FR2474504A1 - Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines, leur preparation et les medicaments qui les contiennent - Google Patents

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FR2474504A1 FR7913095A FR7913095A FR2474504A1 FR 2474504 A1 FR2474504 A1 FR 2474504A1 FR 7913095 A FR7913095 A FR 7913095A FR 7913095 A FR7913095 A FR 7913095A FR 2474504 A1 FR2474504 A1 FR 2474504A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
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Abstract

NOUVELLES THIOVINYL-3 CEPHALOSPORINES DE FORMULE GENERALE I DANS LAQUELLE R EST ALCOYLE, PHENYLE, THIADIAZOL-1,3,4 YL-5 EVENTUELLEMENT SUBSTITUE OU TETRAZOLYL-5 EVENTUELLEMENT SUBSTITUE, R EST HYDROGENE OU ALCOYLE, R EST HYDROGENE OU UN RADICAL DE FORMULE GENERALE II, DANS LAQUELLE R EST HYDROGENE OU ALCOYLE, R EST ALCOYLE OU CYCLOHEXYLE, LEURS FORMES SYN OU ANTI ET E OU Z OU LEURS MELANGES, LEURS SELS, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS QUI LES CONTIENNENT. LES NOUVEAUX PRODUITS DE FORMULE GENERALE I SONT PARTICULIEREMENT UTILES COMME AGENTS ANTIBACTERIENS: (CF DESSIN DANS BOPI)

Description

La présente invention, å laquelle ont participé Messieurs Daniel FARL
Pierre LE ROY, Claude MOU LDNNIEK eL Jean-Lrallcoois PEYRONEL, concerne de nouvelles Llliovinyl-3 céphalosl)orilles de Lonnule générale
Figure img00010001

leurs sels, leur préparation et les médicaments qui les contiennent.
Dans la formule générale (I), le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-i,3,4 yl-5 (non substitué ou substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy), ou tétrazolyl-5 (non substitué ou substitué en position 1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle) le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale
Figure img00010002

dans laquelle R" représente un atone d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf nention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.
I1 est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (I) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans.
Dans ce qui suit la stéréolsomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera signée par Z.
Par ailleurs, il est entendu que le groupement -ORO peut se trouverdans lune des positions syri ou anti et que ces isomères et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention.
La forme syn peut être représentée par la formule
Figure img00020001
La forme anti peut être représentée par la formule
Figure img00020002
Parmi les produits cités ci-dessus, on préfère les thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale (I) qui sont de stéréoisomérie syn.
Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notaxnent méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, tert.butyle, thiadiazol-1,-3,4 yl-5 méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 propyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isobutyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 tert.butyl-2 thiadiazoj-i,3,4 yl-5 hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 thydroxy-2 éthyle2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5
Lamino-2 éthyle2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 Lméthylamino-2 éthyll-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 Ldiméthylamino-2 éthyle2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylthio-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 lH-tétrazolyl-5 méthyl-l tétrazolyl-5 éthyle tétrazolyl-5 propyl-l tétrazolyl-5 isopropyl-i tétrazolyl-5 butyl-l tétrazolyl-5 (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 méthoxyméthyl-l tétrazolyl-5 carboxyméthyl-l tétrazolyl-5 sulfométhyl-i tétrazolyl-5 (méthylamino-2 bthyl)-i tétrazolyl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-i tétrazolyl-5 (diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino3 propyl)-l tétrazolyl-5 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5
Parmi les significations du symbole RO ci-dessus on peut citer hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle.
Parmi les significations du symbole R' ci-dessus, peuvent être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale
Figure img00040001

dans laquelle RO est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque RO représente I'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00040002

dans laquelle R est défini comme précédemment, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (IT) ou un radical protecteur facilement éliminable, par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente O ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = =1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que l'acide de formule générale (III) sous forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux produits de formule générale (I) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.
AI Lorsque l'on utilise l'acide de formule générale (ici), la protection du groupement amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage dtune fonction amine sans toucher au reste de la molécule. Il est nécessaire d'utiliser un groupement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2 ,2- éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxy- carbonyle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle.
Lorsque RO représente un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n'altère pas le reste de la molécule. On utilise notamment les groupements trityle ou tétrahydropyrannyle, qui sont éliminables par acidolyse par exemple par l'acide trifluor
sulfonique acétique, l'acide formique aqueux ou non ou l'acide paratolue'ne/.Lélimination s'effectue indifféremnent avant, simultanément ou après les autres radicaux protecteurs.
Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (II1), dont la fonction acide est libre et dont la fonction amine a été préalablement protégée, sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (IV) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, R1 représente un radical de formule générale (1I) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzoyle, en opérant dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, lacétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chlorofornw en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40on, puis réduit l'oxyde obtenu lorsque l'on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (IV) dans laquelle n = 1, et élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la fonction acide.
I1 est entendu que, lorsque dans la formule générale (IV) le radical
R contient un groupement susceptible d'interférer avec la réaction désirée (amino ou carboxy), il est préférable de protéger ce groupement par toute méthode connue en soi et qui n'altère pas le reste de la molécule.
S'il s'agit d'un groupement amino, la protection et l'élimination s'effectuent par l'une des méthodes décrites précédemment pour le radical amino de l'acide de formule générale (III).
S'il s'agit du groupement carboxy, la protection et l'élimination s'effectuent par l'une des méthodes décrites précédemment pour le radical carboxy de l'amino~7 céphalosporine de formule générale (IV).
Il est également entendu que lorsque dans la formule générale (IV) le radical R contient un groupement hydroxy ou sulfo, il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.
L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.
La réduction du S-oxyde peut etre effectuée dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176.
Selon la nature des groupements protecteurs, l'élimination peut être effectuée en une seule étape ou en deux étapes, selon les méthodes usuelles.
A titre d'exemple : 1/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical t.butoxy carbonyle, trityle ou p.méthoxybenzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur de la fonction acide, l'élimination s1 effectue
- en une seule étape par traitement en milieu acide lorsque R1 est un groupement t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle.De préférence on utilise l'acide trifluoroacétique en opérant à une température comprise entre o et 200C (et, dans le cas du radical benzhydryle, en présence d'anisole) ou 11 acide formique anhydre ou aqueux, ou bien, lorsque R1 est t.butyle, l'acide paratoluènesulfonique. Dans ces conditions le produit de formule générale (I) est obtenu sous forme de trifluoroacétate, de solvate avec l'acide formique ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine échangeuse d'ions ou par action d'une base organique.
- en une seule étape par traitement en milieu acide dilué, lorsque
R1 est le groupement méthoxyméthyle.
- par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) puis élimination du radical protecteur de la fonction amine par traitement en milieu acide comme précédemment, lorsque R1 représente le radical p.nitrobenzyle.
2/ Lorsque le groupement protecteur de la fonction amine est un radical p.nitrobenzyloxycarbonyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination s'effectue
- par réduction (notamment traitement par le zinc dans acide acétique) suivie du traitement en milieu acide, de préférence par l'acide trifluoroacétique, l'acide formique anhydre ou aqueux ou I'acide l'acide paratoluènesulfonique lorsque le groupement protecteur R1 est t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R1 est un radical méthoxyméthyle.
- en une seule étape par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique) lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p.nitrobenzyle.
3/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical chloroacétyle ou trichloracétyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination s'effectue
- selon la méthode décrite dans le brevet franchais publié sous le nO 2 243 199, lorsque le groupement protecteur R1 est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle (Lorsque R1 représente le radical benzhydryle le traitement par l'acide trifluoroacétique s'effectue de préférence en présence d' anisole).
- par traitement en milieu acide dilué suivi du traitement décrit dans le brevet franchais publié sous le no 2 243 199, lorsque le groupement R1 est un radical méthoxyméthyle.
- selon la méthode décrite dans le brevet franchais publié sous le n0 2 243 199 > lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p.nitro- benzyle.
4/ Lorsque la fonction amine est protégée par un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxycarbonyle, selon la nature du groupement protecteur R1 l'élimination.
s'effectue :
- par hydrogénation catalytique suivie du traitement en milieu acide (par exemple par l'acide trifluoracétique) lorsque le groupement protecteur R est un radical t.butyle, p.méthoxybenzyle ou benzhydryle, ou suivie du traitement en milieu acide dilué lorsque R1 est un radical méthoxyméthyle. (Il est également possible d'inverser les étapes d'hydrogénation catalytique et de traitement acide).
- en une seule étape par hydrogénation catalytique, ou en deux étapes par traitement par le zinc dans l'acide acétique puis hydrogénation catalytique lorsque le groupement protecteur R1 est un radical p.nitrobenzyle.
B/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (ici), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale
Figure img00070001

dans laquelle RO est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-l, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido, et dont la fonction amine a été préalablement protégée (par exemple par un groupement protecteur tel que ceux cités précédemment en A/)- I1 est également possible de mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (III) sur l'amino-7 céphalosporine de formule générale (IV).
Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (tétrahydrofuranne ou dioxanne par exemple), un solvant chloré (chloroforme ou chlorure de méthylène par exemple), un amide diméthylformamide ou diméthylacétamide par exemple)
par exemple ou une cétone (acétone/),ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (triéthylamine par exemple), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent. alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et 1'on opère à une température comprise entre -40 et +400C, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éventuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (VI), on opère généralement en présence d'une trialcoylamine (triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une. température comprise entre
O et 40on, puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène.
Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un thiol de formule générale R - SH (ver) dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé) de formule générale
Figure img00080001

dans laquelle, RO, R1 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, tel que défini précédemment et
R3 représente un radical de formule générale
- O - S02 - Rl3 (Ix)
ou -O- CO - R' (x) dans lesquelles Rl3 est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène, ou un radical alcoyle ou nitro, suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
Il est entendu que lorsque le radical R du produit de formule générale (VII) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est nécessaire de protéger ce groupement dans ].es conditions décrites précédemment.
il est également entendu que, lorsque RO représente lthydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment.
On opère généralement en présence d'une base organique , telle qu'une pyridine ou une base organique tertiaire du type
Figure img00090001

où Xt, Y1 et Z1 représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou éventuellement deux d'entre eux forment un cycle avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés.
On utilise par exemple la diisopropyléthylanine, ou la diéthylphénylamine.
La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylfonnamide, le tétrahydrofuranne ou l'acétonitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.
il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus ou en milieu hydroorganique (diméthylformamide/eau, tétrahydrofuranneleau, acétonitrileleau, acétone/eau par exemple).
On opère à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange rèactionnel,la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, le temps de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.
Eventuellement on opère sous azote.
De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (VOIE), on met en oeuvre un tel produit pour lequel R1 est autre que l'hydrogène.
La réduction de l'oxyde et 17élimination des groupements protecteurs s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle
R' représente un radical de formule générale vII) dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle Rl représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine a été préalablement protégée, par toute méthode- connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.
Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel diamine tertiaire d'un produit de formule générale (I) tel que défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical
R et l'oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale
Figure img00100001

dans laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment et Z2 représente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, à une température comprise entre 0 et 300cl
Les produits de formule générale (XII) peuvent etre préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230.
Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 850 662.
Les produits de formule générale (IV) peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale
Figure img00100002

(dans laquelle R et n soeit définis comme précédemment, R'1 est défini comme R1, à l'exception de représenter l'hydrogène et R4 représente un radical facilement éliminable) par élimination du radical R4 ou éventuellement élimination simul- tanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (IV) dans lequel R1 est un atome d'hydrogène.
Par radical R4 facilement éliminable on entend un radical benzhydryle
ou Lrityle, un radical Lricllloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule
générale
K5 - CO - (XIV)
( dans laquelle R5 estun atome dthydrogène ou un radical alcoyle Léventuellement
substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou
phénoxyl ou phényle), ou bien un radical de formule générale
R6 O CO - (xv) sedans laquelle R6 est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical
alcoyle droit ou ramifié portant un ou plusieurs substituants choisis parmi
les atomes dwhalogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle
substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, nitro ou phényle)J,
vinyle, allyle ou quinolyle]ou nitrophénylthio. De plus le radical R4NH peut
être remplacé par un radical méthylèneimino dans lequel le radical méthylène
est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle Lce dernier éventuelle
ment substitué par un ou plusieurs radicaux méthoxy ou nitroj.
Comme exemples de radicaux R4 pouvant etre utilisés on peut citer
les radicaux suivants :
forme, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle,
benzoyle,
t.butoxycarbonyle
chloro-2 diméthyl-1 ,1 éthoxycarbonyle
trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle
trichloro-2,2,2 diméthyl-1 ,1 éthoxycarbonyle
cyano-2 diméthyl-t,1 éthoxycarbonyle triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle
benzyloxycarbonyle
p.méthoxybenzyloxycarbonyle
diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle
p.nitrobenzyloxycarbonyle
diphénylméthoxycarbonyle
(biphénylyl-4) -2 isopropyloxycarbonyle
vinyloxycarbonyle
allyloxycarbonyle
quinolyl-8 oxycarbonyle
o.nitrophénylthio
p.nitrophénylthio
Comme exeinpies de radicaux méthylèneimino, on peut citer diméthylaminométhylèneinu no diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino
L'élimination du radical protecteur R4 s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher au reste de la molécule.
A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes : - lorsque R4 représente trityle, benzhydryle,- trichloracétyle, chloracAttle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle,selon les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (I), - lorsque R4 représente formyle, chloro-2 diméthyl-i,l éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R4NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou nitro-4 benzylidèneimino,par hydrolyse en milieu acide, - lorsque R4 représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans l'acide acétique, - lorsque R4 représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxyacétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R4 représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R4 représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.
Les produits de formule générale (XIII) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale (VII),dont le radical R est éventuellement protégé,sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères du dérivé de formule générale
Figure img00120001

dans laquelle, R'1, R3, R4 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = o le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z.
La réaction s1 effectue généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalosporine de formule générale (I) à partir d'un thiol de formule générale (VII) et d'un produit de formule générale (VIII).
Les thiols de formule générale (VII) peuvent être obtenus par application de l'une des méthodes suivantes, selon la signification du radical R : - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino, selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxyalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle, selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxy, selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle, selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué mi position -1 par alcoyloxyalcoyle, par addition d' azoturie de sodium sur un isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.
L'isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut etre obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et collez Chem. Ber. 73 286 (1940).
- lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 858 112, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge'856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Ilet. Chem. 15, 981 (1978), - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyie, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 738 711, - lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfamoylaminoalcoyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636.
Les produits de formules générales (VIII) et (xvi) peuvent être préparés par action d'un dérivé activé du radical R3, du type
(R13 502)2 O (xvii)
R'3 S02 Hal (XVIII)
(Rt3CO)2 O (six)
R'3CO Hal (XX) [dans lesquelles R'3 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène], sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale
Figure img00140001

[dans laquelle, n et R11 étant définis comme précédemment, lorsque n = o le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'4 représente un radical de formule générale
Figure img00140002

dans laquelle R0 est défini comme précédemment et R' 2 est défini comme R2, à 11 exception de représenter l'hydrogène, ou R'4 représente un radical R4 tel que défini précédemn.entl, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VOIE) pour lequel R1 et/ou R2 sont hydrogène).
I1 est entendu que lorsque R;4 est un radical de formule générale (XXII) dans laquelle RO est l'hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.
La protection et la libération s'effectuent selon les méthodes décrites précédemment.
On opère généralement en présence dtune base tertiaire telle que définie par la formule (XI), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (chlorure de méthylène par exemple), dans un éther (dioxanne, tétrahydrofuranne par exemple), dans un amide (diméthylacétamide, diméthylformamide), dans lacétonitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine à une température comprise entre -780C et la température de reflux du mélange réactionnel.
I1 n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXI) pour mettre en oeuvre cette réaction.
Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I).
Les produits de formule générale (VOIE) peuvent également être obtenus par action d'un acide de formule générale (III) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d'un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale
Figure img00150001

dans laquelle, R1, R3 et n étant définis comme précédemment, lorsque n = O le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène -2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l'oxyde obtenu, puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs.
La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un acide de formule générale (III) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (IV).
Le cas échéant la réduction de l'oxyde ainsi que l'élimination des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (I).
Le produit de formule générale (XXIII) peut être obtenu par élimination du radical protecteur R4 d'un produit de formule générale (XVI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux R4 et R'1 lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXIII) dans laquelle R1 est hydrogène.
On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d'un produit de formule générale (IV) à partir d'un produit de formule générale (XIII).
Les produits de formule générale -(XXI), dans laquelle n est égal à o, peuvent être obtenus par hydrolyse de l'étamine (ou du mélange d'énamines isomères) de formule générale
Figure img00160001

dans laquelle, R'1 et R'4 étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, et
R7 et R8 qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chainons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi azote, lloxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.
De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale (XXIV) dans laquelle R7 et R8 représentent chacun un radical méthyle.
On opère genéralement dans u acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide clllorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou tkon d'un soivant, en milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -200C et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis traite éventuellement par une base minérale (bicarbonate alcalin) ou organique (amine tertiaire ou pyridine).
Lorsque lton opère en présence d'un solvant, il n1 est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalise par agitation vive.
Parmi les solvants uti]isables, peuvent être cités bs solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acétonitrile, le diméthyl formamide, les alcools. il n'est pas absolurnent nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXIV) pour mettre en oeuvre cette réaction
Les produits de formule générale (XXI) dans laquelle n est égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXI) pour lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 t37 176.
De même les produits de formules générales (IV), (VIII), (XIII), (xvi) ou (XXIII)) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être obtenus respec tivcment par oxydation des produits de formules générales (IV), (VIII), (XIII), (XVI) ou (XXIII) dans lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand DE 2 637 176.
Les produits de formule générale (XXIV ) dans laquelle R7 et R8 ont la définition précédente, à l'exception de représenter alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent etre obtenus par action d'un produit de formule générale
Figure img00170001

éventuellement préparé in situ,Lpour lequel R7 et R8 sont définis comme précédemment et R9 et R10, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale -X2 R11 (xxvi) dans laquelle X2 est un atome d'oxygène et R11 représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVI)(dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et R11 est alcoyle ou phényle), etl'autre un radical amino de formule générale
Figure img00180001

dans laquelle R12 et R13 sont définis comme R7 et R8, soit encore R9 et R10 représentent chacun un radical de formule générale (XXVII)] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale
Figure img00180002

dans laquelle, R11 et R1 étant définis comme précédemment, le produit se
4 présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.
Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXV) dans laquelle le radical (XXVII) est différent de -NR7R8, il est préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HNR12R13 soit plus volatile que HNR7R8.
On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants (diméthylformamide-tétrahYdro- furanne, diméthylformamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne par exemple) à une température comprise entre 200C et la température de reflux du mélange réactionnel.
I1 est entendu que lorsque R'4 est un radical de formule générale (XXII) dans laquelle RO est un atome d'hydrogène, il est préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites précédemment.
Les produits de formule générale (XXIV) dans laquelle R' et R'4 sont définis comme précédemment et R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou-alcoylamino peuvent etre obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule générale (XXIV) dans laquelle
R7 et R8 représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.
La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale
Figure img00180003

dans laquelle R'7 et R'8, qui sont identiques ou différents, représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylanino sur le produit de formule générale (XXIV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXV) sur un dérivé de formule générale (XXVIII).
Les produits de formule générale (XXV) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H. BREDERECK et coll.,Chem. Ber. 101 41 (1968),
Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).
Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'4 représente un radical de formule générale (XXII) peuvent être préparés à partir des produits de formule générale
Figure img00190001

dans laquelle Rtl est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (III) ou d'un de ses dérivés, dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produits de formule générale (I).
Les dérivés de la céphalosporine de formulesgénérales(xxviii) et (XXX) dans lesquelles R'1 représente un radical de formule générale (II) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants selon la méthode décrite précédemment pour 11 obtention d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un radical de formule générale (II) à partir d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène.
L'introduction des groupements protecteurs R'1 et R'4 du produit de formule générale (XXVIII) [ou (xxx) pour R'1J peut être effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00190002

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature - lorsque R'4 est un radical formyle, selon J.C. Sheehan et coll.,J. Axer.
Chem. Soc. 80 1156 (1958), - lorsque Rl4 est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins,
Ac. Press (1972), - lorsque R'4 est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. Moroder et cou.,
Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R' est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. Ugi
4 et coll., Angew. Chem. Int.Ed. Engi. 17(5) 361 (1978 > , - lorsque R'4 est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-l,l éthoxycarbonyle, triméthylsilyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d'un chloroformiate en milieu hydroorganique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le brevet belge 788 885, - lorsque R' 4 est diphénylméthoxycarbonyle, par action de llazidoformiate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R'4 est (biphénylyl-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie avec la méthode décrite par Helv. Chim.Acta, 51, 924 (1968), - lorsque R'4 est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R' est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio,par analogie avec
4 la méthode décrite. par L. Zervas et collez J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660 (1963), - lorsque R'4 NH est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977), - lorsque R'4NH est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou diméthoxy-3 4
4 33, 211977) benzylidèneimino, selon la méthode écrite par R.A.Sirestone,Tétrahedron
Sirestone, - lorsque R' est méthoxyntéthyle, selon S. Seki et collez Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R' est t.butyle, selon R.J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966), - lorsque R' est .benzhydryle, selon la demande de brevet-néerlandais 73 03263, - lorsque R11 est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. Chauvette et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).
Les isomères des produits de formules générales (I), (IV), (YIII), (xIII), (XVI), (XXI), (xxiii) et (xxiv) peuvent être séparés par chromatographie ou par cristallisation.
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides. Selon les procédés de la présente invention les produits sont généralement obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvate avec l'acide formique ou paratoluènesulfonate. Les produits de lonnule générale (I) obLenus sous fore de ces sels peuvent être libérés et trarlstorxlles en sels autres acides selon les méthodes habituelles.
Les produits de formule générale (I) peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases organiques azotées selon les méthodes connues en soi. Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline ou alcalino-terreuse) ou d'une amine sur un produit de formule générale (I) dans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique. Le sel formé précipite, après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration ou décantation.
Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium,
avec potassium, lithium) ou/les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium) le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylamine, propylamine, diisopropylamine,
NN-diméthyléthanolamine, benzylamine, dibenzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl--phénéthylamine, NN' dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, quinine, choline, arginine, lysine, leucine).
Les nouveaux produits selon l'invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.
Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés antibactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gratn-négatifs.
In vitro, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,25 et 15 ug/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 0,5 et 30 pg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration comprise entre 0,0005 et 1 pg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod, à une concentration comprise entre 0,06 et 30 pg/cm3 sur
Klebsiella pneumoniae et à une concentration comprise entre 0,015 et 30 pg/cm3 sur Proteus morganii.De plus certains se sont montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 30 pg/cm3 sur Enterobacter aerogenes, à une concentration comprise entre 0,003 et 1 Fg/cm3 sur Hemophilus influenzae
concentration et entre 0,5 et une / supérieure à 125 pg/cm3 sur Bacterordes fragilis.
In vivo les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs sur les Infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,5 et 15 mg/kg par jour par voie sous cutanée, à Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,004 et 10 mg/kg par jour par voie sous cutanée.
Par ailleurs, la DL50 des produits de formule générale (I) est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg par voie sous cutanée chez la souris.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
EXEMPLE 1
On chauffe à 4O0C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de
N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cru3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C.On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 oxyde-5 (méthylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4w2.o] octène-2 (isomère sym, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1800, 1720, ît > go, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, a en ppm) 2,17 (s, 3H, CH3 forme E) ; 2,35 (s, 3H, CH3 forme Z) i 3,23 et 3,98 (AB,
J = 18, 2H, SCH2 forme E) ; 3,44 et 4,3 (AB, J = 18, 2H, SCH2 forme Z) ; 4,09 (s, 3H, OCH3) ; 4,58 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH= CH-S-CH3, forme Z) ; 6,65 (d, J = 15, 1H > -CH=-CH-S-CH3, forme E) i 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3, forme Z) ; 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, forme E) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 0,98 (s, 1H, COOCH) ; 7,07 (s large, 1H, (C6H5)3 CNH).
On traite à -10 C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.01 octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200G.
Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0 > 04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C, on recueille 1 1,32 g de benzhydryloxycarbony1-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido)-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm l) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 2,18 (s, 3H, CH3 forme E) ; 2,31 (s, 3H, CH3 forme Z) ; 3,44 (AB, J = 18, 2H, SCH2 forme E) ; 3,80 (AB, J = 18, 2H, SCH2 forme Z) ; 4,08 (s, 3H, OCH3) ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,14 (d, J = 11, 1H, CH=CHS forme Z) ; 6,64 (d, J = 16, 1H, CH=CHS forme E) ; 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS forme Z) ; 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, COOCH) ; 6,98 (d,
J = 16, 1H, =CHS forme E).
On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbony1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.01 octène-2 (forme. syn, mélange des formes Eet Z), dans 35 cm3 d'acide formique, ajoute 13 cm3 d'eau et chauffe pendant 15 mn à 500C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 2O0C). Le résidu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d'éther et sèche.On obtient 0,63 g d'[ (amino-2 thiazol-1 ,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido] -7 carboxy-2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Rf = 0,34 et 0,48 Lchromatoplaque de silicagel, solvant acétate dléthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)].
Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 1) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm) forme E : 2,34 (s, 3H, SCH3) ; 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H, SCH2) ; 3,86 (s, 3H, OCH3) ; 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thi-azole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, CH=CH S) ; 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH S) ; 9,57 (d, J = 9, 1H, CONH) forme Z : on observe en particulier les signaux suivants : 2,25 (s, 3H, SCH3), 6,74 (d, J = 13, 1H, CH=CH S CH3) et 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHS).
Le benzhydryloxycarbony1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) peut être préparé de là manière suivante :
A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 61éthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1 ,3 yl-4)-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de diméthylformamide portée à 80 C, on ajoute 0;91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane. La solution devient brunvert.On laisse pendant 20 minutes à 800C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois 80 cm3 d'eau et par 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase acétate d'éthyle est ensuite agitée à 200C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On élimine la phase aqueuse, lave la phase organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par 20 cm3 d'une solution saturée dc chlorure de sodium.La phase organique est séchée sur sulfate de magné-!um, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 nir de mercure) à 40oc. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 50C par un
de chlorure bain de glace, on ajoute 0,87 g/de tosyle et ]aisse le mélange réactionnel revenir à 200C. Au bout d'une heure 1/2 , le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité forme est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle.Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400G. Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10 C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 85 % dans 10 cm3 de chlorure de méthylène.Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -100C et +50C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C.
Le résidu est cliromatographié sur une colonne (diamètre : 1,7 cm, hauteur : 21 cm) contenant 2o g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane: : 120 ; 240 ; 200 i 120 cm3 [respectivement 20-80 ; 30-70 ; 40-ôO ; 60-40 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 tosyloxy-2 vinyl)-3 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoi-7 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).
Le benzhydryluxycarbnyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (trityl anino-2 thiazol -1,3 yl-4)-2 acétamidol-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 isomère syn peut être préparé de la faucon suivante
A une solution de 3,15 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8à 140C.On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant à 200C, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 d'eau distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium
L'insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le résidu est chromatographie sur une colonne (diamètre : 3 cm, hauteur : 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate dléthyle-cyclohexane : 1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3.On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétanido]-7 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 isomère syn sous forme de solide jaune pâle.
L' amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut etre préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263.
EXEMPLE 2
A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à +2 C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde3 (tosyloxy-2 vinyi)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.
On agite pendant 2 heures à 200C, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cn3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure) à 200 C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3.Les fractions 12 à 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 200C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxyvarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[42.oJ octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (AB, J = 19, 2H, SCH2 forme E) ; 4,32 et 5,0 (AB, J = 19, 2H,
SCH2 forme Z) ; 4,05 (s, 3H, OCH3 forme E) ; 4,07 (s, 3H, OCH3 forme Z) i 4,51 (d, 1H J = 4, H en 6 forme E) ; 4,56 (d, 1H, J = 4,H en 6 forme Z) 6,10 (dd, J = 4 et 9, 111, H en 7 forme E) ; 6,14 (dd, J= 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J = 11, 1H, CH-CH-S forme Z) ; 6,6 (d, J = 16, 1H,
CH=CH-S forme E) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme E) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme Z) ; 6,93 (s, C02CH) ; 7,09 (s, -NH- thiazole).
A une solution refroidie à -100C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.O] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,98 cm3 de trichlorure de phosphore.
On agite pendant 1 heure à -îO0C, reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3.Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O] octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H, SCH2 forme E) ; 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H,
SCH2 fonne Z) ; 4,07 (s, 3H, OCH3 forme E) ; 4,09 (s, 3H, OCH3 forme Z) ; 5,07 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme E) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme Z) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, Il en 7 forme E) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 641 (d, J = 11, 1H, CH=CH-S forme Z) ; 6,70 (d, J = 16, 1H,
CH=CH-S forme E) ; 6,76 (s, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, COACH) ; 6,95 (d,
J = 11, 1H, CH=CH-S forme Z) ; 7,22 (d, J - 16, 111, CH=CH S forme E) ; 7,01 (s large, Nll- thiazole).
On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 LméthoxySmino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 12,5 cm3 d'eau et chauffe la solution à 500C pendant 20 mn. On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et évapore à sec à 200C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On'triture le résidu dans 50 cm3 d'éther éthylique, filtre, lave par 50 cm3 d'éther et sèche.On obtient 1,3 g d'[(amlno-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l'état de solvate avec l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690
Spectre de RMN du proton (DMSO d6, 350 MHz, 6 en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H, SCH2 forme E) i 3,84 (s, 3H, OCH3) ; 5,17 (d,
J = 4, 1H, H en 6 forme E) ; 5,22 (d, J = 4, 111, H en 6 forme Z) ; 5,73 (dd,
J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 6,61 (d, J = 11, 1H, CH--CH-S forme Z) ; 6,80 (d, J = 11, 1H, CH=CH-S forme Z) i 6,98 (d, J = 15, 1H, CH=CH-S forme E) ; 7,06 (d, J = 15, 1H, GH=CH-S forme E) ; 6,74 (s, H en 5 du thiazole) 7,18 (signal large, NH3+ et G02H) ; 8,11 (s, HCO2-) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, CONH-).
EXEMPLE 3
Une solution de 0,1 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est refroidie à 0 C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de
N,N diisopropyl N éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylformamide. Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 250C.L'évaporation du solvant sous pression réduite (10 mm de mercure) à 300C donne 0,19 g de résidu dont l'examen chromatographique [chromatoplaque de gel de silice=; éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes))montre la formation de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn forme E) : Rf = 0,62.
Le solvate avec l'acide formique de l'L(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-i bicyclot4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu de la manière suivante
1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lmétlloxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acetamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bîcyclo[4.2.01 octèe-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d'acide formique et 10 cnD d'eau distillée. La solution est chauffée à 500C pendant 30 minutes.Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 300C.
Le résidu est triture avec 50 cm3 d'éther diéthylique. Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d'éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 250C. On obtient 0,75 g d'L(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) à llitat de solvate avec l'acide formique.
Rf = 0,57 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange d'acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3400 > 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, a en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, CH3 tosyle) ; 3,55 et 3,78 (AB, J = 19, 211, SCH2) ; 3,83 (s, 3H, 0Cil3) i 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,65 (d, J = 12, 1H, CH-CH-OSO2-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,18 (s large, NH3+) ; 9,58 (d, J 9, , 9 > 1H, CONH).
Le benzhydryloxyvarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être préparé de la manière suivante
3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.Oj octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide.La solution est placée sous atmosphère d'azote sec, refroidie à -100C et traitée par 0,9 g de tri chlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -100 et -5 C puis dilué par 250 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C ; le résidu est repris dans 20 cm de chlorure de méthylène et la solution est cliromatographiée sur une colonne (hauteur : 25 cm, diamètre : 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04 < ),063 mm).On élue avec 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'méthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 clin3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C. On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).
Rf = 0,52 ; chromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexaneacétate d'éthyle 50-50 (en volumes).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H, CH3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, 2H, SCH2) ; 4,07 (s, 3H, OCH3); 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, 1H, C02CH); 6,87 (d, J = 10, 1H, CH=CH-OSO2); ) ; 7,0 (s large, 1H, NH-thiazole) ; 7,78 (d, J = 9, 1H, CONH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidol-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E et forme Z) peut être préparé de la manière suivante
A une solution refroidie à +40C de 7,97 g d'acide syn- méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide.
On agite pendant 40 minutes à +40C puis 30 minutes à 200C et filtre la solution.
A la solution filtrée, refroidie à -300C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.
On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 50 minutes à 200 C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle.
On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C). Le résidu est repris dans 20 cn3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 cm3 de cyclohexane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne ; 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 125 cm .Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure à 200G), on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.O] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.
En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d'isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d'isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.
isomère Z
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-l) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm) 2,03 (s, 3H, C6H4 CH3) ; 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H, SCH2) ; 4,09 (s, 3H,
OCH3) ; 4,52 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 6,43 (AB, J = 8, 2H, CH=CH) ; 6,86 (s, 1H,CH OCO) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
isomère E
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 2,45 (s, 3H, C6H4CH3) ; 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H, SCH2) ; 4,08 (s, 3H,
OCH3) ; 4,6 (d, J = 4, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,72 (s, tH,
H en 5 du thiazole) ; 6,93 (d, J - 12, îH,GH=GH OS02) ; 7,11 (d, J = 12, 1H, CH=CL OS02) i 6,90 (s, 1H, COOCH) ; 7,73 (d, J - 9 , 2H, H en ortho du tosyle).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante
On agite à 20 C pendant 1o heures une solution de 4,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamin0-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.01 octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d'acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté.
On concentre sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C) jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cn3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 7. de bicarbonate de sodium puis 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C). On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloE4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm) 2,43(s, 3H, CH3) ; 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H, SCH2) ; 4,36 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,87 (d, J = 12 > 1H, CH=CH OSO i 6,90 (s, 1H COOCH) ; 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH OS02) ; 7,40 et 7,71 (2 d,
J = 9, C6H4).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O] octène-2 (mélange des formes
E et Z) peut être obtenu comme décrit ci-après (exemple 4).
EXEMPLE 4
A une solution refroidie à +40C de 2,89 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de vendant méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite/40 minutes à 40C puis 30 minutes à 200C et filtre la solution
A cette solution filtrée refroidie à -300C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-s thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20 C.On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C) et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demisaturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C). On redissout le concentrat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 33 cm).On élue par 3 litres d'un mélange cyc yelllexu!se-acétate méthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar e recueillant des fracLions de 1.10 cm3. Après concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbony 1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoJ-7 [(méthyl-l tétrazoly]-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J octene-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm) 3,81 (s, 3H, NCH3) ; 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,S CH2) ; 4,10 (s, 3H,
OCH3) ; 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,24 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H, C~=CHS) ; 6,98 (s, 1H, COOCH) ; 6,72 (s, 1H,
H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 1H, (C6H5)3 C NH).
b53
A une solution refroidie à -10 C de 0,93 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-l tétrazolyl-53 thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.01 octène-2 (isomere syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température.On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C). Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mrn) et la poudre est chargée sur une colonne de 15 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. On évapore à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 250C) les fractions 3 à 7 et obtient 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo(4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740
Spectre de b1N du proton (350 MHz, CDGl3, en ppm,) 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H, SCH2) ; 3,81 (s, 3H, NCH3) ; 4,09 (s, 3H, OCH3) ; 5,13 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) 6,76 (AB, J = 11, 2H, CH=CH S) ; 6,9 (d, J = 10, 1H, CONH) ; 6,97 (s, 1H,
COOCH) ; 7,01 (s, 1H, (C H )3 CNll-).
653
On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétanido]-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à 50C puis 30 minutes à 200C et concentré à sec sous pression réduite (20 rmn de mercure à 200C). Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique.Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[ (amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50, chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm) 3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, SCH2) ; 3,93 (s, 3H, NCH3) ; 4,0 (s, 3H, OCH3) 5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) ; 6,75 (d, J = 11, 1H, CH=CH S) ; 6,87 (s, 111, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J = 11, 1H, =CH S) 9,34 (d, J = 10, 1H, CONH).
L' amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-i bicyclo[4.2.0] octène-2(forme Z) peut être préparé de la manière suivante :
On agite pendant 16 heures à 250C un mélange de 3,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 xinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.01 octène-2 (fonne Z), 50 cm3 dacetoni- trile et 1,9 g d'acide p.toluènesultonique monohydraté.On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 nuu de mercure 4 200C) et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm d'une solution à 5 M de bicarbonate de sodium. On décante, lave par 50 cm d'une solution à 5 de bicarbonate de sodium CL 2 fois 50 cm3 brune solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C).On obtient ainsi 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.o] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,21 chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthaneméthanol 85-15 (en volumes).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O) octène-2 (forme Z) peut être obtenu de la manière suivante
On chauffe à 600C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0j octène-2 (forme Z), 40 cm3 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de
N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40 (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant des fractions de 125 cm3.On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 L(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm )
3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755 > 740
Spectre de RHN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C) ; 3,81 (s, 311, NCH3) ; 3,38 et 4,03 ( 2 d, J = 18, 2H,
SCH2) ; 4,58 (d, J = 4,5, 1H, li en 6) ; 5,75 (d, J =9, 1H, CONH) ; 5,85 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (d, J = 9,5, 1H, CH=CH S) ; 6,79 (d,
J = 9,5, 1H, =CHS) ; 6,98 (s, 1H, COOCH).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante
Dans une solution refroidie à -100C de 180,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O] octène-2 (ou 3) (mélange des formes E et Z) dans 1,4 litre de
méthylène chlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d'acide m.chloroperbenzotque à 85 X dans 600 cm3 de chlorure de méthylène.
litre
Le mélange est lavé par 1,5 1 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et
litre 2 fois 1,5 / d'eau, séché sur sulfate de sodium et concentré à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,050,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle, successivement : 15 litres (80-20 (en volumes)] et 32 litres (70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3.
Les fractions 27 et 28 sont recueillies et évaporées, on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.20] octène-2.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 1,49 (s, 9H, C(CH3)3) ; 2,44 (s, 3H, CH3) ; 3,36 et 4,04 (2 d, J = 19, 2H,
SCH2) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H, CONH) ; 5,81 (dd,
J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,42 (d, J = 7, 1H, CH=CH OS02) ; 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH OS02) i 6,89 (s, 1H, COOCH) ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes
Z et E.
Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 1,48 (s, 9H > (CH3)3C) ; 2,46 (s, 3H, CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J = 18, 2H, SCH2) ; 4,46 (d, J = 4,5, 111, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H, CONH) ; 5,8 (dd,
J = 9 et 4,5,1H, H en 7) ; 6,83 (d, J = 13, 1H, CH=CH OSO ) ; 6,83 (s, 1H, 2
COOCH) ; 7,08 (d, J r 13, 1H, =CH OS02) ; 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 lamine -7 oxo-8 (tosyl- oxy-2 vinyl)-3 thia- bicyclo[4.2.0] t-ten--2 (ou -3) (mélange des
t > lILLL. 1: et Z) peut être re obtenu de manière suivante
A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t .butoxycarboiylamino no -7 (di (dimethylamino-2 vinyl) -3
(i orme E) oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.01 octène-2 j dans I litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm d'acide formique dans 500 cm3 d'eau.On agite la solution homogène à 20 C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mn de mercure à 2O0C). On reprend le concentrat dans 2 litres d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et évapore à sec à 200C sous pression réduite (20 mn de mercure).
On recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine à 50C par 57 > 2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 50C et 1 heure à 200C > on verse la solution dans 1 litre d'un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 C1113 d'acide chlorhydrique 1N, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mn de mercure à 200C).On obtient 121 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (ou -3) (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brune brute.
Le benzhydryloxyearbonyl-2 t. butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante
On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 400 cm3 de N,N dimé thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80 C sous atmosphère d'azote. On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthylamine t-butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée å 800C. Le mélange réactionnel est maintenu à 800C pendant 5 minutes puis versé dans 3 litres d'acétate d'éthyle. Après addition de 1 litre d'eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d'eau distillée, séchée sur sulfate de sodiums et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 300C et obtient 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl) -3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.01 octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue orangée.
Rf = 0,29 ; chromatoplaque silicagel [cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes)].
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante :
A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d'acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30 C, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 danétoni- tri le.Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 220C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 400C. Le résidu est redissous dans 2 litres d'acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.
La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression reduite (20 mm de mercure) à 400C.
Le résidu est dissous dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir, Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d'éther diéthylique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 sous la forme de cristaux blancs (F = 1790C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm3, on obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 1780C).
Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloL4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante
371 g d' amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de sodium dans un mélange de 2 litres d'eau distillée et 2 litres de dioxanne.
On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 250C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 500C jusqu'à volume résiduel d'environ 2 litres, puis diluée par 1 litre d'acétate d'éthyle et 2 litres d'eau distillée. La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique oN en présence de 1500 cm3 d'acétate méthyle. La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium.Après filtration, le solvant est évapore sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50 C. On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oj octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 1900C, décomposition).
EXEMPLE 5
A une solution refroidie à iOC de 36,59g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimîde. Après 40 minutes d'agitation à 40C et 30 minutes à 200C, la solution est filtrée.
A cette solution filtrée, refroidie à -3O0C, on ajoute sous agitation une solution de 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et poursuit l'agitation pendant 1 heure 1/2.On concentre ensuite le mélange à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure).On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0 > 05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 ci). On élue successivement par 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (en volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3.Après évaporation à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 oxyde-5 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8/ thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oj octène-2 (isomère syn, forme E).
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, ô en ppm) 3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, SCH2) ; 3,91 (s, 3H, NCH3) ; 4,06 (s, 311,
OCH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, COOCH) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, CH=CHs) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =CHS).
A une solution refroidie à -10 C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimîno-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido] -7 t(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (200C sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d'éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium.Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 37 cm). On élue successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexaneacétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 53-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3.Après évaporation à 25 C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy imino -2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vInylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclot4.2.0] octène-2 ttsomère-- syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm-1) 3390 > 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, en ppm) 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H, SCH2) ; 3,95 (s, 3H, NCH3) ; 4,10 (s, 311, OCH3) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 10, 111, H en 7) ; 6,72 (s, 11i, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 111, COOCI{) ; 7,02 (d, J = 16, 1H, CH=CHS) 7,04 (d, J = 10, 111, CONH) ; 7,05 (s, 1H, Mi) ; 7,37 (d, J = 16, =CHS).
On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétanidoJ-? [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme
E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 40C et 30 minutes à 200C puis concentre à 200C sous pression réduit (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrat par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique.Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 % de produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN).
On sépare les deux constituants de la façon suivante ; on dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidol-7 carboxy-2 L(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.O] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,49 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm 1) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 6 en ppm) 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H, SCH2) ; 3,90 (s, 3H, NCH3) ; 4,0 (s, 3H, OCH3) 5,20 (d, J = 4, lil, H en ó) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,83 (s, 1H,
H en 5 du thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, CH=CHS) ; 7,1 (d, J = 16, 1H, =CHS) ; 9,7 (d, J = 9, 1H, CONH).
Latnino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicycloL4.2.Oj octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante
On agite pendant 10 heures à 250C un mélange de 34,87 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 L(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acétonitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle.On neutralise par agitation avec 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cïn3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C). On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oj octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,27 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthaneméthanol 85-15 (en volumes).
Le benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante :
On chauffe à 60 C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylformamide, 13,94 g de méthyl-l mercapto-5 tétrazole et 20,9 cm de N-éthyl N,N-diisopropylamine.On dilue ensuite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demisaturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 300C sous pression reduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm t) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, en ppm) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C) i 3,32 et 4,15 (2 d, J ~~ 17,5, 2H, SCH2) ; 3,94 (s, 3H, NCH3) ; 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (d, J = 10, 1H, CONH) ; 5,83 (dd,
J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 6,97 (s, 1H, COOCH) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, CH=CHS) 7,58 (d, J = 16, 1H, ---CHS).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 4.
EXEMPLE 6
On porte à 60 C sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0 octène-2 (isomère syn, forme E), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d'(hydroxy-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 de diméthylformamide. Après 3 heures 1/2 à 60 C, on dilue le melange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 nn de mercure à 200C).On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 60 cm3.
On recueille,dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ. Les fractions 2 à 4 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C) et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 g(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyli-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E)*
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035 > 940 > 755, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm) 3,57 et 3,67 (AB > J = 18, 2H > SCH2) ; 4,07 (s, 3H, OCH3) ; 4,1 et 4,35 ( 2 t, 4H, CH2CH20) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) i 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, COOCH) ; 6,97 (s, 1H, (C H ) CNH) ; 7 (d, J = 16, 1H, CH=GHS).
On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 g (hydroxy-2 éthyl)-i tétrazolyl-si thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d'acide formique, dilue par 4 cn3 d'eau et chauffe pendant 30 minutes à 50 C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure à 20 C).Le résidu est trituré dans 10 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvate avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido-7 carboxy-2 g (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide jaune pâle.
On traite à reflux par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent (à l'état de solvate), élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 2O0C et 2 heures à 40C et filtre. On obtient 0 > 41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040 > 940
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, a en ppm) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H, SCH2) ; 3,77 et 4,41 (2 t, 4H, CH2CH20) 3,84 (s, 3H, OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,89 (dd > J = 4 et 9, 1H,
H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16,1H, CH=CHS) ; 7,25 (d, J = 16 > 1H, =CHS) ; 9,61 (d, J = 9, 1H, CONH).
0,27 g du sel interne est mis en suspension dan 2 cm3 d'eau distil
pen ant lée, on ajoute 0,042 g de bicarbonate de sodium et agite/15 minutes à 200C.
Après lyophilisation, on obtient 0,27 g de sel de sodium du produit.
Le benzhydryloxycarbony1-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 3.
EXEMPLE 7
A une solution refroidie à 50C de 7,81 g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 40 minutes à 50C puis 30 minutes à 20 C et filtre la solution.
A cette solution refroidie à -300C, on ajoute une solution de 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 1,25 cm3 de triéthylamine.On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 2O0C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 Tmn de mercure à 20 C), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0 > 1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure a 2O0C). Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merclc (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 rLn (diamètre de la colonne 3 cm, hauteur : 54 cm).On élue successivement par des mélanges cyclohexane acétate d'éthyle : 500 cm3 L80-20 (en volumes)] 1000 cm3 t60-40 (en volumes)], 2000 cas L40-60 (en volumes)| et 3000 cm3 [20-80 (en volumes)] en recueillant
Après - des fractions 32 à 49 des fractions de 125 cm3. Après evaporation/sous pression réduite (20 mm de mercure à 200 c), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétanido]-7[(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm > 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, , en ppm)
On observe les principaux signaux suivants 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, CH3) ; 4,09 (s, 3H, NOCH3) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) peut être obtenu de la manière suivante
A une solution refroidie à -10 C de 2,99 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.01 octène-2 (isomère syn,mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cn13 de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température.
On dilue par 500 ctn3 d'acétate d'éthyIe, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C). Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Nerck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 23 cm).On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [75-25 (en volumes)], 750 cn3 L50-50 (en volwùes)J, 1000 cu3 L25-75 (en volumes)j, en recueillant des fractions de 125 cm . Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200c), on obtient 1,55 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoj -7 L(méthyl-2 thiadiazol1,3,4 yl-5) thio-2 vinyll-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC135 6 en ppm)
On observe les principaux signaux suivants 2,77 (s, 3H, CH3) ; 4,09 (s, 3H, NOCH3) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole).
On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[42.o] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à +50C et 30 minutes à 2O0C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g dt[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate.
Rf = 0,50 ; chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate méthyle acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes).
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945
Spectre de RMN du proton (350 MHZ, CDC13, ô en ppm) forme E : 2,74 (s, 3H, CH3) ; 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H, SCH2) ; 3,91 (s, 3H, OCH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 10, 1H,
H en 7) ; 6,85 (s, 111, H en 5 du thiazole) i 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, C =CHS) ; 9,75 (d, J = 10, 1H, CONH) forme Z : 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H, SCH2) ; 6,91 (AB limite, 2H, CH=CH).
L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 uxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oj octène-2 (mélange des formes E et z) peut être préparé de la manière suivante.
On agite pendant le heures à 20 C un mélange de 7,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 'rfnylj-3 oxo-8 oxyde-S thia-5 aza-1 bicyclo[4.20] octène-2 (mélange des formes
E et Z), 120 cm3 dacétonitrile et 4,57 g d'acide p.toluènesulfonique monohydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200C).On obtient ainsi 4,32 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 L(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4
yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-3 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0j octène-2
sous la forme d'une meringue brune brute.
Rf = 0,17 ; chromatoplaque de silicagel, éluant : dichloro
éthane-méthanol 85-15 (en volumes).
Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 L [(méthyl-2
thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière
suivante :
On agite à 200C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z),
40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl
amine.On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 0 > 1 N, 2 fois 250 cm3
d'une solution à 2 7 de bicarbonate de sodiums 500 cm3 d'eau et 2 fois
250 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 2O0C).
Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre
est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm)
(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 47 cm). On élue par des mélanges
cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 [60-40
(en volumes)] et 2000 crn3 [40-bo (en volumes)] en recueillant des fractions
de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à
200C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de
benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3s4
yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2
(mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr ) bandes caractéristiques (cm )
3
3420 > 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, # en ppm)
forme E : 1,5 (s, 9H, (CH3)3C) ; 2,75 (s, 3H, CH3) ; 3,30 et 4,15 (2 d,
J = 18, 2H, SCH2) ; 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H, CONH et H en 7) ; 6,97 (s, 1H, COOCH) ; ; 7,15 (d, J = 16, 1H, CH=CHS) ; 7,53 (d, J = 16 > 1H, =CHS).
forme Z : 1,5 (s, 9H, (CH3)3C) ; 2,74 (s, 3H, CH3) ; 3,45 et 4,11 (2 d,
J = 18, 2H, SCH2) ; 4,55 (d, J = 4 > 5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H, CONH et H en 7) ; 6,78 (d, J = 10, 1H, CH=CHS) ; 6,88 (ds J = 10, 1H, =CHS) ; 6,95 (s, 1H, COOCH).
Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl) -3 thia-5 aza-l bicycIo [4.2.0] octène-2 peut être obtenu selon la méthode décrite à l'exemple 4.
EXEMPLE 8
On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl] -3 oxo-8 E (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.O] octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide formique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 500C. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20 C), reprend le résidu dans 20 cm3 d'éthanol à 600C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche.On obtient 0,24 g d' [(amino -2 thiazol-1,3 yl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido] -7 -carboxy-2 [(méthyl-i tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l biCyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune.
Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm-1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405
Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, 8 en ppm) 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, S CH2) i 4,97 (s, 3H, NCH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6) i 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,96 (d, J = 14, 1H, CH = CHS) ; 7,07 (d, J = 14, 1H, =CNS) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, CONH).
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante :
A une solution refroidie à -10 C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de méthylène et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 crin3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure).Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 120 cm3.
Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200 C) , on obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 L(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 t(tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoj-7 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3 ) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510 > 1490, 1450, 950, 750, 710
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, 6 en ppm) 3,43 et 3,50 (2d, J = 18 2H, S Ciel2) ; 3,94 (s, 3H, NCH3) ; 5,09 (d, J = 4s 1H, H en 6) ; 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole) i 6,71 (s, 1H, (C6H5)3 CNH) ; 6,95 (s, 1H, COOCH) ; 6,97 (d, J = 16, 1H, CH = CHS).
Le produit de départ peut être préparé de la manière suivante
A une solution de 4,4 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-l tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0J octène-2, forme E (décrit à l'exemple 5) dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 40C et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodiimide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2à200C. On filtre et concentre le filtrat à 2O0C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate méthyle lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique 1N, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 200C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,6 cm, hauteur : 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) ; on élue successivement par 500 c, du mélange cyclohexane-acétate méthyle 80-20 (en volumes),loOO cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en recueillant des fractions de 60 cm3.
Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 200 C) ; on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl] -3 oxo-8 oxyde-S[(tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclot4.2,0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre de couleur crème.
Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700
Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13, a en ppm) 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H, S CH2) ; 3,96 (s, 3H, NCH3) ; 4,44 (d, J = 4, 1H,
H en 6) ; 5,35 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,40 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, CH = CHS) ; 6,97 (s, 111, COACH); 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS).
La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.
Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatiques.
Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions.
Comme solvant ou véhicule on peut employer le propylèneglycol, le polyéthylèneglycol, les huiles végétales, en particulier l'huile d'olive et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à laide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire.
En thérapeutique humaine, les médicaments selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.
Dtune façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte.
L'exemple suivant , donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention.
EXEMPLE
on prépare une solution injectable ayant la composition suivante - sel de sodiumdel'[(amino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2
acétamidol-7 carboxy-2 [L(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2
vinyl] -3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2.0 octène-2(isomère syn,
forme E).................................... E) 260 mg - chlorure de sodium ....................................... 1,5 mg - soluté injectable 2 cm3
Cette solution contient 250 mg de produit actif compté en acide libre.

Claims (11)

REVENDICATIONS
1 - Une nouvelle thiovinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale :
Figure img00520001
dans laquelle -le symbole R représente un radical alcoyle, phényle, thiadiazol-1,3,4 yl-5 (non substitué ou substitué par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle, amino -alcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, carboxyalcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino ou carboxy) ou tétrazolyl-5 (non substitué ou substitué en position -1 par un radical alcoyle, hydroxyalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcôyloxyalcoyle, carboxyalcoyle, sulfoalcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle, sulfamoylaminoalcoyle ou phényle), le symbole RO représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale :
Figure img00520002
dans laquelle Rl' représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et Rt" représente un radical alcoyle ou le radical cyclohexyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent i à 4 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, sels métalliques et sels d'addition avec les bases organiques azotées.
2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale :
Figure img00530001
dans laquelle RO est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée(ainsi que l'oxime lorsque RO représente lthydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale
Figure img00530002
dans laquelle R est défini selon la revendication 1, R1 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale
Figure img00530003
tel que défini dans la revendication 1, ou un radical protecteur facilement éliminable, et n représente O ou i, puis lorsque n = 1 on réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.
3 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale
Figure img00530004
dans laquelle RO est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chloracétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle ou p .méthoxybenzyloxycarbonyle.
4 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale
Figure img00540001
dans laquelle RO est un groupement trityle ou tétrahydropyrannyle protecteur de la fonction oxime.
5 - Procédé selon la revendication 2, caractérise en ce qu'on utilise une amino-7 céphalosporine dans laquelle le radical facilement éliminable représenté par R1 est choisi parmi les radicaux methoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle et p.méthoxybenzyle.
6 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale
Figure img00540002
dans laquelle RO est défini selon la revendication 1, choisi parmi l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif et un halogénure de cet acide.
7 - Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que, lorsqu'on utilise une amino-7 céphalosporine dont le radical R comporte un substituant hydroxy, aminocarboxy ou sulfo, ce groupement est préalablement protégé.
8 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication I, caractérisé en ce que l'on fait agir un thiol de formule générale : R - Sll dans laquelle R est défini selon la revendication 1, sur un dérivé de céphalo- sporine (ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères) de formule générale
Figure img00550001
dans laquelle RO étant défini selon la revendication 1 R1 et n étant définis selon la revendication 2, lorsque n = O ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque n = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du radical amino, et R3 représente un radical de formule générale -O -SO2R'3
ou
-O-CO R13 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichlorométhyle ou phényle substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, puis lorsque n = i on réduit lloxyde obtenu, élimine éventuellement les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel addition avec une base azotée.
9 - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que la réaction s'effectue en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire.
10 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel RB représente un radical de formule générale :
Figure img00550002
tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'on estérifie un produit selon la revendication 1 pour lequel R est un atome d'hydrogène, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide, san! toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel dtaddition avec un acide.
11- Médicament, caractérisé en ce qu'il contient au moins un produit selon la revendication 1, à l'état pur ou sous forme de composition avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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