DE3019400A1 - Neue 3-thiovinyl-cephalosporine, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen - Google Patents

Description

- 22 - 30194Q0

SC.4674/4685/4690/4695

RHONE-POULENC INDUSTRIES, Paris/Frankreich

Neue 3-Thiovinyl-cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel

• \

(I)

I α·· «w* ί**ΤΎ

O=.

|R°

COOR¹

deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthal-. tende pharmazeutische Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel I ist das Symbol R ausgewählt aus folgenden Bedeutungen:

1· Alkyl, L-2-Amino-2-carboxyäthyl, Phenyl,

2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl und ihren N-Oxiden,

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3. 2-Pyrimidinyl; 3-Pyridazinyl, substituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylaminorest) und gegebenenfalls N-oxidiert, oder Tetrazolo[4,5-b]6-pyridazinyl,

4. 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung; l,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l-3,4-triazol-5-yl, die substituiert sind in der 1-Stellung,

a) durch einen Aikylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-,. Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl— oder 2-Thiazolidinylrest, "b) durch einen Allyl-; 2,3-Dilaydroxypropyl-; 1,3-Dihydroxy-2-

propyl-; 2-I^Iormyl-2-llydroxyätllyl-; 3-Pormyloxy-2-iiydroxy-" propyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-pröpyl~rest;

c) durch einen Aikylrest mit Z-- 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Hydroxy-, Carbamoyloxy-, Acyloxy- (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Acylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, SuIfamino-, Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino- (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido-, Dxalkylureidorest,

d) durch einen Rest, der einer der folgenden Formeln entspricht :

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-■ 24 -

Alk - C · II

R^ß

oder -CH₂-CHOH-CH III

_ya_Ra

OH

oder -AIk-CH * IV

OR^a

worin Alk ein Alkylenrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a gleich sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome bedeuten, und R^a einen Alkylrest bedeutet, oder worin X^a und Y^a gleich oder verschieden sind und Sauerstoff— oder Schwefelatome darstellen und die Reste R^a miteinander

einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, und R ein Wasserstoffatom οι
Kohlenstoffatomen darstellt,

und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3

e) durch einen Alkylrest mit 1.-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

5.1,4-Dialky1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4—triazin-3-yl; l~Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2-triazin-3-yl; 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,

6. l,3,4-Triazol-5-yl; l,2,3-Triazol-5-yl oder l-Alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert in 3-Steilung durch Alkyloxycarbonyl,

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.01-9.400

7. a) 1,3,4-Thiadiazol—5-yl, unsubstituiert oder substituiert

durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio- dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acylamino- oder AGylaminoalkylrest,

b) l,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrest,

8. a) l,3,4-Oxadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch

einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl- , Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) 2-Oxazolyl oder 4-Alkyl-2-oxazolyl,

9. 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in der 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, Sulfo, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,

b) einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, SuIfamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-; 2,3-Diliydroxypropyl-; i,3-Dih.ydroxy2-propyl-; ^-Pormyl-Z-liydroxy-ätliyl-; 3-i'ormyloxy-2-h.ydroxy-propyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propylrest oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist oder einen Rest der allgemeinen Formel III darstellt;

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Ϊ19Α00

worin das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest darstellt,

und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom oder einen auf enzymatischem Wege leicht eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCOR'"

R"

darstellt, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R"' einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest bedeutet.

Es versteht sich,' daß die vorstehend genannten (oder die nachstehend noch aufgeführten) Alkyl- oder Acyl-teile oder -reste (falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten.

Es versteht sich auch, daß der Substituent in der (3)-Stellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der eis— oder transForm oder in einem Gemisch der eis- und trans-Formen vorliegen kann.

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie mit E und die cis-Stereoisomerie mit Z bezeichnet.

Auch versteht es sich, daß die Gruppe 0R° sich in einer der syn- oder anti-Stellungen befinden kann und daß diese Isomeren und ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung fallen.

Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

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-C-CONH-

Il

Il

N-OR°

(la)

-CH=CH-SR

COOR'

Die anti—Form kann durch folgende Formel dargestellt werden

-C-CONH-ROO-N 0=

(Ib)

-CH=CH-SR

COOR¹

In gleicher Weise kann, wenn der Rest R einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylsubstituenten enthält, diese Gruppe die syn- und anti-Isomeren darstellen, und diese Isomeren und ihre Gemische fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Wenn der Rest R ein 1,4,5,6-Tetrahydro-triazinylrest ist, der in der 1- oder 4-Stellung substituiert ist,oder der 1,2,5,6-Tetrahydro-triazinylrest, der in der 2-Stellung substituiert ist, so kann er durch die tautomeren Formen dargestellt werden:

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4kubs t< N

OH

(Via)

-^ ^-0H (yi)b it

Subst. . Jtubst.

iubst. Subst.

"4—S- . -Α—ν

oder -Z \=o -< S-OH (Vl)_c

Wenn der Rest R einen Formylalkylrest enthält, so kann er in der Form des freien Aldehyds oder des Aldehydhydrats vorliegen. Man stellt diese Formen insbesondere unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen fest.

Die kernmagnetischen Resonanzuntersuchungen zeigen insbesondere, daß, wenn R 5,6-Dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ryl ist:

— in saurem Lösungsmittel, wie Ameisensäure oder Trifluor— essigsäure (die deuteriert sind), in Anwesenheit oder Abwesenheit von (schwerem) Wasser, das Produkt hauptsächlich in der Form des freien Aldehyds vorliegt;

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— in basischem Lösungsmittel, wie (schwerem) Wasser, versetzt mit Natriumbicarbonat, es hauptsächlich in der Form des Aldehydhydrats vorliegt;

••■in neutralem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (dg), die Formen des freien Aldehyds und des Aldehydhydrats vorliegen, wobei die Zugabe von Wasser die Umwandlung der freien Aldehydform in die Aldehydhydratform progressiv mit sich bringt.

Im allgemeinen sind die Produkte der allgemeinen Formel Ia bevorzugt.

Unter den vorstehenden Bedeutungen des Symbols R kann man insbesondere nennen: ·

Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl

1,3,4-Thiadiazol-5-yl

2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl -

2-Äthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Isopropyl-l,3,4-thiadiazol-5Yl

2-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Isobutyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-sec-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-t-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-[2-Hydroxyäthyl]-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Aminomethyl-'l, 3,4—thiadiazol-5-yl

2-Methylaminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomethyl-l,3,4-thiadiazol—5-yl 2_[2-Aminoäthyl3-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-C2-Methylaminoäthyl]-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-[2-Dimethylaminoäthyl]-l,3,4-thiadiazol-5-yl

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2-Carboxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-(2-Carboxyathy1)-1,3,4-thIadiazol-5-y1 2-Methoxy-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methy1thio-1,3,4-thiadiazol-5-y1 2-Methylsulfonyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Dimethylamino-l,3,4-thIadIazol-5-yl 2-Acetylarnino-l, 3 , 4-th.iadiazol-5-yl 2-Hydroxy~l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamidomethy1-1,3,4-thiadiazol—5-y1 2-(2-Acetamidoäthyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl 3-Methyl-l, 2U-thiadiazol-5-yl 3-Äthy1-1,2,4-thiadiazol-5-yl 3-Methoxy-l,2,4-thiadiazol-5-yl 1,2,3~Triazol-5-yl
l,3,4-Triazol-5-yl

l-Methyl-3-methoxycarbonyl—1,2,4-triazol-5-yl 3-Methoxycarbonyl-l-äthyl-i,2,4-triazol-5-yl l-Methyl-3-äthoxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-y1 1-Äthy1-3-äthoxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-y1 5-[lH]-Tetrazolyl
l-Methyl-5-tetrazolyl
l-Äthyl-5-tetrazolyl
l-Propyl-5-tetrazolyl
l-Isopropyl-5-tetrazolyl l-Butyl-5-tetrazolyl
l-(2-Hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl ■%-( 3-Hydroxypropyl)-5-tetrazolyl 1-Methoxymethyl-5-tetrazolyl 1-Carboxymethyl-5-tetrazolyl 1-Sulfomethyl-5-tetrazolyl l-(2-Methylaminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Dlmethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Diäthylaminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(3-Dimethylaminopropyl)-5-tetrazolyl

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■■!-( 2-Sulfamoylaminoathyl)-5-tetrazolyl l-(2-Acetamidoäthyl)-5-tetrazolyl

2-Pyridyl - ■

3-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl-l-oxid 6-Methyl-3-pyridazinyl e-Methyl-Sr-pyridazinyl-l-oxid 6-Äthyl-3~pyridazinyl 6~Äthyl-3-pyridazinyl-l-oxid 6-Methoxy-3-pyridazinyl 6-Amino-3-pyridazinyl ö-Acetamido-S-pyridazinyl

■.-■".■I"" Tetrazolo[4.5-b]pyridazin--6--yl 5,6-Dioxp~4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~4-propyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~4-isopropy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4- (3-hydroxypr opy 1) -1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4- tC'.azin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methoxymethy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-γτΙ.

5,6-Dioxo-4-.äthoxymethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-äthoxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-C 2-Acetamidoäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl ■ 4-Benzyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-phenäthy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methylthiomethy1-1,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methylthioäthyl-l_J4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

130017/0487

- 32 - ■--.-■

4-Carbamoylmethy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

4-(2-Carbamoylathy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

4-(3-Carbamoylpropy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(3-CarbamcyloxypropyL)-5,6—dioxo-1,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methylsulfinylathy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

3-yl · -

5,6-Dioxo-4-(2-formyloxyäthy1)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yi . i

* I

5,6-Dioxo-4-(3-formyloxypropy1)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2—Acetoxyäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

4-(3-Acetoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

5,6-Dioxo-4-(2-glycyloxyäthy1)-1,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4—triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-glycyloxypropy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

5,6-Dioxo-"4-(2-propanoyloxyäthyI)-1,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin—3—yl 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(3,3-Dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1.

4-(3,3-Diäthoxypropy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2,2-Bismethylthioäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

130017/0487-

4-(3,3-Blsmethy1thiopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2,2-Bisäthylthioäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl j

4-(3,3-Bisäthylthiopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- j triazin-3-yl I

5,6-Dioxo-(l,3,-dioxolan-2-yl)-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro- ! l,2,4-triazin-3-yl 5,6—Dioxo-4-[2-(l,3-dioxolan-2—yl)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1 5,6-Dioxo-(1,3-dithiolan-2-yl)-4-raethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-|C2-(l,3-dithiolan-2-yl)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-d, 3-oxathiolan-2-yl)-4-methyl-!^, 5,6-tetrahydrol,2,4-trlazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-[2-(l, 3-oXathiolan-2-yl)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-Cl,3-dioxan-2-yl)-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-[2-(l,3-dioxan-2-yl)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-(1,3-d ithian-2-y1)-4-methy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-C2-(l,3_Tdithian-2-yl)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yi 2-Pyrimidinyl 5,6-Dioxo-4-methylcarbamoylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methylcarbamoylathy1)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-äthylcarbamoylmethy1-1,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Diraethylcarbamoyläthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

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4-Diäthylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-Acetony1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-oxobutyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-D1OXO-4-(3-oxobuty1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(methoxycarbonylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxycarbonyläthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(äthoxycarbonylmethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-(2-thiazolidinyl)-4-methyl-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-formyl-2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

3-yl ^v 4/ " "' "

4-(3-Aminopropyl)-5,6-dioxo-l, 4, 5,6-|Mrahydro-l, 2,4-tr iazin-3-yl W-"' _

5,6-Dioxo-4-( 2-methylaminoäthyl)-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-tri.azin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-methylaminopropyl)-l,_I4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl ,

5,6-Dioxo-4-(2-äthylaminoäthyD- · \ } -1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl f ^ " ■ ■

5,6-Dioxo-4-(3-äthylamino-3-propyl)-.. ' 1,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl 4-(2-Dime thylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl ■

4_(3-Dimethylaminopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl - .

4-C2-Diäthylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

130017/0487

30134Q0

4-(3-Diäthylaminopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-C2-sulfaminoäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-tr iazin-3-yl

5,6<-Dioxo-4-(-2-methylsulfonylaminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-( 3-methylsulf onylaminopropyl )-l,4, 5,6^-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-( 2-sulfamoylaminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazIn-3-yl

5,6-Dioxo-4- (3-sulf amoy laminopropyl,) -1,4,5,6-tetrahydro-l ,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxö-4-(2-glykoloylaminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4- [2- ( 2-hydroxypropionainido) -äthyl ] -1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4—triazin—3-yl
5,6-Dioxo-4-(2-Glyoylaminoätliyl)-1,4,5,6-tetraliydro-1,2,4-tri-

azin-3-yl y5, 6~dio3co-j

4-C(L)-2-Alanylaminoäthyl]^(l74,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-glycylaminopropyl )-l, 4,5,6-tetr ahydro-1,2,4-tr iazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-raethylaminoacetamidoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl

4-(2-Dimethy1aminoacetamidoäthy1)-5,6,-dioxo-1,4,5,6-totrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4_(2-Diäthylaminoacetamidoäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-C 2-methoxycarbony1aminoäth y1)-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-äthoxycarbonylaminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4»^:tr iazin-3-yl

5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-4-(2-ureidoäthy1)-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-4-(3-ureidopropy1)-1,2,4-triazin-3-yl

13001770487

5,6-Dioxo-4-[2-(3-methylureido)-äthy1]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-[3-(3-methylureido)-propyl]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4- C 2-C3-äthylureido)-äthyl]-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-C2-(3,3-Dimethylureido)-äthyl] Jjl,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-[3-(3,3-Dimethylureido)-propy1]-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1 4-[2-(3,3-Diäthylureido)-äthyl]-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 4-(2,2-Dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 5,6-DIOXO-4-[3-(2-dioxolany1)-2-hydroxypropy1]-1,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-2-methoxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-hydroxy-3-methoxypropy1)-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-äthoxy-2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-äthoxy-3-hydroxypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-criazin-3-y1 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-2-propoxyathy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-iminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyiminopropy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxyiminoäthy1)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-methcxyiminopropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

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5,6-Dioxo-4-( 2-äthoxyiminoäthyl)--l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl

l-(Formylmethyl)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Formyläthyl)-l,3,4-triazol-5-yl l~Garbamoylmethyl-l,3,4-triazol-5Yl l-( 2-Hydroxyäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Carbamoyloxyäthy1)-1,3,4-tr iazol-5-yl l-(2-Glycyloxyäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Acetamidoäthy1)-1j 3,4-triazol-5yl 1-(2,2-Dimethoxyäthy1)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Methylcarbaraoylmethyl-l,3,4-triazol-5-yl 1-Dimethylcarbamoylmethy1-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Dimethylcarbamoyläthy1)-1,3,4-triazol-5-y1 1-Acetony 1-li, 3,4-triazol-5-y 1 l-(2-Thiazolidinylmethyl)-l,3,4-triazol-Syl l-(2,3-Dihydroxypropyl)-l,3,4-triazol-5-yl 1-(1,3-Dihydroxy-2-propy1)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Formyl-2-hydroxyäthy1)-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Aminoäthy1>-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Methylaminoäthyl)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-DimethylaminoäthyI)-I,3,4-triazol-5-yl 1_(2-Methylsulfonylaminoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Sulfamoylaminoäthyl)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Glykoloylaminoäthyl)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Glycylaminoäthyl)-l,3,4-triazol-5-yl l-(2-Methoxycarbonylaminoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1_(2-üreidoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl l-[2-(3-Methylureido)-äthyl]-l,3,4-triazol-5-yl l_[2-(3,3-Dimethylureido)-äthyl]-l,3,4-triazol-5-yl "l-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxy-propy1)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Hydroxy-2-methoxyäthyl)-1,3,4-tri azol-5-y1 l-(2-Hydroxyiminoäthy1)-1,3,4-tr iazol-5-yl l-(2-Methoxyiminoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Formylmethy1-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl 2-Äthoxycarbonyl-l-formylmethyl—1,3,4-triazcl-5-yl l-(2-Formyläthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl

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1-(2-Hydroxyäthy1)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl l-Carbamoylmethyl^-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Carbamoyläthy1)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazo1-5-y1 l-(2-Acetamidoäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-trIazol-5-yl l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl 1-(Dirnethylcarbamoy!methyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazo1-5-y1 l-Acetonyl-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl l-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl l-(1,3-Dihydroxy-2-propyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-

l-(3-Formyl-2-hydroxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-

l-(2-Dimethylaminoäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbonyl-l—(2-methylsulfonylaminoäthyl)-1,3,4-triazol-

2-Methoxycarbonyl-l-(2-sulfamoylaminoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbonyl-l-(2—methoxycarbonylaminoäthyl)-l,3,4-triazol-5-yl ■ 2-Methoxycarbonyl-l-(2-ureidoäthyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbony1-1-C2-(3-methylureido)-äthy1]-1,3,4-triazo1-5-yl . ■ . ". l-[2-(3,3-D!methylureido)-äthyl]-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl

l-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxypropyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl

l-(2-Hydroxy-2-methoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl

1,4-Dimethy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1 1,4-Diäthy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1 1-Äthy1-4-methy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

4-Äthy1-1-methyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl ·

1-Methy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1 l-Xthyl-5,6-dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2·,4-triazin-3-yl 2-Methy1-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

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019400

2-Äthyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl l-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl 2-(2-Hydroxyäthylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl l,3,4-Oxadiazol-5-yl

2-Methyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Aminoathyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomethyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2-Oxazolyl

4-Methyl~2-oxazolyl

l-Formylmethyl-5-tetrazolyl l-(2-Formyläthyl)-5-tetrazolyl l-Sulfamoylmethyl-5-tetrazolyl 1r(2-Carböxyniethylaininoäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Sulfaminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Ureidoäthyl)-5-tetrazolyl l-[2-(3-Methylureido)-äthyl]-5-tetrazolyl l-[2-(3-, 3-Dlmethylureido)-äthyl]-5-tetrazolyl l-(2-Hydroxyiminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(3-Hydroxyiminopropyl)-5-tetrazolyl l-(2-Methoxyiminoäthyl)-5-tetrazolyl 1—(3-Methoxyiminopropyl)-5-tetrazolyl l-(2,3-Dihydroxypropy1)-5-tetrazolyl 1—(l,3-Dihydroxy-2-propyl)-5-tetrazolyl l-(2-Formyl-2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl l-(2,2-Diraethoxyathy1)-5-tetrazolyl l-(3,3-Dimethoxypropyl)-5-tetrazolyl l-(2-Hydroxy-2-methoxyäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Äthoxy-2-hydroxyäthy1)-5-tetrazolyl 2-Hydroxy-l-(2-propoxyäthyl)-5-tetrazolyl l-(S-Hydroxy-S-methoxypropyl)-5-tetrazolyl l-(3-Äthoxy-3-hydroxypropyl)-5-te.trazolyl lr-(2-Dioxolanyläthy] )-5-tetrazolyl

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- 40 - - ■ '

Unter den vorstehenden Bedeutungen für das Symbol R seien insbesondere genannt !Wasserstoff, Methyl, Äthyl/ Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Vinyl, Cyanomethyl.

Unter den vorstehenden Bedeutungen für .das Symbol R' seien insbesondere genannt: Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl und Acetoxy~ methyl.

A) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R sich von einem Triazinyl- oder Triazolylrest unterscheidet, der durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV substituiert ist, hergestellt werden durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel -

(VII)

-GrCOOH

Il

N<wOR°

worin R° wie vorstehend definiert ist, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde (sowie das Oxim, wenn R Wasserstoff darstellt) oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

0=

Η_ΛΝ-

(VIII)

-CH=CH-SR

worin R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, eines Triazolylrests oder eines Triazinylrests, substituiert durch

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■ - 41. -■

eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel V oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl darstellt und η die Bedeutung von O oder 1 hat, worauf man das erhaltene Sulfoxid, wenn η = 1, reduziert und anschließend die Schutzgrüppen abspaltet.

Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen Formel VII in syn- oder anti-Form oder in der Form von deren Gemischen jeweils zu Produkten der allgemeinen Formel I in syn- oder antiForm oder in Form von deren Gemischen führt.

a) Verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in Form der Säure, so erfolgt der Schutz ihrer Aminogruppe nach jeglicher an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Blockierung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen. Es ist notwendig, eine leicht eliminierbare Gruppe zu verwenden, wie die t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl—, Formyl- oder Trif1uoracetylgruppe.

Wenn R° ein Wasserstoffatom darstellt, so kann der Schutz des Oxims bewirkt werden nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verwendet insbesondere eine Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2-propylgruppe.

Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel VII, dessen saure Funktion frei ist und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde, mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII, worin R und η wie vorstehend definiert sind, R einen Rest der allgemeinen Formel V oder eine leicht abspaltbare Schutz-

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gruppe, wie Methoxymethyl,t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder Methoxybenzyl darstellt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, Wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (beispielsweisa Dicyclohexylcarbodiimid), N,N¹-Carbonyldiimidazol oder 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-1,2-dihydrochinolin, bei einer Temperatur von -20 bis 40°C, worauf man das erhaltene Oxid reduziert, wenn man ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII verwendet hat, worin η — 1, und die Schutzgruppen von der Aminfunktion und gegebenenfalls von der Säurefunktion und dem Oxim abspaltet.

Es versteht sich, daß die Amino-, Alkylamino-, Carboxy- und Hydroxygruppen, die in verschiedenen Resten R vorliegen, geschützt sind (oder sein können) mittels jeglicher üblicherweise zum Schutz von Aminen, Carbonsäuren oder Alkoholen verwendeter Gruppen, deren Einsatz darüber hinaus den Rest des Moleküls nicht verändert.

Beispielsweise

werden die Amino- und Alkylaminogruppen mittels Resten geschützt, wie t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichloräthöxycarbonyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Chloracetyl, Formyl oder Trifluor— acetyl;

können die Carboxylgruppen geschützt werden durch Reste, wie Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl;

können die Hydroxylgruppen geschützt werden mittels Resten, wie Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-

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2-propyl oder auch in Form eines 2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethylrests oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanylrest, wenn es sich um den Schutz von 2,3-Dihydroxypropyl- oder l,3-Dihydroxy-2-propylresten handelt.

Es versteht sich, daß, wenn in der allgemeinen Formel VIII der Rest R eine Hydroxy-, SuIfό- SuIfinyl- oder Solfonylgruppe enthält, es bevorzugt ist, ein Produkt der Formel einzusetzen, worin η = 0·

Will man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält,' so kann dieser Rest gegebenenfalls im Acetalzustand in der Form ejines Rests der allgemeinen Formel II oder III wie vorstehend definiert geschützt sein. -

Die Abspaltung der Schutzgruppe von R führt man nach der Reduktion des Oxids durch, vor, gleichzeitig oder nach der Entfernung der anderen Schutzgruppen-.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt beispielsweise nach den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen. Die Entfernung der verschiedenen Schutzgruppen kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

1. Beispielsweise erfolgt die Entfernung der Aminschutzgruppen wie folgt:

wenn es sich um einen t—Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: durch Behandeln in saurem Milieu. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer Temperatur von 0 bis 20⁰C arbeitet oder kann man auch ^! wasserfreie oder wässrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Aceton oder Acetonitril "bei einer Temperatur von 20⁰C "bis zur Rückflußtemperatur ctes Reaktionsgemische ver-

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wenden. Unter diesen Bedingungen kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form des Trifluoracetas, des Solvats mit Ameisensäure, des Methansulfonats oder des p-Toluolsulfonats erhalten, aus denen man die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Weise zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze gewinnen kann, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen. Man arbeitet insbesondere durch Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz, oder durch Einwirken einer organischen Base;

wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Triehloracetylrest handelt: durch Anwendung der in der FR-PS 2 243 19i beschriebenen Methode;

wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benz.yloxycarbonylrest handelt: durch katalytische Hydrierung;

wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: durch Behandeln in basischem Milieu.

2. Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxy!rests erfolgt beispielsweise:

wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyi- oder Benzhydrylgruppe handelt: durch Behandeln in saurem Milieu, unter den vorstehend für die Entfernung der Tritylaminoschutzgruppe beschriebenen Bedingungen. Im Falle des Benzhydrylrests kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten;

wenn es sich um eine Methoxymethylgruppe handelt: durch Behandeln in verdünntem saurem Milieu;

wenn es sich um eine p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion (insbesondere durch Behandeln mit Zink in

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Essigsäure oder durch Hydrogenolyse).

3. Die Entfernung der Schutzgruppen vom Oxim und/oder den Hydroxyresten kann beispielsweise wie folgt erfolgen:

wenn es sich um eine Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder um 2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl- oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanylreste handelt: durch Acidolyse, beispielsweise mittels Trifluoressigsäure, wässrige oder nicht-wässrige Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure,Wenn man wässrige oder niohtwässrige Ameisensäure verwendet,so kann die !Freisetzung der als cyclisches Acetal geschützten Hydroxylreste zumindest teilweise zu entsprechenden Mono- oder Diestern führen, die gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt werden können.

4. Die Entfernung der Gruppen der allgemeinen Formel II oder III (wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten will, worin R einen Formylalkyl- oder Acylaikylrest darstellt) kann beispielsweise erfolgen:

in Anwesenheit einer SuIfonsäure (beispielsweise Methansulf onsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und .gegebenenfalls in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehyd oder Brenztraubensäure, bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs;

oder wenn der Rest R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-traizin--3-ylrest ist, durch Einwirken von wässriger Ameisensäure, die vorzugsweise weniger als 10 % Wasser enthält) entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Siliciumdioxid, oder durch Transacetalisierung bzw. Umacetalisieren in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert.

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b) Verwendet man ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel VII, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

N-J-C-

(IX)

COOZ

einzusetzen, worin R wie vorstehend definiert ist und Z einen Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl- oder Phthalimidorest darstellt, wobei die Aminfunktion derartiger Derivate vorher geschützt wurde (beispielsweise wie vorstehend unter a) beschrieben).

Es ist auch möglich, reaktionsfähige Derivate einzusetzen, wie einen Thiolester der nachstehend definierten allgemeinen Formel XIV oder ein Säurehalogenid» Im letzteren Falle kann man beispielsweise das Hydrochlorid des Säurechlorids mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII zur Reaktion bringen.

Wenn man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (die in situ hergestellt werden können) einsetzt, so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan)oder einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton), oder in den Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Epoxids (beispielsweise

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3019AOO

Propylenoxid) oder wie einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder in einem wässrig-organischen Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis +40⁰C und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid und ersetzt gegebenenfalls Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IX oder einen Thiolester ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triäthylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur .von 0 bis 40⁰C, worauf man gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid reduziert und die Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt.

B) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R sich von einem Triazinylrest oder Triazolylrest, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV unterscheidet, auch .hergestellt werden durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel:

R-SH (X)

(oder eines seiner Alkalisalze oder Erdalkalimetallsalze), worin R, das wie vorstehend definiert ist, im Acetalzustand geschützt ist [wie durch die allgemeinen Formeln IT und III definiert], wenn man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel I erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, auf ein Cephalosporinderivat (oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieses Derivats) der allgemeinen Formel

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R₂-NH. ,S

Ώ.

G - CONH -Il

L_N_v J-CH=CH-R₃ ·

COOR₁

worin R-, R^ und η wie vorstehend definiert sind,

wenn η = 0, ist die Verbindung in der Form des 2— oder 3-' Bicyclooctens

und wenn ή = i, liegt das Produkt in der Form des 2-Bicyclooctens vor (nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts),

wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist,

Rp ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, wie vorstehend unter A) definiert, und

₃ einen Rest der allgemeinen Formel

-O- SO₂- R'₃ - (XlDa

oder - O - CO - R"₃ CXlDb

darstellt, worin R¹, ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethylrest oder ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder einen Alkyl- oder Nitrorest ist, und R"₃ wie für R'₃ definiert ist oder einen Acylmethyl-, 2-Acyläthyl—,, 2-Acylpropyl-, Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyl oxycarbonyläthyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest·darstellt, worauf man das erhaltene Oxid (wenn η = 1) reduziert

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30194Q0

und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet.

Es versteht sich, daß, wenn R in der Verbindung der allgemeinen Formel X dazu geeignet ist, in die Reaktion einzugreifen, es bevorzugt ist, diese Gruppe unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen (insbesondere wenn R einen Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Carboxyrest enthält).

Es versteht sich auch, daß, wenn R° Wasserstoff darstellt, es möglich. ist, das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen.

Es versteht sich auch, daß, falls die Gefahr besteht, daß der Rest R an der Reduktionsreaktxon teilnehmen kann, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen- Formel XI zu verwenden, worin η = 0, (insbesondere wenn R eine Hydroxy-, Sulfo-, Sulfinyl- oder Sulfonylgruppe enthält).

Man arbeitet in Anwesenheit einer organischen Base, wie eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base vom Typ

- N (XIII)

^²I

worin X^,, Y^ und Z. Alkyl- oder Phenylreste darstellen oder gegebenenfalls zwei davon einen Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden. Man verwendet beispielsweise Diisopropyläthylamin oder Diäthylphenylamin.

Läßt man ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalze des Thiols der allgemeinen Formel X reagieren, so ist es nicht notwendig, in Anwesenheit einer organischen Base, wie vorstehend defi-

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niert, zu arbeiten.

Die Reaktion verläuft vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder in einem Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel.

Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonat in einem Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, wobei die gewählte Temperatur mit;dem verwendeten Thiol variiert. In gleicher Weise kann je nach dem verwendeten Thiol die Reaktiönsdauer von 5 Minuten b'is 48 h variieren.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Vorzugsweise setzt man, wenn man ein 3-Bicycloocten der allgemeinen Formel XI verwenden will, ein derartiges Produkt ein, für das R. von Wasserstoff unterschiedlich ist.

Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

C) Erfindungsgemäß können die· Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R ein von einem Triazinylrest oder Triazolylrest, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, verschieden ist, auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Thiolesters der allgemeinen Formel

R₂-NH

^V' " (XIV)

Υί

_N_J -G-CO-S -I

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worin R° und R₂ wie vorstehend definiert sind und R wie vorstehend definiert ist [es versteht sich, daß wenn er einen Amino- oder Alkylaminosubstituenten enthält, dieser geschützt ist; wenn er einen Hydroxy- oder Carboxysubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist und wenn er einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt ist im Acetalzustand der allgemeinen Formel II oder III] auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

(XV)

/V -CH=CH -R₃

worin R₁, R, und η wie vorstehend definiert sind, und das die vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XI definierte Stereoisomerie aufweist, worauf man das erhaltene SuIfoxid, wenn η = 1, reduziert und gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt.

Wie für das Verfahren A) versteht es sich, daß die Thiolester der syn- oder anti-Form oder deren Gemische jeweils zu Produkten der allgemeinen Formaln Ϊ in der syn- oder anti-Form öder in der Form ihrer Gemische führen.

Es versteht sich auch, daß die Reste R, die eine Gruppe enthalten, die in die Reaktion eingreifen können, vorher geschützt werden. Dies gilt auch für das Oxim, wenn R° das Wasserstoffatom darstellt.

In gleicher Weise ist es, wie für die vorstehend beschriebenen Verfahren beschrieben, wenn R einen Hydroxy-, SuIfο-, SuIfinyl- oder Sulfonylsubstituenten enthält, bevorzugt, eine Verbindung der allgemeinen Formel XV einzusetzen, worin η = 0.

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301940Q

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel XV erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere in Anwesenheit eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Formel XIII, insbesondere Triäthylamin, Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin, Diathylphenylamin oder N-Methylmorpholin.

Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethy!acetamid), einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem'chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (z.B. Acetonitril), oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel» Es ist auch möglich, in Anwesenheit eines Alkalxbicarbonats in einem der vorstehenden Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs. Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Stickstoff durch.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

D) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R° und R¹ wie vorstehend definiert und R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme, eines Triazinylrests oder Triazolylrests, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, hergestellt werden durch Einwirkung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel

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R₂NH - CS - NH₂ (XVI)

(worin R₂ wie vorstehend unter B) definiert ist, mit der Ausnahme von Chloracetyl oder Trichloracetyl), auf eins Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂GO C- CONH-, / \- (XVIl)

¹V o=l—N.J-CH=CH-SR
OR⁰

worin R , R, R₁ und η wie vorstehend definiert sind, und Hai ein Chlor- oder Bromatom d?_trstellt, worauf man, falls notwendig, das SuIfoxid reduziert und Schutzgruppen entfernt.

Man arbeitet im allgemeinen in einem wässrigen organischen oder wässrig-organischen Medium, beispielsweise in Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Alkoholen (Methanol, Äthanol), Ketonen (Aceton), chlorierten Lösungsmitteln (Chloroform, Äthylenchlorid), Nitrilen (Acetonitril), Amiden (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Äthern (Tetrahydrofuran, Dioxan), Estern (Äthylacetat) oder Säuren (Essigesaure, Ameisensäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonaten, Hydrogencarbonaten, der Alkalimetalle, Salzen von Carbonsäuren und Alkalimetallen (Natriumformiat, Natriumacetat) oder tertiären Aminen (Triäthylamin, Trimethylamin oder Pyridin) bei einer Temperatur von -30 bis 60°C,

Arbeitet man in Anwesenheit einer Base, so isoliert oder isoliert man nicht, je nach der Natur der Base und der ein-

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gebrachten Menge, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

R₀NH-C-S-CH₀CO C-CONH-, / \ "

^{2 2}I! f|( (XVIIA)

N O=I \J -CH=CH-SR

OR⁰ J

COOR₁ - ' :

worin R , R, R^ und η wie vorstehend definiert sind, das dann in saurem Milieu cyclisiert werden kann. ·

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest darstellt, so kann dieser Rest im Zustand des Acetals geschützt sein, in Form eines Rests der allgemeinen Formel II oder III, wie vorstehend definiert.

Die Reduktion des Sulfoxids und die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingunger

E) Erfindungsgemaß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und R. wie vorstehend definiert sind, R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung oder auch l,3,4-Triazol-5-yl—oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind, durch einen Alkylrest mit 2 bis Kohlenstoffatomen, der durch eine Carbamoyloxy— oder Acyloxygruppe, deren Acylteil gegebenenfalls durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest substituiert ist, substituiert ist, bei denen es sich um funktioneile Derivate der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I handelt, worin R° und R' wie vorstehend definiert sind und R ein Rest -(r) -Alk '-OH ist, ausgewählt aus 5,'6-Dioxo-4-hydroxyalkyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl oder auch 1-Hydroxy-

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alkyl-l,3,4-triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l-hydroxyalkyl-l,3,4-triazol-5—yl, erhalten werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(D¹

N. J-CH=Oi-S-TR^ COOR₁

worin R ,R₁, ny-Alk'-OH und n wie vorstehend definiert sind und R'₂ wie R~ definiert ist, mit der Ausnahme von Wasserstoff, nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Erzielung eines Esters oder eines Carbamats, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf, falls notwendig, die Reduktion des erhaltenen Sulfoxids und die Abspaltung der Schutzgruppen folgt.

Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -50 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, insbesondere durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktiven Derivats, z. B. des Halogenids) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Äther (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, oder einem Trialkylamin (Triethylamin) oder eines alkalischen Kondensationsmittels .(beispielsweise Natriumbicarbonat), worauf anschließend gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen S-Oxids und die Abspaltung der Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden erfolgt.

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30Ϊ940Ό

Die Herstellung des Carbamats erfolgt nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirken von Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von -80 bis 20⁰C mit anschließender Entfernung der Schutzgruppen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I¹ können nach einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

F) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R unf R¹ wie vorstehend definiert sind, R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder einen l,3,4-Triazol-5-yl-rest oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-tria:sol-5-yl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine SuIfamino-, Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino- (deren Acylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe darstellt oder einen 1,3,4-Thiadiazo] 5-ylrest, substituiert durch einen Acylamino;- oder Acylaminoalkylrest, darstellt, einen l,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, darstellt, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Steilung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Acylamino-, SuIfamoylamino-, SuIfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe, darstellt, bei denen es sich jeweils um funktionell^ Derivate des entsprechenden Amins handelt, hergestellt werden, ausgehend von einerVerbindung der allgemeinen Formel Ϊ"

130017/0487

worin R°, R^, R'₂ und η wie vorstehend definiert sind, und -^^.-NHp einen 5,6-Dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder einen 1,2,3,4-Triäzol-5-yl- oder 2-AlkylQXycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-■ rest, die |in der l—Stellung substituiert sind durch einen Arainoalkylrest, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, oder einen l,3,4-Thiadiazol-5-ylrest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, darstellt, oder einen 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Aminoalkylrest, darstellt, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der !-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2 - 4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,

nach jeder anrsich bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung einer Amid- oder SuIfamid-, Carbamat- oder Harnstofffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, hergestellt Werden, worauf gegebenenfalls die Reduktion des Sulfoxids und Entfernung der Schutzgruppen erfolgt.

Es versteht sich, daß die Verbindungen, die eine SuIfo-, Sulfonyl- oder SuIfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I", worin η = O. Will man darüber hinaus eine Verbindung herstellen,deren Rest R eine Amino- oder Hydroxygruppe enthält, so -ist es notwendig, diese Reste in den verwendeten Reagentien zu schützen. In gleicher Weise ist es, wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, notwendig, das Oxim zu schützen.

13 0017/Ö487

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I darstellen, worin R einen Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino-(substituiert oder unsubstituiert), Alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylureidorest darstellt, so führt man die Reaktion vorzugsweise durch durch Einwirken eines entsprechenden Chlorsulfonyl-, Säurechlorid-, Chlorformiat- oder Dialkylcarbamoylchloridderivats unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Formel VII mit dem 7-Aminocephalosporin der airgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen durch.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin der Rest R ein SuIfamino-j Alkylsulfonylamino- oder Acylamino- (substituiert oder nicht)-rest enthält,' . so kann man die Reaktion mittels eines entsprechenden Säureanhydrids herstellen unter den vorstehend zur Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel VII in Form des Anhydrids beschriebenen Bedingungen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin R einen Acylamino(substituiert oder nicht)rest enthält, so ist es auch möglich, die entsprechende Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure der allgemeinen Formel VII beschriebenen Verfahrensbedingungen einwirken zu lassen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest enthält, so läßt man Alkaliisocyanat bzw. ein Alkylisocyanat mit der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I" in einem wässrigorganischen oder organischen Medium (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60⁰C reagieren.

Die Reduktion und Entfernung der Schutzgruppen erfogt unter den vorstehend beschriebenen Verbindungen.

G) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen For—

R♦ wie Vorsteher

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mel I, worin R° und R* wie vorstehend definiert sind, und-R

einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder einen l,3,4-Triazol-5-yloder2-Alkyloxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen Rest der allgemeinen Formel IV oder durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder AlkyloxyiminoalkyIrest, dessen - Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt oder einen 5-TetrazolyIrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, bei denen es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R und R¹ wie vorstehend definiert .sind,und R einer der vorstehend genannten Heterocyclen, substituiertduirqh einen Formylalkylrest (oder seine Hydratform) ist, handelt, hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I¹" .

TJ

J I „.„ A ■(«"·■

N U-C-CONH-

N 0=

-CH=CH-S-

CHO

R°

worin R°,"R^ und R₀ wie vorstehend definiert sind, und -AIk¹CHO ein .** 5,6-Dioxo4iormyla.lkyl-l,4,5,6-tetrahydro- ;.-■--"

l,2,4-triazin-3-yl- oder l-Formylalkyl-l,3,4-triazol-5-yl- , 2-Alkyloxycarbonyl-l-formylalkyl-l,3,4-triazol-5-yl- oder l-Formylalkyl-5-tetrazolylrest ist , durch Addition von Cysteamin, einem Hydroxylaminalkohol bzw. einem Alkyloxyamin nach bekannten bzw. üblichen Methoden zur Herstellung von Additionsderivaten von carbonylierten Funktionen, worauf gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt werden.

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301940α

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperati
temperatur des Reaktionsgemischs.

Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20°Cbis zur Rückfluß-

Die organischen Lösungsmittel werden ausgewählt in Funktion der Löslichkeit der Verbindungen. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I"'ein, worin R^ und R₃ von Wasserstoff verschieden sind, so verwendet man vorzugsweise Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Alkohole und Ketone. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I"¹ ein, worin R₁ und R₂ Wasserstoffatome sind, so arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Will man eine Verbindung der allgemeinen. Formel I herstellen, worin der Rest R einen Substituenten der allgemeinen Formel IV enthält, so arbeitet man in saurem Milieu.

H) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen ^Formel I, worin R¹ einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, worin R" und R"^f wie vorstehend definiert sind, auch hergestellt werden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R· ein Wasserstoffatom bedeutet, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde,nach jeder an sich bekannten bzw» üblichen Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Im allgemeinen läßt man ein Alkalimetallsalz oder ein tertiäres Aminsalz der Verbindung der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, deren Aminfunktion vorher geschützt wurde und in der gegebenenfalls der Rest R und das Oxim ebenfalls geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

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30194Q0

GH - OCO - R¹" R"

(XVIII)

reagieren, worin R" und R¹" wie vorstehend definiert sind und Zp ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 30⁰C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können nach der in der DE-PS 2 350 230 beschriebenen Methode hergestellt werden .

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode oder durch Anwendung der in der BE-PS 877 884 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R° ein Vinylrest ist, können nach der in der BE-PS 869 079 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R° ein Cyanomethylrest ist, können nach der in der DE-OS 2 812 625 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können erhalten werden, «ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

(XIX)

-GH=CH-SR

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(worin R und η wie vorstehend definiert sind, wobei jedoch R keinen Triazinyl- oder Triazolylrest, substituiert durch einen Rest der allgemeinen Formel IV darstellt, R*/ wie für R^ definiert, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und R. einen leicht eliminierbaren Rest darstellt) durch Eliminieren eines Rests R₄ oder gegebenenfalls aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Eliminierung von Resten R₄ und R¹^, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII erhalten will, worin R" ein Wasserstoffatom darstellt.

Als leicht eliminierbarer Rest R₄ versteht sich ein Benzydryl- oder Tritylrest, ein 2,2,2-Trichlo.räthylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₅-CO- (XX) a

(worin R₅ ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest Cgegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder Phenoxyrst] oder Phenylrest ist) oder auch ein Rest der allgemeinen Formel

R_c O CO - (XX)b

[worin R_fi ein verzweigter oder nichtverzweigter Alkylrest, ein gerader oder verzweigter Alkylrest der ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Wasserstoffatomen _r einem Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, Phenyl-substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste) , Vinyl-, AlIyI- oder Chinolylrest ist] oder Nitrophenylthiorest. Darüber hinaus kann der Rest R₄NH- ersetzt werden durch einen Methyleniminorest, in dem der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe (letztere gegebenenfalls substituiert durch

1300 17/048 7

30194Q0

einen oder mehrere Methoxy- oder Nitroreste).

Als Beispiele für Reste R₄, die verwendet werden können, kann man folgende nennen:

Formyl, Acetyl, Chioracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl, 2-Chlor-l,l-dimethyläthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-äthoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-l,1-dimethyl-äthoxycarbonyl, 2-Cyano-l,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-äthoxycarbonyl, Benzylpxycarbonyi, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycärbonyl, 2-(4-BiphenylYl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, AlIyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitropheny1thio, p-Nitrophenylthio.

Als Beispiele für Methyleniminoreste kann man nennen:

Dimethylaminomethylenimino, 3,4-D:.methoxybenzylidenimino, 4-Nitrobenzylidenimino.

Die Eliminierung der Schutzgruppe R^ erfolgt nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion,ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Beispielsweise kann man folgende Methoden nennen:

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- wenn R₄ Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetyl, t-Butoxycarbonyl, Trichloräthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyloxycarbonyl bedeutet, nach vorstehend genannten Methoden zur Freisetzung des Aminorests der Verbindung der allgemeinen Formel I; man arbeitet vorteilhaft unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril bei einer Temperatur von 0 bis 50⁰C,

- wenn R₄ Formyl, 2-Chlor—1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Cyano-1,1-dimethyläthoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl·, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio, darstellt und wenn R-NH-ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino, 3,4-Dimethoxybenzylidenimino oder 4-Nitrobenzylidenimino,durch Hydrolyse in saurem Milieu, -

- wenn R₄ 2,2,2-Trichloräthyl oder 2,2,2-Trichlor-l,1-dimethyläthoxycarbonyl darstellt, durch Behandlung mit Zink in Essigsäure, ^

- wenn R₄ Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl darstellt, nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode,

- wenn R₄ Trimethylsilyläthoxycarbonyl darstellt, nach der Methode, beschrieben von H. Gerlach, HeIv. Chim.Acta 60 (8), 3039 (1977),

- wenn R₄ p-Nitrobenzyloxycarbonyl darstellt, durch Hydrogenolyse bzw. Hydrieren in Anwesenheit von Palladium.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können hergestellt werden durch Einwirken eines Thiols der allgemeinen Formel X , deren Rest R gegebenenfalls geschützt ist, oder eines ihrer Alkali - oder Erdalkalimetallsalze auf ein Cephalosporinderivat oder gegebenenfalls ein Isomerengemisch eines Derivats der allgemeinen Formel

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0194Q0

R₄-NH -

(XXI)

N A- CH = CH - R₃

COOR¹

worin RV₁, R~, R- und η wie vorstehend definiert sind,

wobei, falls η =0, die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt,

falls η * 1, die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt, und

der Substituent des Kohlenstoffatoms in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-S;tereoisomerie aufweist.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den vorstehend für die Erzielung eines 3-Thiovinylcephalosporins der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen, ausgehend von einem Thiol der allgemeinen Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XI.

Die Thiole der allgemeinen Formel X (die in ihrer tautomeren Form eingesetzt werden können) können hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je nach der Bedeutung des Rests R:

- wenn R ein 3-Pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von H. M. Wuest und E. H. Sakal, J. Am. Chem. Soc, 73, 1210 (1951), -

- wenn R ein l-Oxid-3-pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von B. Blank et coll., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974),

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- falls R ein l-Oxid-4-pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von R. A. Y. Jones et coll., J. Chem. Soc. 2937 (1960),

- wenn R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Alkyl oder Methoxy und gegebenenfalls N-oxidiert ist: nach der in der BE-PS 787 635 beschriebenen Methode,

- wenn R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Amino und gegebenenfalls N-oxidiert ist: nach der in der BE-PS 579 291 beschriebenen Methode,'

- falls R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls N-oxidiert ist, durch Anwendung der von

M. Kumagai und.M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) und von T. Horie und T. Ueda, Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963) beschriebenen Methode,

- falls R ein Tetrazolo[4,5-b]pyridazin-6-yl-rest ist: nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 804 251,

- falls R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung, oder 2-Alkyloxycarbonyll,3,4-triazol-5-yl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Rest R' ist, ausgewählt aus:

a) Allyl-, Alkyl- (mit 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls selbst substituiert durch einen Alkyloxy—, Alkylthio-, Phenyl-, Carbämoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest)rest,

b) einem 2,3-Dihydroxypropyl- oder l,3-Dihydroxy-2-propylrest, gegebenenfalls geschützt in-Form des cyclischen Acetals),

c) einen Alkylrest [2 bis 4 Kohlenstoffatome, selbst substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulf onyl, Alkylsulfonylamino, SuIfamoylamino,. Acylamino (gege-

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benenfalls substituiert), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido],

d) einem Rest der allgemeinen Formel II oder III,

e) einem Hydroxyaminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest:

durch Einwirken eines Alkyloxalats auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel

NH CS NH-NH₂ (X)a

worin R wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit eines Alkalialkoholäts, beispielsweise von Natriumäthylat oder {

-methylat oder Kaiium-t-butylat, durch Anwendung der Methode, \ beschrieben von M. Pesson .und M. Antoine in Bull. Soc. Chim. France (1970), 1590.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen (noch die Schutzgruppen freizusetzen), um die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durchzuführen.

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel Xa kann hergestellt werden nach einer der Methoden, beschrieben von K. A. Jensen et coll., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968),oder durch Anwendung der Methode, beschrieben von Y. Kazarov und J. Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), wobei es sich versteht, daß, falls R einen Aminorest enthält, dieser geschützt ist.

Der Schutz des Aminorests und die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgen nach den üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die t-Butoxycarbonyl·

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gruppe, die durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.

- Wenn R einen 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in !-Stellung durch einen Alkyl-, Allyl- oder Alkyloxyalkylrest,

durch einen Alkylrest (1 bis 4 Kohlenstoffatome) der selbst, wie vorstehend unter a) definiert, substituiert ist, mit der Ausnahme eines 2-Thiazolidinylrests,

durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder durch einen Alkyloxyiminoalkylrest darstellt:

durch Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970);

- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in !-Stellung, durch 2—Thiazolidinylalkyl oder Hydroxyaminoalkyl ist:

durch Einwirken von Cysteamin bzw. Hydroxylamin auf ein 1—Dialkyloxyalkyl-5-merc'apto-l,3,4-triazol, das erhalten werden kann durch Anwendung der Methode., _; beschrieben von M. Kanaokc J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkyl-thiosemicarbazid;

- wenn R einen.1,3,4—Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder 1,3-Dihydroxy—2-propyl (die gegebenenfalls in. Form des cyclischen Acetals geschützt sind) oder einen Rest der allgemeinen Formel II oder III darstellt, durch Anwenden der von M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) beschriebenen Methode;

- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro—1,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in 4-Stellung, oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl- oder l,3,4-Triazol-5—yl-rest, die in !-Stellung substituiert sind, durch Acyloxyalkyl (gegebenenfalls substituiert) ist, durch Acylieren des 5,6-Dioxo—4-hydroxyalkyl-3-

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3019A0Q

mercapto-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazins, des 2-Alkyloxycarbonyl—l-hydroxyalkyl-5-mercapto-l,3,4-triazols bzw. des l-Hydroxy-alkyl-5-mercapto-l,3,4-triazols, dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise nach C. G. Kruse et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, und anschließende Freisetzung der Mercaptögruppe in saurem Milieu;

- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung, oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder l,3,4-Triazol-5-yl-rest, die in der !-Stellung substituiert sind durch Aminoalkyl oder Alkylamino alkylfist, durch: freisetzen der Aminfunktion des entsprechenden Produkts, geschützt beispielsweise durch eine.t-Butoxycarbonylgruppe; · .

- wenn R ein 5,6-rDioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in 4-Stellung, 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl- oder 1,3,4-Triazol-S-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch Sulfaminoalkyl ist, ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch einen t-Butoxycarbonylaminoalkylrest, in Analogie nach der Methode, beschrieben in der BE-PS847 237;

- wenn R ein 1,4-Dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl- oder l-Alkyl-5, 6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest ist, nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl- oder l-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl-rest ist, nach der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, CR. Acad. Sei., Ser C, 267, 25, 1726 (1968);

- wenn R ein l,2,3-Triazol-5-yl-rest ist, nach der in der fran--

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30194Q0

zösischen Patentanmeldung 2 215 942 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3,.4-Triazol—5-yl-resfc ist, nach der von M. Kanaoka, J. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) beschriebenen Methode; . .

- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Trialkylamino oder Acylamino ist, nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3,4'Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl ist, nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 24 46 245;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5~yl-rest, substituiert durch einen Carboxyalkylrest ist, durch Anwendung der in der DE-PS 19 53 861 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5~yl-rest, substituiert durch einen Trifluormethylrest ist, nach der in der DE-OS 21 62 575 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyrest ist, nach der in der JA-PS 77 48 666 beschriebenen Methode;

- falls R ein 1,3,4,-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, ist, nach der in der JA-Patentanmeldung 76 80857 beschriebenen Methode;

- - falls R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Hydroxyalkylthiorest, ist, durch Anwendung der Methode, beschrieben von G. Nannini, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977);

- falls R ein l,2,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Alkyl oder Alkyloxy ist, nach der Methode, beschrieben in der

130017/0487

3-01 940Q

DE-OS 28 06 226 oder nach Chem. Ber. 90, 184 (1957);

- falls R ein l,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest, wie vorstehend unter 8 a) definiert, ist, durch Anwendung der Methode, beschrieben von E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 4811 (1952);

- wenn R ein 2-OxazoLyl- oder 4-Alkyl-2-oxazolylrest ist,
nach der vorstehend beschriebenen Methode von C. Bradsher, J. Org. Chem. 32, 2o79 (1967);

- falls R ein 5-Tetrazolylrest ist, gegebenenfalls substituiert in !-Stellung durch.Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, nach den in der BE-PS-830 821 beschriebenen Methode;

- falls R ein '5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung durch Alkyloxyalkyl ist, durch Addition von Natriumazid an ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, unter Arbeiten in einem organischen Lösungsmittel, wie Äthanol, bei der Rückflußtemperatur des
Reaktionsgemischs.

Das Isothiocyanatoalkyloxyalkyl kann hergestellt werden unter Anwendung der Methode, beschrieben von E. Schmidt et coll.,
Chem. Ber. 73, 286 (1940).

-Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest ist, nach der Methode, beschrieben in
der BE-PS 858 112.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfoalkyrest ist, nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 498 oder beschrieben von D. A. Berges et coll., in

J. Het. Chem. 15, 981 (1978).

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung
durch einen Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkylrest, ist, durch Anwendung der Methode, beschrieben in der

"- 130017/0487

DE-OS 27 38 711.

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest,substituiert in 1-Stellung durch einen Sulfamoylalkylrest, Sülfamoylaminoalkylrest oder SuIf amino· alkylrest ist, nach der Methode, beschrieben in der BE-PS

856 636. · ■ ' ^k

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert durch einen Acylaminoalkyl- oder l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxy ist, nach der Methode, beschrieben in der US-PS

«4 117 123. ■'

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in !-Stellung, durch einen Ureidoalkyl-, Allcylureidoalkyl- oder Dialkylureidoalkylrest ist, ausgehend von einer entsprechend durch Aminoalkyl (dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch Behandeln mit einem Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcarbamoylhalogenid und anschliessende Freisetzung der Mercaptogruppe unter den Bedingungen,

■beschrieben in der BE-pj>847 237.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest ist, nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 27 15 597.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1—Stellung durch einen 2,3-rDihydroxypropylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 064 242.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stel lung-, durch einen 1,3-Dihydroxy-2-propylrest, isb, durch Addition von Natriumazid an ein 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-5-yl-isothiocyanat (gefolgt gegebenenfalls von der Freisetzung der Hydroxygruppen).

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel II, wie.vorstehend unter 9 e) definiert, oder der allgemeinen Formel III.,· oder ein

130017/0487

Rest, wie vorstehend unter 9 c) definiert, ist, durch Einwirken von Natriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zur Methode, beschrieben von R. E. Orth. J. Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963), wobei es sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkylsubstituenten enthält, der Alkohol oder
das Oxim gegebnenfalls geschützt werden, beispielsweise durch
eine Tetrahydropyranylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XXI können hergestellt werden durch Einwirken eines aktiven Derivats der
Säuren Ri₃SO₃H und R"₃COOH [siehe die Formeln XIIa und XIIb]
des Typs:

0 (a)

(XXII)

SO₂)₂

SO₀ Hai (b)

. (R"₃CO>₂ 0 (C)
■ / R»₃CO Hai (d)

[wobei in diesen Formeln R¹- und R"₃ definiert sind, wie vorstehend beschrieben, und Hai ein Halogenatom darstellt] auf eine Verbindung (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel :

R'₄-NH -, ( \ (XXIII)

(worin η und R¹,. wie vorstehend definiert sind,

wobei falls η = 0 die Verbindung in der 2- oder 3-Bicycloocten- oder S-Oxoäthyliden-bicyclooctanat-Form vorliegt und

1 30017/0 48 7

falls η = 1, die Verbindung in der 2-Bicycloocten- oder 3-Oxoäthyliden-bicyclooctanform vorliegt _i

und R'₄ einen Rest der allgemeinen Formel

R'„NH

(XXIY?

c -coil

No/OR" . ' .

YJ

N I-

darstellt, worin R° wie vorstehend definiert ist, und R· wie R₂ definiert ist mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, oder R¹. einen Rest R- wie vorstehend definiert darstellt), gefolgt gegebenenfalls von der Reduktion des erhaltenen Sulfoxids und gegebenenfalls der Entferung der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der sauren Funktion (falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten will, worin R^ und/oder R~ Wasserstoff bedeuten).

Es versteht sich, daß, wenn R¹. ein Rest der allgemeinen Formel XXIV ist, in dem R^Q Wasserstoff ist, es notwendig ist, das Oxim zu schützen. Der Schutz und die Freisetzung erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

Man arbeitet ebenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, wie für die allgemeine Formel XIIT definiert, beispielsweise Triäthyl amin oder Ν,Ν-Dimethylanilin, in einem organischen chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid), in einem Ester (Äthylacetat), einem Äther (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran), einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid), in Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon, oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin,oder arbeitet man auch in einem wässrig-organischen Medium, in Anwesenheit eines

130017/0 4 87

alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise Alkalibicarbonate Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) bei einer Temperatur von -78°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Es ist nicht absolut notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIII zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen.

Gegebenenfalls erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der sauren Funktion nach den vorstehend zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Methoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch erhalten werden durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel VII, deren Aminfunktion vorher geschützt wurde,öder durch Einwirken eines ihrer reaktiven Derivate, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, worin R^, R~ und η wie vorstehend definiert sind, wobei *

wenn η = 0, die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt und ·

wenn η = 1, die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt, und

der Substituent an dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie einnimmt oder gegebenenfalls auf ein· Isomerengemisch dieser Verbindung, gefolgt gegebenenfalls von der Reduktion des erhaltenen Oxids und gegebenenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen.

Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel VII auf ein 7-Amino-cephalo-

130017/0487

sporin der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen,

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Entfernung der Schutzgruppen unter den zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen erzielt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XV kann erhalten werden durch Eliminieren der Schutzgruppe R- aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI oder gegebenenfalls durch gleichzeitiges Eliminieren der Reste R. und R' , wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten will, worin R^ Wasserstoff bedeutet:

Man arbeitet im allgemeinen unter den vorstehend zur Erzielung -einer Verbindung .der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Bedeutung von 0 hat, können erhalten werden durch Hydrolyse des Enamins (oder des Gemischs der Enaminisomeren) der allgemeinen Formel

(XXV)

U-CH=CH-N^ ⁷

worin R¹.. und R¹, wie vorstehend definiert sind, wobei die Verbindung in der 2- oder S-Bicyclooctenform vorliegt, und der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens in E- oder Z-Stereoisomerie vorliegt, und

130017/0487

R₇ und Rg, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-(gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy—, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylarninorest) oder Phenylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- öder 6-gliedrigen Heterocycle bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff j oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest,

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin der allgemeinen Formel XXV, worin R₇ und Rg jeweils einen Methylrest bedeuten.

Man.arbeitet; im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise !Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen Säuren

(z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in Anwesenheit •oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem wässrigen oder organischen Milieu bei einer Temperatur von -20⁰C bis zur Rückflußtömperatur des Reaktionsgemischs. Wenn man in organischem Milieu arbeitet, führt man die Hydrolyse durch durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und behandelt anschließend gegebenenfalls mit einer'anorganischen Base (beispielsweise Alkalibicarbonat) oder organischen Base (beispielsweise tertiäres Amin oder Pyridin).

Wenn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, ist es nicht notwendig, dass dieses Lösungsmittel mit der wässrig-sauren Phase mischbar ist. Der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren bewirkt.

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln kann man chlorierte Lösungsmittel, Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und die Alkohole nennen. Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXV zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Be-

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deutung von 1 hat, können erhalten werden durch Oxidation der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Bedeutung von 0 hat, durch Anwendung der in der DE-ÖS 26 37 176 beschriebenen Methode.

In gleicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XV, XVII, XIX oder XXI, worin η die Bedeutung von 1 hat, erhalten werden durch Oxidation von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XV, XVII, XIX bzw. XXI, worin η die Bedeutung von 0 hat, durch Anwendung der in der DE-OS-26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R~ und R„ die vorstehende Bedeutung haben, mit Ausnahme von Alkyl, substituiert durch hydroxy, Amino oder Alkylamino, können hergestellt .werden durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

die gegebenenfalls in situ hergestellt wurde [worin R₇ und Rg wie vorstehend definiert sind und Rq und R-iqj die gleich oder verschieden sein können,

entweder Gruppen der allgemeinen Formel

~^X2 ^Rll (XXVIDa

worin Xp ein Sauerstoffatom ist und R₄.* einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt, darstellen, oder . ■

13 0 017/0487

einer einen Rest der allgemeinen Formel XXVII a (worin X₂ ein Sauerstoff-oder Schwefelatom bedeutet und R.. Alkyl oder Phenyl ist) und der andere einen Aminorest der allgemeinen Formel

^>R13

(XXVII)b

darstellt, worin oder

und

wie für R₇ und R_g definiert sind,

Rg und R₁₀ jevals einen Rest der allgemeinen Formel XXVII b "darstellen] auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel *

(XXVIII)

N .k~ CH,

COOR*

worin R¹,. und R'. wie vorstehend definiert sind, wobei die Verbindung vorliegt in der 3-Methyl-2- oder -3-bicyclooctenform oder der S-Methylen-bicyclooctanform.

Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI, worin der Rest XXVIIb unterschiedlich ist von -NR₇R₃, so ist es bevorzugt, eine derartige Verbindung so zu wählen, daß das Amin HNR₁₂R₁₃ flüchtiger ist als HNR₇Rg. . .

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel,

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ORIGINAL INSPECTED

wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid oder in einem Lösungsmittelgemisch (beispielsweise Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid, Dimethylformamid-Äther oder Dimethylformamid-Dioxan) bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.

Es versteht sich, daß falls R¹. ein Rest der allgemeinen Formel XXIV ist, worin R° ein Wasserstoffatom darstellt, es bevorzugt ist, dass das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen geschützt ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R· und R· wie vorstehend definiert sind, und·R₇ und Rg Alkylreste.sind, die substituiert sind durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, können erhalten werden durch Transenaminisieren, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV, worin R₇ und R_ Alkylreste, vorzugsweise Methyl darstellen.

Die Reaktion verläuft durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

^R7

CXXIX)

worin R'₇ und R'o» die gleich oder verschieden sein kennen, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, darstellen, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV, und man arbeitet unter den vorhergehend für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI, auf ein Derivat der allgemeinen Formel XXVIII beschriebenen Bedingungen,

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII können hergestellt

130017/0487

werden nach den Methoden, beschrieben von H. Bredereck et al., Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) und Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXVIII, worin R¹- einen Rest der allgemeinen Formel XXIV darstellt, können hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel ;■·."."■

(XXX)

COOR·

worin R ¹^. wie vorstehend definiert ist, wobei man unter Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel VII oder eines ihrer i Derivate unter den vorstehend für die Erzielung von Verbindun- ■ gen der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen, arbeitet.

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formeln XXVIII und XXX, worin R¹,. einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, können erhalten werden durch Verestern der entsprechenden Säuren nach der vorstehend zur Herstellung einer Verbindung der alIgemeinen Formel I beschriebenen Methode, worin R₁ ein Rest der allgemeinen Formel V ist, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R^ ein Wasserstoffatom ist.

Die Einführung von Schutzgruppen R' und R¹ in die Verbindung der allgemeinen Formel XXVIII [oder XXX für R¹^J kann bewirkt werden an einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel j

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(XXXI)

COOH

worin dxe Stellung der Doppelbindung wie vorstehend definiert ist, nach bekannten oder in der Literatur beschriebenen Methoden:

- wenn R¹. ein Formylrest ist, nach J. G. Sheehan et al., J. Amei 'ehem. Soc. 80, 1156 (1958),

- wenn R¹- Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist, nach E. H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972),

- wenn R·. ein t-Butoxyr.arbonylrest ist, nach L. Moroder et. al., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976),

- wenn R¹. 2,2,2-Trichlor-l,l-dimethyläthoxycarbonyl ist, nach J. Ugi et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361.(1978),

-wenn R'₄ 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl, 2-Chlor-l,l-dimethyläthoxycarbonyl, 2-Cyano-l,1-dimethyläthoxycarbonyl, 2—Trimethylsi'lyl-äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist, durch Einwirken eines Chlorformiats in wässrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats oder nach der BE-PS 788 885,

- wenn R¹ . Diphenylmethoxycarbonyl ist, durch Einwirken des ent-

130017/0487

f ■*

sprechenden Azidoformiats in wässrig-organischem Medium in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats,

- wenn R¹, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl ist, in Analogie zur Methode, beschrieben in HeIv. Chim. Acta, 51, 924 (1968),

- wenn R¹- 8-Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist, durch Einwirken des entsprechenden Carbonats in basischem wässrigorganischem Milieu,

- wenn R¹ . o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist, in Analogie zur Methode, beschrieben von L. Zervas et al., J. Amer. C hem. Soc, 85, 3660 (1963),

- wenn R¹. NH- ersetzt ist durch Dxmethylaminomethylenimino, 'in Analogie zur Methode, beschrieben von J. F. Fitt, J. Org. Chem. 42(15), 2639 (1977),

.- wenn R'-NH- ersetzt ist durch 4-Nitrobenzylidenimino oder 3,4-Dimethoxy-benzilidenimino, nach der Methode, beschrieben von R. A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),

- wenn R'. Methoxymethyl ist, nach S. Seki et al., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),

- wenn R¹^ t-Butyl ist, nach R. J. Stedman, J. Med. Chem., 9, 444 (1966),

- wenn R¹, Benzhydryl ist, nach der NE-Patentanmeldung 73 03 263,

- wenn R* p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist, nach R. R. Chauvette et al., J. Org. Chem. 38(17), 2994 (1973).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

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HaI-CH₂COC-CONH-

OR⁰

(XXXII)

COOR.

worin R ', R^, R- und η wie vorstehend definiert sind, und Hai wie für die allgemeine Formel XVII definiert ist, in Analogie zur Methode, die zur Herstellung, der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Verfahren D beschrieben wurde.

'Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, durch Anwendung der vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII beschriebenen Methoden.

Die Thiolester der allgemeinen. Formel XIV können hergestellt werden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel

R* HN S

TJ

N Ll-C-COOH

Il

OR⁰

(VII)i

[worin R einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyänomethylrest, oder eine Schutzgruppe darstellt und Worin R¹« wie für R₂ definiert ist, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms (oder das Wasserstoffatom

13 0 017/0487

..■■--. - 85 -

-3019Λ00

darstellt, wenn das reaktive Derivat das Säurechlorid ist)] auf ein Thiol der allgemeinen Formel X (worin R wie vorstehend definiert ist für die Verbindung der allgemeinen Formel XIVj oder auf eines ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe R*₂ der Aminogruppe, wenn man eine Verbindung erhalten will, in der Rp ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls der anderen Schutzgruppen.

Will man eins Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin R° ein Wasserstoffatom ist, so kann der Schutz des Oxims nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode erfolgen, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verwendet insbesondere die Tritylgrüppe.

Wenn man darüber hinaus eine Verbindung der allgemeinen Formel 'XIV erhalten will, worin R einan Carboxy- oder Sulforest darstellt, so ist es bevorzugt, ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel VII auf das entsprechende Thiol einwirken zu lassen.

Will man eine Verbindung erhalten, worin R einen Hydroxyrest darstellt, so ist es bevorzugt, diesen Rest vorher zu schützen, beispielsweise mit einer Tritylgrüppe.

Es ist vorteilhaft, diese Schutzgruppen erst nach der Reaktion der Thiolester der allgemeinen Formel XIV mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XV oder VIII zu entfernen.

a) Wenn man di'e Verbindung der allgemeinen Formel VIIa in Form der Säure verwendet, so erfolgt die Kondensation im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Äthyiacetat, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimids (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), !^,N'-Carbonyldiimidazol oder 2-Äthoxy-l-äthoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin,, bei einer Temperatur von -20 bis "■

130017/04 87

ORIGINAL INSPECTEb

40°C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.

b) Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel VIIa verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

¹ ₂-HN

N ίΐ-c-

(IX) a

COOZ

Ii

einzusetzen, worin R und R· wie vorstehend definiert sind, Z einen Rest, wie Succinimido, 1-Benzotriazolyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl, Pentachlorphenyl oder Phthalimido darstellt.

c) Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin Rp ein Wasserstoffatom ist, so ist es auch möglich, ein Säurehalogenid einzusetzen, beispielsweise das Säurechlorid, wobei man das Hydrochlorid der Säure der allgemeinen Formel VII auf das Thiol oder eines seiner Salze einwirken läßt.

Setzt man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid ein (die in situ hergestellt werden können), so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton), sowie in den Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel, in einem

130017/0487'.

Säureakzeptor, wie einem Epoxid (beispielsweise Propylenoxid) oder wie einer organischen stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, N-Methylmorpholin oder einem Trialkylamin (beispielsweise Triäthylamin) oder in einem wässrig-organischen Milieu, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis +40⁰C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen abspaltet.

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IXa ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylarains (beispielsweise Triethylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, worauf man gege]
die Schutzgruppen entfernt.

0 bis 60°C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder

Beispielsweise kann die Freisetzung verschiedener geschützter Reste unter folgenden Bedingungen durchgeführt werden:

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin R„ Wasserstoff ist, so entfernt man die 5-Butoxycarbonylschutzgruppe des Aminothiazols durch Behandeln in wasserfreiem saurem Milieu. In diesem Falle erhält man das Produkt entweder im Zustand des Salzes oder im Zustandes des Solvats mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei 0 bis 20 C arbeitet. Es ist auch möglich, die Benzylschutzgruppe des Aminothiazols durch katalytische Hydrierung abzuspalten.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin der Rest R eine Hydroxygruppe darstellt und/oder worin R° ein Wasserstoffatom bedeutet, so eliminiert man die Tritylschutzgruppe oder -schutzgruppen durch Acidolyse mit wasserfreier Trifluoressigsäure. Die Eliminierung erfolgt vor, gleichzeitig mit oder nach der Entfernung der Schutzgruppe des Aminothiazols.

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3019A00

Erfindungsgemäß können die Thiolester der allgemeinen Formel XIV, worin R einen Carbamoyloxyalkylrest oder Acyloxyalkylrest (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch eine Amino- oder Alkylaminogruppe, die geschützt sind, oder durch Dialkylamino), auch hergestellt werden, ausgehend vom entsprechenden Thiolester der allgemeinen Formel XIV, worin R einen Hydroxyalkylrest darstellt, worin der Rest R und der Rest R° sich vom Wasserstoffatom unterscheiden, wobei man sich jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Erzielung eines Carbamats oder eines Esters, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, bedient.

Man arbeitet im allgemeinen nach den für die Erzielung von Verbindungen für die allgemeine Formel I, die derartige Substituenten enthalten,beschriebenen Methoden, ausgehend von einer Ver-'bindung der allgemeinen Formel I¹.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, worin R° sich vom Wasserstoffs torn unterscheidet, können hergestellt werden durch Einwirken eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel

HaI-CH₂CO-G-CO Hal' (XXXIII)

N
'OR¹⁰

worin Hal wie vorstehend definiert ist, R^|0 wie R° definiert ist. mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, und Hai' Chlor oder Brom darstellt, auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII, worauf man gegebenenfalls ein erhaltenes SuIfoxid (wenn η = 1) reduziert und Schutzgruppen abspaltet.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in wässrig-orgamischem Lo--

130017/0487

sungsmittel, beispielsweise Wasser-Äther (Tetrahydrofuran, Dioxan) Wasser-Keton (Aceton) oder Wasser-chloriertes Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid), in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Alkalibicarbonat (beispielsweise Natriumbicarbonat), bei einer Temperatur von -40 bis +40 C.

Es ist auch möglich, analog zu der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten.

Es versteht sich, daß, wenn das R des 7-Amino-cephalosporins einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser geschützt ist, und, falls der Rest R einen Hydroxy-, Carboxy-, Formyl- oder Acylalkylrest enthält, letzterer in freier Form oder geschützt vorliegt.

•Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehenden Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII können hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen Formel

₀ CO-C-CO Hai' (XXXIV)

worin R' und Hai¹ wie vorstehend definiert sind, nach jeder an sich bekannten Verfahrensweise zur Herstellung von halogenierten Derivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändert.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt., so läßt man das Brom in Anwesenheit eines Katalysators, entweder eines saueren Katalyse-

130017/0487

tors, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, die Sulfonsäuren (Methansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulfonsäure), oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht einwirken.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so läßt man das Chlor in Anwesenheit eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder von Sulfurylchlorid einwirken.

Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie den chlorierten Lösungsmitteln (beispielsweise Methylen— Chlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichloräthan oder Trichlorätha'n) oder den Äthera, (beispielsweise Äthyläther oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer "Temperatur von -40⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs. ■

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können hergestellt werden durch Einwirken eines Halogenierungsmittels auf die Säure, ein Salz oder einen SiIy!ester der Säure der allgemeinen Formel

CH₃ CO C-COOH

worin R'° wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel

X, Z

^N " °ζ (XIIIa)

1-30017/0487

worin X₃, Yo und Z₃, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Phenylreste darstellen oder zwei davon zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, oder worin X₃ und Y₃ Alkylreste, wie vorstehend definiert, darstellen, und Z₃ ein Wasserstoffatom oder einen Dialkylaminorest bedeutet.

Das Halogenierungsmittel kann ausgewählt werden aus Phosphorpen tachlorid,_; Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen, wenn man das Säurechlorid erhalten will,oder aus Phosphorpentabromid, Phosphoroxybromid oder Thionylbromid, wenn man das Säurebromid erhalten will.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Fomrel Xlllaverwendet man vorteilhaft das Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylpropionamid, Diäthylpropionamid, Dimethylformamid, N-Acetylmorpholih, N-Acetylpipsridihj N-Acetyl-N-methylanilinjN-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff.

Will man ein Salz der Säure der allgemeinen Formel XXXV umsetzen, so setzt man vorzugsweise ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz (beispielsweise von Triäthylamin) ein.

Will man einen Silylester umsetzen, so setzt man vorteilhaft einen Trimethylsilylester oder t-Butyldimethylsilylester ein. Dieser Ester kann gegebenenfalls hergestellt werden unter Anwendung der Methode, beschrieben von A. Wissner et al., J. Org. Chem., 43 (20), 3972 (1978), oder in situ gebildet werden»

Die Halogenierung der Säure der allgemeinen Formel XXXV erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform), in einem Ester (beispielsweise Äthylacetat), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol, Xylol),

130017/CU87

oder einem Äther (beispielsweise Äthyläther, Isopropyläther oder Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von -70 bis +30⁰C.

Es versteht sich, daß die Säuren der allgemeinen Formel XXXV in der syn-Form zu Saurehalogeniden der syn-Form führen und daß die Säuren der allgemeinen Formel XXXV in der anti-Form zu Saurehalogeniden der allgemeinen Formel XXXIV in der anti-Form führen.

Die Säuren der allgemeinen Formel XXXV können hergestellt werden durch saure Hydrolyse oder durch Verseifen eines Esters der allgemeinen Formel

CH-CO C-COOAlk (XXXVl)

-³H

worin R'° wie. vorstehend definiert ist und Alk einen Alkylrest darstellt.

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit von Natriumhydroxid in Äthanol" bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.

Die Ester der allgemeinen Formel XXXVI können hergestellt werden durch Anwendung der von R. Bucourt et al. in Tetrahedron 34, 2233 (1978) beschriebenen Methode*

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

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HaI-CH₂ CO CH₂ CONH-

.N- V-CH=CH-SR

(XXXVII)

worin R, R., Hal und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie zur Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung 2 399 418, und anschließend gegebenenfalls Reduktion des Sulfoxids und Eliminierung der Schutzgruppen.

Es .versteht sich, daß, falls der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII einen Amino-, Alkylamino- oder Formylrest enthält, dieser geschützt ist, und falls R einen Hydroxy-, Carboxy- oder Acylalkylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist.

Gegebenenfalls erfolgt die Reduktion des Sulfoxids und die Eliminierung von Schutzgruppen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel 37 können hergestellt werden, ausgehend von einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂COCH₂-COHaI (XXXVIII)

worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet

130017/0487

werden kann), wobei man unter den vorstehend für die Kondensatior der Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Methode oder in Analogie zur Methode arbeitet, die in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschrieben ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII, die in situ hergestellt werden können, werden,wie in der vorstehend genannten französischen Patentanmeldung beschrieben, hergestellt.

Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, VIII, XI, XIV, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII, XXV, XXVIII, XXXII oder XXXVII können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in die Säureadditionssalze umgewandelt werden. Nach den erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen in ^!Form des Triflüoracetats, des Solvats mit Ameisensäure oder Wasser oder p-Toluolsulfonats erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R erfindungsgemäß definiert ist-, die in Form der Salze erhalten werden, können nach üblichen Methoden freigesetzt oder in Salze mit anderen Säuren umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Metallsalze oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetall)', von Ammoniak oder einem Amin auf eine Verbindung gemäß der Erfindung, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Äther oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentrieren der Lösung aus und wird durch Filtrieren Dekantieren

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- 3 01 9 4 Q O

Als Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze können genannt werden die Additionssalze mit den anorganischen Säuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate)oder den organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Maleate, p-Toluolsulfonate), die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium,Kalium, Lithium) oder den Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze mit stickstoffhaltigen Basen (Äthanolamin, Diäthanolamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, Ν,Ν-Dimethyläthanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, N,N'-Dibenzyläthylendiamin,· Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin).

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie der Kristallisation oder der "Chromatographie gereinigt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie entwickeln eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro und in vivo gegenüber gram-positiven und gram-negativen Stämmen.

In vitro haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiv erwiesen in einer Konzentration von 0,5 bis 15 /ttg/cm gegenüber Stämmen von Staphylokokken, die empfindlich gegen Penicillin G sind (Staphylococcus aureus Smith), bei einer

Konzentration von 1 bis 30 ,*<,g/cm gegenüber Stämmen von gegenüber Penicillin G resistenten Staphylokokken (Staphylococcus aureus MB 9), bei einer Konzentration von 0,001 bis 1 ng/cm gegenüber Escherichia coli Stamm Monod und bei einer Konzentra- · tion von 0,06 bis 30 *vg/cm gegenüber Klebsiella pneumoniae.

Darüber hinaus haben sich bestimmte als aktiv bei einer Konzentra-

3
tion von 0,01 bis 30 /tg/cm gegenüber Proteus morganii erwiesen und bei einer Konzentration von 0,1 bis 30 yUg/cm gegenüber Enterobacter aerogenes.

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3Q19400

In vivo haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiv gegenüber experimentellen Infektionen der Maus durch Staphylococcus aüreus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 bis 15 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege und gegenüber Escherichia coli (Stamm Monod) bei Dosen von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege erwiesen.

Ferner liegt die DL₅₀ der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf subkutanem Wege bei der Maus bei 1,5 g/kg bis Dosierungen über 2,5 g/kg.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin:

das Symbol R ausgewählt·ist unter folgenden Bedeutungen:

1. Mfethyl, L-2-Amino-2-carboxyäthyl oder Phenyl,

2. 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxidiert,

3. 2-Pyrimidinyl oder 3-Pyridazinyl, substituiert in 6-Stellung durch einen Methyl- oder Acetamidorest und gegebenenfalls N-oxidiert,

4. 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substi-

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tuiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Amino, Alkylsulfonylamino, Acylamino (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, oder Alkylureido,

d) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a Sauerstoffatome darstellen.R^a Alkylreste bedeutet und R ein Wasserstoff atom darstellt,

e) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest.

. 1,S^-Triazol-S-yl oder ^-Alkyloxycarbonyl-ljS^-triazol-5-yl, die' substituiert sind in !-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, oder durch einen Formylalkyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest.

•5. 1,4-pialkyl:—5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl; l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1,

6. l-Alkyl-S-alkyloxycarbonyl-l^^-triazol-S-yl,

7. a) 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert

durch einen Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) T, 2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8. a) l,3,4-Oxadiazol-5-yl, substituiert durch Alkyl oder Phenyl, b) 4-Alkyl-2-oxazolyl

9. 5-Tetrazolyl, substituiert in 1-Stellung durch

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301

a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Formyl,

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino oder

c) einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert;

wobei das Symbol R° ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest bedeutet, und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom darstellt, wobei die Alkyl- oder Acylteile oder -reste, die vorstehend genannt wurden, (falls nicht anders angegeben) 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten..

Unter den besonders wirksamen Verbindungen seien die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia genannt, worin R° Methyl, Vinyl oder Cyanomethyl ist,
R¹ Wasserstoff ist und
R ausgewählt ist aus

1. 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxidiert,

2. 6-Methyl-3-pyridazinyl, N-oxidiert,

3. 5,6-Dioxo~l,4,5—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

- einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl- oder Formylrest,

- einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

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- einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkylsulfonylamino, Acylamino (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkyloxycarbonylamino oder Alkylureido,

— einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

4. S-Alkyloxycarbonyl-ljSj^r-triazol-S-yl, substituiert in !-Stellung durch einen Dimethoxyalkylrest,

5. l,4-Dialkyl-5,e-dioxo-l^,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,

' j V -

6. l-Alkyl-S-alkyloxycarbonyl-l^^-triazol-S-yl,

7. 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl-, Dicilkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest, oder 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8. Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl,
4~Alkyl-2-oxazolyl,

9. 5—Tetrazqlyl, substituiert in 1-Stellung durch

- einen Alkylrest,

- einen Alkylrest mit 2 oder 3- Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Dialkylamino oder Acylamino,

- einen Dimethoxyalkylrest,

wobei die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylreste und -teile, falls nicht anders angegeben, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

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30"19AOO

Und unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen solche, mit· der allgemeinen Formel Ia, worin

R° Methyl ist,

R' Wasserstoff ist, und

R ausgewählt ist unter den folgenden Bedeutungen

1. 2-Pyridyl, N-oxidiert,

i-

2. e-Methyl-l-oxid-S-pyridazinyl, .

3. 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch .

a) einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Alkyloxy, Alkylthio, Formyl,

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffcttomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy oder Acylamino (dessen Acylteile unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Amino), Alkylsulfonylamino oder Alkylureido,

4. l-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol-5—yl,

5. 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch Dialkylaminoalkyl oder Acylaminoalkyl oder

6. 5-Tetrazolyl, substituiert in 1-Stellung durch a) einen Alkylrest, ·

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b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy oder Acylamino,

wobei die vorstehend genannte! Alkyl- oder Acylreste, falls nicht anders angegeben, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

Von besonderem Interesse sind folgende Verbindungen:

7-[2—(2-Amino-4-thiazoIyI)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-7 [4- (2,3-dihydroxypropy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-

~triazin-3-yl]-2-thio-vinylJ -8-oxo-5-thia-l-aza-bicycl'o[4.2.0]-oct-2-en, syn—Isomeres, E-Form

7—[2-(2-Amino-4-thiazblyl)-2-methoxyiminoacetamindο]-2-carboxy-3-) [5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triäzin-3-yl]-2-thioviriyl ( -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyc··loC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm

. 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetaiTiido3-2-carboxy-3-J I5,6-dioxo-4-(formylmethy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl ( -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form

3_ / [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylJ -7-[ 2-(2-amino-4-thiazolyl)--2-methoxyiminoazetamido]-^-carboxy-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form

7-[2-( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-raethoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-3 [4-(2-methoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- triazin-3-yi]-2-thiovinyl> -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4. 2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken. .

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In den Beispielen werden die Verbindungen nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts bezeichnet. Es versteht sich, daß alle genannten Cephalosporinderivate, die durch die folgende allgemeine Teilformel dargestellte Stereochemie aufweisen

Beispiel 1

Man erwärmt in einem Autoklaven während 5 h ein Gemisch von 8,03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid--3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen), 80 cm Dimethylformamid, 1,59 g Methylmercaptan und 1,53 cm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin auf 40⁰C. Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Äthylacetat, wäscht mit 3 χ 250 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm 1 %iger Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20⁰C.

Man löst den Rückstand in 100 ecm eines Gemischs Cyclohexan- Äthyl acetat (50-50 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliziumdioxidgel Merck (0,04-0,06mm) (Saulendurchmessec: 6 cm; Höhe 36 cm). Man eluiert mit 81 eines Gemischs von Cyclohexan - Äthylacetat ( 50-50 VoI ) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 125 ecm. Die Fraktionen 25 bis

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57 werden gesammelt und unter verringertem Druck (2OmmHg ; 2,7kPa) bei 2O°C zur Trockne verdampft.

Man gewinnt 3,7g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-( 2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxid—5-thia—l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch;der E- und Z-Formen) in Form einer cremefabenen Meringe.

Infrarotspekcrum (CHBr..), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750,

740 ; ' ; .

NMR-Protonenspektrum: .

(350 MHz, θφΐ₃, $"in ppm, J in Hz), 2,17 (s, 3H, -CH₃, Ε-Form); 2,35 (s, 3H,. -CH₃, Z-Form); 3,23 und 3,98 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,44 und 4,3 (AB, J= 18, 2H, -SCH₂-, Z-Form); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,58 (d, J = 9, IH, H in 6); 6,12 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,17 (d, J = 10, IH, -CHj=CH-S-CH₃, Z-Form); 6,65 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-CH₃, E-Form); 6,88 (d, J = 10, IH, =CH.-S-CH₃, Z-Form); 7,15 (d, J = 15, IH, =CH-S-CH₃, E-Form); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 0,98 (s, IH, -COOCHO; 7,07 (s,breit, IH, (C₆H₅J

Man behandelt bei -lO^C während 30 Minuten eine Lösung von 2,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]~3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 ecm Methyleochlorid und 1,04 ecm Dimethylacetamid mit 0,46 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und 2 χ 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel, Merck

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3Q194Q0

(0,04 - 0,06 mm) chromatographierttDruchmesser der Säule: 4 cm, Höhe: 20 cm). Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (60-40, Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm sammelt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20⁰C konzentriert, und man gewinnt 1,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyirnino-2-( 2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-3— (2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.O]-OCt-2-en '(syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Forraen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) ■ 3390, 178Ö, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740·

NMR-Protonenspektrum: 2,31(s, 3H,-CH₃,2-Form);3,44(AB,J=18, (350 MHz, CDCl₃, J~in ppm, J in Hz), 2,18 (s, 3Ή, CH₃"^ "E-Fo^ 3,80 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-, Z-Form); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, .E-Form); 5,90 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, Z-Form); 6,14 (d, J = 11, IH, -C]I=CHS- Z-Form); 6,64 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-, E-Form); 6,70 (d, J = 11, IH, =CHS-, Z-Form); 6,79 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiaaols); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 6,98 (d, J = 16, IH, =CHS- E-Form).

Man löst 1,26 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3—C2-methylthiovinyl·)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Form, Gemisch der E- und Z-Formen) in 35 ecm Ameisensäure, fügt 13 ecm Wasser zu und erwärmt 15 Minuten auf 50°C. Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHc bei 20⁰C). Der Rückstand wird in 20 ecm Diäthyläther trituriert, man filtriert und wäscht mit 20 ecm Äther und trocknet. Man erhält 0,63 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-(2-methylthiovinyl)-8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z—Formen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

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-"■■-.■ - 105 -

Rf - 0,34 und 0,48 tSilicagel-Chromatographieplatte, Lösungsmittel : Äthylacetat-Aceton-Ameisensäure-Wasser, 60-20-1-1 Vol.]

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

NMR-Protonenspektrum (350 MHzj- DMSG d_g, ί in ppm, J in Hz) E-Form: 2,34 (s, 3H, -SCH-); 3,61tind 3,77 (AB, J = 18, 2H, -SCH -J'; 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,62²(dd, J = 4 Und 9, IH, H in 7)'; 6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 7,04 (d, J = 16, IH, =CH-S-); 9,57 (d, J = 9,- IH, -COUH-)

Z-Form: Man beobachtet insbesondere folgende Signale: 2,25 Cs, 3H, -SCH₃), 6,74 (d, J = 13, IH, -CU=CH-S-CH₃) und 6,83 ■Cd-, J = 13, IH, =CH-S-).

Das 2-BenzhydryloxycarbonYl-7-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Form) kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer LsÖung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-methyl-8-οχό-5-thia-l-äza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en syn-Isomeres in 50 ecm Dimethylformamid von 8O⁰C fügt man 0,91 g Bis-(dimethylamine)-äthoxymethan. Die Lösung wird braungrün. Man läßt 20 Minuten bei 8O⁰C und kühlt anschließend rasch ab und gießt diese Lösung in 200 ecm Äthyläcetat, wäscht mit dreimal 80 ecm Wasser und mit 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die Äthylacetatphase wird anschließend bei 20⁰C 1 h in Anwesenheit von 37,5 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man entfernt die wässrige Phase, wäscht die organische Phase mit 20 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 20 ecm >_ einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die organische Phase ^! wird über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit eines Kohleentfärbungsmittels filtriert und schließlich unter ver-

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ringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg ) bei 4O°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der mittels eines Eisbades auf 5°C gekühlten Lösung fügt man 0,87 g Tosylchlorid und läßt das Reaktionsgemisch auf 20⁰C ansteigen. Nach 1,5 h wird das Gemisch auf 200 ecm Eiswasser gegossen. Die gebildete Ausfällung wird filtriert, zweimal mit 20 ecm Wasser gewaschen und anschließend in 50 ecm Äthylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 20 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 20 ecm einer gesättigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 13 ecm Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einem Eis-Methanolbad auf -10⁰G abgekühlt. Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g m-Chlorperbenzoesäüre von 85 % in 10 ecm Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 20 Minuten bei -10 bis +5 C belassen und anschließend zweimal mit 20 ecm einer gesät-.tigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 1,7 cm, Höhe 21 cm), die .26 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Athylacetat/Cyclohexan: 120, 240, 200, 120 ecm (jeweils 20-80, 30-70, 40-60, 60-40 VoI), wobei man Fraktionen des Eluiermittels von 20 ecm auffängt. Man verdampft die Fraktionen 17 bis 34 und isoliert 0,88 g 2-Benzhyclryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -8-OXo-S-OXId-S- ( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia—1-aza-b!cycloid. 2.0] oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-methöxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise herge-

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stellt werden:

Zu einer Lösung von 3,15 g V-Amino-^-benzhydryloxycarbonyl-S-raethyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in 31,5 ecm Methylenchlorid fügt man auf einmal eine Lösung von 7,2 g des Säureanhydrids der2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxy-essigsäure (syn-Form) in 22,5 ecm Methylenchlorid. Die Temperatur steigt auf 8 bis 14°C an. Man läßt während weiterer 15 Minuten rühren, wobei die Temperatur auf 20 C ansteigt, worauf man mit 10 ecm 0,5 η-Chlorwasserstoffsäure, 10 ecm destilliertem Wasser und 20 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat wäscht. Die gebildete unlösliche Ausfällung wird filtriert, die organische Phase wird erneut zweimal mit 20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw, 20 mmHg) bei 40^GC zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert (Durchmesser 3 cm, Höhe 33 cm), die 125 g Siliciumdioxidgel enthält, wobei man mit Gemischen von Äthylacetat-Cyclohexan eluiert: .1,2 und 1 1 [jeweils 20-80 bzw. 40-60 Vol.], wobei man Fraktionen des Eluiermittels von 50 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 31 bis 44 und erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-5-thia-l-*aza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, in der Form eines blaßgelben Feststoffs.

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann nach der in der NL-Patentanmeldung 73 03 263 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

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ORIGINAL INSPECTED

/ ■-.."■■

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 8,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy^ imino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bieyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 90 ecm Dimethylformamid, gekühlt auf +2⁰Cj unter Stickstoff, fügt man 0,90 ecm Thiophenol und anschließend 1,53 ecm N-T-Äthyl-NjN-diisopropylamin. Man rührt 2 h bei 20 C, verdünnt mit 3 20 ccir. Äthylacetat, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 150 ecm einer 5 %igen Lösung von Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über

Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6

mbar bzw. 20" namHg) bei 20 C zur Trockne. Wan löst die Verbindung in 35 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (55-45 Vol.) unter einem Druck von •40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 12-32 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C verdampft, und man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-oxid~3-(2-phenylthiovinyl)—5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, (Tin ppm, J in Hz), 3,93 und 3,13 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-, E-Form); 4,32 und 5,0 (AB, J = 19, 2H₁ SCH₂ Z-Form); 4,05 (s, 3H, -OCH₃, E-Form); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, Z-Form); 4,51 (d, IH, J = 4, H in 6, E-Form); 4,56 (d, IH, J = 4, H in 6, Z-Form); 6,10 (dd, J = 4 und 9, 1 H, H in 7, E-Form); -6,14 (dd,. J = 4 und 9, IH, H in 7, Z-Form); 6,41 Cd,- J = 11, IH, -CH=CH-S-

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Z-Form); 6,6 (d, J = 16, IH, CH=CH-S, E-Form); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazole, E-Form); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols, Z-Form); 6,93 (s, CO₂CH); 7,09 (s, -NH- Thiazol).

Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbony 1-7-[2-methoxyimino-2-(2tritylaniino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-oxid-S-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 51 ecm Methylenchlorid und 2,02 ecm Dimethylacetamid fügt man 0,98 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -10 C, nimmt in 300 ecm Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 150 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg bei 20⁰C) zur Trockne. Man löst das Produkt in 30 ecm Methylenchlorid auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule, die 250 g Silicumdioxidgel Merck (0,02 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 5 cm. Höhe 30 cm) enthält. Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von ■Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) unter einem Druck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 werden verdampft und man gewinnt 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer cremefabenen Meringe.

NMR-Protonenspektrum:

(350 MHz, CDCl₃,-■■ 5" in ppm, J in Hz), 3,42 und 3,52 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-, Ε-Form)j 3,50 und 3,88 (AB, J= 19,2H, -SCH₂- Z-Form) 4,07 (s, 3H,-OCH₃,· E-From); 4,09 (s, 3H, -OCH₃, Z-Form); 5,07 (d, J= 4, IH, H in 6, E-Form); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6, Z-Form); 5,87 (dd, J = 4 und .9, IH, H in 7, E-Form); 5,93 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, Z-Form); 6,41 (d, J= 11, IH, -CH=CH-S-Z-Form); 6,70 (d, J = 16, IH, -CJH=CH-S- E-Form); 6,76 (s, H in 5-Stellung des Thiazols);'6,95 (s, -CO₃CH-); 6,95 (d, J = 11, IH, -CH=CHI-S-, Z-Form); 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S, E-Form);

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3DV94QQ

7,01 (s, breit, -NH-, Thiazol).

Man löst 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-t2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—acetamido]-8-OXO-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres,· Gemiscf der E- und Z-Formen)in 40 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 12,5 ecm Wasser und erwärmt die Lösung während 20 Minuten auf 50⁰C. Man kühlt ab, entfernt unlösliche Anteile durch Filtrieren und verdampft bei 20 C unter verringertem Druck (0,0665 mbar bzw. 0,05 mmHg) zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 50 ecm Äthyläther, filtriert, wäscht mit 50 ecm Äther und trocknet. Man erhält 1,3 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet amido] ^-carboxy-3-(2-phenylthioviny I)-S-OXOt-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure in Form eines gelben Pulvers. "

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690

NMR-Protonenspektrum:

(DMSO dg, 350 MHz, Cin ppm, J in Hz), 3,65 und 3,94 (AB", J = 18, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,84 Cs, 3H, -OCH₃); 5,17 (d,.J = 4, IH, H in 6, Ε-Form); 5,22.(d, J =4, IH, H in 6, Z-Form); 5,73 ( dd, J = 4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 6,61 (d, J= 11, -CH=CH-S-, Z-Form); 6,80 (d, J = 11, IH, -CH=CH_-S-, Z-Form) ; 6,98 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-, E-Form); 7,06 (d, J = 15, IH, -CH=CH₁-S-, E-Form); 6,74 (s, H in 5-Stellung des Thiazols), 7,18 (breites Signal, -NH₃ ⁺ und -CO₂H); 8,Ii Cs, HCO"); 9,58 Cd, J = 9, IH, -CONH-). - ·

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_ 1Λ1 _

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Beispiel 3 ·

Eine Lösung von 0,1 g des Solvats von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2—methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo—3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) mit Ameisensäure und 0,02 g Thiophenol in 1 ecm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird auf 0°C gekühlt. Man fügt tropfenweise eine Lösungs von 0,069 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-äthylamin in 3 ecm N,N-Dimethy1formamid zu. Das Reaktionsgemisch wird erneut erwärmt und 1 h bei 25°C gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 30⁰C erhält man 0,19 g eines Rückstands, dessen chromatographische Untersuchung [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte,

ι ..

Eluiermittel¹: 'Gemisch von Athylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure 50-20-10-10 VoI] zeigt die Bildung von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyD-2-methoxyimino—acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form): Rf = 0,62.

Das Solvat der 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]—2-carboxy-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl )-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) mit Ameisensäure kann auf folgende Weise erhalten werden:

1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2«0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in einem Gemisch von 30 ecm Ameisensäure und 10 ecm destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 50 C erwärmt. Nach dem Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert das FiI-trat in der Trockne unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. Λ0 mmHg) bei 30⁰C. Der Rückstand vvird mit 50 ecm Diäthyläther trituriert. Das Produkt wird fest und filtriert, zweimal mit 25 ecm Diäthyläther gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (1,65 mbar bzw. 5 mmHg) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0,75 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-

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2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form des Solvats mit Ameisensäure.

Rf = 0,57; Siliciumdioxid-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch von Äthylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure (50-20-10-10 VoI).

—1 IR-Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ):

3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 17.75, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070

NMR-Protonenspektrum: *

(350 MHz, DMSO dg, «Γ in ppm, J in Hz), 2,42 (s, 3H, -CH₃ Tosyl);

3,55 und 3,78'(AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,83 Cs, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, J = 4, IH, H in'6); 5,75 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7)j 6,65 (d, J = 12, IH, -CH=CH-OSO₂-); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung

des Thiazols); 7,18 (s, breit, -NH₃ ⁺), 9,58 (d, J =9, IH, -CONHj-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2-tosylvinyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syh-Isomeres, Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden: ..

3 g 2-3enzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-_!5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 30 ecm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,2 ecm N,N-Dimethylacetamid zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gebracht, auf -10 C abgekühlt und mit 0,9 g Phosphortrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis -5°C gerührt und anschliessend mit 250 ecm Äthylacetat verdünnt und mit 150 ecm einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösur.g und zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird· die organi-

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sehe Lösung unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 30^GC zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 20 ecm Methylenchlorid aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 5 cm), die 240 g Siliciumdioxid (0,04 bis 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyelohexan-Äthylacetat (60-40 VoI) und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 8-13 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 30°C konzentriert» Man erhält 1,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)—8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Rf "ss- 0,5'2.f SHiciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyelohexan-Äthylacetat (50-50 VoI). .

—1 Infrarotspektrum (CHBr_), charakteristische Banden (cm ):

3-400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, J in Hz)

2,42 (s,3H, -CH₃ Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, J =19, 2H, -SCH₂-) 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,03 Cd., J = 4, IH, H in 6); 5,87 (dd, J = 4 und 9, IH, Hin 7); 6,71 Cs, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,87 (s, IH, -CO₂,CH_-); 6,87 Cd,- J = 10, IK, -CH=CH-OSO₅); 7,0 (s breit, IH, -NH-Thiazol); 7,78 (d, J= 9, IH, -CONH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres- Ε-Form und Z-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf +4 C gekühlten Lösung von 7,97 g syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoiyl)-essigsäure in 100 ecm Methylenchlorid fügt man unter Rühren 1,85 g Dicyclohexylcarbodiimxd.

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Man rührt 40 Minuten bei +4⁰C und anschließen 30 Minuten bei 20⁰C und filtriert die Lösung.

Zu der filtrierten Lösung, abgekühlt auf -30°C fügt man rasch eine Lösung von 3,47 g T-Amino-^-benzhydryloxycarbonyl-S-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en in roher Form (Gemisch der E- und Z-Isomeren) in 30 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 0,84 ecm Triäthylamin. Man entnimmt aus deii Kühlbad gegen Ende der Zugabe und rührt 1 h 50 Min, bei 20 C. Das Reaktionsgemisch wird bei 20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert und erneut in 250 ecm Äthylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit dreimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,05 n-Chlorwasserstoff säure', 100 ecm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg, bei 20⁰C) zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 ecm Äthylaceat aufgenommen, man fügt 20 ecm Cyclohexan zu, filtriert und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm sammelt. Die Fraktionen 6 bis 25 werden unter verrin-gertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C konzentriert; man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4»2.0]oct-2-en (syn-Isomeres. Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

Führt man eine zweite Chromatographie identisch mit der vorhergehenden durch, so trennt man in den Fraktionen 12 - 16 1,21 g des Z-Isomeren und in den Fraktionen 22 - 40 1,49 g des E-Isomeren ab, wobei die Fraktionen 17 - 21 0,8 g des E- und Z-Gemischs enthalten. .

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Z-Isomeres

—Ί Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz)

2,03 (s, 3H, -C₆H₄-CH₁₃); 3,36 und 4,07 (2 d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 4,09 Cs, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,16 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,43 (AB, J = 8, 2H, -CH=CH₁-); 6,86 (s, IH, -ςΗ-OCO-); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,75 (d, J= 9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls),

E-I sortier es ' ' .

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz)

2,45 (s,3H, -C₆H₄CH₃); 3,19 und 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,6 (d, J = 4, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und 9, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazcls); 6,93 (d, J = 12, IH, -C₁H=CH-OSO₅); 7,11 (d, J = 12, IH, -CH=CH OSO₅); 6,90 (s, IH, -COOCH-); 7,73 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.Q]oct-2-en (Gemisch der E- und Z—Formen) kann man auf folgende Weise herstellen:

Man rührt bei 20⁰C während 16 h eine Lösung von 4,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyl-amino-8-oxo-5-oxid-3-(2-

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tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 150 ecm Acetonitril mit 2,28 g monohydratisierter p-TolUolsülfonsäure. "

Man konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar, bzw. mmHg) bei 20⁰C bis auf ein Volumen von 10 ecm, verdünnt mit 150 ecm Äthylacetat, wäscht mit 100 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit 150 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid,trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockne. Man gewinnt 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-S-oxo-S-oxid-S-^-tosyioxyvinyD-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen)in der Form eines rohen braunen Feststoffs.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700

NMR-Protonenspektrum ■_■

(350 MHz, CDCl₃, ^ in ppm, J in Hz)

2,43 (s, 3H, -CH₃); 3,12 und 3,75 (2 d, J= 18, 2H, -SCH₂-);

4,36 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,74 Cd, J = 4, IH, H in 7); 6,87 (d, J = 12, IH, -CH=CH OSO₂-); 6,90 (s, IH, -COCCH-); 6,99 (d,

J = 12, IH, =CH OSO₂-); 7,40 und 7,71 (2 d, J = 9, -C₆H₄-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxy carbonylamino-8-oxo-5~ oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) kann nach der nach stehend beschriebenen Weise (Beispiel 47) hergestellt werden.

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■ ■ - . - 117 -

Beispiel 4 · -

■-.-■■

Man rührt bei 60⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min.-ein Gemisch von 5,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) 75 ecm Dimethylformamid, 2,21 g N-t-Butoxycarbonyl-L-cystein und 2,61 ecm Ν,Ν-DiisopropylSthylamin. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ecm Äthylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit zweimal 400 ecm Wasser, 250 ecm 0,1 n-Chlorwasserjstoff säure und 250 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20⁰C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. mmHg) zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird in 50 ecm Acetonitril zur Lösung gebracht. Man fügt bei 20°C unter Rühren eine Lösung von 0,97 g Diphenyldiazomethan in 25 ecm Acetonitril zu, kühlt 2 h bei 20 C und verdünnt mit 500 ecm Äthylacetat. Man wäscht in der Flasche mit 100 ecm 0,05 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer Lösung von 1 % Natriumbicarbonat und mit zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (60-40 VoI) auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 des vorstehenden Gemischs unter einem Druck 40 kPa, wobei man Fraktionen von 115 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 23 werden vereint und bei 20⁰C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert, und man erhält 3,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-2-thiovinyl]-7-[2—methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5~oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

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Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045, 940, 750, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,95 und 3,75 (2d, J = 18, 2H, -S CH₂-); 3,20 (d, J = 7, 2H, -SCH₂-Jj 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J= IH, H in 6); 4,67 (mt, IH, -CH-COO-); 6,10 (dd_? J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,39 (d, J = 7, IH,'-NH COO-); 6,41 (d, J = 16, IH, =CHS-); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (s, IH, -COOCH-); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 7,10 (s, IH, -NH₇C (C₆H₅J₃).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 4,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[ ( 2-L-.benzhydryloxycarbonyl-2-t—butoxycarbonylaminoäthyl )-2-thiovinyl]-7-C2-methpxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-acetamido]-8-oxo-S-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, E—Form, in 45 ecm Methylenchlorid fügt man nacheinander 1,35 ecm Dimethylacetamid und unter Rühren 0,59 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -10°C, verdünnt mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit 2 χ 100 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (26,6·mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 60 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 ) (Durchmesser der Säule 5 cm). Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoI) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 130 ecm. Die Fraktionen 5-8 werden vereint und bei 20⁰C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert, wobei man 2,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)—2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetaJnido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in

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einer gelben" Meringe erhält·

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370, 1050, 945, 755, 745

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, 7 in ppm, J in Hz), 1,43 (s, 9H, (CH₃J₃ C-); 3,22 (2 AB Grenze , 4H, -S CH₃-); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 4,70 Cm, IH, >CH_ NH-); 5,36 (s breit, IH, -NH COO-); 5,04 (d, j = 4, IH, H in.6); 5,85 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,41 (d, J = 16, IH, S=CHS-); 6,8 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -CH-COO-CH₁-); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 7,03 (s, IH, -NHCiCgH^); 7I08 Cd,'j = 16, IH, -CH=CHS-).

Man löst 2,71 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 40 ecm Wasser, und rührt bei 50⁰C während 30 Minuten. Man filtriert das auf etwa 20⁰C abgekühlte Gemisch und konzentriert bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,0665 mbar bzw, 0,05 mmHg) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand nacheinander mit dreimal 75 ecm Äthanol auf und verdampft jedesmal bei 20⁰C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Der feste Rückstand wird mit 200 ecm Äthanol unter Rückfluß behandelt, und die gekühlte Suspension wird filtriert. Nach dreimaliger Wäsche mit 25 ecm Diäthyläther und Trocknen gewinnt man 1,34 g des Formiats von 3-[(2-L-Amino-2-carboxyäthyl)-2-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-l,3-triazol-4-yl)-2-methoxyimino—acetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940

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NMR-Prοtonenspektrum

(350 MHz, DMSO, dg, ί in ppm, J in Hz)

3 - 3,70 (Massiv, 4H, -SCH₂- Cephalosporin und Seitenkette); 3,87 (s, 3H, -O CH₃); 5,15 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,65 5,72 (Massiv, 2H, H in 7 und > CH COOHX; 6,77 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Beispiel 5

Man rührt bei 20⁰C während 2 h unter Stickstoff eine Lösung von 6,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,33 g 2-Mercaptopyridin in 60 ecm Dimethylformamid und 2,1 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch in 400 ecm Äthylacetat und wäscht die organische Phase mit zweimal 500 ecm destilliertem Wasser und anschließend mit 300 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 300 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck bei 20⁰C (26.6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Der Rückstand, gelöst in 25 ecm Methylenchlorid, wird, chromatographiert an einer Säule von 300 g Siliciumdioxid Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 5 cm), wobei man mit 4 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (80-20 VoI) eluiert, und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 17 - 34 werden vereint und unter verringertem Druck bei 35°C (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Man trocknet 15 h unter verringertem Druck (0,266 mbar bzw. 0,2 mmHg) bei 20⁰C. Man erhält so 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-äcetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[(2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Zsomeres, Ε-Form, in

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Form einer gelben Meringe.

Man rührt bei -15°C während 1 h ein Gemisch von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia-2olyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[(2-pyridyl)-2-thiovinyl3-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 1,6 ecm Dimethylformamid, 40 ecm Methylenchlorid und 0,7 ecm Phosphortrxchlorid. Man gießt die erhaltene Lösung in 600 ccn: Äthylacetat und wäscht die organische Phase mit zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natrimchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, wäscht den Kuchen mit 100 ecm Äthylacetat, konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 35 C. Man nimmt den Rückstand in 35 ecm Methylenchlorid auf und chromatographiert an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm), wobei man mit 4,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (95-5 VoI) eluiert. Man gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 10 bis 40 werden vereint und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 35°C zur Trockne konzentriert. Man trocknet 15 h unter verringertem Druck (0-2 mmHg) bei 20⁰C. Man erhält so 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-C(2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Man rührt 1 h bei 50⁰C eine Lösung von 2,40 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-C(2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 21 ecm Ameisensäure und 13 ecm destilliertem Wasser. Nach dem Abkühlen filtriert man die Suspension und wäscht den Kuchen mit 20 ecm destilliertem Wasser. Man konzentriert unter verringertem Druck (0,266 mbar bzw. 0,2 mmHg) bei 35°C. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthanol auf und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg). Man digeriert den erhaltenen Feststoff in 20 ecm

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-■ 122 -

destilliertem Wasser bei 20⁰C, filtriert und wäscht den Kuchen nacheinander mit 15 ecm destilliertem Wasser, 12 ecm Äthanol und 20 ecm Äther. Man trocknet unter verringertem Druck (0,266 mbar bzw. 2 mmHg) bei 20⁰C während 15 h. Man erhält 1,05 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-[(2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.O]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765

NMR-Protonenspektrum ..

(350 MHz, DMSO, ,pin ppm, J in Hz)

3,72 und 3,95 (2d, J = 18, 2H, H in 4); 3,85 Cs, 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,15 Cd, J = 17, IH, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, Amino); 7,44 Cd, J = 16, 17, -CH=CIiS-); 7,75 und 8,2 (d, t, IH, J = 8, H in 4-Stellung des Pyridins); 8,50 Ct, IH, J = 4, H₂ des Pyridins); 9,50 (d, J= 9, IH, -CONH-).

Beispiel 6

Zu einer Lösung von 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 85 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man 0,43 g 2-Mercapto-pyridin—N-oxid und 0,6 ecm N,Ν—Diisopropyläthylamin und rührt 30 Minuten bei 25°C. Man fügt erneut ff, 43 g 2-Mercaptopyridin-N-oxid und 0,6 ecm Ν,Ν-Diisopr.opyläthylamin zu und rührt weiter 10 Minuten bei 25°C und verdünnt anschließend mit 250 ecm Äthylacetat. Man wäscht zweimal mit 200 ecm Wasser und anschließend mit 200 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure und mit 200 cc

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gesättigter Natriumchlorid lösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (39,9 »nbar bzw. 13 mmHg) bei 40⁰C verdampft. Der Rückstand (3,5 g) wird zu 0,5 g des Produkts gefügt, das in gleicher Weise erhalten wurde und an»Silicumdioxidgel Merck (0,04 0,06) (Durchmesser der Säule 5 cm) chromatographiert, wobei man mit 10 1 einos Gemischs von Äthylacetat und Methanol (98 2 VoI) unter einem Druck von 50 kPa elüiert und Fraktionen von 120 ecm sammelt. In den Fraktionen 2-4 gewinnt man 1,1 g des unveränderten Ausgangsprodukts. Die Fraktion^ 45 - 75 werden unter verringertem Druck (39,9 mbar bzw. 30 mmHg) bei 40⁰C konzentriert, und man erhält 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~ [2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-[(l-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer grauen Meringe.

InfrarotSpektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750

NMR-Protonenspektrum

(350 HHz, CDCl₃, J" in ppm, J in. Hz)

3,60 und 3,69 (AB, J = 18, 2H, -SCl₂); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); ■* 5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,97 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,57 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-): 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,0 (s, 2H, -CH(C₆H₅)₂ und (C₆H₅J₃CNH-); 7,1 - 7,5 (Massiv, aromatisch); 8,25 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Man löst 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2— tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-C(l-oxid-2-pyridyl)-2—thiovinyl]-5-thia-l-aza-bIcyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 54 ecm Ameisensäure. Die Lösung wird mit 21 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50⁰C gerührt, ■. . ^ Nach dem Filtrieren in der Wärme werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 40⁰C ver- '..

130017/0487 !

dampft. Der Rückstand wird mit 50 ecm Äthanol trituriert. Man bringt unter verringertem Druck (39,9 mbar bzw. 30 mmHg) bei 40⁰C zur Trockne. Dieser Arbeitsgang wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen. Feststoff wird verdampft, mit 15 ecm Äthanol und anschließend zweimal mit 25 ecm Äthyläther gewaschen, und anschließend unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0,98 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-[(l-oxid-2-pyridyl)-2-thiov5nyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2—en, syn-Isomeres, E—Form, in Form eines grauen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3330, 1770,. 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, -Tin ppm, J in Hz); 3,75 und 4,16 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃); 5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,73 (dd, J a 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 7,05 und 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, J = 7, IH, H in 3-Stellung des Pyridins); 7,1 - 7,5 (Massiv, 4H, H in 4- und 5-Steilung des Pyridins + -NH₂); 7,63 (d, J = 7, IH, H in 3-Stellung des Pyridins); 8,32 (d, J = 6, IH, H in 6-Stellung des Pyridins); 9,64 (d, J= !

IH, -CONH-).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres , Ε-Form) in 50.ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man 1,12 g 2-Mercaptopyrimidin und 1,75 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Das

130017/0A87 .-

Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 20⁰C unter Stickstoff gerührt und anschließend mit 250 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit 250 ecm destilliertem Wasser, 250 ecm einer halbgesättigten- Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck ("25-mmHg; 3,3 kPa) bei 40⁰C. Man erhält so 5 g Rohprodukt, die an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 4 cm, Höhe 30 cm) chromätographiert werden, unter Eluieren unter einem Druck von 60,3 kPa mit 2,5 1 eines Gemische von Methylenchlorid-Äthylacetat (95 - 5 VoI) und unter Gewinnung von Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 15 bis 24 werden vereint und unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 3,0 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methöxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-C(2-pyrimidinyl)-2-thiövinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.

NMR-Protonenspektrum

(350 Mriz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz)

3,63 und 3,77 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂- in 4); 4,06 (s, 3H, =NOCH₃); 5,08 (d, J - 4, IH, -H in 6); 5,90 (d, J =4, IH, -H

in 7); 6,75 (s, IH, -H des Thiazolrings); 6,94 (s, IH, -CH^ des Benzhydryls); 6,98 und 7,63 (2d, J = 16, 2H, trans-Vinylprotonen); 7,0 Ct, J = 5, IH, -H in 5-Stellung des Pyrimidinrings); 7,0 - 7,4 (Mt, 25H, aromatisch); 8,52 (d, J = 5, 2H, -H in 4- und 6-Stellung des Pyrimidinrings); 9,0 (d, J = 9, IH, -CONH-).

2,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-

130017/04Ö7

amino-4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-3--[( 2-pyrimidinyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) werden in 30 ecm Ameisensäure gelöst. Man fügt 13 ecm destilliertes Wasser zu und erwärmt 30 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Abkühlen filtriert man und wäscht das Filtrat mit 5 ecm destilliertem Wasser. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (1 mm Hg; ■ 0,13. JcPa) bei 30⁰C konzentriert. Der Rückstand wird nacheinander mit 4 χ 30 ecm absolutem Äthanol aufgenommen und die Suspension wird jedes Mal wie vorhergehend verdampft. Der trockene Rückstand wird in 30 ecm destilliertem Wasser aufgenommen, filtriert und der Kuchen wird nacheinander mit 15 ecm Wasser, 30 ecm Äthanol und schließlich 30 ecm Äther gewaschen. Man trocknet unter verringertem Druck (0,2 mmHg; 0,027 kPa) bei 20⁰C. Man erhält so 1,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]^-carboxy-S-oxo-S-[(2-pyrimidinyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclol4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines beigen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 332Q|, 3200, 3100 - 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040,

945,/ 770, 750. ·

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)

3,72 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂- in 4); 3,86 (s, 3Hj=NOCH 5,20 (d, J= 4, IH, -H in 6); 5,77 (dd, J= 4 und 9, IH, -H in 7); 6,74 (s, IH, -H des Thiazolrings); 7,12 und 7,46 (2d, J = 16, 2H, Transvinylprotonen); 7,14 (s, 2H, -NHp am Thiazolring); 7,27 (breit, IH, -H in 5-Stellung des Pyrimidinrings); 8,66 (d, J = 5, 2H, -H in 4- und 6-Stellung des Pyrimidinrings); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).

130017/0487

Beispiel 8

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-.( 2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm Dimethylformamid fügt man nacheinander bei 22°C unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g 3-Mercapto-6-methyl~l-oxidpyridazin und 0,89 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man rührt 15 Minuten bei 25⁰C₁ verdünnt mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 2 χ 100 ecm Wasser, 120 ecm 0,1 n-Cblorwasserstoffsäure, 2 χ 120 ecm einer 2 % Natriumbicarbonatlösung und 2 χ 120 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; . 26,6 mbar) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Äthylacetat aufgenommen und die Lösung wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - Ö.,2) (Durchmesser der Säule 2^4 cm) filtriert. Man eluiert mit 500 ecm Äthylacetat, wobei man nacheinander eine farblose Fraktion 1 in 100 ecm, eine blaßgelbe Fraktion 2 von 20 ecm und eine Fraktion 3 von 360 ecm gewinnt. Diese letztere wird bei 20°C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) konzentriert. Man erhält 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methyloxyimino-2^( 2-tritylamino-4-thiazolylacetamidoi-3-[(6-methyl-l-ox£d-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form einer braunorangen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,62 in 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,03 (s, IH, (C₆H₅J₃CNH-); 6,76

130017/0Λ87

(s, IH, H des Thiazols); 6,96 (s, IH, -COOCH-).

Man rührt während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(6-methyl-l-oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct*-2—en, syn-lsomeres, E-Form, in einem Gemisch von 60 ecm Ameisensäure und 25 ecm destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 50°C.- Man filtriert das auf etwa 20⁰C gekühlte Gemisch und konzentriert das Filtrat bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) zur' Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Äthanol auf, konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Der feste Rückstand wird mit 40 ecm Äthanol während 5 Minuten-unter Rückfluß behandelt, und die.auf etwa 20⁰C abgekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-C(6-^m«i:th> l-oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]—S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-lsomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr)., charakteristische Banden (cm" ) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, ,fin ppm, J in Hz) 2,33 (s, 3H, -CH₃); 3,70 und" 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 Cs, IH, H des Thiazols); 7,18 bis 7,20 (Massiv, 5H, -CH=CH- und -NH₃ ⁺); 7,31 und 7,86 (2d, J = 7, H des Pyridazins); 9,62 (d, J= 9, IH, -CONH-).

Das S-Mercapto-e-methyl-l-oxid-pyridazin wird nach der BE-PS 787 635 hergestellt.

13.001 7/0 A87

"^129> 30IBAOO

Beispiel 9

Eine Losung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-ä2a-bicycloC4.2.0]oct~2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,05 g 6-Acetamido—3-mercapto-pyridazin in 50 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid wird mit 1,1 ecm Ν,Ν-Piisopropyläthylamin behandelt und 1 h 40 Min. auf 60⁰C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ecm Äthylacetat verdünnt, dreimal mit 200 ecm destilliertem Wasser und mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen.über Magnesiumsulfat wird' die organische Phase unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40°C konzentriert, und der Rückstand wird an einer Säule von ^siliciumdioxidgel (0,06 - 0,04) (Durchmesser der Säule 5 cm) chromatographiert, unter Eluieren unter einem Druck von 50 kPa mit einem Gemisch /von Cyclohexan und Äthylacetat (25 - 75 VoI). Man gewinnt Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 10 - 22, die das reine Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 2,2 g 3-C(6-Acetamidö-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl3-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -S-oxo-S-oxid-S-thia-l-assa-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

RF = 0,48, Chromatographie an Silxciumdioxidgelplatte; Eluiermittel: Cyclohexan/Äthylacetat (20-80 VoI).

—2 Infrarotspektrum (CHBrj), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3220, 1785, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Ha)

2,05-(sy 3H, CH₃CONH-); 3,26 und 4,8 (2d, J = 18, 2H, -S(O)CH₂-) 4,08 (s, 3H, =NOCH_₃); 4,62 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,12 (dd,

130017/0487

J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 7,0 (s, IH, -CmCgHg)₂; 7,09 (s, IH, (C₆H₅J₃CNH-)', 7,18 (d, J = 4, IH, H in 5-Stellung des Pyridazins)? 7,12 (d, J= 16, IH, -CH=CH-S-); 7,25 - 7,5 (rat,.aromatische + -CH=CHS- + H in 4-Stellung des Pyridazins)? 8,30 (d,"J =^V9, IH, -CONH-); 9,50 (s, IH, CH₃CONHj).

Eine Lösung von 2,2 g 3-[(6-Acetamido-3-pYridazinyl)-2-thiovinyl]-2-benzhydrylcxycar.bonyl-7—[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid—5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 12 ecm Methylenchlorid, enthaltend 0,47 ecm N,N-Dimethy!acetamid, wird auf -10°C gekühlt und mit 0,23 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei etwa -10⁰C gerührt. Man fügt noch 0,47 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid und 0,23 ecm Phosphortrichlorid zu und rührt 1 h bei etwa -10⁰C, worauf man mit 150ccm gesättigter Natriumbicarbonatlösung lind 150 ecm Äthylacetat verdünnt. Die wässrige Phase wird mit 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden zweimal mit 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰C zur Trockne verdampf£ und der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm) chromatographiert, unter Eluieren mit 1,5 1 eines Gernischs von Cyclohexan und Äthylacetat (40 - 60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa. Man gewinnt Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 3 - 10, die das reine Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (30 mmHc 39,9 mbar) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1 g 3-[(6-Acetamido-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxy— carbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe. '

130017/0487

■ ■- 131 -

Rf = 0,58; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan/Äthylacetat (30 - 70 VoI).

—ι Infrarotspektrum (CHBrO, charakteristische Banden (cm ) 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 84Ö, 755

Man löst 1 g 3-[(6-Acetamido-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-rnethoxyimino-2-(2-tritylamino-l, 3-thiazol-4-yl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct- 2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 23,5 ecm Ameisensäure und 9 ecm destilliertes Wasser und erwärmt schließlich 25 Minuten auf · 50⁰C Die Ausfällung wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 mbar) bei 40⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbärT'b'ei'^O^C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird wiederholt, und der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen, und d£sr unlösliche Anteil wird abfiltriert und mit 30 ecm Äthyläther gewaschen.Man erhält 0,51 g 3-[(6-Acetamiäo-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-7-C2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thial-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm ) 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, Tin ppm, J in Hz)

2,10 (s, 3H, CH₃CONH-); 3,72 und 3,98 (AB, J = 17, 2Hj-SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,2 (d, J =4, IH, H in 6); 5*78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH^ H des Thiazols); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,19 Cd, J = 10, IH, -CH=CH-S-); 7,33 (d, J= 10, IH, -CH=CH-S-); 7,78 (d, J = 9, IH, H in 5-Stellung am Pyridazin) 8,12 (s, IH, CH₃CONH-); 9,65 Cd, J =9, IH, -CONH-); 8,27 (d, J = 9, IH, H in 4-Stellung am Pyridazin); 11,1 (s breit, IH, -CO₂H).

130017/0487

3018400

Das S-Acetaroido-G-mercapto-pyridazin kann nach der von M. Kumaga und M. Bando, Nippon Kagaku Zasshl 84, 995 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden. ·' .

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trltylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-e-oxo-S-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclö[4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man 0,7 g 5,6-Dioxo-4-methyl-3-thioxo-l,2,4—perhydrotriazin und 0,77 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten auf 60⁰C erwärmt und anschließend mit 200 ecm Äthylacetat verdünnt und viermal mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C zur Trockne chromatographiert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm), wobei man unter 50 kPa mit 3 1 Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 100 ecm sammelt. Die Fraktionen 11 bis 29 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰G konzentriert. Man erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino—2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3"-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr,,), charakteristische Banden (cm ) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760

130017/0 4 87

3019A00

NMR-Protonenspektrum -

(350 MHz, CDCX, Sin ppm, J in Hz)

3,30 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, J = 18, -S(O)CH₂-); 3,88 (s,3H, »NOCH^.) j 4,65 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,02 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,32 (d, J = 16, IH, -CH-CH-S-); 6,68 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -CHiCgH^ 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch + -CONH- + (C₆H₅J₃CNH- + -CH=CJjS-).

carbonyl-Zu einer auf -30⁰C gekühlten Lösung von 2,8 g 2-Benzhydryloxy^* 3-C(5,6-dioxo-4-methy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl).-' acetamido]-8-oxo-5-oxid-5~thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 1,1 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid fügt man 0,53 ecm Phosphortrichlorid und rührt das Reaktionsgemische h bei -15 bis'-10⁰C und verdünnt es anschließend mit 250 ecm Äthylacetat. Man wäscht zweimal mit 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchlorid lösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰C. Der Rückstand wird an 120 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei man mit 2 1 eines Gemisehs von Cyclohexan und Äthylacetat (20 - 80 VoI) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm sammelt. Die Fraktionen 4-16 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5_;6.dioxo-4-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thipvinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, synr-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380,1785., 1710, 1680,. 1515, 14S0, 1445, 1040, 940, 755, 740 ■'.,.■.

130017/0487

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, J in Hz)

3,41 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3,58 und 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 17, IH, -Cu=CH-S-); 6,96 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂); 7,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch + (CgH₅J₃CNH- + -CH=CHS-); 10,8 (s, IH, -NH- Triazin)

1,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-[(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres·, Ε-Form, werden in 24 ecm Ameisensäure gelöst; nach Zusatz von 16 ecm destilliertem Wasser, wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend in der Wärme filtriert und unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 mbar) bei 40⁰C zur Trockne verdampft. Der Feststoff wird mit 40 ecm Äthanol trituriert, und man bringt unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40⁰C zur Trockne. Diesen Arbeitsgang wiederholt man einmal und nimmt dann den erhaltenen Rückstand in 30 ecm Äthanol auf. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgeschieden, mit 10 ecm Äthanol und 2 χ 50 ecm Äther gewaschen und unter verringertem Druck (10 mmHg;13,3 mbar) bei 25°C getrocknet. Man erhalt 0,85 g 7-C 2-(2-Amino-4-th iazoIy1)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-methy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Rf = 0,37; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel Äthylacetat-Wasser-Essigsäure (3-2-2 VoI). ν

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950 ·

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NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, C in ppm , J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH₃ Triazin); 3,65.und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,83 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, J » 16, IH, -CHf=CH-S-); 7,20 (s breit, 3H,. -NH₃ ⁺); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 5,6-Dioxo-4-methyl-3-thioxo.-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach M. Pesson und M. Antoine: Bull. Soc. Chim. Fr. 1590 (1970).

Beispiel 11

Man rührt 2 h bei 60° und unter Stickstoff ein Gemisch von 7,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 1,34 ecm Diisopropyläthylamin und 1,33 g 5,6-Dioxo-4-äthyl-3-thioxo-l,2,4-tetrahydrotriazin. Das abgekühlte Gemisch wird mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt,' und die organische Phase wird mit zweimal 125 ecm Wasser, 150ccm 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 125 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 125 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei 30⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne konzentriert. Man löst den Rückstand in 150 ecm Äthylacetat und chromatographiert die Lösung an jeiner Säure von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 7 cm). Man eluiert mit 3 1 Allylacetat unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 10 bis 23 werden bei 20⁰C ,unter verringertem Druck (20 mmHg; .26,6 mbar) konzentriert. Man gewinnt so 5,3 g

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hydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylämino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Förm, in Form eines hell braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495,^1040, 945, 755, 700 ^⁴⁵⁰'

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, GDCl₃, «Γ in ppm, J in Hz)

1,27 (t, J = 7, 3H, -CH₃); 3,40 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (q, J = 7, 2H, ^NCH^Xj 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 4,68 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,04 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,97 Cs, IH, -COOCH-).

Zu einer auf -14°C gekühlten Lösung von 5,2 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-C(5,6-dioxo-4-äthyl-l,4,5,6-teträhydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid fügt man nacheinander 1,95 ecm Dimethylacetamid und 1 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h 20 Min. bei einer Temperatur von etwa -12°C und fügt anschließend erneut 0,5 ecm Phosphortrichlo— rid zu und rührt erneut 15 Minuten bei -12°C. Das Gemisch wird mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt und mit zweimal 250 ecm einer 2 % Natriumbicarbonatlosung und zweimal 250 ecm' einer halbgesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm) gereinigt, wobei: das Produkt vorher an 25 g Siliciumdioxidgel fixiert wurde. Man eluiert mit 500 ecm

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19400

Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) die Fraktionen 5-9 und gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-4-äthy1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form einer orangefarbenen Meringe.

-•I Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740 [

NMR-Protonenspektrum
(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

1,34 (t, J = 7, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-3,95 (q, J =7, 2H, ^.NCH₂-); 4,05 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J m 4, IH, H in 6); 5,94 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H des Thiazole); 6,87 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (d, J = 9,_: IH, -CONH-); 6,96 (s, IH, -COOCH-); 8,20 (s, IH, =NNH CO- oder =NN=C-).

OH

Man löst 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-4-äthyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thioviny1]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-acetamido]-8-oxo-5-thiä-l-aza-bicycloC4.2.O]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 14 ecm Wasser und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten bei 50⁰C. Das auf 20⁰C gekühlte Gemisch wird filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Feststoff in 100 ecm Äthanol auf, konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne; dieser Arbeitsgang wird dreimal wiederholt und der Feststoff wird bei 6O⁰C mit 500 ecm Äthanol behandelt. Nach dem Entfernen eines leichten Anteils unlöslichen Produkts konzentriert man die Lösung auf 40 ecm (bei 30⁰C und 20 mmHg; 26,6 mbar) und kühlt auf +4⁰C ab. Nach dem Filtrieren und Trocknen

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des unslöslichen Produkts gewinnt man 1,49 g 7-[2-(2-AmInO-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, Γ in ppm, J in Hz) 1,22 Ct, J = 7, 3H, -CH₃); 3,65 und 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (q, J = 7, 2H, > NCH₂-); 3,86 Cs, 3Hj-OCH₃); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,13 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,63 (d, J = 9, IH, -CONH-). · .

Das 5,e-Dioxo^-äthyl-S-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode.

Beispiel 12

Man rührt bei SO⁰C unter Stickstoff während 1 h 40 Min. ein Gemisch von 9,79 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2- tosyloxyvinyl)-5—thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 2,28 g 5,6-Dioxo-4-isopropyl—3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,12 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 150 ecm Wasser, 100 can 1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natrium-

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Chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (26,6 mbar) zur Trockne. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 5 cm). Man eluiert mit 15 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VOl), wobei man Fraktionen von 1 1 gewinnt. Die Fraktionen 9 - 14 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (26,6 mbar) konzentriert. Man gewinnt 7,4 g 2-"Benzhydryloxycarbonyl-3—[(5,6-dioxo-4-isopropy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia~l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2—en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelborangen Meringe.

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO d_g, C in ppm, J in Hz) 1,45 (d, J = 7, 6H, -CH(CH^)₂); 3,68 und 4,29 (2d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 (mt, IH, -CHiCH^); 5,05 .Cd,''J = 4, IH, H in 6); 5,86 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 Cs, IH H des Thiazols); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 6,96 (d, J = 16, IHj-CH=CHS-); 7,11 (d, J = 16, IH, =CHS-); 8,74 (s, IH, -NH-C(C₆H₅)₃); 9,05 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,53 (s, IH, =NNH-CO- oder =N-N=C-).

OH

Man behandelt bei -10⁰C unter Rühren und während 1 h 30 Min. eine Lösung von 7,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[( 5,6T-dioxo-4-isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny13— 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid—5-thia-l-aza-bicyclo[4*2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,73 ecm Dimethylacetamid in 100 ecm Methylenchlorid mit 1,25 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 150 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert, und das Pulver

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wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (Durchmesser der Säule 4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat-Cyclohexan (80-20 VoI), wobei man Fraktionen von 200ccm gewinnt. Die Fraktionen 3 und 4 werden bei 20⁰C unter einem Druck von 20 mmHg (26,6 mbar) zur Trockne konzentriert, und man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-isopropyl-l^l, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyij-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syp-Isomeres, E-Form, in Form einer gelborangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), chrakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760, 740 - .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz) 1,46 (d, J = 7, 6H, -CH(CH₃J₂); 3,64 und 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,82 (s, 3H, -CKIH₃); 4,36 (mt, IH, -CH(CH₃)₂); 5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (d, J = 16, IH, -CFl=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH^ )j.7,0 (d, J = 16, IH, =CHS-); 8,78 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,53 (s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man löst 5,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-E2-rnethoxyimino-2—(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E—Form, in 50 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 20 ecm Wasser und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20⁰C wird das Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) zur Trockne konzentriert. Der'Rückstand wird in 25 ecm Äthanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel bei 20⁰C unter einem

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-■■ 141 -

Druck von 20 mmHg (26,6 mbar) und wiederholt diese Arbeitsweise dreimal. Der Feststoff wird unter Rückfluß mit 600 ecm Äthanol behandelt, filtriert und bei 20⁰C unter 20 mmHg (26,6 mbar) auf 50 ecm konzentriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen des unlöslichen Produkts erhält man 2 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3 -^-carboxy-S-[(5,6-dioxo-4-isopropyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1)-2-thioviny1]-8-OXO-5-.thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,in Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum, charakteristische Banden (cm ) (KBr) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, <finppm, J in Hz)

1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(C₁H^)₂); 3,64 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,42 (mt, IH, -CH(CH₃J₂); 5,22 (d, J= 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 Cs, IH, H des Thiazols); 6,93 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,07 Cd, J =16, IH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,62 (d, J = 9, ΙΗ,-CONH-); 12,55 (s, IH, =NNHCO oder =N-N=C-OH).

Das Sje-Diöxo^-isopropyl-S-thioxQ-l,2,4-perhydrotriazin .kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode hergestellt werden*

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30194Q0

Beispiel 13 ■

Man rührt während 80 Minuten, bei 60⁰C unter Stickstoff eine Lösung von 5,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres E-Form, 58 ecm Dimethylformamid, 1,3 g 4-(2-Methoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,819 mg Diisopropyläthylamin. Das auf etwa 20⁰C abgekühlte Gemisch wird mit 300 ecm Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird viermal mit insgesamt 100 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne konzentriert. Der in 250 ecm Äthylacetat gelöste Rückstand wird an einer Säule von 32 g Siliciumdioxidgel filtriert und mit 500 ecm Äthylacetat eluiert. Das Eluat wird unter verringertem Druck(20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält so 5,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3 / [5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-l,4,5,6—tetrahydrol,2,4-triazin-3~yl]-2-thiovinyl ( -7-[2-methoxyiniinQ-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr),
charakteristische Banden (cm ):

3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700

NMR- Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, .Tin ppm, J in Hz)

3,32 (s, 3H, -CH₂OCT₃); 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH₂O-); 4,05 Ct, J = 5, 2H, -CH₂NO; 3>34 und 4,1 (dd, J = 18, 2H, -S(O)CH₂-); 4,00 (s, 3H, =NOCH₃); 4,66 (d, J =4, IH, H in 6); 6,08 (dd, J =. 4_;und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH),

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Zu einer auf -10⁰C- gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-) C4-(2-methoxyäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyli -7-T2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en, syn—Isomeres, Ε-Form, in 53 ecm Methylenchlorid, fügt man 2,06 ecm Dimethylacetamid und anschließend 0,91 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10⁰C und verdünnt anschließnd die Losung in 750 ecm Äthylacetat, wäscht diese Lösung zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20⁰C auf 50 ecm und fügt 200 ecm Isopropyläther zu. Der gebildete Peststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit 20 ecm Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Feststoffs. Dieser Feststoff, gelöst in einem Gemisch von Äthylacetat-Cyclohexan (70—30 VoD wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1500 ecm eines Gemischs von Äthylacetat-Cyclohexan (70-30 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 75 ecm gewinnt. Die Fraktionen 9-19 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbony 1-3- ί [-5,6-dioxo-4-( 2-methoxyäthyl) -1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4- triazin-3-yl]—2-thiovinylI -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

3,34 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,65 (t, J= 5j 2H, -CH₂O-); 4,11 (t,

130017/0487

J = 5, 2H, -CH₂NC); 3,60 und 3,68 (2d, J = 18, 2H₁ 4,06 (s, 3H, =NOCH₃); 5,11 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7), 6,76.Cs, IH, H des Thiazols); 6,86 (d, J = 16, IH, -CJi=CHS-); 6,93 Cd,-' J"« 9, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCtI). .

Man löst 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [5,-6-dioxo-4-(2-methoxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-trIazin-3-y1]-2-thiovinyl( -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 50 ecm Ameisensäure, fügt 25 ecm Wasser zu und erwärmt 15 Minuten unter Rühren auf 50⁰C Das Gemisch wird mit 25 ecm Wasser verdünnt, abgekühlt, filtriert und bei 40⁰C unter 0,05 mmHg (0,0665 mbar) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand dreimal mit 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter verringertem Druck (0,05 ramHg; 0,0665 mbar) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ecm Äthanol aufgenommen, in der Wärme über eine Glasfritte filtriert, der Rückstand wird erneut mit 100 ecm Äthanol unter Rückfluß auf- genommen, in der Wärme filtriert, die beiden Filtrate werden vereint und auf 20 ecm konzentriert, auf C⁰C gekühlt, und der erhaltene Feststoff wird filtriert und getrocknet. Man erhält so 1,45 g 7-[2—(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3- £ [5,6-dioxo-4-(2-methoxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl> -S-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), chrakterxstische Banden (cm ) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_g, £"in ppm, J in Hz) 3,36 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,56 (t, J = 5, 2B, -CH₂O-); 4,10 (t, J = 5, 2H, -CH₂N^*); 3,62 und 3,73-ßd, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s,.3H_t- =N0CH₃); 5,18 Cd, J = 4, IH, H in ); 5,81 (dd,

130017/0487

J β.4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,87 Cd, J = 16, IH, -CHjsCH-S-) J 7,29 (d, J = 15, IH, -CH=CHj-S-); 6,70 (s breit, 3H, -NH₃ ⁺); 9,55 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, IH, =N NHCO- oder =N N =C-).

OH

Das 4<2-Methoxyäthy 1) -5,6-rdioxo—3-thioxo-l, 2,4-perhydrotriazin kann nach der BE-PS 830 455 hergestellt werden.

Beispiel 14 .

Man rührt 4 h bei 6O⁰C ein Gemisch von 8,03 g 2-Benzhydryloxycarboriyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-('2-tosyloxy vinyl )-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 150 ecm Dimethylformamid, 2,19 g 5,6-Dloxo-4-(2-methylthioäthyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,7 ecm Diisopropyläthylamin. Man gießt das Gemisch in 300 ecm Äthylacetat, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser und 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg .2,7 kPa) zur Trockne. Das vorher auf 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixierte Produkt wird an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert (Säulendurchmesser 3,4 cm, Höhe 40 cm). Man eluiert nacheinander mit folgenden Cyclohexan-Athylacetat-Gemischen: 40-60 (VoI), 500 ecm; 30-70 (VoI) 500 ecm; 20-80 (VoI) 500 ecm; 10-90 (VoI) 500 ecm und man beendet mit 2 1 reinem Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 22-32 zur Trockne und erhält 5,66 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [5,6-dioxo-4—{2-methylthioäthyl)-l,4,5-,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl I -7-[2-methoxyimino—2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-OXo-S-OXId-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Jsomeres, Ε-Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe.

.'■130017/0487

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700.

Man behandelt bei -10⁰C während 30 Minuten und unter Rühren eine Lösung von 5,6 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-S-i [5,6-dioxo—4-(2-methylthioäthy 1)-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl ( -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 53,8 ecm Methylenchlorid und 1,99 ecm Dimethylacetamid, mit 0,941 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert und 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne.

Das Produkt wird an 15 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 30 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 1,5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen · 3 bis 18 werden bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 4,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f [5,6-dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-lj2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl/ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia—l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

130017/0487

—1 Infrarotspektrum, charakteristische Banden (cm ) (KBr) 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

2,18 (s, 3H, -SCH₃); 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH₂S-); 3,58 und 3,67

(d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 - 4,05 (m, 5H, -OCH₃ und ^NCH₂-);

5,08 (d, J =4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 Cs, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 11,55 (s breit, IH, =NNHCO- oder

=N N=C-).

13 0017/0487

Man rührt während 30 Minuten bei 5O°C eine Lösung von 4,16 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-j [5,6-dioxo-4-(2-methylthioäthyD-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-

5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 40 ecm Ameisensäure und 20 ecm Wasser. Das abgekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und unter verringertem Druck (40°C, 20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert.

Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthanol auf und konzentriert bei 20⁰C und 20 mmHg (2,7kPa) zur Trockne.Man wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und löst anschließend den Feststoff in 250 ecm siedendem Äthanol, filtriert in der Wärme und konzentriert die Lösung auf 20 ecm (20⁰C, 20 mmHg; 2,7 kPa.). Man trennt die Ausfällung auf dem Filter ab, trocknet und erhält 1,95 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-£[5,6-dioxo-4-(2-methylthioäthyl)-1,4,5 _r6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylt -8-0X0-5—thia-1—aza.-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

130017/0487

•^; ■ - ■ ■■: ■■,■,- _■■■..-'■■ ^: . - 149"-.' -

V; -:^;- ^: : 301

Infrarotspektrum(KBr) charakteristische Banden (cm ) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO cig, X in ppm, J in Hz)

2,12 Cs, 3Hj-SGH₃); 2,73 (t, J = 7, 2H, -CHgS-CH₃); 3,64 und

3,82 (2d, J =18, ^H, -SCH₂-)? 3,85 (s, 3H₁-OCH₃); 4,0 (t,

J= 7, 2H, ^: NCH₂-) ; 5,20 Cd, J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = und 9,IH, K in 7); 6,73 Cs, IH, H des Thiazols); 6,92 (d, J = 16,MH, -CR=CHS-); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,15 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,66 Cd, J =9, IH, -CONH-); 12,61 (s, IH, =NNHCO- oder

=N N=C-). - —

OH

Pas 5,6-Dioxo-4-C 2-methy1thioäthy1)—3-1hioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 1,83 g Natrium in 80 ecm Methanol fügt man 13,6 g 4-(2-Methylthioäthyl)-thiosemicarbazid und anschließend tropfenweise während 15 Minuten 10,8 ecm Diäthyloxalat. Man erwärmt 3h unter Rückfluß, läßt abkühlen und fügt unter Rühren ϊ 1 Piäthyläther zu> Man filtriert die Ausfällung. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 100 ecm Wasser gelöst, man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zusatz von 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein,' wobei man.in einem Eisbad abkühlt.

Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 3g eines weißen Feststoffs, der durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen in 50 ecm siedendem Wasser gereinigt wird. Man erhält 2,4 g 5,6-010X0-4-C2-methy1thioäthy1)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin.

' —1

irifrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 3490, 3280, 3220, 1690

Das 4-(2-Methylthioäthyl)-thiosemicarbazid kann hergestellt werden durch Zusatz von 6j8 ecm Hydrazinhydrat zu einer Lösung

130017/0487

von 26,0 g Methyl-N-( 2-methylthioäthyl)-dithiocarbamat in 500 ccn Äthanol und 3stündiges Erwärmen unter Rückfluß. Nach der Konzentration zur Trockne bei 20⁰C unter 20mmHg (2,7 kPa) wird das erhaltene Öl in 100 ecm Diäthyläther trituriert. Die gebildeten Kristalle werden filtriert und getrocknet. Man gewinnt 18,16 g Thiosemicarbazid, Fp = 70⁰C.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260

Beispiel 15

Man rührt bei 60 C während 3 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-ä-(2-tritylamino-4-thiazolyl}-acetamido]-8-OXo-S-OXId-S-(2-tosyloxyvinyl)—5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,82 g 4-Benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Diisopropyl4min. Man gießt in 500 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 m'mHg (2,7 kPa).zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI) auf und chromatographiert diese Lösung an einer Säule von 200 g Siliciumdioxid· gel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 8 cm. Höhe 30 cm) Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI), 2 1 eines Gemischs (10-90 VoI) und 2 1 Äthylacetat unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Frak· tionen 45-60 und erhält 2,68 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(4-benzyl-5,6-dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-y])-2-thioviny 1]-7- [2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4—thiazolyl )"-acetamido 8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres,

130017/0487

Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm""¹) 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755

NMR-Protonenspektrum
(350 MH^, GDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

3,32 und 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,97 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d_T J = 4, lH_r H in 7)t 5,0 (s, 2H₁ > NCH₃-); 6,02 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 6 ); 5,70 (s, IH, H des Thlazols); 6,80 (d, J = 16,. IH, --CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 11,87 (s breit, IH, -N-NHCO- oder =N-N=C~). \

Man behandelt unter Rühren während 30 Minuten bei -10⁰C eine ^Lösung von 2,68 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-C(4-benzy1-5^ 6-dioxo-1,4,5,e-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thioviny1]-7-C 2-methoxy iminö-2.- (2-tr itylamino-4-thiazolyl) -acetamido] -8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 25 ecm Methylenchlorid und 0,95 ecm Dimethylacetamid, mit 0,44 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 200 ecm Äthylaeetat, wäscht mit 50 ecm einer Lösung von 5 % Natriümbicarbonat, zweimal 50 ecm Wasser und 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa)zurTrockne. Das vorher auf 20 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) fixierte Produkt wird auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 1,4 cm,. Höhe 15 cm) aufgetragen. Man eluiört mit einem Liter eines Gemischs von Cyclöhexan-Äthylacetat (20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 2 - 13 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,78 g ^-Benzhyäryloxycarbonyl-S-[(4-benzy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylämino-4-thiazolyl)-äcetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4*2.Oloet-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefar-

130017/0487

benen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-) charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

3,54 und 3,64 ( 2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,10 (s, 2H, > NCH₂-); 5,92 (dd, J vx 4 und 9, IH, H in 7); 6,'74 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 11,60 (s, IH, =NNH-CO- oder =N-N=C-).

Oh

Man rührt 30 Minuten bei 50 C eine Lösung von 2 Benzhydryloxycarbonyl~3-[(4-benzyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thioviny1]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn—Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 16 ecm Ameisensäure und 8 ecm Wasser. Man filtriert die abgekühlte Lösung und konzentriert bei 50⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Äthanol auf, verdampft bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit 100 ecm Äthanol unter Rückfluß behandelt, man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren und konzentriert die Lösung auf 50 cem (20⁰C, 20 mmHg; 2,7 kPa). Nach dem Abkühlen während 3 h auf 4°C filtriert man, trocknet die Ausfällung und erhält 0,69 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-C(4-benzyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-2-carboxy-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945

13001-7/04 87

NMR-Prötonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, Tin ppm, J in Hz) 3,58 und 3,78 (2d,_;J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (s,2H, ^ NCH₂); 5,18 (d, J= 4, IH, H in 6t5 5,78 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,86 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,05 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7^20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, J =9, IH, -CONH-); 12,69 (s, IH, =NNHCO- oder =N N=C-).

Das Ausgangstriazin kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20⁰C von 1,15 g Natrium in 50 ecm Methanol fügt man 9,06 g 4-Benzyl-thiosemicarbazid, hergestellt nach W, Baird et al., "J. Chem. Soc. 2527 (1927) und anschließend 6^76 ecm Diäthyloxalat. Man erwärmt 2 h unter Rückfluß, kühlt während 3 h auf 4⁰C ab und trennt die Ausfällung am Filter ab. Das so erhaltene Natriumsalz wird in 50 ecm Wasser gelöst, und die Lösung wird auf den pH-Wert 2 durch-Zusatz von 1 n-Chlorwasserstoffsäure angesäuert und auf 4°C gekühlt. Nach 1 h filtriert man, trocknet und gewinnt 9,2 g 4-Benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-i,2,4-perhydrotriazin.

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695

Beispiel 16 ;

Man rührt bei 6O⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 10 g ^-Benzhydryloxycarbonyl-?-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2»0]oct-2-en, syn-Isomeres, E—Form, 50 ecm Dimethylformamid, 2,56 g 4-(2,2-DimethoxyäthyD-

130017/0V87

5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,9 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin* Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ätylacetat, wäscht mit 2 mal 125 ecm Wasser, 150 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck zur Trockne'(20⁰C, 20 mmHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird in 30 ecm Methylenchlorid zur Lösung gebracht und an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,02- 0,06) (Säulendurchmesser 7 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Athylacetat (40— 60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 27— 46 werden bei 20⁰C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j[4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl t -7-[2-methoxyimino-2— ( 2-trity]|amino-4—thiazolylj-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclöC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer beigefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum. (KBr), charakteristische Banden (cm~ ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, $~ in ppm, J in Hz)

3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,40 (s, GH, -CH(OC^₃)₂): 3,94 - 4,06 (m, 5H, -OCH₃ und ^NCH₂-); 4,60 - 4,68 (m, 2H, H in 6 und -CH(OCH₃)₂); 6,07 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).; 6,96 (s, IH,

-COOCH-).
1

Man behandelt bei -10⁰C unter Rühren eine Lösung von 8,5 g

L-3 Γ[4-(

2-Benzhydryloxycarbonyl-3 \ [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo- 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylI -7-[2-methoxyimino-2-C2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido1-8-oxo-5-oxid-

1300177048 7

3019A0Q

5-thia-l-äza—bicycloC4*.2.O3oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form und 3 ecm Dimethylacetamid in 100 ecm Methylenchlorid mit 140 ecm Phosphortrichlorid. Nach 1 h 30 Min und anschließend 2 h fügt man (jedesmal) 0,7 ecm Phosphortrichlorid zu. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 150 ecm einer 2 %-Lösüng von Natriumbicarbonat, zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C bei einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) sur Trockne. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthylacetat aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert· mit 1 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die Fraktionen 3, 4 und 5 werden bei 20⁰C zur Trockne konzentriert (.20 mmHg; 2,7 kPa). Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-1 [4-(2,2-dimethoxyäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2 ,^-triazin-S-ylJ-^-thiovinyl/ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylaminö-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.O3bct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer orangefarbenen Meringe.

"-■"■" —1

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740

NMR-*Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Ä~ in ppm, J in Hz)

3,40 (s, 6Hj-CH(OCH₃)₂); 3,54 und 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,98 id, J = 5, 2H, /N NCH₂-); 4,02 (s, 3H, =NOCH₃); 4,65 (t, J = 5_} IH, -CHJ[OCH₃) ₂); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des TTiiazols); 6,83 (d, J =16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-).

1. a) Man behandelt bei 50°C während 30 Minuten eine Lösung von 1,05 g 2-Benzhyäryloxycarbonyl-3- ) [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl> ;-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

13 0017/0487

NACHQEREICHT

30194QQ

acetamido]-8-0x0-5-thia-l-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in 20 ecm 98 %iger Ameisensäure, i-lan konzentriert das Gemisch bei 50 C unter einem Druck von 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt in 50 ecm Aceton auf, konzentriert bei 30°C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene Feststoff wird bei 6O⁰C während 10 Minuten unter Rühren mit 50 ecm Aceton behandelt, man filtriert die gekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-[-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido]-2-carboxy-3-J [5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5, 6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylC -8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CF₃COOD, <T in ppm, J in Hz) 3,87 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (s breit, 2H, > KCH₂-); 5,38 (d, J = 4, IH, H ir 6); 6,03 (d, J = 4, IH, H in 7); 7,22 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,50 (s, IH, H des Thiazols); 7,72 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,74 (s breit, IH, -CHO)₀

NMR-PrοtonenSpektrum

(350 MHz, CF₃COOD + D₂O, «Tin ppm, J in Hz)

3,82 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,26 (s, 3H, -OCH₃); 5,10

(s breit 2H, ) NCH₃-); 5,31 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,96

(d, J = 4_: IH, H in 7); 7,06 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-);

7,43 (s, IH, H des Thiazols); 7,56 (d, J = 16, IH, =CHS-);

9,67 (s breit, IH, -CHO).

130017/048

b) Man kann auch auf folgende Weise arbeiten.

Man erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50⁰C ein Gemisch von Ig 2—Benzhydryloxycarbonyl-3— / [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl{ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-ithiazplyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4»2.0]-oct—2<-en, syn-Isomeres, E-Förm, 40 ecm reine Ameisensäure, 1,27 ecm Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2). Man konzentriert bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säuiendurchmesser 2 cm, Höhe 17 cm) auf. Man eluiert mit einem Gemisch von Äthylacetat-Ameisensäure-Wasser (3-1-1 VoI), ;; wobei man Fraktionen von 10 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 3 bis 26 bei 27°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 60 ecm Äther trituriert, man filtriert, trocknet den Rück-, stand und erhält 0,4 g 7-E2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2—carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-'thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, /E-Form, dessen NMR- und Infrarotcharakteristika gleich denen des vorstehend unter a) beschriebenen Produkts sind.

2. Man rührt unter Stickstoff bis zur Auflösung ein Gemisch von 0,297 g 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy—3-C(5,6-diöxo-4-formyImethy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-S-thiovinylJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Wasser und 0,042 g Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-

■, C( 5,6-dioxo-4-f ormylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-

3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-". en, syn-Isomeres, E-Förm, Aldehydhydrat.

130017/048 7

19400

_·1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHZ, DMSO dg + D₂O, ^ in ppm, .J in Hz) 3,54 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 5,06 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,08 (s, IH, -CmOH)₂); 5,63 (d, J = 4, IH, H in 7); 6,44 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,24 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).

Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalzes, Aldehydhydrat, aufgenommen in CF₃COOD, zeigt, daß in Lösung in diesem Lösungsmittel die Verbindung in der Form des Aldehyds vorliegt [Spektrum identisch mit dem beschrieben unter 1 a)].

3. Eine Lösung von 0,233 g L-Lysin in 2,8 ecm destilliertem Wasser wird mit Kohlensäuregas durch Einsprudeln gesättigt. Die erhaltene Lösung wird zu einer! Suspension von Ig 7-C 2-(2-Amino-4-thi azoIy1)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-C(5,6-dioxo-4-formyImethyl-l/l·,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 2,8 ecm destilliertes Wasser gefügt. Nach 25minütigem Rühren bei 20⁰C wird die Lösung filtriert, und das Filtrat wird lyophilisiert. Man erhält so 1,23 g des Lysinsalzes von 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3[(5,6-dioxo-4-formylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro^l,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny1]-S-oxo-S-thia—1-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, Aldehydhydrat, in der Form eines cremefarbenen Lyophilisats.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945

Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo—3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise ^hergestellt werden:

130017/048 7

Man stellt eine Lösung von Natriummethylat her durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 ecm Methanol, fügt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid zu und fügt 26,3 g Äthyloxalat zu. Man bringt unter Rückfluß während 4stündigem Rühren und läßt abkühlen. Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension filtriert, und die Ausfällung wird mit dreimal 25 ecm Äther gewaschen. Der Feststoff wird in 40 ecm Wasser gelöst und nach dem Abkühlen auf etwa 4 C wird die Lösung durch 4 η-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und 30 Minuten bei 4°C belassen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Form eines weißen Feststoffs, F _inst (Kofier) = 172°C(Zers.).

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO dg, fin ppm, J in Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(OCH₃)₂); 4,38 (d, J = 5,5, 2H, ^NCH₂-); 4,94 (t, J = 5,5, IH, -CmOCH₃)₂).

Das 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergesellt werden:

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 ecm Äthanol fügt man während 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von 5 --9°C 37,7 g 2,2-Dimethoxyäthyl-isothiocyanat. Nach 12 h bei 4°C konzentriert man das Gemisch.bei 20°C unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne. Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem Indiewegeleiten. Der Feststoff wird in der Wärme in 50 ecm Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 200 ecm Diäthyläther. Nach etwa 10 h bei 4°C filtriert man und gewinnt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl )-thiosemicarbazid in der Form eines weißen Feststoffs. Fp_ifvst (Kof ler ) = 69°C.

130017/04 87

" 3019^00

Beispiel 17

Man stellt das 2-BenzhydryloxyCarbonyl-3-j [4-(2,2-diäthoxyäthyl 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1]-2-thioviny1 { 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, wie in Beispiel 16 beschrieben her, ausgehend von 15,06 ι Tosylat und 3 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Anwesenheit von 2,85 ecm Ν,Ν-^Diisopropyläthyl· amin in 75 ecm Dimethylformamid. Man führt die Chromatographie an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 40 cm) durch, wobei man mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (30-70 VoI) eluiert. Man gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in der Form einer braunroten Meringe.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDC1-, Sin ppm, J in Hz)

1,15 (t, J = 7, 6H, -CH₃); 3,38 (d, J = 18, IH, -SCH-); 3,50 und 3,72 (2 q AB, J = 9 und 7, 4H, -OCH₂-); 3,90 - 4,20 (massiv, 6H, > NCH -, -OCH₃ und -SCH-); 4,65 Cd, J = 4, IH, H in 6); 4,72 (t, J = 5, IH, -CH(O Et)₂); 6,04 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 11,94 (s breit, IH, =NNHCO- oder =N N=C-)

Man behandelt bei -10°C während 2 h eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- } [4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-S-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 100 ecm Methylenchlorid und 2,88 ecm Dimethylacetamid mit 1,33 ecm Phosphortrichlorxd. Man behandelt wie in Beispiel 16 beschrieben, wobei man an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cn», Höhe 44 cm) chromatographiert und mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat

130017/0 4 87

"¹⁶¹~ 30194Q0

(30rr70 VoI) eluiert. Man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3_ V [4-(2, 2-diäthoxyäthy 1) -5,6-dioxor-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( -7-l2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelborangen Meringe. Das Produkt wird durch Auflösen in 20 ecm Äthylacetat und Zusatz von 100 ecm Diisopropyläther gereinigt, und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Feststoffs.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃) charakteristische Banden (cm )

.3390, 1-785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750,; 740 '

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, f in ppm, J in Hz)

i;.18 (t, J = 7, 6H, -CH₃); 3,52 und 3,75 (2 q AB, J = 7 und 10, 4H, -OCH₂-); 3,60 Cd, J =18, IH, -SCH=); 3,97 - 4,06 (massiv, 6Ή, -OCH₃,yNCH₂-, -SCH=); 4,76 (t, J= 5, IH, -CH(O Et)₃); 5,09 (d, J =4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6_f75 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, J = 16, IH, -CtI=CHS-); 6,92 (d, J= 9, IH, -CONH-); 6,92 (s, IH, -COOCH-); 11,30 (s breit, IH, =NNHCO- oder =N N=C-).

■ OH

Man erwärmt auf 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j C4-(2,2-diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo- 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl? -7-[2- ;methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-A-aza-bicyelo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in | 25 ecm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 40⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 ecm , Aceton auf, konzentriert bei 20⁰C bei 20 mmHg (2,7 kPa) zur ! Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den | Rückstand in 40 ecm Aceton, erwärmt während 10 Minuten unter *; Rückfluß, wobei man rührt·, und filtriert die abgekühlte Suspension. Man erhält 0,6 g gelbes Pulver, das man auf folgende Weise ^

130017/0487

reinigt:

Man löst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 ecm reiner Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,5 - 0,2) zu und konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg, 0,007 kPa, zur Trockne. Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 3 cm) auf und eluiert mit 100 ecm eines Gemischs von Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (3-2-2 VoI), wobei man Fraktionen von 10 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-7 und trocknet (30⁰C unter 0,05 mmHc 0,007 kPa) und erhält 30 mg 7-[2~C2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5—thia-1-azabicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers, dessen Infrarotcharakteristika und NMR identisch mit dem der Verbindung des Beispiels 16, Variante la) sind.

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 ecm trockenem Methanol fügt man nacheinander 18,6 g 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid und 13,15 g Diäthyloxalat und erwärmt unter Stickstoff 4 h unter Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 ecm Wasser und 150 ecm Äthylacetat verdünnt und anschließend unter Abkühlen auf 4°C mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wässrige Phase mit dreimal 100 ecm Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 22,6 g eines·.dicken gelben Öls, das hauptsächlich aus 4—(2, 2-Diäthoxyäthyl)-5, 6-dioxo,3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin besteht.

Das 4-(2,2-Diäthoxyäthyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende

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Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 94 g 2,2-Diäthoxyäthyl-isothiocyanat in 150 ecm Äthanol fügt man während 1 h bei 4°C 27,3 ecm Hydrazinhydrat. Man rührt noch 20 Minuten bei 4°C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs vom Fp = 96°C.

Beispiel 18

Man rührt.bei 50⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 7,33 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azä-bicycloC4.2.0]oct-2-en, anti-Isomeres, E-Form, 37 ecm Dimethylformamid, 2,04 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3—thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,39 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Wasser, extrahiert mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 100 ecm Diäthyläther auf und trennt das unlösliche Produkt am Filter ab. Nach dem Trocknen gewinnt man 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonvl-3- £ [4-rf 2, 2-dime thoxyäthy 1) -5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylt -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

1 InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400-3250, 1800, 1725,·1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450, 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700.

13 0 0 1.7/CU 8 7

NMR-Protonenspektrum "

(350 MHz, DMSO, «fin ppm, J in Hz)

3,35 (s, 6H, -OCH₃); 3,98 (massiv, 5H, ^NOCH₃ und -N 3,76 und 4,23 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,58 (J » 6J IH, -CHCH₂-); 5,14 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,08 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,98 (s, IH, -CO₂CH(CgH₅)₂; 7,03 und 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 8,62 (s, IH, -NPl·- Thiazol); 9,57 (d, J e 9, IH, -CONH- in 7); 12,72 (s IH, -N=C-OH oder -NH-C-).

I It

Man behandelt bei —8 C während- 35 Minuten eine Lösung von 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J [4-( 2,2-dimethoxyäthyl)-5,.6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yi]-2-thiovinyl> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylSmino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm Methylenchlorid und 2,3 ecm Dimethylacetamid mit 1,1 ecm Phosphortrichlord. Man verdünnt mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht mit 200 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 20 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 140 g Siliciumdioxidgel· Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3,5 cm, Höhe 60 cm).Man eluiert mit 1 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (20-80 VoI) und anschließend mit 1 1 Äthylacetat. Man konzentriert die Fraktionen 5-12 (Volumen der Fraktionen 120 ecm) bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 50 ecm Äthylacetat und fügt unter Rühren 200 ecm Diisopropyläther zu. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt 3,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thio- vinyl/ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines weißen Feststoffs.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1720, 1695,- 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075,

130017/0487

1020, 940, 750, 700.

NMR-ProtönenSpektrum '

(350 MHz, CDGl₃, (Tin ppm, J in Hz)

3,41 Cs, 6H^ -OCH₃); 3,50 und 3,57 '"(2d, J = 18, 2H, 4,00 (d, J = 6, 2H, y NCH₂-); 4,10 (s, 3Hv=NOCH₃); 4,66 (t, J = 6, IH, ^CJi-CH₂-); 5,08 id, J = 4, IH, H in 6); 6,02 (dd, J■■· 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, IH, -COOCH C); 9,55 (d, J = 9, IH, -CONH-); 10,90 (s, IH, -N=C-OH oder -NH-C-).
/ ■ ■

Man rührt bei 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 3,5g

*end 30 Minuten > Lr3- f [4-(2,2-dii

2—Benzhydryloxycarbonyl-3- |[4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-

ν,_τ,γ^χονιηγ1 f -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0loct-2-en, anti-Isomeres, E-Form, in 300 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,0067 fcPa) zur Trockne, nimmt in 250 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man erwärmt den erhaltenen Feststoff unter Rückfluß in 100 ecm Aceton, läßt abkühlen, filtriert und wäscht mit 50 ecm Diäthyläther. Man gewinnt 2,1 g des erwarteten Produkts, das man auf folgende Weise reinigen kann: Man suspendiert 2 g des vorstehenden Produkts in 62 ecm Wasser, fügt unter Stickstoff unter sehr kräftigem Rühren 0,3 g Natriumbicarbonät, gelöst in 16,5 ecm Wasser zu, läßt auf 30⁰C abkühlen, behandelt mit Tierkohle und filtriert. Das Filtrat weist den pH-Wert 5,4 auf, man säuert durch Zusatz von Essigsäure :aüf den pH-Wert 3,2 an, erwärmt auf 80⁰C, behandelt mit Kohle, filtriert und.läßt während 1 h auf 4°C abkühlen. Nach dem FiI-trieren und Trocknen gewinnt man 1,2 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2^methöxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-C(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thial-aza-bicycioC4.2.0]oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

13 001.7/0487

—ι

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700-2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060,1030 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, /in ppm, J in Hz)

3,86 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,43 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,18 (s breit, 2H, ί> N-CH₂-); 5,35 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,88 (d, J = 4, IH, H in 7); 7,2 und- 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,14 (s, IH, H des Thiazols); 9,77 (s, IH, -CHO).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~(2-tritylami"no-4-t hi azo Iy 1) f-acet amido] —8-oxo—5-oxid—3- (2—tosyloxy viny 1) -5-thia— l-aza-bicycljo[4.2.0]oct-2-en, anti-Isomeres, E-Forrn, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man löst 8,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Isomeres, in lOO ecm Methylenchlorid, fügt 7,1 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, anti-Isomeres, hergestellt nach R. Bucourt, Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin zu, kühlt auf 5 C ab und fügt tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von N,N'-Dicyclo— hexylcarbodiimid in 50 ecm Methylenchlorid zu. Man rührt 2 h bei 20⁰C, konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 3OQ/aanSfeÄthy 1 acetat auf, filtriert, wäscht mit 100 ecm Wasser und 100 ecm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt auf 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 200 g Siliciumdidxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 60 cm). Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat: 0,5 1 Gemisch 70-30 (VoI), 0,5 1 Gemisch 60-40 (VoI und 4 1 Gemisch 50-50 (VbI), wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 17-32 bei 20⁰C unter

130017/0487

20 mmHgX2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 7,33 g 2-Benzhydryloxycarbohyl—7-[2-met hOxy imino—2—(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-^8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0]öct-2—en, syri-Isomeres, E-Form.

■ —1

Infrarotspektrüm (CHBr₃), charakteristische Banden (cm )

3400, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, ^: 1190, 1180, 1070,. 1035, 1025, 935

NMR-Prötönenspektrum -

(350 MHz, CDCIo, /in ppm, J in Hz))

-■- ■- O

■-^: .: - : ■"·■■ .4

2,44 (s,3Hy-CgH₄CH₃); 3,16 und 3,48 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4^14 (sy 3Hj=NOCH₃); 4,59 (d, J =4, IH, H in 6), 6,34 (dd, J = 4 und9, IH, H irt 7); 6,90 (s, IH, -COOCH < ); 6,92 und 7,15 (2d, J =12, 2H, -CH=CH-); 7,47 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols)j 7,43 und 7,77 (2d, J = 8, 4H, -OSO₂C^CH₃),

Beispiel 19

Man rührt- bei 50°C unter Stickstoff während 5 h ein Gemisch von 22,59 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-trityl-.amino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxb-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, 2-Form, 112 ecm Dimethylformamid, 6,29 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thiöxo-l,2,4—perhydrotriazin und 4,27 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man gießt in 500 ecm Wasser in Anwesenheit von 500 ecm Äthylacetat, dekantiert, wäscht mit zweimal 250 ecm Wasser,' 1Ö0 ecm 0,1 n-Chlorwasser stoff säure und 200 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, j filtriert und konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 75.g Siliciumdioxidgel Merck· (0,06 — 0,2) und chromatographxert an einer Säule von 500 g

, 130017/0487

Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 80 cm). Man eluiert mit 4 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 300 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 5 bis 12 bei 20⁰C unter 30 mmHg (4 kPa) zur Trockne und erhält 18,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [4-C2,2-dimethoxyäthyl)-5-6-dioκo-l, 4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-2-thiovinyl£ 7—[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685* 1585, 1515, 1495, 1445, 1080, 1040, 750, 740 " ■

Man behandelt bei -8°C während 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 18,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J [4-( 2,2-rdimethoxyäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-2-thio- vinyl> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl^acetamido]-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomere Z-Form, in 137 ecm Methylenchlorid und 6,43 ecm Dimethylacetamid mit 3,03 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 400 cen Äthylacetat, wäscht mit 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat filtriert und konzentriert unter 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert 'an einer Säule von 400 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 80 cm). Man eluiert 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 360 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 2 — 5 bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthylacetat auf, und fügt unter Rühren 1 Diisopropyläther zu. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 6,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [4-C2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-2-thioviny1( 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetämido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form,

130017/CK87

-■ 169 -

301

in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740 .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

2,30 (s, 6H, > C(OCH)_{3 2}); 3,22 und 3,78 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,85 (s-, 3H, ^NOCH₃); 3,83 (d, J = 5, 2H, > NCH₃-); 4,50 (t, J = 5, IH, -CH(OCH₃)₂); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78.id,d, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,58 und 6,70 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 6,72 (d, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -COOCH^ ); 8,-75 Cs breit, IH, -NHC(C₆Hg)₃); 9,58 (d, J = 9,

IH, -CONH-); 12,63 (s breit, IH ,""> N-NHCQ-).

Man erwärmt auf 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- ) [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oCt-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in 2Ö0 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg, 0,007 kPa, zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 200 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man erwärmt den verbleibenden Feststoff in 200 ecm Aceton unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert und wäscht mit 100 ecm Diäthyläther. Man gewinnt 2,8 g des erwarteten Produkts. Die endgültige Reinigung des Produkts kann auf folgende Weise erfolgen: Man suspendiert in 31 ecm Wasser 1 g des vorstehenden Produkts, fügt unter Abkühlen auf 3Q°C und unter starkem Rühren 0,15 g Natriumbicarbonat, gelöst in 9 ecm Wasser, zu, stellt den pH-Wert durch Zusatz von weiterem Natriumbicarbonat auf 6,2 ein, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und säuert durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 3,2 an. Man erwärmt die erhaltene Suspension auf 8O⁰C, behandelt mit Kohle, filtriert und beläßt 3 h bei 4°C.

130017/OA87

Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) -^-methoxyimino-acetamidol-S-carboxy-S-[(5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4, Sje-tetrahydro-l^j^-triazin-S-yli^-thiovinYll-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclof^^.Olloct^-en, syn-Isomeres, Z-Form, in Form eines weißen Pulvers. ^v

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700-2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, Sin ppm, J in Hz)

3,77 und 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 5,18 (s, 2H, >-N-CH₂-); 5,38 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,02 Cd, J = 4, IH, H in 7); 6,84 und 7,05 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, IH, H des Thiazols) 9,72 (s, IH, -CHO).

Beispiel 20

Man rührt bei 6O⁰C während 5 h ein Gemisch von 1 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2- tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4j. 2.0]oct-2-en, syn-Tsomeres, E-Foririj 20 ecm Dimethylformamid und 0,44 g des Natriumsalzes von 5,6-Dioxo-4-(2,2Tdimethoxyäthyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin. Man konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 30 ecm Wasser auf, filtriert und trocknet. Man erhält 0,9 g Rohprodukt. .

Man kann die Reinigung wie folgt durchführen: Man behandelt 0,5 g des vorstehenden Rohprodukts mit 2 χ 10 ecm siedendem Isopropanol, filtriert und läßt abkühlen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,215 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3- / [4-(2,2-dimethoxyäthyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylC 8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres,

130017/0487

-■ 171 -

Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum CKBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz)

3,62 und 3,81 (2d, J = 18, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 3,97 (d, J = 3, 2H, VNCH₂-); 4,58 (t, J = 3, IH, -CHjOCH₃J₂); 5,20 Cd,-. J = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74, s, IH, H des Thiazols); 6,91 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,09 Cd, J = 16, IH, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, IH, =NNHCO-.oder =N N=C-).

OH

Das 7-L2—(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl )-5-tliia-l-aza~bicycIoC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 50⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 0,35 g 7-[2-C2-Arnino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Ameisensäure und 3ccm Wasser. Man fügt anschließen 8 ecm Wasser zu, filtriert und konzentriert bei 30°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt mit zweimal 20 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ecm Diäthyläther trituriert. Man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,12 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyviny1)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]cct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm. ) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810

130017/0487

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, fin ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H₅-CH₃); 3,58 und 3,80 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-);

3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,18 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78.(dd, J

= 4 und 9, IH, H in 7); 6,68 und 7,20 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-);

6,74 (s, IH, H des Thiazols); 7,20 Cs, 2H, -NH₂); 7,51 und 7,88

(2d, J= 8, 4H, Tosylgruppe); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-benzhydryloxycarbony1-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)—5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann wie folgt hergestellt werden: -

Zu einer aufj -10⁰C gekühlten Lösung von 4,7 g 7-Amino-2-benz-

i ·

hydryloxycarbony1-8-OXO-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2—en, Ε-Form, in 50 ecm Aceton, 5ccm Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat fügt man während 7 Minuten eine Lösung von 2 g des 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylchlorids, syn-Form, in 10 ecm Aceton. Man rührt 1 h bei -10⁰C und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält 11,7 g eines kastanienfarbenen Feststoffs A. 6 g dieses Feststoffs A werden an einer Säule von Siliciümdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VoD unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 - 14 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt Ig 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyrylamino) -8-OXO-3-( 2—tosyloxyvinyl) -!-S-thia-l^aza-blcyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃),charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810, 760, 740

130017/0487

NMR-Protonenspektrum

(CDCl₃, 35G MHz, ί in ppm, J in Hz)

2,43 (s, 3Hj-C₆H₄CH₃); 3,35 (AB, J - 17, 2H, -SCH₃-); 4,14 " (S, 3Hj=NOCH₃); 4,35 (s, 2H, BrCH₂CO-); 5,02 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,34 (dd, J =4 und 9, IH, H in 6); 6,89 (s, IH, -CH(C₆H₅)₂); 6,86 und 5,92 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,17 Cd, J = 9, IH, -CONH-); 7,2 - 7,4 (massiv, 12H, -CH(C₆H_-5) ₂ und 2H meta des Tosyls); 7,74 (d, J. = 8, 2H, 2H ortho des Tosyls). "■■.;.

Eine Lösung von 5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts A in 25 ecm Tetrahydrofuran wird während 5 Minuten in eine Lösung· von 20⁰C vonj0,05 g Thioharnstoff, 50 ecm Wasser und 25 ecm Äthanol gegossen'. Man rührt 30 Minuten bei 20 C und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand, in 150 ecm Äthylacetat und 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung auf, dekantiert, wäscht die organische Phase mit zweimal 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von 120 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (30-70 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 16 bis 38 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Das 7—Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 35°C von 6,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-

13001.7/04.87

t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3<2-tosy loxy vinyl) -5-thia-!-azabicyclo^. 2. 0]oct-2-en, E-Form, in 75 ecm Acetonitril, fügt man tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von-3,49 g p—Toluolsulfonsaurehydrat in 25 ecm Acetonitril. Man rührt 45 Minuten bei 35°C, gießt das Gemisch in 500 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach 30 Minuten Kontakt unter Rühren extrahiert man mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man gewinnt 4,7 g 7-Amino-2—benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.O]-oct-2-en, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

Rf = 0,18 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)].

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-bütoχ!ycarbonylamino-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl )-5-thia-l-aza-bicycl'o[4.2.0]oct-2-en, E-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man reduziert, wie in Beispiel 19 beschrieben, 7,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bIcyclo[4.2.0]oct—2-en, Ε-Form, gelöst in 75 ecm Methylenchlorid und 4,j62 ecm Dimethylacetamid, mit 2,03 ecm Phosphortrichlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthy^acetat (50-50 VoD] gewinnt man 6,1 g 2-Benzhydrylqxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino-8-oxo-3-( 2-tosyloxyviny!l)-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, E-Form.

—1 Infrarotspektrum (CHBrO, charakteristische Banden (cm ) 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180,· 1075, 760

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Tin ppm, J in Hz)

1,50 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 2,42 (s, 3Hj-CH₃); 3,35 und 3,42 (2d,

130017/0487

ORIGINAL INSPECTED

J= 18, 2H,-SCH₂-); 4,92 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,59 (dd,

J =5 und 9, IH, H in 7); 6,84 (d, J = 12, IH, -CH=CHS-); 6,88

(s, IH, -COOCH*') ; 6,90 (d, J = 12, IH, =CHS-).

Das 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo~butyrylchlorid, syn-Isomeres,
kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20⁰C von 4,08 g ^-Methoxyimino-S-oxo-buttersäure, syn-Isomeres, in 50 ecm Diäthylather, fügt man 2 Tropfen j* Dimethylformamid und anschließend währendΊ5 Minuten tropfenwei- j se 2 ecm Oxalylchlorid, gelöst in 5 ecm Diäthyläther. Man rührt ? 1 h bei 20°C, fügt noch einen Tropfen Dimethylformamid zu und
führt die Reaktion während 15 Minuten durch. Man konzentriert
bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt mit zweimal
30 ecm Petroläther auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel bei : 2Q°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) verdampft. Das 2-Methoxyirnino-3- \ oxo-butanoylchlorid, syn-Isomeres, das so erhalten wird, löst ' man in 50 ecm Methylenchlorid, fügt zu dieser Lösung bei 20⁰C I 0,2 ecm 5,4 n-Chlorwasserstoff-Äther und 1,14 ecm Brom. Man j rührt 20 h bei 20⁰C, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7

kPa) zur Trockne und erhält 5,42 g eines braunen Öls, das vorwiegend aus 4-Brom—2-methoxyimino-3-oxobutyryl-chlorid, syn-Isomeres, besteht.

NMR-Protonenspektrum

(60 MHz, CDCl₃, Sin ppm, J in Hz) '*

4,25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s, 2H, -CH₃-)

Die 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure, syn-Isomeres, kann auf
folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt während 15 h ein Gemisch von 52 g Äthyl-2-methoxyiminö-3-oxo-butyrat, syn-Isomeres, 300 ecm Äthanol und 330 ecm
1 η-Natriumhydroxid unter Rückfluß. Man konzentriert das Äthanol
bei 20°C unter einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) und extrahiert . ; mit 150 ecm Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird mit 1 g 'i

130017/0407 i

Tierkohle behandelt, filtriert, gesättigt mit Natriumchlorid, auf 4°C gekühlt und mit 2 η-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von 200 ecm Methylenchlorid auf den pH-Wert2angesäuert. Man extrahiert die wässrige Phase erneut mit 2 χ 100 ecm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit 6 χ 200 ecm Äthylacetät. Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die Rückstände werden vereint und unter sehr kräftigam Rühren mit 80 ecm Dixsopropylather während 4 h behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, und man erhält so 8,9 g 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure, syn-Isomeres. ·

Infrarotspektrum (CHCl₃), charakteristische Banden (cm ) 3400,. 2830,' 2300, 1730, 1695, 1370, 1035

NMR-Protonenspektrum .

(60 MHz, CDCl₃,£in ppm, J in Hz)

2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH₃); 11,2 (s, IH, -COOH).

Das Äthyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat, syn-Isomeres, wird nach R. Bucourt et al., Tetrahedron . , 34, 2233 (1978) hergestellt.

Beispiel 21

Man rührt bei 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 0,1 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyD- 2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3- / [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylf· -e-Oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4·2»0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 10 ecm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 50 C unter 30 mmHg (4 kPal zur

Trockne, nimmt den Rückstand in 10 c4m Aceton auf, konzentriert

[ 130 017/048 7 .

■ ■ . . - 177 -

bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, behandelt den Rückstand mit 20 ecm Aceton unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtriert. Man gewinnt 0,088 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo—4-formylmethyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identisch mit denen der im Beispiel 16 (la) erhaltenen Produkts sind.

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 3,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicycIo[4*2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, fügt man 1,5 g 4-Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,65 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Das Reaktionsgemisch wird während 3 h bei 60 - 65°C unter Stickstoff erwärmt und anschließend mit 300 ecm Äthylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,4 kPa) bei -40⁰C und erhält 3,1 g des erwarteten rohen Produkts. "'

3,7 g des nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen rohen Produkts werden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit_ Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 32 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydrylöxycarbony1-3-C(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-

1-3-001.7/0487

2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeresj E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, fin ppm, J in Hz)

3,62 und 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃); 4,41 (s breit, 2H, -CH₃ CONH₂); 5,22 (d, J = 5, IH, H in 6); 5,75 (dd, J = 5 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, IH,

7,15 - 7,50 J(Mt,- 25H, aromatisch); 7,71 und 8,80 (2s, 2 χ IH,

-CONH₂); 9,58'(d, J = 9, IH, -CONH-C₇); 12,65 (s, IH, =NN=C-OH oder =N-NH-C-).

Il

2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thial-aza-bicycio[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, werden in 47 ecm Ameisensäure geiöst. Nach dem Zusatz von 30 ecm destilliei tem Wasser wird das Reaktionsgemisch 30 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend mit 17 ecm destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (5 mmHg, 0,67 kPa) bei 40 C konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol trituriert, die man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 fcPa) bei 40⁰C verdampft· Diese Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird'in 50 ecm wasserfreiem Äthanol aufgenommen. Der unlösliche Rückstand wird abgesaugt und mit 25 ecm wasserfreiem Äthanol und zweimal 50 ecm Äther gewaschen und unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 20⁰C getrocknet. Man erhält 1,3 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyi>2-methoxyimino-acetamido]-3-[(4-carbamoylmethy1-5,6-dioxo—1,4,5,-6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thioviny1]—2-carboxy-8-oxo-

130017/0487

5-thia-l-aza-bicyclb[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, .1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <Tin ppm, J in Hz)

3,63 und 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 4,45 (s breit, 2H, -CH₂-CONH₂); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,90 und 7,08 (2d, J = 16, 2 χ IH, -CH=CH-S-); 7,32 (s breit, 2H, -NH₂ Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -CONH₂); 9,60 (d, J = 9,

IH, -CONH-C₇); =NN=C-OH-oder =NNH-C-, <Γ> 12 ppm ' ι .it

Das 4-Carbamoylmethy1-5,6-dioxo-3—thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

8,33 g .4-Ätnoxycarbonylmethyl-thiosemicarbazid (Gante und Lantsch Chem. Ber., 97, 989 (1964)) werden in 250 ecm einer gesättigten Ammoniaklösung in Äthanol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird 22 h bei 25°C gerührt. Das unlösliche Produkt wird abgesaugt, mit zweimal 25 ecm Alkohol und mit zweimal 50 ecm Äther gewaschen; nach dem Trocknen erhält man 6,2 g 4-Carbamoylmethylthiosemicarbazid, FP = 188°C.

Man erhält 3,8 g
perhydrotriazin durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethyl thiosemicarbazid und 6,7 g Äthyloxalat nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710,· 1690, 1670, 1365 1200 ' ·

. 130017/0487

Beispiel 23 .

Eine Lösung von 4 g des Natriumsalzes von 4-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 240 ecm N,N-Dimethy!formamid wird mit 0,60 ecm Ameisensäure behandelt und anschließend unter Stickstoff auf 60⁰C erwärmt. Man fügt darauf 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyviny1)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2-0Joct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, zu und tropft während eine Lösung von 2,8 ecm N,N-Diisopropyläthylami'n in 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Man rührt während 2 h bei 20 - 60⁰C und verdünnt anschließend mit 600 ecm destilliertem Wasser und extrahiert mit zweimal 250 ecm Äthylacetat. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 200 ecm 0,1 n-Chlorwasser'stoffsäurelösung, 200 ecm halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30⁰C des Lösungsmittels zur Trockne erhaltene Rückstand wird an einer Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 15 kPa mit 2,5 1 Äthylacetat und anschließend mit 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat und Methanol (95-5 VoI) eluiert. Die Fraktionen 32 bis 37 (von 100 ecm) werden vereint und zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-) [4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines lachsfarbenen Feststoffs.

InfrarotSpektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740

Eine auf -10°C gekühlte Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxyearbonyl-

130017/0487

3)[ 4-N,N-DimethyIcarbamoylmethy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol72,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl C-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino^-thiazolyD-acetamidol-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.Q]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 48 ecm Methylenchlorid · wird mit 1,47 ecm N,N-Dimethy!acetamid und anschließend mit 0,44 ecm Phosphortrichlorid behandelt und anschließend 3 h bei etwa -10⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ecm Methylenchlorid verdünnt und in 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird mit 100 ecm haLbgesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30^DC konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2,2 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 600 ecm Äthylacetat eluiert und Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 bis 21 werden vereint und zur Trockne konzentriert.·Man erhält 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyD-

5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( 7-[2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Xsomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

NMR-Protonenspektrum "

(350 MHz, CDCl₃, (Tin ppm, J in Hz) 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3Η, -CON(CH₃)₂); 3,60 und 3,75 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,73 (s breit, 2H, -CH₂CON ζ ); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols), 6,88 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, IH, -CO₂CH_-(C₆H₅)₂); 7,0 - 7,6 (massiv, 27H, aromatisch, -CONH- und -CH=CHS-); 7,81 (s breit, IH, Trityl -NH-); 11,25 (s breit, IH, -N=C-OH oder -N-C- Triazin).

1 1 11

HO.

130017/0487

Man fügt 9 ecm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 1, 3 g 2-Benzhγdryloxycarbonγl-3-< [4-(N,N-dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl > 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyD—acetamido ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in 15 ecm 98 %iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsgemisch 45 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von unlöslichem Anteil konzentriert man unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 40⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird erneut in 20 ecm Äthanol aufgenommen und trituriert, und man konzentriert darauf unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30⁰C. Der Rückstand wird in 25 ecm Äthanol aufgenommen, abgesaugt und anschließend nacheinander mit 3 mal 5 ecm Äthanol und schließlich mit dreimal 10 ecm Äthyläther xjewaschen. und ge-

-2^-merhoxyimino

trocknet. Man erhält 0,62 g 7-[2-( 2-Amino-4-thiazolyl1t^-acetamidoJ 2-carboxy-3- j[4-(N,N-dimethylcarbamoy!methyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-5-yl]-2-thiovinyl/ -5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Infrarotspektrüm (KBr), charakteristiche Banden (cm ) 3420, 3320, 3210,1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, f in ppm, J in Hz) 2,88 und 3,08 (2s, 2 x 3 H, -CONiCH^)? 3,61 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,80 (s' breit, 2H,

-CH₂CON C >; 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s IH, H Thiazol); 6,88 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H, -NH₂); 9,60 (d, J= 9, IH,

-CONH-C₇); 12,73 (s IH, -N=C-OH oder -NH-C- Triazin). ' 1 it

Das Natriumsalz von 4-(N,N-Dimethylcarbamoylmethyl)-5,6-dioxo-4-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 durch Einwirken von Äthyloxalat auf 4-(N,N-Dimethyl-

■ 130017/0487

carbamoy!methyl)-thiosemicarbazid in Methanol in Anwesenheit von Natriummethylat.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

Beispiel 24

Man erwärmt während 1 h 20 Min. eine Lösung von 18,2 g 2—Benzhydrylpxycarbonyl-7-[2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)j-acet amido] -e-oxo-S-oxid-S- (2-tosyloxyvinyl) -5-

thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 8,4 g 5,6-Dioxo-4^äthoxy — carbonyl-methyl-S-thioxo-l^^-perhydrotriazin und 3,11 ecm Diisopropyläthylamin in 182 ecm Dimethylformamid bei.-.80⁰C Das Gemisch wird abgekühlt, mit 2000 ecm Äthylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösüng, mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von 313 g Silieiumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,9 cm, Höhe 31 cm) chromatographiert und mit 2000. ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI) und anschlies— send mit 2200 ecm Äthylaeetat eluiert, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 bis 40 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4—triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] 8-oxo-5-oxid-5-thia-l—aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

130017/0487

-3019AQ0

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, CDCl₃, Γ in ppm, J in Hz)

1,28 (t, J = 7, 3H, -CH₂CH₃); 3,32 und 4,50 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 4,23 (q, J = 7, 2H, -0-CH₃CH₃); 4,60 (s, 2H, ^NCH₂COO-); 4,63.(d, J= 4, IH, H in 6); 6,05 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,76 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH (^ ); 11,54 (S, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyI)-äcetamido]—S-oxo-S-oxid-S-thia-l-azabicyclot^^.O^ct-g-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,27 ecm Dimethylacetamid in.60 ecm Methylenchlorid fügt man 1 ecm Phosphortrichlorid und hält 1 h 20 Min. bei -10⁰C. Das Gemisch wird dann in 750 ecm Äthylacetat verdünnt, mit rlreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,1 cm, Höhe 18 cm) chromatographiert und mit 0,5 1 Äthylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von 30 ecm gewinnt» Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 5,2 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-[(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3^-yl)-^^2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-( 2-tri.tylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-e-oxo-S-thia-l-azabicycloC4.2.0]oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

130017/0487

mm *1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780,1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700. ■

NMR-ProtonenSpektrum «

(350 MHz, CDCl₃, f in ppm, J in Hz)

1,28 (t, J = 7, 3H-,- -CH₂CH₃); 3,55 und 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 4,26 (q, J = 7, 2H, -OCH₂CH₃); 4,63 (s,2H, ^N-CH₂COO-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und/ 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,75 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCHI< ); 11,05 (s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man erwärmt während 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbony1—3— C(5,6-dioxohäthqxycarbonyImethyl-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyI]-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm 98%iger Ameisensäure und 30 ecm destilliertem Wasser bei 50⁰C. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 70 ecm Wasser verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit dreimal 50 ecm Äthanol aufgenommen und jedesmal unter verringertem Druck (20 mmHg 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der erhaltene Feststoff wird dann in 50 ecm Äthanol unter· Rückfluß suspendiert, abgekühlt, filtriert, im Vakuum (20 mmHg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,9 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2~carboxy-3-[(5,6-dioxo-4-äthoxycarbonylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,in Form eines gelben Feststoffs.

■ —1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945

130017/0 487

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <Γ in ppm, J in Hz)

1,22 (t, J = 7, 3H, CH₃-CH₂-); 3,60 und 3,85 "(2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,15 (q, J = 7, 2Hj-OCH₂-CH₃); 4,66 (s, 2H, ^N-CH₂CO-); 5,18 Cd, J = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,87 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,08 (d, J = 16, IH, -CH =CHS-); 7,15 (s breit, 2H, -NH,,); 9,58 Cd, J = 9, IH, -CONH-); 12,80 (S, IH, =NNHC0- oder =N-N=C-).

OH

triazin kann

auf folgende Weise erhalten werden

Zu einer Suspension von 24,4 g Äthylhydrazinooxalat in 185 ecm wasserfreiem Äthanol fügt man während 5 Minuten bei 25°C eine Lösung von ÄthYlisothiocyanat in 185 ecm wasserfreiem Äthanol. Die Mischung geht in Lösung und es bildet sich erneut eine weiße Ausfällung. Man beläßt 20.h unter Rühren unter Stickstoff und fügt anschließend während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde, ausgehend von 8,5 g Natrium in 185 ecm Äthanol und hält das Gemisch 4 h unter Rückfluß. Die erhaltene braunrote Suspension wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert, und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 ecm 4 η-Chlorwasserstoffsäure und 2000 ecm Äthylacetat gelöst. Der unlösliche Anteil wird am Filter abfiltriert und die organische Phase wird mit viermal 250 ecm einer "gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 43 g eines braunroten Gummis, den man in 300 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung löst. Die erhaltene braune .Lösung wird mit dreimal 100 ecm Isopropyläther gewaschen, und. mit der notwendigen Menge an 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 1 gebracht und mit 500 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über

130017/0487

3019A00

Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert. Man erhält so 9,5 g Sje-Dioxo^-äthoxycarbonylmethyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

NMR-Protonenspektrum ^.

(80 MHz, DMSO dg, $ in ppm, J in Hs)

1,38 (t, J= 7, 3HV-CH₂CH₃); 4,30 (q, J = 7, 2H, -CH₂CH₃);

5,03 (s, 2H, 5N-CH₂CO-); 12,50 (s, IH, -NHCO-). ^

Das Äthylisothiocyanacetat kann hergestellt werden nach D. Hoppe ; und R. Follmann, Chem. Ber. 109, 3047 (1976). j

Beispiel 25

Man rührt bei 6O⁰C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,22 g 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHgC(2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 15 ecm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) zu und konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen

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von Cyclohexan-Äthylacetat, 2 1 20-80 (VoI), 1 1 10-90 (VoI) und anschließend mit 2 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Die Fraktionen 8 bis 28 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,7 g 3-C(4-AlIy1-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form einer prangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, DMSO dg, ifinppm, J in Hz) 3,60 und 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,45 (d, J = 5, 2H,>NCH₂-); 5,05 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,17 bis 5,27 (Mt, 2H, =CH₂); 5,78 - 5,92 (2Mt, 2H-, H in 7 und -CFl=CH₂); 6,78 (s, IH, H des Thiazole); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,09 (d, J = 16, IH, =CHS-); 8,78 (s, IH, -NHC(C₆H₅J₃); 9,04 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,62 (S, IH, =N-NH-CO oder =N-N=C-).

OH ■ . -

Zu einem auf -10⁰C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3- J [4-(3-AlIyI)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3—yl]-2-thiovinyl-<2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-triazol-4-yl)-acetamido]-8-oxo—5-oxid-5—thia-1—aza-bicyclo[4.2.0! oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,8 ecm Dimethylacetamid in 23 ecm Methylenchlorid fügt man 0,40 ecm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei -10⁰C. Man gießt dasGemischinC250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand, gelöst in 10 ecm Methylenchlorid, wird an 10 g

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Siliciumdiöxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert und auf eine Säule von 30 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 1,4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 500 ecm eines Gemischs von Cyclohexari-Äthylacetat (20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 2-4 werden bei 20⁰C unter verringertem Druk (20 mmHg ; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,34 g 3- / [4-( 3-Allyl)-5,6^10X0-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2*-thiovinyl > ^-benzhydryloxycarbonyl^-C^-methoxyimino-2-(2-tritYlamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

."■!"-■"■■ "

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 178D, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Tin ppm, J in Hz)

3,57 und 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,03 (S, 3H, -OCH₃); 4,52 -Cd, J = 4, 2H, ") NCH₂-); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH₂>; 5,78 - 5,88 (mt, IH, -CH=CH₂); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,86 Cd, J = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH , -COOCH^"); 7,05 (d, J = 9,1Hj-CONH-); 11,68 .Cs, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).

.--.-■ Oh

Man löst 1,34 g 3- ί[4-(3-AlIyI)-S,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y13-2-thioviny1f -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 13 ecm Ameisensäure, fügt 6,5 ecm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50⁰C. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 30⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg) konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHgj 2,7 kPa) bei 20⁰C und wieder-

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holt diesen Arbeitsgang dreimal. Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 ecm Äthanol behandelt, man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren, konzentriert das Filtrat auf 50 ecm bei 30⁰C unter einem verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und kühlt während lh auf +4⁰C ab. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3- /[4-(3-AlIyI)-5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- 3-yl]-2-thiovinyli -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-Oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines»gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz)

3,63 und 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, J = 4, 2H, -NCH₂-); 5,19 bis 5,27 (mt, 3H, =CH₂ und H in 6); 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH₂ und H in 7), 6,74 Cs,- IH, H des Thiazols); 6,91 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,09 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,18 (s, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,61 (S, IH, =N-NHC0- oder =N-N=C-).

OH -

Das 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

Beispiel 26

Man rührt bei 6O⁰C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 5,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyiminö-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-e-oxo-S-oxid-S-C 2-tosyloxyvinyl)-

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30194Q0

5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 93 ecm Dimethylformamid, 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanyl-4-methyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,05 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht mit viermal 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa.) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und bringt das Pulver auf eine Säule von 100 g Siliciumdixodgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2, 5 cm, Höhe 40 cm) auf. Man elu.iert mit 1,3 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 6 - 2Ö bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-i [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ· -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0X0-5-0X10-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe. ,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDC1-, <f in ppm, J in Hz)

1,32 und 1,43 (2s, 6H, -C(CH ₃)₂); ³>^{34 und 4}>⁰⁵ <2d, J = IS, 2H,

-SCH₂-); 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH₃O-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 3,95 (t, J = 6, 2H, > N-CH₂-); 4,38 (Quint., J = 6, IH, ^CH-O-): 4,65 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,06 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,84 (d, J = 16, IH, -CH_=CHS-) ; 6,96 (s, IHj-COOCH^ )» 11,60 (s, IH, =N-NHCO-).

Man behandelt bei -10⁰C während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g 2-Behzhyäryloxycarbonyl-3-) [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4^triazin-3-yl]-2~thiovinyl> 7-[2-methoxyimino^-2-(2-tritylaraino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-^oxid—5-thia-l-aza-bicycIp[4.2.0]oct-2-en, syn-lsomeres, Ε-Form, in 22,9 ecm Methylenchlorid und 0,85 ecm Dimethy!acetamid, mit 0,4 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit 200 ecm einer ge-

13 0017/048 7

- ¹⁹² - 30194Q0

sättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand in 20 ecm Methylen chlorid auf, fügt 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) zu und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) auf. Man eluiert mit 500 ecm Methylenchlorid, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 bis 7, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ) [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5, 6-dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl I -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form einer gelben Meringe.

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ) [4-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyIf 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn—Isomeres, E-Form, 13 ecm Ameisen-säure und 6 ecm Wasser. Man kühlt auf 20 C ab, filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 ecm siedendem Äthanol auf, filtriert, konzentriert das Filtrat auf 50 ecm bei 20⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa), filtriert, wäscht den Feststoff mit 20 ecm Diäthyläther und trocknet. Man erhält 0,49 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3- \ [4-(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-7tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyly 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Das NMR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % Ameisensäure

130017/0487

estereiner oder der anderen Alkoholfunktion enthält.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg + D₂O, fin ppm, J in Hz)

3,87 (s, 3Hj=NOCH₃); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,75 (d, J = 4, * H in 7); 6,74 (s, 2H , H des Thiazols); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-);

Ameisensäureester:

3.,87 -Cs, 3H, =N0CH₃); 5,18 (d, J= 4, IH, H in 6); 5,75 (d, J =4, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 und 7,08 (2d, J =16, 2Hj-CH=CHS-); 8,22 (s, IH, HCOO-).

Das 4-( 2,2-Dimethyl-4-<dioxolanylmethyl)-5,6-diöxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von 1,12 g Natrium in 50 ecm wasserfreiem Methanol her, fügt unter Stickstoff und unter Rühren bei 25°C 10 g 4-( 2, 2-Dirnethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemi- * carbazid zu und anschließend tropfenweise während 10 Minuten 6,6 ecm Diäthyloxalat und erwärmt 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf 20⁰C abkühlen, verdünnt mit 1 1 Diäthyläther, filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g. eines weißen Feststoffs. Das Produkt wird in 200 ecm Methylenchlorid aufgenommen und in Anwesenheit von 2 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mit zweimal 50 ecm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 2Ö°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt das verbleibende Öl in 50 ecm Methylenchlorid auf, leitet dir Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt 3 h bei 4°G. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4-(2,2-Dimethyl-

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4-dioxolanylmethy1)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-tetrahydro-triazin in der Form von weißen Kristallen.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO dg, $ in ppm, J in Hz) '

1,30 und 1,42 (2s, 6H, > CtCH^); 3,95 (m, 2Ή, -CH₂O-); 4,50 (m, 3H, -CHO- und -N-CH₉-).

» ι £■ ■

Das 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende,' Weise' hergestellt werden.

I *

Man erwärmt während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N (2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-dithiocarbamat nach der US-PS 4 064 242, 500 ecm absolutes Äthanol und 5,6g Hydrazinhydrat. Man konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt in 100 ecm Diäthyläther auf. Nach dem'Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15,2 g 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl) thiosemicarbazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp 145°C.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃, % in ppm, J in Hz)

1,38 und 1,48 (25, 6H, ^C(CU₃) ₂)-, 3,72 (dd, J =5 und 6, 2H , -CH₂N-); 3,90 (s, 2H, -NH₃); 4,10· (dd, J = 6 und 7, 2H, -CH₂O-); 4,38 (m,-IH, } CHO-); 7,78 (t, J= 5, IH, -CH₂NH-); 7,98 (s, IH, -NH-N).

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19400

Beispiel 27

Eine Lösung 0,58 g 7--[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)—5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en_? syn-Isomeres, Ε-Form und 0,31 g des Natriumsalzes von 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 10 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid erwärmt man 4 h 30 Min. auf 60°C. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 150 ecm Äthyläther verdünnt. Die Ausfällung wird am Filter abgeschieden und zweimal mit 25 ecm Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält. 0,6 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyacetamido]-^-carboxy-S-j . [ 5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2i4T-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( -e-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.b]"oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in Form eines beigen amorphen Pulvers.

Rf s= 0,42; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 (VoI)).

Das Produkt kann auf folgende Weise gereinigt werden: man löst erneut in 50 ecm einer verdünnten Natriumhydroxidlösung CpH = 8) und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 5. Nach dem Filtrieren eines geringen unlöslichen Anteils wird die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Harz (Durchmesser 2,4 cm) chromatographiert, wobei man nacheinander die Verunreinigungen eluiert mit 1 1 destilliertem Wasser und anschließend das reine Produkt mit 1 1 des Gemischs Wasser-Äthanol (95-5VoI). Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 30⁰C und Trocknen erhält man 0,2 g 7-[2-( 2-AmInOXSTTIaZoIyI )-2-methoxyacetamido]-2-carboxy-3 £ [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1]-2-thiovinyl> -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form- von gelben hellen Kristallen.

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHzj DMSO d₆, «fin ppm, J in Hz)

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3,60 (t, J = 5, 2H, ^N-CH₂-CH₂OH); 3,84 (s, 3H, ^NOCH₃); 3,92 (t, J = 5, 2H, ^N-CH₂CH₂OH); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,65 (dd, J a 4 und 9, IH, H in 7); 6,39 (d, J = 16, IH, -CJi=CH-S-); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H, -NH₂); 7,37 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 9,54 (d, J « 9, IH, -CONH-C₇).

Man löst 0,13 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino- acetamido]-2-carboxy-3-J [ 5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-l,4,Sjetetrahydro-l^^-triazin-S-yll^-thiovinyl [ -S-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.QJoct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm ein Hundertstel n-Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird bei -80 C geliert und p-yophilisiert. Man erhät 0,145 g Natriumsalz von 7-[2-( 2-Amino-l, 3^thiazol-4-yl-)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3 J [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl ί· -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines weißen Lyophilisats. ■

Rf = 0,28; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Gemisch Äthylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 VoI).

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_g, Tin ppm, J in Hz)

3,50 (AB nicht aufgelöst, 2H, -SCH₂-); 3,60 (t, J = 6, 2H, y NCH₂CH₂OH); 3,91 (t, J = 6, 2H, > N-CH₂CH₂OH)i 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,07 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,31 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H, -NHg); 7,36 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 9,54 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 5,6-DXOXO-4-(2-hydroxyäthyl)-3—thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc Chim. France 1590 (1970 wobei man auf folgende Weise arbeitet:

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-197- 3019A00

Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 0,85 g Natrium in 37 ecm Methanol fügt man 5 g 4-(Hydroxyäthyl)-thiosemicarbazid und 5,5 ecm Äthyloxalat und erwärmt das Gemisch 3 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung durch Filtrieren abgeschieden und zweimal mit 5 ecm Methanol gewaschen. Man erhält das cohe Natriumsalz, das anschließend in 25 ecm destilliertem Wasser aufgenommen wird; die Lösung wird filtriert und mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyät:hyl>-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin (Fp = 230⁰C).

Das Natriumsalz kann hergestellt werden durch Behandeln von 4,73 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxD-i,2,4-perhydrotriazin in wasserfreiem Methanol mit Natrium-2-äthylhexanoat. Man erhält so 4,7 g des Natriumsalzes.

—1 Infrafotspektrum'(KBr), charakteristiseheBanden (cm ) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045 835 -

Das 4-(2-Hydroxyäthyl)--hhiosemicarbazid kann erhalten werden nach der Methode von Y. Kazakov und I. Y. Potovskii, Doklady, Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).

-4-Das 7-[2-( 2-Amind(EKiazolyl )-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-3<-2 tosyloxyvinyl) -5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt auf 50⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 5,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 80 ecm reiner Ameisensäure und 25 ecm Wasser. Das auf 20 C gekühlte Gemisch wird filtriert und bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand er-

130017/0487

neut in 150 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, tri— turiert den Rückstand in 50 ecm Äther und filtriert. Man gewinnt 3,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl )-5-thi^va-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Beispiel 28

Man rührt bei 60⁰C während 3 h 30 Min. ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)—5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 3,46 g 4-(2-t-ButoxycarbonylaminoäthyD —5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man. verdünnt mit 800 ecm Äthylacetat, wäscht mit 400 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 C unter 20 mmHg (2, 7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert das Produkt, gelöst in 50 ecm Methylenchlorid, an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 500 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-5OVoI), 500 ecm eines Gemischs (25-75 VoI) und 1,5 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 9 bis 21 (unter 20 mmHg; 2,7 kPa bei 20°C) zur Trockne und.gewinnt 7,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [4-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin—3-yl]-2-thiovinyli 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer braunen Meringe.

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InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, fin ppm, J in Hz)

1,36 (s,9H, -C(CH₃)₃); 3,30 und 4,65 (2d, J= 18, 2H, 3,38 (m, 2H, -CH₂NHCO-); 3,95 (m, 2H, -CH₂-CH₂NH-); 4,0 (s, 3H, CH₃ON=); 5,20 (d, J = 4, H_g); 6,03 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,/0 (s H des Thiazols); 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,94 (s, -COOCH ^ ); 11,7 (s breit, -NH- Triazin).

Man behandelt bei -1O°C während 1 h 30 Min unter Rühren eine Lösung von 3,36.g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- 4 [4-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylν -7-[2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—8-OXo-S-OXXd-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-*en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 1,2 ecm Dimethylacetamid mit 1-, 04 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 150 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciümdioxidgel Merck (0,06 — 0,2), chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciümdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 6 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2 bis 7 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 1,97 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [4-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-1,4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-tr"iazin-3-yl]-2-thiovinyli -7-[2-methoxyiroino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelben Meringe.

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'.3019AOO

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700 , ·

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO, «Tin ppm, J in Hz;

1,33 (s, 9H, -C(CHg)₃; 3,20 (m, 2H, -CH₂CH₂N^ ); 3,64 und 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (t, J = 6, 2H, -CH₂-CH₂N C )', 3,84 (s, 3H, =Ν(ΧΉ₃); 5,25 (d, J = 4, IH, Hg); 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H₇); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 Cs, IH, -COOCH^ ); 9,93 und 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, IH, -NH-); 9,58 (d, J = 9, IH, -NHCO-); 12.55 (s, IH, -NH- Triazin).

Man erwärmt auf 50⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,88 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j C4~(2-t-butoxycarboi^fiaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thicvinyl ( 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 35 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man fügt darauf 20 ecm Wasser zu, läßt auf 20⁰C abkühlen, filtriert und konzentriert bei 50⁰C und 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in zweimal 100 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man behandelt den Rückstand mit 50 ecm Äthanol bei 45°C während 15 Minuten, filtriert, wäscht den Feststoff mit zweimal 20 ecm Äther und trocknet. Man gewinnt 1,08 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl) 2-methoxyiminoacetamido]-3- ) [4-(2-aminoäthyl)—5,6-dioxo-l,4,5,6-

-i ?

tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl> ^-carboxy-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form des Formiats, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930

130017/0487

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO, Tin ppm, J in Hz)

3,12 (m, 2H, -CH₂-CH₂-NH₂); 3,51 und 3,60 (2d, J = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,85 Cs, 3H, CT₃ON=); 4,12 (t, J = 6, 2H,

^ NCHg-CH₂-NH₂); 5,12 (d, J = 4, IH, Hg); 5,67 (dd, J = 4 und 9, IH, H₇); 6,44 (d, J = 8, IH, -CH=CHS-); 6,73 (s, IH, H des

Thiazole); 7,2 (s breit, 2H, -NHp); 8,18 (s, IH, H des Formiats); 9,55 (d, J= 9, IH, -NHCO).

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 0,92 g Natrium'in 40 ecm Methanol fügt man bei 20⁰C 9,37 g 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl) -thiosemicarbazid und tropfenweise während 10 Minuten 5,4 g Diäthyloxalat. Man erwärmt 3 h unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, fügt 100 ecm Wasser zu, tropft 3 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit 2 χ 100 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 65 ecm Äthylenchlorid auf, leitet die Kristallisation ein, beläßt 2 h bei
2Ö°C, filtriert und gewinnt 4,59 g weiße Kristalle vom Fp =
160⁰C von 4-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin.

—1
Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO, «Tin ppm, J in Hz)

1,45 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,32 (q, J = 5, 2H, -O^CH^NH-) ; 4,38

(t, J = 5, 2H, -CH₂-CH₂-NH-);. 6,72 (d, J = 5, IH, CH₂CH₂NH^);

12,3 (s breit, IH, -NH- Triazln).

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-thiosemicarbazid kann auf

1300 17//EU β 7

folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt 1 h 30 Min. unter Rückfluß ein Gemisch von 22,53 g Äthyl-N~(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-dithiocarbamat, 90 ecm Äthanol und 4,4 ecm Hydfazinhydrat. Man-konzentriert die Lösung bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und trituriert den Rückstand in Anwesenheit von 100 ecm Diäthyläther. Die Kristallisation beginnt in 5 Minuten. Man beläßt 1 h bei 20⁰C, filtriert und trocknet. Man erhält 11,3 g roseweiße Kristalle vom Fp = 85°C von 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthyl)-thiosemicarbazid.

Infrarotspektrum (CHBr'), charakteristische Banden (cm .) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 und 1160

NMR-Protonenspektrum .

(80 MHz, CDCl₃, £ in ppm, J in Hz)

1,48 Cs, 9H, -C(CH₃)₃); 3,45 und 3,80 (2t, J= 5j 4H, -CH₂CH₂-)

Zu einer Lösung von 17,62 g 2-t-Butoxycarbonylaminoäthylamin in 110 ecm 95 %igen Äthanol fügt man 15,5 ecm Triethylamin und fügt tropfenweise während 10 Minuten 6,65 ecm Schwefelkohlenstoff zu, wobei man die Temperatur bei 20 - 25°C hält. Man rührt 1 h 30 Min bei 22°C. Man fügt darauf 6,85 g Methyljodid zu und rührt 1 h 30 Min. bei 22°C. Man konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 200 ecm Äthylacetat auf, wäscht mit dreimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 23,2 g Methyl-N-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyD-dithiocarbamat in der Form eines gelben Öls.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945

NMR-Protonenspektrum

(60 MHz, CDCl₃, <fin ppm, J in Hz)

13Q017/0487

1,50 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 2,65 (s, 3H, -CH₃); 3,50 und 3,80 (2t, J =5, 4H, -CH₂-CH₂-).

Das 2-t-Butoxycarbonylaminoäthylamin wird hergestellt durch Hydrazinolyse von N-t-Butoxycarbonyl-phthalimidoäthylamin:

Zu einer Suspension von 53,7a2-N-t-Butoxycarbonyl-phthalimidoäthylamin in 540 ecm Äthanol fügt man 10,8 ecm Hydrazinhydrat, und das Gemisch wird 25 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Man kühlt auf 0°C ab und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so lgje^-N-t-Butoxycarbonylaminoäthylamin in Form eines gelben Öls.

—1 Infrarot Spektrum (CHCl₃), charakteristische Banden C. cm ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160,

NMR-Protonenspektrum

(60 MHz, CDCl₃, f in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, -C(CH_₃)₃; 2,20 (s breit, 2H, -NH₃); 2,80 (t, J = 5, 2Ή, H₂N-CU₂-CH₂-); 3,18 (t, J =5, 2H, H₂NCH₂CH₂-); 5,50 (s breit, IH, -NHCO-).

Beispiel 29

Man rührt bei 6O⁰C während 3 h unter Stickstoff ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamido-äthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Diisopropyläthylamin. Das gekühlte Gemisch wird anschließend mit 800 ecm Äthylacetat verdünnt, die organische Phase wird mit 1,2 1 Wasser

/ 130017/0487

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand in 150 ecm Äther, isoliert das unlösliche Produkt am Filter und erhält nach dem Trocknen 9,5 g 3- / [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl> -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)—acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l—aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Porm, in Form eines hellen braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735

NMR-Protonensp^ktrum

(350 MHz, DMSO d₆, f in ppm, J in Hz)

1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,65 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 3,88 (t, 2H, ^NCH₂-); 5,26 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 Cs, IH, -COOCH-); 7,0 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH₃); 8,81 (s, ': -NHC(C₆H₅) ₃); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-),

OH

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 9,03 g 3-J [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylζ ~2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia—1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 85 ecm Methylenchlorid, fügt man 3,4 ecm Dimethylacetamid und anschließend 1,49 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10⁰C, verdünnt mit 500 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 250 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne unter verringertem Druck (20 mmHg; .2,7 kPa) bei 20⁰C. Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff

130017/0487

in einem Gemisch von Äthylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 ecm) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm).. Man eluiert.mit 1,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Methanol (95-5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm.gewinnt. Die Fraktionen 6-8 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,33 g 3-/ [4-(2-Acetamidoäthyl)- -s 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl i -2-benzhydryloxycarbcnyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, Γ in ppm, J in Hz)

1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 3,62 und 4,30 (2d, J =18, 2Hj-SCH₂-)j 3,86 (t, 2H, ^NCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,05 (d, J =4, IH, H in 6); .5,85 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,80 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (d, J = 16, IH, -CJi=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-) ; 7,98 (t, J = 6, IH, -NH_-COCH₃); 8,75 (s, IH, -NHC(C₅H₅)₃); 9,04 (d, J γ» 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man löst 3,15 g 3-) [4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl> -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 80 ecm Ameisensäure, fügt 30 ecm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten bei 6O⁰C. Das gekühlte Gemisch wird filtriert und unter verringertem Druck (0,05 mmHg, 0,007 kPa) bei 50⁰C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit 250 ecm Äthanol auf, konzentriert unter verringertem Druck

130 017/0487

3013400

(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang und nimmt dann den Feststoff mit 40 ecm Äthanol auf, wobei man bei 40⁰C rührt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Trocknen erhält man 1,56 g 3- ) [4-(2-Acetamidoäthyl)-5-,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylV -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-äza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-lsomeres, Ε-Form in. Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500,; 1775, 1710, 1685 bis 1630, 1540, 1045, 950

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, Γ in ppm, J in Hz) 1,90 (s, 3H,-CH₃); 3,48 (m, 2H, -CH_-2NH-); 3,62 und 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,15 (ä, J = 4, IH, H in 6); 5,82 (dd, J = 4,und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,86 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,31 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,54 (s breit, IH, -CONHN= oder -C=N-N=).

OH

Man löst 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 ecm einer 0,1 m-Lösung von Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,127 g des Natriumsalzes von 3-J [4-(2-Acetamidoäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triaz in-3-yl] 2-thiovinyl (. -7-[2-( 2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] 2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isoraere: E-Form.

Man erhält 3,61 g 4-(Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-. perhydrotriazin Fp inst. Kofier 260⁰C

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3365, 3050, 2000,1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200

NMR - Protonenspektrum
(80 MHz, DMSO d₆, Tin ppm, J in Hz)

1,-7. (S₁ 3H, -CH₃); 3 - 3,7 (mt, -CH₂NHCO- und H₃O); 4,3 (t, 2H, ^N CH₂-); 7,85 (t, IH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H, -NH- des Cyclus)

ausgehend von 4,41 g 4-(2-Acetamidoäthyl)-thiosemicarbazid und 3,4 ecm Äthyloxalat in Anwesenheit von Natriummethylat durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

Das Ausgangs-thiosemicarbazid kann durch Arbeiten auf folgende Weise erhalten werden:

Man erhält während 2 h eine Lösung von 57,7 g Methyl-N-(2-acetamidoäthyD-dithiocarbamat und 14,6 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm absolutem Äthanol unter Rückfluß. Man kühlt das Gemisch auf 4°C, filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPä). Man erhält 39,5 g 4-(2-AcetamidoäthyD-thiosemicarbazid in der Form von weißen Kristallen (Fp. inst. [Kofier] = 171°C).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3280, 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, 1280.

Beispiel 30

Man rührt bei 6O⁰C während 6 h und bei 20⁰C während 8 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-OXO-S-OxId-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Fortn, 50 ecm Dimethylformamid, 3,95 g l-(2,2-DimethoxyäthyD-5-mercapto-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol und 1,91 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man gießt das Gemisch in 700 ecm Äthylacetat,

130017/0487

wäscht mit zweimal 125 ecm Wasser, 150 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei -20⁰C zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 200g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 46 cm). Man eluiert mit 3,5 1 Allylacetat, wobei man Fraktionen von 250 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 3 — 14 bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 4,35 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-y [l-(2)2-dimethoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl—1,3,4-triazol-5-yl]-2-thiovinyl ( ~7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct—2-en, syn-Isomeres, -E—Form, in der Form eines orangen Feststoff S₅.

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

3,30 (s, 6H, /C(OCH₃)₂; 3,86 (s, 3H, CH₃ON=); 3,94 (s, 3H, CH₃OCO-); 3,64 und 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,35 (d, J= 6,

2H, ^ CH-CH₂NCf ); 4,58 (t, J = 6, IH, > CH-CH₂-N-C ); 5,05 (d, J - 4, IH, H in 6); 5,86 (dd, J =4 und 9, H₇); 6,80 Cs, IH, H des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOCH^ ); 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-); 7,17 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 8,72 (s, IH, -NH- Thiazolyl); 9,0 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Man behandelt bei -6⁰C während 1 h 20 Min» eine Lösung von 4,15 c 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-1, 3,4-triazol-5-yl]-2-th'iovinyl ζ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm

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Methylenchlorid und 1,46 ecm Dimethylacetat, mit 0,67 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 700 ecm Äthylacetat, wäscht mit 150 ecm.Wasser, 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mrnHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 28 cm). Man eluiert mit 1,7 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 250 ecm sammelt. Die Fraktionen 2-6 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 4 g einer orangefarbenen Meringe. Dieses Produkt wird in 70 ecm Äthylacetat gelöst, man fügt unter Rühren 450 ecm Diisopropyläther zu, filtriert und

triert und -3- j [l-(2,2-

trocknet. Man erhält 3,4g 2-Benzhydryloxycarbonyl dimethoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl]—2-thio-■vinyl> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—acetamido3-8^oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2,0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotspektrjim (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 179O,Y169O, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 und 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, Tin ppm, J in Hz)

3,29 (s, 5H, -C(OCH₃)₂); 3,65 und 3,87 (2d, J = IS, 2H» -

3,86 (s, 3H, =N-OCH₃); 3,94 (s, 3H, CH₃OCO-); 4,35 (d, J = 6, 2H, > NCT₂CH< ); 4,57 (t, J = 6, IH, ^ NCH₂CH-); 5,23 (d, J = 4, IH, H₆); 5,77 (dd, J= 4 und 9, IH, H₇); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH C)', 7,0 (d, J = 12, IH, -CH_-=CH-S-); 7,10 (d, J = 12, IHj-CH=CHj-S); 8,77 (s, IH, VNH) 9,57 Cd, J = 9, IH, -CONH-).

Man rührt bei 50⁰C während 40 Minuten eine Lösung von 3,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-·! [l-( 2,2-dimethoxyäthyl)-2-methoxy-

L-3-ί [1-

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carbonyl-l,3,4-triazol-5-yl]-2-thiovinyl t -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamIno-4-thiazolyl)-acetamido1-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit 60 ecm Aceton auf, konzentriert erneut bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diese Arbeitsweise zweimal. Man behandelt den verbleibenden Feststoff mit 15 ecm Aceton bei 40⁰C, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt -nan 0,65 g 7-[2-(2-Amino-4- thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-J [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl]-2-thiovinylJ 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn—Isomeres, E-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, <Γ in ppm, J in Hz) 3,65 (s, 6H, ^CH(OCH₃)₂); 4,21 Cs, 3H, -COOCH₃); 4,29 (s, 3H, =NOCH₃); 5,38 Cd, J = 4, IH, H in 6); 6,08 (d, J = 4, IH, H in 7); 7,07 und 7,95 (2d, J= 16, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, IH, H

des Thiazols) .

Das l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol erhält man als Nebenprodukt bei der Herstellung von 4-( 2, 2-Dimethoxyäthyl )-5, 5-dioxo-3-thioxo-*l, 2,4-perhydrotriazin, vorstehend im Beispiel 16 beschrieben, d. h. bei der Kondensation von 81,6 g Äthyloxalat mit 100 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-thiosemicarbazid, in Anwesenheit von 44,0 g Natriummethylat in 440 ecm Methanol. Am Ende der Reaktion wird das Gemisch filtriert, und man gewinnt 46,8 g des Natriumsalzes des Triazins. Das Filtrat wird bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, man nimmt in 300 ecm Äthylacetat auf und säuert unter Rühren mit. 200 ecm 1 η-Chlorwasserstoffsäure an. Man dekantiert, wäscht mit dreimal 100 ecm mit Natriumchlorid gesättig-

13 0 017/0487

tem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säuiendurchmesser 4,5 cm, Höhe 25 cm). Man eluiert mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (30 70 VoI), wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-9 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 14,3 g eines weißen kristallinen Feststoffs vom Fp = 123°C.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.

Beispiel 31 ■ =. -

Zu einer Lösung von 2,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy-2—(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-3-( 2-tosyioxyvinyl)-5-thJa-l-aza-bicycloC4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 75 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid, erwärmt auf 60 C, fügt man 0,75 g l,4-Dimethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin- und anschließend tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 0,42 ecm Ν,Ν-Diisopropylamin in 25.ecm trockenem N,N-Dimethylformamid. Man rührt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei 60 C, verdünnt anschließend mit 400 ecm Äthylacetat und wäscht mit dreimal 200 ecm destilliertem Wasser und anschließend 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonätlösung und mit 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40°C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2g einer orangen Meringe, die man durch Chromatographie an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,6) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 21 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (30-70 VoI)

130017/0487

eluiert und Fraktionen von 50 ecm sammelt. Die Fraktionen 15 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(1,4-dimethyl-5> 6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren, der E-Form).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035, 1025 945, 760 ·

NMR—Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cfin ppm, J in Hz)

syn-Isomeres:

3,43 und 3,58 (2s, 2 χ 3H, 2CH₃ des Triazins); 3,61 und 3,70 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H-Thiazol); 6,81 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, IH, -CO₂CH(C₆H₅)₂); 7,0 (s breit IH, ν NH Trityl); 7,2 - 7,50 (massiv, 27H, aromatisch, -CONH-C₇, -CH=CH-S-).

anti-Isomeres:

3,43 und 3,50 (2s, 2 χ 3H, 2CH₃ des Triazins); 3,50 und 3,58 (2d₃ J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,12 (s, 3H, =NOCH₃); 5,13 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,08 (dU, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, IH, -CO₂CHXC₅H₅)₂) ; 7,18 (s breit, IH, -NH_- Trityl); 7,2 - 7,50 (massiv, 26H, aromatisch, -CH=CHj-S-); 7,42 (s, IH, H Thiazol); 9,60 (d, J = 9, -CONH-C₇).

Man fügt 10 ecm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-C(1,4-dimethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyO-7-[2-methoxyimino— 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2~en (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren

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der Ε-Form) in 20 ecm 98 %iger Ameisensäure und erwärmt anschließend das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei 60⁰C. Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (10 mmHg, 1,33 kPa) bei 40°C trituriert man den Rückstand mit 25 ecm absolutem Äthanol und konzentriert das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne. Diese Arbeitsweise wiederholt man noch zweimal und nimmt dann den festen Rückstand in 20 ecm siedendem Äthanol auf. Der Rückstand wird in der Hitze abgesaugt und unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 25°C getrocknet. Man erhält 0,345 g 7-[ 2-( 2-Amino-4-thiazolyl)~ 2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy-3-[(!,^- 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-8-0X0-5- ■ thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren der E-Form).

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030,. 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm J in Hz)

syn-I sortiere s:

3,35 und 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH₃ des Triazins); 3,66 und 3,90 (2d, J = 18,"2H₁ -SCH₂-); 3,87 (s 3H, =N0CH₃); 5,18 (d, J = 4, IH, H in 6j; 5,82 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H Thiazol); 6,95 und 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,18 (s breit, 2H, -NH₃); 9,64 (d, J = 9, IH, -COlM-).

anti-Isomeres:

3,35 und 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH₃ des Triazins); 3,66 und 3,90 (2d, J = 18, 2Hj-SCH₂-); 3,98 (s, 3H, =NOCH'₃); 5,19 (d, J=4, IH, H in 6); 5,81 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 und 7,15 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s breit, 2H, -NH₂); 9,48 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das l,4-Dimethyl-5,6- dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann

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kann hergestellt werden nach der in der BE-PS 830 455·beschriebenen Methode.

Beispiel 32

Man rührt bei 23°C unter Stickstoff während 1 h 20 Min. ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-i2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ccr Dimethylformamid, 0,345 g 5,6-Dioxo-l-äthyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,35 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man gießt das Gemisch in 100 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit 2 χ 30 ecm Äthylacetat, wäscht die organische Phase mit 50 ecm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure und 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciun dioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 1,5. cm, Höhe 30 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 0,5.1 Äthylacetat unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 4-15 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-l-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0joct-2 -en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

infrarotSpektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205 1045, 940, 760, 745

NMR—Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

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1,25 Ct, J= 7, -CH₂CH₃); 3,68 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -₂ 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, -CH₂CH₃ und -OCH₃); 5,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,74 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,75 ( s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 8,80 Cs, IH, -NHCCCgH^); 9,60 Cd, J = 9, IH, -CONH-).

Man behandelt bei 50⁰C während 45 Minuten ein Gemisch von 0,72 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-[(5,6-dioxo-l-äthy1-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.03-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 12 ecm Ameisensäure und 6 ecm Wasser. Man filtriert das gekühlt Gemisch, konzentriert bei ' 35°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt mit zweimal 20 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der feste Rückstand wird in 10 ecm Äthanol bei 6O⁰C während 10 Minuten trituriert, man filtriert die gekühlte Suspension, wäscht mit zweimal 5 ecm Diäthyläther und trocknet. Man gewinnt 0,39 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]—2-carboxy-3-[( 5, 6-dioxo-l-äthyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 1,25 (t, J = 7, 3H, -CH₂CH₃); 3,71 und 3,88 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, -CH₃CH₃ und -OCH₃); 5,19 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,75 (dd,"J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 -(s, IH, H des Thiazols); 7,10 (s breit, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,62 (d, J= 9, IH, -CONH-).

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Das l-Äthyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotrIazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ecm Methanol her, fügt 11 g 1-Äthyl—1-äthoxalyl-thiosemicarbazid zu und erwärmt eine Stunde unter Rückfluß. Man konzentriert das Reaktionsgemisch· unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne,tritüriert in 50 ecm Diäthyläther und filtriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 15 ecm Wasser gelöst, man säuert durch Zugabe von 2 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 an, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein, beläßt 1 h bei 4 C und filtriert. Man gewinnt 5 g l-Ä

in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom Fp 214-216°C.

Das 1-Äthyl-l-äthoxalyl-thio emicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20⁰C von 11,9 g 1-Äthylthiosemicarbazid in 200 ecm Aceton fügt man tropfenweise während 10 Minuten 10,6 ecm Äthoxalylchlorid. Die Temperatur steigt auf 43°C an, man rührt 1 h ohne zu erwärmen, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg, (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 30 ecm Methanol auf und leitet die Kristallisation ein. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 13,2 g l-ÄthyMthoxalyl-thiosemicarbazid in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp 170⁰C.

Osb 1-Äthylthiosemicarbazid wird hergestellt durch Reduktion von 52 g Thiosemicarbazon des Acetaldehyde in 2 1 Äthanol mit 26 g Natriumborhyrdrid. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 143°C.

Das Thiosemicarbazon des Acetaldehyds (52,2 g) erhält man durch Kondensation von 45,5 g Thi.osemicarbazid und 42,4 ecm Acetaldehyd in 1 1 Äthanol. Das Produkt kristallisiert durch partielle Konzentration des Reaktionsgemischs, Fp = 153 C.

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Beispiel 33

Man erwärmt bei 60 C unter Stickstoff und Rühren während 20 h ein Gemisch von 7,03 g ^-Benzhydryloxycarbonyl^-l^-methoxyimino-2-(2-tr itylarnino-4-thiazo IyI)-acetamido 3-e-oxo-S-oxid-S-C2-tosyloxyviny1)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 70 ecm Dimethylformamid, 1,23 g 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazir. und 1,34 ecm N,N-Diisopropyläthylamin. Man gießt in 300 ecm Äthylacetat ein, wäscht ;, mitviermal 150 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Hohe 30 cm,) gereinigt. Man eluiert mit 3, 5 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (20-80 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 cm gewinnt. Die Fraktionen 17 - 25 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,50 g 2-Benzhydryloxycar- _: bony1-3-C(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- ■ 3-yl-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyminino-2-(2-tritylamino-4-thia- ■ zolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct- I 2-en, syn-Isomeres, E-rForm, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) τ

1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 1040, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Tin ppm, J in Hz)

3,24 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (s, 3H, -CH₃); 4,.09(S,. 3H, -OCH₃); 4,60 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,15 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (s-, IH, -COOCH C )j ⁷»73 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Man behandelt bei -9°C während 1 h 40 Min. eine Lösung von 0,5 g 2-BenzhydrylOxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylj-7-C2-methoxyimino

1.30017/0487

2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 0,192 ecm Dimethylacetamid mit 0,176 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm Wasser, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Produkt wird durch. Chromatographie an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2 ) (Säulendurchmesser 2,5 cm, · Höhe 15 cm) gereinigt. Man eluiert mit 500 ecm Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 30 ecm gewinnt, konzentriert die Fraktionen 6-10 bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydro—1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7^[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en,-syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelb-orangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz)

3,52 und 3,61 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -CH₃); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,81 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6,98 (s, IH, -COOCH ^); 7,18 Cd,- J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (S, IH, -NHC(C₆H₅)O.

Man behandelt bei 50⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 0,18 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-C(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7~[2-methOxyimino—2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5—thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man filtriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit viermal 25 ecm Äthanol auf,

130017/0487

wobei man jedesmal (bei 20°C unter 20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne ' verdampft, trituriert den Rückstand in 10 ecm Äthanol bei 60⁰C, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,062 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin- 3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en,

syn—Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers. I

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 1.

3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930

■ ·

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, S in ppm, J in'Hz)

3,77 und 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃); j 4,30 Cs, 3H, -OCH₃); 5,41 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,0 (d, J = 4, IH, H in 7); 7,50 (s, IH, R des Thiazols).

Das 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt unter Stickstoff eine Lösung von 4,6 g Natrium mit

_ 1

200 ecm Methanol her und fügt zu dieser Lösung bei 40 C 21,03 g f 2-Methylthiosemicarbazid und tropfenweise v/ährend 10 Minuten i 27,1 ecm Diäthyloxalat. Das Gemisch wird anschließend unter Rückfluß unter Rühren während 5 h erwärmt und während 1 h auf 5°C gekühlt. Man filtriert, wäscht die erhaltenen weißen Kristalle mit 25 ecm Methanol und dreimal 25 ecm Äther. Das so erhaltene Natrium-salz wird in Anwesenheit von 50 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure während 15 Minuten bei 20⁰C und anschließend 1 h bei 5°C gerührt. Man filtriert und gewinnt 10,7 g eines weißen Feststoffs, der aus dem erwarteten Produkt besteht, des Ausgangsthiosemicarbazids und von S-Mercapto-S-methoxycarbonyl-1-methyl—1,2,4-triazol. Nach dem Auflösen unter Rückfluß in 200 ecm Methylenchlorid, Abkühlen und Filtrieren gewinnt man 9,63 g eines Gemischs des erwarteten"Produkts und von 2-Methylsemicarbazid. Die endgültige Reinigung des Produkts erfolgt durch

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Überführen in das Natriumsalz (in 200 ecm Methanol, Zusatz von 10 ecm einer 4 n-Natrium-2-äthylhexanoatlösung und Filtrieren), anschließendes Ansäuern (10 ecm Wasser pro 20 ecm 2-n-Chlorwasser stoffsäure). Man gewinnt 5,5 g 5,6-Dioxo-2-methyl—3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Form eines weißen Pulvers vom Fp = 185 C.

Das 2-Methylthiosemicarbazid wird nach K. A. Jensen, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968) hergestellt.

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 6,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)—acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 35 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 65°C unter Stickstoff tropfenweise während 40 Minuten eine Lösung von 1,21 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 2,2 g eines äquimolekularen Gemischs von S-Methoxycarbonyl-l-methyl-S-thioxo-1,2,4-triazolin und 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin [hergestellt nach M. Pesson und M. Antoine, CR. Acad. Sei., Ser. C 267, 25, 1726 (1968)] in 35 ecm trockenem N,N-DimethyIformamid. Das Reaktionsgemisch wird 5 h 30 Min. bei 65°C gerührt und anschließend mit 200 ecm Äthylacetat verdünnt und mit zweimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Höhe 35 cm, Durchmesser 4 cm) von Siliciumdioxidgel (0,02 — 0,04 mm) chromatographiert unter Eluieren unter einem Druck von 40 kPa mit 4,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (30-70 VoI) und Gewinnen von Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 2, 3 und 4 werden vereint und unter verringertem · Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man gewinnt so

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2,1 g des unveränderten Ausgangstosylats. Die Fraktionen 17 bis 42 werden vereint und unter verringertem Drück (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-< [3-methoxycarbonyl-l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-thiovinyl> 7-[2-methoxyimino-2-( 2-tri"tylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in Form einer gelben Meringe.

InfrarotSpektrum (CHBrJ , charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 950, 755, 740

NMR-Protonenspektrum " ·
(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz)

3,30 und 4 (2d, J= 18, -2H, -S(O)CH₂-); 3,84 (s, 3H, ^NCH₃ Triazol); 3,97 Cs, 3H, -CO₂CH₃); 4,07 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,63 (d, J =9, IH, H in 6); 6,13 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); .6,72 .(si. IHy -CH (C₆H₅.) ₂ )■; 7,ο und 7,50 (2d, J = 16,. 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s, IH, (CgH₅)^NH-); 7,15 - 7,45 (Mt, 26 H, aromatisch und -CONH-CI,).

Eine Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- )[3-methoxycarbonyl-l-methyl-1,2,4-triazolyl-5-yl]-2-thiovinylj-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in einem Gemisch von 30 ecm trockenem Methylenchlorid und 1,2 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid wird auf —25°C gekühlt und mit 0,57 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 30minütigem Rühren bei einer Temperatur von -25 bis -10 C wird das Reaktionsgemisch mit 150 ecm Äthylacetat verdünnt und mit 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 100 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 4 cm) von Siliciumdioxidgel (0,02 bis 0,04 mm) filtriert, wobei man

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unter einem Druck von 40 kPa mit 2,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (50-50 VoI) eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 9-24 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 2,35 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3— ) ES-methoxycarbonyll-methyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-thiovinylW-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-thia—1-aza-bicyclc [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 755, 740

NMR-Pro.tonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz)

3,62 und 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 Cs, 3H, -COOCH₃ )·_:

4,0 (s, 3H, > NCH₃ Triazol); 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 5,12 (d, J = 9, IH, H in 6); 5,98 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H Thiazol); 6,96 (s, IH, -CHCCgH^); 6,94 und 7,03 (2d, J= 14, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,50 (Mt, 27 H, aromatisch + -CONH-C₇ -r (CcH₁-),CNH-).

/ . DDO —

Eine Lösung von 2,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [3-methoxy-

carbonyl-l-methyl-l,2,4-triazol-5-yl]-2-thiovinylJ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazplyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm Ameisensäure wird mit 25 ecm destilliertem Wasser verdünnt und während 2o Minuten bei 50⁰C erwärmt und schließlich mit 15 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Produkts wird das Reaktionsgemisch unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,.67 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm Äthanol trituriert , das man anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Diese Arbeitsweise wird zweimal wiederholt,- und der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen. Der Feststoff

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wird abgesaugt mit 10 ecm Äthanol und mit zweimal 25 ecm Isopropyläther gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1,1 g 7-[2-( 2— Amino-4-thiazolyD—2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-/ [S-methoxycarbonyl-l-methyl-l^j^-triaEol-S-yll^-thiovinyl/ 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn—Isomeres, E-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945

NMR-Protönenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz) 3,66 und 3,90 (2d, J = 18, 2H₅-SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 3,87 (s,3H, -CO₂CH₃); 3,90 (s,.3H, ^NCH₃TrIaZoI); 5,20 (d, J = 9, IH, H in 6); 5,79 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H Thiazol); 6,98 und 7,03 (AB, J =14, 2H, -CH=CH-S-); 7,20 (s, breit, 2H, -NH₃); 9,63 (d, J =9, IH, -CONH-C₇).

Beispiel 35

Man rührt bei 6O⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 60 ecm Dimethylformamid, 2,27 g 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-1,3,4-thiadiazol und 1,15 ecm Diisopropyläthylamin. Man verdünnt das abgekühlte Gemisch mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 150 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung unc zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne·. Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 -

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0,2) wird auf einer Säule von 70 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) (Durchmesser der Säule 2,5 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 2,5 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 9-23 bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne und gewinnt 3 g 3^-[(2-Acetamidomethyl-1,2,4-thiadiazol-5-y1)-2-thioviny1]-2-benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form einer braunen Meringe.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700 ·

NMR-Protonenspektrum ·

(350 MHz, CDCl₃, Si_n ppm, J in Hz)

1,97 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 und 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,64 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,72 (AB, 2H, -CH₂NHCO-)'; 6,14 (dd, J = 4 und9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,97 (s, IH, -COOCH-).

Zu einer auf -1O°C gekühlten Lösung von 3 g 3-[(2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol·-5~yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Tsomeres, Ε-Form, in 29 ecm Methylenchlorid fügt man l,lccm Dimethylacetamid und 0,519 ecm Phosphortrichlorid und rührt anschließend 1 h bei -10⁰C. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat, wäscht mit 2 50 ecm einer gesättigten Natrxumbicarbonatlosung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet_über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Saulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Äthylacetat-Cyclohexan

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30194QQ

(80-20 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft zur Trockne bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) die Fraktionen 11 - 21 und gewinnt 2,1 g 3-[(2-Acetamido-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]~2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-met'hoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) ·

3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495^1370, 1040, 945 755, 700 ¹⁴⁵⁰'

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cTin ppm, J in Hz)

2,0 (s, 3Ή, -COCH₃); 3,58 und 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3Hj-OCH₃); 4,75 (d, J =' 5, 2H, -CHgNHCO-); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,97 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,55 (t, J = 5, !Η;, -NHCO-); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,0 (s, IH, —COOCH O; 7,05 (s,. IH, -NH-C(C₆H₅) ₃); 7,18 (d, J = 16,

IH, -CH=CHS-). : . ■ " ^:

Man löst 2,1 g 3-C(2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2—en, syn—Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Ameisensäure, fügt 12 ecm Wasser zu und erwärmt 30 Minuten auf 50⁰C. Das auf etwa 20°C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei 50⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg;, 0,007 kPa) zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol aufgenommen und das Lösungsmittel wird bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) vertrieben; man wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und nimmt dann den Rückstand in 50 ecm Äthanol unter Rückfluß auf. Man filtriert in der Wärme, um einen geringen Anteil an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert auf 20 ecm unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3-C(2-Acetamido-

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30194Q0

methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-Ca^OXy-S-OXO-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

1,90 (s 3H,-COCH₃); 3,68 und 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₂-);

3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,60 (AB Grenze

2H, -CH₂NHCO-); 5,82 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH,

-OCH₃); 7,15 (d, J =16, IH, -CH=CHS-); 7,20 Cs, 3H, -NH₃ ⁺);

7,25 (d, J= 16, IH, =CHS-); 9,63 (d, J= 9, IH, -CONH-).

Das 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol kann hergestellt werden nach der Methode der JA-Patentanmeldung 51 80857 (Derwent 65961 X).

Beispiel 36

Man arbeitet, wie in Beispiel 35 beschrieben, und behandelt 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, mit 1,86 g 2-t-Butoxycarbonylamino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol in 50 ecm Dimethylformamid in Anwesenheit von 0,83 ecm N,N-Diisopropyläthy: amin. Nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoD] erhält man 2,6 g 2-Benzhydry oxycarbonyl-3-C(2-t-butoxycarbonylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en,

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3.0-19AQO

syn—Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

.Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) . 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605 · .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, GDCl₃, /in ppm, J in Hz)

1,43 (s, 9H, -CCCH₃)₃)j 3,24 und 4,46 (2d, J= 19, 2H, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H,· -OCH₃)J 4,64 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,14 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -CpOCH-); 7,11 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,34 (d, J = 9, ΙΗ,-CONH-); 7,37 Cd, J = 16, IH,---CHS-).

Unter den im Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 2,55 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-t-butoxycarbony1-amino-1,3,4-th iadiazol-5-γΙ)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIy1) —acetamido]-S-oxo-S-oxid-5-thia-l-azabicycio[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form mit 0,46 ecm Phosphortrichlorid in Anwesenheit von 0,95 ecm Dimethylacetamid in 50 ecm Methylenchlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 VoI)] erhält man 2₅1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl— 3-[( 2-t-butoxycarbonylar.ino-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia2oly])-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-, en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

1,53 (s, 9H,--C(CH₃)₃); 3,52 und 3,62 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s,3H, -OCH₃); 5,06 (d, J =4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 7,03

130017/0 487

(d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,07 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-t-butoxycarbonylaminol,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyI)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 40 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man erhält 0,74 g 3-[(2-Amino-l,3,4-thiadiazol--5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-8-oxo-5—thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum'(KBr), charakteristische Banden (cm )

■ 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz) 3,83 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J =4, IH, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,02 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,18 (s breit, 2H, -NH₂ des Thiazols); 7,48 (s breit, 2H, -NH₂ Thiadiazol); 9,60 Cd, J = 9, IH, -CONH-).

Das 2-t-Butoxycarbonylamino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol wird hergestellt durch Kondensation von t-Butyldicarbonat mit 2-Amino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol, hergestellt nach V. Petrow, J. Chem. Soc. 1508 (1958) in Anwesenheit von Natriumcarbonat in einem Gemisch von Wasser-Dioxan während 24 h bei 25 C.

Das Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. inst. (Kofier) = 200⁰C.

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_>1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070

NMR—Protonenspektrum

(60 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

1,53 -(s, 9H, -CCCH₃)₃)..

Beispiel 37 ,

Unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen läßt man 1,3 g 2—Dimethylaminomethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol mit 6,02g2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyl)-acetamido]~8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4»:2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm Dimethylformamid in Anwesenheit von 1,15 ecm N,N-Diisopropylathylamin reagieren. Nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoD] erhält man 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-dimethylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxYimino-2-C2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm~ ) 3380, 2820, 2780, 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200, 1040, 940, 750, 735

NMR—Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz)

2,34 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 3,28 und 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 2H, ^NCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,62 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,15 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (s, IH, -COOCH C )

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Die Reduktion von 2, 7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-dimethylaminomethy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny13-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-oxid-5-thia-l~aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen, mit 0,468 ecm Phosphortrichlorid in 27 ecm Methylenchlorid in Anwesenheit von 0,995 ecm Dimethylacetamid, führt nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 VoI)] zu 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-dimethylaminomethy 1-1, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-.7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiadiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer rosefarbenen Heringe. . " " ·

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃)., charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740 .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, «Γ in ppm, J in Hz)

2,35 Cs, 6H, -N(CH₃J₂); 3,62 und 3,72 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 2H, -NCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des-Thiazols); 6,88 (s, IH, -COOCH C); 6,88 (d, J= 9, IH, -CONH-); 7,22 (d, J - 16, IH, -CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, IH, =CHS-)

Unter den im Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 1,6 j2-Benzhydryloxycarbony1—3-[(2-dimethyiaminomethy1-1,3,4— thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 16 ecm Ameisensäure und 8 ecm Wasser. Man erhält 0,92 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(^-dimethylaminomethyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, im Zustand des Formiats, in der Form eines gelben Pulvers.

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30194Q0

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960

NMR—Protonenspektrum

(350 MHz, DMSG dg, /in ppm, J in Hz)

2,36 Cs, 6H, ^:-N-(CH₃)₂)j 3,67 und 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-) 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,28 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s IH, H des Thiazols); 7,10 (d, J =16, IHj-CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,25 (d, J= 16, IH, =CHS-); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Beispiel. 38

Man rührt bei 60⁰C unter Stickstoff während 2 h ein Gemisch von 4 g 2--Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4—thiazolyl)—acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1—aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn—Isomeres, E-Porm, 1,05 g S-Mercapto-S—methyl-1,2,4-thiadiazol, 0,83 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin und 50 ecm Dimethylformamid. Das auf etwa 20⁰C gekühlte Gemisch wird mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit 100 ecm destilliertem Wasser, 150 ecm 0,1- n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den braunen Rückstand in 10 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI) auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man verdampft bei 20°C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) .die Fraktionen 24 - 60 und gewinnt 1,8 g 2-Benzhydryl-

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3Q194QQ

oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityiamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-lⁱ-aza-bicyclo[4.2-0loct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form. .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

2,63 (s, 3H, -CH₃)J 3,29 und 4,07 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,61 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,89 (s, IH, -COOCH <)j. 7,05 (d, J = 14, IK, -CH=CHS-); 7,48 (d, J = 9, IH, -CONH-); 7,58 (d, J = 14, IH, =CHS-).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 1,75 g 2-Benzhydryloxy carbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -3-[(3-methy1-1,2,4-thiadiazol-5-y1)-2-thioviny1]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, und 0,72 ecm Dimethylacetamid in 40 ecm Methylenchlörid fügt, man auf einmal 0,35 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -10⁰C, fügt erneut 0,17 ecm Phosphortrichlorid zu, rührt noch 10 Minuter und behandelt dann in folgender Weise:

Man verdünnt mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 150 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung, und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 15 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (30-70 VoI) aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 60 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 300 ecm des vorstehenden Gemischs, wobei man Fraktionen von 20 ecm sammelt. Die Fraktionen 6-13 werden vereint und bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) konzentriert. Man gewinnt 1,18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(3-methy 1-1,2,4-thiadiazoi-5-yl )*-2-thioviny 13-8-oxo- 5-thia-l-aza-

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bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

NMR<-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Sin ppm, J in Hz)

2,62 (s, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,68 (2d, 'J = 18, 2H, 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,11 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6,98 (d, J = 16, IH, -CfU=CHS-); 6,99 (s, IH, -COOCHC); 7,0 (s, IH, -NH-).

Man löst 1,1 g 2-BenzhydrYloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylämino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol—5-yl)-2—thiovinyl]-8-oxo—5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, fügt 13 ecm de-, stilliertes Wasser zu und erwärmt .30 Minuten auf 50⁰C. Die auf etwa 20⁰C gekühlte Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird bei 20⁰C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit 30 ecm Äthanol auf, konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck und wiederholt diese Arbeitsweise dreimal. Der feste Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 ecm Äthanol behandelt, und ein geringer unlöslicher Anteil wird abfiltriert, und schließlich wird das Filtrat auf 5 ecm konzentriert, mit 20 ecm Diäthyläther verdünnt und auf +4°C gekühlt. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,44 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-[(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

NMR-Protoneηspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, J in Hz) 2,57 Cs, 3Hj-CH₃); 3,65 und 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 Cs, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4, IH, H in'6); 5,82 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 7,04 (d, J =16, IH, -Cy=CHS-); 7,36 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,63 (d, J = 9·, IH, -CONH-).

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Das 5-Mercapto-3-methyl-l,2,4-thiadiazol kann nach der in Chem. Ber. 90, 184 (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 39

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Ben2hydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,4 g 2-Mercapto-5-phenyl-l,3,4-oxadiazol in 40 ecm trockenem Dimethylformamid fügt man 1,4 ecm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin. Man erwärmt die erhaltene Lösung 6 h auf 60 C. Nach dem Abkühlen· verdünnt man mit 500 ecm Äthylacetat und wäscht anschließend nacheinander mit 150 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 150 ecm destilliertem Wasser, 150 ecm einer 3 %igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringerten Druck (25 mmHg;. 3,3 kPa) bei 30⁰C. Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,0>20 - 0,063 mi (Säulendurchmesser 45 mm, Höhe 300 mm) unter einem Druck von · 50 kPa chromatographiert. Man eluiert mit 31 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (50-50 VoI), wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 43 - 59 werden vereint und unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) konzentriert. Man erhält so 1,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino—2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-[(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Zu einer Lösung von 2,1 g 2-Benzhydryloxycarbortyl-7-[2-methoxyiminö-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido] -S-oxo-iB-oxid-S-[(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn—Isomeres, E-Form, in 20 ecm trockene

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Methylenchlorid und 0,76 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid, gekühlt auf -15°C, fügt man 0,36 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt die erhaltene Lösung 1 h bei —10 bis -15°C und anschließend verdünnt man mit 500 ecm Äthylacetat. Man wäscht nacheinander mit zweimal 200 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatjösung und zweimal mit 200 ecm gesättigter Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa). Das Produkt wird an einer Säule von Siliciumdioxid Merck (0,020 - 0,063) (Säulendurchmesser 15 mm, Höhe 200 mm) chromatographiert, unter einem Druck von 50 kPa, wobei man mit 1 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (95-5 VoI) eluiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 5-16 und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg ; 3,3 kPa). Man erhalt so 1,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-"tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-OXO-3-C(5-pheny1-1,3,4-oxadiazol-2-y1)-2-thioviny1]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Man erwärmt auf 50°C während 30 Minuten eine Lösung von 1,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-[(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-2-y1)-2-thiovinyl]—5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm Ameisensäure und 3 ecm destilliertem Wasser. Nach dam Abkühlen filtriert man die Suspension, wäscht den Kuchen mit zweimal 3 ecm destilliertem Wasser und konzentriert das FiItrat unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 30 C. Der erhaltene Feststoff wird in 40 ecm Äthanol aufgenommen, und die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Man wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 10 ecm Acetonitril und 5 ecm Äthanol trituriert. Man filtriert, wäscht mit zweimal 5 ecm Acetonitril und trocknet unter verringertem Druck (0,2 mmHg; 0,03 kPa) bei 20⁰C. Man erhält so 0,25 g 7-[2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]^-carboxy-e-oxo-S-C(5-pheny1-1,3,4-oxadiazol-

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2-yl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

—1 Infrarotspektrum (KBr, charakteristische Banden (cm ) 3400 - 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710 695 . -

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO, dg, S in ppm, J in h^)

3,68 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s,"3H,>NOCH₃); 5,22 (d, IH, H in 6); 5,82 (dd, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazolkerns); 7,10 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -NH₂); 7,26 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,83 (mt, 3H, ρ- und m-Protonen von -CgH₅); 8,0 (d, J = 7, 2H, o-Protonen von -CgH₅); 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 2-Mercapto-5-phenyl-l,3,4-oxadiazol kann hergestellt v/erden nach der Methode von E. Hoggarth, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

Beispiel 40

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) und 0,92 g 2-Mercapto—4-methy1-oxazol in 40 ecm Dimethylformamid fügt man 1,4 ecm N—Äthyl-N,N-diisopropylamin. Man erwärmt die erhaltene Lösung 2 h auf 55°C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 500 ecm Äthylacetat und wäscht anschließend nacheinander mit 150 ecm 0,1 n-Chlor\tfasiSierstoffsäure, zweimal 150 ecm 3 %iger Natriumbicarbonatlösung und schließlich 150 ecm gesättigter Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt mit Natriumsulfatj filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 20 - 25°C. Das erhaltene

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Produkt wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid Merck (0,02 — 0,063 mm) (Durchmesser der Säule 3 cm) unter einem Druck von 50 kPa chromatographiert. Man eluiert mit·1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Xthylacetat (40-60 VoI), wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 14 - 23 werden vereint unter verringertem Druck (25 mmHgj 3,3 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man beendet die Trocknung unter 0,2 mmHg (0,03 kPa) bei 20⁰C. Man erhält so 1,15 g 2-Benzhydryloxycärbonyl-7-[2-methoxyimino^-^-tritylamino^-thiasolyli-acetamidol-S-Cornet hy 5Yoxazolyl)-2~thiovinyl]-8-oxo-5--oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-e,n (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form einer gelben Meringe. . . .

Zu einer Lösung von 1,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2—(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(4-methyl-2-oxazolyl)-2—thiovinyl]-8-cxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloil4.2.0]-oct-2!-en (syn—Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm trockenem Methylenchlorid und 0,43 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid, gekühlt auf -12°C, fügt man 0,202 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt die erhaltene Lösung 1 h 30 Min. bei -15°C und verdünnt anschließend mit 250 ecm Äthylacetat und wäscht nacheinander mit 250 ecm einer 3 %igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt mit Natriumsulfat, filtriert und konzentriert anschliessend unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 30⁰C. Man erhält so 1,08 g ^-Benzhydryloxycarbonyl^-t^r-methoxyimino^- (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—3-[(4-methyl-2-oxazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form.

Man erwärmt während 45 Minuten auf 50⁰C eine Lösung von 1,08 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2'-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamiäo]-3-C(4-methyl-2-oxazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) in i0 ecm Ameisensäure und 6 ecm destilliertem Wasser. Nach dem Abkühlen filtriert man die Suspension und wäscht den Feststoff

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mit 3 ecm destilliertem Wasser. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07.IcPa) bei 3O°C zur Trockne gebracht. Der erhaltene Feststoff wird in 75 ecm Äthanol aufgenommen, und die Suspension wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,074 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Der Vorgang* wird zweimal wiederholt. Der erhaltene Feststoff wird in 50 ecm Acetonitril triturier, filtriert, gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (0,2 mmHg; 0,03 kPa) bei 20⁰C getrocknet. Man erhalt so 0,41 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetainido]-2-carboxy-3-C(4-methyl-2-oxazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicYclo-[4.2.0]oct-2-en (syn—Isomeres, E-Form).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700

NMR-Prοtonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) ■

2,10 (s, 3H, -CH₃); 3,66 und 3,90 (2d, J= 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,19 (d, IH, H in 6); 5,78 (dd., IH, H in 7) 6,74 (s, IH, H des Thiazolkerns ); 7,0 (d, J = 16, IH, -CHj=CHS-); 7,14 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH_?); 7,94 (s, IH, H des Oxazolkerns ) 9,72 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 2-Mercapto-4-methyloxazol kann nach der'von D. Bradsher,

J. Org. Chem. 32, 2079 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 41 .

Man hält unter 60⁰C unter Stickstoff ein Gemisch von 0,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxYvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Dimethyl-

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• «. 239 —

3Q19400

formamid und 0,1.7 g !-(^-HydroxyäthyO-S-mercaptotetrazol. Man fügt zu diesem Gemisch unter Rühren tropfenweise während 15 Min. eine Lösung von 0,1 ecm N-Äthyl-N,N-diisopropylamin in 5 ecm Dimethylformamid. Nach 3,5 h bei 60⁰C verdünnt man das Gemisch mit 100 ecm Äthylacetat, wäscht mit fünfmal 50 ecm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man löst den Rückstand in 5 ecm Methylenchlorid und chromatographiert dia, Lösung an einer Säule von 80 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04-0,06 mm) (Säulendurchmesser 2-cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 300 ecm eines.Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (25-75 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, "v;obei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt.

Man gewinnt in der Fraktionl 0,06 g des Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 2 - 4 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3 γ Cl-"(2-hydroxyäthy1) -5-tetrazolyll-2-thiövinyl> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido Il-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

—1 Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700 '

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <T in ppm, J in Hz)

3,57 und 3,67 (AB, J =18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,1 und 4,35 (2t, 4H, -CH₂CH₂O-); 5,09 (d, J = 4, IH, Hin 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9, IH, H in- 7); 6,74 (s,' IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 6,97 (s, IH, (C₆H₅J

7,00 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-- 2.[l-( 2-hydroxyäthyD-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl( -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-azu-bicyclo[4.2.0]oct-2-en

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3019 4 Q-O

(syn-Isomeres, Ε-Form) in 7 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 4 ecm Wasser und erwärmt 30 Minuten bei SO⁰C. Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Diisopropyläther trituriert, und man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,2 g des Solvats mit Ameisensäure von 7-[2-(2- Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-J [l-(2-hydroxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl£ -8-oxo-5-thia-l~ aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomcres, Ε-Form) in der Form eines blaßgelben Feststoffs-. ·

Man behandelt unter Rückfluß mit 50 ecm Äthanol 0,9 g des vorstehenden Produkts (Solvatzustand), entfernt durch Filtrieren einen geringen unlöslichen Anteil, läßt 2h bei 20 C und 2 h auf 4°C abkühlen und filtriert. Man erhält 0,41 g Ausgangsprodukt in der Form seines inneren Salzes.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, fin ppm, J in Hz) 3,63 und 3,87 (AB, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,77 und 4,41 (2 t, 4H, -CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,19 (d, J =4, IH, H in 6); 5,89 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 Xs, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,94 (d, J = 16, IH, -CfJ=CHS-); 7,25 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,61 (d, J = 9, IH, -CONH-).

0,27 g des inneren Salzes werden in 2 ecm destilliertem Wasser suspendiert, man fügt 0,042 g Natriumbxcarbonat zu und rührt 15 Minuten bei 20⁰C. Nach dem Lyophilisieren erhält man 0,27 g des Natriumsalzes des Produkts.

2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[ 2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0x0-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) kann nach der im

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3019A00

Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten werden.

Beispiel 42 .

Man rührt bei 60⁰C unter Stickstoff während 6 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-e-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-b'icyclo[4.2.0]oct-2-en,'syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm" Dimethylformamid, 3,74 g l-(Acetamidoäthyl)"-5-mercaptotetrazol und 3,5 ecm Diisopropyläthylamin.

Man verdünnt mit 800 ecm Äthylacetat, wäscht mit dreimal 400 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das vorher auf 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixierte Produkt wird auf eine Säule von 100 g des gleichen Siliciumdioxidgels (Durchmesser der Säule 3 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) 500 ecm, (25-75 VoI) 1 l,und mit 3 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 19 - 30 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 5,05 g 3- /[l-(2-Acetamidoäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl^ 2-benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]" oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370, 1045, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, CDCl₃, ^" in ppm, J in Hz) ' 1,84 (s, 3H, -COCH₃); 3,27 und 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-);

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■ - 242 - """

SQ194OO

3,62 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 4,05 Cs, 3H, -OCH₃); 4,35 Ct, 2H, yN CH₂-); 4,62 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,07 (dd, J *= 4 und 9, IH, H in 7); 6,50 (fc, J = 7, IH, -NHCO-); 6,69 Cs, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 6,96 (d, J = 16, IH, -CH=CH S-]

7,10 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 4,99 g 3- )[l-(2-Acetamidoäthyl)—5-tetrazolyl3-2-thiovinyl < -2-benzhydryloxycarbonyl·- 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 49 ecm Methylenchlorid, fügt man 1,95 ecm Dimethylacetamid und 0,86 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10⁰C und verdünnt mit 300 ecm Äthylacetat, wäscht mit 200 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man Chromatographiert an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm). Man eluiert mit 5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (20-80 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 19 - 32 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg zur Trockne verdampft, und man gewinnt 2,36 g 3- J Cl~(2-Acetamido- äthyl)-5-tetrazolyl]—2-thiovinylζ -2-benzhydryloxycarbonyl—7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aGetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form einer gelben Meringe.

-1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 740

NMR-Protonenspektrum . ·

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz)

1,93 (s, 3H,-CH₃); 3,54 und 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,70 (m, 2H, -CH₂NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 Ct, J = 5, 2H, ./NCH₂-); 5,10 (d, J = 4, IH, H in 6)j 5,94 (dd, J= 4 und

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IH, M in 7); 6,40 (t, J. = 5, IH, -NHCOCH₃); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH, -COO CH-); 7,00 (s, IH, (C₆H₅)^C-NH-).

Man löst 2,32 g 3-£ Cl-C2-Acetamidoäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl > -2-benzhydryloxycarbonyl~7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2—en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm Ameisensäure, fügt 60 ecm Wasser hinzu und erhitzt auf 50⁰C unter Rühren während 15 Minuten, wan filtriert.das Gemisch, kühlt auf etwa 20⁰C ab, konzentriert bei 50 C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand in dreimal 150 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20°C vertreibt. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Äthanol auf, rührt die Suspension 1 h bei 40⁰C, läßt auf 20⁰C abkühlen und filtriert. Man gewinnt so 0,86 g 3-J [l-(2-Acetamidoäthyl)-5-tetrazolyl].-2-<thiovinyl J -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminö-acetamido] -2-carboxy-8~oxo-5—thia-l-aza-bicyclo- [4.2.0]-oet—2—en, syn-Isomeres, Ε-Form, iⁿ Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, /in ppm, J in Hz) .

1,90 (s, 3H, -CH₃); 3,44 (t, 2H, ^N CH₂-); 3,60 (q 2H, -CH_₂NHCO-) 3,64 und 3,76(2d, J =18, 2H, -S CH₃-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,16 (d, J = 4, IH, H in 6)5 5,82 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,60 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (d, J= 16, IH, -CH=CH-S-); 7,37 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,86 (t, J= 5, IH, -NHCOCH₃); 9,50 (d, J= 9, IH, -CONH-).

Das l-(2-Acetamidoäthyl)-5-mercapto-tetrazol kann nach der in der US-PS 4 117 123 beschriebenen Methode hergestellt werden.

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Beispiel 43 ^.

Man rührt bei 60⁰C unter Stickstoff während 5' h eine Lösung von 1,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0x0-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,35 g l-(2-Dimethylaminoäthyl)-5-mercapto-tetrazol (hergestellt nach der DE-OS 2 738 711) in 15 ecm Dimethylformamid. Nach dem Extrahieren in Äthylacetat, wie im Beispiel 42 beschrieben, und Chromatographie an Siliciumdioxidgel. unter Eluieren mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI) erhält man 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / Cl-(2-dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl i -7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido 3 -8-OXO-5- thia-1-aza-bicyclo [4.2.0 ]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form einer hellen braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 2820, 2780, 1780,. 1715, 1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, dg, /in ppm, J in Hz) 2,25 (s, 6H, -N(CH₃)₂); 2,73 (t, J = 7, 2H, -Cu₂NCCH₃)₂); ⁺/ 4,3 (t, J = 7, 2H, -CH₂Ch₂N(CH₃)₂); 5,11 Cd, J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazole) 6,84 (d, J = 9, IH, -CONH-); 6_}95 (s, IH, -COOCH C ); 6,99 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃); 7,07 (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 7,42 (d, J = 16, IH, =CHS-). ⁺/ 3,61 und 3,68 (2d,J=18,2H ,-SCH₂-), 4,08 (s, 3H, =N0CH₃);

Wie im Beispiel 42 beschrieben, behandelt mit einem Gemisch von 30 ecm Ameisensäure und 30 ecm Wasser, 0,59 g 2-Benzhydryloxy— carbonyl-3 / [1—(2-dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]—2-thiovinyl 7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und erhält 0,38 g 7-[2-(2-Amino-4-thiasolyl)-2-methoxyiminoacetamido' 2-carboxy-3- / [l-(2-dimethylaminoäthyl)-5-tetrazolyl]-2—thioviny!

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8-oxo-5-thia-l-aza-bIcyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form des Formiats und in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 2000, 1670, 1615, 1530, .1035

NMR-PrοtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d₆ <f in ppm, J in Hz)

2,70 (s,6H, -N(CH₃)₂); 2,75 (t, J =7, 2H, -CH₃NiT ); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 3,95 (t, J β 7, 2H, -CH₂CH₂NfCH₃J₂); 5,16 (d, J =4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des ThiaTOls); 6,80 (d, J = 16, IH, -CH_=CHS-); 6,90 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,63 (d, J= 9, IH,

-CONH-). ·

Beispiel 44 .

Man rührt bei 50⁰C unter Stickstoff während 24 h ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimJno-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid und 5,75 g des Natriumsalzes von l-( 2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercaptotetrazol, Man verdünn+· mit

200 ecm Äthylacetat und 200 ecm Wasser, dekantiert, wäscht mit ·* Wasser * '

dreimal 200 ccm^und 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰G zur Trockne. Man Chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,6; Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3,8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) und 4,6 1 eines Gemischs von 25-75, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentreirt die Fraktionen 40 - 69 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne und gwinnt 3,4 g -2-Benzhydryloxycarbonyl—

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_ 3- / [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl 1 -7-[2-

methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2ⁱ-eri, syn-Isomeres,. E- · Form, in Form einer braunen Meringe, die als solche in den folgenden Arbeitsgängen verwendet wird.

Man behandele, bei -8°C während 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von 3,37 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-S- / [l-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl { -7-[2-methoxyimino-2-(2-trvtylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-S-oxo-S-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres,. Ε-Form, in 25 ecm Methylenchlorid und 1,31 ecm DJmethy'lacetamidmit 0,58 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 75 ecm Methylenchloridj wäscht mit zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert and konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit 1,8 !eines Gyclohexan-Äthylacetatgemischs (50-50 VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt, unter einem Druck von 40 kPa). Man verdampft die Fraktionen 16 24 zur Trockne und gewinnt 1,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [1-(2,2-dimethoxyäthyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl( -7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thias^>-olyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-laza-bieyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ~) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705 ^: ■ -- ■

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, £ in ppm, J in Hz)

3,31 (s, 6H, s C(OCH₃J₂); 3,65 und 3,91 (2d, J = 18, 2H,- -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =N0CH₃); 4,48 (d, J = 6, 2H₁ J^NCH^H^);' r · 4,70 (t, J = 6, ^>NCH₂CH:<); 5,23 (d, J - 4, Hg); 5,78 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,74 (s, H des Thiazols); 6,96 (s, -COOCH__^ );

130017/0487

7,02 und 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-)-; 8,79 (s, -NH-);

9.60 (d, J = 9, -NHCO-). ■ " .

Man erwärmt während 30 Minuten auf 50⁰C eine Lösung von 1,06 g 2-BenzhydrYloxycarbony1-3-J [1-(2,2-dimethoxyäthy1)-5-tetrazoly1] 2-thiovinyl ( -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)- _:acetamido]-8-oxo-5-thia-l—aza-bicyelo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 42 ecm Ameisensäure. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, nimmt in 100 ecm Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang viermal. Der gelbe Feststoff wird unter Rückfluß in 30 ecm Aceton behandelt, man läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Tocknen gewinnt man 0,43-g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoi-2-c^l>arboxy-3-) El-(2, 2-dimethoxyäthyl) -5-tetrazolyl]-2-thiovinyl >■ —8—oxo-5~thia-l-asa-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrüm (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃CO₂D, $ in ppm, J in Hz)

3.61 (s, 6H, ^C(OCH₃)₂); 3,92 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,31.(s, 3H, =NOCH₃·) 4,7 3 (d, J = 6, 2H, V NCH₂-); 5,0 (t, J = 6, IH, -CH₂-CH^ ); 5,38 (d, J = 4, H₆); 6,05 (dd, J = 4 und 9, H₇); 7,16 und 7,88 C2d, J = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols).

Das Natriumsalz des l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercapto-tetrazols kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmtunter Rückfluß eine Lösung von 65 g Natriumazid in 1680 ecm 95 %igen Äthanol. Man fügt tropfenweise unter Rühren während 1 h 30 Min. eine Lösung von 147,2g 2,2-Dimethoxyäthylisothiocyänat in 320 ecm 95 %igem Äthanol zu und erwärmt 12 h unter Rückfluß. Man konzentriert bei 40⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 ecm Aceton auf,

130017/048 7

filtriert und fügt 1 1 Diäthyläther zu. Man leitet die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diäthyläther zu. Man läßt bei 20⁰C 24 h stehen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g des Natriumsalzes von l-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5-mercaptotetrazol als Hydrat.

—1 Infrarot Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790

Beispiel 45

Man erwärmt auf 60°C während 4 h ein Gemisch von 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-5-oxiä-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[2^(2-tritylamino-4-thiazolyl)—2-vinyloxyimino-acetamido]~5—thial~aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 5 ecm Dimethylformamid, 0,1 g 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 0,15 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man nimmt in 50 ecm Äthylacetat auf, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g . Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,02) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Äthylacetat (90-10 VoI), unter einem Druck von 40 kPa, wobelman Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 18 - 42 werden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt so 0,15 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]~ 8-oxo-5-oxid-7-C2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind:

13001770487

■ ■ - 249 -

■ _i ι

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640,"l575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃), <£"in ppm, J in Hz)

3,31 und 4,03 (2d_t J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,92 (s, 3H, -CH₃);

4,26 (dd, J -2 und 6, IH, ^C-C*⁵ *'^?6 ^' ^{J = 2 Und 14>} H "^U

^1H'__OxC=C^_H ■);' 4,67 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und .9,-.1H₁-H¹ i^!n 7); 6,78 (s, 3H, H des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCHtC); 7,0 (d, J = 15, IH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, J = 4 und 6, IH, -OCH=); 7,10 Cs₁ IH ^CNH-); 7,58 (d, J = 15, IH, -CH=CHS-).

Man behandelt bei -1Ö°C während 20 Minuten eine Lösung von 3 g 2-Benzh^dryloxYcarbonyl-3-E(l-niethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxO-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-, acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in.31,7 ecm Methylenchlorid und 1,22 ecm Dimethylacetamid mit 0,554 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250ecm Äthylacetat ein, wäscht mit 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung, 250 ecm Wasser und 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (80-20 VoI), 250 ecm eines 70-30 (VoI)-Gemischs und 250 ecm eines 60-40(VoI)-Gemischs und gewinnt Fraktionen von 60 ecm. Man konzentriert die Fraktionen 5 - 10 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-C2-(2-fcritylamino-4-thiazolyl)—2-vinyloxyiminoacetamido]-5~thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer

130017/0487

cremefarbenen Meringe.

Rf = 0.58 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI)]

Man rührt bei 50^cC während 15 Minuten ein Gemisch von 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-OXO-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-2—vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oet-2~en, syn-Isomeres, E-r orm, 15 ecm Ameisensäure und 7 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert bei 0,05 mmtig (0,007 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Man nimmt das verbleibende Öl in 100 ecm Äthanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter 20 mmHg, 2,7 kPa,· bei 20⁰C und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 100. ecm Äthanol auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,72 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia~1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-i en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 und 1380.

NMR-Protonenspektrum . . '

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, J in Hz)

3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,22

(dd, J = 2 und 6, IH, C=C^ ); 4,65 (dd, J = 2 und 14, IH,

C=C ); 5,22 (d, J = 4, IH, H in- 6} 5 5,82 (dd, J = 4 und 9, ä

IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, J =16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, J = 6 und 14, IH, -OCH=CH₂); 7-, 13 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,83 (d, J =9, IH, -CONH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)—■ 7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—2-vinyloxyiminoacetamido]-5-

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thia-l-aza-bicyclo[4.2*0]oct-2-en, syn-Is'omeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-C2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido3-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]-oct-2- und 3-enen, syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in 5 ecm Methylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösimg von 0,33 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 7 ecm Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -10⁰C, verdünnt mit 30 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer halbgesättigten. Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert"bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30°C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck .(0,06 ,- 0,2) (Säulendurcl.messer 1 cm, Höhe 10 cm) chro- j matographiert. Man eluiert mit 500 ecm Methylenchlorid, 11 eines Methylenchlorid-Äthylacetatgemischs (97-3-Vol) und 1,5 j 1 eines 95-5(Voi)-Gemischs, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt* Die Fraktionen 14-24 werden bei 20 mmHg, 2,7 kPa, bei 2Ö°C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,45 g 2-Benzhydryl- , oxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-'(2-tosyloxyvinyl)-7-C2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakLeristische Banden (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, J in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,19 und 3,77 (2d, J « 18, 2H, -SCH₂-); 4,27 (dd, J = 2 und 6, IH,'. "^N C-^ ^ ⁴'^{62 (d}' ^J = ⁴' ^1H» ^{H in}

"~°^H
6); 4,76 (dd, J= 2 und 13, IH, ^_c=(^ _{); 6j2O (ddj} j ₌

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und 9, IH, H in 7)j 6,80 (s IH, H des Thiazols); 6,90 (s, IH, -COOCHC )> 6,92 und 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, J = 6 und 13, IH, =NOCH=); 7,73 (d, J= 8, 2H, H In ortho zur Gruppe -OSO₂-). ^

Die 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-[?-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2- und 3-ene, Gemisch der E- und Z-Formen können wie folgt hergestellt werden:

Zu einer auf -15°C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-OXO-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, in 30 ecm Methylenchlorid, fügt man 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid und anschließnd tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 0,44 ecm Triethylamin in 5ccm Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei -15°C und laßt während 1 h auf 20⁰C ansteigen, verdünnt das Gemisch von 50 ecm Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 5 ecm Äthylacetat aufgenommen, man fügt 50 ecm Diisopropyläther zu, rührt 10 Minuten, filtrierL nach dem Trocknen und gewinnt 1,6 g eines beigen Pulvers, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-ⁱ-3-(2-tosyloxyviny1)-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2—vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2- und 3-enen, Gemisch der E- und Z-Formen.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705

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NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Sin ppm, J in Hz)

2,45 (s,3H, -CH₃); 3,40 und_o3,S5 (2d, J = 18, 2H, -

4,27 (dd, J = 2 und 6, IH, J^-^ ⁵J ⁴»⁷⁷ <^dd> ^J = ^{2 und 16}> ^1H>

-OV _XH

^,C=C_n "" ); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,94 (dd, J = 4 und 9,

IH, H in 7); 6,81 Cs, IHj H des Thiazols); 6,91 (s, IH, -COOCHr); 7,07 (dd, J =6 und 16, IH, -CH=CH₂); 7,74 (d, J = 8, 2H, H der SuIfonylgruppe)

Das 2- BenzhydryloxYcarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-Gxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-azabicyGloC4.2.03oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 25°C während 1 h eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-o-oxo~7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2—vinyloxyimino-aGetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.O]oGt-2-en,. syn-.isomeres, Ε-Form in 70 ecm Äthylacetat in Anwesenheit von 50 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert, wäscht die organische Phase mit zweimal 50 ecm einer halbgesättigten NätriumbicarbonatlÖsung und 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösüng, trocknet über Natriumsulf?t, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man gewinnt 2,4 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoäthyl)-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1785,.1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

3,26 und 3,58 (2d, J= 18,2H, -SCH₂-); 3,53 und 3,69 (2d, J = 18, 2Hj-CH₂-); 4,28 (dd, J= 2 und 6, IH,

130017/0487

- 254 ~ ■·' - - ■

C = C ); 4,78 (dd, J = 2 und 17, IH, -CsC' ); 5,12 (d,

J β 4, IH, H in 6); 6,0 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,8 (ε,'/Η,Η des Thiazole); 6,90 Cs, IH, -GODCH C) j 7,08 (dd, J = und 17, IH, -CH=CH₂); 9,55 (s, IH, -CHO)

Das 2-ΒθηζηγαΓγ1οχγο3Γΐχ)ηγΐ3'( 2-dimethylaminovinyl)-8-OXO-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolYl)-2-vinyioxyiminoacetamido]-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-lsomeres, Ε-Form, kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-[2-(2~tritylaminO-4-thiazölyl)-2-vinyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en, syn—Isomeres, in 40 ecm Dimethylformamid fügt man bei 80⁰C unter Stickstoff 0,7 ecm t-Butoxybisdimethylaminoäthan, rührt während 10 Minuten bei 80⁰C und gießt das Gemisch in 250 ecm Äthylacetat und 250 ecm Eiswasse ein. Man dekantiert, wäscht mit dreimal 150 ecm Wasser und 150 ecm gesättigtem Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer braunen Meringe, bestehend hauptsächlich aus. 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl )-8-oxo-7-C2-(2—tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza~bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755,

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

2,90 (s, 6H, -NCCH₃)₂); 4,25 (dd, J = 2 und 6, IH, _^C=C^^H );.

4,73 .(dd, J = 2 und 14, IH, o'^CssCil ^{); 5>18 (d}» ^{J = 4}» ^1HJ H in 6); 5,60 (dd, J = 4 und 9·, IH, H in 7); 6,53 und 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, IH,.■ -COOCHC )j 7,10 (dd, J =

130017/0487

und 14, IH, =NOCH=>

Das 2-*Benzhydryioxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-E2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vlnyloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation von 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, (4,6 g) mit dem Benzhydylester von 7-ADCA (3,8 g) in Anwesenheit von N,N¹-Dicyclohexylcarbodixmid (2,3 g) und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin in 40 ecm Methylenchlorid, bei 5 - 20⁰C während 4 h. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel (200,'g) mit Methylenchlorid erhält man 5g des erwarteten Produkts in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495,.1450, 1040, 1000, • 940, 755, 7QO. ; --

NMR-ProtOnenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, J"in ppm, J in Hz)

2,12 (s, 3H, -CH₃); 3,22 und 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CH₂-); 4,25

(dd, J = 2 und 6, IH, _Q ^C=C_v"^H ); 4,76 (dd, J = 2 und 14,

IH, _₀^C=cJ_H ); 5,08 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,92 (dd, J = 4

und 9, IH, H in 7); 6,82 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH, -COOCH^); 7,0 (s, IH, -NH-C(CgH₅)₃). '

Die 2-(2-Tritylamiho-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Form, wird nach der BE-PS 869 079 hergestellt.

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Beispiel 46

Zu einer auf 5°C gekühlten Lösung von 7/81 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 30 ecm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Minuten bei 5°C und anschließend 30 Minuten bei 20⁰C und filtriert die Lösung. .

Zu dieser au! -30°C gekühlten. Lösung fügt man eine Lösung von 4,32 g 7-Ami.no-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-y1)-2-thiovinyl]-e-oxo-S-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 1,25 ecm Triethylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 20⁰C. Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C, nimmt den Rückstand in 300 ecm Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit 300 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstorfsäure, 100 ecm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 54 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Athylacetat: 500 ecm (80-20 Vol)_y 1000 ecm (60-40 VoI), 2000 ecm (40-60 VoI) und 3000 ecm (20-80 VoI), wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 - 49 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C erhält man 3,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yi: 2-thiovinyl3~8-oxo-5-oxid-5~thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Gemische der E— und Z-Formen, in der Form einer braunen hellen Meinge.

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—1 Infrarotspektrum (CHBr~), charakteristische Banden (cm 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050,, 940, 755, 740

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz) _v Man stellt folgende Hauptsignale fest:

2,74 und 2,75 (2 s, gesamt 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols).

Zu einer auf -10.⁰C gekühlten Lösung von 2,99 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7—[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -3- [( 2-met hy 1-1,3, 4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl] -8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 30 ecm Methylenchlorid und 1,25 ecm Dimethylacetamid, fügt man 0,75 ecm Phosphortrichlorid und rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur. Man verdünnt mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit zweimal 100 ecm einer 2 %igen Nätriumbicarbonatlösung und zweimal 200 ecm einer halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, -filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C. Der Rückstand wird an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 50 a Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) aufgebracht Csäulendurchmesser 3 cm, Höhe 23 cm). Man eluiert nacheinander mit Cyclohexan-Äthylaeetatgemischen: 500 ecm (75-25 VoI), 750 ecm (50-50 VoI), 1000 ecm (25-75 VoI), wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 9 - 14 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne konzentriert, und man erhält 1,55 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

130017/0487

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, J in Hz)

Man stellt folgende Hauptsignale fest: / .

2,77 (s, 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, =NOCH₃); 6,77 (s, IH, Hin

5-Stellung des Thiazole). ~"

Man löst 1,47 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in 8 ecm Trifluoressigsäure und 0,15 ecm Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei +5⁰C unter 30 Minuten bei 20⁰C gerührt und anschließend unter Rühren in 35 ecm Diäthyläther gegossen. Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)—2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[C2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-' oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4..2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,50; [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatt, Lösungsmittel: Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 VoD].

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MIIz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

E-Form:

2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 und 3,83 (2 d, J= 17, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,82 (dd, J =» 4 und 10, IH, H in 7); 6,85 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols 7,16 und 7,32 (2 d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 9,75 (d,- J = 10, IH, -CONH-)

Z-Form: .

3,88 und 3,92 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 6,91 (AB Grenze, 2H, -CH=CH-).

130017/0487

Das 7-Amino—2—benzhydryloxycarbonyl-3-[(2-methyl-l,3,4-triazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2..0]oct-2-en, Gemisch der E- und Z-Forrnen, kann auf folgende Weise hergestellt werden.

Man rührt während 16 h bei 20⁰C ein Gemisch von 7,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl}-2-thiovinyl]-8-oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4^2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen), 120 ecm Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäure-nionohydrat. Man verdünnt das Gemisch mit 300 ecm Äthylacetat, wäscht mit 200 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dreimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, wäscht mit Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne. Man erhält so 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5--yl l-^-thlövinyll-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo [4. 2.0]oct-2-en, in der Form einer rohen braunen Meringe.

Rf =0^17 CSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Dichloräthan-MethanQl C85-15 VoI)].

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(2-methyl—l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 20⁰C unter Stickstoff während 17 h ein Gemisch von 13,58 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen), 40 ecm Dimethylformamid, 0,13 ecm Trimethylchlorsilan, 2,91 g 2-Methyl-5-mercaptΌ-l,3,4-thiadiazol und 3,85 ecm N-Äthyl-NjN-diisopropylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit viermal 250 ecm Wasser, 250ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 250 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung, 500 ecm

130017/048.7

Wasser und zweimal 250 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2*7 kPä) bei 20°C zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mn fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 ~ 0,2 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht; Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat [500 ecm (80-20 VoI), 2000 ecm (60-40 VoI) und · 8000 ecm (40-60 VoI)], wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 38 - 80 werden gewonnen und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7,91 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycar- . bonylamino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl·]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2~en (Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer hellen braunen Meringe.

—Ί Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370,' 1050, 940, 760, 745

NMR-PrοtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

E-Form:

1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,30 und 4,15 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J =4,5, IH, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- und H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,15 (d, J = 16, IH, -CHj=CHS-); 7,53 (d, J = 16, IH, =CHS-).

Z-Form:

1,5 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,45 und 4,11 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, J = 4,5, IH, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- und H in 7); 6,78 (d, J =10, IH, -CH=CHS-); 6,88 (d, J = 10, IH, =CHS-)·; 6,95 (s, IH, -COOCH-).

Die Gemische.der E- und Z-Formen des 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia—

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1—aza—bicycloC2#4,0]oct-2-en können hergestellt werden nach der nachstehend im Beispiel 47 beschriebenen Methode.

Beispiel 47

Zu einer auf4°Cgekühlten Lösung von 2,89 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2-trity1amino—4-thiazolyl)-essigsaure in 10 ecm Methylenchlorid fügt man 0,71oDicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Min. bei 4°C und anschließend 30 Minuten bei 20°C und filtriert die Lösung.

• -

Zu dieser filtrierten, auf -30°C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 1,55: g _:7-Amino-2~benzhydryloxycarbony1-3- C (1-methyl-5—tetrazolyl-^-thiovinylj-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.Ö]oct-2-en(Z-Form) in 13 ecm Methylenchlorid, das mit 0,46 ecm Triäthylamin versetzt ist* Man entfernt das Kühlbad und rührt lh 50 Min. bei 20⁰C. Man konzentriert darauf das Gemisch unter Verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und nimmt den Rückstand in 100 ecm Äthylacetat auf. Man wäscht diese organische Phase mit dreimal 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure, 50 ecm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm Wasser, das mit. Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne. Man löst das Konzentrat in 25 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 33 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI) unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 110 ecm gewinnt. Nach dem Konzentrieren der Fraktionen 9 - 17 zur Trockne und dem Trocknen erhält man 0,98 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-

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thiazolyl)-acetamidο]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5~thia-l—aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in der Form einer gelben Meringe. ' .

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1805, 1725, 1630, 1515, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum " ■

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

3,81 (s, 3H, ^NCH₃)J 3,89 und 4,01 (2d, J = 19,· 2H, -S-CH₂-); 4,10 Cs, 3H, -OCH₃); 4,66 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,24 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,72 und 6,76 (2d, J = 10, 2H, -CH=CHS-); 6,98 (s, IH, -COOCH-); 6,72 Cs, IH,- H in 5-Stellung des Thia-. zols); 7,07 (s, IH, (C₆H₅J₃C-NH-).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—[2-methoxyirnino-2-( 2-trityiamino-4-thiazolyl ^acetamido]^-[(l-methyl-5-tetrazolyi)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in 10 ecm Methylenchlorid und 0,39 ecm Dimethylacetamid fügt man 0,17 ecm Phosphortrichlorid und rührt "45 Minuten bei der gleichen Temperatur. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g SiIi- ' ciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 2 cm, Höhe 8 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 100 cm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75—25 VoI), 250 ecm eines Gemischs von 50-50 (VoI) und 250 ecm eines Gemischs von 25-75 (VoI), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 25°C die Fraktionen 3-7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino-4—thiazolyl)-acetamido]-

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S-Cd-methyl-S-tetrazolyD-a-thiovinyll-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclQ--[4.2.0]oct-2-en (syn—Isomeres, Z-Form) in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

3,56 und 3,69 (2d, J= 17,5, 2H, -SCH₃-); 3,31 (s, 3H, ^NCH₃); .4,09 Cs, 3H, -OCH₃); 5,13 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,99 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7) ; 6,76 (AB, J = 11, 2H, -CH=CH S-); 6,9·(d, J =10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,01 (s, IH, (CgH₅J₃

CNH-). '

Man löst 0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-.2-thioyinyl]-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in 3,6 ecm Trifluoressigsäure und 0,07 ecm Anisol.,Das Gemisch wird 1 h bei 5 C und anschließend 30 Minuten bei 2Q⁰C gerührt und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 2Q°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 2 ecm Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird unter Rühren in 10 ecm Äthyläther gegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,33 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en (syn-isomeres, Z-Form) in der Form des Trifluoracetatc.

Rf =0,50 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel : Äthyläeetat-Aceton-Essigsäure-Wasser' (50-20-10-10 VoI)]

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050

130017/0 487

·- 264 -

NMR-Prοtonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, «Tin ppm, J in Hz)

3,8 und 3,85 (AB, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,93 (s, 3H, VNCH₃); 4,0 (s-, 3H, -OCH₃); 5,26 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 10, H in 7); 6,75 (d, J = 11, IH, -CH=CH-S-); 6,87 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); .6,91 Cd, J = 11,_ IH, =CH-S-); 9,34 (d, J =10, IH, -CONH-).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-E(l-methyl-5-tetrasolyl)~ 2-1hioviny1]-8-oxo—5-oxid—5-thia-l-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-e> ι, Z-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt während 16 h bei 25°C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7—t-butoxycarbonylamirio-S-IXl-methyl-S-tetrazolyD^-thiovinyll-S—oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclol^. 2. 0]oct-2-en (Z-Form), 50 ecm Acetonitril und 1,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und rührt den Rückstand in Anv/esenheit von 100 cm Äthylacetat und 100 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert, wäscht; mit 50 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlosung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man erhält so _ 1,55 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methy]Vfcetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en (Z-Forni) in Form einer rohen braunen Meringe.

Rf = 0,21, Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte ; Lösungsmittel: Dichloräthan-Methanol (85-15 VoI).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-^J7-t-butoxycarbonylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (Z-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden: ■

Man erwärmt auf 6O⁰C unter Rühren unter Stickstoff während lh

130017/0487

. i

-■■ - !«

ein Gemisch von 5,44 g ^-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycar- I bonylamino-8-oxo-5-oxid~3~(2-tosy!oxyvinyl)-5-thia-l-aza-bi- | cycloll4.2.0]oct-2_;~en (Z-^Form), 40 ecm Dimethylformamid, 1,88 g l-Methyl-2-mercaptotetrazol und 2, 8 ecm N-Äthyl-NjN-diisopropyl- j amin. Man verdünnt anschließend das Gemisch mit 250 ecm Äthylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 100 ecm einer 2 %igen Lösung von Natriumbiearbonat und zweimal 100 cm einer halbge-sättigten Nal:riumchlor.'.dlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmllg; 2/7-IcFa) bei 20⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert und auf eine Säule von 80 ecm SiIiciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 ram) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 12 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 250 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (90-10 VoI), 500 ecm eines 80-2.0-Gemischs (VoI), 1000 ecm eines 70-30-Gemischs (VoI), 2000 ecm eines 60-40-Gemischs (VoI) und 2000 ecm eines 40-60- ' Gemischs (VoI), wobei man Fraktionen von 125 ecm gev;innt. Man ! sammelt und konzentriert die Fraktionen 35 - 45 zur Trockne und erhält 3,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(l-methyl-5-tetrazoly1)-2-thiovinyl]-S-oxo-S-oxid-S-thial-aza-bicycioC4.2.0]oct-2-en (Z-Form) in der Form einer hellen braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1720, 1500, 137u, 1230, 1045, 755, 740

NMR-P.rotonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, J in Hz)

1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 3,81 (s, 3H, > NCH₃); 3,38 und 4,03 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,58 (d, J = 4,5,.' IH, H in 6); 5,75 (d, J = 9, IHj-CONH-); 5,8.5 (dd, J= 4,5 und 9, IH, H in 7); 6,70 (d, J =9,5, IH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, IH, =CHS-); 6,98 (s, IH, -COOCH-).

130017/0487 !

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thla-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

In eine auf -10⁰C gekühlte Lösung von 180,56 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbony.lamino-8-oxo-3-(2—tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-(oder 3-)en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 1,4 1 Methylenchlorid, fügt man tropfenweise während 2 h eine Lösung von 55,22 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 6OQ ecm Methylenchlorid. Das Gemisch \tfird mit 1,5 1 einer 5 %igen Natriumbicarbonatlosung und zweimal 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20°C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 ecm konzentriert. Diese Lösung wird an einer Säule von 3kg Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 9,2 cm, Höhe 145 cm) chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Äthylacetat, nacheinander mit 15 1 (80-20 VoD und 32 1 (70-30 VoI), .wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Die Fraktionen 27 und 28 werden gesammelt und zur Trockne konzentriert, und man erhält 5,56 g der Z-Form des 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃;, charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

NMR-Prutonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

1,49 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 und 4,04 (2 d, J= 19, 2H, -SCH-₂); 4,44 (d, J = 4, 5 IH, H in.6); 5,73 (d, J = 9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, J = 4,5 und 9, IH, H in 7); 6,42 (d, J = 7, IH, -CR=CH OSO₂-); 6,46 (d, J= 7, IH, =CH OSO~₂); 6,89 (s, IH, -COOCH-); 7,77 (d, J = 9, 2H, H in ortho-Stellung

t
des Tosyls).

In den Fraktionen 29 - 34 erhalt man 26 g des Gemischs der Z-

130017/0487

19400

und Ε-Formen..

Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 - 58 43 g der E—Form des Produkts:

—1 InfrarotSpektrum CCHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

NMR-PrOtonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, J in Hz)

1,48 Cs,' '9H₁ (CH₃J₃C-); 2,48 (s, 3Hj-CH₃); 3,16 und 3,81 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-); 4,46 Cd, J = 4,5, IH, H in 6); 5,73 (d, J = 9, IH, -CO-NH-); 5,8 (dd, J = 9 und 4,5, IH, H in 7); 6,83 (d, J = 13, IH, -CH=CH OSO-₂); 6,83 (s, IH, -COOCH-); 7,08 (.d, J = 13, IH, =CH OSO₂-); 7,73 (d, J =9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

Das 2-Benzhydryioxycarbönyl~7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 113,7 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3'-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) in 1 1 Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 50 ecm Ameisensäure in 500 ecm Wasser. Man rührt die homogene Lösung bei 20 C während 20 Minuten und anschliessend konzentriert man auf ein Viertel ihres Volumens unter verringertem Druck (20 mmHg;2,7 kPa) bei 20 C. Man nimmt das Konzentrat in 2 1 Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 500 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung, zweimal 500 ecm Wasser und zweimal 500 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft unter verringertemDruck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, die in Lösung in 250 ecm wasserfreiem Pyridin von 5°C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden.

130017/0487

Nach 30 Minuten bei 5°C und 1 h bei 2O°C gießt man die Lösung in 11 eines Gemischs Wasser-gebrochenes Eis ein. Man trennt die wässrige Phase ab und wäscht den unlöslichen Anteil mit 300 ecm destilliertem Wasser. Das pastenförmige Produkt wird in 200 ecm Äthylacetat gelöst, man wäscht mit zweimal 750 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 750 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und viermal 750 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man erhält 121 g eines Produkts, das im wesentlichen aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbon,ylamino-S-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) besteht, in Form einer rohen braunen Meringe.

Das 2-Benzhydryioxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) kann auf.folgende Weise erhalten werden:

Man löst 90,5 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-^-rt-butoxycarbonylamino-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en in 400 ecm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre aut 80⁰C erwärmt. Man fügt anschließend rasch eine Lösung von 36,1 g Bi s-d imethylaminot-butoxymethan in 60 ecm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid zu, das auf 80⁰C vorerwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 5 Minuten bei 80⁰C gehalten und anschließend in 3 1 Äthylacetat gegossen. Nach dem.Zusatz von 1-1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit viermal 1 1 destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne und erhält 101 g 2-Ben^hydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) in Form einer orangen Meringe.

Rf = 0,29; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Cyclohexan-

130017/0487

Äthylacetat (50-50 VoD].

Das 2-Benzhydryloxycar bony 1-7-t-butoxycarbonyiarnino-3-me thy 1-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4. 2.0]oct-2-en, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t-^Butoxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyelo[4.2.0]oct-2-en in 2100 ecm Acetonitril fügt man tropfenweise während 45 Minuten bei einer Temperatur von 25 - 30⁰C eine Lösung von IIP,5 Diphenyldia^omethan in 800 ecm Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 22°C gerührt und anschließend unter verringertem Druck . (20 mmHg; 2,7kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 21'Äthylacetat gelöst,und die Lösung wird mit 700 ecm .2 n-Chlorwasserstoffsäure, anschließend mit 700 ecm einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 700 ecm einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt.und filtriert und anschließend unter -verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 600 ecm Äthylacetat unter Sieden gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Die erhaltenen Kristalle werden dureh Filtrieren abgetrennt, mit dreimal 250 ecm Diäthyläther gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g ^-Benzhyäryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-rnethyl-S-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en in Form von weißen Kristallen vom Fp - 179 C. Beim Konzentrieren der Mutterlaugen auf 500 ecm erhält man eine 2. Fraktion des Produkts von 32,6 g vom Fp =17S°C.

Das 7~t-ButOxycarbonylamino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-laza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

371 g 7-Ämino-2-carboxy-3-methyl-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo[4.2.0]

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oct-2-en werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man fügt während 10 Minuten eine Lösung' von 421 g t-Butyldicarbonat in 2 1 Dioxan zu. Das Reaktionsgemisch wird 48 h bei 25°C gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter verringerten Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 50⁰C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 konzentriert und anschließend mit 1 1 Äthylacetat und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wässrige Phase wird abdekaneiert, mit 500 ecm Äthylacetat oewaschen und mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von 1500 ecm Äthyiacetat auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die wässrige Phase wird zweimal mit 1. 1 Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit zweimal 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck C20 mmHg) bei 50⁰C verdampft. Man erhält 486 g 7-t-Butoxycarbonylamino^-carboxy-S-methyl-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.ö]oct-2-en, in der Form von gelben Kristallen vom Fp = 190⁰C (Zersetzung). '

Beispiel 48

Zu einer auf 4 C gekühlten Lösung von 36,59 g 2-syn-Methoxy- imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 135 ecm Methylenchlorid fügt man 8,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 40 Minuten Rühren bei 4°C und 30 Minuten bei 2Ö°C wird die Lösung filtriert. Zu dieser filtrierten auf -30⁰C gekühlten Lösung fügt man unter Rühren eine Lösung von 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovxnyl·]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.03oct-2-en (Ε-Form) in 16 5 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 5,8 ecm Tr.itähy 1 amin.. Man entfernt das Kühlbad und rührt weiter während 1,5 h. Man konzentriert darauf das. Gemisch bei 20⁰C unter verringertem

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Druck (20 mmHg; 2,7.JcPa),- nimmte den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht nacheinander mit zweimal 500 ecm Wasser, 500 ecm 0,1 n-Chlorw-asser stoff säure, 2 χ 250 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck· (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mir.) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat C80-20 VoI), 1,5 1 eines Gemischs von Gyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI), 3 1 eines Gemischs von Cyciohexan-Äthylacetat (60-40 VoI), 3 1 eines Gemischs von Gyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI), 6 1 eines Gemischs von Cyciohexan-Äthylacetat (40-60 VoI) und 7,5 1 eines Gemischs von Cyciohexan-Äthylacetat (30-70 VoI), wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 27 37 zur Trockne bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und dem Trocknen erhält ma"nT"T57"5 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -3- [(l-methyl-5-tetrazolyl) -2- thlovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct—2-en (syn-Isomeres, E-Forrn).

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ~) 3390, 1805, 1725/1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740 ·

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, eTin ppm, J in Hz)

3,28 und 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, ^NCH₃); 4,06 (s, 3Hv-QCH₃); 4,60 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,14 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d, J = 16, IH, -CH_=CHS-);

7,56 (d, J = 16, IH, -«CHS-)..'

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung, von 15,17 g 2-Benzhydryl-

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" ²⁷² " 301 9A00

oxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 160 -ecm Methylenchlorid und 6,4 ecm Dimethylacetamid fügt man 2,8 ecm Phosphortrichlorid und rühr_vt 1 h bei der gleichen Temperatur. Man konzentriert das Gemisch (bei 20⁰C unter 25 mmHg;

3.3 kPa) auf etwa 20 ecm, verdünnt mit 1 1 Xthylacetat und wäscht nacheinander mit zweimal 500 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und zv/eimal 500 ecm einer halbgesättigen Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren konzentriert man bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPaK Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, .das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 — 0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 37 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 11 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (75-25 VoI), 2 1 eines 50-50-Gemischs und 2 1 eines 25-75-Gemischs (VoI), wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen bei 25 C ,unter einem verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) der Fraktionen 4 - 6 gewinnt man 9,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en ( syn-Isomeres, E-Forrn) in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

NMR-Protonenspektrum ·

(350 MHz, CDCl₃, <Γin ppm, J in Hz)

3,'6O und 3,70 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, ^NCH₃); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 5,10 (d, J= 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,02 (d, J = 16, IH, -CJi=CHS-);

7.04 fd, J = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, -NH-); 7,37 (d, J= 16, =CHS-).

130017/0487

Man löst 9,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2- * (^-tritylamxno-A-thiazolyD-acetamidol-S-CCl-methyl-S-tetra- " zolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 50 ecm Trifluoressigsaure und . 1 ecm Anisol. Man rührt 1 h bei 4°C und 30 Minuten bei 20°C, worauf man unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) bei 20°C konzentriert. Man nimmt das Konzentrat mit zweimal 200 ecm Äthylacetat auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) verdampft. Der Rückstcind wird in 100 ecm Diäthyläther trituriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,87 g eines cremefarbenen Feststoffs, der 80 % erwarteten Produkts und 20 % des N-tritylierten Produkts (gemäß NMR) enthält. "-..-■■'

Man löst den vorstehenden Feststoff in 35 ecm Trifluoressigsaure und gießt die erhaltene Lösung unter Rühren in 175 ecm Diäthyläther ein . Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,57 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2,0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,49 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel Äthylacetat-Aceton-Essigsäure-V/asser (50-20-10-10)]. μ

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950

NMR-Protonenspektrum !

(350 MHz, DMSO dg, <T in ppm, J in Hz) \

3,66 und 3,86 (2 d, J = 17, 2H, -SCH₂-); 3,90 (s, 3H, ^NCH₃); \

4,0 (S₁ 3H, -OCH₃); 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J= j

4 und 9, IH, H in 7); 6,83 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); |

7,0 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,1 (d, J = 16, IH, =CHS-); μ 9,7 (d, J =9, IH, -CONH-).

130017/0A87

Das T-Amino-S-benzhydryloxycarbonyl-S—[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicYclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt 16 h bei 25°C ein Gemisch von 34,87 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-t-butoxycarbonylamino—3-[Cl-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct~2~en, E-Porm, 560 ecm Acetonitril und 21,3.1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) und nimmt den Rückstand in 1 1 Äthylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit 500 ecm einer ^ς %igen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit dreimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20⁰C. Man erhält 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid—5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) in Form einer brauen rohen Meringe.

Rf = 0,27 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Lösungsmittel: Dichloräthan-Methanol (85-15 VoI)]

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyla.^rtiino-3-C( 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-*8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:.

Man erwärmt auf 60⁰C unter Rühren und unter Stickstoff während 1,5 h ein Gemisch von 40,73 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl>-5-thial-aza-bicyclo[4.2.Ö]oct-2-en (E-Form), 300 ecm Dimethylformamid, 13,94 g l-Methyl-5-mercapto-tetrazol und 20,9 ecm N-Äthyl-N,N-dir isopropylamin. Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Äthylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 1 1 Wasser und anschliessend 1 1 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 1 1 einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 1 1 einer halbgesättigten. Natrium-

13 0 017/0 48 7

chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30°C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) zur Trockne. Man gewinnt 35,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-3^C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2*0']oct-2-en, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

—1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 105U, 945, 76C, 745

NMR-Protonenspfektrum "

(350 MHz, CDCl₀,. <fin ppm, J in Hz.)

1,47 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 3,32 und 4,15 (2d, J = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,94 (s_, 3H, ^NCH₃); 4,56 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,72 ld, J =10, ΙΗ,-CONH-); 5,83 (dd, J = 4 und 10, IH, H in 7):; 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,05 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,58 (d, J = 1.6, IH, =CHS-). . ■

Das 2-Benzhydrylqxycarbonyl—7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinylJ-S-thia-l-azä-bicycloCA.2.0]oct-2-en (E-Form) kann nach der in Beispiel 47 beschriebenen Methode hergestellt werden·

Beispiel 49

Die Kondensation von 8 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn-Form, und 9,43 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyi-S-öxo-5-oxid-3-C2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in Anwesenheit von 4,12 g MjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ecm Methylenchlorid, führt nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthyiacetat (30-70 VoI)] zu 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trityl-

13001 7/0^87

2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-azä-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines orangen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm )

3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, Ϊ in ppm, J in Hz)

3,31 und 4,09 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,63 (d, J = 4, IH. H in 6); 6,18 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,97.Cs,■IH, -COOCH-); 7,10 (s, IH, -NHC(CgH₅)₃); 7,57 (d, J = 14, IH, =CHS-); 9,05 Cs, IH, H des Thiadiazols).

Die Reduktion von 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid~3-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit 1,21 ecm Phosphortrichlorid in 100 ecm "Methylenchlorid in Anwesenheit von
2,78 ecm Dirnethylacetat unter den in Beispiel 48 beschriebenen Bedingungen führt nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (30-70 VoI)] zu
5,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino—4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-3-^[2-( 1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl3-5-thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,in der Form eines orangen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHCl-); charakteristische Banden (cm ~)
3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, ,Tin ppm, J in Hz) ■

3,59 und 3,70 (2d, J = 18, 2Ή, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, .-OCH₃);

5,11 (d, -J = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7).;

130017/0487

3 01 9 4 O Q

6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COO CH C); 7,04 (s, IH, -NHC(C₆H₅)₃); 9,04 (s, IH, H des Thiazols).

Unter den im Beispiel 50 beschriebenen Bedingungen behandelt man 4,9 g·2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-OXO-3-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 70 ecm Ameisensäure und 13 ecm Wasser. Nach dieser Behandlung erhält man 1,5 g 7-C-2—( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-■8-oxo-3-C2-(l,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers. ·"..,"-

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750,

'^s. ■■ 700..-:■;,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

3,68 und 3,96 (2 d, J = 18, 2H₇-SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,21 (d, J =4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 7,18 - 7,22 (massiv, 4H, -NH₂ und -CH=CH-); 9,03 (d, J= 9, IH, -CONH-); 9,60 (s, IH, H des Thiadiazols).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbony1-8-OXo-S-OXId-S-[2-(1,3,4-thiadiazol—2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, wird erhalten durch Behandeln von p-Toluolsulfonsäure-hydrat in Acetonitril bei 35°C mit 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-[2-(1,3,4-thiadiazol-2-thio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form.

Das erhaltene Rohprodukt wird in der Folge ohne Reinigung verwendet.

■13001770487

Rf = 0,32 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: 1,2-Dichloräthan-Methanol (85-15VoI)].

Unter den in Beispiel 46 beschriebenen Bedingungen behandelt man 15,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonyΓamino-8-oxo-5-oxid-3-(tosyloxyvinyl)-5-thia-l~aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en,-syn-Isomeres, Ε-Form mit 2,66 g 2-Mercapto-l,3,4-thiadiazol in 100 ecm Dimethylformamid, in Anwesenheit von 3,93 ecm N, N-Diisopropyläthylamin.

Nach dieser Behandlung und anschließender Chromatographie an Siliciumdioxidgel CEluiermittel Cyclohexan-Äthylacetat (20-#0 VoD] gewinnt man 7,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines orangen Feststoffs. ■

Rf = 0,43 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (20-80 VoI)]

Das 2-Benzhydryloxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza· bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann wie im Beispiel 47 beschrieben hergestellt werden.

Beispiel 50 ■■-._■

Zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid, fügt man 6,2 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, kühlt auf 4°C ab und bringt unter Rühren nacheinander 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin und 1,89 g Dicyclo-

13 0 017/0487

hexylcarbodiimid■ein. Man entfernt das Kühlbad und rührt1,5 h bei 20⁰C. Man filtriert und konzentriert das Filtrat bei 20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und nimmt den Rückstand in 500 ecm Äthylacetat auf, wäscht mit 250 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure, mit zweimal 100 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Wasser und 100ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei -20⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0_s2 mm) fixiert, und das Pulver v/ird auf eine Säule von 70 g Silieiumdioxidgel (Säulendv.rchmesser 2,6 cm, Höhe 30 cm) aufgebracht, die hergestellt wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI); man eluiert nacheinander mit 500 ecmeines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (80-20 VoI), 1000 ecm eines ^O-SO-Gemischs. und 1200 ecm eines 60-4Ö-Gemischs, wobei man Fraktionen von 60. ecm gewinnt.

Die Fraktionen 33 - 42 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne verdampft. Man erhält 2 g 2-Benzhydryloxycarbonylr-S-Ci l-methyl-5-tetrazolyl )-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-7~[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoaoetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syh-Isomeres, E-Fprm) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1800,1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, fin ppm, J in Hz)

3,72 und 3 (2 d, J = 18, 2H, -S-CH₂-); 3,96 (s, 3H, ^NCH₃);

4,44 Cd, J = 4, IH, H in.6); 5,35 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7);

6,40 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (d, J = 16,

IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,60 (d, J =16, IH, =CHS-).

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 2 g 2-Benzhydryloxycar-

130017/0487

bonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovi^yl]-8-oxo-5--oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 17 ecm Methylenchlorid und 0,64 ecm Dimethylacetamid fügt man unter Rühren 0,302 ecm Phosphortrichlorid. Nach 10 Minuten bei der gleichen Temperatur verdünnt man mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter verringertem Druck (2ÖmmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung v/ird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe.20 cm), die hergestellt wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan-Äthylacetat (65-35 VpI) ch'romatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemisch s unter einem Druck von 40 kPa,, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt.

Die Fraktionen 6-21 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,85 g .2-Benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thioviny1]-0-0X0-7-[2-(2-trltylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido]-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn— Isomeres, Ε-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710

NMR-Protonenspektrum ·""..-

(350 MHz, CDCl₃, £"in ppm, J in Hz)

3,43 und 3,50 (2d, J = 18, 2H, -S-CH₃-); 3,94 (s, 3H, > NCH₃); 5,09 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,10 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,41 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazole); 6,71 (s, IH, ^(C6^H5⁾3 ^CNü->; ⁶»^{95 (s}> ^1H> -COOCH-); 6,97 (d, J = 16, IH, -CH = CHS-).

13001770487

3Q19400

Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamido}-5-fchia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm Tetrahydrofuran mit 10 ecm wässriger 50 Vol-%iger Ameisensäure, während 30 Minuten bei 50⁰C. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 ecm Äthanol "bei 60⁰C auf, laßt abkühlen., isoliert die aufgetretenen Kristalle am Filter, wäscht mit zweimal 10 ecm Diäthyläther und trocknet. Man erhält 0,24 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazoIyl)-2-hydroxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(l-

j-

methyl— 5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en (syn-Isomeres, E-Fbrm) in der Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrüm (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3360. 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

NMR—ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d₆, fin ppm, J in Hz) 3,65 und 3,91 (2d, J =18, 2H₅ -S-CH₂-); 4,97 (s, 3H, ^NCH₃); 5,25 (d, J =4, IH, H in 6); 5,90 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H in 5-Steilüng des Thiazols); 6,95 (d, J = 14, IH, -CH = CHS-); 7,07 (d, J = 14, IH, =CHS-); 9,50 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann erhalten werden, ausgehend von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(1-methy1-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, wobei man wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben arbeitet.

Das 2^Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thio'vinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-

130017/OA87

301940Q

[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 25°C während 3h ein Gemisch von 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamipo-S-C2-äthoxymalonyloxyvinyl)-8-0X0-5-0X1(3-5—thia-l-aza-bicycloC4. 2.0]oct—2-en, E-Form, 8 ecm Dimethylformamid, 0,3 g 5-Mercapto-l-methyl— tetrazol und 0,45 ecm Ν,Ν-Diisopropyläthylamin. Man verdünnt mit 200 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorvasserstoffsäure, 100 ecm einer 2 %igen Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natrium— chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,04) (Säulendur.chmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert, man eluiert mit 0,5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (50-50 VoI) unter einem Druck von 40 kP-a, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 21 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,15 g 2-Benzhydryloxyearbonyl-7-t—butoxycarbonylamino-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Das 2-3enzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyIoxyvinyi)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloE4'. 2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf -10⁰C gekühlten Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymaionyloxyviny$ 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in 8 ecm Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren während 10 Minuten eine Lösung von 0,63 g 85 %iger m-Chlorperbenzoesäure in 8 ecm Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -10⁰C bis -15°C, nimmt den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid auf, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und

130017/0487

NACHQEREICHT

50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 k?a) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurch 1,5 cm, Hohe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 0,5 1 eines Methylenchlorid-Äthylacetatgemischs (95-5 VoI) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 20 ecm gewinnt. Die Fraktionen 5 - 10 werden bei 2Z⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und man gewinnt 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-buboxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

' —1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 116C-, 1050 940,: 760, .750, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, <fin ppm, J in Hz)

1,29 (t, J.= 7, 3H, -CH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,24 und 3,95 (2 d, J =18, 2H, -SCH₂-); 3,45 (s, 2H, -OCOCH₂-); 4,23 (q, J= 7, 2H₅-OCH₂-); 4,55 (d, J= 4, IH, H in 6); 5,76 (d, J = 9, IH, T-CONH-);.-5,83 -Cdd, -7 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,98 (s, IH, -COOCH^); 7,61 (d, J .= 11, IH, -CH=CHO-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycörbonylamino-3-( 2-ätho.;ymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, kann ä^u^ folgende Weise hergestellt v/erden:

Zu einer auf -30⁰C gekühlten Lösung unter Stickstoff von 5 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-oxoäthyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-L4.2.0]oct-2-en, in 50 ecm Methylenchlorid fügt man 1,4 ecm Triäthylamin und tropfenweise v/ährend 10 Minuten eine Lösung von 1,5 g Xthoxymalonylchlorid in '-.0 c :m Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -30⁰C, verdünnt mit 50 ecm Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 ecm einer geGäfctirjten

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Natriumbicarbönatlösung und dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in-5 ecm Äthylacetat auf, fügt die Lösung in 50 ecm Diisopropyläther ein und dekantiert die überstehende Flüssigkeit. Man nimmt das gummiartige Produkt in 5 ecm Methylenchlorid auf und vertreibt das Lösungsmittel bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa). Man gewinnt 2,4 g einer blaßgelben Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-L·utoxycarbonylamino-3-(2-äthoxymalon oxyvinyl)-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristishe Banden (cm ~) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, C in ppm, J in Hz) ·

1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,46 (s, 2H, -COCH₂CO-); 4,23 (q, J = 7, 2H, -OCH₂-); 5,02 (d, J = H, IH, H in 6); 5,22 (d, J = .9, IH, -CONH-); 5,64 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 (s, IH, -COOCH^ ); 7,05 und 7,60 (2 d, J = 12, 2H, -CH=CH -)

Beispiel 51

Zu einer auf +5⁰C gekühlten Lösung von 4,37 g 7^-Amino—2-benzhydryloxycarbony1-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid, fügt man 3,8 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)— 2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Form, hergestellt nach der BE-Ps 869 079, 0,10 g 4-Dimethylaminopyridin und 2,06 g Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 2 h bei 20 C, verdünnt mit 500 ecm Äthylacetat, wäscht mit 200 ecm 1 n-Chlorwasserstoff-

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säure, zweimal 200 ecm einer 5 %igen Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatpgraphiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 35 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoI) und 2 1 eines 30-70-(Völ)-Gemischs, unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 120 ecm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 32 - 39 bei 20°C unter 20 mmHg, 2,7 kPa, zur Trockne und erhält 3 g 2—Benzh^dryloxycarbonyl-3-[(l-methyl^5-tetrazolyl)-2-th.iovinyl]-8-oxo-5-oxid-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminO-acetamido]-5-thia-laza-bicycro[4.2.0]oct-2-en'-., syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe.

Man behandelt dieses Produkt wie vorstehend im Beispiel 45 beschrieben; und erhält 7-[2-( 2-Amino-4.-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido3-2-carböxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thioviny1]-8—oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, dessen Charakteristika identisch mit den vorstehend im Beispiel 45 beschriebenen sind.

Beispiel 52

Man arbeitet'in der gleichen VJeise, wie im Beispiel 45 beschrieben, und kondensiert 3,45 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo[4.2,0]oct-2-en, Ε-Form, und 3,1 g 2-Cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn-Isomeres, (hergestellt nach der DE-OS 23 12 625) in 200 ecm Methylenchlorid in Anwesenheit von 100 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1^8 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man reinigt in analoger Weise und gewinnt 2,01 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-

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2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl) ■ 2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700

NMR—Protonenspektrum ·

(350 MHz, CDCl₃, ζ in ppm, J in Hz)

3,27 und 4,10 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,90 (r>, 3H, -CH₃); 4,62 (d, J = 4, IH, H in 6); 4,86 (s, 2Ή, -OCH₂-); 6,08 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s,.lH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,50 (d, J = 16, IH, =CHS-); 7,58 (d, J =9, IH, -CONH-)

Man behandelt wie. im Beispiel 45 2,01 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-S-oxo-S-oxid-S-thial-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Methylenchlorid und 0,78 ecm Dirnethylacetamid mit 0,365 ecm Phosphortrichlorid. Man reinigt durch analoge Chromatographie und gewinnt 1,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Rf = 0,32 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Elüiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (50-50 VoD].

Geht man vor, v/ie im Beispiel 45 beschrieben, ausgehend von 1,13a 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino'-4-thi azolyl )-acetamido]-3-Rl-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, so erhält man 0,53 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-

130017/0487

cyanömethoxyImino-acetamido]-2-carboxy-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l—aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₅, Γ in ppm, J in Hz) 3,66 und 3,88 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,0 (s, 2Hj-OCH₂-); 5,22 (d, J = 4, IH, Hin 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,89 (s, IH, H des Thiazols); 6,99· (d, J= 16, IH, -CH=CHS-); 7,12 (d, J = 16, IH, =CHS-); 9,82 (d, J=9, IH, -CONH-).

Beispiel 53 .- ; ",

Man rührt 1 h bei 6O⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 1,16 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form, 35 ecm Dimethylformamid, ^67 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-trityl-" amino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-l,3.4-thiadiazol, syn-Isomeres, und 0,35 ecm N,N-Diisopropylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 140 ecm Äthylacetat, wäscht die Lösung mit dreimal 70 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 25 ecm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2 mm) zu,konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das Pulver auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit. 100 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetat-Gemischs (80-20 VoI), 250 ecm eines 60-40-Gemischs (VoI), 500 ecm eines 40-60-Gemischs

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30194QQ

(VoI), 500 ecm eines 20-80-Gemischs (VoI) und 500 ccmreinem Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 26 zur Trockne und gewinnt 0,56 g 2-Benzhydryloxycarbon.yl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C2-(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio)-vinyl]-S-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer rosefarbenen Meringe.

^: —1

InfrarotSpektrum (CHBr,), charakteristische 3anden (cm ) 3380, 1800, 1725* 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, .CDC1_#3, ' /in ppm, J in Hz)

2,72 (s,-3H, -CH₃); 3,28 und 4,08 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-);

4,07 (s, 3H,'-OCH₃); 4,60 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,16 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (s, iH, -COOCK-); 7,07 (s, IH, -NH_- C(C₆H₅)^); 7,23 und 7,33 (2d, J = 16, -CH=CH-).

Zu einer Lösung von 5,11 g 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza— bicyclo[4.2.Ö]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,1 ecm Di-. methylacetamid in 50 ecm Methyienchlorid fügt man bei -8⁰C und unter Rühren 0,93 ecm Phosphortrichlörid. Man rührt 1 h bei -8⁰C und verdünnt das Gemisch mit 11 Äthylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Hatriumbicarbonatlösung und zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Na±riumsulfat und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Da in 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (40-60 VoI) gelöste Produkt wird an ^ einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 3 1 des vorstehenden Gemischs' unter einem Druck von 4 kPa,. wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 20 werden

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ORIGINAL INSPECTED

- ²⁸⁹-~ 30194GQ

bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man '" gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2- * tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5_y1)-2-thioviny1]-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelben Meringe.

—1 ■

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) ;

3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 j

NMR-Protonenspektrum :

(350 MHz, CDCl₃, δ in ppm, J in Hz) !

2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5j09 Cd, J = 4, IH, H in 6); 5,93 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOC_xH-); 7,0 '(S, IH, -NH-C(C₆H₅)₃); 7,22 (d, J = 14, IH, -CH ■ ' j = CHS-). ' {

Man rührt bei 50⁰C während 15 Minuten ein Gemisch von 2,37 g '-2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, die mit 14 ecm Wasser versetzt ist. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 ecm Wasser und filtriert. Man konzentriert das Filtrat bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0/J07 kPa)' zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird bei 50⁰C in 35 ecm Äthanol während 25 Minuten gerührt. Man filtriert, wäscht mit zweimal 20' ecm Äthyläther und trocknet. Man gev/innt 1,18 g 7-[2-( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-[(2-methyl-1,3,4-thiadiazo1—5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940

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3019A0Q

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz) 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,67 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (2d, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazole); 7,12 und 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,63

(d, J = 9, IH, -COMH-). '

Das ?-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thid-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Forra, kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man rührt bei 35°C während 2 h'eine Lösung von 54,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3ⁱ-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, und 30,4 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert bei 30⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 1 1 Äthylacetat auf, wäscht mit zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentreirt bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 cm Äther trituriert. Man erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-0-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form, in der Form eines "hellen braunen Pulvers.

Rf = 0,32 Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte [Methylenchlorid-Methanol (85-15 VoI)]

Das 5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)-acetylthioj-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden : ■_."■■-

Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 8,88 g £2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl·) j-essigsäure, syn-Isomeres, und 2,64 g 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4— thiadiazol in 200 ecm Äthylacetat fügt

13 0017/

man unter Rühren auf einmal 4,96 g N^-Dicyclohexylcarbodiimidv. Man rührt 4 h bei 4°C, filtriert die Suspension, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser, zweimal 100 cm einer halbgesättigten Natriumb'iearbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 ecm und filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ecm Petroläther verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g gelbes·Pulver, das dem erwarteten Rohprodukt entspricht·

Die Reinigung ,erfolgt in folgender Weise: Man behandelt das vorstehende Produkt mit 200 ecm Cyclohexan.unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Filtrat auf 30 ecm (bei 20⁰C unter 20 mmHg; 2,7 kPa), filtriert und gewinnt 4,5 g 5-[2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres.

NMR-Protonenspektrum .

(80MHz₅CDCl₃, f in ppm J in Hz) '

2,85 (s, 3Hj-CH-); 4,08 (s, 3H, =N0CH.J; 6,60 (s, IH, H des Thiazols) ν

Irifrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900.

Beispiel 54

Man rührt 5 h bei 60⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von j

0,23 g 7-Amino—2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyl- -

oxyvinyl)-5-thia-l-aza^bicycloC4.2.0]oct-2-en, E-Form, 15 ecm I

Dimethylformamid, 0,40 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3- ■' C2-methoxyiminio-2-C2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-l, 4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triäzin, syn-Isomeres, und 0,07 ecm

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Ν,Ν-Diisopropyläth^amin. Man verdünnt mit 60 ecm Äthylacetat, wäscht die Lösung mit dreimal 30 con- Wasser und anschließend zweimal 30 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid auf, fügt 2 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) zu und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 8 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,2 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (80-20 VoI), 100 ecm eines 60-40-(VoI)-Gemischs, 100 ecm eines 40-60(VoI)-Gemischs, 200 ecm eines 20-80(VoI)-Gemischs und 200 ecm reinem Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 25 ecm gev/innt. Mian konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,.7 kPa) die Fraktionen 12-19 zur Trockne und gev/innt 0,19 g 2-BenzhydryloxYcarbonyl-3-/ [4-( 2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl I -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer beigen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm . ) 3380, 3250, 1795, 17?0, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

NMR—Proton-enspektrum -.".-.

(350 MHz, CDCl₃, fin ppm,, J in Hz). .

3,34 und 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,40 (s, 6H, -OCH₃); 3,94 - 4,06 (m, 5H, -OCH₃. und \ NCH₂-); 4,60 - 4,68 (m, 2H, H in 6 und -CFKOCH₃) ₂); 6,07 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, J - 16, IH, -CHj=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH-).

Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung der· Schutzgruppen erfolgt wie vorstehend im Beispiel 16 beschrieben. Man erhält so 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-2-carb-

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öxy-3-ί [5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,'6--tetrahydro-l,2,4-triazin~3-yl]-2-thiovinylf -8-oxo-5~thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika identisch mit denen des in Beispiel 16 erhaltenen Produkts sind.

Das 4-( 2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methGxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4— triazin, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden: ■ ■"..".-.-.■

Zu einer auf 4°C gekühlten Lösung von 0,89 g [2-Methoxyimino—2-( 2-tritylamino-4-rthia2olyl) !—essigsäure, syn-Isomeres, und 0,47 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 20 ecm Dimethylformamid fügt man auf einmal 0,50 g NjN-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 1 h bei 4°C und anschließend 3 h bei 20⁰C. Man filtriert die Reaktionssuspension verdünnt das FiItrat mit 100 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm Wasser, zweimal 50 ecm einer 1 %igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 10 ecm Isopropyläther und erhält nach dem Filtrieren und Trocknen 0,91 g 4-(2,2-Dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, syn-Isomeres, in der Form eines gelben Pulvers* .

NMR-Protonenspektrum (80 MHz, CDCl₃, £ in ppm, J in Hz) 3,30 (s, 6Hj-OCH₃); 4,05 (s, 3H, = NOCH₃); 4,28 (d, J = 5, 2H, > NCH₂-); 4,66 (t, J =5, IH, -CH=); 6,68 (s, IH, H des Thiazole) ·

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ~) 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750, 730

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Beispiel 55

Man erwärmt bei 60⁰C während 6 h unter Stickstoff ein Gemisch von 0,614 g T-Amino-Z-benzhydryloxycarbonyl-S-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Porm, 50 ecm Dimethylformamid und 0,70g4-(2-t-Butoxycarbonylaminoäthy1)-5,6-dioxo-3-C 2-methoxyimino-2-C 2-trity1amino-4-thiazoly1)-acetylthio]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4—triazin, syn—Isomeres. Man verdünnt das Gemisch mit 150 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 120 ecm VJasser, zweimal 100. ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm Wasser und 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7.IcPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 29 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Äthylacetat, v/obei man Fraktionen von 60 ecm gev.-innt. Die Fraktionen 3 - 6 werden bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,21 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [4-(2-t-butoxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl /-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oet-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer braunen Merihge.

Behandelt man dieses Produkt wie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben, so erhält man 7-[2-(2-Aminc-4thiazolyl)-2-rnethoxyiminoacetamido]-3-J [4-(2-aminoäthyl)-5,6-dioxo—1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj ^-carboxy-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form, als Formiat, desser Charakteristika identisch mit denen des Produkts von Beispiel sind.

Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioloester kann auf folgende Weise hergestellt v/erden: ·

Zu einer auf +4⁰C gekühlten Lösung von 2,17 g 2-Methoxyimino-2-

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( 2-trItylamino--4-thiazolyl)-essigsäure, syn-Isortieres, und 1,05 g 4-(2-t-Butoxycarbonylamino-äthy1)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 50 ecm Xthylacetat, fügt man 1,11 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 20°C, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,_v7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 ecm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird in 250 ecm Diisopropyläther eingegeossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,73 g 4-(2-t-ButoxycarbonylaminoäthyT)-5,6-dioxo-3-[2-methoxyiminQ-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, syn-Isomeres, in der Form eines gelben Pulvers.

InfrarotSpektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ~) ^: 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755, . . ·

Beispiel 56

Man fügt 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2-Bfcnzhydryloxycarbonyl-7-(: 4-brom~2-hydroxyimino-3-oxo-butyramido) 3—C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thial-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 25 ecm Äthanol, 25 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser und rührt 4 h bei 20°C. Die Lösung v;ird unter verringertem Druck (20' mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand mit ICT ecm V/asser, bringt den pH-Wert mit einer Natriumbicarbonatlösung auf I₁ filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 ecm Wasser und trocknet sie. Man erhält 1,3 g eines hellbeigen Feststoffs, der in 10 ecm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise zu 100 ecm Isopropyläther unter Rühren gefügt. Das unlösliche Material v/ird filtriert, erneut in 25 ecm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und bis auf ein Vo-

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lumen von 5 ecm unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert. Man fügt zu dieser Lösung 25 ecm" Äthylacetat. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit 10 ecm Ätbylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält so 0,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol~5-yl)-2-thiovinyi]-8-oxo-5~thial-aza-bicyclo[4.2.0joct-2-en, syn-Isomercüi, Ε-Form in Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 33S0, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705 ■

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

2,71 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,72 und 3,98 (2d, J - 18, 2H, -SCH₂-); 5,28 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,90 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,80 (s, IH, H des Thiazole); 6,98 (s, IH, -COOCH^); 7,05 (d, J = 16, IH, ~CH_=CHS-); 7,26 Cd, J = 16, IH, -CH=CHS-); 9, 65 (d, J = 9, IH, -CONH-); 11,85 (s breit, IH, =NOH-).

Man löst 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(2-äthyl-l,3,4-thiadiazol—5-yl)-2-thiGvinyl]-8-^xo-5-thia-l-aza-bicycl·o[4.2*0]oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 6ccm 98 %iger Ameisensäure. Man fügt 6 ecm destilliertes Wasser zu und bringt während 15 Minuten auf 60 C. Die trübe Lösung wird abgekühlt, in Gegenwart von Entfärbungs- kohle filtriert und das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7-IcPa) zur Trockne verdampft. Man fügt 10 ecm ÄthanoJ zum Rückstand, konsen-triert unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne,, wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und bringt anschließend die Suspension des Rückstands mit 10 ecm Äthanol zum Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter verringertem Druck (0,5 mmHg,'0,07 kPa). Han erhält so 0,07 σ 2-Carboxy-7-[2-hydroxy-imino-2—(2—nmino-4-thiasolyl)-acetamidoj-3-[(2-mehhyl-l, 3 , 4-tniadia3ol-5-yi )-2-th:.ovinyl J—8-oxo-5-thia-

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1-aza—bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Feststoffs.

—i Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, .1390, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <Tin ppm, J in Hz)

2,74 (s, 3H,-CH₃ Het); 3,64 und 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCH.,-); 5,20 Cd, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,65 Cs, H, H des Thiazols); 7,08 (s breit, 2H, -NH₂); 7,10 und 7,20 (2 d, J =14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, J = 9, IH, -CONH-); 11,28 (s breit, IH, =NOH)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramino)-3—C( 2-methyl-i,· 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny 1-3-8-oxo*-5-thia-i-aza-toicyGlo[4.2.0}oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende Welse hergestellt werden:

Man suspendiert bei 10°C 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4~ brom-3-oxo-butyramido)-3-[(2-methyl-l,2,4-thiadiazQl-5-yl)-2-thiσvinyl]-8-oκö-5-thia-l—aza-bicYclo[4. 2. 0]oct-2-en, syn-Isomeres, in einem Gemisch von 23 ecm Tetrahydrofuran und 4, 7 ecm Wasser. Man fügt anschließend 7,8 ecm Essigsäure zu, kühlt auf 0°C mit Eis ab, fügt eine Lösung von 0,187 g Natriumnitrit in 2,3 ecm Wasser su und läßt das Reaktionsgemisch während 4 h auf 20^GC ansteigen. Die erhaltene Lösung wird mit 150 ecm Eiswasser verdünnt. Die Ausfällung wird filtriert, in 100.ecm Äthylacetat gelost, die organische Phase v/ird zweimal mit 25 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlosung, zweimal, mit 25 ecm einer"gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-C( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazole- 5-yl) -2-thiovinyl]-,8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in

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Form eines braunen Feststoffs.

—1 Infrarot Spektrum (KBr)', charakteristische Banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760,-745, 700

NMR-Protonenspektrum -

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, J in Hz) 2,76 (s, 3H, -CH₃Het); 4,53 (s, 2H, -CGCH₂Br); 5,12 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,85. (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 7,01 (s, IH, -COOCH); 9,43 (d, J = 9, IH, -CONH-); 16,50 Cs, breit, IH, =NOH) . ■'.·.-■■

Eine Lösung von 5,79 g Brom in .3,53 ecm Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 3,04 g Diketen in 3,53 ecm Methylenchlorid bei -30°C während 35 Minuten gefügt. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 Minuten gerührt. Man entnimmt ein Zehntel dieser Lösung und fügt es tropfei v/eise zu einer gerührten Lösung von 1,38 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl·]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, und 1,11 ecm Bis—trimethylsilylacetamid in 20 ecm Äthylacetat bei -15°C während 10 Minuten,und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Minuten gerührt. Man fügt darauf 20 ecm Wasser zu," dekantiert, wäscht die organische Phase dreimal mit 10 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält so 1,9 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-(4-brom-3-oxo-butyramido)— 3_[ ( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1780, 1720, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700 .

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NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, «fin ppm, J in Hz)

2,75 (s, 3Hj-CH₃ heterocyclisch); 3,58 und 3,84 (2 d, J = 19, 2H, -SCH₂-); 3,75 (s, 2H, -COCH₂CO); 4,03 (s, 2H, -CH₃Br); 5,04 (d, J =4, IH, H in 6); 5,85 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,98 (s, IH, -COOCH (^).

Das 7-Amino-2~benzhydryloxycarbonyl-3—[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-l;hiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende V/eise hergestellt v/erden:

Zu einer Suspension von 9,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t- ' butoxycarbonylamino-3- £( 2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, E-Isomeres, in 138 ecm Acetonitril, fügt man bei 35°C während 3 Minuten eine Lösung von 8,43 g p-Toluolsulfonsäure-monohydrat in 46 ecm Acetonitril.: Das Gemisch wird homogen und man hält 40 Minuten bei 38°C und gießt anschließend dieses Gemisch in eine Lösung von 7,44 g Natriumbicarbonat in 600 ecm Wasser ein. Das Gemisch wird mit 300 ecm Äthylacetat und anschließend mit dreimal 100 ecm Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen v/erden vereint, mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und" unter verringertem Druck (20 mmHg, ; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 6,8 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3~[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, E-Isomeres, in Foi'm eines braunen gummiartigen Produkts.

—Ί Ihfrarotspektrum (KBr), charakteristische Bänden (cm ) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700 :.-■■■

NMR-Protonenspektrum '

(80 MHz, CDCl₃, I in ppm, J in Hz)

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2,72 (s, 3H, -CH₃ heterocyclisch); 3,46 (s breit, 2H, -SCH^-); 4,77 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,00 (d, J *= 4, .1H, H in 7); " 7,00 (s, IH, -COOCH^ ); ⁷>18 (s breit, 2H, -CH=CH-)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2-

-ν' rc

methyl-l,3,4-thiadiazol-5—yl)—2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden: ■

Zu einer Lösung von 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-<3-[( 2-methyl-l, 3,4-thiadiazol-S-yl)-2-thiovinyl] — S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicycloCÄ.2.0]oct-2-ren, E-Isomeres, und 10,9 ecm Dimethylacetatamid in 170 ecm Methylenchlorid fügt man bei -10⁰C während 5 Minuten 4,7 ecm Phosphortrichlorid und hält 1 h bei -10⁰C. Das Reaktionsgemisch .itfird mit 2000 ecm Äthylacetat von 0⁰C verdünnt, dreimal mit 250 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat-getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 291 g Siliciumdioxidgel Merck (0,063 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 37 cm) chromatographirt, wobei man mit 3 1 eines Methylenchlcrid-Äthylaeetatgemischs (92,5 - 7,5 VoI) eluierL und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 12 - 29, die das Produkt enthalten·, werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 IcPa) zur Trockne verdampft. Man erhält so 9,25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—7-t-butoxycarbonylamino-3-[(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyc-lo[4.2.0]oct-2-en, E-Isomeres, in Form eines hellen gelben Feststoffs. ·

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945_y 740, 700

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, J in Hz) ■ ■ 1,50 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,75 (s, 3H₇-CH₃ heterocyclisch);

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3,68 (s breit, 2H, -SCH₂-); 5,03 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,28 Cd, J =9, IH, -CÖNH-); 5,65 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 7,00 (IH, s, -COOCH^ .). ·

Das 2—Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxyc.arbonylamino-3*[( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5*-yr)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt-bei 60⁰C während 2 h eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Isomeres, 4,87 g^-Methyl-ljS^-thiadiazolin-rS-thion und 5,04 ecm Diisopropyläthylamin in 200 ecm Dimethylformamid. Das Gemisch auf 2000 ecm Eiswasser gegossen, mit 2000 ecm und anschließend 500 ecm Äthylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereint, mit 250 ecm einer, gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit viermal 250 ecm destilliertem Wasser und anschließend mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa;) bei 30°C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylämino-3-C(2-methyi-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]-oct-2-on, Ε-Isomeres, in der Form eines braungrünen gummiartigen Produkts. Man löst erneut in 60 ecm Äthylacetat,fällt mit 600ccm Isopropyläther aus, filtriert und trocknet. Man erhält so das erwartete Produkt in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160,.1050, 940, 755, 740, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, fin ppm, J in Hz)

1,50 (s, -9H₁ (CHgO₃C-);- 2,75 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,30 .und 4,15 (2 d, J = 18, 2Hj-SCH₂-); 4,55 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,7 -

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5,9 (m, 2H, -CONH- und H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH < ); 7,53 (d, J «= 16, IH, -CH=CHS-)

Beispiel 57

Man löst 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-[(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, E-Form, in einem Gemisch von 10 ecm Wasser, 0,63 g Natriumbicarbonat und 7,5 ecm Aceton. Man kühlt auf -8 C ab und fügt tropfenweise während 5 Minuten eine Lösung von 0,363 g 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxobutyry!chlorid, syn-Form, in 5 ecm Aceton zu. Man rührt 50 Minuten, .wobei man von -8°C auf +5⁰C erwärmen läßt. Man filtriert, verdampft das Aceton bei 20⁰C und 20 mmHg (2,7 kPa) verdünnt mit 50 ecm Wasser, wäscht mit 50 ecm Äthylacetat, verdünnt die wässrige Phase mit 100 ecm Wasser, fügt 150 ecm Äthylacetat zu und säuert mit einer 4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf den pH-Wert 2,3 an. Man'wäscht die organische Schicht mit 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne.

Die Lösung des so erhaltenen Produkts in 5 ecm Äthanol wird bei 2G°C zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 ecm Äthanol und lOccm Wasser gefügt. Man rührt 35 Minuten bei 20⁰C, stellt darauf den pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 6 ein und säuert durch Zusatz von 1 ecm Ameisensäure an, konzentriert das Gemisch bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zu.r Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 250 ecm Äthanol unter Rückfluß extrahiert, man filtriert, konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 25 ecm, beläßt 15 Minuten bei . 5°C, filtriert erneut und wäscht den Feststoff mit 5 ecm Äthanol

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ORIGINAL INSPECTED

und zweimal 10 ecm Äther. Man gewinnt 0,28 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy~3-[( l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identisch mit denen des vorstehend in Beispiel 48 beschriebenen Produkts sind. Das 7-Amino-2-cärboxy-3-[(1-methyl-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.Ö]oct-2-en, E-Form kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt bei 50⁰C während 30 Minuten ein Gemisch von 3 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(1-methy1-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en, E-Form, mit 105 ecm Ameisensäure und 40 ecm Wasser. Man konzentriert bei 20°C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt erneut mit zweimal 100 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal bei 20⁰C unter 20 mmHg ,( 2, 7 kPa) zur Trockne konzentriert, trituriert den erhaltenen Feststoff in 50 ecm Äthanol, filtriert und wäscht mit zweimal 25 ecm Diäthyläther.

Man gewinnt 1,5 g 7~Amino-2-carboxy-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, E-Form, als Formiat.

NMR—Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO "d"₆, <Tin ppm, J in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 4,02 (s, 3H,' -CH₃); 5,15 (d, J =4, IH, H in 6); 5,77 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,97 und 7,13 (2d, J= 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, J = 9, IH,

-CONH-). .

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbohyl-3-[( l^-methyl-5~tetrazolyl )-2-thiövinyl 1-8-0X0«-5-thia-1-aza-bicycIo[4.2.0]oct-2-en, E-Form, kann auf folgende"-Weise hergestellt werden:

Man behandelt unter den in Beispiel 56' beschriebnen Bedingungen ·

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8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinyl3-8-0X0-5-thia-1-aza-bicyclo-[4.2.03oct-»2-en, Ε-Form, gelöst in 80 ecm Acetonitril, mit 4,9 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat. Nach dieser Behandlung gewinnt man 5,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-fcicycloC4.2.0]oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Feststoffs. .

—1' Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705. -' ■

Man behandelt bei -20⁰C während 10 Minuten eine Lösung von 13,8 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino—3-[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]—S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclc [4.2.03oct-2-en, E-^porm in 250 ecm Methylenchlorid und 7,65 g Dimethylacetamid mit 11,9 g Phosphortribromid. Man gießt das Gemisch in 250 ecm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlosung ein, wobei man kräftig rührt, wäscht die organische Phase mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 260 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 32 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (70-30 VoI), wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 7 - 14 bei 20⁰C unter 20 mmHg ( 2, 7 TcPa) zur Trockne und gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbönylamino-3—[(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-ⁱ8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.03oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700

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3019A00-

Beispiel 58

Zu einer Lösung von 2j5o 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthy1)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2- thiovinyl> -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~ acetamidol-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclο[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 250 ecm trockenem Tetrahydrofuran, wird auf -50⁰C gekühlt und mit 11 ecm Chlorsulfonylisocyanat behandelt. Man rührt 55 Minuten, wobei man langsam die Temperatur bis auf -5 C ansteigen läßt und fügt anschließend 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm Äthylacetat zu. Die wässrige Phase v/ird. mit 100 ecm Äthylacetat extrahiert und die vereinten organischen Extrakte werden mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat filtriert und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C und dem Trocknen .erhält man 2,6 g ^^Benzhydryioxycarbonyl—3-j [4-(2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5$6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ -7-[2-methoxyimino-2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyelo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,in Form eines gelben Pulvers.

—1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 7üO

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, J in Hz)

3,30 und 3,64 (2d, J =18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 4,03 und 4,11 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^NCH₂CH₂OCO-); 5,24 (d, J = 4, IH, H in 6): 5,77 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH,H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -CH(C₆H₅)₂); 6,93 und 7,02 (AB, J= 16, -2H₁ -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatisch); 8,25 - 8,80 (2s, 2Ή, -OCONH₂); 9,60 Cd, J = 9, IH, -CONH-C₇); 12,60 (s, IH, -N=C-OH oder =NHC -Triazin)

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■ . ■ Q

130017M487

Eine Lösung von 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [4-(2-carbamoyloxyäthy1)-5 ^6-dioxo-l,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-2-thiovinylV -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoiyl·)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 47 ecm Ameisensäure wird mit 20 ecm destil-

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liertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50 C erwärmt, worauf man nochmals mit 27 ecm destilliertem Wasser verdünnnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter ver r^ngertem Druck C5 mmHg; 0,67 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Äthanol texturiert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 IcPa) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt worauf der Rückstand in 40 ecm Äthanol aufgenommen wird, abgesaugt wird, mit zweimal 50 ecm Äther gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1,5 g 7-C2-C 2--Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamido]-3- ) [4-(2-carbamoyloxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y13-2-thiovinylί —2-carboxy-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn—Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, S"in ppm, J in Hz)

3,62 und 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH,); 4,06 und 4,15 (2t, J = 5, 2 χ 2H, ^ NCH₂CH₂O-); 5,21 (d, J =■ 9, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, h in 7); 6,50 (s breit, 2H, -OCONH₂)^/-CH=CH-S-); 7 - 7,50 (s breit 2H, -NH₀ Thiazol); 9,66 (d, J = 9, IH, -CONH-C₇); 12,62 (s, IH,. -N=C-OH oder =NNH-C- ) ⁺// 6,75(s,lH, H des Thiazols); 6,92 und 7,08 0 (2d,J=16,2H

L-3-J [5,6-c

Das 2-3enshydryloxycarbonyl-3-< [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-1,4,5,6-tetrahydrO-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( -7-[2-rnethoxyimino-2-(2-tr itylamino-4-thiazolyI)-acetamido]-8-oxo-

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BADORlC

IGINAL

5-thia-l-aza-bicyclo[4·2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form und 2,08 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyäthyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 150 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man bei 60°C während 15 Minuten eine Lösung von Ν,Ν-Diisopropyläthylamin in 50 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 6o° gerührt und anschließend mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschliessend mit dreimal 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 4Ö°C zur Trockne wird der Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säülendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 7,5 1 eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (15-85 VoI) unter einem Druck von 40 kPa eluiert. Man gewinnt" das Eluat in Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 24 — 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,31 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- j [5,6-dioxo-4-|[2-hydroxyäthyl )-l,4, 5-6-teträhydro-l, 2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl I ^-/^-methoxyimino-2-(2-tritylamino—4-thiazolyl!-acetamido]-e-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Feststoffs.

Rf = 0,33 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI)]

—1 Infrarotspektrum (CHBr-J), charakteristische Banden (cm )

3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, ■ 740

130017/0487

M\QiF,0 OAa

JAMIO!/

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, ζ inppm, J in Hz)

3,44 und 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,81 (mf, 2H, -CH₂

4,00 (s, 3H, =NOCH₃'); 5,00 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,90 (dd, J = 4, und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH,. H des Thiazols); 6,81 (d, J = 15, IH, -CH=CH-S-); 6,90 (s, IH, -CH_- (CgH^); 5,72 7,6 (mf, aromatisch, -CONH-, -CH=CHS-, (C₆H₅)₃ CNH-).

Beispiel 59 .

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ) C5,6- · dioxo-4-( 2-hydroxyäthyl )'-l, 4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylt -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclöC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in .100 ecm trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10⁰C, fügt man 0,38 ecm Tritähylamin und 0,5 g 4-N,N-Dimethylaminopyridin und anschließend eine Lösung von wasserfreier Ameisensäure (4,9 mMol) in 10 ecm Methylenchlorid (hergestellt nach G. A. Olah et al, Angew. Chem. 91 649 (1979). Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei etwa 20 C gerührt und anschlief send nach dem Filtrieren mit 450 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ecm.0,2 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm destilliertem Wasser, 100 cm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxy- carbonyl-3-t [5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-tirazin-3-yl]-2-thiovinyl ( -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)—acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in Form eines braunen Pulvers. ·

130017/0487

Rf = 0,68 [Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatt; Eluiermittel: Äthylacetat-Methänol (80-20 VoI)]

3,35 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden in 50ccm trockenem Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,42 ecm N,N-Dimethylacetamid zu, kühlt anschließend auf -10 C ab und fügt 0,67 ecm Phosphortrichlorid zu. Das Reaktionsgemisch wird 1 h bei etwa -10 C gerührt und anschließend mit 0,2 ecm N,N-Dimethylacetamid und 0,1 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 20 Minuten bei -10 C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ecm Äthylacetat und 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung verdünnt. Die organische Phase v/ird abdekantiert und mit 2 χ 50 ecm destilliertem V/asser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 IcPa) bei 40⁰C erhält man 3, -6 g des Rückstands, den man an einer Säule (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,063 - 0,04) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (40-60 VoI) eluiert und Fraktionen von etv/a 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 38 - 76 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält 1,3 g 2*-Benzhydrylox;ycarbonyl-3- j C5,6-dioxo-4-( 2-f ormyloxy- · äthyl)-l,4^:, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl I -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_g, S" in ppm, J in'Hz) ' ■

3,65, und 3,88 (AB, J s 18,. 2H, -SCH₃-); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃°); 4,10 und 4,32 (2tj J = 5, 2 χ 2H, ^NCH₂CH₂OCHO); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 Cs, IH, H des Thiazols); 6,95 (s, IH, -CH_( C₆H₅J₂); 6,93 und 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 - 7,5 (Mt, 25 H, aromatisch) '

130017/0487

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8,80 (s breit, IH, (CgHg)₃CNH₇); 9,60 (d,. J = 9, IHj-CONH-C₇); (s breit, IH =NN=C-OH oder =NNH-C-

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Eine Lösung von 1,25 g Z-Benzhydryloxycarbonyl-S— \ [5,6-dioxo-4-(2-forrnyloxyäthyl)-l,4,5,6~tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl [ -7-C2-methoxyimino-2-(?.-tritylamino-4-thiazolyl>acetamido]-8-oxo-5-thia—1-aza-bicyclo[4.2.0}oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 15 ecm Ameisensäure, wird mit 4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 25 Minuten auf 50⁰C erwärmt und dann mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter verringertem Druck ( 5mmHg; 0,67 kPa) bei 30⁰C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthanol trituriert, das man unter verringertem Drcuk (35.mmHg; 4,7 kPa) bei 40⁰C verdampft. Dieser letztere Arbeitsgang wird viermal wiederholt, worauf der feste Rückstand in 20 ecm Äthanol aufgenommen, abgesaugt, anschließend mit zweimal 25 ecm Diisopropyläther gewaschen und getrocknet wird. Das Produkt wird in 10 ecm reiner Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird 1 h 30 Min. bei 4"5°C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ecm wasserfreiem Äthanol trituriert,· das man unter verringertem.Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt. Man erhält 0,54 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxy-. imino-acetämido]-2-carboxy-3-J C 5,6-dioxo-4-(2-formyloxyäthyl)— 1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]—2-thiovinyl{ -8-0x0-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, svn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

-1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (on )

3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530,' 1040, 945

NMR-Prοtonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, J" in ppm, J in Hz)

3,62 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H,' =NOCH₃); 4,15 und 4,32 (2t, J = 5, 2 X 2H, > NCH₂CH₂-OCHO); 5,21 (d,

ORIGINAL INSPECTED 130017/0487

J = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 -Cs, "IH, H des Thiazole.); 6,89 und 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) 7,16 Cs, breit, 2H, -NH₂); 8,18 (s, IH, JHCOO-O; 9,59 (d, J = 9, IH, -CONH-C₇); 12,60 (s breit, IH,- =NN=COH oder =NNH-C-

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Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [5,6-dioxo-4-.( 2-hydroxyäthyD-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl{■ -7-[2-methoxyiminö-2-( 2-trity3.amino-4—thiazolyl)-acetamido]~8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza—bicycloC4·2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, L-Form kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-trity1amino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form in 490 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 65°C 7- g 5,6-Dioxo-4-( 2-hydroxyäthyl)-l, 2,4-perhydrotriazin und anschließend tropfenv/eise v;ährend 10 Minuten eine Lösung von 2,32 g N,N-Diisopropyläthylamin in 160 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 65°C gerührt und anschließend mit 2 1 Äthylacetat verdünnt und mit viermal 500 ecm destilliertem Wasser gewaschen» Die organische Phase wird"über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Der Rückstand wird an 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,2 -0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Äthylacetat (20-80 VoI) eluiert und Fraktionen von etwa 250 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6-4.1 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert;. Man erhält 17,16-g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-} [5,6-dioxo-4-( 2-hydroxyäthyl)~1,4, 5,6-te'trahydro-1, 2,4-triazin-3-yl]~2~thiovinylί -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.O]-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Pulvers.

130017/0 48,7„

30T9400

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Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm '") 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, ζ in ppm, J in Hz)

3,60 und 4,28 (2d, J = 17,5, 2 χ IH, -S(O)CU₂-); 3,57 und 3,88 (2 rnt, 2 χ 2H, >NCH₂CH₂OH); 3,84 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,04 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,84 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (s, IH, -CHtCgH^); 6,96 und 7,09 (AB, J = 16, 2 χ IH, -CH=CH-S--); 7,15 - 7,60 (mt, 25H_; aromatisch); 8,72 (s, IH, =NN=C~OH oder =NNH-C-

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Beispiel 60

Zu einer Lösung von 2,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- )[4-C2-hydroxyäthyl )-5, 6-dioxo-l, 4,'5-6-tetrahydro-l, 2, 4-triazin-3-ylj-2-thiovinyl/ -7-[2-methoxyiinino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)— acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E—Form, in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran, fügt man bei 22°C 0,64 g Natriumbicarbonat und anschließend tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von .0,4 ecm Essigsäureanhydrid in 5 ecm trockenem Tetrahydrofuran. Man fügt anschliessend 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin, gelöst in 1 ecm trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Minuten bei 25 C. Das Reaktionsgemiseh wird mit 50 ecm destilliertem Wasser und 120 ecm Äthylacetat-verdünnt. Die organische Phase, wird abdekantiert und nacheinander mit 80 ecm 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure, 80 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 100 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Lösung unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 IcPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält .2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben

13001.7/0487

- ³"¹³ "* - 3019A00

Pulvers.

2,5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden an einer Säule (Saulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) chromatographiert, wobei man mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Äthylacetat (40-60 VoI) unter einem Druck von 40 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11. ~ 26 v/erden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhälc 1,84 g 3- ) [4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylί ~2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyirnino-2-( 2-tritylarnino-4-thiazolyl )-acetamidoj-8-oxo-5-th±a-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

Infrarctspektrum (CHBr-,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSOd₆, / in ppm, J in Hz) ■1,97. Cs-, 3H, CJH₃CO₂-T); 3,63 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃);4,06 (t, J = 5, 2H, ^ N-CH_?CH₂OCOCH₃); 4,23 (t, J = 5, 2H, -NCH₂-CH₂OCOCH₃); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,76 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 Cd,.. J = 16, IH, -CFi=CH-S-) ;/7,2 - 7,5 (rnt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,58 Cs. breit, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C- ) /⁺ 6,93(s,IH,-CH(CgH₅J₂;- 7,0 (d,

.0 J=16,IH,-CH=CH-S-)

J-Λ [4-(2-

1,8 g.3-J C4-(2-Acetoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5-6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl ί -2-benzhydryloχycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, werden in 40 ecm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 15 ecm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch auf 6O⁰C

130017/0487

30194QQ

während 30 Minuten erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 40⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Äthynnl aufgenommen, das man anschliessend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C verdampft Dieser Arbeitsgang wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 150 ecm siedendem Äthanol gelöst; nach dem Filtrieren der heißen Lösung läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5°C. Der Rückstand wird abgesaugt und mit 20 ecm Diäthyläther gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,65 g 3- \ [4-(2-acetoxyäthyl)-5,6,-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/ -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines blaßen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (era ) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, ( in ppm, J in Hz)

2,0 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,82 (AB, J = 18, 2H, 3,85 (s, 3H. =NOCH₃); 4,08 (t, J = 5, 2H, >NCH₂CH₂₃ 4,25 (t, J= 5, 2H,>NCH^OCOCH₃),· 5,20 (d, J = 4, IH, H in 6) ; 5,78 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6j90 (d, J"= 16, IH, -CH=CH-S-); 7,12 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,18 (s breit, 2H₅ -NH₂)'; 9,60 (s, J = 9, IH, -CONH-C₇); 12,6 (<= breit, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C-

« Il

130017/0487

OftlGJNAL

3019405

- ί

Beispiel 61 j

—_—-— .

130017/0407

Zu 1,12 g N-t-Butoxycarbonylglycin, gelöst irr 30 ecm trockenem ■ j Methylenchlorid bei 0⁰C fügt man während 5 Minuten eine Lösung '■ von 0,72 g N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid. in 20 ecm Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 30 Minuten bei einer Temperatür von 0 - 5°C gerührt und anschließend rasch filtriert. Das Filtrat wird tropfenweise während 10 Minuten zu einer Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3—j [5,6-dioxo-4-(2-hy- - * droxyäthyl) -1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-2-thioviny1f -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-S-oxid-S-thlä-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm trockenem Tetrahydrofuran, das auf 0⁰C gekühlt ist, gefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten bei 20⁰C gerührt, anschließend mit .500 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit '200 ecm destilliertem Wasser, 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C konzentriert. Man erhält 3,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- f[4-( 2-N-t-butoxycarbonylglycyloxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-^ΐ triazin—3-yl]-2-thiovinyl { -7-[2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoly1)-acetamido-]-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in der Form eines braunen Pulvers. ■ . '

3,3 g dieses Rohprodukts werden in 45 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst. Die auf -10⁰C gekühlte Lösung wird mit 1,24 ecm N,N-Dimethylacetamid und anschließend mit 0,6 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 1 h 30 Minuten bei -10⁰C wird das , Reaktionsgemisch mit 600 ecm Äthylacetat verdünnt und nacheinan- · der mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm destilliertem Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten Natriumchioridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen ; über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung ■ 4

unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 4O°C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 0,062) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Äthylacetat (10-90 VoI) eluiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 7 - 22 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,44 g^-Benzhydryloxycarbonyl-S- ) [4-(2-N-t-butoxycarb~nylglycyloxyäthyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyL I -7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido-]-8-oKO-5~thia—1-aza-bicyclο[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eine? gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), .charakteristische Banden (cm ) 1783, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz,-DJISO dg, S"in ppm, J in Hz)

1,36 (s, 9H, (CH₃J₃CO-); 3,25 und 3,86 (2d, J = 18, IH, -SCH₂-); 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCJH₂NH-); 3,84 (s, 3H, -WOCH₃) ;. 4,05 und 4,26 (2t, J = 5, 2 χ 2H, SnCH₂CH₀OCO-); 5,23 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,50 (d, J = 9, IH, -CH₂NHCO-); 5,76(Hd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 (s, IH, -CH(C₆H₅: 6,90 und 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15-7,5 (mt, 25H, aromatisch); 8,78 (.s breit, IH. (C₅H₅J₃CNH-); 9,60 (d, J = 9, IH. -CONH-); 12,60 (s, IH, =N)jr=C-OH oder =NNH-C-

Eine Lösung von 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ C4—(2-N-tbutoxycarbonylglycyloxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylf -7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo£4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,in 15 ecm Ameisensäure wird mit 4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 30 Minuten auf 50⁰C erwärmt und schließlich mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt.

130017/0487

-317- 301940Q

Nach dem Filtrieren des unlöslichen Material verdampft man unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 IcPa) bei 30⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird mit 60 ecm trockenem Äthanoltrituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40⁰C verdampft. Dieser letzte Arbeitsgang v/ird insgesamt dreimal wiederholt, worauf der feste Rückstand mit 50 ecm Isopropyläther aufgenommen, abgesaugt und anschließend mit dreimal 20 ecm Äthyläther gewaschen, und getrocknet wird. Man erhält 0,8 g des Formiats von 7-[2-(2-Amino-4—thiazoJyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-/ [5,6-dioxo-4-(2-glycYloxyäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4- triazin-3-yl]-2-thiovinylj -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristxsche Banden (cm ) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

NMR-PrQtonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, fin ppm, J in Hs) 3,51 und 3,62 (AB, J « 18, 2H, -SCH₂-); 3,72 (mt, 2H, -COCIl₂NH₂); 3,82 (s, 3H, ^NOCH₃); 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 χ 2Η, > NCH₂CH₂OCC-); 5,10 (d, J= 4, IH, H in 6); 5,67 (dd, J= 4 und 9, IH, H in 7); 6,44 (d, J = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, IH, H des Thiazols) ; 7,18 (s breit, 3H, -NH₃ ⁺ Thiazol);-8,12 (s, IH, HCO₂-); 9,56 (d, J = 9, IH, -CONH-C₇).

Beispiel 62

Zu einer Lösung von 2 g 3- S [4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triasin-3-yl]—2-thiovinyl/ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(P-tritylamino—l-thiasolyl)-acöt-. amido]-8-oxo-5—thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, hergestellt, wie im Beispiel 28 beschrieben, in 25 ecm

130017/0487

Tetrahydrofuran fügt man bei -20⁰C 0,28 ecm Methansulfonylchlorid und 0,2 ecm Triethylamin und läßt anschließend während 1 h 30 Min-, auf -5 C ansteigen. Man gießt das Gemisch, wobei man stark rührt, in 500 ecm Wasser, filtriert, wäscht den Feststoff mit 30 ecm Äthanol und 10 ecm Diä-thyläther, trocknet und chromatographiert das vorher auf 5 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) fixierte Produkt auf einer Säule von 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser U,5 cm, Höhe 10 cm).Man eluⁿ*ert mit 200 ecm Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 15 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 5-11 zur Trockne und gewinnt 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [5j6-dioxo-4-(2-methylsulfonylaminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl]-2-thiovinyl \ -7-[2-methoxyimino-2-(2—tritylamino—4—thiazolyl) —acetamido]-8-oxo—5-thia-l—azabicyclo[4.2.0]oct-2-en, "syn-Isomeres, E-Form , in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320, 1160, 1035, 945, 755, 700. - .

Man behandelt bei 50 Cwährend 30 Minuten 0,7 g 2-Benzhydryloxyca] bony1-3-J [5,6-dioxo-4-(2-methyIsuIfonylaminoäthyl)-l,4,5,6— tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]—2-thiovinyll· -7-[2-methoxyimino-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido-]-S-oxo-S-thia-l-aza— bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, mit einem Gemisch von'10 ecm Ameisensäure und 5 ecm Wasser. Man filtriert, konzentriert unter 20 mmHg, 2,7 kPa-, bei 50⁰C zur Trockne, nimmt mit viermal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne verdampft. Man trituriert den erhaltenen Feststoff in 50 ecm Äthanol, filtriert und wäscht mit zweimal 10 ecm Diäthyläther. Man gewinnt 0,4 g 7_[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy—3- ) [5,6-dioxo-4-(2-methy1sulfonylaminoäthyl·)—1,4,5,6,—tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl< -8-oxo-5-thia-l-aza-bicycro[4.2.0J-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form eines gelben Pulvers.

130017/0487

·.- i\> Afc

^ι~~~~- 319.-. 30194

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 und 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg., C in ppm, J in Hz)

2,9:0 Cs, 3Hj-SO₂CH₃J; 3,20 (mt, 2H, -CH₂NH-); 3,61 und 3,78 (2 d, j = 18, 2H, -SCH₂-); 3,9C (s, 3H, =NOCH₃); 3,96 (t, J = 5, 2H, ^N-CH₂-); 5,17 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,73 (dd, J =4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,79 (d, J = 16, IHj-CH=CHS-); .7,17 Cs, 2H, -NH₂); 9,60 (d, J = 9, IH, -CONH-).

Beispiel 63

Zu einer auf +5⁰C gekühlten Lösung von 0,84 g N-t-Butoxycarbonylglycin in 20 ecm Methylerichlorid, fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lpsung von 0,5 g N,N¹ -Dieyeloliexylcarbodiiniid in 10 ecm Methylenchlord. Man rührt 30 Minuten bei 5⁰C, filtriert und gießt das riltrat tropfenweise während 20 Mxnuten in eine auf 5°C gekühlte Lösung von 2,04 g 3«o [4-( 2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylί -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-i'.-(2-tritylamino-4-thiazblyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicycloL4.2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 0,34 ecm Triäthylamin und 50 mg Dimethylaminopyridin in 100 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt die Temperatur auf 20⁰C unter Rühren während 1 h ansteigen, konzentriert das Gemisch au^f etwa 30 ccnr· unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C. Man verdünnt mit 70 ecm Äthylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 ecm ',fässer, trocknet = über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 2i?^oC zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 10 ecm Tetrahydrofuran auf und beläßt bei

130017/0487

4°C während 48 h. Man filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 50 ecm Diäthyläther, filtriert und trocknet. Man gewinnt .1,72 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- / [4-(2-t-butoxycarbonylglycylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4, 5, 6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl J-2-thiovinyll -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines braunen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800,, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700.

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg j f inppm J in Hz)

1,35 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,33 (m, 2H, VN-CH₂CH₂NH-) ; 3,54 (t, J = 5, 2H, ^ NCH₂CH₂NH-) ; 3,63 Cd, J .= 5, 2H₅-COCH^NH-);

3,6 und 4,3 (2d, J = 18, 2H, -SCH₃-); 3,86 (s, 3H, ^=NOCH₃); 5,06- Cd, J = 4, IH, H₆); 5,86 (dd, J = 4 und 9, IH₁H₇); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 und 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-): 6,97 (s, IH, -COOCH_^); 7,18 (s, IH, NHjThiazol) ; 8,0 Ct, J= 5,

IH, -COCH₂NHJr); 8,75 (s.breit, IH, ]> NCH₂CH₂NH^; 9,03 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,6 (s, IH, -NH Triazin).

Man behandelt bei -10⁰C während 1 h 30 Min. eine Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5,6-dioxo-l,5,6-tetrahydro-l,2_J4-triasin-3-yl]-2-thiovinyl / -7-[2-methoxyirnino-2—(2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 0,56 ecm Dimethylacetamid mit 0,5 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 150 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 200 ecm einer halbgesättigen Natriumchlöridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 IcPa) bei 20⁰C zur Trockne.

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_ 321 —

3019AQ0

Man Chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciurndioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm ,Höhe 34 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Äthylacetatgemischts (50-5OVoI), 500 ecm eines 25-75-(Vol)-Gemischs und 1,5 1 Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 9 - 24 zur Trockne und gewinnt 0,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ / [4-(^-t-butoxycarbonylglycylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1)-2~thio~ vinyl C-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido] -S-oxo-S-thia-i-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E—Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe,

Infrarotspektrum (KBr), Charakteristische Banden cm ': 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755,- 700

NMR—Protonenspektrum '

(350 MHz, DMSO dg, J" in ppm Jin Hz)

1,38· (s,9H,-C(CH₃)₃); 3,30 (m,. 2H, ^ NCH₂CH₂NH-); 3,45 (d,. J= 5,---COCHgNH) j 3,65 und 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH₂-) j 3,85

(t, J = 6, 2H, ^-NCH₂CH₂NH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 5,24 (d, J = 4, H₆); 5,76 (dd, J =4 und 9, H₇); 6,92 und 7,00 (2d, J = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, -COOCHX); 7,79 (t, J = 5, IH, -CH₃ NH CO-); 8,80 (s, ^NH-Thiazol); 9,59 (d, J = 9, -CONH-); 12,53 (s, r-NH-Triazin).

Man behandelt bei 50⁰C während 30 Minuten eine Löcung von 0,73 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-j [4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino-äthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazia-3-yl]-2-thiovinyl / -7—[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bic.ycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 15 ecm Ameisensäure und 15 cem Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 50⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit dreimal 150 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 2Q°C verdampt. Man nimmt darauf den Feststoff in 25 ecm Äthanol

13 0 017/0 4 8 7

von 45°C, rührt 30 Minuten, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,39 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido-]-2-carboxy-3-j [5,6-dioxo-4-(2-glycylaminoäthyl)-1,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ 8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, als Formiat in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"" ) 3700 - 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, Cin ppm, J in Hz)

3,2 - 3,6 (m, SH, -SCH₂-, > NCH₂CH₂N/ und -COCH₂N^ ); 3,85 (s, =NOCH₃); 5,12 (d, J = 4, Hg); 5,67 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,35 (d, J = 16, -CH=CHS-); 6,73 (s, H des Thiazols); 7,15 (s, breit, -NH₃); 8,2 (s, H des Formiats); 8,6 (m, -CH^NHCO-); 9,54 (d, J = 9, -NHCO-). ■

Das 3-)[4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl \ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 40⁰C von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/ [4--( 2-t-bu taxycarbonyiLaminoäthy 1)-5,6-dioxb-l,4,5, b-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/ -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]—8-oxo-5-öxid~5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form (hergestellt wie im Beispiel 28 beschrieben) in 43 ecm Acetonitril fügt man tropfenweise während 10 Minuten eine Lösung von 1,14 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 15 ecm Acetonitril. Man rührt 2 h bei 40⁰C und läßt abkühlen. Man bringt 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung ein, rührt kräftig während 1 h und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 2,73 g 3- > [4-(2-Aminoäthy1)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y1]-

130017/0487

2-thiovinyl/ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8—oxo-S-oxid-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines braunen Pulvers*

^v —1

Infrarotspektrum (KBr), Charakteristische Banden (cm )

3250 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, .:. 1180, 1040, 945, 75 5, 700.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg,/in ppm, J in Ha)

3,08 (m,2H,^. N-CHpCK₂-NH₂); 3,63 und 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (S, 3Ή, ^NOCH₃); 4,09 (t, J = 6, 2H, ^NCIi₂CH₂NH₂); 5,07 (d, J = 4, H₅); 5,87 (dd, J = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, H des Thiazols); 6,95 ( s, -COOCH O j 7,07 und 7,13 (2d, J =16, -CH=CH-); 9,0 (d, J =9, -NHCO-); 12,62 (s breit, -NH-Triazin).

Beispiel 64

- S [4-(2-Aminoä1

Zu einer Lösung von 2 g 3- ) [4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5-6-tetrehydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylC -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo-[4.2.0]oct-2—en', syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm Tetrahydrofuran fügt man bei 20⁰C unter Rühren eine Lösung von 0,5 g Kaliumbicarbona t in 1,5 ecm VJasser und 0,16 ecm Methylchlorformiat. Man rührt 1 h 30 Min. bei 20⁰C ' und fügt 0,32 ecm Methylchlorformiat zu. Nach 1 h 30 Min. verdünnt man mit 100 ecm-Tetrahydrofuran, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,CG - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 500 ecm eines

130017/0487

Cyclohexan-Äthylacetatgemischs (40-60 VoI), 500 ecm eines 20-80(Vol)-0}emischs und 500 ecm Äthylacetat,-wobei, man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 19 - 32 bei 20°C unter 20 mmHg (2,7 kPa) und gewinnt 0,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-I [5,6-dioxo-4-(2-methoxycarbonylaminoäthyl)-1,4,5,6,-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl ( -7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4~thiazolyD-ace.tamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1.590, 1525, 1495, 1450, 1040, 755, 740, 700 '

Man behandelt bei' 50⁰C während 40 Minuten ein Gemisch von 0,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- 1 [5,6-dioxo-4-(2-methoxycarbonylaminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl 7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazblyl)--acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Ameisensäure und 5 ecm V/asser. Man filtriert und konzentriert bei 30⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit viermal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentriert (unter 20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20⁰C und trituriert anschließend erneut in 30 ecm Äthanol, filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Diäthylather und trocknet. Man gewinnt 0,35 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacet- amido]-2-carboxy-3-j [5,6-didxo-4-(2-methoxycarbonylaminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro—1,2,4,-triazin-3-yl]~2-thiovinyl/ -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3210, 3100, 2200,1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945

13001770487

-■ ³²⁵- ■"'"' " ^: 30194Q0

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, cT in ppm, J in Hz)

3,55 (s, 3H, -COOCH₃); 3,62 und 3,79 (2d, J = 18, 2H, 3,85 - 3,93 (mt, 5H, =NOCH₃ und ^>N CH₂-); 5,19 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,75 (dd, J = 4 und 9, IH,- H in.7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 9,58 (d, J = 9, IH, -CONH-); 12,53 (s breit, IH, =N NH CO- oder =N N=C-)

■ ' :, OH

Das 3-V [4-.( 2-Amino-äthyl )-5,6-dioxo-l, 4, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thio^inyl( -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxy imino-2-(-2-tr i ty lamino-4-thiazolyl)-acetamido ]-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4. 2.0]oct-2~en," syn-Isomeres, Ε-Form-, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt bei 4Q^QC während 1 h eine Lösung von 25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- J [4-(2—t-b"toxycarbonylaminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl^ 7-[2-^methoxyimino·r-2-C 2-tri ty lamino-4-thiadiazolyl)-acetamido ]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicycloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-From (erhalten v/ie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben) in 170 ecm Acetonitril mit einer Lösung von 8,4 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ecm Acetonitril. Die gebildete gummiartige Ausfällung wird durch Dekantieren von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und unter sehr 'kraftigem Rühren mit 800 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt. Man filtriert, wäscht mit zweimal 50 ecm Wasser und trocknet an der Luft. Man gewinnt 15,3 g 3-j [4-(2-Aminoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro- ' . 1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl/ -2-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-0X0-5*thia-l-asa-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3150 -2200., 1785, 1715, 1690,..1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700

η «a;n η 111 η /, Ρ 7

-326- _ 3019409

Beispiel 65

Man behandelt bei 4 C eine Lösung von 2 g 3-j [4—(2-Aminoäthyl)

2~-benzhydryloxycarbonyl-7-[2-methoxyimino-2—(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2— en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 25 ecm Tetrahydrofuran mit 0,35 ecm Methylisocyanat. Man rührt 2 h bei 5°C und 2 h bei 20⁰C. Man konzentriert unter 20 mrnHg (2,7 kPa) bei 20⁰C zur Trockne, nimmt erneut in 20 ecm Diäthyläther auf und filtriert. Man erhält 1,4 g gelbes Pulver, das man an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06- 0,2 ) fixiert und ehromatographiert an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm,. Höhe 15 cm).

Man eluiert mit 200 ecm eines Cemischs von Cyclohexan-Äthylacetat, 20-80 VoI, und 500 ecm Äthylacetat, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 15 - 25 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20°C zur Trockne. Man gewinnt 0,5 g g-Benzhydryloxycarbonyl-S- j [[5,6-dioxö-4-[2-(3-methylureido)-äthyl]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]]-2-thiovinylC 7-[methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0Joct-2-en₎ syn-Isomeres, E-Form^ in der Form eines gelben Pulvers.

InfrarotSpektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030, 940,

760, 700 ■ ■■_..;.

Man behandelt bei 50⁰C während 40 Minuten ein Gemisch von 0,5 g 2-Benzhydryloxycart>onyl-3- ) [C5,6-dioxo-4-C2-( 3-methyl-ureido) — äthyl]-l,4,5,6,-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl·]3-2-thiovinyl< -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4—thiazolyl)-acetamido]-8- oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 8 ecm Ameisensäure und 4 ecm V/asser. Man; filtriert, konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30^oC;'zur Trockne , nimmt mit

30194QQ *

viermal 50 ecm Äthanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg "* (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert und trituriert an- * schließend in 40 ecm Äthanol, filtriert, wäscht mit zweimal, · 10 ecm Piäthyläther und trocknet.

Man erhält 0,3 g 7~[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino~ acetarnidö]-2-carboxy~3- \ C[5,6-dioxo-4-[2-(3-methylureido)-äthyl]-l,4,5,6-tetrafiydro-l,2,4-triazin-3-yl3]-2-thiovinyl( 8-oxo-5-thia-l-aza-biCYCloC4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, ^ in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarot Spektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 1775,: 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945".

NMR-Protonensp'ektr'um

(350 MHz, DM^;SO,_; d₆, /in ppm, J in Hz). ' ■

3,30 (m, 5H, -CH₀NH- und N NCH-)j 3,60 und 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, breit, 5Ή,· =NOCH₃ und^ NCiL₂-) ; 5,18 (d, J =4,,1H, H₆); 5,74.(dd, J = 4 und 9, IH, H₇); 6,09 (t, J = 6, lH, -KH^CH₂-);6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 und 7,12 (2d, J =16, 2H, -CH=CH-); 9,58 (d, J =9, IH, -CONH-); 12,52

(s, IH, -NH- des Triazins). ' €

Beispiel 66

Man rührt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1,19 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-C(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yr)-2-thiovinyl]-8-oxo-5~thia-l-aza--bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,und 0,247 g Cysteaminhydrochlorid in 30 ecm Pyridin. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, nimmt mit 20 ecm Äthanol auf,filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm'Äthanol und zweimal 20 ecm Diäthyl-

i iifin 1 7 /nt ft 7

- 328 - ' 3019409

äther. Man gewinnt 1*3 g des Pyridinsalzes von 7- £2-( 2-Arnino-4-thiazoly1)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-/ [C5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-4-[2-C2-thiazolidinyl)-äthyl]-l_J2,4-triazin-3-yl]]-2-thiovinyl I -e-oxo-S-thia-l-aza-bicyc^I^. 2.0]-oct-2-en, syn-Isomeres'., Ε-Form, in dör Form e.ines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685

NMR-Pr ο tonenspjek trum

(350 MHz, CF₃COOD, ζ inppm,J in Hz)

4,32 (s, '3H, -KX)H₃); 5,40 Cd, J = 4, IH, H in 6); 6,04 (d, J = 4, H in 7); 7,25 und 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s,

IH, H des Thiazols). ·

Beispiel 67

Man erwärmt auf 50 C v/ährend 20 Minuten ein Gemisch von 1,78 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3r[ ( 5, 6-dioxo-4-f ormylmethy 1-1,4,5,6-tetrahydro-1, 2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm.Pyridin und 0,42 g Hydroxylaminhydrochlorid. Man konzentriert unter 0,,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 ecm Äthanol auf, filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Äther und trocknet. Der erhaltene Rückstand (1,3 g) wird in 20 ecm Wasser auf 6O⁰C erwärmt, man entfernt einen geringen unlöslichen Anteil durch Filtrieren, läßt abkühlen, stellt den pH-Wert durch Zusatz von 3 ecm Essigsäure auf 3 ein und erwärmt auf 70⁰C zur Auflösung. ' Man filtriert, läßt auf 20 C ansteigen und bringt anschließend

während 2 h auf 4°C. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,8 g 7-[2-( 2-Amino-4-thiazolyl)~· 2-methoxy imino-acet amido]-

13 0 017/0487

2-carboxy-3- ) [5,6-dioxo-4-(2-hydroxyiminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl / -e-oxo-S-thia-l-azabicyclo[4.2.0]oct-2~en, Gemisch der Isomeren syn, syn, E und syn, anti, E, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 3200, .17.70, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, I in ppm, J in Hz) 3,89 (>, 2H₁. -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,39 (d, J = 4, IH, H in 6); 6,04 (d, .T = 4, IH, H in 7); 7,28 und 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s IH, H des Thiazols).

Beispiel 68

Man erwärmt 24 h unter Rückfluß ein Gemisch von 2,9 g 2-Benshydryloxycarbonyl-3-r [4-(2,2-dimethoxyäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5, 6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]—2-thiovinyl^ -7-Γ2-methoxyimino-2-(2-trityiamino-4-thiazoIyI)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo-[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Tetrahydrofuran und 0,49 g Methoxyamin-hydrochlorid. Man konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30⁰C zur Trockne, trituriert in 20 ecm Wasser, filtriert, wäscht mit zweimal 10 ecm Äthanol und trocknet. Man gewinnt 0,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-J [5,6~dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl( -7-[2-methoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-'J-azabicyclo^. 2.0]oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, E, syn.

si

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (an"¹) 3700 -2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450,

1050, 950, 745 und 700

NMR-Protonenspektrum ·'

(350 MHz, DMSO dg, f in ppm, J in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH₃); 3,70 und 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, =NOCH₃); 5,30 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,88 (dd, J = 4 und 9, IH,. H in 7); 6,95 und7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, J =9, IH, -CONH-); 12,70 (s, IH, =N NH CO- oder =N N=C-)

Oh

Man rührt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl—3- c [5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin3-y1)-2-thioviny lj -7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-S-oxo-5-thial-aza-bicyclo[4.2.0]oct—2-en, Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, E, syn, in 20 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 45°C zur. Trockne, nimmt den Rückstand mit 40 ecm Äthanol auf, verdampft unter 20 mmHg (2,7 IcPa) bei 20⁰C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man trituriert den erhaltenen gelben Feststoff in 20 ecm Äthanol bei 50⁰C, läßt abkühlen und filtriert. Man gewinnt 0,44 g 7-[2-( 2-Arrtino-4-thiazolyl)-2-methoxy~ iminoacetamido]-2-carboxy-3-J C5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoäthyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl^ -8~oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, Gemisch der Isoirieren syn, syn, E und syn, anti, E, in der Form eines gelben Pulvers.

—1 Infrarotspektrum CKBr), charakteristische Banden (cm > 3700-2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 Mils, DMSO el,, Γ" in ppm, J in Hz) ■"..""

5,24 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, J = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 und 7,10 (2d, J = 16, 2H-, -CH=CH-) ; .9,77 (d, J = 9, IH, -CONH-).

130017/0487

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die aktives Produkt mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I im reinen Zustand (in der freien Form oder in Form eines Salzes) oder in Form einer Zusammensetzung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Zusätzen enthält. Die Arzneimittel können auf oralem, parenteralem . oder rektalem Wege verwendet v/erden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können· verwendet werden Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusätzen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen, wie Verdünnungsmittel,beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten. ■

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirups und Elixi re verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser oder Paraffinöl. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Süßungsmittel oder aromagebende Mittel.

Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, ein Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise Äthyloleat verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten, insbesondere Befeuchtungs- bzw. Benetzungsmittel, Emulgiermittel oder Dispergiermittel. Die Sterilisation kann auf mehrfache Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisic- · renden Mitteln.in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder

. B7"

- 332 - " 30194Q0

durch Erivärmen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die im-Zeitpunkt der Anwendung ih sterilem Wasser oder jeglichem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem aktiven Produkt Exzipienten enthalten können, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs.

In der Humantherapic sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders v/ertvoll bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs.

In allgemeiner Weise wird der Arzt die Dosierung bzx^. Posologie bestimmen, die er am geeignetsten hält, in Funktion des Alters, des Gewichts, des Infektionsgrades und anderer Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten zu eigen sind. Ira allgemeinen liegen die Dosierungen bei 1 - 10 g pro Tag der wirksamen Verbindung auf oralem, intramuskulärem oder intravenösem 'Wege beim Erwachsenen.

Das folgende Beispiel dient zur Erläuterung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, ohne eine Einschränkung darzustellen.

130017/0487

Man stellt eine injizierbare Lösung . der folgenden Zusammen- . -^" Setzung her: ν

Natriumsalz von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyirnino-acetamido]-2-carboxy-3-[( 5,6-dioxo-4-f ormylmethyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo[4.2.03oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) Aldehydhydrat 267 mg

Natriumchlorid -..'._' 1,5 rag

injizierbares Lösungsmittel 2 ecm

Diese Lösung enthält 250 mg aktives Produkt, berechnet als Säure-freier Aldehyd, :

130017/0487

4'. " ""'"^" - 334 - 301940Q

Zusammenfassung

Neue 3-Thioviny!-cephalosporine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine der allgemeinen. Formel 1, worin R Alkyl, L-2-Amino-, 2-Carboxyäthyl, Phenyl, gegebenenfalls N-oxidiertes Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridaz.inyl substituiert, 5,5-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2.4-triazin-3~yl substituiert in 4-Stellung, 1,3,4—Triazol-5-yl oder 2-Allcyloxy-. carbonyl-ljS^—triazol-S-yl, die in !-Stellung substituiert sind, l,4-Dialkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triasin—3-yi. 2-Allcyl-5, 6-dioxo-l, 2, 5,6-tetrahydro-l, 2,4-trit-.zin-3-yl, · 5-Tria^olyl, substituiertes oder nicht substituiertes 1,3,4— Thiadiazol-5-yl, substituiertes 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substitiiertes oder ur.substituiertes 1,3,4-0xaciia2ol-5-yl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-Oxazolyl oder in der !-Stellung substituiertes oder unsubstituiertes 5-Tetrazolyl bedeutet, R' ein Wascarstoffatom oder einen Rest c<%r allgemeinen Formel Il darstellt, R° Wasserstoff, Alkyl, Vinyl oder Cyanomerhyl bedetuet, sowie deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

CH-OCOR"¹ J

130017/0487

Claims (1)

1. Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Ass rna π η Pr^R Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-lng. F. KlirVgseisen - Dr. F. Zumstein jun.

   PATENTANWÄLTE

   München 2 · Bräuhausstraße 4 · Telefon Sammel-Nr. 235341 · Telegramme Zumpat · Telex B29979

   SC,4674/4685/4690/4695

   Patentansprüche

   1.)Neues 3-Thiovinyl-cephalosporin mit der allgemeinen Formel

   worin

   -CH=CH-SR

   COCR¹

   das Symbol R ausgewählt ist aus folgenden Bedeutungen:

   1. Alkyl, L-2-Amino-2-carboxyäthyl, Phenyl,

   2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl und ihren N-Oxiden,

   3« 2-Pyrimidinyl; 3-Pyridazinyl, subsituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylamino-

   13001 7/0 4 87

   ORlGiNALlNSPECTED

   rest) und gegebenenfalls N-oxidiert oder Tetrazolo-[4,5-b]-pyridazin-6-yl,

   4. Sje-Dioxo-l^jSje-tetrahydro-l^^-triazin-S-yl, substituiert in 4-Stellung; 1,3,4-Triazol-S-yl oder 2-Alkoxycarbonyl-l,3,4-triazol—5-yl, die in 1-Stellung substituiert sind

   a) durch einen Alkylrest, unsubstituier: oder substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl· Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

   Td) durch, einen Allyl-; 2,3-Dihydroxypropyl-; 1, Z-propyl-; 2-i¹ormyl-2-hydroxyäth.yl-; 3-hydroxypropyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl-rest;

   c) durch einen Alkylrest mit 2—4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Hydroxy-, Carbamoyloxy-, Acyloxy- (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, SuIfamino-. Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino— (dessen Acylteil gegebenen· falls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido-, Dialkylureidorest,

   d) durch einen Rest mit einer der allgemeinen Formeln:

   - Alk - C

   ^ X^aR^a __ oder -CH₂-CHOH-CH ' JiL

   Y^aR^a

   130017/048 7

   oder -AIk-CH

   worin Alk ein Alkylenrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen

   ist, Χ^α und Υ^α gleich sind und Sauerstoff oder Schwefeint . α atome bedeuten und R einen Alkylrest bedeutet oder X und Y"¹ gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und die Reste R^a zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R ein Wasserstoffatom oder <
   Kohlenstoffatomen darstellt,

   R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 - 3

   e) durch e'inen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, sub stituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyimino rest,

   yl; 1-AlkyΙ-δ,θ-αίοχο-Ι^,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylj 2-Alky1-5,6^10X0-1,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-

   6. l,3,4-Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-5-yl oder l-Alkyl-1,2,4-traizol—5-yl, unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl,

   7. a) 1,3,4-iHadiazol—5-yl, unsubstituiert oder substituiert

   durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-rest, dessen Alkylteil 2 Ms 4 Kob.lenst off atome enthält,

   Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Carboxy*alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Aoylamino- oder Acylaminoalkyl-rest,

   1300 17/(H 8-7

   OBlGiNÄL INSPECTED

   b) 1,2,-4-Thiadiazol-S-yl, substituiert durch einen Alkyl-" oder Alkyloxyrest,

   8. a) 1,3,4-Oxydiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert

   durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylarainoalkylrest,

   b) 2-Oxazolyl oder 4-Alkyl-2-oxyzolyl,

   9. 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in 1-Stel-

   ί
   lung durch

   a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, SuIfο, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,

   b) einen Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, Sulfaminc Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

   c) einen Alkylrest mit 1 - 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch riydroxyimino oder Alkyloxyimino,

   d) einen Phenyl-, 2,31>ihyäroxypropyl-, 1,3-Dihy_odrpxy-2-propyl-; 2-I^ιoΓmyl-2-llydroxyäthyl-; 3-iOl^2

   propy1-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formy1· oxy-propyl-rest, oder

   e) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist oder einen Rest der allgemeinen Formel III;

   das Symbol R° ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest darstellt,

   und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom oder einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

   130017/0487

   301

   - CH - OGOR"

   R"

   darstallt, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R"¹ einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt,

   wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Acyl-resteund —teile (falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

   in ihren syn- oder anti-Formen und den E- oder Z-Formen und ihren Gemischen, .:■

   sowie ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Metallsalze und ihre Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen.

   2. 3-Thiovinyl-cephalosporin nach Anspruch 1, in dem der Rest R ausgewählt unter folgenden Bedeutungen ist:

   1. Methyl, L-2-Amino-2-carboxy-äthyl oder Phenyl,

   2. 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxidiert,

   3. 2—Pyrimidinyl oder 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung durch einen Methyl— oder Acetamidorest, und gegebenenfalls N-oxidiert,

   4;. 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydto-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

   a) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen

   1 300 17/0487 .

   -«. Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen substituiert

   durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl—, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

   b) einen Allylrest oder 2,3-Dihydroxyprcpylrest,

   c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, sub-

   * stituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsub-

   stituiert oder substituiert durch Amino), Amino, Alkyl-

   « sulfonylamino, Acylamino (unsubstituiert oder substi

   tuiert durch Amino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido oder Alkylureido,

   d) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X^a und Y^a Sauerstoffatome darstellen, R Alkylreste bedeutet und R ein Wasserstoffatom darstellt,

   e) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

   4' l,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4~triazol-5-yl, die substituiert sind in der 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, oder durch einen Formylalkyl— oder 2,3-Dihydroxypropylres t;

   5. l^

   yl; l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6—tetrahydro-1,2,4-triazin-3 yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-l, 2,5:,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,

   6. l-Alkyl-3.-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl,

   130017/0487

   30.19-4Q0

   7. a) 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substitu- ^

   iert durch einen Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkyl- ^s aminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

   b) l,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen-Alkylrest,

   8. a) 1,3,4—Oxadiazolyl-5-yl, substituiert durch Alkyl oder

   Phenyl,

   b) 4-Alkyl-2-oxäzolyl, *

   9. 5-Tetrazolyl, substituiert in der !-Stellung durch

   a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Formyl,

   b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, oder

   c) einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert;

   das Symbol R° ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, Vinylrest oder Cyanomethylrest bedeutet und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom darstellt,

   wobei die Alkyl-"oder Acyl-reste oder -teile, die vorstehend erwähnt wurden (falls nicht speziell angegeben) 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten,

   in den syn- oder anti-Formen und den E- oder Z-Formen und ; ihren Gemischen,

   sowie deren Additionssalze mit Säuren, deren Metallsalze und

   Ϊ30017/0487 ■

   deren Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen.

   3. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methOxyiminoacetamido]-2-carboxy-3 [3-( 5,6-dioxo-4-f ormylmethy 1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl) - thiovinyl]-8-oxo^5-thia-l-aza-bicylo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

   4. Das Lysinsalz von 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3[2— ( 5,6-dioxo-4-formylmethy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3—yl) — thiovinyl]-8-oxo-5—thia-1-aza-bicycloll4.2.0]oct-2-en (syn-lsomeres, Ε-Form) Aldehydhydrat. .

   5. 7-[2-( 2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3[2-( 2, 3-dihydroxy-4-propyl-5,6-dioxo-l,4,^^5,6 hydro-1,2,4-triazin-3-yl) - thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo[4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

   6. 3-/2-[4-(2-Acetamidoäthyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl] - thiovinylj -7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l—aza-bicyclo[4.2..0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

   7. 7—[2—(2-Amino-4—thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-J2-[5,6-dioxo-4-(2-f ormyloxyäthy 1) -1,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4,-triazin-3-yl] - thiovinyl [ -S-oxo-S-thia-l-

   130017/0A87

   aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syη-Isomeres, E-Form.

   8. 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-methoxyimino-acetamiclo]-2-carboxy-3-i2-f5,6-dioxo-4^2-methQxyäthy 1) -1, 4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl] - thiovinylζ -e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo[4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Fomu

   9. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel. -AIk-CH(OH)0R^a enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

   VS

   N Ι

   - COOH

   worin R° wie in Anspruch 1 definiert ist, und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde (sowie das Oxim, falls R° Wasserstoff darstellt) oder ein reaktives Derivat dieser Säure mit einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

   umsetzt, worin R wie im Anspruch 1 definiert ist, R^ ein

   130017/0487
   ORIGINAL INSPECTED

   Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel

   - CH OCOR¹¹¹

   R"

   wie in Anspruch 1 definiert , oder eine leicht eliminierbare Schutzgruppe bedeutet, und η die Bedeutung von O oder 1 hat und anschließend, falls η = 1, das erhaltene Oxid reduziert und die Schutzgruppen abspaltet und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, in ein Metallsalz, oder in ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

   N I- C - COOH

   verwendet, worin R° wie in Anspruch 1. definiert ist, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde durch eine t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl-, Trichloracetyl-, Chloracetyl-, Trityl—, Dibenzyl-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl- oder TrifluoracetyIgruppe.

   130017/0487

   301940Q

   11· Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
   eine Säure der allgemeinen Formel

   -C- COOH U N

   verwendet, worin R° eine Trityi- oder Tetrahydropyranyl-

   oder 2-Methoxy-2~propyl-gruppe als Schutzgruppe für die i

   Öximfunktion ist. I

   12. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man ;

   ein 7-Amino-cephalqsporin verwendet, worin der durch R^ j

   dargestellte, leicht eliminierbare Rest ausgewählt ist aus . j

   den Methoxyrnethyl-, t-Butyl—, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- ■

   und p-Methoxybenzylresten. . j

   13. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man
   ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel

   * S

   YJ

   N 1-

   - COOH

   130017/048 7
   BAD ORIGINAU

   verwendet, worin R° wie im Anspruch 1 definiert ist, ausgewählt aus dem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem
   reaktionsfähigen Ester und einem Halogenid dieser Säure.

   14· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -Alk-CH(OH)OR^a enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Thiol (frei oder im Zustand des Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes) mit der allgemeinen Formel

   R-SH

   (worin der Substituent R, der wie vorstehend definiert ist, im Acetalzustand geschützt ist [definiert durch die allgemeinen Formeln -Alk-CR^ß(X^aR^a)(Y^aR^a) und -CH₂CHOH-CH(X^aR^a>

   )], wenn man eine Verbindung nach Anspruch 1 erhalten
   will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt),
   mit einem Cephalosporinderivat (oder gegebenenfalls mit
   einem Isomerengemisch) der allgemeinen Formel

   R_n-NH-

   N '-

   C U

   - CONH -

   ^0R"

   .1- CH = CH - R,

   COOR,

   umsetzt, worin R° wie in Anspruch 1 definiert ist, R. und η wie in Anspruch 9 definiert sind,

   wobei, falls η = 0, dieses Derivat in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt, und

   130011/0487

   01940Q

   falls η = 1 dieses Derivat in der 2-Bicyclooctenform vorliegt,

   wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Störeoisomerie aufweist,

   Rp ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für den Aminorest darstellt, und

   R- einen Rest der allgemeinen Formeln

   oder -0-CO

   bedeutet, worin R ¹^ ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-,- Trichlormethyl-rest oder ein Phenylrest unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkylrest oder die Nitrogruppe, ist, und *

   R"₃ wie R¹, definiert ist oder einen Acylmethyl-, 2-Acyläthyl-, , 2-Acylpropy-, Acyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyloxycarbonyläthyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest darstellt,

   und, falls η = 1, das erhaltene Oxid reduziert, falls Grund dazu vorliegt, die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung in Anwesenheit eines Pyridins oder einer

   130017/0487

   tertiären organischen Base durchführt.

   16. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -AIk-CH(OH)0R^a enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thiolester der allgemeinen Formel

   CO-S-R

   **■

   OR⁰

   worin R und R» wie in Anspruch 14 definiert sind und R wie vorstehend definiert ist [wobei, falls R° ein Wasserstoffatom ist, das Oxim geschützt sein kann, falls R einen Amino-, Alkylamino-, Formyl~ oder Acylalkylsubst aufweist, dieser geschützt ist, und, falls R einen Hydroxy- oder Carboxysubstituenten aufweist, dieser in freier Form oder geschützt vorliegt], mit einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

   j) -CH=CH-R-

   COOR.

   umsetzt, worin R^, R₃ und η wie in Anspruch 14 definiert sind, und das die gleiche Stereoisomerie aufweist, wie das

   130017/0487

   0194Q0

   in Anspruch 14 defininierte Produkt, falls η = 1 das erhaltene Oxid reduziert, falls Grund dazu besteht, die Schutzgruppen eliminiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder
   ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thiolester verwendet, worin gegebenenfalls der Rest R geschützt ist durch eine Amino-Schutzgruppe, wie in Anspruch 10 definiert, oder in Form des Acetals durch einen Rest der allgemeinen Formel -AIk-CR⁶CX⁰⁶R⁰¹) (Y⁰^R⁰¹) oder
   -GH₂CHOH-CH(X^aR^a

   18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -AIk-CH (OH) OR^a enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel

   R₂NH CS NH₂ j

   verwendet, worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   HaI-CH₂CO C-CONH-

   λ -CH=CH-SR

   COO R₁

   130017/OA87

   worin R°, R^ und η wie im Anspruch 9 definiert sind, R wie vorstehend definiert ist und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und anschließend, falls η = 1 das erhaltene Oxid reduziert, falls notwendig, die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Thioharnstoff umsetzt, in dessen Formel der Rest R_ ausgewählt ist aus den t-Butoxycarbonyl—, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl·^ Trityl-, Dibenzyl-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl—, p-Nitrobenzyloxycarbonyl—, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl— oder Trifluoracetylresten.

   20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der der Rest R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin—3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung, einen l,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl~l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der !-Stellung substituiert sind durch, einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der selbst durcl eine Carbamoylcxy- oder Acylqxygruppe (deren Acylteil gegebenenfalls durch einen Amino-, Acylamino-, oder Dialkylaminorest substituiert ist) substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -CH=CH-S-(R)

   /Ilk¹-OH

   COOR₁

   130017/0487

   (worin R°, R_-1 und η wie im Anspruch 9 definiert sind, R^f ₂ eine Schutzgruppe darstellt und - (r) -Alk ¹OH einen 5,6-Dioxo-4-hydroxyalky1-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-y1-, 1-Hydroxyalkyl-l,3,4-triazol-S-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-lhydroxyalkyl-l,3,4-triazol—5-yl-rest darstell), nach jeglicher bekannten Methode zur Erzielung eines Carbamats oder eines Esters, ausgehend von einem Alkohol,ohne den Rest des Moleküls zu verändern, behandelt, gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, die Schutzgruppen abspaltet und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   21. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin verwendet, in dessen Formel R*₂ ausgewählt ist aus den Aminoschutzgruppen, die im Anspruch 10 angegeben sind.

   22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest substituiert in der 4-Stellung, einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2—Alkyloxycarbonyl—l,3,4-triazol-5-ylrest die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2 - 4 Kohlenstoffatomen, der· selbst durch eine Sulfamino-, Alkylsulfonylaminö-, Sulfamoylamino-, Acylamino-(deren Acylteil gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert ist), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe substituiert ist oder einen l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest darstellt, der durch einen Acylamino- oder Acylaminoalkylrest substituiert ist,oder einen 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest darstellt, der durch einen Acylaminoalkylrest substituiert ist,

   130017/0487

   ORlGlNAl,

   oder einen 5-Tetrazolylrest darstellt, der in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Acylamino-, Sulfamoylamino-, SuIfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe substituiert ist, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   -CH=CH-S-ZiCs-NH

   , R^ und η wie in Anspruch 9 definiert sind, R,

   -NH₂ einen 5,6—Dioxo-

   worin R

   eine Schutzgruppe darstellt und l_f4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3—yl-rest substituiert in der 4-Stellung, einen l,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l_f3,4-triazol-5-yl-rest, die in !-Stellung substituiert sind durcli einen Aminoalkylrest (mit 2-4 Kohlenstoffatomen . . oder einen l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest oder einen 5-Tetrazolylrest substituiert in der !-Stellung durch einen Aminoalkylrest (mit 2-4 Kohlenstoffatomen) darstellt, nach jeglicher bekannten Methode zur Bildung einer Amid-, Sulfamic Carbamat- oder Harnstoffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, behandelt, und anschließend, falls η =1, das erhaltene Oxid reduziert, die Schutzgruppen abspaltet und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   e 23. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man

   130017/0487

   301940Q

   Cephalosporin verwendet, in dessen Formel R*₂ wie in Anspruch 21 definiert ist.

   24. Verfahren nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellung einer Verbindung , definiert in Anspruch 22, in der R einen Hydroxy- oder Aminosubstituenten enthält, diese Funktionen in den verwendeten Reagentien schützt.

   25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der Rj e,inen 5,6-Dioxo-l,4, 5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3—yl—rest, substituiert in der 4.—Stellung, einen 1,3,4—Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4,-triazol-5-yl-rest, die in der 1-St.ellung-substituiert sind, durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen -AIk-CHCOH)OR^a-Rest oder durch einen Hydroxyiminoalkylrest oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der !-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkylrest oder einen Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1 - 5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Additionsreaktion von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin und einem Alkyloxyamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R₂NH

   N U-C-CONH-

   -CH=CH-S-R

   130017/0 487

   30194Q0

   worin R°, R. und R_ wie im Anspruch 14 definiert sind, und

   -Alk'-CHO einen 5,6-Dioxo-4-formylalkyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-, l-Formylalfcyl-l,3,4-triaz"ol-5—yl-2-Alkyloxycarbonyl-l-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder l-Formylalkyl-5-tetrazolylrest darstellt, nach jeglicher bekannten Methode zur Herstellung derartiger Additionsderivate von carbonylierten Funktionen durchführt, anschließend die Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt.

   26. Verfahren nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Cephalosporin verwendet, in dessen Formel Rp eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus den Aminoschutzgruppen, aufgeführt im Anspruch 10.

   27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der R¹ einen Rest der allgemeinen Formel

   -CH- OCO R"¹
   t

   RIl

   wie in Anspruch 1 definiert, darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung nach Anspruch 1, in der R' ein Wasserstoffatom ist, nach jeglicher an sich bekannten Methode zur Herstellung eines, Esters, ausgehend von einer Säure,ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, verestert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt.

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   28. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, zusammen mit einem oder mehreren verträglichen und pharmazeutisch brauchbaren Verdünnungsmitteln und/oder Zusätzen bzw. Hilfsmitteln.

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