LU82479A1 - Nouvelles thiovinyl-3 cephalosporines,leur preparation et les compositions qui les contiennent - Google Patents

Description

La présente invention concerne de nouvelles thiovinyl-3 céphalosporines de formule générale : HV\

I II A

N-l-jj-CONH-j-f \ <I)

N 0=1-N J-CH=CH-SR

V

GÖ0R' leurs sels, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui 5 les contiennent·

Dans la formule générale (l), le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle , phényle, 2) pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs îï-oxydes, 10 3) pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ; triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 15 yl-5 substitués en position -1 a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle J dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 20 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle bis-formyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou 25 dialcoylamino), alcoylsulfînyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamin dialcoylamino, suifoamino, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarborfyma-fii-ftô) urêido , alcoyluréido, dialcoyluréido, Il f 7 2 d) par un radical répondant à l’une des formules générales î /H8 - alk - q' (II) |SfRa

rP

Λα OU -GH.-GHOH-GH7 - (III)

l \YV

OH.

ou -alk-CH (IV) N»“ 5 dans lesquelles alk est un radical alcoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X? et γα sont identiques et représentent des atomes d’oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien xP et γα sont identiques ou différents et représentent des atomes d’oxygène ou de soufre, et les radicaux R forment ensemble un radical Û 10 alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et RP représente un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, 15 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5»6 triazine-1,2,4 yl-3 i alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahyd’ro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, 6) triazol-1,3,4 yl-5 ? triazol-1,2,3 y1-5 ou alcoyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle, 20 7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, 25 dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy,

8) a - oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, j 30 dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, / U

b - oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2· 3 9) tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a - un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, sulfo, carboxy, formyle ou sulfaraoyle, b - un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué 5 par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylatnino, carboxy-alcoylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou diftlcoylureido, c - un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué par hydroxyimino ou alcoyloxyimino, 10 d,- un radical phényle, dlhydroxy-2»3 propyle, dihydroxy-t,3 propyle-2j £ormyl-2 hydroxy-2 éthyloj £ormyloxy-3 hydroxy-2 pro-pylej bis£onnyloxy-2,3 propylo ou b J h formyloxy*“] , '3 propyle-2, ou e - un radical do formule générale (IX) pour loquol R1* est un atome d'hydrogène,ou un radical de formule générale (ni) i 15 le symbole Re représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, ' vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement eliminable par voie enzymatique de formule générale : - CH - 0C0R"' I (V) R" | 20 dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R'" représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle.

Il est entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus (ou qui seront cités ci-après) sont (sauf 25 mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 1 à 4 atomes de carbone.

Il est également entendu que le substituant en position (-3) des produits de formule générale (l) peut se présenter sous forme cis ou trans ou d'un mélange des formes cis et trans· 30 Dans ce qui suit la stéréoisomérie trans sera désignée par E et la stéréoisomérie cis sera désignée par Z*

Par ailleurs, il est entendu que le groupement 0R° peut / se trouver dans l'une des positions syn ou anti et que ces isomères^/ et leurs mélanges entrent dans le cadre de la présente invention·/ la /· 4

La forme syn peut être représentée par la formule : ν-Λ s B-i-G-CONH-i-/ \

N"°R°0=i-IJ -GH=GH-SR

COOR*

La forme anti peut être représentée par la formule !

S

H,N-/ \ li | a H-H-C-CONH-,-/ \ (Ib)

I I

R°0-N 0=J-Nv^l-CH=GH-SR

COOR' 5 De même lorsque le radical R contient un substituant hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle, ce groupement peut présenter les isoméries syn et anti, et ces isomères et leurs mélanges entrent aussi dans le cadre de la présente invention·

Lorsque le radical R est un radical tétrahydro-1,4,5s6 10 triazinyle substitué en position -1 ou -4 ou tétrahydro-1,2,5,6 tria- zinyle substitué en position -2, il peut être représenté par les ' formes tautomeres : subst. subst.

1 i / -/ V <-, -/ \-0 ./

W PL

H 'O OH j Uf Îi subst. (Via) 'f-

B—S

< > N-<0 I ' 5

H

N—N N-N

-ζ \=0 <-. -<^_^>-0Η (Vl)b Ϊ~Λ 1% subst· subst· subst. subst.

I H I

ÎI-N k-N

°u Λ=ο «=> -<C ^>-°H (VI)c \ 0

Lorsque le radical R contient un substituant formyl-alcoyle, il peut se présenter sous sa forme aldéhyde libre ou 5 hydrate d'aldéhyde. On observe notamment ces formes dans les conditions décrites ci-dessous.

Les études de résonance magnétique nucléaire montrent en particulier que lorsque R est dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4» 5,6 triazine-1,2,4 yl-3 : 10 - en solvant acide, tel que l'acide formique ou trifluoroacétique (deutérés), en présence ou non d'eau (lourde) le produit se présente principalement sous la forme d'aldéhyde libre.

- en solvant basique tel que l'eau (lourde) additionnée de bicarbonate de sodium, il se présente principalement sous la forme 15 d'hydrate d'aldéhyde.

- en solvant neutre tel que diméthylsulfoxyde (d^), les formes aldéhyde libre et hydrate d’aldéhyde sont présentes, l’addition d'eau entraînant progressivement la conversion de la forme aldéhyde libre en forme hydrate d’aldéhyde.

20 En général on préfère les produits de formüle générale (la).

Parmi les significations du symbole R ci-dessus, on peut citer notamment méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, 25 t.butyle / thiadiazol-1,3,4 yl-5 j méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 \/ éthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 /Jjj propyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 / 30 isopropyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 ' 6 ί butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 isobutyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 sec.butyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 t.b.utyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 5 hydroxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 £hydroxy-2 éthy]J-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3»4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 10 [amino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5

Zméthylamino-2 éthyl]-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 ifdiinéthylainino-2 éthyl/-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 carboxyméthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (carboxy-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 15 raéthoxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylthio-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylsulfonyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 méthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 20 diméthylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétylatnino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 hydroxy-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 acétaraidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 25 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 éthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 méthoxy-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5 , triazol-1,2,3 yl-5 triazol-1,3,4 yl-5 30 méthyl-1 méthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 méthoxycarbonyl-3 éthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 méthyl-1 éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 / éthyl-1 éthoxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 fj ΙΗ-tétr azolyl-5 7 méthyl-1 tétrazolyl-5 échyl-l tétrazolyl-5 propyl-1 tétrazolyl-5 isopropyl-1 tétrazolyl-5 5 butyl-1 tétrazolyl-5 (hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (hydroxy-3 propyl)-l tétrazolyl-5 méthoxyméthyl-1 tétrazolyl-5 carboxyméthyl-1 tétrazolyl-5 10 sulfométhyl-1 tétrazolyl-5 (méthylamlno-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diéthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (diméthylamino-3 propyl)-l tétrazolyl-5 15 (sulfamoylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 pyridyl-2 pyridyl-3 pyridyl-4 20 oxyde-1 pyridyl-2 méthyl-6 pyridazinyl-3 rnéthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 éthyl-6 pyridazinyl-3 éthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 25 méthoxy-6 pyridazinyl-3 amino-ό pyridazinyl-3 acétamido-6 pyridazînyl-3 tétrazolo/"4,5-b7pyridazinyl-6 dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2 4 yl-3 30 dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 propyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 j 35 dioxo-5,6 (hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5;6 triazine-1,2,4 y1^ / ! 8 dioxo-5,6 méthoxyinéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (raéthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthoxyméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 (acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“3 benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 phénéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthiométhyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 méthylthioéthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 10 carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyl-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (carbamoyloxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y^.-3 15 dioxo-5,6 méthylsulfinyléthy1-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (acétoxy-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 20 dioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycyloxy-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (propanoyloxy-2 ethyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3j-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 25 (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthoxy-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (bisméthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / (bisméthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,ψ 30 yl-3 f\f ï 9 (biséthylthio-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (biséthylthio-3,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 dioxo-5,6 (dioxolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1.2.4 yl-3 dioxo-5,6 /"(dioxolanne-1,3 yl-2)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dithiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-10 1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 /"(dithiolanne-1,3 yl-2)-2 éthylJ-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (oxathiolanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 15 dioxo-5,6 £(oxathiolanne-1,3 yl-2)-2 éthy\]-U tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (dioxanne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1.2.4 yl-3 dioxo-5,6 /"(dioxanne-l,3 yl-2)-2 éthyl7~4 tétrahydro-1,4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-3 . dioxo-5,6 (dithianne-1,3 yl-2) méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1.2.4 yl-3 dioxo-5,6 /"(dithianne-1,3 yl-2)-2 éthyl/“4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3.

23 pyrimidinyl-2 dioxo-5,6 méthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 éthylcarbamoylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 30 diméthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5»6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthylcarbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 acétonyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 35 dioxo-5,6 (oxo-2 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / dioxo-5,6 (oxo-3 butyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3f / . 10 dioxo-5,6 (méthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxycarbonyl-2 éthyl)-4 tétrahydro-Ι,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylméthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 (thiazolidinyl-2) méthyl-4 triazine-1,2,4 yl-3 (dihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5»6 triazine-1,2,4 yl-3 10 (dihydroxy-1,3 propyl-2)r^ dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (amino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 15 dioxo-5,6 (methylamino-2 ethyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (methylamino-3 propyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthylamino-2 éthyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (ethylamino-3 propyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 20 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylamino-3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 25 dioxo-5,6 (sulfoamino-2 éthyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylsul£onylamino-3 propyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 30 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-2 éthyl)-4 tetrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (sulfamoylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (glycoloylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(hydroxy-2 propionamido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / 35 dioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yXy / 11 CCl) alanylamino-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3 dioxo-5,6 (glycylamino-3 propyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthylarainoacétamido-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 5 (diraéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diéthylaminoacétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (mêthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 10 triazine-1,2,4» yl-3 dioxo-5,6 (éthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 (uréido-2 éthyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 (urêido-3 propyl)-4 triazine-1,2,4 yl-3 15 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine- 1.2.4 yl-3 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-3 propyl]-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 [(éthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 20 yl-3 Ü^iiméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-[(diméthyl-3,3 uréido)-3 propyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 [(diéthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 25 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-2,2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 C(dioxolannyl-2)-3 hydroxy-2 propyl]-4 tétrahydro-l,4,5,6 30 triazine-1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine- 1.2.4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 35 dioxo-5,6 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 . / dioxo-5,6 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-4 tétrahydro-l,4,5,6 f/ triazine-1,2,4 yl-3 f Μ 12 dioxo-5,6 (hydroxy-2 propoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (hydroxyimino-2 propyl)-4 tétrahydro-1,4,3,6 triazine-l.,2,4 yl-3. 5 dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (méthoxyimino-3 propyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 dioxo-5,6 (éthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 (formylméthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 · 10 carbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (carbamoyloxy-2 éthyî)-l triazol-1,3,4 yl-5 (glycyloxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (acétamido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 15 (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 diméthylcarbamoylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylcarbamoyl-2 éthyl)-! triazol-1,3,4 yl-5 acétonyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 20 (thiazolidinyl-2 méthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-2,3 propyl)-! triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-l triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (amino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 25 (méthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (suifamoylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (glycoloylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 30 (glycylamino-2 éthyl)-l triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5

[(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 triazol-1,3,4 yl-5 J

j [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-l triazol-1,3,4 yl-5 r, J

j 35 (diméthoxy-3,3 hydroxy-2 propyl·)-! triazol-1,3,4 yl-5flL

1 il.

13 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxyimino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 (méthoxyimino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 £ormylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 5 éthoxycarbonyl-2 f ormylméthyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 (formy1-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (hydroxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 carbamoylméthyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (carbamoyl-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triàzol-1,3,4 yl-5 10 (acétamido-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylcarbamoylméthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 acétonyl-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (dihydroxy-2,3 propyl)-! méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 15 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (formyl-3 hydroxy-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthylamino-2 éthyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (suifamoylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 20 méthoxycarbonyl-2 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 (uréido-2 éthyl)-1 triazol-1,3,4 yl-5 méthoxycarbonyl-2 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-l triazol-1,3,4 yl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 (diméthoxy-3,3' hydroxy-2 propyl)-1 méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 25 (hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 diméthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 diéthyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 méthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 " éthyl-4 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 30 méthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 méthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 éthyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 / méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5 /° / 35 (hydroxy-2 éthylthio)-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5 / È Ί * 14 oxadiazol-1,3,4 yl-5 méthyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 phényl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 aminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 5 acétamidométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 diméthylaminométhyl-2 oxadiazol-1,3,4 yl-5 oxazolyl-2 méthyl-4 oxazolyl-2 f ormylméthyl-1 tétrazolyl-5 10 (£ormyl-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 suifamoylméthyl-1 tétrazolyl-5 (carboxyméthyl.amino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5 (sulfoamino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (uréido-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 15 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5 [(diméthyl-3,3 uréido)-2 éthyl]-1 tétrazolyl-5 (hydroxyimino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (hydroxyimino-3 propyl)-! tétrazolyl-5 (méthoxyimino-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 20 (méthoxyimino-3 propyl)-1 tétrazolyl-5 (dihydroxy-2,3 propyl)-! tétrazolyl-5 (dihydroxy-1,3 propyl-2)-l tétrazolyl-5 (formyl-2 hydroxy-2 éthyl)-! tétrazolyl-5 (diméthoxy-2,2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 25 (diméthoxy-3,3 propyl)-! tétrazolyl-5

(hydroxy-2 méthoxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (éthoxy-2 hydroxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 hydroxy-2 (propoxy-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 (hydroxy-3 méthoxy-3 propyl)-! tétrazolyl-5 / 30 (éthoxy-3 hydroxy-3 propyl)-! tétrazolyl-5 / / (dioxolannyl-2 éthyl)-1 tétrazolyl-5 / H

ψ 15

Parmi les .significations du symbole R° ci-dessus, on peut citer notamment : hydrogène, méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec.butyle, vinyle, cyanométhyle.

Parmi les significations du symbole R1 ci-dessus, peuvent 5 être cités notamment hydrogène, pivaloyloxyméthyle et acétoxyméthyle.

A/ -.Selon l’invention, les produits de formule générale (i) dans laquelle R est autre qu’un radical triazinyle ou trïazolyle .„· substitué pa_ un groupement de formule générale (iv) peuvent être préparés par action d'un acide de formule générale :

H„N S

!y\ 10 II | (VI1)

N-Ü-C-COOH

II

N^vORO

dans laquelle R° est défini comme précédemment, et dont la fonction amine est prélablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque R9 représente l'hydrogène), ou d'un dérivé réactif de cet acide,sur une amino-7 céphalosporine de formule générale : Ô» s HJS-»-/ \ 15 (VIII)

o=i—"GH=CH"SR

GO OR.

dans laquelle R est défini comme précédemment, à l'exception de représenter un radical triazolyle ou triazinyle substitué par un groupement de formule générale (IV), R^ représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale (V) ou un radical protecteur facilement éliminable, 20 par exemple méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle, p.méthoxybenzyle, et n représente 0 ou 1, suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque n = 1, puis de l'élimination des radicaux protecteurs.

Il est entendu que l'acide de formule générale (VII), sous 25 forme syn ou anti ou leurs mélanges, conduit respectivement aux / produits de formule générale (i) de forme syn ou anti ou leurs f/ mélanges. f a 16 a) Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (VII) sous forme acide la protection de son groupement amino s'effectue par toute méthode connue en soi pour le blocage d’une fonction amine sans toucher au reste de la molécule· Il est nécessaire d’utiliser un grou-5 pement facilement éliminable tel que le groupement t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloracétyle, trichloracétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

Lorsque R° représente un atome d’hydrogène, la protection 10 de l’oxime peut être effectuée par toute méthode connue et qui n’altère pas le reste de la molécule« On utilise notamment un groupement trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2· Généralement on effectue la condensation du produit de formule générale (Vil), dont la fonction acide est libre et dont la 15 fonction amine a été préalablement protégée, sur l’amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle, R et n étant définis comme précédemment, RJ représente un radical de formule générale (v) ou un radical protecteur facilement éliminable tel que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, en opérant 20 dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, 1'acétonitrile, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, en présence d’un agent de condensation tel qu'un carbodiimide^ (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN’-carbonyldiimidàzole ou l’éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température 25 comprise entre -20 et 40°G, puis on réduit l'oxyde obtenu lorsque l’on a utilisé une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII) dans laquelle n = 1, et on élimine les groupements protecteurs de la fonction amine et le cas échéant de la fonction acide et de l'oxime.

Il est entendu que les groupements amino, alcoylamino, 30 carboxy et hydroxy qui existent dans certains radicaux R sont (ou peuvent être) protégés par tous groupements protecteurs habituellement utilisés pour la protection des amines, des acides carboxyliques ou j ( des alcools et dont la mise en oeuvre n'altère pas le reste de la / molécule.

17 A titre d'exemples, - les groupements amino et alcoylamino sont protégés par des radicaux tels que t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichlor-acétyle, trityle, benzyle, dibenzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro- 5 benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, chloracétyle, formyle ou trifluoracétyle.

- les groupements carboxy peuvent être protégés par des radicaux tels que méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nltrobenzyle ou p.méthoxy-benzyle.

10 - les groupements hydroxy peuvent être protégés par des radicaux tels que trityle, tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2, ou bien sous forme d'un radical diméthyl* 2,2 dioxolannyl-4 méthyleou diméthyl-2,2 dioxannyl-5 lorsqu'il s'agit de la protection des radicaux dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2.

15 II est également entendu que, lorsque dans la formule générale (VIIl) le radical R contient un groupement hydroxy, sulfo, .sulfinyle ou sulfonyle, il est préférable de mettre en oeuvre un produit dans la formule duquel n = 0.

Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (i) 20 dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être éventuellement protégé à l'état d'acétal, sous forme d'un radical de formule générale (II) ou (III) tel que défini précédemment.

L'élimination du radical protecteur de R est effectuée après 25 la réduction de l'oxyde, avant, simultanément ou après l'élimination des autres radicaux protecteurs.

La réduction du S-oxyde s'effectue par exemple dans les conditions décrites dans la demande de brevet allemand 2 637 176. L'élimination des différents radicaux protecteurs peut s'effectuer 30 simultanément ou successivement.

A titre d'exemple, 1/ L'élimination des groupements protecteurs d'amines s'effectue - lorsqu'il s'agit d'un radical t.butoxycarbonyle, trityle, p.méthoxy-35 benzyloxycarbonyle ou formyle : par traitement en milieu acide. De / préférence on utilise l’acide trifluoracétique en opérant à une// / 18 température comprise entre 0 et 20°C, ou bien on utilise l'acide formique anhydre ou aqueux, ou encore l'acide parato-luènesulfonique ou méthanesulfonique dans l'acétone ou l'acé-tonitrile, à une température comprise entre 20° et la tempé-5 rature de reflux du mélange réactionnel, Dans ces conditions le produit de formule générale (I) peut être obtenu sous forme de trifluoracétate, de solvaté avec l'acide formique, de métha-nesulfonate ou de paratoluènesulfonate, dont on peut libérer la fonction amine par toute méthode connue en soi pour obtenir 10 une amine à partir de l'un de ses sels sans toucher au reste de la molécule. On opère notamment par mise en contact avec une résine ëchangeuse d'ions ou par action d’une base organique} - lorsqu’il s'agit d'un radical trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyle ou p.nitrobenzyloxycarbonyle: par réduction (notamment traite- 15 ment par le zinc dans l’acide acétique)} - lorsqu'il s'agit d'un radical chloracêtyle ou trichloracëtyle: par application de la méthode décrite dans le brevet français publié sous le n° 2 243 199; - lorsqu'il s'agit d'un radical benzyle, dibenzyle ou benzyloxy-20 carbonyle: par hydrogénation catalytique; - lorsqu'il s'agit d'un radical trifluoracëtyle: par traitement en milieu basique.

2/ L'élimination des groupements protecteurs du radical carboxy s’effectue: 25 l’orsqu'il s'agit d'un groupement t.butyle, p.mëthoxybenzyle ou benzhydryle: par traitement en milieu acide, dans les conditions décrites ci-dessus pour 1’é'êmination du radical trityle protecteur d'amino. Dans le cas du radical benzhydryle, on peut opérer en présence d'anisole; 30 lorsqu'il s'agit d'un groupement mêthoxyméthyle: par traitement en milieu acide dilué; lorsqu'il s'agit d’un groupement p.nitrobenzyle: par réduction (notamment traitement par le zinc dans l'acide acétique ou par hydrogénolyse).

35 3/ L'élimination des groupements protecteurs de l'oxime et/ou des radicaux hydroxy s’effectue - lorsqu'il s'agit de groupement trityle ou tëtrahydropyrannyle, ou des radicaux dimëthyl-2,2 dioxolannyl-4 mêthyl ou dimëthyl-2,5 i dioxannyl-5: par acidolyse, par exemple par l'acide trifluoracë- 40 tique, l'acide formique aqueux ou non, ou l'acide paratoluène-sulfonique. Lorsqu'on utilise l'acide formique, aqueux ou non, la libération des radicaux hydroxy protégés à l'état d'acétal * cyclique peut conduire au moins partiellement aux mono ou , diesters correspondants, qui peuvent être séparés le cas / 45 échéant par chromatographie; / 19 - lorsqu'il s'agit du groupement méthoxy-2 propyl-2 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 875 379.

4/ L'élimination des groupements de formule générale (II) ou (III) (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (i) 5 dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle), s'effectue : - en présence d'un acide sulfonique (par exemple acide méthanesulfonique ou acide p.toluènesulfoniquq) dans un solvant organique (par exemple acétonitrile ou acétone), éventuellement en présence d'eau et éven- 10 tuellement en présence d'un réactif acétalisable tel que l'acétone, l'acide glyoxylique, le benzaldéhyde ou l'acide pyruvique, à une température comprise entre 20°C et la température de reflux du mélange réactionnel ; - ou bien, lorsque le radical R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5>6 15 triazine-1,2,4 yl-3, par action d'acide formique aqueux (contenant de préférence moins de 10 % d'eau), soit en présence ou non de silice, soit par transacétalisation en présence d'un réactif acétalisable tel que défini ci-dessus.

b) Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de 20 formule générale (Vil), il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un ester réactif de formule générale :

Ys fl I (IX)

N-Ü-C-C00Z

II

ΝλλΧ>R° dans laquelle R° est défini comme ci-dessus et Z représente un radical succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, 25 pentachlorophényle ou phtalimido, la fonction amine de tels dérivés ayant été préalablement protégée (par exemple comme décrit précédemment en a).

Il est également possible de mettre en oeuvre des dérivés réactifs tels qu'un thioloester de formule générale (XIV) définie 30 ci-après ou un halogénure d'acide. Dans ce dernier cas on peut, par / exemple, fait réagir le chlorhydrate du chlorure d'acide sur l'amino-7/ céphalosporine de formule générale (VIIl).

j \ 20

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un éther (par·exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne),·un solvant chloré 5 (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide (par exemple diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ou dans des mélanges des solvants ci-dessus en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un époxyde (par exemple l'oxyde de propylène) ou tel qu'une base organique azotée comme la pyridine, 10 la diméthylaminopyridine, la N-méthylmorpholine ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine), ou dans un milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l'on opère à une température comprise entre -AO et +40°C» puis on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu, et on remplace éven- 15 tuellement les groupements protecteurs par des atomes d'hydrogène·

Lorsque l'on met en oeuvre un ester réactif de formule générale (IX) ou un thioloester, en opère généralement en présence d'une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 40°G, puis 20 on réduit, le cas échéant, le S-oxyde obtenu et on remplace les grou- 0 0 pements protecteurs par des atomes d'hydrogène· B/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent également 25 être préparés par action d'un thiol de formule générale : R - SH (X) (ou d'un de ses sels alcalins ou alcalinoterreux) dans laquelle R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l'état d'acétal [tel que défini par les formules générale (II) et (III)] lorsque l'on veut obtenir 30 une céphalosporine de formule générale (i) dans laquelle R contient un radical formyle ou acylalcoyle, sur un dérivé de céphalosporine (ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce dérivé)de formule / générale s A / y 21 R,-NH S 0· y v " |l I \ (xi> H-11- G - CONH -f—/ > 11 '

li(v\i)R0 * I

0 =L—.N ;1-CH=CH-R,

\i? J

COOR1 dans laquelle, R°, R^ et n étant définis comme précédemment, * lorsque n a 0 le produit se présente sous forme bicy'clooctène-2 ou -3 et lorsque n — 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 5 (selon la nomenclature des Chemical Abstracts), le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur du groupement amino, tel que défini précédemment en A/ et 10 R~ représente un radical de formule générale : ^ \ - O - S02 - R'3 (XXI)a ou - 0 - CO - R"3 (Xll)b dans lesquelles R'^ est un radical alcoyle, trifluorométhyle, trichloro-méthyle ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halo-15 gène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R"3 est défini comme R'^ ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyl-oxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 éthyle, ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, suivie de la réduction de l'oxyde obtenu (lorsque n = 1) puis éventuellement de l'élimination des radicaux protecteurs· 20 II est entendu que, lorsque le radical R du produit de formule générale (X) est susceptible d'interférer avec la réaction, il est préférable de protéger ce groupement dans les conditions décrites précédemment (notamment lorsque R contient un radical amino, alcoyl-amino, hydroxy ou carboxy).

25 II est également entendu que, lorsque R° représente l'hydro^ gène, il est préférable de protéger l'oxime dans les conditions décrites précédemment. // 22

Il est également entendu que, lorsque le radical R risque d’interférer avec la réaction de réduction, il est préférable d’utiliser un produit de formule générale (XI) pour lequel n = 0 (notamment lorsque R comprend, un groupement hydroxy, sulfo,. sulfinyle ou sulfonyle).

5 On opère généralement en présence d'une base organique, · telle qu’une pyridine ou une base organique tertiaire du type : Λ X. - N (XXII) '*1 où et représentent des radicaux alcoyle ou phényle, ou.

éventuellement deux d’entre eux forment un cycle avec l’atome d’azote 10 auquel ils sont rattachés. On utilise par exemple la diisopropyléthyl-amine ou la diéthylphénylamine.

Lorsque l’on fait agir un sel alcalin ou alcalinoterreux du thiol de formule générale (X), il n’est pas nécessaire d’opérer en présence d’une base organique telle que définie ci-dessus.

. 15 La réaction s'effectue avantageusement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'acéto-nitrile ou un mélange des solvants cités ci-dessus.

Il est également possible d'opérer en présence de bicarbonate alcalin dans un solvant tel que cité ci-dessus, éventuellement 20 en présence d’eau.

On opère à une température comprise entre -20°G et la température de reflux du mélange réactionnel, la température choisie étant variable selon le thiol employé. De même, selon le thiol employé, la durée de réaction peut varier de 5 minutes à 48 heures.

25 Eventuellement on opère sous azote.

De préférence, lorsque l'on veut utiliser un bicyclooctène-3 de formule générale (XI), on met en oeuvre un tel produit pour lequel est autre que l'hydrogène.

La réduction de l’oxyde et l'élimination des groupements 30 protecteurs s’effectuent selon les méthodes décrites précédemment.

C/ - Selon l’invention, les produits de formule générale (l), dans laquelle R est autre qu'un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent également. / être préparés par action d'un thioloester de formule générale : / 1/

U

23 V™y\

Il I (xiv)

N--1-G-CO-S-R

NWÎR0 dans laquelle R° et sont définis comme précédemment et R est défini comme ci-dessus [étant entendu que, lorsqu’il contient un substituant amino ou alcoylamino, celui-ci est protégé ; lorsqu’il contient un 5 substituant hydroxy ou carboxy celui-ci est libre ou protégé et lorsqu’il contient un substituant formyle ou acylalcoyle, celui-ci est protégé à l’état d'acétal de formule générale (II) ou (IIl)3,sur une amino-7 céphalosporine de formule générale : (δη <*V) 0=1-N ,AI-ch=ch-r,

\^/ J

COOR, 10 dans laquelle R^, R^ et n sont définis comme précédemment et qui présente la stéréoisomérie définie précédemment pour le produit de formule générale (Xl), suivie de la réduction du sulfoxyde obtenu lorsque η = 1 et le cas échéant de l’élimination des radicaux protecteurs·

De même que.pour le procédé A/ , il est entendu que les 15 thioloesters de forme syn ou anti ou leurs mélanges conduisent respectivement aux produits de formule générale (i) de forme syn ou anti ou leurs mélanges.

Il est également entendu que les radicaux R qui comprennent un groupement susceptible d’interférer avec la réaction sont préalable-20 ment protégés. Il en est de même pour l’oxime lorsque R° représente l’atome d'hydrogène.

De même, ainsi que pour les procédés décrits précédemment, lorsque R contient un substituant hydroxy, sulfo, sulfinyle ou sulfonyle, on préfère mettre en oeuvre un produit de formule générale 25 (XV) dans laquelle n = 0. /

La protection et 1’élimination des radicaux protecteurs' s’effectue dans les conditions décrites précédemment. I /, 24

La réaction du thioloester avec l'amino-7 céphalosporine de formule générale (XV) s’effectue généralement en présence d’un accepteur d’acide tel qu’une base organique, plus particulièrement en présence d’une pyridine ou d’une base organique tertiaire de formule générale 5 (XIIl) , notamment la triéthylamine, la NN-diisopropyl N-éthylamine, la diéthylphénylamine ou la N-méthylmorpholine.

La réaction s’effectue avantageusement dans un solvant organique tel qu'un amide (par exemple diméthylformamide, diméthyl-acétamide), un éther (par exemple tétrahydrofuranne, dioxanne), un 10 solvant chloré (par exemple chloroforme, chlorure de méthylène), une cétone (par exemple acétone) ou un nitrile (par exemple acétonitrile), ou bien dans un mélange de ces solvants. Il est également possible d'opérer en présence d’un bicarbonate alcalin dans l’un des solvants cités ci-dessus, éventuellement en présence d'eau.

15 On opère à une température comprise entre -20°G et la température de reflux du mélange réactionnel·. La réaction s’effectue éventuellement sous azote.

La réduction du S-oxyde s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

20 D/ - Selon l’invention, les produits de formule générale (I), dans laquelle R° et R’ sont définis comme précédemment et R est défini comme précédemment à l'exception de pouvoir représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par un groupement de formule générale (IV), peuvent être préparés par action d'une thiourée de formule géné-25 raie : r2nh - CS - nh2 (XVI) (dans laquelle R2 est défini comme précédemment en B/ à l'exception de représenter chloracétyle ou trichloracétyle) sur un produit de formule générale : 30 Hal-CH2CO g - COM-.-—Λ {xm V -««=“*-=* /)/ C00R1 // 25 dans laquelle R°, R, R^ et n sont définis comme précédemment et Hal représente un atome de chlore ou de brome, suivie s’il y a lieu de la du réduction/sulfoxyde et de l’élimination des radicaux protecteurs.

On opère généralement en milieu aqueux, organique ou 5 hydroôrganique par exemple dans des solvants ou des mélanges de solvants tels que les alcools (méthanol, éthanol), les cétones (acétone), les solvants chlorés (chloroforme, chlorure d’éthylène), les nitriles (acétonitrile), les amides (diméthylformamide, diméthylacétamide), les éthers (tétrahydrofuranne, dioxanne), les esters (acétate d’éthyle) ou 10 les acides (acide acétique, acide formique), en présence ou non d’une base telle que la soude, la potasse, les carbonates, les carbonates acides des métaux alcalins, les sels d’acides carboxyliques et de métaux alcalins (formiate de sodium, acétate de sodium) ou les amines tertiaires (triéthylamine, triméthylamine ou pyridine), à une température 15 comprise entre -30 et 60°C.

Lorsque l’on opère en présence d’une base, selon la nature de celle-ci et la quantité introduite, on isole ou non l’intermédiaire de formule générale : f ΦΒ

R.NH-G -S-CH CO C-CONïï-,-/ N

2 2 II | (XVITA)

, N 0=1-N i -CH=CH-SR

V Y

S0R° | COOR, 20 dans laquelle R°, R, R^ et n sont définis comme précédemment, qui peut alors être cyclisé en milieu acide.

Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (I) dans laquelle R contient un radical formylalcoyle ou acylalcoyle, ce radical peut être protégé à l'état d'acetal, sous forme d’un radi-25 cal de formule générale (il) ou (III) tel que défini précédemment.

La réduction du sulfoxyde et l'élimination des radicaux protecteurs s’effectue dans les conditions décrites précédemment.

E/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (i), dans laquelle, R° et R’ étant définis comme précédemment, R repré-30 sente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2j4 yl-Jâ^ 26 ou bien substitué en position -4 / triazol-l,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement carbamoyl- oxy ou acyloxy (dont la partie acyle est éventuellement substituée par 5 un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), qui sont des dérivés fonctionnéls du produit correspondant de formule générale (i) dans laquelle R° et R’ sont définis comme précédemment et R est un radical -uîu-alk’-OH choisi parmi dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 v— ou bien triazine-1,2,4 yl-3 / hydroxyalcoyl-1 triazol-1»3,4 yl-5 ou alcoyl-10 oxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-i triazol-1,3,4 yl-5» peuvent être obtenus à partir d’un produit de formule générale : R’0-NH Ä 0 Y) Φ- îcwH'rf Ί <*>·

\ Y Y

^R° L» alk1 -OH

COOR- dans laquelle R°, R^, © -alk*-OH et n sont définis comme précédemment et R’ est défini comme à l’exception de représenter.l’hydrogène, 15 par toute méthode connue pour obtenir un ester ou un carbamate à partir d’un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis s'il y a lieu, réduction du sulfoxyde obtenu et élimination des radicaux protecteurs.

L’estérification s’effectue à une température comprise entre -50°C et la température de reflux du mélange réactionnel, notam-20 ment par condensation de l’anhydride de l’acide (ou d’un autre dérivé réactif, par exemple halogénure) dans un solvant organique inerte tel qu’un éther (par exemple tétrahydrofuranne), un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène), ou un mélange de ces solvants, en présence d’une base azotée comme la pyridine, la diméthylamino-4 25 pyridine ou une trialcoylamine (triêthylamine) ou d’un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate de sodium) puis, le cas échéant, réduction du S-oxyde obtenu et élimination des groupements protecteurs selon les méthodes décrites précédemment. / 27 L’obtention du carbamate s’effectue par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule. On opère notamment par action d'isocyanate de chlorosulfonyle ou de trichloracétyle dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne ou 1'acétonitrile, à 5 une température comprise entre -80 et 20°C, puis élimination des groupements protecteurs.

Les produits de formule générale (I)' peuvent être obtenus selon l'un ou l'autre des procédés décrits précédemment.

F/ - Selon l'invention, les produits de formule générale (I) 10 dans laquelle, R° et R' étant définis comme précédemment, R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué ou bien en position -4 / triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonyl-15 amino, sulfamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 20 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfamoylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, qui sont tous des dérivés fonctionnels de l'amine correspondante, peuvent 25 être obtenus à partir d'un produit de formule générale : R' NH S 0 Y) $ N-l-C-CONH-,-/ \ (1)"

11 Π A

N 0=1-N „, -CH=CH -S - A -NH- ^ \f 2

0R° T

COOR, dans laquelle R°, R^, R'^ et n sont définis comme précédemment, et -Α-ΝΗ2 rePr®sente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3 substitué en position -£ ^£^01-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxy-/ 30 carbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radial 28 aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical oxadiazol-X,3,4 yl-5 substitué par un radical aminoalcoyle, ou un radical,tétrazolyl-5 substitué ;en position -1 5 par un radical aminoalcoyle dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, par toute méthode connue en soi pour former une fonction amide, carbamate ou uree, suifamide^sans toucher au reste de la molécule, puis le cas échéant réduction du sulfoxyde et élimination des groupements protecteurs· 10 II est entendu que les produits qui contiennent un groupe ment sulfo, sulfonyle ou sulfamoyle sont préparés de préférence à partir d.'un produit de formule générale (i)" dans laquelle n = 0·

Par ailleurs, lorsque l’on veut préparer un produit dont le radical R contient un groupement amino ou hydroxy, il est nécessaire 15 de protéger ces radicaux dans le réactif utilisé· De même, lorsque R° représente l’atome d’hydrogène, il est nécessaire de protéger l'oxime.

Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (l) dans laquelle le radical R contient un substituant alcoylsulfonyl-amino, suifamoy1amino, acylamino (substitué ou non), alcoyloxycarbonyl-20 amino ou dialcoyluréido, la réaction est effectuée avantageusement par action, respectivement, du dérivé· chlorosulfonyle, du chlorure d’acide, du chloroformiate ou du chlorure de dialcoylcarbamoylecorrespondant dans les conditions décrites précédemment pour la réaction du chlorure de l’acide de formule générale (Vil) sur l’amino-7 céphalosporine de 25 formule générale (VIII).

Lorsque l’on veut préparer un produit de formule générale (I) dans laquelle le radical R contient un substituant sulfoamino, alcoylsulfonylamino ou acylamino (substitué ou non), on peut effectuer la réaction au moyen de l'anhydride de l’acide correspondant, dans les 30 conditions décrites précédemment pour faire réagir le produit de formule générale (Vil) sous forme d'anhydride*

Lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (I) pour lequel R contient un radical acylamino (substitué ou non), il est f également possible de faire agir l'acide correspondant, dans les / 35 conditions opératoires décrites précédemment pour l’emploi de l'acW& de formule générale (vil). /Jf 29 * Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule generale (i) dans laquelle R contient un radical uréido ou alcoyluréido, on fait agir respectivement un isocyanate alcalin ou un isocyanate d'alcoyle sur le produit, correspondant de formule génér'alë. (1)" en milieu, hydro-.· 5 organique ou organique (par exemple dans le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -20 et 60°C.

La réduction et l’élimination des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment· G/ - Selon l’invention, les produits de formule générale (I) 10 dans laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-i,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 substitué ou bien en position -4 / triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyioxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1, par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical de formule générale (IV) ou par un radical hydroxyindno-15 alcoyle ou alcoyloxyirainoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyirainoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, qui sont des dérivés d'addition du· produit de formule générale (I) dans 20 laquelle R° et R' sont définis comme précédemment et R est l’un des hétérocycles cités ci-dessus substitué par un radical formylalcoyle (ou sa forme hydrate), peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule générale : V"V\ [I | s <!)"· N-ü-G-CONH-p—/ \ 11 I r-,

N 0=1-N 1 -CH=CH -S -TR! - a lk1CHO

VT

COOR, 25 dans laquelle R°, et sont définis comme précédemment et •jTl-alk’GHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 /£ormylalcoyl-l triazol-1,3,4 yl-5, alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par addition respectivement de cystéamine, d'un alcool, .

30 d’hydroxylamine ou d'une alcoyloxyamine selon les méthodes connues pojWy C_____ J·? — · — ' JT ^ J J » j _ Δ . _ ____1_____^ -I.* 1 ·-/ /.

30

La réaction s'effectue généralement dans un solvant organique à une température comprise entre 20°G et la température de reflux du mélange réactionnel.

Les solvants organiques, sont choisis en fonction de.la 5 solubilité des produits. Lorsque l’on met en oeuvre un produit de formule générale (I)'" dans laquelle R^ et sont autres que l’hydrogène, on utilise avantageusement des solvants tels que le tétrahydro-furanne, 1'acétonitrile, les alcools, les cétones. Lorsque l'on met en oeuvre un produit de formule générale (i)'" dans laquelle R^ et 10 sont des atomes d'hydrogène, on opère avantageusement dans des solvants tels que la pyridine, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide.

Lorsque l'on veut préparer un produit de formule générale (I) pour lequel le radical R contient un substituant de formule générale (IV), on opère en milieu acide.

15 Ή/ - Selon l'invention les produits de formule générale (I) dans laquelle R* représente un radical de formule générale (v) dans ‘ laquelle R" et R"' sont définis comme précédemment, peuvent aussi être obtenus par estérification d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène et dont la fonction amine 20 a été préalablement protégée, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d'un acide sans toucher au reste de la molécule.

Généralement on fait réagir un sel de métal alcalin ou un sel d'amine tertiaire d’un produit de formule générale (i) tel que 25 défini ci-dessus dont la fonction amine a été préalablement protégée et dont, le cas échéant, le radical R et l’oxime sont également protégés, sur un produit de formule générale : Z2 - GH - OCO R"' (XVIII) R" dans laquelle R" et R”' sont définis comme précédemment et Z^ repré-30 sente un atome d'halogène, dans un solvant inerte tel que le diméthyl-formamide, à une température comprise entre 0 et 30°C.

Les produits de formule générale (XVIII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 350 230* / 31

Les produits de formule générale (VII) peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 850 662} ou par application de la méthode décrite dans le brevet belge 877 884«

Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R° est 5 un radical vinyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans le brevet belge 869 079«

Les produits de formule générale (VII) dans laquelle R° est utt radical cyanométhyle peuvent être préparés selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 812 625« 10 Les produits de formule générale (VIII) peuvent être obtenus à partir d’un produit de formule générale : Φη r4-nr-|-(XIÏ)

0=]_Λ -CH=CH-SR

\ COOR'± (dans laquelle R et n sont définis comme précédemment, à l'exception pour R de représenter un radical triazinyle ou triazolyle substitué par 15 un radical de formule générale (IV), R'^ est défini comme Rj., à l'exception de représenter l'hydrogène et R^ représente un radical facilement éliminable) par élimination du radical R^ ou éventuellement élimination successive ou simultanée des radicaux R^ et R·'^ lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (VIII) dans lequel R 20 est un atome d'hydrogène.

Par radical R^ facilement éliminable on entend un radical benzhydryle ou trityle, un radical trichloro-2,2,2 éthyle, un radical acyle de formule générale : R5 - CO - (XX)a 25 (dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle [éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou par un radical phényle ou phénoxy] ou phényle), ou bien un radical / de formule générale : /7/

Rg 0 CO- (XX)b /Jr / \ 32 ^“dans laquelle R^ est un radical alcoyle ramifié non substitué, un radical alcoyle droit ou ramifié {portant un ou plusieurs substituants choisis parmi les atomes d'halogène, un radical cyano, trialcoylsilyle, phényle, phényle substitué (par un ou plusieurs radicaux alcoyloxy, 5 nitro ou phényle)}, vinyle,allyle ou!quinolyle JJ ou nitrophénylthio.

De plus le radical R^NH-peut être remplacé par un radical méthylène-imino dans lequel le radical méthylène est substitué par un groupement dialcoylamino ou aryle {ce dernier éventuellement substitué par un ou pi sieurs radicaux méthoxy ou nitro}.

10 Comme exemples de radicaux pouvant être utilisés on peut citer les radicaux suivants ; formyle, acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle, benzoyle, t.butoxycarbonyle 15 chloro-2 diméthy1-1,1 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle trichloro-2,2,2 diméthy 1-1', 1 éthoxycarbonyle cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle triraéthylsilyl-2 éthoxycarbonyle 20 benzyloxycarbonyle p.mé thoxybenzy1oxy carbony1e diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle p. r. " trobenzyloxycarbonyle ♦ diphénylméthoxycarbonyle 25 (biphényly1-4)-2 isopropyloxycarbonyle vinyloxycarbonyle allyloxycarbonyle quinolyl-8 oxycarbonyle o.nitrophénylthio 3q p.nitrophénylthio

Comme exemples de radicaux méthylèneimino, on peut citer : diméthylaminoraéthylèneimino diméthoxy-3,4 benzylidèneimino nitro-4 benzylidèneimino 35 L'élimination du radical protecteur R^ s'effectue par toute méthode connue pour libérer une fonction amine sans toucher auy/ reste de la molécule. h/j/ 33 A titre d'exemple, on peut citer les méthodes suivantes ; - lorsque représente trityle, benzhydryle, trichloracétyle, chlor-acétyle, t.butoxycarbonyle, trichloréthoxycarbonyle, benzyloxycarbo-nyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle et p.nitrobenzyloxycarbonyle, selon ί 5 les méthodes citées ci-dessus pour la libération du radical amino du produit de formule générale (i) ; on opère avantageusement par utilisation de l'acide p.toluènesulfonique dans 1'acétonitrile, à une température comprise entre 0 et 50°G» - lorsque représente formyle, chloro-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, 10 cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, (biphényly1-4)-2 isopropyloxycarbonyle, vînyloxycarbonyle, allyloxycarbonyle, quinolyl-8 oxycarbonyle, o.nitrophénylthio, p.nitrophénylthio, et lorsque R^NH-est remplacé par diméthylaminométhylèneimino, diméthoxy-3,4 benzylidèneimino ou 15 nitro-4 benzylidèneimino, par hydrolyse en milieu acide, - lorsque représente trichloro-2,2,2 éthyle ou trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, par traitement par le zinc dans Γ·'acide acétique, - lorsque R^ représente acétyle, benzoyle, phénylacétyle ou phénoxy-20 acétyle, selon la méthode décrite dans le brevet belge BE 758 800, - lorsque R^ représente triméthylsilyléthoxycarbonyle, selon la méthode décrite par H. GERLACH, Helv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977), - lorsque R^ représente p.nitrobenzyloxycarbonyle, par hydrogénolyse en présence de palladium.

25 Les produits de formule générale (XIX) peuvent être obtenus par action d'un thiol de formule générale (X), dont le radical R est éventuellement protégé, ou d'un de ses sels alcalins ou alcalino-terreux, sur un dérivé de céphalosporine ou le cas échéant sur un mélange d'isomères d'un dérivé de formule générale : (|)n 30 R4~HH "j-^ \ (XXI) 0 =1_N J- CH = CH - R3 COOR1^

dans laquelle, R'^, R^, R^ et n étant définis comme précédemment, A

lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -y, / lorsque n = 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et / // 34 le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z·

La réaction s'effectue généralement dans les conditions . décrites précédemment pour l'obtention d'une thiovinyl-3 céphalospo-5 rine de formule générale (i) à partir d'un thiol de formule générale (X) et d'un produit de formule générale (Xi).

Les thiols de formule générale (X) (qui peuvent être mis en oeuvre- sous leur forme tautomère), peuvent être préparés par application de l'une des méthodes suivantes selon la signification du 10 radical R : “ lorsque R est un radical pyridyl-3 : selon la méthode décrite par H.M. WUEST et E.H. SAKAL, J. Am. Chem. Soc., 73,1210 (1951), - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-3 : selon la méthode décrite par B. BLANK et coli., J. Med. Chem. 17, 1065 (1974), 15 - lorsque R est un radical oxyde-1 pyridyl-4 : selon la méthode décrite par R.A.Y. JONES et coli., J. Chem. Soc. 2937 (I960), - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par alcoyle ou méthoxy et éventuellement N-oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 787 635, 20 - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par amino et éventuellement N-*oxydé : selon la méthode décrite dans le brevet belge 579 291, - lorsque R est un radical pyridazinyl-3 substitué par acylamino et éventuellement N-oxydé : par application des méthodes décrites par 25 M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi, 84 995 (1963) et par T. HORIE et T. UEDA, Chem. Phartn. Bull., 11_, H4 (1963), - lorsque R est un radical tétrazolo [4,5-bJ pyridazinyl-6 î selon la méthode décrite dans le brevet belge 804 251} - lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 30 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical choisi parmi : a) un radical allyle, alcoyle (1 à 4 atomes de carbone, lui-même éventuellement substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, / phényle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcovW 35 oxycarbonyle ou thiazolidinyl-2) /f y 35 b) un radical dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 pro-pyl-2 (éventuellement protégé sous forme d'acétal cyclique) c) un radical alcoyle [2 à 4 atomes de carbone lui-même substitué par hydroxy, carbamoyloxy, dialcoylamino', alcoylsulf.inyle, 5 alcoylsulfonyle, alcoylsulfonylamino, sulfamoylamino, acylamino (éventuellement substitué), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido, dialcoyluréido], d) un radical de formule générale (II) ou (III), e) un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyimino- 10 alcoyle : en faisant agir un oxalate d'alcoyle sur une thiosemicarbazide de formule générale : RY NH CS NH-NH2 (X)a (dans laquelle RY est défini comme ci-dessus), en présence d'un 15 alcoolate alcalin, par exemple l'éthylate ou le méthylate de sodium, ou le t.butylate de potassium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France (1970) 1590.

Il n'est pas absolument nécessaire de purifier le produit obtenu (ai de libérer les radicaux protégés) pour le mettre en oeuvre 20 pour la préparation des produits de formule générale (I).

La thiosemicarbazide de formule générale (x)a peut être préparée selon l'une des méthodes décrites par K.A. JßNSSEN et coll·,

Acta Chim. Scand·, 22., 1 (1968), ou par application de la méthode décrite par Y. KAZAEOV et J.Y. POTOVSKII.Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 25 824 (1966), étant entendu que, lorsque RY contient un radical amino, ce dernier est protégé.

La protection du radical amino et l'élimination du radical protecteur s'effectuent selon les méthodes habituelles qui n'altèrent pas le reste de la molécule. On utilise notamment le groupement 30 t.butoxycarbonyle, qui peut être éliminé par hydrolyse acide.

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle, allyle ou alcoyloxyalcoyle, par un radical alcoyle (1 à 4 atomes de carbone) lui-même substitué comme défini ci-dessus en a) à l'exception d'un radical thiazoli-35 dinyl-2, / par un radical tel que défini ci-dessus en c), ou J // par un radical alcoyloxyiminoalcoyle : ujr 36 par application de l'une des méthodes décrites par M· PESSON et M· .ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) » - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par thiazolidinyl-2 alcoyle ou hydroxyiminoalcoyle : 5 par action respectivement de cystéamine ou d'hydroxylamine sur un dialcoyloxyalcoyl-1 mercapto-5 triazole-1,3,4 qui peut être obtenu par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J· Pharm. Soc.

Japan, 75., 1149 (1955), à partir d'une dialcoyloxyalcoyl-4 thiosemi-carbazide.

10 - Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position -1 par dihydroxy-2,3 propyle ou dihydroxy-1,3 propyl-2 (éventuellement protégés sous forme d'acétal cyclique), ou représente un radical de formule générale (II) ou (III) : par application de la méthode décrite par M. KANAOKA, J· Pharm. Soc.

15 Japan, 75, 1149 (1955).

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou un radical alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par acyloxyalcoyle (éventuellement substitué) : par acylation respec- 20 tivement de la dioxo-5,6 hydroxyalcoyl-4 mercapto-3 tétrahydro-1,4*5,6 triazine-1,2,4 , de 11alcoyloxycarbonyl-2 hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 ou de 1'hydroxyalcoyl-1 mercapto-5 triazol-1,3,4 dont le radical mercapto a été préalablement protégé (par exemple selon C.G. KRUSE et coll., Tet. Lett. 1725 (1976), par toute méthode connue 25 pour acyler un alcool sans toucher au reste de la molécule, puis libération du groupement mercapto en milieu acide.

- Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par aminoalcoyle ou 30 alcoylaminoalcoyle : par libération de la fonction amine du produit correspondant, protégé par exemple par un groupement t.butoxycarbonyle* - Lorsque R est un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 / 35 ou triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par sulfoaminoalcoy^^/ 37 à partir du produit correspondant substitué par un radical t.butoxy-carbonylaminoalcoyle, par analogie avec la méthode décrite dans le brevet belge 847 237· - Lorsque R est un radical dialcoyl-1,4 tétrahydro-1,4,5..6 triazine-1 ,2,4 5 yl-3 ou alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 : selon la méthode décrite dans le brevet belge 830 455· - Lorsque R est un radical alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-i,2,4 yl-5 s selon la méthode décrite par M· PESSON et M. ANTOINE, G.R· Acad. Sei·, 10 Ser C, 267, 25, 1726 (1968).

- Lorsque R est un radical triazol-1,2,3 yl-5 : selon la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 215 942.

- Lorsque R est un radical triazol-1,3,4 yl-5 : selon la méthode décrite par M. KANADKA, J. Pharm. Soc. Jap.

15 75, 1149 (1955) “ lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 éventuellement substitué par alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino ou acylamino : selon les méthodes décrites dans le brevet belge 830 821, 20 - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy- alcoyle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle ou dialcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 446 254, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical carboxyalcoyle : par application de la méthode décrite dans la 25 demande de brevet allemand 1 953 861, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical trifluorométhyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 162 575, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un 30 radical carboxy : selon la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 77 48666, - lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un / radical acylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demander) / de brevet japonais 76 80857, /y/ 38 - Lorsque R est un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical hydroxyalcoylthio : par application de la méthode décrite par G. NANNINI, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977).

- Lorsque R est un radical thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par alcoyle 5 ou alcoyloxy : selon la méthode décrite dans'la demande de brevet allemand 2 806 226 ou selon Chem. Ber. 90, 184 (1957).

- Lorsque R est un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 tel que défini précédemment en 8 a/ : par application de la méthode décrite par E. HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

10 - Lorsque R est un radical oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2 : par application de la méthode décrite précédemment par C. BRADSHER, J. Org. Chem. 32, 2079 (1967).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 éventuellement substitué en position -1 par alcoyle, hydroxyalcoyle ou phényle : selon les 15 méthodes décrites dans le brevet belge 830 821« - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par alcoyloxyalcoyle : par addition d’azoture de sodium sur un isothio-cyanatoalcoyloxyalcoyle en opérant dans un solvant organique tel que l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

20 L1isothiocyanatoalcoyloxyalcoyle peut être obtenu par application de la méthode décrite par E. Schmidt et coll., Chem. Ber.

73 286 (1940).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical carboxyalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet 25 belge 858 112.

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical sulfoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 498 ou décrite par D.A. BERGES et coll., J. Het. Chem. 15, 981 (1978).

30 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle :/ par application de la méthode décrite dans la demande de brevet/// allemand 2 738 711 . U

39 - Lorsque S. est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical suif amoylalcoyle, suif amoylaminoalcoyle ou sulfoaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans le brevet belge 856 636* - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué par un radical 5 acylaminoalcoyle ou thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par hydroxy : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123* - Lorsque-R est un radical tétrazolyl-5 substitue en position -1 par un radical uréidoalcoyle, alcoyluréidoalcoyle ou dialcoyluréidoalcoyle : à partir du produit correspondant substitué par aminoalcoyle (dont le 10 radical mercapto a été préalablement protégé), par traitement par un isothiocyanate alcalin, par un isocyanate d’alcoyle ou par un halogénure de dialcoylcarbamoyle, puis libération du groupement mercapto dans les conditions décrites dans le brevet belge 847 237* - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un 15 radical carboxyalcoylaminoalcoyle : selon la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 715 597* - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un. radical dihydroxy-2,3 propyla : selon la méthode décrite dans le brevet US 4 064 242..

20 - Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical dihydroxy-1,3 propyl-2 : par addition d’azoture de sodium sur un isothiocyanate de diméthyl-2,2 dioxolanne-1,3 yl-5 (suivie éventuellement de la libération des groupements hydroxy).

- Lorsque R est un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un 25 radical de formule générale (II) tel que défini précédemment en 9e/ou de formule générale (III) ou un radical défini.précédemment en 9c/ : par action d'azoture de sodium sur 1’isothiocyanate correspondant, par ana-' logie avec la méthode décrite par R«E. ORTH, J. Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963), étant entendu que dans le cas où R contient un substituant hydroxy 30 ou hydroxyiminoalcoyle, l’alcool ou l’oxime sont éventuellement protégés par exemple par un groupement tétrahydropyrannyle.

Les produits de formules générales (XI) et (XXI) peuvent être préparés par action d’un dérivé activé des acides R’^SO^H et / R'^GOOH [voir formules (XTIa) et (XIlb)]du type : 40 (R«3 S02>2 0 (a) λ E'3 S02 Hal (b) / (mI)

(R"3GO)2 0 (c) C

R"3C0 Hal (d) ] 5 [dans ces formules R'3 et R"3 sont définis comme précédemment et Hal * représente un atome d'halogène], sur un produit (ou un mélange des isomères) de formule générale :

(IV

R'4-NH --/ \ (XXIII)

0 =1_N JjissCH - CHO

COOR'χ {dans laquelle, n et R'^ étant définis comme précédemment, 10 lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et lorsque n « 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou oxoéthylidène-3 bicyclooctane et R'4 représente un radical de formule générale

r'2VS

15 ], j (XXttf N_1- C - CO -

II

N'VOR0 dans laquelle R° est défini comme précédemment et R'2 est défini comme R2> à l'exception de représenter l'hydrogène, ou bien R*4 représente un radical R^ tel que défini précédemment}, suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu et éventuellement de l'élimination des 20 radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide (lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (Xi) pour lequel R^ et/ou R2 sont hydrogène).

Il est entendu que, lorsque R'^ est un radical de formule générale (XXIV) dans laquelle R° est l'hydrogène, il est nécessaire / 25 de protéger l'oxime. La protection et la libération s'effectuent selôiy les méthodes décrites précédemment. / ä 41

On opère généralement en présence d’une base tertiaire telle que définie par la formule générale (XIII), par exemple la triéthylamine ou la NN-diméthylaniline dans un solvant organique chloré (par exemple chlorure de méthylène),dans un ester (acétate d'éthyle), 5 dans un éther (par exemple dioxanne, tétrahydrofuranne), dans un amide (par exemple diméthylacétamide, diméthylf ormamide), dans l’acéto-nitrile ou la N-méthylpyrrolidone, ou directement dans un solvant basique comme la pyridine, ou bien on opère en milieu hydroorganique en présence d'un agent alcalin de condensation (par exemple bicarbonate 10 alcalin,, soude ou potasse), à une température comprise entre -78°C et la température de reflux du mélange réactionnel·

Eventuellement on opère sous azote.

Il n’est pas absolument nécessaire d’avoir purifié l’intermédiaire de formule générale (XXIII) pour mettre en oeuvre cette 15 réaction.

Le cas échéant, l'élimination des radicaux protecteurs de la fonction amine et de la fonction acide s'effectue selon les méthodes décrites précédemment pour l'obtention du produit de formule générale (I).

Les produits de formule générale (XI) peuvent également 20 être obtenus par action d'un acide de formule générale (VII) dont la fonction amine est préalablement protégée ou par action d’un de ses dérivés réactifs, sur un produit de formule générale (XV) dans laquelle, R^, R^ et n étant définis comme précédemment, lorsque n = 0 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, 25 lorsque n — 1 le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 et le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, ou le cas échéant sur un mélange des isomères de ce produit, suivie éventuellement de la réduction de l’oxyde obtenu, puis éventuellement de l’élimination des radicaux 30 protecteurs.

La réaction s'effectue dans les conditions décrites précédemment pour l’action d’un acide de formule générale (VTI) sur une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII).

Le cas échéant la réduction de l’oxyde ainsi que l'élimina^ 35 tion des radicaux protecteurs peuvent être effectuées dans les conditions décrites pour obtenir le produit de formule générale (l). / r * 42

Le produit de formule générale (XV) peut être obtenu par élimination du radical protecteur d’un produit de formule générale (XXI), ou éventuellement par élimination simultanée des radicaux et R'^ lorsque l'on veut obtenir un produit de formule 5 générale (XV) dans laquelle est hydrogène.

On opère généralement dans les conditions décrites précédemment pour l'obtention d’un produit de formule générale (vill) à partir d’un produit de formule générale (XIX).

Les produits de formule générale (XXIII), dans laquelle n 10 est égal à 0, peuvent être obtenus par hydrolyse de l’énamine (ou du mélange d’énamines isomères) de formule générale :

S

R’ -NH-p—/ \ I : (xxv) 0=1_N J -CH=CH-N\, ' Y \ GOOR'^ dans laquelle, R’ et R’^ étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, et 15 le substituant sur l’atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stêréoisomérie E ou Z, et R^ et Rg qui sont identiques ou différents représentent des radicaux alcoyle (éventuellement substitués par un radical hydroxy, alcoyloxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino) ou phényle, ou forment ensemble 20 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle saturé à 5 ou 6 chaînons, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre et éventuellement substitué par un radical alcoyle.

De préférence on hydrolyse une énamine de formule générale 25 (XXV) dans laquelle R? et Rg représentent chacun un radical méthyle.

On opère généralement dans un acide organique (acide formique, acide acétique par exemple) ou minéral (acide chlorhydrique, acide sulfurique par exemple) en présence ou non d'un solvant, en * milieu aqueux ou organique, à une température comprise entre -20°C / 43 et la température de reflux du mélange réactionnel. Lorsque l'on opère en milieu organique, l'hydrolyse est réalisée par addition d'eau au mélange réactionnel, puis on. traite éventuellement par une base minérale (par exemple bicarbonate alcalin) ou organique (par exemple 5 amine tertiaire ou pyridine).

Lorsque l'on opère en présence d'un solvant, il n'est pas nécessaire que le solvant soit miscible à la phase aqueuse acide. Le contact est alors réalisé par agitation vive.

Parmi les solvants utilisables, peuvent être cités les 10 solvants chlorés, l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, l'acéto-nitrile, le diméthylformamide, les alcools. Il n'est pas absolument nécessaire d'avoir purifié l'intermédiaire de formule générale (XXV) pour mettre en oeuvre cette réaction.

Les produits de formule générale (XXIII) dans laquelle n est 15 égal à 1, peuvent être obtenus par oxydation des produits de formule générale (XXIIl) pour lesquels n est égal à O par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

De même les produits de formules générales (VIII), (XI)» (XV),(XVIIX (XIX) ou (XXI) dans lesquelles n est égal à 1 peuvent être 20 obtenus respectivement par oxydation des produits de formules générales (VIII), (XI), (XV), (XVII), (XIX) ou (XXI) dans lesquels n est égal a 0 par application de la méthode décrite dans la demande de brevet allemand 2 637 176.

Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle 25 et R ont la définition précédente, à l'exception de représenter

O

alcoyle substitué par hydroxy, amino ou alcoylamino, peuvent être obtenus par action d'un produit de formule générale : ^CH - N ' (XXVI) V \ éventuellement préparé in situ, (pour lequel R? et Rg sont définis 30 comme précédemment et R^ et R^, qui sont identiques ou différents, soit représentent des groupements de formule générale : / · "X2 R11 (XXVI^^^/ / » 44 dans laquelle est un atome d'oxygène et représente un radical alcoyle ou phényle, soit représentent l'un un radical de formule générale (XXVIl)a (dans lequel X2 représente un atome d'oxygène ou de soufre et est 5 alcoyle ou phényle), et l'autre un radical amino de formule générale /Rl2 - N (XXVII)b

N

i.3 dans laquelle R^2 et sont définis comme R? et Rg, soit encore Rg et R^Q représentent chacun un radical de formule générale (xxvil)b] sur un dérivé de céphalosporine de formule générale R ',-NH—--/ \ 10 I ; (XXVIII) o=LNy_cH2 COOR'^ dans laquelle, R'^ et R'^ étant définis comme précédemment, le produit se présente sous forme méthyl-3 bic.yclooctène-2 ou -3 ou méthylène-3 bicyclooctane.

Lorsque l'on choisit un produit de formule générale (XXVI) 15 dans laquelle le radical (XXVÏl)b est différent de -NR R0, il est 7 o préférable de choisir un tel produit de manière que l'amine HN^2^13 soit plus volatile que HNR^Rg·

On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphorotriamide, ou dans un mélange 20 de solvants (par exemple diméthylformamide-tétrahydrofuranne, diméthyl-formamide-diméthylacétamide, diméthylformamide-éther ou diméthylformamide-dioxanne) à une température comprise entre 20°C et ia température de reflux du mélange réactionnel·

Il est entendu que lorsque R'^ est un radical de formule 25 générale (XXIV) dans laquelle R° est un atome d'hydrogène, il est / préférable que l'oxime soit protégé dans les conditions décrites/7/ précédemment. / 45

Les produits de formule générale (XXV) dans laquelle R'^ et R'^ sont définis comme précédemment et et Rg représentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino peuvent être obtenus par transénamination à partir d'un produit de formule 5 générale (XX v) dans laquelle R-. et RQ représentent des radicaux alcoyle, de préférence méthyle.

La réaction s'effectue par action d'une amine de formule générale HN (XXIX) R 8 10 dans laquelle R' et R'Q, qui sont identiques ou différents, repré- 7 o sentent des radicaux alcoyle substitués par hydroxy, amino ou alcoylamino sur le produit de formule générale (XXV) et l'on opère dans les conditions décrites précédemment pour l'action d'un produit de formule générale (XXVl)sur un dérivé de formule générale (XXVIII).

15 Les produits de formule générale (XXVH) peuvent être préparés selon les méthodes décrites par H.BREDERECK et coll., Chem. Ber. 101 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) et Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

Les dérivés de la céphalosporine de formule générale (XXVIII) dans laquelle R'^ représente un radical de formule générale (XXIV) 20 peuvent être préparés à partir des produits de formule générale

S

H2N "1-( \ 2 I j (xxx) 0 =1_N CH.

\ // l v/ COOR'χ dans laquelle R'^ est défini comme précédemment en opérant par action d'un acide de formule générale (VII) ou d'un de ses dérivés, dans / les conditions décrites précédemment pour l'obtention des produite)/ 25 de formule générale (i). / J/ 46

Les dérivés de la céphalosporine de formules générales (XXVIII) et (XXX) dans lesquelles R'^ représente un radical de formule générale (v ) peuvent être obtenus par estérification des acides correspondants selon la méthode décrite précédemment pour l'obtention 5 d'un produit de formule générale (I) dans laquelle R^ est un radical de formule générale (v) à partir d'un produit de formule générale (i) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène.

L'introduction des groupements protecteurs R'^ et R'^ du produit de formule générale (XXVIII) {ou (XXX) pour R'^} peut être 10 effectuée sur une amino-7 céphalosporine de formule générale

/S

~P' I ^ I ; (xxxi)

0 =1_N

Y 2

COOH

dans laquelle la position de la double liaison est définie comme précédemment, selon les méthodes connues ou décrites dans la littérature : 15 - lorsque R'^ est un radical formyle, selon J.C. SHEEHAN et coll., J. Amer. Chem. Soc. 8Ό 1156 (1958), - lorsque R'^ est acétyle, chloracétyle, trichloracétyle, phénylacétyle, phénoxyacétyle ou benzoyle, selon E.H. FLYNNj Cephalosporins and Penicillins, Ac. Press (1972), 20 “ lorsque R'^ est un radical t.butoxycarbonyle, selon L. MORODER et coli., Hoppe Seyler's Z. Physiol. Chem. 357 1651 (1976), - lorsque R'^ est trichloro-2,2,2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, selon J. UGI et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5) 361 (1978), - lorsque R'^ est trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, chloro-2 diméthyl-1,1 25 éthoxycarbonyle, cyano-2 diméthyl-1,1 éthoxycarbonyle, triméthyl- silyl-2 éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxy-carbonyle, diméthoxy-3,5 benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, vinyloxycarbonyle, par action d’un chloroformiate en milieu hydro- / organique en présence d'un bicarbonate alcalin, ou selon le breve/t//

30 belge 788 885, / W

47 - lorsque R' est diphénylméthoxycarbonyle, par action de l'azidofor-miate correspondant en milieu hydroorganique, en présence d'un bicarbonate alcalin, - lorsque R1^ est (biphényly1-4)-2 isopropyloxycarbonyle, par analogie 5 avec la méthode décrite par Helv. Chim. Acta, 5JL, 924 (1968), - lorsque R1^ est quinolyl-8 oxycarbonyle ou allyloxycarbonyle, par action du carbonate correspondant en milieu hydroorganique basique, - lorsque R'^ est o.nitrophénylthio ou p.nitrophénylthio, par analogie avec la méthode décrite par L. ZERVAS et coli., J. Amer. Chem. Soc.

10 85, 3660 (1963), - lorsque R'^NH-est remplacé par diméthylaminométhylèneiraino, par analogie avec la méthode décrite par J.F. FITT, J. Org. Chem.

42(15), 2639 (1977), - lorsque R'^NH-est remplacé par nitro-4 benzylidèneimino ou dimétho- 15 xy-3,4 benzilidèneimino, selon la méthode décrite par R.A. SIRESTONE,

Tetrahedron Lett., J33, 2915 (1977), - lorsque R'^ est méthoxyméthyle, selon S. SEKI et coll., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977), - lorsque R'^ est t.butyle, selon R. J. STEDMAN, J. Med. Chem., 9, 20 444 (1966), - lorsque R'^ est benzhydryle, selon la demande de brevet néerlandais 73 03263, - lorsque R'^ est p.nitrobenzyle ou p.méthoxybenzyle, selon R.R. CHAUVETTE et coll., J. Org. Chem. 38(17) 2994 (1973).

25 - Les produits de formule générale (XI) peuvent également être préparés à partir d‘un produit de formule générale :

(îV

Hal-CH200C-«.NH-pY \ (mn> v,o=L- C00R1 dans laquelle R°, R^, R^ et n sont définis comme précédemment et Hal est / défini comme dans la formule générale (XVII), par analogie avec la / 30 méthode décrite pour la préparation des produits de formule généralô' ny dans le procédé D. / ¥ 48

Les produits de formule générale (XXXII) peuvent être préparés à partir d’un produit de formule générale (XV) par application des méthodes décrites ci-après pour la préparation de produits de formule générale (XVII).

. 5 Les thioloesters de formule générale (rXIV)' peuvent être ·' préparés par action d'un acide ou d'un dérivé réactif d'un acide de formule générale : R,2"V\ | i| (VII) a N—il-G-GOOH .

Il

N

\)R° [dans laquelle R° représente un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle 10 ou un radical protecteur et dans laquelle R'2 est défini comme R2 à l'exception de représenter l'atome d'hydrogène (ou peut représenter l'atome d'hydrogène lorsque le dérivé réactif est le chlorure d'acide)] sur un thiol de formule générale (X)^dans laquelle R est défini comme ci-dessus pour la formule (XIV^ou sur un de ses sels alcalins 15 ou alcalino-terreux suivie de l'élimination du radical R'^ protecteur du radical amino, lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel Rg est un atome d'hydrogène, et éventuellement des autres radicaux protecteurs·

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale 20 (XIV) pour lequel R° est un atome d'hydrogène, la protection de l'oxime peut être effectuée par toute méthode connue qui n'altère pas le reste de la molécule· On utilise notamment le groupement trityle·

Far ailleurs, lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) pour lequel R contient un radical carboxy ou 25 sulfo, il est préférable de faire agir un dérivé réactif de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol correspondant.

Lorsque l'on veut obtenir un produit pour lequel R contient un radical hydroxy, il est préférable de protéger préalablement ce radical,par exemple par un groupement trityle. / 30 II est avantageux de n'éliminer ces groupements protecteur/ qu'après la réaction des thioloesters de formule générale (XIV) avec Z les produits de formule générale (XV) ou (VIII)· / 1/ Y- 49 a/ Lorsque l'on utilise le produit de formule générale (Vll)a sous forme acide, la condensation s'effectue généralement dans un solvant organique tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le tétrahydro-furanne, le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, 5 en présence d'un agent de condensation tel qu'un carbodiimide (par exemple le dicyclohexylcarbodiimide), le NN'-carbonyldiimidazole ou l'éthoxy-2 éthoxycarbonyl-1 dihydro-1,2 quinoléine, à une température comprise entre -20 et 40°C, puis on élimine éventuellement les groupements protecteurs· 10 b/ Lorsque l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale (Vll)a, il est possible de mettre en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte, un halogénure d'acide ou un ester réactif de formule générale :

R'2-üN S

I I (IX) a

N_l-C-COOZ

I!

N

\)R° 15 dans laquelle R° et R12 sont définis comme ci-dessus et Z représente un radical tel que succinimido, benzotriazolyl-1, nitro-4 phényle, dinitro-2,4 phényle, pentachlorophényle ou phtalimido* c/ Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle R^ est un atome d'hydrogène, il est également possible de 20 mettre en oeuvre un halogénure d'acide, par exemple le chlorure d'acide, en faisant réagir le chlorhydrate du chlorure de l'acide de formule générale (VII) sur le thiol, ou sur un de ses sels.

Lorsque l'on met en oeuvre l'anhydride, un anhydride mixte ou un halogénure d'acide (qui peuvent être préparés in situ), on 25 effectue la condensation dans un solvant organique inerte tel qu'un ou dioxanne éther (par exemple tétrahydrofuranney), un solvant chlore (par exemple chloroforme ou chlorure de méthylène), un amide(par exemple 'diméthylformamide ou diméthylacétamide) ou une cétone (par exemple acétone), ainsi que des mélanges des solvants ci-dessus, en présence d'un accep-30 teur d'acide tel qu'un époxyde (oxyde de propylène par exemple) ou tel / qu'une base organique azotée comme la pyridine, la N-méthylmorpholinieZ^ 50 ou une trialcoylamine (par exemple triéthylamine) ou dans un milieu hydroorganique en présence d’un agent alcalin de condensation tel que le bicarbonate de sodium, et l’on opère à une température comprise entre -40 et +40°C, puis on élimine éventuellement le ou les groupements 5 protecteurs·

Lorsque l’on met en oeuvre un ester réactif de formule générale \lXa), on opère généralement en présence d’une trialcoyl-amine (par exemple triéthylamine) dans un solvant organique tel que le diméthylformamide à une température comprise entre O et 60°C, puis 10 éventuellement on élimine le ou les groupements protecteurs.

A titre d’exemple, la libération des différents radicaux protégés peut être effectuée dans les conditions suivantes : - lorsque l’on veut obtenir un produit de formule générale (XIY) dans laquelle R^ est hydrogène, on élimine le radical t.butoxycarbonyle 15 protecteur de 1’aminothiazole par traitement en milieu acide anhydre.

Dans ce cas on obtient le produit soit à l’état de sel, soit à l’état \ de solvaté avec l’acide employé· De préférence on utilise l’acide trifluoracétique en opérant entre 0 et 20°C. Il est également possible d'éliminer le radical benzyle protecteur de 1’aminothiazole par 20 hydrogénation catalytique.

- Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XIV) dans laquelle le radical R comprend un groupement hydroxy et/ou dans laquelle R° est un atome d’hydrogène, on élimine le ou -les groupements trityle par acidolyse par l’acide trifluoracétique anhydre. L’élimination s’effectue 25 avant, simultanément ou après l’élimination du radical protecteur de 1’aminothiazole.

Selon l’invention les thioloesters de formule générale(XlV) dans laquelle R contient un radical carbamoyloxyalcoyle ou acyloxyalcoyle (dont la partie acyle est éventuellement substituée par un radical amino 30 ou alcoylamino protégés ou dialcoylamino), peuvent également être préparés à partir du thioloester correspondant de formule générale (XIV) dans laquelle R contient un radical hydroxyalcoyle et dans laquelle le radical R^ et le radical R° sont autres que l’atome d’hydrogène, -par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à / 35 partir d'un alcool sans toucher au reste de la molécule. // 51.

On opère généralement selon les méthodes décrites pour l’obtention de produits de formule générale (I) contenant de tels substituants, à partir d’un produit de formule générale (I«)·

Les produits de formule générale ('XVII) dans laquelle R° 5 est autre que l’atome d’hydrogène, peuvent être obtenus par action d’un halogénure d’acide de formule générale :

Hal-CHoC0-C-C0 Hal* (XXXÏII) 2 |l

N

^OR’0 dans laquelle Hal est défini comme précédemment, R’° est défini comme R° à l’exception de représenter l’atome d’hydrogène et Hal’ repré-10 sente le chlore ou le brome, sur une amino-7 céphalosporine.de formule générale (VIII), suivie éventuellement de la réduction du sulfoxyde obtenu (lorsque n = l) et de l’élimination des radicaux protecteurs·

La réaction s’effectue généralement en milieu hydroorganique par exemple eau-éther (tétrahydrofuranne, dioxanne), eau- cétone ^ 15 (acétone) ou eau-solvant chloré (chloroforme, chlorure de méthylène), en présence d’un agent alcalin de condensation tel qu’un bicarbonate alcalin (par exemple bicarbonate de sodium) à une température comprise entre -40 et +40°C·

Il est également possible d’opérer par analogie avec la 20 méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418·

Il est entendu que,lorsque le radical R de 1’amino-7 céphalosporine contient un radical amino.ou alcoylamino, celui-ci est protégé, et lorsque le radical R contient un radical hydroxy, carboxy, formyle ou acylalcoyle, ce dernier est libre ou protégé.

25 La protection et l’élimination des radicaux protecteurs s’effectue dans les conditions décrites précédemment·

Les produits de formule générale (XXXIII) peuvent être obtenus par halogénation d’un produit de formule générale : CH, CO-C-CO Hal’ (XXXIV) \>R’° 30 dans laquelle R’° et Hal' sont définis comme précédemment, par toufcç/ méthode connue en soi pour la préparation de dérivés halogénés, qui//7 n’altère pas le reste de la molécule. / w 52

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal représente un atome de brome, on fait agir le brome en présence d*un catalyseur, soit un catalyseur acide tel que l'acide bromhydrique, l'acide chlorhydrique, les acides sulfoniques 5 (acide méthanesulfonique, acide p*toluènesulfonique anhydre ou acide benzènesulfonique), soit en présence de lumière ultra-violette·

Lorsque l'on veut obtenir un produit de formule générale (XXXIII) dans laquelle Hal est un atome de chlore, on fait agir le chlore en présence d'un catalyseur tel que cité ci-dessus ou le . 10 chlorure de sulfuryle· L'halogénation s'effectue dans un'solvant organique tel que les solvants chlorés (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme, tétrachlorure de carbone, .dichl’oroéchanc ou trichloréthane ) ou les éthers (par exemple éther éthylique ou dioxanne) ou dans un 15 mélange de ces solvants, à une température comprise entre -40°C et la température de reflux du mélange réactionnel·

Les produits de formule générale (XXXIV) peuvent être préparés par action d'un agent d'halogénation sur l'acide, un sel ou un ester silylique de l'acide de formule générale ; 20 ch3 GO C-COOH (XXXV)

N

dans laquelle R'° est défini comme précédemment, en présence d'un produit de formule générale :

X Z

3Nq - g" 3 (XlIIa) V *0 dans laquelle X^, et Z3 sont identiques ou différents et représentent 25 des radicaux alcoyle ou phényle, ou 2 d'entre eux forment ensemble avec les atomes auxquels ils sont rattachés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'oxygène, l'azote ou le soufre, ou bien et représentent des / radicaux alcoyle tels que définis précédemment et Z^ représente u<y 30 atome d'hydrogène ou un radical dialcoylamino. /Jr 53 L'agent d'halogénation peut être choisi parmi le pentachlo-rure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore, le chlorure d'oxalyle ou le phosgène lorsque l'on veut obtenir le chlorure d'acide, ou bien parmi le pentabromure de'phosphore, l'oxybromure de phosphore ou -le 5 bromure de thionyle lorsque l'on veut obtenir le bromure d'acide·

Parmi les produits de formule générale (XIII A) on utilise avantageusement le diméthylacétamide, le diéthylacétamide, le diméthyl-: v propionamide, le diéthylpropionamide, le diméthylforraamide, laN-acétyl- morpholine, la N-acétylpipéridine, la N-acétyl N-méthy laniline, 10 la N-méthylpyrrolidone ou la tétraméthylurée.

Lorsque l'on fait agir un sel de l'acide de formule générale (XXXV), on met en oeuvre de préférence un sel alcalin ou un sel d'amine tertiaire (par exemple de triéthylamine)·

Lorsque l'on fait agir un ester silylique, on met en oeuvre 15 avantageusement un ester de triméthylsilyle ou de t.butyldiméthylsilyle·

Cet ester peut éventuellement être préparé par application de la méthode N décrite par A. WISSNER et coli·, J. Org· Chem·, 43 (20), 3972 (1978), ou généré in situ.

L'halogénation de l'acide de formule générale (XXXV) s'ef-20 fectue généralement dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré (par exemple chlorure de méthylène, chloroforme), dans un ester (par exemple acétate d'éthyle), un hydrocarbure aromatique (par exemple toluène, xylène), ou dans un éther (par exemple éther éthylique, éther isopropylique ou tétrahydrofuranne), à une température comprise 25 entre -70 et +30°C.

Il est entendu que les acides de formule générale (XXXV) de forme syn conduisent aux halogénures d'acide de forme syn et que les acides de formule générale (XXXV) de forme anti conduisent aux halogénures d'acide de formule générale (XXXIV) de forme anti· 30 Les acides de formule générale (XXXV) peuvent être obtenus par hydrolyse acide ou par saponification d'un ester de formule générale : CH0CO C-COOAlk (XXXVl) ' 3 l / ''"'-OR'0 /) / dans laquelle R'° est défini comme précédemment et Alk représente ρψ/ 35 radical alcoyle. / // % 54

On opère généralement en présence de soude dans l'éthanol, à la température de reflux du mélange réactionnel.

Les esters de formule générale (XXXVl) peuvent être préparés par application de la méthode décrite par R. BUCOURT et coll·, 5 Tetrahedron, 34, 2233 (1978).

Les produits de formule générale (XVII) dans laquelle R° représente un atome d'hydrogène peuvent être obtenus à partir d'un produit de formule gêné:‘île : Φ»

Hal-GH2 GO CH2 CONH-.-/ N

0=1_.N J -GH=GH -SR (XXXVII)

Y

G00R1 10 dans laquelle R, R^ , Hal et n sont définis comme .précédemment, par analogie avec la méthode décrite dans la demande de brevet français 2 399 418, puis éventuellement réduction du sulfoxyde et élimination des radicaux protecteurs.

Il est entendu que, lorsque le radical R du produit de 15 formule générale (XXXVII) contient un radical amino, alcoylamino, ou formyle, celui-ci est r^otégé, et lorsque le radical R contient un * substituant hydroxy, carboxy ou acylalcoyle, celui-ci est libre ou protégé.

Le cas échéant la réduction du sulfoxyde et l'élimination 20 des radicaux protecteurs s'effectue dans les conditions décrites précédemment.

Les produits de formule générale (XKXVII) peuvent être obtenus à partir d'une amino-7 céphalosporine de formule générale (VIII), par action d'un produit de formule générale : 25 Hal-CH2 COCH^CO Hal (XXXVIII) dans laquelle Hal est défini comme précédemment, (qui peut être formé in situ), en opérant dans les conditions décrites précédemment pour f condenser un produit de formule générale (XXXIII) avec un produit de/y formule générale (VIII), ou par analogie avec la méthode décrite daifs/y 30 la demande de brevet français 2 399 418# / Êf 55

Les produits de formule générale (XXXVIII) qui peuvent être préparés in situ, sont préparés comme décrit dans la demande française ci-dessus·

Les isomères des produits de formules générales (I), 5 (VIII), (XI), (XIV), (XV), (XVII), (XIX), (XXI)., (XXIII), (XXV), (XXVIII), (XXXIl) ou (xxxvil) peuvent être séparés par chromatographie ou cristallisation·

Les nouveaux produits selon l’invention peuvent être transformés en sels d'addition avec les acides· Selon les procédés de 10 la présente invention les produits peuvent être obtenus sous forme de trifluoroacétate, solvaté avec l'acide formique ou l'eau ou paratoluène-sulfonate« Les produits de formule générale (I), dans laquelle R est défini selon la présente invention, obtenus sous forme de ces sels, peuvent être libérés et transformés en sels d'autres acides selon les 15 méthodes habituelles·

Les produits selon la présente invention peuvent aussi être transformés en sels métalliques ou en sels d'addition avec les bases azotées selon les méthodes connues en soi· Ces sels peuvent être obtenus par action d'une base métallique (par exemple alcaline 20 ou alcalino-terreuse), de l'ammoniac ou d'une amine sur un produit selon l'inventiondans un solvant approprié tel qu'un alcool, un éther ou l'eau ou par réaction d'échange avec un sel d'un acide organique· »

Le sel formé précipite après concentration éventuelle de sa solution, il est séparé par filtration» décantation ou lyophilisation.

25 Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec des acides minéraux (chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, nitrates, phosphates) ou organiques (succinates, fumarates, maléates, p.toluènesulfonates), les sels avec les métaux alcalins (sodium, potassium, lithium) ou 30 avec les métaux alcalino-terreux (magnésium, calcium), le sel d'ammonium, les sels de bases azotées (éthanolamine, diéthanolamine, triméthylamine, triéthylamine, méthylaminei propylamine, diisopropylamine, NN-diméthyl-éthanolamine, benzylamine, dicyclohexylamine, N-benzyl-P-phénéthylamine, NN'-dibenzyléthylènediamine, diphénylènediamine, benzhydrylamine, / 35 quinine, choline, arginine, lysine, leucine, dibenzylamine). A/.

56

Les nouveaux produits selon la présente invention peuvent être éventuellement purifiés par des méthodes physiques telles que la cristallisation ou la chromatographie.

Les nouveaux dérivés de la céphalosporine selon la présente 5 invention et leurs sels pharmaceutiquement acceptables présentent des propriétés anti-bactériennes particulièrement intéressantes. Ils manifestent une activité remarquable in vitro et in vivo sur les germes Gram-positifs et Gram-négatifs.

In vitro, les produits de formule générale (i) se sont 10 montrés actifs à une concentration comprise entre 0,5 et 15 yg/cm3 sur des souches de staphylocoques sensibles à la pénicilline G (Staphylococcus aureus Smith), à une concentration comprise entre 1 et 30 yg/cm3 sur des souches de staphylocoques résistantes à la pénicilline G (Staphylococcus aureus MB 9), à une concentration 15 comprise entre 0,001 et 1 yg/cm3 sur Escherichia coli souche Monod et à une concentration comprise entre 0,06 et 30 yg/cm3 sur Klebsiella pneumoniae. De plus certains se sont montrés actifs à unè concentration comprise entre 0,01 et 30 yg/cm3 sur Proteus morganii et à une concentration comprise entre 0,1 et 30 yg/cm3 sur Enterobacter 20 aerogenes.

In vivo les produits de formule générale (i) se sont montrés actifs sur les infections expérimentales de la souris à Staphylococcus aureus Smith (sensible à la pénicilline G) à une dose comprise entre 0,2 et 15 mg/kg par jour par voie sous-cutanée, et à 25 Escherichia coli (souche Monod) à des doses comprises entre 0,001 et 10 mg/kg par jour par voie sous-cutanée.

Par ailleurs, la DL,-0 des produits de formule générale (IY est comprise entre 1,5 g/kg et des doses supérieures à 2,5 g/kg.nar/ voie sous-cutanée chez la souris. j , 57 D'un intérêt particulier sont les produits de formule générale (l)a pour lesquels : le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1) méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle, 5 2) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé, * 3) pyrimidinyl-2 ou pyridazinyl-3 substitué en position -6 par un radical méthyle ou acétamido et éventuellement N-oxydé, 4) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par 10. a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle,’ dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle, 15 c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par-amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido, d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène 20 contenant 1 ou 2 atomes de carbone, Xa et Y® représentent des atomes d’oxygène, Ra représente des radicaux alcoyle et R^ représente un atome d’hydrogène, e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino.

25 4') triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 subs titués en position -1 par un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle.

5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ; , 30 alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ou alcoyl-2/ dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, f .// 6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 / If 58 ou substitué 7) a) thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué/par un radical alcoyle, amino aminoalcoyle, alcoylarainoalcoyle, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1j2>4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, 8) a) oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou phényle, 5 b) alcoyl-4 oxazolyl-2 9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle, b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, ou 10 c) un radical de formule générale (II) tel que défini ci-dessus ; le symbole R° représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de 15 carbone.

Parmi ces produits, plus spécialement actifs sont les produits de formule générale (la) pour lesquels : R° est méthyle, vinyle ou cyanométhyle R1 est hydrogène et 20 R est choisi parmi 1) pyridyl-2 éventuellement N-oxydé 2) méthyl-6 pyridazinyl-3 N-oxydé 3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par 25 - un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, - un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle, - un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par amino), 30 alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino ou alcoyluréido - un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino / 4) alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitué en position-1 pa*/ 35 un radical diméthoxyalcoyle / [/ y 59 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 7) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, dialcoylamino-alcoyle ou acylaminoalcoyl^ ou thiadiazol-1,2,4 yi-5 substitué par un 5 radical alcoyle, 8) phényl oxadiazol-1,3,4 yl-5 alcoyl-4 oxazolyl-2 9) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par - un radical alcoyle 10 - un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, dialcoylamino ou acylamino, - un radical diméthoxyalcoyle, étant entendu que les radicaux et portions alcoyle ou acyle cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

15 Et parmi ces produits, les produits préférés sont les produits de formule générale (la) pour lesquels R° est méthyle R’ est hydrogène et R est choisi parmi les significations 20 1) pyridyl-2 N-oxydé, 2) méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3 3) dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué 25 par alcoyloxy, alcoylthio, formyle b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy ou acylamino (dont les portions acyles sont non substituées ou substituées par amino), alcoylsulfonylamino 30 ou alcoyluréido, 4) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 5) thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par dialcoylaminoalcoyle ou acylamino-alcoyle, ou 6) tétrazolyl-5 substitué en position -1 par / 35 a) un radical alcoyle . / b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitue !/ par hydroxy bu acylamino, (yf 60 étant entendu que les radicaux et portions alcoyle·» ou acyle cités .ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de carbone.

Les produits suivants, notamment, retiennent l’intérêt : - [(amino-2 thiazolyi-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 5 ([ (dihydroxy-2-,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4

yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

- [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ([dioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 10 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2,

isomère syn, forme E

- [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acâtamido]-7 carboxy-2 ([dioxo-5,6 (formyl méthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2,

15 isomère syn, forme E

- ([(acétamido-2' éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2-viny 1^-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E

20 - [amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ([(méthoxy-2 éthyl)-4. dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, / isomère syn, forme E. / / 61

Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique.

Dans ces exemples, les produits sont cités selon la nomenclature des Chemical Abstracts. Il est entendu que tous les dérivés de céphalosporine 5 qui sont cités présentent la stéréochimie donnée par la formule générale partielle

H H

; = a

- hn —-N

, __N _

Y Y

EXEMPLE 1 -

On chauffe à 40°C pendant 5 heures dans un autoclave un mélange 10 de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), 80 cm3 de diméthylformamide, 1,59 g de méthylmercaptan et 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate 15 d'éthyle, lave par 3 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution à 1 7. de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C·

On dissout le résidu dans 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate 2o d'éthyle 50-50 (en volumes) et chromatographie la so'lution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur ; 36 cm). On élue par 8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 25 à 57 sont recueillies et évaporées à 25 sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, On recueille 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoj-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4«2«0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème, J

30 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm V) j 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740 / jf f 62

SpecLre de RMN .du proton (350 MHz, GDCl^, ô en PPm » J en Hz) 2.17 (s, 3H,-CH3 forme E) ; 2,35 (s, 3H,-CH3 forme Z) ; 3,23 et 3,98 (AB, J = 18, 2H,-SCH-forme E) î 3,44 et 4,3 (AD, J » 18, 2H,-SCH-forme Z) > 4,09 (s, 3H,-OCH3) ; 4,58 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J = 4 et 9, 1H, 5 H en 7) ? 6,17 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme Z) ; 6,65 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-CH3, forme E) 5 6,88 (d, J = 10, 1H, =CH-S-CH3,. forme Z) ] 7,15 (d, J = 15, 1H, =CH-S-CH3, forme E) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) î 0,98 (s, 1H,-C00CH$ î 7,07 (s large, 1H, (^H^CNH-).

On traite à -10°C pendant 30 minutes une solution de 2,30 g de 10 benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4*2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z), dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,04 cm3 de diméthylacétamide par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 15 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C.

Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromatographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck 20 (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm,hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle 60-40 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3* Les fractions 4 à 8 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G, on recueille 1,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido/-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

.1

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, g en ppm, J en Hz) 2.18 (s, 3H, CH3 forme E) ; 2,31 (s, 3H,-CH3 forme Z) ; 3,44 (AB, J = 18, 2H,-SCH-forme E) ; 3,80 (AB, J = 18, 2H,-SCH^ forme Z) î 4,08 (s, 3H,-OCH3) ï 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) *, 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ? 6,14 (d, J = 11, 1H,-CH=CHS- 35 forme Z) ; 6,64 (d, J = 16, lH,-CH=CHS-forme E) ? 6,70 (d, J = 11, 1H, =CHS<- / forme Z) ; 6,79 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,93 (s, ΙΗ,-COOÇtt) ; 6,98 (dr} / J = 16, 1H, =CHS-forme E). / ψ 63

On dissout 1,26 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (crityldinino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (forme syn, mélange des formes E et z), dans 35 cm3 d’acide formique, ajoute 13 cm3 d’eau et chauffe pendant 15 mn 5 à 50°C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C)· Le résidu est trituré dans- 20 cm3 d’éther diéthylique, on filtre, lave par 20 cm3 d’éther et sèche. On obtient 0,63 g d’t(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj -7 carbdxy-,2 (méthylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère 10 syn, mélange des formes E et Z) à l’état de solvaté avec ί acide formique, sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Rf = 0,34 et 0,48 tchromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle-acétone-acide formique-eau 60-20-1-1 (en volumes)]· .1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 15 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, g en ppm, J en Hz) forme E : 2,34 (s, 3H,-SCH3) ; 3,61 et 3,77 (AB, J = 18, 2H,-SGH^·) î 3,86 (s, 3H,-OCH3) ; 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,62 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ? 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H,-ÇHfCH-S·} î 20 7,04 (d, J = 16, 1H, =CH-S-) ; 9,57 (d, J = 9, lH,-C0Ntt9 forme z : on observe en particulier les signaux suivants ; 2,25 (s, 3H,-SCH3), 6,74 (d, J = 13, 1H,-ÇH=CH-S-CH3) et 6,83 (d, J = 13, 1H, =CHS-).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl nino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.o] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante î A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acetamidq7_7 méthyl-3 oxo-8 thia-5· aza-1 isomère syn 30 bicycloL4.2.0J octène-2/dans 50 cm3 de diméthylformamide portée a 80°C, on ajoute 0,91 g de bis(diméthylamino)éthoxyméthane· La solution devient brun-vert. On laisse pendant 20 minutes à 80°C, puis refroidit rapidement et verse cette solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par trois fois 80 cm3 d’eau et par 50 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium· La phase 35 acétate d'éthyle est ensuite agitée à 20°C pendant une heure en présence de 37,5 cm3 d'acide chlorhydrique IN· On élimine la phase aqueuse, lave la phase / organique par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis Hat/ / 64 20 cra3 d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est dissous dans 10 cïn3 de pyridine anhydre. A la solution refroidie à 5°C par un . de chlorure , 5 Dam de glace, on ajoute 0,87 g/de tosyle et laisse le mélangé réactionnel revenir à 2Q°C. Au bout d'une heure 1/2 , le mélange est versé sur 200 cm3 d'eau glacée. Le précipité formé est filtré, lavé deux fois par 20 cm3 d'eau, puis dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Cette solution est lavée par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 20 cm3 d'une solution 10 saturée de· chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est dissous dans 13 cm3 de chlorure de méthylène et la solution obtenue refroidie à -10°C dans un bain de glace-méthanol. On y ajoute en 15 minutes une solution de 0,226 g d'acide m-chloroperbenzoïque à 15 85 % dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est laissé pendant 20 minutes entre -10°C et +5°C, puis lavé deux fois par 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré en présence de noir décolorant et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. \ 20 Le résidu est chromatographie sur une colonne (diamètre : 1,7 cm, hauteur : 21 cm) contenant 26 g de gel de silice. On élue avec des mélanges acétate d'éthyle/cyclohexane : 120 ; 240 5 200 > 120 cm3 [respectivement 20-80 ; 30-70 ; 40-60 ; 60-40 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 20 cm3. On évapore les fractions 17 à 34 et isole 0,88 g de benzhy- 25 dryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.Oj octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [méthoxyimino-2 (trityl- ainino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido,/-7 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2 30 isomère syn peut être préparé de la façon suivante : A une solution de 3,15 g d*amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloL4.2#Oj octène-2 dans 31,5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois une solution de 7,2 g d'anhydride de l'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétique (forme syn) 35 dans 22,5 cm3 de chlorure de méthylène. La température monte de 8 à 14°C· On laisse sous agitation pendant une heure 15 minutes, la température remontant^ à 20°G, puis on lave par 10 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 10 cm3 65 distillée, puis 20 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodiuf».

L’insoluble formé est filtré, la phase organique est encore lavée deux fois par 20 cm3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu 5 est chromatographié sur une colonne (diamètre : 3 cm, hauteur : 33 cm) contenant 125 g de gel de silice en éluant avec des mélanges acétate d'éthyle-cyclohexane : 1,2 et 1 litre [respectivement 20-80 et 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions d'éluat de 50 cm3· On évapore les fractions 31 à 44 et obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 Cmêthoxy-10 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl—4)-2 acétamido./—7 thia-5 aza— 1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 isomère syn sous forme de solide jaune pâle· L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 peut être préparé selon la méthode décrite dans la demande de brevet NL 73 03263.

15 EXEMPLE 2 - A une solution dans 80 cm3 de diméthylformamide refroidie à +2°C, sous azote, de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) 20 on ajoute 0,90 cm3 de thiophénol, puis 1,53 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine· On agite pendant 2 heures à 20°G, dilue par 320 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous 25 pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On dissout le produit dans 35 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 55-45 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 30 12 a 32 sont évaporées sous pression réduite (20 mm de mercure) a 20°C, on recueille 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thïazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.

35 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) / 3380 , 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440 Γ/ 66

Spectre de RMN du proton (350 MH2, Ci)Cl3, δ en ppm, J en Hz) 3,93 et 3,13 (Aß, J = 19, 2H,-SCH- forme E) ; 4,32 et 5,0 (AB, J = 19, 2H, SCH2 forme Z) ; 4,05 (s, 3H,-0GH3 forme E) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme Z) ; 4,51 (d, 1H, J = 4, H en 6 forme £) ; 4,5ö (d, 1H, J = 4,H en 6 forme Z) 5 5 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 6,14 (dd, j= 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) 5 6,41 (d, J = 11, 1U, -CH=CH-S-forme Z) î 6,6· (d, J = 16, 1H,

CH=CH-S forme E) î 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole forme E> î 6,72 (s, 1H, H

en 5 du thiazole forme Z) ; 6,93 (s, C02CH) î 7,09 (s, -NH- thiazole).

A une solution refroidie à -10°C de 4,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 10 [méthoxyiraino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0·] octène-2 (isomère syn, mélangé des formes E et Z) dans 51 cm3 de chlorure de méthylène et 2,02 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute o,98 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -iO°C, reprend dans 300 cm3 d’acétate d'éthyle, lave 15 par 2 fois 150 cm3 d'une solution a 5 % de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°G). On dissout le produit dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne contenant 250 g de gel de silice Merck (0,02-0,06 mm) (diamètre 20 de la colonne ; 5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (en volumes) sous une pression de 0,4 bar en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 16 sont évaporées, on recueille 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thlazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 25 bicyclo[4.2.0j octène-2 (isomère syn, mélange des forme E et Z) sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDChj, 6 en ppm, J en Hz) 3,42 et 3,52 (AB, J = 19, 2H,-SCH - forme E) ? 3,50 et 3,88 (AB, J = 19, 2H, -SCH-forme Z) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3 forme E) î 4,09 (s, 3H,-0CH3 forme Z) ; 5,07 30 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme e) î 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme Z) * 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme E) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme Z) ; 6,41 (d, J « 11, 1H,-CH=CH-S-forme Z) ; 6,70 (d, J = 16, 1H, -GHf=CH-S-forme E) ; 6,76 (s, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s,-C02ÇH·) î 6,95 (d, J = 11, iH,-CH=CH-S-forme Z) î 7,22 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S forme E) ; 7,01 35 (s large,-NH- thi azole). /

On dissout 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxyimino-Z"' / 67 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7”7 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 40 em3 d’acide formique, dilue par 12,5 cm3 d’eau et chauffe la solution à 50°C pendant 20 mn. On refroidit, élimine l'insoluble par filtration et 5 évapore à sec à 20°G sous pression réduite (0,05 mm de mercure)· On triture le résidu dans 50 cra3 d'éther éthylique, filtre, lave par.50 cm3 d!éther et sèche* On obtient 1,3 g d’C(amino-2 thiazolyl-4)r2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (phénylthio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) à l’état de solvaté avec ' 10 l'acide formique sous la forme d'une poudre jaune·

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690

Spectre de KMN du proton (DMSQ d, 350 MHz, ô en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,94 (AB, J = 18, 2H,-SCH^ forme E) ; 3,84 (s, 3H,-0CH3) 5 5,17 (d, 15 J = 4, 1H, H en 6 forme E) ? 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6 forme Z) î 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7 forme e) » 6,61 (d, J — 11, lH,-CH=CH-S-forme Z) 5 6,80 (d, J = 11, 1H,-CH=GH-S-forme Z) ; 6,98 (d, J = 15, 1H,-CH=CH-S-forme E) 5 7,06 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-forme e) ; 6,74 (s, H en 5 du thiazole) 7,18 (signal large,-NH^* et-CO^) ; 8,11 (s, HCo”) î 9,58 (d, J = 9, 1H,-C0NH-)· 20 EXEMPLE 3 -

Une solution de 0,1 g de solvaté avec l'acide formique de l'[(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et de 0,02 g de thiophénol dans 1 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre est 25 refroidie à 0°C. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,069 g de Ν,Ν-diisopropyl N-éthylamine dans 3 cm3 de N,N diméthylf ormamide. Le mélange réactionnel est réchauffé et agité pendant 1 heure à 25°C· L’évaporation du solvant sous pression réduite (lO.mm de mercure) à 30°C donne 0,19 g de résidu donc l'examen chromatographique [chromatoplaque de gel de silice ; 30 éluant : mélange acétate d'éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)]montre la formation de l'[(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (phénylthio-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn forme E) : Rf = 0,62·

Le solvaté avec l'acide formique de i'[(araino-2 thiazoly1-4)-2 35 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 / bicyclo[4,2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu de la manière/ suivante : JuY

68 1,5 g de benzhydryloxycarbortyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloL4·2·0.1 octène-2 (isomère syn, forme e) sont dissous dans un mélange de 30 cm3 d’acide formique et 10 cm3 d'eau distillée· La solution est chauffée 5 à 50°C pendant 30 minutes. Après refroidissement on filtre le précipité et concentre le filtrat à sec sous pression réduite (10 nrnv de mercure) à 30°G·

Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éther diéthylique* Le produit solidifié est filtré, lavé deux fois par 25 cm3 d’éther diéthylique puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure) à 25°C. On obtient 0,75 g d’[(amino-2 10 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.oJ octène-2 (isomère syn, forme E) à l’état de solvaté avec l’acide formique.

Rf — 0,57 » chromatoplaque de gel de silice ; éluant : mélange d’acétate d’éthyle-acétone-eau-acide acétique 50-20-10-10 (en volumes)· 15 Spectre IR (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, $ en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,55 et 3,78 (Aß, J = 19, 2H,-SCH2“) 5 3,83 (s, 3H, -0CH3) ; 5,14 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) * 20 6,65 (d, J = 12, 1H,-CH=CH-0S02-) J 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,18 (s large,-NH3+) 5 9,58 (d, J = 9, 1H,-C0NH·).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamidoJ-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être préparé de la manière suivante ; 25 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [métlioxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène ; on ajoute 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide. La solution est placée sous atmosphère d’azote sec, refroidie à -10°C et traitée par 30 0,9 g de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 90 minutes à température comprise entre -10 et -5°C puis dilué par 250 cm3 d’acétate d’éthyle et lavé par 150 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et deux fois par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium· Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution 35 organique est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C } le résidu est repris dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la/ 69 solution est chromatographiée sur une colonne (hauteur : 25 cm, diamètre : 5 cm) contenant 240 g de silice (0,04-0,063 ram). On élue avec 2 litres d*un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 60-40 (en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 8 à 13 sont concentrées à sec sous pression réduite 5 (20 mm de mercure) à 30°C· On obtient 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylaniino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7-7 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Rf = 0,52 » chromatoplaque de gel de silice 5 éluant cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (en volumes).

10 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly δ en ppm, J en Hz) 2,42 (s, 3H,-CH3 tosyle) ; 3,33 et 3,42 (AB, J = 19, a^.-SCH^·) î 4,07 (s, 3H,-OCH3) J 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,87 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 15 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,87 (s, 1H,-C02ÇH·) ; 6,87 (d, J = 10, 1H,-CHf^H-OSO^r) î 7,0 (s large, lH,-NH-thiazole) ; 7,78 (d, J = 9, 1H,-C0NH·).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (isomère syn, forme E et forme z) peut être 20 préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à +4°G de 7,97 g d'acide syn- méthoxy-iinino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute sous agitation 1,85 g de dicyclohexylcarbodiimide.

On agite pendant 40 minutes à +4°C puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution. 25 A la solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute rapidement une solution de 3,47 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 viny1)-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.Oj octène-2 brut (mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène additicmnée de 0,84 cm3 de triéthylamine.

On enlève le bain réfrigérant dès la fin de l'addition et on agite 1 heure 30 50 minutes à 20°C. Le mélange réactionnel est concentré à sec à 20°C sous pression réduite (20 ram de mercure) et repris dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle.

On lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de 35 sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à / 20°C). Le résidu est repris dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 atff ’ / * 70 de cyclohexane, filtre et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 40-60 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des 5 fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 25 sont concentrées sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C ; on recueille 4,8 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl~4)-2 acétamido.7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0]l octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue de 10 couleur crème*

En opérant une seconde chromatographie identique à la précédente, on sépare dans les fractions 12 à 16, 1,21 g d’isomère Z et dans les fractions 22 à 40, 1,49 g d’isomère E ; les fractions 17 à 21 contiennent 0,8 g du mélange E et Z.

15 Isomère Z :

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDGl^, 6 en PP111, J en Hz) 2,03 (s, 3H,-C6H4-CH3) î 3,36 et 4,07 (2 d, J = 19, 2H,-SCH2-) ; 4,09 (s, 3H, 20 -OCH3) î 4,52 (d, J =~4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,43 (AB, J = 8, 2H,-CH=CH·) ; 6,86 (s, 1H^ÇH-0C0} î 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,75 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle).

Isomère E :

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm *) 25 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735 "

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en PPm, J en Hz) 2,45 (s, 3H,-C6H4CH3) ? 3,19 et 3,77 (2 d, J = 18, 2H,-SCH-) 5 4,08 (s, 3H, -0CH3) î 4,6 (d, J “4, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) J 6,93 (d, J = 12, 1H,-GH=CH-0S0£) ; 7,11 (d, J = 12, 1H, 30 -CH=CH 0S0 -) ; 6,90 (s, 1H,-C00GH·) » 7,73 (d, J = 9 , 2H, H en ortho du tosyle).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante :

On agite à 20°C pendant 16 heures une solution de 4,06 g de 35 benzhydryloxycarbonyl-2 t*butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 150 cm3 d’acétonitrile avec 2,28 g d'acide p.toluènesulfonique monohydrata* / f 71

On concentre sous pression réduite (20 rnm de mercure) à 20°C jusqu'à un volume de 10 cm3, dilue par 150 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 100 cm3 d'une solution à 2 7» de bicarbonate de sodium puis 2 fois. 150 cfli3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pres-5 sion réduite (20 mm de mercure)à 20°G . On recueille 3,5 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2«0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'un solide brun brut»

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm *) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745, 700 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ PPm, J en Hz) 2,43(s, 3H,-CH3) 5 3,12 et 3,75 (2 d, J = 18, 2H,-SCH2-) ; 4,36 (d, J = 4, 1H, H en 6) ? 4,74 (d, J = 4, 1H, H en 7) 5 6,87 (d, J = 12, 1H,-CH=CH OSO^) 5 6,90 (s, 1H,-C00ÇH4 ; 6,99 (d, J = 12, 1H, =CH 0S0-) î 7,40 et 7,71 (2 d, J = 9,-C H.-)· 6 4 15 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t»butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»0J octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être obtenu comme décrit ci-après (exemple 4 7/ ί 72 EXEMPLE 4 -

On agite à 60°C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /raéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 thia-5 aza-1 bicyclo/*4.2.Q7. octène-2, isomère syn, forme E, 75 cm3 de diméthylformamide, 2,21 g de N-t.butoxycarbonyl L-cystéine et 2,61 cm3 de Ν,Ν-dixsopropyléthylamine. Après refroidissement, le mélange est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 400 cm3 d'eau, 250 cm3 d'acide chlorhydrique 10 0,1 N et 250 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure).

Le résidu est mis en solution dans 50 cm3 d'acétonitrile.

On ajoute à 20°C sous agitation une solution de 0,97 g de diphényl-15 diazométhane dans 25 cm3 d'acétonitrile, agite 2 heures à 20°C et dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave en ampoule par 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N, 100 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 60-40 (volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 4 litres du mélange précédent sous une pression 25 de 40 kPa en recueillant des fractions de 115 cm3. Les fractions 11 à 23 sont réunies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), on obtient 3,57 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinylJ-3 iméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidqJ-7 30 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045, 940, 750, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, ΟϋΟΙ^,δ en ppm, J en Hz) 35 1,48 (s, 9H, -CCCH^) ; 2,95 et 3,75 (2d, J - 18, 2H, -S CH^) \£j/ 73 3,20 (d, J = 7, 2H, -SCH-) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,48 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,67 (rat, 1H, - ÇH-C00-) ; 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 7, 1H, -NH C0O-) ; 6,41 (d, J = 16, 1H, »CHS-) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 5 6,93 (s, 1H, -COOÇH-) ; 7,10 (s, 1Ή, -NH-C^H^) .

A une solution refroidie à -10°C de 4,14 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ^(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-2 êthyl) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-' yl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/7|-.2.0t7 10 octène-2, isomère syn, forme E, dans 45 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,35 cm3 de diméthylacétamide et, sous agitation, 0,59 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10°C, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 15 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 60 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) et on chromatographie la solution sur une colonne de 250 g de gel de 20 silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35 (volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 130 cm3. Les' fractions 5 à 8 sont réunies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et on recueille ainsi 2,78 g de 25 benzhydryloxycarbonyl-2 Z*(L-benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-2 éthyl) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£*4.2,0j octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 30 3400, 1780, 1710, 1690, 1515, 1495, 1450, 1390, 1370, 1050, 945, 755, 745

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, S en ppm, J en Hz) 1,43 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 3,22 (2 AB limite, 4H, -S CH2-) ; 4,10 (s, 3H, -0CH3) ; 4,70 (m, 1H, )CH NH-) ; 5,36 (s large, 1H, / 35 -NH C00-) ; 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9,^^/ 74 H en 7) ; 6,41 (d, J = 16, 1H, =CHS~) ; 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,88 (s, 1H, -ÇH-COO-ÇH-) ; 6,93 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,03 (s, 1H, -NHC(C6H5)3) ; 7,08 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-).

On dissout 2,71 g de benzhydryioxycarbonyl-2 jf(L-benzhydryl- 5 oxycarbonÿl-2 t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) thio-2 vinylJ-3 ,/méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/*4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 d'acide formique, dilue par 40 cm3 d'eau et agite à 50°C pendant 30 minutes. On filtre le mélange refroidi vers 20°C et concentre à 10 sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu successivement par 3 fois 75 cm3 d'éthanol en évaporant à chaque fois à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu solide est traité par 200 cm3 d'éthanol à reflux et la suspension refroidie est filtrée. Après lavage par 3 fois 25 cm3 d'éther diéthy- formiate de 15 lique et séchage on recueille 1,34 g de/i.(L-amino-2 carboxy-2 éthyl) thio-2 viny]J-3 £tamino-2 thiazol-1,3 y1-4)-2 méthoxyimino-2 acétami-doJ-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 20 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 3 à 3,70 (massif, 4H, -SCH^ céphalosporine et chaîne latérale) ; 3,87 (s, 3H, -0 CH3)'; 5,15 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,65 à 5,72 (massif, 2H, H en 7 et ^CH COOH) ; 6,77 (s, 1H, H du thiazole) ; 25 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (s, 3H,-NH3+) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

EXEMPLE 5 -

On agite à 20°C pendant 2 heures sous azote une solution de 6,0 g de benzhydryloxycarbonyl—2 ^méthoxyiroino—2 (tritylammo—2 J 30 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3^ • r - 75 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et 1,33 g de mercapto-2 pyridine dans 60 cm3 de diméthylformamide et 2,1 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lave la phase organique par 2 fois 500 cm3 d'eau 5 distillée puis par 300 cm3 de solution demi-saturée de -bicarbonate de sodium puis 300 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium.

On sèche sur sulfate de magnésium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le résidu en solution dans 25 cm3 de chlorure de méthylène est chromatographié sur une 10 colonne de 300 g de silice MERCK (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 litres d'un 5 cm) en éluant avec / mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 80-20 ^e? èn recueillant des fractions de 100 cm3 . Les fractions 17 à 34 sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35°C. On sèche pendant 15 heures sous pression réduite 15 (0,2 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 3,9 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 /(pyridyl-2) thio-2 vinyl7~3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

20 On agite à -15°C pendant 1 heure un mélange de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido/-7 oxo-8 oxyde-5 Z"(pyridyl-2) thio-2 vinyl7~3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E, 1,6 cm3 de diméthylformamide, 40 cm3 de chlorure de méthylène et 0,7 cm3 de 25 trichlorure de phosphore. On vérse la solution obtenue dans 600 cm3 d'acétate d'éthyle et on lave la phase organique par 2 fois 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium puis par 2 fois 200 cra3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de sodium, filtre, lave le gâteau avec 100 cm3 d'acétate 30 d'éthyle, concentre sous pression réduite (20 mm de mercure) à 35°C.

On reprend le résidu dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie sur une colonne de 150 g de silice MERCK (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant par”*/ mefifnge cklorure de méthylène- acétate d'éthyle 95-5 (vol.).On recueille des fractions de 100 cm3. L^s 35 fractions 10 à 40 sont réunies et concentrées à sec sous pression^/ 76 réduite (20 mm de mercure) à 35°C, On sèche 15 heures sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 20^0. On obtient ainsi 2,4 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 /Xpyridyl-2) thio-2 vinyI7-3 thia-5 aza-1 bicyclo 5 ßt-.2.ÖJ octène-2, isomère syn, forme E.

On agite à 50°C pendant 1 heure une solution de 2,40 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /ïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 £(pyridyl-2) thio-2 vinyl7~3 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.(ÿ octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide 10 formique et 13 cm3 d'eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension et lave le gâteau avec 20 cm3 d'eau distillée. On concentre sous pression réduite (0,2 mm de mercure) à 35°C. On reprend le résidu avec 100 cm3 d'éthanol et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure). On délite le solide obtenu dans 20 cm3 d'eau distillée à 20°C, 15 filtre et lave le gâteau avec successivement 15 cm3 d'eau distillée, 12 cm3 d'éthanol et 20 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de\mercure) à 20°C pendant L5 heures. On obtient 1,05 g d'/*(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 earboxy-2 oxo-8 ZT(pyridyl-2) thio-2 vinylJ-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,Çj7 octène-2, 20 isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3500, 2820, 2600, 1775, 1670, 1650, 1630, 1575, 1450, 1415, 1380, 1040, 940, 765

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, δ en ppm, J en Hz) 25 3,72 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, H en 4) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,15 (d, J = 17, 1H, -CH=CHS*) ; 7,18 (s, 2H, amino) ; 7,44 (d, J = 16, 17, -CH=CHS-) ; 7,75 et 8,2 (d, t, 1H, J = 8, H en 4 de la pyridine) ; 8,50 (t, 1H, J = 4, H2 de la pyridine) ; 30 9,50 (d, J = 9 , 1H, -C0NH-).

EXEMPLE 6 - ' A une solution de 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/^,2.07 octène-2, isomère syn,y 35 forme E dans 85 cm3 de N, N-diméthyl formant Ide sec on ajoute 0,43 g d^~ / 77 ( mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine et on agite pendant 30 minutes à 25°C. On ajoute à nouveau 0,43 g de mercapto-2 pyridine N-oxyde et 0,6 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine et agite encore pendant 10 minutes à 25°C puis on dilue par 250 cm3 5 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 200 cm3 d'eau puis par 200 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium ; après séchage sur sulfate de magnésium le solvant est évaporé sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu (3,5 g) est joint à 0,5 g de produit obtenu de la même manière et ôo £ de * ' 10 chromatographié sur/gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la 10 litres d un colonne : 5 cm) en éluant par / mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol 98-2 (vol.) sous une pression de50kPa, en recueillant des fractions de 120 cm3. Dans les fractions 2 à 4 on récupère 1,1 g de produit de départ inchangé. Les fractions 45 à 75 sont concentrées à 15 sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C et on obtient 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 /"(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl7""3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue grise.

20 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,60 et 3,69 (AB, J » 18, 2H.-SCH-) ; 4,08 (s, 3H,=NOCH3) ; 5,12 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,57 (d, 25 J - 16, 1H,-CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 2H, -CH(C6H5)2 et (cgH,j)3CNH-) ;7,1 à 7,5 (massif »aromatique) ;8,25 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

On dissout 2,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 £Toxyde-l pyridyl-2) thio-2 vinyl/-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,q7 octène-2, isomère 30 syn, forme E dans 54 cm3 d'acide formique. La solution est diluée avec 21 cm3 d'eau distillée et agitée pendant 20 minutes à 50°C. Après filtration à chaud les solvants sont évaporés sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol.

On amène à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C, L'oaê-35 ration est reproduite une fois. Le résidu est repris dans 50 cm3 v K » 78 cl1 éthanol ; le solide est essoré, lavé par 15 cm3 d'éthanol puis 2 fois par 25 cm3 d'éther éthylique, puis séché sous pression réduite (10 mm du mercure) à 25ÙC. On obtient 0,98 g d'/fCamino-Z thiazoly 1-4)-2 acétamidq7"7 carboxy-2 oxo-8 /"(oxyde-l pyridyl-2) thio-2 viny]J-3 thia-5 5 aza-1 bicycloA. 2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre grise.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^f 5 en pprn, J en Hz) 10 3,75 et 4,16 (AB, J =18, 2H, -SCH^-) ; 3,88 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,24 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,73 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,05 et 7,32 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,63 (d, J = 7 , 1H, H en 3 pyridine) ; 7,1 à 7,5 (massif, 4H, H en 4 et 5 pyridine +-NH2) ; 7,63 (d, J = 7, 1H, H en 3 pyridine) ; 8,32 15 (d, J = 6, 1H, H en 6 pyridine) ; 9,64 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

EXEMPLE 7 - A une solution de 5,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /jnéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ*4·2.Oj octène-2 (isomère syn, forme E) 20 dans 50 cm3 de Ν,Ν-diméthylformamide sec, on ajoute 1,12 g de mercapto-2 pyrimidine et 1,75 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est agité pendant·15 minutes à 20°C sous azote, puis dilué avec 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La solution organique est lavée successivement avec 250 cm3 d'eau distillée, 250 cm3 de solution demi-saturée de 25 bicarbonate de sodium et enfin 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration,on évapore le solvant sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40°C. On obtient ainsi 5 g de produit brut, qui sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice MERCK (0,04-0,06 mm)(diamètre de la 30 colonne 4 cm, hauteur 30 cm) en éluant sous une pression de 60,3 kPa avec 2,5 litres d'un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle 95-5 (vol.) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 15 à 24 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) à 40°C. On obtient 3,0 g de benzhydryloxycarbonyl-^â)/ f 79

Zraéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 Z"(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl7-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 5 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, 1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,77 (2d, J 3 18, 2H, -SCH2- en 4) ; 4,06 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,08 (d, J » 4, 1H, -H en 6) ; 5,90 (d, J * 4, 1H, -H en 7) ; 6,75 10 (s, 1H, -H du noyau thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -ΟΗζ du benzhydryle) ; i 6,98 et 7,63 (2d, J » 16, 2H, protons vinyliques trans) ; 7,0 (t, J = 5, 1H, -H en 5 du noyau pyrimidine) ; 7,0 à 7,4 (Mt, 25 H, aromatiques) ; 8,52 (d, J 3 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine) ; 9,0 (d, J * 9, 1H, -C0NH-). . .

inu.no -2 15 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxy/ (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 £(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl_7~3 thia-5 aza-1 bicycloÆ+. 2.0J octène-2 (isomère syn, forme E) sont dissous dans 30 cm3 d'acide formique. On ajoute 13 cm3 d'eau distillée, et on chauffe pendant 30 minutes à 50°C. Après refroidissement, on filtre et lave le 20 filtre avec 5 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est concentré sous pression réduite (1 mm de mercure ; 0,13 kPa) à 30°C. Le résidu est repris successivement par 4 fois 30 cm3 d'éthanol absolu et la suspension est évaporée chaque fois comme précédemment. Le résidu sec est repris dans 30 cm3 d'eau distillée, filtré et le gâteau lavé successivement avec 15 cm3 25 d'eau, 30 cm3 d'éthanol et enfin 30 cm3 d'éther. On sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure ; 0,027 kPa) à 20°C. On obtient ainsi 1,4 g d'Z*(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 oxo-8 Z"(pyrimidinyl-2) thio-2 vinyl7“3 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.q7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une poudre beige.

30 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3320, 3200, 3100 à 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,72 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2- en 4) ; 3,86 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, -H en 6) ; 5,77 (dd, J « 4 et 9, 1H, -H en 7) ; 35 6,74 (s, 1H, -H du noyau thiazole) ; 7,12 et 7,46 (2d, J « 16, 2H, / so protons vinyliques trans) ; 7,14 (s, 2H, -NH^ sur noyau thiazole) ; 7,27 (large, 1H, -H en 5 du noyau pyrimidine) ; 8,66 (d, J = 5, 2H, -H en 4 et 6 du noyau pyrimidine) ; 9,60 (d, J = 9, 1H,‘ -C0NH-).

EXEMPLE 8 - 5 A une solution de 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute successivement à 22°C, sous atmosphère d'azote et sous agitation 0,738 g de mercapto-3 10 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine et 0,89 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine.

On agite pendant 15 minutes à 25^0, dilue par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 2 fois 120 cm3 d'eau, 120 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 120 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 120 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de 15 sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution est filtrée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,4 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant succes-20 sivement une fraction 1 de 100 cm3 incolore, une fraction 2 de 20 cm3 jaune pâle et une fraction 3 de 360 cm3. Cette dernière est concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On obtient 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- / yl-4)-2 acétamido/-7 Z"(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3/

Y

81 oxü-8 thia-5 aza-1 bicyclo74. 2 .Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brun-orangé.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 5 945, 810, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, <5 en ppm, J en Hz) .

2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,62 et 3,77 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,03 (s, 1H, (CgH^CNH-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 10 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-).

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 3,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /inéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 f^éthyl-ô oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza- 1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 un mélange de 60 cm3 d'acide formique et 25 cm3 d'eau distillée. On filtre le mélange refroidi vers 20°C et concentre le filtrat à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On1· reprend le résidu par 50 cm3 d'éthanol, concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et répète 2 fois cette opération. Le solide résiduel 20 est traité par 40 cm3 d'éthanol au reflux pendant 5 minutes et la suspension refroidie vers 20°C est filtrée. On recueille après séchage 1,96 g d'/Xamino-l thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 ^"(méthyl-6 oxyde-1 pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la 25 forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 30 2,33 (s, 3H, -CH3) ; 3,70 et 3,97 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3Ή, -0CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 à 7,20 (massif, 5HJ -CH=CH- et-NH3+) ; 7,31 et 7,86 (2d, J = 7, H de la pyridazine)/ 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

82

La mercapto-3 méthyl-6 oxyde-1 pyridazine est préparée selon le brevet belge 787 635.

EXEMPLE 9 -

Une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 <(méthoxy-5 imino-2 (tritylamino-2 thiazol.yl-4)72_ acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 1,05 g d'acétamido-6 mercapto-3 pyridazine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec est traitée par 1,1 cm3 de N,N diisopropyléthylamine et chauffée pendant 1 heure 40 minutes à 10 60°C. Le mélange réactionnel est dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé 3 fois par 200 cm3 d'eau distillée et par 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C et le résidu est chromatographie sur une colonne 15 de gel.de silice (0,06-0,04) (diamètre de la colonne : 5 cm) en éluant sous une pression de 50 kPa avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 25-75 (vol.). On recueille des fractions de 100 cm3 environ.

Les fractions 10 à 22, contenant le produit pur, sont concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°G. Ôn obtient 2,2 g 20 d’ ^(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7“3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo74.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Rf = 0,48;chromatoplaque de gel de silice ; éluant : 25 cyclohexane/acétate d'éthyle 20-80 (vol.)

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3220, 1785, 1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, d en ppm, J en Hz) 2,05 (s, 3H, CH3C0NH-) ; 3,26 et 4,8 (2d, J = 18, 2H, -S(0)(¾} ; 30 4,08 (s, 3H,=NOCH3) ; 4,62 (d, J 4, 1H, H en 6) ; 6,12 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -CH^CgH^ ; 7,09 (s, 1H, (CgH^CNH-) ; 7,18 (d, J = 4, 1H, H en 5 de pyridazine) ; 7,12 (d, J = 16, 1H,-CH-CH-S-) ; 7,25 à 7,5 (mt, aromatiques + / -CH=CHS- + H en 4 de pyridazine) ; 8,30 (d, J = 9, 1H,-CONH} 'J'/ 35 9,50 (s, 1H, CH3C0NH-). /j/ 83

Une solution de 2,2 g d'£"(acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7~3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo C4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 12 cm3 de chlorure de 5 méthylène contenant 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -10°C et traitée par 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures vers - 10°C. On ajoute encore 0,47 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,23 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure vers -10°C puis dilue par 150 cm3 10 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'acétate d'éthyle ; la phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle.

Les extraits organiques rassemblés sont lavés 2 fois par 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium et séchés sur sulfate de magnésium. Le solvant est évaporé à sec sous pression réduite (30 mm 15 de mercure) à 40°G et le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant 1,5 litre d'un avec / mélange de cyclohexane et d acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa. On recueille des fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 3 à 10, contenant le produit pur, sont concentrées 20 à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 1 g d'/"(acétamido-ô pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ"4.2.Q7 octène-2, isomère syn,’ forme E sous la forme d'une meringue jaune.

25 Rf = 0,58;chromatoplaque de gel de silice ; éluant cyclohexane/acétate d'éthyle 30-70 (vol.).

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680, 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 840, 755.

30 On dissout 1 g d'ZXacétamido-ô pyridazinyl-3) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ"4»2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 23,5 cm3 d'acide formique et ajoute 9 cm3 d'eau distillée puis chauffe 25 minutes à 50°C. Le précipité / 35 est filtré et le filtrat concentré sous pression réduite (10 mm de meroQye) 84 à 40°C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Cette opération est répétée et le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol et l'insoluble est filtré et lavé par 30 cm3 d'éther éthylique. On obtient 5 0,51 g d'[{acétamido-6 pyridazinyl-3) thio-2 vinyl7~3 £(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 10 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940-

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, <5 en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3H, CH3C0NH-) ; 3,72 et 3,98 (AB, J = 17, 2H,-SCH-) ; 3,86 (s, 3H,=N0CH3) ; 5,2 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,20 (s, 2H, -NH^) ; 15 7,19 (d, J = 10, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,33 (d, J * 10, 1H,-CH=>CH-S-) ; 7,78 (d,. J = 9, 1H, H en 5 sur pyridazine) ; 8,12 (s, 1H, CH^CONH-) ; 9,65 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 8,27 (d, J * 9, 1H, H en 4 sur pyridazine) ; 11,1 (s large, 1H, -CO^H).

L'acétamido-3 mercapto-6 pyridazine peut être préparée 20 selon la méthode décrite par M. KUMAGAI et M. BANDO, Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963).

, EXEMPLE 10 - A une solution de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 25 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 40 cm3 deN,N diméthylformamide sec on ajoute 0,7 g de dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,77 cm3 de N,N diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 90 minutes à 60°C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle 30 et lavé 4 fois par 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium, filtration et évaporation à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C on chromatographie le résidu sur gel de silice

Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant sous 50 kPa / 3,litres . . / par de/d acétate d éthyle en recueillant des fractions de 100 cm3 ; l^S/ 83 fractions 11 à 29 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 rom de mercure) à 40°C. On obtient 2,8 g de benzhydryloxycarbo-nyl-2 £(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3) thio-2 vinylJ-3 fméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 5 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£^.2.0j octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC1 5 en ppm, J en Hz) 10 3,30 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,30 et 4,0 (AB, J = 18,-S(0)CH£) ; 3,88 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,32 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S’) ; 6,68 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -CHiCgH^)^) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + -C0NH-+ (C-HJ.CNH- + -CH=CHS-).

0 5 3 — 15 A une solution refroidie à-30°C de 2,8 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 ^(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine -1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Æaéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,1 cm3 20 de N,N diméthylacétamide, on ajoute 0,53 cm3 de trichlorure de phosphore et agite le mélange réactionnel pendant 2 heures entre -15 et -10°C puis on le dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle. On lave 2 fois par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par » 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate 25 de magnésium, filtre et évapore le solvant sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est chromatographié sur 120 g de gel de silice (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 4 cm,hauteur 20 cm) en éluant par sous 2 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80(vol.) /une pression de 50 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3, Les 30 fractions 4 à 16 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C. On obtient 1,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZT(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétami- j doJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme e/ 1/ . 86-

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,41 (s, 3H, -CH3 triazine) ; 3,58 et 3,68 (AB, J = 18, 2H, -SCH^) ; 5 4,04.(s, 3H,-NOCH3) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J - 17, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,96 (s, 1H, -CHiCgH^) ; 7,03 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) ; 7,15 à 7,55 (massif, aromatiques + (CgH^CNH- + -CH=CHS-) ; 10,8 (s, 1H, -NH- triazine).

10 1,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Z"(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7“3 Ænéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ^-2.07 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 24 cm3 d'acide formique ; après addition de 16 cm3 d'eau 15 distillée, le mélange réactionnel est chauffé pendant 25 minutes à 50°C, puis filtré à chaud et concentré à sec sous pression réduite (10 mm de mercure) à 40°C. Le solide est trituré avec 40 cm3 d'éthanol et on amène à sëc sous pression réduite (30 mm de mercure) à 40°C ; cette opération est répétée une fois puis le résidu obtenu est repris 20 par 30 cm3 d'éthanol. L'insoluble est séparé par filtration, lavé par 10 cm3 d'éthanol et 2 fois 50 cm3 d'éther, et séché sous pression réduite (10 mm de mercure) à 25°C. On obtient 0,85 g d'£‘(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 £(dioxo-5,6 méthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 oxo-8 25 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Rf = O,37;chromatoplaque de gel de silice ; éluant : acétate d'éthyle-eau-acide acétique 3-2-2 (vol.)

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 30 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H,-CH3 triazine) ; 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H,-SCH-) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,22 (d, J « 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, .1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J = 16, / 35 -CH=CH-S-) ; 7,11 (d, J = 16, 1H,-CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 3H,-NH3+)^ / 9,58 (d, J = 9, 1H,-C0NH-) . /Jiï 87

La dioxo-5,6 méthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon H. PESSON' et M. ANTOINE : Bull. Soc. Chira.

Fr., 1590 (1970).

EXEMPLE 11 - 3 On agite à 60 C pendant 2 heures sous azote un mélange de 7.02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E,50 cm3 de diméthylformamide, 1,34 cm3 de diisopropyléthylamine et 1,33 g de 10 dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. Le mélange refroidi est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique est lavée par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5 N, 2 fois 125 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 125 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur 15 sulfate de magnésium et concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm). On élue par 3 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant 20 des fractions de 100 cm3. Les fractions 10 à 23 sont concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille ainsi 5.3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZIdioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiàzolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 25 /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700

Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 30 1,27 (t, J = 7, 3H, -CH3) ; 3,40 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (q, J = 7, 2H, >NCH2-) ; 4,0 (s, 3H, -OCH^ ; 4,68 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH-).

A une solution refroidie à -14°C de 5,2 g de benzhydryloxy- / —*——-.....** 88 thio-2 viny]J-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7”7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7- octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute successivement 1,95 cm3 de diméthylacétamide et 1 cm3 de trichlorure 5 de phosphore. On agite pendant 1 heure 20 à une température voisine de -12°C puis ajoute à nouveau 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore et agite encore à -12°C pendant 15 minutes. Le mélange, dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, est lavé par 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate «Je sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-10 saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. L'huile résiduelle est purifiée par chromatographie sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm), le produit étant préalablement fixé sur 25 g 15 de gel de silice. On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 50 cm3. On concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 5 à 9 et recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Z"(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 20 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 25 1,34 (t, J = 7, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 (q, J = 7, 2H, )NCH2-) ; 4,05 (s, 3H, -0CH3) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, lH, H du thiazole) ; 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH-) ; 8,20 (s, 1H, =NNH CO- ou =NN=Ç-).

OH

30 On dissout 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ir(dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido_7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 d'acide formique, dilue par 14 cm3 d'eau et chauffe à 50°C sous agitation pendant 35 30 minutes.Le mélange refroidi à 20°C est filtré et le filtrat esi / 89 concentré à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure).

On reprend le solide dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 tnm de mercure), cette opération est répétée 3 fois et le solide est traité à 60°C par 500 cm3 d'éthanol. Après 5 élimination d'un léger insoluble, on concentre la solution à 40 cm3 (à 30°C sous 20 mm de mercure) et refroidit à +4°C. Après filtration et séchage de l'insoluble, on recueille 1,49 g d'/Xamino-Z thiazol-yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 Z*( dioxo-5,6 éthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 10 aza-1 bicyclo/4.,2.07 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,22 (t, J s 7, 3H, -CH3) ; 3,65 et 3,80 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 15 3,80 (q, J - 7, 2H,^NCH2“) ; 3,86 (s, 3H, -OCHg) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s, 3H,-NH3+) ; 9,63 (d, J - 9, lfl, -C0NH-).

La dioxo-5,6 éthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut 20 être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 830-455.

EXEMPLE 12

On agite à 60°C sous azote pendant 1 heure 40 un mélange de 9,79 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 25 thia-5 aza-1 bicyclo/2i-.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 2,28 g de dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,12 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une 30 solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec a 20°C sous 20 mm de mercure.La purification est effectuée par chromatographie sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par / 35 }^d^unrmelange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) en recueillany' 90 des fractions de 1 litre. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. On recueille 7,4 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ZTdioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 5 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune-orange.

Spectre de SMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,45 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2) ; 3,68 et 4,29 (2d, J - 19, 2H, -SCHj-) ; 3,84 (s, 3H, -0CH3) ; 4,35 (mt, 1H, -CH(CH3)2) ; 5,05 (d, J = 4, 1H, 10 H en 6) ; 5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,11 (d, J = 16, 1H, -CHS-) ; 8,74 (s, 1H, -ŒM^CgH^) ; 9,05 (d, J “ 9, 1H, -C0NH-) ; 12,53 (s, 1H, =NNH-C0- ou =N-N=Ç- ) .

OH

On traite à -10eC, sous agitation et pendant 1 heure 30, 15 une solution de 7,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Z”(dioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,73 cm3 de diméthylacétamide dans 100 cm3 de chlorure de 20 méthylène par 1,25 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cra3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°G sous pression réduite 25 (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice

Merck (0,05-0,2) et la poudre déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3 et 4 sont concentrées à sec à 20°C sous 30 une pression de 20 mm de mercure et on recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZXdioxo-5,.6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère svn/ forme E sous la forme d'une meringue jaune-orangé- / / 91

Spectre infra-rouge (CHBr^j bandes caractéristiques (cm 3400, 1790,.1720, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,46 (d, J - 7, 6H, -CH(CH3)2) ; 3,64 'et 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH -) ; 5 3,82 (s, 3H, -0CH3) ; 4,36 (mt, 1H, -CH(CH3)2) ; 5,24 (d, J = 4, 1H, ' H en 6) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, 1H, -C00CHC ) r 7,0 (d, J = 16, 1H, -CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHCÎCgH^) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,53 (s, 1H, =NNHC0- ou -N-N-C-).

OH

10 On dissout 5,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZXdioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2,0j octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, dilue par 20 cm3 d'eau et chauffe à 50°C sous agita-15 tion pendant 30 minutes. Après refroidissement vers 20°C, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 25 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant à 20°C sous une pression de 20 mm de mercure et on répète ces opérations 3 fois. Le solide est traité au 20 reflux par 600 cm3 d'éthanol, filtré et concentré à 50 cm3 à. 20°C sous 20 mm de mercure. Après filtration et séchage de l'insoluble, on obtient 2 g d'/"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 /Tdioxo-5,6 isopropyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo 25 /4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre j aune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 30 1,48 (d, J = 7, 6H, -CH(CH3)2) ; 3,64 et 3,82 (2d, J » 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,42 (mt, 1H, -CHÎCH^) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,07 (d, J = 16, 1H, /

CHS-) î 7,18 (s, 3H,-NH3+) ; 9,62 (d, J = 9 , 1H, -C0NH-) ; 12,53V 35 (S) 1H, =NNHC0- ou =N-N=<J-0H). IF

La dioxo-5,6 isopropyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet BE 830 455.

92 EXEMPLE 13 -

On agite à 60°C pendant 80 -minutes, sous azote, un mélange-5 de 5,8 g de banzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolvl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA*2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 58 cm3 de diméthylformamide, 1,3 g de (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,819 mg de diisopropyléthyΙ-ΙΟ amine. Le mélange refroidi vers 20°C est dilué avec 300 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée 4 fois par 100 cm3 d'eau au total, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, dissous dans 250 cm3 d'acétate d’éthyle, est filtré sur une colonne de 32 g 15 de gel de silice et élué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. L'éluat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 5,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£âioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq/-7 20 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700 25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, <S en ppm, J en Hz) 3,32 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,60 (t, J = 5, 2H, -CH20-) ; 4,05 (t, J - 5, 2H, -CH2N<·); 3,34 et 4,1 (dd, J = 18, 2H,-S(0)CH2-);4,00 (s, 3H,-NOCH3) ; 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 30 6,97 (s, 1H, -C00CH). f A une solution refroidie à -10ÔC de 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tméthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo , 35 A.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 53 cm3 de chlorure d^/ 93 .

méthylène, on ajoute 2,06 cm3 de diméthylacétamide puis 0,91 cm3 de trichlorure de phosphore.On agite pendant 2 heures à -10°C puis dilue la solution dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lave cette solution deux fois par 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux 5 fois par 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium, concentre à 50 cm3 sous pression réduite s (20 mm de mercure) à 20°C et ajoute 200 cm3 d'éther isopropylique.

Le solide formé est isolé par filtration, lavé par 20 cm3 d'éther isopropylique et séché. On obtient ainsi 4,2 g d'un solide de couleur 10 crème. Ce solide, dissous dans un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) est chromatographié sur une colonne de gel de silice-Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne 6 cm,hauteur 20 cm). On élue avec 1500 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 70-30 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 75 cm3. Les 15 fractions 9 à 19 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On obtient ainsi 2,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza~l bicycio/4.2.07 octène-2, isomère syn, 20 forme E sous la forme d'un solide de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 705

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 25 3,34 (s, 3H, -CH2OCH3) ; 3,65 (t, J = 5, 2H, -0^0-) ; 4,11 (t, J = 5, 2H, -CH2N^) ; 3,6cTët 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,06 (s, 3H, -N0CH3) ; 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,93 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH) .

30 On dissout 2,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (Z.dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 50 cm3 d'acide formique, ajoute 25 cm3 d'eau et chauffe / 35 pendant 15 minutes à 50°C sous agitation. Le mélange est dilué awe/ 94 25 cm3 d'eau, refroidi, filtré et concentré à sec à 40°C sous 0,05 mm de mercure. On reprend le résidu trois fois par 50 cm3 d'éthanol en évaporant chaque fois à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris par 200 cm3 d'éthanol à reflux, filtré 5 à chaud sur verre fritté, -le résidu à. nouveau repris par 100 cm3 d'éthanol à reflux, filtré à chaud, les deux filtrats réunis sont concentrés à 20 cm3, refroidis à 0°C et le solide obtenu est filtré et séché. On obtient ainsi 1,45 g d'^(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {/* dioxo-5,6 (méthoxy“2 éthyl)-4 10 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3J thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA. 2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040, 940 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,36 (s, 3H, -CH20CH3) ; 3,56 (t, J = 5, 2H, -CH^ ; 4,10 (t, J » 5, 2H, -CH2N<); 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ^ 3,96 (s, 3H, . cN0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,81 (dd, J =* 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,87 (d, J = 15, 1H, -CH=CH-S-) ; 20 7,29 (d, J e 15, 1H, -CHCH-S-) ; 6,70 (s large, 3H, -NH3+) ; 9,55 (d, J » 9, 1H, -CQNH-) ; 12,64 (s, 1H, =N NHCO- ou =N N =Ç-) .

OH

La (méthoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée selon le brevet belge 830 455.

EXEMPLE 14 - 25 On agite à 60°C pendant 4 heures un mélange de 8,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 150 cm3 de diméthylformamide,

2,19 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-30 1,2,4 et 1,7 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse le mélange dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 200 cm3 d'eau et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-35 0,2) est chromatographié sur 200 g de gel de silice (diamètre de la / colonne : 3,4 cm, hauteur : 40 cm). On élue successivement par le/IA

95 mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle suivants : 40-60 (vol.) 500 cm3, 30-70 (vol.) 500 cm3, 20-80 (vol.) 500 cm3, 10-90 (vol.) 500 cm3 et on termine par 2 litres d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 22 à 32 et obtient 5,66 g 5 de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétra-- hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

10 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700.

On traite à -10°C pendant 30 minutes et sous agitation une solution de 5,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/<ϋοχο-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 15 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Oj octène-2,isomère syn, forme E dans un mélange de 53,8 cm3 de chlorure de méthylène et de 1,99 cm3 de diméthylacétamide par 0,941 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 20 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

Le produit est fixé sur 15 g de gel de silice Merck (0,05-25 0,2) et la poudre est déposée sur une colonne de 100 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 18 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On obtient 4,16 g 30 de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo , /"4.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue / j aune.

96

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,18 (s, 3H, -SCH3) ; 2,78 (t, J = 6, 2H, -CH^-) ; 3,58 et 3,67 5 (d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,95 à 4,05 (m, 5H, -0CH3 et >NCH2~) ; 5,08 (d, J = 4,’ 1H, H en 6) ; 5,93 ( ddJ = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH*=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH—) ; 11,55 (s large, 1H, =NNHC0- ou =N N=Ç-).

» OH

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 4,16 g 10 de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z*dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétra- hydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza~l bicyclo/^.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 20 cm3 d'eau. Le mélange refroidi est ensuite 15 filtré et concentré à sec sous pression réduite (40°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On répète cette opération 2 fois puis dissout le solide dans 250 cm3 d'éthanol bouillant, filtre à chaud et concentre la solution à 20 cm3 (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa).

2o On sépare le précipité sur filtre, sèche et obtient 1,95 g d'£(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido.7-7 carboxy-2 {Zclioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-2\] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

25 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2.12 (s, 3H, -SCH3) ; 2,73 (t, J = 7, 2H, -CH2S-CH3) ; 3,64 et 3,82 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,0 (t, J = 7, 2H, 30 >NCH2") ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7.12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,15 (s, 3H, -NH3+) ; 9,66 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,61 (s, 1H, =NNHC0- ou =N N=Ç-).

x ÔH · /

La dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrov 35 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : /)/ 97 A une solution de 1,83 g de sodium dans 80 cm3 de méthanol, on ajoute 13,6 g de (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 10,8 cm3 d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures, laisse refroidir et ajoute sous 5 agitation 1 litre d'éther diéthylique. On filtre le précipité. Le solide jaune obtenu est dissous dans 100 cm3 d'eau, on ajuste le pH de la solution à 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant dans un bain de glace.

Après filtration et séchage on recueille 3 g d'un solide 10 blanc, qui est purifié par 2 cristallisations successives dans 50 cm3 d'eau bouillante. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 (méthylthio-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 3490, 3280, 3220, 1690.

15 La (méthylthio-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée par addition d'hydrate d'hydrazine (6,8 cm3) à une solution de 26 g de N-(méthylthio-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle dans 500 cm3 d'éthanol et chauffage à reflux pendant 3 heures. Après concentration à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), l'huile obtenue est 20 triturée dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Les cristaux formés sont filtrés et séchés. On recueille 18,16 g de thiosemicarbazide, F = 70°C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3320, 3200, 3160, 1635, 1550, 1260.

25 EXEMPLE 15 -

On agite à 60°C pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia~5 aza~l bicycloA.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthyl-30 formamide, 2,82 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine. On verse dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, l'ave par 2 fois 250 cm3 d'eau et 2 fois 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure ( 2,7 kPa). On dissout / 35 le résidu dans 30 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 / 98 en volumes) et cette solution est chromatographiée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 8 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 2 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle(20-80 en volumes), 2 litres de mélange (10-90 en volumes) et 5 2 litres d'acétate d'éthyle sous une pression de40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 45 à 60 et obtient 2,68 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 /"(benzyl·^ dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7 10 -1 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm * 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC13> δ en ppm, J en Hz) !5 3,32 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,97 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,0 (s, 2H, >NCH2~) ; 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,80 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, 1H, -C00CH-) ; 11,87 (s large, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=Ç-).

OH

On traite à -10°C sous agitation pendant 30 minutes une 20 solution de 2,68 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,95 cm3 de diméthylacétamide par 25 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 50 cm3 d'eau et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit préalablement fixé sur 30 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 40 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (20-80 en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 13 sont évaporées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On / 35 recueille 1,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Z"(benzyl-4 dioxo-5,6^ / 99 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème.

cj Spectre infra-rouge.(CHBr^), bandes caractéristiques en cm ^ 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495,.1450, 1045, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^j δ en ppm, J en Hz) 3,54 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,02 (s, 3H, -OCH^ ; 5,06 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,10 (s, 2H, )NCH2~) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 10 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-) ; 7,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 11,60 (s, 1H, =NNH-C0- ou =N-N=j>).

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de benzhydryl-oxycarbonyl-2 ZXbenzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 15 yl-3) thio-2 vinyl7-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/i^.qj octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 16 cm3 d'acide formique et 8 cm3 d'eau. On filtre la solution refroidie et concentre à sec à 50°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, évapore 20 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. Le solide jaune obtenu est traité à reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration et concentre la solution à 50 cm3 (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Après refroidissement pendant 3 heures à 4°C, on filtre, sèche le précipité et 25 obtient 0,69 g d'/’(amino-2 thiazolyl-4)~2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 Z"(benzyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1 30 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,58 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -0CH3) ; 5,10 (s, 2H, )NCH2) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J » 16, 1H, 35 -CH=CHS-) ; 7,05 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,20 (s, 3H, -NH +) ; 9,£0f à ·» / ισσ

Cd, J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,69 (s, 1H, =NNHCO- ou «N N=£-).

La triazine de départ peut être préparée de la manière suivante : A une solution à 20°C de 1,15 g de sodium dans 50 cm3 de 5 méthanol,- on ajoute 9,06 g de benzyl-4 thiosemicarbazide préparée selon W. BAIRD et coli., J. Chem. Soc. 2527 {1927), puis 6,76 cm3-d'oxalate de diéthyle. On chauffe au reflux pendant 2 heures, refroi-dit à 4°C pendant 3 heures et sépare le précipité sur filtre. Le sel de sodium ainsi obtenu est dissous dans 50 cm3 d'eau et la solution 10 acidifiée à pH - 2 par addition d'acide chlorhydrique IN en refroidissant à 4°C. Au bout d'une heure, on filtre, sèche et recueille 9,2 g de benzyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730, 695.

15 EXEMPLE 16 -

On agite à 60°C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/Ti·.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de 20 diméthylformamide, 2,56 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,9 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 25 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20°C, 20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu, mis en solution dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,02-0,06) (diamètre de la colonne : 7 cm, hauteur : 35 cm). 30 On élue par 7 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 27 à 46 sont concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {^"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 s 35 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-^y i 101 thiazoly1-4)-2 acétamido_7“7 oxo-8 oxyde-5 thia~5 aza~l bicycloZ*4.2 ,q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur beige.

Spectre infra-rouge (KBr)j bandes caractéristiques en cm ^ 5 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en-Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J * 18, 2H, -SCH2-) ; 3,40 (s, 6H, -CHÎOCH^) ; 3,94 à 4,06 (m, 5H, -0CH3 et ) NCH2-) ; '4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2) ; 6,07 (dd, j = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, 10 H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00ÇH-).

On traite à -10°C, sous agitation, une solution de 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z"(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 15 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 3 cm3 de diméthyl-acétamide dans 100 cm3 de chlorure de méthylène par 1,40 cm3 de trichlorure de phosphore ; au bout de 1 heure 30, puis de 2 heures, on ajoute (à chaque fois) 0,7 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue 20 le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20eC sous une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'acétate 25 d'éthyle et la solution est chromatographiée sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 3, 4 et 5 sont concentrées à sec( 20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 20°C. On recueille 7,5 g de 30 benzhydryloxycarbonyl-2 {Z’(diméthoxy-2,2 éthyl)~4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo , [·4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue / orangée. / // f 102

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm * 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCly <5 en ppm, J en Hz) 3,40 (s, 6H, -CH(OCH3)2) ; 3,54 et 3,66 (2d, J - 18, 2H, -SCHj-O ; 3,98 5 (d, J “ 5, 2H,>NCH2-) ; 4,02 (s, 3H, =N0CH3) 4,65 (t, J - 5, 1H, ~CH(0CH3)2) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,83 (d, J * 16, 1H, -CHaCHS-) ; 6,95 (s, 1H, -C00CH-).

1/ a) On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 10 1,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidçi7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo £U.2.Cj octène-2, isomère syn, forme E dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %. On concentre le mélange à sec à 50°C sous une pression de 15 0,05 mm de mercure (0,007 kPa),reprend dans 50 cm3 d'acétone, concentre à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois.

Le solide obtenu est traité à 60°C pendant 10 minutes sous agitation par 50 cm3 d'acétone, on filtre la suspension refroidie, 20 sèche le résidu et obtient 0,51 g d'£(amino-Z thiazolyl-4)-Z méthoxy-imino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {fdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ’4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 25 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, δ en ppm, J en Hz) 3,87 (AB limite, 2H, -SCH2-) ; 4,30 (s, 3H, -OCH ) ; 5,20 (s large, 2H,)nCH2-) ; 5,38 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,03 (d, J a 4, 1H, H en 7) J 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole) ; 30 7,72 (d, J » 16, 1H, “CHS-) ; 9,74 (s large, 1H, -CH0).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CFgCOOD + D20, $ en ppm, J en Hz) 3,82 (AB limite, 2H, -SCHj-) ; 4,26 (s, 3H, -0CH3) ; 5,10 (s large 2H,> NCH2-) 5 5,31 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,96 (d, J - 4, 1H, 35 H en 7) ; 7,06 (d, J a 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,43 (s, 1H, H du thiazole/; 7,56 (d, J - 16, 1Η, “CHS-) j 9,67 (s large, 1H, -CHO), /7/ . f 103 b) On peut également opérer de la manière suivante.

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes et sous agitation un. mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 5 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 0X0“8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.Q7 octène-2j isomère syn, forme E, 40 cm3 d'acide formique pur, 1,27 cm3 d'eau et 6 g de gel de silice Merck (0,05-0,2). On concentre à sec à 30UC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 20 g de gel de silice 10 Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2 Cm, hauteur : 17 cm).;

On élue par un mélange acétate d'éthyle-acide formique-eau 3-1-1 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 3 à 26 à 27°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). Le solide jaune obtenu est trituré dans 60 cm3 d'éther, on filtre, sèche 15 le résidu et obtient 0,4 g d'£Tamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3) thio-2 vinyl7-3 oxo~8 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dont les caractéristiques RMN et infra-rouge sont identiques à celles du produit décrit en (a).

20 2/ On agite jusqu'à dissolution et sous azote un mélange de 0,297 g d'/f(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 Z*(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'eau et 0,042 g de bicarbonate de sodium, 25 filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,28 g du sel de sodium d'Z"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 Z”(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, hydrate d’aldéhyde.

30 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ + D20, δ en ppm, J en Hz) 3,54 (AB limite, 2H, -SCH^) ; 5,06 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,08 35 (s, 1H, -CH(0H)2) ; 5,63 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J = 16, / 1H, -CH=CHS-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,24 (d, J » 16, 1H,/?/ =CHS~) ; 9,60 (s, 0,05H, -CHO). Jf/ 104

Le spectre de RMN de ce sel de sodium, hydrate d'aldéhyde, tiré dans CF^COOD montre qu'en solution dans ce solvant le produit est sous forme aldéhyde ^spectre identique à celui décrit en 1/ (a)J.

3/ Une solution de 0,233 g de L-lysine dans 2,8 cm3 d'eau 5 distillée est saturée de· gaz carbonique par barbotage. La solution obtenue est ajoutée à une suspension de 1 g d'£lamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 /"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thîa-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, dans 2,8 cm3 d'eau 10 distillée. Après 25 minutes d'agitation à 20!>C la solution est filtrée et le filtrat est lyophilisé. On obtient ainsi 1,23 g du sel de lysine de 1'ZXamino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 /T(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo/3-.2.07 octène-2, isomère syn, 15 forme E, hydrate d'aldéhyde, sous la forme d'un lyophilisât de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945.

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- 20 triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare une solution de méthylate de sodium par dissolution de 4,15 g de sodium dans 140 cm3 de méthanol, ajoute 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et ajoute 26,3 g d'oxalate d'éthyle. On porte à reflux sous agitation pendant 4 heures 25 et laisse refroidir. Après une nuit, la suspension obtenue est filtrée et le précipité lavé par 3 fois 25 cm3 d'éther. Le solide est mis en solution dans 40 cm3 d'eau et, après refroidissement vers 4°C, la solution est acidifiée à pH 3 par de l'acide chlorhydrique 4N et laissée à 4°C pendant 30 minutes. Après filtration et séchage, on 30 recueille 12 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide blanc.

F. inst.(Kofler) = 172°C (déc.). .

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ / 3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050 /Ύ 105

Spectre de RMN du proton ( 80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -CH(OCH3)2); 4,38 (d, J = 5,5, 2Ή, ) NCH^) ; 4,94 (t, J = 5,5, 1H, -CH(OCH3)2>.

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être 5 préparée de la manière suivante : A une solution de 14,35 g d’hydrate d’hydrazine dans 40 cm3 d'éthanol on ajoute en 1 heure, sous agitation à une température comprise entre 5 et 9°C, 37,7 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle. Après 12 heures à 4°C, le mélange est concentré à sec à 20°C sous 10 pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le sirop jaune obtenu cristallise après amorçage. Le solide est dissous à chaud dans 50 cm3 de méthanol, on filtre et dilue par 200 cm3 d'éther diéthylique. Après une dizaine d'heures à 4°C, on filtre et recueille 32,3 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide 15 blanc.

F. inst. (Kofler) = 69°C.

EXEMPLE 17 -

On prépare le benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3/ thio-2 20 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4·2.0.J octène-2, isomère syn, forme E comme décrit à l'exemple 16 a partir de 15,06 g de tosylate et de 8 g de (diéthoxy-2,2 éthyi)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 en présence de 2,85 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine dans 25 75 cm3 de diméthylformamide. La chromatographie est réalisée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 40 cm) en éluant par 5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 8,35 g de produit attendu sous la forme d'une meringue brun-rouge.

30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,15 (t, J = 7, 6H, -CH3) ; 3,38 (d, J = 18, 1H, -SCH-) ; 3,50 et 3,72 (2 q AB, J = 9 et 7, 4H, -OCH^) ; 3,90 à 4,20 (massif, 6H,^ NCH^, -0CH3 et -SCH-) ; 4,65 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 6,04 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1¾ / 106 H du thiazole) ; 6,85 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 11,94 (s large, 1H, =NNHC0- ou =N N-Ç-).

On traite à -10°C pendant ^heures une solution de 8,30 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-5 hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 ( tritylaraino-2 thiazoly 1-4)-2 acétairiidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène et 2,88 cm3 de diméthylacétamide par 1,33 cm3 t de trichlorure de phosphore. On traite comme décrit à l’exemple 16 10 en chromatographiant sur une colonne de 200 g: de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne.: 4 cm, hauteur : 44 cm) et en éluant par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.). On recueille 5,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {iT(diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 15 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq7-7

oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E

sous la forme d'une meringue jaune-orange. Le produit est purifié par dissolution dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et addition de 100 cm3 d'oxyde de diisopropyle, on obtient ainsi 4,5 g de solide de couleur 20 crème. _

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,18 (t, J » 7, 6H, -CH3) ; 3,52 et 3,75 (2 q AB, J a 7 et 10, 4H, , 25 -0CH2-) ; 3,60 (d, J 18, 1H, -SCH=) ; 3,97 à 4,06 (massif, 6H, -0CH3,>NCH2-, -SCH= ) ; 4,76 (t, J = 5, 1H, -CH(0 Et)2) ; 5,09 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,92 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 6,92 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 11,30 (s large, 1H, 30 =NNHC0- ou =N N=Ç-).

OH . , .

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£( diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1, 4, 5, 6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 35 bicyclo/T^.^ octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 40°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa^, reprend le résidu par 20 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sou& / 107 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération 2 fois, triture le résidu dans 40 cm3 d'acétone, chauffe à reflux pendant 10 minutes en agitant et filtre la suspension refroidie. On obtient 0,6 g de poudre jaune que l'on purifie de la manière suivante : 5 On dissout 50 mg du produit précédent dans 5 cm3 d'acide formique pur, ajouta 2,5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On dépose la poudre sur une colonne de 5 g de gel de silice (diamètre de 100 cm3 la colonne : 2,5 cm, hauteur : 3 cm) et élue par/d'un mélange acétate 10 d'éthyle-acide acétique-eau 3-2~2 (vol.) en recueillant des fractions de 10 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 (30°C sous 0,05 mm de mercure ; 0,007 kPa) et obtient 30 mg d'£’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 £( dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 thia-5 15 aza-1 bicyclo/1.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème dont les caractéristiques infra-rouge et RMN sont identiques à celles du produit de l'exemple 16, variante l(a). La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : 20 A une solution de 2,07 g de sodium dans 70 cm3 de méthanol sec, on ajoute successivement 18,6 g de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thio-semicarbazide et 13,15 g d'oxalate de diéthyle et chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. Le mélange refroidi est dilué par 300 cm3 d'eau et 150 cm3 d'acétate d'éthyle puis acidifié à pH = 2 en 25 refroidissant à 4°C par de l'acide chlorhydrique concentré. On décante, extrait la phase aqueuse par 3 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 22,6 g 30 d'une huile épaisse jaune constituée principalement de (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4.

La (diéthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 94 g d'isothiocyanate de diéthoxy-2,2 35 éthyle dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute en 1 heure à 4°C 27,3 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On agite encore pendant 20 minutes à 4°C et / filtre le mélange, on obtient 86 g du produit recherché, solide/]/ blanc, F = 96°C. j ïf 108 EXEMPLE 18 -

On agite à 50°C, sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 7j33 g. de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène-2, isomère anti, forme E, 37 cm3 de diméthylformamide, 2,04 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,39 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On verse le mélange dans 250 cm3 d'eau, extrait par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau,100 cm3 d'acide 10 chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'eau et 100 Cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu par 100 cm3 d'éther diéthylique et sépare l'insoluble sur filtre. Après séchage on recueille 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/*(diméthoxy-2,2 15 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 20 3400-3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450, 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, 6 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 6H,-0CH3) ; 3,98 (massif, 5H, =N0CH3 et -NCH|) ; 3,76 et 4,23 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 5 4,58 (J=^6, 1H, -GHGHg-) î 5,14 (d, J = 4, 25 1H, H en 6) ; 6,08 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2; 7,03 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 8,62 (s, 1H, -NH- thiazole) ; 9,57 (d, J = 9, 1H, -CONH- en 7) ; 12,72 (s, 1H, -N=C-0H ou -NH-C-).

' Ö >

On traite à -8°C pendant 35 minutes une solution de 6,7 g 30 de benzhydryloxycarbonyl-2 {/'(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/^^.O] octène-2, isomère anti, forme E dans 70 cm3 de chlorure de méthylène et 2,3 cm3 de diméthylacétamide par / f 109 1,1 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe 5 le résidu sur 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 140 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3,5 cm, hauteur : 60 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis 1 litre d'acétate d'éthyle. On concentre à sec les fractions 5 à 12 10 (volume des fractions : 120 cm3) à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On dissout le résidu dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 200 cm3 d'oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage, on recueille 3,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tdiméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 15 vinyl}-3 Æâéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'un solide blanc.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075, 1020, 20 940, 750, 700.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,41 (s, 6H, -0CH3) ; 3,50 et 3,57 (2d, J = 18,:2H, -SCH2-) ; 4,00 (d, J = 6, 2H, >NCH2-) ; 4,10 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,66 (t, J 6,1H, -CH-CH2-) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (dd, J = 4 et 9, 1H, 25 H en 7) ; 6,77 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH<O ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 10,90 (s, 1H, -N=C-0H ou -NH-C-).

1 O

On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 3,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/T(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.0J octène-2, isomère anti, forme E, dans 300 cm3 d'acide formique.

On concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,0067 kPa), reprend dans 250 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure / (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On chauffe 1/

If 110 solide obtenu à reflux dans 100 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 50 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,1 g de produit attendu que l'on peut purifier de la façon suivante : on met en suspension 2 g du produit précédent dans 62 cm3 d'eau, ajoute sous 5 azote avec très vive agitation .0,3 g de bicarbonate de sodium en· solution dans 16,5 cm3 d'eau, on tiédit à 30°C, traite au noir animal et filtre. Le filtrat est à pH 5,4, on acidifie à pH 3,2 par addition d'acide acétique, chauffe à 80°C, traite au noir, filtre et laisse refroidir à 4°C pendant 1 heure. Après filtration et séchage, on 10 recueille 1,2 g d'/*(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 £"(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^^.Qj octène-2, isomère anti, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 15 3700-2300, 1770, 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, 6 en ppm, J en Hz) 3,86 (s large, 2H, -SCH2-) ; 4,43 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (s large, 2H, -N-CH2~) ; 5,35 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,88 (d, J * 4, 1H, H en 7) ; 7,24 et 7,74 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,14 (s, 1H, H du thiazole) ; 20 9,77 (s, 1H, -CHO).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^i·.2.Q7 octène-2, isomère anti, forme E peut être préparé de la manière suivante : 25 On dissout 8,5 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 (tosyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère E dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 7,1 g d'acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétique, isomère anti préparé selon R. BUCOURT, Tetrahedron 34, 2233-2243 (1978) et 0,1 g 30 de diméthylamino-4 pyridine, refroidit à 5°C et ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 2 heures à 20°C, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, lave par 100 cm3 d'eau /

/ N

111 sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 60 cm). On élue 5 successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'. éthyle : .

0,5 litre de mélange 70-30 (vol.), 0,5 litre de mélange 60-40 (vol.) et 4 litres de mélange 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 120 cm3. On concentre à sec les fractions 17 à 32 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 7,33 g de benzhyd·. -loxycarbonyl-2 10 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloi£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, 1190, 1180, 15 1070, 1035, 1025, 935

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, <S_en ppm, J en Hz) 2,44 (s, 3H,-C6H4CH3) ; 3,16 et 3,48 (2d, J » 18, 2H,-£îCH2-) ; 4,14 (s, 3H, «NOCH,) ; 4,59 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,34 (dd, J » 4 et 9,

. J

1H, H en 7) ; 6,90 (s, 1H, -C00CH<) ; 6,92 et 7,15 (2d, J = 12, 20 2H,-CH=CH·) ; 7,47 (s, 1H, H thiazole en 5) ; 7,43 et 7,77 (2d, J » 8, 4H,-0S02C6H4CH3).

EXEMPLE 19 -

On agite à 50°C sous azote pendant 5 heures un mélange de 22,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Z, 112 cm3 de diméthylformamide, 6,29 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 4,27 cm3 de N,N-diisopropyléthyl-amine. On verse dans 500 cm3 d'eau en présence de 500 cm3 d'acétate 30 d'éthyle, décante, lave par 2 fois 250 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N et 200 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 75 g de gel de / silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 500 / 112 de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 80 cm). On élue par 4 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 300 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 12 à 20°C sous 30 mm de mercure (4 kPa) et obtient 18,5 g de 5 benzhydryloxycarbonyl-2 {/Tdimethoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo$-.2.07 octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème.

10 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1080, 1040, 750, 740.

On traite à -8°C pendant 45 minutes sous agitation une solution de 18,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 15 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/!4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Z dans 137 cm3 de chlorure de méthylène et 6,43 cm3 de diméthylacétamide par 3,03 cm3 de trichlorure de phosphore. On verse le mélange dans 20 400 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 400 g de gel de silice Merck 25 (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 4,5 cm, hauteur : 80 cm). On élue par 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 360 cm3. On évapore à sec les fractions 2 à 5 à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute sous agitation 1 litre d'oxyde de diisopropyle. Après 30 filtration et séchage on recueille 6,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {7(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 / acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.q7 octène-2, isomère syn, / forme Z sous la forme d'une poudre de couleur crème. / // 113

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 5 2,30 (s, 6H, >C(0CÏÏ3)2) ; 3,22 et 3,78 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,88 (d, J - 5, 2H,^NCH2~) ; 4,50 (t, J = 5, 1H, -CH(OCH3)2) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (d,d, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,58 et 6,70 (2d, J 10, 2H, -CH=CHS-) ; 6,72 (d, 1H, H du thiazole) ; 6,88 (s, 1H, -ΟΟΟΟΗ-ζ) ; 8,75 (s large, 10 1H, -mc(C6H5)3) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,63 (s large, 1H,> N-NHC0-).

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z*(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxyimino-2 15 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Ä.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Z dans 200 cm3 d'acide formique.

On concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend le résidu par 200 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération une seconde fois. On 20 chauffe à reflux le solide restant dans 200 cm3 d'acétone, laisse refroidir, filtre et lave par 100 cm3 d'éther diéthylique. On recueille 2,8 g de produit attendu. La purification finale du produit peut être réalisée de la façon suivante : on met en suspension dans 31 cm3 d'eau 1 g du produit précédent, ajoute en tiédissant à 30°C 25 et en agitant fortement 0,15 g de bicarbonate de sodium en solution dans 9 cm3 d'eau, on ajuste le pH à 6,2 par addition supplémentaire de bicarbonate de sodium, traite au noir décolorant , filtre et acidifie à pH 3,2 par addition d'acide acétique. On chauffe à 80°C la suspension obtenue, traite au noir, filtre et laisse pendant 3 heures à 4°C.

30 Après filtration et séchage, on recueille 0,4 g d'^(amino-2 thiazoly1-4) -2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 /(άίοχο-ΰ,β formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3) thio-2 vinyi7"3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Z sous la forme d'une/ poudre blanche. //y if 114

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *") 3700-2200, 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, δ en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,84 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 5,18 (s, 2H, \ N-CH^) ; 5 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,02 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,84 et 7,05 (2d, J - 10, 2H, -CH=CHS-) ; 7,48 (s, 1H, H du thiazole) ; 9,72 (s, 1H, -CHO).

EXEMPLE 20 -

On agite à 60°G pendant 5 heures un mélange de 1 g 10 d'£"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 20 cm3 de diméthylformamide et 0,44 g du sel de sodium de la dioxo-5,6 (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4. On concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), 15 reprend le résidu dans 30 cm3 d'eau, filtre et sèche. On obtient 0,9 g de produit brut.

La purification peut être effectuée de la manière suivante :

On traite 0,5 g du produit brut précédent par 2 fois 10 cm3 d'isopropanol bouillant, filtre et laisse refroidir. Après filtration 20 et séchage on recueille 0,215 g d'Z‘(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {/’(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 • aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

25 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, j en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,81 (2d, J = 18, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, -0CH3) ; 3,97 (d, J - 3, 2H, >NCH2-) ; 4,58 (t, J = 3, 1H, -CHÎOCH^) ; 5,20 (d, J = 4, 30 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J - 16, 1H, “CHS-) ; 7,17 (s, 3H,-NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,64/ (s, 1H, -NNHCO- ou =N N=Ç-). /?/ OH /ß 115 L'£(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/j4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante : 5 On agite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 0,35 g d'Z’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7~7 benzhydryloxy-carbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo$..2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d'acide formique et 3 cm3 d'eau.

On ajoute ensuite 8 cm3 d'eau, filtre et concentre à sec à 30°G sous 10 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), On reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le solide obtenu est trituré dans 20 cm3 d'éther diéthylique. On recueille après filtration et séchage 0,12 g d'£’(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 15 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d,, δ en ppm, J en Hz)

O

2,45 (s, 3H, -CH3) ; 3,58 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,88 (s, 3Ή, -0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,68 et 7,20 (2d, J « 12, 2H, -CH=CH-) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,20 (s, 2H, -NH ) ; 7,51 et 7,88 (2d, J = 8, 4H, 25 groupe tosyle) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

L'/"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo^i·.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante : 30 A une solution refroidie à -10°C de 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclor4.2.0_7 octène-2, forme E dans 50 cm3 d'acétone, 5 cm3 d'eau et 2,8 g de bicarbonate de sodium, on ajoute en 7 minutes une solution de 2 g de chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, . 35 dans 10 cm3 d'acétone. On agite pendant 1 heure à -10°C et concentra?/ r 116 à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) . On obtient 11 g d'un solide marron A. 6 g de ce solide A sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange cyclohexane-5 acétate d'éthyle 65-35 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 14 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyrylamino)-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.0j octène-2, 10 isomère syn, forme Ξ sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810., 760, 740

Spectre de RMN du proton (CDCl^, 350 MHz, δ en ppm, J en Hz) 15 2,43 (s, 3H,-C6H4CH3) ; 3,35 (AB, J = 17, 2H, -SCH^) ; 4,14 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,35 (s, 2H, BrCH2C0-) ; 5,02 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,34 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 6) ; 6,89 (s, 1H, -CHiCgH^) ; 6,86 et 6,92 (2d, J = 12, 2H, -CHCH-) ; 7,17 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,2 à 7,4 (massif, 12H,-CHiCgH^ et 2H méta du tosyle) ; 7,74 20 (d, J = 8, 2H, 2H ortho du tosyle).

Une solution de 5 g du produit brut A obtenu précédemment dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne est versée en 5 minutes dans une solution à 20°C de 0,5 g de thiourée, 50 cm3 d'eau et 25 cm3 d'éthanol. On agite pendant 30 minutes à 20°C et concentre à sec à 20°C 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 150 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, décante, lave la phase organique par 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure 30 (2,7 kPa). Le produit obtenu est chromatographie sur. une colonne de 120 g de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm). On élue par 2 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. On concentre à sec les fractions 16 à 38 / / 117 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 0,75 g d'ZXamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un solide de couleur crème.

5 L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, forme E peut être préparé de la manière suivante : A une solution à 35°C de 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 10 bicyclo/^.2.q7 octène-2, forme E dans 75 cm3 d'acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 25 minutes une solution de 3,49 g d'hydrate de l'acide p.toluènesulionique dans 25 cm3 d'acétonitrile. On agite pendant 45 minutes à 35°C et verse le mélange dans 500 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après 30 minutes de contact sous 15 agitation, on extrait par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4,7 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/Ji.2.Q7 octène-2, forme E sous la forme d'une 20 meringue brune.

Rf = 0,18 ^chromatoplaque de silicagel, cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.)_7 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, forme E 25 peut être préparé de la manière suivante :

On réduit comme décrit à l'exemple 19, 7,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, forme E en solution dans 75 cm3 de chlorure de méthylène et 4,62 cm3 de diméthylacétamide par 2,03 cm3 30 de trichlorure de phosphore. Après chromatographie sur gel de silice gluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.17 on recueille 6,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ$-.2.o7 octène-2, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^)* bandes caractéristiques (cm *)^ 35 3425, 1780, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075, 760 /V

¥ 118

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, <5 en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH3) ) ; 2,42 (s, 3H, -CH ) ; 3,35 et 3,42 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,92 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,59 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,84. (d, J = 12, 1H, -CH-CHS-) ; 6,88. (s, 1H, -COOCH*) ; 5 6,90 (d, J - 12, 1H, -CHS-).

Le chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante : A une solution à 20°C de 4,08 g d'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, dans 50 cm3 d'éther diéthylique, on ajoute 10 2 gouttes de diméthylformamide puis goutte à goutte, en 15 minutes, 2 cm3 de chlorure d'oxalyle en solution dans 5 cm3 d'éther diéthylique.

On agite pendant 1 heure à 20°C, ajoute encore 1 goutte de diméthyl-formaraide et poursuit la réaction 15 minutes. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend par 2 fois 30 cm3 15 d'éther de pétrole en évaporant à chaque fois le solvant à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le chlorure de méthoxyimino-2 oxo-3 butanoyle, isomère syn, ainsi obtenu est mis en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à cette solution à 20°C, 0,2 cm3 d'éther chlorhydrique 5,4 N et 1,14 cm3 de brome. On agite pendant 20 20 heures à 20°C, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 5,42 g d'une huile brune constituée principalement du chlorure de bromo-4 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, isomère syn.

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 4,25 (s, 3H, -0CH3) ; 4,34 (s, 2H, -CH^).

25 L'acide méthoxyimino-2 oxo-3 butyrique, isomère syn, peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à reflux pendant 15 heures un mélange de 52 g de méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, 300 cm3 d'éthanol et 330 cm3 de soude IN. On concentre l'éthanol à 20°C sous 30 une pression de 20 mm de mercure (2,7 kPa) et extrait par 150 cm3 de chlorure de méthylène. La phase aqueuse est traitée par 1 g de noir animal, filtrée, saturée de chlorure de sodium, refroidie à 4°C et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 2N en présence de y 200 cm3 de chlorure de méthylène. On réextrait la phase aqueuse par;/ U9 2 fois 100 cm3 du même solvant puis par 6 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées à sec séparément à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

Les résidus sont rassemblés et traités sous" très vive -agitation par -.· 5 80 cm3 d'oxyde de diisopropyle pendant 4 heures. Les cristaux obtenus sont essorés et séchés, on obtient ainsi 8,9 g d'acide méthoxyimino-*2 oxo-3 butyrique, isomère syn.

Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035 10 Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^i 6 en ppm, J en Hz) 2,48 (s, 3H, CH3C0-) ; 4,18 (s, 3H, -0CH3) ; 11,2 (s, 1H, -C00H).

Le méthoxyimino-2 oxo-3 butyrate d'éthyle, isomère syn, est préparé selon R. BUCOURT et coll., Tqtrahedron 34, 2233 ( 1978).

15 EXEMPLE 21 -

On agite à 50ÜC pendant 30 minutes une solution de 0,1 g dT(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 {£’(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA^.Q? octène-2, 20 isomère syn, forme E dans 10 cm3 d'acide formique pur. On concentre à sec à 50°G sous 30 mm de mercure (4 kPa), reprend le résidu dans 10 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), traite le résidu par 20 cm3 d'acétone à reflux, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,088 g d'^(amino-2 thiazolyl-4)-2 25 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 £Xdioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo^4.2.0J7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles/ ............ / 120 EXEMPLE 22 - A une solution de 3,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E 5 dans 70 cm3 de N,N ditnéthylformamide sec on ajoute 1,5 g de cârbamoyl-méthyl-4 dioxo-5,6 dhioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,65 cm3 de N,N diisopropyléthylamine. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 3 heures à 60-65°C sous azote, puis dilué par 300 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d'eau distillée.'Après séchage sur 10 sulfate de magnésium et filtration on évapore le solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; ‘4,4 kPa) à 40eC et obtient 3,1 g du produit attendu brut.

3.7 g de produit brut obtenu selon le mode opératoire décrit ci-dessus sont chromatographiés sur une colonne de gel de silice 15 Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur ; 30 cm) en éluant sous une pression de 40 kPa avec de l'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 200 cm3. Les fractions 11 à 32 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,4 kPa) à 40°C. On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ÆCcarbamoylméthyl-4 20 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7*"3 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2‘ acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Ç|7 octène-2, isomère syn, forme E.

i' Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 3450,; 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 25 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,88 (AB, J = 16, 2H, -SCH2-) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,41 (s large, 2H, -(¾ C0NH2) ; 5,22 (d, J = 5, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 6,95 30 (AB, J * 16, -CH=CH-S-) ; 6,94 (s, 1H, -CHÎC^H^) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 25H, aromatiques) ; 7,71 et 8,80 (2s, 2 x 1H,-C0NH2) ; 9,58 (d, J » 9, 1H, -C0NH-C?) ; 12,65 (s, 1H, =NN*Ç-0H ou =N-NH-g-).

2.7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 35 Zméthoxyimino-2(tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidQj-7 ûxo-8 thia-5 / aza-1 bicycloü4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dam 121 47 cm3 d'acide formique. Après addition de 30 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé pendant 30 minutes à 50°C puis dilué par 17 cm3 d'eau distillée et filtré. Le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est 5 trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée deux fois encore. Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol anhydre. L'insoluble est essoré et lavé par 25 cm3 d'éthanol anhydre et 2 fois par 50 cm3 d'éther puis séché sous pression réduite (5 mm de mercure ; 10 0,67 kPa) à 20°C. On obtient 1,3 g d'ZXamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxy- imino-2 acétamido.J-7 C(carbamoyIméthyl—4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 • triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ"4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre beige.

15 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 d,, δ en ppm, J en Hz) o 3,63 et 3,83 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,45 20 (s large, 2H, -CH^CONH^ ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 et 7,08 (2d,. J = 16, 2 x 1H, -CH»CH-S-) ; 7,32 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 7,70 (s large, 2H, -C0NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -ΟΟΝΗ-0?) ; =NN=C-0H ou =NNH-C-, δ > 12 ppm.

‘ Ô 25 La carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante : 8,33 g d1éthoxycarbonylméthyl-4 thiosemicarbazide (GANTE et LANTSCH, Chem. Ber., £7, 989 (1964))sont mis en suspension dans 250 cm3 d'une solution saturée d'ammoniac dans l'éthanol et le mélange 30 réactionnel agité à 25°C pendant 22 heures. L'insoluble est essoré, lavé par 2 fois 25 cm3 d'alcool et par 2 fois 50 cm3 d'éther ; après séchage on obtient 6,2 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide F = 188°C.

On obtient 3,8 g de carbamoylméthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 35 perhydrotriazine-1,2,4 par condensation de 6,8 g de carbamoylméthyl-4 thiosemicarbazide et de 6,7 g d'oxalate d'éthyle selon la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970). /

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en

3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, YK&/JT

^Ψ i 122 EXEMPLE 23 -

Une solution de 4 g de sel de sodium de N,N diméthylcarbamoyl-méthyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 240 cm3 de N, N diméthylformamide est traitée par 0,60 cm3 d'acide formique puis.·.

5 chauffée à 60°C sous azote. On ajoute ensuite 8 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloZ^.2.0j octène-2 (isomère syn, forme E) et goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,8 cm3 de N,N diisopropyléthylamine dans 20 cm3 de N,N diméthyΙ-ΙΟ formamide. On agite pendant 2 heures 20 à 60°C puis dilue par 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont lavés successivement par 200 cm3 de solution O, 1 N d'acide chlorhydrique, 200 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 de solution demi-saturée de chlorure 15 de sodium, puis séchés sur sulfate de magnésium. Le résidu obtenu par concentration à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C du solvant est chromatographié sur une colonne (hauteur : 30 cm,, diamètre : 5 cm) de gel de silice (0,04-0,06 mm) en éluant sous 50 kPa par 2,5 litres d'acétate d'éthyle, puis 1,5 litre de mélange d'acétate 20 d'éthyle et de méthanol (95-5 [vol .J). Les fractions 32 à 37 (de 100 cm3) sont réunies et concentrées à sec. On obtient 2,5 g de benzhydryloxy-„ carbonyl-2 {[($,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3[méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 25 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'un solide de couleur s aumon.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740.

30 Une solution refroidie à -10°C de 2,4 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 {f N,N diméthylcarbamoylrnéthyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclotk.l.Oj / octène-2 (isomère syn, forme E) dans 48 cm3 de chlorure de méthylène/7/ 123 est traitée par 1,47 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,44 cm3 de trichlorure de phosphore puis agitée pendant 3 heures vers -10°C.

Le mélange réactionnel est dilué par 100 cm3 de chlorure de méthylène et versé dans 100 cm3 de solution demi-saturée de bicarbonate de 5 sodium. La phase organique est lavée par 100 cm3 de solution demi-saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 2,2 cm, hauteur : 30 cm) en 10 éluant par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont réunies et concentrées à sec.

On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(N,N diméthylcarbamoyl-méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Æaéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 15 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, θ en ppm, J en Hz) 2,97 et 3,40 (2s, 2 x 3H, -C0N(CH3) ) ; 3,60 et 3,75 (2d, J = 18, 2H, 20 -SCH2-) ; 4,08 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,73 (s large, 2H, -CH CON^) ; 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H en 5 thiazole) ; 6,88 (d, J = 16, 1H, -CH»CH-S-) ; 6,92 (s, 1H, -0020Η(0^Η3)3) ; 7,0 à 7,6 (massif, 27H, aromatiques, -CONH- et -CH=CHS-) ; 7,81 (s large, 1H, trityl -NH-) ; 11,25 25 (s large, 1H, -N=C-0H ou -N-C- triazine).

' H 8

On ajoute 9 cm3 d'eau distillée à une solution de 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 30 bicycloZ"4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 d'acide formique à 98 % et chauffe le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 50°C. Après filtration pour éliminer l'insoluble, on concentre à sec sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 40°C. Le / résidu est repris et trituré dans 20 cm3 d'éthanol que l'on concentré/ 124 ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30eC. Le solide est repris dans 25 cm3 d’éthanol et essoré puis lavé successivement par 3 fois 5 cm3 d’éthanol, puis par 3 fois 10 cm3 d’éther éthylique et séché. On obtient 0,62. g· dT(amino-2· thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-5 acétamidoJ-7 carboxy-2 {£(N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040, 945 » 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 2,88 et 3,08 (2s, 2 x 3H, -CONÎCH^) ; 3,61 et 3,82 (2d, J - 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,80 (s large, 2H, -CH2C0N< ) ; 5,21 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J s 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,75 (s, 1H, H thiazole) ; 6,88 et 7,10 (2d, J - 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 15 7,19 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,73 (s, 1H, -N=»Ç-0H ou -NH-C- triazine), 1 '0

Le sel de sodium de la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-4 perhydrotriazine-1,2,4 peut être obtenu par la méthode de M. PESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. Er. (1970) 1590 20 par action d’oxalate d’éthyle sur la (N,N diméthylcarbamoylméthyl)-4 thiosemicarbazide dans le méthanol en présence de méthylate de sodium.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

EXEMPLE 24 - 25 On porte à 80°C pendant 1 heure 20 une solution de 18,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 8,4 g de dioxo-5,6 éthoxy-carbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 3,11 cm3 de 30 diisopropyléthylamine dans 182 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est refroidi, dilué par 2000 cm3 d’acétate d’éthyle et lavé par 3 fois 100 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate/" de magnésium, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 vml/ 125 de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de 313 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,9 cm, hauteur : 31 cm) et élue par 2000 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) puis par 2200 cm3 d'acétate d'éthyle en 5 recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 10 à 40 sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et obtient ainsi 6,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 éthoxycarbonvl-méthyl-4 tétrahydr0-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 5néthoxyiminu-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 10 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700 15 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC10, ô en ppm, J en Hz) 0 1,28 (t, J * 7, 3H, -CH2CH3) ; 3,32 et 4,50 (2d, J = 18, 2H, -ÎcH2») ; 4,02 (s, 3H, -0CH3) ; 4,23 (q, J - 7, 2H,-0-CH2CH3) ; 4,60 (s, 2H, }NCH C00-) ; 4,63 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,05 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,76 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) j 20 6,95 (s, 1H, -COOCH^) ; 11,54 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=C-).

ÔH

A une solution refroidie à -10°C de 6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /'(f’î.oxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 ♦ triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloZ^.2.07 25 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,27 cm3 de diméthylacétamide dans 60 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute 1 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°C pendant 1 heure 20. Le mélange est alors dilué dans 750 cm3 d'acétate d'éthyle, lavé par 3 fois 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 2 fois 30 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium et évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2)(diamètre de la colonne : 2,1 cm, hauteur : 18 cm) et élué y par 0,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 126

On concentre à sec les fractions 2 à 7 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient ainsi 5,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /"(dioxo-5,6 éthoxy-carbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 5 aza-1 bicyclo$-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750, 700 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,28 (t, J = 7, 3H, -CH 0¾) ; 3,55 et 3,64 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 4.06 (s, 3H,-OCH3) ; 4,26 (q, J =* 7, 2H, -OCH^) ; 4,63 (s, 2H, >N-CH2C00-) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,75 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 15 6,94 (s, 1H, -G00CH< ) ; 11,05 (s, 1H, =N-NHC0- ou =N-N=Ç-).

OH

On porte à 50°C pendant 15 minutes une solution de 5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 if(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro- 1.4.5.6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7~3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq/-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZi.2.07 20 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique à 98 % et 30 cm3 d'eau distillée. Le mélange est refroidi, dilué par 70 cm3 d'eau, filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). Le résidu est repris par 3 fois 50 cm3 d'éthanol et à chaque fois concentré à sec sous pression réduite 25 (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), le solide obtenu est alors mis en suspension dans 50 cm3 d'éthanol à reflux, refroidi, filtré, séché sous vide (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g d'Z*(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 £(dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 30 yl-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'un solide jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040, 945 y

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz)/ 127 1,22 (t, J = 7, 3H, CH3-CH2-) ; 3,60 et 3,85 (2d, J » 18, 2H, -SCH -) ; 3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,15 (q, J = 7, 2H, -0CH -CH ) ; 4,66 (s, 2H, ' >N-CH2C0-) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5,77 (dd, J = 4 et 9 , 1H, H en 7) ; 6,72 (s, lff, H du thiazole) ; 6,87 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 5 7,08 (d, J = 16, 1H, -CB =CHS-> ; 7,15 (s large, 2H, -ÎJH2) ; .9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,80 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=C-).

OH

La dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 peut être obtenue de la façon suivante : A une suspension de 24,4 g. d'hydrazinooxalate d'éthyle dans 10 185 cm3 d'éthanol anhydre on ajoute en 5 minutes à 25°C une solution d'isothiocyanacétate d'éthyle dans 185 cm3 d'éthanol anhydre. Le mélange passe en solution puis il se forme à nouveau un précipité blanc. On laisse pendant 20 heures sous agitation sous azote puis ajoute en 15 minutes une solution préparée à partir de 8,5 g de sodium 15 dans 185 cm3 d'éthanol et porte le mélange à reflux pendant 4 heures.

La suspension brun rouge obtenue est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) et le résidu est dissous par addition de 100 cm3 d'acide chlorhydrique 4N et 2000 cm3 d'acétate d'éthyle. L'insoluble est séparé sur filtre et la phase organique est 20 lavée par 4 fois 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient 43 g d'une gomme brun rouge qu'on dissout dans 300 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution brune obtenue est lavée par 25 3 fois 100 cm3 d'éther isopropylique et portée à pH 1 avec la quantité nécessaire d'acide chlorhydrique IN, et extraite par 500 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée en présence de noir décolorant et concentrée à sec sous pression réduite 30 (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,5 g de dioxo-5,6 éthoxycarbonylméthyl-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous forme d'un solide brun. /

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200 /Δ 128

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,38 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 4,30 (q, J “ 7, 2H, ; 5,03 (s, 2H,^ N-CH^O-) ; 12,50 (s, 1H, -NHC0-).

L'isothiocyanacétate d'éthyle peut être préparé selon 5 D. HOPPE et R. FOLLMANN, Chem. Ber. 109 3047 (1976).

EXEMPLE 25 -

On agite à 60°C sous azote pendant 3 heures un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zrnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 10 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,22 g d'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 600 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur 15 sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure.On reprend le résidu dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. La poudre est déposée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 20 6,1 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle 2 litres 20-80 (vol.), 1 litre 10-90 (vol.) puis 2 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 120 cm3. Les fractions 8 à 28 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. On recueille 3,7 g d'/’(allyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 25 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo Γ4.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue orangée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 30 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,29 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ;-3,85 (s, 3H, -0CH3) ; 4,45 (d, J = 5, 2H, 7NCH2-) ; 5,05 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,17 à 5,27 (Mt, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,92 (2 Mt, 2H, H en 7 et -CH=CH2 ) ; 6,78 (s, ÎH^^/ 129 thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, -CHS-) ; 8,78 (s, 1H, -NHCiCgH^ ) ; 9,04 (d,

J = 9, 1H, -CONH-) ; 12,62 (s, 1H, =N-NH-CO- ou -N-N-C-) . j OH

I A un mélange refroidi à -10°C de 2,34 g d'{£”(allyl”3)-4 5 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /.méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-1,3 yl-4)-2 acétamidc>7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,85 cm3 de diméthylacétamide dans 23 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,40 cm3 de trichlo-; 10 rure de phosphore et agite pendant 30 minutes à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure.

15 Le résidu, dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05~0,2) et déposé sur une colonne de 30 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 1,4 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 2 à 4 sont 20 évaporées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,34 g d'(7(allyl-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7“”7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme 25 d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3380,_ 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, <$ en ppm, J en Hz) 3,57 et 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH,-) ; 4,03 (s, 3H, -0CH3) ; 4,52 30 (d, J = 4, 2H, 7NCH2~) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,26 à 5,38 (2d, 2H, =CH2) ; 5,78 à 5,88 (mt, 1H, -CH=CH2) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, ^ -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,05 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) yjf II, 68 (s, 1H, =NNHC0- ou =N-N=g-). /J/ 130

On dissout 1 3 34 g d ' {/"(ally 1-3)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4, 5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /jnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido_J-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 13 cm3 5 d'acide £ormiques ajoute 6,5 cm3 d'eau et chauffe sous agitation à 50°C pendant 30 minutes.Après refroidissement, le mélange est filtré et la solution est concentrée à sec à 30°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). Le résidu est repris dans 50 cm3 d'éthanol, on chasse le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C 10 et répète cette opération 3 fois. Le résidu est traité au reflux par 100 cm3 d'éthanol, on élimine un léger insoluble par filtration, concentre le filtrat à 50 cm3, à 30°C sous une pression réduite (20 mm de mercure)et refroidit pendant 1 heure à +4°C. Après filtration et séchage du précipité, on recueille 0,37 g d'{jf(allyl-3)-4 15 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 ZXamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo7^.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 20 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,63 et 3,80 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,88 (s, 3H, -OCHg) ; 4,48 (d, ( J = 4, 2H, 7NCH2-) ; 5,19 à 5,27 (mt, 3H, =CH2 et H en 6) ; 5,74 à 5,92 (mt, 2H, -CH=CH2 et H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 25 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,09 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,18 (s,-NH3+) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,61 (s, 1H, »N-NHC0- ou =N-N=C—).

<!>H

L'allyl-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut y être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 131 EXEMPLE 26 -

On agite à 60°C, sous azote, pendant 3 heures un mélange de 5,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicyclo/?|.,2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 93 cm3 de' diméthylformamide, 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,05 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue le mélange par 200 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 4 fois 200 cm3 d’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et 10 concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le résidu sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et dépose la poudre sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 40 cm). On élue par 1,3 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre 15 à sec les fractions 6 à 20 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/7i-*2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, d en ppm, J en Hz) 1,32 et 1,43 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,34 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -icH2-) ; 3,74 (t, J = 6, 2H, -CH-0-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,95 (t, J = 6, 2H, ^N-CH2~) ; 4,38 (quint., J = 6, 1H, /CH-0-) ; 4,65 25 (d, J 4, 1H, H en 6) ; 6,06 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -COOCHO ; 11,60 (s, 1H, -N-NHC0-).

On traite à -10°C pendant 40 minutes une solution de 2,48 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {if(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 30 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3j thio-2 vinyl}-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 22,9 cm3 de chlorure de méthylène et 0,85 cm3 de ✓ diméthylacétamide par 0,4 cm3 de trichlorure de phosphore. On versp?/ // 132 le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'ufte solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 5 20 mm de mercure (2,7 kPa). On. reprend le résidu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2), concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et dépose la poudre obtenue sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 10 500 cm3 de chlorure de méthylène en recueillant des fractions de 60 cm3.

On réunit les fractions 2 à 7 , concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et recueille 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z’(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 . _ thia-5 .

15 acétamidq/-7 oxo-8/aza-l bicyclot4«2.0j octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/'(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1—37 thio-2 vinyl}-3 20 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidc>7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/^-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 13 cm3 d'acide formique et 6,5 cm3 d'eau. On refroidit à 20°C, filtre et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 100 cm3 d'éthanol, chasse le solvant à 20°C 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète l'opération 2 fois. On reprend le solide jaune dans 100 cm3 d'éthanol bouillant, filtre, concentre le filtrat à 50 cm3 à 20°C (20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre, lave le solide par 20 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,49 g d'Z’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 30 carboxy-2 {ZTdihydroxy-2,3 propyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ7i-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

La RMN montre que ce produit contient environ 25 % d'ester y formique de l'une ou l'autre des fonctions alcool .

133

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045, 945

Spectre de KMN du proton (350 MHz, DMSO dg + D20,<$.en ppm, J en Hz) diol : 5 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; ester formique : 3,87 (s, 3H, “NOCH^) ; 5,18 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (d, J = 4, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 et 10 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 8,22 (s, 1H, HCOO-).

La (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare une solution de 1,12 g de sodium dans 50 cm3 de méthanol anhydre, ajoute, sous azote et en agitant à 25°C, 10 g de 15 (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide puis, goutte à goutte en 10 minutes, 6,6 cm3 d'oxalate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 2 heures. On laisse refroidir à 20°C, dilue par 1 litre d'éther diéthylique, filtre et recueille après séchage 3,7 g d'un solide blanc. Le produit est repris dans 200 cm3 de chlorure 20 de méthylène et agité en présence d'acide chlorhydrique IN (10 cm3).

On décante, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend l'huile résiduelle dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation par grattage et laisse 25 à 4°C pendant 3 heures. Après filtration et séchage, on recueille 1,5 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme de cristaux blancs.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060 30 Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,30 et 1,42 (2s, 6H,>C(CH3)2) ; 3,95 (m, 2H, -CH20-) ; 4,50 (m, 3H, -CHO- et -N-CH~).

i * 2 /

Le (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide./ peut être préparé de la manière suivante : /Z

r 134

On chauffe à reflux pendant 2 heures 30 un mélange de 23,6 g de N“(diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl) dithiocarbamate de méthyle préparé selon le brevet US 4 064 242, 500 cm3 d'éthanol absolu et 5,6 g d'hydrate d'hydrazine. On concentre à sec à 20°C sous 5 20 mm de mercure (2,7 kPa) et reprend dans 100 cm3 d'éther diéthylique.

Après filtration et séchage on recueille 15,2 g de (diméthyl-2,2 dioxolannyl-4 méthyl)-4 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide de couleur crème fondant à 145°C.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 10 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1060

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, <5 en ppm, J en Hz) 1,38 et 1,48 (2s, 6H,-C(CH3)2) ; 3,72 (dd, J 3 5 et 6, 2H, -CH^-) ; 3,90 (s, 2H,-NH2) ; 4,10 (dd, J = 6 et 7, 2H, -CH20-) ; 4,38 (m, 1H, y CH0-) ; 7,78 (t, J =5, ΙΗ,-CH %) ; 7,98 (s, 1H,-NH-N).

15 EXEMPLE 27 -

Une solution de 0,58 g d'^'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 0,31 g de sel de sodium de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 20 perhydrotriazine-1,2,4 dans 10 cm3 de N,N diméthylformamide est chauffée pendant 4 heures 30 a 60°C. Le mélange réactionnel refroidi est dilué par 150 cm3 d'éther éthylique, le précipité est séparé sur filtre, lavé 2 fois par 25 cm3 d'éther et séché. On obtient 0,6 g d'£"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {£dioxo-5,6 25 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre beige amorphe.

Rf = 0,42 ;chromatoplaque de gel de silice, éluant mélange d'acétate d'éthyle, d'acide acétique et d'eau 60-20-20 (vol.) 30 Le produit peut être purifié de la façon suivante : on le redissout dans 50cm3 de solution diluée de soude (pH = 8) puis ramène à pH = 5 par de l'acide chlorhydrique dilué ; après filtration d'un léger insoluble, la solution obtenue est chromatographiée sur une ✓ colonne de résine XAD-2 (diamètre : 2,4 cm) en éluant successivement'/' if 135 les impuretés par 1 litre d'eau distillée puis le produit pur avec 1 litre de mélange eau- éthanol 95-5 (vol.). Après concentration sous pression réduite (5 mm de mercure) à 30°C et séchage on obtient 0,2 g d'/(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7~7 carboxy-2 5 (Z^ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme de cristaux jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,60 (t, J = 5, 2H,>N-CH2-CH2OH) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,92 (t, 10 J » 5, 2H, ^N-CH2CH2OH) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,65 (dd, J 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,39 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H, -NH2) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 9,54 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C?).

On dissout 0,13 g d'Z"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-15 imino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1 ,4, 5, 6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 de solution N/100 de bicarbonate de sodium. La solution est congelée à -80°C et lyophilisée. On obtient 0,145 g du sel de sodium de l'/T(amino-2 20 thiazol-1,3 yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 {/3ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazinerl,2,4 yl~27 thio-2 vinyl}-.3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène—2, isomère syn, > forme E sous la forme d'un lyophilisât blanc.

Rf = 0,28;chromatoplaque de gel de silice ; éluant mélange 25 d'acétate d'éthyle-acide acétique-eau 60-20-20 (vol.).

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,50 (AB non résolu, 2H, -SCH-) ; 3,60 (t, J = 6, 2H, > NCH^H^H) ; 3,91 (t, J = 6, 2H, )N-CH2CH20H) ; 3,87 (s, 3H,*N0CH3) ; 5,07 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,31 (d, 30 J = 16, 1H, -CH=CH-S*) ; 6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,17 (s large, 2H,-NH2) ; 7,36 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS*) ; 9,54 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

La dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine- 1,2,4 peut être préparée par application de la méthode décrite par / 35 M. BESSON et M. ANTOINE, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970) ^/1 / opérant de la manière suivante : / jy

Y

136 A une solution de méthylate de sodium (préparée a partir de 0,85 g de sodium) dans 37 cm3 de méthanol, on ajoute 5 g d'(hydroxy-éthyl)~4 thiosemicarbazide et 5,5 cm3 d'oxalate d'éthyle et chauffe le mélange au reflux pendant 3 heures. Après refroidissement le 5 précipité est séparé par filtration et lavé deux fois par 5 cm3 de méthanol. On obtient le sel de sodium brut qui est alors repris dans 25 cm3 d'eau distillée ; la solution filtrée est acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique IN. Le précipité est séparé par filtration, lavé à l'eau et séché à l'air. On obtient 2,4 g de dioxo-5,6 10 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 (F = 230°C).

Le sel de sodium peut être préparé en traitant 4,73 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans le méthanol anhydre par l'éthyl-2 hexanoate de sodium. On obtient ainsi 4,7 g de sel de sodium.

15 Spectre infra-rouge (KBr), bandes principales (cm *) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835 L'(hydroxy-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être obtenu selon la méthode décrite par Y. KAZAKOV et I.Y. POTOVSKII , Doklady Acad. Nauk. SSSR, 134, 824 (1960).

20 L'/f(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes une solution de 5,93 g 25 de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo~8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyc10^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans un mélange de 80 cm3 d'acide formique pur et 25 cm3 d'eau. Le mélange refroidi à 20°C est filtré et concentré à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend 30 le résidu par 150 cm3 d'acétone, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), répète l'opération encore 2 fois, triture le résidu dans 75 cm3 d’éther et filtre. On recueille 3,4 g d'£(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 (tosyl- . oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syiy> / 35 forme E sous forme d'une poudre jaune. / / 137 EXEMPLE 28 -

On agite à 60°C pendant 3 heures 30 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zînéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)~3 thia-5 aza-1 bicyclo • 5 £4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de· diméthylformamide, 3,46 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 400 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 10 et concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le produit en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sur une colonne de 100 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 500 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 du 15 mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 21 (sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa à 20°C) et recueille 7,69 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 {£( t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 20 (tritylamino-2 thiazoly 1-4-)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/^.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 25 940, 750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^j Ô en ppm, J en Hz) I, 36 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,30 et 4,65 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,38 (m, 2H, -Ci^NHCO-) ; 3,95 (m, 2H, -CH^C^NH-) ; 4,0 (s, 3H, CH30N=) ; 5,20 (d, J = 4, Hg) ; 6,03 (dd, J = 4 et 9, H?) ; 6,70 30 (s, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, -CH=CHS-) ; 6,94 (s, -C00CH< ) ; II, 7 (s large, -NH- triazine).

On traite à -10°C pendant 1 heure 30 sous agitation une solution de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£( t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 / 35 vinyl}~3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidc 138 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,2 cm3 de diméthyl-acétamide par 1,04 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d.'une solution à 2 % 5 de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la 10 colonne : 3 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 6 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 600 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 7 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 1,97 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z"(t .butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 15 vinyl}-3 /ïnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/2|..2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 20 755, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO, δ en ppm, J en Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH3)3 ; 3,20 (m, 2H, -CH CH N\ ) ; 3,64 et 3,86 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) ; 3,83 (t, J = 6, 2H, -CÏÏ^-CH^C ) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,25 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 25 1H, H?) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -C00CH< ) ; 9,93 et 7,02 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-S-) ; 8,82 (s, 1H, -NH-) ; 9,58 (d, J - 9, 1H, -NHC0-) ; 12,55 (s, 1H,-NH-triazine).

On chauffe à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 1,88 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {£"(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 30 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3,7 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/&.2.07 octène-2, isomère syn, forme E, 35 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d’eau. On ajoute ensuite 20 cm3 d'eau, laisse refroidir à 20°C, filtre et concentre à sec à 50°C sous 0,05 mm 35 de mercure (0,007 kPa). On reprend le résidu dans 2 fois 100 cmß^T/ 139 d'éthanol en concentrant à chaque fois à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On traite le résidu par 50 cm3 d'éthanol à ^5°C pendant 15 minutes, filtre, lave le solide par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. On recueille 1,08 g d'/Tamino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 5 acétamidoJ—7 {^(amino-2.éthyl)-4 dioxo—5,6 tétxahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3_7 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E à l'état de formiate sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 10 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO, δ en ppm, J en Hz) 3,12 (m, 2H, -CH2-CH2-NH2) ; 3,51 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,85 (s, 3H, CH30N=) ; 4,12 (t, J = 6, 2H, > NCH^-CH^NH^ ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H?) ; 6,44 (d, J = 8, 15 1H, -CH=CHS-) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,2 (s large, 2H, -NH2) ; 8,18 (s, 1H, H du formiate) ; 9,55 (d, J = 9, 1H, -NHC0-).

La (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2^4 peut être préparée de la manière suivante : A une solution de 0,92 g de sodium dans 40 cm3 de méthanol, 20 on ajoute à 20eC 9,37 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemi-carbazide et goutte à goutte en 10 minutes, 5,4 g d'oxalate de diéthyle. On chauffe à reflux pendant 3 heures. On laisse refroidir, ajoute 100 cm3 d'eau, ajoute goutte à goutte 3 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait par 2 fois 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 25 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 65 cm3 de chlorure de méthylène, amorce la cristallisation, laisse pendant 2 heures à 20°G, filtre et recueille 4,59 g de cristaux blancs fondant à 160°C de 30 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro- triazine-1,2,4. /

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) / 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370 /7/ * 140

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO,6 en ppm, J en Hz) 1,45 (s, 9H, -C(ÇH3)3) ; 3,32 (q, J = 5, 2H, -CH^NR-) ; 4,38 (t, J = 5, 2H, -CH2-CH2-NH-) ; 6,72 (d, J “ 5, 1H, CH^^NH-) ; 12,3 (s large, 1H, -NH- triazine), 5 Le (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à reflux pendant 1 heure 30 un mélange de 22,53 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle, 90 cm3 d'éthanol et 4,4 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On concentre 10 à sec la solution à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et triture le résidu en présence de 100 cm3 d'éther diéthylique. La cristallisation s'amorce en 5 minutes. On laisse pendant 1 heure à 20°C, filtre et sèche. On obtient 11,3 g de cristaux blanc rosé fondant à 85°C de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide.

15 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 et 1160

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,45 et 3,80 (2t, J = 5, 4H, -CH2CH2-).

A une solution de 17,62 g de t.butoxycarbonylamino-2 20 éthylamine dans 110 cm3 d'éthanol-à 95 %, on ajoute 15,5 cm3 de triéthylamine et,en maintenant la température entre 20°C et 25°C,ajoute goutte à goutte en 10 minutes 6,65 cm3 de sulfure de carbone. On agite pendant 1 heure 30 à 22°C. On ajoute ensuite 6,85 cm3 d'iodure de méthyle et agite pendant 1 heure 30 à 22°C. On concentre à sec 25 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 23,2 g de N-(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle sous la forme d'une huile jaune.

30 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDC13, 6 en ppm, J en lié) 1,50 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 2,65 (s, 3H, -CH3) ; 3,50 et 3,80 (2t/]/ J = 5, 4H, -CH2-CH2-). / 141

La t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine est préparée par hydrazinolyse dé la N-t.butoxycarbonyl phtalimidoéthylaminè. : A une suspension de 53,7 g de N-t.butoxycarbonyl phtalimido-2 éthylamine dans 540 cm3 d'éthanol,, on ajoute 10,8 cm3 d'hydrate 5 d'hydrazine et le mélange est chauffé à reflux pendant 25 minutes. On refroidit à 0°C et filtre le mélange. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 19,6 g de N-t.butoxycarbonylamino-2 éthylamine sous la forme d'une huile jaune.

10 Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm *) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1160, 490

Spectre de RMN du proton (60 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3; 2,20 (s large, 2H,-NH2) ; 2,80 (t, J - 5, 2H, H2N-cH2-cV) ; 3,18 (t, J - 5, 2H, H2NCH2CH2-) ; 5,50 (s large, 1H, 15 -NHC0-).

EXEMPLE 29 -

On agite à 60°C pendant 3 heures, sous azote, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zinéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acetamido7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 20 thia-5 aza-1 bicycloZT4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 2,76 g d1(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 2,1 cm3 de diisopropyléthylamine.

Le mélange refroidi est ensuite dilué par 800 cm3 d'acétate d'éthyle, la phase organique est lavée par 1,2 litre d'eau, séchée sur sulfate 25 de sodium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On triture le résidu dans 150 cm3 d'éther, isole l'insoluble sur filtre et obtient après séchage 9,5 g d'(Z"(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}~3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 30 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo /4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide brun clair.

-1 /

Spectre infra-rouge (CllBr^), bandes caractéristiques (cm 2f 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735 /]/ if 142

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1.75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,65 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, -OCH3) ; 3,88 (t, 2H, >NCH2-) ; 5,26 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (d, 5 J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH-)' ; 7,0 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,78 (t, J = 6, -NHCOCH3) ; 8,81 (s, 1H, -NHCÎCgH^) ; 9,60 (d, J - 9, 1H, -CONH-) ; 12,60 (s, 1H, =N-NHCO~ OU =N-N=C-).

OH

A une solution refroidie à -10°C de 9,03 g d'{/"(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 10 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7_7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo &.2.0J 0Ctène-2, isomère syn, forme E dans 85 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,4 cm3 de diméthylacétamide puis 1,49 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10°C, dilue 15 par 500 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 250 cm3 d'une solution \.

demi-saturée de bicarbonate de sodium et 250 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On dissout le solide marron obtenu dans un mélange acétate d'éthyle-chlorure de 20 méthylène-méthanol (120-120-80 çm3) et on chromatographie la solution sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 1,5 litre d'un mélange acétate d'éthyle-méthanol 95-5 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 6 à 10 sont concentrées à sec 25 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. On recueille 3,33 g d'{/T(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo A.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide beige.

30 Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1.75 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,32 (mt, 2H, -qyïHCO-) ; 3,62 et 4,30 (2d, /

J « 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (t, 2H, > NCH^) ; 3,86 (s, 3H, -OCH^ /Y

143 5,05 (d, J =4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,96 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,98 (t, J = 6,' 1H, -NH C0CH3) ; 8,75 (s, lff, -NHCKCgH^) ; 9,04 (d, J - 9,1H, -C0NH-) ; 5 12,60 (s, 1H, =N—NHCO- ou =N-N=C-).

OH

On dissout 3,15 g d' {/"(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acetamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Oj octène-2, isomère syn, 10 forme E dans 80 cm3 d'acide formique, ajoute 30 cm3_d'eau et chauffe à 60°C sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange refroidi est filtré et concentré à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 50°C. On reprend le résidu par 250 cm3 d'éthanol, concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C, répète l'opération 15 puis reprend le solide dans 40 cm3 d'éthanol en agitant à 40°C.

Après refroidissement, filtration et séchage, on obtient 1,56 g d'{£"(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5’, 6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 Z"(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo74.2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 à 1630, 1540, 1045, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,48 (m, 2H, -qym-) ; 3,62 et 3,73 (2d, J = 18, 25 2H, -SCH2~) ; 4,0 (s, 3H, -0CH3) ; 5,15 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,86 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,31 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,73 (s, 3H,-NH3+) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,54 (s large, 1H, -C0NHN= ou -C=N-N=).

OH

30 On dissout 0,128 g du produit précédent dans 2 cm3 d'une solution 0,1 M de bicarbonate de sodium, filtre et lyophilise la solution. On recueille 0,127 g du sel de sodium de l'{/j(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl”37 thio-2 vinyl}-3 / Z"(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido/-7 carboxy·?^// 144 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/"4.2.07 octène-2, isomère syiî, forme E.

On obtient 3,61 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 {F. inst. /Kofler7 > 260°C,

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 5 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330, 1200

Spectre de RMN du proton (80 MHz, DMSO d^, 6 en ppm, J en Hz) 1,7 (s, 3H, -CH3) ; 3 à 3,7 (mt, -CH^NHCO- et H20) ; 4,3 (t, 2H, >N CH2-) ; 7,85 (t, 1H, -NHCO-) ; 12,5 (m, 2H, -NH~du cycle)}, à partir de 4,41 g d'(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide et de iO 3,4 cm3 d'oxalate d'éthyle en présence de méthylate de sodium, par application de la méthode décrite par M. PESSON et M, ANTOINE t Bull.

Soc. Chim. France 1590 (1970).

Le thiosemicarbazide de départ peut être obtenu en opérant de la manière suivante :

On porte au reflux pendant 2 heures une solution de 57,7 g de N-(acétamido-2 éthyl) dithiocarbamate de méthyle et de 14,6 cm3 d'hydrate d'hydrazine dans 300 cm3 d'éthanol absolu. On refroidit le mélange à. 4°C, filtre et sèche l'insoluble à 30°C sous 0,05 mm de mercure. On obtient 39,5 g d*(acétamido-2 éthyl)-4 thiosemicarbazide 20 sous la forme de cristaux blancs (F. inst. ^Kofler/ * 171°C).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3280, 3180, 1650, 1560 à 1535, 1360,_1280.

EXEMPLE 3ή - ’

On agite à 60°C pendant 6 heures et à 20°C pendant 8 heures 25 un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Ziaéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidcj-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/Λ.2.0/ octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de diméthylformamide, 3,95 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 et 1,91 cm3 de N,N-diiso-30 propyléthylamine. On verse le mélange dans 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 125 cm3 d'eau, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium / et 2 fois 150 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche suan/ 145 sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On fixe le produit sur 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 46 cm).

5 On élue par 3,5 litres d'acétate d.'éthyle en recueillant des fractions -de 250 cm3. On évapore à sec les fractions 5 à 14 à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 4,35 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z’(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 10 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide orange.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 15 3,30 (s, 6H, >C(0CHJ„ ; 3,86 (s, 3H, CHo0N=) ; 3,94 (s, 3H, CHo0C0-) ; —"J 2 “3 “j 3,64 et 4,35 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,35 (d, J = 6, 2H, >CH-GH2N0 ; 4,58 (t, J » 6 , 1H, ^CH-CH -NO ; 5,05 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,86 (dd, J = 4 et 9, H^) ; 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00CH4) ; 7,06 (d, J = 16, -CH=CH-S-) ; 7,17 (d, J = 16, 20 1H, -CH=CH-S-) ; 8,72 (s, 1H, -NH- thiazolyl) ; 9,0 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

On traite à -6°C pendant 1 heure 20 une solution de 4,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 y 1-57 thio-2 vinyl}-3 Zmétho$yimino-2 (tritylamino-2 25 thiazoly1-4)-2 acétamidq7_7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de chlorure de méthylène et 1,46 cm3 de diméthylacétamide par 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore.

On dilue par 700 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 150 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 150 cm3 d'une solution 30 saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromatographie le résidu sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm, hauteur : 28 cm). On élue y par 1,7 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 250 cm3..

146

Les fractions 2 à 6 sont évaporées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 4 g de meringue orangée. Ce produit est dissous dans 70 cm3 d'acétate d''éthyle, on ajoute sous agitation 450 cm3 d'oxyde de diisopropyle, filtre et sèche. On obtient 3,4 g 5 de benzhydryloxycarbonyl-2 {£(diméthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yi-5j thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo$..2.0j octène-2, isomère syn, forme E,. sour- la forme d*un solide beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 10 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 et 705. '

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,29 (s, 6H, -Ç(OCH3)2) ; 3,65 et 3,87 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, =N-0CH3) ; 3,94 (s, 3H, CH30C0-) ; 4,35 (d, J - 6, 2H, 15 )NCH2CHO ; 4,57 (t, J = 6, 1H,)NCH2CH-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, Hfi) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, Hy) ; 6,73 (s, 1H , H du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -C00CH< ) ; 7,0 (d, J = 12, 1H, -CH-CH-S-) ; 7,10 (d, J = 12, 1H, -CH=CH-S) ; 8,77 (s, 1H, >NH) ; 9,57 (d, J - 9, 1H, -C0NH-).

20 On agite à 50°C pendant 40 minutes une solution de 3,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(dimdthoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia~5 aza-1 bicyclo/"4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 d'acide formique. On concentre à 25 sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 60 cm3 d'acétone, concentre à sec à nouveau à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et répète cette opération 2 fois. On traite le solide restant par 15 cm3 d'acétone à 40°C, laisse refroidir et filtre. Après filtration et séchage on recueille 0,65 g d'if(amino-2 thiazoly 1-4)-2 30 méthoxyimino-2 acétamido7“7 carboxy-2 {/T(dimethoxy-2,2 éthyl)-l méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 yl-5j thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une / poudre de couleur crème. /y 147

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3200, 1775,.1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, δ en ppm, J en Hz) 3,65 (s, 6H, >CH(0CH3)2) ; 4,21 (s, 3H, -C00CH3) ; 4,29 (s, 3H, 5 “NOCH^) ; 5,38 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,08 (d, .J = 4, 1H, H en 7) ; 7,07 et 7,95 (2d, J = 16, 2H, -CHCHS-) ; 7,48 (s, 1H, H du thiazole)

Le (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 méthoxycarbonyl-2 triazole-1,3,4 est obtenu comme produit secondaire de la préparation de la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 10 décrite précédemment à l'exemple 16, c'est-à-dire lors de la condensation de l'oxalate d'éthyle· (81,6 g) sur la (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 thiosemicarbazide (100 g) en présence de méthylate de sodium (44 g) dans le méthanol (440 cm3). En fin de réaction le mélange est filtré, on recueille 46,8 g du sel de sodium de la triazine. Le filtrat est 15 concentré à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. (2,7 kPa), on reprend dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle et acidifie par agitation avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave par 3 fois 100 cm3 d'eau • saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On chromato-20 graphie le résidu sur 200 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm, hauteur : 25 cm). On élue par 1 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 2 à 9 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et recueille 14,3 g d'un 25 solide blanc cristallisé fondant à 123°C.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.

EXEMPLE 31. - A une solution de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £néthoxy-2 30 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 75 cm3 de N,N diméthylformamide sec chauffée à 60°C on ajoute 0,75 g de diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 puis goutte à goutte, en 15 minutes, une solution de 0,42 cm3 de N,N diisopropyl-/ ..................~~~f 148 réactionnel est agité pendant 25 minutes à 60°G puis dilué par 400 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 3 fois 200 cm3 d'eau distillée puis 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et par 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate 5 de magnésium, la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (3.0 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 2 g de meringue orangée que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 2 litres de mélange de 10 cyclohexane et d'acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 15 à 40 sont rassemblées et * · concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 ’Kpa) à 40°C. On obtient 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(diméthyl-l,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 vinylJ-3 15 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme Ξ).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm_*) 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035, 1025, 945, 760 20 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) - isomère syn : 3.43 et 3,58 (2s, 2 x 3H, 2CH^ de la triazine) ; 3,61 et 3,70 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) } 4,08 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,12 (d, J * 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H thiazole) i 25 6,81 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2) ; 7,0 (s large, 1H,^>NH trityle) ; 7,2 à 7,50 (massif, 27H, aromatiques, -C0NH-C7, -ch=ch-s-).

- isomère anti : 3.43 et 3,50 (2s, 2 x 3H, 2CH3 de la triazine) ; 3,50 et 3,58 (2d, 30 J » 18, 2H, -SCH2-) ; 4,12 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,13 (d, J » 4, 1H , H en 6) i 6,08 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (d, J « 16, 1H, -CH«CH-S-) ; 6,98 (s, 1H, -C02CH(C6H5)2) ; 7,18 (s large, 1H, -1«B- trityle) ; / 7,2 à 7,50 (massif, 26H, aromatiques, -CH*CH-S-) j 7,42 (s, 1H H thiazole) ; 9,60 (d, J * 9, -CONH-C^). f 149

On ajoute 10 cm3 d'eau distillée à une solution de 0,8 g de benzhydryloxycarbony1-2 £(diméthyl-l,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 /jaéthoxyimino-2 (tritylaroino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 azarl b icy cio A. 2.0.7 octène-2 5 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E) dans 20 cm3 d'acide formique à 98 %, puis chauffe le mélange réactionnel à 60°C pendant 25 minutes. Après concentration sous pression réduite (10 mm de me cure ; 1,44 kPa) à 40°C, on triture le résidu avec 25 cm3 d'éthanol absolu et concentre le solvant à sec sous pression réduite 10 (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée encore 2 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. Le solide est essoré à chaud et séché sous pression réduite (10 mm de mercure ; 1,33 kPa) à 25°C. On obtient 0,345 g d'/’(amino~2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 £(diméthyl-l,4 15 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylj“3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^.2.q7 octène-2 (mélange 50/50 des isomères syn et anti de la forme E).

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3500, 2300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940 20 Spectre de SMN du proton (350 MHz, DMSO d^, <S en ppm, J en Hz) - isomère syn : 3.35 et-3,48 (2s, 2 x 3H, 2-0Η^ de la triazine) ; 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,87 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) ; 6,95 25 et 7,14 (2d, J = 16, 2H, -CH-CH-S-) ; 7,18 (s large, 2H, -ΝΗ£) ; 9,64 (d, J = 9, 1H, -C0M-).

- isomère anti : 3.35 et 3,48 (2s, 2 x 3H, 2-CH3 de la triazine) ; 3,66 et 3,90 (2d, J - 18, 2H, -SCH2~) ; 3,98 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 30 5,81 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,95 et 7,15 ((2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s large, 2H,-NH2) ; 9,48 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

La diméthyl-1,4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4/ peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge/V^

830 455. /JY

150 EXEMPLE 32 -

On agite à 23°C sous azote pendant 1 heure 20 un mélange de 1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 5 bicyclo^-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 de diméthyl- formamide, 0,345 g de dioxo-5,6 éthyl-1 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 et 0,35 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine»On verse le mélange dans 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, extrait par 2 fois 30 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la phase organique par 50 cm3 10 d'acide chlorhydrique 0,05 N et 50 cm3 d'une solution derai-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu est chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06)(diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 0,5 litre 15 d'acétate d'éthyle sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 4 à 15 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et on recueille 0,75 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 20 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloi4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm 3410, 1795, 1720, 1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745 25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,25 (t, J = 7, -CH2CH3) ; 3,68 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCHj-) ; 3,80 -3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -0CH3) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -C00CH-) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 8,80 (s, 1H, 30 -NHC(C6H5)3) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

On traite à 50°C pendant 45 minutes un mélange de 0,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(dioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7“3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 / thiazoly 1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/?i-.2.07’ octèneA^^ 151 isomère syn, forme E, 12 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau. On filtre le mélange refroidi, concentre à sec à 35°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend par 2 fois 20 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois à 20eC sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le résidu 5 solide est trituré dans 10 cm3 d'éthanol' à 60°C pendant 10 minutes, on filtre la suspension refroidie, lave par 2 fois 5 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On recueille 0,39 g d'£Îamino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido/-7 carboxy-2 £Tdioxo-5,6 éthyl-1 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-3) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 10 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Ë sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, g en ppm, J en Hz) 15 1,25 (t, J = 7, 3H, -CH^) ; 3,71 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, “SCH^) ; 3,80 à 3,90 (massif, 5H, -CH2CH3 et -0CH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,77 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,10 (s large, 2H, -CH=CH-) ; 7,20 (s, 2H, -NH^) ; 9,62 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

20 L'éthyl-1 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare une solution de 1,15 g de sodium dans 25 cm3 de méthanol, ajoute 11 g d'éthyl-1 éthoxalyl-1 thiosemicarbazide et chauffe à reflux pendant 1 heure. On concentre à sec le mélange 25 réactionnel à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), triture dans 50 cm3 d'éther diéthylique et filtre. Le solide jaune obtenu est mis en solution dans 15 cm3 d'eau, on acidifie à pH = 2 par addition d'acide chlorhydrique 2N, on amorce la cristallisation par grattage, laisse pendant 1 heure à 4°C et filtre. On recueille 5 g d’éthyl-1 dioxo-5,6 30 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'un solide jaune pâle fondant à 214-216°C.

L'éthyl-1 éthoxalyl-1 thiosemicarbazide peut être préparée de la manière suivante : A une solution à 20°C de 11,9 g d'éthyl-1 thiosemicarbazide 35 dans 200 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes/^ 152 10,6 cm3 de chlorure d'éthoxalyle. La température monte à 43°C, on agite pendant 1 heure sans chauffer, concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend dans 30 cm3 de méthanol et amorce la cristallisation. Après filtration et séchage, on recueille 5 13,2 g d'éthyl-l éthoxalyl-1 thiosemicarbazide sous la forme d'un solide blanc fondant à 170°C.

L'éthyl-l thiosemicarbazide est préparée par réduction de 52 g de la thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde dans 2 litres d'éthanol par 26 g de borohydrure de sodium. Le produit obtenu fond à 143°C.

10 La thiosemicarbazone de l'acétaldéhyde (52,2 g) est obtenue par condensation de 45,5 g de thiosemicarbazide et 42,4 cm3 d'acétaldéhyde dans 1 litre d'éthanol. Le produit cristallise par concentration partielle du mélange réactionnel, il fond à 153°C.

EXEMPLE 3 3 - 15 On chauffe à 60°C sous azote et agitation pendant 20 heures un mélange de 7,03 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamid‘o.7-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E, 70 cm3 de diméthylformamide, 1,23 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 20 perhydrotriazine-1,2,4 et 1,34 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine. On verse dans 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 4 fois 150 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre 25 de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm). On élue par 3,5 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 17 à 25 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,50 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £*(dioxo-5,6 méthyl-2 30 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 /méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 / thia-5 aza-1 bicycloA.2.Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la / forme d'une meringue de couleur crème.

153

Spectre infra-rouge (CHBr^)) bandes caractéristiques (cm *) 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 1040, 750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,24 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,80 (s, 3H, -CH3) ; 5 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en. 6) ; 6,15 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -COOCH^) ; 7,73 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

On traite à -9°C pendant 1 heure 40 une solution de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 10 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,192 cm3 de diméthylacétamide par 0,176 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave 15 par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit est purifié par chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur : 20 15 cm). On élue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 30 cm3, on concentre à sec les fractions 6 à 10 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £*(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 25 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^^.Oj octène-2,isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue jaune-orange.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040, 755

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 30 3,52 et 3,61 (2d, J = 18, 2H, -SCH,,-) ; 3,84 (s, 3H, -CH3) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 5, 12 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 5,84 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J = 9, 1H, / -C0NH-) ; 6,98 (s, 1H, -C00CH< ) ; 7,18 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) yq/ 7,20 (s, 1H, -NHC(C6H5)3). / 154

On traite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 0,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 vinyl_7-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7"7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo74.2.07 octène-2, 5 isomère syn, forme E, 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'eau. On . filtre le mélange et concentre à sec à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa), reprend par 4 fois 25 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois (à 20°C sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), triture le résidu dans 10 cm3 d'éthanol à 60°C, laisse refroidir et filtré. Après 10 séchage on recueille 0,062 g d'/T(amino-2 thiazolyl-4)~2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 Z”(dioxo-5,6 méthyl-2 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3) thio-2 viny 1,7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/*4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 15 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CF^COOD, ξ en ppm, J en Hz) 3,77 et 3,88 (2d, J = 18, 2H, -SCH^ ; 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,30 (s, 3H, -0CH3) ; 5,41 (d, J - 4, 1H, H en 6) ; 6,0 (d, J = 4, 1H, H en 7 ) ; 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

20 La dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 peut être préparée de la manière suivante :

On prépare sous azote une solution de 4,6 g de sodium dans 200 cm3 de méthanol et ajoute à cette solution à 40°C 21,03 g de méthyl-2 thiosemicarbazide puis goutte à goutte en 10 minutes 25 27,1 cm3 d'oxalate de diéthyle. Le mélange est ensuite chauffé à reflux sous agitation pendant 5 heures et refroidi à 5°C pendant 1 heure. On filtre, lave les cristaux blancs obtenus par 25 cm3 de méthanol et 3 fois 25 cm3 d'éther. Le sel de sodium ainsi obtenu est agité en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique 2N pendant 15 minutes 30 à 20°C puis 1 heure à 5°C. On filtre et recueille 10,7 g de solide blanc constitué du produit attendu, de . thiosemicarbazide de départ et de mercapto-5 méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazole-1,2,4. Après dissolution à reflux dans 200 cm3 de chlorure de méthylène, refroidis^ ........“...........—f 155 attendu et de méthyl-2 thiosemicarbazide. La purification finale du produit est réalisée par passage au sel de sodium (dans 200 cm3 de méthanol, addition de 10 cm3 d'une solution 4N d'éthyl-2 hexanoate de sodium et filtration), puis acidification (dans 10 ciu3 d'eau par 5 20 cm3 d'acide chlorhydrique 2N). On recueille 5,5 g de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 sous la forme d'une poudre blanche fondant à 185°C.

La méthyl-2 thiosemicarbazide est préparée selon K.A. JENSEN, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968).

10 EXEMPLE 34 - A une solution de 6,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec à 15 65°C sous azote on ajoute goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de 1,21 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine et de 2,2 g de mélange équimoléculaire de méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 thioxo-5 triazoline-1,2,4 et de dioxo-5,6 méthyl-2 thioxo-3 perhydrotriazine-1 , 2,4 ^préparé selon M. PESSON et M. ANTOINE,C.R. Acad. Sei., 20 Ser. C, 267, 25, 1726 (1968)7 dans 35 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 5 heures 30 à 65°C puis dilué par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 2 fois 100 cm3 d'eau distillée. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration}la phase organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm 25 de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne (hauteur = 35 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 4,5^ d^un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) et recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 2, 3 et 4 sont rassemblées 30 et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On récupère ainsi 2,1 g de tosylate de départ inchangé. Les fractions 17 à 42 sont rassemblées et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 3 g de benzhydtyl- ~......... .......f 156 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétami- do]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr^j bandes caractéristiques en cm 5 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 950, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,30 et 4 (2d, J = 18, 2H, -S(0)CH2~) ; 3,84 (s, 3H,>NCH3 triazole) ; 3,97 (s, 3H, -C02CH3) ; 4,07 (s, 3H, =N0CH3); 4,63 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 6,13 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 111, -CH(C,He)_) ;

o j Z

10 7,0 et 7,50 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,09 (s, 1H, (C,Hc),CNH-) ; 0 j 3 7,15 à 7,45 (Mt, 26 H, aromatiques et -CONH-C^).

Une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {C métho-xycarbonyl-3 méthyl-1 triazolyl-1,2,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 15 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) dans un mélange de 30 cm3 de chlorure de méthylène sec et de 1,2 cm3 de N,N diméthylacétamide est refroidie à -25°C et traitée par 0,57 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 30 mn d'agitation à température comprise entre -25 et -10°C, le mélange réactionnel est dilué par 20 150 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis par 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Le résidu est filtré sur une colonne 25 (hauteur = 25 cm, diamètre = 4 cm) de gel de silice (0,02-0,04 mm) en éluant sous une pression de 40 kPa par 2, mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions 9 à 24 sont rassemblées et concentrées sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°G. On obtient 2,35 g 30 de benzhydryloxycarbonyl-2 {Ænéthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-$7 thio-2 vinyl}-3 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ^.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3, bandes caractéristiques en <ήα ^) 35 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 755, 74p^/ 157

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3.62 et 3,72 (2d, J = 18, 2H, - SCH^) ; 3,87 (s, 3H, -COOCH3) ; 4,0 (s, 3Hs>NCH3 triazole) ;4,08 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,12 (d, J = 9,

1H, H en 6) ; 5,98 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,78 (s, 1H, H

5' thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CH(C6H )0); 6,94 et 7,03 (2d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,50 (Mt, 27 H, aromatique + -C0NH-C7 + (C6H3)3GNH-). Une solution de 2,3 g de benzhydryloxycarbonvl-2 {/Tmétho-xycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-57 thio-2 vinyl}-3 /méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 10 bicyclo/4.2.0/ octène-2 (isomère syn, forme E) dans 40 cm3 d'acide formique est diluée par 25 cm3 d'eau distillée et chauffée pendant 20 minutes à 50°C puis diluée par 15 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré avec 15 50 cm3 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est renouvelée 2 fois puis le résidu est repris par 50 cm3 d'éthanol. Le solide est essoré, lavé par 10 cra3 d'éthanol et par 2 fois 25 cm3 d'éther isopropylique. Après séchage on obtient 1,1 g d'Z'(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxy- 20 imino-2 acétamido7-7 carboxy-2 {/* méthoxycarbonyl-3 méthyl-1 triazol-1,2,4 yl-5J thio-2 vinyl}-3 oxo-8. thia-5 aza-1 bicycloZ"4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr, bandes caractéristiques en cm ^) 25 3450, 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, <S en ppm, J en Hz) 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,87 (s, 3H,-C02CH3) ; 3,90 (s, 3H, ^NCH3 triazole) j 5,20 (d, J = 9, 1H, H en 6) ; 5,79 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H thiazole) ; 30 6,98 et 7,03 (AB, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,20 (s large, 2H, -NH2) ;/ 9.63 (d, J - 9, 1H, -C0NH-C7).

158 EXEMPLE 35 -

On agite à 60“C sous azote pendant 2 heures 30 un mélange de 6,02 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido/-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 thia-5 aza~l bicyclo/*4.2 .Q7 octène-2, isomère syn, forme E, 60 cm3 de diméthylformamïde, 2,27 g d'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadia-zole-1,3,4 et 1,15 cm3 de diisopropyléthylamine.On dilue le mélange refroidi par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 150 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d'une solution saturée 10 de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu, fixé sur 20 g de gel de silice Merck (0,05-0,2), est déposé sur une colonne de 70 g de gel de silice (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm). On élue par 2,5 litres d'acétate d'éthyle en 15 recueillant des fractions de 100 cm3. On évapore à sec les fractions 9 à 23 à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) et recueille 3 g d'/"(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyi7"3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, 20 isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1.97 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,30 et 4,15 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 4,08 25 (s, 3H, -OCH3) ; 4,64 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 4,72 (AB, 2H, -CH NHCÛ-) ; 6,14 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6.97 (s, 1H, -COOÇH-).

A une solution refroidie à -10°C de 3 g d'Racétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 ^ / 159 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.0j octène-2, isomère syn, forme E dans 29 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,1 cm3 de diméthyl-acétamide et 0,519 cm3 de trichlorure de phosphore puis agite pendant ; 5 1 heure à -10°C. On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On dissout le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solu.-10 tion sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 2,5 litres d'un mélange acétate d'éthyle-cyclohexane 80-20 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. On évapora à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 11 à 21 et recueille 2,1 g d'jf(acéta-15 mido-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.0/ octène-2, isomère syn, forme Ξ sous la forme d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 20 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, 8 en ppm, J en Hz) 2,0 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,58 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,75 (d, J = 5, 2H, -CH2NHC0-) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, 25 H en 6) ; 5,97 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en”7) ; 6,55 (t, J = 5, 1H, -NHC0-) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,0 (s, 1H, -COOGH^) ; 7,05 (s, 1H, -NH-<(C6H5)3) ; 7,18 (d, J = 16, 1H, -CH*CHS-).

On dissout 2,1 g d,£'(acétamidométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (trityl-30 amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo ßt.l.Oj octène-2, isomère syn, forme E dans 21 cm3 d'acide formique, on ajoute 12 cm3 d'eau et chauffe à 50°C pendant 30 minutes. Le mélange refroidi vers 20°C est ensuite filtré et concentré à sec à 50°G sous pression réduite (0,05 mm de mercure), le résidu est repris dans 50 cm3/ 35 d'éthanol et le solvant est chassé à 20°C sous pression réduite (20^üfm 160 de mercure) ; on répète cette opération 2 fois, puis reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol au reflux. On filtre à chaud pour éliminer un léger insoluble, concentre à 20 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et filtre. Après séchage, on obtient 0,75 g 5 d'/"(acétamidométhyi-2 thiadiazol-1,3,4 y 1—5) thio-2 vinyl7~3 /"(amino-2 thiazoly1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ^.2.o7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 10 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, 5 en ppm, J en Hz) 1,90 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,68 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -S-CH2-) ; 3,87 (s, 3H, -0CH3) ; 4,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,60 (AB limite, 2H, -CH2NHC0-) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, -0CH3) ; 15 7,Ï5 (d, J =* 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 3H,-NH3+) ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

L'acétamidométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 peut être préparé par application de la méthode décrite dans la demande de brevet japonais 51 80857 (Derwent 65961 X).

20 EXEMPLE 36 -

En opérant comme décrit à l'exemple 35 on traite 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo £4.2.0.7 octène-2, isomère syn, forme E par 1,86 g de t.butoxycarbonyl-25 amino-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 dans 50 cm3 de diméthylformamide en présence de 0,83 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. Après chromatographie sur gel de silice /eluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol. U, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /*(t.butoxy-carbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 y1—5) thio-2 vinyl/-3 /méthoxyimino-2 30 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza^l bicyclo/i.2.07 octène-2,isomère syn, forme E sous la forme d'une / meringue de couleur crème. / 161

Spectre infra-rouge (CHBr^)) bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 5 1,43 (s, 9H, -C(CH3) ) ; 3,24 et 4,46 (2d, J = 19, 2H, -SCH2~) ; 4,04 (s, 3H, -OCH3) ; 4,64 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,14 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -C00CH-) ; 7,11 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,34 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

10 Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 2,55 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £(t.butoxycarbonylamino-2 thiadia-zol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 ^méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E par 0,46 cm3 de trichlorure de phosphore 15 en présence de 0,95 cm3 de diméthylacétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. Après chromatographie sur gel de silice /cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.)J on obtient 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^(t,butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidoJ-7 20 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo$..2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'un meringue de couleur crème.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740 25 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en ppm, J en Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,52 et 3,62 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,06 (s, 3H, -0CH3) ; 5,06 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,03 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,07 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

30 Dans les conditions décrites à l'exemple 35 on traite 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Z"(t.butoxycarbonylamino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^i-.2.0^7 octène-2, isomère syn,/ forme E par un mélange de 40 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d'e^^^ 162

On obtient Oj74 g d’[(amino-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 ac et ami do 3-7 c'arboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune* 5 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm . 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770,. 1670., 1610, 1380, 1040', 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,83 (s, 3H, -0CH3) 5,12 (d, J » 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J - 16, 1H, 10 -CH=CHS-) ; 7,02 (d, J 16., 1H, =CHS-) ; 7,18 (s large, 2H,-NH2 du.thiazole) ; 7,48 (s large, 2H, -NH2 thiadiazole) ; 9,60 (d, J * 9, 1H, -C0NH-).

Le t.butoxycarbonylamino-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 est préparé par condensation du dicarbonate de t.butyle sur 1'amino-2 15 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 obtenu selon V· PETROW, J* Chem· Soç.--1508 (1958) en présence de carbonate de sodium dans un mélange eau-dioxanne pendant 24 heures à 25°C.

Le produit est recristallisé dans l'acétonitrile.

\

F. inst. (Kofler) s 200°C

20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070

Spectre de RMN du proton (60 MHz, DMSO dg, 6 en ppm, J en Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH3)3).

EXEMPLE 37 - 25· Dans les conditions décrites à l'exemple 35 on fait réagir 1,3 g de diméthylaminométhyl-2 mercapto-5 thiadiazole-1,3,4 sur 6,02 g • de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo &.2.0] octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 de diméthylformamide 30 en présence de 1,15 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. Après chromatographie sur gel de silice gluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.)J on obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ZT(diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza^d 35 bicyclo A. 2. Oj octène-2, isomère syn, forme E sous la forme ά'ητ/ίη/ meringue orangée. f jy 163

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 2820, 2780, 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200, 1040, 940, 750, 735

Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, Ô en ppm, J en Hz) 5 2,34 (s, 6H, -N(CH3)2) î 3,28 et 3,98 (2d, J = 18, 2H, -SGH2-) i 3,85 (s, 2H, )NCH -) ï 4,07 (s, 3H, -0CH3) 5 4,62 (d, J = 4,.1H, H en 6)? 6,15 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) î 6,96 (s, 1H, -C00CH< )

La réduction de 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthyl-10 aminométhyl-2 thiadiazol.-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1-· bicyclo[4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E, dans les conditions décrites à l'exemple 35, par 0,468 cm3 de trichlorure de phosphore dans 27 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 0,995 cm3 de diméthyl-15 acétamide, conduit après chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.)] à 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadiazol -1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido]-? oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous 20 la forme d'une meringue rosée.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740

Spectre de EMN du proton (350 MHz, ODCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,35 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,62 et 3,72 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-) î 25 3,86 (s, 2H, -NCH2-) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6); 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) J 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,88 (s, 1H, -COOCHO 5 6,88 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ? 7,22 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ? 7,42 (d, J = 16, 1H, =CHS-)

Dans les conditions décrites à l'exemple 35, on traite 30 1,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadiazol-- 1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, par un mélange d'acide formique (16 cm3) et d'eau (8 cm3). On obtient 0,92 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy- / 35 imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(diméthylaminométhyl-2 thiadiazo 1-1^2^· 164 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, forme E, à l’état de formiate, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm *) 5 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6 , 6 en ppm, J en Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH3)2) ; 3,67 et 3,92 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,88 (s, 3H, -0CH3) 5 5,28 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,80 (dd, J = 4 et . 9, 1H, H en 7) ? 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,10 (d, J = 16,

10 1H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NHg) > 7,25 (d, J = 16, 1H, =OHS-) J

9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) EXEMPLE 38 -

On agite à 60°C sous azote pendant 2 heures un mélange de 4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 15 thiazoly1-4)-2 acétamidq/-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 1,05 g de mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4, 0,83 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine et 50 cm3 de diméthy1formamide. Le mélange refroidi vers 20°C est dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle et la phase organique 20 est lavée par 100 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On reprend le résidu brun dans 10 cm3 d'un 25 mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) et on chromatographie la solution sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 50 cm3. On évapore à sec à 20°C sous 30 pression réduite (20 mm de mercure) les fractions 24 à 60 et recueille 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly 1-4)-2 acétamidqJ-7 Z"(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5)thioT2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isom&fe/ syn, forme E. / Jf 165

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDClg, δ en ppm, J en Hz) 2,63 (s, 3H, -CH3) ; 3,29 et 4,07 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,61 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J - 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,89 (s, 1H, 5 -C00CHC); 7,05 (d, J = 14, 1H, -CH=CHS-) ; 7,48 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 7,58 (d, J = 14, 1H, =CHS-).

A une solution refroidie à -10°C de 1,75 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 ^(méthyl-S thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 10 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E et 0,72 cm3 de diméthylacétamide dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute en une seule fois 0,35 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -10°C, ajoute à nouveau 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore, agite encore pendant 10 minutes puis traite de la façon 15 suivante :

On dilue par 500 cm3 d’acétate d^éthyle, lave par 2 fois 150 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 150 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression 20 réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 15 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 30-70 (vol.) et la solution est chromatographiée sur une colonne de 60 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) (diamètre de la colonne : 4 cm). On élue par 300 cm3 du mélange précédent en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 25 6 à 13 sont réunies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 1,18 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 £(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl7-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 30 2,62 (s, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,68 (2d, J - 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -0CH3) ; 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,88 (d, J = 9, 1H, / -C0NH-) ; 6,98 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,99 (s, 1H,-C00CH-) Xj/ 7,0 (s, 1H, -NH-). /jif 166

On dissout 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-3 thiadia-zol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme· E dans 30 cm3 d'acide formique, ajoute , 5 13 cm3 d'eau distillée et chauffe à 50°C pendant 30 minutes. La sus pension refroidie vers 20°C est filtrée et le filtrat est concentré à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le résidu par 30 cm3 d'éthanol, concentre à 20°C sous pression réduite et répète cette opération 3 fois.Le solide résiduel est traité à reflux par 10 100 cm3 d'éthanol, un léger insoluble est éliminé par filtration, puis le filtrat est concentré à 5 cm3 , dilué par 20 cm3 d'éther diéthyli-que et refroidi à +4°C. Après filtration et séchage, on obtient 0,44 g d'/'(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 r(méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 yl-5) thio-2 vinyl/-3 oxo-8 thia-5 aza-1 15 bicycloA-2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg,· 0 en ppm, J en Hz) 2,57 (s, 3H,-CH3) ; 3,65 et 3,95 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 20 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,04 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,36 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 9,63 (d, J = 9, 1H,-C0NH-).

Le mercapto-5 méthyl-3 thiadiazol-1,2,4 peut être préparé selon la méthode décrite dans Chem. Ber. j)0, 184 (1957).

Exemple 39 - 25 A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et 1,4 g de mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 dans 40 cm3 de diméthylformamide sec on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl-30 amine· On chauffe la solution obtenue à 60°C pendant 6 heures· Apres refroidissement, on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle, puis on lave avec successivement 150 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 150 cm3 d'eau distillée, 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium, et enfin 150 Cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait / 35 organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression' 167 réduite (25 nun de mercure ; 3,3 kPa) à 30°G. Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063 tnm) (diamètre de la colonne 45 mm; hauteur 300 mm) sous une pression de 50 kPa. On élue par 3 litres de mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 5 (50-50 en volumes), en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 43 à 59 sont réunies et concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). On obtient ainsi 1,0 g de benzhydrylôxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2. acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 10 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

A une solution de 2,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.o] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 20 cm3 de chlorure de 15 méthylène sec et 0,76 cm3 de N,N-diméthylacétamide refroidie à -15°G, on ajoute 0,36 cm3 de trichlorure de phosphore· On agite la solution obtenue pendant 1 heure entre -10 et -15°C, puis on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle» On lave successivement avec 2 fois 200 cm3 de solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois avec 200 cm3 de 20 solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa). Le produit est chromatographie sur une colonne de silice Merck (0,020-0,063) (diamètre de la colonne 15 mm, hauteur 200 mm) sous une pression de 50 kPa en éluant avec 1 litre d'un 25 mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (95-5 en volumes) et en recueillant des fractions de 50 cm3. On réunit les fractions 5 à 16 et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa).

On obtient ainsi 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadia-30 zol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

On chauffe à 50°G pendant 30 minutes une solution de 1,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)/2 acétamido]-7 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 viny11/3^,/ 168 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d’acide formique et 3 cm3 d’eau distillée. Après refroidissement, on filtre la suspension, lave le gâteau avec 2 fois 3 cm3 d’eau distillée et concentre le filtrat sous pression réduite (0,5 mm de 5 mercure ; 0,07 kPa) à 30°C· Le solide obtenu est repris dans 40 cm3 d’éthanol et la suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (0,5 mm de mercure î 0,07 kPa) à 30°G. L'opération est répétée 2 fois.

Le solide obtenu est trituré dans un mélange de 10 cm3 d’acétonitrile et 5 cm3 d'éthanol. On filtre, lave avec 2 fois 5 cm3 d’acétonitrile 10 et sèche sous pression réduite (0,2 mm de mercure ? 0, 03 kPa) à 20°C.

On obtient ainsi 0,25 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(phényl-5 oxadiazol-1,3,4 yl-2) thio-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 15 3400 à 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695

Spectre de RMN (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,68 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCHg-) ? 3,86 (s, 3H, =ÎÏ0CH3) ? 5,22 (d, 1H, H en 6) j 5,82 (dd, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole) ; 7,lo (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,18 (s, 2H,-NH2) 5 20 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 5 7,83 (mt, 3H, protons p et m de -C^) ; 8,0 (d, J = 7, 2H, protons o de -C^H^) J 9,61 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)

Le mercapto-2 phényl-5 oxadiazole-1,3,4 peut être préparé selon la méthode décrite par E· HOGGARTH, J. Chem. Soc. 4811 (1952).

EXEMPLE 40 . 25 A une solution de 4,0 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) et 0,92 g de mercapto-2 méthyl-4 oxazole dans 40 cm3 de diméthylformamide, on ajoute 1,4 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine.

30 On chauffe la solution obtenue à 55°C pendant 2 heures. Après refroidissement on dilue avec 500 cm3 d'acétate d'éthyle puis lave avec successivement 150 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 150 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium et enfin 150 cm3 de / solution saturée de chlorure de sodium. On sèche l’extrait organiqu&/ 7 169 avec du sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kpa) à 20-25°G· Le produit obtenu est chromatographie sur une colonne de 150 g de silice Merck (0,02-0,063 mm) (diamètre de la colonne 3 cm) sous une pression de 50 kPa .- On élue 5 par 1,5 litre de mélange cyclohexane-acétate d’éthyle (40-60 en volumes) en recueillant des fractions de 50 cm3. Les fractions 14 à 23 sont réunies, concentrées sous pression réduite (25 mm de mercure ; 3,3 kPa) • à 40°C. On termine le séchage sous 0,2 mm de mercure (0,03 kPa) à 20°C·

On obtient ainsi 1,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 10 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme d’une meringue jaune* A une solution de 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [méthyl-4 oxazolyl-2) 15 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4*2*o] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène sec et 0,43 cm3 de Ν,Ν-diméthylacétamide refroidie à -12°C, on ajoute 0,202 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite la solution obtenue pendant 1 heure 30 à 45°C, puis dilue avec 250 cm3 d'acétate d’éthyle, et 20 lave successivement avec 250 cm3 de solution à 3 % de bicarbonate de sodium puis 250 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche l'extrait organique avec du sulfate de sodium, filtre puis concentre sous pression réduite (25 mm de mercure ? 3,3 kPa) -vers 30°C. On obtient ainsi 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 25 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

On chauffe à 50°G pendant 45 minutes une solution de 1,08 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoj-7 [(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 30 bicyclo[4.2.o] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 d'acide formique et 6 cm3 d'eau distillée. Aptes refroidissement, on filtre la suspension et lave le solide avec 3 cm3 d'eau distillée. Le filtrat est amené à sec sous pression réduite (0,5 mm de mercure ; 0,07 kPa) à/ 30°C. Le solide obtenu est repris par 75 cm3 d’éthanol et i$/J / ? 170 suspension est concentrée sous pression réduite (0,5 ®® de mercure ; 0S074 kpa) à 30°C. L'opération est répétée 2 fois· Le solide obtenu est trituré dans 50 cm3 d'acétonitrile, filtré, lavé puis séché sous pression réduite (0,2 mm de mercure 0,03 kpa) à 20°C· On obtient 5 ainsi 0,41 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 C(méthyl-4 oxazolyl-2) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0l octène-2 (isomère syn, forme E)·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700 10 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDGl^, δ en ppm, J en Hz) 2,10 (s, 3H, -CH3) ! 3,66 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) î 3,86 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,19 (d, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, 1H, H en 7) î 6,74 (s, 1H, H du noyau thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) > 7,14 (d, J = 16, 1H, -CH=ŒS-) ? 7,20 (s, 2H, -NH2) ; 7,94 (s, 1H, H du noyau 15 oxazole) ; 9,72 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)

Le mercapto-2 méthyl-4 oxazole peut être préparé selon la méthode décrite par C. BRADSHER ,J. Org. Chem. 32, 2079 (1967)· EXEMPLE 41 -

On porte à 60°G sous azote un mélange de 0,57 g de benzhydryloxy-20 carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2 (isomère syn, forme E), 15 cm3 de diméthylformamide et 0,17 g d,(hydroxy-2 éthyl)-l mer-capto-5 tétrazole. On ajoute goutte à goutte à ce mélange, sous agitation, en 15 minutes une solution de 0,1 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropylamine dans 5 cm3 25 de diméthylformamide· Après 3 heures 1/2 à 60°C, on dilue le mélange par 100 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 5 fois 50 cm3 d'eau distillée, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°C · On dissout le résidu dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chromatographie la solution sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck 30 (0,04-0,06 mm) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 300 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 25-75 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 60 cm3. / 171

On recueille,dans la fraction 1, 0,06 g de produit de départ· Les fractions 2 à 4 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C et on obtient 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl/-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 5 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0J octène-2 (isomère syn, forme E). Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cia ) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370,1210, 1035, 940, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDCl^, δ en PPm , J en Hz) 3,57 et 3,67 (AB, J = 18, 2H,-SCH-) ; 4,07 (s, 3H,-OCH3) î 4,1 et 4,35 ( 2 t, 10 4H,-GH2CH2o) î 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,74 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-C00ÇH·} î 6,97 (s, 1H, (C,H-)oCNH-) 5 7,00 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-).

V J J rm

On dissout 0,39 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /[(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl/-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 15 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 7 cm3 d’acide formique,· dilue par 4 cm3 d’eau et chauffe pendant 30 minutes à 50°C. On laisse refroidir, filtre et concentre à sec sous pression réduite (0,05 mm de mercure) à 20°G . Le résidu est trituré dans 10 cm3 d’oxyde de diisopropyle, on recueille après filtration et séchage 0,2 g de solvaté 20 avec l’acide formique de l'[(amino-2 thiazol yl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 β.(hydroxy-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl/-3 oxo-8 thia-' aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous la forme ♦ d’un solide jaune pâle.

On traite à reflux,par 50 cm3 d'éthanol, 0,9 g du produit précédent 25 (à l'état de solvaté), élimine par filtration un léger insoluble, laisse refroidir pendant 2 heures à 20°C et 2 heures à 4°C et filtre* On obtient 0,41 g du produit précédent sous la forme de son sel interne.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, § en ppm, j en Hz) 3,63 et 3,87 (AB, J = 19, 2H,*SCH-) î 3,77 et 4,41 (2 t, 4H,î 3,84 (s, 3H,-OCH3) ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,89 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (d, J = 16, lH,-CH=CH9^f ; 7,25 (d, J = 16, 1H, =CHS·) î 9,61 (d, J = 9, 1H,-C0NB}. __ 172 0,27 g du sel interne est mis en suspension dans 2 cm3 d’eau distillée, on ajoute 0,042 g de bicarbonate de sodium et agite pendant 15 minutes à 20°C* Après .lyophilisation, on obtient 0,27 g de sel de sodium du produit· 5 Le benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclot4«2»0] octène-2 (isomère syn, forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à l’exemple 3· EXEMPLE 42 - 10 On agite à 60°G sous azote, pendant 6 heures, un mélange de 10,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2«0] octène-2, isomère syn, forme E, 200 cm3 de diméthylformamide, 3,74 g d’(acétamidoéthyl)-1 mercapto-5 tétrazole ' 15 et 3,5 cm3 de diisopropyléthylamine. On dilue par 800 cm3 d’acétate d '"éthyle, lave par 3 fois 400 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. Le produit préalablement fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2) est déposé sur une colonne de 100 g du même gel de silice (diamètre 20 de la colonne : 3 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 50-50 (vol.) 500 cm3, 25-75 (vol.) 1 litre et par 3 litres d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 30 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure. On recueille 5,05 g d ' {/’(acétamido-2 éthyl)-l 25 tétrazolyl-57 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue brune.

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 30 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370, 1045, 940,,/ / i 173

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^j δ en ppm, J en Hz) 1,84 (s, 3H, -C0CH3) ; 3,27 et 4 (2d, J = 18, 2H, -SCH') ; 3,62 (mt, 2H, -C^NHCO-) ; 4,05 (s, 3H, ; 4,35 (t, 2H, }N CH^) ; 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,50 (t, J = 7, 1H, -NHC0-) ; 6,69 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -COOpH-) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CH S-) ; 7,10 (a, 1H, -nhc(c6h5)3).

A une solution refroidie à -10°C de 4,99 g d'{i"(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-57 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 10 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloA.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 49 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,95 cm3 de diméthyl-acétamide et 0,86 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 2 heures à -10°C, dilue par 300 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 15 200 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure.On chromatographie sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 6 cm). On élue par 5 litres d'un mélange 20 cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 19 à 32 sont évaporées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure et on recueille 2,36 g d' {/"(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-57 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Ænéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly.l-4)-2 25 acétamidqJ-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[k.2.Ql octène-2, isomère syn, forme E sous la forme "d'une meringue jaune.

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cm "*") 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 740 30 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl3> δ en ppm, J en Hz) 1,93 (s, 3H, -CH3) ; 3,54 et 3,60 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,70 (m, 2H, -CH2NHC0-) ; 4,04 (s, 3H, -0CH3) ; 4,35 (t, J = 5, 2H, JNCH^) ; 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; y 6,40 (t, J = 5, 1H, -NHC0CH3)· ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 /

35 (s, 1H, -C00 CH-) ; 7,00 (s, 1H, (C^^C-NH-). /J

174

On dissout 2,32 g d' {jf(acétamido-2 éthyl)-l tétrazolyl-57 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbony1-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl^4)—2 acétamido7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^. 2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 60 cm3 d'acide formique, ajoute 5 60 cm3 d'eau et chauffe à 50°C sous agitation pendant 15 minutes.On filtre le mélange refroidi vers 20°C, concentre à sec à 50°C sous 0,05 mm de mercure et reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d'éthanol en chassant à chaque fois le solvant sous pression réduite (20 mm de mercure) a 20°C· On reprend le résidu dans 50 cm3 d'éthanol, 10 agite la suspension à 40°C pendant 1 heure, laisse refroidir à 20°C et filtre. On recueille ainsi 0,86 g d'{/"(acétamido-2 éthyl)-l tétra-zolyl-5j thio-2 vinyl}-3 /T(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acetamidoJ-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloZ4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme Ξ sous la forme d'une poudre jaune.

15 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d,t δ en ppm, J en Hz) o 1,90 (s, 3H, -CH3) ; 3,44 (t, 2H, )N CH -) ; 3,60 (q, 2H, -CHjNHCO-) ; 3,64 et 3,76 (2d, J - 18, 2H, -S CH^) ; 4,0 (s, 3H, -0CH3) ; 20 5,16 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,60 (s, 3H,-NH3 ) ; 6,78 (s, IH, H du thiazoie) ; 6,96 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,37 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,86 (t, J = 5, 1H, -NHCOCH3) ; 9,50 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

L'(acétamido-2 éthyl)-l mereapto-5 tétrazole peut être 25 préparé selon la méthode décrite dans le brevet US 4 117 123.

EXEMPLE 43 -

On agite à 60°C sous azote, pendant 5 heures, une solution de 1,04 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 30 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,35 g de (diméthyl-amino-2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole (préparé selon la demande de brevet allemand 2 738 7ll) dans 15 cm3 de diméthylformamide. Après extraction dans l’acétate d'éthyle comme décrit à l'exemple 42 et chromatographie sur gel de silice en éluant j?ar un mélange cyclohexaffe- 35 acétate d'éthyle 20-80 (vol.), on obtient 0,3 g de benzhydryloxy^/ / ff 175 carbonyl-2 £E(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl)-3 Eméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme, d’une meringue brun-clair.

Λ 5 Spectre infra-rouge (CHBr^) , bandes caractéristiques (cm ) 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl~ à., δ en ppm,J en Hz) J 0 2,25 (s, 6H, -H(CH3>2) î 2,73 (t, J = 7, 2H, -CiyKCH^) ? 10 3,61 et 3,68 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) i 4,08 (s, 3H, =N0CH3) î 4,3 (t, J = 7, 2H, -CH2CH2N(CH3)2) ; 5,11 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) J 6,95 (s, 1H, -C00CH< ) ; 6,99 (s, 1H, -NHC(C6H5)3) î 7,07 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ï 7,42 (d, J = 16, 15 1H, =CHS-)

Gomme décrit à l’exemple 42 on traite par un mélange acide formique (30 cm3) et eau (30 cm3) 0,59 g de benzhydryloxycarbonyl-2 U(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 20 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, forme E, et obtient 0,38 g d’C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]'-7 carboxy-2 ^E(diméthylamino-2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, forme E,à l’état de formiate sous la forme de poudre jaune.

» -1 25 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1615, 1530, 1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz;DMS0 d^.,6 en ppm, J en Hz) 2,70 (s, 6H, -N(CH3)2) î 2,75 (t, J = 7, 2H, -ayO 5 3,85 (s, 3H, -0CH3) ? 3,95 (t, J = 7, 2H, -ΟΙ^ΟΗ^ίΟΗ.^) 5 5,16 (d, J = 4, 1H, 30 H en 6) 5 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ! 6,74 (s, 1H, H du thiazole) } 6,80 (d, J - 16, 1H, -CH=CHS-)5 6,90 (d, J = 16, 1H,=CHS/) ; 7,20 (s, 2H, -NHj ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) / ψ 176 EXEMPLE 44 -

On agite à 50°C sous azote, pendant 24 heures, un mélange de 10 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-? oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2» isomère syn, forme E, 200 cm3 de • diméthylformamide et 5,75 g du sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole· On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle et 200 cm3 d'eau, décante, lave par 3 fois 200 cm3 d’eau et 100 cm3 d’eau saturée de chlorure de sodium, on filtre et concentre à sec, 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06 » diamètre de la colonne ; 6 cm, hauteur î 30 cm)· On élue par 3,8 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.) et 4,6 litres d’un mélange 25-75 en recueillant des fractions de 120 cm3· On concentre à sec 15 les fractions 40 à 69 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) a 20°G et recueille 3,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une meringue brune, 20 utilisée telle quelle dans les opérations suivantes.

On traite à -8°G pendant 30 minutes, sous agitation, une * solution de 3,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5^ thio-2 vinylji-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazo-lyl-4}-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] 25 octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 1,31 cm3 de diméthylacétamide par 0,58 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue par 75 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 30 à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C. On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 20 cm) . on élue par 1,8 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3,sous une pression de AO kPa. On évapore à sec Les 35 fractions 16 à 24 et recueille 1,1 g de benzhydryloxycarbonyl-?2) / 177 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 Cméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4-2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème· "1 5 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755, 705· proton

Spectre de SMN du/(350 MHz, DMSO dg_, 6 en ppm, J en Hz) 3,31 (s, 6H, 7C(0CH3)2) ? 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-> ; 10 3,83 (s, 3H, =NOCH3> ? 4,48 (d, J = 6, 2H, ^NCI^CHi» ; 4,70 (t, J = 6, >NGH2CH-> ; 5,23 (d, J = 4, H6) 5 5,78 (dd, J = 4 et 9, H?) 5 6,74 (s, H du thiazole) ; 6,96 (s, -C00CHO ; 7,02 et 7,08 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ? 8,79 (s,-NH·) 5 9,60 (d, J = 9, -;NHC0-).

On chauffe à 50°G, pendant 30 minutes, une solution de 15 1,06 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (C(diméthoxy-2,2 éthyl)-l tétra zolyl-5] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 42 cm3 d’acide formique. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°C, reprend dans 100 cm3 d’acétone, concentre 20 à nouveau à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C et répète cette opération 4 fois. Le solide jaune est traité à reflux dans 30 cm3 d’acétone. On laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,43 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 (diméthoxy-2,2 éthyl)-l têtrazolyl-5] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 25 aza-1 bicyclo[4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une poudre jaune.

"1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

Spectre de KMN du proton (350 MHz, CF^CO^D, δ en ppm,J en Hz) 30 3,61 (s, 6h, ;c(OCH3)2) » 3,92 (s large, 2H, -SCH2-) ; 4,31 (s, 3H, =W0CH3) ; 4,73 (d, J = 6, 2H, >NCH2“) 5 5,0 (t, J = 6, 1H, -CH2-CH<) ; 5,38 (d, J = 4, H6) 5 6,05 (dd, J * 4 et 9, H?) î 7,16 et 7,88 (2g,/ J = 16, -CH=CH-) î 7,50 (s, H du thiazole). / /

T

178

Le sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l iaercapto-5 tétrazole peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à reflux une solution de 65 g d'azoture de sodium dans 1680 cm3 d’éthanol à 95 %. On ajoutegoutte à goutte sous 5 agitation, en 1 heure 30, une solution de 147,2 g d'isothiocyanate de diméthoxy-2,2 éthyle dans 320 cm3 d’éthanol à 95 % et chauffe à reflux î pendant 12 heures. On concentre à sec à 40°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), reprend le résidu dans 600 cm3 d’acétone, filtre et ajoute 1 litre d’éther diéthylique. On amorce la cristallisation et ajoute à JO nouveau 2,5 litres d’éther diéthylique. On abandonne à 20°C pendant 24 heures et filtre. Après séchage on recueille 208,2 g de sel de sodium du (diméthoxy-2,2 éthyl)-l mercapto-5 tétrazole à l’état d’hydrate.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 15 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790 EXEMPLE 45 -

On chauffe à 60°C, pendant 4 heures, un mélange de 0,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 20 bicycloC4.2«o] octène-2, isomère syn, forme E, 5 cm3 de diméthylformamide, 0,1 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,15 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On reprend dans 50 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 50 cm3 d’eau, 50 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 50 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de 25 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 2,5 litres d’un mélange chlorure de méthylène-acétate d’éthyle 90-10 (vol.) 30 sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 25 cm3.

Les fractions 18 à 42 sont concentrées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G. On recueille ainsi 0,15 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 viny loxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2^2f3 35 octène-2, 'isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont ΤΎ/ suivantes : / Js “1 179

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045,. 1005 , 950 , 765 , 760

Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDGl^, δ e» ppm, J en Hz) 5 3,31 et 4,05 (2d, J = 18, 2H, -SCH -) ; 3,92 (s, 3H, -GH3) » 4,26 (dd, J = 2 et 6, 1H,^0=0^-) f 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H,) î 4,67 (d, J - 4, 1H, H en 6) ? 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en~7) î 6,78 (s, 3H, H du thiazole) J 6,95 (s, 1H, -GOOCflO ; 7,0 (d, J « 15, 1H, -CH=CHS-) 5 7,05 (dd, J 4 et 6, 1H, -0CH=) } 7,10 (s, 1H, JcNH;) î 10 7,58 (d, J = 15, 1H, -CH=CHS-)

On traite à -10°C, pendant 20 minutes, une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acéta-mido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 15 dans 31,7 cm3 de chlorure de méthylène et 1,22 cm3 de diméthylacétamide par 0,554 cm3 de trichlorure de phosphore· On verse le mélange dans 250 cm3 d'acétate d’éthyle, lave par 250 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 250 cm3 d'eau et 250 ctn3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 20 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On fixe le produit sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 30 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm)· On élue par 250 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 80-20 (vol.), 250 cm3 d'un mélange 70-30 (vol.) et 25 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.) en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 5 à 10 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G et recueille 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazo-lyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] 30 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue de couleur crème·

Rf = 0,58 [chromatoplaque de silicagel, éluant : cyclohexane-acêtate d’éthyle 50-50 180

On agite à 50°C, pendant 15 minutes, un mélange de 1,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme. E, 15' cm3 5 d’acide formique et 7 cm3 d’eau. On filtre et concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°C· On reprend l’huile restante dans 100 cm3 d’éthanol, chasse le solvant sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C et répète cette opération une seconde fois. On reprend dans 100 cm3 d’éthanol, chauffe à reflux en agitant, laisse refroidir et 10 filtre. Après séchage on recueille 0,72 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 15 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 et 1380.

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d..,ô en ppm,J en Hz) 6 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) ? 4,0 (s, 3H, -CH3) ; 4,22 (dd, J = 2 et 6, 1H,_^C=CC~ ) 5 4,65 (dd, J = 2 et 14, 1H, _^C=c'R) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,82 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7j ; 20 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) 6,96 (dd, J = 6 et 14, 1H, -0CH=CH.) ; 7,13 (d, J = 16, 1H, =CHS-) î 9,83 (d, J = 9, J.H, -C0NH-) " \ ,

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 25 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante : A une solution refroidie à -10°G de 1,6 g de benzhydryloxy- cartPnyl"2oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octènes-2 et -3, 30 isomère syn, mélange des formes E et Z dans 5 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte, en 10 minute^ une solution de 0,33 g d’acide m.chloroperbenzoîque à 85 % dans 7 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 1 heure à -10°G, dilue par 30 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d’une solution saturée 35 de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d’une solution demi-saturée de , ---------------------------/ 181 sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C· Le résidu est chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1 cm, hauteur : 10 cm). On élue par 500 cm3 de chlorure de méthylène, 1 litre d’un mélange chlorure de méthylène-5 acétate d’éthyle 97-3 (vol.) et 1,5 litre d’un mélange 95-5 (vol·.) en recueillant des fractions de 25 cm3. Les fractions 14 à 24 sont évaporées à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°G. On recueille 0,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 10 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

-J

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 15 2,45 (s, 3H, -CH,) 5 3,19 et 3,77 (2d, J= 18, 2H, -SCH,-) ; 4,27 (dd, J = 2 et 6, lH,_jpG<-) 4,62 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 4,76 (dd, J = 2 et 13, ΙΗ,^ίΚ' ) > 6,20 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -C00GH-) 5 6,92 et 7,10 (2d, J = 12, 2H, -CH=CH-) ? 7,05 (dd, J = 6 et 13, 1H, =N0CH=) ; 7,73 (d, 20 J = 8, 2H, H en ortho du groupe -OSO2-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z, peut être préparé de la manière suivante : 25 A une solution refroidie à -15°G de 2,4 g de benzhydryloxy carbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,65 g de chlorure de p.toluènesulfonyle puis, goutte à goutte en 10 minutes, 30 une solution de 0,44 cm3 de triéthylamine dans 5 cm3 de chlorure de méthylène. On agite pendant 30 minutes à -15°C et laisse remonter à +20°G en t heure, on dilue le mélange par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, 3 fois 50 cm3 d’eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre 35 et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C. / / 182

Le résidu est repris dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle, agite pendant 10 minutes, filtre et après séchage recueille 1,6 g de poudre beige constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)'-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-? thia-5 aza-l bicyclo[4.2»0] octènes-2 et -3, mélange des formes E et Z· —1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705 10 Spectre de KMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en PP®, J en Hz)

2,45 (s, 3H, -CH3) 3,40 et 3,55 (2d, J = 18, 2H, -SCH2~) J

4,27 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^0=0 5 4,77 (dd, J = 2 et 16, 1H, -OH ^ — 5 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,94 (dd, J = 4 et 9, 1H,

✓ N

H en 7) ? 6,81 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -C00CHä) ; 15 7,07 (dd, J = 6 et 16, 1H, -CH=CH2) ; 7,74 (d, J = 8, 2H, H du groupe sulfonyle)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4»2«0] octène-2, isomère syn, peut être préparé de la manière 20 suivante :

On agite à 25°G, pendant 1 heure, une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8[(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4»2*0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 70 cm3 d'acétate 25 d'éthyle en présence de 50 cm3 d'acide chlorhydrique IN. On décante, lave la phase organique par 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G. On recueille 2,4 g de 30 meringue brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-l bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn.

A

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cja ) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755, 70<S) / 183

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl.^, δ en ppm, J en Hz) 3,26 et 3,58 (2d, J = 18, 2H, -SCH -) 5 3,53 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -CHj-) > 4,28 (dd, J = 2 et 6, 1H, ^C*C^) J 4,78 (dd, J = 2 et 17, 1H, ·°;ο<“) î 5,12 (d, J = 4, 1HÏ H en 6)~? 6,0 (dd, J = 4 et 9, 5 1H, H en 7) t 6,8 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (s, 1H, -C00CH-) 5 7,08 (dd, J = 6 et 17, 1H, -CH=CH2) î 9,55 (s, 1H, -CHO)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vxnyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E peut être préparé 10 de la manière suivante : A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2*0] octène-2, isomère syn, dans 40 cm3 de di'méthyl-formamide, on ajoute à 80°G sous azote 0,7 cm3 de t.butoxy bis-diméthyl-15 aminométhane, on agite pendant 10 minutes à 80°C et verse le mélange dans 250 cm3 d’acétate d’éthyle et 250 cm3 d’eau glacée. On décante, lave par 3 fois 150 cm3 d’eau et 150 cm3 d’eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 30°C· On recueille 2,5 g de meringue 20 brune constituée principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2»o] octène-2, isomère syn, forme E· Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700 25 Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ eu ppm, J en Hz) 2,90 (s, 6H, -tf(CH3)2) ; 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, >*C'H) î 4,73 (dd, J = 2 et 14, 1H, _^C=<0 ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,60 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) i 6,53 et 6,75 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ? 6,88 (s, 1H, -C00CH-) ,* 7,10 (dd, J = 6 et 14, 1H, =N0CH=) 30 Le benzhydryloxycarbonyl-2 méthyl-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicycloE4*2»0j 184 octène-2, isomère syn est préparé par condensation de l'acide (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétique, isomère syn (4,6 g) sur l'ester benzhydryle du 7-ADCA (3,8 g) en présence de N,N’-dicyclo- · hexylcarbodiimide (2,3 g) et 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine dans 5 40 cm3 de chlorure de méthylène entre 5°C et 20°C pendant 4 heures.

Après chromatographie sur gel de silice (200 g) avec du chlorure de méthylène on obtient 5 g du produit attendu sous la forme de meringue jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 10 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl_, δ en ppm, J en Hz)

J

2,12 (s, 3H, -CH3) ; 3,22 et 3,49 (2d, J = 18, 2H, -CHg-) ? 4,25 (dd, J = 2 et 6, 1H, .^0=0^) î 4,76 (dd, J = 2 et 14, 1H, .^=0^)5 15 5,08 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,92 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ? 6,83 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,93 (s, 1H, -C00CH-) î 7,0 (s, 1H, -nh-c(c6h5)3) L'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimin^/2 acétique, forme syn, est préparé selon le brevet belge 869 079^/ 185 EXEMPLE 46 - A une solution refroidie à 5°G de 7,81 g d’acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 1,90 g de dicyclohexylcarbodiimi.de. On agite pendant 40 minutes à 5 5°C puis 30 minutes à 20dC et filtre la solution.

A cette solution refroidie à -30°C, on ajoute une solution de 4,32 g d*amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée 10 de 1,25 cm3 de triéthylamine. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°G. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C, reprend le résidu dans 300 cm3 d’acétate d’éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d’eau, 100 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 100 cm3 d’une solution à 1 % de bicarbonate de 15 sodium et 2 fois 100 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le résidu est fixé sur 30 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 130 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 54 cm).

20 On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d’éthyle : 500 cm3 £80-20 (en volumes)], 1000 cm3 [ 60-40 (en volumes)], 2000 cm3 [40-60 (en volumes)] et 3000 cm3 [20-80 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Après évaporation des fractions 32 à 49 sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C), on obtient 3,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 25 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thia-diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 30 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz)

On observe les principaux signaux suivants : 2,74 et 2,75 (2 s, total 3H, -CHg) I 4,09 (s, 3H, =N0CH3) J 6,73 (s, 1H, H en 5 du thiazole).

35 A une solution refroidie à -10°C de 2,99 g de benzhydryloxycarbo^ nyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyT-2 // 186 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (isomère syn,mélange des formes E et Z) dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 1,25 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,54 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 30 minutes à cette température.

5 On dilue par 500 cm3 d’acétate d’éthyle, lave successivement par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre sous pression réduite (20 mm de mercure)à 20°G · Le résidu est fixé sur 10 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 23 cm). On élue successivement par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [75-25 (en volumes)], 750 cm3 [50-50 (en volumes)], 1000 cm3 [25-75 (en volumes)], en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 9 à 14 sont concentrées à sec sous 15 pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G , on obtient 1,55 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido] -7 [(méthyl-2 thiadiazol-l ,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5^ aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue jaune.

20 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ^) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDC 1^, ô en ppm, J en Hz)

On observe les principaux signaux suivants : 2,77 (s, 3H,-CH3) î 4,09 (s, 3H,=N0CH3) ï 6,77 (s, 1H, H en 5 du thiazole).

25 On dissout 1,47 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-2 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) dans 8 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,15 cm3 d'anisole. Le mélange est agité pendant 1 heure à +5°C et 30 minutes 30 à 20°C, puis versé sous agitation dans 35 cm3 d'éther diéthylique. On filtre, sèche et obtient 1 g d'[(amino-2 thiazolylr4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7-carboxy-2 [(méthyl-2 thiadiazol-l,3,4 yl-5) thio-2· vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, mélange des formes E et Z) sous forme de trifluoroacétate.

35 Rf = 0,50 ;[chromatoplaque de silicagel, solvant ï acétate d*éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]· /

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ^Y)/ 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945 / // 187

Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl^, $ en Ppm, J en Hz) forme E : 2,74 (s, 3H,-CH3) ; 3,69 et 3,83 (2 d, J = 17, 2H,-SCH^) ; 3,91 (s, 3H, -OCH3) J 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) J 5,82 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) 1 6,85 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,16 et 7,32 (2 d, J = 16, 2H, 5 -CH=CHS·) ? 9,75 (d, J = 10, 1H,-C0NH·) forme Z : 3,88 et 3,92 (2 d, J = 17, 2H,-6CH2-) ; 6,91 (AB limite, 2H,-CH=Gg).

L’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4..2«0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante.

10 On agite pendant 16 heures à 20°C un mélange de 7,67 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2.thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z), 120 cm3 d1acétonitrile et 4,57 g d’acide p.toluènesulfonique mono-hydrate. On dilue le mélange par 300 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 200 cm3 15 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium et 3 fois 200 cm3 d’une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G. On obtient ainsi 4,32 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 20 sous la forme d’une meringue brune brute.

Rf =0,17 »[chromâtoplaque de silicagel, éluant : dichloro-éthane-méthanol 85-15 (en volumes)]·

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(mêthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 25 [4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) peut être préparé de la manière suivante :

On agite à 20°C sous azote pendant 17 heures un mélange de 13,58 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 (mélange des formes E et Z), 30 40 cm3 de diméthylformamide, 0,13 cm3 de triméthylchlorosilane, 2,91 g de méthyl-2 mercapto-5 thiadiazol-1,3,4 et 3,85 cm3 de N-éthyl N,N-diisopropyl-amine. On dilue le mélange par 500 cm3 d’acétate d’éthyle, lave successivement par 4 fois 250 cm3 d’eau, 250 cm3 d’acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 250 cm3 d’une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 500 cm3 d’eau et 2 fois 35 250 cm3 d’eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) £ 20o/f / 188

Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 200 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 47 cm). On élue par des mélanges cyclohexane-acétate d'éthyle : 500 cm3 [80-20 (en volumes)], 2000 cm3 [60-40 5 (en volumes)] et 8000 cm3 [ 40-60 (en volumes)] en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 38 à 80 sont recueillies et concentrées à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 7,91 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 10 (mélange des formes E et Z) sous la forme d'une meringue brun clair.

-1

Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm ) __ 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745________ _______ ___

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz. forme E : 1,5 (s, 9H, (G^)^ ; 2,75 (s, 3H,-CH3) } 3,30 et 4,15 (2 d, 15 J = 18, 2H,-SCH~) ; 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0Ntt- et H en 7) J 6,97 (s, 1H,-C00<p) 5 7,15 (d, J = 16, 1H,~CH=CH&) ; 7,53 (d, J = 16, 1H, =CHS·) · forme Z : 1,5 (s, 9H, (CH^O) 5 2,74 (s, 3H,-CH3) î 3,45 et 4,11 (2 d, J =* 18, 2H,-SCH-) 5 4,55 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (mt, 2H,-C0NH- 20 et H en 7) î 6,78 (d, J = 10, 1H,-CH=CH&) ; 6,88 (d, J = 10, 1H, =CHS·) ? 6,95 (s, 1H,-COOÇft)·

Le mélange des formes E et Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4«2··θ] octène-2 peut être obtenu selon la méthode décrite ci-après à 25 l'exemple 4.7.

EXEMPLE 47 - A une solution refroidie à 4°C de 2,89 g d'acide syn-méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 0,71 g de dicyclohexylcarbodiiraide. On agite pendant 30 40 minutes à 4°C puis 30 minutes à 20°C et filtre la solution.

A cette solution filtrée refroidie à -30°C, on ajoute une solution de 1,55 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2

A

189 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2,0] octène-2 (forme Z) dans 13 cm3 de chlorure de méthylène additionnée de 0,46 cm3 de triéthylamine* On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 50 minutes à 20°C. On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 tnm de mercure ) à 20°C 5 et reprend le résidu dans. 100 cm3 d'acétate d'éthyle· On lave cette phase organique par 3 fois 50 cm3 d'eau, 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,05 N» 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'eau demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· On redissout le concen-10 trat dans 25 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) et chromatographie la solution sur une colonne de 300 g de gel de silice Merck (0,04-0,06 mm)(diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 33 cm). On. élue par 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (en volumes) sous une pression d'azote de 0,4 bar en recueillant des fractions de HO cm3· Après 15 concentration à sec des fractions 9 à 17 et séchage, on obtient 0,98 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune· 20 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1805, 1725,· 1680, 1515, 1050, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDGl^, fi en ppm, J en Hz) 3,81 (s, 3H,)NCH3) î 3,89 et 4,01 (2 d, J = 19, 2H,-S-CH-) 5 4,10 (s, 3H, -OCH^) î 4,66 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,24 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ; 25 6,72 et 6,76 (2 d, J = 10, 2H,-CH=CHfr) ; 6,98 (s, 1H,-C00<pi9 ; 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 7,07 (s, 1H, (C,H )„C-NH-).

6 5 3 “ A une solution refroidie à -10°C de 0,93 g de benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo 30 [4·2·θ] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et 0,39 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 0,17 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 45 minutes à la même température. On dilue le mélange par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de 35 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C» Le résidu est fixé sur 5 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) et la poudre est chargée sur une colonne de 1o g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre : 2 cm, hauteur : 8 cm)«/on 190 élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 250 cm3 de mélange 50-50 (en volumes) et 250 cm3 du mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions de 60 cm3· On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 25°G les fractions 3 à 7 et obtient 5 0,74 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazol- yl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2«0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous la forme d'une meringue jaune·

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 10 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,56 et 3,69 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH-) 5 3,81 (s, 3H,)NCH3) ; 4,09 (s, 3H, ~0CH3) î 5,13 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,99 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) î 6,76 (AB, J = 11, 2H,-CH=CH &) » 6,9 (d, J = 10, 1H,-C0NH·) > 6,97 (s, 1H, 15 -cooçh9 ; 7,01 (s, iH, (c6h5)3gnh-).

On dissout 0,67 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Lméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) dans 3,6 cm3 d'acide trifluoroacétique et 0,07 cm3 d'anisole. Le 20 mélange est agité pendant 1 heure à 5°G puis 30 minutes à 20°G et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C. Le résidu est redissous dans 2 cm3 d'acide trifluoroacétique et la solution est versée sous agitation dans 10 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et séchage, on obtient 0,33 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 * 25 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme Z) sous forme de trifluoroacétate.

Rf = 0,50, thromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]·

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm"*) 30 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d&, j en ppm, J en Hz)

3,8 et 3,85 (AB, J = 17,5, 2H,-SCH^) ; 3,93 (s, 3H,;NCH3) ? 4,0 (s, 3H,-OCH3) J

5,26 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,85 (dd, J = 4 et 10, H en 7) J 6,75 (d, J = H, 1H,-CH=CH-S-) î 6,87 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,91 (d , J = il, 1H, =CHt4$ î 35 9,34 (d, J = 10, ΙΗ,-GONft). /'Z

191 L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2(forme z) peut être préparé de la manière suivante :

On agite pendant 16 heures à 25°C un mélange de 3,11 g de benzhydryl-5 oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 50 cm3 d'acétoni-trile et 1,9 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté· On concentre ensuite le mélange sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20° G et agite le résidu en présence de 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'une solution, à 5 % de 10 bicarbonate de sodium· On décante, lave par 50 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C) · On obtient ainsi 1,55 g d*amino-7 benzhydryl-oxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 15 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2 (forme Z) sous la forme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,21 chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 20 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (forme Z) peut être obtenu de la manière suivante :

On chauffe à 60°C, en agitant sous azote pendant 1 heure, un mélange de 5,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z), 40 cm3 25 de diméthylformamide, 1,88 g de méthyl-1 mercapto-2 tétrazole et 2,8 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 250 cm3 d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur 30 sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C· Le résidu est fixé sur 20 g de gel de silice et chargé sur une colonne de 80 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur s 12 cm). On élue successivement par 250 cm3 d'un mélange cyclo-hexane-acétate d'éthyle 90-10 (en volumes), 500 cm3 de mélange 80-20 (en 35 volumes), 1000 cm3 de mélange 70-30 (en volumes), 2000 cm3 de mélange 60-40/ (en volumes) et 2000 cm3 de mélange 40-60 (en volumes) en recueillant déh/ ùr 192 fractions de 125 cm3. On recueille et concentre à sec les fractions 34 à 45 et obtient 3,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme Z) sous la forme d’une meringue brun clair* “1 5 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C) 5 3,81 (s, 3H,;NCH3) î 3,38 et 4,03 ( 2 d, J = 18, 2H, -SCH^) î 4,58 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) i 5,75 (d, J = 9, 1H,-C0NH) ; 5,85 10 (dd, J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (d, J * 9,5, lH,-CH=CH-&) ; 6,79 (d, J = 9,5, 1H, =CHS*) î 6,98 (s, lH,-C00Çft$.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloi4.2.0] octène-2 peut être préparé de la manière suivante : 15 Dans une solution refroidie à -10°C de 180,56 g de benzhydryloxy- carbonyl-2 t«butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[ 4.2,.0] octène-2 (ou-3) (mélange des formes E et z) dans 1,4 litre de méthylène chlorure de/, on ajoute goutte à goutte en 2 heures une solution de 55,22 g d’acide m.chloroperbenzoîque à 85 % dans 600 cm3 de chlorure de méthylène.

20 Le mélange est lavé par 1,5 / d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et litre , „ 2 fois 1,5 / d’eau, séché sur sulfate de sodium et concentre a 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) jusqu'au volume de 300 cm3. Cette solution est chromatographiée sur une colonne de 3 kg de gel de silice Merck (0,05- 0,2 mm) (diamètre de la colonne : 9,2 cm ; hauteur : 145 cm). On élue par des 25 mélanges cyclohexane-acétate d’éthyle, successivement : 15 litres [80-20 (en volumes)] et 32 litres [70-30 (en volumes)] en recueillant des fractions de 600 cm3. Les fractions 27 et 28 sont recueillies et concentrées à sec,on obtient 5,56 g de la forme Z du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2.

30 Spectre infra-rouge (CHBr3) bandes caractéristiques (cm 1) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1050, 1010, 730

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDC^, 6 en PPm» d en Hz) 1,49 (s, 9H,-C(CH3)3) î 2,44 (s, 3H,-GH3) > 3,36 et 4,04 (2 d, J= 19, 2H, -SCH-) ; 4,44 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) ; 5,73 (d, J = 9, 1H,-C0NH) ; 5,81 (dd, 35 J = 4,5 et 9, 1H, H en 7) 5 6,42 (d, J = 7, 1H,-CH=CH 0S0-) ; 6,46 (d, J = 7, 1H, =CH OSO-) ; 6,89 (s, 1H,-C00CH^ ; 7,77 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tos/Îe).

// K j 193

Dans les fractions 29 à 34, on obtient 26 g du mélange des formes Z et E·

Enfin dans les fractions 35 à 58, on obtient 43 g de la forme E du produit : ' 5 Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm”*) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 1,48 (s, 9H, (CH3)3C) ; 2,46 (s, 3H,-CH3) ; 3,16 et 3,81 ( 2 d, J =18, 2H, -SCHj) ï 4,46 (d, J = 4,5, 1H, H en 6) î 5,73 (d, J = 9, ΙΗ,-CONH·) î 5,8 (dd, 10 J = 9 et 4,5,1H, H en 7) î 6,83 (d, J = 13, 1H,-CH=CH 0S0-) J 6,83 (s, 1H, -COOÇft) > 7,08 (d, J = 13, 1H, =CH 0S0“) 5 7,73 (d, J = 9, 2H, H en ortho du tosyle)·

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.Q3 octène-2 (mélange des formes E et z) 15 peut être obtenu de la manière suivante : A une solution de 113,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] \ octène-2 (forme E) dans 1 litre de tétrahydrofuranne, on ajoute une solution de 50 cm3 d’acide formique dans 500 cm3 d’eau. On agite la solution homogène 20 à 20°C pendant 20 minutes puis on la concentre au quart de son volume sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C# On reprend le concentrât dans 2 litres d’acétate d’éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d’une solution à 5 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 500 cm3 d'eau et 2 fois 500 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre 25 et évapore à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On

recueille 112,4 g de produit brut qui sont traités en solution dans 250 cm3 de pyridine anhydre à 5°C par 57,2 g de chlorure de tosyle. Après 30 minutes à 5°C et 1 heure à 20°C, on verse la solution dans 1 litre d’un mélange eau-glace pilée. On sépare la phase aqueuse et lave l'insoluble par 300 cm3 30 d'eau distillée. Le produit pâteux est mis en solution dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on lave par 2 fois 750 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 750 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 4 fois 750 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à.20°C· On obtient 121 g de produit constitué principalement de 35 benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 (tosyloxy-2 viny 1)-3/ thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (mélange des formes E et Z) sous Ää/ forme d'une meringue brune brute. / M

194

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthyl-amino-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2 (forme E) peut être obtenu en opérant de la manière suivante :

On dissout 90,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 5 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 400 em3 de N,N dimé-thylformamide anhydre. La solution obtenue est chauffée à 80°C sous atmosphère d’azote* On ajoute alors rapidement une solution de 36,1 g de bis-diméthyl-amino t.butoxyméthane dans 60 cm3 de N,N diméthylformamide anhydre préchauffée à 80°C# Le mélange réactionnel est maintenu à 80°G pendant 5 minutes puis versé 10 dans 3 litres d’acétate d’éthyle. Après addition de 1 litre d’eau distillée, la phase organique est décantée, lavée par 4 fois 1 litre d’eau distillée, séchée sur sulfate de sodium et filtrée en présence de noir décolorant. On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 30°C et obtient 101 g du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (diméthylamino-2 vinyl)-3 15 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0j octène-2 (forme E) sous la forme d’une meringue orangée.

Rf = 0,29 chromatoplaque silicagel [cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (en volumes)].

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 méthyl-3 oxo-8 20 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante ; A une solution de 188,6 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2 dans 2100 cm3 d’acétonitrile on ajoute goutte à goutte, en 45 minutes, à température comprise entre 25 et 30°G, une solution de 116,5 g de diphényldiazométhane dans 800 cm3 d’aoétoni-25 tri le. Le mélange réactionnel est agité pendant 16 heures à 22°C puis concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C. Le résidu est redissous dans 2 litres d’acétate d'éthyle et la solution est lavée par 700 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, puis par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et par 700 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium.

30 La solution est séchée sur sulfate de sodium, traitée au noir décolorant et filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 40°C.

Le résidu est dissous dans 600 cm3 d’acétate d'éthyle à ébullition. On ajoute 1 litre de cyclohexane, chauffe au reflux puis laisse refroidir. Les cristaux apparus sont séparés par filtration, lavés par 3 fois 250 cm3 d’éther diéthy-35 lique puis séchés. On obtient 191 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonyl-amino-7 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2 sous la forme de/ cristaux blancs (F = 179°C). En concentrant les liqueurs mères à 500 cm^ j6n obtient une deuxième fraction de produit (32,6 g, F = 178°C). / 195

Le t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 peut être obtenu de la manière suivante : 371 g d'amino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2 sont dissous dans une solution de 307 g de bicarbonate de 5 sodium dans un mélange de 2 litres d’eau distillée et 2 litres de dioxanne.

On ajoute en 10 minutes une solution de 421 g de di t.butyldicarbonate dans 2 litres de dioxanne. Le mélange réactionnel est agité pendant 48 heures à 25° C. La suspension obtenue est concentrée sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°C jusqu’à volume résiduel d’environ 2 litres, puis diluée par 10 1 litre d’acétate d’éthyle et 2 litres d’eau distillée· La phase aqueuse est décantée, lavée par 500 cm3 d’acétate d’éthyle et acidifiée à pH = 2 par de l'acide chlorhydrique 6N en présence de 1500 cm3 d'acétate d'éthyle· La phase aqueuse est extraite 2 fois par 1 litre d'acétate d'éthyle. Les phases organiques rassemblées sont lavées 2 fois par 250 cm3 de solution saturée de 15 chlorure de sodium et séchées sur sulfate de sodium. Après filtration, le solvant est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure) à 50°G· On obtient 486 g de t.butoxycarbonylamino-7 carboxy-2 méthyl-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2»0] octène-2 sous la forme de cristaux jaunes (F = 190°G, décomposition).

20 EXEMPLE 4_& - A une solution refroidie à 4°C de 36,39g d'acide syn-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique dans 135 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 8,90 g de dicyclohexylcarbodiimide. Après 40 minutes d'agitation à 4°C et 30 minutes à 20°C, la solution est filtrée· 25 A cette solution filtrée, refroidie à -30°C, on ajoute sous agita tion une solution de 19,59 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicÿclo[4.2.0] octène-2 (forme E) dans 165 cm3 de chlorure de méthylène, additionnée de 5,8 cm3 de triéthylamine· On enlève le bain réfrigérant et poursuit l’agita-30 tion pendant 1 heure 1/2. On concentre ensuite le mélange à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure), reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d’éthyle, lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'eau, 500 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N , 2 fois 250 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, puis 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur 35 sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de / mercure). On fixe le résidu sur 100 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mnO/hj/ 196 charge la poudre obtenue sur une colonne de 700 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 61 ta). On élue successivement par 1,5 litre d’un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes), 1,5 litre d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 70-30 (en 5 volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 60-40 (en. , volumes), 3 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (en volumes), 6 litres d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 40-60 (en volumes) et 7,5 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 30-70 (en volumes) en recueillant des fractions de 600 cm3* Après évaporati l à sec à 10 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 27 à 37 et séchage, on obtient 15,52 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino -2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2, uinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E).

•1

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 15 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCly δ en ppm, J en Hz)

3,28 et 4,06 (2 d, J = 17,5, 2H,-SCH-) 5 3,91 (s, 3H,)NCH3) 5 4,06 (s, 3H, -0CH3) 5 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 6,14 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) I

6,71 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,94 (s, ΙΗ,-COOCIt) ; 6,99 (d, J = 16, 20 iH,-CH=CH&) ; 7,56 (d, J = 16, 1H, =CH&).

A une solution refroidie à -10°C de 15,17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l( bicyclo [4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 160 cm3 de chlorure de méthylène 25 et 6,4 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute 2,8 cm3 de trichlorure de phosphore et agite pendant 1 heure à la même température. On concentre le mélange à 20 cm3 environ (à 20°C sous 25 mm de mercure), dilue par 1 litre d'acétate d’éthyle et lave successivement par 2 fois 500 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 cm3 d’une solution demi-saturée de 30 chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, on concentre à 20ÔC sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 50 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm), la poudre obtenue est chargée sur une colonne de 250 g de gel de silice Merck (0,05-0,2 mm) (diamètre s 6 cm, hauteur : 37 cm). On élue successivement par 1 litre d'un mélange cyclohexane-35 acétate d'éthyle 75-25 (en volumes), 2 litres d'un mélange 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 25-75 (en volumes) en recueillant des fractions^e/ 197 600 cm3. Après évaporation à 25°C, sous pression réduite (20 mm de mercure) des fractions 4 à 6, on recueille 9,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 E(méthyl-1 tetra-zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-î bicycloE4.2.0] octène-2 (isomère 5 syn, forme E) sous la forme d'une meringue jaune.

-1 j Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» δ en Ppm» J en Hz) 3,60 et 3,70 (AB, J = 18, 2H,-SCH-) ; 3,95 (s, 3H,>NCH3) ; 4,10 (s, 3H,-OCH3) > 10 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) i 6,72 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,95 (s, 1H,-C00ÇH-) ; 7,02 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS9 ? 7,04 (d, J = 10, 1H,-CONH·} 5 7,05 (s, 1H,-NH·) ; 7,37 (d, J = 16, =CHS^.

On dissout 9,32 g de benzhydryloxycarbonyl-2 Cméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) 15 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) dans 50 cm3 d'acide trifluoroacétique et 1 cm3 d'anisole. On agite pendant 1 heure à 4°C et 30 minutes à 20°C puis concentre à 20°C sous pression réduite (0,05 mm de mercure). On reprend le concentrât par 2 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle en évaporant à chaque fois à 20°G sous pression réduite (20 mm de 20 mercure). Le résidu est trituré dans 100 cm3 d'éther diéthylique. Après filtration et séchage on obtient 4,87 g d'un solide de couleur crème contenant 80 % de produit attendu et 20 % de produit N-tritylé (d'après la RMN).

On dissout le solide précédent dans 35 cm3 d'acide trifluoroacétique et verse la solution obtenue, sous agitation, dans 175 cm3 d'éther 25 diéthylique. Après filtration et séchage, on obtient 4,57 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 E(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (isomère syn, forme E) sous forme de trifluoroacétate.

Rf = 0,49 ;[chromatoplaque de silicagel, solvant : acétate d'éthyle, 30 acétone, acide acétique, eau 50-20-10-10 (en volumes)]

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, $ en ppm , J en Hz) 3,66 et 3,86 (2 d, J = 17, 2H,-SCH“) î 3,90 (s, 3H,)NCH3) *, 4,0 (s, 3H,-0CH3) 5 35 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ! 6,83 (s, ly H en 5 du thiazole) ; 7,0 (d, J = 16, 1H,-CH=CHS-) ? 7,1 (d, J = 16, 1H, 5<jH#y î 9,7 (d, J = 9, 1H,-CONH·)* / 198 L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante :

On agite pendant 16 heures à 25°C un mélange de 34,87 g de benzhydryl-5 oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E), 560 cm3 d'acéto-, nitrile et 21,31 g d'acide p.toluènesulfonique monohydraté. On concentre ensuite le mélange à 20° C sous pression réduite (20 mm de mercure) et reprend le résidu dans 1 litre d'acétate d'éthyle* On neutralise par agitation avec 500 cm3 10 d'une solution à 5 7. de bicarbonate de sodium, décante, lave par 3 fois 500 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°G · On obtient 19,59 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 15 (forme E) sous la forme d'une meringue brune brute.

Rf = 0,27 ?[ chromatoplaque de silicagel, solvant : dichloroéthane-méthanol 85-15 (en volumes)].

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] 20 octène-2 (forme E) peut être préparé de la manière suivante :

On chauffe à 60°C, en agitant et sous azote, pendant 1 heure 1/2 un mélange de 40,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2 (forme E), 300 cm3 de diméthylf ormamide, 13,94 g de méthyl-1 mercapto-5 25 tétrazole et 20,9 cm3 de N-éthyl Ν,Ν-diisopropylamine. On dilue ensuite le mélange par 2 litres d'acétate d'éthyle, lave successivement par 3 fois 1 litre d'eau puis par 1 litre d'acide chlorhydrique 0,1 N, 1 litre d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 1 litre d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre 30 à sec à 30°C sous pression réduite (20 mm de mercure). On recueille 35,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«o] octène-2 (forme E) sous la forme d'une meringue brune. ,

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm /

35 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745 / Z

/ * 199

Spectre de RMN du proton (350 MHz, GDCl^» ô en ppm , J en Hz) 1,47 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 3,32 et 4,15 (2 d, J = 17,5, 2H,'SCH^) » 3,94 (s, 3H, )NGH3) j 4,56 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,72 (d, J = 10, ΙΗ,-CONH·) ? 5,83 (dd, J = 4 et 10, 1H, H en 7) ? 6,97 (s, 1H,-C00CH} ; 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS^ ; 5 7,58 (d, J = 16, 1H, =CH&).

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 âza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2 (forme E) peut être obtenu selon la méthode décrite à l’exemple 47* EXEMPLE 49 - 10 La condensation de 8 g d’acide méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, forme syn, et de 9,43 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 . aza-l bicyclo[4*2.0] octène-2, forme E, en présence de 4,12 g de N,N’-dicyclo-hexylcarbodiimide dans 150 cm3 de chlorure de méthylène conduit, après 15 chromatographie sur gel de silice [éluant î cyclohexane-acétate d’éthyle 30-70 (en volumes)],à 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-à thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’un solide orange.

20 Spectre infra-rouge (CHBi^), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750 Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDCl3, 6 en ppm, J en Hz) 3,31 et 4,09 (2 d, J = 18, 2H, “SCH^) ; 4,08 (s, 3H, -0CH3) ; 4,63 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,18 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 25 6,97 (s, 1H, -C00CH-) ? 7,10 (s, 1H, -NHCÎC^H^) ; 7,57 (d, J = 14, 1H, =CHS-> î 9,05 (s, 1H, H du thiadiazole)

La réduction de 6,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 30 par 1,21 cm3 de trichlorure de phosphore dans 100 cm3 de chlorure de méthylène en présence de 2,78 cm3 de diméthylacétamide, dans les conditions décrites à l’exemple 48, conduit après chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane-acétate d’éthyle 30-70 (en volumes)] à 5,05 g de benzhy-dryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 35 oxo-8 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-l bicyclo[4«2»o] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’un solide orangéi / 200

Spectre infra-rouge (CHCl^), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, à en ppm, J en Hz) 3.59 et 3,70 (2 d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -OCH3) ; 5,11 (d, J. = 4, 5 1H, H en 6) ; 5,95 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00 CHc) J 7,04 (s, 1H, -NHCÎC^H^) ; 9,04 (s, 1H, H du thia-diazole).

Dans les conditions décrites à l’exemple 50, on traite 4,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acé- « 10 tamido]-7 oxo-8 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo Ε4·2·θ] octène-2, isomère syn, forme E par un mélange de 70 cm3 d'acide formique et 13 cm3 d’eau· Après ce traitement on obtient 1,5 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, 15 forme E, sous la forme d’une poudre jaune.

~1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700.

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO d^, fi en ppm, J en Hz) 3,68 et 3,96 (2 d, J = 18, 2H, -SCH^) J 3,84 (s, 3H, -OCH3) 5 5,21 (d, J = 4, 20 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 à 7,22 (massif, 4H, -NH2 et -CH=CH-) ? 9,03 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) 5 9.60 (s, 1H, H du thiadiazole).

L’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazole-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E est 25 obtenu par traitement à l’acide p.toluènesulfonique hydraté dans l’acétonitrile à 35°C du benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 [(thiadiazol-1,3,4 yl-2 thio)-2 vinyl]-3 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ] octène-2, forme E.

Le produit brut obtenu est utilisé dans la suite sans purification. 30 Rf = 0,32 [chromatoplaque de silicagel, éluant : dichloro-1,2 éthane-méthanol 85-15 (en volumes)]

Dans les conditions décrites à l'exemple 46, on traite 15,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E par 35 2,66 g de mercapto-2 thiadiazole-1,3,4 dans 100 cm3 de diméthylformamjrae en présence de 3,93 cm3 de N,N-diisopropyléthylamine· /// 201

Après ce traitement, puis chromatographie sur gel de silice [éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)], on recueille 7,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la 5 forme d'un solide orangé.

Rf = 0,43 [chromatoplaque de silicagel, éluant : cyclohexane - acétate d'éthyle 20-80 (en volumes)]

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxyvinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-:2> isomère syn, forme E 10 peut être obtenu comme décrit à l'exemple 47.

EXEMPLE 50 - A une solution de 4,4 g d*amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo Ε4.2·θ] octène-2, forme E, dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 15 6,2 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétique, isomère syn, on refroidit à 4°G et, sous agitation, on introduit successivement 0,1 g de diméthylamino-4 pyridine et 1,89 g de dicyclohexylcarbodi-imide. On enlève le bain réfrigérant et agite pendant 1 heure 1/2 à 20°C. On filtre et concentre le filtrat à 20°C sous pression réduite 20 ( 20 mm de mercure), reprend le résidu dans 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 250 cm3 d'acide chlorhydrique IN, par 2 fois 100 cm3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est fixé sur 20 g de gel 25 de silice Merck (0,05 - 0,2 mm) et la poudre est placée sur une colonne de 70 g de gel de silice (diamètre de la colonne : 2,6 cm, hauteur : 30 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes) » on élue successivement par 500 cm3 du mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (en volumes),1000 cm3 du mélange 70-30 et 1200 cm3 du mélange 60-40, en 30 recueillant des fractions de 60 cm3.

Les fractions 33 à 42 sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure à 20°C) î on obtient 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2*0] 35 octène-2 (isomère syn, forme e) sous forme d'une poudre de couleur crème·/ “1 202

Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, GDGl^, δ en PP®, J en Hz) 3,72 et 3 (2d, J = 18, 2H,-S-CH2-) î 3,96 (s, 3H,)NGH3> î 4,44 (d, J = 4, 1H, 5 H en 6) 5,35 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,40 (s, 1H, H en -5 du thiazole) ; 6,95 (d, J = 16, 1H,"CH = CHS-) î 6,97 (s, 1H,_C00ÇH4 ? 7,60 (d, J = 16, 1H, =CHS-).

A une solution refroidie à -10°C de 2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 10 thiazolyl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»03 octène-2 (isomère syn, forme E) dans 17 cm3 de chlorure de methylene et 0,64 cm3 de diméthylacétamide, on ajoute sous agitation 0,302 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 10 minutes à la même température, on dilue par 500 cm3 d’acétate d’éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d’une solution à 5 % de 15 bicarbonate de sodium et 2 fois 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous pression réduite (20 mm de mercure). Le résidu est repris dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est chromâtographiée sur une colonne de 150 g de gel de silice (0,04 - 0,06 mm) (diamètre de la colonne : 4 cm, 20 hauteur : 20 cm) préparée avec un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 65-35 (en volumes). On élue par 2 litres du même mélange sous une pression de 40kPa en recueillant des fractions de 120 cm3·

Les fractions 6 à 21 sont concentrées à sec sous pression réduite (20 ®m de mercure) à 20°C, on obtient 0,85 g dé benzhydryloxycarbonyl-2 25 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 [(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, (isomère syn, forme E)sous la forme d’une poudre de couleur crème.

“1 . Spectre infra-rouge (CHBr^) bandes caractéristiques (cm ) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710 30 Spectre de BMN du proton (350 MHz, CDCl^, § en ppm , J en Hz) 3,43 et 3,50 (2d, J = 18, 2H,-S-CH£) ; 3,94 (s, 3H,>NCH3) î 5,09 (d, J = 4, 1Η, H en 6) J 6,10 (dd, J = 4 et 9, 1Η, H en 7) ? 6,41 (s, 1H, H en 5 du thiazole) ; 6,71 (s, 1H, (C^H^.^ GMH-) ; 6,95 (s, 1H,-C00CH) ; 6,97 (d, J — 16,

1H ,-CH = CHS-) · /S

¥ 203

On traite une solution de 0,85 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 C(tritylamino-2 thiazol-yl-4)-2 trityloxyimino-2 acétamidoJ-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, (isomère syn, forme E) dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne par 10 cm3 d'acide 5 formique aqueux à 50 % en volumes, pendant 30 minutes à 50°C· On concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure) à 20°C> reprend le résidu dans 20 cm3 d’éthanol à 60°C, laisse refroidir, isole les cristaux apparus sur filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche. On obtient 0,24 g d'[(amino-2 thiazol-yl-4)-2 hydroxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 10 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinylj-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2*0j octène-2 (isomère syn, forme E)sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) bandes caractéristiques (cm^) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) l5 3,65 et 3,91 (2d, J = 18, 2H,-S-CH-) ; 4,97 (s, 3H,)NCH3) î 5,25 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,76 (s, 1H, H en 5 du thiazole) î 6,96 (d, J = 14, 111,-CH » CH&) 5 7,07 (d, J = 14, 1H, =CHS-) î 9,50 (d, J = 9, 1H,-CQNH*).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) 20 thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être obtenu à partir de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, forme E, en opérant comme décrit précédemment à l'exemple 48.

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 25 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, peut être préparé de la manière suivante ;

On agite à 25°C pendant 3 heures un mélange de 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 8 cm3 de diméthyl-30 formamide, 0,3 g de mercapto-5 méthyl-1 tétrazole et 0,45 cm3 de N,N-diiso-propyléthylamine. On dilue par 200 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 100 cm3 d'eau, 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N, lOO ctn3 d'une solution à 2 % de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium , sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec 35 à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kpa). Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,06-0,04) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm), on élue par 0,5 litre d'un mélange cyclohexane -, acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en rea(3^1lant des fractions de 25 cm3. Les fractions 10 à 21 sont concentrées à set. Jf 204 à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 0,15 g de benzhydryl- oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4*2»0] octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre de couleur crème· 5 Le benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylaminor7 (éthoxymalonyl- : oxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo[4»2»0] octène-2» forme E, peut être obtenu de la manière suivante : A une solution refroidie à -10°G de 1,65 g de benzhydryloxycarbo- nyl-2 t*butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l 10 bicyclo[4«2.0] octène-2, forme Er dans 8 cm3 de chlorure de méthylène on ajoute, goutte à goutte sous agitation en 10 minutes, une solution de 0,63 g d'acide m.chloroperbenzolque à 85 % dans 8 cm3 de chlorure de méthylène, pendant

On agite/1 heure entre -10°C et -15°C, reprend le mélangé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 2 fois 50 cm3 d'une solution saturée de 15 bicarbonate de sodium et 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure. Le résidu est chromatographié sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 0,5 litre d'un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 95-5 20 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des fractions de 20 cm3. Les fractions 5 à 10 sont concentrées à sec à 20°G sous 20 mm de mercure, on recueille 0,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2·t-butoxycarbonyl-amino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-l bicyclo [4.2.0] octène-2, forme Ξ, sous la forme d'une poudre j'aune.

25 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460, 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700 Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^» ô en ppra, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -CH2CH3) ; 1,48 (s, 9H, -C(CH3)3) » 3,24 et 3,95 (2 d, J * 18, 2H, -SCH2“) ? 3,45 (s, 2H, -OCOCHj-) » 4,23 (q, J = 7, 2H, -0CH2-) ; 30 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) ? 5,76 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) f 5,83 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,98 (s, 1H, -C00CH;) ί 7,61 (d, J = 11, 1H, -GH=CH0-)

Le benzhydryloxyearbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicycloC4.2.o] octène-2, forme E, peut être obtenu en opérant de la manière suivante : 35 A une solution refroidie à -30°C sous azote de 5 g de benzhydryl oxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 (oxo-2 éthyl)-3 oxo-8 thia-5 aza-l / bicyclo[4.2.0] octène-2 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoutai/ 205 1.4 cm3 de triéthylamine et,' goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 1.5 g de chlorure d'éthoxymalonyle dans 10 cm3 de chlorure de méthylène#

On agite pendant 1 heure à -30°C, dilue par 50 cm3 de chlorure de méthylène, lave par 3 fois 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 5 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa). On reprend le résidu dans 5 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute la solution dans 50 cm3 d'oxyde de diisopropyle et on décante le surnageant# On reprend la gomme dans 5 cm3 de chlorure de méthylène et chasse le solvant à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

t 10 On recueille 2,4 g d'une meringue jaune pâle constituée, principalement de benzhydryloxycarbonyl-2 t#butoxycarbonylamino-7 (éthoxymalonyloxy-2 vinyl)~3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2#0] octène-2, forme E# “1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700 15 Spectre de EMN du proton (350 MHz, CDCl3, ô en ppm, J en Hz) 1,29 (t, J = 7, 3H, -OCH2ÇH3) ! 1,48 (s, 9H, -G(CH3>3) J 3,46 (s, 2H, -COGHjCO-) ; 4,23 (q, J = 7, 2H, -0CH2-) ? 5,02 (d, J = H, 1H,. H en 6) *, 5,22 (d, J = 9 1H, -G0NH-) ? 5,64 (dd, J « 4 et 9, 1H, H en 7 ) 5 6,95 (s, 1H, -COOCHc) ; 7.05 et 7,60 (2 d, J » 12, 2H, -CH=CH-) 20 EXEMPLE 51 - A une solution refroidie à +5°C de 4,37 g d'amino-7 benzhydryl-oxycarbohyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloÎ4*2#0] octène-2, forme E dans dans 100 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute 3,8 g d'acide (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxy-25 imino-2 acétique, forme syn préparé selon le brevet belge 869 079, 0,10 g de diméthylamino-4 pyridine et 2,06 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide· On agite pendant 2 heures à 20°C, dilue par 500 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 200 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 2 fois 200 cm3 d'une solution à 5 % de bicarbonate de sodium et 200 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, 30 filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)· On chromatographie le résidu sur une colonne de gel de silice Merck (0,04-0,06) ( (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 35 cm)· On élue par 4 litres d'un mélange cyclohexane - acétate d'éthyle 50-50 (en volumes) et 2 litres d'un mélange 30-70 (en volumes) sous une pression de 40 kPa en recueillant des / 35 fractions de 120 cm3# On évapore à sec les fractions 32 à 39 à 20°C sojsis/ 20 mm de mercure (2,7 kPa) et obtient 3 g de benzhydryloxycarbonyl-y // 206 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 viny 1]-3 oxo-8 oxyde-5 [(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue orangée·

En traitant ce produit comme décrit précédemment à l’exemple 45 5 on obtient l’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 vinyloxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2} isomère syn, forme E, dont les caractéristiques sont identiques à celles décrites précédemment à l’exemple 45· EXEMPLE 52 -

En opérant comme dans l’exemple 45, on condense 3,45 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 viny1]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4,2«0] octène-2, forme E, et 3,1 g d'acide cyano-méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn (préparé selon la demande de brevet allemand 2 812 625) dans 200 cm3 de chlorure de 15 méthylène en présence de 100 mg de diméthylamino-4 pyridine et 1,48 g de Ν,Ν’-dicyclohexylcarbodiimide· On purifie d'une manière analogue et recueille 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 viny1]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la 20 forme d’une meringue orangée·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700

Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 3,27 et 4,10 (2 d, J = 18, 2H, -SCHj-) 5 3,90 (s, 3H, -CH3) ; 4,62 (d, J = 4, 25 1H, H en 6) ; 4,86 (s, 2H, -OCH2-) ; 6,08 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 6,76 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 (s, 1H, -COOCH-) ; 6,99 (d, J » 16, 1H, -CH=CHS-) ; 7,50 (d, J = 16, 1H, =CHS-) ; 7,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)

On traite comme dans l’exemple 45 2,01 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 30 têtrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2 isomère syn, forme E, dans 21 cm3 de chlorure de méthylènef o,78 cm3 de diméthylacétamide par 0,365 cm3 de trichlorure de phosphore. On purifie par une chromatographie analogue et recueille 1,14 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-l 35 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème, /

Rf = 0,32 [chromatoplaque de silicagel, éluant : cyclohexane - acétate /y d’éthyle 50-50 (en volumes)] 207

En procédant comme dans l’exemple 45 à partir de 1,13 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [cyanométhoxyimino-2 tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloÜ4«2»0] octène-2, isomère syn, forme E, on obtient 0,53 g 5 d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 cyanométhoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ1 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune·

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm-1) 1770, 1680, 1620, 1530, 1380 10 Spectre de KMN (350 MHz, DMSO d6, δ en ppm, J en Hz) .

3,66 et 3,88 (2 d, J = 18, 2H, -SCH -) ; 4,02 (s, 3H, -CH3) ; 5,0 (s, 2H, -0CH2“) ; 5,22 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,80 (dd, J » 4 et 9, 1H, H en 7) 5 6,89 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,99 (d, J = 16, 1H, "OH—CHS-) î 7,12 (d, J = 16, 1H, =CHS-) J 9,82 (d, J = 9, 1H, -CONH-) 15 EXEMPLE 53 -

On agite pendant 1 heure à 60°C et sous azote un mélange de 1,16 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, 35 cm3 de diméthylformamide, 1,67 g de [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) 20 -2 acétylthio]-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 isomère syn et 0,35 cm3 de Ν,Ν-diisopropyléthylamine. On dilue le mélange par 140 cm3 d’acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 70 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 25 cm3 de chlorure de méthylène, 25 ajoute 5 g de gel de silice Merck (0,06-0,2 mm), concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et dépose la poudre sur une colonne de 35 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm). On élue successivement par 100 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol·.), 250 cm3 d'un mélange 60-40 (vol.), 30 500 cm3 d'un mélange 40-60 (vol.), 500 cm3 d'un mélange 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de .

60 cm3. On concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) Mh/ fractions 17 à 26 et recueille 0,56 g de benzhydryloxycarbonyl-2/ // / 208 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 £(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5 thio)-2 vinyU“3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une meringue rosée.

5 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm ^) 3380j 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , ξ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3) ; 3,28 et 4,08 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,07 (s, 3H, -0CH3) ; 4,60 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,16 (dd, J - 4 et 9, 10 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95 (s, 1H, -C00ÇH-) ; 7,07 (s, 1H, -NH C(C6H5>3) ; 7,23 et 7,33 (2d, J » 16, - CH=CH-).

A une solution de 5,11 g de benzhydryloxycarbonyl-2 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7-7 £(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl7~3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 15 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,1 cm3 de diméthyl-acétamide dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute à -8°C et sous agitation 0,93 cm3 de trichlorure de phosphore. On agite pendant 1 heure à -8°C et dilue le mélange par 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 250 cm3 d'une solution demi-saturée de bicarbonate de 20 sodium et 2 fois 250 cm3 d'une solution demi—saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le produit,mis en solution dans 50 cm3 d'un mélange cyclohexaije-acétate d'éthyle 40-60 (vol.), est chromato-graphié sur une colonne de 150 g de gel de silice Merck (0,04-0,06) 25 (diamètre de la colonne : 5 cm). On élue par 3 litres du mélange précédent sous une pression de 4 kPa en recueillant des fractions de 125 cm3. Les fractions 10 à 20 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On recueille 2,69 g de benzhydryloxy-* carbonyl-2 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 30 /"(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune. /

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cnr y 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755 209

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , 6 en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H, -CH3) ; 3,60 et 3,69 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 4,09 (s, 3H, -0CH3) ; 5,09 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,93 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, 1H, -C00ÇH-) ; '5 7,0 (s, 1H, -NH-C(C6H5)3) ; 7,22 (d, J = 14, 1H, -CH » CHS-).

On agite à 50°C pendant 15 minutes un mélange de 2,37 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7“7 /"(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl~5) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2,isomère syn, forme E dans 30 cm3 10 d'acide formique additionné de 14 cm3 d'eau. On laisse refroidir, dilue par 16 cm3 d'eau et filtre. On concentre à sec le filtrat à 30°C sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à chaque fois. Le solide obtenu est agité à 50°C dans 35 cm3 d'éthanol pendant 25 minutes, on 15 filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther éthylique et sèche. On recueille 1,18 g d'/Xamino-Z thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido^-7 carboxy-2 /"(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinylj“3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune.

20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm *) 3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^ , 6 en ppm, J en Hz) 2,74 (s, 3H, -CH3) ; 3,67 et 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, -0CH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (2d, J = 4 et 9, 1H, 25 H en 7) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,12 et 7,17 (2d, J = 16, 2H, -CH=CHS-) ; 7,20 (s, 2H, -NH ) ; 9,63 (d, J = 9, 1H, -C0NH-).

L'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo/"4.2.07 octène-2, forme E peut être obtenu de la manière suivante : 30 On agite à 35°C pendant 2 heures une solution de 54,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.0j octène-2, forme E j / et de 30,4 g d'acide p.toluènesulfonique hydraté dans 1,4 litre d'aoét©-nitrile. On concentre à sec à 30°C sous 20 mm de mercure (2,7 210 reprend dans 1 litre d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 500 cm3 d'une solution demi-Saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 500 Cm3 d'une solution derai-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). Le 5 résidu est trituré dans 200 cm3 d'éther. On obtient 28,13 g d'araino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, forme E, sous la forme d'une poudre brun clair.

Rf e 0,32 chromatoplaque de silicagel ^chlorure de méthylène-10 ' méthanol 85-15 (vol.)J.

Le [méthoxyiinino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-5 * méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, peut être préparé de la manière 1 suivante; A une suspension refroidie à 4°C de 8,88 g d'acide Cméthoxy-15 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2]acétique, isomère syn et de 2,64 g de mercapto-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation en une seule fois 4,96 g de Ν,Ν'-dicyclohexyl“ carbodiimide. On agite pendant 4 heures à 4°C, filtre la suspension, lave par 2 fois 200 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'une solution demi-20 saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre, concentre à 20 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et filtre. Le filtrat est dilué par 200 cm3 d'éther de pétrole, on filtre et recueille 6,2 g de poudre jaune correspondant au produit brut attendu.

25 La purification s'effectue de la manière suivante : on traite à reflux le produit précédent par 200 cm3 de cyclohexane, filtre à chaud, concentre le filtrat à 30 cm3 (à 20°G sous 20 mm de mercure ; 2,7 kPa), filtre et recueille 4,5 g de /înéthoxyimino-2 (tritylaraino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthioJ-5 méthyl-2 thiadiazole-1,3,4, isomère syn, 30 Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^ , 6 en ppm, J en Hz) 2,85 (s, 3H, -CH-) ; 4,08 (s, 3H, » NOCH.) j 6,60 (s, 1H, H du thiazole)

Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques (cm *)f 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900. / / 211 EXEMPLE 54 -

On agite pendant 5 heures, à 60°C et sous azote, un mélange de 0,23 g d'amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 . vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA 2.Oj octène-2, forme E, 15 cm3 de 5 diméthylformamide, 0,40 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 /înéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthiç7-3 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, ek 0,07 cm3 de N,N-diisopropyl-éthylamine. On dilue par 60 cm3 d'acétate d'éthyle, lave la solution par 3 fois 30 cm3 d'eau puis 2 fois 30 cm3 d'une solution demi-saturée de 10 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On reprend le résidu dans 10 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

La poudre obtenue est déposée sur une colonne de 8 g de gel de silice 15 Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,2 cm). On élue successivement par 50 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 80-20 (vol.), 100 cm3 du mélange 60-40 (vol.), 100 cm3 du mélange 40-60 (vol.), 200 cm3 du mélange 20-80 (vol.) et 200 cm3 d'acétate d'éthyle pur en recueillant des fractions de 25 cm3. On concentre à sec à 20°C sous 20 20 mm de mercure (2,7 kPa) les fractions 12 à 19 et recueille 0,19 g de benzhydryloxycarbonyl-2 diméthoxy-2-,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 Aiéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo~8 oxyde-5 thia~5 aza-1 bicycloA-2.07 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une 25 meringue beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ^) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, CDCl^ , ξ en ppm, J en Hz) 3,34 et 4,12 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,40 (s, 6H, -OCH^ ; 3,94 à 30 4,06 (m, 5H, -0CH3 et )NCH2~) ; 4,60 à 4,68 (m, 2H, H en 6 et -CH(OCH3)2) ; 6,07 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, / H du thiazole) ; 6,82 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 6,96 (s, 1H, -COOÇil·^./ 212

La réduction du sulfoxyde et l’élimination des radicaux protecteurs est effectuée comme décrit précédemment à l’exemple 16«

On obtient ainsi l’[(amino-2 thiazolyl-4) -2 méthoxyimino-2 ac et ami do]-7 carboxy-2^C dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 5 yl-3]"thio~2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme Ej dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit obtenu à l’exemple 16«

La (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-10 1,2,4, isomère syn, peut etre préparée de la manière suivante : A une solution refroidie à 4°C de 0,89 g d’acide [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2] acétique, isomère syn, et de 0,47 g de (dimé-thoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 20 cm3 de diméthylformamide, on ajoute en une seule fois 0,50 g de 15 N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ; on agite pendant 1 heure à 4°C puis 3 heures à 20°C. On filtre la suspension réactionnelle, dilue le filtrat par 100 cra3 d'acétate d'éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d'eau, 2 fois 50 cm3 d'une solution à 1 % de bicarbonate de sodium et 2 fois 50 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche 20 sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa). On triture le résidu dans 10 cm3 d'oxyde d'isopropyle et obtient après filtration et séchage 0,91 g de (diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétylthioJ-3 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, 25 isomère syn, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre de RMN du proton (80 MHz, CDCl^ , S en ppm, J en Hz) 3,30 (s, 6H, -OCH3) ; 4,05 (s, 3H, = N0CH3) ; 4,28 (d, J = 5, 2H, \ NCH -) ; 4,66 (t, J = 5, IH, -CH») ; 6,68 (s, 1H, H du thiazole) , ' 2 ^ _i /

Spectre infra-rouge (CHBr3), bandes caractéristiques (cpi, y 30 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040, 900, 750, 730. / J' 213 EXEMPLE 55 "

On chauffe à 60°C pendant 6 heures sous azote un mélange de 0,614 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2, forme E, 50 cm3 de 5 diméthylformamide et 0,70 g de t.butoxycarbonylarai.no-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétylthio]-3 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn. On dilue le mélange par 150 cra3 d'acétate d’éthyle, lave par 2 fois 120 cm3 d'eau, 2 fois 100 cm3 d'acide chlorhydrique IN, 100 cra3 d'eau et 100 cm3 d'eau saturée de 10 chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa)· Le résidu est chromatographié sur une colonne de 40 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2,5 cm, hauteur ; 29 cm). On élue par 1 litre d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. Les fractions 3 à 6 15 sont concentrées à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

On recueille 0,21 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0Ü octène-2, isomère syn, forme E, 20 sous la forme d'une meringue brune.

En traitant ce produit comme décrit précédemment à l'exemple 28 on obtient l'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 ^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 carboxy-2 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] 25 octène-2, isomère syn, forme E à l’état de formiate dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit de l'exemple 28.

Le thioloester utilisé comme produit de départ peut être préparé de la manière suivante : A une suspension refroidie à +4°G de 2,17 g d'acide méthoxy-30 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétique, isomère syn, et de 1,05 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 thioxo-3 perhydro-triazine-1,2,4 dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,11 g de Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide. On agite pendant 4 heures à 20°C, / filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa 214

Le résidu est repris dans 20 ~ctn3 de chlorure de méthylène et la solution versée dans 250 cm3 d’oxyde de diisopropyle. Après filtration et séchage on recueille 0,73 g de (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 a'cétylthio]-3 5 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4, isomère syn, sous la forme d’une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (CHB^), bandes caractéristiques (cm *) ; 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755 EXEMPLE 5.6 - 10 On ajoute 0,18 g de thiourée à une solution de 1,4 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 d’éthanol, 25 cm3 de tétrahydrofurane et 5 cm3 d’eau et on agite pendant 4 heures 15 à 20°G. La solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm'· de mercure, 2,7 kPa). On triture le résidu avec 10 cm3 d’eau, amène à pH 7 avec une solution de bicarbonate de sodium, filtre le précipité, le lave par 5 cm3 d’eau et le sèche. On obtient 1,3 g d’un solide beige clair qui est dissous dans 10 cm3 de chloroforme. La solution 20 obtenue est ajoutée goutte à goutte à 100 cm3 d’éther isopropylique sous agitation. L’insoluble formé est filtré, redissous dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, la solution formée est filtrée en présence de noir décolorant, et concentrée jusqu’à un volume de 5 cm3 sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On ajoute à cette solution 25 cm3 25 d’acétate d’éthyle. Le solide formé est filtré, lavé par 10 cm3 , d’acétate d’éthyle et séché. On obtient ainsi 0,9 g de benzhydryloxyw carbonyl-2 (hydroxyimino-2 (amino-2,thiazolyl-4)-2 acétamido]-? [(mè-thyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo(4.2«0] octène-2, isomère syn, forme E, sous forme d’un solide 30 beige.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210« / ? 215

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, ô en ppm, J en Hz) 2,71 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,72 et 3,98 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) î 5.28 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ! 6,80 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,98 (s, ΙΗ,-ΟΟΟΟΗ^) 5 5 7,05 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ? 7,26 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ? 9.65 (d, J = 9, 1H, -CONH-) ? 11,85 (s large, 1H, =NOH).

On dissout 0,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thiazolyl-4}-2 acétamido-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère ' 10 syn, forme E, dans 6 cm3 d’acide formique à 98 %♦ On ajoute 6 cm3 d’eau distillée et porte pendant 15 minutes à 60°G· La solution trouble est refroidie, filtrée en présence de noir décolorant et le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kpa)· On ajoute 10 cm3 d’éthanol au résidu, concentre à sec sous pression réduite 15 (20 mm de mercure, 2,7 kpa),·recommence cette opération deux fois puis porte à reflux la suspension du résidu avec 10 cm3 d’éthanol, refroidit, filtre et sèche sous pression réduite (o,5 mm de mercure, 0,0Ï kPa)·

On obtient ainsi 0,07 g de carboxy-2 [hydroxyimino-2 (amino-2 thia-zolyl-4)-2 acétamido]-7 [(raéthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 20 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·θ3 octène-2, isomère syn, forme Ξ, sous forme d’un solide jaune· *1 , Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d6, ξ, en ppm, J en Hz) 25 2,74 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,64 et 3,90 (2 d, J = 18, 2H, -SCHg-) j 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6.65 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,08 (s- large, 2H, -NH^) » 7,10 et 7,20 (2 d, J = 14, 2H, -CH=CH-S-) ; 9,46 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) î 11.28 (s large, 1H, =N0H ) 30 Le benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo [4·2·0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :

On met en suspension à 10°G, 1,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 35 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 ./ vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère E, dansfowf 216 mélange de 23 cm3 de tétrahydrofurane et de 4,7 cm3 d’eau. On ajoute ensuite 7,8 cm3 d’acide acétique, refroidit à 0°C par de la glace, ajoute une solution de 0,187 g de nitrite de sodium dans 2,3 cm3 d’eau et laisse le mélange réactionnel remonter à 20°C pendant 4 heures. Lâ solu-5 tion résultante est diluée par 150 cm3 d’eau glacée. Le précipité est filtré, dissous dans 100 cm3 d'acétate d’éthyle, la phase organique est lavée deux fois par 25 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois par 25 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodiurç séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée à sec sous pres-10 sion réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 hydroxyimino-2 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bi- cyclo[4.2.0] octène-2,isomère syn,forme E» sous forme d'un solide brun.

^ “1)

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 15 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

Spectre de SMN du proton (350 MHz, CDG 1^, δ en ppm, J en Hz) 2,76 (s, 3H, -CH3 Het) 5 4,53 (s, 2H, -COCH^r) ; 5,12 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 7,01 (s, 1H, -C00CH ) ? 9,43 (d, J.= 9, 1H, -C0NH-) ; 16,50 (s large, 1H, =$0H) 20 Une solution de 5,79 g de brome dans 3,53 cra3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à une solution de 3,04 g de dicétène dans 3,53 cm3 de chlorure de méthylène à -30°C en 35 minutes. Cette solution est agitée à la même température pendant 30 minutes.

On prélève le dixième de cette solution et on l'ajoute goutte à goutte 25 à une solution agitée de 1,38 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0l octène-2, isomère E et de 1,11 cm3 de bistriméthyl-silylacétamide dans 20 cm3 d’acétate d’éthyle à -15°G en 10 minutes et la solution est agitée à la même température pendant 30 minutes. On 30 ajoute ensuite 20 cm3 d’eau, décante, lave la phase organique trois fois par 10 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, la sèche sur sulfate de magnésium, la filtre et la concentre à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa). On obtient ainsi 1,9 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (bromo-4 oxo-3 butyramido)-7 [(méthyl-2 thia- / 35 diazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«#T/ octène-2, isomère E sous forme d'un solide brun. / θ' 217 _·[

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700

Spectre de EMU du proton (350 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 2,75 (s, 3H,-CH3 hêtérocycle) ; 3,58 et 3,84 (2 d, J - 19, 2H, -SGH2~) J 5 3,75 (s, 2H, -COCH2CO-) 5 4,03 (s, 2H, -CH^r) 5 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,85 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ! 6,98 (s, ΙΗ,-COOCHÎ) L’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] octène-2, isomère E, peut être préparé de la manière suivante : 10 A une suspension de 9,2 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, dans 138 cm3 d’acétonitrile à 35°C, on ajoute, en 3 minutes, une solution de 8,43 g d’acide p.toluènesulfonique monohydraté dans 46 cm3 d’acétonitrile· 15 Le mélange devient homogène et on maintient à 38° G pendant 40 minutes puis verse ce mélange dans une solution de 7,44 g de bicarbonate de sodium dans 600 cm3 d’eau* Le mélange est extrait par 300 cm3 d’acétate d’éthyle puis par trois fois 100 cm3 d’acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies $ lavées par 100 cm3 d’une solution saturée de 20 bicarbonate de sodium, puis par deux fois 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa).

On obtient ainsi 6,8 g d*amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2«0] 25 octène-2, isomère E, sous forme d’une gomme brune.

Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700

Spectre de BMN du proton (80 MHz, CDCl^, δ en ppm, J en Hz) 2,72 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) ? 3,46 (s, large, 2H, -SCH2-) j 30 4,77 (d, J = 4, 1H, H en 6) 5 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 7) ? 7,00 (s, 1H, -COOCH^) J 7,18 (s large, 2H, -CH=CH-)

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazole-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2vO] octène-2, isomère E, peut être préparé de la façon suivante : / A

218 A une solution de 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxy-carbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 i . .

oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*o] octène-2, isomère E, et de 10,9 cm3 de diméthylacétamide dans 170 cm3 de chlorure de méthylène à -10°G on 5 ajoute en 5 minutes 4,7 cm3 de trichlorure de phosphore et maintient à -10°G pendant une heure* Le mélange réactionnel est dilué par 2000 cm3 S1acétate d’éthyle à Q°C, lavé trois fois par 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, par 250 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtré et évaporé 10 à sec sous pression réduite. Le résidu est chromatographie sur une colonne de 291 g de gel de silice Merck (0,063-0,2) (diamètre de la colonne : 4,5 cm ; hauteur* 37 cm) en éluant par 3 litres d’un mélange cshiorure de méthylène - acétate d’éthyle 92,5-7,5 (en volumes) et en recueillant des fractions de 100 cm3* Les fractions 12 à 29 contenant 15 le produit sont évaporées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure, 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t «bu 10 xyc arbon y1amino-7 E(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4«2*0] octène-2, isomère E, sous forme d’un solide jaune clair* 20 Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740, 700

Spectre de KMN du proton (80 MHz, CDCl3, δ en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) 2,75 (s, 3H, -CH3 hétérocycle) 5 3,68 (s large, 2H, -SGH2") ; 5,03 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 25 5,28 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) > 5,65 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; ; 7,00 (1H, s, -C00CH()

Le benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 C(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo E4.2.0] octène-2, isomère E, peut être obtenu de la façon suivante : 30 On porte à 60°C pendant 2 heures une solution de 20 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t-butoxycarbonylamino-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyl-oxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2, isomère E, 4,87 g de méthyl-2 thiadiazoline-1,3,4 thione-5 et 5,04 cm3 de diisopropyl- / éthylamine dans 200 cm3 de diméthylformamide. Le mélange est versé Sny 1/ 219 2000 cm3 d’eau glacée, extrait par 2000 cm3 puis 500 cm3 d’acétate d'éthyle, les phases organiques sont réunies, lavées par 250 cra3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium, par quatre fois 250 cm3 d'eau distillée puis par 250 cm3 d’une solution saturée de chlorure 5 de sodium, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées en présence de noir décolorant et concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure, 4 kPa) à 30°C. On obtient ainsi 17 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-2 thiadiazol-1,3,4 yl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère E, 10 sous forme d’une gomme brun-vert. On redissout dans 60 cm3 d'acétate d’éthyle, reprécipite par 600 cm3 d'oxyde d’isopropyle, filtre et sèche.

On obtient ainsi le produit attendu sous forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700 15 Spectre de HMN du proton (350 MHz, CDCl3, ô en ppm, J en Hz) 1,50 (s, 9H, (CH3)3C-) ; 2,75 (s, 3H,-CH3 Het) ; 3,30 et, 4,15 (2 d, J =18, 2H, 4sCH2-) ; 4,55 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,7 à 5,9 (m, 2H, -CONH- et H en 7) î 6,97 (s, 1H, -C00CHO ; 7,53 (d J = 16, 1H, -CH=CHS-) EXEMPLE 57 - 20 On dissout 0,51 g d'amino-7 carboxy-2 C(méthyl-1 tétrazo- lyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclot4.2.0] octène-2, forme E, dans un mélange de 10 cm3 d’eau, 0,63 g de bicarbonate de sodium et 7,5 cm3 d’acétone. On refroidit à -8°C et ajoute goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de 0,363 g de chlorure de bromo-4 25 méthoxyimino-2 oxo-3 butyryle, forme syn, dans 5 cm3 d’acétone. On agite pendant 50 minutes en laissant réchauffer de -8°G a +5°G. On filtre, évapore l'acétone à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), dilue par 50 cm3 d'eau, lave par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, dilue la phase aqueuse par 100 cm3 d'eau, ajoute 150 cm3 d’acétate d'éthyle et 30 acidifie à pH = 2,3 par une solution 4 N d'acide chlorhydrique. On lave la couche organique par 100 cm3 d'une solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa).

La solution du produit ainsi obtenu, dans 5 cm3 d'éthanol, 35 est ajoutée à 20°G à une solution de 0,11 g de thiourée dans 5 c®3 / d'éthanol et 10 cm3 d'eau. On agite pendant 35 minutes à 20°c/ \u 220 on ajuste ensuite le pH à 6 par addition de bicarbonate de sodium et acidifie par addition de 1 cm3 d’acide formique, on concentre à sec le mélange à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kpa),·et reprend le résidu par 3 fois 50 cm3 d’éthanol en évaporant à sec à chaque fois 5 à 20°G sous 20 mm de mercure· Le résidu est extrait par 250 cm3 - d’éthanol à reflux, on filtre, concentre à 25 cm3 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), laisse pendant 15 minutes à 5°C, filtre à nouveau, et lave le solide par 5 cm3 d’éthanol et 2 fois 10 cm3 d’éther. On recueille 0,28 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 10 acétamido]-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2*0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune dont les caractéristiques sont identiques à celles du produit décrit précédemment à l’exemple 48.

L’amino-7 carboxy-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 15 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.Ol octène-2, forme E, peut être obtenu de la manière suivante :

On traite à 50°C pendant 30 minutes un mélange de 3 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2·θ] octène-2, forme E, par 20 105 cm3 d’acide formique et 40 cm3 d’eau. On concentre à sec à 20°G sous 0,05 mm de mercure (0,007 kpa), reprend par 2 fois 100 cm3 d’éthanol en concentrant à sec à chaque fois à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kpa), triture le solide obtenu dans 50 cm3 d’éthanol, filtre et lave par 2 fois 25 cm3 d’éther diéthylique.

25 On recueille 1,5 g d’Camino-7 carboxy-2 C(méthyl-1 tétra zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, forme E, à l’état de formiate.

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 3,64 et 3,89 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 5 4,02 (s, 3H, -CHg) ? 30 5,15 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,97 et 7,13 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,07 (d, J = 9, 1H, -G0NH-) L’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2*0] octène-2, forme / peut être obtenu de Ta manière suivante : / / r 221

On traite dans les conditions décrites à l’exemple 56, 8 g de ben2hydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, forme E, en solution dans 80 cm3 d’acétonitrile par 4,9 g d*hydrate de 5 l’acide p.toluènesulfonique. Après ce traitement on recueille 5»7 g d’amino-7 benzhydryloxycarbonyl-2 C (méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, forme E, sous la forme d’un solide brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm"·*·) 10 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

. On traite à -20°G pendant 10 minutes une solution de 13,8 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycarbonylamino-7 [(méthyl-1 tétra-zolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, forme E, dans 250 cm3 de chlorure de méthylène et 7,65 g de 15 diméthylacétamide par 11,9 g de tribromure de phosphore. On verse le mélange dans 250 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de potassium en agitant fortement, lave la phase organique par 100 cm3 d’une solution saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kPa).

20 Le résidu est chromatographie sur une colonne de 260 g de gel de silice Merck (0,06 - 0,2) (diamètre de la colonne : 3 cm, hauteur : 32 cm).

On élue par 1,5 litre d’un mélange cyclohexane -acétate d’éthyle 70-30 (en volumes) en recueillant des fractions de 100 cm3. On concentre à sec les fractions 7 à 14 à 20°C sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) et 25 recueille 8,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 t.butoxycàrbonylamino-7 [(méthyl-1 tétrazolyl-5) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, forme E, sous la forme d’une poudre jaune.

*1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques (cm ) / 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700 222 EXEMPLE 58 -

Une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/clioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 _ vinyl}-3 £mêthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 5 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloß..2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E

dans 250 cm3 de tétrahydrofuranne sec est refroidie à -50°C et traitée par 11 cm3 d'isocyanate de chlorosulfonyle. On agite pendant 55 minutes en laissant remonter lentement la température jusqu'à -5°C puis ajoute 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium 10 et 250 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase aqueuse est extraite par 100 cm3 d'acétate d'éthyle et les extraits organiques rassemblés sont lavés par 2 fois 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis séchés sur sulfate de magnésium et filtrés. Après évaporation du solvant sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPà) à 40°C 15 et séchage, on obtient 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (r(carbamoyl-oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamida7-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/Â.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une poudre jaune.

20 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755, 700

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, { en ppm, J en Hz) 3,30 et 3,64 (2d, J « 18, 2H, -SCH -) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,03 et 4,11 (2t, J = 5, 2 x 2H, ) NCH CH20C0-) ; 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 25 5,77 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,94 (s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H,-CH=CH-S-) ; 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,25 à 8,80 (2s, 2H, -0C0NH2) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -CONH-C^) ; 12,60 (s, 1H, -N=C-0H ou =3ï-NHC- triazine)

Une solution de 2,6 g de benzhydryloxycarbonyl-2T {/"(carbamoyl-30 oxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acéta-midq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2,Q7 octène-2 , isomère syn, forme E dans 47 cm3 d'acide formique est diluée par 20 cm3 d'eau r distillée et chauffée à 50°C pendant 20 minutes puis diluée encore, / 35 par 27 cm3 d'eau distillée ; après filtration de l'insoluble le' J/ ψ 223 filtrat est concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30°C. Le résidu est trituré avec 50 cm3 d'éthanol anhydre ‘ que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée 2 fois, encore puis le résidu est 5 repris dans 40 cm3 d'éthanol, essoré, lavé par 2 fois 50 cm3 d'éther et séché. On obtient 1,5 g d'Æamino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7-7 {Æcarbamoyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 carboxy-2 oxo**8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une' 10 poudre de couleur crème.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMS0 dg, j en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (2d, J * 18, 2H, -SCH^) ; 3,86 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,06 15 et 4,15 (2t, J = 5, 2 x 2H,} NCH^O-) ; 5,21 (d, J » 9, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J * 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,50 (s large, 2H, -0C0NH2) ; 6,75 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,92 et 7,08 (2d, J =» 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7 à 7,50 (s large, 2H, -NH2 thiazole) ; 9,66 (d, J * 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,62 (s, 1H, -N=C-OH ou =NNH-C-' 1 tr o 20 Le benzhydryloxycarbonyl-2 {^<lioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Æaéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloA.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E peut être obtenu de la manière suivante : 25 A une solution de 5,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2

Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 (tosyloxy-2 vinyl)-3 thia-5 aza-1 bicycloA*2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E et de 2,08 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 thioxo-3 perhydrotriazine-1,2,4 dans 150 cm3 de N,N diméthylformamide sec, 30 on ajoute à 60°C en 15 minutes une solution de N,N diisopropyl-éthylamine dans 50 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 60°C puis dilué par 600 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée par 150 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium puis par 3 fois 150 cm3 d'eau 35 distillée puis séchée sur sulfate de magnésium. Après filtration et^ /// 224 concentration à sec sous pression réduite (30 ram de mercure ; 4 kPa) à 40°C, le résidu est chromatographie sur gel de silice Merck (0,04-0j06) (diamètre de la colonne : 6 cm, hauteur : 30 cm) en éluant par 7,5 litres d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 15-85 (vol.) sous une 5 pression de 40 kPa. On recueille l'éluat par fractions de 100 cm3 environ. Les fractions 24 à 70 sont rassemblées et concentrées à s.ec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.0n obtient 3,31 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxy-10 imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/?i-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'un solide jaune clair.

Rf = 0,33 /chromatoplaque de gel de silice éluant : cyclohexane-acétate d'éthyle 10-90 (vol 15 Spectre infra-rouge (CHBr^), bandes caractéristiques en cm 1 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740 Spectre de RMN du proton 050 MRZjODCl^, 6 en ppm, J en Hz) 3,44 et 3,60 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,81 (mf, 2H, -CI^OH) ; 4,00 (s, 3H, =N0CH3) ; 5,00 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,90 (dd, J - 4 et 9, 20 1H, H en 7) ; 6,70 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,81 (d, J * 15, 1H, -CH=CH-S-) > 6,90 (s, 1H, -CH (C^H^) ; 5*72 à 7,6 (mf, aromatiques, -CONH-, -CH=CHS-, (C6H5)3 CNH-).

EXEMPLE 59 - A une solution de 2,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 tCdioxo-25 5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 225 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne sec refroidie à -10°C on ajoute 0,38 cm3 de triéthylamine et 0,05 g de N,N diméthylamino-4 5 pyridine puis une solution d'anhydride formique (4,9 mmoles) dans = 10 cm3 de chlorure de méthylène (préparée selon G.A. OLAH et coll.,

Angew. Chem. 9JL 649 (l979)).Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures vers 20°C puis, après filtration, dilué par 450 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 50 cm3 d'acide chlorhydrique 0,2N, 10 100 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C.

On obtient 2,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/"dioxo-5,6 (formyloxy-2 15 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~37 thio-2 vinyl}-3 méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E brut sous la forme d'une poudre brune.

Rf = 0,68 /Tchromatoplaque de gel de silice ; éluant acétate 20 d'éthyle-méthanol 80-20 (vol.)J

3,35 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène sec. On ajoute 1,42 cm3 de N,N diméthylacétamide puis refroidit à -10°C et ajoute 0,67 cm3 de trichlorure de phosphore. Le mélange réactionnel est agité pendant 25 1 heure vers -10°C puis traité par 0,2 cm3 de N,N diméthylacétamide et 0,1 cm3 de trichlorure de phosphore. Après 20 minutes à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 500 cm3 d'acétate d'éthyle et 150 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique, décantée, est lavée par 2 fois 50 cm3 d'eau distillée et par 30 100 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur sulfate de magnésium et filtrée. L'évaporation du solvant sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C donne 3,6 g de résidu que l'on chromatographie sur une colonne (diamètre de la colonne : 5 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,063-0,04) en 35 éluant sous une pression de 40 kPa avec 4 litres d’un mélange de cyclo- / hexane et d’acétate d’éthyle .40-60 (vol.) et en recueillant des fractions de 226 50 cm3 environ. Les fractions 38 à 76 sont évaporées à sec sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 1,3 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {^âioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2 vinyl}-3 £méthoxy-5 imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7~7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, $ en ppm, J en Hz) 3,65 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,10 et 10 4,32 (2t, J = 5, 2 x 2H, )NCH2CH2OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,75 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,95(s, 1H, -CH(C6H5)2) ; 6,93 et 7,02 (AB, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,1 à 7,5 (Mt, 25H, aromatiques) ; 8,80 (s large, 1H, (C-H.) CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-Cy) ; 12,60 (s large, 1H, =NN=G“0H ou =NNH-G-15 Une solution de 1,25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Æiioxo-5$j (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 £néthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo^4.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillée et 2Ö chauffée pendant 25 minutes à 50°C puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble le filtrat est concentré sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 30°C ; le résidu est trituré dans 50 cm3 d'éthanol, que l'on évapore sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C, Cette dernière opération 25 est répétée 4 fois puis le résidu solide est repris dans 20 cm3 d'éthanol, essoré puis lavé par 2 fois 25 cm3 d'éther diisopropylique et séché. Le produit est dissous dans 10 cm3 d'acide formique pur et la solution est chauffée pendant 1 heure 30 à 45°C puis concentrée - à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le 30 résidu est trituré dans 30 cm3 d'éthanol anhydre que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C ; cette opération est répétée 2 fois encore. On obtient 0,54 g d'/’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7~7 carboxy-2 {£clioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j thio-2/ 35 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2.Q7 octène-2, isomère syxi^/ forme E sous la forme d'une poudre jaune. / 227

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en απ'"1 3400, 3200, 2200, 1773, 1710, 1680, 1530, 1040, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, <5 en ppm, J en Hz) 3,62 et 3,82 (Aß, J = 18, 2H, -SCH,,-) ; 3,84 (s, 3H,*=NOCH3) ; 4,15 et 5 4,32 (2t, J « 5, 2 x 2H, ) NCH^-OCHO) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en, 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, IH, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,89 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-S-) ; 7,16 (s large, 2H,-NH2) ; 8,18 (s, IH, HC00-) ; 9,59 (d, J = 9, 1H, -C0NH-C7) ; 12,60 (s large, 1H, =ΝΝ=γΟΗ ou =NNH-£> 10 Le benzhydryloxycarbonyl-2 Udioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclot4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante : __ __________ A une solution de 18 g de benzhydryloxyc.arbonyl“2 /méthoxy- imino-2 (tritylamino-2 thiazoIyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 oxyde-5 (tosyloxy—2 vinyl)—3 thia—5 aza—1 bicyclo/4.2,0j octène—2, isomere syn, forme E dans 490 cm3 de N,N diméthylformatni.de sec à 65 °C on ajoute 7 g de dioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 perhydrotriazine—1,2,4 puis, 20 goutte h goutte en 10 minutes, une solution de 2,32 g de H,N diiso-propyléthylamine dans 160 cm3 de N,N diméthylformamide sec. Le mélange réactionnel est agité pendant 3 heures à 65°C puis dilué par 2 litres d'acétate d'éthyle et lavé par 4 fois 500 cm3 d'eau distillée.

La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium et concentrée 25 sous pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. Le résidu est chromatographie sur 200 g de silice Merck (0,2-0,04) (diamètre de la colonne : 4 cm) en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et recueillant des fractions de 250 cm3 environ. Les fractions 6 à 41 sont concentrées à sec sous 30 pression réduite (35 mm de mercure ; 4,7 kPa) à 40°C. On obtient 17,16 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {Z^ioxo-5,6 (hydroxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Ænéthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2 .(f/ octène-2, isomère syn, forme E sous la ^ forme d'une poudre brun clair.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700 // 228

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^., δ en ppm, J en Hz) 3,60 et 4,28 (2d, J = 17,5, 2 x 1H, -S(0)CH2») î 3,57 et 3,88 (2 Mt, 2 x 2H, >NCH2CH20H) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3> ; 5,04 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,84 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) J 6,77 (s, 1H, H du 5 thiazole) ; 6,96 (s, 1H, -CHÎC^)^ ; 6,96 et 7,09 (AB, J — 16, 2 x 1H, ~CH=CH-S-) ? 7,15 à 7,60 (Mt, 25H, aromatiques) j 8,72 (s, 1H,

=NN=G-0H ou =NNH-C-1 II

0 EXEMPLE 60 - A une solution de 2,05 g de benzhydryloxycarbonyl-2 10 {Z"(hydroxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl~3j thio-2 vinyl}-3 /jnéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne sec à 22°C on ajoute 0,64 g de bicarbonate de sodium puis, goutte à goutte en 15 minutes, une 15 solution de 0,4 cm3 d'anhydride acétique dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne sec.On ajoute ensuite 0,05 g de diméthylamino-4 pyridine en solution dans 1 cm3 de tétrahydrofuranne sec et agite pendant 10 minutes à 25°C. Le mélange réactionnel est dilué par 50 cm3 d'eau distillée et 120 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée 20 et lavée successivement par 80 cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N, 80 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium puis 100-cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de magnésium et filtration, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 2,05 g de produit brut, 25 sous la forme d'une poudre jaune.

2,5 g de produit brut obtenu comme ci-dessus sont chromato-graphiés sur une colonne (diamètre de la colonne : 4 cm, hauteur : 30 cm) de silice Merck (0,04-0,06) en éluant par 3 litres d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle 40-60 (vol.) sous une pression / 30 de 40 kPa en recueillant des fractions de 100 cm3. Les fractions / (/ 229 à 26 sont concentrées à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. On obtient 1,84 g d'{Z”(acetoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3j/vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Zinéthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 açétamidq7-7 oxo-8 5 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous forme d'une meringue jaune clair.

Spectre infra-rouge (CHBr^)» bandes caractéristiques en cm ^ 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760, 740

Spectre· de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 10 1,97 (s, 3H, CH3C02~) ; 3,63 et 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH^) ; 3,83 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,06 (t, J = 5, 2H,> N-CH2CH20C0CH3) ; 4,23 (t, J = 5, 2H,) NCH2-CH20C0CH3) ; 5,21 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,93 (s, 1H, -CHiCgH^) ; 7,0 15 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S~) ; 7,2 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,58 (s large, 1H, =NN=tj!OH ou =43NH-g- 1,8 g d'{ZTacétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-37 thio-2 vinyl}-3 benzhydryloxycarbonyl-2 £méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido7“7 oxo-8 2o thia-5 aza-1 bicyclo//l·.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sont dissous dans 40 cm3 d'acide formique. Après addition de 15 cm3 d'eau distillée le mélange réactionnel est chauffé à 60°C pendant 30 minutes puis filtré et concentré à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 40°C. Le résidu est trituré dans 50 cm3 25 d'éthanol que l'on évapore ensuite sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette opération est répétée deux nouvelles fois. Le résidu est dissous dans 150 cm3 d'éthanol bouillant ; après filtration de la solution chaude on laisse refroidir et maintient pendant 2 jours à 5°C. Le solide est essoré et lavé par 20 cm3 d'éther 30 diéthylique puis séché. On obtient 0,65 g d'{Z”(acétoxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-^7 thio-2 vinyl}-3 Z’(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 oxo-8 thia-5 / aza-1 bicycloZT|-.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme^ / 230

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm * 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO dg, $ en ppm, J en Hz) 5 2,0 (s, 3H, CH3C02-) ; 3,63 et 3,82 (AB, J - 18, 2H, -SCK^-) ; 3,85 (s, 3H, =NOCH3) ; 4,08 (t, J = 5, 2H, >NCH2CH20C0CH3) ; 4,25 (t, J = 5, 2H, )NCH2CH2OCOCH3) ; 5,20 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,78 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,73 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,90 (d, J = 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 7,12 (d, J = 16, 1H, -CH=CHS-) ; 10 7,18 (s large, 2H, -NH2) ; 9,60 (s, J = 9, 1H, -ΟΟΝΗ-0?) ; 12,6 (s large, 1H, =^N=C-OH ou =NNH-C-1 0 EXEMPLE 61. - A 1,12 g de N t.butoxycarbonylglycine dissous dans 30 cm3 de chlorure de méthylène sec à 0°C on ajoute en 5 minutes une 15 solution de 0,72 g de N,N' dicyclohexylcarbodiimide dans 20 cm3 de chlorure de méthylène. Le mélange réactionnel est agité pendant 30 minutes à température comprise entre· 0 et 5°C puis filtré rapidement. Le filtrat est ajouté,goutte à goutte en 10 minutes, à une solution de 3 g de benzhydryloxycarbonyl-2’ {£3ioxo-5,6 (hydroxy-2 20 éthyl)-4 tétrahydr0-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl“37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamidq7-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo/?+.2.07 octène-2, isomère syn, forme E dans 70 cm3 de tétrahydrofuranne sec, refroidie à 0°C. Le mélange réactionnel est agité pendant 45 minutes à 20°C puis dilué avec 25 500 cm3 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 200 cm3 d'eau distillée, 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 100 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) 30 à 40°C. On obtient 3,45 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {/(N t.butoxy-carbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine- 1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazoly1-4)-2 acétamido J-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo^·.2.07 / octène-2, isomère syn, forme Ξ brut sous la forme d'une poudre bruna./ 231 3,3 g de ce produit brut sont dissous dans 45 cm3 de chlorure de méthylène sec. La solution refroidie à -10°C est traitée par 1,24 cm3 de N,N diméthylacétamide puis par 0,6 cm3 de trichlorure de phosphore.

Après 1 heure 30 à -10°C le mélange réactionnel est dilué par 600 cm3 • 5 d'acétate d'éthyle et lavé successivement par 100 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois 100 cm3 d'eau distillée et 2 fois 200 cm3 de solution saturée de chlorure de sodium.

Après séchage sur sulfate de sodium et filtration,la solution organique est concentrée à sec sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) 10 à 40°C. Le résidu est chromatographié sur une colonne (diamètre de la colonne. : 4 cm, hauteur : 30 cm) de gel de silice Merck (0,04-0,062) en éluant sous une pression de 40 kPa par 1,5 litre d’un mélange de cyclo-hexane et d’acétate d’éthyle 10-90 (vol.) et en recueillant.des fractions de 50 cm3. Les fractions 7'à 22 sont rassemblées et concentrées à sec 15 sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 30°C. On obtient 1,44 g de benzhydryloxycarbonyl-2 {ZlN-t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1^,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-37 thio-2 vinyl}-3 Zméthoxyimino-2 (trityiamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamidoJ-7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo^4.2.Q7 octène-2, isomère syn, forme E 20 sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppm, J en Hz) 1,36 (s, 9H, (CH3)3CO-) ; 3,25 et 3,86 (2d, J = 18, 1H, -SCH2-) ; 25 3,65 (d, J = 9, 2H, -COCÎ^NH-) ; 3,84 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,05 et 4,26 (2t, J = 5, 2 x 2H,} NCH2CH20C0-) ; 5,23 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,50 (d, J = 9, 1H, -CH2NHC0-) ; 5,76 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,71 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,91 (s, 1H, -CH(CgH,-)2) ; 6,90 et 7 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH_S-) ; 7,15 à 7,5 (mt, 25H, aromatiques) ; 30 8,78 (s large, 1H, (CgH^CNH-) ; 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ; 12,60 (s, 1H, =NN=C-0H ou =$INH-C-

Une solution de°l,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (f(N t.butoxycarbonylglycyloxy-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 /méthoxyimino-2 (tritylamino-2 / 35 thiazolyl-4)-2 acétamidq7“7 oxo-8 thia-5 aza-l bicyclo/*4.2.Q/ octène/2,/

T

232 isomère syn, forme E dans 15 cm3 d'acide formique est diluée par 4 cm3 d'eau distillé et chauffée à 50°C pendant 30 minutes puis diluée par 11 cm3 d'eau distillée. Après filtration de l'insoluble on évapore à sec sous pression réduite (5 mm de mercure ; 0,67 kPa) à 5 30°C. Le résidu est trituré avec 60 cm3 d'éthanol sec que l'on évapore sous pression réduite (30 mm de mercure ; 4 kPa) à 40°C. Cette dernière opération est répétée 3 fois en tout puis le résidu solide est repris par 50 cm3 d'éther isopropylique, essoré puis lavé par 3 fois 20 cm3 d'éther éthylique et séché. On obtient 0,8 g de 10 formiate d'/’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoJ-7 carboxy-2 {Zdioxo-5,6 (glycyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-37 thio-2 vinyl}-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo Z4.2.0J octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre jaune clair.

15 Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm ^ 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 3,51 et 3,62 (AB, J = 18, 2H, -SCH2-) ; 3,72 (mt, 2H, -COCH2NH2) ; 3,82 (s, 3H, =N0CH3) ; 4,12 et 4,40 (2 Mt, 2 x 2H, > NCH^H^CO-) ; 20 5,10 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,67 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ; 6,44 (d, J - 16, 1H, -CH=CH-S-) ; 6,72 (s, 1H, H du thiazole) ; 7,18 (s large, 3H, -NH3+ thiazole) ; 8,12 (s, 1H, HC02-) ; 9,56 (d, J = 9, 1H, -CONH-C.,).

EXEMPLE 62 - 25 A une solution de 2 g d'|[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxy-carbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 > oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.o] octène-2, isomère syn, forme E, préparé comme décrit à l'exemple 28? dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne, 30 on ajoute à -20°C, 0,28 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle et 0,2 cm3 de triéthylamine puis laisse remonter à -5°G en 1 heure 30. On verse le mélange en agitant fortement dans 500 cm3 d'eau, filtre, lave le solide par 30 cm3 d'éthanol et 10 cm3 d'éther diéthylique, sèche et chromatographie le produit préalablement fixé sur y g de gel de silice 35 Merck (0,06-0,2) sur une colonne de 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 0,5 cm, hauteur : 10 cm). On élue par· / 200 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant des fractions de 15 cm^C // 233

On évapore à sec les fractions 5 à 11 et recueille 0,3 g de benzhydryl-oxycarbonyl-2 £[dioxo-5,6 méthylsulf onylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro- 1.4.5.6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (trityl-amino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] 5 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une poudre jaune.

“1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320, 1160, 1035, 945, 755, 700.

On traite à 50°G pendant 30 minutes, 0,7 g de benzhydryloxy-10 carbonyl-2 ^[dioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4, 5.6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4) acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, par un mélange de 10 cm3 d'acide formique et 5 cm3 d’eau. On filtre, concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) 15 à 50°C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en évaporant à sec à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G· On triture le solide obtenu dans 50 cm3 d'éthanol, filtre et lave par 2 fois 10 cm3 d’éther diethy-lique. On recueille 0,4 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^tdioxo-5,6 (méthylsulfonylamino-2 éthyl)-4 20 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques (cm ) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 25 et 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 2,90 (s, 3H, -S02CH3) J 3,20 (mt, 2H -GH^H-) J 3,61 et 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH2-) J 3,96 (s, 3H, =N0CH3) ; 3,96 (t, J = 5, 2H, )N-CH2) î 5.17 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 5,73 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) i 30 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,79 (d, J = 16, 1H, -GH=CHS-) \ / 7.17 (s, 2H, ^H2) î 9,60 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) // / 234 EXEMPLE 63. - A une.solution refroidie à +5°C de 0,84 g de N-t*butoxycarbonyl- glycine dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 0,5 g de.N,N' -dicyclohexylcarbodi ïmide dans 10 cm3 5 de chlorure de méthylène* On agite pendant 30 minutes à -5°C, filtre et verse le filtrat goutte à goutte en 20 minutes dans une solution refroidie à -5°C de 2,04 g d'^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4)5)6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyiminor2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 10 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] octène-2, isomère syn, forme E, 0,34 cm3 de triéthylamine et 50 mg de diméthylaminopyridine dans 100 cm3 de * chlorure de méthylène* On laisse remonter la température à 20°G en agitant et, après 1 heure, concentre le mélange à environ 30 cm3 sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C* On dilue par 70 cm3 d’acétate 15 d’éthyle, lave par 2 fois 50 cm3 d’une-solution saturée de bicarbonate de sodium et par 3 fois 50 cm3 d'eau, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec-sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 20°C*

On reprend le résidu dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne et laisse à 4°G pendant 48 heures* On-filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure 20 (2,7 kPa)à 20°G, on triture le résidu dans 50 cm3 d'éther diéthylique, filtre et sèche* On recueille 1,72 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t*butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2*0] 25 octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d'une poudre brune*

Spectre infra-rouge (KBr) J Bandes caractéristiques en cm 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO.d^, δ en ppm, J en Hz) 30 1,35 (s, 9H, -C(CH3)3) ; 3,33 (m, 2H, )N-CH2CH2 NH-) 5 3,54 (t, J = 5, 2H, )NCH2CH2NH-) ; 3,63 (d, J = 5, 2H, -COCH^H-) » 3,6 «t 4,3 (2d, J *= 18, 2H,-SCHj) ï 3,86 (s, 3H, =N0CH3> » 5,06 (d, J - 4, 1H, H6) 5 5,86 (dd, J = 4 et 9, 1H, H?) î 6,78 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,85 et 7,12 (2d, J - 16, 2H,-CH=CH-) î 6,97 (s, 1H, -GOOCg^) î 35 7,18 (s, 1H, NH-thiazole) ; 8,0 (t, J = 5, 1H, -COCH^JI-) t /)/

8,75 (s large, 1H, ^NCH^ÿJÏ-) î 9,03 (d, J - 9, 1H, -C0NH-) /JY

12,6 (s, 1H, -NH triazine).

235

On traite à -10°G pendant 1 heure 30 une solution de 1,65 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t.butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 Cméthoxyimino -2 (tri.tylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 5 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2»0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 30 cm3 de chlorure de méthylène et 0,56 cm3 de diméthylacétamide par 0,5 cm3 de trichlorure de phosphore. On dilue le mélange par 150 cm3 de chlprure de méthylène, lave par 2 fois 100 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois 200 cm3 d’une 10 solution demi-saturée de chlorure de sodium, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20° C.

On chromatographie sur une colonne de 50 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 2 cm, hauteur : 34 cm).

15 On élue par 250 cm3 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 50-50 (vol.), 500 cm3 d’un mélange 25-75 (vol.) et 1,5 litre d’acétate d’éthyle en recueillant des fractions de 60 cm3. On concentre à sec les fractions 9 à 24 et recueille 0,78 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxy-carbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-20 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une meringue de couleur crème.

- „1

Spectre infra-rouge (KBr) ; bandes caractéristiques en cm 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 25 950, 755, 700

Spectre de EMN du proton (350 MHz, TMSO d^, δ en ppm, J en Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH3)3) t 3,30 (m, 2H, )NCH2ÇH2NH-) î 3,45 (d, J = 5, -COCH^H-) ; 3,65 et 3,88 (2d, J = 16, 2H, -SCH2-) i 3,85 (t, J = 6, 2H,>NÇH2CH2NH-) ; 3,85 (s, 3H, =N0CH3) 5 5,24 (d, J = 4, Hg) 5 30 5,76 (dd, J = 4 et 9, H?) J 6,92 et 7,00 (2d, J = 16, -GH=CH-) i 6,93 (s, -C00CHO 5 7,79 (t, J = 5, 1H, -CH2 NH G0-) ; 8,80 (s, / ^NH-thiazole) ; 9,59 (d, J = 9, -C0NH-) 5 12,53 (s, -NH-triazineVI / (f 236

On traite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 0,73 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[(t. butoxycarbonylglycylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans un mélange de 15 cm3 d'acide formique et 15 cm3 d’eau· On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 50°C, reprend le résidu par 3 fois 150 cm3 d’éthanol en évaporant à chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G· On reprend ensuite le solide dans 25 cm3 d’éthanol à 45°C, agite 10 pendant 30' minutes, laisse refroidir et filtre. Après séchage on recueille 0,39 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^Cdioxo-5,6 (glycylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2«0] octène-2, isomère syn, forme E à l’état de formiate sous la forme 15 d|une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2200, 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035, 930.

Spectre de BMN du proton (350 MHz, DMSO à,. 6 en ppm, J en Hz) o 3.2 à 3,6 (m, 8H, -SCH2", >NCff2CH^ et -GOCH^O ; 3,85 (s, =NOCH3) } 20 5,12 (d, J = 4, Hg) 5 5,67 (dd, J = 4 et 9, H?) 5 6,35 (d, J = 16, -ÇH=CHS-) î 6,73 (s, H du thiazole) ; 7,15 (s large, -NH2) ; 8.2 (s, H du formiate) ; 8,6 (m, -CH^HCO-) ; 9,54 (d, J = 9, -NHC0-). / / 237 L’^C(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazalyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2»0] octène-2, isomère syn, forme Ξ, peut être obtenu de 5 la manière suivante : A une solution à 40°C de 3,36 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] 10 octène-2, isomère syn, forme E (préparé comme décrit à l’exemple 28), dans 45 cm3 d’acétonitrile, on ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 1,14 g d’acide p.toluènesulfonique hydraté dans 15 cm3 d1acétonitrile· On agite pendant 2 heures à 40°C et laisse refroidir·

On introduit 100 cm3 d’une solution demi-saturée de bicarbonate de 15 sodium, agite vivement pendant 1 heure et filtre. Après séchage on recueille 2,73 g d’([(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3l thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 oxyde-5 thia-5 aza-1 bicyclo[4*2.0] octène-2, isomère syn, forme E sous la forme d’une 20 poudre brune.

^ —1

Spectre infra-rouge (KBr) ? bandes caractéristiques en cm* 3250 à 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700·

Spectre de EMN du proton (350 MHz, DMSO dg, δ en ppra, J en Hz) 25 3,08 (m, 2H, )Ν-ΟΗ2ΟΗ2~ΝΗ2) ; 3,63 et 4,30 (2d, J = 18, 2H, -SCH^) 5 3,85 (S, 3H, =4JOCH3) 5 4,09 (t, J = 6, 2H, >NCH,2-GH2m2) ? 5,07 (d, J = 4,H6) î 5,87 (dd* J - 4 et 9, Hy) j 6-,80 (s, H du thiazole) j 6,95 (s, -G00GH<) ? 7,07 et 7,13 (2d, J =16, -CH=CH-) ÿ 9,0 (d, J = 9, -NHG0-) ? 12,62 (s large, -NH-triazine) /7 / 238 EXEMPLE 6 4 - A une solution de 2 g d’£[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine~l,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryl-oxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 5 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 60 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 20°G sous agitation une solution de 0,5 g de bicarbonate de potassium dans 1,5 cm3 d’eau et 0,16 cm3 de chloroformiate de méthyle. On agite pendant 1 heure 30 à 20°C et ajoute 0,32 cm3 de chloroformiate de méthyle. Au bout de 10 1 heure 30, on dilue par 100 cm3 de tétrahydrofuranne, sèche sur sulfate de sodium, filtre et concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) à 30°C. On fixe le produit sur 5 g de gel.de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 25 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur : 15 cm). On élue par 500 cm3 15 d’un mélange cyclohexane-acétate d’éthyle 40-60 (vol.), 500 cm3 d’un mélange 20-80 et 500 cm3 d’acétate d’éthyle en recueillant des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 19 à 32 à 20°G sous 20 mm de mercure (2,7 kpa) et recueille 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-20 1,ί,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune.

“1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1040, 755, 740,700 25 On traite à 50°G pendant 40 minutes un mélange de 0,7 g de benzhydryloxycarbonyl-2 £[dioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 10 cm3 d’acide formique 30 et 5 cm3 d’eau. On filtre et concentre à sec à 30°G sous 0,05 mm de mercure (0,007 kpa), reprend par 4 fois 50 cm3 d’éthanol en concentrant à sec à chaque fois (sous 20 mm de mercure (2,7 kPa), à 20°C), puis triture à nouveau dans 30 cm3 d’éthanol, filtre, lave par 2 fois 20yCm3 ~ " ™“u “ ‘ ‘"“y 239 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^Edioxo-5,6 (méthoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2«0] octène-2, ; isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune· 5 Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945

Spectre de HMN du proton (350 MHz, IMSO d^, ξ, en ppm, J en Hz) 3,55 (s, 3H, -C00CH3) ; 3,62 et 3,79 (2d, J = 18, 2H, -SCH2») 5 3,85 à 3,93 (mt, 5H, =*I0CH3 et ).N CH2») ; 5,19 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 10 5,75 <dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) ï 6,74 (s, 1H, H du thiazole) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ï 12,53 (s large, 1H, =N NH GO- ou =N N=C-)

/ QJJ

E’U(aniino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 Eméthoxy-imino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 15 bicycloE4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, peut être préparé de la manière suivante :

On traite à 40°G pendant 1 heure une solution de 25 g de benzhydryloxycarbonyl-2 (t.butoxycarbonylamino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 têtrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 20 (tritylamino-2 thiadiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E,(obtenus comme décrit précédemment à l’exemple 28) dans 170 cm3 d’acétonitrile par une solution de 8,4 g d’acide p*toluènesulfonique dans 100 cm3 d’acétonitrile· Le précipité gommeux formé est séparé par décantation de la 25 phase surnageante et traité sous très vive agitation par 800 cm3 d’une solution saturée de bicarbonate de sodium· On filtre, lave par 2 fois 50 cm3 d’eau et sèche à l’air. On recueille 15,3 g d’^C(amino-2 éthyl)-4 4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 30 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune.

"1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3400, 3150-2200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495, 1445, 1205^ / 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700. /Jf 240 EXEMPLE 65

On traite à 4°C une solution de 2 g d*^[(amino-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4~yl-3] thio-2 vinyl^-3 benzhydryloxycarbonyl-2 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiaz0lyl-4)-2 5 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4«2.0] octène-2, isomère syn, forme E, dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne par 0,35 cm3 d’isocyanate de mcthyle· On agite pendant 2 heures à 5°C et 2 heures à 20°G· On concentre à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C, reprend dans 20 cm3 d'éther diéthylique et filtre· On obtient 1,4 g de poudre jaune 10 que l'on fixe sur 10 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) et chromatographie sur une colonne de 20 g de gel de silice Merck (0,06-0,2) (diamètre de la colonne : 1,5 cm, hauteur î 15 cm)·

On élue par 200 cm3 d'un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle 20-80 (vol.) et 500 cm3 d'acétate d'éthyle en recueillant 15 des fractions de 25 cm3. On évapore à sec les fractions 15 à 25 sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°C· On recueille 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 ^Œdioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 tétrahydro- 1,4,5,6 triazine-1,2,4 y 1-3]] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4»2»0] 20 octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d'une poudre jaune.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030, 940, 760, 700

On traite à 50°G pendant 40 minutes un mélange de 0,5 g de benzhydryloxycarbonyl-2 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 25 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3l thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4·2·0·] octène-2, isomère syn, forme E, 8 cm3 d'acide formique et4cm3 d'eau.On filtre, concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°C, reprend par 4 fois 50 cm3 d'éthanol en concentrant à sec à 30 chaque fois sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G, puis triture dans 40 cm3 d'éthanol, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éther diéthylique et sèche·

On obtient 0,3 g d*[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 dioxo-5,6 [(méthyl-3 uréido)-2 éthyl]-4 35 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 y1-31 thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 / aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, isomère syn, forme E, sous la ίατπψ !/ d'une poudre iaune. / 241

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040, 945

Spectre de HMN du proton (350 MHz, DMSO dgi δ en ppm,jenHz) 3,30 (m, 5H, -ÇH^H- et ;NÇH.3) ; 3,.60 et 3,78 (2 d, J = 18, 2H, -SCH^) 5 5 3,85 (s large, 5H, =^OÇH3 et ',ΝΟ^-) ; 5,18 (d, J = 4, 1H, H6) ; 5.74 (dd, J = 4 et 9, 1H, H?) 5 6,09 (t, J = 6, 1H, -NH-CH2-) î 6.74 (s, 1H, H du thiazole) ; 6,82 et 7,12 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) ; 9,58 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) ? 12,52 (s, 1H, -SH- de la triazine) EXEMPLE 66 - 10 On agite à 50°C pendant 30 minutes une solution de 1,19 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 E(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl]-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0·] octène-2, isomère syn, forme E, et de 0,247 g de chlorhydrate de cystéamine dans 30 cm3 de pyridine.

15 On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°G, reprend par 20 cm3 d’éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d’éthanol et 2 fois 20 cm3 d’éther diéthylique. On recueille 1,3 g du sel de pyridine de 1’ [ (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^Edioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 C(thiazolidinyl-2)-2 éthyl]-4 20 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloE4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, sous la forme d’une poudre jaune·

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685

Spectre de BMN du proton (350 MHz, CF^OOD, δ en ppm, J en Hz) 25 4,32 (s, 3H, -0CH3) 5 5,40 (d, J = 4, 1H, H en 6) î 6,04 (d, J = 4, H en 7)ï 7,25 et 7,78 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) 5 7,50 (s, 1H, H du thiazole).

EXEMPLE 67 -

On chauffe à 50°G pendant 20 minutes un mélange de 1,78 g d’[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 [(dioxo-30 5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1- bicycloE4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de pyridine et 0,42 g de chlorhydrate d’hydroxylamine.

On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 30°G, ^ 242 résidu dans 20 cm3 d’éthanol, filtre, lave par 2 fois 20 cm3 d'éther et sèche. Le solide obtenu (1,3 g) est chauffé à 60°G dans 20 cra3 d'eau, on élimine un léger insoluble par filtration, laisse refroidir, ajuste le pU à 3 par addition de 3 cm3 d'acide acétique et chauffe à 70°C pour 5 dissoudre. On filtre, laisse revenir à 20°C puis place à 4°G pendant 2 heures. Après filtration et séchage, on recueille 0,8 g d'[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^tdioxo-5,6 (hydroxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0.1 octène-2, mélange 10 des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une poudre de couleur crème.

-1

Spectre infra-rouge (KBr), bandes caractéristiques en cm 3700 à 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940

Spectre de RMN du proton (350 MHZ,CF3COOO, δ en ppm, J en Hz) 15 3,S9 (s, 2H, -SCH2-) ·? 4,30 (s, 3H, -0CH3) ; 5,39 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 6,04 (d , J = 4, 1H, H en 7) 5 7,28 et 7,77 (2d, J = 16, 2H, -CH=*CHS-) ? 7,50 (s, 1H, H du thiazole) EXEMPLE 68

On chauffe à reflux pendant 24 heures un mélange de 2,9 g 20 de benzhydryloxycarbonyl-2 ^[(diméthoxy-2,2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo [4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E, 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,49 g de chlorhydrate de méthoxyamine. On concentre à séc sous 20 mm 25 de mercure (2,7 hPa) à 30°C, triture dans 20 cm3 d'eau, filtre, lave par 2 fois 10 cm3 d'éthanol et sèche. On recueille 0,92 g de benzhydryloxycarbonyl-2 dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.03 octène-2, \ 30 mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn.

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450, 1050, 950, J 745 et 700 /" / 243

Spectre de EMN du proton (350 MHz, DMSO d^, 5 en ppm, J en Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-o-CH3) ; 3,70 et 3,90 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-) 5 3,95 (s, 3H, =NOCH3) ; 5,30 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,88 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) î 6,95 et 7,05 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 5 9,84 (d, J = 9, 1H, -C0NH-)î 12,70 (s, 1H, NH CO- ou =N N=Ç-)

_____ OH

On agite à 50°G pendant 30 minutes une solution de 0,85 g *" de b en zhydryloxycarbony1-2 ^[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétra-hydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl|-3 [méthoxyimino-2 (tritylamino-2 thiazolyl-4·)-2 acétamido]-7 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo 10 [4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, E, syn et anti, E, syn dans 20 cm3 d’acide formique et 15 cm3 d'eau. On concentre à sec sous 0,05 mm de mercure (0,007 kPa) à 45°C, reprend le résidu par 40 cm3 d'éthanol et évapore à sec sous 20 mm de mercure (2,7 kPa) à 20°G et répète cette opération 2 fois. On triture le solide jaune obtenu dans 15 20 cm3 d'éthanol à 50°G, laisse refroidir et filtre. On recueille 0,44 g \ . d'[amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^[dioxo-5,6 (méthoxyimino-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2, mélange des isomères syn, syn, E et syn, anti, E sous la forme d'une 20 poudre jaune.

-1

Spectre infra-rouge (KBr) , bandes caractéristiques en cm 3700 à 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050, 945

Spectre de RMN du proton (350 MHz, DMSO δ en ppm, J en Hz) 5,24 (d, J = 4, 1H, H en 6) ; 5,80 (dd, J = 4 et 9, 1H, H en 7) 5 25 6,95 et 7,10 (2d, J = 16, 2H, -CH=CH-) î 9,77 (d, J = 9, 1H, -C0NH-) / // / / 244

La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent comme produit actif au moins un produit de formule générale (I) à l'état pur (sous forme libre ou sous forme de sel) ou sous forme d'une composition en association avec un ou plusieurs 5 adjuvants pharmaceutiquement acceptables. Ces médicaments peuvent être utilisés par voie orale, parentérale ou rectale.

Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres ou des granulés, Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé 10 à un ou plusieurs diluants ou adjuvants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium.

Comme compositions liquides pour administration orale, on 15 peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou 20 aromatisants.

Les compositions pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en 25 particulier l'huile d'olive et des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la 30 composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également préparées sous forme de compositions solides stériles qui seront dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.

Les compositions pour administration rectale sont des 35 suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, desexcipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-ci«^^/ 245

En thérapeutique humaine, les médicaments selon la présente inventionsont particulièrement utiles dans le traitement des infections d'origine bactérienne.

D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie 5 qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, du degré de l'infection et des autres facteurs propres au sujet à traiter. Généralement, les doses sont comprises entre 1 et 10 g par jour de produit actif par voie orale, intramusculaire ou intraveineuse pour un adulte.

10 L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon la présente invention· EXEMPLE -

On prépare une solution injectable ayant la composition suivante : 15 - sel de sodium de l’Z’(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 ^(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinyl7“3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2-Oj octène-2 (isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde ............. 267 mg 20 " chlorure de sodium ..................................... 1,5 mg - soluté injectable ...................................... 2 cm3

Cette solution contient 250 mg de produit actif compté J en acide aldéhyde libre.

Claims (28)

246

1. Une nouvelle thiovinyl-3 céphalosporine caractérisée en ce qu'elle répond à la formule générale “ΛΑ N ï-jj-CONH-j-/\ N 0=1 N J-CH*CH-SR OR0 I COOR' .. ... ...... ................_.......... 5 dans laquelle le symbole R est choisi parmi les significations suivantes : 1. alcoyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle , phényle, 2. pyridyl-2, pyridyl-3 ou pyridyl-4 et leurs N-oxydes, 3. pyrimidinyl-2; pyridazinyl-3 substitué en position -6 (par un 10 radical alcoyle, méthoxy, amino ou acylamino) et éventuellement N-oxydé ou tétrazolo [4,5-b] pyridazinyl-6, 4. dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4 » triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 15 a) par un radical alcoyle, non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, acyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) par un radical allyle ; dihydroxy-2,3 propyle ; dihydroxy-1,3 . propyle-2} formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 20 pro.pyle; bisf ormyloxy-2,3 propyle ou bisf ormyloxy—1,3 propyle**2; c) par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, substitué par un radical hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (dont la partie acyle peut être substituée par un radical amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoylsulfinyle, alcoylsulfonyle, amino, alcoylamino, dialcoylamino, 25 sulfoamino, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxycarbonylamino, uréido, alcoyluréido. / dialcoyluréido, ' /j// 247 d) par un radical répondant à l’une des formules générales : .XW - alk - C |ΝΥ“Εα Jc“Ra ou -CH.-CHOH-OT „ 2 nïV ’ "Λ /OH ou -alk-Οι Nîr“ 5 dans lesquelles alk est un radical aicoylène contenant 1 à 4 atomes de carbone, X® et γα sont identiques et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et Ra représente un radical alcoyle, ou bien X3 et / sont identiques ou différents et représentent des atomes d'oxygène ou de soufre, et les radicaux Ra forment ensemble un radical 10 aicoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, e) par un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino, 15 5) dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 » alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 ; alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, 6. triazol-1,3,4 yl-5 ; triazol-1,2,3 yl-5 ou .alcoyl-1 triazol-1,2,4 y 1-5 non substitué ou substitué en position -3 par alcoyloxycarbonyle, 20 7) a - thiadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, alcoyloxy, alcoylthio, hydroxy-alcoylthio dont la partie alcoyle contient 2 à 4 atomes de carbone, alcoylsulfonyle, hydroxy, hydroxyalcoyle, carboxy, carboxyalcoyle, araino, alcoylamino, dialcoylamlno, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, 25 dialcoylaminoalcoyle, acylamino ou acylaminoalcoyle, b - thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle ou alcoyloxy, 8. a - oxadiazol-1,3,4 yl-5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, trifluorométhyle, phényle, aminoalcoyle, alcoylaminoalcoyle, / 30 dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, /" / b - oxazolyl-2 ou alcoyl-4 oxazolyl-2· f // iff l 248 9. tétrazolyl-5 non substitué ou substitué en position -1 par a - un radical alcoyle non substitué ou substitué par alcoyloxy, suifo, carboxy, formyle ou sulfamoyle, b - un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué 5 par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino» acylamino, carboxy- . alcoylamino, suif araoylamino, sulfo amino, uréido, alcoyluréido ou >· dialcoyluréido, c - un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone substitué 1 par hydroxyimino ou alcoyloxyiminoj î 10 d.- un radical phényle, dihydroxy-2»3 propyle, dihydroxy-1,3 propyle-2; formyl-2 hydroxy-2 éthyle; formyloxy-3 hydroxy-2 propyle; bisformyloxy-2,3 propyle ou bisformyloxy-1,3 propyle-2, ou '0 e - un radical de formule générale (il) pour lequel 8/ est un atome d'hydrogène, ou un radical de formule générale (III); f * 15 le symbole R<» .représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R' représente un atome d'hydrogène ou un radical facilement éliminable par voie enzymatique de formule générale : - GH N'- O COR’" R" 20 dans laquelle R" représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R"' représente un radical alcoyle ou le radical cyclo-hexyle étant entendu que les radicaux et portions alcoyles ou acyles cités ci-dessus sont (sauf mention spéciale) droits ou ramifiés et contiennent 25 1 à 4 atomes de carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que ses sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées.

2 II N 0=1-N /} -CH=CHrSR \ y · 0R° j COO R, dans laquelle R°, R^ et n sont définis comme dans la revendication 9, R est défini comme ci-dessus et Hal représente un atome de chlore ou de brome, puis, lorsque η = 1, réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y' 5. lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, ou en sel d'addition avec une base azotée·

2. Une thiovinyl-3 céphalosporine selon la revendication 1 / 30 caractérisée en ce que \ / If 249 le symbole R esc choisi parmi les significations suivantes : 1. méthyle, L-amino-2 carboxy-2 éthyle ou phényle, 2. pyridyl-2 éventuellement N-oxydé, 3. pyrimidinyl-2 ou pyridaziny1-3 substitué en position -6 par un 5 radical méthyle ou acltamido et éventuellement N-oxydé, 4. dioxo-5,6 tétrahydr'o-1,4-,5 »6 triazine-l ,2,4 yl-3 substitué en position -4 par a) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone, un radical alcoyle contenant 1 ou 2 atomes de carbone substitué par un radical 10 alcoyloxy, alcoylthio, phényle, formyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, alcoyloxycarbonyle ou thiazolidinyl-2, b) un radical allyle ou dihydroxy-2,3 propyle, c) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone, substitué par hydroxy, carbamoyloxy, acyloxy (non substitué ou substitué par 15 amino), amino, alcoylsulfonylamino, acylamino (non substitué ou substitué par amino), alcoyloxycarbonylamino, uréido ou alcoyluréido, d) un radical de formule générale (II) dans laquelle alk est alcoylène contenant 1 ou 2 atomes de carbone, X0 et Y01 représentent des atomes d'oxygène, Ra représente des radicaux alcoyle et R^ représente un 20 atome d'hydrogène, e) un radical alcoyle contenant 1 à 3 atomes de carbone substitué par un radical alcoyloxyimino ou hydroxyimino. 4. triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un Radical de formule générale (II) tel que 25 défini ci-dessus ou par un radical formylalcoyle ou dihydroxy-2,3 propyle. 5. dialcoyl-1,4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 ; ' alcoyl-1 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-l,2,4 yl-3 ou alcoyl-2 dioxo-5,6 tétrahydro-1,2,5,6 triazine-l,2,4 yl-3, 30 6) alcoyl-1 alcoyloxycarbonyl-3 triazol-1,2,4 yl-5 / (f % 250 7. a) thiadiazol-1,3,4 yl“5 non substitué ou substitué par un radical alcoyle, araino, auiinoalcoyle, alcoylaminoalcoy le, dialcoylaminoalcoyle ou acylaminoalcoyle, b) thiadiazol-1,2,4 yl-5 substitué par un radical alcoyle, Ô) a) oxadiazolyl-1,3,4 yl-5 substitué par alcoyle ou phényle 5 b) aicoyl-4 oxazolyl-2 , 9. tétrazolyl-5 substitué en position -1 par a) un radical alcoyle non substitué ou substitué par formyle b) un radical alcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbone substitué par hydroxy, amino, alcoylamino, dialcoylamino, acylamino, ou 10 c) un radical de formule générale (il) tel que défini ci-dessus î le symbole Ro représente un atome d*hydrogène, un radical méthyle, vinyle ou cyanométhyle, et le symbole R» représente un atome d'hydrogène, étant entendu que les portions ou radicaux alcoyles ou acyles cités ci-dessus contiennent (sauf mention spéciale) 1 ou 2 atomes de 15 carbone, sous ses formes syn ou anti et E ou Z et leurs mélanges, ainsi que se^ sels d'addition avec les acides, ses sels métalliques et ses sels d'addition avec les bases azotées.

3. L'£(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido7”7 20 carboxy-2 £(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 vinylJ-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo/4.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E).

4. Le sel de lysine de 1 ' jT(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxy-itnino-2 acétamidq7-7 carboxy-2 £(dioxo-5,6 formylméthyl-4 tétrahydro- 25 1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo£4.2,0j octène-2 (isomère syn, forme E) hydrate d'aldéhyde,

5. L'/*(amino-2 thiazoly 1-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidq7“7 carboxy-2 .^‘(dihydroxy-2,3 propyl-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 / triazine-1,2,4 yl-3) thio-2 viny]J-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo / 30 Ä.2.Q7 octène-2 (isomère syn, forme E), / iï 1- 251

6. L1^[(acétamido-2 éthyl)-4 dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl]-3 C(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxy-imino-2 acétamido]-7 carboxy-2 oxo-8 thia-5 aza-1 bicyclo[4.2.0] octène-2» isomère syn, forme E· 5

7 ~ L'L(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 carboxy-2 ^Cdioxo-5,6 (formyloxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5»6 triazine- 1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2.0] octène-2, isomère syn, forme E.

8. L,[(amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido]-7 10 carboxy -2 ^[dioxo-5,6 (méthoxy-2 éthyl)-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3] thio-2 vinyl^-3 oxo-8 thia-5 aza-1 bicycloC4.2·θ] octène-2, isomère syn, forme E.

9. Procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant 15 de formule générale -alk-CH(OH)ORa, caractérisé en ce que l'on fait agir un acide de formule générale : H0N S Yji N-1- C - COOH II \>R· dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée (ainsi que l'oxime lorsque 20 R° représente l'hydrogène) ou un dérivé réactif de cet acide, sur une amino-7 céphalosporine de formule générale : (0) rn y—Λ 0 =1-N^)- CH = CH - SR^! »«1 (J 252 dans laquelle R est défini selon la revendication 1, 'représente un atome d'hydrogène, un radical de formule générale : - CH OCOR"' R" tel que défini dans la revendication 1, ou un radical protecteur " 5 facilement éliminable, et n représente O ou 1 puis,lorsque n «ljOn réduit l'oxyde obtenu et élimine les radicaux protecteurs puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d'addition avec une base azotée.

10 Rg est choisi parmi les radicaux t.butoxycarbonyle, trichloro-2,2»2 éthoxycarbonyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitrobenzyloxycarbonyle, p«méthoxybenzyLoxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise -un acide de formule générale : N_1- C - COOH II \)R° dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, et dont la fonction amine est préalablement protégée par un groupement t.butoxy-15 carbonyle, trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, trichloracétyle, chlor-acétyle, trityle, dibenzyle, benzyle, benzyloxycarbonyle, p.nitro-benzyloxycarbonyle, p.méthoxybenzyloxycarbonyle, formyle ou trifluoracétyle.

11- Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise un acide de formule générale : H0N S V N 20. ii I N_U- C - COOH II \0R° dans laquelle R° est un groupement trityle ou tétrahydropyrannyle ou méthoxy-2 propyl-2 protecteur de la fonction oxime· J a if 253

12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce qu'on utilise une amino-7 céphalosporine dans laquelle le radical facilement éliminable représenté par est choisi parmi les radicaux méthoxyméthyle, t.butyle, benzhydryle, p.nitrobenzyle et 5 p.méthoxybenzyle.

13. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on utilise un dérivé réactif de l'acide de formule générale ; H?N S Yïi N_I- C - COOH II N \r° dans laquelle R° est défini selon la revendication 1, choisi parmi 10 l'anhydride, un anhydride mixte, un ester réactif·'et un halogénure de cet acide.

14. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(0H)0Ra, caractérisé en ce-que l'on fait 15 agir un thiol (libre ou à l'état de sel alcalin ou alcalino-terreux) de formule générale : R - SH (dans laquelle le substituant de R, qui est défini comme ci-dessus, est protégé à l’état d’acétal [défini par les formules générales 20 -alk-GR^(XaRa)(YaRCt) et -CH2CHOH-GH(X°îR0î)(Υ^°)] lorsque l'on veut obtenir un produit selon la revendication 1 pour lequel R contient un radical formyle ou acylalcoyle , sur un dérivé de céphalosporine (ou, le cas échéant, sur un mélange des isomères) de formule générale : R, - NH -/ \ ψη || I A N_- C - CONH -,_( \ Il : \ 0 =L—N J - CH 8 CH - R, Y 3 COORj ^ 25 dans laquelle, R° étant défini selon la revendication 1, et n « / ’ (j 254 lorsque η = 0 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2 ou -3, lorsque η = 1 ce dérivé se présente sous forme bicyclooctène-2, le substituant sur l'atome de carbone en position -3 du bicyclooctène présente la stéréoisomérie E ou Z, R2 représente un atome d'hydrogène 5 ou un radical protecteur du radical amino, et représente un radical de formule générales : -o-so2r'3 ou -0-C0 R"3 dans lesquelles R'3 est un radical alcoyle droit ou ramifié contenant 10 1 à 4 atomes de carbone, trifluorométhyle, trichlorométhyle,ou phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou par un radical alcoyle ou nitro, et R" est défini comme R' ou représente un radical acylméthyle, acyl-2 éthyle, acyl-2 propyle, alcoyloxycarbonylméthyle, alcoyloxycarbonyl-2 15 éthyle ou alcoyloxycarbonyl-2 propyle, puis lorsque n = l on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide, un sel métallique, ou un sel d'addition avec une base azotée# 20

15 - Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la réaction est effectuée en présence d'une pyridine ou d'une base organique tertiaire.

16. Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de 25 formule générale -alk-CH(0H)0Ra, caractérisé en ce que l'on fait agir un thioloester de formule générale : vmv\ P I Il / \ // 0R° / // wy / 255 dans laquelle R° et sont définis comme dans la revendication 14, et R est défini comme ci-dessus, Üétant entendu que lorsque R° est un atome dThydrogène, l'oxime peut être protégée, lorsque R contient un substituant amino, alcoylamino, formyle ou acylalcoyle, celui-ci est 5 protégé, et lorsque R contient un substituant hydroxy, ou carboxy, .oelui-ci est libre ou protégé], sur une amino-7 céphalosporine de formule générale : Φ· "“ri 11 o=L—^>-gh=gh-r3 COOR. dans laquelle R^, et n sont définis comme dans la revendication 14, 10 et qui présente la même stéréoisomérie que le produit défini dans la revendication 14 puis, lorsque η * 1, on réduit l'oxyde obtenu, élimine s'il y a lieu les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en sel métallique, • ou en sel d'addition avec une base azotée· 15

17 - Procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'on utilise un thi'oloester dans lequel le cas échéant le radical R est protégé par un radical protecteur d'amino tel que défini dans la revendication 10» -ou sous forjne ,d'acetal par un radical de formule générale -alk-CRß(XaRa)(YaRa) ou -C^CHOH-CHU'VKyV*) . 20

18 - Procédé de préparation d'un produit selon la reven dication 1, pour lequel le radical R ne contient pas de substituant de formule générale -alk-CH(0H)0Ra, caractérisé en ce que l'on fait agir une thiourée de formule générale : r2nh CS nh2 25 dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, sur / un produit de formule générale s / / 256 Φ" Hal-CHoC0 C-CONH-*-/ \

19. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce qu'on fait agir une thiourée dans la formule de laquelle le radical

20. Procédé de préparation d’un produit selon la revendi-15 cation 1 pour lequel le radical R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué gn position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone lui-meme substitué par un groupement carbamoyloxy ou acyloxy (dont la 20 partie acyle est éventuellement substituée par un radical· amino, alcoylamino ou dialcoylamino), caractérisé en ce qu'on traite un produit de formule générale : R' NH .S. ,0, Ό Jv N—ü -G-CONH - p—/ Y 0=1-N^l -CH=CH -S - @ / j alk'-OH / Â G00R1 / /J 257 (dans laquelle R?, R^ et n sont définis comme dans la revendication 9, R’2 est un radical protecteur, et -(R)-alk’0H représente un radical dioxo-5,6 hÿdroxyalcoyl-4 tétrahydro-1,4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3, hydroxyalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 hydroxy- . 5 alcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5) par toute méthode connue pour obtenir un carbamate ou un ester à partir dTun alcool sans toucher au reste de la molécule, réduit le cas échéant l'oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit; obtenu en un sel d’addition avec un acide, en un sel métallique ou 10 en un sel d’addition avec une base azotée.

21. Procédé selon la revendication 20 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R’^ est choisi parmi les groupements protecteurs d’amino cités dans la revendication 10. 15

22 - Procédé de préparation d'un produit selon la reven dication 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1>4,5,6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone, lui-20 même substitué par un groupement sulfoamino, alcoylsulfonylamino, suifamoylamino, acylamino (dont la partie acyle est éventuellement substituée par hydroxy, amino, alcoylamino ou dialcoylamino), alcoyloxy-carbonylamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, ou représente un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylamino 25 ou acylaminoalcoyle, ou représente un radical oxadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical acylaminoalcoyle, ou représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical alcoyle contenant 2 à 4 atomes de carbone substitué par un groupement acylamino, sulfa-moylamino, sulfoamino, uréido, alcoyluréido ou dialcoyluréido, 30 caractérisé en ce qu’on traite un produit de formule générale : R’ NH Sv JQ N-4-C-CONH-,-^ \ j c00Ri L/f 258 dans laquelle R°, R^ et n sont définis comme dans la revendication 9, R*2 est un radical protecteur, et représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1,4,5 j 6 triazine-l,2»4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 5 substitués en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenait 2 à 4 atomes de carbone), ou un radical thiadiazol-1,3,4 yl-5 substitué par un radical amino ou aminoalcoyle, ou un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical aminoalcoyle (contenant 2 à 4 atomes de carbone), par toute méthode connue pour former une fonction amide, 10 sulfamide, carbamate ou urée, sans toucher au· reste de la molécule, puis, lorsque n = 1 réduit l’oxyde obtenu, élimine les groupements protecteurs, puis transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d'addition avec un acide, en un sel métallique, ou en un sel d’addition avec une base azotée* 15

23 - Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce qu’on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R* est défini comme dans la revendication 21.

24. Procédé selon la revendication 22 caractérisé en ce que, lorsque l’on veut préparer un produit défini dans la revendi- 20 cation 22 pour lequel R contient un substituant hydroxy ou amino, ces fonctions sont protégées dans le réactif utilisé.

25. Procédé de préparation d’un produit selon la revendication 1 pour lequel R représente un radical dioxo-5,6 tétrahydro-1>4,5»6 triazine-1,2,4 yl-3 substitué en position -4, triazol-1,3,4 yl-5 25 ou alcoyloxycarbonyl-2 triazol-1,3,4 yl-5 substitués en position -1 par un radical thiazolidinyl-2 alcoyle, par un radical -alk-GH(0H)0Ra ou par un radical hydroxyiminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, ou bien représente un radical tétrazolyl-5 substitué en position -1 par un radical hydroxy- 30 iminoalcoyle ou alcoyloxyiminoalcoyle dont la partie iminoalcoyle contient 1 à 5 atomes de carbone, caractérisé en ce qu’on effectue une réaction * d'addition de cystéamine, d’un alcool, d’hydroxylamine ou d’une alcôve-ν' oxyamine, sur un produit de formule générale î /,// j i 259 :· Ε2Β\Λ ï l) A N—ll-J-CONH-j—/ \ \ o=Ln J-gh*ch-sÆ OR° y ^ alk* CHO COORj dans laquelle R0»· R^ et sont définis comme dans la revendication 14 et -[H -alk1-CHO représente un radical dioxo-5,6 formylalcoyl-4 tétra-hydro-l,4,5j6 triazine-1,2,4 yl-3, formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5> 5 alcoyloxycarbonyl-2 formylalcoyl-1 triazol-1,3,4 yl-5 ou formylalcoyl-1 tétrazolyl-5, par toute méthode connue pour former de tels dérivés d'addition de fonctions carbonylées, puis élimine les radicaux protecteurs et transforme éventuellement le produit obtenu en un sel d’addition avec un acide, en un sel métallique ou en un sel d’addition 10 avec une base azotée.

26. Procédé de préparation selon la revendication 25 caractérisé en ce qu'on utilise une céphalosporine dans la formule de laquelle R^ est un groupement protecteur choisi parmi les radicaux protecteurs d'amino cités dans la revendication 10* 15

27 - Procédé de préparation d’un produit selon la reven dication 1, pour lequel R’ représente un radical de formule générale : - - CH - 0C0 R"1 R" tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce que l’on estérifie un produit selon la revendication l pour lequel R’ est un 20 atome d’hydrogène, par toute méthode connue en soi pour préparer un ester à partir d’un acide sans toucher au reste de la molécule, puis transforme éventuellement le produit obtenu en sel d'addition avec un acide.

28. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu’elle I 25 contient au moins un produit selon la revendication 1, en association I avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharrwy I ceuciquement acceptables. I