DD151170A5

DD151170A5 - Verfahren zur herstellung von neuen 3-thiovinyl-cephalosporinen

Info

Publication number: DD151170A5
Application number: DD22127180A
Authority: DD
Inventors: Daniel Farge; Roy Pierre Le; Claude Moutonnier; Jean-Francois Peyronel
Original assignee: Rhone Poulenc Ind
Priority date: 1979-05-23
Filing date: 1980-05-21
Publication date: 1981-10-08
Also published as: ES496193A0; ATA270880A; ES8107228A1; YU58383A; AT369378B; SU1130167A3; FR2474035B2; SU1114339A3; FR2474035A2; PL127207B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Cephalosporine der allgemeinen Formel I, worin R Alkyl, L-2-Amino-, 2-Carboxyethyl, Phenyl, gegebenenfalls N-oxydiertes Pyridyl, 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl substituiert, 5,6-Dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl substituiert in 4-Stellung, 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-1,,3,4-triazol-5-yl, die in 1-Stellung substituiert sind, 1,4-Dialkyl-5,6,-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 2-Alkyl-5,6-dioxo-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, 5-Triazolyl, substituiertes oder unsubstituiertes 1,3,4-Thiadiazol-5-yl, substituiertes oder unsubstituiertes 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiertes oder unsubstituiertes 1,3,4-Oxadiazol-5-yl, substituiertes oder unsubstituiertes 2-OxazolYL oder in der 1-Stellung substituiertes oder unsubstituiertes 5-Tetrazolyl bedeutet, R' ein Wasserstoffatom oder ein Rest der allgemeinen Formel II darstellt, R&expo! Wasserstoff, Alkyl, Vinyl oder Cyanomethyl bedeutet, sowie deren Salze, die als Wirkstoff in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingesetzt werden koennen.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer 3-Thiovinyl-cephalosporine, die als Wirkstoff in pharmazeutischen Mitteln verwendet werden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Als nächstliegender Stand der Technik können die FR-PS 2 081 451 und 2 137 899 angegeben werden.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereicherung des Standes der Technik durch bisher nicht bekannte pharmakologische Wirkstoffe.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Erfindung betrifft neue 3-Thiovinyl-cephalosporine der allgemeinen Formel

N * -C-CONH- ^ S\

Ii

-CH=CH-SR

(I)

COOR¹

deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

In der allgemeinen Formel I ist das Symbol R ausgewählt aus folgenden Bedeutungen:

1· Alkyl, L~2-Amino-2-carboxyethyl, Phenyl,

2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl und ihren N-Oxiden_f

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22127 U -2- 57 466/11

3. 2-Pyrimidinyl; 3-Pyridazinyl, substituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylaminorest) und gegebenenfalls N-oxydiert, oder Tet razolo £4,5-b] 6-pyridazinyl,

4. B^-Dioxo-l^.Bie-tetrahydro-l^^-triazin-S-yl, substituiert in 4-Stellurig; 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l-3,4-triazol-5~yl, die substituiert sind in der 1-Stellung,

a) durch einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl- Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest_f

b) durch einen Allyl-; 2,3-Dihydroxypropyl-; 1,3-Dihydroxy-2-propyl-; 2-Formyl-2-hydroxyethyl~; 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl-rest;

c) durch einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Hydroxy-, Carbamoyloxy-, Acyloxy- (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Sulfamino-, Alkylsulfonylamino-, SuIfamoylaminor, Acylamino- (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido-, Dialkylureidorest, djdurch einen Rest, der einer der folgenden Formeln entspricht : ·

2Θ.9.1980 AP C 07 D/221 271 12 7 1, - 3 - 57 466/11

- ALk - C

oder - CH₂-CHOH-CH III

^\jCi. D

oder - AIk-CH IV,

OR*

worin Alk ein Alkylenrest nit I bis 4 Kohlenstoffatomen ist, X^ und Y^ gleich sind und Sauerstoffoder Schwefelatome bedeuten, und R^ einen Alkylrest bedeutet, oder worin X*^ und Y^ gleich oder verschieden sind und Sauerstoff- oder Schwefelatome darstellen und die Reste R⁴* miteinander einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bilden, und R ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenetoffatomen darstellt,

e) durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

5· 1,4-Dialkyl-5,6-'d ioxö-1,4,5,6-1etrahydro~l,2,4-triazin-3-yl; l-Alkyl-Siö-dioxo-l^^ie-tetrahydro-l^^-triazin-3-yl; 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,

6. l,3,4-Triazol-5-yl; !^,is-Triazol-ö-yl oder 1-Alkyll,2,4-triazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch Alkyloxycarbonyl,

Ί 27

7. a) 1,3,4-ThIaCUaZOl-S-Yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, Carboxy-, Carboxyalkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acylamino- oder Acylaminoalkylrest,

b) l,2,4~Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrest,

8. a) l,3,4~0xadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert

durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest, b) 2-0xazolyl oder 4-Alkyl-2-oxazolyl,

9. 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in der 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Alkyloxy, Sulfo, Carboxy, Formyl oder Sulfamoyl,

b) einen Alkylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, Carboxyalkylamino, SuIfamoylamino, Sulfamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-; 2,3-Dihydroxypropyl-; l,3-Dihydroxy-2-propyl-; 2-Formyl-2-hydroxy-ethyl-; 3-Formyloxy-2-hydroxy-propyl-; 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder

- l_f3-Bis-formyloxy-2-propylrest oder e) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel III darstellt;

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 221271 _5_ · 57 466/11

worin das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest darstellt;

und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom oder einen auf enzymatischem Wege leicht eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

- CH - OCOR"' V

R"

darstellt, worin R" ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest darstellt und R"' einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest bedeutet.

Es versteht sich, daß. die vorstehend genannten (oder die nachstehend noch aufgeführten) Alkyl- oder Acyl-teile oder -reste (falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Es versteht sich auch, daß der Substituent in der (3)-Stel~ lung der Verbindungen der allgemeinen Formel I in der eis- oder trans-Form oder in einem Gemisch der eis- und transFormen vorliegen kann«

Im folgenden wird die trans-Stereoisomerie mit E und die cis-Stereoisomerie mit Z bezeichnet«

Auch versteht es sich, daß die Gruppe OR⁰ sich in einer der syn- oder anti-Stellungen befinden kann und daß diese Isomeren und ihre Gemische in den Rahmen der Erfindung fallen.

Die syn-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

221271

* * O **

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

•C-CONH-N-OR^r

O =d

(Ia)

-CH=CH-SR

COOR¹

Die anti-Form kann durch folgende Formel dargestellt werden:

H₂N-Jj"

(Ib)

R⁰O-N

CH=CH-SR

COOR¹

In gleicher Weise kann, wenn der Rest R einen Hydroxyaminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylsubstituenten enthält, diese Gruppe die syn- und anti-Isomeren darstellen, und diese Isomeren und ihre Gemische fallen ebenfalls in den Rahmen der Erfindung.

Wenn der Rest R ein 1,4,5,6-Tetrahydro-triazinylrest ist, der in der 1- oder 4-Stellung substituiert ist, oder der 1,2,5,6-Tetrahydro-triazinylrest, der in der 2-Stellung substituiert ist, so kann er durch die tautomeren Formen dargestellt werden:

22127 1

(Via)

oder

Subst·

- OH

Subst

I

Ν—Ν

OH

(VIb)

(VIc)

Wenn der Rest R einen Formylalkylrest enthält, so kann er in der Form des freien Aldehyds oder des Aldehydhydrats vorliegen. Man stellt diese Formen insbesondere unter den nachstehend beschriebenen Bedingungen fest.

Die kernmagnetischen Resonanzuntersuchungen zeigen insbesondere, daß, wenn R 5,6-Dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3~yl ist:

- in saurem Lösungsmittel, wie Ameisensäure oder Trifluoressigoäure (die.deuteriert sind), in Anwesenheit oder Abwesenheit von (schwerem) Wasser, das Produkt hauptsächlich in der Form des freien Aldehyds vorliegt;

22 1 27 1

- in basischem Lösungsmittel, wie (schwerem) Wasser, versetzt mit Natriumbicarbonat, es hauptsächlich in der Form des Aldehydhydrats vorliegt;

~ in neutralem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid (d_fi), die Formen des freien Aldehyds und des Aldehydhydrats vorliegen, wobei die Zugabe von Wasser die Umwandlung der freien Aldehydform in die Aldehydhydratform progressiv mit sich bringt.

Im allgemeinen sind die Produkte der allgemeinen Formel Ia bevorzugt.

Unter den vorstehenden Bedeutungen des Symbols R kann man insbesondere nennen:

Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec,-Butyl, t-Butyl

l,3,4-Thiadiazol-5-yl

2-Methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Ethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Propyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Isopropyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Butyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Isobutyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-sec-Buty1-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-t-Butyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Hydroxymethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-t2-Hydroxyethy]J -1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Aminomethy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylaminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomet hy1-1,3,4-thiadiazol-5-yl

2-/"2-Aminoethyl]-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-=· £2-Methylaminoethyl J-1,3,4- thiadiazol-5-yl 2~C2-DimethylaminoethylJ-l,3,4-thiadiazol~5-yl

221 271

29.9.1980 AP C 07 D/221 - 9 - 57 466/11

2-Carboxymethyl-l_J3_/4~thiadiazol-5-yl 2-(2-Carboxyethyl)-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methoxy-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Methylthio-l,3_f4-thiadiazol-5-yl 2r-Methylsulfonyl-l,3_J4-thiadiazol-5-yl 2-Amino-1,3,4~thiadiazol-5-yl 2-Methylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl

2-Acetylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2-Hydroxy-l_/3,4-thiadiazol-5-yl 2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl 2~(2-Acetamidoethyl)-l,3_l4-thiadiazol-5-yl 3-Nethyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl

l,2,3-Triazol-5-yl

l_f3,4-Triazol-5-yl

l-Methyl-3-methoxycarbonyl-l,2,4-triazol-5-yl 3-Methoxycarbonyl-l-ethyl-l,2,4-t riazol-5-yl l-Methyl-S-ethoxycarbonyl-l^^-t riazol-5-yl 1-Ethyl-3-ethoxycarbonyl-l_f Z,4-triazol-5-yl 5-flHj-Tetrazolyl

l-Methyl-5-tetrazolyl l-Ethyl-5-tetrazolyl l-Propyl-5-tet razolyl l-Isopropyl-5-tetrazolyl 1-Butyl-5-tatrazolyl l-(2-Hydroxyethyl)-5-tet razolyl l-(3-Hydroxypropyl)-5-tetrazolyl l-Methoxymethyl-5-tet razolyl 1-Carboxymethy1-5-tetrazolyl 1-Sulfomethy1-5-tetrazolyl

	29.9.1980
ΊΟ	AP C 07 D/221 271
-Sa-	57 466/11

22 127 1

l-(2-Methylaminoethyl)-5-tet'razolyl l-(2~Dimethylaminoethyl)~5-tetrazolyl l-(2-Diethylaminoethyl)-5-tetrazolyl l-(3-Dimethylaminopropyl)~5-tetrazolyl

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 127 1, - 2) - 57 466/11

1-(2-SuIfamoylaminoäthyl)-5-tetrazolyl l-(2-Acetamidoäthyl)-5-tetrazolyl 2-Pyridyl 3-Pyridyl 4-Pyridyl 2-Pyridyl-l-oxid 6-Methyl-3-pyridazinyl 6~Methyl-3-pyridazinyl-l-oxid 6-Ethy1-3-pyridazinyl 6-Ethyl-3~Pyridazinyl-l-oxid 6-Methoxy-3-Pyridazinyl 6-Aminο-3-pyridazinyl 6-Acetamidο-3-pyridazinyl Tetrazolo £4.5-bJpyridazin-6-yl

5,6-Dioxo-4~methyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl 5,6-Dioxo-4~ethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-propyl-l,4,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5 ,ö-Dioxo^-isopropyl-1,4,5,6-1 et rahydro-1,2, A-1 riazin-3-yl 4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(;2-hydroxy et hy I)-1,4,5,6-1 et rahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-hydroxypropyl)-l,4,5,6-tetrahyd ro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-methoxymethy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-methoxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-ethoxymethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl · 5,6-Dioxo-4-(2-ethoxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-

29.9.1980 AP C 07 D/221 221271, - ±θβ - . 57 466/11

4-(2~Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-Benzy1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-phenethyl-l,4,5,6-tetrahydro-i,2,4-t riazin-3-yl Sie-Dioxo^-Methylthiomethyl-l^iSie-tetrahydro-l^^- triazin-3-yl

Sfe-Dioxo^-methylthioethyl-l^^ie-tetrahydro-l^^-

triazin-3-yl _;

29.9.1980 AP C 07 D/221 2212 71 -33- 57 466/11

4-Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4_f5,6-tetrahydro-l,2,4-t riazin-

4-(2-Carbamoylethyl)-5,6~dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4~(3-C_arbamoylpropyl)-5,6^10X0-1,4,5,6-tetrahydro-l, 2,4-t riazin-«3-yl 4-(2-Carbamoyloxyethyl)-5,6-dioxo-l,4_l5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(3-Carbamoyloxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-methylsulfinylethyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-fοrmyloxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-formyloxypropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Acetoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(3-Acetoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-glycylox^thyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-glycyloxypropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4~(2-propanoyloxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(3,3-Dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-

triazin-3-yl . ·

4-(2,2-Diethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 12 7 1 - ££e - . 57 466/11

4-(3,3-Diethoxypropyl)-5,6-010X0-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(2,2-Bismethylthioethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980 g. AP C 07 D/221

2 212 7 1. - ta - 57 4β6/ιι

4-(3,3-ßismethylthiopropyl)-5,6^10X0-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 4- (2,2-Bisethylth ioethyl)- 5,6-dioxo-l, 4,5,6-tet rah yd rol,2,4-triazin-3-yl 4-(3,3-Bisethylthiopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~(l,3-dioxolan-2-yl)-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl 5,6-0x0X0-4- [Z-(l,3-dioxolan-2-yl)-ethylj-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-(1,3-dithiolan-2-yl)-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4- £2-(l,3-dithiolan-2-yl)-ethy]J -1,4,5,6-tetrahyd ro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-(l,3-oxathiolan-2-yl)-4(1,3-dioxan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-1 riazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-£2-(1,3-oxathiolan-2-yl)-ethyl"]-1,4,5,6-tet rahyd ro-i, 2,4-1 riazin-3-yl 5,6-Dioxo-(l,3-dioxan-2-yl)-4(1,3-dioxan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-DX0X0-4-[2-(1/3-dioxan-2-yl)-ethyl} -1,4,5,6-tetrahyd ro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-(l,3-dithian-2-yl)-4(l,3-dioxan-2-yl)-methyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-£2-(i,3-dithian-2-yl)-ethyl]-1,4,5,6-tetrahyd ro-1,2,4-triazin-3-yl 2-Pyrimidinyl 5,6-Dioxo-4-methy_>lcarbamoylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methylcarbamoylethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

., AP C 07 D/221 271

221271 -fgß- . 57 466/11

5,6-Dioxo-4-ethylcarbamoylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(2-Dimethylcarbamoylethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29,9.1980 AP C 07 D/221 2 12 7 1 -JB- ,57 466/11

4-Diethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~triazin-3-yl 4-Ac e tony 1-5,6^x0X0-1,4,5,6-1 et rahyd ro-1,2,4-1 riazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-oxobutyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6~Dioxo-4-(3-oxobutyl)-l,4,5,6-tet rahydro-l,2,4~triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(methoxycarbonylmethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxycarbonylethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(ethoxycarbonylmethyl)-l,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-l,4,5,6~tetrahydro-4(2-thiazolidinyl)-methyl-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2,3-Dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl ·

4-(l,3-Dihydroxy-2-propyl)~5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-formyl-2-hydroxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Aminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4-(3-Aminopropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-\3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~4-(3-methylaminopropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4~ triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-ethylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 V - Jg₃ _ 57 466/11

5,6~Dioxo-4-(3-ethylamino-ρ ropyI)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-(2-Dimethylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-trxazin-3-yl 4~(3-Dimethylaminopropyl)-5_f6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4~(2-Diethylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

^a AP C 07 D/221

221271 -i=t- 57 466/11

4-(3-Diethylaminopropyl)~5,5-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-sulfaminoetHyI)-I,4,5,6-tetrahydro-I₁2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-methylsulfonylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-methylsulfonylaminopropyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-'4-(2-sulfamoylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydrol^^-t riazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-sulfamoylaminopropyl)-l,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-glykoloylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~4-£2-(2~hydroxypropionamido)-ethyl3-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-Glycylaminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

4~£"(L)-2~Alanylaminoethyl3-5,6-dioxo-l,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-gIycylaminopropy1)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

5,6-Dioxo-4-(2-methylaminoacetarnidoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4- triazin-3-yl 4-(2-Dimethylaminoacetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2, 4- triazin-3-yl 4-(2-Diethylaminoacetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-methoxycarbonylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-0ioxo-4-(2-ethoxycarbonylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

_λ0 AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - I3B - 57 466/11

5,6-Dioxo-l,4, 5,6-1 et rahydro-4-( 2- ureidoethyl )~1,2,4-triazin-3-yl 5,6-010X0-1,4,5,6-tetrahydro-4-(3-ureidopropyl)-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2.7 Ί - ί§ - 57 466/11

5,6-Dioxo-4-/'2~ (3-methylureido) -et hy IJ-1,4,5,6-1 et rahyd rol,2,4-triazin-3-yl 5,6~Dioxo-4-£3-(3-methylureido)-propyr]-l,4,5,6-tetrahydrol,2_f4-tria2in-3-yl 5,6-Dioxo-4-/;2-(3-ethylureido)-ethylT-l_i4,5,6-tetrahydro-

4-^2-(3,3-Dimethylureido)-ethyl]-5_#6-dioxo-l_f4,5,5-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-f3-(3,3-Dimethylureido)-propylü-5,6-dioxo-1,4,5,6~tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 4-C2-(3,3-Diethylureido)-ethylJ-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazih-3-yl 4-(2,2-Dimethoxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 4-(3,3-Dinethoxy-2-hydroxyρ ropy1)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6~Dioxo-4-/3-(2-dioxolanyl)-2~hydroxypropylJ~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-2-methoxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo~4-(3-hydroxy-3-methoxypropyl)-l,A,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6~Dioxo-4-(2-ethoxy-2-hydroxyethyl)-l_f4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(3-ethoxy-3-hydroxypropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-2-propoxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxy-iminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyiminopropyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

_Ä AP C 07 D/221 271

221271, ·- fSa - 57 466/11

5_#6-Dioxo-4-(2^methoxyiminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl

5,6-Dioxo-4-(3-methoxyiminopropyl)-l,4_f5,6-tetrahydro-l_f2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

... AP C 07 D/221

22127.1-18- 57 466/11 ,

5,6-Dioxo-4-(2-ethoxyiminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro~l,2,4-triazin-3-yl

1-(Formylmethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Formylethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Carbamoylmethyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Hydroxyethyl)-!,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Carbamoyloxyethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Glycyloxyethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-AcetamidoethyI)-I,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2~Dimethoxyethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Methylcarbamoylme thy1-1,3,4-1riazol-5-yl 1-Dimethylcarbamoylmethyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Dimethy1carbamoylethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Acetony1-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Thiazolidinylmethyl)~1,3,4-triazol-5-yl 1-(2,3-Dihydroxyρropyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(l,3-Dihydroxy-2-ρropyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Formy1-2-hydroxyethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Aminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Methylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl l-(2-Dimethylaminoeth 1)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-MethylsulfonylaminoethyI)-I,3,4-triazol-5-yl 1-(2-SuIfamoylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Glykoloylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Glycylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Methoxycarbonylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Ureidoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-f2-(3-Methylureido)-ethyl3-1,3,4-triazol-5-yl 1-t2-(3,3-Dimethylureido)-ethyl]-1,3,4-triazol-5-yl 1-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxy-propyI)-I,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Hydroxy-2-methoxyethyI)-I,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Hydroxyiminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl

29.9.1980

_Λ4 AP C 07 D/221

221271 -ISa- 57 466/11

1-(2-Methoxyiminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 1-Formy1methy1-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl 2-Ethoxycarbonyl-l-fοrmyImet hy1-1,3,4-1riazol-5-yl l-(2-Formylethyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271 - & - .,57 456/11

1-(2-Hydroxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-Carbamoylmethyl-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2~Carbamoylethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Acetamidoethyl)-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl 1-(2,2~Dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl 1-(Dimethy1carbamoylmethyl)-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl

l-Acetonyl-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl . 1-(2,3-Dihydroxypropyl)-2-methoxycarbony1-1,3,4-triazol-5-yl l-(l,3-Dihydroxy-2-propyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl

1-(3-Formyl-2-hydroxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl

l-(2-Dimethylaminoethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl

2-Methoxycarbony1-1-(2-mothylsulfonylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methöxycarbonyl-1-(2-sulfamoylaminoethyl)-l,3,4-triazol-5-yl

2-Methoxycarbony1-1-(2-methoxycarbonylaminoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbony1-1-(2-ureidoethyl)-1,3,4-triazol-5-yl 2-Methoxycarbony1-1-^2-(3-methylureido)-ethylJ-I,3,4-triazol-5-yl 1-Γ2-(3,3-Dimethylureido)-ethylJ-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl l-(3,3-Dimethoxy-2-hydroxypropyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl 1-(2-Hydroxy-2-methoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol-5-yl l,4-Dimethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

22 127 1 - (ETh - 57 466/11

l-Ethyl-4-methyl-5,6-dioxo-l,4_#5,6-tetra.hydro-l_/2,4-triazin-

4-Ethyl-l-methyl-5,6-dioxo-l,4_#5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-

l-Methyl-5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro--l_#2,4-triaz:i.n--3-yl

29.9.1980

ft AP C 07 D/221

.221271 -SS₁-, _; 57 466/11

2~Ethyl-5,6-dioxo-l,2,5,6~tetrahydro-l,2,4-triazin~3-yl l-Methyl-l,2,4-triazol-5-yl 2-(2-Hydroxyethylthio)-l,3,4-thiadiazol-5-yl l_#3,4-0xadiazol-5-yl

2-Methyl~l_/3,4-oxadiazol-5-yl 2-Phenyl-l,3,4-oxadiazol-5-yl 2~Aminomethyl-l,3_f4-oxadiazol-5-yl 2~Acetamidomethyl-l,3_#4-oxadiazol-5-yl 2-Dimethylaminomethyl-l_/3,4-oxadiazol~5-yl 2-0xazolyl

4-Methyl-2-oxazolyl

1-Formylmethy1-5-tetrazolyl l~(2~Formylethyl)-5-tetrazolyl 1-Sulfamoylmethy1-5-tetrazolyl l~(2~Carboxymethylaminoethyl)-5-tetrazolyi 1-(2-SuIfaminodhyl)-5-tetrazolyl l-(2-Ureidoethyl)-5-tetrazolyl' . · , l-^2-(3-Methylureido)-ethyl3-5-tetrazolyl l-£2~(3,3~Dimethylureido)-ethyr]~5-tetrazolyl 1~(2-Hydroxyiminoethyl)-5-tetrazolyl l-(3-Hydroxyiminopropyl)-5-tetrazolyl l-(2-Methoxyiminoethyl)-5-tetrazolyl 1~(3-Methoxyiminopropyl)~5-tetrazolyl l-(2_f3-Dihydroxypropyl)-5-tetrazolyl l-(l,3-Dihydroxy-2~propyl)-5-tetrazolyl l~(2-Formyl-2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl l-(2_i2-Dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl l-(3,3-Dimethoxypropyl)-5-tetrazolyl l-(2-Hydroxy-2-methoxyethyl)-5-tetrazolyl l-(2-Ethoxy~2-hydroxyethyl)~5-tetrazolyl 2~Hydroxy-l-(2-propoxyethyl)-5-tetrazolyl l-(3-Hydroxy~3-methoxypropyl)-5-tetrazolyl *^

l-(3-Ethoxy-3-hydroxypropyl)-5-tetrazolyl l-(2-Dioxolanylethyl)-5-tetrazolyl

29.9.1980

38 AP.C 07 D/221 271

2 21271 -£9- 57 466/11

Unter den vorstehenden Bedeutungen für das Symbol R seien insbesondere genannt: Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, Vinyl, Cyanomethyl.

Unter den vorstehenden Bedeutungen für das Symbol R" seien insbesondere genannt: Wasserstoff, Pivaloyloxymethyl und Acetoxymethyl.

A) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R sich von einem Triazinyl- oder Triazolylrest unterscheidet, der durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV substituiert ist, hergestellt werden durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel

(VII),

-C-COOH

worin R wie vorstehend definiert ist, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde (sowie das Oxim, wenn R Wasserstoff darstellt) oder eines reaktionsfähigen Derivats dieser Säure auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

(VIII), -CH=CH-SR

worin R wie vorstehend definiert ist, mit der Ausnahme eines Triazolylrests oder eines Triazinylrests, substituiert durch

29.9.1980

£9 AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 Ij _ SB - 57 466/11

eine Gruppe.der allgemeinen Formel IV, R ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel V oder eine leicht abspaltbare Schutzgruppe, beispielsweise Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl darstellt und η die Bedeutung von O oder 1 hat, worauf man das erhaltene Sulfoxid, wenn η = 1, reduziert und anschließend die Schutzgruppen abspaltet.

Es versteht sich, daß die Säure der allgemeinen Formel VII in syn- oder anti-Form oder in der Form von deren Gemischen jeweils zu Produkten der allgemeinen Formel I in syn- oder anti-Form oder in Form von deren Gemischen führt.

a) Verwendet man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII in Form der Säure, so erfolgt der Schutz ihrer Aminogruppe nach jeglicher an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Blockierung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen. Es ist notwendig, eine leicht eliminierbare Gruppe zu verwenden, wie die t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2₇Trichlorethoxycarbonyl·· Chloracetyl-, Trichloracetyl-, Trityl-, Benzyl-, Dibenzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluoracetylgruppe.

Wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, so kann der Schutz des Oxims bewirkt werden nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verwendet insbesondere eine Trityl-, Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2~propylgruppe.

29.9.1980

J₀ AP C 07 D/221

9 9 1 9 7 1 '- 296 - . 57 466/11

Im allgemeinen bewirkt man die Kondensation des Produkts der allgemeinen Formel VII, dessen saure Funktion frei ist und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde, mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII, worin R und η wie vorstehend definiert sind, R. einen Rest der allgemeinen Formel V oder eine leicht abspaltbare Schutz·»

29.9.1980

C 07 D/221 271

« ₀ _{7 1} 34

I Ä / I. „ ^ . 57 466/11

gruppe, wie Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl, oder p-Methoxybenzyl darstellt, wobei man in einem organischen Lösungsmittel arbeitet, wie Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Chloroform, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), N,N¹-Carbonyldiimidazpl oder 2-Ethoxy~l-ethoxycarbonyl-l,2-dihydrochinolin, bei einer Temperatur von -20 bis 40 C, worauf man das erhaltene Oxid reduziert, wenn man ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII verwendet hat, worin η = 1, und die Schutzgruppen von der Aminfunktion und gegebenenfalls von der Säurefunktion und dem Oxim abspaltet.

Es versteht sich, daß die Amino-, Alkylamino-, Carboxy- und Hydroxygruppen, die in verschiedenen Resten R vorliegen, geschützt sind (oder sein können) mittels jeglicher üblicherweise zum Schutz von Aminen, Carbonsäuren oder Alkoholen verwendeter Gruppen, deren Einsatz darüber hinaus den Rest des Moleküls nicht verändert.

Beispielsweise

werden die Amino- und Alkylaminogruppen mittels Resten geschützt, wie t-Butoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Trichloracetyl, Trityl, Benzyl, Dibenzyl, Benzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Chloracetyl, Formyl oder Trifluoracetyl;

29.9.1980 2,2/ AP C. 07 D/221

2OI97I - 2φ& - 57 466/11

Οβ§ · mim W I

können die Carboxylgruppen geschützt werden durch Reste, wie Methoxymethyl, t-Butyl, Benzhydryl, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl;

können die Hydroxylgruppen geschützt werden mittels Resten, wie Trityl, Tetrahydropyranyl oder 2-Methoxy-

22 1 27 1,

29.9.1980 2£ AP C 07 D/221 271

- ** 57 466/11

2-propyl oder auch in Form eines 2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethylrests oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanylrest_f wenn es sich um den Schutz von 2,3-Dihydroxypropyl- oder l,3-Dihydroxy-2-propylresten handelt.

Es versteht sich, daß, wenn in der allgemeinen Formel VIII der Rest R eine Hydroxy-, Sulfo-, Sulfinyl- oder SuIfonylgruppe enthält, es bevorz'ugt ist, ein Produkt einzusetzen, worin η = 0,

Will man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest enthält, so kann dieser Rest gegebenenfalls im Acetalzustand in der Form eines Rests der allgemeinen Formel II oder III, wie vorstehend definiert, geschützt sein.

Die Abspaltung der Schutzgruppe von*R führt man nach der Reduktion des Oxids durch, vor, gleichzeitig oder nach der Entfernung der anderen Schutzgruppen.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt beispielsweise nach den in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Bedingungen. Die Entfernung der verschiedenen Schutzgruppen kann gleichzeitig oder nacheinander erfolgen.

1« Beispielsweise erfolgt die Entfernung der Aminschutzgruppen wie folgt:

wenn es sich um einen t-Butoxycarbonyl-, Trityl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl- oder Formylrest handelt: durch Behandeln in saurem Milieu. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei einer

29.9.1980

- gi) AP C 07 D/221 271

1 2 7 1 _ 2Sq - . 57 466/11

Temperatur von O bis 20 ⁰C arbeitet, oder man kann auch wasserfreie oder wäßrige Ameisensäure oder auch p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Aceton oder Acetonitril bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische ver-

29.9.1980

35" AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 t - S3 - 57 466/11

wenden. Unter diesen Bedingungen kann man die Verbindung der allgemeinen Formel I in Form des Trifluoracetats,...des Acetats des Methansulfonats oder des p-Toluolsulfonats erhalten, aus denen man die Aminfunktion nach jeder an sich bekannten bzw, üblichen Weise zur Erzielung eines Amins aus einem seiner Salze gewinnen kann, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen. Man arbeitet insbesondere durch Kontakt mit einem Ionenaustauscherharz oder durch Einwirken einer organischen Base;

wenn es sich um einen 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl- oder p-Nitrobenzyloxycarbonylrest handelt: durch Reduktion (insbesondere durch Behandeln mit Zink in Essigsäure);

wenn es sich um einen Chloracetyl- oder Trichloracetylrest handelt: durch Anwendung der "in der FR-PS 2 243 199 beschriebenen Methode;

wenn es sich um einen Benzyl-, Dibenzyl- oder Benzyloxycarbonylrest handelt: durch katalytische Hydrierung;

wenn es sich um einen Trifluoracetylrest handelt: durch Behandeln in basischem Milieu.

2» Die Entfernung der Schutzgruppen des Carboxylrests erfolgt beispielsweise:

wenn es sich um eine t-Butyl-, p-Methoxybenzyl- oder Benzhydrylgruppe handelt: durch Behandeln in saurem Milieu unter den vorstehend für die Entfernung der

29.9.1980

3(j ' AP C 07 D/221 271

221271·-*»- 57 466/11

Trityläminoschutzgruppe beschriebenen Bedingungen, Im Falle des Benzhydrylrests kann man in Anwesenheit von Anisol arbeiten;

wenn es sich um eine Methoxymethylgruppe handelt: durch Behandeln in verdünntem saurem Milieu;

wenn es sich um eine p-Nitrobenzylgruppe handelt: durch Reduktion (insbesondere durch Behandeln mit Zink in

29.9.1980

« AP C 07 D/221 271

221271 - 8*- 57 466/11

Essigsäure oder durch Hydrogenolyse).

3. Die Entfernung der Schutzgruppen vom Oxim und/oder den Hydroxyresten kann beispielsweise wie folgt erfolgen:

wenn es sich um eine Trityl- oder Tetrahydropyranylgruppe oder urn 2_/2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl- oder 2,2-Dimethyl-5-dioxanylreste handelt: durch Acidolyse, beispielsweise mittels Trifluoressigsäure, wäßrige oder nicht-wäßrige Ameisensäure oder p-Toluolsulfonsäure. Wenn man wäßrige oder nichtwäßrige Ameisensäure verwendet, so kann die Freisetzung der als cyclisches Acetal geschützten Hydroxylreste zumindest teilweise zu entsprechenden Mono- oder Diestern führen, die gegebenenfalls durch Chromatographie getrennt werden können;

wenn es sich um eine 2-Methoxy-2-propylgruppe handelt: nach der in der BE-PS 875 379 beschriebenen Methode.

4. Die Entfernung der Gruppen der allgemeinen Formel II oder III (wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel I erhalten will, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest darstellt) kann beispielsweise erfolgen;

in Anwesenheit einer Sulfonsäure (beispielsweise Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure) in einem organischen Lösungsmittel (beispielsweise Acetonitril oder Aceton), gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser und gegebenenfalls in Anwesenheit eines

29.9.1980

Ag AP C 07 D/221 271

127 1- W₆ - 57 466/11

acetalisierbaren Reagens, wie Aceton, Glyoxylsäure, Benzaldehyd oder Brenztraubensäure, bei einer Temperatur von 20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische;

oder wenn der Rest R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6~tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest ist, durch Einwirken von wäßriger Ameisensäure, (die vorzugsweise weniger als 10 % Wasser enthält) entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit von Siliciumdioxid, oder durch Transacetalisierung bzw. Umacetalisieren in Anwesenheit eines acetalisierbaren Reagens, wie vorstehend definiert.

29.9.1980

Q AP C 07 D/221 271

221271-25- 57 466/11

b) Verwendet man ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel VII₁ so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder einen reaktionsfähigen Ester der allgemeinen Formel

N Ii-C-COOZ

einzusetzen, worin R wie vorstehend definiert ist und Z einen Succinimido-, 1-Benzotriazolyl-, 4-Nitrophenyl-, 2,4-Dinitrophenyl-, Pentachlorphenyl« oder Phthalimidorest darstellt, wobei die Aminfunktion derartiger Derivate vorher geschützt wurde (beispielsweise wie vorstehend unter a) beschrieben).

Es ist auch möglich, reaktionsfähige Derivate einzusetzen, wie einen Thiolester der nachstehend definierten allgemeinen Formel XIV oder ein Säurehalogenid. Im letzteren Falle kann man beispielsweise das Hydrochlorid des Säurechlorids mit dem 7-Amino-cephalosporin in der allgemeinen Formel VIII zur Reaktion bringen.

Wenn man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid (die in situ hergestellt werden können) einsetzt, so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton), oder in den Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel, in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Epoxids (beispielsweise

29.9.1980

λ AP.C 07 D/221 271

22 1271 -SS- 57 466/11

Propylenoxid) oder wie einer stickstoffhaltigen organischen Base, wie Pyridin, Dimethylaminopyridin, N-Methylmorpholin oder eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) oder in einem wäßrig-organischen Milieu in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von ~40 bis +40 C und reduziert anschließend gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid und ersetzt gegebenenfalls die Schutzgruppen durch Wasserstoffatome.

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IX oder einen Thiolester ein, so arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid bei einer Temperatur von 0 bis 40 C, worauf man gegebenenfalls das erhaltene S-Oxid reduziert und die Schutzgruppen durch Wasserstoffatome ersetzt.

B) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R sich von einem Triazinylrest oder Triazolylrest, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, unterscheidet, auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Thiols der allgemeinen Formel:

R-SH (X)

(oder eines seiner Alkalisalze oder Erdalkalimetallsalze), worin R, das wie vorstehend definiert ist, im Acetalzustand geschützt ist fwie durch die allgemeinen Formeln •II und III def iniertj , wenn man ein Cephalosporin der allgemeinen Formel I erhalten will, worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, auf ein Cephalosporinderivat (oder gegebenenfalls auf ein Gemisch der Isomeren dieses Derivats) der allgemeinen Formel

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 221271. -22- 57 466/11

Y^ Ön

N— ' - C - CONH - ,

ι ι

N"-~OR° O

(XI),

-CH=CH-R.

COOR₁ worin R⁰, R. und η wie vorstehend definiert sind,

wenn η = O, ist die Verbindung in der Form des 2- oder 3-Bicyclooctens

und wenn η = 1, liegt das Produkt in der Form des 2-Bicyclooctens vor (nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts),

wobei der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für die Aminogruppe darstellt, wie vorstehend unter A) definiert, und

R₃ einen Rest der allgemeinen Formel - 0 - SO₉ - R'

Cm O

oder - 0 - CO - R",

darstellt, worin R' ein Alkyl-, Trifluormethyl-, Trichlormethylrest oder ein Phenylrest, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkyl- oder Nitrorest, ist, und R", wie für R¹, definiert ist oder einen Acylmethyl-, 2-Acylethyl-, 2-Acylpropyl-,

29.9.1980

I₁I AP C 07 D/221 271

'221271, - 27-a - 57 466/11

Alkyloxycarbonylmethyl-, 2-Alkyloxycarbonylethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest darstellt, worauf man das erhaltene Oxid (wenn η = 1) reduziert

29.9.1980

L, AP C 07 D/221 271

I Z / · - as _ 57 466/11

und anschließend gegebenenfalls Schutzgruppen abspaltet.

Es versteht sich, daß, wann R in der Verbindung der allgemeinen Formel X dazu geeignet ist, in die Reaktion einzugreifen, es bevorzugt ist, diese Gruppe unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen (insbesondere wenn R einen Amino-, Alkylamino-, Hydroxy- oder Carboxyrest enthält).

Es veisteht sich auch, daß, wenn R° Wasserstoff darstellt, es möglich ist, das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen zu schützen.

Es versteht sich auch, daß, falls die Gefahr besteht, daß der Rest R an der Reduktionsreaktion teilnehmen kann, es bevorzugt ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel XI zu verwenden, worin η = O, (insbesondere wenn R eine Hydroxy-, Sulfo-, Sulfinyl- oder SuIfonylgruppe enthält).

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit einer organischen Base, wie eines Pyridine oder einer tertiäre/i organischen Base vom Typ

(XIII).

^Zl

worin X., Y. und Z Alkyl- oder Phenylreste darstellen oder gegebenenfalls zwei davon einen Ring mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, bilden. Man verwendet beispielsweise Diisopropylethylamin oder Diethylphenylamin«

Läßt man ein Alkalisalz oder Erdalkalimetallsalze des Thiols der allgemeinen Formel X reagieren, so ist es nicht notwendig, in Anwesenheit einer organischen Base, wie vorstehend defi-·

29.9.1980 J₁Xj AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1. - ** - ⁵⁷ 466/11

niert, zu arbeiten.

Die Reaktion verläuft vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Acetonitril oder in einem Gemisch der vorstehend genannten Lösungsmittel.

Es ist auch möglich, in Anwesenheit von Alkalibicarbonat _t in einem Lösungsmittel, wie vorstehend definiert, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische, wobei die gewählte Temperatur mit dem verwendeten Thiol variiert. In gleicher Weise kann je nach dem verwendeten Thiol die Reaktionsdauer von 5 Minuten bis 48 h variieren.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Vorzugsweise setzt man, wenn man ein 3-Bicycloocten der allgemeinen Formel XI verwenden will, ein derartiges Produkt ein, für das R. von Wasserstoff unterschiedlich ist.

Die Reduktion des Oxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

C) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I₁ worin R ein von einem Triazinylrest oder Triazolylrest, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV, verschieden ist, auch hergestellt werden durch Einwirkung eines Thiolesters der allgemeinen Formel

μ 1 _e-co-:

(XIV),

_N 1 -C-CO-S-R

29.9.1980

I₊? AP. C 07 D/221 271

22 1 27 t - 5Θ - 57 466/11

worin R und R₂ wie vorstehend definiert sind und R wie vorstehend definiert ist /"es versteht sich, daß, wenn er einen Amino- oder Alkylaminosubstituenten enthält, dieser geschützt ist; wenn er einen Hydroxy- oder Carboxysubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist und wenn er einen Formyl- oder Acylalkylrest enthält, dieser geschützt ist im. Acetalzustand der allgemeinen Formel II oder HlJ auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

.0

η

N ·

-CH=CH-R

COOR.

worin R., R, und η wie vorstehend definiert sind, und das die vorstehend für die Verbindung der allgemeinen Formel XI definierte Stereoisomerie aufweist, worauf man das erhaltene Sulfoxid, wenn η = 1, reduziert und gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt.

Wie für das Verfahren A) versteht es sich, daß die Thiolester der syn- oder anti-Form oder deren Gemische jeweils zu Produkten der allgemeinen Formeln I in der synoder anti-Form oder in der Form ihrer Gemische führen.

Es versteht sich auch, daß die Reste R, die eine Gruppe enthalten, die in die Reaktion eingreifen können, vorher

29.9.1980

^{AP C} °⁷ °/^{221 271}

19 7 1

I *. ι · -sea- 57 466/11

geschützt werden. Dies gilt auch für das Öxim, wenn R das VVasserstoffatom darstellt.

In gleicher Weise ist es, wie für die vorstehend beschriebenen Verfahren beschrieben, wenn R einen Hydroxy-, Sulfo-, Sulfinyl- oder Sulfonylsubstituenten enthält, bevorzugt, ©ine Verbindung der allgemeinen Formel XV einzusetzen, worin η = O,

• 29.9.1980

ifl. AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - 53. - 57 466/11

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Reaktion des Thiolesters mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel XV erfolgt im allgemeinen in Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einer organischen Base, insbesondere in Anwesenheit eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base der allgemeinen Formel XIII, insbesondere Triethylamin, N,N-Diisopropyl~ N-ethylamin, Diethylphenylamin oder N-Methylmorpholin.

Die Reaktion erfolgt vorteilhaft in einem organischen Lösungsmittel, wie einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid, Dimethylacetamid), einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid), einem Keton (beispielsweise Aceton) oder einem Nitril (z. B. Acetonitril), oder auch in einem Gemisch dieser Lösungsmittel. Es ist auch möglich, in Anwesenheit eines

Alkalibicarbonats in einem der vorstehenden Lösungsmittel, gegebenenfalls in Anwesenheit von Wasser zu arbeiten.

Man arbeitet bei einer Temperatur von -20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische« Gegebenenfalls führt man die Reaktion unter Stickstoff durch.

Die Reduktion des S-Oxids erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

D) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und R¹ wie vorstehend definiert und

29.9.1980

ij8 AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1, - 3ΦΒ - 57 466/11

R wie vorstehend definiert sind, mit der Ausnahme eines Triazinylrests oder Triazolylrests, substituiert durch eine Gruppe der allgemeinen Formel IV_t hergestellt werden durch Einwirkung eines Thioharnstoffs der allgemeinen Formel

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7..L _ sä .. 57 466/11

R₂NH - CS - NH₂ (XVI),

(worin Rp wie vorstehend unter B) definiert ist, mit der Ausnahme von Chloracetyl oder Trichloracetyl), auf eine Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₀CO C - CONH-² 11

N

OR⁰

COOR₁

worin R , R, R₁ und η wie vorstehend definiert sind, und Hai ein Chlor- oder.Bromatom darstellt, worauf man, falls notwendig, das Sulfoxid reduziert und Schutzgruppen entfernt.

Man arbeitet im allgemeinen in einem wäßrigen, organischen oder wäßrig-organischen Medium", beispielsweise in Lösungsmitteln oder Gemischen von Lösungsmitteln, wie Alkoholen (Methanol, Ethanol, Ketonen (Aceton), chlorierten Lösungsmitteln (Chloroform, Ethylenchlorid), Nitrilen (Acetonitril), Amiden (Dimethylformamid, Dimethylacetamid), Ethern (Tetrahydrofuran, Dioxan), Estern (Ethylacetat) oder Säuren (Essigsäure, Ameisensäure), in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Carbonaten, Hydrogencarbonaten der Alkalimetalle, Salzen von Carbonsäuren und Alkalimetallen (Natriumformiat, Natriumacetat) oder tertiären Aminen

29.9.1980 ' : 5Q AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - 33» - . 57 466/11

(Triethylamin, Trimethylamin oder Pyridin) bei einer Temperatur von -30 bis 60 C. '

Arbeitet man in Anwesenheit einer Base, so isoliert oder isoliert man nicht, je nach der Natur der Base und der ein-

29.9.1980

_SA AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7. t< '-. 3=F - 57 466/11

gebrachten Menge, ein Zwischenprodukt der allgemeinen Formel

NH Il

R NH-C-S-CH CO C-CONH-₁ f ^ (XVIIA),

Il

N O=J Nv^* -CH=CH-SR

COOR₁

worin R , R, R. und η wie vorstehend definiert sind, das dann in saurem Milieu cyclisiert werden kann.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I erhalten, worin R einen Formylalkyl- oder Acylalkylrest darstellt, so kann dieser Rest im Zustand des Acetals geschützt sein, in Form eines Rests der allgemeinen Formel II oder III., wie vorstehend definiert.

Die Reduktion des Sulfoxide und die Abspaltung der Schutzgruppen erfolgt unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

E) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R und R' wie vorstehend definiert sind, R einen 5,6-Dioxo-l,4,5r6-tetrahydro~l,2,4~triazin-3~ ylrest, substituiert in der 4-Stellung oder auch 1,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl—l,3,4-triazol-5-ylrest, die in der 1-Stellung substituiert sind, durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe, deren Acylteil

29.9.1980

_S2j AP C 07 D/221

221271. -3£a- 57 466/11

gegebenenfalls durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest substituiert ist, substituiert ist, bei denen es sich um funktioneile Derivate der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I handelt, worin R und R¹ wie vorstehend definiert sind und R ein Rest - (R)-Alk'-OH ist, ausgewählt aus 5,6-Dioxo~4-hy~ droxyalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl oder auch 1-Hydroxy-

29.9.1980

52 AP C 07 D/221

2 2 12 7 Ij - 54 - 57 466/11

alkyl-l,3,4-triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-lhydroxy-l_f3,4-triazol-5-yl, erhalten werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R'₂-NH

-CH=CH-S- ©

COOR₁ Alk ^OH

A i s % --

worin R , R₁, (ra-Alk'-OH und η wie vorstehend definiert sind und R' wie Rp definiert ist, mit der Ausnahme von Wasserstoff, nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode

jr.

zur Erzielung eines Esters oder eines Carbamate, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, worauf, falls notwendig, die Reduktion des erhaltenen Sulfoxids und die Abspaltung der Schutzgruppen folgt.

Die Veresterung erfolgt bei einer Temperatur von -50 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs, insbesondere durch Kondensation des Säureanhydrids (oder eines anderen reaktiven Derivats, z. B. des Halogenids) in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie einem Ether (beispielsweise Tetrahydrofuran), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid) oder einem Gemisch dieser Lösungsmittel, in Anwesenheit einer stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, 4-Dimethylaminopyridin, oder einem Trialkylamin (Triethylamin) oder

29.9.1980 54 AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 "" ^32pa ~ ^{57 456/11}

eines alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise Natriumbicarbonat), worauf anschließend gegebenenfalls die Reduktion des erhaltenen S-Oxids und die Abspaltung der Schutzgruppen nach den vorstehend beschriebenen Methoden erfolgt.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

92127 1 "^" ^{57 465/11}

Die Herstellung des Carbamate erfolgt nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man arbeitet insbesondere durch Einwirken von Chlorsulfonylisocyanat oder Trichloracetylisocyanat in einem organischen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder Acetonitril, bei einer Temperatur von -80 bis 20 fernung der Schutzgruppen.

Temperatur von -80 bis 20 C mit anschließender Ent-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I' können nach einem beliebigen der vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

f F) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R⁰ und R' wie vorstehend definiert sind.

R einen SiS

rest, substituiert in der 4-Stellung, oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl-rest oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Sulfamino-, Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino- (deren Acylrest gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino)_# Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe darstellt oder.einen 1,3,4-Thiadiazol-. 5-ylrest, substituiert durch einen Acylamino- oder Acylaminoalkylrest, darstellt, einen l,3,4-0xadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, darstellt, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch eine Acylamino-, Sulfamoylamino-, Sulfamino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkyl-

29.9.1980 ^ AP C 07 D/221 271

2 2 Ί 2 7 ¹L ~ ⁵^ " ^{57 466}/^1:L

ureidogruppe, darstellt, bei denen es sich jeweils um funktionelle Derivate des entsprechenden Amins handelt, hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I"

29.9.1980

ςψ AP C 07 D/221 271

22127 \. - 5& - 57 466/11

-CH=CH-S-A-NH,

COOR

worin R°, R₁, R'₂ und η wie vorstehend definiert sind, und -^-NH_ einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl~ oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen Aminoalkylrest_f dessen Alkylteil 2-4 Kphlenstoffatome enthält, darstellt, oder einen 1,3,4-Thiadiazol-5~ylrest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, darstellt, oder einen 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Aminoalkylrest, darstellt, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Aminoalkylrest, dessen Alkylteil 2-4 Kohlenstoffatome enthält, darstellt,

nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung einer Amid- oder Sulfamid-, Carbamat- oder Harnstoffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, hergestellt werden, worauf gegebenenfalls die Reduktion des Sulfoxide und Entfernung der Schutzgruppen erfolgen.

Es versteht sich, daß die Verbindungen, die eine Sülfo-, Sulfonyl- oder SuIfamoylgruppe enthalten, vorzugsweise hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I", worin η = 0. Will man darüber

29.9.1980 S3 AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1: - ³^ ~ ^{57 455}/^1:L

hinaus eine Verbindung herstellen, deren Rest R eine Amino- oder Hydroxygruppe enthält, so ist es notwendig, diese Reste in den verwendeten Reagentien zu schützen. In gleicher Weise ist es₀ wenn R ein Wasserstoffatom darstellt, notwendig, das Oxim zu schützen,

22 127 1

29.9,1980

AP C 07 D/221

57 466/11

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin R einen Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino- (substituiert oder unsubstituiert), Alkyloxycarbonylamino- oder Dialkylureidorest darstellt, 80 führt man die Reaktion vorzugsweise durch Einwirken eines entsprechenden Chlorsulfonyl-, Säurechlorid-, Chlorformiat- oder Dialkylcarbamoylchloridderivats unter den vorstehend für die Reaktion des Säurechlorids der allgemeinen Formel VII mit dem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen durch.

man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin der Rest R ein Sulfamino-, Alkylsulfonylamino- oder Acylamino- (substituiert oder nicht) -rest enthält, so kann man die Reaktion mittels eines entsprechenden Säureanhydrids herstellen unter den vorstehend zur Reaktion der Verbindung der allgemeinen Formel VII in Form des Anhydrids beschriebenen Bedingungen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin R einen Acylamino- (substituiert oder nicht) -rest enthält, so ist es auch möglich, die entsprechende Säure unter den vorstehend für die Verwendung der Säure der allgemeinen Formel VII beschriebenen Verfahrensbedingungen einwirken zu lassen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin R einen Ureido- oder Alkylureidorest enthält, so läßt man Alkaliisocyanat bzw. ein Alkylisocyanat mit der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I" in einem wäßrig-organischen oder organischen

29»9.1980

QQ AP C 07 D/221

'221271- 3?e- - 57 466/11

Medium (beispielsweise in Tetrahydrofuran) bei einer Temperatur von -20 bis 60 C reagieren.

Die Reduktion und Entfernung der Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen.

G) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Forme und R

Formel I, worin R° und R¹ wie vorstehend definiert sind,

29.9.1980

kJ AP C 07 D/221 271

2 2 1 27. V- SB - 57 466/11

einen 5,6~Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3~ylrest_f substituiert in der 4-Stellung, oder einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen Rest der allgemeinen Formel IV oder durch einen Hydroxyiminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Hydroxyaminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, bei «denen es sich um Additionsderivate der Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R⁰ und R' wie vorstehend definiert sind, und R einer der vorstehend genannten Heterocyclen, substituiert durch einen Formylalkylrest (oder seine Hydratform) ist, handelt, hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I"¹

R₂-NH

-CH=CH-S-R -Alk·CHO

worin R°, R. und R₂ wie vorstehend definiert sind, und []

-[R]-AIk¹CHO ein 5,6-Dioxo-4-hydro-l,2,4-triazin-3-yl- oder l-Formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl-, 2-Alkyloxycarbonyl-l-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder l-Formylalkyl-5-tetrazolylrest ist.

29.9.1980

Q₁ AP C 07 D/221

221271 - 3SB - . 57 466/11

durch Addition von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin bzw. einem Alkyloxyamin nach bekannten'bzw. üblichen Methoden zur Herstellung von Additionsderivaten von carbonylierten Funktionen, worauf gegebenenfalls Schutzgruppen entfernt werden.

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

"221271-»- 57 466/11

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs.

Die organischen Lösungsmittel werden ausgewählt in Funktion der Löslichkeit der Verbindungen. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I"¹ ein, worin R₁ und R₂ von Wasserstoff verschieden sind, so verwendet man vorzugsweise Lösungsmittel,· wie Tetrahydrofuran, Acetonitril, Alkohole und Ketone. Setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel I'" ein, worin R₁ und Rp Wasserstoffatome sind, so arbeitet man vorzugsweise in Lösungsmitteln, wie Pyridin, Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel I herstellen, worin der Rest R einen Substituenten der allgemeinen Formel IV enthält, so arbeitet man in saurem Milieu.

H) Erfindungsgemäß können die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin. R* einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, worin R" und R'" wie vorstehend definiert sind, auch hergestellt werden durch Verestern einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R' ein Wasserstoffätom bedeutet, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde, nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Im allgemeinen läßt man ein Alkalimetallsalz oder ein tertiäres Aminsalz der Verbindung der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, deren Aminfunktion vorher geschützt wurde und in der gegebenenfalls der Rest R und das Oxim ebenfalls geschützt sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

29.9.1980

y. AP C 07 D/221

221271.-43- 57 466/11

Z_p-CH- OCO - R¹" ^ J (XVIII)

R"

reagieren, worin R" und R"¹ wie vorstehend definiert sind und Z_? ein Halogenatom ist, in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 30 ⁰C.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVIII können nach der in der DE-PS 2 350 230 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII können nach der in der BE-PS 850 662 beschriebenen Methode oder durch Anwendung der in der BE-PS 877 884 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R° ein Vinylrest ist, können nach der in der BE-PS 869 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin R° ein Cyanomethylrest ist, können nach der in der DE-OS 2 812 625 beschriebenen Methode hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können erhalten werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₄-NH-

0-

N v^^- CH=CH- SR

COOR¹

29.9.1980

Lg AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - 45- - 57 466/11

(worin R und η wie vorstehend definiert sind, wobei jedoch R keinen Triazinyl- oder Triazolylrest, substituiert durch einen Rest der allgemeinen Formel IV darstellt, R' wie für R₁ definiert, mit der Ausnahme von Wasserstoff, und R₄ einen leicht eliminierbaren Rest darstellt) durch Eliminieren eines Rests R. oder gegebenenfalls aufeinanderfolgende oder gleichzeitige Eliminierung von Resten R, und R¹ ₁, wenn man eine Verbindung der all-gemeinen Formel VIII erhalten will, worin R. ein Wasserstoffatom darstellt.

Als leicht eliminierbarer Rest R. versteht sich ein Benzydryl- oder Tritylrest, ein 2,2,2-Trichlorethylrest, ein Acylrest der allgemeinen Formel

R₅-CO- (XX)av

(worin R₁. ein Wasserstoff atom oder ein Alkylrest f gegebenenfalls substituiert durch ein oder mehrere Halogenatome oder durch einen Phenyl- oder PhenoxyrestJoder Phenylrest ist) oder auch ein Rest der allgemeinen Formel

R₆ O CO - · (XX)b,

Cworin R_fi ein verzweigter unsubstituierter AlUylrest, ein

gerader oder verzweigter Alkylrest, der ein oder mehrere Substituenten, ausgewählt aus den Halogenatomen, einem Cyano-, Trialkylsilyl-, Phenyl-, Phenyl-substituiert (durch einen oder mehrere Alkyloxy-, Nitro- oder Phenylreste), Vinyl-, Allyl- oder Chinolylrest istj oder Nitrophenylthiorest. Darüber hinaus kann der Rest R.NH- ersetzt werden durch einen Methyleniminorest, in dem der Methylenrest substituiert ist durch eine Dialkylamino- oder Arylgruppe (letztere gegebenenfalls substituiert durch

29.9.1980

₁ CJb AP C 07 D/221

' * - 4§ - 57 466/11

einen oder mehrere Methoxy- oder Nitroreste).

Als Beispiele für Reste R-, die verwendet werden können, kann man folgende nennen:

Formyl, Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl, Benzoyl, t-Butoxycarbonyl, 2-Chlor-l,l~dimethylethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-ethoxycarbonyl, 2,2,2-Trichlor-l,l-dimethyl-ethoxycarbonyl, 2-Cyano-l,l-dimethylethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-ethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxy-benzyloxycarbonyl, p-Nit robenzyloxycarbonyl., Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio.

Als Beispiele für Methyleniminoreste kann man nennen:

Dimethylaminomethylenimino, 3,4-Dimethoxybenzylidenimino, 4-Nitrobenzylidenimino.

Die Eliminierung der Schutzgruppe R. erfolgt nach jeder an sich bekannten bzw. üblichen Methode zur Freisetzung einer Aminfunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen.

Beispielsweise kann man folgende Methoden nennen:

29.9.1980

Q. AP C 07 D/221

221271 -43- 57 466/11

- wenn R₄ Trityl, Benzhydryl, Trichloracetyl, Chloracetylj t-Butoxycarbonyl, Trichlorethoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Methoxy-benzyloxycarbonyl und p-Nitrobenzyioxycarbonyl bedeutet, nach vorstehend genannten Methoden zur Freisetzung des Aminorests der Verbindung der allgemeinen Formel I; man arbeitet vorteilhaft unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäure in Acetonitril bei einer Temperatur von O bis 50 ⁰C,

- wenn R₄ Formyl, 2-Chlor-l,l-dimethylethoxycarbonyl, 2-Cyano-ljl-dimethylethoxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl, o-Nitrophenylthio, p-Nitrophenylthio, darstellt und wenn R₄NH- ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino, 3,4-Dimethoxybenzylidenimino oder 4-Nitrobenzylidenimino, durch Hydrolyse in saurem Milieu,

- wenn R₄ 2,2,2-Trichlorethyl oder 2,2,2-Trichlor-l,l~ dimethylethoxycarbonyl darstellt, durch Behandlung mit Zink in Essigsäure,

- wenn R₄ Acetyl, Benzoyl, Phenylacetyl oder Phenoxyacetyl darstellt, nach der in der BE-PS 758 800 beschriebenen Methode, ' ' t

- wenn R₄ Trimethylsilylethoxycarbonyl darstellt, nach der Methode, beschrieben von H, Gerlach, HeIv. Chim. Acta 60 (8), 3039 (1977),

- wenn R₄ p-Nitrobenzyloxycarbonyl darstellt, durch Hydrogenolyse bzw. Hydrieren in Anwesenheit von Palladium.

29.9.1980 _A ~ « 48 AP C 07 D/221 271

2 9 19 7 1 ^ ^ ' * - 43® - ^ 57 466/11

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XIX können hergestellt werden durch Einwirken eines Thiols der allgemeinen Formel X, deren Rest R gegebenenfalls geschützt ist, oder eines ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze auf

ein Cephalosporinderivat oder gegebenenfalls ein Isomerengemisch eines Derivats der allgemeinen Formel

29.9.1980

„ . μ AP C 07 D/221 271

2 O 1 O 7 1 w έ I ^ ' » - 44 - 57 466/11

R₄-NH-

» -CH = CH - R

worin R'-# R-z/ R₄ und η wie vorstehend definiert sind,

wobei, falls η = O, die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt,

falls η = 1, die Verbindung in der 2-ßicyclooctenform vorliegt und

der Substituent des Kohlenstoffatoms in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie aufweist.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen unter den vorstehend für die Erzielung eines 3-Thiovinylcephalosporins der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen, ausgehend von einem Thiol der allgemeinen Formel X und einer Verbindung der allgemeinen Formel XI»

Die Thiole der allgemeinen Formel X ("die in ihrer tautomeren Form eingesetzt werden können) können, hergestellt werden durch Anwendung einer der folgenden Methoden, je nach der Bedeutung des Rests R:

- wenn R ein 3-Pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von H. M. Wuest und E. H. Sakai, 0« Am. Chem. Soc, 73, 1210 (1951),

- wenn R ein l-Qxid-3-pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von B. Blank et al., J, Med. Chem. 17, 1065 (1974),

29.9.1980

^₀ AP C 07 D/221 271

221271 -*5- 57 466/11

"~ falls R ein l-Oxid-4-pyridylrest ist: nach der Methode, beschrieben von R. A, Y. Oones et al., D, Chem. Soc. 2937 (1960),

- wenn R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Alkyl oder Methoxy und gegebenenfalls N-oxydiert ist: nach der in der BE-PS 787 635 beschriebenen Methode,

- wenn R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Amino und gegebenenfalls N-oxydiert ist: nach der in der BE-PS 579 291 beschriebenen Methode,

- falls R ein 3-Pyridazinylrest, substituiert durch Acylamino und gegebenenfalls N-oxydiert ist, durch Anwendung der von M. Kumagai und M, Bando, Nippon Kagaku Zasshi, 84, 995 (1963) und von T, Horie und T. Ueda,. Chem. Pharm. Bull., 11, 114 (1963) beschriebenen Methode,

-falls R ein Tetrazolo f4,5-bÜpyridazin-6-yl-rest ist: nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 804 251,

- falls R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Rest R ist, ausgewählt aus:

a) Allyl-, Alkyl- (m.it 1-4 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls selbst substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyl-oxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest)rest,

b) einem 2,3-Dihydroxypropy.l- oder l,3-Dihydroxy-2-propylrest, (gei Acetals),

rest, (gegebenenfalls geschützt in Form des c clischen

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

221271--4Sa-. 57 466/11

c) einen Alkylrest ^2 - 4 Kohlenstoffatome, selbst substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Dialkylamino, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Alkylsulfonylamino, SuIfamoylamino, Acylamino (gege-

29.9.1980

η, AP C 07 D/221 271

2 21271 -46- . 57 466/11

benenfalls substituiert), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, Alkylureido, Dialkylureido^J,

d) einem Rest der allgemeinen Formel II oder III,

e) einem Hydroxyaminoalkyl- oder Alkyloxyiminoalkylrest:

durch Einwirken eines Alkyloxalats auf ein Thiosemicarbazid der allgemeinen,Formel

R^ NH CS NH-NH₂ (X)a,

worin R' wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit eines Alkalialkoholats, beispielsweise von Natriumethylat oder -methylat oder Kaliurn-t-butylat, durch Anwendung der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine in Bull. Soc. Chim. .France (1970), 1590.

Es ist nicht unbedingt notwendig, das erhaltene Produkt zu reinigen (noch die Schutzgruppen freizusetzen), um die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I durchzuführen.

Das Thiosemicarbazid der allgemeinen Formel Xa kann hergestellt werden nach einer der Methoden, beschrieben von K-» A, Oensen e.t al., Acta Chim. Scand., 22, 1 (1968), oder durch Anwendung der Methode, beschrieben von Y.Kazarov und 3. Y. Potovskii, Doklady Acad. Nauk. SSSR 134, 824 (1966), wobei es sich versteht, daß, falls R^* einen Aminorest enthält, dieser geschützt ist.

Der Schutz des Aminorests und die Abspaltung der Schutzgruppe erfolgen nach den üblichen Methoden, die den Rest des Moleküls nicht verändern. Man verwendet insbesondere die t-Butoxycarbonyl-

29.9.1980 ^j AP C 07 D/221 271

.22127 t¹-⁴*- ⁵⁷ 466/11

gruppe, die durch saure Hydrolyse entfernt werden kann.

- Wenn R einen 1,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch einen Alkyl-, Allyl- oder Alkyloxyalkylrest,

durch einen Alkylrest (1-4 Kohlenstoffatome) der selbst, wie vorstehend unter a) definiert, substituiert ist, mit der Ausnahme eines 2-Thiazolidinylrests,

durch einen Rest, wie vorstehend unter c) definiert, oder durch einen Alkyloxyiminoalkylrest darstellt:

durch Anwendung einer der Methoden, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970);

- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung, durch 2-Thiazolidinylalkyl oder Hydroxyaminoalkyl ist:

durch Einwirken von Cysteamin bzw. Hydroxylamin auf ein l-Dialkyloxyalkyl-5-mercapto-l,3,4-triazol, das erhalten werden kann durch Anwendung der Methode, beschrieben von M₀ Kanaoka, D, Pharm. Soc. Dapan, 75, 1149 (1955), ausgehend von einem 4-Dialkyloxyalkyl-thiosemicarbazid ;

- wenn R einen l,3,4-Triazol-5-yl-rest, substituiert in 1-Stellung durch 2,3-Dihydroxypropyl oder l,3-Dihydroxy-2-propyl (die gegebenenfalls in Form des cyclischen Acetals geschützt sind) oder einen Rest der allgemeinen Formel II oder III darstellt, durch Anwenden der von M. Kanaoka,

3. Pharm. Soc. Japan, 75, 1149 (1955) beschriebenen Methode;

29.9.1980 pi AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 ~ ^*⁷® " ^{57 466}Z¹I

- wenn R ein 5,6-Dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung_f oder 2-Alkyloxycarbonyl-l^^-triazol-S-yl- oder~l,3,4-Triazol-5-yl-rest die in !-Stellung substituiert sind, durch Acyloxyalkyl (gegebenenfalls substituiert) ist, durch Acylieren des 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl~3-

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

22 1 27 1, _ 4Q _ . 57 466/11

o-l,2,4-triazins, des 2-Alkyloxycarbonyl-l-hydroxyalkyl-S-mercapto-l.S^-triazols bzw. des l-Hydroxy-alkyl-S-mercapto-l^^-triazols, dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde (beispielsweise nach C. G. Kruse et al., Tet. Lett. 1725 (1976), nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Acylierung eines Alkohols, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe in saurem Milieu; .

- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro~l,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, oder 2-Alkyloxy~ carbonyl-l,3,4-triazol-5-yl- oder l,3,4-Triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind durch Aminoalkyl oder Alkylaminoalkyl ist, durch Freisetzen der Aminfunktion des entsprechenden Produkts, geschützt bedsepielsweise durch eine t-Butoxycarbonylgruppe;

- wenn R ein 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in 4-Stellung, 2-Alkyloxycarbonyll,3,4-triazol-5-yl- oder l,3,4-Triazol~5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch SuIfaminoalkyl ist, ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, substituiert durch einen t-Butoxycarbonylaminoalkylrest, in Analogie nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 847 237;

- wenn R ein l,4-Dialkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl- oder l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest ist, nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl- oder l-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol-

29.9.1980

_/ AP C 07 D/221 271

22 1 2 7 Ij - 48 - 57 466/11

zösischen Patentanmeldung 2 215 942 beschriebenen Methode;

- wenn R ein l,3,4-Triazol-5-yl-rest ist, nach der von M-» Kanaoka, O, Pharm. Soc. Oapan, 75, 1149 (1955) beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3,47Thiadiazol-5-yl-rest, gegebenenfalls substituiert durch Alkyl, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylsulfonyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino oder Acylamino ist, nach den in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methode;

- wenn R ein 1,3,4-Thiadiazol-5-yl~rest, substituiert durch Hydroxyalkyl, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl oder Dialkylaminoalkyl ist, nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 24 46 254;

- falls R ein l,3,4~Thiadiazol~5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyalkylrest ist, durch Anwendung der in der DE-PS 19 53 861 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Trifluormethylrest ist, nach der in der DE-OS 21 62 575 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Carboxyrest ist, nach der in der OP-PS 77 48 666 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Acylaminoalkylrest, ist, nach der in der OP-Patentanmeldung 76 80857 beschriebenen Methode;

- falls R ein l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Hydroxyalkylthiorest, ist, durch Anwendung der Methode;

5-yl-rest ist, nach der Methode, beschrieben von M. Pesson und M. Antoine, C. R. Acad. Sei., Ser C, 267, 25, 1726 (1968);

- wenn R ein 1.2.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 I/ - ⁴^ - · 57 466/11

beschrieben von G. Nannini, Arz. Forsch. 27 (2), 343 (1977);

- falls R ein l,2,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Alkyl oder Alkyloxy ist, nach der Methode, beschrieben in der

29.9.1980

ψ.% AP C 07 D/221 271

221271. -58- . 57 466/11

DE-OS 28 06 226 oder nach Chem. Ber. 90, 184 (1957);

- falls R ein 1,3,4-0xadiazol-5-yl-rest, wie vorstehend unter 8a) definiert ist, durch Anwendung der Methode, beschrieben von E. Hoggarth, Ό. Chem. Soc. 4811 (1952);

- wenn R ein 2-Oxazolyl- oder 4-Alkyl-2-oxazolylrest ist, nach der vorstehend beschriebenen Methode von C. Bradsher, 3, Org, Chem. 32, 2079 (1967);

- falls R ein 5-Tetrazolylrest ist, gegebenenfalls substituiert in 1-Stellung durch Alkyl, Hydroxyalkyl oder Phenyl, nach der in der BE-PS 830 821 beschriebenen Methode;

- falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch Alkyloxyalkyl, ist, durch Addition von Natriumazid an ein Isothiocyanatoalkyloxyalkyl, unter Arbeiten in einem organischen Lösungesmittel, wie Ethanol, bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische.

Das Isothiocyanatoalkyloxyalkyl kann hergestellt.werden unter Anwendung der Methode, beschrieben von E·» Schmidt et al.., Chem. Ber. 73, 286 (1940).

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 858 112.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen SuIfoalkylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 498 oder beschrieben von D. A. Berges et al., in 0. Het, Chern» 15, 981 (1978). - Falls R ein 5-Tetrazdylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Aminoalkyl-.. Alkylaminoalkyl«, Dialkylaminoalkyl-rest, ist, durch Anwendung der Methode, beschrieben in der

29.9.1980

3-9 AP C 07 D/221 271

2 2 1 27 1 - 51 - 57 466/11

DE-OS 27 38 711.

- Falls R ein 5^-Tet razolylrest, substituiert in !-Stellung durch einen SuIfamoylalkylrest, SuIfamoylaminoalkylrest oder SuIfaminoalkylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der BE-PS 856 636.

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert durch einen Acylaminoalkyl- oder l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch Hydroxy, ist, nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 117 123.

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung, durch einen Ureidoalkyl-, Alkylureidoalkyl- oder Dialkylureidoalkylrest, ist, ausgehend von einer entsprechenden Verbindung, die substituiert ist durch Aminoalkyl (dessen Mercaptorest vorher geschützt wurde) durch Behandeln mit einem Alkaliisothiocyanat, mit einem Alkylisocyanat oder mit einem Dialkylcerbamoylhalogenid'und anschließende Freisetzung der Mercaptogruppe unter den Bedingungen, beschrieben in der BE-PS 847 237.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen Carboxyalkylaminoalkylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der DE-OS 27 15 597.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung durch einen 2,3-Dihydroxypropylrest, ist, nach der Methode, beschrieben in der US-PS 4 064 242.

- Wenn R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in 1-Stellung, durch einen l,3-Dihydroxy-2-propylrest, ist, durch Addition

29.9.1980

80 AP C 07 D/221

2 2.127 1, ---5Se*- 57 466/11

von Natriumazid an ein 2,2-Dimethyl-l,3-dioxolan-5-yl-isothiocyanat (gefolgt gegebenenfalls von der Freisetzung der Hydroxygruppen).

- Falls R ein 5-Tetrazolylrest, substituiert in der !-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel II, v/ie vorstehend unter 9e) definiert, oder der allgemeinen Formel III, oder ein

29.9.1980 §_A AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 I« " ⁵^ -' ^{57 46}6/ii

Rest, wie vorstehend unter 9c) definiert, ist, durch Einwirken von Natriumazid auf das entsprechende Isothiocyanat in Analogie zur Methode, beschrieben von R, E. Orth, O

Pharm. Sei. 52 (9), 909 (1963), wobei es sich versteht, daß, falls R einen Hydroxy- oder Hydroxyiminoalkylsubstituenten enthält, der Alkohol oder das Oxim gegebenenfalls geschützt werden, beispielsweise durch eine Tetrahydropyranylgruppe.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln XI und XXI können hergestellt werden durch Einwirken eines aktiven Derivats der Säuren R' SO₃H und R" COOH /"siehe die Formeln XIIa und XIIbJ des Typs:

(XXII),

R" CO Hai

fwobei in diesen Formeln R'., und R" definiert sind, wie vorstehend beschrieben, und Hai ein Halogenatom darstelltj auf eine Verbindung (oder ein Gemisch der Isomeren) der allgemeinen Formel:

(t)n

R· ,-NH-

(XXIII),

O —i N ^ .>i^s- CH - CHO

COOR¹

(worin η und R* wie vorstehend definiert sind,

wobei falls η = 0 die Verbindung in der 2- oder 3-Bicycloocten- oder S-Oxoethyliden-bicyclooctan-Form vorliegt, und

29.9.1980

(& AP C 07 D/221

. 22127 I, "S3.- . 57 466/11

falls η = 1, die Verbindung in der 2-Bicycloocten- oder S-Oxoethyliden-bicyclooctan-Form vorliegt,

und R* einen Rest der allgemeinen Formel

(XXIV) -C-CO-

darstellt, worin R wie vorstehend definiert ist, und R' wie R₂ definiert ist mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, oder R' einen Rest R., wie vorstehend definiert, darstellt), gefolgt gegebenenfalls von der Reduktion des erhaltenen Sulfoxids und gegebenenfalls der Entfernung der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der sauren Funktion (falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel XI erhalten will, worin R. und/oder R„ Wasserstoff bedeuten)₀

Es versteht sich, daß, wenn R'. ein Rest der allgemeinen Formel XXIV ist, in dem R° Wasserstoff ist, es notwendig ist, das Oxim zu schützen. Der Schutz und die Freisetzung erfolgen nach den vorstehend beschriebenen Methoden.

Man arbeitet ebenfalls in Anwesenheit einer tertiären Base, wie für die allgemeine Formel XIII definiert, beispielsweise Triethylamin oder N,N-Dimethylanilin, in einem organischen chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid), in einem Ester (Ethylacetat), einem Ether (beispielsweise Dioxan, Tetrahydrofuran), einem Amid (beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid), in Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon, oder direkt in einem basischen Lösungsmittel, wie Pyridin, oder man arbeitet auch in einem wäßrigorganischen Medium, in Anwesenheit eines

29.9.1930

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1j " ⁸³ ^{57 466}Ai

alkalischen Kondensationsmittels (beispielsweise Alkalibi~ carbonat, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid)'bei einer Temperatur von -78 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische.

Gegebenenfalls arbeitet man unter Stickstoff.

Es ist nicht absolut notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXIII zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen, .

Gegebenenfalls erfolgt die Abspaltung der Schutzgruppen von der Aminfunktion und der sauren Funktion nach den vorstehend zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Nethoden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch erhalten werden durch Einwirken einer Säure der allgemeinen Formel,VII, deren Aminfunktion vorher geschützt wurde, oder durch Einwirken eines ihrer reaktiven Derivate, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XV, worin R₁, R₃ und η wie vorstehend definiert sind, wobei, .

wenn η = 0, die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt und

wenn η = 1, die Verbindung in der 2-Bicyclooctenform vorliegt und

der Substituent an dem Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens die E- oder Z-Stereoisomerie einnimmt oder gegebenenfalls auf ein Isomerengemisch dieser Verbin-

29.9.1980 ßl[ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1r ⁵⁴^^- " ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

dung, gefolgt gegebenenfalls von der Reduktion des erhaltenen Oxids und gegebenenfalls anschließende Entfernung der Schutzgruppen.

Die Reaktion erfolgt unter den vorstehend für die Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel VII auf ein 7-Aminocephalo-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 -β?- 57 466/11

sporin der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen,

Gegebenenfalls können die Reduktion des Oxids sowie die Entfernung der Schutzgruppen unter den zur Erzielung der Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen' erzielt werden.

Die Verbindung der allgemeinen Formel XV kann erhalten werden durch Eliminierung der Schutzgruppe R. aus einer Verbindung der allgemeinen Formel XXI oder gegebenenfalls durch gleichzeitiges Eliminieren der Reste R₄ und R"-» wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel XV erhalten will, worin R₁ Wasserstoff bedeutet.

Man arbeitet im allgemeinen unter den vorstehend zur Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Bedingungen, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Bedeutung von O hat, können erhalten werden durch Hydrolyse des Enamins (oder des Gemischs der Enaminisomeren) der allgemeinen Formel

4 I I Π

O=I N. .J-CH=CH-N^ ⁷

worin R' und R' wie vorstehend definiert sind, wobei die Verbindung in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt, und der Substituent am Kohlenstoffatom in der 3-Stellung des Bicyclooctens in E- oder Z-Stereoisomerie vorliegt, und

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 - & - 57 466/11

R₇ und R„, die gleich oder verschieden sein können, Alkyl-(gegebenenfalls substituiert durch einen Hydroxy-, Alkyloxy-, Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest) oder Phenylreste bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gesättigten 5- oder 6gliedrigen Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom, ausgewählt aus Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel, enthält und gegebenenfalls substituiert ist durch einen Alkylrest.

Vorzugsweise hydrolysiert man ein Enamin der allgemeinen Formel XXV, worin R₇ und R_ jeweils einen Methylrest bedeuten.

Man arbeitet im allgemeinen in einer organischen Säure (beispielsweise Ameisensäure, Essigsäure) oder anorganischen Säuren (z. B, Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure) in Anwesenheit oder Abwesenheit eines Lösungsmittels, in einem wäßrigen oder organischen Milieu bei einer Temperatur von -20 C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische. Wenn man in organischem Milieu arbeitet, führt man die Hydrolyse durch durch Zusatz von Wasser zu dem Reaktionsgemisch und behandelt anschließend gegebenenfalls mit einer anorganischen Base (beispielsweise Alkalibicarbonat) oder organischen Base (beispielsweise tertiäres Amin oder Pyridin),

Wenn man in Anwesenheit eines Lösungsmittels arbeitet, ist es nicht notwendig, daß dieses Lösungsmittel mit der wäßrigsauren Phase mischbar ist. Der Kontakt wird dann durch kräftiges Rühren bewirkt.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - »: - 57 466/11

Unter den verwendbaren Lösungsmitteln kann man chlorierte Lösungsmittel, Ethylacetat, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Dimethylformamid und die Alkohole nennen. Es ist nicht unbedingt notwendig, das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel XXV zu reinigen, um diese Reaktion durchzuführen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Be-

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 Ί 2 7 1 _ 88. 57 466/11

deutung von 1 hat, können erhalten werden durch Oxydation der Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII, worin η die Bedeutung von O hat, durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

In gleicher Weise können die Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XV, XVII, XIX oder XXI, worin η die Bedeutung von 1 hat, erhalten werden durch Oxydation von Verbindungen der allgemeinen Formeln VIII, XI, XV, XVII, XIX bzw. XXI, worin η die Bedeutung von O hat, durch Anwendung der in der DE-OS 26 37 176 beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R₇ und R_ß die vorstehende Bedeutung haben, mit Ausnahme von Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, können hergestellt werden durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

^CH - V (XXVI),

^RicT

die gegebenenfalls in situ hergestellt wurde Tworin R₇ und R_ß wie vorstehend definiert sind und R_g und R₁₀* die gleich oder verschieden sein können

entweder Gruppen der allgemeinen Formel

-X₂ R₁₁ (XXVII)a,

worin X₂ ein Sauerstoffatom ist und R einen Alkyl- oder Phenylrest darstellt, darstellen, oder

29.9.1980

$9 AP C 07 D/221 271

2 2 1271 - * - 57 466/11

einer einen Rest der allgemeinen Formel XXVII a (worin X„ ein

Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet und R Alkyl oder

Phenyl ist) und der andere einen Aminorest der allgemeinen Formel

- N (XXVII)b

darstellt, worin R_1? und R., wie für R₇ und R definiert sind, oder

Rq und R₀ jeweils einen Rest der allgemeinen Formel XXVII b darstellen} auf ein Cephalosporinderivat der allgemeinen Formel

R'₄-NH-

(XXVIII), 0

COOR¹

worin R' und R' wie vorstehend definiert sind, wobei die Verbindung vorliegt in der 3-Methyl-2- oder -3-bicyclooctenform oder der 3-Methylen-bicyclooctanform.

Wählt man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXVI, worin der Rest XXVIIb unterschiedlich ist von -NR_R_O, so ist es

/ 0

bevorzugt, eine derartige Verbindung so zu wählen, daß das Amin HNR₄₀R,,, flüchtiger ist als HNR_,R_O.

Man arbeitet im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1271 - ^ao - ' 57 466/11

wie Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid oder in einem Lösungsmittelgemisch (beispielsweise Dimethylformamid-Tetrahydrofuran, Dimethylformamid-Dimethylacetamid, Dimethylf ormamid-Ether oder Dimethylformamid-Dioxan) bei einer Temperatur voi Reaktions§gemischs.

einer Temperatur von 20 ⁰C bis zur Rückflußtemperatur des

Es versteht sich, daß, falls R' ein Rest der allgemeinen Formel XXIV ist, worin R⁰ ein Wasserstoffatom darstellt, es bevorzugt ist, daß das Oxim unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen geschützt ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXV, worin R' und R' wie vorstehend definiert sind, und R₇ und R„ Alkylreste sind, die substituiert sind durch Hydroxy, Amino oder Alkylamino, können erhalten werden durch Transenaminisieren, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XXV₁ worin R₇ und R„ Alkylreste, vorzugsweise Methyl darstellen.

Die Reaktion verläuft durch Einwirken eines Amins der allgemeinen Formel

^ ^R17 HN "^ ' (XXIX),

^K 8

worin R" und R' , die gleich oder verschieden sein können, Alkylreste, substituiert durch Hydroxy, Amino oder AlkylaminQ darstellen, auf eine Verbindung der allgemeinen Formel XXV, und man arbeitet unter den vorhergehend für die Einwirkung einer Verbindung der allgemeinen Formel XXVI auf ein Derivat der allgemeinen Formel XXVIII beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII können hergestellt

29.9.1980 34 AP C 07 D/221 271

221271 - e© - 57 466/ii

werden nach den Methoden, beschrieben von H, Bredereck et al, Chem. Ber. 101, 41 (1968), Chem. Ber. 101, 3058 (1968) und Chem. Ber. 106, 3725 (1973).

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel XXVIII, worin R' . einen Rest der allgemeinen Formel XXIV darstellt, können hergestellt werden, ausgehend von Verbindungen der allgemeinen Formel

COOR¹

worin R',. wie vorstehend definiert ist, wobei man unter Einwirkung einer Säure der allgemeinen Formel VII oder eines ihrer Derivate unter den vorstehend für die Erzielung von Verbindungen der allgemeinen Formel I beschriebenen Bedingungen arbeitet.

Die Cephalosporinderivate der allgemeinen Formeln XXVIII und XXX, worin R' einen Rest der allgemeinen Formel V darstellt, können erhalten werden durch Verestern der entsprechenden Säuren nach der vorstehend zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel I beschriebenen Methode, worin R. ein Rest der allgemeinen Formel V ist, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R. ein Wasserstoffatom ist.

Die Einführung von Schutzgruppen R' und R' in die Verbindung der allgemeinen Formel'XXVIII [oder XXX für R¹..] kann bewirkt werden an einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

29.9.1980 AP C 07 D/221 221271 - 6* - 57 466/11

(XXXI)₁

0 =

COOH

worin die Stellung der Doppelbindung wie vorstehend definiert ist, nach bekannten oder in der Literatur beschriebenen Methoden;

- wenn R¹ . ein Formylrest ist, nach 3. C. Sheehan et al., 3. Arner. Chem. Soc. 80, 1156 (1958),

- wenn R' Acetyl, Chloracetyl, Trichloracetyl, Phenylacetyl, Phenoxyacetyl oder Benzoyl ist, nach E, H. Flynn, Cephalosporin and Penicillins, Ac. Press (1972),

- wenn R¹ , ein t-Butoxycarbonylrest ist, nach L. Moroder et al., Hoppe Seyler's 2. Physiol. Chem. 357, 1651 (1976),

- wenn R' 2,2,2-Trichlor-l,l-dimethylethoxycarbonyl ist, nach CJ, Ugi et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17 (5), 361 (1978),

- wenn R'₄ 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, 2-Chlor~l,ldimethylethoxycarbonyl, 2-Cyano-l,l-dime'thylethoxycarbonyl, 2-Trimethylsilyl-ethoxycarbonyl, Benzyloxycarb.onyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, Vinyloxycarbonyl ist, durch Einwirken eines Chlorformiats in wäßrig-organischem Milieu in Anwesenheit eines Alkalibicarbonate oder nach der BE-PS 788 885,

- wenn R' Diphenylmethoxycarbonyl ist, durch Einwirken des ent-

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - S2T - 57 466/11

sprechenden Azidoformiats in wäßrig-organischem Medium in Anwesenheit eines Alkalibicarbonats,

- wenn R' 2-(4-Biphenylyl)-isopropyloxycarbonyl ist, in Analogie zur Methode, beschrieben in HeIv. Chim. Acta, 51, 924 (1968),

- wenn R' 8-Chinolyloxycarbonyl oder Allyloxycarbonyl ist, durch Einwirken des entsprechenden Carbonate in basischem wäßrig-organischem Milieu,

- wenn R' o-Nitrophenylthio oder p-Nitrophenylthio ist, in Analogie zur Methode, beschrieben von L. Zervas et al.,

0. Amer. Chem. Soc, 85, 3660 (1963),

- wenn R¹. NH- ersetzt ist durch Dimethylaminomethylenimino, in Analogie zur Methode, beschrieben von 0. F, Fitt, 0, Org. Chem. 42 (15), 2639 (1977),

- wenn R*> NH- ersetzt ist durch 4-Nitrobenzylidenimino oder 3,4-Dimethoxy-benzilidenimino, nach der Methode, beschrieben von R. A. Sirestone, Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),

- wenn R' Methoxymethyl ist, nach S. Seki et al., Tetrahedron Lett., 33, 2915 (1977),

- wenn R' t-Butyl ist, nach R. 0, Stedman, D. Med. Chem., 9, 444 (1966),

- wenn R' Benzhydryl ist, nach der NL-Patentanmeldung 73 03 263,

29.9.1980

AP C 07 D/221

57 466/11

- wenn R',, p-Nitrobenzyl oder p-Methoxybenzyl ist, nach R, R, Chauvette et al., 0. Org. Chem. 38 (17), 2994 (1973),

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XI können auch hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

29.9.1980 Q₅- AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - β* - . 57 466/11

HaI-CH₂COC-CONH- τ ₍-η "(XXXII

OR⁰ COOR

worin R°, R₁^ R, und η wie vorstehend definiert sind, und Hai wie für die allgemeine Formel XVII definiert ist, in Analogie zur Methode, die zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I im Verfahren D beschrieben wurde.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel XV, durch Anwendung der vorstehend für die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII beschriebenen Methoden.

Die Thi'olester der allgemeinen Formel XIV können hergestellt werden durch Einwirken einer Säure oder eines reaktiven Derivats einer Säure der allgemeinen Formel

R' HN S

'N J-C-COOH

II N

\r°

£worin R° einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest, oder eine Schutzgruppe darstellt und worin R' wie für R₂ definiert ist, mit Ausnahme des Wasserstoffatoms (oder das Wasserstoffatom

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

AP C 07 D

2 ο 1 0 7 1 ^yb Z I A/ I - S^. 57 466/11

darstellen kann, wenn das reaktive Derivat das Säurechlorid ist)J auf ein Thiol der allgemeinen Formel X (worin R wie vorstehend definiert ist für die Verbindung der allgemeinen Formel XIV) oder auf eines ihrer Alkali- oder Erdalkalimetallsalze, gefolgt von einer Abspaltung der Schutzgruppe R' der Aminogruppe, wenn man eine Verbindung erhalten will, in der Rp ein Wasserstoffatom ist, und gegebenenfalls der anderen Schutzgruppen.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin R ein Wasserstoffatom ist, so kann der Schutz des Oxirns nach jeder bekannten bzw. üblichen Methode erfolgen, die den Rest des Moleküls nicht verändert. Man verwendet insbesondere die Tritylgruppe.

Wenn man darüber hinaus eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten will, worin R einen Carboxy- oder Sulforest enthält, so ist es bevorzugt, ein reaktionsfähiges Derivat der Säure der allgemeinen Formel VII auf das entsprechende Thiol einwirken zu lassen.

VViIl man eine Verb-indung erhalten, worin R einen Hydroxyrest enthält, so ist es bevorzugt, diesen Rest vorher zu schützen, beispielsweise mit einer Tritylgruppe.

Es ist vorteilhaft, diese Schutzgruppen erst nach der Reaktion der Thiolester der allgemeinen Formel XIV mit den Verbindungen der allgemeinen Formel XV oder VIII zu entfernen.

a) Wenn man die Verbindung der allgemeinen Formel VIIa in Form der Säure verwendet, so erfolgt die Kondensation im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

221271 -&4a- 57 466/11

Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid, Chloroform oder Ethylacetat, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels, wie eines Carbodiimide (beispielsweise Dicyclohexylcarbodiimid), Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol oder 2-Ethoxy-l-ethoxycarbonyl-l,2~dihydrochinolin, bei einer Temperatur von -20 bis

29.9.1980

g^ AP C 07 D/221

221271. - S¥ - 57 466/11

40 C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppen abspaltet.

b) Wenn man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel VIIa verwendet, so ist es möglich, das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid, ein Säurehalogenid oder einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel

R¹^-HN-

l| |] (IX)a

N *- C- COOZ

Il N

einzusetzen, worin R⁰ und R'₂ wie vorstehend definiert sind, Z einen Rest, wie Succinimido, 1-Benzotriazolyl, 4-Nitrophenyl, 2,4-Dinitrophenyl* Pentachlorphenyl oder Phthalimido darstellt.

c) Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin R₂ ein Wasserstoffatom ist, so ist es auch möglich, ein Säurehalogenid einzusetzen, beispielsweise das Säurechlorid, wobei man das Hydrochlorid des Säurechlorids der allgemeinen Formel VII auf das Thiol oder eines seiner Salze einwirken läßt.

Setzt man das Anhydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Säurehalogenid ein (die in situ hergestellt werden können), so bewirkt man die Kondensation in einem inerten organischen Lösungsmittel (beispielsweise Tetrahydrofuran oder Dioxan), einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise

29.9.1980

Q9 ^{AP C 07} D/221

1271-6=53- 57 466/11

Chloroform oder Methylenchlorid), einem Amid (beispielsweise Dimethylformamid oder Dimethylacetamid) oder einem Keton (beispielsweise Aceton), sowie in den Gemischen der vorstehenden Lösungsmittel, in

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 127 1 . gg _ ₅₇ 466/n

Anwesenheit eines Säureakzeptors, wie einem-Epoxid (beispielsweise Propylenoxid) oder wie einer organischen stickstoffhaltigen Base, wie Pyridin, N-Methylmorpholin oder einem Trialkylamin (beispielsweise Triethylamin) oder in einem wäßrig-organischen Milieu, in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumbicarbonat, und man arbeitet bei einer Temperatur von -40 bis +40 C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen abspaltet.

Setzt man einen reaktiven Ester der allgemeinen Formel IXa ein, so·arbeitet man im allgemeinen in Anwesenheit eines Trialkylamins (beispielsweise Triethylamin) in einem organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, bei einer Temperatur von 0 bis 60 ⁰C, worauf man gegebenenfalls die Schutzgruppe oder die Schutzgruppen entfernt.

Beispielsweise kann die Freisetzung verschiedener geschützter Reste unter folgenden Bedingungen durchgeführt werden:

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin Rp Wasserstoff ist, so entfernt man die t-Butoxycarbonylschutzgruppe des Aminothiazols durch Behandeln in wasserfreiem saurem Milieu. In diesem Falle erhält man das Produkt entweder im Zustand des Salzes oder im Zustand des Solvats mit der verwendeten Säure. Vorzugsweise verwendet man Trifluoressigsäure, wobei man bei 0 bis 20 C arbeitet. Es ist auch möglich, die Benzylschutzgruppe des Aminothiazols durch katalytische Hydrierung abzuspalten.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XIV erhalten, worin der Rest R eine Hydroxygruppe enthält und/oder

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 * ⁶^*" · ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

worin R° ein Wasserstoffatom bedeutet, so eliminiert man die Tritylschutzgruppe oder -Schutzgruppen durch Acidolyse mit wasserfreier Trifluoressigsäure. Die Eliminierung erfolgt vor, gleichzeitig mit oder nach der Entfernung der Schutzgruppe des Aminothiazols,

29.9.1980

_Ao7j AP C 07 D/221 271

22127 Ij - ^T- - · 57 466/11

Erfindungsgemäß können die Thiolester der allgemeinen Formel XIV, worin R einen Carbamoyloxyalkylrest oder Acyloxyalkylrest (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch eine Amino- oder Alkylaminogruppe, die geschützt sind, oder durch Dialkylamino), enthält, auch hergestellt werden, ausgehend vom entsprechenden Thiolester der allgemeinen Formel XIV, worin R einen Hydroxyalkylrest enthält, worin der Rest Rp und der Rest R sich vom Wasserstoffatom unterscheiden, wobei man sich jeder bekannten bzw. üblichen Methode zur Erzielung eines Carbamats oder eines Esters, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, bedient.

Man arbeitet im allgemeinen nach den für die Erzielung von Verbindungen für die allgemeine Formel I, die derartige Substituenten enthalten, beschriebenen Methoden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel I'.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, worin R sich vom Wasserstoffatom unterscheidet, können hergestellt werden durch Einwirken eines Säurehalogenids der allgemeinen Formel

HaI-CH CO-C-CO Hai¹

¹ |i (XXXIII),

worin Hai wie vorstehend definiert ist, R'⁰ wie R° definiert ist, mit der Ausnahme des Wasserstoffatoms, und Hai¹ Chlor oder Brom darstellt, auf ein 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII, worauf man gegebenenfalls ein erhaltenes Sulfoxid (wenn η = 1) reduziert und Schutzgruppen abspaltet.

Die Reaktion erfolgt im allgemeinen in wäßrig-organischem Lö-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

127 1 -Iss- 57 466/11

sungsmittel, beispielsweise IVasser-Ether. (Tetrahydrofuran, Dioxan) Wasser-Keton (Aceton) oder IVasser-chloriertes Lösungsmittel (Chloroform, Methylenchlorid), in Anwesenheit eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Alkalibicarbonat (beispielsweise Natriumbicarbonat), bei einer Temperatur von -40 bis +40 ⁰C.

Es ist auch möglich, analog zu der in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschriebenen Methode zu arbeiten.

Es versteht sich, daß, wenn das R des 7-Amino-cephalosporins einen Amino- oder Alkylaminorest enthält, dieser geschützt ist, und, falls der Rest R einen Hydroxy-, Carboxy-, Formy^- oder Acylalkylrest enthält, letzterer in freier Form oder geschützt vorliegt.

Der Schutz und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen unter den vorstehenden Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII können hergestellt werden durch Halogenieren einer Verbindung der allgemeinen Formel . .

CH₃ CO-C-CO Hai'

Jj (XXXIV),

worin R'° und Hai¹ wie vorstehend definiert sind, nach jeder

an sich bekannten Verfahrensweise zur Herstellung von halo-

genierten Derivaten, die den Rest des Moleküls nicht verändert.

29.9.1980

AP C 07 D/221

- 57 466/11

Will man eine Verbindung der.allgemeinen Formel XXXIII erhalten, worin Hai ein Bromatom darstellt., so läßt man das Brom in Anwesenheit eines Katalysators, entweder eines sauren Katalysa-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

221271: --€© - 57 466/11

tors, wie Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, die Sulfonsäuren (Methansulfonsäure, wasserfreie p-Toluolsulfonsäure oder Benzolsulf onsäure), oder in Anwesenheit von Ultraviolettlicht einwirken.

Will man eine Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII erhalten, worin Hai ein Chloratom ist, so läßt man das Chlor in Anwesenheit eines Katalysators, wie vorstehend beschrieben, oder von Sulfurylchlorid einwirken.

Die Halogenierung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wie den chlorierten Lösungsmitteln (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dichlorethan oder Trichlorethan) oder den Ethern (beispielsweise Ethylether oder Dioxan) oder in einem Gemisch dieser Lösungsmittel, bei einer Temperatur von temperatur des Reaktionsgemische,

mittel, bei einer Temperatur von -40 C bis zur Rückfluß-

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können hergestellt werden durch Einwirken eines Halogenierungsmittels auf ,die Säure, ein Salz oder einen Silylester der Säure der allgemeinen Formel

CH_ CO C-COOH ³ K

N (XXXV),

worin R¹° wie vorstehend definiert ist, in Anwesenheit einer Verbindung der allgemeinen Formel

N - C

29.9.1980 AP C 07 D/221 22127 V -.?& - 57 466/11

worin X , Y_ und Z₁ die gleich oder verschieden sein können, Alkyl- oder Phenylreste darstellen oder zwei davon zusammen mit den Atomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthält, ausgewählt aus Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, oder worin X_ und Y Alkylreste, wie vorstehend definiert, darstellen, und Z ein Wasserstoffatom oder einen Dialkylaminorest bedeutet.

Das Halogenierungsmittel kann ausgewählt Werden aus Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen, wenn man das Säurechlorid erhalten will, oder aus Phosphorpentabromid, Phosphoroxybromid oder Thionylbromid, wenn man das Säurebromid erhalten will.

Unter den Verbindungen der allgemeinen Formel XIIIa verwendet man vorteilhaft das Dimethylacetamid, Diethylacetamid, Dimethylpropionamid, Diethylpropionamid, Dimethylformamid, N-Aeetylmorpholin, N-Acetylpiperidin, N-Acetyl-N-methylanilin, N-Methylpyrrolidon oder Tetramethylharnstoff.

Will man ein Salz der Säure der allgemeinen Formel XXXV umsetzen, so setzt man vorzugsweise ein Alkalisalz oder ein tertiäres Aminsalz (beispielsweise vbn Triethylamin) ein.

Will man einen Silylester umsetzen, so setzt man vorteilhaft einen Trimethylsilylester oder t-Butyldimethylsilylester ein. Dieser Ester kann gegebenenfalls hergestellt werden unter Anwendung der Methode, beschrieben von A. IVissner et al., CJ. Org. Chem., 43 (20), 3972 (1978), oder in situ gebildet werden.

29.9.1980

_A(rh AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 It - -^fJ - 57 466/11

Die Halogenierung der Säure der allgemeinen Formel XXXV erfolgt im allgemeinen in einem organischen Lösungsmittel, wie einem chlorierten Lösungsmittel (beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform), in einem Ester (beispielsweise Ethylacetat), einem aromatischen Kohlenwasserstoff (beispielsweise Toluol, Xylol),

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 V -IS- 57 466/11

oder einem Ether (beispielsweise Ethylether, Isopropylether oder Tetrahydrofuran), bei einer Temperatur von -70 bis +30 ⁰C.

Es versteht sich, daß die Säuren der allgemeinen Formel XXXV in der syn-Form zu Säurehalogeniden der syn-Form führen und daß die Säuren der allgemeinen Formel XXXV in der anti-Form zu Säurehalogeniden der allgemeinen Formel XXXIV in der anti-Form führen.

Die Säuren der allgemeinen Formel XXXV können hergestellt werden durch saure Hydrolyse oder durch Verseifen eines Esters der allgemeinen Formel

CH- CO C-COOAIk

J] (XXXVI)₁

J]

worin R'⁰ wie vorstehend definiert ist und Alk einen Alkylrest darstellt.

Man arbeitet im allgemeinen in Anwesenheit von Natriumhydroxid in Ethanol bei der Rückflußtemperatur des Reaktionsgemische«

Die Ester der allgemeinen Formel XXXVI können hergestellt werden durch Anwendung der von R. Bucourt et al. in Tetrahedron 34, 2233 (1978) beschriebenen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XVII, worin R ein Wasserstoffatom darstellt, können hergestellt werden, ausgehend von einer Verbindung der allgemeinen Formel

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - *Sr - 57 466/11

HaI-CH₂ CO CH₂ CONH-. j-" ^S (XXXVII),

-CH=CH-SR

worin R, R₁, Hai und η wie vorstehend definiert sind, in Analogie zur Methode, beschrieben in der FR-Patentanmeldung 2 399 418, und anschließend gegebenenfalls Reduktion des Sulfoxids und Eliminierung der Schutzgruppen.

Es versteht sich, daß, falls der Rest R der Verbindung der allgemeinen Formel XXXVII einen Amino-, Alkylamino- oder Formylrest enthält, dieser geschützt ist, und falls R einen Hydroxy-, Carboxy- oder Acylalkylsubstituenten enthält, dieser frei oder geschützt ist.

Gegebenenfalls erfolgen die Reduktion des Sulfoxids und die Eliminierung von Schutzgruppen unter denVvorstehend beschriebenen Bedingungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII können hergestellt werden, ausgehend von einem 7-Afnino-cephalosporin der allgemeinen Formel VIII durch Einwirken einer Verbindung der allgemeinen Formel

HaI-CH₂ COCH₂-CO Hal (XXXVIII),

worin Hai wie vorstehend definiert ist (die in situ gebildet

29.9.1980

'J: AP C 07 D/221 271

2 O 1 0 7 1 W° * '*' '·-·»- 57 466/11

werden kann), wobei man unter den vorstehend für die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel XXXIII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII beschriebenen Methode oder in Analogie zur Methode arbeitet, die in der FR-Patentanmeldung 2 399 418 beschrieben ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII₁ die in situ hergestellt werden können, werden, wie in der vorstehend genannten französischen Patentanmeldung beschrieben, hergestellt.

Die Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formeln I, VIII, XI, XIV, XV, XVII, XIX, XXI, XXIII, XXV, XXVIII, XXXII oder XXXVII können durch Chromatographie oder Kristallisation getrennt werden.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können in die Säureadditionssalze umgewandelt werden. Nach den erfindungsgemäßen Verfahren können die Verbindungen in Form des Trifluoracetats, des Solvats mit Ameisensäure oder Wasser oder p-Toluolsulfonats erhalten werden. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R erfindungsgemäß definiert ist, die in Form der Salze erhalten werden, können nach üblichen Methoden freigesetzt oder in Salze mit anderen Säuren umgewandelt werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Metallsalze oder Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen nach an sich bekannten Methoden umgewandelt werden. Diese Salze können erhalten werden durch Einwirkung einer Metallbase (beispielsweise Alkali- oder Erdalkalimetall), von Ammoniak oder einem Amin auf eine Verbindung gemäß der Erfindung, in

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - ?5& - 57 466/11

einem geeigneten Lösungsmittel, wie einem Alkohol, einem Ether oder Wasser, oder durch Austauschreaktion mit einem Salz einer organischen Säure. Das gebildete Salz fällt gegebenenfalls nach Konzentrierung der Lösung, aus und wird durch Filtrieren, Dekantieren oder Gefriergetrocknen abgetrennt.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

⁵⁷

Als Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze können genannt werden die Additionssalze mit den anorganischen Säuren (Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder den organischen Säuren (Succinate, Fumarate, Maleate, p-Toluolsulfonate), die Salze mit den Alkalimetallen (Natrium, Kalium, Lithium) oder den Erdalkalimetallen (Magnesium, Calcium), das Ammoniumsalz, die Salze mit stickstoffhaltigen Basen (Ethanolamin, Diethanolamin, Trimethylamin. Triethylamin, Methylamin, Propylamin, Diisopropylamin, Ν,Ν-Dimethylethanolamin, Benzylamin, Dicyclohexylamin, N-Benzyl-ß-phenethylamin, N,N'-Dibenzylethylendiamin, Diphenylendiamin, Benzhydrylamin, Chinin, Cholin, Arginin, Lysin, Leucin, Dibenzylamin).

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen können gegebenenfalls nach physikalischen Methoden, wie der Kristallisation oder der Chromatographie, gereinigt werden.

Die neuen erfindungsgemäßen Cephalosporinderivate und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze besitzen besonders interessante antibakterielle Eigenschaften. Sie entwickeln eine beträchtliche Wirksamkeit in vitro und in vivo gegenüber gram-positiven und gram-negativen Stämmen,

In vitro haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiv erwiesen in einer Konzentration von 0,5 bis 15 ^g/cm gegenüber Stämmen von Staphylokokken, die empfindlich gegen Penicillin G sind (Staphylococcus aureus Smith), bei einer Konzentration von 1 bis 30 pg/cm gegenüber Stämmen von gegenüber Penicillin G resistenten Staphylokokken (Staphylococcus aureus MB 9), bei einer Konzentration von 0,001 bis 1 ^jg/cm gegenüber Escherichia coli

29.9.1980 AP C 07 D/221-271 221 271.- Ä- 57 466/11

Stamm Monod und bei einer Konzentration von 0,06 bis 30 jug/cm gegenüber Klebsiella pneumoniae. Darüber hinaus haben sich bestimmte als aktiv bei einer Konzentration von 0,01 bis 30 ^ug/cm gegenüber Proteus morganü erwiesen und bei einer Konzentration von O₁I bis 30 ^jg/cm gegenüber Enterobacter aerogenes.

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 /*[- 57 466/11

In vivo haben sich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als aktiv gegenüber experimentellen Infektionen der Maus durch Staphylococcus aureus Smith (empfindlich gegen Penicillin G) bei einer Dosis von 0,2 bis 15 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege und gegenüber Escherichia coli (Stamm Monod) bei Dosen von 0,001 bis 10 mg/kg pro Tag auf subkutanem Wege erwiesen.

Ferner liegt die DL _Q der Verbindungen der allgemeinen Formel I auf subkutanem Wege bei der Maus bei 1,5 g/kg bis Dosierungen über 2,5 g/kg.

Von besonderem Interesse sind die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin:

das Symbol R ausgewählt ist unter folgenden Bedeutungen: 1» Methyl, L-2-Amino-2~carboxyethyl oder Phenyl, 2, 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxydiert,

3« 2-Pyrimidinyl oder 3-Pyridazinyl, substituiert in 6-Stellung durch einen Methyl- oder Acetamidorest und gegebenenfalls N-oxydiert,

4. 5,6-Dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

29.9.1980

_Μς AP C 07 D/221

22 127 1 - ^- 57 466/11

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substi-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 -"τ£τ - 57 466/11

tuiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Amino, Alkylsulfonylamino, Acylamino (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, oder Alkylureido,

d) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X⁰* und ' Sauerstoffatome darstellen, R^ Alkylreste bedeutet und R ein Wasserstoffatom darstellt,

e) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest.

4¹.l,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl, die substituiert sind in 1-Stellung durch einen Rest äer allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, oder durch einen Formylalkyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest.

5. 1 _f4-Dial 1^1-5,6^10X0-1,4,5,6-tetrahyd ro-1,2,4-triazin-3-yl; l-Alkyl-Sje-dioxo-l^jS^-tetrahydro-l^^-triazin-3-yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl,

6., l-All<yl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-t riazol-5-yl,

7» a) l,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) l,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest ,

29.9.1980 _ΛΛ1_ AP C 07 D/221

'221271 - -ma - 57 466/11

8. a) 1,3,4-OXa(UaZoI-S-Yl₁ substituiert durch Alkyl oder

Phenyl,

b) 4-Alkyl-2-oxa'zolyl

9, 5-Tetrazolyl, substituiert in 1-Stellung durch

29.9.1980

AP.C 07 D/221 271

221271 -*7- 57 466/11

a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Formyl,

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino oder

c) einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert ;

wobei das Symbol R ein Wasserstoffatom, einen Methyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest bedeutet, und das Symbol R' ein IVasserstoffatom darstellt, wobei die Alkyl- oder Acylteile oder -reste, die vorstehend genannt wurden (falls nicht anders angegeben), 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten,

Unter den besonders wirksamen Verbindungen seien die Verbindungen der allgemeinen Formel Ia genannt, worin

R Methyl, Vinyl oder Cyanomethyl ist,

R¹ Wasserstoff ist und

R ausgewählt ist aus

1» 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxydiert,

2. 6-Methyl~3~pyridazinyl, N-oxydiert,

3, 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

- einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl- oder Formylrest,

- einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - Ig - 57 466/11

-einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkylsulfonylamino, Acylamino (unsubstituiert oder substituiert durch Amino), Alkyloxycarbonylamino oder Alkylureido,

-einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

4. 2~Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl, substituiert in 1-Stellung durch einen Dimethoxyalkylrest,

5. 1,4-Dialky1-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin--3-yl,

6. 1-Alky1-3-alkyloxycarbony1-1,2,4-triazol-5-yl,

7_# l,3,4~Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest, oder 1,2,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8, Phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl, 4-Alkyl-2-oxazolyl,

9. 5-Tetrazolyl, substituiert in 1-Stellung durch -einen .Alkylrest,

-einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Dialkylamino oder Acylamino,

-einen Dimethoxyalkylrest,

.wobei die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylreste und -teile, falls nicht anders angegeben, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

29.9.1980

J₀ AP C 07. D/221 271

22127 1, - 99 - 57 465/11

Und unter diesen Verbindungen sind die bevorzugten Verbindungen solche mit der allgemeinen Formel Ia, worin

R° Methyl ist,

R¹ Wasserstoff ist, und

R ausgewählt ist unter den folgenden Bedeutungen

1. 2-Pyridyl, N-oxydiert,

2.» 6-Methyl~l-oxid-3-pyridazinyl,

3. 5,6-Dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Alkyloxy, Alkylthio, Formyl,

b) einen Allyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy oder Acylamino (dessen Acylteile unsubstituiert sind oder substituiert sind durch Amino), Alkylsulfonylamino oder Alkylureido,

4. l-Alkyl-3-alkyloxycarbonyl-l,2,4-triazol~5-yl,

5. l,3,4-Thiadiazol-5-yl, substituiert durch Dialkylaminoalkyl oder Acylaminoalkyl oder

6. 5-Tetrazolyl, substituiert in 1-Stellung durch a) einen Alkylrest,

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 ΑΊΑ

2 2 1 2 7 1 " ®° " ^{57 466/11}

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy oder Acylamino,

wobei die vorstehend genannten Alkyl- oder Acylreste, falls nicht anders angegeben, 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten.

Von besonderem Interesse sind folgende Verbindungen:

7~£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-carboxy-3-f[a-(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6₇tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yll-2-thio-vinyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo Γ4.2.03 -oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form

7~ £2-(2-Am ino-4-thiazolyl )-2-rnethoxy iminoa ce tarn idoJ-2-ca rboxy~3~/£5,6-dioxo-4-(2-formyloxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl| -8-oxo-5~thia-l-aza-bicyclo ^4.2.Ol -oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form

7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3-££5,6-dioxo-4-(formylmothyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-ylJ-2-thiovinyl_iJ -S-oxo-S-thia-l-aza-bi.cyclo £*4.2.0j -oct-2-en, "syn-Isomeres, E-Form'

3-//Ü4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin~3-yl3-2-thiovinyl) -7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoazetamido]-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form

7-£2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnido]-2-carboxy-3-|^4-(2-methoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylJ -S-oxo-B-thia-l-aza-bicyclo i4.2.o3-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_e

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu beschränken.

29.9,1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1271 -'W - - 57 466/11

In den Beispielen werden die Verbindungen nach der Nomenklatur der Chemical Abstracts bezeichnet. Es versteht sich, daß alle genannten CephalospOrinderivate, die durch die folgende allgemeine Teilformel dargestellte Stereochemie aufweisen

Beispiel 1

Man erwärmt in einem Autoklaven während 5 h ein Gemisch von 8,03 g 2~Benzhydryloxycaibonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-trityl amino-4-thiazolyl)-acetamido3-S-oxo-ö-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /T4.2.0J Oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen), 80 cm Dimethylformamid, 1,59 g Methylmercaptan und 1,53 cm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin auf 40 C, Man verdünnt das Gemisch mit 500 cm Ethylacetat, wäscht mit dreimal 250 ecm Wasser, 100 ecm 0,1-n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm l%iger Natriumbicarbonatlösung und zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C. Man löst den Rückstand in 100 ecm eines Gemischs Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesserif 6 cm; Höhe 36 cm). Man eluiert mit 8 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (•50 - 50 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 125 ecm. Die Fraktionen 25 -

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22127 1, -82- 57 466/11

57 werden gesammelt und unter verringertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 3_f7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- /T2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £"4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm** )

3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750, 740

NMR-ProtoneηSpektrum?

(350 MHz·, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz), 2,17 (s, 3H, -CH₃, E-Form); 2,35 (s, 3H, -CH₃, Z-Form); 3,23 und 3,98 (AB,' 0 = 18, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,44 und 4,3 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-, Z-Form); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,58 (d, 0=9, IH, H in 6); 6,12 (dd, Ό = 4 und 9, IH, H in 7); 6,17 (d, 0 = 10, IH, -CH=CH-S-CH₃, Z-Form); 6,65 (d, 0 = 15, IH, -ChJ=CH-S-CH₃, E-Form); 6,88 (d, D = 10, IH, =CH-S-CH , Z-Form); 7,15 (d, Ό = 15, IH, =CH-S-CH , E-Form); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOCHC); 7,07 (s, breit, IH, (C H) CNH-).

Man behandelt bei -10 ⁰C während 30 Minuten eine Lösung von 2,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-3-(2-methylthiovinyl)-e-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 ecm Methylenchlorid und 1/04 ecm Dimethylacetamid mit 0,46 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 500 ecm Ethylacetat,

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

22127 1 -823- 57 4.66/11

wäscht mit zweimal 100 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 ⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid gelöst, und die Lösung wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel,Merck

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 '221271, - 83" - 57 466/11

(0,04 - 0,06 mm) chromatographiert (Durchmesser der Säule: 4 cm, Höhe: 20 cm). Man eluiert mit 2 1 eines. Gemische von Cyclohexan-Ethylacetat (60 - 40 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm sammelt. Die Fraktionen 4 bis 8 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C konzentriert, und man gewinnt 1,32 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo r4.2.03-oct-2-en, (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm )

3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750, 740. . -

NMR-Protonenspektrum:.

(350 MHz, CDCl₃, cfin ppm, 0 in Hz), 2,18 (s, 3H, CH , E-Form); 2,31 (s, 3H, -CH₃, Z-Form); 3,44 (AB, Ό = 18, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,80 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-, Z-Form); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, 0=4, IH, H in'6); 5,80 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 5,90 (dd, 0·= 4 und 9, IH, H in 7, Z-Form); 6,14 (d, D = 11, IH, -CH=CHS-, Z-Form); 6,64 (d, D = 16, IH, -CH=CHS-, E-Form); 6,70 (d, 0 = 11,. IH, =CHS-, Z-Form); 6,79 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 6,98 (d, Ό = 16, IH, =CHS-, E-Form).

Man löst 1,26 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido]-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en (syn-Form, Gemisch der E- und Z-Formen) in 35 ecm Ameisensäure,

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

fügt 13 ecm Wasser zu und erwärmt 15 Minuten auf 50 C. Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert Unter verringertem Druck (26,.6 mbar bzw. 20 mmHg bei 20 °C). Der Rückstand wird in 20 ecm Diethylether trituriert, man filtriert und wäscht mit 20 ecm Ether und trocknet. Man erhält 0,63 g 7-f2-(2-Amino-4~thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamidoU-2-carboxy-3-(2-methylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-laza-bicyclo- £4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

29.9.1980

AP C 07 D/221

sy 466/11

Rf = 0,34 und 0,48 /!Silicagel-Chromatographiepla.tte, Lösungs mittel: Ethylacetat-Aceton-Ameisensäure-Wasser, 60-20-1-1

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1675, 1530, 1035

NMR-Prötonenspektrum (350 MHz, DMSO d_, S in ppm, D in Hz) E-Form: 2,34 (s, 3H₁ -SCH ); 3,61 und 3,77 (AB, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H₁-OCH₃); 5,14 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,62 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,85 (d, D = 16, IH, -CjH=CH-S-); 7,04 (d, 0 = 16, IH, =CH-S-); 9,57 (d, 0=9, IH, -CONH-)

Z-Form: Man beobachtet insbesondere folgende Signale: 2,25 (s, 3H, -SCH₃), 6,74 (d, Ό = 13, IH, -CH=CH-S-CH₃) und 6,83 (d, 3 = 13, IH, =CH-S-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Form) kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2~t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-methyl-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j[ oct-2-en, syn-Isomeres in 50 ecm Dimethylformamid bei 80 C fügt man 0,91 g Bis-(dimethylamino)-ethoxymethan. Die Lösung wird braungrün. Man läßt 20 Minuten bei 80 ⁰C und kühlt anschließend rasch ab und gießt diese Lösung in 200 ecm Ethylacetat, wäscht mit dreimal 80 ecm Wasser und mit 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die Ethylacetatphase

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 212 7 1* - g2fä - 57 466/11

wird anschließend bei 20 C 1 h in Anwesenheit von 37,5 ecm 1 η-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man entfernt die wäßrige Phase, wäscht die organische" Phase mit 20 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 20 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit eines Kohleentfärbungsmittels filtriert und schließlich unter ver-

29.9.1980

_Λ AP C 07 D/221 271

2 2 I 2 / Ii - Wo - 57. 466/11

ringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 10 ecm wasserfreiem Pyridin gelöst. Zu der mittels eines Eisbades auf 5 C gekühlten Lösung fügt man 0,87 g Tosylchlorid und läßt das Reaktionsgemisch auf 20 ⁰C ansteigen. Nach 1,5 h wird das Gemisch auf 200 ecm Eiswasser gegossen. Die gebildete Ausfällung wird filtriert, zweimal mit 20 ecm Wasser gewaschen und anschließend in 50 ecm Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wird mit 20 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, 20 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40 C zur Trockne' konzentriert. Der Rückstand wird in 13 ecm Methylenchlorid gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit einem Eis-Methanolbad auf -10 C abgekühlt. Man fügt während 15 Minuten eine Lösung von 0,226 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 Vo in 10 ecm Methylenchlorid zu. Das Reaktionsgetnisch wird 20 Minuten bei -10 bis +5 ⁰C belassen und anschließend zweimal mit 20 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert.

Der Rückstand wird an einer Säule (Durchmesser 1,7 cm, Höhe 21 cm), die 26 g Siliciumdioxidgel enthält, chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Ethylacetat/Cyclohexan: 120, 240, 200, 120 ecm (jeweils 20 - 80, 30 - 70, 40 - 60, 60 - 40 Vol.), wobei man Fraktionen des Eluiermittels von 20 ecm auffängt. Man verdampft die Fraktionen 17 bis 34 und isoliert 0,88 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-f2-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 2/ *J - -85ta - 57 466/11

methoxyimino-2-(2-tritylaminö-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo- £4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen),

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo~7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido"]-5-thia-l-azabicyclof4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise herge-

29.9.1980

AP C 07 D/221

22127 1.-Θ6- 57 466/11

stellt werden:

Zu einer Lösung von 3_t15 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3 methyl-8~oxo-5-thia-rl-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en in 31,5 ecm Methylenchlorid fügt man auf einemal eine Lösung von 7,2 g des Säureanhydrids der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-essigsäure (syn-Form) in 22,5 ecm Methylenchlorid, Die Temperatur steigt auf 8 bis 14 C an·» Man läßt während weitere 1 h, 15 Minuten rühren, wobei.die Temperatur auf 20 C ansteigt, worauf man mit 10 ecm 0,5 n-Chlorwasserstoffsäure, 10 ecm destilliertem Wasser und 20 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumbicarbonat wäscht. Die gebildete unlösliche Ausfällung wird filtriert, die organische Phase wird erneut zweimal mit 20 ecm destilliertem Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule chromatographiert (Durchmesser 3 cm, Höhe 33 cm), die 125 g Siliciumdioxidgel enthält, wobei man mit Gemischen von Ethylacetat-Cyclohexan eluiert: 1,2 und 1 1 !jeweils 20 - 80 bzw. 40 - 60 Vol.] ,wobei man Fraktionen des Eluiermittels von 50 ecm gewinnt. Map verdampft die Fraktionen 31 bis 44 und erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methyl-8-oxo-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido_} -5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.03 oct-2~en, syn-Isomeres, in der Form eines blaßgelben Feststoffs.

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-methy1-8-0x0-5-thial-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en kann nach der in der NL-Patentanmeldung 73 03 263 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 - SZ - 57 466/11

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 8,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxy-imino-2-(2-1ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοjl -8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo Z*4.2.0jl oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 80 ecm Dimethylformamid, gekühlt auf +2 C, unter Stickstoff, fügt man 0,90 ecm Thiophenol und anschließend 1,53 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin. Man rührt 2 h bei 20 ⁰C, verdünnt mit 320 ecm Ethylacetat, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 150 ecm einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C zur Trockne. Man löst die Verbindung in 35 ecm Methylenchlorid und chromatographiert an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemische von Cyclohexan-Ethylacetat (55 - 45 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 12 - 32 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 ⁰C verdampft, und man gewinnt 4,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O]-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemis.ch der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Meringe.

—1 Infrärotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445, 1440

29.9.1980

AP C 07 D/221

12 7 1 " ⁸^⁶ - ⁵⁷

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cTin ppm, D in Hz), 3,93 und 3,13 (AB, Ό = 19, 2H, -SCH₂-, E-Form); 4,32 und 5,0 (AB, D = 19, 2H, SCH₂ Z-Form); 4,05 (s, 3H, -OCH₃, E-Form); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, Z-Form); 4,51 (d, IH, 0 = 4, H in 6, E-Form); 4,56 (d, IH, 0 = 4, H in 6, Z-Form); 6,10 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 6,14 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, Z-Form) ; ,6,41 (d, Ό = 11, IH, -ClH=CH-S-

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - g£ ~ 57 466/11

Z-Form); 6,6 (d, 3 = 16, IH, CH=CH-S, Ε-Form); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols, E-Form); 6,72 (s, IH, H in 5~Stellung des Thiazols, Z-Form); 6,93 (s, CO₂CH); 7,09 (s, -NH- Thiazol).

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-1-azabicyclo t4.2.0)-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z~Formen) in 51 ecm Methylenchlorid und 2,02 ecm Dimethylacetamid fügt man 0,98 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei' -10 ⁰C, nimmt in 300 ecm Ethylacetat auf, wäscht mit zweimal 150 ecm einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und 150·ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg bei 20 ⁰C) zur Trockne. Man löst das Produkt in 30 ecm Methylenchlorid auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule, die 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,02 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 5 cm, Höhe 30 cm) enthält. Man eluiert mit 2 1' eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (65 - 35 Vol.) unter einem Druck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 - 16 werden verdampft, und man gewinnt 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido ~} -8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0jJ oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch aer E- und Z-Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

NMR-Prot onenspektrum:

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm·, 3 in Hz), 3,42 und 3,52 (AB, 3 a 19, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,50 und 3,88 (AB, 3 = 19, 2H,

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 9 19 7 1 *'** Z I Ä / 1. _ SSa - 57 466/11

-SCH₂- Z-Form); 4,07 (s, 3H, -OCH₃, E-Form); 4,09 (s, 3H₁ -OCH₃, Z-Form); 5,07 (d, 0=4, IH, H in 6, E-Form); 5,10 (d, 0 = 4, IH, H in 6, Z-Form); 5,87 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, E-Form); 5,93 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, Z-Form); 6,41 (d, O = 11, IH, -CH=CH-S- Z-Form); 6,70 (d, O = 16, IH, -CJHsCH-S- E-Form); 6,76 (s, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (s, -CO₂CH-); 6,95 (d, O = 11, IH, -CH=CH-S-, Z-Form); 7,22 (d, O = 16, IH₁ -CH=CH-S, E-Form);

29.9.1980

„, AP C 07 D/221 271

Abb

127 1. - ^m - ' ⁵⁷

7,01 (s, breit, -NH-, Thiazol).

Man löst 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acet amidoj-8-cxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5~thia-l~aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 40 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 12,5 ecm Wasser und erwärmt die Lösung während 20 Minuten auf 50 ⁰C. Man kühlt ab, entfernt unlösliche Anteile durch Filtrieren und verdampft bei 20 C unter verringertem Druck (0,0665 mbar bzw. 0,05 ipmHg) zur Trockne. Man trituiert den Rückstand in 50 ecm Ethylether, filtriert, wäscht mit 50 ecm Ether und trocknet. Man erhält 1,3 g 7-f2-(2-AmInO^-thiazolyl )-2-methoxy im ino-ace tarn idoj-2-carboxy-3-(2-phenylthiovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo- £4«2_t0j-oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) im Zustand des Solvats mit Ameisensäure in Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745, 690

•NMR^Protonenspektrum:

(DMSO d₆/350 MHz, cTin ppm, D in Hz), 3,65 und 3,94 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-, E-Form); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,17 (d, 3=4, IH, H in 6, E-Form); 5,22 (d, 0=4, IH, H in 6, Z-Form); 5,73 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7, E-Form), 6,61 (d, ü = 11, IH, -CH=CH-S-, Z-Form); 6,80 (d, D = 11, IH, -CH=C]H-S-, Z-Form); 6,98 (d, D = 15, IH, -C]H=CH-S-, E-Form); 7,06 (d, Ό = 15, IH, -CH=CIH-S-, E-Form); 6,74 (s, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,18 (breites Signal, -NH⁺ und -CO₀H); 8,11 (s, HCOZ ); 9,58 (d, 0=9, IH, -CONH,).

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1' -"£& - 57.466/11

Beispiel 3

Eine Lösung von 0,1 g des Solvats von 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnido7-2-carboxy-8-oxo~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,Oj oct-2-en (.syn-Isomeres, Ε-Form) mit Ameisensäure und 0,02 Thiophenol in 1 ecm wasserfreiem N,N-Dimethylformamid wird auf 0 C gekühlt. Man fügt tropfenweise eine Lösung von 0,069 g Ν,Ν-Diisopropyl-N-ethylamin in 3 ecm N,N-Dimethylformamid zu. Das Reaktionsgemisch wird erneut erwärmt und 1 h bei 25 C gerührt. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw, 10 mmHg) bei 30 C erhält man 0,19 g eines Rückstands, dessen chromatographische Untersuchung ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure 50-20-10-10 Vol.3 zeigt die Bildung von 7-/2-(2-Amino- A- thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnidoJ-2-carboxy-8-oxo-3-(2-phenylthiovinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form): Rf = 0,62,

Das Solvat der 7~/2-(2-Amino-4~thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamidoj -2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-laza-bicyclo- £4.2,Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) mit Ameisensäure kann auf folgende Weise erhalten werden:

1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- C2-methoxyimino~2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-1-aza-bicyclo £4.2,0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) werden in einem Gemisch von 30 ecm Ameisensäure und 10 ecm destilliertem Wasser gelöst. Die Lösung wird 30 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt,, Nach dem Abkühlen filtriert man die Ausfällung und konzentriert das Filtrat in der Trockne unter

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 - 9©a - 57 466/11

verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 30 C. Der Rückstand wird mit 50 ecm Diethylether triturie.rt. Das feste Produkt wird abfiltriert, zweimal mit 25 ecm Diethylether gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (6,65 mbar bzw. 5 mmHg) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0»75 9 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-

29.9.1980 AP C 07 D/221 221271 - 9Sr - 57 466/11

2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0]-oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form des Solvats mit Ameisensäure,

Rf = 0,57; Siliciumdioxid-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch von Ethylacetat-Aceton-Wasser-Essigsäure (50-20-10-10 Vol.).

— 1

IR-Spektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ): 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165, 1070

NMR-ProtoneηSpektrum:

(350 MHz, DMSO dg, cf in ppm, O in Hz), 2,42 (s, 3H, -CH₃ Tosyl); 3,55 und 3,78 (AB, O = 19, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, -OCH₃); 5,14 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,75 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,65 (d, O = 12, IH, -CH=CH-OSO₂-); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,18 (s, breit, -NH⁺),, 9,58 (d, O = 9, IH, -CONH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, .E-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo-£4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 30 ecm Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,2 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid zu. Die Lösung wird unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gebracht, auf -10 ⁰C abgekühlt und mit 0,9 g Phosphortrichlorid behandelt. Das

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

221271 " ^**⁵ " ^{57 466}Z¹¹

Reaktionsgemisch wird 90 Minuten bei einer Temperatur von -10 bis -5 C gerührt und anschließend mit 250 ecm Ethylacetat verdünnt und mit 150 ecm einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlöseung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organi-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

^ 1 4/ I. -92- 57 466/11

sehe Lösung unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw

20 mmHg) bei 30 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 20 ecm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule (Höhe 25 cm. Durchmesser 5 cm), die 240 g Siliciumdioxid (0,04 - 0,063 mm) enthält, chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (60-40 Vol.) und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 8-13 werden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 30 ⁰C konzentriert

Man erhält 1,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-(2-tosyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0!J oct-2-en (syn-Isomeres, E~Form).

Rf = 0,52; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.).

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ):

3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755, 740

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl , S in ppm, 3 in Hz)

2,42 (s, 3H, -CH₃ Tosyl); 3,33 und 3,42 (AB, 0 = 19, 2H,

-SCH₂-), 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,03 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,87 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H in

5-Stellung des Thiazols); 6,87 (s, IH, -CO₂ CH-); 6,87

(d, 0 = 10, IH, -CiH=CH-OSO₂); 7,0 (s, breit, IH, -NH-Thiazol) ; 7,78 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamido]] -8- oxo-5- oxid-3-( 2- tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres

29.9.1980

_Aft AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1, _ -9SS - 57 466/11

Ε-Form und Z-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf +4 C gekühlten Lösung von 7,97 g syn-Methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~essigsäure in 100 ecm Methylenchlorid fügt man unter Rühren 1,85 g Dicyclohexylcarbodiimid.

29,9.1980

f AP C 07 D/221 271

22127 1. -^S- 57 466/11

Man rührt 40 Minuten bei +4 ⁰C und anschließend 30 Minuten bei 20 ⁰C und filtriert die Lösung.

Zu der filtrierten Lösung, abgekühlt auf -30 C, fügt man rasch eine Lösung von 3,47 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza~bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en in roher Form (Gemisch der E- und Z-Isomeren) in 30 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 0,84 ecm TriePfeylamin. Man entnimmt aus dem Kühlbad gegen Ende der Zugabe und rührt 1 h 50 Min. bei 20 ⁰G, Das Reaktionsgemisch wird bei 20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert und erneut in 250 ecm Ethylacetat aufgenommen. Man wäscht die organische Phase mit dreimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer l%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw, 20 mmHg, bei 20 C) zur Trockne, Der Rückstand wird in 20 ecm Ethylacetat aufgenommen, man fügt 20 ecm Cyclohexan zu, filtriert und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm sammelt. Die Fraktionen 6-25 we.rden unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C konzentriert; man gewinnt 4,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/i2-methoxyimino-2-(2~tritylamino- A- thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer cremefarbenen Meringe.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271- - §üa - . 57 466/11

Führt man eine zweite Chromatographie identisch mit der vorhergehenden durch, so trennt man in den Fraktionen 12 - 16 1,21 g des Z-Isomeren und in den Fraktionen 22 »- 40 1,49 g des Ε-Isomeren ab, wobei die Fraktionen .17 - 21 0,8 g des E- und Z-Gemischs enthalten.

29.9.1980

_4h AP C 07 D/221 271

2 2 1 27 1j " ^⁴ ~ 57 466/11

Z-Isone res

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 338O₁ 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000, 735

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, 0 in Hz) ·· 2,03 (s, 3H, -C₆H₄-CH₃); 3,36 und 4,07 fcd, ^= 19, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, 3=4, IH, H in 6); 6,16 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,43 (AB, 3 = 8, 2H, -CH=CH-); 6,86 (s, IH, -CH-OCO-); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,75 (d, 0=9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

E-!some res

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755, 735

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, df in ppm, 0 in Hz)

2,45 (s, 3H, -C₅H₄CH₃); 3,19 und 3,77 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,6 (d, D = 4, H in 6); 6,18 (dd, 0=4 und 9, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,93 (d, D = 12, IH, -ChI=CH-OSO^ ); 7,11 (d, 3 = 12, IH, -CH=CH 0S0~); 6,90 (s, IH, -COOCH-); 7,73 (d,

— a· j

0=9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en (Gemisch der

29.9.1980

AP C 07 D/221

57 466/11

E- und 2-Formen) kann man auf folgende Weise herstellen:

Man rührt bei 20 C während 16 h eine Lösung von 4,06 g Z-Benzhydryloxycarbpnyl-^-t-butoxycarbonyl-amino-S-oxo-B-oxid-3-(2-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 Ij " ⁵^ " ^{57 456}/^1:L

tosyloxyvinyl)~5-thia-l~aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 150 ecm Acetonitril mit 2,28 g monohydratisierter p-Toluolsulfonsäure.

Man konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 °C bis auf ein Volumen von 10 ecm, verdünnt mit 150 ecm Ethylacetat, wäscht mit 100 ecm einer 2^igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal mit 150 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 C zur Trockne, Man gewinnt 3,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form eines rohen braunen Feststoffs,

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170/1180, 1070, 745, 700.

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, CDCl₃, <T in ppm, 3 in Hz) 2,43 (s, 3H, -CH₃); 3,12 und 3,75 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 4,36 (d, 0=4, IH, H in 6); 4,74 (d, D = 4, IH, H in T); 6,87 (d, 0 = 12, IH, -CH=CH OSO₂-); 6,90 (s, IH, -COOCH-);

6,99 (d, Ό = 12, IH, =CH OSO₂-); 7,40 und 7,71 (2d, Ό'= 9,

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /!"4.2.Oj oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) kann nach der nachstehend beschriebenen V/eise (Beispiel 47) hergestellt werden.

29 ..9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1. - äs - 57 466/11

Beispiel 4

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff während 2h 30 Min. ein Gemisch von 5,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8~oxo-5-oxid-3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia~l-aza~bicyclo f4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) 75 ecm Dimethylformamid, 2,21 g N'-t-Butoxycarbonyl-L-cyctein und 2,61 ecm N,N~Diisopropylefiljtylamin. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch mit 500 ecm Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit zweimal 400 ecm Wasser, 250 ecm 0,1 n-Chlorwasserstdffsäure und 250 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über Natriumsulfat, getrocknet, filtriert und bei 20 C unter verringer Trockne konzentriert.

20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur

Der Rückstand wird in 50 ecm Acetonitril zur Lösung gebracht. Man fügt bei 20 ⁰C unter Rühren eine Lösung von 0,97 g Diphenyldiazomethan in 25 ecm Acetonitril zu, kühlt 2 h bei 20 ⁰C und verdünnt mit 500 ecm Ethylacetat. Man wäscht in der Flasche mit 100 ecm 0,05 η-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer Lösung von 1 % Natriumbicarbonat und mit zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (60 - 40 Vol.) auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 6 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 4 1 des vorstehenden Gemischs unter einem Druck 40 kPa, wobei man Fraktionen von 115 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 23 werden vereint und bei 20 C

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

9 12 7

ί. ι * " _ o^ _ 57 466/11

unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert, und man erhält 3,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-C(2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-but oxycarbonylaminoethyl)-2-thiovinyl3-7-/T2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 Ί 2 - β? - 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (CHBr.,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1795, 1710, 1690, 1510, 1495, 1445, 1365, 1045, 940, 750, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz)

1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 2,95 und 3,75 (2d, 0 = 18, 2H," -S CH₂-); 3,20 (d, 3=7, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, 0=4, IH, H in 6); 4,67 (mt, IH, -CH-COO-); 6,10-(dd, 0=4 und 9, IH₁ H in 7); 6,39 (d, 0 =7, IH, -NH COO-); 6,41 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (s, IH, -COOCH-); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 7,10 (s, IH, -NH-C (C₆H₅J₃).

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 4,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-^"(2-L-benzhydryloxycarbonyl-2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-2-thiovinyl] -7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl )-ace't am idoj- 8- oxo- 5- ox id- 5- thia- 1-azabicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 45 ecm Methylenchlorid fügt man nacheinander 1,35 ecm Dimethylacetamid und unter Rühren 0,59 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt I h bei -10 ⁰C, ve-rdünnt mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchlorid-, lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 60 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (65 - 35 Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 5 cm). Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (65 -'35 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa und

29.9.1980

j,«* AP ^c °7 D/221

00 1071 ^ JL JL I £ I »J - ©2a- - 57 466/11

gewinnt Fraktionen von 130 ecm. Die Fraktionen 5-8 werden vereint und bei 20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert, wobei man 2,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(2~L-benzhydryiöxycarbony1-2-tbutoxycarbonylaminoethyl)-2-thiovinylJ~7-jf2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form

15Z

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2' 1 27 Ij. - ge . . ₅₇ 466/ii

einer gelben Heringe erhält. '

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 340O₁ 1780, 1690, 1515, 1495, 14'50, 1390, 1370, 1050, 945, 755, 745 .

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, (Tin ppm, 3 in Hz), 1,43 (s, 9H, (CH ) C-); 3,22 (2 AB Grenze, 4H,^K -S CH₂-); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 4,70 (m, IH, > CfH NH-); 5,35 (s breit, IH, -NH COO-); 5,04 (d,. Ο = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,41 (d, D = 16, IH, =CHS-); 6,8 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -CH-COO-CH-); 6,93 (s, IH, -COOCH-); 7,03 (s, IH, -NHC(C H) ); 7,08 (d, D = 16, IH₁ -CH=CHS-).

Man löst 2,71 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-£(2~L-benzhydryloxycarbonyl-2-t~butoxycarbonylaminoethyl)-2-thiovinylj-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-thiazol-4-yl)-acetamido3-8-OXO-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 40 ecm Wasser, und rührt bei 50 C während 30 Minuten. Man filtriert das .auf etwa 20 C abgekühlte Gemisch und konzentriert bei 30 ⁰C unter verringertem Druck (0,0665 mbar bzw. 0,05 mmHg) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand nacheinander mit dreimal 75 ecm Ethanol auf und verdampft jedesmal bei 20 C unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Der feste Rückstand wird mit 200 ecm Ethanol unter Rückfluß behandelt, und die gekühlte Suspension wird filtriert. Nach dreimaliger Wäsche mit 25 ecm Diethylether und Trocknen gewinnt man 1,34 g des Formiats von 3-£(2-L-Amino-2-carboxyethyl)-2~thiovinyl]-7-£2-(2-amino-l,3-triazol-4-yl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4,2,0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2000, 1750, 1660, 1530, 1035, 940

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1j - '-θ¥ - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, O in Hz)

3 - 3,70 (Massiv, 4H, -SCH₂- Cephalosporin und Seitenkette); 3,87 (s, 3H, -0 CH₃); 5,15 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,65 5,72 (Massiv, 2H, H in 7 und i CH COOH); 6,77 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (AB, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,58 (d, 3 = 9, IH, -CONH-).

Beispiel 5

Man rührt bei 20 C während 2 h unter Stickstoff eine Lösung von 6,0 .g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidol-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,33 g 2-Mercaptopyridin in 60 ecm Dimethylformamid und 2,1 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man verdünnt das Gemisch in 400 ecm Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit zweimal 500 ecm destilliertem V/asser und anschließend mit 300 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit 300 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck bei 20 ⁰C (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne. Der Rückstand, gelöst in 25 ecm Methylenchlorid, wird chromatographiert an einer Säule von 300 g Siliciumdioxid Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 5 cm), wobei man mit

4 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Ethylacetat

(80 - 20 Vol.) eluiert, und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 17 - 34 werden vereint und unter verringertem Druck bei 35 °C (26,6 mbar bzw. 20 mmHg) zur Trockne konzentriert. Man trocknet 15 h unter verringertem Druck (0,266mbar bzw. 0,2 mmHg) bei 20 ⁰C. Man erhält so 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-0x0-5-oxid-3-£(2-pyridyl)-2-thiovinyl7-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in

29.θ.1980

" AP C 07 Ό/22.1 271

22 1 27 1 - 1«3 - . 57 466/11

Form einer gelben Meringe,

Man rührt bei -15 C während 1 h ein Gemisch von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^r.2-methoxyimino-2~(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid~3- £(2~pyridyl)-2-thi.ovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 1,6 ecm Dimethylformamid, 40 ecm Methylenchlorid und 0,7 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt die erhaltene Lösung in 600 ecm Ethylacetat und wäscht die organische Phase mit zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet über Natriumsulfat, filtriert, wäscht den Kuchen mit 100 ecm Ethylacetat, konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw, 20 mml-lg) bei 35 C. Man nimmt den Rückstand in 30 ecm Methylenchlorid auf und chromatographiert an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm), wobei man mit 4,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Ethylacetat (95 - 5 Vol.) eluiert. Man gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 10 - 40 werden vereint und_ unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw» 20 mmHg) bei 35 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man trocknet 15 h unter verringertem Druck (0,2 mmHg) bei 20 C» Man erhält so 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2~ (2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3-£(2~pyridyl)-2-thiovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0J -oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,

Man rührt 1 h bei 50 C eine Lösung von 2,40 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-I(2-pyridyl)-2-thiovinyl}-5-thia-1-azabicyclo-[4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

Ameisensäure und 13 ecm destilliertem Wasser. Nach dem Abkühlen filtriert man die Suspension und wäscht den Kuchen mit 20 ecm destilliertem Wasser. Man konzentriert unter verringertem Druck (0,266 mbar bzw. 0,2 mml-lg) bei 35 ⁰C

Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Ethanol auf und konzentriert unter verringertem Druck (26,6 mbar bzw. 20 mmHg), Man digeriert den erhaltenen Feststoff in 20 ecm

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 " ³^'" ^{57 466}/^1:L

gesättigter Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (39,9 mbar bzw. 30 mmHg) bei 40 ⁰C verdampft. Der Rückstand (3,5 g) wird zu 0,5 g des Produkts gefügt, das in gleicher Weise erhalten wurde und an 80 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 5 cm) chromatographiert, wobei man mit 10 1 eines Gemischs von Ethylacetat und Methanol (98 - 2 Vol.) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 120 ecm sammelt. In den Fraktionen 2 - 4 gewinnt man 1,1 g des unveränderten Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 45 - 75 v/erden unter verringertem Druck (39,9 mbar bzw. 30 mmHg) bei 40 C konzentriert, und man erhält 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido.7-8-oxo-3-£(1-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinylJ-S-thia-l-aza-bicyclo-C4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer grauen Meringe.

InfrarofSpektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm" ) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945, 750

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz)

3,60 und 3,69 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂); 4,08 (s, 3H, =NOCH ); 5,12 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,97 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,57 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,76 (s, IH, H des Thiazole); 7,0 (s, 2H, -CH(C₆H₅)₂ und (C₆H₅J₃CNH-); 7,1 - 7,5 (Massiv, aromatisch); 8,25 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Man löst 2,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-/T2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-OXO-S-/^ 1-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl3-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1. - -i©*a - 57 466/11

syn-Isomeres, Ε-Form, in 54 ecm Ameisensäure. Die Lösung wird mit 21 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 20 Minuten bei 50 C gerührt. Nach dem Filtrieren in der Wärme werden die Lösungsmittel unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 40 ⁰C ver-

29.9.1980

_Λ5§ AP C 07 D/221 271

22 1 27 1ι - tea - 57 466/11

dampft. Der Rückstand wird mit 50 ecm Ethanol trituriert. Man bringt unter verringertem Druck (39,9 mbar bzw. 30 mmHg) bei 40 C zur Trockne. Dieser Arbeitsgang wird einmal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen. Feststoff wird abgesaugt, mit 15 ecm Ethanol und anschließend zweimal mit 25 ecm Ethylether gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (13,3 mbar bzw. 10 mmHg) bei 25 C getrocknet. Man erhält 0,98 g 7-f2-(2-Amino-4-th.iazolyl)-acetamidoJ-^-carboxy-S-oxo-S-l{l-oxid-2-pyridyl)-2-thiovinyl^ -5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines grauen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950, 760

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, DMSO d_&, if in ppm, D in Hz) 3,75 und 4,16 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,24 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,73 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH₁ H des Thiazols); 7,05 und 7,32 (AB, 0 =16, 2H, -CH=CH-S-); 7,63 (d, 0=7, IH, H in 3-Stellung des Pyridins); 7,1 - 7,5 (Massiv, 4H, H in 4- und 5--Stellung des Pyridins + -NH₂); 7,63 (d, 0=7, IH, H in 3-Stellung des Pyridins); 8,32 (d, 0=6, IH₁ H in 6-Stellung des Pyridins); 9,64 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

Beispiel 7

Zu einer Lösung von 5,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- [Z-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.oj oct-2-en, (syn-Isomeres, E-F.orm) in 50 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man 1,12 g 2-Mercaptopyrimidin und 1,75 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Das

29.9.1980 ^{AP c 07} D/221 271 2127 1 - IDS - 57 466/11

Reaktionsgemisch wird 15 Minuten bei 20 C unter Stickstoff gerührt und anschließend mit 250 ecm Ethylacetat verdünnt. Die organische Lösung wird nacheinander mit 250 ecm destilliertem'Wasser, 250 ecm einer fralbgösättigten Lösung von Natriumbicarbonat und schließlich mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 I<Pa) bei 40 C. Man erhält so 5 g Rohprodukt, die an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Durchmesser der Säule 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert werden, unter Eluieren unter einem Druck von 60,3 kPa mit 2,5 1 eines Gemischs von Methylenchlorid-Ethylacetat (95 - 5 Vol.) und unter Gewinnung von Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 15 - 24 werden vereint und unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 3,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-3-f(2-pyrimidinyl)-2-thiovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1785, 1730, 1685, 1595, 1585, .1575, 1550, 1495, 1450, 1420, 1190, 1045, 945, 770, 750_e

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃₁ (T lh ppm, 0 in Hz)

3,63 und 3,77 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂- in 4); 4,06 (s, 3H, =N0CH₃); 5,08 (d, 0=4, IH, -H in 6); 5,90 (d, 0=4, IH, -H in 7); 6,75 (s, IH, -H des Thiazolrings); 6,94 (s, IH, -CHC des Benzhydryls); 6,98 und 7,63 (2d, 0 = 16, 2H, trans-Vinylprotonen); 7,0 (t, 0=5, IH, -H in 5-Stellung des

29.9.1980 AP C 07 D/221 12 7 1, - l^esa - 57 466/11

Pyrimidinrings); 7,0 - 7,4 (Mt₁ 25H, aromatisch); 8,52 (d, 0=5, 2H, -H in 4- und 6-Stellung des Pyrimidinrings); 9,0 (d, 0=9, IH, -CONH-).

2,9 g 2-genzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2-trityl-

29.9.1980

22 127 1

_w · AP C 07 D/221 271

- *Θ4 - 57 466/11

amino-4-thiazolyl )-acetamido]I-8-oxo-3-r(2-pyrimidinyl)-2-thiovinyl]-S-thia-l-aza-bicyclo r4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) werden in 30 ecm Ameisensäure gelöstr fügt 13 ecm destilliertes Wasser zu und erwärmt 30 Minuten auf 50 C. Nach dem Abkühlen filtriert man.und wäscht^das Filtrat mit 5 ecm destilliertem Wasser. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (1 mm Hg; 0,13 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert. Der Rückstand wird nacheinander mit 4 χ 30 ecm absolutem Ethanol aufgenommen, und die Suspension wird jedesmal wie vorhergehend verdampft. Der trockene Rückstand wird in 30 ecm destilliertem Wasser aufgenommen, filtriert, und der Kuchen wird nacheinander mit 15 ecm Wasser, 30 ecm Ethanol und schließlich 30 ecm Ether gewaschen. Man trocknet unter verringertem Druck (0,2 mmHg; 0,027 kPa) bei 20 ⁰C. Man erhält so 1,4 g 7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-£(2-pyrimidinyl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines beigen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 3100 - 2100, 1770, 1665, 1560, 1550, 1040, 945, 770, 750.

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cfin ppm, 3 in Hz) 3,72 und'3,90 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂- in 4); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃) 5,20, (d, 0=4, IH, -H in 6); 5,77 (dd, 0=4 und 9, IH, -H in 7); 6,74 (s, IH, -H des Thiazolrings); 7,12 und 7,46 (2d, 0 = 16, 2H, Transvinylprotonen); 7,14 (s, 2H, -NH₂ am Thiazolring); 7,27 (breit, IH, -H in 5-Stellung des Pyrimidinrings); 8,66 (d, 0=5, 2H, -H in 4- und 6-Stellung des Pyrimidinrings); 9,60 (d, 0=9, IH, -CONH-).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22127 1 -JsSS- 57 466/11

Zu einer Lösung von 4,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido1-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm Dimethylformamid fügt man nacheinander bei 22 ⁰C unter einer Stickstoffatmosphäre und unter Rühren 0,738 g 3-Mercapto-6-methyl-l-oxidpyridazin und 0,89 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man rührt 15 Minuten bei 25 ⁰C, verdünnt mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit zweimal 200 ecm Wasser, 120 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 120 ecm einer 2/oigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 120 ecm einer halbgesättigten Nat riumc.hloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mrnHg; 26,6 mbar) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Ethylacetat aufgenommen, und die Lösung wird an . einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Durchmesser der Säule 2,4 cm) filtriert. Man eluiert mit 500 ecm Ethylacetat, wobei man nacheinander eine farblose Fraktion 1 von 100 ecm, eine blaßgelbe Fraktion 2 von 20 ecm und eine Fraktion 3 von 360 ecm gewinnt. Diese letztere wird bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) konzentriert. Man erhält 4 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-/*2-methoxyimino-2-(2-t r

-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo i4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in der Form einer braunorangen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755, 700

29.9.1980 AP C 07 D/221 Λ £ I L - £θ€-β - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ CDCl₃, S in ppm, 0 in Hz)

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,62 und 3,77 (2d, Ό = 18, 2H, 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,08 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,93 (dd, O = 4 und 9, IH, H in 7); 6,.03 (s, IH, (C₆H₅J

29.9.1980

4W ^{AP c} °⁷ D/221

22 I 2 / L ., ^e₅ _ ₅₇ 466/11

(s, IH, H des .Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-).

Man rührt während 30 Minuten eine Lösung von 3,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido7-3-£(6-methyl-l-oxid-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0> oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 60 ecm Ameisensäure und 25 ecm destilliertem Wasser bei einer Temperatur von 50 ⁰C. Man filtriert das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch und konzentriert das Filtrat bei 30 C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Ethanol auf, konzentriert bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Der feste Rückstand wird mit 40.ecm Ethanol während 5 Minuten unter Rückfluß behandelt, und die auf etwa 20 C . abgekühlte Suspension wird filtriert. Man gewinnt nach dem Trocknen 1,96 g 7-/T2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy-3~r(6-methyl-l-oxid-3-pyridazinylJ_ -2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0 } oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000, 810

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, /in ppm, 3 in Hz) 2,33 (s, 3H, -CH₃); 3,70 und 3,97 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH -); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,81 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,18 bis 7,20 (Massiv, 5H, -CH=CH- und -NH⁺); 7,31 und

29.9.1980 AP C 07 D/221 12 7 1, - ί©&- a- 57 466/11

7,86 (2d, 0 = 7, H des Pyridazins); 9,62 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

Das S-Mercapto-ö-methyl-l-oxid-pyridazin wird nach der BE-PS 787 635 hergestellt.

29.9.1980 · ; AP C 07 D/221 271 22127Ij.-*⁰⁵¹- . 57 466/11

Beispiel 9

Eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-7*2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-OXO-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,05 g 6-Acetamido-3-mercapto-pyridazin in 50 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid wird mit 1,1 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin behandelt und 1 h 40 Min. auf 60 β erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird mit 300 ecm Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 200 ecm destilliertem Wasser und mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 ipmHg; 39,9 mbar) bei 40 C konzentriert, und der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,04) (Durchmesser der Säule 5 cm) chromatographiert, unter Eluieren unter einem Druck von 50 kPa mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (25 - 75 Vol.), Man gewinnt Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 10 - 22, die das reine Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C konzentriert. Man er-.hält 2,2 g 3- £(6~Äcetamido-3-pyridazinyl)-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-£*2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2,0]J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

RF = 0,48, Chromatographie an Siliciumdioxidgelplatte; Eluiermittel: Cyclohexan/Ethylacetat (20 - 80 Vol.).

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 3220, 1785,.1715, 1700, 1680, 1450, 1370, 1040, 935, 750

29.9.1980

*<o* ^{AP C} °^{7 D/221}

2 2 1 2 7 L _ JQ^ k- 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, iTin ppm, 0 in Hz) '

2,05 (s, 3H, CH₃CONH-); 3,26 und 4,8 (2d, Ö = 18, 2H, -S(O)CH₂-) 4,08 (s, 3H, =NOCH₃); 4,62 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,12 (dd,

•29.9.1980 AP C 07 D/221 ^;2 2 -1 2 7 1- - ί©8 ~ . ⁵⁷ 466/11

D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH₁ H des Thiazols); 7,0 (s, IH₁-CH(C₅H₅I₂; 7,09 (s, IH, (C^H^CNH-) ; 7,18 (d, α = 4, IH, H in 5-Stellung des Pyridazins) ; 7,12 (d,

0 = 16, IH, -CH_-=CH-S-); 7,25 - 7,5 (mt, aromatische + -CH=CHS- + H in 4-Stellung des Pyridazins); 8,30 (d, 0=9, IH, -CONhI-); 9,50 (s, IH, CH CONH-).

Eine Lösung von 2,2 g 3~£(6-Acetamido-3-pyridazinyl)-2-t h io vinyl) -2- benzhyd ryloxyca rbonyl-7-/T2- met hoxy im ino-2-(2-t ritylarnino-4-thiazolyl )-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2_e0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 12 ecm Methylenchlorid, enthaltend 0,47 ecm N,N-Dimethylacetamid, v;ird auf -10 ⁰C gekühlt und mit 0,23 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 2 h bei etwa -10 ⁰C gerührt. Man fügt noch 0,47 ecm N,N-Dimethylacetamid und 0,23 ecm Phosphortrichlorid zu und rührt 1 h bei etwa -10 ⁰C, worauf man mit 150 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und 150 ecm Ethylacetat verdünnt.

Die wäßrige Phase wird mit 100 ecm Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Extrakte werden zweimal mit 50 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C zur Trockne verdampft, und der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm) chromatographiert, unter Eluieren mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Ethylacetat (40 - 60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa. Man gewinnt Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 3 - 10, die das reine Produkt enthalten, werden unter verringertem Druck (30 mmHg, 39,9 mbar) bei 40. C zur Trockne konzentriert. Man erhält

1 g 3-£(6-Acetamido-3~pyridazinyl)-2-thiovinylj-2-benz~

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1, - a-» - 57

hydryloxycarbonyl-7- /"2-methoxyimino-2~(2-t ritylamino-4-thiazolylJ-acetamido^-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo ζ A.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

12 7 1'"" ^1e89 ~ ^{57 466}/^1:L

RF =0,58; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel Cyclohexan/Ethylacetat (30 - 70 Vol.).

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3360, 2820, 1780, 1715, 1705, 1680,' 1580, 1510, 1490, 1445, 1400, 1040, 940, 840, 755

Man löst 1 g 3- £(6-Acetamido-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl3-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-1,3-thiazol-4-yl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo Z"4.2.oJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 23,5 ecm Ameisensäure und 9 ecm destilliertes Wasser und erwärmt schließlich 25 Minuten auf 50 ⁰C. Die Ausfällung wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 mbar) bei 40 C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird wiederholt, und der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen, und der unlösliche Anteil wird abfiltriert und mit 30 ecm Ethylether gewaschen. Man erhält 0,51 g 3-£(6-Acetamido-3-pyridazinyl)-2-thiovinyl]-7-[2~(2-amin0-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ^-carboxy-S-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.OJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

— 1 Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm ) 3300, 1760, 1660, 1550, 1510, 1035, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_& J"in ppm, Ό in Hz)

2,10 (s, 3H, CH₃CONH-); 3,72 und 3,98 (AB, D = 17, 2H, -SChI₂-); 3,86 (s, 3H, =N0CH₃); 5,2 (d, 0 = 4, IH, H in 6);

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 ι 27 I " ^1:Q&3 ~ ⁵⁷ 466/11

•5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,19 (d, O = 10, IH, -CH₁=CH-S-); 7,33 (d, O = 10,-.1H₁ -CH=CH-S-); 7,78 (d, 0 = 9, IH, H in 5~Stellung am Pyridazin), 8,12 (s, IH, CH CONIH-); 9,65 (d, 0=9, IH, -CONH-); 8,27 (d, 0=9, IH, H in 4-Stellung am Pyridazin); 11,1 (s breit, IH, -CO_?H),

29.9.1980 AP C 07 D/221 221 27 Ii-EEO-- 57 466/11

Das 3-Acetamidc—6-mercapto-pyridazin kann nach der von

M. Kumagai und M. Bando, Nippon Kagaku Zasshi 84, 995 (1963) beschriebenen Methode hergestellt werden,

Beispiel 10

Zu einer Lösung von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0X0-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 40 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid fügt man 0,7 g 5,6~Dioxo-4-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,77 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Das Reaktionsgemisch wird 90 Minuten auf 60 C erwärmt und anschließend mit 200 ecm Ethylacetat verdünnt und viermal mit 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat, Filtrieren und Verdampfen unter verringertem Druck (30 mrnHg; 39,9 mbar) bei 40 C zur Trockne chromatographiert man den Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 ) (Durchmesser der Säule 4 cm), wobei man unter 50 kPa mit 3 1 Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 100 ecm sammelt. Die Fraktionen 11 - 29 werden unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C konzentriert. Man erhält 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tet rahydro-l,2,4-t riazin-3~yl)-2-thiovinyl3-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo /!4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Fornu

— 1 Infrarotspektrum (CHßr_v), charakteristische Banden (cm ) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040, 760 .

29.9.1980 , AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 Ii " ^m " ^{57 466}Z¹¹

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, if in ppm, D in Hz)

3,30 (s, 3H, -CH Triazin); 3,30 und 4,0 (AB, 0 = 18, -S(O)CH₂-); 3,88 (s, 3H, =NOCH₃); 4,65 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,02 (dd, 0=4 und 9, IH₁ H in 7); 6,32 (d, 0 = 16, IH, -CIH=CH-S-); 6,68 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -CH(C H )₂) 7,15 - 7,55 (Massiv, aromatisch +

-CONH- + (C^hL)₇CMH- + -CH=CHS-)

^v 6 5 3 —

Zu einer auf -30 ⁰C gekühlten Lösung von 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-yl)~2~thiovinyl]-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0]oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 1,1 ecm N,N-Dimethylacetamid fügt man 0,53 ecm Phosphortrichlorid und rührt das Reaktionsgemisch 2 h bei -15 bis -10 ⁰C und verdünnt es anschließend mit 250 ecm Ethylacetat. Man wäscht zweimal mit 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und verdampft das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 C. Der Rückstand wird an 120 g Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 4 cm. Höhe 20 cm) chromatographiert, wobei man mit 2 1 eines Gemische von Cyclohexan und Ethylacetat (20 - 80 Vol.) unter einem Druck von 50 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm sammelt. Die Fraktionen 4-16 werden unter verringertem Druck (30 mml-lg ; 39,9 mbar) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 1,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- [{5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-£2-Methoxyimino-2~(2"tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-

29.9.1980

„^ AP C 07 D/221 271

12 7V,- tue - 57 466/11

1-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 27 Vi - "⁴^² - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , cTin ppm, D. un Hz) 3,41 (s, 3H, -CH Triazin); 3,58 und 3,68 (AB, Cl = 18, 2H, -SCH₂-); 4,04 (s, 3H, =NOCH₃); 5,10 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, G = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,84 (d, D = 17, IH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, IH, -CH(C₅H₅)₂); 7,03 (d, 0=9, IH, -COMH-); 7,15 - 7,55 (massiv, aromatisch + (C H₅J₃CNH- + -CH=ChIS-); 10,8 (s, IH, -NH- Triazin).

1,7 g 2-Benzhydryloxyca rbonyl-3- /"( 5,6-dioxo-4-methyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl] -7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza~bicyclo £4.2,0J oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, werden in 24 ecm Ameisensäure gelöst; nach Zusatz von 16 ecm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch 25 Minuten auf 50 ⁰C erwärmt und anschließend in der Wärme filtriert und unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 mbar) bei 40 C zur Trockne verdampft. Der Feststoff wird mit 40 ecm Ethanol trituriert, und man bringt unter verringertem Druck (30 mmHg; 39,9 mbar) bei 40 ⁰C zur Trockne. Diesen Arbeitsgang wiederholt man einmal und nimmt dann den erhaltenen Rückstand in 30 ecm Ethanol auf. Das unlösliche Produkt wird durch Filtrieren abgeschieden, mit 10 ecm Ethanol und zweimal 50 ecm Ether gewaschen und unter verringertem Druck (10 mmHg; 13,3 mbar) bei 25 ⁰C getrocknet. Man erhält 0,85 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ~2-carboxy-3-£(5,6-dioxo-4-methyl-l,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

29.9.1980 AP C 07 D/221 12 7 1 - JSSa - 57 466/11

Rf = 0,37; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel Ethylacetat-Wasser-Essigsäure (3-?2-2 Vol.).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040, 950

29.9.1980

AP C 07 D/221

221271 - j£3 - 57 466/11

NMR-Protoneηspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cf in ppm, ö in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH Triazin); 3,65 und 3,88 (AB, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =NOCH₃); 5,22 (d, D - 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7)); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,83 (d, ü = 16, -CH=CH-S-); 7,11 (d, O = 16, IH, -ChI=CH-S-); 7,20 (s breit, 3H, -NH₃ ⁺); 9,58 (d, 0 = 9, IH, -CONH-),

Das 5,6~Dioxo~4-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach M. Pesson und M. Antoine: Bull. Soc. Chim. Fr. 1590 (1970).

Beispiel 11

Man rührt 2 h bei 60 ⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 7,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 1,34 ecm Diisopropylethylamin und 1,33 g 5,6-Dioxo-4~ethyl-3-thioxo-l,2,4~ perhydrotriazin. Das abgekühlte Gemisch wird mit 600 ecm Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit zweimal 125 ecm Wasser, 150 ecm 0,5 η-Chlorwasserstoff säure, zweimal 125 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 125 ecm Wasser,- gesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über· Magnesiumsulfat getrocknet und bei 30 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 25,6 mbar) zur Trockne konzentriert. Man löst den Rückstand' in 150 ecm Ethylacetat und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 7 cm). Man eluiert mit 3 1 Ethylacetat unter einem Druck von 40 kPa und gewinnt Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 10 - 23 werden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) konzentriert. Man gewinnt so 5,3 g

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2212 7 1 -304- . 57 466/11

2-Benzhydryioxycarbonyl-3-£( 5,6-dioxo-4-ethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyljF-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo f4.2.0j' oct-2-en, syn-Isome"~es, Ε-Form, in Form eines hellbraunen Feststoffs.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2000, 1785, 1710, 1685, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 700 ' . " . '

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, (f in ppm, 0 in Hz)

1,27 (t, 0=7, 3H, -CH₃); 3,40 und 4,12 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (q, 0=7, 2H, ^ NCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 4,68, (d, 0=4, IH, H in 6); 6,04 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, 0 = 16, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-).

2u einer auf -14 ⁰C gekühlten Lösung von 5,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(5,6-dioxo-4-ethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)·- acetamido ]-8- oxo- 5-ox id- 5- thia-1- azabicyclo £4.2.0j-oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid fügt man nacheinander 1,95 ecm Dimethylacetamid und 1 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h 20 Min. bei einer Temperatur von etwa -12 C und fügt anschließend erneut 0,5 ecm Phosphortrichlorid zu und rührt erneut 15 Minuten bei -12 C, Das Gemisch wird mit 600 ecm Ethylacetat verdünnt und mit zweimal 250 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verrin-

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - ±*&m - . 57 466/11

gertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20 C zur Trockne konzentriert. Das zurückbleibende Öl wird durch Chromatographie an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm) gereinigt, wobei das Produkt vorher an 25 g Siliciumdioxidgel fixiert wurde, Man eluiert mit 500 ecm

29.9.1980

- /IRO AP C 07 D/221 271

221271 -135- . 57 456/11

Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) die Fraktionen 5-9 und gewinnt 5,3 g 2-Benz-"hydryloxycarbonyl-3-£(5,6-dioxo-4-ethyl-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl) -7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo t4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer orangefarbenen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3385, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, / in ppm, O in Hz) 1,34 (t, 0=7, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,70 (2d, O = 18, 2H, -SCH₂-) 3,95 (q, O = 7, 2H, ^NCH₂-); 4,05 (s, 3H, -OCH₃);,,, 5,12, (d, 0=4, IH, H in 6); 5,94 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,7"7 (s, IH, H des Thiazols); 6,87 (d, O = 16, IH, -C]H=CHS-); 6,97 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 6,96 (s, IH, -COOCH-); 8,20 (s, IH, =NNH CO- oder =NN=C-).

OH .

Man löst 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~£( 5,6-dioxo-4-eh1tyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-£2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 30 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 14 ecm Wasser und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten bei 50 C. Das auf 20 C gekühlte Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) bei 30 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Feststoff in 100 ecm

29.9.1980

_A%A AP. C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 l· - ££Sa - 57 466/11

Ethanol auf, konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne; dieser Arbeitsgang wird dreimal wiederholt, und der Feststoff wird bei 60 C mit 500 ecm Ethanol behandelt. Nach dem Entfernen eines leichten Anteils unlöslichen Produkts konzentriert man die Lösung auf 40 ecm (bei 30 ⁰C und 20 mmHg; 26,6 mbar) und kühlt auf +4 C ab. Nach dem Filtrieren und Trocknen

29.9.1980

_A%:h AP C 07 D/221 271

22i27ii-fS6- 57 466/11

des unlöslichen Produkts gewinnt man 1,49 g 7-[2-(2-Amiηο-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3-r(5,6-dioxo-4-ethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl)-2-thiovinylJ-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct~2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2200, 1770, 1700, 1680, 1530, 1040, 940

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d , <f in ppm, 0 in Hz) 1,22 (t, 0=7, 3H, -CH₃); 3,65 und 3,80 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (q, 0=7, 2H, > NCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,20, (d, 0=4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, 0 = 16, IH, -ChI=CHS-); 7,13 (d, D = 16, IH, =CHS-); 7,18 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,63 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das 5,6-Dioxo-4-ethyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der in der BE-PS 830 455 besdiriebenen Methode.

Beispiel 12

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff wäh'rend 1 h 40 Min. ein Gemisch von 9,79 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-£2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo ZT4.2„0j octr-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 2,28 g 5,6-Dioxo-4-isopropyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,12 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 150 ecm Wasser, 100 ecm 1 η-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer Lösung von 2%igem Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer .halbgesättigten Natrium-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - Ü? - 57 46.6/11

chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg;f26,6 mbar) zur Trockne. Die Reinigung erfolgt durch Chromatographie an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05-0,2) (Säulendurchmesser 5 cm). Man eluiert mit 15 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.), wobei man Fraktionen von 1 1 gewinnt. Die Fraktionen 9-14 werden bei 20 C unter 20 mml-lg (26,6 mbar) konzentriert. Man gewinnt

7.4 g 2-BenzhydryIoxycarbonyl~3- C{ 5,5-dioxo-4~isopropyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)-acetamido^/-8-oxo-5--oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelborangen Meringe.

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in^ppm, 0 in Hz) 1,45 (d, 0 = 7, 6H, -CH(ChI₃J₂); 3,68 und 4,29 (2d, 0 = 19, 2H, -SCH₂r); 3,84 (.S₁ 3H, -OCH₃); 4,35 (mt, IH, -CH( CH₃J₂ ;

5.05 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,86 (dd, 0=4 und 9, IH,

H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 6,96 (d, 0 =16, IH, -CH_-=CHS-); 7,11 (d, 0 = 16, IH, =CHS~); 8,74 (s, IH, -NH-C(C₆H₅)₃); 9,05 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,53 (s, IH, =NNH-CO- oder =N-N=C~)_#

OH

Man behandelt bei -10 C unter Rühren und während 1 h 30 Min. eine Lösung von 7,3 g 2~ßenzhydryloxycarbonyl-3~£(5,6-dioxo-4-isopropyl-1,4,5,5-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl)-2~thiovinylj-7-j2-methoxyimino-2-(2-1 ritylamino-4-thiazolyl)~ acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.Oj oct-2-0n, syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,73 ecm Dimethylacetamid in 100 ecm Methylenchlorid mi-t 1,25 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht

29.9.1980

^gij. AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 Ij - :fc£*a - 57 466/11

mit zweimal 150 ecm einer Lösung von 2%igem Natriumbicarbonat und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet überNatriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 G unter verringertem Druck (20 mml-lg; 26,6 rnbar) zur Trockne. Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert, und das Pulver

29.9.1980

^g₅ ' AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 ti - 14ST - 57 466/11

wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel (Durchmesser der Säule 4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit einem Gemisch von Ethylacetat-Cyclohexan (80 - 20 Vol.), wobei man Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die Fraktionen 3 und 4 werden bei 20 ⁰C unter einem Druck von 20 mmHg (26,6 mbar) zur Trockne konzentriert, und man gewinnt 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/*(5,6-a'ioxo-4-isopropyl-l,4,5_l6-tetra~ hydrorsl ,2,4-t riazin-?3-yl )-2-thiovinylJ-7-^2-rnethoxyimi.no-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acet amidol-.8-oxo-5-thia-1-azabicyclo L4.2.Oj oct-2-en, syn-Isorneres, Ε-Form, in Form einer gelborangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr^), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 17,20, 1685, 1520, 1495, 1450, 1045, 945, 760, 740

NMR-Protononspektrum .

(350 MHz-, DMSO dg, S in ppm, 0 in Hz-) ^ _{λ t} ^? 1,46 (d, 0 = 7, 6H, -CH(CH₃)₂); 3,64 und- 3,84 (2d, D = 18", 2H, -SCH₂-); 3,82 (s, 3H, -OCH₃); 4,36 (mt, IH, -CH(CH₃J₂) 5,24 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,76 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (d, D - 16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH^); 7,0 (d, 3 = 16, IH, =CHS-); 8,78 (s, IH, -NHC(CgH₅J₃); 9,58 (d, D = 9,IH, -CONH-);_12,53 (s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man löst 5,25 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3~f(5,6-dioxo-4-isopropy1-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinylJ-7-t2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-F'orm, in 50 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 20 ecm Wasser und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten

29.9.1980

_A£_b AP C 07 D/221 271

12 7 1 - te&ä - 57 466/11

auf 50 ⁰C. Nach dem Abkühlen auf etwa 20 C wird das Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 30 C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 25 ecm Ethanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel bei 20 C unter einem

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

Druck von 20 mmHg (26/6 mbar) und wiederholt diese Arbeitsweise dreimal. Der Feststoff wird unter Rückfluß mit 600 ' ecm 'Ethanol behandelt, filtriert und bei 20 C unter 20 mmHg (26,6 mbar) auf 50 ecm konzentriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen des unlöslichen Produkts erhält man 2 g 7~f2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino--acetamido3-2-carboxy-3-l{5,6~dioxo-4~isopropyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-^j3-yl)~2~thiovinyl]-8-oxo-5~thia-l-aza-bicyclo (4,2,0] oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum, charakteristische Banden (cm" ) (KBr) 3500, 2200, 1775, 1705, 1680, 1530, 1050, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , S in ppm, 0 in Hz) 1,48 (d, 3=7, 6H, -CH(CH₃)₂); 3,64 und 3,82 (2d, D = 18,

2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,42 (mt, IH, -CH(CH₃J₂);

5,22 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (d, J = 16, IH, -CH=CHS-); 7,07 (d, D = 16, IH, =CHS-);. 7,18 (s, 3H,

-NH₃ ⁺); 9,62 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,55 (s, IH, =NNHCO

oder =N-N=C-OH).

Das 5,6-Dioxo-4-isopropyl-3~thioxo-l,2,4~perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode hergestellt werden.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 ^ ' *^! - ^²® - ⁵⁷

Beispiel 13

Man rührt während 80 Minuten bei 60 ⁰C unter Stickstoff eine Lösung von 5,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~ £2-methoxyimino-2~(2~t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-OXO-5-oxid-3-(2"tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 58 ecm Dimethylformamid, 1,3 g 4-(2-Methoxyethyl)-5,6-dioxo-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,819 mg Diisopropylethylamin. Das auf etwa 20 C abgekühlte Gemisch wird mit 300 ecm Ethylacetat verdünnt, die organische Phase wird viermal mit insgesamt 100 ecm Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) zur Trockne konzentriert. Der in 250 ecm Ethylacetat gelöste Rückstand wird an einer Säule von 32 g Siliciumdioxidgel filtriert und mit 500 ecm Ethylacetat eluiert. Das Eluat wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20 C zur Trockne verdampft. Man erhält so 5,4 g 2«Benzhydryloxycarbonyl-3^5,6-dioxo-4-(2-methoxyethyl)-l_f4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin-3~ylJ-2-thiovinyl}-7-/*2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

Infrarotabsorptionsspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ):

3400, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, (f in ppm, 0 in Hz) 3,32 (s, 3H, -CH₀OCH-); 3,60 (t, 0=5, 2H, -ChLO-); 4,05

29.9.1980

_Afa AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - iSß^a ~ 57 466/11

(t, 0=5, 2H, -CH₂N - ) ; 3,34 und 4,1 (dd, D = 18, 2H, -S(O)CH-); 4,00 (s, 3H, =N0CH₃); 4,66 (d, 0 = 4, IH₁ H,in 6); 6,08 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, O = 16, IH, -ChI=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH).

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

221271 "^" ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 5,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{j&-(2-Methoxyethyl)-5,6-dioxo-l₁4_J5,6-tetrahydro-l,2,4~t;ria2in-3-yl3-2-thiovinylj-7-Γ2-Methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidοJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2,Oj-oct~2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 53 ecm Methylenchlorid, fügt man 2,06 ecm Dimethylacetamid und anschließend 0,91 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10 C und ,verdünnt anschließend die Lösung in 750 ecm Ethylacetat, wäscht diese Lösung zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20 ⁰C auf 50 ecm und fügt 200 ecm Isopropylethor zu. Der gebildete Feststoff wird durch Filtrieren isoliert, mit 20 ecm Isopropylether gewaschen und getrocknet. Man erhält so 4,2 g eines cremefarbenen Feststoffs, Dieser Feststoff, gelöst in einem Gemisch von Ethylacetat-Cyclohexan (70 - 30 Vol.) wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1500 ecm eines Gemischs von Ethylacetat-Cyclohexan (70 - 30 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 75 ecm gewinnt. Die Fraktionen 9-19 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 26,6 mbar) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 2,9 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3- £f5,6-"dioxo-4-(2-methoxyethyl)~l,4,5,6-tetrahydro-l_#2,4-triazin~3-yl3-2-thiovinyl}~7-f2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £"4.2.O^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 12 7 1 - f^gr - 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 104Q, 945, 755, 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , J~in ppm, D in Hz) 3,34 (s, 3H, -CH₂OCh)₃); 3,65 (t, D = 5, 2H, -ChI₂O-); 4,11 (t

2-9.9.1980

„_92> AP C 07 D/221 271 ·

2 21271 - ±22 - 57 466/11

Ο = 5, 2Η, -CH₂N-; ); 3,60 und 3,68 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, =N0CH₃); 5,11 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazole); 6,86 (d, O = 16, IH, -CHI=CHS-); 6,93 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCHJ.

Man löst 2,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- {£5,6-dioxo-4-(2-methoxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl3-2-thiovinylj-7-r2-mbthoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0.] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 50 ecm Ameisensäure, fügt 25 ecm Wasser zu und erwärmt 15 Minuten unter Rühren auf 50 C. Das Gemisch wird mit 25 ecm Wasser verdünnt, abgekühlt, filtriert und bei 40 C unter 0,05 mmHg (0,0665 mbar) zur Trockne konzentriert.« Man nimmt den Rückstand dreimal mit 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,0665 mbar) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird mit 200 ecm Ethanol aufgenommen, in der Wärme über eine Glasfritte filtriert, der Rückstand wird erneut mit 100 ecm Ethanol unter Rückfluß aufgenommen, in der Wärme filtriert, die beiden Filtrate werden vereint und auf 20 ecm konzentriert, auf 0 C gekühlt, und der erhaltene Feststoff wird filtriert und getrocknet. Man erhält so 1,45 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3 -2-carboxy-3- ££5,6-dioxo-4-(2-methoxyethyl)-l,4,5,6-tet_ra_ hydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Feststoffs.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3480, 2830, 1775,.1710, 1680, 1535,1590, 1535, 1380, 1110, IO4O, 940

29.9.1980 AP C 07 D/221 "221271 -Ä- . 57 466/11

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, DMSO d , <f in ppm, D in Hz) 3,36 (s, 3H, -CH₂OCH₃); 3,56 (t, 3=5, 2H, -CH₂O-); 4,10 t, Ο = 5, 2H, -CH₂N Cl ); 3,62 und 3,73 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, =N0CH₃); 5,18 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,81 (dd,

29.9.1980 ·

AP C 07 D/221 271 221271 - iS - 57 466/11

Ο = 4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,87 (d, D= 15, IH, -CH=CH-S-); 7,29 (d, D = 15, IH, -CH=CH-S-); 6,70 (s breit, 3H, -NH₃ ⁺); 9,55 (d, O = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, IH, =N NHCO- oder =N N =C-).

OH

Das 4~(2-Methoxyethyl)-5,6-dioxo-3~thioxo-l,2,4~perhydrotriazin kann nach der BE-PS 830 455 hergestellt werden.

Beispiel 14 ' .

Man rührt 4 h bei 60 ⁰C ein Gemisch von 8,03 g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-fe-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-ace tarn id ο J-8-oxo-5- oxid- 3- (2- to syloxyvinyl)- 5- thia- 1-azabicyclo- £4.2.0.3 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 150 ecm Dimethylformamid, 2,19 g 5,6-Dioxo-4-(2-methylthioethyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,7 ecm Diisopropylethylamin. Man gießt das Gemisch in 300 ecm Ethylacetat, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser und 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das vorhar auf 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2) fixierte Produkt wird an 200 g Siliciumdioxidgel chromatographiert (Säulendurchm.esser 3,4 cm, Höhe 40 cm).. Man eluiert nacheinander mit folgenden Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischen: (40 - 60 Vol.), 500 ecm (30 - 70 Vol.), 500 ecm (20 - 80 Vol.), 500 ecm (10 - 90 Vol.), 500 ecm, und man beendet mit 2 1 reinem Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 22 - 32 zur Trockne und erhält 5,66 g 2-Benzhydryloxycarbonyl -3-{f5,6-dioxo-4-(2-methylthioethyl)-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl^-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido} -8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo /!"4.2.0J oct-2-en, syn-Isorneres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

29.9.1980 g AP C 07 D/221

221271, - 12a - 57 466/11

•"1 Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 1795, 1715, 1670, 1525, 1495, 1455, 1040, 945, 755, 700

Man behandelt bei -10 ⁰C während 30 Minuten und unter Rühren eine Lösung von 5,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3~ #5,6· dioxo~4-(2-methylthioethyl)-l,4,5,6-tetrahy.dro~l,2,4~triazin- 3-ylJ -2-thiovinyl]-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-^4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclο /4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 53,8 ecm Methylenchlorid und 1,99 ecm Dimethylacetamid, mit 0,941 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne.

Das Produkt wird an 15 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 100 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchnosser 3 cm, Höhe 30 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 1,5 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (20 - 80 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 3-18 werden bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 4,16 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3- £C5,6~dioxo-4-(2-methylthioethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-7-C2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidol-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

.29.9.1980 AP C 07 D/221 22127 1. - £25 - 57 466/11

— I Infrarotspektrum, charakteristische Banden (cm ) (KBr) 1785, 1715, 1680, 1525, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 700

NMR-ProtoneηSpektrum (350 MHz, CDCl₃, cTin ppm, D in Hz) 2,18 (s, 3H₁ -SCH₃); 2,78 (t, 3=6, 2H, -CH₂S-); 3,58 und 3,67 (d, ö = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 - 4,05 (m, 5H, -OCH₃ und >NCH₂-); 5,08 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,93 (dd, 3 = und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 11,55 (s breit, IH, =NNHCO- oder =N N=C-).

OH

29.9.1980

_Λ2^ AP. C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - iS§ - 57 466/11

Man rührt während 30 Min, bei 50 C eine Lösung von 4,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-££5,6-dioxo-4-(2~methylthioethyl)-l,4,5,6-tetrahydro~l ,2,4-t riazin-3-yl.]-2-thiovinylj -7-i2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^ -e-oxo-S-thia-l-aza-bicvclo £4,2,Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 40 ecm Ameisensäure und 20 ecm Wasser. Das abgekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und unter verringertem Druck (40 C₁ 20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert.

Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Ethanol auf und konzentriert bei 20 ⁰C und 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man Wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und löst anschließend den Feststoff in 250 ecm siedendem Ethanol, filtriert in der Wärme und konzentriert die Lösung auf 20 ecm (20 ⁰G, 20 mmHg; 2,7 kPa). Man trennt die Ausfällung auf dem Filter ab, trocknet und erhält 1,95 g 7-/"2-(2~Amino-4-thiazolyl )-2-methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-^£5,6-dioxo-4-(2-methyllhioethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl}-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.oJ oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

⁵⁷

— 1 Infrarotspektrum (KBr) charakteristische Banden (cm ) 3600, 2200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1535, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, ςΓ in ppm, 0 in Hz) 2,12 (S₁ 3H, -SCH₃); 2,73 (t, 0=7, 2H, -CH₂S-CH₃); 3,64 und 3,82 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,0 (t, D = 7, 2H, _> NCH₂-); 5,20 (d, 3=4, IH, H in 6); 5,78 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (d, D = 16, IH, -CI₁I=CHS-); 7,12 (d, 3 = 16, IH, =CH_S-); 7,15 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,66 (d, ü = 9, IH, -CONH-); 12,61 (s, 1!V=NNHCO- oder =N N=C-).

OH

Das 5,6-Dioxo-4-(2-methylthioethyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 1,83 g Natrium in 80 ecm Methanol fügt man 13,6 g 4-(2-Methylthioethyl)-thiosemicarbazid und anschließend tropfenweise während 15 Minuten 10,8 ecm Diethyloxalat. Man erwärmt 3 h unter Rückfluß, läßt abkühlen und fügt unter Rühren 1 1 Diethylether zu. Man filtriert die Ausfällung. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 100 ecm Wasser gelöst, man stellt den pH-Wert der Lösung durch Zusatz von 1 η-Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein, wobei man in einem Eisbad abkühlt.

Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 3 g eines weißen Feststoffs, der durch zwei aufeinanderfolgende Kristallisationen in 50 ecm siedendem Wasser gereinigt wird. Man erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4-(2-methylthioethyl)-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin.

29.9.1930

AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 " ^1:Z;c& " ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

— Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 349O₁ 3280, 3220,-1690

Das ^-'-^-r-lethylthioethylj-thiosemicarbazid. kann hergestellt werden durch Zusatz von 6,8 ecm Hydrazinhydrat zu einer Lösung

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - Jgg. - 57 466/11

von 26,0 g Methyl~N~(2~methylthioethyl)-dithiocarbamat in 500 ecm Ethanol und 3stündiges Erwärmen unter Rückfluß. Nach der Konzentration zur Trockne bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 l<Pa) wird das erhaltene öl in 100 ecm Diethylether trituriert. Die gebildeten Kristalle werden filtriert und getrocknet. Man gewinnt 18,16 g Thiosemicarbazid, Fp = 70 C,

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 3150, 1635, 1550, 1260

Beispiel 15

Man rührt bei 60 ⁰C während 3 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxyc_arbonyl-7-f2~methoxyimino~2~(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,82 g 4-Benzyl~5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Diisopropylethylamin. Man gießt in 500 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 30 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.) auf und chromatographiert diese Lösung an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Durchmesser der Säule 8 cm, Höhe 30 cm). Man eluiert mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (20 ~ 80 Vol.), 2 1 eines Gemischs (10 - 90 Vol.) und 2 1 Ethylacetat unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 45 - 60 und erhält 2,68 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~3- £(4-benzyl-5,6~dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-i;2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-[2~ methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo» S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres,

29,9.1980

AP C 07 D/221 271

12 7 1 " ¹^⁹ " · ⁵⁷

Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1670, 1520, 1495, 1450, 1045, 940, 755'

NMR-Protonenopektrum (350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 0 in Hz) 3,32 und 4 (2d, D= 18, 2H, -SCH₂-); 3,97 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (el, 3 = 4, IH, H in 6); 5,0 (s, 2H, ^ NCH^.) ·* 6,02. (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 5,70 (s,.lH,.H des Thiazole); 6,80 (d, D =16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 11,87 (s breit, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man behandelt unter Rühren während 30 Minuten bei -10 C eine Lösung von 2,68 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/"(4~benzyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tctrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 25 ecm Methylenchlorid und 0,95 ecm Dimethylacetamid, mit 0,44 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht mit 50 ecm einer Lösung von 5/oigem Natriumbicarbonat, zweimal 50 ecm Wasser und 50 ecm einor gesättigten Natrium-. chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das vorher auf 20 g Siliciumdioxidgel (0,05 - 0,2) fixierte Produkt wird auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 1,4 cm, Höhe 15 cm) aufgetragen. Man eluiert mit einem Liter eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 2-13 werden bei 20 ⁰C unter

29.9.1980 ^{AP c 07} D/221 271 2 12 7 1 - 12§=a - 57 466/11

20 mmMg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,78 g 2~Benzhydryloxycarbonyl>-3-Z^>(4-benzyl-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-t riazin~3-yl)-2-thiovinyl]-7-£2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia· 1-aza-bicyclo £4.2,0j oct-2-en-/ syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefar-

29.9.1980 £₀£ AP C 07 D/221

22127 1--»®- 57 466/11

benen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₇,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1520, 1495, 1450, 1045, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, {fin ppm, 0 in Hz) ·

3,54 und 3,64 (2d, 0 = 18, 2H₁ -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -OCH₃);

5.06 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,10 (s, 2H, >NCH₂-); 5,92 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazole); 6,82 (d, 0 = 15, IH, -CfH=CHS-); 6,95 (s, IH₁ -COOCH-); 7,03 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 11,60 (s, IH, =NNH-CO- oder =N-N=C-).

OH

Man rührt 30 Minuten bei 50 C eine Lösung von 2-ßenzhydrylox year bony 1-3-£(4-benzyl-5,6-d.ioxo-1,4,5,6-tet rahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /"4.2.O]) oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 16 ecm Ameisensäure und 8 ecm Wasser. Man filtriert die abgekühlte Lösung und konzentriert bei 50 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Ethanol auf, verdampft bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Der erhaltene gelbe Feststoff wird mit 100 ecm Ethanol unter Rückfluß behandelt, man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren und konzentriert die Lösung auf 50 ecm (20 ⁰C, 20 mm!-lg ;

2.7 kPa). Nach dem Abkühlen während 3 h auf 4 °C filtriert man, trocknet die Ausfällung und erhält 0,69 g 7-/2-(2-

29.9.1980

^₀ AP C 07 D/221 271

2 12 7 1 - £5öa - 57 466/11

Am in 0-4- thiazolyl )~2-methoxy im ino-ace tarn ±do"]-Z-C( 4-benzy 1-5,6-010X0-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ~2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /!4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1045, 945

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - *53· - , ., .57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO cL, (fin ppm, O in Hz) 3,58 und 3,78 (2d, O = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H₁ -OCH₃); 5,10 (s, 2H, ^NCH₂); 5,18 (d, 0 = 4, IH₁ H in 6); 5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,86 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 7,05 (d, O= 16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, j = 9, IH, -CONH-); 12,69 (s, IH, =NMHCO- oder =N N=C-),

OH

Das Ausgangstriazin kann in folgender Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20 C von 1,15 g Natrium in 50 ecm Methanol fügt man 9,06 g 4-Benzyl-thiosemicarbazid, hergestellt nach 17. ßaird et al., 0. Chem. Soc. 2527 (1927), und anschließend 6,76 ecm Diethyloxalat« Man erwärmt 2h unter Rückfluß, kühlt während 3 h auf 4 C ab und trennt die Ausfällung am Filter ab. Das so erhaltene Natriumsalz wird in 50 ecm Wasser gelöst, und die Lösung wird auf den pH-Wert 2 durch Zusatz von 1 n-Chlonvasserstoffsäure angesäuert und auf 4 C gekühlt. Nach 1 h filtriert man, trocknet und gewinnt 9,2 g 4-Benzyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3320, 1680, 1625, 1495, 1450, 1350, 730,, 695

Beispiel 16

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-^2-methoxyimino-2"-(2-t ritylamino-4-thiazolyl )-acetarnido}~8-oxo-5-oxid-3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia~l-aza~bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 2,56 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - ¹^ " ⁵⁷ 466/11

5,6^10x0-3-^10x0-1,2,4-perhydrotriazin und 1,9 ecm N,N-Diisopropylethylamin* Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 125 ecm Wasser, 150 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck zur Trockne (20 C, 20 mmHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird in 30 ecm Methylenchlorid zur Lösung gebracht und an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,02 - 0,06) (Säulendurchmesser 7 cm, Höhe 35 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 7 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (40 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 27 - 46 werden bei 20 C unter vermindertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{f4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6^10x0-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl}-7-£2-methoxyimino-2-(2-trityl_ am ino-4- thiazolyl) -acetamido]] -8-oxo- 5- oxid- 5- thia- 1-azabicyclo T4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer beigefarbenen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDC1_, <T in ppm, 3 in Hz) 3,34 und 4,12 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,40 (s, 6H,

-CH(OCH₃J₂); 3,94 - 4,06 (cn, 5H, -OCH₃ und J^rNCH-); 4,60 -

4,68 (m, 2H, H in 6 und -CH(OCH₃J₂); 6,07 (dd, 0=4 und 9,

IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH-).

29.9.1980

pj AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 - i32a - 57 466/11

Man behandelt bei -10 C unter Rühren eine Lösung von 8,5 g 2~ßenzhydryloxycarbonyl-3 (ZT4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5_f6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidο]-8-oxo-5-oxid-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1271 - fS3 - . 57 466/11

5-thia--l~aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syη-1some res, E-Form und 3 ecm Dimethyiacetamid in 100 ecm Methylenchlorid mit 1,4 ecm Phosphortrichlorid. Nach 1 h 30 Min. und anschließend 2 h fügt man (jedesmal) 0,7 ecm Phosphortrichlorid zu. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ethylacetät, wäscht mit zweimal 150 ecm einer 2%igen Lösung von Natriumbicarbonat, zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C bei einem Druck von 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 50 ecm Ethylacetät aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Ethylacetät, wobei man Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die Fraktionen 3, 4 und 5 werden bei 20 C zur Trockne konzentriert (20 mmHg; 2,7 kPa). Man gewinnt 7,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3- {/4-(2,2-dimethoxy ethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl3~2-thiovinylj-7~/2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2„03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer orangefarbenen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, ,1445, 755, 740

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, CDCl₃, (fin ppm, 0 in Hz)

3,40, (s, 6H, -CH(OCH )₂); 3,54 und 3,66 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,98 (d, 3=5, 2H₁^NCH₂-); 4,02 (s, 3H, =N0CH₃); 4,65 (t, 0=5, IH, -CH(OCH₃J₂); 5,08 (d, 0 = 4, IH, H in 6) ; 5,92 (dd, 0 = 4 .und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,83 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH-).

29.9.1980

^₀₅ AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 - tSSh - 57 466/11

a) Man behandelt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-methoxyethyl)-5,6-^10x0-1,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylJ-7-/'2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 -ΊΑ - 57 466/11

acetamido3~8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 20 ecm 98%iger Ameisensäure« Man konzentriert das Gemisch bei 50 C unter einem Druck von 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt in 50 ecm Aceton auf, konzentriert bei 30 C unter verringertem Druck (20 mml-lg; 2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal.

Der erhaltene Feststoff wird bei 60 C während 10 Minuten unter Rühren mit 50 ecm Aceton behandelt, man filtriert die gekühlte Suspension, trocknet den Rückstand und erhält 0,51 g 7-£-2-(2-Amino-4-thiazolyl)~ 2-methoxy imino- acetamido] -2- car boxy- 3- £/*5,6-dioxo-4-f ormylmethyl-li^jS^-tet rahydro-1,2,4-t riazin-3-yl] -2-thiovinylj -8~oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.o] oct-2-en, eyn-Isomeres, E~Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, <Γ in ppm, 3 in Hz) 3,87 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5,20 (s breit, 2H, ^NCH₂-); 5,38 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,03 (d, 3 SJ 4, IH, H in 7); 7,22 (d, 3 = 16, IH, -ChI=CHS-); 7,50 (s, IH, H des Thiazole) ; 7,72 (d, 3 = 16, IH, =CHS-); 9,74 (s breit, IH, -CHO).

NMR-Protonenspektrum

(35.0 MHz, CF₃COOD + D₂O, cT in ppm, 3 in Hz) 3,82 (AB Grenze, 2H, -SCH₂-); 4,26 (s, 3H, -OCH ); 5,10 (s breit 2H, >NCH₂-); 5,31 (d, 3=4, IH, H in 6); 5,96 (d, 3=4, IH, H in 7); 7,06 (d, 3 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,43 (s, IH, H des Thiazols); 7,56 (d, 3 = 16, IH,- =CHS-); 9,67 (s breit, IH, -CHO).

29.9.1980 ^{AP C 07}

2 2 12 7 1," ¹^ " ^{57 466}/¹³·

b) Man kann auf folgende Weise arbeiten:

Man erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50 C ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£^4-(2,2~dimethoxyethyl)-5,6~dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]~2-thiovinylj -y-^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid0}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo / 4.2.Oj-oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form, 40 ecm reine Ameisensäure, 1,27 ecm Wasser und 6 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2). Man konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 17 cm) auf. Man eluiert mit einem Gemisch von Ethylacetat-Ameisensäure-Wasser (3-1-1 Vol.) wobei man Fraktionen von 10 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 3-26 bei 27 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 60 ecm Ether trituriert, man filtriert, trocknet den Rückstand und erhält 0,4 g 7~£2-(2~Amin.o-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3~/"(5,6-dioxo-4-f ormylmethyl-l,4,5,6-tet rahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, dessen NMR- und Infrarotcharakteristika gleich denen des vo.rstehend unter a) beschriebenen Produkts sind.

2. Man rührt unter Stickstoff bis zur Auflösung ein Gemisch von 0,297 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyimino_iacetamidoJ-2-carboxy-3-r(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1*4,5,6-tetrahydro-1,2,4-1riazin-3-yl)-2-thioviny Ij -8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo ^"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres,

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1,- X3&& - 57 466/11

Ε-Form, 10 ecm Wasser und 0,042 g Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,28 g des Natriumsalzes von 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)· 2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-^(5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, Aldehydhydrat.

29.9.1980

^3 AP C 07 D/221

'221271 - ±36 - 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden»(cm ) 342O₁ 320O₁ 1760, 1710, 167O₁ 1600, 1530, 1040, 945

NMR-PrqtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO d + D₃O, (f in ppm, O in Hz) 3,54 (AB Grenze, 2H₁ -SCH₂-); 5,06 (d, Ό = 4, IH, H in 6); 5,08 (s, IH, -CH(OH)₂); 5,63 (d, D = 4, IH, H in 7); 6,44 (d, D = 16, IH, -CHl=CHS-); 6,76 (s, IH, H des ' Thi'azpls); 7,24 (d, D = 15, IH, =CHS-); 9,60 (s, 0,05 H, -CHO).

Das NMR-Spektrum dieses Natriumsalzes, Aldehydhydrat, aufgenommen in CF COOD, zeigt, daß in Lösung in diesem Lösungsmittel die Verbindung in der Form des Aldehyds vorliegt fSpektrum identisch mit dem beschriebenen unter

3, Eine Lösung von 0,233 g L-Lysin in 2,8 ecm destilliertern^Wasser wird mit Kohlensäuregas durch Einsprudeln gesättigt. Die erhaltene Lösung wird zu einer Suspension von 1 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-carboxy-3-r( 5,6-dioxo-4-formylmethyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 2,8 ecm destilliertes Wasser gefügt. Nach 25minütigem Rühren bei 20 ⁰C wird die Lösung filtriert, und das Filtrat wird lyophilisiert. Man erhält so 1,23 g des Lysinsalzes von 7-£2-(2~Amino~4-thiazolyl)-2~methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3-£(5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l_f2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /!4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, Aldehydhydrat, in der Form eines cremefarbenen Lyophilisats.

29.9.1980

^ ^{AP C} °^{7 D}/^{221 271}

2 2 127 V -. *36a - · 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 1765, 1710, 1660, 1600, 1530, 1040, 945

Das 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo~3-thioxo-l,2,4~perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

9 2 12 7 1 " ^⁵⁵⁷" ⁵⁷ ⁴⁶⁶S¹¹

Man stellt eine Lösung von Natriummethylat her durch Auflösen von 4,15 g Natrium in 140 ecm Methanol, fügt 32,3 g 4~(2,2~Dimethoxyethyl)-thiosemicarbazid und 26,3 g Ethyloxalat zu. Man bringt unter Rückfluß während 4stündigem Rühren und läßt abkühlen« Nach einer Nacht wird die erhaltene Suspension filtriert, und die Ausfällung wird mit dreimal 25 ecm Ether gewaschen. Der Feststoff wird in 40,ecm Wasser gelöst, und _fnach ,dem Abkühlen auf etwa 4, C wird die Lösung durch 4 η-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 3 angesäuert und 30 Minuten bei 4 C belassen

Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 12 g 4~(2,2~ Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Form ι (Zers.),

in Form eines weißen Feststoffs, F (Kofier) = 172 ⁰C

—1 Infrarotspektrum (KDr), charakteristische Banden (cm )

3280, 3250, 1695, 1380, 1130, 1050

NMR-Protonenspekt rum

(80 MHz, DMSO d , cTin ppm, D in Hz)

3,30 (s, 6H, -CH(OCJH )₂); 4,38 (d, D = 5,5, 2H, ^NCH₂-); 4,94 (t, D = 5,5, IH, -CJH(OCH₃J₂).

Das 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 14,35 g Hydrazinhydrat in 40 ecm Ethanol fügt man während 1 h unter Rühren bei einer Temperatur von 5 bis 9 ⁰C 37,7 g 2,2-Dimethoxyethyl-isothiocyanat. Nach 12 h bei 4 ⁰C konzentriert man das Gemisch bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne, Der erhaltene gelbe Sirup kristallisiert nach dem

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - ΐ#^δ - 57 466/11

In-die-lVegeleiten. Der Feststoff wird in der Wärme in 50 ecm Methanol gelöst, man filtriert und verdünnt mit 200 ecm Diethylether, Nach e-tvva 10 h bei 4 C filtriert man und gewinnt 32,3 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)~thiosemicarbazid in der Form eines weißen Feststoffs. Fp. (Kofier) = 69 C,

29.9.1980 ^q AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 " ^⁵® " ^{57 465}Ai

Beispiel 17

Man stellt das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ££4-(2,2-diethoxy~ ethyl)~5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ylj-2-thiovinylj-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~ acetamido^-e-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0 3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, wie in Beispiel 16 beschrieben, her, ausgehend von 15,06 g Tosylat und 3 g 4-(2,2-Diethoxyethyl)~5'i6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-Jperhydrot riazin,. in Anv/.esen·* heit von 2,85 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 75 ecm Dimethylformamid, Man führt die Chromatographie an einer Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 40 cm) durch, wobei man mit 5 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (30 - 70 Vol.) eluiert. Man gewinnt 8,35 g des erwarteten Produkts in der Form einer braunroten Meringe,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, D in Hz) 1,15 (t, Ο = 7, 6H, -CH₃); 3,38 (d, D = 18, IH, -SCH-); 3,50 und 3,72 (2q AB, D = 9 und 7, 4H, -OCH₂-); 3,90 - 4,20 (massiv, 6H ^s NCH^-, -OCH₃ und -SCH-);- 4,65 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 4,72 (t, 0=5, IH, -CH(O Et)₂); 6,04 (dd, Ό = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCII-); 11,94 (s breit, IH, =NNHCO- oder =N N=C-).

Man behandelt bei -10 ⁰C während 2 h eine Lösung von 8,30 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- {f4-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl}-7-[2-me t hox iimino-2- (2-. t ri tylarn ino-4- thiazolyl) -ac etamidoj -8- oxo-

29.9,1980

^ AP. C 07 D/221

2 2 12 7 1 - I5S8 - 57 466/11

5~oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid und 2,88 ecm Dimethylacetamid mit 1,33 ecm Phosphortrichlorid. Nan behandelt wie in Beispiel 16 beschrieben, wobei man an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 44 cm) chromatographiert und mit 2 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271 - S9 - 57 466/11

(30 - 70 Vol.) eluiert. Man gewinnt 5,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-^/"4-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-010X0-1,4,5 tötet rahydro-1,2,4-UrIaZIn-S-YlJ -2-thiovinylj-7-£2-methoxy~ imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-oxo-5-thia~ 1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelborangen Meringe. Das Produkt wird durch Auflösen in 20 ecm Ethylacetat und Zusatz von 100 ecm Diisopropylether gereinigt, und man erhält so 4,5 g eines cremefarbenen Feststoffs,

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1050, 940, 750, 740

NMR-ProtonenSpektrum (350 MHz, CDCl₃, S in ppm, 0 in Hz) 1,18 (t, 0 = 7, 6H, -CH₃); 3,52 und 3,75 (2q AB, 0 = 7 und 10, 4H, -OCH₂-); 3,60 (d, 0 = 18, IH, -SCH=); 3,97 - 4,05 (massiv, 6H, -OCH₃, > NCH₂-, -SCH=); 4,76 (t, 0=5, IH, -CH(O Et)₂); 5,09 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,92 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols) ; 6,85 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,92 (d, 0=9, IH, -CONH-); 6,92 )s, IH, -COOCH-); 11,30 (s, breit, IH, =NNHCO~ oder =N N=C-).

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- {£4-(2,2-diethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~ylj~2~thiovinylj-7-ferne thoxyimino-2-(2~tritylamino-4- thiazolyl ) -acetamido J-8-0X0-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form in 25 ecm reiner Ameisensäure. Man konzentriert bei 40 C

29*9.1980

AP C 07 D/221 271

⁵⁷

unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 20 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 C bei 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 40 ecm Aceton, erwärmt während 10 Minuten unter Rückfluß, wobei man rührt, und filtriert die abgekühlte Suspension. Man erhält 0,6 g gelbes Pulver, das man auf folgende Weise

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 12 7 1 - ±*θ - 57 466/11

reinigt:

Man löst 50 mg des vorstehenden Produkts in 5 ecm reiner Ameisensäure, fügt 2,5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,5 - 0,2) zu und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg, 0,007 kPa zur Trockne, Man bringt das Pulver auf eine Säule von 5 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 3 cm) auf und eluiert. mit*100 ecm eines Gemischs von Ethylacetat-Essigsäure-Wasser (3-2-2 Vol.), wobei man Fraktionen von 10 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-7 und trocknet (30 ⁰C unter 0,05 mmHg; 0,007 kPa) und erhält 30 mg 7~f2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy~3-£(5,6-dioxo-4-formylmethyl~l,4,5,6-tetra hy ατοί, 2,4-1 riazin-3-yl)~2~thiovinyl3-8-oxo~5-thia-l-aza~bicyclo C4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers, dessen Infrarotcharakteristika und NMR identisch mit dem der Verbindung des Beispiels 16, Variante la) sind.

Das 4-(2,2-Diethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,07 g Natrium in 70 ecm trockenem Methanol fügt man nacheinander 18,6 g 4-(2,2-Diethoxyethyl)-thiosemicarbazid und 13,15 g Diethyloxalat und erwärmt unter Stickstoff 4 h unter Rückfluß. Das abgekühlte Gemisch wird mit 300 ecm Wasser und 150 ecm Ethylacetat verdünnt und anschließend unter Abkühlen auf 4 C mit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Man dekantiert, extrahiert die wäßrige Phase mit dreimal 100 ecm Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit dreimal 100 ecm einer geaättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 22,6 g eines dicken gelben Öls,

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 Ij - £2Ρ3θ - . 57 466/11

das hauptsächlich aus 4-(2^-Di thioxo-1,2,4-perhydrotriazin besteht.

Das 4-(2,2-Diethoxyethyl)~thiosemicarbazid kann auf folgende

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 94 g 2,2rDiethoxyethyl~isothiocyanat

ο in 150 ecm Ethanol fügt man während 1 h bei 4 C 27,3 ecm Hydrazinhydrat. Man rührt noch 20 Minuten bei 4 C und filtriert das Gemisch und erhält 86 g des gewünschten Produkts in Form eines weißen Feststoffs vom Fp = 96 C.

Beispiel 18 ' ·„.=:

Man rührt bei 50 ⁰C unter Stickstoff während 2h 30 Min. ein Gemisch von 7,33 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- [!2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnid03-8-0X0-5-oxid-3~(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo Z"4.2.0j oct-2-en, anti-Isomeres, E-Form, 37 ecm Dimethylformamid, 2,04 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)~5,6-dioxor-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,39 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin, Man gießt das Gemisch in 250 ecm Wasser, extrahiert mit 250 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 200 'ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten l\Iatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmllg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand mit 100 ecm Diethylether auf und trennt das unlösliche Produkt am Filter ab. Nach dem Trocknen gewinnt man 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ ££4-(2,2~dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin-3-yl]-2-thiovinylj~7- £2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοJ-S-oxo-5-oxid~5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03-oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400 - 3250, 1800, 1725, 1695, 1590, 1555, 1520, 1495, 1450, 1210, 1080, 1060, 1035, 1025, 940, 755, 745, 700.

«τ,

29.9.1980 AP C 07 D/221 22127 ti - £4£ _ 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ DMSO, cTin ppm_f D in Hz) 3,35 (S₁ 6H, -OCH₃); 3,98 (massiv/ 5H, ' = NOCH und -

3,76 und 4,23 (2d, 3 = 18, 2H, -S-CH₂-); 4,58 (0 = 6, IH, -CHCH₂-) ; 5,14 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,08 (dd, O = 4 und 9, IH₁ H in 7); 6,98 (s, IH, -C0₂CH(C₆H₅)₂; 7,03 und 7,17 (2d, 3 = 16, 2H₁ -CH=CH-); 8,52 (s, IH, -NH- Thiazol); 9,57.(d, 0=9, IH, -CONH- in 7); 1272 (s, IH, -N=C-OH oder -NH-C-).

I Il

Man behandelt bei -8 C während 35 Minuten eine Lösung von 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£C4-(2,2~dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4*2.Oj oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm Methylenchlorid und 2,3 ecm Dimethylacetamid mit 1,1 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht mit 200 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser,, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 20 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 140 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 3,5 cm, Höhe 60 cm). Man eluiert mit 1 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (20 - 80 Vol.) und anschließend mit 1 1 Ethylacetat. Man konzentriert die Fraktionen 5-12 (Volumen der Fraktionen 120 ecm) bei 30 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 50 ecm Ethylacetat und fügt unter Rühren 200 ecm Diisopropylether

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1,- £4£s - 57 466/11

zu. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 3,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~ |/4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,5-dioxo~l,4,5,6~tetrahydro~l ,2',4-t riazin-3-yl]-2-thiovinyl}~7- £2-methoxyimino·-2-(2--tritylaιnino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines weißen Feststoffs,

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm J^ 3400, 1785, 1720, 1695, 1585, 1510, 1490, 1445, 1205, 1075,

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

1020, 94O₁ 75O₁ 700,

NMR-Protoneηspektrum

(350 MHz₁ CDCl₃₁ cf in ppm, O in Hz) 3,41 (S₁ 6H₁ -OCH₃); 3,50 und 3,57 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 4,00 (d, 0=6, 2H, ^r NCH₂-); 4,10 (s, 3H, =NOCH₃); 4,66

(t, 0=6, IH₁ > CH-CH₂-)'/ 5.08 (d, O = 4, IH₁ H in 6); 5,02 (dd, 3 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (d, D = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,96 (s, IH, -COOCH C^ ); 9,55 (d, 0 = 9, IHi -CONH-).; 10,90 (s, IH, -N=C-OH oder -NH-C-).

1 Jl

Man rührt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 3,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-££4-(2,2~dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]] -2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino~2-(2-tritylamiho-4-thiazolyl)-acetamido]~ B-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in 300 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30 C unter 0,05 mmHg (0,0067 kPa) zur Trockne, nimmt in 250 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man erwärmt den erhaltenen Feststoff unter Rückfluß in 100 ecm Aceton, läßt abkühlen, filtriert und wäscht mit 50 ecm Diethylether, Man gewinnt 2,1 g dös erwarteten Produkts, das man auf folgende Weise reinigen kann: Man suspendiert 2 g des vorstehenden Produkts in 62 ecm Wasser, fügt unter Stickstoff unter sehr kräftigem Rühren 0,3 g Natriumbicarbonat, gelöst in 16,5 ecm Wasser, zu,läßt lauwarm abkühlen, behandelt mit Tierkohle und filtriert. Das FiIträt weist den pH-Wert 5,4 auf, man säuert durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 3,2 an, erwärmt auf 80 ⁰C, behandelt mit Kohle, filtriert und läßt während 1 h auf

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1. - &&β - 57 466/11

4 °C abkühlen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,2 g 7-£2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ~ 2-carboxy-3-f( 5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydrol_f2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]J-8-oxo-5-thia-l-a2a-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, anti-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 Ij - ³^ - ⁵⁷ 466/11

Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 3700 - 2300, 177O₁ 1715, 1685, 1630, 1590, 1525, 1060, 1030, 940 „ ' ,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, (Tin ppm, D in Hz) 3,86 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,43 (s, 3H, ^NOCH₃); 5,18 (s breit, 2H, J^N-CH₂-); 5,35 (d, 3 = 4, IH, H in 6); 5,88 (d, D = 4, IH, H in 7); 7,24 und 7,74 (2d, 3 = 16, 2H, -CH=CHS-); 8,14 (s, IH, H. des Thiazole); 9,77 (s, IH, -CHO).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2~methoxyimino-2-(2~t rityl^ amino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.Oj oct-2-en, anti-Isomeres, E~Form, kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Man löst 8,5 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-(2~tosyloxyvinyl)-8-oxo-5~oxid-5-thia-l-aza-bicyclo f4-r2.o!l oct-2-en, Ε-Isomeres, in 100 ecm Methylenchlorid, fügt 7,1 g 2-Mo thoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, anti-Isomeres, hergestellt nach R, Bucourt, Tetrahedron 34, 2233 - 2243 (1978), und 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin zu, kühl-t auf 5 C ab und fügt tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von NjN-Dicyclohexylcarbodiimid in 50 ecm Methylenchlorid zu. Man rührt 2 h bei 20 ⁰C, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 300 ecm Ethylacetat auf, filtriert, wäscht mit 100 ecm Wasser und 100 ecm mit Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt auf 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 200 g

29.9,1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1j - Μ=ίΏ - 57 466/11

Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 60 cm). Man eluiert nacheinander mit Gemischen γ,οη Cyclohexan-Ethylacetat: 0,5 1 Gemisch 70 - 30 (Vol.), 0,5 1 Gemisch 60 - 40 (Vol.) und 41 Gemisch 50 - 50 (Vol.), wobei .man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 17 - 32 bei 20 ⁰C unter

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

22127 t, " «5 - 57 466/11

20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 7,33 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0Ü oct-2-en, anti-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 1805, 1730, 1680, 1555, 1520, 1495, 1450, 1375, 1190, 1180, 1070, 1035, 1025, 935

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, 3 in Hz) 2,44 (s, 3H_t -C₆Jj₄CH₃); 3,16 und 3,48 (2d, 0 = 18, 2H,

-SCH₂-); 4,14 (s, 3H, -NOCH₃); 4,59 (d, Ό = 4, IH, H in 6) ; 6,34(dd, 0 = 4 und 9, IH, H in.7); 6,90 (s, IH, -COOCHc); 6,92 und 7,15 (2d, D = 12, 2H, -CH=CH-); 7,47 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols^; 7,43 und J,77 (2d, 0=8, 4H, -OSO₂C₆H₄CH₃);

Beispiel 19

Man rührt bei 50 C unter Stickstoff während 5 h ein Gemisch von 22,59 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2~methoxyimino~2-(2-1ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido 3-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, 112 ecm Dimethylformamid, 6,29 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 4,27 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man gießt in 500 ecm Wasser in Anwesenheit von 500 ecm Ethylacetat, dekantiert,« wäscht mit zweimal 250 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure und 200 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 rnmllg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 75 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 0,2) und chromatographiert an einer Säule.von 500 g

29 ..9.19SO AP C 07 D/221 "221271. -Sß- 57 466/11

Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 80 cm). Man eluiert mit 4 1 Ethylacetat, wobei ^ man^Fraktionen von 300 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 5 - 12 bei 20 ⁰C unter 30 mml-lg (4 kPa) zur Trockne und erhält 18,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-(2,2-dimethoxyethyl)-576-dioxo-1,4,5,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl] -2-thiovinylj-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-oza- - bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1585, 1515, 1495, 1445, 1080, 1040, 750, 740

Man behandelt bei -8 C während 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 18,5 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3~jf4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-diöxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin~3~ ylJ-2-t'hiovinylj-7-l2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in 137 ecm Methylenchlorid und 6,43 ecm Dimethylacetamid mit 3,03 ecm Phosphortrichlorido Man gießt das Gemisch in 400 ecm Ethylacetat, wäscht mit 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 ⁰C unter 20 mml-lg (2,7 kPa) zur Trockne, Man fixiert das Produkt an 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 400 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 80 cm). Man eluiert mit 2 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 360 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 2-5 bei 30 ⁰C unter 20 mmHg

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 127 1 - &t&® - . 57 466/11

(2,7 kPa) zur Trockne« Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Ethylacetat auf und fügt unter Rühren 1 1 Diisopropylether zu. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 6,8 g 2-Benzhydryioxycarbonyl-3- {CA-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro~l_/2,4~triazin--3-yl3-2-thiovinylj-7~£2-methoxyimino~2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres_f 2-üfForm,

29.9.1980

£,3 ^{AP c 07} D/221 271

221271 -i^- 57 466/11

in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₇), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1585, 1515, 1495, 1450, 1220, 1080, 1050, 1040, 750, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , <f in ppm, 0 in Hz) 2,30 (s, 6H₁ ,>C(0CH)₃)₂)'; 3,22 und 3,78 (2d, 0 = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,85 (s, 3H, = N.OCH₃); 3,88 (d, J = 5, 2H, > NCH₂-) 4,50, (t, 0=5, IH, -CH(OCH₃J₂); 5,23 (d, 0 =4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,58 und 6,70 (2d, 0 = 10, 2H, -CH=CHS-); 6,72 (d, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -COOCH^); 8,75 (s breit, IH, -NHC(C_ßH )₃); 9,58 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 12,63 (s breit, IH, >i\!-NHC0-)

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- c£4-(2,2-dimethoxyethyl)~5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl3~7 t2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acotamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo ^"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in 200 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg, 0,007 kPa zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 200 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diesen Arbeits gang ein zweites Mal. Man erwärmt den verbleibenden Feststoff in 200 ecm Aceton unter Rückfluß, läßt abkühlen, filtriert und wäscht mit 100 ecm Diethylether. Man gewinnt 2,8 g des erwarteten Produkts. Die endgültige Reinigung des Produkts kann auf folgende IVeise erfolgen: Man suspendiert in 31 ecm Wasser 1 g des vorstehenden Produkts, fügt unter lauwarmem Abkühlen und unter starkem Rühren 0,15 g

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

12 7 1 - £4?« - 57 466/11

Natriumbicarbonat, gelöst in 9 ecm Wasser, zu, stellt den pH-Wert durch Zusatz von weiterem Natriumbicarbonat auf 6,2 ein, behandelt mit Entfärbungskohle, filtriert und säuert durch Zusatz von Essigsäure auf den pH-Wert 3,2 an. Man erwärmt die erhaltene Suspension auf 80 C, behandelt mit Kohle, filtriert und beläßt 3 h bei 4 °C.

29.9.19S0

,.,<-- AP C 07 D/221

22 I ^' -±40- 57 466/11

Nach dam Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,4 g 7-f2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoÜ~2-carboxy-3-£(5,6~dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-äza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Z-Form, in Form eines weißen Pulvers,

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 220O₁ 1770, 1715, 1680, 1590, 1530, 1045

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CF₃COOD₁. S in ppm, D. in Hz) 3,77 und 3,84 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 5,18 (s, 2H, ^ N-CH₂-); 5,38 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,02 (el, D = 4, IH, H in 7); 6,84 und 7,05 (2d, D = 10, 2H, -CH=CHS-); .

7,48 (s, IH, H des Thiazols); 9,72 (s, IH, -CIIO).

Beispiel 20

Man rührt bei 60 ⁰C während 5 h ein Gemisch von 1 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetarnido^J-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 20 ecm Dimethylformamid und 0,44 g des Natriumsalzes von 5,6-Dioxo~4~(2,2-dimethoxyethyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin. Man konzentriert bei 30 C unter 0,05 mmi-lg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 30 ecm Wasser auf, filtriert und trocknet. Man erhält 0,9 g Rohprodukt.

Man kann die Reinigung wie folgt durchführen: Man behandelt 0,5 g des vorstehenden Rohprodukts mit 2 χ 10 ecm siedendem Isopropanol,, filtriert und läßt abkühlen. Nach dem FiI-

29.9.1980

^{AP c 07 D}/^{221 271}

2 2 1 2 7 Ij " ^:fs^^Sa " ^{57 465}/^1:L

trieren und Trocknen gewinnt man 0,215 g 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-CaTbOXy-B-£C4-(2,2-dimethoxyethyl-5,6-d10X0-1,4^5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyl5-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0^I oct-2-en, syn-Isomeres,

29.9.1980

_ÄJ^ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 Ii - 3t4& - 57 466/11

Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 3300, 1780, 1715, 1680, 1590, 1535, 1050, 950

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d , cTin ppm, 0 in Hz) 3,62 und 3,81 (2d, 0 = 18, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 3,97 (d, 0=3, 2H, > NCH₂-); 4,58 (t, 0 = 3, IH, ~Ch[(OCH₃)₂) ; 5,20 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,74, s, IH, H des Thiazols); 6,91 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,09 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 7,17 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 12,64 (s, IH, =NNHCO- oder "N N=C-).

OH

Das 7~C2-(2-Amino-4-thiazofy$-2-mothoxyimino-acetamido]J~2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thiä-l-aza-bicyclo f4.2.0]|-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 50 C während 30 Minuten ein Gemisch von 0,35 g 7~/"2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2~benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £"4.2,O]-oct~2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Ameisensäure und 3 ecm Wasser. Man fügt anschließend 8 ecm Wasser zu, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mml-lg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt mit zweimal 20 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter 20 mml-lg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird in 20 ecm Diethylether trituriert. Man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,12 g 7-£2-(2-Amino-

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 12 7 .1, - fcäaa - 57 455/11

4~Thiazolyl)~2-methoxyimino~acetamido]-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.Ο3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

— Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3360, 3200, 3100, 2000, 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1190, 1175, 1070, 1045, 925, 810

29.9.1980

52, ^{AP c 07 D}/221 271

2 2 1 2 7 Ij - $56 - 57 456/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cTin ppm, 0 in Hz) 2,45 (s, 3H, -CH ); 3,58 und' 3,80 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,18 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,68 und 7,20 (2d, 0 = 12, 2H, -CH=CH-); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,51 und 7,88 (2d, 0 = 8, 4H, Tosylgruppe); 9,58 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das 7-f2~ (2-AmInO^-thiazolyl )-2-meth oxy im inoa ce t amido]-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-laza-bicyclo /Γ4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 4,7 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo- £4.2.0] oct-2-en, Ε-Form, in 50 ecm Aceton, 5 ecm Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat fügt man während 7 Min. eine Lösung von 2 g des 4-Brom-2-mothoxyimino-3-oxo butyrylchlorids, syn-Form, in 10 ecm Aceton. Man rührt 1 h bei -10 ⁰C und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält 11 g eines kastanienfarbenen Feststoffs A, 6 g dieses Feststoffs A werden an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 25 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (65 - 35 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 - 14 bei 20 °C unter 20 mml-lg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 1 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7~(4-brom-2--methoxyimino~3-oxo-*butyryl-amino)-8-oxo-3-(2-tosyloxy-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22127 1, -»fife- 57 466/11

vinyl)~5-thia~l-aza~bicyclo £"4.2.Oj oct-2-en,syn-Isomeres, E-Form_f in der Form einer gelben Meringe,

•I Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1455, 1375, 1190, 1180, 1075, 1045, 950, 810, 760, 740

29.9.1980

AP C 07 D/221

22127 1α - fga. - 57 466/ιι

NMR-Protonenspekt rum

(CDCl₃, 350 MHz, cTin ppm, 0 in Hz) 2,43 (s, 3H, -C₆H₄CH₃); 3,35 (AB, 0 = 17, 2H, -SCH₂-); 4,14 (s, 3H, =N0CH₃); 4,35 (s, 2H, BrCHgCO-);.5,02 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,34 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,89 (s, IH, -CH(C₅H₅J₂); 6,85 und 6,92 (2d, 0 = 12, 2H, -CH=CH-); 7,17 (d, 0=9, IH, -CONH-); 7,2 - 7,4 (massiv, 12H, -CH(C HJ₂ und 2H meta des Tosyls); 7,74 (d, 0 = 8, 2H, 2H ortho des Tosyls).

Eine Lösung von 5 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts A in 25 ecm Tetrahydrofuran wird während 5 Minuten in eine Lösung von 20 C 0,5 g Thioharnstoff, 50 ecm Wasser und 25 ecm Ethanol gegossen. Man rührt 30 Minuten bei 20 C und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur " Trockne, Man nimmt den Rückstand in 150 ecm Ethylacetat und 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung auf, dekantiert, wäscht'die organische Phase mit zweimal 100 ecm Wasser und 100 ecm einer gesättigten rJatriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von 120 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,05) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm) chromatographiert, Man eluiert mit 2 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (30 - 70 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 16 - 38 bei 20 °C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 7-£2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /14.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines cremefarbenen Feststoffs.

29.9.1980

ZV! AP C 07 D/221 271

2 0 19 7 1 ^ ^J *· ' ·< - ie*a· - 57 466/11

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5~thia-l-aza~bicyclo C4.2.03 oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 35 C von 6,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-

29.9.1980

£^ AP C 07 D/221 271

12 7 1. - £52- - · 57 466/11

t~butoxycarbonylamino-8-oxο-3-(2-tosy1oxyvinyl)-5-thia~laza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en, Ε-Form, in 75 ecm Acetonitril, fügt man tropfenweise während 25 Minuten eine Lösung von 3·,49 g p-Toluolsulfonsäurehydrat in 25 ecm Acetonitril, Man rührt 45 Minuten bei 35 ⁰C , gießt das Gemisch in 500 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung. Nach 30 Minuten Kontakt unter Rühren extrahiert man mit 500 ecm Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit 100 ecm l'/asser, .trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man gewinnt 4,7 g 7-Amino~2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj -oct-2-en, E-Fortn, in Form einer braunen Meringe.

Rf = 0,18 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.)3.

Das 2~ßenzhydryloxycarbonyl-7-E-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.07 oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende IVeise hergestellt werden:

Man reduziert, wie'in Beispiel 19 beschrieben, 7,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.0J oct-2-en, Ε-Form, gelöst in 75 ecm Methylenchlorid und 4,62 ecm Dimethylacetamid, mit 2,03 ecm Phosphortrichlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel fEluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.)J gewinnt man 6,1 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, E-Form.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - f53a - 57 466/11

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm" ) 3425, 1730, 1720, 1505, 1370, 1190, 1180, 1075,

NMR~Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cTin ppm, 3 in Hz) 1,50 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,42 (s, 3H, -CH₃); 3,35 und 3,42

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - $52 - 57 466/11

0 = 18, 211, -SCH₂-); 4,92 (d, 3 = 4, IH, H in 6); 5,59 (dd, 0=5 und 9, IH, H in 7); 6,84 (d, 3 = 12, IH, -CH=CHS-); 6,88 (s, ,1H, .,COOCHc:); 6,90 (d, D= 12, IH, =CHS-).

Das 4-Brom-2-methoxyimino-3-oxo-butyΓylchloΓid, syη-1some res, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20 C von 4,08 g 2-Methoxyimino-3-oxo~ buttersäure, syn-lsomeres, in 50 ecm Diethylether, fügt man 2 Tropfen Dimethylformamid und anschließend während 15 Minuten tropfenweise 2 ecm Oxalylchlorid, gelöst in 5 ecm Diethylether, Man rührt 1 h bei 20 C, fügt noch einen Tropfen Dimethylformamid zu und führt die Reaktion während 15 Minuten durch. Man konzentriert bei 20 C unter 20 mml-lg (2,7 I<Pa) zur Trockne, nimmt mit zweimal 30 ecm Petrolether auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) verdampft. Das 2-f!ethoxyimino-3-oxobutanoylchlorid, syn-lsomeres, das so erhalten wird, löst man in 50 ecm Methylenchlorid, fügt zu dieser Lösung bei 20 C 0,2 ecm 5,4 n-Chlorwasserstoff-Ether und 1,14 ecm Brom, Man rührt 20 h bei 20 ⁰C, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mml-lg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält 5,42 g eines braunen Öls, das vorwiegend aus 4-Brom-2-methoxyimino~3-oxobutyryl-chlorid, syn-lsomeres, besteht.

NMR-Protonenspektrum

(60 MHz, CDCl₃, cTi'n ppm, 3 in Hz)

4,25 (s, 3H, -OCH₃); 4,34 (s, 2H, -CH₂-)

Die 2-Methoxyimino-3-oxo-buttersäure, syn-lsomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 12 7 1 _ £55a „ 57 466/11

Man erwärmt während 15 h ein Gemisch von 52 g Ethyl-2-methoxyimino-3-oxo-butyrat, syn-Isomeres, 300 ecm Ethanol und 330 ecm 1 η-Natriumhydroxid unter Rückfluß. Man konzentriert das Ethanol bei 20 C unter einem-Druck von 20 mrnHg (2,7 kPa) und extrahiert mit 150 ecm Methylenchlorid. Die wäßrige Phase wird mit 1 g

29.9.1980

AP C 07 D/221

5 12 7

Tierkohle behandelt, filtriert, gesättigt mit Natriumchlorid, auf 4 C gekühlt und mit 2 n-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von 200 ecm Methylenchlorid auf den pH-Wert 2 angesäuert. Man extrahiert die wäßrige Phase erneut mit zweimal 100 ecm des gleichen Lösungsmittels und anschließend mit sechsmal 200 ecm Ethylacetat, Die organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und getrennt bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Die Rückstände werden vereint und unter sehr kräftigem Rühren mit 80 ecm Diisopropylether während 4 h behandelt. Die erhaltenen Kristalle werden abgesaugt und getrocknet, und man erhält so 8,9 g 2-Methoxyimino-3-oxobuttersäure, syn-Isomeres»

Infrarotspektrum (CHCl-), charakteristische Banden (cm ) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370, 1035

NMR-Protonenspektrum

(60 MHz, CDCl₃, /in ppm, D in Hz)

2,48 (s, 3H, CH₃CO-); 4,18 (s, 3H, -OCH₃); 11,2 (s, IH,

-COOH).

Das Ethyl-2-methoxyimino-3-oxobutyrat, syn-Isomeres, wird nach R, Bucourt et al., Tetrahedron 34, '2233 (1978) hergestellt. ·

Beispiel 21

Man rührt bei 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 0/1 9 7-£2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJn

2-carboxy-3-f£4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6~dioxo-l,4,5,6-

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 127 1· - s&te - ⁵⁷ 466/11

tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-1-oza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, syn-Isomcres, Ε-Form, in 10 ecm reiner Ameisensäure, Man konzentriert bei 50 C unter 30 mmHg (4 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 10 ecm Aceton auf, konzentriert

29.9.1980

^ AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - W - 57 466/11

bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, behandelt den Rückstand mit 20 ecm Aceton unter Rückfluß., läßt abkühlen und filtriert. Man gewinnt 0,088 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3-^(5,6-dioxo-4-fοrmylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)~2-thiovinyl]~8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identisch mit denen der im Beispiel 16 (la) erhaltenen Produkte sind.

Beispiel 22

Zu einer Lösung von 3,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.0^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm trockftenem Ν,Ν-Dimethyl^ formamid, fügt man 1,5 g 4-Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-i,2,4-perhydrotriazin und 0,65 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Das Reaktionsgemisch wird während 3 h bei 60 bis 65 C unter Stickstoff erwärmt und anschließend mit 300 ecm Ethylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren verdampft man das Lös'ungST mittel unter verringertem Druck (35 rnmHg; 4,4 kPa) bei 40 C und erhält 3,1 g des erwarteten rohen Produkts.

3,7 g eines nach der vorstehend beschriebenen Arbeitsweise erhaltenen rohen Produkts werden an einer Säule von SiIiciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 200 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 32 werden unter ver-

2 1271 -

3J5Ö

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

ringertem Druck (35 mmHg; 4,4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- £(4-carbamoylmethyl~5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-I,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]~7-f2-methoxyimino-

29.9.1980

_<2(S1 AP C 07 D/221

221271 - tSS - . 57 466/11

2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-S-thia-1-aza-bicyclo /4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cn" ) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 3 in Hz) 3,62 und 388 (AB, 0 = 16, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃); 4,41 (s breit, 2H, -CH₂ CONH₂); 5,22 (d, D = 5, IH, H in 6); 5,75 (dd, 3 = 5 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazole); 6,85 und 6,95 (AB, J = 16, -CH=CH-S-); 6,94 (s, IH, -CH(C₆H₅)₂); 7,15 - 7,50 (Mt, 25H, aromatisch); 7,71 und 8,80 (2s, 2 χ IH, -CONH₂); 9,58 (d, 0=9, IH, -CONH-C₇); 12,65 (s, IH, =NN=C-OH oder =N-NH-C-).

I Il

2,7 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-£(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2~thiovinylJ-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido3~8-.oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, werden in 47 ecm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 30 ecm destilliertem IVasser wird das Reaktionsgernisch 30 Minuten auf 50 C erwärmt und anschließend mit 17 ecm destilliertem Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (5 mmHg, 0,67 kPa) bei 40 C konzentriert. Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Ethanol trituriert, die man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Diese Arbeitsweise wird noch zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 50 ecm wasserfreiem Ethanol aufgenommen. Der unlösliche

29.9.1980

J, J. \ Δ I I - i56a - 57 466/11

Rückstand wird abgesaugt und mit 25 ecm wasserfreiem Ethanol und zweimal 50 ecm Ether gewaschen.und unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 20 ⁰C getrocknet. Man erhält 1,3 g 7-£*2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido3-3-C(4-carbamoylmethyl-5,6-dioxo-l_#4j5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinylj-2-C

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1·.- ISZ. - 57 466/11

5-thia-l-aza-bicyclo [A,2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form eines beigen Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , tf in ppm, D in Hz) 3,63 und 3,83 (AB, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =N0CH₃);

4,45 (s breit, 2H, -C₁H₂-CONH₂); 5,20 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,90 und 7,08 (2d, D = 16, 2 χ IH, -CH=CH-S-);

7.32 (s breit, 2H, -NH₂ Thiazol); 7,70 (s breit, 2H, -CONH₂).; 9,60 (d, O = 9, IH, -CONH-C₇); =NN=C-OH oder =NNH-C-, ff-7 12 ppm

Das 4~Carbamoylmethyl~5,6~dioxo-3-thioxo-l,2,4~perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

8.33 g 4-Ethoxycarbonylmethyl-thiosemicarbazid (Gante und Lantsch Chem. Ber., 97, 989 (1964) werden in 250 ecm einer gesättigten Ammoniaklösung in Ethanol suspendiert, und das Reaktionsgemisch wird bei 25 C gerührt..Das unlösliche Produkt wird abgesaugt, mit zweimal 25 ecm Alkohol und mit zweimal 50 ecm Ether gewaschen; nach dem Trocknen erhält man 6,2 g 4-Carbamoylmethyl-thiosemicarbazid, Fp = 188 ⁰C.

Man erhält 3,8 g 4~Carbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin durch Kondensation von 6,8 g 4-Carbamoylmethyl-thiosemicarbazid und 6,7 g Ethyloxalat nach der Methode von M. Pesson und M, Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (1970).

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 3480, 3430,- 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365, 1200

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - iBQ- - 57 466/11

Beispiel 23

Eine Lösung von 4 g des .Natriumsalzes von 4-N,N-Dimethylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 240 ecm N,N-Dimethylformamid wird mit 0,60 ecm Ameisensäure behandelt und anschließend unter Stickstoff auf 60 C erwärmt. Man fügt darauf 8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- £2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.01 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, zu und tropft Während 10 Min. eine Lösung von 2,8 ecm N_tN-Diisopropylethylamin in 20 ecm Ν,Ν-Dimethylformamid zu. Man rührt während 2 h 20 Min. bei 60 ⁰C und verdünnt anschließend mit 600 ecm destilliertem V/asser und extrahiert mit zweimal 250 ecm Ethylacetat. Die organischen Extrakte werden nacheinander mit 200 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäurelösung, 200 ecm halbgesättigter Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm halbgesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 C des Lösungsmittels zur Trockne erhaltene Rückstand wird an einer Säule (Höhe 30 cm, Durchmesser 5 cm) Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 50 kPa mit 2,5 1 Ethylacetat und anschließend mit 1,5 1 eines Gemischs von Ethylacetat und Methanol (95 - 5 VoI) eluiert. Die Fraktionen 32 - 37 (von 100 ecm) werden ver- · eint und zur Trockne'konzentriert. Man erhält 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-££4-(N,N-dimethylcarbamo.ylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-t riazin-3-yl]-2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza~bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines lachsfarbenen Feststoffs.

29.9.1980

AP G 07 D/221 271

22 127 1, _ ass- _{57 466/11}

Infrarotspektrum (CI-IBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, 740

Eine auf -10 C gekühlte Lösung von 2,4 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1. - Ä56~ ⁵⁷ 466/11

3££4-N,N~DirnGthylcarbamoylmethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3~ylJ-2-thiovinylj-7-£2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidO3-8-OXO-5-oxid-5-thiai-aza-bicyclo /14.2.0] oct-2-en, (syn-Isomeres, E-Forn) in 48 ecm Methylenchlorid wird mit 1,47 ecm N,N-Dimethylacetamid und anschließend mit 0,44 ecm Phosphortrichlorid behandelt und anschließend 3 h bei etwa -10 ⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 ecm Methylenchlorid verdünnt und in 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung gegossen. Die organische Phase wird mit 100 ecm halbgesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 2,2 cm, Höhe 30 cm) Chromatographien-, wobei man mit 600 ecm .Ethylacetat eluiert und Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 ~ 21 werden vereint und zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3- ^r4-(N,N-dimethylcarbamoylmethy3)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-tr iazin~3-yl]-2-thiovinylj-7-filmet h oxy im in 0-2-(2-1 ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃,' (fin ppm, 0 in Hz) 2,97 und 3,40 (2s, 2 χ 3H, --CON(CH₃J₂); 3,60 und 3,75 (2d, 0 = 18, 2H, -

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1, - cZ5J- - 57 465/11

4,08 (s, 311, SNOCH₃); 4,73 (s breit, 2H, -CHgCON < ); 5,08 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,93 (dd, 0=4 und 9, lH, H in 7);

6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,88 (d,

O = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,92 (s, IH, -CO₂CH(C₅H₅J₂); 7,0 7,6 (massiv, 27H, aromatisch, -CONH- und -CH=CHS-); 7,81

(s breit, IH, Trityl -NH-); 11,25 (s breit, IH, -N=C-OH oder

-N-C- Triazin). '

ι ο HO

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - ^ 57 466/11

Man fügt 9 ecm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 1,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£pl-(N,N-dimethylcarbamoylme thyl)~ 5,6^10x0-1,4,5,6-tefrahydro-l, 2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ-7-£2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino~4-thiazolyl)~ acetamido]-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 15 ecm 98^0iger Ameisensäure und erwärmt das Reaktionsgemisch 45 Minuten auf 50 C, Nach dem Filtrieren zur Entfernung von unlöslichem Anteil konzentriert man unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 ecm Ethanol aufgenommen und trituriert, und man konzentriert darauf unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 C, Der Rückstand wird in 25 ecm Ethanol aufgenommen, abgesaugt und anschließend nacheinander mit dreimal 5 ecm Ethanol und schließlich mit dreimal 10 ecm Ethylether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,62 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoj-2-carboxy-3-£ £4~(N,N-dimethylcarbamQylmethylJ-Sie-dioxo-l^^ie-tet rahydro-ly2y4~t riazin-3-ylJ-2-thiovinylj-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0] oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form),

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm J 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660,.1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, «Tin ppm, D in Hz) 2,88 und 3,08 (2s, 2 χ 3H₁ -CON(CH₃J₂); 3,61 und 3,82 (2d, D = 18, 2H₁ -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 4,80 (s breit, 2H, -CH₂CON <c ); 5,21 (d, 0=4, IH, H in 6);5,79 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H Thiazol); 6,88 und 7,10 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,19 (s breit, 2H, -NH₂); 9,60 (d,.O = 9, IH, -CONH-O₇); 12,73 (s IH₁-N=C-OH oder -NH-C-

ιriazin). '0

29.9.1980 AP C 07 D/221 '22 127 t. - b$°i - 57 466/11

Das Natriumsalz von 4-(N_/N-Dimethylcarbamoylmethyl)-5,5-dioxo-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden nach der Methode von M. Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 durch Einwirken von Ethyloxalat auf 4-(N_#N-Dimethyl~

29.9.1980

^{AP C 07 D}/221 271 57 466/11

carbamoylmethylj-thiosemicarbazid in Methanol in Anwesenheit von Natriummethylat.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3200, 1696, 1640, 1580, 1530.

Beispiel 24

Man erwärmt während 1 h 20 Min, eine Lösung von 18,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4"thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 8»4 9 5,6-Dioxo-4-ethoxy-carbonyl-mothyl-3—thiox-o-1,2,4-perhydrotriazin und 3,11 ecm Diisopropylethylamin in 182 ecm Dimethylformamid bei 80 °c. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 2000 ecm Ethylacetat verdünnt und mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule von 313 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,9 cm. Höhe 31 cm) chromatographiert und mit 2000 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.) und anschließend mit 2200 ecm Ethylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 10 - 40 unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne und erhält so 6,15 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-C(5,6-dioxo-4-ethoxy-carbonylmethyl-l,4_f5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.01 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 22127t - tea - 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, of in ppm, D in Hz) 1,28 (t, D = 7, 3H, -CH₂CH₃); 3,32 und 4,50 (2d, D = 18, 2H,

-SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -OCH₃); 4,23 (q, D = 7, 2H, -0-CH₂CH₃); 4,60 (s, 2H, ^NCH₂COO-); 4,63 (d, Ό = 4, IH, H in 6); 6,05 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); .5,75 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (S, IH₄ -COOCH <;); 11,54.(s, IH, =N-NHCO- oder =N-M=C-).

OH

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 6 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-£(5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl}-7-C2-methoxyirnino-2—(2-t ritylamino-4-thiazolyl) -acetamido 3-8- oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo /!4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, und 2,27 ecm Dimethylacetamid in 60 ecm Methylenchlorid fügt man 1 ecm Phosphortrichlorid und hält 1 h 20 Min. bei -10 - C, Das Gemisch wird dann in 750 ecm Ethylacetat verdünnt, mit dreimal 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2) (Säulendurchmesser 2,1 cm, Höhe 18 cm) chromatographiert und mit 0,5 1 Ethylacetat eluiert, wobei man Fraktionen von 30 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-7 unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält so

29.9.1980 ^{ΑΡ C} °⁷

2 2 12 7 1 " ^iS^^G ~ ^{57 465}/^1:L

5,2 g 2~Benzhydrylpxycarbonyl-3-£(5,6~dioxo~4-ethoxycarbonyl· methyl-l_/4₁5_/6-tetrahydro-l_#2₁4-tria2in-3-yl)-2-thiovinyl]-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8~oxo-5-thia-l~aza-biGyclo C4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres_f in Form einer gelben Meringe.

29.9.1980

yfi AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 ti - tSS - . 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445> 1210, 1035, 940, 750, 700.

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz)

1,28 (t, 0 =7, 3H, -CH₂CH₃); 3,55 und 3,54 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 4,26 (q, 0 = 7, 2H, -OCH₂CH₃); 4,63 (s, 2H, J> N-CH₂COO-); 5,09 (d, 0 = 4, IH, H in 6) > 5,94 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,75 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,94 (s, IH, -COOCHCT); 11,05 (s, IH, = N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man erwärmt während 15 Minuten eine Lösung von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-r(5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]3-7-r2-methoxyimino~2-(2-tritylamino^-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-'l-aza-bicyclo £4.2.0,7 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 100 ecm 98^0iger Ameisensäure und 30 ecm destilliertem Wasser bei 50 C. Das Gemisch wird abgekühlt, mit 70 ecm Wasser verdünnt, filtriert, und das Filtrat wird unt.er verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird mit dreimal 50 ecm Ethanol aufgenommen und jedesmal unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und der erhaltene Feststoff wird dann in 50 ecm Ethanol unter Rückfluß suspendiert, abgekühlt, filtriert, im Vakuum (20 mmHg; 2,7 kPa) getrocknet. Man erhält so 1,9 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ.^-carboxy-S-- £( 5,6-dioxo-4-ethoxycarbonylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2_/4-triazin-3~yl)~2-thiovinyl3~ 8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0) oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Feststoffs,.

29.9.19SO AP C 07 D/221 2 1 2 7 1j - ISSa. - . . 57 466/11

Infrarötspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530", 1040,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 127 1. - Si - 57 465/11

NMR-ProtonenSpektrum (350 MHz, DMSO d cfin ppm, O in Hz) 1,22 (t, 0 = 7, 3H, CH₃-CH₂-); 3,60 und 3,85 (2d, O =, 18, 2H, -SCHg-)'; 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,15 (q, 0 = 7, 2H, -OCH₂-CH₃); 4,66 (s, 2H, ^N-CH₂CO-); 5,18 (d, O = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, O = 4 und 9, IH, H- in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 5,87 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 7,08 (d, O = 16, IH, -CH =CHS-); 7,15 (s breit, 2H, -NH₂); 9,58 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,80 (s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-).

OH

Das S^-Dioxo^-ethoxycarbonylmethyl-S-thioxo-l^^-perhydrot r'iazin kann auf folgende Weise erhalten werden:

Zu einer Suspension von 24,4 g Ethylhydrazinooxalat in 185 ecm wasserfreien Ethanol fügt man während 5 Minuten bei 25 C eine Lösung von Ethylisothiocyanat in 185 ecm wasserfreiem Ethanol. Die Mischung geht in Lösung, und es bilde-t sich erneut eine weiße Ausfällung. Man beläßt 20 h unter Rühren unter Stickstoff und fügt anschließend während 15 Minuten eine Lösung zu, die hergestellt wurde, ausgehend von 8,5 g Natrium in 185 ecm Ethanol und hält das Gemisch 4 h unter Rückfluß, Die erhaltene braunrote Suspension wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert, und der Rückstand wird durch Zusatz von 100 ecm 4 η-Chlorwasserstoffsäure und 2000 ecm Ethylacetat gelöst. Der unlösliche Anteil wird am Filter abfiltriert, und die organische Phase wird mit viermal 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg, 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält 43 g eines braunroten Gummis, den man in 300 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung löst. Die erhaltene braune

29*9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1271, - *§=*S - 57 466/11

Lösung v/ird mit dreimal 100 ecm Isopropylether gewaschen, und mit der notwendigen Menge an 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-V7_ert 1 gebracht und mit 500 ecm Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über

29.9.1980 AP C 07 D/221 22127 1. -&> - 57 466/11

Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (20 mml-lg; 2,7 kPa) konzentriert. Man erhält so 9,5 g 5,6-Dioxo~4-ethoxycarbonylmethyl-S-thioxo-l^^-perhydrotriazin in Form eines braunen Feststoffs,

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500 - 2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 1200

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO d_Q , <T in ppm, 0 in Hz) 1,38 (t, D = 7, 3H., -CH₂CH₃); 4,30 (q, 3 = 7, 2H, -CH₂CH₃); 5,03 (s,2H, ^N-CH₂CO-); 12,50 (s, IH, -NHCO-),

Das Ethylisothiocyanacetat kann hergestellt werden nach D, Hoppe und R, Follmann, Chem. Ber. 109, 3047 (1976).

Beispiel 25

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 10,04 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7~£2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,22 g 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm N,N-Diisopropylethylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 600 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid auf, fügt 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) zu und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 rnmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 6,1 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 l· - ^8 - 57 466/11

von Cyclohexan-Ethylacetat, 2 1 20 - 80 (Vol.)', 1 1 10 - 90 (Vol.) und anschließend mit 2 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Die Fraktionen 8-28 werden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 l<Pa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,7 g 3- f(4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6~ tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-j2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoi-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form einer orangen Meringo.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Danden (cm ) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 940 ;

NMR-Protonenspektrum

(350 NHz, DNSO d₅, (Tin ppm, 0 in Hz) 3,60 und 4,29 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, -OCH₃); 4,45 (d, D = 5, 2H₁^ NCH₂-); 5,05 C^d, 3 = 4, IH, H in 6); 5,17 bis 5,27 (Nt, 2H, =CH₂); 5,78 - 5,92 (2Nt, 2H, H in 7 und ~m=CH₂); 6,78 (s, IH, H des Thiazols) ; 6,95 (d, 0 = 16, IH, -CIH=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCHC ); 7,09 (d, D = 16, IH, =CHS-); 8,78 (s, IH, -NHC(C₅H₅J₃); 9,04 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,62 (s, IH, =N-NH-CO oder =N-N=C-).

" OH

Zu einem auf -10 C gekühlten Gemisch von 2,34 g 3-(£4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2_t4-triazin-3~yl3-2-thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-l,3-t riazol-4-yl)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.o3-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, und 0,85 ecm Dimethylacetamid in 23 ecm Methylenchlorid fügt man 0,40 ecm Phosphortrichlorid und rührt 30 Min. bei -10 ⁰C, Man gießt das Gemisch in 250 ecm Ethylacetat, wäscht

29 .-9.1980 . AP C 07 D/221 271-

2 2 1 2 7 1. . μ _m _{57 456/11}

mit 50 ecm Hasser, 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösting, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand, gelöst in 10 ecm Methylenchlorid, wird an 10 g

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1271 - ³^⁰" 57 466/11

Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert und auf eine Säule von 30 g Siliciumdioxidgel (Söulendurchmesser 1,4 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 500 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 2-4 werden bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 1,34 g 3-{f4-Allyl-5_f6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl}-2-thiovinylj-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 750, 735 .

NMR-Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, </*in ppm, D in Hz) 3,57 und 3,66 (2d, 0 = 18, 2H/ -SCH₂-) ; 4,03 (s, 3H, -OCH₃); 4,52 (d, 0=4, 2H, ^ NCH₂-); 5,09 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,26 - 5,38 (2d, 2H, =CH₂) ; 5,78 - 5,88 (mt, IH₁-CiH=CH₂); 5,92 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,86 (d, 0 = 16, -CH=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCHc); 7,05 (d, 0=9, IH, -CONH-); 11,68 (s, IH, =NNHCO- oder =N-N=C-)_# OH

Man löst 1,34 g 3-/C4-Allyl~5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylJ ^-benzhydryloxycarbonyl^- C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 13 ecm Ameisensäure, fügt 6,5 ecm Wasser zu und

29.9.1980

£}\ AP C 07 D/221 271

127V - 3r&Äa - 57 466/11

erwärmt unter Rühren während 30 Minuten auf 50 ⁰C, Nach dem Abkühlen wird das Gemisch filtriert, und die Lösung wird bei 30 C unter verringertem Druck (0,05 mmMg) konzentriert, Der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen, man vertreibt das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und wieder-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 ' 2 2 1 27 1i '- SAS - 57 466/11

holt diesen Arbeitsgang dreimal. Der Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 ecm Ethanol behandelt, .man entfernt einen geringen Anteil an unlöslichem Material durch Filtrieren, konzentriert das Filtrat auf 50 ecm bei 30 C unter einem verringerten Druck (20 mml-ig; 2,7 kPa) und kühlt während lh auf +4 C ab. Nach dem Filtrieren und Trocknen der Ausfällung gewinnt man 0,37 g 3-[f4-Allyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ -2-carboxy-S-oxo-5-thia-l-aza-bic clo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040, 945

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO d_&, <f in ppm, 0 in Hz) 3,63 und 3,80 (2d, 0 =.18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 4,48 (d, 0=4, 2H, -NCH₂-); 5,19 bis 5,27 (mt, 3H, =CH₂ und H in 6); 5,74 - 5,92 (mt, 2H, -CH=CH₂ und H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-Jk 7,09 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 7,18 (s, -NH₃ ⁺); 9,60 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,61* (S, IH, =M-NHCO- oder =N-M=C-). -

OH

Das 4-Allyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Verfahrensweise hergestellt werden.

Beispiel 26

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff während 3 h ein Gemisch von 5,02 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2«(2-t ri tylamino-4-thiazolyl)-acetamido.]-8-oxo-5-oxid-3-(2~tosyl~ oxyvinyl)-

29.9.1980

2>3 ^{AP c 07}

2 2 1 2 7 1 " ^isg " ⁵⁷

5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeros, E-Form, 93 ecm Dimethylformamid, 1,5 g 4-(2,2~Dimethyl~4-dioxolanylmethyl-4-methyl)-5,6-dioxo~3-thioxo~l,2,4-perhydrotriazin und 1,05 ecm Ν,Ν-Diisopr.opylethylamin. .Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht mit viermal 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert den Rückstand an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und bringt das Pulver auf eine Säule voq 100, g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 40 cm),auf. Man eluiert mit 1,3 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 6 -· 20 bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 2,48 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£[4-(2,2~dimethyl-4~dioxolanylmethyl)~5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin~3-yl)-2-thiovinylj-7-r2~methoxyimino~2-(2-t ritylamino"-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo jf4.2.0joct-2-en, syn-Isomeres,* Ε-Form, in Form einer gelben Meringe,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃., </*in ppm, 0 in Hz)

1,32 und 1,43 (2s, 6H, -C(CH₃J₂); 3,34 und 4,05 (2d," D = 18,

-SCH₂-); 3,74 (t, 0 = 6, 2H, -CH₂O-); 3,84 (s, 3H, =NOCH ) ; 3,95 (t, 3 = 6, 2H, .^: N-CH₂-); 4,38 (Quint., 0=6, IH, .>· CH-O-); 4,65 (d, 3 = 4, IH, H in 6); 6,06 (ddr 3 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,84 (d, 3 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,95 (s, IH, -COOCH^); 11,60 (s, IH, =N-NI-!CO-). .

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 12 7 1 - ^ ⁵⁷ 466/11

Man behandelt bei -10 C während 40 Minuten eine Lösung von 2,48 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£/'4-(2_J2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)~5_#6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3~yl3~2-thiovinylJ-7-/2~methoxiimino-2-(2~tritylamino~4-thiazolyl^acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 22,9 ecm Methylenchlorid und 0,85 ecm Dimethylacetamid, mit 0,4 ecm Phosphortrichlorid. f-ian gießt das Gemisch in 250 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit 200 ecm einer ge-

29.9.1980 AP C. 07 D/221 271 2 2 1271 - Ι⁷"·⁵" sy 465/11

sättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm Hasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand in 20 ecm Methylenchlorid auf, fügt 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) zu und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg zur Trockne und bringt dasferhaltene Pulver auf eine Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) auf. Man eluiert mit 500 ecm Methylenchlorid, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 2 - 7, konzentriert bei 20 °€ unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 1,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-££4-(2,2-dimethyl~4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-7~ f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.0J-oct-2-en, syn-Isomeres, E-Fcrm, in Form einer gelben Heringe. * *

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,4 g 2-Denzhydr loxycarbonyl-3-{f4-(2 ^-dim

3-ylJ-2-thiovinyl3-7-^2-fiethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylJ-acetamido^-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O]oct~ 2-en, syn-Isomeres, E-Form, 13 ecm Ameisensäure und 6,5 ecm Wasser. Man kühlt auf 20 ⁰C ab, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa*) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 100 ecm Ethanol auf, vertreibt das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man nimmt den gelben Feststoff in 100 ecm siedendem Ethanol auf, filtriert, konzentriert

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 11- <&*° ~ 57 466/11

das FiIt rat auf 50 ecm bei 20 ⁰C (20 mmHg; 2,7 kPa), filtriert, wäscht den Feststoff mit 20 ecm Diethylether und trocknet. Man erhält 0,49 g 7~£2~(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-^-carboxy-S- £i4-(2,3-dihydroxypropyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-t.hiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Das Nf-IR-Spektrum zeigt, daß dieses Produkt etwa 25 % Ameisensäure-

29.8.1980 AP C 07 D/221 '2 2 127 1' - ^-l- - 57 466/11

ester einer oder der anderen Alkoholfunktion enthält.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3650 - 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530,'1045, 945 ·

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d + D₃O, <f in ppm, 0 in Hz)

Diol: -

3,87 (s, 3H₁ =N0CH ); 5,20 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,75 (d, 3 = 4, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 und 7,10 (2d, ö = 16, 2H, -CH=CH-S-);

Ameisensäureester: „ . .. ,

3,87 (s, 3H₁ =NOCH₃); 5,18 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,75 (d, 0=4, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H dos Thiazols); 6,93 und 7,08 (2d, D = 16, 2H, -.CH=CIIS-); 8,22 (s, IH, HCOO-).

Das 4~(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-5,6~dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende l/eise hergestellt" werden:

Man stellt eine Lösung von 1,12 g Natrium in 50 ecm wasserfreiem Methanol her, fügt unter Stickstoff und unter Rühren bei 25 C 10 g 4-(2,2~Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)~thiosemicarbazid zu und anschließend tropfenweise während 10 Min. 6,6 ecm Diethyloxalat und erwärmt 2 h unter Rückfluß. Man läßt auf 20 ⁰C abkühlen, verdünnt mit 1 1 Diethylether, filtriert und gewinnt nach dem Trocknen 3,7 g eines weißere Feststoffs. Das Produkt wird in 200 ecm Methylenchlorid aufgenommen und in Anwesenheit von lO ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure gerührt. Man dekantiert, wäscht mit zweimal 50 ecm Natriumchlorid gesättigtem Wasser, trocknet über Natrium-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 127 1, - ^m - 57.466/11

sulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Man nimmt das verbleibende öl in 50 ecm Methylenchlorid auf, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein und beläßt 3 h bei 4 C, Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 1,5 g 4~(2,2-Dimethyl~

29.9.1980 AP G 07 D/221 271 221271, -Zl⁰I- 57 466/11

4-dioxolanylmethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in der Form von weißen Kristallen.

Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm" ) 3600 - 3100, 1680, 1575, 1535, 1210, 1060

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO d , <T in ppm, D in Hz) 1,30 und 1,42 (2s, 6H, > C(CH₃J₂V; 3,95 (m, 2H, -CH 0-); 4,50 (rn, 3H, -CHO- und -N-CH₀-).

Das 4-(2,2-Dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-thiosemicarbazid kann auf folgende Weise hergestellt werden.

Man erwärmt während 2 h 30 Min, unter Rückfluß ein Gemisch von 23,6 g Methyl-N-(2,2-dimethyl-4-dioxolanylmethyl)-dithiocarbamat nach der US-PS 4 064 242, 500 ecm absolutes Ethanol und 5,5 g Hydrazinhydrat. Man konzentriert bei 20 C unter-20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt in 100 ecm Diethylether auf. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 15,2 g 4-(2,2-Dimethyl~4-dioxolanylmethyl)~ thiosemicarbazid in Form eines cremefarbenen Feststoffs vom Fp 145 ⁰Co

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210, 1050

NMR-Protonenspektrum _Ä

(80 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 0 in Hz)

1,38 und 1,48 (2s, 6H, iC(CH₃J₂); 3,72 (dd, 0=5 und 6, 2H, -CH₂N-); 3,90 (s, 2H, -NH₂); 4,10 (dd, 3 = 6 und 7, 2H, -CH₂O-); 4,38 (m, IH, ^CHO-); 7,78 (t,-0 = 5, IH, -CH₂NH-).

7,98 (s, IH, -NH-N).

29.9.1980 AP C 07 D/221 1 2 7 1 - ώ& - 57 '466/11

Beispiel 27

Eine Lösung 0,53 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamid03-2-CaTbOXy-S-OXo-S-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0] oct-2-en_f syn-Isomeres, Ε-Form und 0,31 g des Natriumsalzes von 5,6~Dioxo-4-(2~hydroxyethyl)-3~thioxo~l,2,4-perhydrotriazin in 10 ecm N,N-Dimethylformamid erwärmt man 4 h 30 Min. auf 60 C, Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und mit 150 ecm Ethylether verdünnt. Die Ausfällung wird am Filter abgeschieden und zweimal mit 25 ecm Ether gewaschen und getrocknet. Man erhält 0,6 g 7-/2-(2rAmino-4-thiazolyl)-2-methoxy-acetamido}-2-carboxy-3-{[5,6-dioxo~4~(2-hydroxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3~yl3-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,θ3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in Form eines beigen, amorphen Pulvers.

Rf = 0,42; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Gemisch Ethylacetat-Essigsäure-Wasser (60-20-20 Vol.)).

Das Produkt kann auf folgende Weise gereinigt werden: Man löst, erneut in 50 ecm einer verdünnten Natriumhydroxidlösung (pH = 8) und bringt anschließend mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 5. Nach dem Filtrieren eines geringen unlöslichen Anteils wird die erhaltene Lösung an einer Säule von XAD-2-Harz (Durchmesser 2,4 cm) chromatographiert, wobei man nacheinander die Verunreinigungen eluiert mit 1 1 destilliertem Wasser und anschließend das reine Produkt mit 1 1 des Gemischs Wasser-Ethanol (95 - 5 Vol.)« Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (5 mmHg ; 0,67 kPa) bei 30 C und Trocknen erhält man

29.9.1980 AP C 07 D/221 221271t- i^Sa - . 57 466/11

0,2 g 7- /£~(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyacetamidoJ~2-carboxy-3- ^f5_/6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-l ,4,5,6-tet rahydro-1,2,4-tΓia2in-3-yl3-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-3l-a2a-bicyclo f4,2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Fprm, in der Form von gelben, hellen Kristallen.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , cf in ppm, Ό in Hz)

29.9.1980

^^ AP C 07 D/221 271

221271 - j«- . 57 466/11

3,60 (t, 0=5, 2H, ^ N-CH₂-CH₂OH); 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 3,92 (t, 0 = 5, 2H, >N-CHgCHgOH); 5,10 (d, 3=4, IH, H in 6); 5,65 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,39 (d, O = 16, IH, -ChI=CH-S-); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H₁-NH₂); 7,37 (d, O = 16, IH, -CH=ChI-S-); 9,54 (d, 0 = 9, IH, -CONH-C₇).

Man löst 0,13 g 7-i2-(2-Ämino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido1~2-carboxy-3-£f5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.O3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm ein Hundertstel η-Natriumbicarbonatlösung. Die Lösung wird bei -80 C geliert und lyophilisiert. Man erhält 0,145 g Natriumsalz von 7-Γ2~(2-Amino-l,3-thiazol-4~yl)-2~methoxyiminq-acetamido]l-2-carboxy-3-£C5,6-dioxo-4-(2~hydroxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl^-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines weißen Lyophilisats.

Rf = 0,28; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Gemisch Ethylacetat-Essigsäure-lVasser (60-20-20 Vol.).

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO d , cf in ppm, 0 in Hz) 3,50 (AB nicht aufgelöst, 2H, -SCH₂-); 3,60 (t, 0=6, 2H, > NCH₂CH₂OH); 3,91 (t, 0 = 6, 2H, >N-CH₂CHgOH); 3,87 (s, 3H, SNOCH₃); 5,07 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,60 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,31 (d, 0 = 16,. IH, -CH=CH-S-); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 7,17 (s breit, 2H,

-NH₂); 7,36 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 9,54 (d, 0=9, IH, -CONIH-) .

29.9.1980

£ AP C 07 D/221 271

12 7 1.- £?2T3 - 57 466/11

Das 5,6-Diox0-4-(2-Hydroxyethyl)-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann hergestellt werden durch Anwendung der Methode/ heschrieben von M. Pesson und M, Antoine, Bull. Soc. Chim. France 1590 (197O)₁ wobei man auf folgende Weise arbeitet:

29.9.1980

t AP C 07 D/221 271

'221271-195- . 57465/11

Zu einer Lösung von Natriummethylat, hergestellt aus 0,85 g Natrium in 37 ecm Methanol fügt man 5 g 4-(Hydroxyethyl)-thiosemicarbazid und 5,5 ecm Ethyloxalat und erwärmt das Gemisch 3 h unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen wird die Ausfällung durch Filtrieren abgeschieden und zweimal mit 5 ecm Methanol gewaschen. Man erhält das rohe Natriumsalz, das anschließend in 25 ecm destilliertem Wasser aufgenommen wird; die Lösung wird filtriert und mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 angesäuert. Die Ausfällung wird durch Filtrieren abgeschieden, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält 2,4 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin (Fp = 230 ⁰C).

Das Natriumsalz kann hergestellt werden durch Behandeln von 4,73 g 5,6-Dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in wasserfreiem Methanol mit Natrium-2-ethylhexanoat Man erhält so 4,7 g des Natriumsalzes.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045, 835

Das 4~(2-Hydroxyethyl)-thiosemicarbazid kann erhalten wer·» den nach der Methode von Y. Kazakov und I.Y. Potovskii, Doklady,

Das 7-i2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetarnidoj-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt v/erden:

29.9.1980

ABS APC 07 D/221

2 2 12 7 1 _ £?5β - 57 466/11

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 5,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-inethoxyimino-2-(2-' tr.it yl an iho-4-thiazolyl )-a ce tarn idoj-8-oxo-3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.Oj oct-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 80 ecm reiner Ameisensäure und 25 ecm Wasser. Das auf 20 C gekühlte Gemisch wird filtriert und bei 30 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand er-_¥

29.9.1980

AP e 07 D/221

57 466/11

neut in 150 ecm Aceton auf, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 l<Pa) zur Trockne, wiederholt den Arbeitsgang zweimal, trituriert den Rückstand in 75 ecm Ether und filtriert. Man gewinnt 3,4 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4,2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Beispiel 28 ^:

Man rührt bei 60 ⁰C während 3 h 30 Min. ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4- thiazolyl )-a ce t amido}-8- oxo-5- o;cid-3-( 2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo &.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, 200ccm Dimethylformamid, 3,46 g 4-(2-t-ButoxycarbonylaminoethylJ-S.ö-dioxo-S-thioxo-l^^-perhydrotriazin und 2,1 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man verdünnt mit 800 ecm Ethylacetat, wäscht mit 400 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert das Produkt, gelöst in 50 ecm Methylenchlorid, an einer Säule von 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm. Höhe 30 cm)·» Man eluiert mit 500 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.), 500 ecm eines Gemischs (25 - 75 Vol.) und 1,5 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 9-21 (unter 20 mmHg; 2,7 kPa bei 20 °C) zur Trockne und gewinnt 7,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f£4-(2-tbutoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol_f2,4-triazin-3-yl3~2-thiovinyl)-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer braunen Meringe.

29.9.1980

gß AP C 07 D/221

22127 1, -£37- , 57 466/11

~~ — 1

Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 3380, 1795, 1715, 1690, 1590, 1520, 1495, 1445, 1205, 1160, 1040, 940, 750, 700 . .

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, </* in ppm, ü in Hz) 1,36 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,30 und 4,65 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,38 (m, 2H, -CH₂NHCO-); 3,95 (m, 2H, - CH_₂-CH₂NH-);

4,0 (s, 3H, CH₃ON=); 5,20 (d, 0 = 4, H₅)To,03 (dd, D = und 9, H₇); 6,70 (s, H des Thiazols); 6,86 (d, D = 16, -CfH=CHS-); 6,94 (s, -COOCHcC ); 11,7 ( s breit, -NH- Triazin).

Mär. behandelt bei -10 °_{c wfihrend} _lh _{30 M±n# unter Rühren} eine Lösung von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-^4-(2-tbutoxycarbonylaminoethyl)-5,6-diox0-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylJ-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo /*4.2.oJ-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 1,2 ecm Dimethylacetamid mit 1,04 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 250 ecm Ethylacetat, wäscht mit-150 ecm einer Lösung von 2 % Natriumbicarbonat und zweimal 100 ecm Wasser, halbgesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 -.0,2), chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 6 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-7 bei 20 ⁰C unter 20 rnmHg (2,7 kPa) zur

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 27 1i " ¹^*⁸ - 57.466/11

Trockne und gewinnt 1,97 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- f/4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4_i5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3 -2-thiovinylJ-7-f2-methoxyim:i.no-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo f4.2,03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_f in der Form einer gelben Meringe.

29.9.1980

a&} AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1« - $78 - -57 466/11

— 1

Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 340O₁ 3280, 1790, 1715, 1695, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755, '700 '

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO, cf in ppm, D in Hz) 1,33 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,20 (m, 2H, -CH₂CH₂N^); 3,64 und 3,86 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (t, 3 = 6, 2H, -CH₂*CH₂N <: ) ; 3,84 (s/ 3H, ^NOCH₃); 5,25 *'(d, 3 = 4", IH, '* ' H); 5,77 (dd, 0=4 und 9, IH, H₇); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -COOCH ^ ); 9,93 und 7,02 (2d, D = :'...

12, 2H, -CH=CH-S-); 8,82 (s, IH, -NH-); 9,58 (d, 0=9, IH, -NHCO-); 12,55 (s, IH, -NH- Triazin}.

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten ein Gemisch von 1,88 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ^£4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3 -2-thiovinylj-i7- f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-l^:hiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 35 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser, Man fügt darauf 20 ecm Wasser zu, läßt auf 20 ⁰C abkühlen, filtriert und konzentriert bei 50 ⁰C und 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in zweimal 100 ecm Ethanol auf, wobei man jedecmal bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man behandelt den Rückstand mit 50 ecm Ethanol bei 45 ⁰C während 15 Minuten, filtriert, wäscht" den Feststoff mit zweimal 20 ecm Ether und trocknet. Man gewinnt 1,08 g 7-/'2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-3- ££*4-(2-amino-' ethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en,syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form des Formiats, in

29.9.1980

^{AP C 07 D}/²²1 271

2 2 1 2 7 1 " ^^ " ^{57 455}/^1:L

Form eines gelben Pulvers.

••I Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2200, 1770, 1710, 1680, 1630, 1530, 1380, 1040, 930

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1. -^' 57 466/11

NMR-Protonenspektrum ·

(350 MHz, DMSO, <f in ppm, O in Hz) 3,12 (m, 2H, -CH₂-C₁H₂-NH₂); 3,51 und 3,60 (2d, O = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, CH₃ON=); 4,12 (t, 0=6, 2H, ^rNCH₂-CH₂-NH₂); 5,12 (d, 0=4, IH, H₅); 5,67 (dd, 0=4 und 9, IH, H₇); 6,44 (d, O = 8, IH, -CH=CHS-); 6,73 (s, IH, H des Thiazole); 7,2 (s breit, 2H, -NH₂); 8,18 (s, IH, H des Formiats); 9,55 (d, 0=9, IH, -NHCO).

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo~ 1,2,4 -perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden: * -· * '- '

Zu einer Lösung von 0,92 g Natrium in 40 ecm Methanol fügt man bei 20 ⁰C 9,37 g 4-(2-t-ßutoxycarbonylaminoethyl)~ thiosemicarbazid und tropfenweise während 10 Min. 5,4 g Diethyloxalat. Man erwärmt 3 h unter Rückfluß. Man läßt abkühlen, fügt 100 ecm Wasser zu, tropft 3 ecm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zu, extrahiert mit zweimal 100 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Man nimmt den Rückstand in 65 ecm Methylenchlorid auf, leitet die Kristallisation ein, beläßt 2 h bei 20 ⁰C, filtriert und gewinnt 4,59 g weiße kristalle vom Fp = 160 C von 4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)~5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm 3380, 3150, 1685, 1640, 1545, 1370

29.9.1980 AP.C 07 D/221 22 1 27 ti - #*__ 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, DMSO, (fin ppm, O in Hz) 1,45 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,32 (q, O= 5, 2H, -CHgCHgNH-J; 4,38 (t, O= 5, 2H, -CH₂-CH₂-NH-); 6,72 (d, 0 = 5, IH, CH₂CH₂NH-); 12,3 (s breit, IH, -NH- Triazin),

Das 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-thiosemicarbazid kann auf

29.9.1980 ΛΡ C 07 D/221 271 22 1 27 1 - #tf- 57-466/11

folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt 1 h 30 Min. unter Rückfluß ein Gemisch von 22,53 g Methyl-N-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-dithiocarbamat, 90 ecm Ethanol und 4,4 ecm Hydrazinhydrat. Man konzentriert die Lösung bei 30 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und trituriert den Rückstand in Anwesenheit von 100 ecm Diethylether. Die Kristallisation beginnt in 5" Minuten.«Man beläßt 1 h bei 20 ⁰C, filtriert und trocknet. Man erhält 11,3 g roseweiße Kristalle vom Fp =85 C von 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)-thiosemicarbazid.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3450, 3350, 1700, 1620, 1545, 1510, 1390, 1370, 1250, 1225 und 1160

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃, (f in ppm, D in Hz) (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,45 und 3,80 (2t, 3=5, 4H,

Zu einer Lösung von 17,62 g 2-t-Butoxycarbonylaminoethylamin in 110 ecm 95%igem Ethanol fügt man 15,5 ecm Triethylamin und fügt tropfenweise während 10 Min. 6,65 ecm Schwefelkohlenstoff zu, wobei man die Temperatur bei 20 bis 25 ⁰C hält. Man rührt 1 h 30 Min. bei 22 ⁰C. Man fügt darauf 6,85 g Methyljodid zu und rührt 1 h 30 Min. bei 22 ⁰C, Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 200 ecm Ethylacetat auf, wäscht mit dreimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 23,2 g Methyl-N-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-dithiocarbamat in der Form eines gelben Öls.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 . SM . 57 466/11

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3370, 1700, 1505, 1430, 1380, 1370, 945 - -

NMR-ProtonenSpektrum

(60 MHz, <f in ppm, 0 in Hz)

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - 2Α5Γ . 57 466/11

1,50 (s, 9H₁ -C(CH₃J₃); 2,65 (s, 3H, -CH₃); 3,50 und 3,80 (2t, 0 = 5, 4H, -CH₂)

Das 2-t-Butoxycarbonylaminoethylamin wird hergestellt durch Hydrazinolyse von N-t-Butoxycarbonyl-phthalimidoethylamin:

Zu einer Suspension von 53,7 g 2-N-t-Butoxycarbonylphthalimidoethylamin in 540 ecm Ethanol fügt man 10,8 ecm Hydrazinhydrat¹, und das Gemi'sch wird 25 Minuten unter Rückfluß erwärmt. Man kühlt auf 0 C ab und filtriert das Gemisch. Das Filtrat wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 19,6 g 2rN-t-Butoxycarbonylaminoethylamin in=Form eines^fgelben Öls.

—1 Infrarotspektrum (CHCl-).; charakteristische Banden (cm ) 3460, 3380, 3320, 1700, 1585, 1500, 1390, 1370, 1150, 490

NMR-Protonenspektrum (60 MHz, CDCl₃, </* in ppm, 3. in" Hz)

1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 2,20 (s breit, 2H, -NH₂); 2,80 (t, 0=5, 2H, H₂N-CH₂-CH₂-); 3,18 (t, 3 = 5, 2H, CIH₂-); 5,50 (s breit, IH, -NHCO-).

Beispiel 29

Man rührt bei 60 ⁰C während 3 h unter Stickstoff ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-0X0-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid, 2,76 g 4-(2-Acetamido-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 2,1 ecm Diisöpropylethylamin. Das gekühlte Gemisch wird anschließend mit 800 ecm Ethylacetat verdünnt, die organische Phase wird mit 1,2 1 Wasser

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - W~ 57 466/11

gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand in 150 ecm Ether, isoliert das unlösliche Produkt am Filter und erhält nach dem Trocknen 9,5 g 3- [C4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-S-yl-.^-thiovinylj^-benzhydryloxycarbonyl^- f2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidol-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines hellen braunen Feststoffs.

—1

Infrarotspektrum CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , tf in ppm, 3 in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,65 und 3,90 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 3,88 (t, 2H, J^NCH₂-); 5,26 (d, 3 = 4, IH₁ H in 6); 5,78 (dd, 3 = 4 und 9, 'lH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (d, 3 = 16, IH, -CIH=CHS-); 6,95 (S, IH, -COOCH-); 7,0 (d, 3 = 16, IH, =CHS-); 7,78 )t, 3 = 6, -NhICOCH₃); 8,81 (s, IH, -NHC( C₅H₅)₃); 9,60 (d, 3 = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 9,03 g 3 ^£4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-S-yl^^-thiovinylJ^-benzhydryloxycarbonyl^-^-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidqj-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 85 ecm Methylenchlorid, fügt man 3,4 ecm Dimethylacetamid und anschließend 1,49 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1271" ^ ^ - ^{57 4}δ6/11

> ' * -/S

bei -10 C, verdünnt mit 500 ecm Methylenchlorid, wäscht mit 250 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert zur Trockne unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C. Man löst den erhaltenen kastanienfarbenen Feststoff

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 127 1. - 3LW 57 466/ii

in einem Gemisch von Ethylacetat-Methylenchlorid-Methanol (120-120-80 ecm) und chromatographiert die Lösung, an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemische von EthyTacetat-Methanol (95 - 5 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6-10 werden unter verringertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 3,33 g 3- {f4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-2~benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2,03 oct-2-en, syn-Isorneres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380/1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&t «Tin ppm, 3 in Hz) 1,75 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 (mt, 2H, -Ch^NHCO-); 3,62 und 4,30 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (t, 2H, ^NCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,05 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,85 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,80 (s, IH, H des Thiazole); 6,96 (d, 0 = 16, IH, -CIM=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,12 (d, .0 = 16, IH, =CHS-); 7,98 (t, 0 = 6, IH, -NH COCH₃); 8,75 (s, IH, -NHC(C₆H₅J₃); 9,04 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =N-NHCO- oder =N-N=C-).

OH

Man löst 3,15 g 3~££4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-t riazin-3-ylJ ^-thiovinylj^-benzhydtyloxycarbonyl-7-£2-rnethoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 127 1, - W . _{57 466/11}

acetamido]-8-oxo-5~thia-l-aza-bicyclo /"4.2,Oj? oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 80 ecm Ameisensäure, fügt 30 ecm Wasser zu und erwärmt unter Rühren während 30 Minuten bei 60 C, Das gekühlte Gemisch wird filtriert und unter verringertem Druck (0,05 rnmHg; 0,007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit 250 ecm Ethanol auf, konzentriert unter verringertem Druck

29.9.1980

AP C 07 D/221

^{57 4}66/ll

(20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, wiederholt diesen Arbeitsgang und nimmt dann den Feststoff mit 40 ecm Ethanol auf, wobei man bei 40 ⁰C rührt. Nach dem Abkühlen, Filtrieren und Trocknen erhält man 1,56 g 3- {/4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3~2-thiovinylJ-7"-/"2~(2-amino-4"thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ~2-carboxy-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500, 1775, 1710, 1685 bis 1630, 1540, 1045, 950

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, DMSO dg, ei in ppm, 3 in Hz) 1,90 (s, 3H, -CH₃); 3,48 (m, 2H, -CH₂NH-); 3,62 und 3,73 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,15 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,82 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (S, IH, H des Thiazols); 6,86 (d, 0 = 16, l.H, -CIj=CHS-); 7,31 (d, 3 = 16, IH, =CHS-); 7,73 (s, 3H, -NH⁺); 9,50 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,54 (s breit, IH, -CONHN= oder

-C=N-N=)

OH

Man löst 0,128 g des vorstehenden Produkts in 2 ecm einer 0,1 m-Lösung von Natriumbicarbonat, filtriert und lyophilisiert die Lösung. Man gewinnt 0,127 g des Natriumsalzes von 3-c^4-(2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-7-f2-(2-arnino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetarnido3-2-carboxy-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /"4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form,

29.9.1980 AP C 07 D/221 22127t - 80Λ - 57 466/11

Man erhält 3,61 g (2-Acetamidoethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin Fp inst. Kofier > 260 ⁰C

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600 - 1580, 1545, 1350, 1330, 1200

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1i " ^ " ^{57 465/11}

NMR-Protoneηspektrum

(30 MHz, DMSO d , /"in ppm, 3 in Hz)

1,7 (s, 3H₁ -CH₃); 3 - 3,7 (mt, -CHgNHCO- und H₂O); 4,3

(t, 2H, >· N CH₂-); 7,85 (t, IH, -NHCO-); 12,5 (m, 2H,

-NH- des Cyclus)

ausgehend von 4,41 g 4~(2-Acetamidoethyl)-thiosemicarbazid und 3,4 ecm Ethyloxalat in Anwesenheit von Natriummethylat durch Anwendung der Methode, beschrieben von M, Pesson und M. Antoine, Bull. Soc. Chim, France 1590 (1970).

Das Ausgangs-thiosemicarbazid kann durch Arbeiten auf folgende" Weise erhalten werden:

Man erhält während 2 h eine Lösung von 57,7 g Methyl-N-(2~ acetamidoethyl)~dithiocarbamat und 14,6 ecm Hydrazinhydrat in 300 ecm absolutem Ethanol unter Rückfluß. Man kühlt das Gemisch auf 4 C, filtriert und trocknet das unlösliche Material bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa). Man erhält 39,5 g 4~(2-Acetamidoethyl)-thiosemicarbazid in der Form von weißen Kristallen (Fp. inst. £l<oflerj = 171 ⁰C).

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3280/ 3180, 1650, 1560 - 1535, 1360, 1280 .

Beispiel 30

Man rührt bei 60 ⁰C während 6 h und bei 20 ⁰C während 8 h ein Gemisch von 10,04 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2~ methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid, 3,95 g l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-mercapto-2-methoxycarbonyl-l,3_i4-tri· azol und 1,91 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man gießt das Gemisch in 700 ecm Ethylacetat,

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 303 - . 57 466/11

wäscht mit zweimal 125 ecm Wasser, 150 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer halbgesattigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 ecm Wasser, das

ti - ;

mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne, Man fixiert das Produkt an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 46 cm). Man eluiert mit 3,5 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 250 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 5-14 bei 30 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 4,35 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-(ri-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl}-2-thiovinylj-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0Ü-oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines orangen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1800, 1730, 1685, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 945, 755, 700

NMR-Protcrcnspektrum

(350 MHz, DMSO d₆, <f in ppm, 0 in Hz) 3,30 (s, 6H₁ >C (OCH₃J₂); 3,86 (s, 3H, CH₃ON=); 3,94 (s, 3H, CH₃OCO-); 3,64 und 4,35 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH -); 4,35 (d, 0 = 6, 2H, :> CH-CH₂NCC); 4,58 (t, 0 = 6, IH, 2; CH-CH₂~N< ); 5,05 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,86 (dd, 0 = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, IH, H des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOCH<); 7,06 (d, 0 = 16, -ChI=CH-S-); 7,17 (d, 0 = 16, IH, -CH=CjH-S-); 8,72 (s, IH, -NH_-- Thiazolyl); 9,0 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1, - m - 57 466/11

Man behandelt bei -6 C während 1 h 20 Min. eine Lösung von 4,15 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-^/"l-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-ljS^-L riazol-5-ylJ-2-thiovinylj-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοJ-8-oxo-5-oxid~5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 _ .305.* sy 466/11

Methylenchlorid und 1,46 ecm Dimethylacetamid, mit 0,67 ccrn Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 700 ecm Ethylacetat, wäscht mit 150 ecm Wasser, 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 150 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 28 cm). Man eluiert mit 1,7 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 250 ecm sammelt. Die Fraktionen 2-6 werden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man gewinnt 4 g einer orangefarbenen Meringe. Dieses Produkt wird in 70 ecm Ethylacetat gelöst, man fügt unter Rühren 450 ecm Diisopropylether zu, filtriert und trocknet. Man erhält 3,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£/'l-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol~5-yl3-2-thiovinylj-7-r2-methoxyimino-2-(2-tr.it ylamino-4-thiazolyl )-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines beigen Feststoffs.

— I Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1730, 1690, 1520, 1495, 1450, 1210, 1090, 1050, 945, 755 und 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , cf in ppm, 0 in Hz) 3,29 (-S-, 6H, -C(0CH₃)₂); 3,65 und 3,87 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =N-0CH[₃); 3,94 (s, 3H, C]H OCO-); 4,35 (d, 0 = 6, 2H, > NCH₂CHcC ); 4,57 (t, 0 = 6, IH, ^NCI-I₂ChI-); 5,23 (d, 0 = 4, IH, H₅); 5,77 (dd, 0=4 und 9, IH, H₇); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCJH <T ); 7,0 (d, 0 = 12, IH, -CH=CH-S-); 7,10 (d, 0 = 12, IH, -CH=C]H-S);

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - 2Ö£> - 57 466/11

8,77 (s, IH, ^r NH); 9,57 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Man rührt bei 50 C während 40 Min. eine Lösung von 3,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- ££l-(2,2-dimethoxyethyl)-2~methoxy-

29.9.1980

Μψ AP C 07 D/221 271

2 1271. -ISS- 57 466/11

carbonyl-l,3,4-triazol-5-yl]-2-thiovinylJ-7-fe-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-thia-1-aza-bJLcyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 100 ecm Ameisensäure. Man konzentriert bei 30 C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit 60 ecm Aceton auf, konzentriert erneut bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und wiederholt diese Arbeitsweise zweimal. Man behandelt den verbleibenden Feststoff mit 15 ecm Aceton bei 40 C, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,65 g 7~£"2-(2-Amino~4-thiazolyl)~ 2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy~3-{/"l-(2,2-dimethoxyethyl)-2-methoxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl3-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /*4.2,oJ -oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3200, 1775, 1735, 1680, 1620, 1535, 1385, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, </in ppm, 3 in Hz) 3,65 (s, 6H, >5 CH(0CH₃)₂); 4,21 (s, 3H, -COOCH₃); 4,29 (s, 3H, =N0CH₃); 5,38 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,08 (d, D = 4, IH, H in 7); 7,07 und 7,95 (2d, D = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,48 (s, IH, H des Thiazols)

Das 1-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-mereapto-2-methoxycarbonyl-1,3,4-triazol erhält man als Nebenprodukt bei der Herstellung von 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin, vorstehend im Beispiel 16 beschrieben, d_# h. bei der Kondensation von 81,6 g Ethyloxalat mit 100 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-thiosemicarbazid, in Anwesenheit von 44,0 g Natriummethylat in 440 ecm Methanol. Am Ende der

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - iO8 .. 57 466/11

Reaktion wird das Gemisch filtriert, und man gewinnt 46,8 g des Matriumsalzes des Triazins. Das Filtrat wird bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, man nimmt in 300 ecm Ethylacetat auf und säuert unter Rühren mit 200 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure an. Man dekantiert, wäscht mit dreimal lOO ecm mit Natriumchlorid gesättig-

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - v3oS> - 57.466/n

tem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man chromatographiert den Rückstand an 200 g Siliciümdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm, Höhe 25 cm). Man eluiert mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (30 - 70 Vol.), wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 2-9 bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 14,3 g eines weißen kristallinen Feststoffs vom Fp = 123 C.

Infrarotspektrum (CHBr_), charakteristische Banden (cm ) 3420, 3200, 2840, 2600, 1745, 1450, 1085, 1065, 980.

Beispiel 31

Zu einer Lösung von 2,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3~(2~tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 75 ecm trockenem N₁N-Dimethylformamid, erwärmt auf 60 C, fügt man 0,75 g 1,4-Dimethyl~5,6~dioxo~3~thioxo~l,2,4-perhydrotriazin und anschließend tropfenweise während 15 Minuten eine Lösung von 0,42 ecm N,N-Diisopropylethylamin in 25 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid. Man rührt das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei 60 C, verdünnt anschließend mit 400 ecm Ethylacetat und wäscht mit dreimal 200 ecm destilliertem Wasser und anschließend 100 ecm einer gesättigten Natrium-? bicarbonatlösung und mit 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2g einer orangen Meringe, die man durch Chromatographie an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 2 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Ethylacetat (30 - 70 Vol.)

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 2 7 1,_ 340-. 57 466/11

eluiert und Fraktionen von 50 ecm sammelt. Die Fraktionen 15 - 40 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-C[ l,4-dimethyl-5,6-dioxo-l,4,5_f6-tetrahydro-l₁2_#4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido}~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £"4.2.03 oct-2-en (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren, der E-Form). <

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1680, 1585, 1520, 1506, 1450, 1035, 1025, 945, 760

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, ei in ppm, 0 in Hz)

syn-Isomeres:

3,43 und 3,58 (2s, 2 χ 3H, 2CH des Triazine); 3,61 und 3,70 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H₁ =NOCH₃); 5,12 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (S, IH, H-Thiazol); 6,81 (d, 0 = 16, IH, -CKh=CH-S-); 6,98 (s, IH, -CO₂CH(C₆H₅J₂); 7,0 (s breit IH, ^ NH. Trityl) ; 7,2 - 7,50 (massiv, 27H, aromatisch, -CONlH-C₇, -CH=CH-S-).

anti-Isomeres:

3,43 und 3,50 (2s, 2 χ 3H, 2CH₃ des Triazins); 3,50 und 3,58 (2d, 0 = 18, 2H₁-SCH₂-); 4,12 (s, 3H, SNOCH₃); 5,13 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,08 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (d, 0 = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,98 (s, IH, -C0₂CH(C₅H₅J₂); 7,18 (s breit, IH, -NH- Trityl); 7,2 - 7,50 (massiv, 26H, aromatisch, -CH=CIH-S-); 7,42 (s, IH, H Thiazol); 9,60 (d, 0=9, -CONH-C₇).

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - ^ ~ ^{57 4}J⁵/¹¹

Man fügt 10 ecm destilliertes Wasser zu einer Lösung von 0,8 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£(l,4-dimethyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin~3~yl)~2-thiovinyl]-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo ^4,2.0^ oct-2-en (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1. - ^a- 57 466/11

der Ε-Form) in 20 ecm 98%iger Ameisensäure und erwärmt anschließend das Reaktionsgemisch 25 Minuten bei' 60 C, Nach dem Konzentrieren unter verringertem Druck (10 mmHg, 1,33 kPa) bei 40 C trituriert man den Rückstand mit 25 ecm absolutem Ethanol und konzentriert das Lösungsmittel unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne. Diese Arbeitsweise wiederholt man noch zweimal und nimmt dann den festen Rückstand in 20 ecm siedendem Ethanol auf. Der Rückstand wird in der Hitze abgesaugt und unter verringertem Druck (10 mmHg; 1,33 kPa)*bei 25 °C getrocknet. Man erhält 0,345 g 7-r2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy-3- £(l,4-dimethyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2_l4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.03 oct-2-en, (50/50-Gemisch der syn- und anti-Isomeren der E-Form),

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2.300, 1770, 1710, 1670, 1575, 1530, 1030, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cf in ppm, D in Hz)

syn-Isomeres:

3,35 und 3,48 (2s, 2 χ 3H, 2-CH- des Triazine); 3,66 und 3,90 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,87 (s, 3H, =N0CH₃); 5,18 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,82 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H Thiazol); 6,95 und 7,14 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,18 (s breit, 2H, -NH₂); 9,64 (d, 0=9, IH, -CONiH-),

anti-Isomeres:

3,35 und 3,48 (2s; 2 χ 3H, 2-CH₃ des Triazins); 3,66 und 3,90

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

57 466/11

(2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,98 (s, 3H, =N0CH₃); 5,19 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,81 (dd, 3 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 und 7,15 (2d, 3 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,09 (s breit, 2H, -NH₂); 9,48 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das l,4-Dimethyl-5_f6-dioxo-3-thioxo-l,2,4~perhydrotriazin kann

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 \i -3/n - .·. 57 466/11

hergestellt werden nach der in der BE-PS 830 455 beschriebenen Methode,

Beispiel 32

Man rührt bei 23 ⁰C unter Stickstoff während 1 h 20 Min. ein Gemisch von 1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/'2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct~2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Dimethylformamid, 0,345 g 5,6-Dioxo-l-ethyl-3~thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 0,35 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man gießt das Gemisch in 100 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit 2 χ 30 ecm Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit 50 ecm 0,05 n-Chlorwasserstoffsäure und 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 0_f5 1 Ethylacetat .unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 4-15 bei 20 °C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 0,75 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f(5,6-dioxo~l-ethyll,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3~7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1795, 1720,.1625, 1605, 1560, 1505, 1455, 1245, 1205, 1045, 940, 760, 745

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d , J" in ppm, D in Hz)

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 Ii - 3/ί5 57 466/n

1,25 (t, 0=7, -CH₂CH₃); 3,68 und 3,88 (2d, 3 =18, 2H, -SCH₂-); 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, -CH₂CH₃ und -OCH₃); 5,22 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,74 (dd, 0 =. 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,95 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 8,80 (s, IH₁ -NHC(C₅H₅J₃); 9,60 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Man behandelt bei 50 C während 45 Minuten*ein Gemisch von 0,72 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- f(5,6-dioxo-l-ethyll,4,5,6-tetrahydrc~l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}~8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo r4,2.0j~oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 12 ecm Ameisensäure und 6 ecm Wasser, Man filtriert das gekühlte Gemisch, konzentriert bei 35 C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt mit zweimal 20 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft* Der feste Rückstand wird in 10 ecm Ethanol bei 60 ⁰C während 10 Min. trituriert, man filtriert die gekühlte Suspension, wäscht mit zweimal 5 ecm Diethylether und trocknet. Man gewinnt 0,39 g 7-f2~ (2~Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnidoj-2-carboxy-3-[(5,6-dioxo-l-ethy1-1,4,5,6-1etrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia~l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700, 2200, 1770, 1720, 1665, 1630, 1590, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, 0 in Hz) 1,25 (t, 0 = 7, 3H, -CH₂CIH₃-); 3,71 und 3,88 (2d, 0 = 18, 2H₁ -SCH₂-); 3,80 - 3,90 (massiv, 5H, .,CH₂CH₃ und -OCH₃); 5,19 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,75 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H des Thiazols); 7,10 (s breit, 2H, -CH=CH-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,62 (d, 0 = 9, IH, -CONH-)*

29.9.1980

¹ AP C 07 D/221 271

22 1 27 1. .3/Nb - 57.466/11

Das l-Ethyl-5_/6ⁱ-dioxo-3-thioxo-l,2_f4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt eine Lösung von 1,15 g Natrium in 25 ecm Methanol her, fügt 11 g 1-Ethyl-l-ethoxalyl-thiosemicarbazid zu und erwärmt 1 h unter Rückfluß, Man konzentriert das Reaktionsgemisch bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, trituriert in 50 ecm Diethylether und filtriert. Der erhaltene gelbe Feststoff wird in 15 ecm Wasser gelöst, man ' säuert durch Zugabe von 2 η-Chlorwasserstoffsäure auf den pH-Wert 2 an, leitet die Kristallisation durch Kratzen ein, beläßt 1 h bei 4 ⁰C und filtriert. Man gewinnt 5 g 1-Ethyl-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in der Form eines blaßgelben Feststoffs vom Fp 214 bis 216 °C_#

Das 1-Ethyl-l-ethoxalyl-thiosemicarbazid kann auf folgende W^ise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 20 C von 11,9 g i-Ethylthiosemicarbazid in 200 ecm Aceton fügt man tropfenweise während 10 Min. 10,6 ecm Ethoxalylchlorid, Die Temperatur steigt auf 43 C an, man rührt 1 h, ohne zu erwärmen, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 30 ecm Methanol auf und leitet die Kristallisation ein« Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 13,2 g 1-Ethyl-lethoxalyl-thiosemicarbazid in der Form eines weißen Feststoffs vom Fp 170 °C«

Das 1-Ethylthiosemicarbazid wird hergestellt durch Reduktion von 52 g Thiosemicarbazon des Acetaldehyde in 2 1 Ethanol mit 26 g Natriumborhydrid. Das erhaltene Produkt schmilzt bei 143 °C.

29.9o3.980 AP C 07 D/221 271 2 2 127 1. -· b/ft'^! - 57 466/11,

Das Thiosemicarbazon des Acetaldehyds (52,2 g) erhält man durch Kondensation von 45,5 g Thiosemicarbazid und 42,4 ecm Acetaldehyd in 1 1 Ethanol. Das Produkt kristallisiert durch partielle Konzentration des Reaktionsgemische, Fp = 153 ⁰C.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 1271 -3/IS- 57 466/11

Beispiel 33

Man erwärmt bei 60 C unter Stickstoff und Rühren während 20 h ein Gemisch von 7,03 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-p>methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-^-oxo-5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)~5~thia-l-aza-bicyclo /"4.2.0JoCt-2~en, syn-Isomeres, E-Form, 70 ecm Dimethylformamid, 1,23 g 5,6-Dioxo-2~methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin und 1,34 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man gießt in 300 ecm Ethylacetat ein, wäscht mit viermal 150 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) gereinigt. Man eluiert mit 3,5 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (20 - 80 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von I25ccm gewinnt. Die Fraktionen 17 - 25 werden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,50 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-r(5,6-dioxo-2-methyl-l,2_t5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]J-7-[z-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £"4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 1800, 1725, 1685, 1595, 1515, 1495, 1450, 1040, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, J in ppm, 0 in Hz) 3,24 und 3,88 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,80 (s, 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,15 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH=C); 7,73 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1271 - ^^ - ⁵⁷ 466/11

Man behandelt bei -9 C während l h 40 Min. eine Lösung von 0,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-r(5_/6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triäzin-3-yl)-2-thiovinyl3-7-C2~ methoxyimino-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 1271 - ^⁰ - 57 466/11

2-(2-tritylamirio-4-thiazolyl)-acetamido}-8-0X0-5-0X10-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 30 ecm Methylenchlorid und 0,192 ecm Dimethylacetamid mit D_tl76 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 250 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm Wasser, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das Produkt wird durch Chromatographie an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurch·* messer 2,5 cm, Höhe 15 cm) gereinigt. Man eluiert mit 500 ecm Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 30 ecm gewinnt, konzentriert die Fraktionen 6-10 bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und erhält 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-£(5,6-dioxo-2-methyl-l,2,5,6-tetrahydrol,2_l4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl]-7-f2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-r thiazolyl )-a ce tarn id o}·»· 8-ox o-5-thia-1-azabicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelb-orangen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1780, 1725, 1680, 1595, 1520, 1495, 1450, 1040,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, D in Hz) 3,52 und 3,61 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, -CH₃); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,84 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,81 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 6,98 (s, IH, -COOCH=CI); 7,18 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (s, IH, -NHC(C₆H₅J₃).

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - W - 57 466/11

Man behandelt bei 50 ⁰C während 30 Min. ein Gemisch von 0,18 g 2~Ben2hydryloxycarbonyl-3~£(5,6-dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin~3-yl)-2~thiovinyl]-7-[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-aeetamidoj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit viermal 25 ecm Ethanol auf,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 3$2 - 57 466/11

wobei man jedesmal (bei 20 C unter 20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft, trituriert den Rückstand in' 10 ecm Ethanol bei 60 C, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,062 g 7- £2~(2-AminG-4-thiazolyl)-2~ methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3-£(5,6~dioxo-2-methyl-1,2,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyrj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2~en, syn-Isomeres, E-Form, in Form eines gelben Pulvers, .

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cn" ) 3600, 2300, 1765, 1720, 1670, 1600, 1525, 1280, 1075, 1040, 930

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃COOD, cT in ppm, 0 in Hz) 3,77 und 3,88 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -CH₃); 4,30 (s, 3H, -OCH₃); 5-,41 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,0 (d, 0=4, IH, H in 7); 7,50 (s, IH, H des Thiazole).

Das 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man stellt unter Stickstoff eine Lösung von 4,6 g Natrium mit 200 ecm Methanol her und fügt zu dieser Lösung bei 40 C 21,03 g 2-Methylthiosemicarbazid und tropfenweise während 10 Min. 27,1 ecm Diethyloxalat. Das Gemisch wird anschließend unter Rückfluß unter Rühren während 5 h erwärmt und während 1 h auf 5 C gekühlt. Man filtriert, wäscht die erhaltenen weißen Kristalle mit 25 ecm Methanol und dreimal 25 ecm Ether. Das so erhaltene Natriumsalz wird in Anwesenheit von 50 ecm 2 η-Chlorwasserstoffsäure während 15 Min. bei 20 ⁰C und anschließend 1 h bei 5 °C gerührt.

29.S.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1j " ^^ " ⁵⁷ ⁴⁶⁶S¹¹

Man filtriert und gewinnt 10,7 g eines weißen Feststoffs, der aus dem erwarteten Produkt besteht, des Ausgangsthiosemicarbazids und von S-Mercapto-S-methoxycarbonyl-l-methyl-1,2,4-triazol. Nach dem Auflösen unter Rückfluß in 200 ecm Methylenchlorid, Abkühlen und Filtrieren gewinnt man 9,63 g eines Gemischs des erwarteten Produkts und von 2-Methylthiosemicarbazid. Die endgültige Reinigung des Produkts erfolgt durch

. 29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 127 t - 3^- 57 466/11

Überführen in das Natriumsalz (in 200 ecm Methanol, Zusatz von 10 ecm einer 4 n-Natrium-2-ethylhexanoatlösung und Filtrieren), anschließendes Ansäuern (10 ecm Wasser, durch 20 ecm 2-n-Chlorwasserstoffsäure). Man gewinnt 5,5 g 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in Form eines weißen"Pulvers vom Fp = 185 °C.

Das 2-Methylthiosemicarbazid wird nach K, A. Oensen, Acta Chem. Scand. 22, 1-50 (1968) hergestellt.

Beispiel 34

Zu einer Lösung von 6,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~[2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 35 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid fügt man bei 65 C unter Stickstoff tropfenweise während 40 Min, eine Lösung von 1,21 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin und 2,2 g eines äquimolekularen Gemische von 3-Methoxycarbonyl-l-methyl-5-thioxo-l,2,4~ triazolin und 5,6-Dioxo-2-methyl-3-thioxo~l,2,4-perhydrotriazin ^hergestellt nach M. Pesson und M. Antoine, C. R. Acad. Sei., Ser. C 267, 25, 1726 (1968)3 in 35 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 5 h 30 Min. bei 65 ⁰C gerührt und anschließend mit 200 ecm.Ethylacetat verdünnt und mit zweimal 100 ecm destilliertem Wasser gewaschene Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die organische Phase unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Höhe 35 cm, Durchmesser 4 cm) von Siliciumdioxidgel (0,02 - 0,04 mm) chromatographiert unter Eluieren unter einem Druck von 40 kPa mit

29.9.1980

- · - AP C 07 D/221

2 2 12 7 1'- ³^ - 57 466/11

4,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Ethylacetat (30 - 70 Vol.) und Gewinnen von Fraktionen von 100 ecm. Die Fraktionen 2, 3 und 4 wenden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C konzentriert. Man gewinnt so

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1- &>6 - 57 466/11

2,1 g des unveränderten Ausgangstosylats, Die Fraktionen 17 - 42 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Man erhält 3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-fCS-methoxycarbonyll~methyl-l,2,4-triazol-5-ylJ-2~thiovinyl?7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-oxo-5-oxid-5-thia~l-aza~bicyclo-/4.2.0j-oct~2-en, (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr.,),) charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1730, 1670, 1515, 1495, 1450, 1210, 1040, 95O₁ 755, 740

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz)

3,30 und 4 (2d, ö = 18, 2H, -S(O)CH₂-); 3,84 (s, 3H, ^NCH₃ Triazol); 3,97 (s, 3H, -CO₂CH₃); 4,07 (s, 3H, =NOCH₃); 4,63 (d, D = 9, IH, H in 6); 6,13 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂); 7,0 und 7,50 (2d, 0 = 16, 2H,

-CH=CH-S-); 7,09 (s, IH, (C₆H₅J₃CNH-); 7,15 - 7,45 (Mt, 26H, aromatisch und -CONH-C₇).

Eine Lösung von 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£f3-methoxycarbonyl-1-methy1-1,2,4-triazol-5-ylJ-2-thiovinylj-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia~l-aza-bicyclo Γ4.2.0] oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in einem Gemisch von 30 ecm trockenem Methylenchlorid und 1,2 ecm Ν,Ν-Dimethylacetamid wird auf -25 C gekühlt und mit 0,57 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 30minütigern Rühren bei einer Temperatur von -25 bis -10 C wird das Reaktionsgemisch mit 150 ecm Ethylacetat

29.9.1980 AP C. 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 3λ> - 57 466/11

verdünnt und mit 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatiösung und anschließend 100 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Höhe 25 cm, Durchmesser 4 cm) von Siliciumdioxidgel (0,02 - 0,04 mm) filtriert, wobei man ,

22 1 2 71

/221

unter einem Druck von 40 kPa mit 2,5 1 n: Cyclohexan und Ethylacetat (50 - 50 VoI. Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fr. werden vereint und unter verringertem .- bei 40 ⁰C konzentriert. Man erhält 2,3 b carbonyl-3-£f3-methoxyca rbonyl-l~methyl-2~thiovinylj-7-/2-methoxyimino-2~(2-t r: acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo-- I-Isomeres, E-Form_r in Form einer gelb.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakterist 1. 3490, 1785, 1735, 1685, 1515, 1495, 14L.-740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, D in Hz) 3,62 und 3,72 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-), 4,0 (s, 3H,;>NCH₃ Triazol); 4,08 (s, 3 0 = 9, ,1H, H in 6); 5,98 (dd, 3=4 und (s, IH, H Thiazol); 6,96 (s, IH, -CH(C: (2d, D = 14, 2H, -CH=CH-S-); 7,15-«-7,i

+ -CONH-O₇ + (C-H_c),CNH-)„ 7 . 6 5 3 — '

Eine Lösung von 2,3 g 2-Benzhydryloxyc; ca rbonyl-1-me thy 1-1,2,4-1 riazol-5-yl]-:' '--methoxyimino-2~(2-t ritylamino-4-thiazoi 5-thia-l-aza-bicyclo /Ü4.2.0J oct-2-en, ; in 40 ecm Ameisensäure wird mit 25 ecm C verdünnt und während 20 Minuten bei 50 schließlich mit 15 ecm destilliertem '.,::: dem Filtrieren des unlöslichen Produkte gemisch unter verringertem Druck (5 mml-icj

ahs von ind

24

lg; 4 kPa)

iryloxy-

;ol-5-ylJ-

hiazolyl)- -en, syn-

(cm"¹) 'rO, 755,

1, -COOCH₃); 5,12 (d, .1 7); 6,78 und 7,03 aromatisch

-methoxy- -7-Γ2-

joj-8-oxo-

3, E-Form,

Jin Wasser

ind

it. Nach

oaktions-

) bei

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 '221271 - 3^S - 57 466/11

40 C konzentriert» Der Rückstand wird mit 50 ecm Ethanol trituriert, das man anschließend unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Diese Arbeitsweise wird zweimal wiederholt, und der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen. Der Feststoff

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - 330 _ _{57 46}6/ii

wird abgesaugt und mit 10 ecm Ethanol und mit zweimal 25 ecm Isopropylether gewaschen. Nach dem Trocknen erhält man 1,1 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino~acetamidoJ-2-carboxy-3-i£3-methoxycarbonyl~l-methyl-l,2|4- triazol~5-yl3~2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia~l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

—1 Infrarotspektruifi (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 345O₁ 3320, 2200, 1770, 1735, 1660, 1630, 1535, 1385, 1220, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , <Γ in ppm, D in Hz) 3,66 und 3,90 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 3,87 (s, 3H, -CO₂CH₃); 3,90 (s, 3H, ^ NCH₃ Triazol); 5,20 (d, 0=9, IH, H in 6); 5,79 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H Thiazol); 6,98 und 7,03 (AB, Ό =14, 2H, -CH=CH-S-); 7,20, (s breit, 2H, -NH₂); 9,63 (d, Ό = 9, IH, -CONH-C₇).

Beispiel 35

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 2 h 30 Min. ein Gemisch von 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7- f2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-r5-thia-l-aza-bicyclo £"4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 60 ecm Dimethylformamid, 2,27 g Z-Acetamidomethyl-S-mercapto-liS^-thiadiazol und 1,15 ecm Diisopropylethylamin. Man verdünnt das abgekühlte Gemisch mit 250 ecm Ethylacetat, wäscht mit 150 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand, fixiert an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 -

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 33/1 - 57 465/11

0,2) wird auf einer Säule von 70 g Siliciumdioxidgel (0,05 0,2) (Durchmesser der Säule 2,5 cm) aufgebracht. Man eluiert mit 2,5 1 Ethylacetat, wobeiman Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 9-23 bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne und gewinnt 3 g 3- £(2-Acetamidomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3~2-benzhydryloxycarbony1-7- £"2-methoxyimino-2-(2-1 ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-_<oxid-5-thia-l-₍aza-bicyclo « £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, E~"Form in Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , cf in ppm, D in Hz)

1,97 (s, 3H, -COCH₃); 3,30 und 4,15 -(2U, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,64 (d, D= 4, IH, H in 6); 4,72 (AB, 2H, -CH₂NHCO-); 6,14 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 6,97 (s, IH, -COOCH-).

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 3 g 3~£(2-Acetamidomethyl-l,3,4~thiadiazol-5-yl)-2-thiövinyl3-2~benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 29 ecm Methylenchlorid fügt man 1,1 ecm Dimethylacetamid und 0,519 ecm Phosphortrichlorid und rührt anschließend l h bei -10 ⁰C, Man gießt das Gemisch in 250 ecm Ethylacetat, wäscht mit 25Q ccm*eine¥ gesättigten Natrilimbicarbonatlö'sung *und zweimal 100 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert

29.9.1980

^₇ AP C 07 D/221 271

22 1 2 7 1, - ⁰⁰\ - - 57 466/11

und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg) zur Trockne. Man löst den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid und chromatographiert die Lösung an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 ~ 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemische von Ethylacetat-Cyclohexan

29,9.1980

^: AP C 07 D/221 271

2 12 7 1. - 3$3 - 57 466/11

(80 - 20 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man verdampft zur Trockne bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) die Fraktionen 11 - 21 und gewinnt 2,1 g 3-£(2-Acetamido~ l,3,4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinyl]]-2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]] e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0j oct~2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz) 2,0 (s, 3H, -COCH₃); 3,58 und 3,68 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,75 (d, 0=5, 2H, -CH₂NHCO-); 5,10 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,97 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6_r55 (t, 0«= 5, IH, -rJHCO-); 6,76 (s, 1Ή, H des Thiazöls), 7,0 (s, IH, -COOCH^:); 7,05 (s, IH, -NH-C( C₅H₅J₃) ; 7,18 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-).

Man löst 2,1 g 3-£(2-Acetamidomethyl~l,3,4-thiadiazol-5~ yl)-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Ameisensäure, fügt 12 ecm Wasser zu und erwärmt 30 Min. auf 50 ⁰C. Das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch wird anschließend filtriert und bei 50 C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) zur Trockne konzentriert, der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen, und das Lösungsmittel wird bei 20 ⁰C unter verringertem Druck

29.9.1980 AP C 07 D/221 12 7 1, ... 33f - 57 466/11

(20 mmHg; 2,7 k-Pa) vertrieben; man wiederholt diese Arbeitsweise zweimal und nimmt dann den Rückstand in 50 ecm Ethanol unter Rückfluß auf. Man filtriert in der Wärme, um einen geringen Anteil an unlöslichem Material abzutrennen, konzentriert auf 20 ecm unter verringertem Druck (20 mml-lg ; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und filtriert. Nach dem Trocknen erhält man 0,75 g 3-f(2-Acetamido-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 - 33fc>. 57 466/11

methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-7-f2-(2-arnino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-S-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo Ϊ,Α^Ζ.Oj öct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in Form eines cremefarbenen Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380, 1040

NMR-Protonenspektrum . '

(350 MHz, DMSO d_&> <Γ in ppm, 0 in Hz) 1,90 (s, 3H, -COCH₃); 3,68 und 3,92 (2d, 0 = 18, 2H, -S-CH₂-); 3,87 (s, 3H, -OCH₃); 4,22 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 4,60 (AB Grenze 2H₁ -CH₂NHCO-); 5,82 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, -OCH₃); 7,15 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,20 (s, 3H, -NH₃ ⁺); 7,25 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 9,63 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das 2-Acetamidomethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol kann hergestellt werden nach der Methode der OA-Patentanmeldung 51 80857 (Derwent. 65961-X).

Beispiel 36

Mari' arbeitet, wie⁴in Öeispfel 35 beschrieben, und Gehandelt " 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2-trityl- amino-4-thiazolyl)-acetarnidoJ-8-oxo-5-oxid-3-(Z- tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit 1,86 g 2-t-Butoxycarbonylamino-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol in 50 ecm Dimethylformamid in Anwesenheit von 0,83 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.)] erhält man 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-r(2-t-butoxycarbonylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-7-Z"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1. ...^- 57 466/11

syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

*-l Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 338O₁ 2820, 1800, 1720, 1530, 1490, 1445, 1390, 1370, 1050, 940, 760, 605

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ CDCl-, cT in ppm, 0 in Hz) 1,43 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,24 und 4,46 (2d, D = 19, 2H, '* -SCH₂-); 4,04 (s, 3H, -OCH₃); 4,64 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,14 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 7,11 (d, 0 = 16, IH, -Cu=CHS-); 7,34 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 7,37 (d, D = 16, IH, =CHS-).

Unter den im Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 2,55 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(2-t-butoxycarbonyl-amino-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0]} oct-2-en, syn-Isorneres, Ε-Form mit 0,46 ecm Phosphortrichlorid in Anwesenheit von 0,95 ecm Dimethylacetamid in 50 ecm Methylenchlorid. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel ^Cyclohexan-Ethylacetat (30 - 70 Vol.)] erhält man 2,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-r(2-t-butoxycarbonylämino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo /"4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1725, 1685, 1530, 1495, 1450, 1250, 1210, 1050, 940, 755, 740

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - Ήϊϊ - 57 465/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, /in ppm, 0 in Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,52 und 3,62 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 5,06 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,92 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 7,03

29.9.1980 AP C .07 D/221 271 2 2 1 2 7 Ij - 33S - 57 466/11

(d, D = 16, IH₁ -CH=CHS-); 7,07 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

Unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- r(2-t-but.oxycarbonylamino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-7~£2-methoxyimino~ 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4.2,Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 40 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man er-, hält 0,74 g 3^ώ£(2-Amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-7-C2-(2-amino~4-thiazolyl)~2-methoxyimino-acetamido}-2-carboxy-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres-, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 3100, 2820, 2000, 1770, 1670, 1610, 1380, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , <f in ppm, 0 in Hz) 3,83 (s, 3H, -OCH₃); 5,12 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,76 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, 0 = 16, IH, -CfH=CHS-); 7,02 (d, 0 = 16, IH, =CHSt); 7,18 (s breit, 2H, -NH₂ des Thiazols); 7,48 (s breit, 2H, -ΝΗ_£ Thiadiazol); 9,60 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

Das 2-t-Butoxycarbonylamino-5-mercapto-l,3,4~thiadiazol wird hergestellt durch Kondensation von t-Butyldicarbonat mit 2~Amino-5-mercapto~l,3,4-thiadiazol, hergestellt nach V. Petrow, 0. Chem. Soc. 1508 (1958) in Anwesenheit von Natriumcarbonat in einem Gemisch von Wasser-Dioxan während 24 h bei 25 ⁰C.

Bas Produkt wird aus Acetonitril umkristallisiert. Fp. inst. (Kofier) = 200 ⁰C.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 . ^33θ - 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm** ) 1725, 1390, 1370, 1240, 1170, 1070

NMR-Prοtoneηspektrum

(60 MHz, DMSO d , <f in ppm, O in Hz) 1,53 (s, 9H, -C(CH₃J₃).

Beispiel 37

Unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen läßt man 1,3 g 2-Dimethylaminomethyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol mit 6,02 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 60 ecm Dimethylformamid in Anwesenheit von 1,15 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin reagieren. Nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.)] erhält man 2,7 g 2-BenzhydryloxycarbonyI-3-f(2-methoxyimino~2-(2-t rxtylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 2820, 2780, 1790, 1715, 1665, 1515, 1445, 1200, 1040, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 0 in Hz) 2,34 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 3,28 und 3,98 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 2H, ;> NCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,62 (d, 0 = 4, IH, H ifi 6); 6,15 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,71 (s, IH, H des Thiazols) ; 6,96 (s, IH, -COOCH<:).

22127 1

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 - 3*K) · 57 466/11

Die Reduktion von 2,7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-/'(2-dimethylaminomethyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyr)~7-f2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8~ oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, unter den in Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen, mit 0,468 ecm Phosphortrichlorid in 27 ecm Methylenchlorid in Anwesenheit von 0,995 ecm Dimethylacetamid, führt nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel fEluiermittel Cyclohexan-Ethylacetat (30" - 70 Vol. zu 1,6 g 2-BBnZhYdTyIoXyCaTbOnYl-S-£(2-dimethylaminomethyll,3,4~thiadiazol-5-yl)~2-thiovinyr]-7~r2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2,Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer rosefarbenen Meringe.

— Infrarotspektrum (CHBr₃)I charakteristische Banden (cm ) 3400, 2820, 2780, 1780, 1715, 1685, 1515, 1450, 1205, 1040, 755, 740

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 0 in Hz) 2,35 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 3,62 und 3,72 (2d, D = 18, 2H,

-SCH₂-); 3,86 (s, 2H, -NCH₂-); 4,09 (s, 3H, -OCH₃);' 5,12 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (s, IH, -COOCHcC); 6,88 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 7,22 (d, 3 = 16, IH, -ChI=CHS-); 7,42 (d, 3 = 16, IH, =CHS-)

Unter den im Beispiel 35 beschriebenen Bedingungen behandelt man 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(2~dimethylarninomethyll,3,4-thiadiazo'l-5-yl)-2-thiovinylJ-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid0^-8-0x0-5-thia-1-aza-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 ΐ - 3²M . 57 466/11

bicyclo £4.2.OU oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 16 ecm Ameisensäure und 8 ecm Wasser. Man erhält 0,92 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido^-S-carboxy-S- £(2-dimethylaminomethyl--l,3_f4-thia· dia2ol-5-yl)-2-thiovinyl] -e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4,2,03 oct-2-enj syn-Isomeres, E~Form, im Zustand des Formiats, in der Form eines gelben Pulvers.

29,9.1980

AP C 07 D/221 271

22127 t - ^ _{57 466/11}

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3330, 3250, 2000, 1765, 1665, 1600, 1530, 1035, 960

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, <T in ppm, D in Hz) 2,36 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 3,67 und 3,92 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,88 (s, 3H, -OCH₃); 5,28 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des Thiazols); 7,10 (d, D = 16, IH₁-CH=CHS-) 7,20 (s, 2H, .-NH₂) 7,25 (d, 3 = 16, IH, =CHS-); 9,60 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Beispiel 38

Man rührt bei 60 ⁰C unter Stickstoff während 2 h ein Gemisch von 4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 1,05· g S-M

diazol, 0,83 ecm N,N~Diisopropylethylamin und 50 ecm Dimethylformamid. Das auf etwa 20 ⁰C gekühlte Gemisch wird mit 600 ecm Ethylacetat verdünnt, und die organische Phase wird mit 100 ecm destilliertem Wasser, 150 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 150 ecm einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 150 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man nimmt den braunen Rückstand in 10 ecm eines Gemische von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.) auf und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemische von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt, Man verdampft bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) die Fraktionen 24 - 60 und gewinnt 1,8 g 2-Benzhydryl-T

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 1 27 1 - 3h3_ _{57 466/11}

oxycarbony1-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(3-methyl-l_#2_/4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, cT in ppm, 0 in Hz)

2,63 (s, 3H, -CH₃); 3,29 und 4,07 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-);

4,08 (s, 3H, -OCH₃); 4,61 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,18 (dd,

0=4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,89

(s, IH, -COOCHCL); 7,05 (d, 0 = 14, IH, -CH=CHS-); 7,48 (d,

0=9, IH, -CONH-); 7,58 (d, 0 = 14, IH, =CHS-).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 1,75 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido)-3-r(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5~thia-l~aza~bicyclo £4.2.0} oct-2-en,. syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,72 ecm Dimethylacetamid in 40 ecm Methylenchlorid fügt man auf einmal 0,35 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -10 ⁰C, fügt erneut 0,17 ecm Phosphortrichlorid zu, rührt noch 10 Min. und behandelt dann in folgender Weise:

Man verdünnt mit 500 ecm Ethylacetat, wäs'cht mit zweimal 150 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung, und zweimal 150 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 °C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 15 ecm eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (30 - 70 Vol.) aufgenommen, und die Lösung wird an einer Säule von 60 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 -0,2) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert. Man eluiert mit

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 _r 3¹W.- 57 466/11

300 ecm des vorstehenden Gemischs, wobei man Fraktionen von 20 ecm sammelt. Die Fraktionen 6-13 werden vereint und bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg) konzentriert. Man gewinnt 1,18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-C(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-

29.9.1980 ^:

AP C 07 D/221 271 2 1271 * ^⁵"" 57 466/11

bicyclo f4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_#

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃₁ (f in ppm, 0 in Hz) 2,62 (s, 3H, -CH₃); 3,60 und 3,68 (2d, 0 =18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,11 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,88 (d, 0=9, IH, -CONH-); 6,98 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 6,99 (s, IH, -COOCH <: ); 7,0 (s, IH, -NH-).

Man löst 1,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-C( 3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, fügt 13 ecm destilliertes Wasser zu und erwärmt 30 Min, auf 50 C, Die auf etwa 20 ⁰C gekühlte Suspension wird filtriert, und das Filtrat wird bei 20 C unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) konzentriert. Man nimmt den Rückstand mit 30 ecm Ethanol auf, konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck und wiederholt diese Arbeitsweise dreimal. Der feste Rückstand wird unter Rückfluß mit 100 ecm Ethanol behandelt, und ein geringer unlös~ licher Anteil wird abfiltriert, und schließlich wird das Filtrat auf 5 ecm konzentriert, mit 20 ecm Diethylether verdünnt und auf +4 C gekühlt. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,44 g 7-£"2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj~2-carboxy-3-Γ(3-methyl-l,2,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3~8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

NMR-Prοtonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , cT in ppm, 0 in Hz)

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1271, - 3% - 57 466/11

2,57 (S, 3H, -CH₃); 3,65 und 3,95 (2d, 0 = 18, 2H, -₂ 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,82 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazole); 7,04 (d, O = 16, IH, -ChI=CHS-); 7,36 (d, O = 16, IH, =CHS-); 9,63 (d, O= 9, IH, -CONH-).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 .. 3f7-, 57 466/11

Das S-Mercapto-S-methyl-l^^-thiadiazol kann nach der in Chem. Ber. 90, 184 (1957) beschriebenen Methode hergestellt werden.

/ Beispiel 39

Zu einer Lösung von 4,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido!-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 1,4 g 2-Mercapto-5~ phenyl-l,3,4-oxadiazol in 40 ecm trockenem Dimethylformamid fügt man 1,4 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin. Man erwärmt die erhaltene Lösung 6 h auf 60 C. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 500 ecm Ethylacetat und wäscht anschließend nacheinander mit 150 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 150 ecm destilliertem Wasser, 150 ecm einer 3%igen Natriumbicarbonatlösung und schließlich 150 ecm einer gesättigten NatriumchloridTösung. Man trocknet 'den organischen Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (25 ramHg; 3,3 kPa) bei 30 ⁰C. Das erhaltene Produkt wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,020 - 0,063 mm) (Säulendurchmosser 45 mm, Höhe 300 mm) unter einem Druck von 50 kPa chromatographiert. Man eluiert mit 3 1 eines Cyclohexan-Ethylacetatgemischs (50 - 50 Vol.), wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 43 - 59 werden vereint und unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) konzentriert. Man erhält so 1,0 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-t(5-phenyll,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, (syn-Isomeres, E-Form).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 -3W- 57 466/11

Zu einer Lösung von 2,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Zürnet hoxyimino-2~( 2-tritylamino~4-thiazolyl )-acetamido]-8-oxo-5-oxid-3-f(5-phenyl-l_#3,.4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 20 ecm trockenem

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271"^- 57 466/11

Methylenchlorid und 0,76 ecm N,N-Dimethylacetamid, gekühlt auf -15 ⁰C, fügt man 0,36 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt die erhaltene Lösung 1 h bei -10 bis -15 C, und anschließend verdünnt man mit 500 ecm Ethylacetat. Man wäscht nacheinander mit zweimal 200 ecm einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung , und zweimal mit 200 ecm gesättigter Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt über Magnesiumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa). Das Produkt wird an einer Säule von Siliciumdioxid Merck (0,020 - 0,063) (Säulendurchmesser 15 mm. Höhe 200 mm)chromatographiert, unter einem Druck von 50 kPa," wobei man mit 1 1 eines Gemischs von Methylenchlorid· Ethylacetat (95 - 5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Man vereint die Fraktionen 5-16 und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa).Man erhält so 1,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-£2-methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)~acetamidoJ-8-oxo-3-£(5~ phenyl-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinyl]-5-thia-l-azabicyclo £4.2.0} oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form),

Man erwärmt auf 50 C während 30 Minuten eine Lösung von 1,2 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-3-f( 5-phenyll,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-thiovinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm Ameisensäure und 3 ecm destilliertem Wasser. Nach dem Abkühlen filtriert man die Suspension, wäscht den Kuchen mit zweimal 3 ecm destilliertem Wasser und konzentriert daspiltrat unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 30 ⁰C. Der erhaltene Feststoff wird in 40 ecm Ethanol aufgenommen, und die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert. Man wiederholt

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 350 . 57 466/11

diesen Arbeitsgang zweimal. Der erhaltene Feststoff wird in einem Gemisch von 10 ecm Acetonitril und 5 ecm Ethanol trituriert. Man filtriert, wäscht mit zweimal 5 ecm Acetonitril und trocknet unter verringertem Druck (0,2 mmHg; 0,03 kPa) bei 20 ⁰C. Man erhält so 0,25 g 7-£2-(2-Amiηo~ 4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-8-oxo-3- £(5-phenyl-l,3,4-oxadiazol-

29.9.1980 AP C. 07 D/221 271 12 7 1 - 554 - sy 466/11

2-yl)-2-thiovinyl}-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4,2.θ} oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form),

" -1 Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 3400 - 2000, 3330, 1760, 1630, 1540, 1380, 1055, 750, 710, 695

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , <f In ppm, D in Hz) '

3,68 und 3,94 (2d, J = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, SNOCH₃); 5,22 (d, IH, H in 6); 5,82 (dd, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazolkerns); 7,10 (d, 3= 16, IH, -CH=CHS-); 7,18 (s, 2H, -NH₂); 7,26 (d, D = 16, IH, -CH=ChIS-); 7,83 (mt, 3H, p- und m-Protonen von -CgH₁.) ; 8,0 (d, 0=7, 2H, o-Protonen von -C₆H₅); 9,61 (d, 3=9, IH, -CONH-).

Das Mercapto-5-phenyl-l,3,4-oxadiazol kann hergestellt werden nach der Methode von E, Hoggarth, 0', Chem. Soc. 4811 (1952).

Beispiel 40

Zu einer Lösung von 4,0 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza~bicyclo £"4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form)„und 0,92 g 2-Mercapto-4-methyl-oxazol in 40 ecm Dimethylformamid fügt man 1,4 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin. Man erwärmt die erhaltene Lösung 2 h auf 55 C, Nach dem Abkühlen verdünnt man mit 500 ecm Ethylacetat und wäscht anschließend nacheinander mit 150 ecm 0,1 n-Chlorvvasserstoffsäure, zweimal 150 ecm 3/öiger Natriumbicarbonatlösung und schließlich 150 ecm * gesättigter Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt mit Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 20 bis 25 ⁰C, Das erhaltene

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - OST₃ _ ₅₇ 4_55/11

Produkt wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxid Merck (0,02 - 0,063 mm) (Durchmesser der Säule 3 cm) unter einem Druck von 50 kPa chromatographiert, Man eluiert mit .1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.), wobei man Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 14 - 23 werden vereint unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 40 C konzentriert. Man beendet die Trocknung unter 0,2 mmHg (0,03 kPa) bei 20 °C. Man erhält so 1,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]]-3-f(4-methyl-2-oxazolyl)-2-thiovinyrj~8-oxo-5-oxid-5-thia-l~aza-bicyclo £4,2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form einer gelben Meringe.

Zu einer Lösung von 1,1 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3.~ ζ(4-methyl~2-oxazolyl)-2-thiovinylJ-8~oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm trockenem Methylenchlorid und 0,43 ecm N_tN-Dimethylacetamid, gekühlt auf -12 C, fügt man 0,202 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt die erhaltene Lösung 1 h 30 Min. bei -15 C und verdünnt anschließend mit 250 ecm Ethylacetat und wäscht nacheinander mit 250 ecm einer 3^igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend 250 ecm. einer gesättigten Natriumchloridlösung. Man trocknet den organischen Extrakt mit Natriumsulfat, filtriert und konzentriert anschließend unter verringertem Druck (25 mmHg; 3,3 kPa) bei 30 C. Man erhält so 1,08 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-£(4-methyl-2~ oxazolyl)~2~thiovinyl]-8~oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 - 353 - . 57 466/11

Man erwärmt während 45 Minuten auf 50 ⁰C eine Lösung von 1,08 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino~2-(2-trityl· amino~4-thiäzqlyl)-7acetamido]-3- f(4-methyl-2-oxazolyl)~2~ thiovinyϊ] -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en {syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm Ameisensäure und 6 ecm destilliertem Wasser, Nach dem Abkühlen filtriert man die Suspension und wäscht den Feststoff

29.9.1980

_n λ ' AP C 07 D/221 271

22 1 27 1. .-35If_- 57 466/11

mit 3 ecm destilliertem Wasser. Das FiItrat wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa) bei 30 C zur Trockne gebracht. Der erhaltene Feststoff wird in 75 ecm Ethanol aufgenommen, und die Suspension wird unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,074 kPa) bei 30 ⁰C konzentriert. Der Vorgang wird zweimal wiederholt. Der erhaltene Feststoff wird in 50 ecm Acetonitril trituriert, filtriert, gewaschen und anschließend unter verringertem Druck (0,2 tnral-lg; 0,03 kPa) bei 20 ⁰C getrocknet. Man erhält so 0,41 g 7-f2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3- £( 4-methyl-2-oxazolyl)-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo Γ4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm" ) 3300, 2940, 1770, 1675, 1530, 1380, 1040, 940, 730, 700

NHR-ProtonenSpektrum

(350.MHz, CDCl₃, </"in ppm, 3 in Hz) 2,10 (s, 3H, -CH₃); 3,66 und 3,90 (2d, ö = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =NOCH₃); 5,19 (d, IH, H in 6); 5,78 (dd, IH, H in 7); 6,74 )s, IH, H des Thiazolkerns); 7,0 (d, Ό = 16, IH, -ChI=CHS-); 7,14 (d, D = 16, IH, -CH=CH₁S-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 7,94 (s, IH, H des Oxazolkerns); 9,72 (d, Ό = 9, IH, -CONH-).

Das 2-Mercapto-4-methyloxazol kann nach der von C, Bradsher, · 0, Org. Chem. 32, 2079 (1967) beschriebenen Methode hergestellt werden.

Beispiel 41

Man hält unter 60 C unter Stickstoff ein Gemisch von 0,57 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^]-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia~laza-bicyclo £4,2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Dimethyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 12 7 1 - ffi - 57 466/11

•burner

formamid und 0,17 g 1~(2-Hydroxyethyl)~52mercaptotetrazol. Man fügt zu diesem Gemisch unter Rühren tropfenweise wahrend 15 Min. eine Lösung von 0,1 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylarnin in 5 ecm Dimethylformamid. Nach 3,5 h bei 60 ⁰C verdünnt man das Gemisch mit 100 ecm Ethylacetat, wäscht mit fünfmal 50 ecm destilliertem Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man löst den Rückstand in " 5 ecm Methylefichlorid und chromatogräphiert die Lösung an einer Säule von 80 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) '. (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 300 ecm eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (25 - 75 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt.·

.Man gewinnt in der Fraktion 1 0,06 g des Ausgangsprodukts. Die Fraktionen 2-4 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f£l-(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolylj-2-thiovinylj-7-f2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo ^4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form).

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, D in Hz) 3,57 und 3,67 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,1 und 4,35 (2t, 4H, -CH₂CH₂O-); 5,09 (d, 0 =4, IH, H in 6); 5,94 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H in 5-Stel-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 ~ tt<0 - 57 466/11

lung des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 6,97 (s, IH, (C H) CNH-); 7,00 (d, D = 16, IH, -CH_=CHS-).

Man löst 0,39 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-/fl~(2-hydroxyethyl)-5-tetrazolyl3-2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid03-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo [4,2.0') oct-2-en

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

O O 1 27 I^ * ^ " · ^{57 465}Al

(syn-Isomeres , Ε-Form) in 7 ecm Ameisensäure, verdünnt mit 4 ecm Wasser und erwärmt 30 Min. bei 50 C, Man läßt abkühlen, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Diisopropylether trituriert, und man gewinnt nach dem Filtrieren und Trocknen 0,2 g des Solvats mit Ameisensäure von 7-Γ2-(2~Απιΐηο—4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2~carboxy-3-£l-(2-hydroxyethyl)-5~tetrazolyl ^-thiovinylj-S-oxo-S-thiä-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines blaßgelben Feststoffs.

Man' behandelt unter* Rückfluß mit 50 ecm Ethanol 0,9 g des vorstehenden Produkts (Solvatzustand), entfernt durch Filtrieren einen geringen unlöslichen Anteil, läßt 2 h bei 20 ⁰C und 2 h auf 4 ⁰C abkühlen und filtriert. Man erhält 0,41 g des vorstehenden Produkts in der Form seines inneren Salzes.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, S in ppm, 0 in Hz) .

3,63 und 3,87 (AB, 0 =19, 2H, -SCH₂-); 3,77 und 4,41 (2t, 4H, -CH₂CH₂O-); 3,84 (s, 3H, -OCH₃); 5,19 (d, D =4, IH, H in 6); 5,89 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,94 (d, D = 16, IH, -CH=CHS-); 7,25 (d, 0 = 16, IH, =CHS~); 9,61 (d, 3 = 9, IH, -CONH-).

0,27 g des inneren Salzes werden in 2 ecm destilliertem Wasser suspendiert, man fügt 0,042 g Natriumbicarbonat zu

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1. " ^5& ~ 57 466/11

und rührt 15 Min. bei 20 C. Nach dem Lyophilisieren erhält man 0,27 g des Natriumsalzes des Produkts.

2- Benzhyd ryloxyca rbonyl~7-'£2~methoxy im ino-2-( 2- tri ty la m ino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo~3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-l~ aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) kann nach der im

29*9.1980

AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 - 359 _ _{57 466/11}

Beispiel 3 beschriebenen Methode erhalten werden.

Beispiel 42 » . ,

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff während 6 h ein Gemisch von 10,04 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοJ~8~oxo~5-oxid-3-(2~tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ccm^: Dimethylf ormamid, 3,74 g !-(AcetamidoethylJ-S-mercaptotetrazol und 3,5 ecm Diisopropylethylamin,

Man verdünnt mit 800 ecm Ethylacetat, wäscht mit dreimal 400 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das vorher auf 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0*05 - 0,2) fixierte Produkt wird auf eine Säule von 100 g des gleichen Siliciumdioxidgels (Durchmesser der Säule 3 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohoxan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.) 500 ecm, (25 - 75 Vol.) 1 1 und mit 3 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 19 -- 30 werden bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 5,05 g 3-^£!l-(2-Acetamidoethyl)-5-tetrazolyl3-2-thiovinyli-2-benzhydr^loxycarbonyl-7-/*2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3380, 1800, 1720, 1670, 1510, 1495, 1445, 1370, 1045, 940, 750,^:735 '

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - 3>kO - 57 455/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃₁ <Tin ppm, D in Hz) 1,84 (s, 3H, -COCH ); 3,27 und 4 (2d, D = 18, 2H, -SCH₀-);

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 " ^3ΌΑ " ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

3,62 (mt, 2H, -CH₂NHCO-); 4,05 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 (t, 2H, ^=- N CH₂-); 4,62 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,07 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6;50 (t, 0=7, IH, -NHCO-); 6,69 (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH,'-COOCH-); 6,96 (d, O = 16, IH, -CH=CH-S-); 7,10 (s, IH, -!

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 4,99 g 3-Acetamidoethyl)-5-tetrazolyl3 -2-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-e-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 49 ecm Methylenchlorid, fügt man 1,95 ecm Dimethylacetamid und 0,86 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 2 h bei -10 ⁰C und verdünnt mit 300 ecm Ethylacetat, wäscht mit 200 ecm einer halbgosättigten Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung,· trocknet über NatTium'sulf at, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne» Man chr'omatographiert an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm). Man eluiert mit 5 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (20 - 80 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 19 - 32 werden bei 20 C unter 20 mmHg zur Trockne verdampft, . und man gewinnt 2,36 g 3- ^fl-(2-Acetamidoethyl)~5-tetrazolyl]-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoj-8-0x0-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-isomeres, E-Form, in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3400, 1785, 1720, 1680, 1515, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755, 740

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 27 1, - M, « 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, ö in Hz) 1,93 (s, 3H, -CH₃); 3,54 und 3,50 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,70 (m, 2H, -CH₂NHCO-); 4,04 (s, 3H, -OCH₃); 4,35 (t, D = 5, 2H, > NCH₂-); 5,10 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,94 (dd, D = 4 und 9,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 127V' - %b - sy 466/11

IH, H in 7); 6,40 (t, 3 = 5, IH₁-NHCOCH₃); 6,73. (s, IH, H des Thiazols); 6,93 (s, IH, -COO CH-); 7,00 (s, IH,

Man löst 2,32 g 3- (fl-(2-Acetamidoethyl)-5~tetrazolylJ-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7~ f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-1-azabicyclp 04.2.03 0C;t-2~en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm Ameisensäure, fügt 60 ecm Wasser hinzu und erhitzt auf 50 C unter Rühren während 15 Min. Man filtriert das Gemisch, kühlt auf etwa 20 ⁰C ab, konzentriert bei 50 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 IcPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand in dreimal 150 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20 C vertreibt. Man nimmt den Rückstand in 50 ecm Ethanol auf, rührt die Suspension 1 h bei 40 ⁰C, läßt auf 20 ⁰C abkühlen und filtriert. Man gewinnt so 0,86 g 3-fCl~(2~Acetamidoethyl)-5~tetrazolylj-2-thiovinylj-7-£2-(2-amino-4-thiazolyl)~ 2~methoxyimino-acetamido3-2-carboxy-8-oxo-5~thia-l~azabicyclo £4.2.o3~oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3500, 2500, 1775, 1660, 1540, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cfin ppm, 3 in Hz) 1,90 (s, 3H, -CH₃); 3,44 (t, 2H, :> N CH-) ,"3,6O (q, 2H, -CH₂NHCO-); 3,64 und 3,76 (2d, 0 = 18, 2H, -S CH₂-); 4,0 (s, 3H, -OCH₃); 5,16 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,82 (dd,

0=4 und 9, IH, H in 7);6,60 (s, 3H, -NH⁺); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,96 (d, 0 = 16, IH, -ChI=CH-S-); 7,37 (d,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 - <3fct - 57 456/11

D = 16, IH₁ =CHS~); 7,86 (t_f 3 = 5,IH₁-NHCOCH₃); 9,50 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Das l-(2-Acetamidoethyl)-5-mercapto-tetrazol kann nach der in der US-PS 4 117 123 beschriebenen Methode hergestellt werden.

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - MS - 57 466/11

Beispiel 43

Man rührt bei 60 C unter Stickstoff während 5 h eine Lösung von 1,04 g 2-Benzhydryloxycarboήyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-tri ty lamino~4-thiazolyl J-acetamidoj¹-S-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza~bicyclo /4.2,OJ oct-2-eh, syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,35 g l-(2-Dimethylaminoethyl)-5-mercapto-tetrazol (hergestellt nach der DE-OS 2 733 711) in 15 ecm Dimethylformamid. Nach dem Extrahieren in Ethylacetat, wie im Bespiel 42 beschrieben, und Chromatographie an Siliciumdioxidgel unter Eluieren mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.) erhält man 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£fl-(2-dimethylaminoethyl)-5~ tetrazolyl]-2-thiovinylj~7-f2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -S-oxo-ö-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer hellen,braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,*), charakteristische Banden (cm ) 3390, 2820, 2780, 1780, 1715, 1680, 1510, 1445, 1205, 1045, 940, 750, 735

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , d , <f in ppm, Ό in Hz) 2,25 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 2,73 (t, Ό . = 7, 2H, -CH₂N(CH₃)₂); 4,3 (t, D = 7, 2H, -CH₂CH₂N(CH₃J₂); 5,11 (d, 0= 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H des fhiazols); 6,84 (d, D = 9, IH, -CONH-); 6,95 (s, IH, -COOCHC"); 6,99 (s, IH, -NHC( CgH₅J₃); 7,07 (d, D = 16, IH,

-CH=CHS-); 7,42 (d, D = 16, 1H,=CHS-). ⁺/ 3,61 und 3,68 (2d, 0 = 18, 2H₁-SCH₂-); 4,08 (s, 3H, =N0CH₃).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 -366- 57 466/11

Wie im Beispiel 42 beschrieben, behandelt man mit einem Gemisch von 30 ecm Ameisensäure und 30 ecm Wasser, 0,59 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3 ££l-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolyl]-2~thiovinyl$-7-f2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.O] oct-2-en_t syn-Isomeres, Ε-Form, und erhält 0,38 g 7- (2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-carboxy-3-^fl-(2-dimethylaminoethyl)-5-tetrazolylJ-2-thiovinyl^-

29.9,1980 AP C 07 D/221 271 22 1 27 1. - 3fc> - 57 466/11

e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form des Formiats und in der Form eines gelben Pulvers, ,

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3200, 2000, 1770, 1670, 1530, 1035

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d ,> <f in ppm, 0 in Hz) 2,70 ('s, 6H, -N(CH₃J₂); 2,?5 (t, 0 = 7, 2H, -Cl-yj ^ ) ; 3,85 (S, 3H, -OCH₃); 3,95 (t, 0=7, 2H, -CH₂CH₂N(CH₃J₂); 5,16 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,74 (s, IH, H des Thiazols) ; 6,80 (d, 0 = 16, IH, -ChI=CHS-); 6,90 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,63 (d, 0=9, IH, -CONH-),

Beispiel 44

Man rührt bei 50 C unter Stickstoff während 2Λ h ein Gemiah von 10 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~£2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidο^-δ-οχο-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 200 ecm Dimethylformamid und 5,75 g des Natriumsalzes von l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-mercaptotetrazol. Man verdünnt mit 200 ecm Ethylacetat und 200 ecm Wasser, dekantiert, wäscht mit dreimal 200 ecm Wasser und 100 ecm Wasser, das ,mit Natriumchlorid gesättigt ist, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne, Man chromatographiert deh Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm. Höhe 30 cm). Man eluiert mit 3,8 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.) und 4,6 1 eines Gemischs von 25 - 75, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 40 - 69 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 3,4 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - ^^δ - δ⁷ 466/11

3- f£l~(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl]-7-/2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia2olyl)-acetamido^-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en_f syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe, die als solche in den folgenden Arbeitsgängen verwendet wird.

Man behandelt bei -8⁰C während 30 Min. unter Rühren eine Lösung von 3,37 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- /fl-(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl]-2-thiovinyl]~7-,f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo~5~oxid-5-thia-l-aza-bicyclo£4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in 25 ecm Methylenchlorid und 1,31 ecm Dimethylacetamid mit 0,58 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt mit 75 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne, Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel . .r Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 20 cm). Man eluiert mit 1,8 1 eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (50 - 50 Vol.), wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt, unter einem Druck von 40 kPa. Man verdampft die Fraktionen 16 - 24 zur Trockne und gewinnt 1,1 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-{£l-(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolyl3-2-thiovinylj-7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)~ acetamidoj-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755» 705

29.9.1980

AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 ... 369 - 57 466/11

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, <f in ppm, 3 in Hz) 3,31 (S₁., 6H₁., ^s C(OCH₃J₂); ..3',65 und 3,91-(2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =NOCH₃); 4,48 (d, 0=6, 2H, ^ NCH₂CHc:); 4,70 (t, 0=6,^1 NCH₂CHcT )> 5,23 (d, 3 = 4,"H₆); 5,78 (dd, 3 = 4 und 9, H₇); 6,74 (s, H des Thiazols); 6,96 (s, -COOCh[C^ );

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 27 1 .370- 57 466/11

7,02 und 7,08 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 8,7 9(s, -NH-);

9.60 (d, 0=9, -NHCO-).

Man erwärmt während 30 Min. auf 50 ⁰C eine Lösung von 1,06 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fri-(2,2-dimethoxyethyl)-5rtetrazolylJ-2-thiovinylJ-7-f2-methoxyimino~2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 42 ecm Ameisensäure, Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30 C zur Trockne, nimmt in 100 ecm Aceton auf, konzentriert erneut unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und wiederholt diesen Arbeitsgang viermal. Der gelbe Feststoff wird unter Rückfluß in 30 ecm Aceton behandelt, man läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,43 g 7-£2-(2~Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ~2 -carboxy-3-{£l-(2,2-dimethoxyethyl)-5-tetrazolylJ-2-thiovinyl3 -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Forrn, in Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040, 940

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CF₃CO₂D, (f in ppm, 0 in Hz)

3.61 (s, 6H, >C(0CH₃)₂); 3,92 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,31 (s, 3H, =NOCH₃); 4,73 (d, 0 = 6, 2H, J> NCH₂-); 5,0 (t, 0 = 6, IH, -CH₂-CHCT); 5,38 (d, 0 = 4, H₅); 6,05 (dd, 0 = und 9, H₇); 7,16 und 7,77 (2d, 0 = 16, -CH=CH-); 7,50 (s, H des Thiazols).

Das Natriumsalz des l-(2,2-Dimethoxyethyl)-5-mercaptotetrazols kann auf folgende Weise hergestellt werden:

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - W - 57 466/11

Man erwärmt unter Rückfluß eine Lösung von 65 g Natriumazid in 1680 ecm 95/oigem Ethanol. Man fügt tropfenweise unter Rühren während 1 h 30 ,Min. eine Lösung von 147,2 g 2,2-Dimeth'oxyethyl-isothiocyanat in 320 ecm 95/oigem Ethanol zu und erwärmt 12 h unter Rückfluß, Man konzentriert bei 40 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt den Rückstand in 600 ecm Aceton auf,

29.9.1980

• AP C 07 D/221 271

' 2 2 1 2 7 1 ... 3*2 _ 57 466/11

filtriert und fügt 1 1 Diethylether zu. Man leitet die Kristallisation ein und fügt erneut 2,5 1 Diethylether zu. Man läßt bei 20 ⁰C 24 h stehen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 208,2 g des Natriumsalzes von'l-(2,2-Dimethoxyethyl)~5-mercapto-tetrazol als Hydrat.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 4380, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790

Beispiel 45

Man erwärmt auf 60 C während 4 h ein Gemisch von 0,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl.)~7-iZ-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoJ-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 5 ecm Dimethylformamid, 0,1 g 5-Mercapto-l-methyltetrazol und 0,15 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man nimmt in 50 ecm Ethylacetat auf, wäscht mit 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, 50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer gesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter- 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,02) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 2,5 1 eines Gemische von Methylenchlorid-Ethylacetat (90 - 10 Vol.), unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 18 - 42 werden unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt so 0,15 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£(l-methyl-5~tetrazolyl)-2-thiovinyIj-8-oxo-5-οχΐα-7-Γ2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido^-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika im folgenden angegeben sind:

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 3?3 - 57 466/11

Infrarotspektrüm (KBr), charakteristische Banden (cm ~) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765, 760

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃), cTin ppm, 0 in Hz) 3,31 und 4,05 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,92 (s, 3H, -CH₃);

H H 4,26 (dd, 3 = 2 und 6, IH, ^>cC~); 4,76 (dd, 0 = 2 und 14,

IH, ^T C=C^ ); 4,67 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,18 (dd, -OH

0=4 und 9, IH, H in 7); 6,78 (s, 3H, H des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH^ ); 7,0 (d, O = 15, IH, -CH=CHS-); 7,05 (dd, O = 4 und 6, IH, -OCH=); 7,10 (s, IH, ^rCNH-); 7,58 (d, O= 15, IH, -CH=CHS-).,

Man behandelt bei -10 C während 20,Min. eine Lösung von 3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-0x0-5-oxid-7-£2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoj-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 31,7 ecm Methylenchlorid und 1,22 ecm Dimethylacetamid mit 0,554 ecm Phosphortrichlorid. Man gießt das Gemisch in 250 ecm Ethylacetat ein, wäscht mit 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösurig, 250 ecm Wasser und 250 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0*2) (Säulendurchmesser 1,5 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Ethyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 3>*ί - 57 466/11

acetatgemischs (80 - 20 Vol.), 250 ecm eines 70 - 30 (Vol.)-Gemischs und 250 ecm eines 60 - 40 (Vol. )-Gernischs und gewinnt Fraktionen von 60 ecm.. Man konzentriert die Fraktionen 5 - 10 unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne und gewinnt 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- £l[l-methyl-5-tet razolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-7-f2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 -3^- 57 466/11

cremefarbenen Meringe.

Rf = 0,58 Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.)

Man rührt bei 50 ⁰C während 15 Min. ein Gemisch von 1,92 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3~iT(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylj ~8-oxo-7-£2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-viny1oxyiminoacetamidoT-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 15 ecm Ameisensäure und 7 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert bei 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30 C zur Trockne. Man nimmt das verbleibende öl in 100 ecm" Ethanol auf, vertreibt das Lösungsmittel unter*' 20 mmHg, 2,7 kPa, bei 20 ⁰C und wiederholt diesen Arbeitsgang ein zweites Mal. Man nimmt in 100 ecm Ethanol auf, erwärmt unter Rühren unter Rückfluß, läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,72 g 7f2-(2~

^ *

Amino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidο J-2-carboxy-3- £(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-0x0-5-thia-l~azabicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

-•I

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 und 1380.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, <T in ppm, O in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,0 (s, 3H, -9H₃);

4,22 (dd, Ο = 2 und 6, IH, ^C=C ); 4,65 (dd, 0=2 und

H . - -O

14, IH, >C=C ); 5,22 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,82 -OH

(dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 6,96 (dd, 0=6 und 14, IH, -OChI=CH₂); 7,13 (d, O = 16, IH, »CHS-); 9,83 (d, O = 9, IH, -CONH-).

29.9.1980

ί AP C 07 D/221

12 7 1 - ^k - 57 466/11

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl)· 7-£2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoj-5-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 3» - 57 466/11

thia-l~aza~bicyclo £4.2.O^ oct-2~en, syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 1,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl.)~7-f2-(2-tritylämino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoj-5-thia-1-azabicyclo £4.2,03~oct-2~en- und 3~enen, syn-.Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in 5 ecm Methylenchlorid fügt man tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 0,33 g m-Chlorperbenzoesäure von 85 % in 7 ecm Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -10 C, verdünnt mit 30 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2).(Säulendurchmesser^1 cm. Höhe 10 cm) chromatographiert, Man eluiert mit 500 ecm Methylenchlorid, 1 1 eines Methylenchlorid-Ethylacetatgemischs (97 - 3 Vol.) und 1,5 1 eines 95-5 (Vol.)-Gemischs, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Die Fraktionen 14 - 24 werden bei 20 mmHg, 2,7 kPa, bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man gewinnt 0,45 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyviny1)-7-^2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2.Ojoct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740, 700

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 1 27 1 -M - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, Jin ppm, 3 in Hz) '

2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,19 und 3,77 (2d, 3 = 18, 2H, -!

H JA 4,27 (dd, 3 = 2 und 6, IH, ^ O C^J" ); 4,62 (d, 3 = 4, IH,

H in 6); 4,76 (dd, 3 = 2 und 13, IH, ^.C=C ); 6,20 (dd, 3 = 4 -° ä

29.9.1980

! AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - 3Ϊ3 - ,57 466/11

und 9, IH₁ H in 7); 6,80 (s, IH, H des Thiazole); 6,90 (s, IH, -COOCH:^); 6,92 und 7,10 (2d, D = 12, 2H, -CH=CH-); 7,05 (dd, 0=6 und 13, IH, =NOCH=); 7,73 (d, 0=8, 2H, H in ortho zur Gruppe -OSO--).

Die 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)~7-C2-(2-tritylarnino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido)~5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en- und 37ene,, Gemisch der E- "und Z-Formen können wie folgt hergestellt werden:

Zu einer auf -15 C gekühlten Lösung von 2,4 g 2-Benzhydryloxycarbonyl'-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7-r2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2^- vinyloxyiminoacetamido}-5-thia-f-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, in 30 ecm Methylenchlorid, fügt man 0,65 g p-Toluolsulfonylchlorid und anschließend tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 0,44 ecm Triethylamin in 5 ecm Methylenchlorid« Man rührt 30 Min. bei -15 C und läßt während 1 h auf 20 ⁰C ansteigen, verdünnt das Gemisch von 50 ecm Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne.

Der Rückstand wird in 5 ecm Ethylacetat aufgenommen, man fügt 50 ecm Diisopropylether zu, rührt 10 Min., filtriert, und nach dem Trocknen gewinnt man 1,6 g eines beigen Pulvers, das hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-7-jf2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidο3-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.o3 oct-2- und -3-enen, Gemisch der E- und Z-Formen.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm"¹) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755, 705

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 2>δΟ - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, </in ppm, D in Hz) 2,45 (s, 3H, -CH₃); 3,40 und 3,55 (2d, D =18, 2H, -SCH₂-);

4,27 (dd, D = 2 und 6, IH, J^C=C ); 4,77 (dd, Ό = 2 und

-0 ^H ^Vä

16, IH₁ ^C=C _v"); 5,09 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,94 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,81 (s, IH, H des Thiazole); 6,91 (s, IH, -COOCH C^ ); 7,07 (dd, ö = 6 und 16, IH, -CH=CH₂); 7,74 (d, 0=8, 2H, H der SuIfonylgruppe)

Das 2-Benzhydryl oxy car bony 1-3-(2-oxo ethyl )~8-oxo-7-/"2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-thia-1-aza-bicyclo £4,2.0]] oct-2-en, syn-Isomeres, kann auf folgende W_eise hergestellt werden:

Man rührt bei 25 C während l h eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-7-Γ2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido3-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form in 70 ecm Ethylacetat in Anwesenheit von 50 ecm 1 n-Chlorwasserstoffsäure. Man dekantiert, wäscht die organische Phas.e mit zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne. Man gewinnt 2,4 g einer braunen Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-oxoethyl)-8-oxo-7- £2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino~acetamido]-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.O] oct-2-en, syn-Isomeres.

— 1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1785, 1725, 1685, 1640, 1530, 1495, 1450, 1000, 950, 755,700

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 _m 3B4 „ _{57 456/11}

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃₁ S in ppm, D in Hz) 3,26 und 3,58 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,53 und 3,69 (2d O = 18, 2H, -CH₂-); 4,28 (dd,'O = 2 und 6, IH,

29.9,1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 - ^ - ⁵⁷ 466/Ii

•0 . -OH

^, C=C^ ); 4,78 (dd, 0 = 2 und 17, IH, ^,C=cC ); 5,12 ^H .

(d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,0 (dd^O = 4 und 9, IH, H in 7); 6,8 (s, IH, H des Thiazols); 6,90 (s, IH, -COOCHiC); 7,08 (dd, O = 6 und 17, IH, -C]H=CH₂); 9,55 (s, IH, -CHO)

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-3-oxo-7- [2-{ 2- tritylamino-4- thiazolyl )-2-vinyloxyiminoace t amido ]-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.OJ oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, kann wie folgt hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 2,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3~methyl-8-OXO-7-T2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamidoJ-5-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, in 40 ecm Dimethylformamid fügt man bei 80 C unter Stickstoff 0,7 ecm t-Butoxybisdimethylaminomethan, rührt während ;>1O Min» bei 80 C und gießt das Gemisch in 250 ecm Ethylacetat und 250 ecm Eiswasser ein. Man dekantiert, wäscht mit dreimal 150 ecm Wasser und 150 ecm gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne. Man gewinnt 2,5 g einer braunen Meringe, bestehend hauptsächlich aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-0X0-7-^2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido3-5-thia~l-aza-bicyclo ^4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1770, 1670, 1635, 1610, 1530, 1495, 1450, 1000, 945, 755, 700

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 - 383 . _{57 466/αι}

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, 3 in Hz)

2,90 (s, 6H, -N(CH₃J₂); 4,25 (dd, 3, = 2 und 6, IH

/C=cC ); 4,73 (dd, 3 = 2 und 14, IH, ^ C=C^ ); 5,18 -O -O H

(d, 3=4, IH, H in 6); 5,60, (dd, 3 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,53 und 6,75 (2d, 3 = 16, 2H, -CH=CH-); 6,88 (s, IH, -COOCH^ ); 7,10 (dd, 3 = 6

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 -. ^" ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

und 14, IH, =N0CH=).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl--3-methyl~8~oxo-7~ f2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyiminoacetamido3-5-thia-l-'azabicyclo £4.2.o] oct-2-en, syn-Isomeres, wird hergestellt durch Kondensation von 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, (4,6 g) mit dem Benzhydrylester von 7-ADCA (3,8 g) in Anwesenheit von N^N'-Dicyclohexylcarbodiimid (2,3 g) und 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin in 40 ecm Methylenchlorid, bei 5 bis 20 ⁰C während 4 h. Nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel (200 g) mit Methylenchlorid erhält man 5 g des erwarteten Produkts in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1040, 1000, 940, 755, 700.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , </* in ppm, 0 in Hz) 2,12 (s, 3H, -CH₃); 3,22 und 3,49 (2d, D = 18, 2H, -CH₂-);

4,25 (dd, 0 = 2 und 6, IH ^ C=C^); 4,76 (dd, 0=2 und 14,

—0

IH, *>C=C^ ); 5,08 (d, 0 = 4, IH, H in-6); 5,92 (dd, -OH

ü = 4 und 9, IH, H in 7); 6,83 (s, IH, H des Thiazole); 6,93(s, IH,'-COOO-K"); 7,0 (s, IH, -NH-C( C₆H₅J₃).

Die 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-essigsäure, syn-Form, wird nach der BE-PS 869 079 hergestellt.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 -3^- . 57 466/11

Beispiel 46

Zu einer auf 5 C gekühlten Lösung von 7,81 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2-t.ritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 30 ecm Methylenchlorid fügt man 1,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Min. bei 5 ⁰C und anschließend 30 Min. bei 20 ⁰C und filtriert die Lösung,

Zu dieser auf -30 C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 4,32 g 7-Ämino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylj-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 25 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 1,25 ecm Triethylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 20 C, Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20 C, nimmt den Rückstand in 300 ecm Ethylacetat auf, wäscht nacheinander mit 300: ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, γ 100 cam einer l^igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20 ⁰C zur Trockne, Der Rückstand wird an 30 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 130 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 54 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit Gemischen von Cyclohexan-Ethylacetat: 500 ecm (80 - 20 Vol.), 1000 ecm (60 - 40 Vol.), 2000 ecm (40 - 60 Vol.) und 3000 ecm (20 - 80 Vol.), wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 32 - 49 unter verringertem. Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 C erhält man 3,2 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-^2-

29.9.1980

AP C 07 D/221

221271.-- 33g> . _{57 456/11}

methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-1{ 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo t4,2,0"\ oct-2-en, syn-Isomeres, Gemische der E- und Z-Formen, in der Form einer braunen, hellen Me ringe, *^T

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1. - 3δΚ 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (CHßr_), charakteristische Banden (cm ) 3390_f 1805/ 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755, 740

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, ^T in ppm, 0 in Hz) Man stellt folgende Hauptsignale fest:

2,74 und 2,75 (2s, gesamt 3H, -CH₃); 4,09 (s, 3H, SNOCH₃); 6,73 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols).

ν . ·? < s * · 4- * ' - ' * Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 2,99 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3-f(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5~yl)-2-thioyinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in 30 ecm Methylenchlorid und 1,25 ecm Dimethylacetamid, fügt man 0,54 ecm Phosphortrichlorid und rührt 30 Min. bei dieser Temperatur, Man verdünnt mit 500 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit. zweimal 100 ecm einer 2^0±ge,n N^triulfibicarbonatlösung und 'zweimal 200* ecm eine^- halb mit Natriumchlorid gesättigten Lösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C. Der Rückstand wird an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) aufgebracht (Säulendurchmesser 3 cm. Höhe 23 cm). Man eluiert nacheinander mit Cyclohexan-Ethylacetatgemischen: 500 ecm (75 - 25 Vol.),· 750 ecm (50 - 50 Vol.), 1000 ecm (25*- 75VOlT), wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 9-14 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C *2ur Trockne konzentriert, und man erhält 1,55 g 2-Benz-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 27 1 - ^ - 57 466/11

hydryloxycarbony1-7-^2-methoxyimino-2-(2-1 ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C(2~methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en (syn-Isomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in Form einer gelben Heringe.

-*1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755, 740

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - ³^ - 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , /in ppm, O in Hz) Man stellt folgende Hauptsignale fest:

2,77 (s, 3H, -CH₃); 4,09 ('s, 3H, =NOCH₃) ; 6,77 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols).

Man löst 1,47 g 2~ßenzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-C( 2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-*oxo-5-thia-l-aza-bicyclö £4,2.0] oct-2-en, syn-lsomeres, Gemisch der E- und Z-Formen, in 8 ecm Trifluoressigsäure und 0,15 ecm Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei +5 ⁰C und 30 Min. bei 20 ⁰C gerührt und anschließend unter Rühren in 35 ecm Diethylether gegossen. Man filtriert, trocknet und erhält 1 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ~2-carboxy~3-f(2-me.thyll,3,4-thiadiazol-5~yl)-2~thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza~ bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-lsomeres, Gemisch der E- und Z-Formen) in_Form des Trifludracetats,

Rf = 0,50; ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Lösungsmittel: Ethylacetat-Aceton-Essigsäure-lVasser (50-20-10-10 Vol.)].

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050, 945

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cT in ppm, D in Hz) E-Form:

2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,69 und 3,83 (2d, D = 17, 2H₁ -SCH₂-); 3,91 (s, 3H, -OCH₃); 5,23 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,82 (dd, 0 = 4 und 10, IH, H in 7); 6,85 (s, IH,- H in 5-Stellung des

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1, - ^⁰ - 57 466/11

Thiazols); 7,16 und 7,32 (2d, D= 16, 2H, -ClH=Ch[S-); 9,75 (d, ö = 10, IH, -CONH-)

Z-Form:

3,88 und 3,92 (2d, 3 = 17, 2H, -SCH₂-); 6,91 (AB Grenze, 2H,

-CH=CIH-). „ , :

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1, - 33Λ - 57 466/ii

J»

Das 7-Amino-2~benzhydryloxycarbonyl-3- f(2-methyl~l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid~5-thia-l-aza~ bicyclo /*4.2.0j oct-2-en, Gemisch der E- und Z~Formen, kann auf folgende IVeise hergestellt werden:

Man rührt während 16 h bei 20 C ein Gemisch von 7,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3- Γ(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2~thiovinylJ-8-oxo~5-oxid~5-thia-1-aza-bicyclo 14,2.0"} oct-2-en, (Gemisch der E*- und Z-Formen), 120 ecm Acetonitril und 4,57 g p-Toluolsulfonsäuremonohyd*rat. Man verdünnt das Gemisch mit 300 ecm Ethylacetat, wäscht mit 200 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dreimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 /nmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man erhält so 4,32 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3~/"(2~methyl-l,3,4-thiadiazol-5~yl)~ 2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-a'za-bicyclo^s C4.2.0J oct-2-en, in der Form einer rohen braunen Heringe.

Rf = 0,17, fSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel?Dichlorethan-Methanol (85 - 15 Vol.)J,

Das 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/"(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo~5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en (Gemisch der E- und Z~ Formen) kann auf folgende IVeise hergestellt werden:

Man rührt bei 20 ⁰C unter Stickstoff während 17 h ein Gemisch von 13,58 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen), 40 ecm Di-

29,9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - 392 - 57 466/11

methylformamid, 0,13 ecm Trimethylchlorsilan, 2,91 g 2-Methyl-5-mercapto-l,3,4-thiadiazol und 3,85 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin, Man verdünnt das Gemisch mit 500 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit viermal 250 ecm Wasser, 250 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 250 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung, 500 ecm

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 _ 3Ö3 . 57 455/11

Wasser,und zweimal 250 ecm Wasser, gesättigt mit Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 l<Pa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an '50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 47 cm) aufgebracht. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Ethylacetat £500 _v,ccm * (80 - 20 Vol.), 2000 ecm (60 - 40 Vol.) und 8000 ecm (40 - 60 Vol.)], wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 38 - 80 werden gewonnen und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 °C zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 7,91 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol~5-yl)~ 2~thiovinylJ~8~oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in der Form einer hellen braunen Meringe.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760, 745

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , </"in ppm, 3 in Hz)

E-Form: .

1,5 (S, 9H, (CH₃)₃C-); 2,75 (s, 3H, -CH₃); 3,30 und 4,15 (2d, Ο =18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, D = 4,5, IH, H in 6); 5,7 - 5,9 (mt, 2H, -CONH- und H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,15 (d, D = 16, IH, -C^=CHS-); 7,53 (d, D = 16, IH, =CHS-).

Z-Form:

1,5 (s, 9H, (CH₃)₃C-); 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,45 und 4,11

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 27 1. - m - 57 466/11

(2d_f 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (el, 0 = 4,5, IH, H in 6); 5,7 - 5,9 (int, 2H, -CONH- und H in 7); 6,78 (d, 0 = 10, IH, -CH=CHS-); 6,88 (d, 0 = 10, IH, =CHS-); 6,95 (s, IH, -CpOCH-).

Die Gemische der E- und Z-Formen des 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - ^5 - 57 466/11

1-aza-bicyclo £4.2.oJoct-2-en können hergestellt werden nach der nachstehend im Beispiel 47 beschriebenen Methode,

Beispiel 47

Zu einer auf 4 C gekühlten Lösung von 2,89 g 2-syn-Methoxyimino-2-(2~tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 10 ecm Methylenchlorid fügt man 0,71 g Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 40 Min. bei 4 ⁰C und anschließend 30 Min, bei ' 20 C und filtriert die Lösung,

Zu dieser filtrierten, auf -30 ⁰C gekühlten Lösung fügt man eine Lösung von 1,55 g 7~Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-f(l-methyl-5-tetrazolyl-2-thiovinylj-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en (Z-Form) in 13 ecm Methylenchlorid, das mit 0,46 ecm Triethylamin versetzt ist. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1 h 50 Min. bei 20 ⁰C, Man konzentriert darauf das Gemisch unter verringertem Druck (20 mmfrig; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und nimmt den Rückstand in 100 ecm Ethylacetat auf. Man wäscht diese organische Phase mit dreimal 50 ecm Wasser, 50 ecm 0,05 n-Chlorvvasserstoffsäure, 50 ecm einer l%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid halbgesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, Man löst das Konzentrat in 25 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (10 - 90 Vol.) und chromatographiert die Lösung an einer Säule von 300 g Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06 mm) (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 33 cm). Man eluiert mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (10 - 90 Vol.) unter einem Stickstoffdruck von 0,4 bar, wobei man Fraktionen von 110 ecm gewinnt. Nach dem Konzentrieren der Fraktionen 9-17 zur Trockne und dem Trocknen erhält man 0,98 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-f2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1. - ^⁰ ~ 57 466/11

thiazolyl)-acetamido3~3-r(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thio~ vinyrj-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4,2.03 oct-2-en_f syn-Isomeres, Z-Form, in der Form einer gelben Meringe,

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, </" in ppm, D in Hz) 3,81 (s, 3H, ^NCH₃); 3,89 und 4,01 (2d, D = 19, 2H, -S-CH₂-); 4,10 (s, 3H, -OCH₃); 4,66 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 6,24 (dd, 0=4 und 10, IH, H in 7); 6,72 und 6,76 (2d, 0 = 10, 2H, -CH=CIHS-); 6,98 (s, IH, -COOCH-); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazole); 7,07 (s, IH, (C H J₃C-NH-).

Zu einer auf -1O C gekühlten Lösung von 0,93 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido])-3-C(l-methyl-5-tet razolyl).-2-thiovinylJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in 10 ecm Methylenchlorid und 0,39 ecm Dimethylacetamid fügt man 0,17 ecm Phosphortrichlorid und rührt 45 Min. bei der gleichen Temperatur. Man verdünnt das Gemisch mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mml-lg; 2,7 kPa) bei 20 °C zur Trockne. Der Rückstand wird an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 15 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Durchmesser 2 cm, Höhe 8 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 127 1. - 2ÖT- _ 57 _46δ/11

100 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (75 - 25 Vol.), 250 ecm eines Gemischs von 50 - 50 (Vol.) und 250 ecm eines Gemischs von 25 - 75 (Vol.), wobei man· Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 25 °C die Fraktionen 3-7 zur Trockne und erhält 0,74 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-^-methoxyimino^- (2- tritylamino-4- thiazolyl )· acetamido}- *

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - 33S . 57 466/11

3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylj-8-0X0-5-thia-l~azabicyclo £4.2.0] oct-2-en, (syn-Isomeres, Z-Form) in Form einer gelben Heringe. '

— 1 Infrarotspektrum (CHBr-), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755, 740

NMR-Protonenspektrum ' (350 MHz, CDCl₃, (T in ppm, 0 in Hz) 3,56 und 3,69 (2d, 0 = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,81 (s, 3H, > HCH₃); 4,09 (s, 3H, -OCH₃); 5,13 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,99 (dd, D = 4 und 10, IH, H in 7); 6,76 (AB, 0 = 11, 2H, -CH=CH S-); 6,9 (d, Ό = 10, IH, -CONH-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,01 (s, IH, (C H) CNH-).

Man löst 0,67 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-r2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido!]-3-£(l-methyl~5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.07 oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in 3,6 ecm Trifluoressigsäure und 0,07 ecm Anisol. Das Gemisch wird 1 h bei 5 C und anschließend 30 Min. bei 20 ⁰C gerührt und unter verringertem Druck (20mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird erneut in 2 ecm Trifluoressigsäure gelöst, und die Lösung wird unter Rühren in lOccm Ethylether gegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 0,33 g 7-£2-(2-Amino-4~thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3-/"(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]· S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Z-Form) in der Form des Trifluoracetats.

Rf = 0,50 /"Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel: Ethylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10 Vol.)J.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140, 1050

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 _r ^ _m _{57 456/ljL}

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_g, <f in ppm, D in Hz) 3,8 und 3,85 (AB> D = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,93 (s, 3H, >-NCH₃); 4,0 (S/3H, -OCH₃); 5,26 (d, CT = 4,^J IH, H in 6); 5,85 (dd, 0=4 und 10, H in 7); 6,75 (d, D = 11, IH, -ChJ=CH-S-); 6,87 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazole) ; 6,91 (d, O = 11, IH, = CH-S--); 9,34 (d, 3 = 10, IH, -CONH-).

.Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-^( l-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.07 oct-2-en, Z-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt während 16 h bei 25 ⁰C ein Gemisch von 3,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S- C{ 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8~oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo [4,2,03 oct-2-en (Z-Form), 50 ecm Acetonitril und 1,9 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend das Gemisch unter verringertem Drück- (20 mmHg; 2*7 kPa) bei 20 ⁰C und rührt den Rückstand in Anwesenheit von 100 ecm Ethylacetat und 100 ecm einer 5/oigen Natriumbicarbonatlösung. Man dekantiert, wäscht mit 50 ecm einer 5/jigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne. Man erhält so 1,55 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en (Z-Form) in Form einer rohen braunen Meringe.

Rf = 0,21, Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel: Dichlorethan-Methanol (85 - 15 Vol.).

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1271. " ^ " ^{57 4}S⁵/¹*

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/'( 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en (Z-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt auf 60 C unter Rühren unter Stickstoff während lh

29.9.1980

₁^₁ AP C 07 D/221 271

12 7 1. - **3 - 57 466/11

ein Gemisch von 5,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino~8~oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza~ bicyclo [4.2.O^ oct-2-en (Z-Form), 40 ecm Dimethylformamid, 1,88 g l-Methyl-2-mercaptotetrazol und 2,8. ecm' N-Ethyl-N,N-diisopropylarnin. Man verdünnt anschließend das Gemisch mit 250 ecm Ethylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 n-Chlorwasserstoffsäure, zweimal 100 ecm einer 2/oigen Lösung von Natriumbicarbonat und zweimal 100 ecm einer halbgesättigten NatriumcMLoridlösumg, trockrfet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel fixiert und auf eine Säule von 80 ecm Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2 mm).(Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 12 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 250 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (90 - 10 Vol.), 500 ecm eines 80 - 20-Gemischs (Vol.), 1000 ecm eines 70 - 30-Gemischs (Vol.), 2000 ecm eines 60 - 40-Gemischs (Vol.) und 2000 ecm eines 40 - 60-Gemischs (Vol.), wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Man sammelt und konzentriert die Fraktionen 34 - 45 zur Trockne und erhält 3,44 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinylJ~8-oxo-5~oxid-5-thia-l-azä-bicyclo ΖΓ4.2.03 oct-2-en (Z-Form) in Form einer hellen braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755, 740 <·.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, 0 in Hz) 1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 3,81 (s, 3H, > NCH₃); 3,38 und 4,03

29.9.1980

tfX AP C 07 D/221 271

2 2 1271. - 243TJ - 57 466/11

(2d, D = 18, 2H₁ -SCH₂-); 4,58 (d, 0 = 4,5, IH, H in 6); 5,75 (d, 0=9, IH, -CONH-); 5,85 (dd, 0 = 4,5 Und 9, IH, H in 7); 6,70 (d, 0 = 9,5, IH, -CH=CH-S-); 6,79 (d, J = 9,5, IH, =CHS-); 6,98 (s, IH, -COOCH-).

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 _ 12 7 1. - &44 - 57 466/11

Das 2~ßenzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino~8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo Z*4.2.0j oct-2-en kann auf folgende IVeise hergestellt werden: ,..*,

In eine auf -10 C gekühlte Lösung von 180,55 g 2-ßenzhydryloxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamin0-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en oder 3-en (Gemisch der E- und Z-Formen) in 1,4 1 Methylenchlorid, fügt· man"tropfenweise Während 2 h eine Lösung von 55,22 g 85/jiger m-Chlorperbcnzoesäure in 600 ecm Methylenchlorid. Das Gemisch wird mit 1,5 1 einer 5/jigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 1,5 1 Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmBg; 2,7 kPa) bis auf ein Volumen von 300 ecm konzentriert. Diese Lösung wird an einer Säule von 3 kg Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser * 9,2 cm, Höhe 145 cm) chromatographiert. Man eluiert mit Gemischen von Cyclohexan-Ethyläcetat, nacheinander mit 15 (80 - 20 Vol.) und 32 1 (70 - 30 Vol.), wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Die Fraktionen 27 - 28 werden gesammelt und zur Trockne konzentriert, und man erhält 5,56 g der 2-Form des 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-1-azabicyclo £4.2.Oj oct-2-en.

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, lf80, 1050, 1010, 730

NMR-Prot oneηSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm,. D in Hz) 1,49 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 2,44 (s, 3H, -CH₃); 3,36 und 4,04

29.9,1980 AP C 07 D/221 271 12 7 1, - 2·*¹*«. - . 57 466/11

(2d, 3 = 19, 2H, -SCH₂-); 4,44 (d, 3 = 4,5 IH, H in 6); 5,73 (d, 3=9, IH, -CONH-); 5,81 (dd, 3 = 4,5 und 9, IH, H in 7); 6,42 (d, 3=7, IH, -CH=CH OSO₂-); 6,46 (d,3 = 7, IH, =CH 0S0_p-); 6,89 (s, IH, -COOCH-); 7,77 (d, 3=9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

In den Fraktionen 29 - 34 erhält man 26 g des Gemischs der Z-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - «§? - 57 466/11

und E-Formen. ' .

Schließlich erhält man in den Fraktionen 35 - 58 43 g der Ε-Form des Produkts: ' *. -·-

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm*" ) 3420, 1800, 1720, 1505, 1380, 1370, 1195, 1180, 1075, 935, 745

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, D in Hz) 1,48 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 2,46 (s, 3H, -CH₃); 3,16 und 3,81 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,46 (d, D = 4,5, IH, H in 6); 5,73 (d, D = 9, IH, -CONH-); 5,8 (dd, D = 9 und 4,5, IH, H in 7); 6,83 (d, D = 13, IH, -CH=CH 0S0-₂); 6,83 (s, IH, -COOCH-); 7,08 (d, D= 13, IH, =CH OSO₂-); 7,73 (d, D = 9, 2H, H in ortho-Stellung des Tosyls).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo~ 3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /T4.2.0J oct-2-en, (Gemisch der E- und Z-Formen) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 113,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en (Ε-Form) in 1 1 Tetrahydrofuran fügt man eine Lösung von 50 ecm Ameisensäure in 500 ecm 4Vasser. Man rührt die homogehe Lösung bei 20 C während 20 Min., und anschließend konzentriert man auf ein Viertel ihres Volumens unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 -⁰C. Man nimmt das Konzentrat in 2 1 Ethyl-.acetat auf, wäscht, mit zweimal 500 ecm einer 5%igen Natrium-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 127 1 „ sSSa - 57 456/11

bicarbonatlösung, zweimal 500 ecm Wasser und zweimal 500 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und verdampft unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man gewinnt 112,4 g Rohprodukt, die in Lösung in 250 ecm wasserfreiem Pyridin von 5 °C mit 57,2 g Tosylchlorid behandelt werden.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271-S^- 57 466/11

Nach 30 Min. bei 5 °C und 1 h bei 20 ⁰C gießt man die Lösung in 1 1 eines Gemische V/asser-gebrochenes Eis ein. Man trennt die wäßrige Phase ab und wäscht den unlöslichen Anteil mit 300 ecm destilliertem Wasser. Das pastenförmige Produkt wird in 200 ecm Ethylacetat gelöst, man wäscht mit zweimal 750 ecm 1 η-Chlorwasserstoff säure, zweimal 750 ecm einer 5/oigen Natriumbicarbonatlösung und viermal 750 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg ; 2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne, Man erhält 121 g eines Produkts, das im wesentlichen aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-3~ (2~tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza~bicyclo £4.2.0} oct-2-en (Gemisch der E- und Z-Formen) besteht, in Form einer rohen braunen Meringe.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo~5-thia~l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en (Ε-Form) .kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man löst 90,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-methyl-8~oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en in 400 ecm wasserfreiem Ν,Ν-Dimethylformamid. Die erhaltene Lösung wird unter einer Stickstoffatmosphäre auf 80 ⁰C erwärmt. Man fügt anschließend raschfcine'Lösung von 36,1 g Bis-dimethylarnino-t-butoxymethan in 60 ecm wasserfreiem N,N-Öimethylformamid zu, das auf 80 ⁰C vorerwärmt wurde. Das Reaktionsgemisch wird 5 Min. bei 80 C gehalten und anschließend in 3 1 Ethylacetat gegossen. Nach dem Zusatz von 1 1 destilliertem Wasser wird die organische Phase abdekantiert, mit viermal Il destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und in Anweoenheit

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 246« - 57 466/11

von Entfärbungskohle filtriert. Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne und erhält 101 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t,-butoxycarbonylamino-3-(2-dimethylaminovinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en (Ε-Form) in Form einer orangen Heringe.

Rf = 0,29; Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte fCyclohexan

29.9.1980 ^ AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - ^²"¹ " ^{57 465}A¹

Ethylacetat (50 - 50 Vol.)].

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~ methyl~8-oxo-5rthia-l-aza-bicyclo ^4.2,OJ qct-2-*en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 188,6 g 7-t-ßutoxycarbonylamino-2~ ca~boxy-3-methyl-8-oxo-5-thia~l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en in 2100 ecm Acetonitril fügt man tropfenweise während 45*Min. bei einer Temperatur von 25-30 C eine Lösung von 116,5 Diphenyldiazomethan in 800 ecm Acetonitril. Das Reaktionsgemisch wird 16 h bei 22 C gerührt und anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40 .C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 2 1 Ethylacetat gelöst,'und die Lösung wird mit 700 ecm 2 n-Chlorwasserstoffsäure, anschließend mit 700 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumbicarbonatlösung und mit 700 ecm einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert und anschließend unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 600 ecm Ethylacetat unter Sieden gelöst. Man fügt 1 1 Cyclohexan zu, erwärmt unter Rückfluß und läßt anschließend abkühlen. Die erhaltenen Kristalle werden durch Filtrieren abgetrennt, mit dreimal 250 ecm Diethylether gewaschen und anschließend getrocknet. Man erhält 191 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t~ butoxycarbonylamino-S-methyl-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4₀2.0j oct-2-en in Form von weißen Kristallen vom Fp = 179 ⁰C. Beim Konzentrieren der Mutterlaugen auf 500 ecm erhält man eine 2. Fraktion, des Produkts von«32,6 g vom Fp = 178 ⁰C.

29.9.1980

_Λ _ ,, AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 „ VtO - 57 466/11

Das 7-t-Butoxycarbonylamino~2-carboxy-3-methyl-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en kann auf folgende Weise hergestellt werden:

371 g 7-Amino-2~carboxy-3-methyl-8-oxo-5~thia-l~aza-bicyclo

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 '221271. - ***^Λ - 57 466/11

oct-2-en werden in einer Lösung von 307 g Natriumbicarbonat in einem Gemisch von 2 1 destilliertem Wasser und 2 1 Dioxan gelöst. Man fügt während 10 Min. eine Lösung von 421 g t-Butyldicarbonat in 2 1 Dioxan zu. Das Reaktionsgemisc.h y/ird 48 h bei 25 C gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 l<Pa) bei 50 C bis auf ein Restvolumen von etwa 2 1 konzentriert und anschließend mit 1 1 Ethylacetat* und 2 1 destilliertem Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird abdekantiert, mit 500 ecm Ethylacetat gewaschen und mit 6 n-Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von 1500 ecm Ethylacetat auf den pH-Wert 2 angesäuert* Die wäßrige Phase wird zweimal mit 1 1 Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint und mit zweimal 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 50 C verdampft. Man erhält 486 g 7-t-Butoxycarbonylamino-2-carboxy~3-methyl~8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, in der Form von gelben Kristallen vom Fp = 190 C (Zersetzung).

Beispiel 48

Zu einer auf 4 ⁰C gekühlten Lösung von 36,59 g. 2-syn-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure in 135 ecm Methylenchlorid fügt man 8,90 g Dicyclohexylcarbodiimid. Nach 40 Min. Rühren bei 4 ⁰C und 30 Min. bei 20 ⁰C wird die Lösung filtriert. Zu dieser filtrierten auf -30 ⁰C gekühlten Lösung fügt man unter Rühren eine Lösung von 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/*(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (Ε-Form) in 165 ecm Methylenchlorid, versetzt mit 5,8 ecm Triethylamin. Man entfernt das Kühlbad und rührt weiter während 1,5 h. Man konzentriert darauf das Gemisch bei 20 C unter verringertem

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22127 1, - Ήλ- 57 466/11

Druck (20 mmHg; 2,7 kPa), nimmt den Rückstand in 1 1 Ethylacetat auf, wäscht nacheinander mit zweimal 500 ecm Wasser, 500 ecm 0,1 n-Chlorwasserstöffsäure, zweimal 250 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung und anschließend zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne, Man fixiert den Rückstand an 100 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) und bringt das erhaltene Pulver auf eine Säule von 700 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 61 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (80 - 20 Vol.), 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (70 -30 VoI), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (60 - 40 Vol.), 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (50 -.50 Vol.), 6 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.) · und 7,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (30 - 70 Vol.), wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen der Fraktionen 27 - 37 zur Trockne bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und dem Trocknen erhält man 15,52 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-me t hoxyimino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamidoJ-3-/"( 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid~5-thia-l-azabicyclo £4.2.01 oct-2-en (syn-Isomeres, E-FormJ,

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, D in Hz) 3·,28 und 4,06 (2d, D = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,91 (s, 3H,

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - 413 - 57 466/11

;> NCH₃); 4,06 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, 3 = 4_f IH, H in 6); 6,14 (dd, 3=4 und 10, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,94 (s, IH, -COOCH-); 6,99 (d, 3 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,56 (d, 3 = 16, 1H,'=CHS-).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 15,17 g 2-Benzhydryl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - HAH - 57 466/11

oxycarbonyl-7~£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-3-r(l-methyl-5-tetra2olyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 160 ecm Methylenchlorid und 6,4 ecm Dimethylacetamid fügt man 2,8 ecm Phosphortrichlorid und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur. Man konzentriert das Gemisch (bei 20 ⁰C unter 25 mmHg; 3,3 kPa) auf etwa 20 ecm, verdünnt mit 1 1 Ethylacetat und wäscht nacheinander mit zweimal 500 ecm einer 5/oigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren konzentriert man bei"20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa). Der Rückstand wird an 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2 mm) fixiert, das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 250 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2 mm) (Säul'endurchmesser 6 cm, Höhe 37 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 1 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (75 - 25 Vol.), 2 1 eines 50 - 50-Gemischs und 2 1 eines 25 - 75-Gemischs (Vol.), wobei man Fraktionen von 600 ecm gewinnt. Nach dem Verdampfen bei 25 C unter einem verringerten Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) der Fraktionen 4-6 gewinnt man 9,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidο3-3-Γ( 1-methy1-5-tetrazplyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760, 735

29.9.19S0 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - tftS ~ 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, S in ppm, D in Hz) 3,60 und 3,70 (AB, D = 18; 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, ^ NCH₃); 4,10 (s, 3H, -OCH₃);' 5,10 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,95 (dd, P= 4 und 10, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,02 (d, D = 16, IH, -CH=CHS-); 7,04 (d, D = 10, IH, -CONH-); 7,05 (s, IH, -NH-); 7,37 (d, 3 = 16, =CHS-). . \

29,9.1980 . AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 -¹Vk- 57 466/11

Man löst 9,32 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3-/'(l-methyl-5-tet razolyl)-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 50 ecm Trifluoressigsäure und 1 ecm Anisol. Man rührt 1 h bei 4 ⁰C und 30 Min. bei 20 ⁰C, worauf man unter verringertem Druck (0,05 mmHg; 0,007 l<Pa) bei 20 C konzentriert. Man nimmt das Konzentrat mit zweimal 200 ecm Ethylacetat auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 KPa) verdampft. Der Rückstand wird in 100 ecm Diethylether trituriert. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält man 4,87 g eines cremefarbenen Feststoffs, der 80 % erwarteten Produkts und 20 % des N-tritylierten Produkts (gemäß NMR) enthält.

Man löst den vorstehenden Feststoff in 35 ecm Trifluoressigsäure und gießt die erhaltene Lösung unter Rühren in 175 ecm Diethylether ein. Nach dem Filtrieren und Trocknen erhält 'man 4,57 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form, in Form des Trifluoracetats. .

Rf = 0,49 fSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Lösungsmittel: Ethylacetat-Aceton-Essigsäure-Wasser (50-20-10-10)}.

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <Γ in ppm, J- in Hz) ~

3,66 und 3,86 (2d, D = 17, 2H, -SCH₂-); 3,90 (s, 3H, > NCH₃);

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 " ¹^"¹ " 57 466/11

4,0 (s, 3H₁ -OCH₃); 5,20 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,80 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,83 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols);7,0 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 7,1 (d, O =16, IH, =CHS-); 9,7 (d, 0=9, IH, -CONH-).

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271, r ¹Mi- 57 466/11

Das 7~Amino-2~benzhydryloxycarbonyl-3- £(l-methyl-5-tetra-2olyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclO £4.2.0.3 oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt 16 h bei 25 ⁰C ein Gemisch von 34,87 g 2-Benzhydryloxycarbonyl^-t-butoxycarbonylamino-S-f(l-raethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyll-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.OJ oct-2-en, E-Form, 560 ecm Acetonitril und 21,31" g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man konzentriert anschließend das Gemisch bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg) und nimmt den Rückstand in 1 1 Ethylacetat auf. Man neutralisiert unter Rühren mit 500 ecm einer 5/oigen Natriumbicarbonatlösung, dekantiert, wäscht mit dreimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg) bei 20 ⁰C. Man erhält 19,59 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbbnyl-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 oct-2-en (Ε-Form) in Form einer braunen rohen Meringe.

Rf = 0,27 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Lösungsmittel: Dichlorethan-Methanol (85 - 15 Voi;)}.

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tTbutoxycarbonylamino-3-/*(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en (Ε-Form) kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt, auf 60 °C unter Rühren und unter Stickstoff während 1,5 h ein Gemisch von 40,73 g 2-Benzhydryloxy-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - M⁰I - 57 466/11

carbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0j oct-2-en (E-Form), 300 ecm Dimethylformamid, 13,94 g l-Methyl-5-mercaptotetrazol und 20,9 ecm N-Ethyl-N,N-diisopropylamin. Man verdünnt darauf das Gemisch mit 2 1 Ethylacetat, wäscht nacheinander mit dreimal 1 1 Wasser und anschließend 1 1 0,1 η-Chlorwasserstoffsäure, 1 1 einer l%igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 1 1 einer halbgesättigten Natrium-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - /ftO - . 57 466/11

chloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 30 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man gewinnt 35,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-oxid~5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.0.] oct-2-en, Ε-Form, in Form einer braunen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3410,_ä180Q, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760, 745

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, D in Hz) 1,47 (s, 9H, (CH₃J₃C-); 3,32 und 4,15 (2d, D = 17,5, 2H, -SCH₂-); 3,94 (s, 3H, ^NCH₃); 4,56 (d, 0 = 4, IH, H in.6); 5,72 (d, Ό = 10, IH, -CONH-); 5,83 (dd, 0=4 und 10, IH, H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,05 (d, D = 16, IH, -C₁H=CHS-); 7,58 (d, 0 = 16, IH, =CHS-).

Das 2-Benzhydryioxycarbony1-7-1-but oxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (Ε-Form) kann nach der in Beispiel 47 beschriebenen Methode hergestellt- werden.

Beispiel 49

Die Kondensation von 8 g 2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn-Form, und 9,43 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbony1-8-oxo-5-oxid-3-f2~(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-vinyl3-5-thia-l-aza~bicyclo Γ4.2.0} oct-2-en, E-Form, in Anwesenheit von 4,12 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid in 150 ecm Methylenchlorid, führt nach der Chromatographie an Siliciumdioxidgel TEluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (30 - 70 Vol.)] zu 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-t

ι . . 29.9.1980

AP C 07 D/221 271

221271'"-^" ⁵⁷ ⁴⁶⁶S¹¹

amino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-3-£2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines orangen Feststoffs.

Infrarotspektrum (CHBr_), charakteristische Banden (cm" ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1595, 1580, 1515, 1495, 1450, 1210, 1050, 940, 750

NMR-Protonenspektrum

(350. MHz, CDCl₃, <f in ppm, Ό in Hz) 3,31 und 4,09 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 4,08 (s, 3H,-OCH₃); 4,63 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,18 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H des Thiazole); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,10 (s, IH, -NHC(C₆H₅J₃); 7,57 (d, 0 = 14, IH, =CHS-); 9,05 (s, IH, H des Thiadiazols).

Die Reduktion von 6,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-Zürnet hoxyimino-2~( 2-tritylamino-4-thiazolyl )-äcetamidoJ-8-0x0-5-oxid-3-f2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thial-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit 1,21 ecm Phosphortrichlorid in 100 ecm Methylenchlorid in Anwesenheit von 2,78 ecm Dimethylacetat unter den in Beispiel 48 beschriebenen Bedingungen führt" nach Chromatographie an Siliciumdioxidgel [Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (30 - 70 Vol.)} zu 5,05 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido]-8-oxo-3-C2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinyl]-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines orangen Feststoffs.

„λ

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm ) .3400, 2820, 1790, 1725, 1685, 1495, 1450, 1040, 940

29.9.1980

; AP C 07 D/221

2 1271 -W - % " 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl , <f in ppm, Ό in Hz) 3_f59 und 3,70 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 5,11 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,95 (dd, 3 = 4 und 9, IH, H in 7);

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 127 1 _.^_ 57 466/11

6,74 (s, IH₁ H des Thiazole-); 6,98 (s, IH, -COO CH <^ ) ; 7,04 (s, IH, -NHC(C H₅J₃); 9,04 (s, IH, H des Thiadiazols).

Unter den im Beispiel 50 beschriebenen Bedingungen behandelt man 4,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-methoxyiminc—2-(2-tritylamino~4-thiazolyl)~acetamido3-3-0X0-3-/^2-(1,3,4-thiadiazol-2~y 1-thio)-vinylJ-5-thia-1-aza-bicycle· /Γ4.2.ΌΤ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, mit einem Gemisch von 70 ecm Ameisensäure und 13 ecm T/asser. Nach dieser Behandlung erhält man 1,5 g 7-f_p2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-8-oxo-3-f2-(1,3,4-thiadiazol-2-ylthio)-vinyl3-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 2820, 1775, 1675, 1630, 1530, 1490, 1450, 1370, 1040, 750, 700.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, <f in ppm, 3 in Hz) 3,68 und 3,96 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H₁-OCH₃); 5,21 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd, Ό = 4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH, H des Thiazols); 7,18 - 7,22 (massiv, 4H, -NH₂ und -CH=CH-); 9,03 (d, 0=9, IH, -CONH-); 9,60 (s, IH, H des Thiadiazols).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-f2-(1,3,4-thiadiazol-2-yl-thio)-vinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, Ε-Form, wird erhalten durch Behandeln von p-Toluolsulfonsäure-hydrat in Acetonitril bei 35 C mit 2-Benzhydryloxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-f2-(l,3,4-thiadiazol-2-thio)-vinylJ-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0] oct-2-en, E-Form.

Das erhaltene Rohprodukt wird in der Folge ohne Reinigung verwendet.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 1 2 7 1 .. kW - 57 466/11-

Rf = 0,32 ^Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluier-Mittel: 1,2-Dichlorethan-Methanol (85 - 15 Vol.)3.

Unter den in Beispiel 46 beschriebenen Bedingungen behandelt man 15,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3~(tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0Jf oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form mit 2,66 g 2~Mercapto-l,3,4-thiadiazol in 100 ecm Dimethylformamid, in Anwesenheit von 3,93 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. -

Nach dieser Behandlung und anschließender Chromatographie an Siliciumdioxidgel /"Eluiermittel Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.)J gewinnt man 7,2 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines orangen Feststoffs.

Rf = 0,43 CSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (20 - 80 Vol.)3 .

Das 2-Benzhydryioxycarbony1-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo-5-oxid-3-(tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £"4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann, wie im Beispiel 47 beschrieben, hergestellt werden.

Beispiel 50

Zu einer Lösung von 4,4 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid, fügt man 6,2 g 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-essigsäure, syn-Isomeres, kühlt auf 4 C ab und bringt unter Rühren nacheinander 0,1 g 4-Dimethylaminopyridin und 1,89 g Dicyclo-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 ΐ - WS - 57 466/11

hexylcarbodiimid ein. Man entfernt das Kühlbad und rührt 1,5 h bei 20 ⁰C. Man filtriert und konzentriert das Filtrat bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) und nimmt den Rückstand in 500 ecm Ethylacetat auf, wäscht mit 250 ecm 1 n~Chlorwasserstoffsäure, mit zweimal 100 ecm einer 2%igen Natriumbicarbonatlösung, zweimal lOO ecm V/asser und 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt wird, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 0,2 mm) fixiert, und das Pulver wird auf eine Säule von 70 g Siliciumdioxidgel (Säulendurchmesser 2,5 cm, Höhe 30 cm) aufgebracht, die hergestellt wurde aus einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (80 - 20 Vol.); man eluiert nacheinander mit 500 ecm eines Cyclohexan-Ethylacetatgemischs (80 - 20 Vol.), 1000 ecm eines 70 - 30-Gemiechs und 1200 ecm eines 60 - 40-Gemischs, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt.

Die Fraktionen 33 - 42 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man erhält 2 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)~ 2-thiovinyl]~8-oxo~5-oxid-7-f2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamido}-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische.Banden (cm ) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CDCl₃, cT in ppm", 3 in Hz)

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 t - I*»' - 57 466/11

3,72 und 3 (2d, 0 = 18, 2H, -S-CH₂-); 3,96 (s, 3H₁^NCH₃); 4,44 (d, 3 =4, IH, H in 6); 5,35 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,40 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,95 (d, 0 = 16, IH, -ChI=CHS-); 6,97 (s, IH, -COOCH-); 7,60 (d, 3 = 16, IH, =CHS-).

Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 2 g 2-ßenzhydryloxycar-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - ^¹I*"- . 57 466/11

bonyl-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyr]-8-oxo-5-oxid-7~£2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidoJ -5-thia-l-aza-bicyclo /4.2.0J oct-2-en, syn-lsomeres, Ε-Form, in 17 ecm Methylenchlorid und 0,64 ecm Dimethyla.cetamid fügt man unter Rühren 0,302 ecm Phosphortrichlorid. Nach 10 Min. bei der gleichen Temperatur verdünnt man mit 500 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 100 ecm einer 5/bigen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 100 ecm einer gesättigten* Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 10 ecm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung "wird an einer Säule von 150 g Siliciumdioxidgel (0,04 0,06 mm) (Säulendurchmesser 4 cm. Höhe 20 cm), die hergestellt wurde mit einem Gemisch von Cyclohexan-Ethylacetat (65 - 35 VoL)₁ chromatographiert. Man eluiert mit 2 1 des gleichen Gemischs unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 120 ecm gewinnt.

Die Fraktionen 6-21 werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert, und man erhält 0,85 g 2-Benzhydryloxyaarbonyl-3-£"(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-7-/*2-(2-tritylamino-4- thiazolyl)-2-trityloxyiminoacetamidoj-5-thia-l-aza-bicyclo /4.2.Oj oct-2-en (syn-lsomeres, Ε-Form) in Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950, 750, 710

NMR-Protonenspektrum . . _% , . . ., (350 MHz, CDCl₃, cTin ppm, D in Hz)

29.9.1980

AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - m - 57 466/11

3,43 und 3,50 (2d, 0 = 18, 2H, -S-CH₂-); 3,94 (s, 3H, > NCH₃); 5,09 (d, D = 4, IH, H in 6); 6,10 (dd, 3 = und 9, IH, H in' 7); 6,41 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazols); 6,71 (s, IH, )C₆H₅)₃ CNhI-); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 6,97 (d, Ο = 16, IH, -CH = CHS-).

29;9.1980 : AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - h& - . 57 466/11

Man behandelt eine Lösung von 0,85 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-7-f2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-trityloxyimino-acetamidoj-5-thia-1-aza-bicyclo /"4.2.Ό3 oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in 10 ecm Tetrahydrofuran mit 10 ecm wäßriger 50 Vol.-böiger Ameisensäure während 30 Min. bei 50 C, Man konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2_f7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 ecm Ethanol bei 60 C aufi läßt abkühlen, isoliert die aufgetretenen Kristalle am Filter, wäscht mit zweimal 10 ecm Diethylether und trocknet. Man erhält 0,24 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-f(l-methyl~5~tetrazolyl)- ^-thiovinyll-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en (syn-Isomeres, Ε-Form) in der Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610, 1405

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d₆, tf in ppm, D in Hz)

3,65 und 3,91 (2d, D = 18, 2H, -S-CH₂-); 4,97 (s, 3H_f;>NCH₃) .5,25 (d, 3 = 4, IH, H in 6); 5,90 (dd/3 = 4 und 9,. IH, H in 7); 6,76 (s, IH, H in 5-Stellung des Thiazole); 6,96 (d, D = 14, IH, -CH = CHS-); 7,07 (d, D = 14, IH, =CHS-); 9,50 (d, 0 = 9, IH, -CONH-).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~3~C(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.OJ oct-2-en, Ε-Form, kann erhalten werden, ausgehend von 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-f( 1-methyl-5-tetrazplyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-azabicyclo /4.2.0J oct-2-en, Ε-Form, wobei man, wie vorstehend im Beispiel 48 beschrieben, arbeitet.

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 1 27 1 -· Λ20 - 57 466/11

Das 2-Ben2hydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/T( 1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-S-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza-bicyclo-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1. -»^4» 57.466/11 .,

oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man rührt bei 25 °C während 3 h ein Gemisch von 0,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo~5-oxid~5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.0} oct-2-en, E-Form, 8 ecm Dimethylformamid, 0,3 g 5-Mercaptol~methyl-tetrazol und 0,45 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man verdünnt mit 200 ecm Ethylacetat, wäscht* mit zweimal 100 ecm Wasser, 100 ecm 0,1 η-Chlorwasserstoff säure, 100 ecm einer 2^igen Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,04) (Säulendurchmesser 1,5 cm. Höhe 15 cm) chromatographiert, man eluiert mit 0,5 1 eines Cyclphexan-Ethylacetatgemischs (50 - 50 Vol.) ...unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt.

ο Die Fraktionen 10 - 21 werden bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 0,15 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3~ £"( 1-methyl-5-tetrazolyl)~2~thiovinyl3-8-oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-.bicyclo £4.2.0} oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers,

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5~oxid-5-thia-l~aza-bicyclo f4,2.0j oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf -10 C gekühlten Lösung von 1,65 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxym.alonyloxy-

29.9.1980 AP C 07 d/221 271 2 2 1 2 7 1 - lift - 57 466/11

vinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.oj oct-2-en, E-Form, in 3 ecm Methylenchlorid fügt man tropfenweise unter Rühren während 10 Min. eine Lösung von 0,63 g 85%iger m-Chlorperbenzoesäure in 8 ecm Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -10 C bis -15 C, nimmt den Rückstand in 50 ecm Methylenchlorid auf, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 ... !φ 57 466/11

50 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,_f7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 0,5 1 eines Methylenchlorid-Ethylacetatgemischs (95 - 5 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 20 ecm gewinnt.,_? Die ..Fraktionen 5 - 10 , werden bei 20 ⁰C unter 20 mmHg f2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, und man gewinnt 0,8 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-oxid~5~thia-l-aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3420, 1795, 1725, 1640, 1500, 1460,- 1395, 1370, 1160, 1050, 940, 760, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, «Tin ppm, 0 in Hz) 1,29 (t, Ο = 7, 3H, -CH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,24 und 3,95 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,45 (s, 2H, -OCOCH₂-); 4,23 (q, 0 = 7, 2H, -OCH₂-); 4,55 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,76 (d, 3=9, IH, -CONH-); 5,83 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,98 (s, IH, -COOCHc=C); 7,61 (d, D = 11, IH, , -ChI=CHO-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.O} oct-2-en, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 1271 - ^ - 57 466/11

Zu einer auf -30 ⁰C gekühlten Lösung unter Stickstoff von 5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-t-butoxycarbonylamino-3-(2-oxoethyl)-8TOXo-5-thia-l-a2a-bicyclo £4,2,0j oct-2-en, in 50 ecm Methylenchlorid fügt man 1,4 ecm Triethylamin und tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 1,5 g Ethoxymalonylchlorid in 10 ecm Methylenchlorid. Man rührt 1 h bei -30 C, verdünnt mit 50 ecm Methylenchlorid, wäscht mit dreimal 50 ecm einer gesättigten

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 - Hb5 - 57 46.6/11

Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 5 ecm Ethylacetat auf, fügt die Lösung in 50 ecm Diisopropylether ein und dekantiert die überstehende Flüssigkeit. Man nimmt das gummiartige Produkt in 5 ecm Methylenchlorid auf und vertreibt das Lösungsmittel bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa), Man gewinnt 2,4 g einer blaßgelben Meringe, die hauptsächlich besteht aus 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-tbutoxycarbonylamino-3-(2-ethoxymalonyloxyvinyl)~8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, E-Form,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm J 3380, 1785, 1720, 1635, 1510, 1500, 1455, 1395, 1370, 1160, 955, 760, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃) <f in ppm, 3 in Hz)

1,29 (t, 0=7, 3H, -OCH₂CH₃); 1,48 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,46 (s, 2H, -COCH₂CO-); 4,23 (q, 0 = 7, 2H, -OCH₂-); 5,02 (d, D=H, IH, H in 6); 5,22 (d, 0=9, IH, -CONH-); 5,64 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,95 (s, IH, -COOCHc); 7,05 und 7,60 (2d, 3 = 12, 2H, -CH=CH-).

Beispiel 51

Zu einer auf +5 C gekühlten Lösung von 4,37 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3- £( l-methyl-5-tet vinyll-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, Ε-Form, in 100 ecm Methylenchlorid, fügt man 3,8g 2-(2-Tritylam*Lno-4-thiazoly!)-2-viny£oxyimino-'essigsäure, syn-Form, hergestellt nach der BE-PS 869 079; 0,10 g 4-Dimethylaminopyridin und 2,06 g NiN'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 2 h bei 20 ⁰C, verdünnt mit 500 ecm Ethylacetat, wäscht mit 200 ecm 1 n-Chlorwasserstoff-

29.9.1980 AP C 07 D/221 127 1 - *1> - 57 466/11

säure, zweimal 200 ecm einer 5/oigsn Natriumbicarbonatlösung und 200 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Man chromatographiert den Rückstand an einer Säule von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 35 cm). Man eluiert mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.) und 2 1 eines 30 - 70-(VoI.)-Gemischs, unter einem Druck von 40 kPa, wobei man Fraktionen von 120 ecm sammelt. Man verdampft die Fraktionen 32 - 39 bei 20 ⁰C unter 20 mmHg, 2,7 kPa zur Trockne und erhält 3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£(lmethyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyll-8-oxo-5-oxid-7-£2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamidoJ-5-thia-1-aza-b'icyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe.

Man behandelt dieses Produkt wie vorstehend im Beispiel beschrieben und erhält 7~/2-(2-Aminö-4~thiazolyl)-2-vinyloxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-r(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]J-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika identisch mit den .vorstehend im Beispiel 45 beschriebenen sind.

Beispiel 52

Man arbeitet in der gleichen Weise, wie im Beispiel 45 beschrieben und kondensiert 3,45 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-r(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, Ε-Form, und 3,1 g 2-Cyanomethoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn-Isomeres, (hergestellt nach der DE-OS 28 12 625) in 200 ecm Methylenchlorid in Anwesenheit von 100 mg 4-Dimethylaminopyridin und 1,48 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man reinigt in analoger Weise und gewinnt 2,01 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-cyanomethoxyimino-2-

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - 45> - 57 466/11

(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-3- r(l-methyl-5-tetra2olyl)-2-thiovJryl3-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-a2a-bicyclo £4,2,OJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer orangen Meringe,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3330, 1800, 1720, 1685, 1625, 1525, 1495, 1450, 1210, 1040, 750, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cT in ppm, 0 in Hz) 3,27 und 4,10 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,90 (s, 3H, -CH₃); 4,62 (d, 0=4, IH₁ H in 6); 4,86 (s, 2H, -OCH₂-); 6,08 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7);.6,76 (s, IH, H des Thiazols); 6,92 (s, IH, -COOCH er); 6,99 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,50 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 7,58 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Man behandelt wie im Beispiel 45 2,,Ol g 2-Benzhydryloxycarbony1-7-£2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -acetamidq}-3-r(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5~oxid~5-thia-l-aza-bicyclo Γ4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 21 ecm Methylenchlorid und 0,78 ecm Dimethylacetamid mit 0,365 ecm Phosphortrichlorid. Man reinigt durch analoge Chromatographie und gewinnt 1,14 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-f2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-£(i~methyl-5-1etrazolyl)~2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo Z*4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer cremefarbenen Meringe.

Rf = 0,32 fSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte, Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (50 - 50 Vol.)3.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 Ί 2 7 1 - ik& - 57 466/11

Geht man vor, wie im Beispiel 45 beschrieben, ausgehend von 1,13 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-7-£*2-cyanomethoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3- £( l-methyl-5-tetrazolyl)~2-thiovinyl]]~8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, so erhält man 0,53 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1. - W - 57 466/11

cyanomethoxyimino-acetamido3-2-carboxy-3-f(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /!4.2. oct-2-en, syn-isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 1770, 168O₁ 1620, 1530, 1380

NMR-Protonens'pekt rum

(350 MHz, DMSO dg, ff in ppm, 0 in Hz) 3,66 und 3,88 (2d, D = 18, 2H, -SCHg-); 4,02 (s, 3H, -CH₃); 5,0 (6,. 2H, -OCH₂-); 5,22 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,80 (dd_# Ο = ,4*und 9, IH, H in *7); 6,89 (s, IH, H des'Thiazole)); 6,99 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,12 (d, 0 = 16, IH, =CHS-); 9,82 (d, 0=9, IH, -CONH-).

Beispiel 53

Man rührt lh bei 60 ⁰C und unter Stickstoff ein Gemisch von 1,16 g 7~Amino-2-benzhydryloxycarbonyl~8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.oJ oct-2-en, E-Form, 35 ecm Dimethylformamid, 1,67 g 5-f2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthioJ-2-methyl-1,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres, und 0,35 ecm Ν,Ν-Diisopropylethylamin. Man verdünnt das Gemisch mit 140 ecm Ethylacetat, wäscht die Lösung mit dreimal 70 ecm Wasser, trodinet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 25 ecm Methylenchlorid auf, fügt 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2 mm) zu, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und bringt das Pulver auf eine Säule von 35 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm) auf. Man eluiert nacheinander mit 100 ecm eines Cyclohexan-Ethylacetat-Gemischs (80 - 20 Vol.), 250 ecm eines 60 - 40-Gemischs (Vol.), 500 ecm eines 40 - 60-Gemischs

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 127 1, .440- 57 466/11

(Vol.), 500 ecm eines 20-80-Gemischs (Vol.) und 500 ecm reinem Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 17 - 26 zur Trockne und gewinnt 0,56 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7~f2-methoxyimino-2- (2-tritylamino-4-thiazolyl )-acetamidoJ-3-(j2-(2-methyl-1,3,4-1 hiadiazol-5-ylthio)-vinyl3-8-oxo~5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer rosefarbenen Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935, 750

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, J*in ppm, 3 in Hz) 2,72 (s, 3H, -CH₃); 3,28 und 4,08 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,07 (s, 3H, -OCH₃); 4,60 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,16 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,95 (s, IH, -COOCH-); 7,07 (s, IH, -NhI C(C H₅J₃); 7,23 und 7,33 (2d, D = 16, -CH=CH-).

Zu einer Lösung von 5,11 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-r2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thioviny13~8-oxo-5-thial-aza~bicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 2,1 ecm Dimethylacetamid in 50 ecm Methylenchlorid fügt man bei -8 ⁰C und unter Rühren 0,93 ecm Phosphortrichlorid. Man rührt 1 h bei -8 C und verdünnt das Gemisch mit 1 1 Ethylacetat, wäscht mit zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 250 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - ΛΗ4 - 57 466/11

Trockne. Das in 50 ecm eines Gemische von Cyclohexan-Ethylacetat (40 - 60 Vol.) gelöste Produkt wird an einer Säule von 150 g-Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 5 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 3 des vorstehenden Gemische unter einem Drück von 4 kPa, wobei man Fraktionen von 125 ecm gewinnt. Die Fraktionen 10 werden

29.9.1980

I AP C 07 D/221 271

22 127 1 ~ 4*ß/ 57 466/11

bei 20 C unter 20 mmHg (2_f7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man gewinnt 2,69 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-rnethoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-3- C(2~methyll,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo £4,2,03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer gelben Meringe.

— 1

Infrarotspektrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm )

3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, cf in ppm, 3 in Hz)

2,75 (s, 3H₁-CH₃); 3,60 und 3,69 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 4,09 (s; 3H, -OCH₃); 5,09 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,93 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazols); 6,98 (s, IH, -COOCH-); 7,0 (s, IH, -NH-C(C₆H₅J₃); 7,22 (d, 0 = 14, IH, -CHI = CHS-).

Man rührt bei 50 C während 15 Min. ein Gemisch von 2,37 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-/2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-3-f(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)- ^-thiovinylj-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 30 ecm Ameisensäure, die mit 14 ecm Wasser versetzt ist. Man läßt abkühlen, verdünnt mit 16 ecm Wasser und filtriert. Man konzentriert das Filtrat bei 30 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Feststoff wird bei 50 C in 35 ecm Ethanol während 25 Min, gerührt. Man filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Ethylether und trocknet. Man gewinnt 1,18 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoJ-2-carboxy-3~r(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-S-oxo-ö-thia-l-aza-bicyclo

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 27 1 - *Π3>- 57 466/11

£4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_f.in der Form eines gelben Pulvers.

* —I

Infrarotspektrum (KBr)₄ charakteristische Banden (cm ) 3400, 32.00, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045,

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 127 1 - ^⁴^*- 57 466/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ DMSO d_&, cT in ppm, D in Hz) 2,74 (s, 3H, -CH₃); 3,67 und 3,94 (2d, ö = 18, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, -OCH₃); 5,21 (d, J = 4, IH, H in 6); 5,80 (2d, O = 4 und 9, IH, H in 7); 6,75 (s, IH, H des Thiazole); 7,12 und 7,17 (2d, D = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,20 (s, 2H, -NH₂); 9,63 (d, D = 9, IH, -CONH-).

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, E-Form, kann auf folgende Weise erhalten werden:

Man rührt bei 35 C während 2 h eine Lösung von 54,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,03 oct-2~en, Ε-Form, und 30,4 g p-Toluolsulfonsaure-hydrat in 1,4 1 Acetonitril. Man konzentriert bei 30 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, nimmt in 1 1' Ethylacetat. auf, wäscht mit zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 500 ecm einer halbgesättigten Lösung von Natriumchlorid, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 200 ecm Ether trituriert. Man erhält 28,13 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo-5-oxid~3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Pulvers.

Rf = 0,32, Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte CMethylenchlorid-Methanol (85 - 15 Vol.)].

Das 5-f2-Methoxyimino-2~(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetylthiol-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden,:

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1271 " W* ~ ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

Zu einer auf 4 C gekühlten Lösung von 8,88 g £2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)]-essigsäure, syn-Isomeres, und 2_f64 g 5-Mercapto-2-methyl-l,3,4-thiadiazol in 200 ecm Ethylacetat fügt " .

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 127 1 .. 44ί> - 57 466/11

man unter Rühren auf einmal 4,96 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 4 C, filtriert die Suspension, wäscht mit zweimal 200 ecm Wasser, zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert, konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 20 ecm und filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ecm Petrolether verdünnt, man filtriert und gewinnt 6,2 g gelbes Pulver, das dem erwarteten Produkt ent^richt.

Die Reinigung erfolgt in folgender Weise: Man behandelt das vorstehende Produkt mit 200 ecm Cyclohexan unter Rückfluß, filtriert in der Wärme, konzentriert das Filtrat auf 30 ecm (bei 20 ⁰C unter 20 mmHg; 2,7 kPa), filtriert und gewinnt 4,5 g 5-f2-Methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio3-2-methyl-l,3,4-thiadiazol, syn-Isotneres.

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃, <Γ in ppm, 0 in Hz) 2,85 (s, 3H, -CH₃); 4,08 (s, 3H, =N0CH₃); 6,60 (s, IH, H des Thiazols)

Infrarotspektrum (CHBr₃); charakteristische Banden (cm" ) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050, 900

Beispiel 54 .

Man rührt 5 h bei 60 C und unter Stickstoff ein Gemisch von 0,23 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8~oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /14.2.03 oct-2-en, E-Form, 15 ecm Dimethylformamid, 0,40 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-C2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thia· zolyl)-acetylthioj-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin, syn-Isomeres, und 0,07 ecm

29.9.1930

AP C 07 D/221 271

2 12 7 1, " ^⁴ ^ " ⁵⁷

N₁N-Diisopropylethylamin, Man verdünnt mit 60 ecm Ethylacetat, wäscht die Lösung mit dreimal 30 ecm Wasser und 'anschließend zweimal 30 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 10 ecm Methylenchlorid auf, fügt 2 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) zu und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Das erhaltene Pulver wird auf eine Säule von 8 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,2 cm) aufgebracht. Man eluiert nacheinander mit 50 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (80 - 20 Vol.), 100 ecm eines 60-40-(VoI.)-Gemischs, 100 ecm eines 40-60-(VoI.)-Gemischs, 200 ecm eines 20-80-(Vol.)-Gemischs und 200 ecm reinem Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) die Fraktionen 12 - 19 zur Trockne und gewinnt 0,19 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-{C4-(2',2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-S-oxo-S-oxid-S-thia-1-aza- . bicyclo £4.2.Oj odt-2-en, syn-Isomeres", Ε-Form, in der Form einer beigen Meringe.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in ppm, D in Hz) 3,34 und 4,12 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,40 (s, 6H, -OCH₃); 3,94 - 4,06 (m, 5H, -OCH₃ und >NCH₂-); 4,60 - 4,68 (m, 2H, H in 6 und -CH( OCH₃J₂) ; 6,07 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7);

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1, . ltft . 57 466/11 -

6,70 (s, IH, H des Thiazols) ; 6,82 (d, D = 16, IH, -ChI=CHS-); 6,96 (s, IH, -COOCH-).

Die Reduktion des Sulfoxids und die Entfernung der Schutzgruppen erfolgen wie vorstehend im Beispiel 16 beschrieben. Man erhält so 7-£2-(2-Amino-4~thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido)-2-carb-

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1. -*- ^tH9 - .57 466/11

oxy-3-£T5,5-dioxo-4-f ormylmethyl-l^.Sjö-tet rahydro-l^^- triazin-S-yll-^-thiovinylJ -S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0'] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, dessen Charakteristika identisch mit denen des in Beispiel 16 erhaltenen Produkts sind.

Das 4-(2,2-Dimethoxy ethyl)-5,6^10X0-3-£2-meth oxy im ino-2-( 2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthioJ-1,4,5,6-tetrahydro- _:i 1,2,4-triazin, syn-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf 4 C gekühlten Lösung von 0,89 g ^-Methoxy-, imino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)J-essigsäure, syn-Isomeres, und 0,47 g 4-(2,2-Dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-l,2,4·· perhydrotriazin in 20 ecm Dimethylformamid fügt man auf einmal 0,50 g N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt lh bei 4 ⁰C und anschließend 3 h bei 20 ⁰C. Man filtriert die

« . : : &

Reaktionssuspension, verdünnt das Filtrat mit 100 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm Wasser, zweimal 50 ecm einer l^igen Natriumbicarbonatlösung und zweimal 50 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Man trituriert den Rückstand in 10 ecm Isopropylether und erhält nach dem Filtrieren und Trocknen 0,91 g ^-^^-DimethoxyethylO-Siedioxo-3-£2-methoxyimino~2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthioj-l,4,5,6~tetrahydro-l,2,4-triazin, syn-Isomeres, in der Form eines gelben Pulvers.

NMR-ProtonenSpektrum

(80 MHz, CDCl₃, (T in ppm, D in Hz)

3,30 (s, 6H, -OCH₃); 4,05 (s, 3H, =NOCH₃); 4,28 (d, 0=5,

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - **50 - 57 466/11

2H, > NCH₂-); 4,66 (t, 0=5, IH, -CH=); 6,68 (s, IH, H des Thiazols)

Infrarotspektrum (CHBr^); charakteristische Banden (cm ) 3380, 1720, 1585, 1525, 1490, 1450, 1040 900, 750, 730

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - tel - 57 466/11

Beispiel 55

Man erwärmt bei 60 C während 6 h unter Stickstoff ein Gemisch von 0,614 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-8-oxo~ 5~oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)~5-thia-l-aza~bicyclo £4.2.0} oct-2«-en, E-Form, 50 ecm Dimethylformamid und 0,70 g 4-(2~t~ butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-3-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthioJ-l,4,5,6-tetrahydrol,2_#j4-triazin-, syn-Ispm.ere.s. Man verdünnt das Gemisch «mit li50 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 120 ecm i'/asser, zweimal 100 ecm 1« n-Chlorwasserstoffsäure, 100 ecm Wasser und 100 ecm Wasser, das mit Natriumchlorid gesättigt ist, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Der Rückstand wird an einer Säule von 40 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2,5 cm. Höhe 29 cm) chromatographiert. Man eluiert mit 1 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Die Fraktionen 3-6 werden bei 20, C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert.

Man gewinnt 0,21 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro- l,2,4-triazin-3-yl-J-2-thiovinylJ-7-/^#2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-oxid~5-thia-l-aza -bicycle £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeros, Ε-Form, in der Form einer braunen Meringe.

Behandelt man dieses Produkt, wie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben, so erhält man 7-f2-(2~Amino-4~thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido3-3~{£4~(2-aminoethyl)-5,6-dioxol,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl] -2-thiovinylJ-2-carbpxy-Srthia-l-aza-bicyclo f4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, als Formiat, dessen Charakteristika identisch mit denen des Produkts von Beispiel 28 sind.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 " ^^ " ^{57 456}/^1:L

Der als Ausgangsmaterial verwendete Thioloester kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer auf +4 ⁰C gekühlten Lösung von 2,17 g 2-Methoxyimino-2-

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 " ^ ' ^{57 456}A¹

(2-tritylamino-4-thiazolyl)-essigsäure, syn-isomeres, und 1,05 g 4~(2-t-Butoxycarbonylamino-ethyl)-5,6-dioxo-3-thioxo-1,2,4-perhydrotriazin in 50 pcm Ethylacetat, fügt man 1,11 g N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Man rührt 4 h bei 20 C₁ * filtriert und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne. Der Rückstand wird in 20 ecm Methylenchlorid aufgenommen, und die Lösung wird in 250 ecm Diisopropylether eingegossen. Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,73 g 4-(2-t-Butoxycarbonylaminoethyl)~5,6-dioxo-3-£2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetylthio}-l»4,5, 6-tetrahydro-l,2,4-triazin, syn-isomeres, in der Form eines gelben Pulvers,

— 1 Infrarotspoktrum (CHBr,), charakteristische Banden (cm ) 3440, 3390, 2820, 1710, 1585, 1530, 1450, 1390, 1370, 1050, 955, 900, 755

Beispiel 56 .

Man fügt 0,18 g Thioharnstoff zu einer Lösung von 1,4 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom~2~hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-/"(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo ^4.2.Oj oct-2-en, syn-isomeres, Ε-Form in 25 ecm Ethanol, 25 ecm Tetrahydrofuran und 5 ecm Wasser und rührt 4 h bei 20 C. Die Lösung wird unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man trituriert den Rückstand mit 10 ecm Wasser, bringt den pH-Wert.mit einer Natriumbicarbonatlösung auf 7, filtriert die Ausfällung, wäscht sie mit 5 ecm Wasser und trocknet sie. Man erhält 1,3 g eines hellbeigen Feststoffs, der in 10 ecm Chloroform gelöst wird. Die erhaltene Lösung wird tropfenweise* zu 100 ecm Isopropylether unter Rühren gefügt. Das unlösliche Material wird filtriert, erneut in 25 ecm Tetrahydrofuran gelöst, die gebildete Lösung wird in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und bis auf ein Vo-

.29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - itfH- 57 466/11

lumen von 5 ecm unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) konzentriert. Man fügt zu dieser Lösung 25 ecm Ethylacetat. Der gebildete Feststoff wird filtriert, mit 10 ecm Ethylacetat gewaschen und getrocknet. Man erhält so 0,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-C2-hydroxyimino-2-(2-amino-4-t hiazolyl)-acetamid ο]-3-Γ(2-ΐτιβΐ hyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl^J-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in Form eines beigen Feststoffs.

., -. · —1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745, 705

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , <fin ppm, 3 in Hz) 2,71 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,72 und 3,98 (2d, 0 =18, 2H, -SCH₂-); 5,28 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,90 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,80 (s, IH, H des Thiazols); 5,98 (s, IH, -COOCH, =r ); 7,05 (d, 0 = 16, IH, -CH=CHS-); 7,26 (d, 0 = 16, IH, -CH=CfHS-); 9,65 (d, 0=9, IH, -CONH-); 11,85 (s breit, IH, =NOH-).

Man löst 0,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2-hydroxy imino-2-(2-amino.-4-thiazolyl )-a ce tarn idqj -3- £(2-methyl-1,3,4- th iadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3~8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo &-.2.01 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 6 ecm 98^jiger Ameisensäure. Man fügt 6 ecm destilliertes Wasser zu und bringt während 15 Min. auf 60 ⁰C. Die trübe Lösung wird abgekühlt, in Gegenwart von Entfärbungskohle filtriert, und das Filtrat wird unter verringertem Drucks(20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man fügt 10 ecm Ethanol zum Rückstand, konzentriert unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne, wiederholt diese Arbeitsweise zweimal

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - ^55 - 57 466/11

und bringt anschließend die Suspension des Rückstands mit 10 ecm Ethanol zum Rückfluß, kühlt ab, filtriert und trocknet unter verringertem Druck (0,5 mmHg; 0,07 kPa), Man erhält so 0,07 g 2~Carboxy~7-/^>2-hydroxy~imino-2-(2-amino-4-thiazolyl) -acetamido)-3-r(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyll-e-oxo-S-thia-

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - ¹^ ~ 57 466/11

1-aza-bicyclo £4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Feststoffs.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3600, 2200, 177O₁ 1660, 1630, 1530, 1390, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , (Γ in ppm, 0 in Hz) 2,74 (s, 3H, -CH₃ Het); 3,64 und 3,90 (2d, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 5,20 (d, 3=4, IH, H in 6); 5,80 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,65 (s, IH, H des Thiazols); 7,08 (s breit, 2H, -NH₂); 7,10 und 7,20 (2d, 0 =14, 2H, -CH=CH-S-); 9,46 (d, 0=9, IH, -CONH-); 11,28 (s breit, IH, =NOH).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-j-2-hydroxy im ino-3-oxobutyramido)-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man suspendiert bei 10 C 1,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxo-butyramido)-3-f(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl}-8-oxo-5-thia~l-aza-bicyclo £4,2.0} oct-2-en, Ε-Isomeres, in einem Gemisch von 23 ecm Tetrahydrofuran und 4,7 ecm Wasser. Man fügt anschließend 7,8 ecm Essigsäure zu, kühlt auf 0 C mit Eis ab", fügt eine Lösung von 0,187 g Natriumnitrit in 2,3 ecm Wasser zu und läßt das Reaktionsgemisch während 4 h auf 20 C ansteigen. Die erhaltene Lösung wird mit 150 ecm Eiswasser verdünnt. Die Ausfällung wird filtriert, in 100 ecm Ethylacetat gelöst, die organische Phase wird zweimal mit 25 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal mit 25 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesium-

29.9,1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - 45?- - 57 466/11

sulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man"erhält so 1,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-(4~brom-2-hydroxyimino-3-oxobutyramido)-3-£(2-methyl~l,3_J4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo~5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in

29.9.1980 AP C 07 D/221 • 2 2 12 7 1 _ *t5g _ 57 465/11

Form eines braunen Feststoffs.

— 1 .Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ CDCl₃, (T in ppm, ö in Hz) 2,76 (s, 3H, -CH₃Het); 4,53 (s, 2H, -COCHgBr); 5,12 (d, 0 =4, IH, H in 6); 5,85 (dd, D = 4 und 9, IH, H in 7); 7,01 (s, IH, -COOCH); 9,43 (d, 0 = 9, IH, -CONH-);.16,50 (s breit, IH, =NOH).

Eine Lösung von 5,79 g Brom in 3,53 ecm Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer Lösung von 3,04 g Diketen in 3,53 ecm Methylenchlorid bei -30 C während 35 Min. gefügt. Diese Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 Min. gerührt. Man entnimmt ein Zehntel dieser Lösung und fügt es tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 1,38 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-/"(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4,2.0j oct-2-en, Ε-Isomeres, und 1,11 ecm Bis-trimethylsilylacetamid in 20 ecm Ethylacetat bei -15 C während 10 Min., und die Lösung wird bei der gleichen Temperatur 30 Min. gerührt. Man fügt darauf 20 ecm Wasser zu, dekantiert, wäscht die organische Phase dreimal mit 10 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie und konzentriert sie unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne. Man erhält so 1,9 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-(4-brom-3-oxobutyramido)-3-C(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, E-Isomeres, in der Form eines braunen Feststoffs.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1780, 1720, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760, 700

29,9.1980

AP C 07 D/221 271

22 127 1 ^ _57466/11

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz₁ CDCl₃₁ <f in ppm, D in Hz) 2,75 (s, 3H, -CH₃ heterocyclisch); 3,58 und 3,84 (2d, ö = 19, 2H, -.SCH₂-); 3,75 (s, 2H, -COCH₂CO); 4,03 (s, 2H, -CH₃Br); 5,04 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,85 (dd, D =4 und 9, IH, H in 7); 6,98 (s, IH, -COOCH < ).

Das 7-Amin0-2-benzhydryloxycarbony1-3-^(2-methyl-1,3,4-thiadiazol-5-yl )-2-thiovinylJ -8-0x0-5-thia-1-a'za-bicyclo £4.2,O) oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Suspension von 9,2 g 2~Benzhydryloxycarbonyl~7-t~ butoxycarbonylamino-3-£(2~methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylj"~8-oxo~5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.Oj^ oct-2-en, Ε-Isomeres, in 138 ecm Acetonitril fügt man bei 35 C während 3 Min. eine Lösung von 8,43 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat in 45 ecm Acetonitril. Das Gemisch wird homogen,

ο und man hält 40 Min. bei 38 C und gießt anschließend dieses Gemisch in eine Lösung von 7,44 g Natriumbicarbonat in 600 ecm Wasser ein. Das Gemisch wird mit 300 ecm Ethylacetat und anschließend m-it dreimal 100 ecm Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden vereint, mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit . zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne konzentriert. Man erhält so 6,8 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-r(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylÜ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4_#2.0H oct-2-en, Ε-Isomeres, in Form eines braunen gummiartigen Produkts.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - ^⁰ - ⁵⁷ 466/11

••I Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 3400, 3340, 17S0, 1720, 1670, 1560, 1500, 1455, 950, 760, 745, 700

NMR-Protonenspektrum

(80 MHz, CDCl₃ <f in ppm, 0 in Hz)

29.9.1980 AP C 07 D/221 221271 -W-* 57 466/11

2,72 (s, 3H, -CH₃ heterocyclisch); 3,46 (s breit, 2H, -SCH₂-); 4,77 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,00 (d, D = 4, IH, H in 7) ; 7,0p (s,. IH, -COOCHxT); 7,18 (s breit, 2H, -CH=CH-).

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-f(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl3-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.O] oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-r(2-methyl-l,3,4-thiadia2ol-5-yl)-2-thiovinylJ-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, Ε-Isomeres, und 10,9 ecm Dimethylacetamid in 170 ecm Methylenchlorid fügt man bei -10 C Während 5 Min. 4,7 ecm Phosphortrichlorid und hält 1 h bei -10 C, Das Reaktionsgomisch wird mit 2000 ecm Ethylacetat verdünnt, dreimal mit 250 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck verdampft. Der Rückstand wird an einer Säule von 291 g Siliciumdioxidgel Merck (0,063 - 0,2) (Säulendurchmesser 4,5 cm. Höhe 37 cm) chromatographiert, wobei man mit 3 1 eines Methylenchlorid-Ethylacetatgemischs (92,5 - 7,5 Vol.) eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 12 - 29, die das Produkt'enthalten, werden unter verringertem Druck (20 mmHg; 2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Man erhält so 9,25 g 2~3enzhydryloxycarbor> yl~amino-3-f(2-methyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinyl]-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,03 oct-2-en, E-Isomeres, in Form eines hellen gelben Feststoffs.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271 -H(A - 57 465/11

—

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3370, 1790, 1715, 1700,.1520, 1160, 945, 740, 700

NMR-ProtonenSpektrum

(80 MHz, CDCl₃, cf in ppm, D in Hz) 1,50 (s, 9H₁ (Cl-L) C-); 2,75 (s, 3H, -CH heterocyclisch);

29.9.1980 AP- C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - ^3 ~ 57 466/11

3,68 (s breit, 2H, -SCH₂-); 5,03 (d, 3 = 4, IH, H in 6); 5,28 (d, 0=9, IH, -CONH-); 5,65 (dd, 3 = 4 und 9, IH, Hin 7); 7,00 (IH, s, -

Das 2-Benzhydryloxycarbonyl-7~t-butoxycarbonylamino-3-£(2-jnethyl-l,3,4-thiadiazol-5~yl)-2-thiovinylJ-Ö-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, Ε-Isomeres, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man erwärmt bei 60 C während 2 h eine Lösung von 20 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-8-oxo~5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, E-Isomeres, 4,87 g 2-Methyl-l,3,4-thiadiazolin-5-thion und 5,04 ecm Diisopropylethylamin in 200 ecm Dimethylformamid, Das Gemisch wird auf 2000 ecm Eiswasser gegossen, mit 2000 ecm und anschließend 500ccm Ethylacetat extrahiert, die organischen Phasen werden vereint, mit 250 ecm einer gesättigten. Natriumbicarbonatlösung, mit viermal 250 ecm destilliertem Wasser und anschließend mit 250 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, in Anwesenheit von Entfärbungskohle filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert. Man erhält so 17 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-/'(2-methyll,3,4-thiadiazol-5-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo~5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, Ε-Isomeres, in der Form eines braungrünen gummiartigen Produkts. Man löst erneut in 60 ecm Ethylacetat, fällt mit 600 ecm Isopropylether aus, filtriert und trocknet. Man erhält so das erwartete Produkt in der Form eines gelben Pulvers.

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1. - W - 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3410, 1795, 172O₁ 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740, 700

Protonenspektrum (350 MHz, CDCl₃, </ in ppm, D in Hz) .1,50 (s, 9H, (CH-J-C-); 2,75 (s, 3H, -CH, Het); 3,30 und

ό ό Q ό

4,15 (2d, Ο = 18, 2H, -SCH₂-); 4,55 (d, 0=4, IH, H in 6);

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 • 2 2 1 2 7 1 - Hi₀? - 57 466/11

5,9 (m, 2H₄ -CONH- und H in 7); 6,97 (s, IH, -COOCH <^); 7,53 (d, ö = 16, IH, -CH=CHS-).

Beispiel 57

Man löst 0,51 g 7-Amino-2-carboxy-3-f(l-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl}-8~oxo-5-thia-l-aza~bicyclo /T4.2.0J oct-2-en, Ε-Form, in einem Gemisch von 10 ecm Wasser, 0,63 g NatriumbicarbonQt und 7,5 ecm Aceton. Man kühlt auf -8 C ab und fügt tropfenweise während 5 Min. eine Lösung von 0,363 g 4-Brom-2-methoxyimino-3~oxobutyrylchlorid, syn-Form, in 5 ecm Aceton zu. Man rührt 50 Min«, wobei man von -8 C auf +5 C erwärmen läßt-* Man filtriert, verdampft das Aceton bei 20 ⁰C und 20 mmHg (2,7 kPa), verdünnt mit 50 ecm Wasser, wäscht mit 50 ecm Ethylacetat, verdünnt die wäßrige Phase mit 100 ecm Wasser, fügt 150 ecm Ethylacetat zu und säuert mit einer 4 n-Chlorwasserstoffsäurelösung auf den pH-Wert 2,3 an. Man wäscht die organische Schicht mit 100 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat und konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne,

Die Lösung des so erhaltenen Produkts in 5 ecm Ethanol wird bei 20 C zu einer Lösung von 0,11 g Thioharnstoff in 5 ecm Ethanol und 10 ecm Wasser gefügt. Man rührt 35 Min. bei 20 ⁰C, stellt darauf den pH-Wert durch Zusatz von Natriumbicarbonat auf 6 ein und säuert durch Zusatz von 1 ecm Ameisensäure an, konzentriert das Gemisch bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und nimmt den Rückstand mit dreimal 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne verdampft. Der Rückstand • wird mit 250 ecm Ethanol unter Rückfluß extrahiert, man filtriert, konzentriert bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) auf 25 ecm, beläßt 15 Min. bei 5 ⁰C, filtriert erneut und wäscht den Feststoff mit 5 ecm Ethanol

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 221271 .. W> - 57 466/11

und zweimal 10 ecm Ether, Man gewinnt 0,28 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2~methoxyimino-acetarnidqj-2-carboxy-3-/(1-methyl-5-tetrazolyl)-2-thioviny13-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form, in der Form eines gelben Pulvers, dessen Charakteristika identisch mit denen des vorstehend in Beispiel 48 beschriebenen Produkts sind. Das 7~Amino-2-carboxy-3~T( 1-methyl-tetrazolyl) •^-thiovinylJ-S-oxo-S-tetrazolyl-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2~en, E-Form., kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt bei 50 ⁰C während 30 Min. ein Gemisch von 3 g 7-Amino-2-benzhydryloxycarbony1-3-f(l-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinyl3-S-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.o3 oct-2-en, E~Form, mit 105 ecm Ameisensäure und 40 ecm Wasser, Man konzentriert bei 20 ⁰C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt erneut mit zweimal 100 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal bei 20 ⁰C unter ,20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne konzentriert, trituriert den erhaltenen Feststoff in 50 ecm Ethanol, filtriert und wäscht mit zweimal 25 ecm Diethylether.

Man gewinnt 1,5 g" 7-Amino-2-carboxy-3-f( l-methyl-5-tetrazolyl)~2~thiovinyl3~8~oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0] oct-2-en, Ε-Form, als Formiat.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz₁ DMSO dg, <f in ppm, D in Hz) 3,64 und 3,89 (2d, 0 = 18, 2H₁ -SCH₂-); 4,02 (s, 3H, -CH-); 5,15 (d, D =4, IH, H in 6); 5,77 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,97 und 7,13 (2d, D = 16, 2H, -CH=CH-); 9,07 (d, 3=9, IH, -CONH-),

29.9.1930

AP C 07 D/221

57 466/11

Das 7-Amino-2-benzhydryloxycarbonyl-3-£(l-methyl-5-tetrazolyl)-2~thiovinylJ-8-oxo-5-.thia-l~aza-bicyclo L"4,2.0j oct· 2-en, Ε-Form, kann auf folgende V/eise hergestellt werden:

Man behandelt unter den in Beispiel 56 beschriebenen Bedingungen

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 - ^δ - . 57 466/11

8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t~butoxycarbonylamino~3- C(I-methyl-5-tetrazolyl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-i-aza-bicyclo £4,2,0} oct-2-en, Ε-Form, gelöst in 80 ecm Acetonitril, mit 4,9 g p-Toluolsulfonsäure-hydrat. Nach dieser Behandlung gewinnt man 5,7 g 7-Amino~2-benzhydryloxycarbonyl-3-/"(1-methyl-5-tet razolyl)-2-th iovinylj-8-ox o-5-thia-1-azabicyclo /"4,2,O]I oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Feststoffs,

— I

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755, 705.

Man behandelt bei -20 C während 10 Hin« eine Lösung von 13,8 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-C(l-methyl-5-tetrazolyl)~2-thiovinylJ-3-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo f4.2.0} oct-2-en, Ε-Form in 250 ecm Methylenchlorid und 7,65 g Dimethylacetamid mit 11,9 g Phosphortribromid. Man gießt das Gemisch in 250 ecm einer gesättigten Kaliumbicarbonatlösung ein, wobei man kräftig rührt, wäscht die organische Phase mit 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne, Der"Rückstand wird an einer Säule von 260 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 3 cm, Höhe 32 cm) chromatögraphiert, Man eluiert mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (70 - 30 Vol.), wobei man Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 7-14 bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 kPa) zur Trockne und gewinnt 8,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-t-butoxycarbonylamino-3-r(l~rn<3thyl-5-tet razolyl)-2-thiovinyl3-3-oxo-5-thia~ 1-aza-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730, 700

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - ^ " ^{57 456}A¹

Beispiel 58

Eine Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£f5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-t hiovinylj-7-f2-meth oxy im ino-2-( 2-tritylarnino-4-thiazolyl )-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2,o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 250 ecm trockenem Tetrahydrofuran, wird auf -50 C gekühlt und mit 11 ecm Chlorsulfonylisocyanat behandelt. Man rührt 55 Min,, wobei man langsam die Temperatur bis auf -5 C ansteigen läßt und fügt anschließend 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 250 ecm Ethylacetat zu. Die wäßrige Phase wird mit 100 ecm Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte werden mit zweimal 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über Magnesiumsulfat filtriert und getrocknet. Nach dem Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 IcPa) bei 40 ⁰C und dem Trocknen erhält man 2,6 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3- i/*4-(2-carbamoyloxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl}-2-thiovinylJ-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido^-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo ζΑ,2.θ} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490,' 1450, 755,

NMR-Protonenspektrum ' (350 MHz, DMSO d_ßf S in ppm, D in Hz) 3,30 und 3,64 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 4,03 und 4,11 (2t, 0 = 5, 2 X 2H, > NCHgCHgOCO-); 5,24 (d, Ό. = 4, IH, H in 6); 5,77 (dd, ö = 4 und 9, IH, H in)); 6,71

22 127 1

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 57 466/11

(S₁ IH, H des Thiazols); 6,94 (s, IH, -CH(C₆H₅)₂); 6,93 und 7,02 (AB, D = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (Mt, 25H, aromatis'ch); 8,25 - 8,80 (2s, 2H, -OCONH₂); 9,60 (d, O = 9,

12,60 (s, IH, -N=C-OH oder*=NHC-Triazin)

. 29.9,1980

AP C 07 D/221 2 1271 "" ^¹ - ⁵⁷ 466/11

Eine Lösung von 2,6 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl~3~lC4-(2-carbamoyloxyeth.yl)-5,6~dioxo-l,4,5,5-tetrahydro-l,2,4-traiazin-3-yl]|-2-thiovinyl3-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-a2a-bicyclo £4.2.o3 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 47 ecm Ameisensäure wird mit 20 ecm destilliertem V/asser verdünnt und 20 Min. bei 50 C erwärmt, worauf man nochmals mit 27 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter verringertem Druck (5 mrnHg; 0,67 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert« Der Rückstand wird mit 50 ecm wasserfreiem Ethanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt, worauf der Rückstand in 40 ecm Ethanol aufgenommen wird, abgesaugt wird, mit zweimal 50 ecm Ether gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 1,5 g 7-£2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarnidoJ-3-££4-(2-carbamoyloxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-y13-2-thiovinylJ-2-carboxy-8-ox0-5-thia-1-azabicyclo /"4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050, 940

NMR-Protonenspekt rum

(350 MHz, DMSO d_ß, <f in ppm, O in Hz) 3,62 und 3,82 (2d, O = 1~8, 2H, -SCH₂-); 3,86 (s, 3H, =N0CH₃); 4,06 und 4,15 (2t, O = 5, 2 χ 2H, >NCH CH₂O-); 5,21 (d, O = 9, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,50 (s breit, 2H, -OCONH₂) ⁺// -CH=CH-S-); 7 - 7,50 (s breit, 2H, -NH₂ thiazol); 9,66 (d, 0=9, IH, -CONH-C );

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 221271 -Ί Η - . 57 466/11

12,62 (s, IH, -N=C-OH oder =NNH-C-) ⁺// 6,75 (s, IH, H des

ι ti

Thiazols); 6,92 und 7,08 (2d, D = 16, 2H

Das 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- {£5,6-diöxo-4-(2-hydroxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2~thiovinylJ-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-

29.9.1980

. AP C 07 D/221 271

22 127 1 - Vtt- 57 466/11

5-thia-l-aza-bicyclo f4.2,0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 5,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~7-r2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form und 2,08 g 5,6-Dioxo-4-(2~hydroxyethyl)-3-thioxo-l,2,4-perhydrotriazin in 150 ecm trockenem N₁N-Dimethylformamid fügt man bei 60 C während 15 Min. eine Lösung von N,N-Diisopropylethylamin in 50 ecm trockenem N,N-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 60 C gerührt und anschließend mit 600 ecm Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird mit 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und anschließend mit dreimal 150 ecm destilliertem Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet-. Nach dem Filtrieren und Konzentrieren unter verringertem Druck (30 mmHg;.4 kPa) bei 40 ⁰C zur Trockne wird der Rückstand an Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) (Säulendurchmesser 6 cm, Höhe 30 cm) chromatographiert, wobei man mit 7,5 1 eines Cyclohexan-Ethylacetatgemischs (15 - 85 Vol.) unter einem Druck.von 40 kPa eluiert. Man gewinnt das Eluat in Fraktionen von etwa 100 ecm. Die Fraktionen 24 - 70 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 °C zur Trockne konzentriert. Man erhält 3,31 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-{£5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-l,4,5,6~tetrahydro~l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Feststoffs.

29.9.1980 AP G 07 D/221 271 22 127 1 -.*m - 57 466/11

Rf =0,33 CSiliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Cyclohexan-Ethylacetat (10 - 90 Vol,)3.

* · - „i Infrarotspektrum (CHBr..), charakteristische Banden (cm ) 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755, 740

29*9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1- W- . 57 465/11

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, CDCl₃, <f in.ppm, D in Hz) 3,44 und 3,60 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,81 (mf, 2H, -CH₂OH); 4,00 (s, 3H, =N0CH₃); 5,00 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,90 (dd, O = 4 und 9, IH, H in 7); 6,70 (s, IH, H des Thiazole); 6,81 (d, D = 15, IH, -ChU=CH-S-); 6,90 (s, IH, -CH (C H₅)₂); 5,72 - 7,6 (mf, aromatisch, -CONH-, -CH=CFIS-, (C₆H₅J₃ CNH-).

Beispiel 59

Zu einer Lösung von 2,5 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-f£5,5-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin~ 3-yl}-2~thiovinyl|-7- []2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~ thiazolylJ-acetamidoj-S-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo f4,2.O3 oct~2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 100 ecm trockenem Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -10 ⁰C, fügt man 0,38 ecm Triethylamin und 0,5 g 4-N,N-Dimethylamin.opyridin und anschließend eine Lösung von Ameisensäureanhydrid (4,9 mMol) in 10 ecm Methylenchlorid (hergestellt nach G, A, Olah et al, Angew. Chem. 91 649 (1979). Das Reaktionsgemisch wird

3 h bei etwa 20 C gerührt und anschließend nach dem Filtrieren mit 450 ecm Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 50 ecm 0,2 n-Chlonvasserstoffsäure, 100 ecm destilliertem Wasser, 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschene Die organisch.e Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet.,· filtriert und unter verringertem Druck (30 mmHg ;

4 kPa) bei 40 °C konzentriert. Man erhält 2,7 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fjT5,6-dioxo-4-(2-formyloxyethyl)-

methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-0X0-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in Form eines braunen Pulvers.

29.9.1980 - AP C 07 D/221 271

22 1 27 1. ^u _ - _57466/11

Rf = 0,68 /'Siliciumdioxidgel-Chromatographieplatte; Eluiermittel: Ethylacetat-Methanol (80 - 20 Vol.)3.

3,35 g des vorstehend erhaltenen Rohprodukts werden in 50 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst. Man fügt 1,42 ecm N,N-Dimethylacetamid zu, kühlt anschließend auf -10 C ab und fügt 0,67 ecm Phosphortrichlorid zu-r Das Reaktionsgemisch _r wird 1 h bei etwa -10 C gerührt und anschließend mit 0,2 ecm N_#N~Dimethylacetamid und 0,1 ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 20 Min. bei -10 C wird das Reaktionsgemisch mit 500 ecm Ethylacetat und 150 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlcsung verdünnt« Die organische Phase wird abdekantiert und mit zweimal 50 ecm destilliertem Wasser und 100 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 °C erhält man 3,6 g des Rückstands, den man an einer Säule (Säulendurchmesser 5 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0^063 - 0,04) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 4 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Ethylacetat (40 - 60 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 50 ecm gewinnt« Die Fraktionen 38 - 76 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 C zur Trockne verdampft. Man erhält 1,3 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-fr5,6-dioxo-4-(2-formyloxyethyl^Y)-l,4,5,6-tetrahydro-.l,2,4-triazin-3-ylJ-2~thiovinyl^~7~£2~ methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /4_e2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, (f in ppm, Ό in Hz)

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 1 27 1 - ^> - . 57 466/11

3,65 und 3,88 (AB, Ό = 18, 2H, -SCH₂-) ;_ 3,84 (s, 3H, =N0CH₃); 4,10 und 4,32 (2t, D = 5, 2 χ 2H,^NCH₂CH₂OCHO); 5,21 (d, α = 4, IH, H in 6j_; 5,75 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H in 7); 6,72 (s, IH, H*des Thiazols); 6,95 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂); 5,93 und 7,02 (AB, D = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,1 - 7,5 (Mt, 25H, aromatisch)

29.9.1980

-001071 ' AP C 07 D/221 271

22 Ί 2/1 __We 57 466/11

8,80 (s breit, IH, (C₆H₅J₃CNH-); 9,60 (d, 0=9, IH, -CONH-C₇); 12,60 (s breit, IH, =NN=C-0H oder =NNH-C-)

Eine Lösung von 1,25 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-f/*5,6-dioxo-4-(2-fοrmyloxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O3 oct-2-en, sy.n-Isorneres, Ε-Form, in 15 ecm Ameisensäure, wird mit 4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 25 Min. auf 50 C erwärmt und dann mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt. Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials wird das Filtrat unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 30 C konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol trituriert, das man unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser letztere Arbeitsgang wird viermal wiederholt, worauf der feste Rückstand, in 20 ecm Ethanol aufgenommen, abgesaugt, anschließend mit zweimal 25 ecm Diisopropylether gewaschen und getrocknet wird.Das Produkt wird in 10 ecm reiner Ameisensäure gelöst, und die Lösung wird 1 h-30 tiin, bei 45 °C erwärmt und anschließend unter verringertem Druck (5 mml-lg ; 0,67 k.Pa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 30 ecm wasserfreiem Ethanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird noch zweimal wiederholt. Man erhält 0,54 g 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-2-carboxy-3-{r5,6-dioxo-4-(2~formyloxyethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl]l-"2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271'- W - 57 466/11

— Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm )

3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1580, 1530, 1040, 945

NMR-Protonenspektrum .

(350 MHz, DMSO d_ß, (f in ppm, J in Hz) 3,62 und 3,82 (AB, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,84 (s, 3H, ^ 4,15 und 4,32 (2t, D = 5, 2 χ 2H, > NCHgCHg-OCHO); 5,21 (d,

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 - ^O- 57 466/11

0 = 4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0 => 4 und 9, IH, H in 7) ; 6,73 (s, IH₁H des Thiazols).; 6,89 und 7,10 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,16 (s breit, 2H, -NH₂); 8,18 (s, IH, H[COO-); 9,59 (d, 3 = 9, IH, -CONH-C₇); 12,60 (s breit, IH,

=NN=COH oder =NNH-C-I ~ II

Das 2-Benzhydryloxycarbony1-3- {f5,6-dioxo-4-(2-hydroxyethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl}-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo [4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 18 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-7-£2~methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8-oxo-5-oxid-3-(2-tosyloxyvinyl)-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form in 490 ecm trockenem N,N-Dimethylformami.d fügt, man bei 65 C 7 g 5,6*-0ioxo-4-(2-hydroxyethyl)-l,2,4-perhydrotriazin und anschließend tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 2,32 g Ν,Ν-Diisopropylethylamin in 160 ecm trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid. Das Reaktionsgemisch wird 3 h bei 65 C gerührt und anschließend mit 2 1 Ethylacetat verdünnt und mit viermal 500 ecm destilliertem Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 ⁰C konzentriert. Der Rückstand wird an 200 g Siliciumdioxidgel Merck (0,2 - 0,04) (Säulendurchmesser 4 cm) chromatographiert, wobei man mit einem Gemisch von Cyclohexan und Ethylacetat (20 - 80 Vol.) eluiert und Fraktionen von etwa 250 ecm gewinnt. Die Fraktionen 6-41 werden unter verringertem Druck (35 mmHg; 4,7 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Man erhält 17,16 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/t5,6-dioxo-4-(2-hydroxy-

.29.9.1980

AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - HBA _ 57 466/11

ethyl)-l,4_f5,6

7~C2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-e-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo'£"4.2,Oj oct-2-en, syn- »Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen braunen Pulvers.

29.9.1980 .

AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 . _ HS^- 57 466/11

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , (T in ppm, 0 in Hz) 3,60 und 4,28 (2d, 0 = 17,5, 2 χ IH, -S(O)CH₂-); 3,57 und 3,88 (2 mt, 2 χ 2H,> NCHgCHgOH); 3,84 (s, 3H, =NOCH₃); 5,04 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,84 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,77 (s, IH, H des Thiazole); 6,96 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂); 6,96 und 7,09 (AB, 0 = 16, 2 X IH, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,60 (mt, 25H, aromatisch); 8,72 (s, IH, =NN=C-OH oder ^NNH-C-

Il

Beispiel 60

Zu einer Lösung von 2,05 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-{£4-(2-hydroxyethyl)-5,6-diox0-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylt-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazoIyI)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 25 ecm trockenem Tetrahydrofuran fügt man bei 22 ⁰C 0,64 g Natriumbicarbonat und anschließend tropfenweise während 15 Min. eine Lösung von 0,4 ecm Essigsäureanhydrid in 5 ecm trockenem Tetrahydrofuran. Man fügt anschließend 0,05 g 4-Dimethylaminopyridin, gelöst in 1 ecm trockenem Tetrahydrofuran zu und rührt 10 Min. bei 25 °C. Das Reaktionsgemisch wird mit 50 ecm destilliertem Wasser und 120 ecm Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wird abdekantiert und nacheinander mit 80 ecm 0,5 η-Chlorwasserstoff säure, 80 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 100 ecm gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat und Filtrieren wird die Lösung unter verringertem Druck (30 mniHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Man erhält 2,05 g Rohprodukt in der Form eines gelben

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 - W- . 57 466/11

Pulvers.

2,5 g des vorstehend erhalt-enen Rohprodukts werden an einer Säule (Säulendurchmesser 4-cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,06) chromatographiert, wobei man mit 3 1 eines Gemischs von Cyclohexan und Ethylacetat (40 - 60 Vol.) unter einem Druck von 40 kPa eluiert und Fraktionen von 100 ecm gewinnt. Die Fraktionen 11 - 26 wenden unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,84 g 3- £f4-(2-Ace toxyethyl)-5,6^10X0-1,4,5,6-1 et rahydro-1,2,4-1 riazin-3-yl]-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form einer gelben Meringe.

Infrarotspektrum (CHBr₃), charakteristische Banden (cm J 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590; 1495, 1450,- 1050, 940, 760, 740

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, ti in ppm, 3 in Hz) 1,97 (s, 3H, CH₃CO₂-); 3,63 und 3,88 (AB, 3 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,83 (s, 3H, =N0CH₃); 4,06 (t,'3 = 5, 2H, ^n-CH₂CH₂OCOCH₃); 4,23 (t, 3=5, 2H,> NCH₂-CH₂OCOCH₃); 5,21 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,76 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des Thiazols); 6,91 (d, 3 = 16, IH, -CH=CH-S-); /⁺ 7,2 - 7,5 (mt, 25H, aromatisch); 9,60 (d, 3=9, IH, -CONH-); 12,58 (s breit, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C- ) /⁺ 6,93 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂, 7,0 (d, J = 16, IH,

1,8 g 3-^/T4-(2-Acetoxyeihyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-t riazin-3-yl3-2~thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - Η*Η - . 57 466/11

7- /"2-nre t h oxy im ino-2- (2-1 ritylamino-4- thiazolyl)- ace tarn idcQ-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0]] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_# werden in 40 ecm Ameisensäure gelöst. Nach dem Zusatz von 15 ecm destilliertem Wasser wird das Reaktionsgemisch auf 60 C

29.9.1930 AP C 07 D/221 271 22 1274 - ^⁸⁵- 57 466/11

während 30 Min, erwärmt, filtriert und anschließend unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird in 50 ecm Ethanol aufgenommen, das man anschließend unter verringertem Druck (30 mrnHg; 4 kPa) bei 40 C verdampft. Dieser Arbeitsgang wird zweimal wiederholt. Der Rückstand wird in 150 ecm siedendem Ethanol gelöst; nach dem Filtrieren der heißen Lösung läßt man abkühlen und hält 2 Tage bei 5 °C, Der Rückstand wird abgesaugt und mit 20 ecm Diethyläther gewaschen.und schließlich getrocknet. Man erhält 0,65 g 3-£t4-(2-acetoxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-• triazin~3-yl3-2~thiovinylJ~7~t2~(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamidoÜ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo /"4.2,0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040, 950

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, cT in ppm, 0 in Hz) 2,0 (s, 3H, CH₁₃CO₂-) ;3,63 und 3,82 (ΑΒ,.Ο = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =N0CH₃); 4,08 (t, O = 5, 2H, >NCHgCHgOCOCH ); 4,25, (t, 0=5, 2H,;> NCH₂CH₂OCOCH₃); 5,20 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,78 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,73 (s, IH₁ H des Thiazols) ; 6,90 (d, O = 16, IH, -ClH=CH-S-); 7,12 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 7,18 (s breit, 2H, -NH₂); 9,60 (s, O = 9, IH, -CONH-C₇); 12,6 (s breit, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C-

Il

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 _ If & - .57 466/11

Beispiel 61

Zu 1,12 g N-t-Butoxycarbonylglycin, gelöst in 30 ecm trockenem Methylenc.hlorid bei 0 C fügt man während 5 Min. eine Lösung von 0,72 g NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ecm Methylenchlorid. Das Reaktionsgemisch wird 30 Min. bei einer Temperatur von 0 bis 5 °C gerührt und anschließend rasch filtriert. Das Filtrat wird tropfenweise während 10 Min. zu einer Lösung von 3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-{£5,6^10^0-4-(2-hydroxyethyl)-1,4, 5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yr}-2-thiovinylJ-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidο3-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-azabicyclo Γ4.2.01 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 70 ecm trockenem Tetrahydrofuran, das auf 0 C gekühlt ist, gefügt. Das Reaktionsgemisch wird 45 Min. bei 20 C gerührt, anschließend mit 500 ecm Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 200 ecm destilliertem Wasser, 100 ecm gesättigter Natriumbicarbonatlösung, 100 ecm destilliertem Wasser und 50 ecm' einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck (30 mmllg; 4 kPa) bei 40 C konzentriert. Man erhält 3,45 g 2-Benzhyd_ryloxycarbonyl-3-^/"4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~triazin-3-yl3-2-thiovinylJ-7- £2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en,syn-Isomeres, Ε-Form, in roher Form, in der Form eines braunen Pulvers. .

3,3 g dieses Rohprodukts werden in 45 ecm trockenem Methylenchlorid gelöst. Die auf -10 ⁰C gekühlte Lösung wird mit

. · 29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 1 27 V - lfg* - 57 466/11

1,24 ecm N,N-Dimethylacetamid und anschließend mit O₁S ecm Phosphortrichlorid behandelt. Nach 1 h 30 Min. bei -10 ⁰C wird das Reaktionsgemisch mit 600 ecm Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit 100 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung, zweimal 100 ecm destilliertem Wasser und zweimal 200 ecm einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Filtrieren wird die organische Lösung

29.9.1980

• ' " AP C 07 D/221

2 2 12 7 1 " " ⁵⁷ ⁴⁶⁶Z¹¹

unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 C zur Trockne konzentriert. Der Rückstand wird an einer Säule (Säulendurchmesser 4 cm, Höhe 30 cm) von Siliciumdioxidgel Merck (0,04 - 0,062) chromatographiert, wobei man unter einem Druck von 40 kPa mit 1,5 1 eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat (10 - 90 Vol.) eluiert und Fraktionen von 50 ecm gewinnt. Die Fraktionen 7-22 werden vereint und unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 30 C zur Trockne konzentriert. Man erhält 1,44 g "2-ßenzhydryloxycarbonyl-3~{C4-(2-N-t-butoxycarbonylglycyloxyethyl)-5,6-dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4~tri.azin-3-yl3-2-thiovinylj-7-F2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-:8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo C4.2.0D oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (K3r), charakteristische Banden (cm ) 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755,

NMR-Protonenspekt rum

(350 mHz, DMSO ä_Q, cT in ppm, 0 in Hz)

1,36 (s, 9H, (CH₃J₃CO-); 3,25 und 3,86 (2d, 0 = 18, IH, -SCH₂-); 3,65 (d, 0=9, 2H, -COCH₂NH-); 3,84 (s, 3H,

-NOCH₃); 4,05 und 4,26 (2t, 0 = 5, 2 χ 211,> NCH₂CH₂OCO-); 5,23 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,50 (d, 0=9, IH, -CHgNHCO-); 5,76 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,71 (s, IH, H des

Thiazols); 6,91 (s, IH, -CH(C₆H₅J₂); 6,90 und 7 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-S-); 7,15 - 7,5 (rat, 25H₁ aromatisch); 8,78 (s breit, IH, (C₅H₅^₃CNH-); 9,60 (d, 0 = 9, IH, -CONH-); 12,60 (s, IH, =NN=C-OH oder =NNH-C-

1 If

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - f S^ - 57 466/11

Eine Lösung von 1,5 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl~3- £/*4~(2~N~tbu toxy carbonyl g lye yloxyethyl)-5,6^10X0-1,4,5,6-te trahyd rol,2,4-t,riazin-3-yl3-2-thiovinylJ -7- £2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-bxo-5-thia-1-azabicyclo f4,2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 15 ecm Ameisensäure wird mit 4 ecm destilliertem Wasser verdünnt und 30 Min. auf 50 C erwärmt und schließlich mit 11 ecm destilliertem Wasser verdünnt.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 I 2 7 1 - ^O - 57 466/11

Nach dem Filtrieren des unlöslichen Materials verdampft man unter verringertem Druck (5 mmHg; 0,67 kP.a) bei 30 C zur Trockne. Der Rückstand wird mit 60 ecm trockenem Ethanol trituriert, das man unter verringertem Druck (30 mmHg; 4 kPa) bei 40 ⁰C verdampft. Dieser letzte Arbeitsgang wird insgesamt dreimal wiederholt, worauf der feste Rückstand mit 50 ecm Isopropylether aufgenommen,, abgesaugt und anschließend mit dreimal 20 ecm Ethylether gewaschen und getrocknet wird. Man erhält 0,8 g des Formiats von 7-£2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]]-2-CaTbOXy-S-{£5,6-dioxo-4-(2-glycyloxyethyl)~ 1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2~thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, in der Form eines hellen gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530, 1035

NMR-Ppotonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_gf (Tin ppm, 0 in Hz) 3,51 und 3,62 (AB, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,72 (mt, 2H, -COCH₂NH₂); 3,82 (s, 3H, =NOCH₃); 4,12 und 4,40 (2 Mt, 2 X 2H, > NCH₂CH₂OCO-); 5,10 (d, 0=4, IH, H in 6); 5,67 (dd, Ο = 4 und 9, IH, H in 7); 6,44 (d, 0 = 16, IH, -CH=CH-S-); 6,72 (s, IH, H des Thiazols); 7,18 (s breit, 3H, -NH₃ ⁺ Thiazol); 8,12 (s, IH, HCO₂-); 9,56 (d, 0=9, IH, -CONH-C₇).

Beispiel 62

Zu einer Lösung von 2 g 3-/£4-(2-Aminoethyl)-5,6-dioxol,4,5,6~tetrahydro-l,2,4~triazih-3-yl3-2-thiovinyl^-2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2~methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoj-8~oxo~5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0] oct-2-en, syn-Isomeres, .Ε-Form, hergestellt, wie im Beispiel beschrieben, in 25 ecm

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 _ Η-βλ r . 57 466/11

Tetrahydrofuran fügt man bei -20 ⁰C 0,28 ecm Methansulfonylchlorid und 0,2 ecm Triethylamin und läßt anschließend während 1 h 30 Min. auf -5. C ansteigen. Man gießt das Gemisch, wobei man stark rührt, in 500 ecm Wasser, filtriert, wäscht den Feststoff mit 30 ecm Ethanol und 10 ecm Diethylether, trocknet und chromatographiert das vorher auf 5 g Siliciumdioxidgel (0,06 - 0,2) fixierte Produkt auf einer Säule von 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 0,5 cm. Höhe 10 cm). Man eluiert mit 200 ecm Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 15 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 5-11 zur Trockne und gewinnt 0,3 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£C5,6-dioxo-4-(2-methylsulfonylaminoethyl)-1,4,5,6-tetra !^ατοί, 2,4-ΐ riazin-3-yl3-2-thiovinylJ-7-/"2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3300, 1790, 1715, 1695, 1590, 1525, 1495, 1450, 1320,. 1160, 1035, 945, 755, 700.

Man behandelt bei 50 ⁰C während 30 Min. 0,7 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-£f5,6-dioxo-4-(2-methylsulfonylaminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl}-2-thiovinylj-7-^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo f4,2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, mit einem Gemisch von 10 ecm Ameisensäure und 5 ecm Wasser. Man filtriert, konzentriert unter 20 mmHg; 2,7 kPa bei 50 C zur Trockne, nimmt mit viermal 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg; (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne verdampft. Man trituriert den erhaltenen Feststoff

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 .. Vft ... ₅₇ 4S₆₇₁₁

in 50 ecm Ethanol, filtriert und wäscht mit zweimal 10 ecm Diethylether. Man gewinnt 0,4 g 7-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido3-2-carboxy~3-£f5,6-dioxo-4-(2~ methylsuIfonylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3~yl3-2-thiovinylj-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2.O^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in Form eines gelben Pulvers.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - W - 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3300, 3200, 1775, 1710, 1680, 1590, 1530, 1320, 1150, 1140 und 945

NMR-ProtoneηSpektrum

(350 MHz, DMSO dg, cf in ppm, O in Hz) 2,90 (s, 3H, -SO₂CH₃); 3,20 (mt, 2H, -CH₂NH-); 3,61 und 3,78 (2d, Ο = 18, 2H, -SCH₂-); 3,96 (s, 3H, =N0CH₃); 3,96 (t, 0=5, 2H, ür N-CH₂-); 5,17 (d, U= 4, IH, H in 6); 5,73 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,79 (d, O = 16, IH, -CH=CHS-); 7,17 (s, 2H, -NH₂); 9,60 (d_f 0=9, IH, -CONH-).

Beispiel 63

Zu einer auf +5 C gekühlten Lösung von 0,84 g N-t-3utoxycarbonylglycin in 20 ecm Methylenchlorid, fügt man tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 0,5 N,N¹-Dicyclohexylcarbodiifnid in 10 ecm Methylenchlorid, Man rührt 30 Min. bei 5 C, filtriert und gießt das Filtrat tropfenweise während 20 Min. in eine auf 5 C gekühlte Lösung von 2,04 g 3-£f4-(2~Aminoethyl)-5,5-dioxo-l,4,5,5-tetrahydro~ l,2,4~triazin-3-yl3~2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnido3-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo £4,2,o3 oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 0,34 ecm Triethylamin und 50 mg Dimethylaminopyridin in 100 ecm Methylenchlorid ein. Man läßt die Temperatur auf 20 C unter Rühren während 1 h ansteigen, konzentriert das Gemisch auf etwa 30 ecm unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C. Man verdünnt mit 70 ecm Ethylacetat, wäscht mit zweimal 50 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und dreimal 50 ecm Wasser, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in 10 ecm Tetrahydrofuran auf und beläßt bei

29.9.1980

AP C 07 D/221 22 1 27 1 _β ^_ _ 57 466/11

4 C während 48 h. Man filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne. Man trituriert den Rückstand in 50 ecm Diethylether, filtriert und trocknet. Man gewinnt l_f72 g 2-Benzhydryloxycarbonyl~3-{f4-(2-tbutoxycarbonylglycylaminoethyl)-5,6-dioxo-l_f4_f5_f6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-7-r2~methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]]-8-oxo-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo [4,2,0"] oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines braunen Pulvers,

— 1 Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 338O₁ 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165, 1050, 1040, 945, 755, 700,

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d , cf in ppm, 0 in Hz) 1,35 (s, 9H, -C(CH₃J₃); 3,33 (m, 2H, > N-CH₂CHgNH-); 3,54 (t, 0=5, 2H, > NCH₂CH₂NH-); 3,63 (d, 0 = 5, 2H, -COCH₂MH-); 3,6 und 4,3 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 5,06 (d, 0 = 4, IH, H₅); 5,85 (dd, 0=4 und 9, IH, H₇); 6,78 (s, IH, H des Thiazols); 6,85 und 7,12 (2d, 0 = 16, 2H, -CH=CH-); 6,97 (s, IH, -COOCFl < ) ; .7,18 (s, IH,· NH-Thiazol); 8,0 (t, Ό = 5, IH, -COCH₂NfH-); 8,75 (s breit, IH, ^NCH₂CH₂NIH-); 9,03 (d, D = 9, IH, -CONH-); 12,6 (s, IH, -NH Triazin).

Man behandelt bei -10 C während 1 h 30 Min. eine Lösung von 1,65 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl-3-££4-(2-t-butoxycarbonylglycylamino~ethyl)~5j6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl?-7-/'2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido}-8-oxo-5-oxid-5-thia-laza-bicyclo /^4,2,OJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in

•29.9.1980

AP C 07 D/221 " 2 2 1 2 7 1 - ^S - 57 466/11

30 ecm Methylenchlorid und 0,56 ecm Dimethylacetamid mit 0,5 ecm Phosphortrichlorid. Man verdünnt das Gemisch mit 150 ecm Methylenchlorid, wäscht mit zweimal 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung und zweimal 200 ecm einer halbgesättigten Natriumchloridlösung, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert bei 20 mmHg; (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 22 1 27 1. HHl₁,- 57 466/11

Man chromatographiert an einer Säule von 50 g Siliciumdioxidgel Merck (0_f06 - 0,2) (Säulendurchmesser 2 cm, Höhe 34 cm). Man eluiert mit 250 ecm eines Cyclohexan-Ethylacetatgemischs (50 - 50 Vol.), 500 ecm eines 25-75-(Vol.)-Gemischs und 1,5 1 Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 60 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 9-24 zur Trockne und gewinnt 0,78 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£t4-(2-t-butoxycarbonylglycylaminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2i4-triazin-3-yl)-2~thioviny]j'~7~f2-methoxyimino-2~(2~ tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido]-8-oxo-5-thia-1-aza-bicyοίο £4.2.0^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form einer cremefarbenen Meringe,

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3300, 1785, 1710, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165, 1050, 950, 755, 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_&, tf in ppm, ö in Hz) 1,38 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,30 (m, 2H, .> NCHgCHgNH-); 3,45 (d, 0 = 5, -COCH₂NH); 3,65 und 3,88 (2d, D = 16, 2H, -SCH₂-); 3,85 (t, Ό =6, 2H, > NCI₁I₂CH₂MH-); 3,85 (s, 3H, =NOCH₃); 5,24 (d, 0=4, Η_β); 5,76 (dd, 0=4 und 9, H₇); 6,92 und 7,00 (2d, Ό = 16, -CH=CH-); 6,93 (s, COOCH ^ ); 7,79 (t, Ό = 5, IH, -CH₂ NhI CO-); 8,80 (s,>- NH_-Thiazol) ; 9,59 (d, 0 = 9, -CONH-); 12,53 (s, -MH-Triazin).

Man behandelt bei 50 C während 30 Min. eine Lösung von 0,73 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-££4~(2~t-butoxycarbonylglycylamino-ethyl)-5,6~dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl}-2-thiovinylj-7-|f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

AP C 07 D 22 1 27 1 _ ltf>_ 57 466/11

£4,2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in einem Gemisch von 15 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 50 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit dreimal 150 ecm' Ethanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C verdampft. Man nimmt darauf den Feststoff in 25 ecm Ethanol

29,.9.1980

AP C 07 D/221

22 1 2 7 1 _ ^g _ 57 466/11

von 45 C₁ rührt 30 Min., läßt abkühlen und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 0,39 g 7-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-rnethoxyimino-acetamido]-2-carboxy~3~^/"5,6-dioxo-4~(2-glycylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2_#4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo φ-,2,0) oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, als Formiat in Form eines gelben Pulvers,

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 2200_f 1765, 1705, 1675, 1610, 1585, 1530, 1035,

NMR~Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, </" in ppm, O in Hz) 3,2 - 3,6 (m, 8H, -SCH₂-, ^-NCH₂CH₂N^ und -COCHgN CT ); 3,85 (s, =N0CH₃); 5,12 (d, 0=4, H₅); 5,67 (dd, 3 = 4 und 9, H₇); 6,35 (d, O = 16, -CI^=CHS-); 6,73 (s, H des Thiazols) ; 7,15 (s breit, -NH₂); 8,2 (s, H des Formiats); 8,6 (m, -CH₂NhICO-); 9,54 (d, O = 9, -NHCO-).

Das 3- £f4-(2-Aminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinyl)-2-benzhydryloxycarbonyl~7- £2~methoxyimino-2-(2-1ritylamino-4-thiazolyl)-acetarn idol-8-oxo-S-oxid-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende l/eise hergestellt werden:

Zu einer Lösung von 40 ⁰C von 3,36 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-/C4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-5_f6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-t riazin-3-yl3-2-thiovinyl3-7-i'2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-5-oxid-5-thia-l-aza-bicyclo /^4.2.0^ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form (hergestellt wie im.Beispiel 28 beschrieben) in

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 " 2 2 1 2 7 1 - W - . , 57 466/lJL

45 ecm Acetonitril fügt man tropfenweise während 10 Min. eine Lösung von 1,14 g p-Toluolsulfonsäure-Hydrat in 15 ecm Acetonitril. Man rührt 2h bei 40 C und läßt abkühlen. Man bringt 100 ecm einer halbgesättigten Natriumbicarbonatlösung ein, rührt kräftig während 1 h und filtriert. Nach dem Trocknen gewinnt man 2,73 g 3-££4~(2-Aminoethyl)-5,6-

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - 500 - 57 466/11

2~thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-£2~methoxyimino-2-(2-tritylamino-4~thiazolyl)-acetamid0^-8-0x0-5-oxid-5-thia-1-aza-bicyclo f4.2,0j oct-2-en, syn-Isomeres, E~Form, in der Form eines braunen Pulvers,

~1 Infrarotspektrum (KBr)₁ charakteristische Banden (cm ) 3260 - 2300, 1800, 1715, 1685, 1595, 1520, 1500, 1450, 1215, 1180, 1040, 945, 755, 700.

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, cTin ppm, D in Hz) 3,08 (in, 2H₁^N-CH₂CFl₂-NH₂); 3,63 und 4,30 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s, 3H, =N0CH₃); 4,09 (t, 0=6, 2H, ^> NCH₂CH₂NH₂); 5,07 (d, 0=4, H₅); 5,87 (dd, O = 4 und 9, H₇); 6,80 (s, H des Thiazols); 6,95 (s, -COOCHO; 7,07 und 7,13 (2d, D = 16, -CH=CH-); 9,0 (d, O = 9, -NHCO-); 12,62 (s breit, -NH-Triazin).

Beispiel 64

Zu einer Lösung von 2 g 3-jr4-(2-Aminoethyl)~5,5-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-C2-methoxyimino-2-(2-t ritylamino-4-thiazolyl)-acetamidοJ-8-0X0-5-thia-l~aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in 60 ecm Tetrahydrofuran fügt man bei 20 C unter Rühren eine Lösung von 0,5 g Kaliumbicarbonat in 1,5 ecm Wasser und 0,16 ecm Methylchlorf ormiat. Man rührt 1 h 30 Min. bei 20 ⁰C und fügt 0,32 ecm Methylchlorformiat zu. Nach 1 h 30 Min. verdünnt man mit 100 ecm Tetrahydrofuran, trocknet über Natriumsulfat, filtriert und konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 C zur Trockne. Man fixiert das Produkt an 5 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) und chromatographiert an einer Säule von 25 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm). Man eluiert mit 500 ecm eines

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - 50/1 _ 57 466/11

Cyclohexan-Ethylacetatgemischs (40 - 60 Vol.), 500 ecm eines 20-80-(VoI.)~Gemischs und 500 ecm Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Man konzentriert die Fraktionen 19 - 32 bei 20 ⁰C unter 20 mmHg (2,7 l<Pa) und gewinnt 0,7 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl~3-£k5,6-dioxo~4-(2-methoxycarbon'ylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinyl5-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo f4.2.03 ,oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

••I Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3300, 1790, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1040, 755, 740, 700

Man behandelt bei 50 C während 40 Min. ein Gemisch von 0,7 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3-£f5,6-dioxo-4-(2-methoxycarbonylaminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJ-2-thiovinylj-7-/2-methoxyimino-2-(27tritylamino-4-thiazolyl)· acetamidoj-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo /*4,2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form, 10 ecm Ameisensäure und 5 ecm Wasser. Man filtriert und konzentriert bei 30 C unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) zur Trockne, nimmt mit viermal 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal zur Trockne konzentriert (unter 20 mmHg; 2,7 kPa) bei 20 ⁰C und trituriert anschließend erneut in 30 ecm Ethanol, filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Diethylether und trocknet. Man gewinnt 0,35 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-carboxy-3~/£5_l6-dioxo~4-(2-methoxycarbonylaminoethyl)~l,4_l5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl3-2-thiovinylj-8~oxo-5-thia-1-aza-bicyclo £4.2.dJ oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

I-nfrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3340, 3210, 3100, 2200, 1770, 1710, 1685, 1625, 1590, 1530, 1035, 945

. - 29.9,1980

AP C 07 D/221 271 221271 - .502/ .. ₅₇ 466/n

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz₁ DMSO d_ß, (/*in ppm, 3 in Hz) 3,55 (s, 3H, -COOCH₃); 3,62 und 3,79 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 - 3,93 (mt, 5H, =N0CH₃ und rs. N CH₂-); 5,19 (d, 0 = 4, IH, H in 6); 5,75 (dd, 3=4 und 9, IH, H in 7); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 9,58 (d, 0 =9, IH, -CONH-); 12,53 (s breit, IH, =N NH CO- oder =N N=C-)

OH

Das 3- £C4-(2-Amino-ethyl)-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-

^2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo /"4.2,Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, kann auf folgende Weise hergestellt werden:

Man behandelt bei 40 ⁰C während 1 h eine Lösung von 25 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-t^4-(2-t-butoxycarbonylaminoethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,A-triazin-3-yl].-2~thiovinyl? -7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamido3-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4.2,0} oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, (erhalten, wie vorstehend im Beispiel 28 beschrieben) in 170 ecm Acetonitril mit einer Lösung von 8,4 g p-Toluolsulfonsäure in 100 ecm Acetonitril. Die gebildete gummiartige Ausfällung wird durch Dekantieren von der überstehenden Flüssigkeit abgetrennt und unter sehr kräftigem Rühren mit 800 ecm einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung behandelt. Man filtriert, wäscht mit zweimal 50 ecm Wasser und trocknet an der Luft. Man gewinnt 15,3 g 3-^*4-(2-Aminoethyl)-5,6~dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazine 3-ylJ-2-thiovinylJ-2-benzhydryloxycarbonyl-7-]j2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ-8-oxo-5-thia~ 1-aza-bicyclo £"4,2.03 oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers,

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - 502?ι - 57 466/11

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3150 - 2200, 1785, 1715, 1690, 1585, 1520, 1495, 1445, 1205, 1180, 1160, 1030, 940, 750, 700

. 29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 1 2 7 1 .- 50* _ _{57 466/11}

Beispiel 65

Man behandelt bei 4 ⁰C eine Lösung von 2 g 3-^f4-(2-Aminoethyl)-5,6-dioxo-l,4,5_f6-tetΓahydΓO-l_f2_/4-tΓiazin-3-yl3-2-thiovinyl3-2-ben2hydryloxycaΓbonyl-7-/*2-methoxyiInino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamid oj-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.0] oct-2-en, syn-Isomeres, E-Form_f in 25 ecm Tetrahydrofuran mit 0,35 ecm Methylisocyanat. Man rührt 2 h bei 5 C und 2 h bei 20 ⁰C. Man konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne, nimmt erneut in 20 ecm Diethylether auf und filtriert. Man erhält 1,4 g gelbes Pulver, das man an 10 g Siliciumdioxidgel Merck (0,05 - 0,2) fixiert und chromatographiert an einer Säule von 20 g Siliciumdioxidgel Merck (0,06 - 0,2) (Säulendurchmesser 1,5 cm, Höhe 15 cm).

Man eluiert mit 200 ecm eines Gemischs von Cyclohexan-Ethylacetat, 20 - 80 Vol.) und 500 ecm Ethylacetat, wobei man Fraktionen von 25 ecm gewinnt. Man verdampft die Fraktionen 15 - 2₅ unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 °C zur Trockne. Man gewinnt 0,5 g 2~ßenzhydryloxycarbonyl-3-//T5,6-dioxo-4-f2-(3-methylureidο)-ethylJ-1,4,5,5-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylJ} -2-thiovinylj-7-f2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetamidoJ -e-oxo-S-trhia-l-aza-bicyclo £4,2,Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 1785, 1710, 1685, 1585, 1535, 1495, 1445, 1030, 940, 760, 700 ·

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 12 7 1 - 503 „ ₅₇ 466/n

Man behandelt bei 50 ⁰C während 40 Min. ein Gemisch von 0,5 g 2~Benzhydryloxycarbonyl-3- jf/]/f 5,6-dioxo~4~ 2-(3~ methyl-ureido)~ethyl3-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylj 3 -2-thiovinyl3-7-r2-methoxyimino-2-(2r-tritylamino-4-thiazolylJ-acetamidoJ-e-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo C4.2.0J 0Ct-2-en_f syn-Isomeres, E-Form_f 8 ecm Ameisensäure und 4 ecm Wasser, Man filtriert, konzentriert unter 0,05 mrnHg (0,007 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, nimmt mit

29.9.1980 AP C 07 D/221 12 7 1 - 50b „ 57 466/11

viermal 50 ecm Ethanol auf, wobei man jedesmal unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 ⁰C zur Trockne konzentriert und trituriert anschließend in 40 ecm Ethanol, filtriert, wäscht mit zweimal 10 ecm Diethylether und trocknet.

Man erhält 0,3 g 7-£2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy-3-{rC5,6-dioxo-4-f2-(3-methylureido)-ethyl]-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylJJ -2-thio~ vinylJ~8~oxo-5-thia-l~aza-bicyclo C4.2.0J oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3320, 3200, 1775, 1710, 1680, 1635, 1585, 1535, 1040,

NMR-pVotonenSpektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, <Γ in ppm, 0 in Hz) 3,30 (m, 5H, -CH₂NH- und ^s- NC]^₃); 3,60 und 3,78 (2d, 0 = 18, 2H, -SCH₂-); 3,85 (s breit, 5H, =N0ChI₃ und > NCH₂-); 5,18 (d, 0 = 4, IH, H₆); 5,74 (dd, 0 = 4 und 9, IH, H₇); 6,09 (t, 0=6, IH, -NH-CH₂-); 6,74 (s, IH, H des Thiazols); 6,82 und 7,12 (2d, D = 16, 2H₁ -CH=CH-); 9,58 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,52 (s, IH, -NH- des Triazins).

Beispiel 66

Man rührt bei 50 ⁰C während 30 Min. eine Lösung von 1,19 g 7- /"2- (2- Am in 0-4- thiazolyl )-2-methoxy im inoacetamidoj -2-carboxy-3-f(5,6-dioxo-4-formylmethyl-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinylJ-8-oxo-5-thia-l~aza-bicyclo £4.2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, und 0,247 g Cysteaminhydrochlorid in 30 ecm Pyridin. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, nimmt mit 20 ecm Ethanol auf, filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Ethanol und zweimal 20 ecm Diethyl-

29.9.1980 AP C 07 D/221 "221271 - 50ΐ . 57 466/11

ether. Man gewinnt 1,3 g des Pyridinsalzes von 7~£2-(2-Am ino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetarn idοJ-2-carboxy-3-/ ££5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-4-(2-1hiazolidinyl-methyl)-l,2,4-triazin-3-ylJl -2-thioviny1^-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo £4.2.Oj oct-2-en, syn-Isomeres, Ε-Form, in der Form eines gelben Pulvers,

—1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3400, 3280, 3200, 2000, 1775, 1710, 1680, 1610, 1380, 1035, 750, 685 . .

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CF₃COOD, S in ppm, O in Hz) 4,32 (s, 3H, -OCH₃); 5,40 (d, D = 4, IH, H in 6); 6,04 (d, D - 4, H in 7); 7,25 und 7,78 (2d, 3 = 16, 2H, -CH=CH-); 7,50 (s, IH, H des Thiazols).

Beispiel 67

Man erivärmt auf 50 ⁰C Während 20 Min, ein Gemisch von 1,78 g 7-f2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-2-carboxy-3-£( 5,6-dioxo-4-formylmethy1-1,4,5,6-tetrahydrol,2,4-triazin-3-yl)-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-azar-bicyclo /!4,2,Oj oct-2-en,syn-Isomeres, E-Form, 50 ecm Pyridin und 0,42 g Hydroxylaminhydrochlorid. Man konzentriert unter 0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand in 20 ecm Ethanol auf, filtriert, wäscht mit zweimal 20 ecm Ether und trocknet. Der erhaltene Rückstand (1*3 g) wird in 20 ecm Wasser auf 60 C erwärmt, man entfernt einen geringen unlöslichen Anteil durch Filtrieren, läßt abkühlen, stellt den pH-Wert durch Zusatz von 3 ecm Essigsäure auf 3 ein und erwärmt auf 70 ⁰C zur Auflösung. Man filtriert, läßt auf 20 ⁰C ansteigen und bringt anschließend während 2 h auf 4 °C« Nach dem Filtrieren und Trocknen gewinnt man 0,8 g 7-£2-(2-Amino~4~thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido'l-

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 - sos . sy _465/11

2-ca rboxy-3-^5, ö-dioxo^-(2-hydroxy im in oethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinyI^-8-oxo-5-thial~aza-bicyclo £4.2.Oj oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, syn, E und syn, anti, E, in der Form eines cremefarbenen Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 3200, 1770, 1710, 1680, 1585, 1530, 1040, 940

NMR-ProtonenSpektrum

(350 MHz, CF₃COOD, (T in ppm, O in Hz) 3,89 (s, 2H, -SCH₂-); 4,30 (s, 3H, -OCH ); 5,39 (d, 0=4, IH, H in 6); 6,04 (d, 0=4, IH, H in 7); 7,28 und 7,77 (2d, O = 16, 2H, -CH=CHS-); 7,50 (s, IH, H des Thiazols).

Beispiel 68

Man erwärmt 24 h unter Rückfluß ein Gemisch von 2,9 g 2-Benzhydryloxycarbony1-3-£Γ4-(2,2-dimethoxyethyl)-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl]-2-thiovinylj-7-/*2-methoxyimino-2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-acetarnidoJ-8-oxo-5-thia-l-aza-bicyclo £4,2.0j oct-2-en, syn-Isomeres, • E-Form, 50 ecm Tetrahydrofuran und 0,49 g Methoxyam-ίη-hydrochlorid. Man konzentriert unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 30 ⁰C zur Trockne, trituriert in 20 ecm Wasser, filtriert, wäscht mit zweimal 10 ecm Ethanol und trocknet. Man gewinnt 0,92 g 2-ßenzhydryloxycarbonyl~3-£f5,6-dioxo~4-(2-methoxyiminoethyl)-l,4,5,6-tetrahydro~l,2,4-triazin~3-yl3-2-thiovinylj-7-£2-methoxyimino-2~(2-tritylamino-4-thiazolyl)· acetamido^-S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo /Γ4.2.03 oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, E, syn.

— 1

Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 2500, 1785, 1715, 1685, 1585, 1550, 1495, 1450

29.9.1980

AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 _r 509 - 57 465/11

1050, 950, 745 und 700

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO dg, <Tin ppm, 3 in Hz) 3,35 (s, 3H, -CH=N-O-CH₃); 3,70 und 3,90 (2d, D = 18, 2H, -SCH₂-); 3,95 (s, 3H, =NOCH₃); 5,30 (d, D = 4, IH, H in 6); 5,88 (dd, 0=4 und 9, IH, H in 7); 6,95 und 7,05 (2d,. Ό = 16, 2H, -CH=CH-); 9,84 (d, 0=9, IH, -CONH-); 12,70 (s, IH, =N NH CO- oder =N N=C-)

OH

Man rührt bei 50 C während 30 Min. eino Lösung von 0,85 g 2-Benzhydryloxycarbonyl-3-£r5,6-dioxo-4-(2-methoxyiminoethyl)-l,4,5,6~tetrahydro-l,2,4-triazin-3~yl)-2-thiovinyl^ 7~£2-methoxyimino-2-(2-1ritylamino-4-thiazolyl)~acetamidoj S-oxo-S-thia-l-aza-bicyclo /"4.2.Oj oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, E, syn und anti, E, syn, in 20 ecm Ameisensäure und 15 ecm Wasser. Man konzentriert unter.0,05 mmHg (0,007 kPa) bei 45 ⁰C zur Trockne, nimmt den Rückstand mit 40 ecm Ethanol auf, verdampft unter 20 mmHg (2,7 kPa) bei 20 C zur Trockne.und wiederholt diesen Arbeitsgang zweimal. Man trituriert den erhaltenen gelben Feststoff in 20 ecm Ethanol bei 50 ⁰C, läßt abkühlen und filtriert. Man gewinnt 0,44 g 7-C2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-carboxy-3-£f5,6-dioxo~4-(2-methoxyiminoethyl)-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-ylQ-2-thiovinyl3-8-oxo-5-thia-l-aza~bicyclo £4.2.0j oct-2-en, Gemisch der Isomeren syn, syn, E und syn, anti, E, in der Form eines gelben Pulvers.

— 1 Infrarotspektrum (KBr), charakteristische Banden (cm ) 3700 - 2000, 1775, 1710, 1690, 1630, 1585, 1550, 1050,

29.9.198ο

AP C 07 D/221

22 127 1 - 5*ο _ _{57 465/11}

NMR-Protonenspektrum

(350 MHz, DMSO d_ß, </"in ppm, J in Hz) 5,24 (d, 3=4, IH, H in 6); 5,80 (dd, 3=4 und 9, IH,

H in 7); 6,95 und 7,10 (2d, 3 = 16, 2H, -CH=CH-); 9,77

(d, 3=9, IH, -CONH-).

29.9.1980 -

cAA_ AP C 07 D/221

22 1 27 1 "⁵^ 57 466/11

Die Erfindung betrifft auch Arzneimittel, die aktives Produkt mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I im reinen Zustand (in der freien Form oder in Form eines Salzes) oder in Form einer Zusammensetzung, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch brauchbaren Zusätzen, enthält. Die Arzneimittel können auf oralem, parenteralem oder rektalem Wege verwendet werden.

Als feste Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung können verwendet werden Tabletten, Pillen, Pulver oder Granulate. In diesen Zusammensetzungen wird das erfindungsgemäße aktive Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln oder Zusätzen vermischt, wie Saccharose, Lactose oder Stärke, Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, beispielsweise ein Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, enthalten.

Als flüssige Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch brauchbare Emulsionen, Lösungen, Susp.ensionen, Sirups und Elixiere verwenden, die inerte Verdünnungsmittel enthalten, wie Wasser oder Paraffinöl, Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel enthalten, beispielsweise Befeuchtungsmittel, Süßungsmittel oder aromagebende Mittel.

Die Zusammensetzungen zur parenteralen Verabreichung können sterile wäßrige oder nichtwäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Vehikel kann man Propylenglykol, ein Polyethylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl und injizierbare organische Ester, beispielsweise Ethyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Zusätze enthalten, insbesondere Befeuchtungs- bzw. Benetzungsmittel, Emulgiermittel oder

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 _ 5Λλ~ 57 466/11

Dispergiermittel. Die Sterilisation kann auf mehrfache Weise erfolgen, beispielsweise mittels eines bakteriologischen Filters, durch Einarbeiten von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 127 1 -S12>- 57 466/11

durch Erwärmen. Sie können auch in Form von festen sterilen Zusammensetzungen hergestellt werden, die zum Zeitpunkt der Anwendung in sterilem Wasser oder jeglichem anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden.

Die Zusammensetzungen zur rektalen Verabreichung sind Suppositorien, die außer dem aktiven Produkt Exzipienten enthalten können, wie Kakaobutter oder Suppositorienwachs.

In der Humantherapie sind die erfindungsgemäßen Arzneimittel besonders wertvoll bei der Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs.

In allgemeiner Weise wird der Arzt die Dosierung bzw. Posologie bestimmen, die er am geeignetsten hält, in Funktion des Alters, des Ge'wichts, des Infoktionsgrades und anderer Faktoren, die dem zu behandelnden Patienten zu eigen sind. Im allgemeinen liegen die Dosierungen bei 1 - 10 g pro Tag der wirksamen Verbindung auf oralem, intramuskulärem oder intravenösem Wege beim Erwachsenen.

Das.folgende Beispiel dient zur Erläuterung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung, ohne eine Einschränkung darzustellen.

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 .-SIH- .57466/11

Man stellt eine injizierbare Lösung der folgenden Zusammensetzung her: .

Natriumsalz von 7-/2-(2-Ämino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidο]-2-CaTbOXy-S- C( 5,6-dioxo-4-formylmethyl-1,4,5,6-tetrahydro~l,2,4~t riazin-3-yl)~2-thiovinyl]-8-oxo-5-thial-aza~bicyclo £4.2.OJ oct-2-en (syn-Isomeres, E-Form) Aldehydhydrat ' 267 mg

Natriumchlorid 1,5 mg

injizierbares Lösungsmittel 2 ecm

Diese Lösung enthält 250 mg aktives Produkt, berechnet als säure-freier Aldehyd.

Claims

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1271 - 5/l5~ 57 466/11 Erfindunqsanspruch

1. Methyl, L~2-Amino-2-carboxy~ethyl oder Phenyl,

2. 2-Pyridyl, gegebenenfalls N-oxidiert,

3. 2-Pyrimidinyl oder 3-Pyridazinyl substituiert in 6-Stellung durch einen Methyl- oder Acetamidorest, und gegebenenfalls N-oxydiert,

4. 5,6-010X0-1,4,5,δ-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung durch

a) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcorbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

b) einen Allylrest oder 2,3-Dihydroxypropylrest,

c) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Carbamoyloxy, Acyloxy (unsubstituiert oder substituiert durch Amino),

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 12 7 1 - ^^S - ⁵⁷ .466/11

Amino, Alkylsulfonylamino. Acylamino (unsubstituiert oder substituiert\durch Amino), Alkyloxycarbonylamino, Ureido, oder Alkylureido,

d) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin Alk Alkylen mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen ist, X* und Y¹* Sauerstoffatome darstellen, R*⁴ Alkylreste

bedeutet und R⁰ ein Wasserstoffatom darstellt,

29.9.1980 AP C 07 D/221 22 1 27 t-b-Zfl- 57 466/11

e) einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest,

4',l,3,4~Triazol~5~yl oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl, die substituiert sind in der 1-Stellung durch einen Rest der allgemeinen Formel II, wie vorstehend definiert, oder durch einen Formylalkyl- oder 2,3-Dihydroxypropylrest; . .

5. l,4-Dialkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl; 1-Alkyl-5,6-dioxo-1,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl oder 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl,

6. l-Alkyl-o-alkyloxycarbonyl-l^^-triazol-S-yl,

7. a) l,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Amino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminoalkylrest,

b) l,2,4-Th-iadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkylrest,

8. a) l,3,4-0xadiazolyl-5-yl, substituiert durch Alkyl

oder Phenyl,

b) 4-Alkyl-2-oxazolyl,

9. 5-Tetrazolyl, substituiert in der 1-Stellung durch

a) einen Alkylrest, unsubstituiert oder substituiert durch Formyl,

b) einen Alkylrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen,

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 1 2 7 1 - ^O - 57 466/11

substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Acylamino, oder

c) einen Rest der allgemeinen Formel II, wie Vorstehend definiert;

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

1. 'Alkyl, L-2-Amino-2-carboxyethyl, Phenyl,

2. 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl und ihren N-Oxiden,

3. 2-Pyrimidinyl, 3-Pyridazinyl, substituiert in 6-Stellung (durch einen Alkyl-, Methoxy-, Amino- oder Acylamino-

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 1271 * ⁵^- 57 465/11

rest) und gegebenenfalls N-oxidiert oder Tetrazole»-Γ4^5-b3-pyridazin~6-yl,

4, 5,6-D 10x0-1,4,5,6^ etrahydro-1,2,4-triazin-3-yl, substituiert in 4-Stellung; l,3,4-Triazol-5-yl oder 2-Alkoxycarbonyl-l,3_/4-triazol-5-yl_/ die in !-Stellung substituiert sind

a)«durch einen Alkylrest, ,unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyloxy-, Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, Carbamoyl-, Alkylcarbamoyl-, Dialkylcarbamoyl-, Acyl-, Alkyloxycarbonyl- oder 2-Thiazolidinylrest,

b) durch einen Allyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, l_t3-Dihydroxy-2-propyl-, 2-Formyl-2-hydroxyethyl- _t 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl-, 2,3-Bis-formyloxypropyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl-rest,

c) durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Hydroxy-, Carbamoyloxy-, Acyloxy- (dessen Acylteil substituiert sein kann durch einen Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminorest), Alkylsulfinyl-, Alkylsulfonyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, SuIfamino-, Alkylsulf onylamino-, SuIfamoylamino-, Acylamino- (dessen Acylteil gegebenenfalls substituiert ist durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino), Alkyloxycarbonylamino-, Ureido-, Alkylureido-, Dialkylureidorest,

d)durch einen Rest mit einer der allgemeinen Formeln:

29.9.1980 AP C 07 D/221 127 1 - ^5/1>" 57 455/11

- Alk - C II

R^ß

oder -ChU-CHOH-CH III

worin Alk ein Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen ist, X«*¹ und Υ·*· gleich sind und Sauerstoff oder Schwefelatome bedeuten und R*⁴ einen Alkylrest bedeutet oder X** und Y*⁴ gleich oder verschieden sind und Sauerstoffoder Schwefelatome darstellen und die Reste R⁰* zusammen einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen bedeuten und R° ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen darstellt,

e) durch einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch einen Alkyloxyimino- oder Hydroxyiminorest, . ₄

5. l,4-Dialkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tet rahydr-o~l ,2,4-t riazin-3-yl; l-Alkyl-5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahydro~l,2,4-triazin-3-yl; 2-Alkyl-5,6-dioxo-l,2,5,5-tetrahydro-I₁2,4-triazin-3~yl;

6· l,3,4-Triazol-5-yl; 1,2,3-Triazol-S-yl oder 1-Alkyl-1,2,4-triazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert in 3-Stellung durch All;yloxycarbonyl,

7, a) l,3,4-Thiadiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Alkyloxy-, Alkylthio-, Hydroxyalkylthio-rest, dessen Alkylteil 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, Alkylsulfonyl-, Hydroxy-, Hydroxyalkyl-, carboxy-, Carboxy-alkyl-, Amino-, Alkylamino-, Dialkylamino-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl-, Acylamino- oder Acylaminoalkyl-rest,

.29.9.1980

AP C 07 D/221 271 2 1271 - ^⁹ - 57 466/11

b) l,2,4~Thiadiazol-5-yl, substituiert durch einen Alkyl- oder Alkyloxyrest,

8. a) l,3,4-0xydiazol-5-yl, unsubstituiert oder substituiert durch einen Alkyl-, Trifluormethyl-, Phenyl-, Aminoalkyl-, Alkylaminoalkyl-, Dialkylaminoalkyl- oder Acylaminöalkylrest,

b) 2-Oxazolyl oder 4-Alkyl-2-oxazolyl,

9, 5-Tetrazolyl, unsubstituiert oder substituiert in 1-Stellung durch

b) einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxy, Amino, Alkylamino, Dialkylamino. Acylamino, Carboxyalkylamino, Sulfamoylamino, Sulfamino, Ureido, Alkylureido oder Dialkylureido,

c) einen Alkylrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen, substituiert durch Hydroxyimino oder Alkyloxyimino,

d) einen Phenyl-, 2,3-Dihydroxypropyl-, 1,3-Dihydroxy-2-propyl-, 2-Formyl-2-hydroxyethyl-, 3-Formyloxy-2-hydroxypropyl-, 2,3-Bis-formyloxy-propyl- oder 1,3-Bis-formyloxy-2-propyl-rest, oder

e) einen Rest der allgemeinen Formel II, worin R ein Wasserstoffatom ist, oder einen Rest der allgemeinen Formel III;

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 21 27 1 - 5*° - . 57 465/11

das Symbol R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl-, Vinyl- oder Cyanomethylrest darstellt,

und das Symbol R' ein Wasserstoffatom oder einen leicht auf enzymatischem Wege eliminierbaren Rest der allgemeinen Formel

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

22 1 27 1 ../5*1.. 57 456/11

- CH - OCOR¹"

R"

darstellt, worin R" ein VVasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet und R"¹ einen Alkylrest oder den Cyclohexylrest darstellt,

wobei die vorstehend erwähnten Alkyl- oder Acyl-reste und -teile (falls nicht speziell angegeben) gerade oder verzweigt sind und 1-4 Kohlenstoffatome enthalten,

in ihren syn- oder anti-Formen und den E- oder Z-Formen und ihren Gemischen

sowie ihre Additionssalze mit Säuren, ihre Metallsalze und ihre Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen,

gekennzeichnet dadurch, daß

a) für den Fall, daß der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -AIk-CH(OH)OR** enthält, man eine Säure der allgemeinen Formel

C - COOH

Il

worin R wie oben definiert ist, und dessen Aminfunktion vorher geschützt wurde (sowie das Oxim, falls R⁰ Wasserstoff darstellt) oder ein reaktives Derivat dieser Säure mit einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 1271 - .51% - 57 466/11

- CH = CH - SR COOR

umsetzt, worin R wie oben definiert ist, R ein Wasserstoffatom, einen Rest der allgemeinen Formel

- CH OCOR¹"
ι
R"

wie oben definiert, oder eine leicht eliminierbare Schutzgruppe bedeutet, und η die Bedeutung von O oder 1 hat und anschließend, falls η = 1, das erhaltene Oxid reduziert und die Schutzgruppen absplaltet und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, in ein Metallsalz oder in ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt; oder

b) für den Fall, daß der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -Alk-CH(OH)OR**· enthält, man ein Thiol (frei oder im Zustand des Alkali- oder Erdalkalimetallsalzes) mit der allgemeinen Formel

R - SH

(worin der Substituent R, der wie oben definiert ist, im Acetalzustand geschützt ist ^definiert durch die

29.9.1980

AP C 07 D/221

2 2 1 2 7 1 „ 5^3 . ₅₇ 466/11

allgemeinen Formeln -AIk-CR¹^(X* R*) (Y^ R«*) und -CH₂CHOH-CH(X** R^(Y* R^) ,worin R einen Formyl- oder Acylalkylrest darstellt), mit einem Cephalosporinderivat (oder gegebenenfalls mit einem Isomeren- . gemisch) der allgemeinen Formel

29.9.1980

AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 -Ö-ty- 57 466/11 "

R₂ - NU

J ,>» - CH = CH - R

COOR umsetzt, worin R⁰, R₁ und η wie oben definiert sind,

wobei, falls η = O, dieses Derivat in der 2- oder 3-Bicyclooctenform vorliegt, und

falls η = 1, dieses Derivat in der 2-Bicyclooctenform vorliegt,

R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe für den Aminorest darstellt, und

R, einen Rest der allgemeinen Formeln

oder -0-CO R"

bedeutet, worin R' ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-, Trichlormethyl-rest oder ein Phenylrest unsubstituiert oder substituiert durch ein Halogenatom oder durch einen Alkylrest oder die Nitrogruppe, ist, und

R" wie R' definiert ist oder einen Acylmethyl-, 2-Acylethyl", 2-Acylpropyl~, Acyloxycarbonylmethyl-,

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 127 1 CDC

^Z ^Δ ' * ' ' - O<tO - 57 466/11

2-Alkyloxycarbonylethyl- oder 2-Alkyloxycarbonylpropylrest darstellt,

29,9.1980 AP C 07 D/221 271 22 127 1 .SW. 57 466/11

und, falls η = 1, das erhaltene Oxid reduziert, falls Grund dazu vorliegt, die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffialtigen Base umwandelt; oder

c) für den Fall, daß der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -AIk-CH(OH)OR⁰* enthält, man einen Thiolester der allgemeinen Formel

R₂-NH

~C - CO - S - R Il

worin R , R„ und R wie oben definiert sind £wobei, 'falls R ein Wasserstoffatom ist, das Oxim geschützt sein kann, falls R einen Amino-, Alkylamino-, Formyl- oder Acylalkyl-substituienten aufweist, dieser geschützt ist, und, falls R einen'Hydroxy- oder Carboxysubstituenten aufweist, dieser in freier Form oder geschützt vorliegt}, mit einem 7-Amino-cephalosporin der allgemeinen Formel

0 =1 N ν ,tT- CH=CH-R₃

COOR₁

umsetzt, worin R₁, R, und η wie oben definiert sind, und das die gleiche Stereoisomerie aufweist wie das

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 - ⁵^ - ⁵⁷ 466/11

oben definierte Produkt, falls η = 1 das erhaltene Oxid reduziert, falls Grund dazu besteht, die' Schutzgruppen eliminiert und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stick-_f stoffhaltigen Base umwandelt; oder

d) für den Fall, daß der Rest R keinen Substituenten der allgemeinen Formel -AIk-CH(OH)OR* enthält, man einen Thioharnstoff der allgemeinen Formel

R₂NH CS NH₂

verwendet, worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

tf)"

HaI-CH₀CO C-CONH-

² Il

worin R , R., η und R wie oben definiert sind und Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, umsetzt und anschließend, falls η = 1 das erhaltene Oxid reduziert, falls notwendig, die Schutzgruppen abspaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additions-6alz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt; oder

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 1 2 7 1 - SM _ sy 466/11

e) für den Fall, daß der Rest R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-ylrest, substituiert in der 4-Stellung, einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl~l,3,4-triazol-5-yl-rest,' die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der selbst durch eine Carbamoyloxy- oder Acyloxygruppe (deren Acylteil gegebenenfalls durch einen Amino-, Alkylamino-, oder Dialkylaminorest substituiert ist) substituiert ist, man eine Verbindung der allgemeinen Formel

-CH=CH-S- (Q)

^-OH

COOR

(worin R , R₁ und η wie oben definiert sind, R'~ eine Schutzgruppe darstellt und -(R)-AIk¹OH einen 5,6-Dioxo-4-hydroxyalkyl-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-_f l-Hydroxyalkyl-l,3,4-triaz6l-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l-hydroxyalkyl-l^^-t riazol-5-ylrest darstellt), nach jeglicher bekannten Methode zur Erzielung eines Carbamats oder eines Esters, ausgehend von einem Alkohol, ohne den Rest des Moleküls zu verändern, behandelt, gegebenenfalls das erhaltene Oxid reduziert, die Schutzgruppen abspaltet und das erhaltene Produkt gegebenenfalls in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt; oder

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 22 1 27 1 . S*°l _ 57 466/11

f) für den Fall, daß der Rest R einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-l,2,4-triazin-3-yl-rest substituiert in der 4-Stellung, einen l_f3i4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4~triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der selbst durch eine Sulfamino-, Alkylsulfonylamino-, Sulfamoylamino-, Acylamino-

2 2 1 2 7 1 -

29.9.1980

AP C 07 D/221

57 465/11

(deren Acylteil gegebenenfalls durch Hydroxy, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino substituiert.ist), Alkyloxycarbonylämino-, Ureido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe substituiert ist oder einen l,3,4-Thiadiazol-5-yl~rest darstellt, der durch einen Acylamino- oder Acylaminoalkylrest substituiert ist, oder einen l,3,4~0xadiazol~5-yl~rest darstellt, der durch einen Acylaminoalkylrest substituiert ist, oder, einen 5-Tet'razolylrest .darstellt, der in der !-Stellung durch einen Alkylrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen, der durch eine Acylamino-, SuIfamoylamino-, SuIfamino-, Uireido-, Alkylureido- oder Dialkylureidogruppe substituiert ist, substituiert ist, man eine Verbindung der allgemeinen Formel

R'₂NH.

CH=CH-S-

-NH,

worin R , R. und η wie oben definiert sind, R' eine Schutzgruppe darstellt und -^2s -NHp ^einen 5,6-Dioxo-l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert -in der 4-Stellung, einen 1,3,4-Triazol-5-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl-l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in 1-Stellung substituiert sind durch einen Aminoalkylrest (mit 2-4 Kohlenstoffatomen), oder einen l,3,4-Thiadiazol-5-yl-rest, substituiert durch einen Amino- oder Aminoalkylrest, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 12 7 1 " 554 - 57 466/11

Aminoalkylrest (mit 2-4 Kohlenstoffatomen) darstellt, nach jeglicher bekannten Methode zur Bildung einer Amid-, Sulfamid-, Carbamat- oder Harnstofffunktion, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, behandelt, und anschließend, falls η = 1, das erhaltene Oxid reduziert, die Schutzgruppen abspaltet und anschli£3§nd gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metallsalz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt; oder

29.9.1980 AP C 07 D/221 271 2 2 12 7 1 ... 532 - 57 466/11

g) für den Fall,daß äer Rest R einen 5,6-Dioxo~l,4,5,6-tetrahydro-1,2,4-triazin-3-yl-rest, substituiert in der 4-Stellung, einen "!,S^-Triazol-S-yl- oder 2-Alkyloxycarbonyl~l,3,4-triazol-5-yl-rest, die in der 1-Stellung substituiert sind, durch einen 2-Thiazolidinylalkylrest, durch einen -AIk-CH(OH)OR* -Rest oder durch einen Hydroxyiminoalkylrest oder Alkyloxyiminoalkylrest, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, oder einen 5-Tetrazolylrest, substituiert in der 1-Stellung durch einen Hydroxyiminoalkylrest oder einen Alkyloxyiminoalkylrost, dessen Iminoalkylteil 1-5 Kohlenstoffatome enthält, darstellt, man eine Additionsroaktion von Cysteamin, einem Alkohol, Hydroxylamin oder einem Alkyloxyamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₂NH

- CH=CH-S-

Ik¹CHO

worin R , R₁ und R_p wie oben definiert sind, und -JRJ-Alk¹-CHO einen 5,6-Dioxo-4-formylalkyl-1,4,5,6-tet rahydro-1 ,2,4-t riazin-3-yl-, l-Formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl-, 2-Alkyloxycarbonyl-l-formylalkyl-1,3,4-triazol-5-yl- oder l-Formylalkyl-5-tetrazolylrest darstellt, nach jeglicher bekannten Methode zur Herstellung derartiger Additionsderivate von carbonylierten Funktionen durchführt, anschließend die Schutzgruppen entfernt und gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure, ein Metall-

29,9.1980 AP C 07 D/221 2 1 2 7 1 - ⁵^ - . 57 466/11

salz oder ein Additionssalz mit einer stickstoffhaltigen Base umwandelt; oder

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 " ^^' ^{57 45}S/¹¹

h) für den Fall, daß der Rest R¹ einen Rest der allgemeinen Formel

-CH- OCO R"¹
ι

R"

wie oben definiert, darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Verbindung der Formel I, in der R¹ ein Wasserstoffatom ist, nach jeglicher an sich bekannten Methode zur Herstellung eines Esters, ausgehend von einer Säure, ohne den Rest des Moleküls anzugreifen, verestert und anschließend gegebenenfalls das erhaltene Produkt in ein Additionssalz mit einer Säure umwandelt,

2* Verfahren nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Säure dor allgemeinen Formel

verwendet, worin R wie in Punkt 1 definiert ist, und deren Aminfunktion vorher geschützt wurde durch eine t~But oxycarbonyl-, 2,2^-Trichlorethoxycarbonyl-, Trichloracetyl-, Chloracetyl-, Trityl-, Dibenzyl-, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-,

p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluoracetylgruppe.

29.9.1980

AP C 07 D/221 271

2 2 12 7 1 - ⁵^ ⁵⁷ 466/11

3» Verfahren nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daß man eine Säure der allgemeinen Formel

-C- COOH
Il

verwendet, worin R eine Trityl- oder Tetrahydropyranyl- oder 2-Methoxy-2~propyl-gruppe als Schutzgruppe für die Oximfunktion ist.

4e Verfahren nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daß man ein 7-Amino-cephalosporin verwendet, worin der durch R. dargestellte, leicht eliminierbare Rest ausgewählt ist aus den Methoxymethyl-, t-ßutyl-, Benzhydryl-, p-Nitrobenzyl- und p-Methoxybenzylresten.

5. Verfahren nach Punkt la), gekennzeichnet dadurch, daß man ein reaktives Derivat der Säure der allgemeinen Formel

N '- C - COOH

Il

verwendet, worin R wie im Punkt 1 definiert ist, ausgewählt aus dem Anhydrid, einem gemischten Anhydrid, einem reaktionsfähigen Ester und einem Halogenid dieser Säure.

29.9.1980 AP C 07 D/221 2 2 1 2 7 1 - 536 . 57 466/11

6. Verfahren nach Punkt Ib)₁ gekennzeichnet dadurch, daß man die Umsetzung in Anwesenheit eines Pyridins oder einer tertiären organischen Base durchführt.

7» Verfahren nach Punkt Ic), gekennzeichnet dadurch, daß . man einen Thiolester venvendet, worin gegebenenfalls der Rest R geschützt ist durch eine Amino-Schutzgruppe, wie in Punkt 2 definiert, oder in Form des Acetals durch einen Rest der all
oder -CH₂CHOH-CH(X

einen Rest der allgemeinen Formel -Alk-CR^ß(X

8, Verfahren nach Punkt Id), gekennzeichnet dadurch, daß man einen Thioharnstoff umsetzt, in dessen Formel der Rest R_? ausgewählt ist aus den t-Butoxycarbonyl-, 2,2,2-Trichlorethoxyca.rbonyl-, Trityl-, Dibenzyl-r, Benzyl-, Benzyloxycarbonyl-, p-Nitrobenzyloxycarbonyl-, p-Methoxybenzyloxycarbonyl-, Formyl- oder Trifluorocetylreeten.

9. Verfahren nach Punkt Ie), gekennzeichnet dadurch, daß man ein Cephalosporin venvendet, in dessen Formel R'₂ ausgewählt ist aus den Aminoschutzgruppen, die in Punkt 2 angegeben sind,

10» Verfahren nach Punkt If), gekennzeichnet dadurch,daß man ein Cephalosporin verwendet, in dessen Formel R'ρ wie in Punkt Ie) definiert ist.

11. Verfahren nach Punkt If), gekennzeichnet dadurch, daß man zur Herstellung einer Verbindung, definiert in Punkt If), in der R-einen Hydroxy- oder Aminosubstituenten ent hält, diese Funktionen in den verwendeten Reagentien schützt.

29.9.1980

AP C 07 D/221

22 1 27 1 » 53T-. _{57 4δ5/11}

12, Verfahren nach Punkt Ig), gekennzeichnet dadurch, daß man ein Cephalosporin verwendet, in dessen Formel Rp eine Schutzgruppe ist, ausgewählt aus den Aminoschutzgruppen, aufgeführt in Punkt 2.

13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß der Rest R in der allgemeinen Formel I ausgewählt unter folgenden Eedeutungen ist:

1, Verfahren zur Herstellung von 3-Thiovinyl-cephalosporinen der allgemeinen Formel I

N 1 -C-CONH-, f \ I/

Il

-CH=CH-SR COOR'

v/o r in

das Symbol R ausgewählt ist aus folgenden Bedeutungen:

2 2 12 7 1 - ^5tH ~ · ^{57 4}66/ii

das Symbol R ein Wasserstoffatom, einen Methylrest, Vinylrest oder Cyanomethylrest bedeutet und das Symbol R¹ ein Wasserstoffatom-darstellt,

wobei die Alkyl- oder Acyl-reste oder -teile, die vorstehend erwähnt wurden (falls nicht speziell angegeben) 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten,

in den syn- oder anti-Formen und den E- oder Z-Formen und ihren Gemischen,

sowie deren Additionssal2e mit Säuren, deren Metallsalze und deren Additionssalze mit stickstoffhaltigen Basen,