KR840000483B1 - 신규 세파로스포린의 제조방법 - Google Patents

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신규 세파로스포린의 제조방법

본 발명은 하기 일반구조식(I)의 신규세파로스포린 및 그 제법에 관한 것이다.

n이 0이나 1인 구조식(I)의 화합물은 n=0이면 3-옥소에틸-바이시크로옥타-2-엔이나-바이시크로옥타-3-엔 또는 3-옥소에틸리디엔-바이시크로옥탄형태이며, n=1인 경우 3-옥소에틸-바이시크로옥타-2-엔이나 3-옥소에틸리디엔-바이시크로옥탄 형태(화학개요명명법에 따라)이고, a) R₁은 하기 일반구조식(II)의 라디칼

[상기 식에서 R₄는 보호라디칼(3차-부톡시카르보닐, 2,2,2-트리크로로 에톡시카르보닐, 크로로아세틸, 트리크로로아세틸, 트리틸, 벤질, 디벤질, 벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 포밀이나 트리플르오로 아세틸에서 선택함)이고, R₅는 수소원자, 알킬, 비닐이나 시아노메틸라디칼 또는 트리틸, 테트라하이드로피라닐이나 2-메톡시-프로프-2-일], 벤즈하이드릴이나 트리틸라디칼, 하기 구조식(III)의 아실라디칼

R₆CC- (III)

(상기 식에서 R₆는 수소원자나 알킬라디칼 ]임의로 하나나 그 이상의 할로겐원자나 페닐이나 페녹시라디칼로 치환됨]이나 페닐), 하기 일반구조식(Ⅳ의 라디칼

R₇OCC- (Ⅳ)

(상기 식에서 R₇은 하나나 그 이상의 치환제[할로겐원자와 트리알킬실일, 페닐이나 하나나 그 이상의 알콕시, 니트로나 페닐라디칼로 치환된 페닐에서 선택함], 비닐, 알릴이나 퀴놀릴)이나 니트로페닐티오라디칼, 또는 R₁NH-는 디알킬아미노기나 아릴기로 치환된 메틸렌이며 노라디칼로 대체되며, R₂하기 일반구조식(Ⅴ)의 효소적으로 쉽게 제거할 수 있는 라디칼

[상기 식에서 R₈은 알킬라디칼이나 시크로헥실라디칼 R₉는 수소원자나 알킬라디칼]이나 메콕시메틸, 3차-부틸, 벤즈하이드릴, p-니트로벤질이나 p-메톡시벤질, 또는 b) R₁은 1-8 탄소원자 함유 알카노일라디칼, 2-8 탄소원자(염소나 브롬 원자로 치환됨)함유 알카노일라디칼, 하기 일반구조식(Ⅵ)의 아실라디칼

(상기 식에서 각 Q는 H나 메틸이고 Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 피롤-2-일이나 피롤-3-일 라디칼 또는 페닐라디칼[할로겐원자나 하이드록실, 알킬(1-3 탄소원자함유)이나 알콕시(1-3 탄소원자함유) 라디칼로 임의 치환되었으며 그중 최소한 하나는 페닐라디칼의 메타-나파라-위치에 있다]). 하기 일반구조식(Ⅶ)의 아실라디칼

Ar-X-CH₂-CC- (Ⅶ)

(상기 식에서 X는 수소나 황이고 AR은 상기 정의된 바와 같고, 또는 X는 황 Ar은 피리드-4-일), 하기 일반구조식(Ⅷ)에 해당되는 아실라디칼

상기 식에서 Ar은 정의된 바와 같고 B는 [벤질옥시 카르보닐, 알콜시카르보닐, 시크로펜틸옥시카르보닐시크로헥실옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, 트리틸, 이나 2,2,2-트리-크로로-에톡시카르보닐기]로 보호된 아미노라디칼, 설포라디칼, 하이드록실이나 카르복실라디칼 알카놀산이나 알콜(1-6 탄소원자함유)로 에스테르화 반응하여 임의 보호됨]이나 5-아미노-아디필 라디칼 [여기서 아미노기는 알카노일라디칼(1-3 탄소원자함유하며 염소원자로 임의 치환됨)이나 5-아미노아디필라디칼 [여기서 아미노기는 알카노일라디칼(1-3탄소원자함유하며 염소원자로 임의 치환됨)이고 여기서 카르복시기는 벤즈하이드릴, 2,2,2-트리크로로에틸, 3차-알킬(4-6 탄소원자함유)이나 니트로벤질기이다]. 또는 R₁NH는 디카르복실산의 치환식이미드기에 의하여 대체되며, R₂는 4-6 탄소원자함유 3차 알킬라디칼, 6-7 탄소원자함유 3차 알킬라디칼, 6-7탄소원자함유, 3차 알키닐이나 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질, 2,2,2-트리크로로에틸, 벤즈하이드릴, 숙신이미노메틸이나 프탈리미도메틸라디칼이다.

상기한 바 있는(또는 후에 언급된)알킬이나 아실부분이나 라디칼은(반대로 지적되어 있지 않으면)직쇄나 분지쇄이며 1-4 탄소원자를 포함한다. 또한 3-옥소에틸-바이시크로옥타-2-엔과-바이시크로옥타-3-엔과 3-옥소에틸리디엔-바이시크로옥탄 이성체의 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. 더욱, 구조식(II)라디칼의 -OR₅기는 syn이나 anti-위치일 수 있으며 이들 이성체와 혼합물은 본 발명의 범주에 속한다. syn-형은 하기 구조식으로 표시할 수 있다.

anti-형은 하기 구조식으로 표시할 수 있다.

상기한 바 R₁의 의미중에서 하기를 특별히 지칭할 수 있다 : 2-메톡시이미노-2-(2트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-메톡시이미노-2-(2-3차-부톡시카르보닐 아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-테트라하이드로피라닐옥시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세틸, 트리틸, 포밀, 아세틸, 크로로 아세틸, 트리크로로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 3차-부톡시카르보닐-2-크로로1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2,2,2-트리크로로-에톡시카르보닐, 2,2,2-트리크로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-티리메틸실릴-에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐,3,5-디메톡시-벤질옥시카르보닐, 2-(바이페닐-4-일)-이소프로폭시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 퀴놀-8-일-옥시카르보닐, 0-니트로페닐티오 및 p-니트로페닐티로. 메틸렌이미노라디칼의 예로서 다음을 들 수 있다. 디메틸아미노메틸렌이미노 3,4-디메톡시벤질리덴 이미노 및 4-니트로벤질리덴이미노.

1. 본 발명에 따라, n=0인 구조식(I)의 생성물은 하기 일반구조식(Ⅸ)의 에나민(또는 그 이성체 혼합물)을 가수분해하여 수득할 수 있다.

상기 식에서 R₁과 R₂는 상기 정의된 바와 같으며 R₁₀와 R₁₁은 동일하거나 서로 다르며 알킬라디칼(하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노라디칼로 임의 치환됨)이나 페닐라디칼 또는 부착된 질소원자와 함께 5나 6소자의 포화복소환을 형성하고 질소, 산소나 황에서 선택한 또 다른 이(異) 원자를 임의 포함하며 알킬라디칼로 임의 치환되어 있고, 일반구조식(Ⅸ)의 에나민은 바이시크로옥타-2-엔이나 바이시크로옥타-3-엔 형태이고 바이시크로옥텐의 3-위치에 있는 탄소원자의 치환체는 시스-나트랜스스테레오 이성체 구조를 나타낸다.

본 명세서에서는 트랜스-스테레오 이성체 구조는 E로 시스-스테레오 이성체 구조는 Z로 지칭하기로 한다. 바람직하게는 R₁₀과 R₁₁이 메틸라디칼인 구조식(Ⅸ)의 에나민은 가수분해된다. 일반적으로 본 반응은 유기산(예컨대 포름산이나 초산)이나 무기산(예컨데 염산이나 초산)에서 용매의 존재나 부재하에 수용성이나 유기매체에서 -20℃나 반응혼합물의 환류온도 사이로 진행시키며 그후 적당한 때에 혼합물을 무나 염기(알칼리 금속 바이탄산염)이나 유기염기(3차 아민이나 피리딘)으로 처리한다. 반응이 유기매체내에서 실시되면 가수분해 반응은 물을 반응혼합물에 가하여 실시되며 용매의 존재하에 실시될 경우 용매는 산수용액상과 혼합되지 않아도 되나 그렇지 않으면 격렬히 교반하여 접촉시킨다. 사용 가능한 용매로 염소화용매, 에틸아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드와 알콜을 들 수 있다. 산매체중 가수분해반응으로 적절한 곳에서 사용된 산으로 일반구조식(I)생성물의 염에 부가반응이 일어나고 이러한 부가염 역시 본 발명의 일부를 이룬다.

2. 본 발명에 따라 n=1인 일반구조식(I)의 생성물은 n=0인 구조식(I)의 생성물을 어떠한 공지된 방법 특히 독일특허출원번호 제2,637,176호에서 기술된 방법으로 산화하여 수득할 수 있다. R₁₀과 R₁₁이 상기 정의된 의미를 갖는(하이드록실, 아미노나 알킬 아미노로 치환될 알킬을 나타내는 경우 제외) 일반구조식(Ⅸ상성물은 하기 일반구조식(Ⅹ)의 임의 제조된 생성물을

{상기 식에서 R₁₀과 R₁₁은 상기 정의된 바와 같으며 R₁₂와 R₁₃은 동일하거나 상이하며 각각 하기 일반구조식(XI)을 나타내거나

-X₂R₁₄(XI)

(상기에서 X₂는 산소원자이고, R₁₄는 알킬이나 페닐 라디칼이다), R₁₂와 R₁₃의 하나는 X₂가 산소나 황인 일반구조식(XI)의 라디칼을 나타내고 나머지는 하기 일반구조식(X II)의 아미노 라디칼을 나타내거나,

[여기서 R₁₅와 R₁₆은 일반구조식(X)에서 R₁₀과 R₁₁처럼 정의 된다] 또는 R₁₂와R₁₃은 일반구조식(X II)의 라디칼을 각각 나타낸다} 하기 일반구조식(XIII)의 세파로핀유도체에 작용시키므로 수득할 수 있다.

상기 식에서 R₁과 R₂는 일반구조식(I)의 생성물에서 정의된 바와 같으며, 상기 유도체는 3-메틸-바이시크로옥타-2-엔이나 3-메틸바이스크로옥타-3-엔 또는 3-메틸렌-바이시클로옥탄형태이다. 상기 반응은 디메틸포름아미드. 헥사메틸포스포로트리아미드, 디메틸아세트아미드, 아세토니트릴이나 용매의 혼합물(예컨데, 디메틸포름아미드/테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드/디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/에테르나디메틸포름아미드/디옥산)과 같은 유기용매에서 20℃와 반응혼합물의 중류온도사이로 실시한다.

라디칼( X II)이 -NR₁₀R₁₁과 다른 일반구조식(X)의 생성물이 선택된 경우 이 생성물을 아민 HNR₁₅R₁₆이 HNR₁₀R₁₁보다 잘 휘발되게 선택하는 것이 바람직하다. R₁₀과R₁₁이 동일하거나 상이하며 하이드록시아미노나 알킬아미노로 치환된 알킬라디칼을 나타내는 일반구조식(IX)의 생성물은 R₁₀과R₁₁이 알킬 바람직하게는 메틸라디칼인 일반구조식(IX)의 생성물을 상호 에나민과 반응시켜 얻을 수 있다. 반응은 하기 일반구조식의 아민을

(여기서 R₁₀과 R₁₁은 상기 정의된 바와 같다)

구조식(IX)의 생성물에 작용시켜 실시하며 그 조건은 상기한 바 일반 구조식(X)의 생성물을 일반 구조식(XIII)의 유도체에 반응시키는 조건과 유사하다. 일반 구조식(X)의 생성물은 에이취, 브레드 레크씨등의 Chem. Ber. 101, 41(1968), Chem. Ber. 101, 3058(1968)과 Chem. Ber. 106, 3725(1973)에서 기술된 방법으로 제조할 수 있다. R₁이 일반 구조식(II)의 라디칼을 나타내는 일반 구조식(XIII)의 세파로스포린 유도체는 하기 일반식(XV)의 생성물로부터

(상기 식에서 R₂는 상기 정의된 바와 같고 이중 결합의 위치는 일반구조식(XIII)의 생성물에서 정의된 바와 같다). 하기 일반구조식(XVI)의 산이나 이 산의 반응유도체를

(상기 식에서 R₄와 R₅는 R₅가 수소를 나타내는 경우를 제외하고는 상기한 바와 같다) 작용시켜 얻을 수 있다. syn-이나 anti- 형태 또는 이를 형태의 혼합물인 일반구조식(XVI)의 산은 각각 syn-이나 anti-형이나 이들 형의 혼합물 형태의 일반구조식(XIII) 생성물을 만든다. 일반적으로 산이 유리된 일반구조식(XVI)생성물을 일반구조식(XV)의 7-아미노-세파로스포린과 농축하는 반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틸렌크로라이드나 크로로포름과 같은 유기용매내에서 카르보디이미드(예켄데 디시크로헥실카르보디아미드), N,N'-카르보닐디이미다졸이나 2-에톡시-1-메톡시카르보닐-1,2-디하이드로-퀴놀린과 같은 농축제의 존재하에 -20 내지 40℃의 온도로 실시한다. 일반구조식(XVI)의 산 반응유도체를 사용할 경우 무수물, 혼합된 무수물이나하기 일반구조식(XVII)의 반응에스테르

(상기에서 R₄와 R₅는 상기 정의된 바와 같고 Z는 숙신이미도, 베조트리아졸-1-일, 4-니트로페닐, 2,3-디니트로페닐, 펜타크로로페닐이나 프탈리미도라디칼이다), 또는 일반구조식(XVII)로 정의된 티올로 에스테르나 산할라이드 예컨데 일반구조식(XVI)산의 염화물과 같은 반응유도체를 사용할 수 있다. 무수물 혼합된 무수물이나 산할라이드(어느 것이든 제조가능)를 사용할 경우, 농축반응은 에테르(예컨데 테트라 하이드로푸란이나 디옥산), 염화된 용매(예컨데 크로로포름이나 염화메틸렌), 아미드(예컨데 테트라디메틸포름 아미드나 디메틸아세트아미드)나 케톤(예컨데 아세톤과 같은 불활성 유기용매나 상기 용매의 혼합물내에서 에콕사이드(예컨데 프로필렌옥사이드)나 질소함유유기염기 예컨데 피리딘, 디메틸아미노 피리딘, N-메틸포르폴린이나 트리알킬아민(예컨데 트리에틸아민)과 같은 산수용체의 존재하에 또는 수용성 유기매체 내에서 바이탄산염나트륨과 같은 알칼리농축제의 존재하에 -40에서 +40℃의 온도를 사용하여 실시한다.

독일특허축원 제2,804,040호에서 기술한 방법을 사용하여 이미 실릴화한 일반구조식(XV)의 7-아미노 세팔로스포린을 사용할 수도 있다. 일반구조식(XVII)의 반응에스테르나 티올로 에스테르를 사용할 경우 반응은 통상 트리알킬아민(예컨데 트리에틸아민)의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 유기용매내에서 0-40℃의 온도로 실시한다.

R₂가 일반구조식(V)의 라디칼을 나타내는 일반구조식(XIII)와 (XV)의 세팔로스포린 유도체는 산으로부터 에스페르를 제조하는 방법으로 공지된 방법으로 분자의 잔여부분에 영향을 끼치지 않고 상응하는 산을 에스테르화하여 얻을 수 있다. 일반적으로 R₁이 상기 정의된 바와 같거나 하기 구조식(XIX)인

(상기에서 이중결합의 위치는 일반구조식(XIII)과 (XV)의 생성물에서 정의된 바와 같다) 하기 일반구조식(XVIII)의 생성물

의 알칼리금속염이나 3차 아민염은 R₈과 R₉는 상기 정의된 바와 같고 X는 할로겐원자를 나타내는 하기 일반구조식(XX)의 할라이드와

디메틸포름아미드와 같은 불활성용매 내에서 0-30℃의 온도때 반응한다. 일반구조식(XX)의 생성물은 독일특허출원 제2,350,230호에서 기술한 방법에 따라 제조할 수 있다.

R₁과 R₂가 a)에서 정의된 바와 같은 일반구조식(XIII) 생성물[R₁이 일반구조식(II)의 라디칼을 나타내고 R₂은 일반구조식(V)의 라디칼을 나타내는 것을 제외] 및 R₂가 a)에서 정의된 바와 같은 일반구조식(XV)의 생성물 [일반구조식(V)의 라디칼을 나타내는 것을 제외]의 보호기 R₁및 R₂는 하기 기술한 방법중 하나의 방법으로 각각 일반 구조식(XV),(XVII))나 (XIX)의 세팔로스포린으로 도입할 수 있다.

R₁이 트리틸라디칼인 경우 : 제이, 씨, 쉬한씨등의 J. Amer. Chem. Soc. 84, 2983(1962)에 기술된 방법으로 유추하여 : R₁이 포밀라디칼인 경우 : 제이. 씨 쉬한씨등의 J. Amer. Chem. Soc. 80, 1156(1958)에 따라 :

R₁이 아세틸, 크로로아세틸, 트리크로로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸이나 벤조일인 경우 : 이 ·에이취, 플린의 세파로스포린과 페니실린, 아카데믹 프레스(1972)에 따라 : R₁이 3차-부톡시카르보닐 라디칼인 경우 : 엘 ·모로더씨등의 호프세일러의 Z. Physiol. Chem. 357, 1651(1976)에 따라 : R₁이 2,2,2,-트리크로로-1,1-디메틸-에톡시-카르보닐인 경우 : 제이 ·유기씨등의 Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 17(5), 361(1978)에 따라 : R₁이 2,2,2,-트리크로로-에톡시카르보닐, 2-크로로-1,1-디메틸-에톡시 카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시-카르보닐, 2-트리메틸실릴-에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, p-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,5-디메톡시-벤질옥시카르보닐, p-니트로벤질옥시 카르보닐이나 비닐옥시-카르보닐인 경우 : 벨지움 특허출원 제788,885호에 따라, 또는 알칼리 금속 바이탄산염 존재하에 수용성유기매체내에서 크로로 포르메이트를 작용시켜 : R₁이 디페닐메톡시카르보닐인 경우 : 알칼리 금속 바이탄산염 존재하에 수용성 유기매체내에서 상응하는 아지도포르메이트를 작용시켜 R₁이 2-(바이페닐-4-일)-이소프로폭시카르보닐인 경우 : Helv. Chim. Acta. 51, 924(1968)에 기술된 방법을 유추하여 : R₁이 퀴놀-8-일-옥시카르보닐이나 알릴옥시카르보닐인 경우 : 염기성 수용성 매체내에서 상응하는 탄산염을 작용시켜 : R₁이 0-니트로페닐티오나 p-니트로페닐티오인 경우 : 엘·제바스씨등의 J. Amer. Chem. Soc. 85, 3660(1963)에 기술된 방법을 유추하여 R₁NH가 디메틸아미노메틸렌 이미노로 대체된 경우 : 제이 ·에프 ·피트의 J. Org. Chem. 42(15), 2639(1977)에 기술된 방법을 유추하여 : R₁NH가 4-니트로-벤질리덴이미노나 3,4-디메톡시-벤질리덴 이미노로 대체된 경우 : 알 ·에이 ·시레스톤의 테트라히드론 Lett,에 기술된 방법에 따라 : R₂가 메톡시메틸인 경우 : 에스 ·세끼씨 등의 테트라히드론 Lett 33, 2915(1977)에 따라 :

R₂가 3차 부틸인 경우 : 알 ·제이 ·스테드만의 J. Med. Chem. 9,444(1966)에 따라 : R₂가 벤즈하이드릴인 경우 : 네덜란드 특허출원 제73/03263호에 따라 : 및 R₂가 p-니트로벤질이나 p-메톡시벤질인 경우 알 ·알쇼베트씨등의 J. Org. Chem. 38,(17), 2994(1973)에 따라, R₁과 R₂가상기 b)에서 정의된 바와 같은 일반구조식(XIII)의 세파로스포린 유도체는 미국특허 제4,065,620호에서 기술된 방법에 따라 일반구조식(XV)의 7-아미노-세팔로스포린을 아실화하여 제조할 수 있다.

R₅가 수소, 알킬이나 트리틸인 일반구조식(XVI)의 산은 벨지움 특허 제850,662호에서 기술된 방법으로 제조할 수 있다. R₅가가 비닐라디칼인 일반구조식(XVI)의 산은 벨지움특허 제869,079호에서 기술된 방법으로 제조할 수 있다. R₅가 시아노메틸라디칼인 일반구조식(XVI)의 산은 독일출원 제2,812,625호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

R₅가 보호기인 일반구조식(XVI)의 산은 R₅가 수소인 산과 같은 옥심을 분자의 나머지에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법으로 보호하여 제조할 수 있다. 특히 트리틸, 테트라하이드로피라닐이나 2-메톡시-프로프-2-일기가 보호가 된다. 일반구조식(I)의 신규생성물은 하기 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세팔로스포린을 제조하는데 중간물질로 유용하다.

상기 식에서

a) R은 다음에서 선택한 의미를 갖는다 :

1) 알킬, L-2-아미노-2-카르복시-에틸 및 페닐,

2) 피리드-2-일, 피리드-3-일이나 피리드-4-일 및 그들의 N-옥사이드,

3) 피리미딘-2-일 : 6위치에서(알킬; 메톡시, 아미노나 아실아미노라디칼)로 치환된 피리다진-2-일 2N-옥사이드, 와 테트라졸로 [4,5-b] 피리다진-6-일

4) 4-위치에 치환된 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 : 각각 1-위치에 다음으로 치환된 1,3,4-트리아졸-5-일이나 2-알콕시카르보닐 1,3,4-트리아졸-5-일

a) 알콕시, 알킬티오, 페닐, 포밀, 카르바밀, 알킬카르바밀, 디알킬카르바밀, 아실, 알콕시, 카르보닐이나 티아졸리딘-2-일 라디칼로 치환되거나 비치환된 1-4 탄소원자 함유 알킬라디칼

b) 알릴, 2,3-디하이드록시프로필, 1,3-디하이드록시프로프-2-일, 2-포밀-2-하이드록시-에틸, 3-포밀옥시-2-하이드록시프로필, 2,3-비스-포밀옥시프로필이나 1,3-비스-포밀옥시프로프-2-일라디칼

c) 하이드록실, 카르바밀옥시, 이실옥시(아실부분은 아미노, 알킬아미노가 디알킬아미노라디칼로 대체할 수 있음), 알킬설피닐, 알킬설포닐아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 설폰아미노, 알킬설포닐아미노, 설파밀아미노, 아실아미노(아실부분은 하이드록실, 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노로 임의 치환됨), 알콕시카르보닐아미노, 우레이도, 알킬우레이도나 디알킬우레이도로 치환도니 2-4 탄소원자 함유 알킬라디칼

d) 하기 일반구조식중 하나에 따른 라디칼.

(상기에서 alk는 1-4 탄소원자함유 알킬렌라디칼, X^a와 Y^a는 같으며 산소나 황원자를 나타내고 R^a는 알킬라디칼이거나 X^a와 Y^a는 같거나 다르며, 선소나 황원자를 나타내고 라디칼 R는 같이 2-3 탄소원자 함유 알킬렌라디칼을 형성하며 R^a는 수소원자나 1-3탄소원자함유 알킬라디칼을 나타낸다) 또는

e) 알콕시이미노나 하이드록시이미노라디칼로 치환된 1-5탄소원자 함유 라디칼

5) 1,4-디알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일, 1-알킬-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일이나 2-알킬-5,6-디옥소-1,2,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일

6) 알콕시카르보닐로 3-위치에 비치환되거나 치환도니 1,3,4-티아졸-5-일, 1,2,3-트리아졸-5-일이나 1-알킬-1,2,4-티아졸-5-일

7) a, 알킬, 트리플르오로메틸, 알콕시, 알킬티오, 하이드록시알킬티오, 이중 알킬부분은 2-4 탄소원자 함유, 알킬설포닐, 하이드록실, 하이드록시알킬, 카르복실, 카르복시알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노나 아실아미노알킬라디칼로 치환되거나 비치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일

b. 알킬이나 알콕시라디칼로 치환된 1,2,4-티아디아졸-5-일

8) a. 알킬, 트리플르오로메틸, 페닐-아미노알킬, 알킬아미노알킬, 디알킬아미노알킬이나 아실아미노알킬라디칼로 치환되거나 비치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일

b. 옥사졸-2-일이나 4-알킬-옥사졸-2-일

9) 다음으로 1위치에 치환 또는 비치환된 테트라졸-5-일,

a. 알콕시, 설포, 카르복실, 포밀이나 설파밀로 치환도거나 비치환된 1-4 탄소원자함유 알킬라디칼

b. 2-4-탄소원자를 함유하며 하이드록실, 아미노, 알킬아미노, 디-알킬아미노, 아실아미노, 카르복시알킬아미노, 설파밀아미노, 설포아미노, 우레이도, 알킬우레이도나 디알킬우레이도로 치환된 알킬라디칼.

c. 1-5 탄소원자를 포함하며 하이드록시이미노나 알콕시이미노로 치환된 알킬라디칼.

d. 페닐, 2,3-디하이드록시프로필, 1,3-디하이드록시프로프-2-일, 2-포밀-2-하이드록시에틸, 3-포밀옥시-2-하이드록시프로필, 2,3-비스-포밀옥시-프로필이나 1,3-비스-포밀옥시프로프-2-일 라디칼 또는

e. R^β가 수소원자인 일반구조식(XXIIa)의 라디칼이나 일반구조식(XXIIb)의 라디칼, R^o ₁는 R₅가 수소나 알킬, 비닐이나 시아노 메틸이고, R₄가 수소원자인 일반구조식(II)의 라디칼이며 R^o ₂는 수소원자나 일반구조식(V)의 라디칼, 또는

B) R^β은 알킬이나 페닐라디칼이고, R는 상기 b)에서 R^o ₁과 같이 정의되거나 아지도 아세틸이나 시아노아세틸라디칼이나 일반구조식(VI)의 라디칼(여기서 Ar은 치환된 페닐이며 치환체는 트리플르오로메틸, 시아노나 니트로라디칼이며 메타-위치나 파라-위치에 최소한 1개가 위치하여 있다)또는 일반구조식(VIII)의 라디칼(여기서 Ar은 상기 정의된 바와 같고 B는 아미노, 아지도, 시아노나 카르바밀이다)아니2-(시드논-3)-알카노일라디칼(여기서 알카노일 부분은 1-3 탄소원자함유) 또는 하기 일반구조식(XXIII)의 라디칼이고,

(상기에서 m은 0-2이다) R^o ₂는 상기 b)에서 정의된 b)와 같은 의미이거나 수소원자이다. 일반구조식(XXI)의 생성물에서 바이시크로옥텐의 3-위치에서의 치환체는 R^o ₁가 syn이나 anti형태의 라디칼인 경우 E나 Z스테레오 이성체 구조를 나타낸다. 일반구조식(XXI)의 생성물은 이들 이성체형태의 혼합물로서 존재한다.

I. 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세팔로스포린은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

A. (R'₃SO₂)₂O (XXIVa)

R₃SO₂Hal (XXIVb)

(R"₃CO)₂O (XXVa)

R"₃COHal (XXVb)

(상기에서 R₃'는 알킬, 트리플르오로메틸이나 트리크로로메틸라디칼 또는 할로겐원자나 알킬로임의 치환된페닐라디칼이나 나트로나디칼, R₃"은 R₃'와 같거나 아실메틸, 2-아실에틸, 2-아실프로필, 알콕시카르보닐메틸, 2-알콕시카르보닐에틸이나 2-알콕시카르보닐프로필라디칼 및 Hal은 할로겐원자를 나타낸다) 형태의 산 R₃'SO나 R₃"COOH의 활성화된 형태는 일반구조식(I)의 생성물이나 이성체의 혼합물과 반응하며 그후 필요할 때 수득된 설폭사이드를 환원하고 필요하면 보호기를 일반구조식(II)라디칼의 아미노기로부터 제거하며 또는 적당한 곳에서 산기에서 제거하여 하기 일반구조식(XXVI)의 생성물을 수득한다.

상기식에서 n은 상기 정의된 바와 같고, R₁은 상기 정의된 봐와 같거나 R₄가 수소원자를 나타내는 일반구조식(II)의 라디칼을 나타내고 R₂는 상기 정의한 바와 같거나 수소원자를 나타내며 R₃는 R₃'와 R₃"가 상기 정의된 바와 같은 하기 일반구조식의 라디칼을 나타낸다.

상기는 n=0인 경우 바이시크로옥타-2-엔이나 바이시크로옥타-3-엔 또는 n=1인 경우 바이시크로옥타-2-엔 형태이며 바이시크로옥텐의 3-위치에서 탄소원자의 치환체는 E나 Z 스테레오이성체 구조를 나타낸다. 반응은 보통 하기 형태의 3차 염기 존재하에,

(상기에서 X₁, Y₁과 Z₁은 알킬이나 페닐라디칼이고 그들중 둘은 그들이 부착된 질소원자와 함께 임의로 환을 형성한다(예컨데, 트리에틸아민이나 디메틸아닐린의 존재하에) 염소화된 유기용매(예컨데, 염화메틸렌), 에스테르(예컨데 에틸아세테이트), 에테르(예컨데 디옥산이나 테트라하이드로푸란), 아미드(예턴데, 디메틸아세트아미드나 디메틸포름아미드), 아세토니트릴이나 N-메틸피룰리돈내에서, 또는 피리딘과 같은 염기성 용매나 수용성 유기매체에서 알칼리농축재의 존재하에(예컨데, 알칼리금속바이탄산염, 수산화 나트륨이나 수산화칼륨) -78℃와 반응혼합물의 환류온도 사이에서 직접 실시한다. 적당한 때에 반응은 질소대기하에 실시한다.

본 반응에 일반구조식(I)의 생성물(또는 그 이성체 혼합물)을 사용하기 위하여 이들을 미리 정화시킬 필요는 없다. 더욱, R₁이 R₃가 수소원자를 나타내는 일반구조식(II)의 라디칼을 나타낼 경우, 상기한 바있는 하기한 조건하에서 제거할 수 있는 그룹으로 옥심을 보호하는 것이 필요하다. S-산화물의 환원은 독일특허출원 제2,637,176호에서 기술한 조건하에 실시할 수 있다. 적당한 때에, 일반구조식(II) 라디칼의 아민기와 산기로부터 보호라디칼을 동시에 또는 연속적으로 제거한다.

1. 아민보호기는 다음처럼 제거한다 : 3차 부툭시카르보닐, 트리틸, p-메톡시벤질옥시카르보닐이나 포밀라디칼인 경우, 산매체내에서 처리하여 바람직하게는 트리플르오로아세트산을 사용하여 0-20℃ 사이의 온도에서 반응을 실시하거나, 무수나 수용성 포름산, 또는 파라-톨루엔설폰산이나 메탄설폰산을 아세톤이나 아세토니트릴내에서 20℃와 반응혼합물의 환류온도사이로 사용한다.

상기 조건하에 일반구조식(I)의 생성물은 트리플르오로 아세테이트, 포름산과의 용매화합물, 메탄설포네이트나 파나 톨루엔설포네이트의 형태로 수득할 수 있으며, 이들로부터 아민기는 분자의 나머지에 영향을 미치지 않고 그 염의 하나로 부터 아민을 생성하는 방법으로 공지된 방법으로 유리시킬수 있다. 특히, 본 반응은 상기 화합물을 이온 교환수지와 접촉시키거나 유기염기의 작용으로 실시한다.

2,2,2-트리크로로-에톡시카르보닐이나 P-니트로 벤질옥시카르보닐 라디칼인 경우에, 환원하여(특히 초산에서 아연으로 처리하여) 크로로아세틸이나 트리크로로아세틸인경우에, 프랑스 특허공고 제2,243,199호에서 기술한 방법을 응용하여, 벤질, 디벤질이나 벤질옥시카르보닐라디칼인 경우에, 촉매수소화 반응하며, 트리플르오로라디칼인 경우, 염기성매체내에서 처리하여.

2. 카르복실라디칼로 부터 보호기는 다음 처럼 제거한다. 3차-부틸, P-메톡시벤질이나 벤즈하이드릴라디칼인 경우, 아미노기로부터 보호트리틸라디칼을 제거하는데 기술한 조건하에 산매체내에서 처리하여, 벤즈하이드릴인 경우 아니졸 존재하여 반응을 실시할 수 있다. 메톡시메틸기인 경우, 회석산 매체내에서 처리하여, P-니트로벤질기인 경우, 환원하여 (특히 초산에서 아연으로 처리하거나 수소화분해하여).

3. 옥심으로 부터 보호기는 다음 처럼 제거한다. 트리틸이나 테트라하이드로 피라닐기인 경우에, 가산분해하여 예컨데, 트리플르오로아세트산, 수용액이나 비수용액포름산이나 파라톨루엔설폰산으로 2-메톡시-프로프-2-일기인 경우에. 벨지움특허 제857,379호에서 기술한 방법으로.

B. 적당한 경우, 보호라디칼 R₁이나 라디칼 R₁과 R₂는 동시에 일반구조식(XXVI)의 생성물 [여기서 R₁은 일반구조식(II)의 라디칼을 나타내는 것을 제외하고는 a)에서 정의된 바와 같거나, 또는 아민과 산기가 보호된 5-아미노-아디필라디칼, 또는 b)에서 R₁으로 정의한 일반구조식(VI)이나 (VII)라디칼이고 R₂는 유사의미를 갖는다]을 제거하여 R₁이 수소를 나타내고 R₂, R₃와 n이 상기의미를 갖는 일반 구조식(XXVI)의 생성물을 얻는다. 보호라디칼 R₁은 분자의 나머지에 영향을 끼치지 않고 아민기를 유리하는 방법으로 공지된 방법으로 제거할 수 있다.

예로서, 다음 방법을 들수 있다. R₁이 트리틸, 벤즈하이드릴, 트리크로로아세틸, 크로로아세틸, 3차-부톡시카르보닐, 트리크로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, P-메톡시벤질옥시카르보닐이나 P-니트로벤질옥시카르보닐인 경우, 일반구조식(XXVI) 생성물의 아미노라디칼을 유리하는 상기한 방법으로 유리하게는 이는 아세토니트릴내에서 0-50℃의 온도때 P-톨루엔설폰산을 사용하여 실시한다.

R₁이 포밀, 2-크로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-시아노-1,1-디메틸-에톡시카르보닐-3,5-디메톡시-벤질옥시-카르보닐-디페닐메톡시카르보닐, 2-(바이페닐-4-일)-이소프로폭시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 퀴놀-8-일-옥시카르보닐, 0-니트로페닐티오나 P-니트로페닐티오인 경우, 및 R₁NH가 디메틸아미노메틸렌이미노, 3,4-디메톡시-벤질리덴이미노, 나 4-니트로-벤질리덴이미노로 대체된 경우, 산매체내에서 가수분해하여 : R₁이 2,2,2-트리크로로에틸이나 2,2,2-트리크로로-1,1-디메틸-에톡시카르보닐인 경우, 초산내에서 아연과 처리하여. R₁이 아세틸, 벤조일, 페닐아세틸, 페녹시아세틸이나 보호된 5-아미노-아디필인 경우, 벨지움특허 758,800호에 기술된 방법에 따라, R₁이 트리메틸실리에톡시카르보닐인 경우, 에이취. 겔라호. Helv. Chim. Acta 60(8), 3039(1977)에 기술된 방법에 따라 : 및 R₁이 R₃P-니트로벤벤옥시카르보닐인 경우, 팔라듐 존재하에 가수소분해하여.

C. 적당한 경우에, R₁은 수소원자인 일반구조식(XXIV)의 생성물 또는 이들 생성물 이성체 혼합물은 하기일반구조식(XXX)의 산

R₁OH (XXX)

[여기서 R₁은 상기 정의한 일반구조식(II)의 라디칼을 나타내거나 상기 b)에서 정의된 바와 같다]이나 본산의 반응유도체로서 아실화하고 그후 적당한 경우 수득된 산화물을 환원하고, 적당한 경우, 보호라디칼을 제거하여 n과 R₃는 상기 정의된 바와 같고 R₁은 상기 정의되었으며 R₂는 유사의 미를 갖는 일반구조식(XXVI)의 조성물을 얻는다.

본 반응은 일반구조식(XV)와 (XVI)의 생성물로 부터 일반구조식(XII)의 생성물을 수득하는 방법과, 또는 미국특허 제4,065,620호에서 기술한 방법으로 유사하게 실시한다. 적절한 곳에서, 산화물의 환원 반응 및 아미노기와 산기로부터 보호라디칼의 제거반응은 하기 조건하에 실시할 수 있다.

D. 적절한 경우, n=0인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 산화하여 n=1인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 수득한다. 산화반응은 분자의 나머지에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법, 특히 독일특허 제2,637,176호에서 기술한 방법으로 실시할 수 있다.

E. 적절한 경우, R₂가 수소원자인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 분자의 나머지부분에 영향을 끼치지 않고 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지된 방법으로 에스테르화하여 R₂가 일반구조식(V)의 라디칼인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 수득한다. 특히 알칼리금속염이나 일반구조식(XXVI)생성물의 3차 아민염과 일반구조식(XX)할라이드와의 반응은 R₂가 일반구조식(V)의 라디칼인 일반구조식(XII)나 (XV) 생성물의 제법에서 사용된 조건하에 실시한다.

F. 하기 일구반조식(XXXI)의 티오우레아

R₄NH-CSNH₂(XXXI)

(상기식에서 R₄는 크로로아세틸이나 트리크로로아세틸인 것을 제외한 상기한 의미를 가지거나 수소원자를 나타낸다)를 하기 일반구조식(XXXII)의 생성물이나 이들 이성체의 혼합물과

[상기에서 R₂는 상기 a)에서 정의된 바와 같고, R₃와 n은 상기한 바와 같으며 R₅는 비닐라디칼을 나타내는 것을 제외하고 상기와 같으며 Hal은 염소나 브롬원자를 나타낸다] 반응시키고 그후 필요하면 수득된 설폭사이드를 환원하고, 적당하다면보호기를 제거하여 R₁이 구조식(II)의라디칼인 [여기서 R₄이 R₅는 상기한 바와 같다) 일반구조식(XXVI)의 생성물을 얻는다.

반응은 보통 수용성, 유기 또는 수용성 유기매체내에서 예컨데 알콜(메탄올이나 에탄올), 케톤(아세톤) 염소화용매(크로로포롬이나 염화에틸렌), 니트릴(아세토니트릴), 아미드 (디메틸아미드나 디옥산), 에스테르(초산에틸)이나 상(초산이나 포름산)과 같은 용매나 용매 혼합물내에서 수산화나트륨, 수산화칼륨, 알칼리금속탄산염 및 바이탄산염, 카르복실산의 알칼리금속(염포름산나트륨, 초산나트륨)아니 3차 아민(트리에틸아민, 트리메틸아민이나 피리딘)과 같은 염기의 존재나 부재하에 -30℃에서 60℃사이에서 실시한다. 설폭사이드의 환원과 보호라디칼의 제거 반응은 상기한 조건하에 실시한다. R₅가 알킬이나 시아노메틸라디칼인, 일반구조식(XXXII)의 생성물은 하기 일반구조식(XXXIII)의 산할라이드를

(상기식에서, Hal과 Hal'는 염소나 브롬원자이고 R₅는 알킬이나 시아노메틸라디칼) R₂가 a)에서 주어진 의를 갖는 일반구조식(XXVI)의 7-아미노세팔로스포린에서 작용시키고 그후 적당한 곳에서 수득된 설폭사이드(n=1인 경우)를 환원하고 적당한 곳에서 보호라디칼을 제거하여 수득한다.

일반적으로 반응은 수용성유기매체, 예컨데 물/에테르(테트라하이드로푸란이나디옥산), 물/케톤(아세론)이나 물/염소화된 용매(크로로포름이나 염화메틸렌)내에서 알칼리금속바이탄산염(예컨데 바이탄산염나트륨) 존재하에 -40에서 +40℃온도 사이로 실시한다. 프랑스 특허출원 제2,399,418호에서 기술된 방법으로 유추진행시킬 수 있다. 일반구조식(XXXIII)의 생성물은 하기 일반 구조식(XXXIV)의 생성물을

(상기에서, R₅와 Hal'은 상기 정의된 바와 같다)

할로겐화 유도체의 제법에서 공지되어 있고 분자의 나머지부분에 악영향을 끼치지 않는 방법으로 할로겐화하여 얻을 수 있다. Hal이 브롬원자인 일반구조식(XXXIII)의 생성물을 얻을 필요성이 있을 경우, 브롬은 촉매의 존재하에 즉 브롬산, 염산, 황산, (메탄설폰산, 무수 P-톨루엔설폰산이나 벤젠설폰산)과 같은 산촉매나 자외선을 사용하여 반응제로 사용한다.

Hal이 염소원자인 일반구조식(XXXIII)의 생성물을 얻을 필요성이 있을 경우, 염소는 상기한 바와 같은 촉매의 존재하에 반응제로서 사용하거나 설퍼릴크로라이드를 반응제로 사용한다. 할로겐화 반응은 염소화용매(예컨데 염화메틸렌, 크로로포름, 4염화탄소, 디크로로에탄이나 트리크로로에탄)나 에테르(에컨데 디에틸에테르나 디옥산)와 같은 유기용매, 또는 이들 용매의 혼합물내에서 -40℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도로 실시한다.

일반구조식(XXXIV)의 생성물은 프랑스특허출원 제2,414,508호에서 기술된 방법에 따라 상응하는 에스테르로부터 제조할 수 있다. 에스테르는 알, 부코트씨등의 테트라히드로 레터스, 34, 2233(1978)에서 기술된 방법을 응용하여 제조할 수 있다. R₅가 수소원자인 일반구조식(XXXII)의 생성물은 하기 일반구조식(XXXV)의 생성물을

(상기식에서 R₂, R₃, Hal과 n은 상기 정의된 바와 같다) 니트로실레이트제와 프랑스특허출원 제2,399,418호에 기술된 방법을 유추하여 처리한 후 적당한 곳에서 설폭사이드를 환원하고 보호라디칼을 제거하여 얻을 수 있다.

R₅가 보호라디칼인 일반구조식(XXVII)의 생성물은 R₅가 수소원자형태인 일반 구조식(XXXII)생성물의 옥심을 보호하여 얻을 수 있다. 일반구조식(XXXV)의 생성물은 R₂가 a)에서 정의된 의미를 갖는 일반구조식(XXVI)의 7-아미노-세팔로스포린으로부터 상기 일반구조식(XXXIII)의 생성물을 일반구조식(XXVI)의 생성물을과 농축하는 조건을 사용하여 하기 일반구조식(XXXVI)의 생성물과 처리하거나

Hal-CH₂-COCH₂-COHal (XXXVI)

[상기식에서 Hal은 상기 정의한 바와 같다 (생성물은 제위치에서 생성될 수 있음)], 또는 프랑스특허출원 제2,399,418호에 기술된 방법으로 유추하여 얻을 수 있다.

G. R이, 일반구조식(XXIIc)의 치환체를 포함하는 것을 제외한, 상기 α)나 β)에서 정의된 바와 같은 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세팔로스포린은 하기 구조식(XXXVII)의 티올 (유리되었거나 알칼리 금속염이나 알칼리토금속염)을

R-SH (XXXVII)

[상기에서 상기 정의된 바의 라디칼 R은 R이 포밀이나 아실알킬라디칼을 포함하는 일반구조식(XXI)의 세팔로스포린을 얻는것이 필요할 경우 아세탈(일반구조식(XXIIa)와 (XXIIb)에서 정의된 바와 같음)으로서 보호된다]일반구조식(XXVI)의 세팔로스포린 유도체나 그 이성체혼합물에 [여기서 R₁은 상기 정의된 바와 같은 일반구조식(II)의 라디칼이고 R₂는 상응하는 의미를 가지며, 또는 R₁은 상기 a)에서 정의된 바와 같고 R₂는 대응하는 의미를 갖는다] 작용시킨 후 필요한 곳에서 수득된 산화물을 환원하고 보호라디칼을 제거하여 제조할 수 있다.

일반구조식(XXXVII) 생성물의 라디칼 R이 반응으로 간섭되는 경향이 있는 경우에 이기는 공지된 분자의 잔여부분에 악영향을 미치지 않는 방법으로 (특히 R이 아미노, 알킬아미노, 하이드록실이나 카르복실라디칼을 포함하는 경우에) 보호하는 것이 바람직하다고 알려져 있다. 아미노, 알킬아미노나 카르복실시가 관계된 곳에서 보호반응은 상기한 조건하에 실시된다. 하이드록실기가 관계된 경우에는, 보호반응은 옥실의 보호반응인 경우에 상기한 라디칼로 실시되며 또는 2, 3-디하이드록시-프로필이나 1, 3-디하이드록시 프로프-2-일 라디칼(예컨대 2, 2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸이나 2, 2-디메틸-디옥산-5-일 라디칼형태)인 경우에 지환식 아세탈 형태에서 실시된다.

R₅가 수소원자를 나타낼 경우, 옥심을 보호하는 것이 바람직한 것으로 공지되어 있다(상기 조건하에) 더욱, 일반구조식(XXXVII) 생성물의 라디칼 R이 하이드록실이나 설포라디칼을 포함할 경우, n=0인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 사용하는 것이 바람직하다고 공지되어 있다.

일반적으로 본 반응은 구조식(XXIX)의 3차 무기염기나 피리딘과 같은 염기의 존재하에, 예컨대 디이소프로필에틸아민이나 디에틸페닐아민을 사용하여 실시한다. 상기 염기의 존재는 일반구조식(XXXVII)의 티올의 알칼리금속염이나 알칼리토금속염을 사용할 경우에 필요치 않다. 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란이나 아세토니트릴과 같은 유기용매나 상기용매의 혼합물에서 유리하게 실시한다. 상기한 바와 같은 용매내에서 알칼리금속바이탄산염 존재하여 적절하다면 물의 존재하에 실시하는 것도 가능하다.

반응은 사용된 티올에 따라 -20℃에서 반응혼합물의 환류온도까지의 온도범위에서 실시한다. 똑 같이 사용된 티올에 따라 반응시간을 5분에서 48시간으로 변할 수 있다. 적절한 곳에서 반응은 질소대기하에 실시된다. 바람직하게는 R₁이 일반구조식(II)의 라디칼인 일반구조식(I)의 바이시크로옥타-3-엔을 사용할 필요성이 있는 경우 R₂가 수소가 아닌 생성물을 사용한다.

보호라디칼이산화화합물이 환원되기 전후에 또 기타보호라디칼이 제거되기 전후에 또는 동시에 R로 부터 제거되는 것에 관한 여부는 중용하지 않다. 디하이드록시프로필라디칼이 지환식 아세탈로 보호된 경우에, 보호된 라디칼은 가산분해하여 제거된다. (트리플르오로아세트산, 수용성이나 비수용성포름산, 또는 P-톨루엔설폰산으로). 수용성이나 비수용성포름산이 사용될 경우, 치환식아세탈 형태로 보호되어 있는 하이드록시라디칼의 유리화가, 최소한 부분적으로, 필요한 경우 크로마토그라피에 의거 분리될 수있는 상응하는 포름산 모노에스테르나 디에스테르로 유도될 수 있다. 일반구조식(XXVIIa)나 (XXVIIb)의 기(R이 포밀아나 아실 알칼라디칼인 일반구조식(XXI)의 생성물을 얻는 것이 필요한 경우)의 제거는 다음처럼 실시된다. 설포닌산(예컨대 메탈설포닌산이나 p-톨루엔설포닌산)의 존재하에 유기매체내에서 (예컨대 아세토니트릴아나아세톤), 임의로 물과 아세톤, 글리옥신산 벤즈히알데히드나 피루빈산과 같은 아세탈반응제의 존재하에 20℃와 반응혼합물의 환류온도사이에서, 또는 라디칼 R이 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼인 경우, 실리카의 존재나 부재하에 수용성포름산(바람직하게는 10%미만의 물 함류) 또는 상기된바와 같은 아세탈 반응제의 존재하에 트랜스-아세탈화반응에 의하여 실시된다. 토우토머형태로 사용될 수 있는 일반구조식(XXXVII)의 티올은 라디칼 R의 의미에 따라 다음방법중 하나는 응용하여 제조할 수 있다.

R이 피리드-3-일 라디칼인 경우 : 에이취, 엠, 웨스트와 이, 에이취, 사칼, J.AM.Chem SoC. 73, 1210(1951)에 기술된 방법에 따라 : R이 피리드-3-일-1-옥사이드라디칼인 경우, 비, 브랭크 씨등의 J.Med. Chem. 17, 1065(1974)에 기술된 방법에 따라 : R이 피리드-4-일-1-옥사이드라디칼인 경우, 알에이, 죤슨 씨등의 J. Chem.SoC. 2937(1960)에 기술된 방법에 따라 : R이 알킬이나 메톡시로 치환된 피리다진-3-일 라디칼이나 상기 라디칼의 N-옥사이드 유도체인 경우, 벨지움특허 787,635호에 기술된 방법에 따라 : R이 아미노로 치환된 피리다진-3-일 라디칼 아나그 라디칼의 N-산화물유도체인 경우 벨지움 특허 제579,291호에서 기술한 방법에 따라 : R이 아실아미노로 치환된 피리다진-3-일 라디칼이나 상기라디칼의 N-산화물유도체인 경우, 엠, 쿠마가이와 엠, 반도, 닛폰 가가구 자시 84,995(1963)과 티토리에와 티, 우에다의 Chem. pharm. Bull,, 11, 114(1963)에 기술된 방법을 응용하여 : 이 테트라졸로 [4, 5-b]피리다진-6-일 라디칼인 경우 벨지움특허 804,251호에 기술된 방법에 따라 : 및 R이 하기로부터 선택한 R^r로 4-위치에 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼이나 1-위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : a) 알릴라디칼이나 알킬라디칼(1-4탄소원자를 가지며 임의로 알콕시, 알콕시티오, 페닐, 카르바밀, 알킬카르바밀, 이 알킬카르바밀, 아실, 알콕시 카르보닐이나 티아졸린-2-일 라디칼로 임의 치환됨). b) 2, 3-디하이드로-프로필 라디칼이나 1, 3-디하이드록시-프로프-2-일(지환식아세탈로 임의치환됨). c)알킬라디칼 [2-4-탄소원자를 가지며 하이드록실, 카르바밀옥시, 디-알킬아미노, 아실아미노 (임의 치환됨) 알콕시카르보닐아미노, 우레이도, 알킬 우레이도, 나 디알킬우레이도]. d)일반구조식(XXVIIa)나 (XXIIb)의 라디칼. e)하이드록시이미노 알킬이나 알콕시이미노알킬라디칼 알킬옥살레이트를 하기 일반구조식의 티오세미카바자이드 R^rNHCSNH-NH₂(XXXVIII)와 (여기서 R^r는 상기 정의된 바와 같음) 알칼리금속알코홀레이트, 예컨데 나트륨에틸레이트나 나트륨메틸레이트 또는 칼륨 3차-부티레이트의 존재하에 엠, 페슨과엠, 안터인의 Bull. SoC. Chem. 프랑스(1970), 1590에 기술된 방법에 따라 반응시켜서 제조할 수 있다.

일반 구조식(XXI)의 생성물을 제조하기 위한 생성물을 사용하기 위하여 수득된 생성물을 정화하는 것은 (보호된 라디칼을 유리시키는 것이아님) 절대적으로 필요한 것은 아니다.

일반구조식(XXXVIII)의 티오세미카바자이드는 케이, 에이, 옌슨씨등의 Acta. Chim. Scand. 22, 1(1968)에 기술된 방법중 하나에 따라, 또는 와, 카자모브와 제이, 와이포토브스키의 Doklady. Acad. 소련 134, 824(1900)에 기술된 방법을 응용하여 제조할 수 있으며 이 아미노라디칼을 포함한 경우 후자는 보호된다.

아미노라디칼을 보호하고 보호라디칼을 제거하는 반응을 분자의 잔여부분에 악 영향을 끼치지 않는 통상의 방법으로 실시한다. 특히 산가수분해하여 제거할 수 있는 3차-부톡시카르보닐기를 사용한다. R이 1-위치에 알킬, 알릴이나 알콕시알칼라디칼 상기 a)에서 정의된 바로 치환된 알킬라디칼(1-4 탄소원자)로, 티아졸리딘-2-일 라디칼은 제외하고, 상기 c)에서 정의된 라디칼이나 알콕시이미노 알킬 라디칼로 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일라디칼인 경우 : 엠, 페슨과 엠, 안토인의 Bull. SoC. Chim. 프랑스 1590(1970)에 기술된 방법중 하나를 응용하여 : R이 티아졸리딘-2-일-알킬이나 하이드로시 이미노알킬으로 1-위치에서 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : 엠, 가나오가, J. pharm.SoC. 일본 75, 1149(1955)에 기술된 방법을 응용하여 4-디알콕시알킬-티오세미카바자이드로 부터 1-디알콕시알킬-5-메르갚토-1, 3, 4-트리아졸상이에서 시스테아민이나 하이드록실아민의 작용에 의하여, R이 2, 3-디하이드록시프로필이나 1, 3-디하이드록시-프로프-2-일 (임의로 치환식아세탈 형태로 보호됨)로 1-위치에서 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼이거나 R이 일반구조식(XXVIIa)나 (XXVIIb)의 라디칼인경우 : 엠, 가나오가 J.pharm.SoC. 일본 75, 1149(1955)에 기술된 방법을 응용하여, R이 4-위치에 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트라아진-3-일 라디칼이나 임의 치환된 아실옥시알킬로 1-위치에 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일이나 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : 각각, 5, 6-디옥소-4-하이도록시알킬-3-메르캅토-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진, 2-알콕시카르보닐-1-하이드록시알킬-5-메르캅토-1, 3, 4-하이드록시알킬-5-메르캅토-1, 3, 4-트리아졸(여기서 메르갑토라디칼은 이미보호되어 있다. (예컨대 씨, 지, 크루스 씨등의 Tet.Lett 1725(1976)에 기술된 방법에 따라)을 문자의 나머지에 영향을 미치지 않고 알콜을 아실화하는 방법으로 아실화한후 산매체내에서 메르캅토 기를 유리화하여.

R이 아미노알킬이나 알킬아미노알킬로 4-위치에 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼, 또는 1-위치에 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일아니 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : 보호된 예컨대 3차 부톡시카르보닐기로 보호된 상응하는 생성물의 아민기를 유리화하여, R이 4-위치에 설포아미노알킬로 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1-위치에 설포아미노 알킬로 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일이나 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라지탈인 경우 : 3차-부톡시카르보닐 아미노알킬라디칼로 치환된 상응하는 생성물로부터 벨지움 특허 제847,237호에 기술된 방법으로 유추하여, R이 1, 4-디알킬-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1-알킬-5, 6-디옥소-1, 2, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼인경우 : 벨지움특허 제830,455호에서 기술된 방법에 따라.

R이 2-알킬-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일이나 1-알킬-3-알콕시카르보닐-1, 2, 4-티아졸-5-일라디칼 인경우 : 엠, 페슨과 엠 안토인, 씨, 알 Acad. Sci. Ser. C 267, 25 1726(1968)에 기술된 방법에 따라, R이 1, 2, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : 프랑스 특허출원 2, 215,942호에 기술된 방법에 따라, R이 1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼인 경우 : 엠, 가나오가, J. pharm.Soc. Jap. 75, 1149(1955)에 기술된 방법에 따라, R이 알킬, 알콕시, 알킬티오, 알킬설포닐, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노아실아미노로치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우 : 벨지움특허830,821호에 기술된 방법에 따라.

R이 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노 알킬이나 디알킬아미노 알킬로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우 : 독일특허출원 제2,446,254호에 기술된 방법에따라, R이 카르복시알킬라디칼로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일라디칼인 경우 : 독일특허출원 제1,953,861호에서 기술된 방법을 응용하여, R이 카르복실라디칼로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에 : 일본특허출원 77/48,666호에 기술된 방법에 따라, R₁이 아실아미노 알킬라디칼로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼인 경우에 : 일본특허 제78/80 857호에 기술된 방법에 따라 R이 하이드록시알킬티오라디칼로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼 치환체인경우 : 지, 나니니 Arz. Forsch. 27 (2), 343(1977)에 기술된 방법을 응용하여, R이 알킬이나 알콕시로 치환된 1, 2, 4-티아디아졸-5-일 라디칼인경우에 : 독일특허출원 2,806,226호에 기술된 방법이나 Chem. Ber. 90, 184(1957)의 방법에 따라.

R이 8a에서 일반구조식(XXI)의 정의때 기술한 바와 동일한 1, 3, 4-옥소디아졸-5-일 라디칼인 경우에 : 이, 호가르트의 J. Chem.Soc.4811(1952)에서 기술된 방법을 응용하여, R이 옥사졸-2-일이나 4-알킬-옥사졸-2-일 라디칼인 경우에 씨. 브레셔의 J. Org. Chem. 32, 2079(1967)에 기술된 방법을 응용하며, R이 알킬, 하이드록시알킬이나 페닐로 1-위치에서 임의치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 벨지움특허 제830,821호에 기술된 방법에 따라, R이 알콕시알킬로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 에탄올과 같은 유기용매내에서 반응혼합물의 환류온도로 나트륨 아지드를 이소티오시아나토알콕시알킬 화합물과 부가반응하여, 이소티오시아나토알콕시알킬 화합물은 E. 슈미트씨등의 Chem. Ber. 73,286(1940)에서 기술한 방법을 응용하여 얻을 수 있다. R이 카르복시알킬라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에 : 벨지움특허 제858,112호에 기술된 방법에 따라, R이 설포알킬라디칼로 1위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에 : 벨지움특허 제856,636호에 기술된 방법에 따라, R이 하이드록실로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일 라디칼이나 아실아미노알킬 라디칼로 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 미국 특허 제4,117,123호에 기술된 방법에 따라, R이 우레이도알킬, 알킬우레이도알킬이나 디알킬우레이도알킬라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 아미노 알킬(이중 메르캅토 라디칼은 이미 보호되어 있음)로 치환된 상응하는 생성물로부터, 알칼리금속 이소시아네이트와, 알킬 이소시아네이트나 디알킬카르바밀 할라이드와 처리하고, 벨지 움특허제847,237호에서 기술된 조건하에 메르캅토기를 유리화하여.

R이 카르복시알킬아미노알킬라디칼로 1-위치에 치횐된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 독일특허출원 제2,715,597호에 기술된 방법에 따라, R이 2, 3-디하이드록시프로필 라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우에 : 미국특허 제4,064,242호에서 기술된 방법에 따라, R이 1, 3-디하이드록시-프로필-2-일 라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 나트륨아지드를 2, 2-디메틸-1, 3-디옥소란-5-일 이소시아네이트와 부가반응하여 (그후 적당한 곳에서 하이드록실기를 유리화하여). R이 9e에서 일반구조식(XXI)때의 정의와 같은 일반구조식(XXIIa)의 라디칼로 또는 일반구조식(XXI)로 9c에서 정의한 라디칼이나 일반구조식(XXIIb)의 라디칼로 치환된 테트라졸-5-일 라디칼인 경우 : 상응하는 이소티오시아네이트에서 알, 이, 오스의 J. Pharm. Sci. 52, (9), 909(1963)에서 기술한 방법을 유추하여 나트륨아지드를 적응시켜, R이 하이드록실이나 하이드록시이미노알킬 치환체를 포함할때, 알콜이나 옥심가능기는 보호되며, 적당하다면 예컨대 테트라하이드로피라닐 기로 보호되는 것으로 인정된다.

II : R이 일반구조식(XXIIc)의 치환체를 포함하지 않는 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 다음방법으로도 수득할 수 있다.

A. 일반구조식(XXVII) [R₁이 수소원자인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 제조하는 것으로 B에서 정의되었으며 여기서 R₁은 수소원자이고 R₂는 대응하는 의미를 갖는다]의 생성물, 또는 이성체 생성물의 혼합물을 일반구조식(XXXVII)의 티올(또는 알칼리금속염이나 알칼리토금속염중 하나로 처리하여 그후, 적당하다면 수득된 설폭사이드(n=1인 경우)를 환원하고 또한 적당하다면 R이 보호기를 제거하여 하기 일반구조식(XXXIX)의 생성물을 수득한다.

상기식에서 n은 상기 정의된 바와 같으며 R₁과 R₂는 상기한 바와같고 R은 대응하는 의미를 갖는다.

반응은 일반구조식(XXVII)의 생성물과 일반구조식(XXXVII)의 티올로부터 일반구조식(XXVI)의 생성물을 수득하는 상기조건하에 실시한다. 티올의 라디칼 R이(적당한 곳에서) 상기한 바처럼 보호가 되고 보호라디칼의 제고는 상기 조건하에 실시된다고 인정되고 있다. 그러나 일반구조식(XXI)의 생성물이 수득될때까지 보호기를 유지시키는 것이 바람직하다.

B. 하기 일반구조식(XL)의 생성물

(상기에서 R, R₂와 n은 상기 정의된 바와 같다)은 R₁이 수소원자 이외인 일반구조식(XXXIX)의 생성물로부터 라디칼 R₁을 제거하고, 또는 적당한 곳에서, 본 생성물로부터 보호라디칼 R₁과 R₂를 동시에 제거하여 제조한다. 본 반응은 R₁이 수소원자인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 제조하는데 상기한 조건하에 실시된다.

C, R, R°₁,와 R°₂가 상기 정의한 바와같은 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 그후 일반구조식(XL)의 7-아미노-세파로스포린을 하기 일반 구조식(XLI)의 산

R°₁-OH (XLI)

[상기에서 R°₁은 상기 정의된 바와 같으며 반응을 간섭할 수 있는 라디칼을 포함할 경우 임의로 보호된다.]

이나 상기 산의 반응유도체로 일반구조식(XIII)의 생성물을 제조하는데 상기한 조건하에 아실화반응시켜고, 그후 수득한 산화물(n=0인 경우)을 환원하고 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 하기 사실은 인정되고 있다.

아미노나 알킬아미노라디칼이 어떤 라디칼에 나타나면 R은 보호되어야 하며 카르복실, 하이드록실, 포밀이나 아실알킬 라디칼이 라디칼에 포함되면 R은 보호될 수 있다. 보호반응 및 보호 라디칼의 제거반응은 상기한 조건하에 실시한다. 산화물의 환원반응 및 기타 보호라디칼의 제거반응은 상기한 조건하에 실시된다. R이 하이드록실, 설포, 설피닐이나 설포닐치환체를 포함하는 경우, n=0인 일반구조식(XL)의 생성물을 사용하는 것이 우수한 것으로 인식되어 있다.

III°R이 일반구조식(XXIIC)의 치환체를 포함하지 않는 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 또한 하기 일반식(XLII)의 티올로-에스테르

R'₁-SR

(상기에서 R'₁는 구조식(II)의 라디칼이나 b에서 R₁과 같은 의미를 가지며 R은 상기 정의한 바와 같다.

[아미노나 알킬아미노 치환체를 포함할 경우, 본 치환체는 보호되며 하이드록실이나 카르복실치환체를 포함할 경우, 본 치환체는 유리되었거나 보호되었으며 포밀이나 아실알킬치환체를 포함할 경우 그 치환체는 일반구조식(XXIIa)나 (XXIIb)의 아세탈 형태로 보호되는 것으로 인식된다])를 R₁이 수소원자이고 R₂가 대응하는 의미를 갖는 일반구조식(XXVI)의 7-아미노-세파로스포린상에서 작용시키고 수득된 설폭사이드를 환원하며(n=1인 경우), 적당한 곳에서 보호라디칼을 제거하여 수득할 수 있다.

반응을 간섭하는경향이 있는 기를 포함하는 라디칼(R'₁는) 이미 보호된 것으로 인지된다. R'₁가 일반 구조식(II)의 라디칼을 나타내고 R'₁가 수소원자인 경우 이는 옥심의 경우에 있어서도 사실이다.

R'₁가 할로겐 치환체를 포함하지 않는 생성물을 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 공정에 있어 R이 하이드록실, 설포, 설피닐이나 설포닐 치환체를 포함할 경우 n=0인 일반구조식(XXVI)의 생성물을 사용하는 것이 바람직하다. 보호반응과 보호라디칼의 제거반응은 상기한 조건하에 실시된다. 티올로-에스테르와 일반구조식(XXVI)의 7-아미노-세파로스포린과의 반응은 일반적으로 유기염기와 같은 산수용기의 존재하에, 특히 피리딘이나 일반구조식(XXIX)의 3차 유기염기 특히 트리에틸아민, N, N-디이소프로필-N-에틸아민, 디에틸페닐아민이나 N-메틸모로폴린의 존재하에 실시한다.

상기반응은 유리하게 아미드(예컨데 디메틸포름아미드나 디메틸 아세트아미드), 에테르(예컨대, 테트라하이드로푸란이나 디옥산), 염소화용매(예컨대 크로로로름이나 염화메틸렌), 케톤(예컨대 아세톤)이나 니트릴(예컨대 아세토니트릴)이나 이들 용매의 혼합물 등의 유기용매에서 실시한다. 상기한 용매중 하나 내에서 알칼리금속바이탄산염, 임의로 물의 존재하에 반응을 실시할 수도 있다. 반응은 -20℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 실시한다. 한편 반응은 질소대기하에 실시한다. S-산화물의 환원반응은 상기한 조건하에 실시한다.

일반구조식(XLII)의 티올로-에스테르는 하기 일반구조식(XLIa)의 산이나 산의 반응 유도체로

R'₁-OH (XLIa)

일반구조식(XXXVII)의 티올에서(또는 본 티올의 알칼리 금속염이나 알칼리금속염에서) 반응시키고 적당한 곳에서 보호라디칼을 제거하여 수득할 수도 있다. 일반구조식(XLIa)에서 R'₁는 R₄와 R₅가 수소 이외인 일반구조식(II)의 라디칼이며 또는 b에서 R₁과 같은 의미를 갖는다. R'₁와 R의 아미노나 알킬아미노 치환체는 보호되며 하이드록실이나 카르복실치환체는 유리되거나 보호되는 것으로 인지되어 있다. 또한 R이 포밀이나 아실알킬라디칼을 포함하는 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조하기 위하여 필요하다면 라디칼 R은 아세탈의 형태로 보호된다고 인지된다.

반응은 일반구조식(XV)의 생성물로부터 일반구조식(XIII)의 생성물을 제조하는 상기 조건하에 실시한다.

R이 카르복실이나 설포라디칼을 포함하는 생성물을 얻는 것이 필요한 경우, 상응하는 티올을 산 R'₁OH의 반응유도체로 처리하는 것이 바람직하다. R'₁가 R°₁에서 언급한 것처럼 일반구조식(II)의 라디칼인 티올로에스테르를 얻는 것이 필요한 경우, 아미노티아졸을 보호하는 3차-부톡시 카르보닐 라디칼을 무수산매체내에서 처리하여 제거할 수 있다. 바람직하게는, 트리플루오로아세트산이 사용되며 반응은 0℃-20℃사이에서 진행된다. 옥심을 보호하는 트리탈라디칼은 가산분해하여 예컨대 무수트리플루오로토아세트산으로 처리하여 제거할 수 있다. 필요한 곳에서 티올로-에스테르의 하이드록실 치환체를 보호하는 트리틸그룹의 제거반응은 옥심의 유리화를 위한 상기 조건하에 실시한다. R₁이 수소원자인 일반구조식(XXVI)와 생성물과 티올로-에스테르와 반응시킨 후 보호기를 제거하는 것만이 유리하다.

IV°. R°₁는 일반구조식(II)의 라디칼을 나타내며(R₅가 비닐라디칼인 것을 제외하고는 상기 정의된 바와 같음) R은 일반구조식(XXIIc)의 치환체를 포함하지 않는 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-아세파로스포린은 하기 방법으로 수득할 수 있다. 하기 일반구조식(XLII)의 생성물을

(상기식에서 R₅와 R, R₂, Hal과 n은 상기 정의된 바와 같다)

일반구조식(XL)의 생성물이나 하기 일반구조식(XLIV)의 생성물로 부터

[상기식에서 Hal, R₂와 n 및 R은 상기 정의된 바와 같다] 일반구조식(XXXII)의 생성물의 제조방법을 응용하여 제조한다. 일반구조식(XLIII)의 생성물이 일반구조식(XL)의 생성물로 부터 제조될 경우, 라디칼은 아미노나 알킬아미노 라디칼을 포함하면 이미 보호되어 있으며 하이드록실, 카르복실, 포밀이나 아실알킬라디칼을 포함하면 유리되거나 보호된다. 일반구조식(XLIII)의 생성물이 일반구조식(XLIV)의 생성물로 부터 제조된 경우, 라디칼은 아미노, 알킬아미노나 포밀알킬을 포함하면 보호되며, 하이드록실, 카르복실이나 아실알킬라디칼을 포함하면 유리되거나 보호된다. 보호반응과 보호라디칼의 제거반응은 상기한 조건하에 실시된다.

일반구조식(XXXI)의 티오우레아를 일반구조식(XLIII)의 생성물과 일반구조식(XXXII)으로 부터 일반구조식(XXVI)의 생성물을 제조하는 상기 조건하에 반응시키고 그후 적당한 곳에서 수득된 설폭사이드를 환원하고 적당한 곳에서 보호기를 제거한다. R이 포밀-알킬이나 아실알킬라디칼을 나타내는 일반구조식(XXI)의 생성물을 수득하는 것이 필요한 경우, 이 라디칼은 상기한 바 일반구조식(XXIIa)나 (XXIIb)의 라디칼형태의 아세탈로서 보호될 수 있다. 설폭사이드의 환원반응 및 보호라디칼의 제거반응은 상기 조건하에 실시된다. 일반구조식(XLIV)의 세파로스포린은 일반구조식(XXXV)의 세파로스포린으로 부터 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조하는 방법을 응용하여 일반구조식(XXXVII)의 티올을 작용시켜 제조할 수 있다.

V°R이 카르바밀옥시기나 아실옥시기(이중 아실부분은 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노 라디칼로 임의 치환됨)로 치환된 2-4 탄소원자함유 알칼 라디칼로 4-위치에 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일라디칼, 또는 1-위치에 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일이나 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일 라디칼이며 R°₁과 R°₂은 상기한 의미를 갖는 것으로 R을 5, 6-디옥소-4-하이드록시알킬-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일, 1-하이드록시알킬-1, 3, 4-트리아졸-5-일이나 2-알콕시카르보닐-1-하이드록시알킬-1, 3, 4-트리아졸-5-일에서 선택한-

-alk'-OH 라디칼인 일반구조식(XXI) 생성물의 기능유도체며 상기한 의미를 갖는 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 하기 일반구조식(XXXI')의 생성물로 부터

(상기에서 R₄, R₅, R₂,

-alk'-OH와 n은 R₄가 수소원자를 나타내는 경우를 제외하고는 상기한 바와 같다)

분자의 잔여부분에 영향을 끼치지 않고 알콜로부터 에스테르나 카르바메이트를 제조하는 방법을 응용하고, 그후 적당한 곳에서 수득된 설폭사이드를 환원하고 보호라디칼을 제거하여 얻을 수 있다. 에스테르화 반응은 -50℃와 반응혼합물 환류온도 사이에서, 에테르(예컨대 테트라하이드로푸란), 염소화 용매(예컨데 염화메틸렌)이나 이들의 혼합물과 같은 불활성 유기용매에서, 피리딘, 4-디메틸-아미노-피리딘이나 트리알킬아민(트리에틸아민)과 같은 질소함유 염기나 알칼리 농축제(예컨대 나트륨 바이탄산염)의 존재하에 산의 무수물(또는 산의 기타 반응유도체, 예컨데 할라이드)을 농축반응한후 적당한 곳에서, 수득된 S-산화물을 환원하고 상기한 방법에 따라 보호기를 제거하여 실시된다.

카르바메이트는 분자의 나머지 부분에 악영향을 끼치지 않는 방법으로 수득된다. 특히 불활성유기용매 예컨데 테트라하이드로푸란이나 아세토니트릴 내에서 -80℃와 20℃ 사이의 온도도 크로로설포닐 이소시아네이트나 트리크로로아세틸 이소시아네이트를 그후 보호기를 제거반응시킨다.

VI. R은 설포아미노, 알킬설포닐아미노, 설파밀아미노, 아실아미노(이중 아실부분은 하이드록실, 아미노, 알킬아미노나 디알킬 아미노로임의 치환됨), 알콕시카르보닐 아미노, 우레이도, 알킬우레이도나 디알킬우레이도기로 치환된 2-4 탄소원자 함유 알킬라디칼로 1-위치에 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일이나 4-위치에 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일 라디칼을 나타내거나, 아실아미노나 아실아미노알킬라디칼로 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일라디칼, 또는 아실아미노라디칼로 치환된 1, 3, 4-옥사이디아졸-5-일 라디칼 또는 아실아미노, 설파밀아미노, 설포아미노, 우레이도, 알킬우레이도나 디알킬우레이도기로 치환된 2-4 탄소원자함유 알킬라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼을 나타내고 R°₁과 R°₂는 대응하는 의미를 갖고 대응하는 아민의 기능유도체인 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 하기 일반구조식(XXI")의 생성물로 부터

(상기에서 R₄가 수소원자를 나타내는 것을 제외하고는 R₄,R₅,R₂=와 n은 상기한 의미를 가지며,

는 아실부분이 2-4 탄소원자를 포함하는 아미노알킬라디칼로 4-위치에 치환된 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트치아진-3-일라디칼이나 1,3,4-트리아졸-5-일이나 1 위치에 치환된 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼, 또는 아미노나 아미노알킬 라디칼로 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일 라디칼, 아미노알킬 라디칼로 치환된 1,3,4-옥사디아졸-5-일 라디칼 또는 알킬부분이 2-4 탄소원자를 포함하는 아미노알킬로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼을 나타낸다)

분자의 잔여부분에 영향을 끼치지 않고 아미도, 설파미드, 카르바메이트나 우레아기를 제조하는 방법으로 그후 적당한 곳에서 설폭사이드를 환원하고 보호기를 제거하여 제조할 수 있다. 설포, 설포닐이나 설파밀기를 포함하는 생성물을 n=0인 일반구조식(XXI")의 생성물로부터 제조하는 것이 바람직하다고 인지되어 있다.

더욱 R이 아미노나 하이드록실기를 포함하는 생성물을 제조하여야 할 경우, 사용된 반응에서 이들 라디칼을 보호하는 것이 필요하다. R이 알킬 설포닐아미노, 설파밀아미노, 아실아미노(치환 또는 비치환된), 알콕시카르보닐아미노나 디알킬우레이도 치환체를 포함하는 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조해야할 경우, 반응은 유리하게 구조식(XV)의 7-아미노-세파로스포린으로 일반구조식(XVI)의 산염화물을 반응시키는 조건하에서 각각 대응하는 크로로설포닐유도체, 산염화물, 크로로포르메이트나 디알킬 카르바밀유도체로 처리하여 실시한다. 라디칼 R이 설포아미노, 알킬설포닐 아미노나(치환 또는 비치환된) 아실아미노치환체인 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조하여야 할 경우, 반응은 무수물 형태로 일반구조식(XVI)의 생성물을 반응시키는 상기 조건하에 상응하는 산의 무수물로서 실시할 수 있다.

R이 (치환 또는 비치환된) 아실아미노라디칼인 일반구조식(XXI)의 생성물을 수득해야 할 경우, 일반구조식(XVI)의 산을 사용하는 상기 조건하에 대응하는 산을 사용할 수 있다. R이 우레이도나 알킬우레이도 라디칼을 포함하는 일반구조식(XXI)의 생성물을 수득해야할 경우, 대응하는 구조식(XXI")의 생성물을 가각 -20에서 60℃의 온도, 수용성 유기용매체나 유기매체(예컨데 테트라하이드로푸란)에서 알칼리금속이소시아네이트나 알킬이소시아네이트로 처리한다.

VII°R이 일반구조식(XXIIc)의 라디칼이나 이미노알킬부분이 1-5 탄소원자를 포함하는 하이드록시-이미노알킬이나 알콕시이미노알킬라디칼로 4-위치에 치환된 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일 라디칼 또는 1-위치에 치환된 1,3,4-티아졸-5-일이나 2-알콕시-카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일 라디칼을 나타내거나, 이미노알킬 부분이 1-5 탄소원자를 포함하는 하이드록시이미노 알킬이나 알콕시이미노알킬라디칼로 1-위치에 치환된 테트라졸-5-일 라디칼을 나타내고, R°₁과 R°₂가 상응하는 의미를 가지며 R이 포밀알킬라디칼 1 또는 2 수화물 형태로 치환된 복소환된 라디칼 중 하나인 일반구조식(XXI) 생성물의 부가반응유도체인 일반구조식(XXI)의 3-티오비닐-세파로스포린은 하기 일반구조식(XXI"')의 생성물로 부터

(상기식에서, R₂,R₄와 R₅는 상기 정의된 바와 같고, t36 는 5,6-디옥소-4-포밀알킬-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-테트라아진-3-일, 1-포밀알킬-1,3,4-트리아졸-5-일, 2-알콕시 카르보닐-1-포밀알킬-1,3,4-티아졸-5-일이나 1-포밀알킬-테트라졸-5-일 라디칼을 나타낸다) 카르보닐기의 부가반응유도체의 공지된 제조방법에 따라 각각 시스테아민, 알킬, 하이드록실아민이나 알콕시아민으로 부가반응하고 그후 적당한 곳에서 보호라디칼을 제거하여 제조할 수 있다. 반응은 일반적으로 20℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 유기용매내에서 실시한다. 유기용매는 생성물의 용해도에 따라 선택한다.

R₂와 R₃가 수소가 아닌 일반구조식(XXI"')의 생성물을 사용할 때 테트라하이드로푸한, 아세토니트릴, 알콜이나 케톤과 같은 용매를 사용하는 것이 유리하다. R₄와 R₂가 수소원자인 일반구조식(XXI"')의 생성물을 사용할 경우, 피리딘, 디메틸설폭사이트나 디메틸포름아미드와 같은 용매내에서 반응시키는 것이 유리하다. R이 일반구조식(XXIIc)의 치환체를 포함하는 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조하는 것이 필요한 경우, 반응은 산매체내에서 실시한다.

VIII. 일반구조식(XXI)의 R°₂는 일반구조식(V)의 라디칼을 나타내고 R₈과 R₉는 상기 정의도니 바와 같은, 3-티오비닐-세파로스포린은 R₂°가 수소원자를 나타내고 아민기는 이미 보호된 일반구조식(XXI)의 생성물을 분자의 잔여부분에 영향을 끼치지 않고 에스테르를 제조하는 어떠한 공지된 방법으로 에스테르화하여 제조할 수 있다. 특히, 반응은 R₂가 일반구조식(V)의 라디칼인 일반구조식(XII)이나(XV)의 생서물을 제조하는 방법에서의 조건하에 실시한다. n=1인 일반구조식(XXVI),(XXXII)와 (XXXV)의 생성물은 독일특허출원 2,637,176호에 기술된 방법에 따라 n=0인 대응하는 생성물을 산화하여 제조할 수 있다.

일반구조식(I), (IX), (XXI), (XXVI), (XXXII), (XXXV), (XXXIX), (XL), (XLII), (XLIII)과 (XLIV) 생성물의 이성체는 크로마토그라피나 결정화하여 분리할 수 있다. 본 발명에 따른 생성물과 일반구조식(XXI)의 생성물은 결정화나 크로마토그라피 같은 물리적인 방법으로 임의 정화할 수 있다.

a)에서 정의된 바의 일반구조식(XXI)의 세파로스포린 유도체와 그 약학적으로 수용성인 염은 특히 유효한 항세균성을 나타낸다. 이들은, 실험관과 생체내에서, 그람-양성 및 그람 음성 세균에 대하여 놀랄만한 효과를 나타낸다. 실험관에서 0.5-15㎍/cc의 농도에서 페닐실린G(스파필코커스 오리스 스미스)에 대한 민감한 스파피로코키에 대하여, 1-30㎍/㏄의 농도에서 페닐실린G(스파필로코커스 오터스 MB9)에 저항하는 스타피로코키균주에 대하여, 0.01-1㎍/㏄의 농도에서는 에세리샤 콜리, 모노드 균주에 대하여, 0.06-30㎍/㏄의 농도에서는 코레브시엘라 뉴모니아에 대하여 활성을 갖는 것으로 밖혀졌다.

생체내에서, 본 화합물은 스타필로코커스로 감염된 쥐에서는 하루당 0.2-15mg/kg의 투여량으로, 피하주사하여,에세리샤 콜리로 감염된 쥐에서는 하루당 0.01-10mg/kg의 투여량으로 피하주사하면 효과가 있다. 더욱 일반구조식(XXI) 생성물의 LD₅₀은 1.5g/kg 사이이며 2.5g/kg 이상의 투여량으로 피하주사하여 효과가 있다. B)에서 정의된 일반구조식(XXI)의 세파로스포린의 유도체는 그 항세균성과 항생제 제조 중간물질에 관하여 미국특허 제4,065,620호에 기술되어 있다. 특히 중요한 생성물은 일반구조식( I )의 생성물로 여기서

a) R₁은 일반구조식( II )의 라디칼 트리틸 일반구조식( III )의 라디칼

(여기에서 R₆는 1-2 탄소원자함유 알킬라디킬(페닐이나 페녹시 라디칼로 임의 치환됨)이나 피닐라디칼이다) R₇가 분지 비치환 알킬라디칼이고 R₂는 보호된 라디칼인 일반구조식(IV)의 라디칼, 또는

b) R₁은 Ar이 페닐라디칼이고 B는 아미노라디칼로 보호되며 R₂는 대응하는 정의를 갖는 일반구조식(Ⅷ)의 아실라디칼 및 n은 0이나 1이고 n=0이면 바이시크로옥타-2-엔이나 n=1이면 바아시크로옥타-2-엔 형태를 취한다. 이들 생성물중, 일반구조식(1)의 특히 우수한 생성물은 다음과 같은 것이다.

a) R₁은 일반구조식(Ⅱ)의 디라디칼(여기서 R₅는 알킬이나 비닐라디칼이고 R₄는 트리틸), 트리틸라디칼 상기 정의된 일반구조식(Ⅲ)의 라디칼, 일반구조식(Ⅳ)의 라디칼[R₇은 3-4 탄소원자 함유분지 비치환 알킬라디칼] 및 R₂는 벤즈하이드릴이나 p-니트로벤질라디칼, 또는

b) R₁은 Ar이 페닐라디칼이고 B는 알킬부분이 1-4 탄소원자 함유하는 알콕시카르보닐기로 보호된 아미노라디칼이고 R₂는 벤즈하이드릴이나 나트로벤질라디칼이고 n은 0이나 1이고 바이시크로 옥타-2-엔이나 바이시크로옥타-3-엔 형태이며 알킬 부분이나 라디칼은 1이나 2 탄소원자를 포함한다(반대를 지칭하지 않는한) 특히 다음 생성물이 우수하다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3자-부톡시카르보닐 아미노-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔,

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-7-브리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔,

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-(3-(2-옥소에틸)-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔,

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-7-페녹시 아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔 및

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔.

하기한 실시예는 본 발명을 제한하는 것이 아니라 본 발명의 실시양태는 설명해 주는 것이다. 본 실시예에서 생성물은 화학적개요 명명법에 따라 명명한다. 본 발명에 따른 모든 생성물은 하기 일반구조식의 입체화학을 나타내는 것으로 믿어진다.

[실시예 1]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자 바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(2.7g)을 테트라하이드로푸란(54cc)에 용해하였다. 증류수(27cc)와 순수한 포름산(2.7cc)을 연속적으로 가하고 반응혼합물을 25℃에서 40분간 교반하였다. 30℃에서 감압(20mmHg) 하에 반응 혼합물을 부분적으로 농축하고 초산에틸(200cc)을 가한 후, 유기상을 분리하고 포화된 수용성 염화나트륨용액으로 세척하였다(2×100cc). 그후 유기상을 탈색 활성탄의 존재하에 황산마그네슘상에서 건조한 후 여과하고 30℃에서 감압(20mmHg)하게 농축건고하였다. 오렌지색 거품(2.3g)을 얻었으며 추가 정화하지 않고 사용한다.

염화메틸렌(100cc)에서, 상기 수득한 기포(1.02g)의 용액을 -5℃와 -10℃ 사이로 냉각한다. 염화메틸렌(40cc)에 용해된 85% 순도의 메타-크로로 페르벤조산(0.35g) 용액을 20분간 적가한다. 부가반응 후 반응혼합물을 10분간 -5에서 0℃ 사이에서 교반하며 반-포화된 수용성나트륨바이탄산염용액(50cc)와 증류수(3×50cc)로 세척한다. 황산나트륨상에서 건조 여과한 후, 용매를 30℃ 때 감압(20mmHg) 하에 증발건조하였다. 잔사를 염화메틸렌(25cc)에 재용해 하였다. 실리카(0.56-0.2mm)(5g)을 가하였다. 혼합물을 30℃ 때 400mmHg 하에 증발농축하고 수득된 분말을 시크로 헥산과 초산에틸의 혼합물(80 : 20중량)로 제조된 실리카(0.56-0.2mm)(25g)의 컬럼(컬럼높이=21cm, : 지경=2cm)에 넣었다. 다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물(비는 용량에 의함) 연속적으로 용출하였다 80 : 20(100cc), 70 : 30 (200cc), 60 : 40(400cc), 50 : 50(400cc)와 40 : 60(400cc) 60cc분률을 수집하였다. 부분 10에소 21은 30℃ 때 감압(20mmHg) 하에 농축건고하였다.

2-벤즈하이드록실옥시-카르보닐-7-3-부톡시카르보닐 아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-산화물-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(0.2g)을 오렌지색 거품 형태로 수득하였다.

Rf=0.32 : 실리카겔 크로마토그라프판 : 용출액 : 80 : 20(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 2720,1800,1720과 1050에서 성질벤즈(cm^-1)

양성자핵자기공명스펙트럼(350㎒, CDCl₃, ppm의 δ) : 1.47(s, 9H, (CH₃)₃CO-) : 3.37과 3.57(2d, AB, J=19Hz, 2H : -CH₂CHO) : 3.60과 4.20(2d, AB, J=18Hz, 2H : -SC-CH₂) : 4.56(d, J=4Hz, 1H, : H-6위치에서) : 5.24(d, J=10Hz, 1H : CONH-) : 5.82(dd, J=10과 4Hz, 1H, : H7-위치에서) 6.87(s, 1H, -CH-(C₆H₅)₂: 7.2에서 7.5(hump, 10H : 방향족) : 9.55(d, J=1Hz, 1H : -CHO)

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3-차-부톡시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로-[4.2.0]-옥텐(E-형)은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

무수 N,N-디메틸포름아미드(12cc)에 용해된 디메톡시디멜틸 아미노메탄 용액을 25℃에서 건조질소의 대기하에 무수 N,N-디메틸-포름아미드-(12cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-3차-부톡시 카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(2.4g)의 용액에 25℃에서 가하였다. 반응혼합물을 3시간 20분 동안 80℃로 가열한 후 초산에틸(150cc)와 증류수(150cc)의 혼합물에 부었다. 수용액상을 따라 내고 초산에틸(100cc)로 추출하였다. 혼합유기용액을 증류수로(2×100cc) 세척한후 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 30℃때 감압(20mmHg)하에 용매를 증발하여 밤색거품(2.7g)을 얻었다. 박층크로마토그라피[실리카겔 : 용출액 : 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물 60 : 40(용량)]와 적외선 스펙트럼은 물질이 주로-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-7-3-차-부톡시 카르보닐 아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)인 것으로 나타낸다.

Rf : 0.29 : 실리카겔크로마토그라피판[50 : 50(용량) 혼합물의 시크로헥산과 초산에틸]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시 카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 다음 방법으로 제조할 수 있다. 아세토니트릴(800cc)에 용해된 디페닐 디아조메탄의 용액(116.5g)을 25-30℃에서 45분간 아세토니트릴(2,100cc)에 용해된 7-3차-부톡시카르노닐 아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(188.6g)의 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 16시간동안 22℃에서 교반하고 40℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 초산에틸(2리터)에 용해하고 용액을 2N-염산으로(700cc)로 세척한 후 포화수용성 나트륨 바이탄산염 용액(700cc)와 포화수용성 염화나트륨 용액(700cc)로 세척하였다. 용액을 황산나트륨상에서 건조하고, 탈색활성탄으로 처리하고, 여과한 후 40℃에서 감압(20mmHg) 하에 농축건고하였다. 잔사를 끊는 초산에틸(600cc)에 용해하였다. 시크로헥산(1리터)을 가하고 혼합물을 환류온도로 가열한 후 냉각 하였다. 생성된 결정을 여과하고 디에틸 에테르(3×250cc)로 세척한 후 건조하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐 아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(191g)을 백색결정(융점=179℃)으로 수득하였다. 모액을 500cc로 농축하면 생성물의 제2부분(32.6g, 융점=178℃)이 수득된다.

7-3차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(370g)을 증류수(2리터)와 디옥산(2리터)의 혼합물에 용해된 나트륨 바이탄산염(307g)의 용액에 용해하였다. 디옥산에 용해된 디-3차-부틸탄산염(421g)의 용액을 10분간 가하였다. 반응혼합물을 25℃ 때 48시간동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 50℃ 때 48시간동 교반하였다. 수득된 현탁액을 50℃ 때 48시간동안 교반하였다. 수득된 현탁액을 50℃ 때 감압(20mmHg) 하에 약 2리터의 잔류부피로 농축하고 초산에틸(1리터)과 증류수(2리터)로 희석하였다. 수성상을 따라내고 초산에틸(500cc)로 세척하고 초산에틸(150cc)의 존재하에 6N 염산으로 pH 2로 산성화하였다. 수용액상을 초산에틸로 추출하였다. (2×1), 혼합된 유기상을 포화염화나트륨 용액(2×250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 여과후에, 용매를 50℃에서 감압(20mmHg)하에 증발시켰다.

7-3차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(48.6g)을 황색 결정으로 수득하였다(융점=190℃, 분해).

[실시예 2]

증류수(50cc)와 포름산(8cc)을 테트라하이드로푸란(100cc)에 용해된 조-2벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시카르보닐 아미노-페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔을 (9.3g)의 용액에 연속적으로 가하였다. 반응혼합물을 25℃에서 50분간 교반한 후 30℃ 때 감압하에(20mmHg) 부분 농축하고 잔사를 초산에틸(200cc)로 희석하였다. 유기상을 따라내고, 연속적으로 증류수(100cc)와, 포화수용성나트륨 바이탄산염용액(100cc)와 포화된 수용성염화나트륨용액(100cc)로 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발하고 혼합물을 감소 30℃ 때 감압하에(20mmHg) 건고하고 감압하에(5mmHg) 잔사를 건조하여 갈색 거품을 얻었는데 적외선스펙트럼 결과 주로 2-벤즈하이드록시카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시카르보닐 아미노-페닐아세트아미도)-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔이다.

Rf=0.55 : 실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 50(용량)

혼합물의 시크로헥산과 초산에틸(출발물질의 Rf=0.36)

적외선 스펙트럼(CHC1₃용액에서) : 특징밴드의 위치는 : 1780cm^-1(β-락탐의 카르보닐기), 1715cm^-1(몇 몇 카르보닐밴드 : 공액 에스테르, 카르바메이트, 알데히드), 169cm^-1(아미노기의 카르보닐)이다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시카르보닐-아미노페닐 아세트아미도)-3-(2-디메틸-아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔의 E-형태는 다음 방법으로 수득할 수 있다.

80℃ 때 N,N-무수디메틸포름아미드(90cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[D-α-3차-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(6.14g)의 용액을 건조질소대기하에 N,N-디메틸아세트아미드(30cc)에 용해된 비스-디메틸아미노-3차-부톡시메탄(3.49g)으로 처리하였다. 참고실시예 1의 방법에 따라, 갈색거품(6.27g)을 얻었는데 주로 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸-아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)으로 구성되어 있다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특징배드의 위치

1760cm^-1(β-락탐기의 카르보닐) 1710cm^-1(공액에스테르기의 카르보니닐)

1690cm^-1(카르바메이트기의 카르보닐) 1610cm^-1(디에나민의 탄소-탄소이중결합)

R_f=0.33[실리카겔 크로마토그라프판. 50 : 50(용량부) 혼합물의 시크로헥산과 초산에틸을 사용하여]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시-카르보닐 아미노페닐아세트아미도-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 독일특허 출원 2,333,326호에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 3]

초산에틸(10cc)에 용해된 2-벤즈하이드록실옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(1.07g)을 25℃에서 1시간동안 1N 염산수용액(5cc)와 교반하였다. 유기상을 따라 내고 포화염화나트륨 수용액(4×50cc)로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 증발하여 혼합물을 감압하게 건고하여 생성물(1g)을 얻었는데 적외선 스펙트럼결과 그 물질은 주로 2-벤즈하이드록실옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔.

R_f=0.57[실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 60 : 40(용량부)혼합물의 시크로헥산과 초산에틸]

적외선스펙트럼(CHBr₃에서 용액) : 특징밴드(cm^-1)는 2840,1785,1720에서,

핵자기공명스펙트럼(350MHz, CHC1₃, ppm에서 δ, Hz J로) : 1.47(s, 9H,(CH₃)₃C-O-) : 3.24와3.55(AB, J=18,2H : -SCH₂-) : 3.50과 3.66(AB,J=16,2H : CH₂CHO) : 4.98(d, J=4.5, 1H : 6위치에서 H) : 5.25(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.65(dd, J=4.5와 9, 1H : 7위치에서 H) : 6.87(s, 1H, :

) : 7.2에서 7.5(hump, 1OH : 방향족) : 9.54(s, 1H : -CHO).

염화메틸렌에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔-(0.5g)과 트리에틸아민(1.0g)의 용액을 20분간 교반하였다. 혼합물을 0.1N 염산(100cc)로 2번 세척하고 포화된 나트륨 바이탄산염수용액(50cc)로 포화하고 그후 염화나트륨 수용액(50cc)로 포화하며 황산나트륨상에서 건조, 여과, 농축감압하에 (20mmHg : 2.7kpa)건조하였다. 출발물질과 2-벤즈하이드록실옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔의 혼합물(0.5g)이 생성되는데, 그 1H 핵자기공명스펙트럼(360MHz, CDC1₃, 6ppm으로, Hz로 J)가 특징이다 : 4.96(s, H₂) : 6.06(s, H₄) : 6.78(s, -COOCH-) :9.33(s, CHO).

2-벤즈하이드록실옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E형) 다음 형태로 수득할 수 있다.

무수 N,N-디메틸-포름아미드(100cc)에 용해된 2-벤즈하이드록실옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔(1.0g)의 용액을 질소대기하에 80℃로 가열한다. 비스-디메틸아미노-3차-부톡시메탄(0.86cc)을 급히 가하였다. 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지한 후 초산에틸(50cc)에서 부었다. 증류수(25cc)를 부가한 후에 유기상을 따라내고, 증류수로 세척하고 (4×25cc), 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하였다.

30℃때 감압하에 (20mmHg) 농축건고하여 오렌지색 거품으로 주로 2-벤즈-하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐 아미노-3-(2-디메틸 아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E형)으로 된 생성물(1.0g)을 얻었다.

R_f= 0.29 : 실리카겔크로마토그라피판, [50 : 50(용량부) 혼합물의 시크로헥산과 초산에틸을 사용하여 적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특징밴드위 위치(cm^-1) 3430,3350,3350,2820,1765,1715,1690,1615,1540,1565,1495,1465,1370,1240,940,745와 600.

에탄올에서 자외선과 가시광선스펙트럼 :

λmax=390nm : ε29,000(C=2×10^-5M)

질량분석 : 분자극대점535 : 특징파편 m/e=378과379(β-락탐의 분열)

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDC1₃, ppm의 δ, Hz의 J로) : 1.48(s, (CH₃)₃C-OCO-9H,) 2.89(s, (CH₃)₂N-6H) : 3.17(AB,J=14,-S-CH₂-세펨, 2H) : 5.02(d, J=4,6위치에서 H, 1H) : 5.27(dd, J=4와 9,7위치에서 H, 1H) : 5.60(d, J=9,-OCONH-, 1H) 6.71)d, J=14,-CH=

, 1H) : 6.49(d, J=14,

, 1H) : 6.95(s, -CH(C₆H₅)₂, 1H) : 7.2에서 7.5(hump, 방향족, 10H)

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-3차-부톡시 카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔은 7-3차-부톡시-카르보닐아미노-2-카르보시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔(3.2g)을 실시예 1의 방법에 따라 디페닐디아조메탄(2.1g)으로 에스테르화하여 얻을 수 있다. 90 : 10(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로부터 재결정한 후에, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-8-엔(2.3g)을 백색결정(융점(161℃)의 형태로 얻었다.

7-3차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔은 알.비. 모린씨등의 J. Amer. Soc. 19(6), 1401 (1969)의 방법을 사용하여 7-3차-부톡시카르보닐 아미노-2-메톡시 카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(8.28g)을 전화하여 제조할 수 있다. 7-3차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-3-엔(5.4g)을 얻었다.

융점=200℃(분해)초산에틸로부터 재결정한 후에).

R_f=0.59[실리카겔 크로마토그라피판 : 용출액 : 60 : 20 : 1 : 1(용량)의 초산에틸, 아세톤, 물과 포름산의 혼합물]

7-3차-부톡시카르보닐 아미노-2-메톡시 카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 7-3차-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(16.7g)(실시예 1에서 기술함)을 에테르 용해된 디아조메탄의 용액과 알·비·모린등의 J. Amer. Chem. Soc. 91(6), 1401(1969)에 따라 에스테르화하여 제조할 수 있다.

7-3차-부톡시카르보닐 아미노-2-메톡시 카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(13.1g)을 백새결정의 형태로 얻었다. (융점=148℃)

R_f=0.45[실리카겔 크로마토판 용출액 : 60 : 40(용량부)시크로헥산과 초산에틸의 혼합물]

[실시예 4]

순수한 포름산에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔의 용액(E-형)(5.5g)(실시예 1에서 기술된 방법으로 수득됨)(40cc)을 3분간 0℃에서 유지하고 초산에틸(300cc)로 희석한 후 이들 혼합물을 증류수로 처리하였다(100cc). 딸아낸 후 유기상을 증류수로(100cc), 포화된 나트륨 바이탄산염 수용액(100cc)와 포화된 염화나트륨 수용액(100cc)으로 연속하여 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하여 여과하였다. 감압하에 용매를 증류하여 실시예 3에서 수득된 생성물과 동일한 특성의 오렌지갈색 거품(5.1g)을 얻었다.

[실시예 5]

무수 N,N-디메틸포름아미드(160cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-1-일아세트 아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체)(8.06g)을 80℃로 가열하였다. 비스-디메틸아미노-3차-부톡시메탄(2.26g)을 가하가 반응혼합물을 5분간 80℃에서 유지하였다. 그후 빙초산에틸(645cc)로 희석하고 이들 혼합물을 증류수로(4×250cc)로 세척하고 그후 포화염화나트륨 수용액(100cc)로 세척하였다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하다고 여과하였다.

30℃에서 감압하에(2mmHg) 증발건고하여 갈색거품(8.1g)을 얻었는데 그 적외선 및 핵자기공명스펙트라는 이것이 주로 syn이성체, E-형이고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트릴틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-3-2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔으로 구성되어 있다.

R_f=0.18[실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 50(용량부)시크로헥산과 초산에틸의 혼합물]

적외선 스펙트럼(CHBr₃에서의 용액) :

특성밴드위치(cm^-1) 1765(β-락탐의 카르보닐기)와 1610(에나민의 이중결합)

핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDC1₃, δppm) : 2.87(s, 6H, (CH)₂N-) : 2.98과 3.15(AB, J=14 Hz, 2H-S-CH₂-세펨) : 4.08(s, 3H, =NOCH₃) : 5.12(d, J4=Hz, 1H, 6위치에서 H) : 6.42와 6.54(AB, J=14Hz, 2H, H, 트랜스-비닐) : 6.83(s, 1H, 티아졸환의 H) : 6.94(s, 1H, -COOCH(C₆H₅)₂: 7.01(s, 광범, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 7.10에서 7.50(15H 방향족물) : 7.63(d, J=8Hz, 1H,-CONH-).

상기 수득한 거품(7.2g)을 초산에틸(900cc)에 재용해하고 용액을 25℃ 때 1시간동안 1N-염산수용액(120cc)으로 교반하였다. 그후 유기용액을 따라내고 포화된 염화나트륨용액(60cc)로 세척하고 황산마그네상에서 건조여과하였다. 용매를 30℃때 감압(20mmHg)하에 증발하였다. 황색거품(6.3g)이 수득되며 그적외선 및 핵자기공명스펙트럼결과 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-)-일아세트아미도]-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔의 syn이성체로 구성되어 있다.

R_f=0.35[실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 50(용량부)시크로헥산과 초산-에틸의 혼합물]

적외선 스펙트럼(KBr 정에) : 특성밴드 위치 1780cm^-1(β-락탐의 카르보닐) : 1720cm^-1(공액에스테르기의 카르보닐) : 1680cm^-1(아미노기의 카르보닐)

핵자기공명스펙트럼(250MHz, CDCL₂,δppm) : 3.26과 3.57(AB,J=19Hz,2H :-SCH₂-세펨) : 3.51과 3.67(AB,J=14Hz,2H :-CH ₂CHO) : 4.08(s,3H=NOCH₃) : 5.08(d,J=9Hz,-CONH-) : 6.85(s, 1H :-COOCH-(C₆H₅)₂) : 6.99(s,광범,1H, (C₆H₅)₃CNH) : 7.20에서 7.45(15H 방향족물) : 9.57(s, 1H : -CHO).

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리메틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔, syu이성체는 다음 방법으로 얻을 수 있다.

염화메틸렌(22.5cc)에 용해된 2-(2-트리틸아미노-트리졸-4-일)-2-메톡시이미노-초산(syn 이성체)(7.2g)을 한꺼번에 염화메틸렌(31.5cc)에 용해된 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(3.15g)의 용액에 가하였다. 온도는 8-40℃이다. 혼합물을 1시간 15분동안 교반하여 이 기간중에 온도는 20℃로 올라가고 그후 0.5N-염산(10cc), 증류수(10cc)와 포화염화바이탄산염용액(20cc)으로 세척하였다. 형성된 불용성매체를 여과하고 유기상을 다시 증류수로 세척하고 (2×20cc), 황산마그네슘 상에서 건조하고 40℃ 때 감압하에 (20mmHg)여과, 농축, 건고하였다.

잔사를 실리카겔(125g)함유 컬럼(직경 3cm, 높이 33cm)상에서 크로마토그라피하며 용출반응은 20 : 80(용량부)의 초산에틸과 시크로 헥산의 혼합물으로 (1.2리터) 그후 40 : 60(용량부) 혼합물(1리터와 50cc의 용출액 부분으로 실시한다. 부분 31에서 44는 증발되고 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리메틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔, syu 이성체(2.8g)을 연황색 고체 형태로 얻었다.

7-아미노-2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 네덜란드 특허출원 제73/03,263호의 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 6]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-α-3부-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸-아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(66g)로부터 시작하여 실시예 4의 방법에 따라, 갈색거품(57.9g)을 수득하였는데, 실시예 3에서 수득한 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-(D-α-3차-부톡시-카르보닐아미노페닐아세트아미도)-9-옥소-3-(2-오소-에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔과 동일한 특성을 갖는다.

[실시예 7]

조 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시 카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트 아미도-5티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(1g)으로부터 시작하고 실시예 1의 방법으로 실시하여 오렌지색 거품(0.74g)을 수득하였는데 주로 2-(4-니트로-벤질옥시 카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트 아미도-5티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔으로 구성되어 있다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃)-특성밴드 위치(cm^-1) : 3400,-NH와 -OH(에놀형) : 2730 알데히드의

: 1780, β-락탐의 카르보닐기 : 1720, 공액에스테르와 알데히드의 카르보닐기 : 1690, 아미드의 카르보닐기 : 1650, 에놀형의 탄소-탄소이중결합 : 1520과 1345 -C₆H₄NO. 조 3-(22-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-3-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(E-형)은 다음 방법으로 제조될 수 있다.

무수 N,N-디-디틸포름아미드(100cc)에 용해된 3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-3-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(17g)의 용액을 건조질소 대기하여 80℃에서 1분간 비스-디메틸아미노-3차-부톡시메탄(10.8cc)으로 처리하였다. 반응혼합물을 초산에틸(400cc)와 증류수(250cc)로 희석하였다. 유기상을 따라 내고 증류수로 세척하고 (2×250cc)포화염화나트륨 수용액(250cc)으로 세척한 후 건조여과하였다. 30℃에서 감압(20mmHg)하여 용매를 증발시켜 얻은 잔사를 염화메틸렌(50cc)에 재용해하고 용액을 이소프로필에테르(1600cc)에 적가하였다. 형성된 침전물을 여과하고 이소프로필에르로 세척하고 (4×100cc) 25℃때 감압하에 (10mmHg)건조하였다. 황토색분말(8.6g)을 얻었다. 적외선 및 핵자기공명스펙트럼결과 주로 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)으로 되어 있다.

Rf=0.3[실리카겔크로마토그라프판 : 40 : 60(용량으로) 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물]

3-메틸-2-(4-티트로-벤질옥시카르보닐)-3-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 이. 에이취. 프린의 세파로스포린과 페니실린, 아카데미출판사, 뉴욕과 런던(1972) 페이지 670에 기술된 방법으로 제조할 수 있다.

[실시예 8]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-2-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(1g)을 25℃때 순수한 포름산(10cc)에 용해하였다. 수득된 용액을 초산에틸(100cc)과 중류수(100cc)의 혼합물에 부었다. 유기상을 따라내고 연속적으로 중류수(100cc), 포화된 염화나트륨 수용액(100cc), 포화된 나트륨바이탄산염 수용액(2×50cc)와 포와된 염화나트륨 수용액(100cc)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 후, 용액을 여과하고 감압하여 농축건고하였다. 오랜지색 거품을 얻었는데(0.9g) 주로 2-벤조하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔으로 되어 있다.

Rf=0.37[실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 ; 50(용량부) 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물]

적외선스펙트럼(KBr표) : 특성밴드(cm^-1) : 2720, 알데히드의 CH : 1770, β-락탐의 가르보닐기.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-2-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

비스-디메틸아미노-3차-부톡시메탄(10g)을 건조질소대기하에 무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(24g)의 용액에 가하였다. 반응혼합물을 25℃에서 23시간동안 교반한 후 초산에틸(300cc)와 포화염화나트륨 수용액(700cc)의 혼합물에 부었다. 수용액상을 따라내고 초산에틸(250cc)로 추출하였다. 유기상을 혼합하고 1N염실수용액(250cc)으로 세척하고 증류수(500cc)와 포화염화나트륨 수용액(300cc)으로 세척한 후 탈색활성탄의 족재하에 황선마그네슘상에서 건조하고 여과하였다. 용매를 30℃에서 감압(20mmHg)하여 증류하였다. 잔사를 염화메틸렌(200cc)에 용해하고 실리카(50g)에 고정하였다. 수득된 분말을 95 : 5(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물에서 실리카겔함유(415g)컬럼(높이(60cm, 직경 5cm)에 넣었다.

다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출하였다. 95 : 5(용량부)(5리터), 90 : 10(용량부)(5리터), 80 : 20(용량부)(5리터), 70 : 30(용량부)(7.5리터(불순물을 용출하기 위하여) 및 60 : 40(용량부)(8리터)이를 수집농출하여 건고하였다.

2-벤즈-하이릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자. 바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E, 형)(10.4g)을 황색고체형태로 얻었다.

Rf=0.24[실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 50(용량부) 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물]

적외선스펙트럼(CHCl₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 2800,1760,1740,1660과 1605.

양성자핵자기공명스펙트럼(60MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 주요신호 2.85(s, 6H, (CH₃) 2N-CH=CH-) : 7.05에서 8.2(hump 방향족물과 -CONH-) UV 스펙트럼(C₂H₅OH,C=1.9×10^-5M,=1cm) : λmax=392nm

-16,00

2-벤즈하이릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-옥소-5-티아-1-아자.-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔은 폴란드특허 86,945호와 86,946호에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.

[실시예 9]

초산에틸(70cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E-형)(2.5g)의 용액을 25℃ 때 1시간 동안 1N염산(50cc)의 족재하에 교반하였다. 유기상을 따라내고 반포화된 염화나트륨 수용액으로 세척하고 (2×50cc)황산나트륨상에서 건조여과하고 농축하여 20mmHg(2.7kPa), 20℃에서 건고하였다. 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소에틸)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔, syn이성체로 된 갈색거품(2.4g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)1785,1725,1685,1640,1530,1495,1450,1000,950,755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 3.26과 3.58(2d,j=18,2H,-SCH₂-) : 3.53과 3.69(2d,j=18,2H,-CH₂-) : 4.28(dd,j=2 와 6,1H,

) : 4.78(dd,j=2 와 17,1H,

) : 5.12(d,j=4,1H,6위치에서 H) : 6.0(dd,j=4 와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.8(s,1H,티아졸의 H) : 6.90(s,1H,

) : 7.08(dd,j=6 와 17,1H,-CH=CH₂) : 9.50(s,1H,-CHO).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E-형)은 다음 방법으로 제조할 수 있다.

3차-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(07cc)를 80℃, 질소하에 디메틸포름아미드(4cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔, syn이성체(2.5g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 10분간 80℃에서 교반하고 그후 초산에틸(250cc)와 빙수(250cc)에 부었다. 유기상을 따라내고 물(3×150cc)과 포화된 염화나트륨수용액(150cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 30℃, 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축하여 건고하였다. 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E형)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴스위치(cm^-1)1770,1670,1635,1610,1530,1495,1450,1000,945,775와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼 (350MHz, CDCl₃δppm, jHz) :2.90(s,6H,-N(CH₃)₂) : 4.25(dd,J=2와 6,1H,

) : 4.73(dd,J=2와 14,1H,

) : 5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.60(dd,J=16,2H,-CH=CH-) : 6.88(s,1H,

) : 7.10(dd,j=6과 14,1H,=NOCH=).

2-벤즈하이드릴실옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔, syn이성체는 염화메틸렌(40cc)내에서 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드(2.3g)과 4-디메틸아미노-피리딘(0.5g) 족재하에 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-초산, syn이성체(4.6g)과 7-ADCA의 벤즈하이드릴에스테르를 5-20℃에서 4시간동안 농축반응시켜 제조된다.

염화메틸렌을 사용한 실리카겔(200g)상에서 크로마토그라피한 후에 예상된 생성물(5g)은 황색거품형태로 수득된다.

적외선스페트럼(KBr) : 특성배드위치(cm-¹)3400,1785,1725,1690,1640,1525,1495,1450,1040,1000,940,755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 2.12(s,3H, -CH₃) : 3.22와 3.49(2d,j=18,2H,-CH₂-) : 4.25(dd,j=2와 6,1H,

) : 4.76(dd,J=2와 14,1H,

) : 5.08(d,J∥4,1H, 6위치에서 H) : 5.92(dd,J=4와 9,1H 7위치에서 H) : 6.83(s,1H, 티아졸의 H) : 6.93(s,1H,

) : 7.0(s,1H,-NHC-(C₆H₅)₃).

2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-초산, 이성체를 벨지움특허 869,079호에 따라 제조한다.

[실시예 10]

초산에틸(250cc)내에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-7--트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형(23.5g)의 용액을 25℃에서 90분간 1N염산으로 (250cc)교반하였다. 유기상을 따라내고, 증류수로 세척하고(3×150cc), 포화된 바이탄산염 나트륨용액(100cc)와 반포화된 염화나트륨 수용액(250cc)로 세척하고 그 후 40℃ 때 감압(40mmHg)하에 황산나트륨상에서 건조, 농축하여 건고한다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔 (21g)을 오렌지상 거품의 형태로 얻었다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 2.99(d,J=9.1H,

) : 3.07과 3.33(2d,J=18,2H, -SCH₂) : 3.50(AB, J=14,3H, -CH ₂CHO) : 4.30(d,J=4,1J, 6위치에서 H) : 4.75(dd,J=4와 9,1H,7위치에서 H) : 6.82(s,1H, -CO₂CH(C₆H₅)₂) : 7.20에서 7.60(hump, 25H, 방향족물) : 9.46(s, 1H, CHO).

3차-부톡시-1비스-디메틸아미노메탄(10,8cc)로 질소하에 80℃로 가열된 N,N-디메틸포름아미드(120cc)에서 2-벤즈-하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(40%)과 2-옥타-2-3-엔 이성체(60%)의 혼합물(21.8g)의 용액에 가하였다. 80℃에서 5분후에 반응혼합물을 초산에틸(500cc)에 부었다.

증류수(250cc)를 가하고 혼합물을 교반하며 유기상을 따라내고 증류수(3×250cc)로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 40℃ 때 감압하에 농축하였다. 잔사를 박층크로마토그라피하여 출발물질이 불변존재항을 알았다. 생성물을 건조 N,N-메틸포름아미드(100cc)에 용해하고 용액을 질소하에 80℃로 가열하고 3차-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(6cc) 반응생성물을 부가한 후에 5분간 80℃에서 유지한다. 초산에틸(500cc)로 희석하고 상기처럼 처리하여 주로-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔 (E-형)으로된 오랜지색거품(24g)을 수득한다.

적외선스펙트럼(CHBR₃,crr^-1의특성밴드) : 3320,2800,1760,1680,1610,1445,760과 705.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 2.84(s,6H,-N(CH₃)₂) : 2.95와 3.12(2d,J=162H,-SCH₂-) : 3.36(d,J=0.1H,-NH-) : 3.98(d,J=4,1H,6위치에서 H) : 4.41(dd,J=4와 10,1H, 7위치에서 H) : 6.46과 6.72(2d,J=14,-CH=CH-) : 6.82(s,1H,

) : 7.2에서 7.6(hump, 25H방향족물)

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔 (40%)와 그의 옥타-3-엔 이성체(60%)의 혼합물을 다음 방법으로 수득할 수 있다. 아세토니트릴(200cc)에 용해된 디페닐디아조메탄(12.3g)의 용액을 15분동안에 2-카르복시-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이크로[4.2.0]-옥타-2-엔(40%)와 2-옥타-3-엔 이성체(60%) 혼합물(28.8g)의 아세토니트릴(500cc) 현탁액에 가하고 반응혼합물을 25℃ 때 2시간동안 교반하였다.

용매를 30℃에서 감압(40mmHg)하에 증발하고 유상잔사를 초산에틸(500cc)에 재용해하였다. 용액을 계속하여 보통 염산(무색이 될때가지), 포화된 나트륨바이탄산염용액(3×100cc), 물(100cc)과 포화된 염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 건조농축 건고하여 크림색 거품의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]-옥타-2-엔(40%)와 -2-옥타-3-엔 이성체(60%)의 혼합물(35.4g)을 생성한다.

적외선스펙트럼(CHBr₃):특성밴드위치(cm-¹) 3340,1765,1730,1620,1590,1490,1445,745와 800.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 1.73(s,옥타-3-엔의-CH₃) : 2.04(s,옥타-2-엔의-CH₃) : 3.05와 3.30(2d,AB, J=18, 옥타-2-엔의-SCH₂-) : 4.20(2d,J=4,옥타-2-엔과 옥타-3-엔의 6위치에서 H) : 4.60(dd,J=4와 10, 옥타-2-엔과 옥타│3-엔의 7위치에서 H) : 4.80(s, 옥타-3-엔의 2-위치에서 H) : 5.75(s, 광범, 옥타-2-엔의 4위치에서 H) : 6.78(s, 옥타-3-엔의-CO₂CH(C₆H₅)₂) : 6.89(s, 옥타-2-엔의-CO₂CH(C₆H₅)₂) : 7.2에서 7.5에서 7.5(방향족물).

2-카르복시-3-메틸-8-옥소-7-트리틸-아미노-5-티아-1-아자-바이크시[4.2.0]옥텐(40%]와 2-옥타-3-엔 이성체(60%)는 다음 방법으로 얻을 수 있다. 트리에틸아민(55.6cc)를 건조 N,N-디메틸-포름아미드(250cc)에서 7-아미노-2-카르복시-3-메릴-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로(4.2.0]옥타-2-엔(42.8g)의 현탁액에 가하고 혼합물을 -20℃로 냉각한 후 크로로포름(250cc)에 용해된 크로로트리페닐메탄의 용액(55.8g)을 2시간동안 가하였다. 반응혼합물을 25℃에서 24시간 교반한 후 염산(400cc)에서 부었다. 여과후, 유기상을 분리하고 40℃때 감압(40mmHg)하에 반으로 농축하고 초산에틸(400cc)에서 취하였다. 수성상을 초산에틸(400cc)로 추출하고 혼합된 유기상을 염산(2×250cc)로 세척하며 그후 반포화된 나트륨 바이탄 산염용액으로 추출하였다.

(4×500cc), 이들 혼합된 수성상을 초산에릴(300cc)로 세척하고 12N염산으로 pH3으로 산성화하고 초산에틸로 추출하였다(2×500cc).

혼합된 유기용액을 포화나트륨용액(250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 40℃때 감압(40mmHg)하에 농축건고 아였다. 잔사를 이소프로필에테르를 가하여(250cc)고체화하였다. 고체를 여과하고 이소프로필에테르(100cc)로 세척하고 건조하였다

2-카르복시-2-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이크로[4.2.0]-옥타-2-엔(40%)와 그의 옥타-3-엔 이성체(60%)의 혼합물(22.2g)을 크림색고체의 형태로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃):특성밴드위치(cm^-1) 3320,3300,2400,1765,1730,1625,1595,1450,750과 710핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz) : 1.84(s, 옥타-3-엔의-CH₃) : 2.16(s, 옥타-2-엔의-CH₃) : 3.10과 3.40(2d,J=10, 옥타-2-엔의-SCH₂-) : 4.2(2d,J=4, 옥타-2-엔과 옥타-3-엔의 6위치에서 H) : 4.6(dd,J=4와 10, 옥타-2-엔과 옥타-3-엔의 7위치에서 H) : 4.73(s, 옥타-3-엔의 2위치에서 H) : 5.77(s, 광범, 옥타-3-엔의 4-위치에서 H) : 7.2에서 7.5(방향족 물).

[실시예 11]

1N 염산(900cc)를 초산에틸(130cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E형(5.0g)의 용액에 가하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하고 수용액상을 따라 내었다. 유기상을 포화바이탄산염용액(2×75cc)으로 세척하고 포화염화나트륨 용액(75cc)로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg,2.7kPa)하에 증발 건고하였다. 크림색 거품으로 2-벤즈하이드릴-옥시카르보닐-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(4.7g)을 얻었다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3410,2740,1780,1720,1700,1690, 및 1600.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃δppm, jHz의 J) : 3.13과 3.43(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.37과 3.62(2d,J=16,2H, -CH ₂-CHO) : 3.58(s, 광범, 2H,

) : 4.90(d,J=4,1H,H₆) : 5.81(dd,J=4와 9,1H,H₇) : 6.12(d,J-9,

) : 6.78(s,1H,

) : 9.47(s,1H, -CHO).

염화메틸렌(50cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-포밀메틸-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(0.5g)과 트리에틸아민(1.0g)의 용액을 20분동안 교반하였다. 유기상을 0.1N 염산(2×100cc)로 세척하고 포화바이탄산염용액(50cc)마지막으로 포화염화나트륨용액(50cc)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조, 여과하고 감압(20mmHg)(2.7kPa)하에 건고하였다. 출발물질과 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-3-엔의 혼합물(0.5g)이 수득되며 핵자기 공명스펙트럼이 특징이다 (350MHz, CDCl₃δppm, jHz의 J) : 4.95(s,H₂) : 5.13(d,J=4,H₆) : 5.56(dd,J=4와 9, H₇) : 4.98(s,H₄) : 9.32(s,CHO).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E형을 다음방법으로 얻을 수 있다.

벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-페닐-아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(4.6g)(네덜란드 특허출원 제7,323,263호에 따라 제조됨)을 80℃에서 디메틸포름아미드(44cc)에 용해된다. 디메틸포름아미드(2.67cc)에 용해된 에톡시-비스-(디메틸아미노)-메탄-(2.68g)의 용액을 30분간 가하였다. 생성된 용액을 물(100cc), 얼음(100cc))와 초산에틸(300cc)의 혼합물에 부었다. 유기상을 따라내고, 물로 세척하고(2×200cc)포화 염화나트륨용액(100cc)로 세척한 후 감압하에(20mmHg, 2.7kPa, 40℃)황산나트륨 상에서 건조, 여과 증발 건고하였다. 갈색기름으로서-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페닐아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E형(5.0g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1)3320,1680,1755,1610,과 1540.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,ppm의 δ, j의 Hz) :

2.72(s,6H, -N(CH₃)₂) : 2.30과 3.15(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.65(s,2H,

) : 4.03(d,J=4,1H,H₆) : 5.34(dd,J=4와 8,1H,H₇) : 6.01(d,J=12,1H,

) : 6.11(d,J=12,1H, -CH=

) : 6.66(s,1H,

(벤즈하이드릴)) : 7.2에서 7.5(m,15H, 방향족물 : 7.56(d,J=8,1H,

).

[실시예 12]

초산에틸(40cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸-아미노-비닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E-형(1.5g)의 용액에 1N-염산용액(28cc)를 가하고 생성된 유탁액을 1시간동안 교반하였다. 수용액상을 따라내고 유탁액을 포화나트륨 바이탄산염 용액(2×25cc)로 그후 포함 염화나트륨요액(25cc)로 세척하고 감압하에(20mmHg,2.7kPa)황산마그네슘 상에서 건조, 증발건고하였다. 크림색 거품의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(1.3g)을 얻었다.

적외선스펙트럼(kBr):특성밴드의위치(cm^-1):3410,2740,1780,1720,1700,1690,1600,1590,1520,1475,155,1240,755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz,CDCl₃,ppm의δ,j의Hz): 3.27(2d,J=18,2H,-s-CH₂-):3.50와 3.72(2d,J=16,2H,-CH ₂CHO) : 4.57(s,2H,-OCH₂CO-) : 5.04(d,J=5,1H, 6위치에서 H) : 5.96(dd,J=5와 9,1H, 7위치에서 H), 6.88(s,1H,)

) : 9.60(s,1H,-CHO).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸-아미노-비닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E형을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

비스-디메틸아미노-부톡시메탄(7.8g)을 30초 동안에 디메틸 포름아미드(400cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로-[4.2.0]옥타-2-엔(21g)의 용액에 가하고 80℃에서 가열하였다.

용액은 녹갈색으로 된다. 80℃에서 5분후, 용액을 물(500cc)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압(20mmHg,2.7kPa)하에 농축건고하였다. 잔사를 초산에틸(75cc)에 용해하고 용액을 초산에틸에(250cc)붓고 혼합물을 여과하였다. 여액을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고하고 잔사를 초산에틸(50cc)에 용해하고 용액을 이소프로필에테르(250cc)에 부었다. 형성된 침전을 여과하고 건조하였다. 황색고체형태의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔, E-형(11g)이 수득된다.

적외선스펙트럼(kBr):특성배드위치(cm^-1):3320,1765,1690,1615,1540,1500,1460,1240,760,과 705.

양성자핵자기공명스펙트럼 : (350MHz,CDCl₃,ppm의δ, j의Hz) : 2.90(s,6H,

: 2.93과 3.18(2d,J=14,2H, -s-CH₂-) : 4.62(s, 광범, 2H, -OCH₂-CO-) : 5.11(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.43(dd,J=4와 8,1H,7위치에서 H) : 6.42(d,J=14,1H,

) : 6.57(d,J=4,1H, -CH-CH-N) : 6.85(s,1H,

) : 7.92(d,J=8,1H, -CONH-).

II. 다음의 참고 실시예는 일반구조식(XXI)세파로스포린을 제조하는 중간물질로서 사용할 수 있는 본발명의 생성물을 보여준다.

[참고실시예 1]

물(500cc)에 용해된 포름산(50cc)의 용액을 테트라하이드로푸란에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(E-형)(113.7g)에 가하였다. 균일한 용액을 20분간 20℃때 교반하고 20℃때 감압하에 (20mmHg)1/4로 부피는 줄었다. 농축액을 초산에틸(2리터)에서 취하고 혼합물을 5%나트륨 바이탄산염용액(2×500cc)로 포화된 염화나트륨 용액(2×500cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과 및 감압하에 20℃에서 염화토실(57.2g)로 처리하였다. 5℃에서 30분간 20℃에서 1시간 후에 용액을 물과 분쇄된얼음의 혼합물(1리터)에 부었다. 수용성상을 분리하고 불용성물질을 증류수(300cc)로 세척하였다. 호정생성물을 초산에틸(200cc)에 용해하고 용액을 1N염산(2×750cc), 5%나트륨바이탄산염용액(2×750cc)와 물(4×750cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃때 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(E와 Z형의 혼합물)로 구성된 생성물(121g)을 조갈색거품의 형태로 얻었다.

염화메틸렌(600cc)에 용해된 85%의 n-크로로페르벤조인산(55.22g)의 용액을 2시간동안 염화메틸렌(1.4리터)에 용해된 상기 조건하에 제조된 생성물(180.56g)의 -10℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 5%의 나트륨 바이탄산염용액(1.5리터)와 물(2×1.5리터)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 300cc로 농축하였다. 이 용액을 메르크실리카겔(0,05-0.2mm)(3kg)의 컬럼(컬럼직경 : 9.2cm, 높이 145cm)ㅏ에서 크로마토그라피하였다. 다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다 : 80 : 20(용량부)(15리터)와 70 : 30(용량부)(32리터), 600cc부분이 수집된다. 부분27과 28을 혼합하고 농축건고하여 Z형의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4.2.0]옥타-2-엔(5.56g)을 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃):특성밴드의위치(cm^-1)3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1050,1010과 730.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,ppm의 δ, j의 Hz) : 1.49(s9H, -C(CH₃)₃) : 2.44(s,3H,-CH₃) : 3.36와4.04(2d,J=19,2H,-SCH₂-) : 4.44(d,J=4.5,1H, 6위치에서 H) : 5.73(d,J=9, 1H,-CONH-) : 5.81(dd,J=4.5와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.42(d,J=7.1H, -CH-CHOSO₂-) : 6.46(d,J=7,1H,=CHOSO₂-) : 6.89(s,1H,

) : 7.77(d,J=9,2H, 토실기의 오르토위치에서 H). Z-와 E-형의 혼합물(26g)을 부분 29에서 34사이에서 얻었다. 마지막으로 생성물의 E-형(43g)을 부분 35-48에서 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₂);특성밴드위치(cm^-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075,935와745.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,ppm의 δ, j의 Hz) : 1.48(s, 9H,(CH₃)₃C-):2.46(s,3H,-CH₃):3.16와 3.81(2d,J=18,2H,-SCH₂-):4.46(d,J-4.5,1H,6위치에서 H) : 5.73(d,J=9,1H,-CONH-) : 5.8(dd,J=9와 4.5, 1H, 7위치에서와) : 6.83(d,J=13,1H, -CH=CHOSO₂-)-, 6.83(s,1H,

CH-) : 7.08(d,J=13,1H, =CHOSO₂-) : 7.73(d,J=9,2H, 토실기의 오르토위치에서 H).

a) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미로-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2.0]옥타-2-엔(Z형(5.44g), 디메틸포름아미드(40cc), 1-메틸-2-메르캅토-테트라졸(1.88g)과 N-에틸-N, N-디이소프로필아민(2.8cc)의 혼합물을 1시간동안 질소하에 교반하며 60℃로 가열하였다. 혼합물을 다시 초산에틸(250cc)로 희석하고 이 혼합물을 계속하여 물(3×100cc). 0.1N 염산(100cc), 2%나트륨이 바이탄산염용액(2×100cc)와 반포화된 염화나트륨 용액(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압하에 (20mmHg)여과 농축건고하였다. 잔사를 실리카겔(20g)상에 고정하고 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(80g)의 컬럼(컬럼직경 : 3cm, 높이 : 12cm)에 넣었다. 다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로)용출하였다. 90:10(용량부)(250cc), 80 : 20(용량부)(500cc), 70 : 30(용량부)(1,000cc), 60 : 40(용량부)(2,000cc)와 40 : 60(용량부)(2,000cc), 125cc부분을 수집하였다.

부분 34-45를 수집농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3차--부톡시카르보닐 아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0]옥타-2-엔(Z-형)(3.44g)을 연갈색거품형태로 수집하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755와 740.

양성자핵자 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, JHz) : 1.48(s,9H,(CH₃)₃C-) : 3.81(s, 3H, ＞NCH₃) : 3.38 및 4.03(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.58(d, J=4.5, 1H, 6-위치에서 H) : 5.75(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.85(dd, J=4.5와 9, 1H, 7-위치에서 H) : 6.70(d, J=9.5, 1H, -CH=CH-S-) : 6.79(d, J=9.5, 1H, =CHS-) : 6.98(s, 1H, -COOCH).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(Z-형)(3.11g), 아세토-니트릴(50cc)와 p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(1.9g)의 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 20℃에 감압(20mmHg)하에 농축하고 잔사를 초산에틸(100cc)와 5% 나트륨바이탄산염용액(100cc)으로 교반하였다.유기상을 따라내고 5% 나트륨바이탄산염용액(50cc)과 반포화 염화나트륨용액(50cc×2)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg, 20℃)하에 여과 농축건고 한다. 조갈색 거품형태의 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타 -2-엔(Z-형(1.55g)은 수득하였다.

Rf=0.21(실리카겔 크로마토그라피판 : 용매 : 85 : 15)용량부)의 디크로로에탄과 메탄올의 혼합물)

디시크로헥실카르보디이미드(0.71g)을 염화메틸렌(10cc)에 용해된 syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-초산(2.81g)의 4℃로 냉각된 용액에 가하였다. 용액을 4℃에서 40분간, 20℃에서 30분간 교반한 후 여과하였다.

이 여과된 용액에 -30℃로 냉각하고 트리메틸아민(10.46cc) 함유 염화메틸렌(!3cc)에 용해된 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-1(-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(Z-형)(1.55g)을 가하였다. 냉각조를 제거하고 혼합물을 20℃에서 1시간 50분간 교반 하였다. 20℃에서 감압하에 농축하고 잔사를 초산에틸(100cc)에서 취하였다. 이 유기상을 물(3×50cc)로 세척하고 0.5N 염산(50cc), 17, 바이탄산염 나트륨용액(50cc)와 반포화염화나트륨 수용액(2×50cc)로 세척하고 나트륨상에서 건조하며 20℃에서 감압하에(20mmHg)여과 농축건고하였다.

농축액을 10 : 90(용량부)의 시크로헥산과 초산 에틸(25cc)의 혼합물에 재용해하고 용액을 메르크실리카(0.04-0.06mm)(300g)의 컬럼(직경 : 5cm 높이 33cm)에서 크로마토그라피 하였다. 0.4 바 질소 대기하에 10 : 90(용량부)의 실크로헥산과 초산에틸(3리터)의 혼합물로 용출하고 110cc부분을 수집하였다. 9-17부분을 농축건고한 후에 황색 거품의 형태로 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2(2-트리릴아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-디오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1 아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, Z-형)(0.98g)을 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, JHz) : 와위치에서외 3.81(s, 3H, ＞NCH₃) : 3.89 및 4.01(2d, J=19, 2H, -S-CH₂-) : 4.10(s, 3H, -OCH₃) : 4.66(d, J=4, 1H, 6-위치에서 H) : 6.24(dd, J-4와 10, 1H, 7-위치에서 H) : 6.72와 6.76(2d, J=10, 2H, -CH=CH-S-) : 6.98(s, 1H, -COOCH). 6.72(s, 1H, 티아졸 5-위치에서 H) : 7.07(s, 1H, (C₆H₅)₃C-NH).

3염화인(0.17cc)을 염화메틸렌(10cc)와 디메릴아미드(0.39cc)에 용해된 2-벤즈 하이드릴 옥시카트보닐 -7[2-메톡시이미노-2-(2-티리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미노]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, Z-형)(0.93g)의 용액을 가하고 혼합물을-10℃에서 45분간 교반하였다. 이를 초산에틸(200cc)로 희석하고 이 혼합물을 2% 나트륨 바이탄산염용액(2×50cc)과 포화 염화나트륨용액(2×50cc) 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하며 20℃에서 감압하에 여과 농축 건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(15g) 상에 고정하고 분말은 메르크겔(0.05-0.2mm)(15g)의 컬럼(직경 2cm, 높이 8cm)에 가하였다. 다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다.

75 : 25(용량부)(100cc), 50 : 50(250cc),와 25 : 75(용량부)(250cc), 60cc 부분을 수집하였다.

부분 3-7을 25℃ 때 감압(20mmHg) 하에 농축건고하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아비도]-3-[2-(1-메틸테르라졸-5-일) 티오비닐] 8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔syn 이성체, Z-형)(0.74g)을 황색거품형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755와 740.

양성자 핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, J와Hz) : 3.56와 3.69(2d, J=17.5, 2H, -SCH₂-) : 3.81(s, 3H, ＞NCH₃) : 4.09(s, 3H, -OCH₃) : 5.13(d, J=4, 1H, 6-위치에서 H) : 5.99(dd, J=4와 10, 1H, 7-위치에서 H) : 6.76(AB, J=11, 2H, -CH=CHS-) : 6.9(d, J=10, 1H, -CONH-) : 6.97(s, 1H,

) : 7.01(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-).

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트릴아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로-[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, Z-형)(0.67g)을 3-불화초산(3.6cc)와 아니졸(0.07cc)에 용해하였다.

이 혼합물을 5℃에서 1시간 20℃에서 30분간 교반하고 20℃에서 감압(20mmHg) 하에 농축 건고하였다. 잔사를 3 불화초산(2cc)에 다시 용해하고 용액을 교반하며 에틸에테르 (10cc)에 부었다. 여과 건조한 후 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노- 아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일) 티오비닐]-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, Z-형) 3불화초산을 수득하였다.

Rf=0.50[실리카겔 크로마토그라피, 용매 : 50 : 20 : 10 : 10(용량부) 초산에틸, 아세톤, 초산, 물의 혼합물]

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3300, 1785, 1675, 1180, 1140와 1050.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.8과 3.85(AB, J=17.5, 2H, -SCH₂-) : 3.93(s, 3H,

) : 4.0(s, 3H, -OCH₃) : 5.26(d, J=4, 1H, 6-위치에서 H) : 5.85(dd, J=4과 10,7-위치에서 H) : 6.76(d, J=11, 1H, =CH=CH-S-) : 6.87(s, 1H, 티아졸의 5 위치에서 H) : 6.91(d, J=11,1H, =CH-S-) : 9.34(d, J=10,1H, -CONH-).

b) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2.0]옥타-2-엔(E-형)(40.73g), 디메틸포름아미드(300cc), 1-메틸-5-메르캅토-3차-졸(13.94g)과 N-에틸-N, N-디이소프로필아민(20.9cc)의 혼합물을60℃에서

시간동안 질소하에 교반하며 가열하였다. 그 후 초산메틸(2-리터)로 희석하고 혼합물을 계속하여 물(3×1리터), 0.1N 염산(1리터) 1% 나트륨 바이탄산염 용액(1리터)와 반포화. 염화나트륨 용액(2×1리터)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 30℃에서 감압하에 (20mmHg)하에 여과농축건고 하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차--부톡시카르보닐아미노-3[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-형)(35.7g)을 갈색거품의 형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760와 745.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J와 Hz) : 1.47(s, 9H, (CH₃)₃C-) : 3.32위 4.15(2d, J=17.5,2H, -SCH₂) : 3.94(s, 3H,

) : 4.56(d-J=4, 6-위치에서 H) : 5.72(d, J=10, 1H)-CONH-) : 5.83(dd, J=4외 10, 1H, 7위치에서 H) : 6.97(s, 1H,

) : 7.05(d, J=16, 1H, =CH=CHS-) : 7.58(d, J=16,1H, =CHS-).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-형) (34.87g), 아세토니트릴(560cc)와 p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(21.31g)의 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에(20mmHg) 20℃에서 농축하고 잔사를 초산에틸(1-리터)에서 취하였다. 용액을 5% 나트륨바이탄산염용액(500cc)로 교반하여 중성화 하고 따라내며 반포화 염화나트륨 용액으로 세척하고(3×500cc), 황산나트륨상에서 건조하고, 20℃에서 감압(20mmHg)하에 여과 농축하였다.

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-에틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타 -2-엔(E-형(19.59g)을 조갈색거품으로 얻었다.

Rf=0.27[실리카겔크로마토그라피 판, 용매 : 85 : 15(용량부) 디크로로에탄과 메탄올의 혼합물] a) 디시크로헥실카르보디이미드(8.90g)을 염화메틸렌(135cc)에 용해된 syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 초산(36.59g)의 4℃로 냉각된 용액에 가하였다. 4℃에서 40분 20℃에서 30분 교반한 후에 용액을 여과하였다.

이 여과된 용액에 -30℃로 냉각하고 트리메틸아민(5.8cc) 함유 염화메틸렌(165cc)에 용해된 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-1(-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-옥사이드-5-티아-1-아자바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔, (E-형)(19.59g)의 용액을 교반하며 가하였다. 냉각조를 제거하고

시간 동안 계속 교반하였다.

혼합물을 감압(20mmHg) 하에 20℃로 농축하고 잔사를 초산에틸에서(1리터) 취하고 용액을 물로(2×500cc), 0.1N-염산(500cc), 2% 나트륨 바이탄산염용액(2×250cc)와 반포화된 염화나트륨용액(2×500cc)로 계속하여 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압하에(20mmHg) 20℃에서 농축건고 하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(100g) 상에 고정하고 수득된 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)의 컬럼(직경 : 6cm, 높이 61cm)에 가하였다. 다음 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다. 80 : 20(용량부)(1.5리터) 70 : 30(용량부)(1.5리터), 60 : 40(용량부)(3리터), 50 : 50(용량부)(3리터), 40 : 60(용량부)(6리터)와30 : 70(용량부)(7.5리터, 600cc 부분을 수집하였다. 27-37부분을 감압하에(20mmHg), 20℃에서 증발 건고한 후 잔사를 건조하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일-티오비닐]-8-옥소-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로-[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(15.52g)을 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.38와 4.06(2d, J=17.5, 2H, -SCH₂-) : 3.91(s, 3H,

) : 4.06(s, 3H, -OCH₃) : 4.60(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.14(dd, J=4와 10, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) 6.94(s, 1H,

) : 6.99(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.56(d, J=16, 1H, =CHS-).

3 염화인(2.8cc)을 염화메틸렌(160cc)와 디메릴아미드(6.4cc)에 용해된 2-벤즈 하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(15.17g)의 -10℃로 냉각된 용액을 가하고 혼합물을 상기 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후 20cc(25mmHg 하에 20℃에서)농축하고 이 물질을 초산에틸(1리터)로 희석하고 용액을 연속적으로 5% 바이탄산염나트륨용액(2×500cc)와 반포화된 염화나트륨용액(2×500cc)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조 여과한 후에 용액을 감압(20mmHg) 하에 20℃에서 농축하였다.

잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)에 고정하고 수득된 분말을 메르트실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 컬럼(직경 6cm, 높이 37cm)에 넣었다.

다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다. 75 : 25(용량부)(1리터), 50 : 50(용량부)(2리터),와 25 : 75(용량부)(2리터), 600cc부분을 수집하였다. 4-6부분을 감압하(20mmHg)에서 25℃때 증발한 후에, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(9.8g)을 황색거품의 형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760와 735.

양성차핵자기공명스펙트럼 : (350MHz, CDCl₃, δppm, J의 Hz) : 3.60와 3.70(AP, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.95(s, 3H,

) : 4.10)(s, 3H, -OCH₃) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.95(dd, J=4와 10, 1H, 7 위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.95(s, 1H,

) : 7.02(d, J=16,1H, -CH=CHS-) : 7.04(d, J=10, 1H, -CONH-) : 7.05(s, 1H, -NH-) : 7.37(d, J=16, =CHS-).

2-벤즈하이드림옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트릴아미노-티아졸-4-일)-아세트아비도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로-[4,2,0] 옥타-2-엔(sgn 이성체, E-형)(9.32g)을 3 불화초산(50cc)와 아니졸(1cc)에 용해하였다. 혼합물을 4℃에서 1시간동안 20℃에서 30분간 교반한 후 감압(20mmHg) 하에 20℃에서 농축하였다. 농축물을 초산에틸(2×200cc)에서 취하고 혼합물을 감압하에(20mmHg) 20℃에서 증발하였다. 잔사를 디메틸에테르에(100cc) 용해하였다. 여과건조후 80%의 예상된 화합물과 20%의 N-트리틸화된 생성물(%는 NMR 측정치를 기준하여)을 함유하는 크림색 고체(4.87g)을 수득하였다.

상기 고체를 3 불화초산(35cc)에 용해하고 생성된 용액을 교반하며 디에틸에테르(175cc)에 부었다. 여과건조후, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노- 아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형) 3불화초산염(4.57g)을 수득하였다.

Rf=0.49[실리카겔크로마토그라파판, 용매 : 50 : 20 : 10 : 10(용량부)의 초산에틸, 아세톤, 초산 및 물의 혼합물].

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1). 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040과 950.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.66와 3.86(2d, J=17, 2H, -SCH₂-) : 3.90(s, 3H,

) : 4.0(s, 3H, -OCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.80(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.83(s, 1H, 티아졸의 5 위치에서 H) : 7.0(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.1(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.7(d, J=9, 1H, -CONH-).

β) 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노초산(syn 이성체)(6.2g)에 염화메틸렌(100cc)에서 7-아미노-벤즈하이드릴옥시-3-[2-(1-메틸 ｜테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-타이-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-형)(4.4g)의 용액에 가하고 혼합물을 4℃로 냉각하고 4-디메틸아미노 피리딘(0.1g)과 디시크로헥실카르보디이미드(1.89g)을 교반하며 연속적으로 도입하였다. 냉각조를 제거하고 20℃에서

시간 동안 교반하였다. 여과후 여액을 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축하고 잔사를 초산에틸(500cc)에서 취하고 용액을 1N-염산(250cc), 2% 나트륨 바이탄산염용액(2×100cc), 물(2×100cc)와 포화염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨하에 건조하고 감압하에(20mmHg), 20℃에서 농축건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(20g) 상에 고정하고 분말을 80 : 20(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 제조된 실시카겔(70g)의 컬럼(직경 2.6cm, 높이 30cm)에 넣고 다음의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다. 80 : 20(용량부)(500cc), 70 : 30(1,000cc)와 60 : 40(1,200cc), 60cc 부분을 수집하였다. 부분 33-42를 20℃ 때 감압(20mmHg) 증발건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2g)을 크림색분말로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, J의Hz) : 3.72와 3(2d, J=18,2H, -s-CH₂-) : 3.96(s, 3H,

) : 4.44(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.35(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.40(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(s, 1H,

) : 7.60(d, J=16, 1H, =CHS-).

3염화인(0.302cc)를 교반하여 염화메틸렌(17cc)와 디메틸아세트아미드(0.64cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시카트보닐 -3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미드-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로-[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2g)의 -10℃로 냉각된 용액에 가하였다. 등온도에서 10분 후, 초산에틸(500cc)로 희석하고 5% 나트륨 바이탄산염용액(2×100cc)와 포화된 염화나트륨용액(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 감압(20mmHg)하에 20℃에서 여과농축하였다. 잔사를 염화메틸렌(10cc)에서 취하고 용액을 실리카겔의 칼럼상에서 크로마토그라피하였다. 40KPa 압력하에 상기 물질 2리터 로 용출하고 120cc 부분을 수집하였다. 부분 6-21을 20℃ 때 감압(20mmHg) 하에 농축건고 하여 : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸-옥사아미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이설체, E-형)(0.85g)을 크림색분말로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1450, 950, 750와 710.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.43와 3.50(2d, J=18, 2H, -s-CH₂-) : 3.94(s, 3H,

) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.10(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.41(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.71(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 6.95(s, 1H,

) : 6.97(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).

테트라하이드로푸란(10cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아디도]-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.85g)의 용액을 50℃에서 30분간 50용량%의 포름산으로 처리하였다. 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하고 잔사를 60℃에서 에탄올(20cc)에 취하여 용액을 냉각하고 결정을 여과하고 디에틸에테르(2×10cc)로 세척하고 건조하였다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록이-이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.24g)을 황색분말 형태로 얻었다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680, 1610과 1405.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.65와 3.91(2d, J=18, 2H, -s-CH₂-) : 4.97(s, 3H,

) : 5.25(d, J=4, 1H, 6 위치에서 H) : 5.90(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에서 H) : 6.76(s, 1H, 티아졸의 5 위치에서 H) : 6.96(d, J=14, 1H, -CH=CHS-) : 7.07(d, J=14, 1H, =CHS-) : 9.50(d, J=9, 1H, -CONH-).

c) 아세토니트릴(150cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시-카르복실-7-3-차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아--1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-와 Z-형의 혼합)(4.06g)(참고실시예 2에서 기술수득됨)의 용액을 20℃에서 16시간 동안 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(2.28g)과 교반하였다. 20℃ 때 감압(20mmHg) 하에 10cc로 농축하고 초산에틸(150cc)로 희석한 후 이 혼합물을 2% 나트륨바이탄산염용액(100cc)와 포화된 염화 나트륨수용액(2×150cc)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 20℃에서 감압하에(20mmHg) 농축건고 하였다. 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실-옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-와 Z-의 혼합)(3.5g)을 갈색고체로 얻었다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1180, 1170, 1070, 745와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ) J의 Hz) : 2.43(s, 3H, -CH₃) : 3.12와 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.36(d, J=4, 1H, 6 위치에서 H) : 4.74(d, J=4, 1H, 7 위치에서 H) : 6.87(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO₂-) : 6.90(s, 1H,

) : 6.99(d, J=12, 1H, =CH-OSO₂-) : 7.40와 7.71(2d, J=9, -C₆H₄-).

디시크로헥실카르보디이미드(1.85g)을 교반하며 염화메틸렌(100cc)에서 syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-초산(7.97g)의 4℃로 냉각된 용액에 가하였다. 용액을 4℃에서 40분간, 20℃에서 30분간 교반하고 여과하였다.

트러에틸아민(0.84cc) 함유 염화메틸렌(30cc)에 조-7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(E-와 Z-형 혼합)(3.47g)의 용액을 급히 여과중인 용액에 가하고 -30℃로 냉각하였다. 냉각조를 부가가 끝나면 제거하하고 반응혼합물을 20℃에서 1시간 50분간 교반하였다. 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축건고 하고 잔사를 초산에틸에서(250cc) 취하였다. 유기상을 물(3×100cc), 0.05N-염산(100cc), 1%나트륨 바이탄산염 용액(100cc)와 반포화 염화 나트륨용액(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 감압(20mmHg, 20℃ 때)하에 여과 농축 건고하였다.

잔사를 초산에틸(20cc)에서 취하고 시크로헥산을 (20cc) 가하고 혼합물을 여과하고 용액을 메르크 실리카겔의 컬럼(직경 6cm, 높이 30cm)에서 크로마토그라피 하였다.

40 : 60(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물(4리터)로 40kPa 감압하에 용출하고 125cc 부분을 수집하였다. 부분 6-25를 감압(20℃때 20mmHg)하에 농축하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로[4,2,0] 옥타-2-엔(syn이성체, E-와 Z-형 혼합)(4.8g)을 크림색거품으로 수득하였다.

상기와 동일한 제2크로마토그라피를 실시하여 Z-이성체(1.21g)을 12-16 부분에서 E-이성체(1.49g)을 22-40 부분에서 수득하였다. 17-21 부분은 E-와 Z-이성체의 혼합물(0.8g)을 포함한다.

Z-이성체

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000과 735.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ J의 Hz) : 2.03(s, 3H, -C₆H₄-CH₃) : 3.36와 4.07(2d, J=19,2H, -SCH₂-) : 4.09(s,3H,-OCH₃) : 4.52(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.16(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에서 H) : 6.43(AB, J=8, 2H, -CH=CH-( : 6.86(s, 1H,

) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 7.75(d, J=9,2H, 토실기의 오르토위치에서 H).

E-이성체

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1180, 1070, 1050, 755과 735.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ J의 Hz) : 2.45(s, 3H, -C₆H₄-CH₃) : 3.19와 3.77(2d, J=18,2H, -SCH₂-) : 4.08(s,3H,-OCH₃) : 4.6(d, J=4,6위치에서 H) : 6.18(dd, J=4와 9,7 위치에서 H) : 6.72(s,1H, 리아졸의 5위치에서 H) : 6.93(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSS₂-) : 7.11(d, J=12,1H, -CH=CH-OSO₂-) : 6.90(s,1H,

) : 7.73(d, J=9,2H, 토실기의 오르토위치에서 H).

벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-타이-1-아자-바이시크로 [4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(3g)을 염화메틸렌(30cc)에 용해하고 N,N-디메틸아세트아미드(1.2cc)를 가하였다. 용액을 건조질소대기하에 놓고 -10℃로 냉각하고 3염화인 (0.9g)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 -10에서 -5℃에서 90분간 교반한 후 포화 나트륨바이탄산염 수용액(150cc)와 포화나트륨 용액(2100cc)로 세척하였다.

황산마그네슘상에서 건조한 후 여과하고 유기용액을 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 염화메틸렌 (20cc)에서 취하고 용액을 실시카 함유(0.04-0.063mm)(240g)컬럼에서 크로마토그라피하였다.

60 : 40(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물(2리터)로 용출하고 100cc 부분을 수집하였다. 부분8-13을 30℃에서 감압하에(20mmHg) 농축 건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-토리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로 [4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.7g)을 수득하였다.

Rf=0.5250 : 실리카겔 크로마토그라피판 : 용출액 50 : 50(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물 적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3400, 1790, 1725, 1685, 1520, 1375, 1190, 1180, 1075, 1050, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.42(s, 3H, 트실기의 -CH₃) : 3.33와 3.42(AB, J=19,2H, -SCH₂-) : 4.07(s,3H,-OCH₃) : 5.03(d, J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.87(dd, J=4와 9, 1H, 7 위치에서 H) : 6.71(s,1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.87(s, 1H,

) : 6.87(d, J=10,1H, -CH=CH-OSO₂-) : 7.0(s 넓음, 1H, 티아졸의 NH-) : 7.78(d, J=9,1H, -CONH-).

α) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로 [4,2,0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.57g)(참고실시예 3에서 수득됨), 디메틸프름아미드(15cc)와 1-(2-하이드록시에틸)-5-메르갚토-테트라졸(0.17g)의 혼합물은 질소대기하에 60℃로 가열하였다. 디메틸프름아미드(5cc)에서 N-에틸-N, N-디이소프로필아민(0.1cc)의 용액을 교반하며 15분간 상기 혼합물에 적가하였다. 60℃에서

시간후 혼합물을 초산에틸(100cc)로 희석하고 증류수로 세척한 후(5× 50cc)황산나트륨 상에서 건조, 여과하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축 건고하였다.

잔사를 염화 메틸렌(5cc)에 용해하고 용액을 메르크 실리카겔(0.04-0.06mm) (80g)의 컬럼(직경 2cm 높이 15cm)에 크로마토그라피하였다. 40kPa감압하에 25 : 75(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물(300cc)로 용출하고 60cc부분을 수집하였다. 1부분에서 어떤 출발물질 (0.06g)이 수득된다. 2-4부분은 감압(20℃에서 20mmHg) 농축건고되어 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-3-{2-[1-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0] 옥티-2-엔(syn 이성체, E-형) (0.4g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 판성밴드위치 (cm^-1)와 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1035, 940, 755와 700. 양성자핵자기공명 스펙트럼 (350MHZ, CDCl₃, ppm,의 δ, J의 Hz) : 3.57와 3.67(AB, J=18.2H, -SCH₂) : 4.07(S, 3H, -OCH₃) : 4.1와 4.35(2t, 4H, -CH₂CH₂O-) : 5.09(d, J=4, 1H), 6위치에서 H) : 5.94(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.74(S, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.95(s, 1H,

) : 6.97(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 7.00(d, J=16, 1H, -CH-CHS).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-5-일]티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일) 아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn이성체 E-형)(0.39)g을 포름산(7cc)에 용해하고 용액을 물(4cc)로 희석하고 50℃에서 30분간 가열하였다. 그후 냉각, 여과 농축하고 20℃에서 감압하에 (0.05mmHg)건고하였다. 잔사를 디이소프로필 에테르에서 (10cc)트리부트화하고 포름산이 침투되고 건조된후 7-(2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1-[1-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn이성체, E-형)(0.2g)의 용질을 연황색고체로 얻었다.

다음 생성물 (0.9g)(용질의 형태)를 환류하에 에탄올(50cc)로 처리하고 소량의 불용성 물질을 여과제거하고 여액을 2시간동안 20℃로 2시간동안 4℃로 냉각한 후 여과하였다. 다음 생성물 (0.41g)은 불활성염의 형태로 수득된다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드의 위치(cm^-1) 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040, 940.

양성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm δ, J의 Hz) : 3.63의 3.87(AB, J=19, 2H, SCH₂-) : 3.77와 4.41(2t, 4H, -CH₂CH₂O-) : 3.84(s, 3H, -OHC₃) : 5.19(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.89(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.4(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.25(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.61(d, J=9, 1H, -CONH-).

β) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.5g)을 포름산(30cc)와 증류수(10cc)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 30분간 50℃로 가열하였다. 냉각한 후 침전을 여과하고 여액을 30℃에서 감압(10mmHg)하에 농축 건고하였다. 잔사를 디에틸에테르(50cc)로 트리부트화하였다. 고화된 생성물을 여과하고 디에틸에테르로 세척하고(2×25cc) 25℃에서 감압하에서 건조하였다. 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E-형) (0.75g)을 포름산과 용질로 수득하였다.

R_f=0.57 : 실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 20 : 10 : 10(용량부)의 초산에틸, 아세톤, 물과 초산의 혼합물.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3400, 3340, 3000, 2820, 2200, 1775, 1720, 1670, 1630, 1370, 1190, 1165와 1070.

양성자핵자기공명 스펙트럼 (350MHz, DMSO d₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.42(s, 3H, 토실기의 -CH₃) : 3.55와 3.78(AB, J=19, 2H, -SCH₂-( : 3.83(s, 3H, -OCH₃) : 5.14(d, J=4, IH, 6위치에서 H) : 5.75(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.65(d, J=12, 1H, -CH-CH-OSO₂-) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 7.18(S, 넓음-NH₃ ⁺) : 9.58)d, J=1H, -CONH-).

무수 N, N-디메틸포름아미드 (1cc)에서 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5--티아 1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E-형) (0.1g)과 리오페놀(0.02g)의 포름산 용질의 용액(1cc) 0℃로 내각하였다.

N, N-디이소-프로필-N-에틸아민 (0.069g)의 N, N-디메틸포름아미드(3cc)용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 다시 가열하고 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 30℃에서 감압하에 (10mmHg)용매를 증발하여 잔사(0.19g)을 얻었는데 크로마토 그라피결과 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E-형) : R_f=0.62가 형성되었다.

d) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시 카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (E-와 Z-형 혼합물)(13.58g)디메틸포름아미드(40cc), 트리메틸크로로실란(0.13cc), 2-메틸-5-메르캅토-1, 3, 4-티아디아졸(2.91cc)와 N-에틸-N, N-디이소프로필아민(3.85cc)의 혼합물을 20℃에서 질소대기하에 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 초산에틸(500cc)로 희석하고, 물(4×250cc), 0.1N-염산(250cc), 2% 나트륨바이탄산염용액(2×250cc), 물(500cc)과 포화된 염화나트륨 수용액으로 연속적으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하여 20℃에서 감압하에서 농축건고하였다. 잔사를 메르크실카겔(0.05-0.2)(50)에 고정하고 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경 4cm 높이 47cm)에 넣었다. 다음의 시키로헥산과 초산 에틸의 혼합물(용량부)로 용출하였다. 80 : 20(500cc), 60 : 40(2,000cc)와 40 : 60(8,000cc), 125cc부분을 수집하였다.

부분 38-80을 수집하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축 건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (E-와 Z-형의 혼합물) 7.91g을 연갈색 거품으로 얻었다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(m^-1) 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760과 745.

양성자핵자기 공명스펙트럼(350 MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) :

E-형

1.5(s, 9H, (CH₃)₃C-) : 2.75(s, 3H, -CH₃) : 3.30와 4.15(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.55d(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H) : 5.7에서 5.9(mt, 2H, -CONH-와 7위치에서 H) : 6.97(s, 1H,

) : 7.15(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.53(d, J=16, 1H, =CHS-).

Z-형

1.5(s, 9H, (CH₃)₃C-( : 2.74(s, 3H, -CH₃) : 3.45와 4.11(2d, J=18, 2H, -SCH-) : 4.55(d, J=4.5, 1H, 6위치에서 H) : 5.7에서 5.9(mt, 2H, -CONH-와 7위치에서 H) : 6.78(d, J=10, 1H, -CH=CHS-) : 6.88(d, J=10, 1H, =CHS-) : 6.95(s, 1H,

).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (E-와 Z-형 혼합물)(7.67g)아세토니트릴 (120cc)와 P-톨루엔설폰산모노하이드레이트 (4.57g)의 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다. 혼합물을 초산에틸(300cc)로 희석하고 포화된 나트륨 바이탄산염 용액(200cc)와 반포화된 염화나트륨용액(3×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압하에(20mmHg)여과 농축 건고하였다. 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (4.32g)을 조갈색 거품의 형태로 얻었다.

R_f=0.17(실리카겔크로마토그라프판 : 용출액 85 : 15(용량부)의 디크로로에탄과 메탄올의 혼합물)디시크로헥실 카르보디이미드(19.0g)을 염화메틸렌 (30cc)에서 syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 초산(7.11g)의 5℃로 냉각된 용액에 가하였다. 용액을 5℃에서 40분간 20℃에서 30분간 교반하고 여과하였다. -30℃로 냉각시킨 이 용액에 트리에틸아민(1.25cc)함유 염화메틸렌(25cc)에 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로 [4. 2. 0]-옥타-2-엔 (4.32g)의 용액에 가하였다.

냉각조를 제거하고 혼합물을 20℃에서 1시간 50분간 교반하였다. 20℃에서 감압 (20mmHg)하에 다시 농축하고 잔사를 초산에틸에서 취하고 (300cc)이 용액을 물(3×100cc), 0.1N 염산(100cc) 1% 나트륨 바이탄산염용액(100cc)와 반포화된 염화나트륨 수용액으로 계속하여 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg)하에 20℃에서 증발건고한다. 잔사를 메르크실리카겔 (30g)에 고정하고 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(130g)의 컬럼 (직경 3cm, 높이 54cm)에 넣었다. 다음의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 계속하여 용출하였다. 8 : 20(500cc), 60 : 40(1,000cc), 40 : 60(2,000cc) : 20 : 80(3,000cc), 125cc부분을 수집하였다. 부분 32-49를 감압 (20mmHg, 20℃)하에 증발하여 2-벤즈하이드릴-옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2(2-트리틸아미노-티아졸-4일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E와 Z형 혼합물)(3.2g)을 연갈색 거품으로 얻었다.

적외선 스펙트럼(CHB₃) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755와 740.

양성자핵자기공명 스펙트럼(350 MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 다음의 주요신호가 관찰됨 : 2.74와 2.75(2s, 전 3H, -CH₃) : 4.09(s, H, =NOCH₃) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H).

3염화인산(0.54cc)은 염화메틸렌(30cc)와 디메틸아세트아미드 (1.25cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-2-일)-3-(2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E와 Z형 혼합물( (2.99g)의 -10℃로 냉각된 용액에 가하고 혼합물을 동 온도에서 30분간 교반하였다. 그후 초산에틸(500cc)로 희석하고 2% 나트륨 바이탄산염용액(2×100cc)와 반포환된 염화나트륨용액(2×200cc)으로 연속세척하고, 황산나트륨상에서 건조하고 여과 농축하였다.

잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.02mm)(10g)상에 고정하고 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.02mm)컬럼 직경 3cm, 높이 23cm)상에 넣었다. 다음의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출하였다. 75 : 25(500cc), 50 : 50 (750cc) 25 : 75(1,000cc) 125cc부분을 수집하였다.

부분 9-14를 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체 E와 Z형의 혼합물 (1.55g)을 황색거품의 형태로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드(cm^-1) 위치 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755와 740.

양성자핵자기공면 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, JHz) : 다음의 주요신호가 관찰됨 : 2.77(s, 3H, -CH₃) : 4.09(s, 3H, =NOCH₃) : 6.77(s, 1H, 티아디아졸의 5위치에서 H).

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn이성체, E와 Z형의 혼합물) (1.47g)을 3불화초산(8cc)와 아니졸(0.25cc)에 용해하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 20℃에서 30분 교반하고 디에틸에테르에 교반하며 부었다. 생성물을 여과건조하여 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(2-에틸-1, 3, 4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E와 Z형의 혼합물) 3불화초산염(1g)을 얻었다.

R_f=0.50[실리카겔 크로마토그라프 판, 용매 : 50 : 20 : 10 : 10의 에틸아세테이트, 아세톤, 초산 및 물의 혼합물] 적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치 (cm^-1) 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050과 945

양성자핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, JHz) : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (E형) 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차. -부톡시카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(90.5g)을 무수 N, N-디메틸포름아미드로 (400cc)용해하였다. 수득용액을 질소대기하에 80℃로 가열하였다. 80℃로 예열된 무수 N, N-디메틸포름아미드(60cc)에 용해된 비스-디메틸아미노-3차. -부톡시메탄(36.1g)의 용액을 급히 가하였다. 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지하고 초산에틸(3ℓ)에 부었다. 증류수(1ℓ)를 가한후에 유기상을 따라내고 증류수(4×1ℓ)세척하고 황산 나트륨상에서 건조하고탈색활성탄의 존재하에 여과하였다. 여액을 감압하에(20mmHg) 30℃에서 농축 건조하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차. -부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (E형)(101g)을 오랜지색 거품으로 수득하였다.

R_f-0.29 : 실리카겔 크로마토그라피 판(50 : 50의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물을 사용하여)

[참고실시예 2]

비스-(디메틸아미노)-에톡시에탄(0.91g)을 디메틸포름아미드(50cc)에 용해된 80℃로 가열된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔 (syn 이성체) (2.5g)용액에 가하였다. 용액은 녹갈색으로 된다. 80℃에서 20분간방치한후 급냉하고 초산에틸(200cc)에 붓고 혼합물을 물(3×80cc)와 포화 염화나트륨 용액(50cc)으로 세척하였다.

초산에틸상은 용액으로 중간생성물 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(실시예 22에서 기술됨)을 포함하는데 다음단계에서 직접 사용될 수 있다. 이 용액을 20℃에서 1시간동안 1N 염산(37.5cc)존재하에 교반한다. 수용액상을 제거하고 유기상을 포화나트륨 바이탄산염용액(20cc) 그 후 표화염화나트륨용액(20cc)로 세척한다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색활성탄의 존재하에 여과한후 40℃에서 감압하에 (20mmHg) 농축건고하였다. 잔사를 무수피리딘(10cc)에 용해하였다. 용액을 빙수조에서 5℃로 냉각하고 염화토실(0.87g)을 가하고 반응 혼합물을 20℃로 환원한다.

시간후에 혼합물을 빙수 (200cc)에 부었다. 침전물을 여과하고 물(2×20cc)로 세척하고 초산에틸에(50cc) 용해하였다. 이용액을 포화된 바이탄산염 용액(20cc)와 포화된 염화나트륨용액(20cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하며 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 40℃에서 감압하에 (20mmHg)농축건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체 E와 Z형의 혼합물)을 포함하는 잔사를 염화메틸렌13cc)에 용해하고 얼음/메탄올조에서 영하 10℃로 냉각하였다. 85%순도의 m-크로로-페르벤조인산(0.226g)의 염화메틸렌)(10cc)용액을 15분간 가하였다. 반응혼합물을 영하 10℃와 +5℃사이에 20분간 방치한후 두번 포화된 나트륨 바이탄산염용액(20cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 탈색활성탄의 존재하에 여과하며 40℃에서 감압하에 (20mmHg)농축 건고하였다.

잔사를 실리카겔(26g)함유 컬럼(직경 1.7cm, 높이 21cm)상에서 크로마토그라피하였다. 초산에틸/씨크로헥산 혼합물(120, 240, 200과 120cc 각각 조성 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60과 60 : 40)로 용출하고 20cc부분의 용출액을 수집하였다.

부분 17-34를 증발하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(0.88g)분리하였다.

a) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(8.03g), 디메틸포름아미드(80cc)메틸메르캅탄(1.59g)과 N-에틸-N, N-디이소프로필아미드(1.53cc)의 혼합물을 자동솥에서 5시간동안 40℃로 가열하였다. 혼합물을 초산에틸(500cc)로 희석하고 물(3×250cc) 0.1N 염산(100cc) 1%나트륨 바이탄산염용액(100cc)와 반포화 염화나트륨용액(2×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 20℃에서 감압하에 (20mmHg)농축건고 하였다.

잔사를 50 : 50혼합물의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(100cc)에 용해하고 용액을 메르크실리카겔(0.04-0.06mm)(직경 6cm 높이 36cm)상에서 크로마토그라피 하였다. 50 : 50의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(8ℓ)로 40kPa압하에 용출하고 125cc부분을 수집하였다.

부분 25-57를 혼합하고 20℃에서 갑압하에 (20mmHg)농축건고 하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(3.7g)을 크림색 거품으로 수집하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1045, 835, 750과 740.

약성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, J의 Hz) : 2.17(s, 3H, -CH₃E-형) : 2.35(s, 3H, -CH₃Z-형) : 3.23와 3.98(AB, J=18, 2H, -SCH₂-E형) : 3.44와 4.3(AB, J=18, 2H, -SCH₂-Z-=) : 4.09(s, 3H, -OCH₃) : 4.58(d, J=9, 1H, 6위치에서 H) : 6.12(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.17(d, J=10, 1H, -CH=CH-s-CH₃, Z-형) : 6.65(d, J=15, 1H, -CH=CH-s-CH₃, E-형) : 6.88(d, J=10, 1H, =CH-s-CH₃, Z-형) : 7.15(d, J=15, 1H, =CH-s-CH₃, E-형 : 6.72(s, 1H, 티아졸 5위치에서 H) : 6.98(s, 1H, -COOCH) : 7.07(s, 넓음, 1H, (C₆H₅)₃CNH-).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(2.30g)의 메틸렌크로 라이드(25cc)와 디메틸 아세트아미드(1.04cc)의 용액을 3염화인 (0.46cc)로 -10℃에서 30분간 처리하였다.

혼합물을 초산에틸(500cc)로 희석하고 2% 나트륨바 탄산염용액(2×100cc)과 반포화염화나트륨용액(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압하게 (20mmHg)여과 농축건고하였다. 잔사를 염화메틸렌 (10cc)에 용해하고 용액을 메크로실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)(직경 4cm높이 20cm)의 컬럼에서 크로마토그라피하였다. 60 : 40의 씨크로 헥산과 초산에틸의 혼합물(2ℓ)로 40kPa압하에 용출하고 125cc부분을 수집하였다.

부분 4-8를 감압하에(20mmHg)20℃에서 농축하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(1.32cc)크림색거품으로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1050, 1035, 750와 740

양성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δppm, J의 Hz) : 2.18(s, 3H, CH₃E-형) : 2.31(s, 3H, -CH₃Z-형) : 3.44와 3.98(AB, J=18, 2H, -SCH₂E-형) : 3.80(AB, J=18, 2H, -SCH₂-Z-형) : 4.08(s, 3H, -OCH₃) : 5.06(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) ‥ 5.08(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, E-형) : 5.90(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, Z-형) : 6.14(d, J=11, 1H, -CH=CHS-Z-형) : 6.64(d, J=6, 1H, -CH=CHS-, E-형) : 6.70(d, J=11, 1H, =CHS-, Z-형 : 6.79(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.93(s, 1H,

) : 6.98(s, J=16, 1H, CHS-, E-형).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(1.26g)을 포름산(35cc)에 용해하고 물(13cc)를 가하고 혼합물을 50℃에서 15분간가열하였다.

냉각하고 여과한후 감압(20mmHg, 20℃)하에 농축건고하였다. 잔사를디에틸에테르(20cc)에서 분쇄하고 여과하고, 에테르(20cc)로 세척한후 건조하였다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미노]-2-카르복시-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(0.63g)크림색분말형태로서 포름산의 용매화합물로 수득하였다.

Rf=0.34와 0.48[실리카겔크로마토그라피판, 용매 : 초산에틸/아세톤/포름산/물, 60 : 20 : 1 : 1(용량부)].

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3320, 1770, 1675, 1530 및 1035,

양성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ의 ppm, JHz : E-형) : 2.34(s, 3H, -SCH₃) : 3.61와 3.77(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 5.14(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.62(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.77(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H)7 : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-) : 7.04(d, J=16, 1H, =CH-s-) : 9.57(d, J=9, 1H, -CONH-) : Z-형 : 특히, 다음 신호가 관찰되었다. 2.25(s, 3H, -SCH₃) : 6.74(d, J=13, 1H, -CH=CH-s-CH₃)와 6.89(d, J=13, 1H, =CHS-).

N-에틸-N, N-디이소프로필아민(1.53cc)에 이어 티오페놀(0.90cc)를 +20℃로 냉각된 디메틸포름 아미드 80cc에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2트리틸-아미노-티아졸-4-일)-메톡시아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(8.03g)용액에 질소대기하에 가하였다.

혼합물을 20℃에서 두시간동안 교반하고 초산에틸로 (320cc)로 희석하고 물(3×200cc) 0.1N염산(100cc) 5% 나트륨, 바이탄산염용액 (150cc)와 포화나트륨용액(2×150cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 감압하에 (20mmHg)농축건고하였다. 생성물을 염화 메틸렌 (35cc)에 용해하고 메르크제실리카겔(0.04-0.06mm)(250g)의 컬럼(직경 60cm 높이 30cm)상에서 크로마토 그라피하였다. 55 : 45의 씨크로 헥산과 초산메틸의 혼합물(4ℓ)로 0.4바 압하에 용출하고 100cc부분을 수집했다.

12-32부분을 20℃에서 감압하에 (20mmHg)증발하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-페닐치오 비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(4.8g)을 황색거품으로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 2820, 1795, 1720, 1680, 1580, 1475, 1445와 1440.

양성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.93와 3.13(AB, J=19, 2H, -SCH₂- E-형) : 4.32와 5.0(AB, J=19, 2H, SCH₂, Z-형) : 4.05(s, 3H, -OCH₃, E-형) : 4.07(s, 3H, -OCH₃, Z-형) : 4.51(d, 1H, J-4, 6위치에서 H E-형) : 4.56(d, 1H, J=4, 6위치에서 H, Z-형) : 6.10(dd, J=4와 9, 1H 7위치에서 H, E-형) : 6.14(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, Z-형) : 6.41(d, J=11, 1H, -CH=CH-s-, Z-형) : 6.6(d, J=16, 1H, CH=CH-s, -E-형) : 6.71(s, 1H 티아졸의 5위치에서 H, E-형) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H, Z-형) : 6.93(s,

) : 7.09(s, -NH-티아졸).

3염화인(0.98cc)를 염화메틸렌(51cc)과 디메틸아세트아미드(2.02cc)에 용해된 -10℃로 냉각된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-브리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-페닐티오 비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(4.8g)의 용액에 가하였다.

혼합물을 -10℃에서 한시간동안 교반하고 초산에틸(300cc)에서 취하고 이 용액을 5% 나트륨바이탄산염용액(2×150cc)와 포화된 염화나트륨용액(150cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한후 감압(20mmHg) 20℃하에서 농축건고하였다. 생성물을 염화메틸렌(30cc)에 용해하고 용액을 메르크실리카겔(0.02-0.06mm)(250g)함유 컬럼(직경 5cm 높이 30cm)상에서 크로마토그라피하였다. 65 : 35의 씨크로 헥산과 초산에틸의 혼합물(2ℓ)로 0.4바 압하에 용출하고 100cc부분을 수집하였다.

부분 10-16을 증발하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-)-일아세트아미도]-8-옥소-3-(2-페닐티오-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(2.6g)을 크림거품으로 수득하였다.

양성자핵자기 공명스펙트럼 : (350MHz, CDCl₃, δppm, J의 Hz) : 3.42와 3.52(AB, J=19, 2H, -SCH₂- E-형) : 3.50와 3.88(AB, J=19, 2H, -SCH₂-, Z-형) : 4.07(s, 3H, -OCH₃, -E-형) : 4.09(s, 3H, -OCH₃, Z-형) : 5.07(d, J=4, 1H, 6위치에서 H E-형) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H Z-형) : 5.87(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H E-형) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H-Z형) : 6.41(d, J=11, 1H, -CH=CH-s-, Z-형) : 6.70(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-, E-형) : 6.76(s, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.95(s,

) : 6.95(d, J=11, 1H, -CH=CH-s-, Z-형) : 7.22(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-, E-형) : 7.01(s넓음, -NH-티아졸).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-페닐-티오비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(2.6g)을 포름산(40cc)에 용해하고 용액을 물(12.5cc)로 희석하고 20분간 50℃로 가열하였다. 냉각한 후 불용성물질을 여과제거하고 여액을 20℃에서 감압하에 (0.05mmHg) 농축건고하였다.

잔사를 에틸에테르(50cc)에서 분쇄하고 여과하고 에테르(50cc)로 세척한 후 건조하였다.

7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-(2-페닐티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이크로로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E와 Z형의 혼합물)(1.3g)을 황색분말로된 포름산과의 용매화합물로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3320, 1775, 1680, 1530, 1380, 1045, 945, 745와 690.

양성자핵자기공명 스펙트럼(DMsod₆, 350MHz, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.65와 3.94(AB, J=18, 2H, -SCH₂-, E-형) : 3.84(s, 3H, -OCH₃) : 5.17(d, J=4, 1H, 6위치에서 H, Z-형) : 5.22(d, J=4, 1H, 6위치에서 H, Z-형) : 5.73(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H, E-형) : 6.61(d, J=11, 1H, -CH=CH-s-Z-형) : 6.80(d, J=11, 1H, -CH=CH-s-, Z-형) : 6.98(d, J=15, 1H, -CH=CH-s-, E-형) : 7.06(d, J=15, 1H, -CH=CH-s-, E-형) : 6.74(s, 티아졸의 5위치에서 H), 7.18(넓은 신호 -NH₃ ⁺와 -CO₂H) : 8.11(s, HCO₂) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

[참고실시예 3]

2-메르캅토-피리딘-N-옥사이드(0.43g)과 N, N-디이소프로필 에틸아민 (0.6cc)를 건조 N, N-디메틸포름아미드(85cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(3.4g)(참고 실시예 1C에서 수득됨)의 용액에 가하였다.

혼합물을 25℃에서 30분간 교반하였다.

2-메르캅토피리딘-N-옥사이드(0.43g)과 N, N-디이소프로필에틸아민(0.6cc)를 추가하고 혼합물을 25℃에서 10분간 추가 교반한후 초산에틸(250cc)로 희석하였다. 혼합물을 물(2×200cc) 그 후 0.1N 염산(200cc)와 포화된 염화나트륨(200cc)로 세척하고 마그네슘상에서 건조한 후 용매를 40℃에서 감압(30mmHg)하에 증발하였다.

잔사(3.5g)를 같은 방법으로 수득생성물에 추가하고 (0.5g) 혼합물을 메르크실리카겔(80g)(0.04-0.06mm)(컬럼 직경=5cm)상에서 크로마토그라피하고 50kPa압하여 98 : 2의 초산에틸과 에탄올의 혼합물 10ℓ로 용출하여 120cc부분을 수집하였다. 불편 출발물질(1.1g)을 부분 2-4에서 회수하였다.

부분 45-75를 40℃에서 감압(30mmHg)하에 농축견고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1옥사이드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.6g) 회색거품으로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₄) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1780, 1720, 1680, 1585, 1510, 1465, 1420, 1040, 945와 750.

양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.60및 3.69(AB, J=18, 2H-SCH₂-) : 4.08(s, 3H, =NOCH₃) : 5.12(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.97(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.57(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.76(s, 1H, 티아졸의 H), 7.0(s, 2H -CH(C₂H₅)₂와 (C₆H₅)₃CNH-) : 7.1-7.5(hump, 방향족물 : 8.25(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-피리드-2-일-옥사이드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(2.3g)을 포름산에(54cc)에 용해하였다.

용액을 증류수(21cc)로 희석하고 50℃에서 20분간 교반하였다.

여과한 후 용매를 40℃에서 감압(10mmHg)하에 증발하였다. 잔사를 에탄올(50cc)로 분쇄하였다. 혼합물을 40℃에서 감압(mmHg)하에 증발견고하였다. 반응을 한번더 반복한다.

잔사를 에탄올(50cc)에서 취하고 에틸에테르(2×25cc)로 세척하고 25℃에서 감압(10mmHg)하에 건조하였다. 7-[2-아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(0.98g)을 회색분말로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3330, 1770, 1670, 1540, 1470, 1420, 1040, 950와 760.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, s ppm, J Hz) : 3.75의 4.16(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.88(s, 3H, =NOCH₃) : 5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.73(dd, J=와 9, 11H, 7위치에서 H) : 6.78(s, 1H, 티아졸, H) : 7.05와 7.32(AB, J=16,2H, -CH=CH-s-) : 7.63(d, J=7, 1H, 피리딘기의 3위치에서 H) : 7.1-7.5(hump, 4H, 피리딘 4-와 5위치에서 H-NH₂) : 7.63(d, J=7, 1H, 피리딘 3위치에서 H) : 8.32(d, J=6,1H, 피리딘의 6위치에서 H) : 9.64(d, J=9, 1H, -CONH-).

[참고 실시예 4]

3-메르갑토-6-메틸-피리다진-1-옥사이드(0.78g)과 N, N-디이소프로필에틸아민(0.89cc)을 22℃에서 질소대기하에 교반하며 계속적으로 디메틸포름아미드(40cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(4.9g)(참고실시예 11에서 수득됨)의 용액에 가한다. 혼합물을 25℃에서 15분간 교반하고 초산에틸(600cc)로 희석한후 연속적으로 물(2×120cc) 0.1N염산(120cc) 2%나트륨바이탄산염용액(2×120cc)와 반포화염화나트륨용액(2×120cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 감압(20mmHg)하에 20℃에서 여과농축건고하였다. 잔사를 초산에틸(10cc)에서 취하고 용액을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경 2.4cm) 상에서 여과하였다. 초산에틸(500cc)로 용출하여 연속적으로 무색부분 1(100cc)연황색 부분 2(20cc)와 부분 3(360cc)을 수집하다였.

후자를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-사옥시드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(4g) 갈색거품을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 드위특성밴치(cm^-1) 3400, 1780, 1720, 1680, 1530, 1495, 1450, 1330, 1210, 1050, 1040, 1000, 945, 810, 755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 2.45(s, 3H, -Ch₃) : 3.62와 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.09(s, 3H, -COCH₃) : 5.08(d, J : 4, 1H, 6위치에서 H) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.03(s, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 6.76(s, 1H, 티아졸 H)) : 6.95(s, 1H,

).

포름산(60cc)와 증류수(25cc)의 혼합물에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥사이드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(3.9g)의 용액을 50℃에서 30분간 교반하였다.

혼합물을 20℃로 냉각하고 여과한후 용액을 30℃에서 감압(0.05mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(50cc)에서 취하고 혼합물을 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축건고하고 이 반응을 두번 반복하였다. 잔여고체를 5분간 환류하며 에탄올 40cc로 처리하고 현탁액을 20℃로 냉각한후 여과하였다. 건조한후 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥사이드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.96g)을 황색분말형태로 얻었다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420, 3320, 3230, 1765, 1675, 1655, 1620, 1535, 1325, 1210, 1040, 1000 및 810.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHzDMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 2.33(s, 3H, -CH₃) : 3.70-3.97(2d, J18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 5.23(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.81(dd, J=4dhk 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.76(s, 1H, 티아졸의 H) : 7.18-7.20(hump, 5H, -CH=CH-와 -NH₃ ⁺) : 7.31와 7.86(2d, J=7, 피리다진의 H) : 9.62(d, J=9, 1H, -CONH-).

[참고 실시예 5]

5,6-디옥소-4-메틸-3-디옥소-테트라하이드로-1,2,4-트리아진(0.7g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.77cc)를 건조 N,N-디메포름아미드(40cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(4g)(참고 실시예 1c에 따라 제조됨)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 90분간 가열하고 초산에틸(200cc)로 희석하고 증류수(4×100cc)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 40℃에서 감압(30mmHg)하에 농축건고하고 메르크 실리카겔(0.04-0.06mm)상에서 크로마토그라피하였다. 초산에틸(3

)(50kPa)하에 용출하고 100cc 부분을 수집하였다. 부분 11-29를 40℃에서 감압하에 (30mmHg)농축건고 하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오-비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(2.8g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3360, 3200, 2820, 1795, 1710, 1680, 1590, 1515, 1490, 1450, 1040와 760.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.30(s, 3H, 피리다진의 -CH₃) : 3.30와 4.0(AB, J=18, -S(O)CH₂-) : 3.88(s, 3H, =NOCH₃) : 4.65(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.02(dd, J=4와9, 1H, 7위치에서 H) : 6.32(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.68(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.92(s, 1H, -CH)(C₆H₅)₂) : 7.15-7.55(hump, 방향족 +-CONH-+(C₆H₅)₃CNH-+-CH=CHS-).

3염화인(0.53cc)을 염화메틸렌(30cc)과 N,N-디메틸아세트아미드(1.1cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체 E형)(2.8g(의 30℃로 냉각된 용액에 가하고 반응혼합물을 15°와 -10℃ 사이에서 두시간동안 교반한 후 초산에틸(250cc)로 희석하였다. 포화나트륨바이탄산염용액(2×100cc)과 그후 포화된 염화나트륨 용액(250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조 여과하며 40℃에서 감압(30mmHg)하에 증발하였다.

잔사를 실리카겔(0.04-0.06mm)(120g)(직경 4cm 높이 20cm)상에서 크로마토그라피하고 20 : 80 혼합물의 씨크로헥산과 초산에틸(2

)로 50kPa 감압하에 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 4-16을 40℃에서 감압(30mmHg)하에 농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미드]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, F형)(1.75g)을 크림색 고체로 얻었다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1515, 1490, 1445, 1040, 940, 755와 740.

양성자 핵 공명스펙트럼(350MHa, CDCl₃, δ의ppm, J의 Hz) : 3.58와 3.68(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.04(s, 3H, =NOCH₃) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.95(dd, J=4와 9, 1H 7위치에서 H) : 6.74(s, 1h, 티아졸의 H) : 6.84(d, J=17, 1H, -CH=CH-s-) : 6.95(s, 1H, -CH(C₆H₅)₂) : 7.03(d, J=9, 1H, -CONH-) : 7.15-7.55(hump, 방향족물+(C₆H₅)₃CNH-+-CH=CHS-) : 10.8(s, 1H, 트리아진의 -NH-).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,24-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크론[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.7g)을 포름산(24cc)에 용해하였다.

증류수(16cc)를 부과한 후 반응혼합물 50℃에서 25분간 가연하고 고온여과 40℃에서 감압(10mmHg)하에 농축건고하였다. 고체를 에탄올(40cc)와 분쇄하고 혼합물을 증발하였다.

본 반응을 한번더 실시하고 수득된 잔사를 에탄올(30cc)에서 취하였다. 불용성 물질을 여과하고 에탄올(10cc)와 에테르(2×250cc)로 세척하고 25℃에서 감압(10mmHg)하여 건조하였다. 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형(0.85g)을 크림색고체로 얻었다.

Rf=0.37 : 실리카겔 크로마토그라피판 용출액 : 3 : 2 : 2(용량부) 초산에틸/물/초산.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3300, 3260, 2600, 1770, 1705, 1680, 1630, 1585, 1530, 1375, 1040와 950.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.35(s, 3H, 트리아진의 -CH₃) : 3.65 3.88(AB, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.87(s, 3H, =NOCH₃) : 5.22)d, J=4, 1H, 6와위에서 H) : 5,80(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H, 트리아졸의 H) : 6.83(d, J=16, -CH=CH-s-) : 7.11(d, J=16, 1H, =CH=CH-s-) : 7.20(s 넓음, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).

[참고 실시예 6]

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(5.8g)(참고 실시예 1C에 따라 제조됨), 디메틸포름아미드(58cc), 4, (2-메톡시에틸)-5, 6-디옥소-3-디옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(1.3g)과 디이소프로필 에틸아민(0.819mg)의 혼합물을 질소대기하에 60℃에서 80분간 교반하였다. 혼합물을 20℃로 냉각하고 초산에틸(300cc)로 희석하고 유기상을 물(100cc)로 4번 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압(20mmHg)하에 20℃에서 여과농축건고 하였다. 초산에틸(250cc)에 용해된 잔사를 실리카겔(32g)의 컬럼상에서 여과하고 초산에틸(500cc)로 용출하였다. 용출액을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 증발건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(5.4g)베이지색 고체로 얻었다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 340-, 2830, 1800, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945, 755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.32(s, 3H, -CH₂OCH₃) : 3.60(t, J=5, 2H,-CH₂O-) : 4.05(t, J=5, 2H, -CH₂N) : 3.34와 4.1(dd, J=18, 2H, -S(O)CH₂-) : 4.00(s, 3H, =NOCH₃) : 4.66(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.08(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(s, 1H, -COOH).

3염화인(0.91cc)에이어 디메틸 아세트아미드(2.06cc)를 염화메틸렌(53cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(5.3g)의 -10℃로 냉각된 용액에 가하였다. -10℃에서 2시간동안 용액을 교반하고 초산에틸로(750cc)로 희석하였다. 이 용액을 포화된 나트륨 바이탄산염 용액(2×100cc)과 포화된 염화나트륨용액(2×100cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하며 20℃에서 감압(20mmHg)하에 20℃로 농축하고 이소프로필에테르를 가하였다. 형성된 고체를 여과달리하고 이소프로필에테르(20cc)로 희석하고 건조하였다. 크림색고체(4.2g)가 생성된다.

70 : 30의 초산에틸과 씨크로헥산의 혼합물에 용해된 이 고체를 메르크실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 6cm 높이20cm)상에서 크로마토그라피하였다.

70 : 30의 초산에틸과 크로헥산의 혼합물로 40kPa압하여 용출하고 75cc부분을 수집하였다. 부분 9-19를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(2.91g)을 크림색고체로 얻었다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400,2820, 1785, 1720, 1690, 1590, 1525, 1495, 1450, 1370, 1210, 1110, 1040, 945와 705.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.34(s, 3H, -CHOCH) : 3.65(t, J=5, 2H, -CH₂O-) : 4.11(t, J=5, 2H,

) : 3.60와 3.68(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.06(s, 3H, =NOCH₃) : 5.11(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.95(dd, J=4와, 9, 1H, 7위치에서 H) 6.76(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.93(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.97(s, 1H,

).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(2.8g)을 포름산(50cc)에 용해하고 물(25cc)를 가하고 혼합물을교반하며 50℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 물(25cc)로 희석하고 냉각여과하고 0.05mmHg하에 40℃에서 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(50cc)에서 3번 취하고 매번 혼합물을 감압(0.05mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(200cc)에서 환류하며 취하고 혼합물을 유리프리트상에서 고온여과하고 잔사를 환류하며 에탄올(100cc)에서 다시 취하고 다시 고온여과하며, 두 혼합여액을 20cc로 농축하고 0℃로 냉각한후 수득된 고체를 여과건조하였다.

7-[2-(2-아미노-타아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥스-4-(2-메톡시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.45g)을 황색고체로 생성하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3480, 2830, 1775, 1710, 1680, 1635, 1590, 1535, 1380, 1110, 1040와 940.

양성자 핵 자기공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ의 ppm, J의 HZ) : 3.36(s, 3H, -CH₂OCH₃) : 3.56(t, J=5, 2H, -CH₂O-) : 4.10(t, J=5, 2H,

) : 3.62와 3.73(2d, J=18, 2H, -SCH-) : 3.96(s, 3H, =NOCH₃) : 5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.81(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.78(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.87(d, J=15, 1H, -CH=CH-S-) : 7.29(d, J=15, 1H, -CH=CH-S-) : 6.70(s, 넓음, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.55(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.64(s, 1H, =NNHCO-나=

).

4-(2-메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로 1,2,4-트리아진을 벨기에특허 제830,455호에 따라 제조할 수 있다.

[참고 실시예 7]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E-형(10g)(실시예 1c에 따라제조됨), 디메틸포름아미드(50cc), 4-(2,2-디메톡시에틸 1-5,6-디옥소-3, -티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(2.56g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(1.9cc)의 혼합물을 질소대기하에서 60℃서 2시간 30분동안 교반하였다.

초산에틸(600cc)로 희석하고 이 혼합물을 물(2×125cc) 1N 염산(150cc)반포화된 나트륨바이탄산염용액(2×150cc)와 반포화된 염화나트륨 용액(12×150cc)으로 희석하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20℃, 20mmHg, 2.7kPa)하에 여과 농축 건고하였다. 잔사를 염화메틸렌(30cc)에 용해하고 메르크실리카겔(0.02-0.06mm)의 컬럼(직경 7cm, 넓이 35cm)상에서 크로마토그라피하였다.

40 : 60의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(7리터)로 40kPa하에 용출하고 100cc부분을 수집하였다.

부분 27-46을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 20℃에서 농축건고 하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸) 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(8.5g)을 베이지색 거품으로 얻었다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3380, 3250, 1795, 1720, 1685, 1520, 1490, 1445, 1040, 940, 760와 700.

양성자핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.34와 4.12(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.40(s, 6H, -CH(OCH₃)₂) : 3.94-4.06(m, 5H, -OCH₃와

) : 4.60-4.68(m, 2H, 6위치에서 H) : 와-CH(OCH₃)₂) : 6.07(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.70(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.82(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.96(s, 1H, -COOCH-).

염화메틸렌(100cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn이성체, E-형)(8.5g)과 디메틸아세트아미드(3cc)의 용액을 교반하며 -10℃에서 3염화인(1,400cc)으로 피처리하였다.

3염화인(0.7cc)를 1시간 30분후에 가하고 동량을 다시 2시간 후에 가하였다. 혼합물을 초산에틸(600cc)로 희석하고 이 혼합물은 2%나트륨 바이탄산염용액(2×150cc)와 반포화 염화나트륨용액(2×150cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)압하에 여과농축 건고하였다. 잔사를 초산에틸(50cc)에서 취하고 용액을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(100g)의 컬럼(직경 3cm 높이 25cm)상에서 크로마토그라피 하였다. 초산에틸(1

)로 용출하고 200cc부분을 수집하였다. 부분 3,4와 5를 20℃에서 농축 건고하였다(20mmHg, 2.7kPa).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(7.5g)을 오렌지색 거품으로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 1490, 1445, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.40(s, 6H, -CH(OCD₃)₂) : 3.54와 3.66(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.98(d, J=5, 2H,

) : 4.02(s, 3H, =NOCH₃) : 4.65(t, J =5, 1H, -CH(OCH₃)₂) : 5.08(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서H) : 6.73(s, 1H, 티아졸의H) : 6.83(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.95(s, 1H, -COOCH-).

1. a) 98%포름산(20cc)내에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-2-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.05g)의 용액을 50℃에서 30분간 유지하였다.

혼합물을 50℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)압하에 농축 건고하고 잔사를 아세톤(50cc)에서 취하고 이 혼합물을 감압하(20mmHg, 2.7kPa)30℃에서 농축건고하였다. 반응을 두번 반복하였다.

수득된 고체를 아세톤(50cc)로 60℃에서 10분간 교반하며 처리하고 냉각된 현탁액을 여과하고 잔사를 건조하여 7[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6│디옥소-4-포밀메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체 E-형(0.51g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3500, 2300, 1770, 1715, 1680, 1540, 1050와 950.

양성핵자기공명스펙트럼(350MHz, CF₃COOD, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.87(AB, 한계2H, -SCH₂-) : 4.30(s, 3H, -OCH₃) : 5.20(s넓음, 2H,

) : 5.38(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.03(d, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 7.22(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.50(s, 1H, 티아졸의 H) : 7.72(d, J=16, 1H, CH=CHS-) : 9.74(s넓음, 1H, -CHO).

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CF₃COOD+DO, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.82(AB한계, 2H, -SCH₂-) : 4.26(s, 3H, -OCH₃) : 5.10(s 넓음, 2H,

) : 5.31(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.96(d, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 7.06(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.43(s, 1H, 티아졸이 H) : 7.56(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.67(s넓음, 1H, -CHO).

b) 다음 방법을 사용할 수도 있다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4│트리아진-3-일]-티오비닐}-7[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1g)순수한 포름산(40cc), 물(1.27cc)와 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(6g )을 교반하며 30분간 50℃에서 가열하였다.

혼합물을 20mmHg(2.7kPa)하에 30℃에서 농축건고하고 수득된 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)의 컬럼(직경 2cm, 높이 17cm)상에 넣었다. 3 : 1 : 1의 초산에틸/포름산/물의 혼합물로 용출하고 10cc부분을 수집하였다. 부분 3-26을 27℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)하에 농축건고 하였다.

수득된 황색고체를 에테르(60cc)에서 분쇄하고 혼합물을 여과하고 잔사를 건조하고 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포밀메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(0.4g)을 수득하였는데 NMR특성 및 1R특성은(a)에서 제조된 생성물과 동일하다.

2-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포밀메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(0.297g), 물(10cc)와 나트륨바이탄산염(0.042g)의 혼합물을 질소대기하에 모두 용해될때까지 교반하고 용액을 여과하고 알데히드수화물(0.28g)으로서 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포밀메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)을 얻었다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420, 3200, 1760, 1710, 1670, 1600, 1530, 1040와 945.

양성자 핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆+D₂O, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.54(AB한계, 2H, -SCH₂-) : 5.06(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.08(s, 1H, -CH(OH)₂) : 5.3-5.63(d, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 6.44(sd, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.76(s, 1H, 티아졸의 H) : 7.24(d, J=16, 1H, -CHS-) : 9.60(s, o, 5H, -CHO).

알데히드수화물로서 본 나트륨염의 핵자기 공명스펙트럼을 CF₃COOD에서 기록한 결과 본 용매용액에서 생성물을 알데히드형(1, a)와 동일한 스펙트럼)이라는 것이 밝혀졌다.

4-(2-2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아질을 다음처름 제조할 수 있다.

니트륨메틸레이트의 용액을 메탄올(140cc)에 나트륨(4.15g)을 용해하고 4-(2,2-디메톡시에틸)-티오세미카 바자이드(32.3g)과 에틸옥살레이트를 가하여 제조할 수 있다. 혼합물을 4시간 동안 교반하며 환취하고 냉각하였다.

하루밤 방치한후 수득된 현탁액을 여과하고 침전을 에테르로 세척하였다.

(3×25cc), 고체를 물(40cc)에 용해하고 약 4℃로 냉각한 후 용액을 4N-염산으로 pH3으로 산성화하고 4℃에서 30분간 방치하였다. 여과건조후 4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드릴-1,2,4-트리아진(12g)을 백색 고체로 수득하였다. 융점(코플러)=172℃(분해)

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3280, 3250, 1695, 1380, 1130와 1050.

양성자 핵자기공명스펙트럼(80MHZ, DMSOd₆, δ의ppm, J의 Hz) : 3.30(s, 6H, -CH(OCH₃)₂) : 4.38(d, J=5.5, 2H,

) : 4.94(T, J=5.5, 1H, -CH(OCH₃)₂).

4-(2,2-디메톡시에틸)-티오세미카바자이드를 다음처름 제조할 수 있다.

2-2-디메톡시에틸이소티오시아네이트(37.7g)을 1시간동안 5-9℃의 온도에서 교반하며 에탄올(40cc)에 용해된 하이드라진하이드레이트(14.53g)의 용액에 가하였다. 4℃에서 12시간후 혼합물을 20℃에서 감압(20mmHg : 2.7kPa)하에 농축건고하였다. 황색시럽을씨드(seed)하여 결정화하였다.

고체를 고온메탄올(50cc)에 용해하고 용액을 여과하고 디에틸에테르(200cc)로 희석하였다. 4℃에서 10시간후 혼합물을 여과하고 4-(2,2-디메톡시에틸)-티오세미드카바자이드(32.3g)을 백색고체로 수득하였다.

융점(코플러)=69℃

[참고 실시예 8]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3- {2-[4-(2,2,-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)을 디메틸포름아미드(75cc)에 용해된 N,N-디이소프로필에틸아민(2.85cc)의 존재하에, 토실레이트(15.06g)와 4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-3-페르하이드로트-1,2,4-리아진(8g)으로 참고실시예 7의 방법에 따라 제조하였다.

메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 컬럼(직경 : 5cm, 높이 40cm)에서 크로마토그라피하고 30 : 70 혼합물의 씨클로헥산과 초산에틸(5

)로 용출하였다. 예상된 생성물(8.35g)을 적갈색거품으로 수득하였다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.15(t, J=7, 6H, -CH₃) : 3.38(d, J=18, 1H, -SCH-) : 3.50와 3.72(2g AB, J-9와 7, 4H, -OCH₂-) : 3.90-4.20(hump, 6H,

, -OCH와 -SCH-) : 4.65(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) 4.72(t, J=5, 1H, -CH(OEt)₂) : 6.04(dd, J=4와9, 1H, 7위치에서 H) : 6.70(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(s, 1H,

) : 11.94(s넓음, 1H, -NNHCO-또는=N

).

염화메틸렌(100CC)와 디메틸아세트아미드(2.88CC)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2,-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미드]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(8.30g)용액을 -10℃에서 2시간동안 3염화인(1.33cc)으로 처리하였다.

생성물을 실시예 4(a)처럼 처리하고 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경 : 4cm, 높이 : 44cm)에서 크로마토그라피하고 30 : 70(용량부)의 씨클로헥산과 초산에틸의 혼합물(2

)로 용출하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보니리-3-{2-[4-(2,2,-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥티-2엔(syn이성체, E형)(5.3g)을 적황색 거품으로 수득하였다.

생성물을 초산에틸(20cc)에 용히하여 정화하고 이소프로필에테르를 가하였다.

크림색 고체(4.5g)가 생성된다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3390, 1785, 1720, 1685, 1585, 1515, 1445, 1050, 940, 750와 740

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃ppm의 δ, J의 Hz) : 1.18(t, J=7, 6H, -CH₃) : 3.52와 3.75(2q, AB, J=7와 10, 4H, -OCH₂-) : 3.60(d, J=18, 1H, -SCH=) : 3.97-4.06(hump, 6H, -OCH₃,

, -SCH=) : 4.76(t, J=5, 1H, -CH(OEt)₂) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H)) : 5.92(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.92(d, J=9. 1H,

) : 6.92(s, 1H, -COOCH-) : 11.30(S넓음, 1H, =NNHCO - 또는 =N

).

순수한 포름산(25cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2, 2-디에톡시에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2엔(syn이성체, E형)(1g)의 용액을 50℃에서 30분간 가열하였다.

40℃에서 20mmHg(2.7kpa)하에 농축건고하고 잔사를 아세톤(2.7kpa)에서 취하며 혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kpa)하에 농축건조하고 본 반응을 두번 반복하고 잔사를 아세톤(40cc)에서 분쇄하고 본 혼합물을 교반하며 10분간 환류하에 가열하고 현탁액을 냉각여과하였다. 황색분말(0.6g)을 수득하였는데 다음처럼 정화하였다. 전생성물(50mg)을 순수한 포름산(5cc)에 용해하고 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(2.5g)을 가하고 혼합물을 30℃에서 0.05mmHg(0.007kpa)하에 농축건조하였다. 분말을 실리카겔(5g)의 컬럼(직경 : 2.5cm, 높이 : 3cm)에 넣고 3 : 2 : 2(용량부)의 초산에틸/초산/물의 혼합물(100cc)로 용출하여 10cc부분을 수집하였다. 부분 2-7을 농축건고하여(30℃ 0.05mmHg : 0.007kpa) 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5, 6-디옥소-4-포밀메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성질체, E형)(30mg)을 크림색 분말로 수득되는데, IR 및 NMR특성은 비고실시예 7의 생성물과 동일하다.

4-(2, 2-디에톡시에틸)-5, 5-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진을 다음과 같이 제조할 수 있다.

4-(2, 2-디에톡시에틸)-티오세미카바자이드(18.6g)과 디에틸옥살레이트(13.15g)을 건조메탄올(70cc)에 용해된 나트륨(2,07g)의 용액에 연속적으로 가하고 혼합물을 질소대기하에 4시간동안 환류하였다.

냉각된 혼합물을 물(300cc)과 초산에틸(150cc)로 희석한 후 4℃로 냉각하며 진한 염산으로 pH=2로 산성화하였다.

혼합물을 처리하고 수용액상을 초산에틸(3×100cc)로 추출하고 유기상을 포화염화나트륨용액(3×100cc)로 세척하며 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kpa)하에 여과농축하였다. 주로 4-(2, 2-디에톡시에틸)-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진으로 구성된 황색거름(22.6g)을 수득하였다.

4-(2, 2-디에톡시에틸)-티오세미카바자이드를 다음처럼 제조할 수 있다.

하이드라진하이드레이트(27.3cc)를 1시간동안 에탄올(150cc)에 용해된 2, 2-디에톡시에틸이소티오시아네이트(94g)의 용액에 4℃에서 가하였다. 혼합물을 4℃에서 추가 20분간 교반하고 여과하였다. 목적생성물(86g)을 백색고체, 융점=96℃로 수득하였다.

[참고실시예 9]

4-카르바밀메틸-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(1.5g)과 N, N-디이소프로필에틸아민(0.65g)를 건조 N, N-디메틸포름아미드(70cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(3.7g)(참고실시예 1c에서처럼 제조됨)의 용액에 가하였다.

반응혼합물을 질소대가하에에 60-65℃ 서시 3간동안 가열한 후 초산에틸(300cc)로 희석하고 증류수(3×100cc)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조여과한 후 용매를 40℃에서 감압(35mmHg)하에 증발하고 예상된 조생성물(3.1g)을 수득하였다. 수득된 조생성물(3.7g)을 메르크실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 4cm: , 높이 : 30cm)상에서 크로마토그라피하고 40kpa압하에 초산에틸로 용출하고 200cc부분을 수집하였다.

부분 11-32를 40℃에서 감압(35mmHg, 9.4kpa)하에 농축건조하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카바밀메틸-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-티리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(2.7g)으로 생성하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3450, 3390, 3190, 2820, 1780, 1720, 1685, 1590, 1475, 1450, 1050, 945, 755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃ppm의 δ, J의 Hz) : 3.62와 3.88(AB, J=16, 2H, -SCH₂-) : 9.83(s, 3H, =NOCH₃) : 4.41(s, 넒음, 2H, -CH₂CONH₂) : 5.22(d, J=5, 1H, 6위치에서 H) : 5.75(dd, J=5와 3, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.85와 6.95(AB, J=16, -CH=CH-S-) : 6.94(s, 1H, -CH(C₆H₅)₂) : 7.15-7. (50Mt, 25H, 방향족물) : 7.71와 8.80(2s, 2×1H, -CONH₂) : 9.58(d, J=9.1H, -CONH-C₇) : 12.65(s, 1H,NN=

또는 =

).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카바밀메틸-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성질체, E형)(2.7g)를 포름산(47cc)에 용해하였다. 증류수(30cc)를 가한 후 반응혼합물을 50℃에서 30분간 가열하고 증류수로 희석하고 여과하였다. 여액을 40℃에서 감압(5mmHg : 0.67kpa)하에 농축하였다. 잔사를 무수에탄올로 분쇄하고 40℃에서 감압하(30mmHg : 4kpa)에 증발하였다.

상기 공정을 2번 반복하였다. 잔사를 무수에탄올(50cc)에서 취하였다. 불용성물질을 여과하고 무수에탄올(25cc)과 에테르(2×50cc)로 세척한 후 20℃에서 감압(5mmHg : 0.67kpa)하에 건조하여 베이지색 분말형태의 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[2-(4-카바밀메틸-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-4-일)-티오비닐]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[5. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.3g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680,1630, 1590, 1380, 1040과 945.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.63와 3.83(AB, J=18.2H, -SCH₂-) : 3.87(s, 3H, =NOCH₃) : 4.45(s 넓음, 2H, -CH₂-CONH₂) : 5.20(d, J=4.1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=와(94.1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.90와 7.08(2d, J=16.2×1H, -CH=CH-S-) : 7.32(s 넓음, 2H, 티아졸의 -NH2) : 7.70(S 넓음, 2H, -CONH₂) : 9.60(d, J=9.1H, -CONH-C₇) : =NN=

나 =

, δ>12ppm.

4-카르바밀메틸-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

4-에톡시카르보닐메틸-티오세미카바자이드(8.33g)(걘트와 란트쉬, Chem. Ber., 97,989(1964) 에탄올에 용해된 포화암모니아용액(250cc)에 현탁하고 반응혼합물을 25℃에서 22시간동안 교반하였다. 불용성물질을 여과하고 알콜(2×25cc)와 에테르(2×50cc)로 세척한 후 건조하여 4-카르바밀메틸-티오세미카바자이드(6.2g), 융점=188℃를 수득하였다.

4-카르바밀메틸-5, 6-디옥소-3-티옥소페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(3.8g)을 4-카르바밀메틸-티오세미카바자이드(6.8g)과 에틸옥살레이트(6.7g)를 M.페손과 M.안토인, Bull. Soc. Chim. 프랑스 1590(1970)의 방법에 따라 농축하여 제조하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3550, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1365와 1200.

[참고실시예 10]

N,N-디메틸포름아미드(240cc)에 용해된 4-N, N-디메틸-카르바밀메틸-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(4g)의 나트륨용액을 포름산(0.60cc)로 처리하고 질소대기하에 60℃로 가열하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미드]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성질체, E형)(8g)을 첨가하고, N,N-디메틸포름아미드(20cc)에 용해된 N, N-디이소프로필에틸아민(2.8cc)를 10분간 적가한다.

혼합물을 20℃-60℃에서 2시간동안 교반한 후 증류수(600cc)로 희석하고 초산에틸(2×250cc)로 추출하였다. 유기추출물을 연속적으로 0.1N 염산용액(200cc), 반포화나트륨 바이탄산염용액(200cc)와 반포화 염화나트륨용액(200cc)으로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하였다. 감압(30mmHg : 4kpa)하에 30℃에서 농축건고하여 수득한 잔사를 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 : 5cm, 높이 : 30cm)상에서 크로마토그라피하고 50kpa하에 초산에틸(2.5ℓ)로 용출하고 95 : 5(용량부)의 초산에틸과 메탄올의 혼합물(1.5ℓ)로 용출하였다. 부분 32-37(각 100cc)를 혼합하고 농축건고하여 분홍색 고체로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N, N-디메틸카르바밀에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(2.5g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1450, 1040, 945, 755와 740.

염화메틸렌(48cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N, N-디메틸카르바밀에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(2.4g)의 -10℃로 냉각된 용액을 N, N-디메틸아세트아미도(1.47cc)와 삼염화인(0.44cc)으로 처리한 후 -10℃에서 3시간동안 혼합물을 교반하였다.

반응혼합물을 염화메틸렌(100cc)으로 희석한 후 반포화나트륨 바이탄산염(100cc)용액에 부었다. 유기상은 반포화염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 30℃에서 감압(30mmHg, 4kpa)하에 농축건고하였다.

잔사를 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 : 2.2cm, 높이 : 30cm)상에서 크로마토그라피 초산에틸(600cc)로 용출하고 25cc부분을 수집하였다.

부분 10-21을 혼합농축 건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N, N-디메틸카르바밀메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.3g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 1790, 1730, 1690, 1670,1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.97와 3.40(2s, 2×3H, -CON(CH₃)₂) : 3.60와 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.08(s, 3H, =NOCH₃) : 4.73(S 넓음, 2H,

) : 5.08(d, J=4.1H, 6위치에서 H) : 5.93(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.77(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 6.88(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.92(s, 1H, -CO₂CH(C₆H₅)₂) : 7.0-7.6(hump, 27H, 방향족물, -CONH-과-CH=CHS-) : 7.81(S 넓음, 1H, 트리틸의 -NH-) : 11.25(S 넓음, 1H, 트리아진의

또는

).

증류수(9cc)를 98%포름산(15cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-3-2-[4-(N, N-디메틸카르바밀-메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.3g)을 가하고 50℃에서 45분간 가열하였다. 여과한 후 불용성 물질을 제거하고 40℃에서 감압(10mmHg, 1.33kpa)하에 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(20cc)에서 취하고 분쇄하여 30℃에서 감압(30mmHg, 4kpa)하에 농축하였다. 고체를 에탄올(25cc)에서 취하고 여과한 후 에탄올(3×5cc)와 에틸에테르(3×10cc)로 계속하여 세척하고 건조하여 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-2-카르복시-3-2-[4-(N, N-디메틸카르바밀-메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-5-일]-티오비닐-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(0.62g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040와 945. 700

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.88의 3.08(2s, 2×3H, -OCN(CH₃)₂) : 3.61와 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s, 3H, =NOCH₃) : 4.80(S 넓음, 2H,

) : 5.21(d, J=4.1H, 6위치에서 H) : 5.79(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.65(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.88와 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 7.19(S 넓음, 2H, -NH₂) : 9.60(d, J=9.1H, -CONH-C₇) : 12, 73(s, 1H, 트리아진의

또는

).

4-(N,N-디메틸카르바밀메틸)-5,6-디옥소-4-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염을 M. 페손과 M. 안토인 Bull. Soc. Chim. Fr. (1970) 1590 기술된 방법으로 나트륨 메틸레이트하에 메탄올에 용해된 4-(N,N-디메틸카르바밀)-티오세미카바자이드상에서 에틸옥살레이트를 작용시켜 작조할 수 있다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3200, 1696, 1580과 1530.

[참고실시예 11]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(18.2g), 5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-티아진(8.4g)과 아미드(182cc)에 용해된 디이소프로필에틸아민(3.11cc)을 디메틸포름용액을 80℃에서 1시간 20분간 가열하였다.

혼합물을 냉각한 후초산에틸(2000cc)로 희석하고 포화나트륨 바이탄산염용액(3×100cc)와 포화염화나트륨 용액으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 여과 농축건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(313g)의 컬럼(직경 : 4.9cm, 높이 31cm) 상에서 크로마토그라피하고 씨크로 헥산과 초산에틸의 20 : 80(용량부)혼합물로 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 10-40을 감안(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고하고 황색 거품 형태로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3[2-(5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(6.15g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.28(t, J=7, 3H, -CH₂CH₃) : 3.32의 4.50(2d, J=18, 2H,

) : 4.02(s, 3H-OCH₃) : 4.23(g, J=7.2H, -O-CH₂CH₃) : 4.60(s, 2H,

COO-) : 4.63(d, J=4, 1H, 6와위치에서 H) : 6.05(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.70(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.76(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.95(s, 1H,

) : 11.54(s, 1H, =N-NHCO- 또는 =N-

).

3염화인(1cc)을 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(6g)염화메틸렌에 용해된 디메틸아세트아미드(2.27cc)의 로 -10℃로 냉각된 용액에가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간 20분 동안 유지하였다. 초산에틸 750cc로 희석하고 이혼합물을 나트륨 바이탄산염(3×100cc)용액과 포화된 염화나트륨용액(2×100cc)로 세척하고 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(35g)의 컬럼(직경 : 2.1cm, 높이 18cm) 상에서 크로마토그라피하고 초산에틸(0.5ℓ)로 용출하고 30cc부분을 수집하였다.

부분 2-7을 20mmHg, (2.7kPa)하에 농축건고하고 황색거품 형태로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5, 6-디옥소-4-에 톡시카르보닐-메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(5.2g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1490, 1445, 1210, 1035, 940, 750와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.28(t, J=7, 3H, -CH₂CH₃) : 3.55와 3.64(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.06(s, 3H, -OCH₃) : 4.26(g, J=7, 2H, -OCH₂CH₃) : 4.63(s, 2H, N-CH₂COO-) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.94(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.75(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.94(s, 1H,

) : 11.05(s, 1H, =N-NHCO- 또는

).

98%포름산(100cc)와 증류수(30cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0] 옥타-2-엔 (syn 이성체, E형(5g)용액을 50℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 냉각하고 물 70cc로 희석하고 여과한 후 여액을 감압(20mmHg, 1.7kPa)하에 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(3×50cc)에서 취하고 매번 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고 하였다. 수득된 고체를 환류에탄올(50cc)에 재현탁하고 냉각하고 건조하고 감압하에(20mmHg, 2.7kPa) 건조하였다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(1.9g)을 노란색 고체 형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040와 945.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.22(t, J=7, 3H, -CH₃-CH₂-) : 3.60와 3.85(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s, 3H, -OCH₃)) : 4.15(q, J=7, 2H, -OCH₂-CH₃)) : 4.66(s, 2H,

) : 5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.87(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.08(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.15(s 넓음, 2H, -NH₂) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.80(s, 1H, =NNHCO- 또는

).

5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐 메틸-3-디옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진을 다음방법으로 제조할 수 있다.

무수에탄올(185cc)에 용해된 이소티오시아노아세테이트에틸의 용액을 25℃에서 무수에탄올(185cc)에 용해된 에틸하이드라지노-옥살레이트(24.4g)의 현탁액에 5분간 가하였다.

혼합물을 용해하면 백색침전이 다시 형성된다. 혼합물을 20시간 동안 질소대기하에 교반하고 에탄올(185cc)에 용해된 나트륨(8.5g)에서 제조한 용액을 15분간 가한 후 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하였다. 수득된 적갈색 현탁액을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고하고 잔사를 4N 염산(100cc)과 초산에틸(2,000cc)에 가하여 용해하였다. 불용성물질을 여과하고 유기상을 포화염화나트륨 용액(4×250cc)으로 세척하고 황상마그네슘 상에서 건조한 후 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 여과 농축건고 하였다. 포화 나트륨 바이탄산염 용액(300cc)에 용해된 적갈색 고무수지(43g)을 수득하였다. 수득된 갈색용액을 이소프로필에테르(3×100cc)로 세척하고 적당량의 1N 염산으로 pH1로 조절하고 초산에틸(500cc)로 추출하였다. 유기상을 포화나트륨용액(2×50cc)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축건고하였다. 5, 6-디옥소-4-에톡시카르보닐-메틸-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(9.5g)을 갈색고체 형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3500-2800, 1740, 1700, 1645, 1380, 1235, 와 1200.

양성자핵자기공명스펙트럼(80MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.38(t, J=7, 3H, -CH₂CH₃) : 4.30(g, J=7, 2H, -CHCH₃) : 5.03(s, 2H,

) : 12.50(s, 1H, -NHCO-).

에틸 이소티오시아노아세테이트를 D. 호프와 R. 풀만, Chem. Ber. 109 3047 (1976). 에 따라 제조할수 있다.

[참고실시예 12]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (10.04g) (참고실시예 1c에서 제조됨), 디메틸포름아미드(200cc), 4-아릴, 5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(2.22g)과 N, N-디이소프로필에틸아민(2.1cc)의 혼합물을 60℃에서 질소대기하에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 초산에틸(600cc)로 희석한 후 이를 물(2×200cc)과 반포화 염화나트륨 수용액(2×100cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg하에 여과 농축 건고하였다. 잔사로 염화메틸렌 50cc에서 취하고 메르크 실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)을 가하고 혼합물을 20mmHg하에 20℃에서 농축 건고하였다. 분말을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경 : 0.1cm)상에 넣었다. 씨크로헥산과 초산에틸 20 : 80(용량부). 혼합물(2ℓ)과 : 10 90(용량부)혼합물(1ℓ) 그 후 초산에틸(2ℓ)로 용출하고 120cc부분을 수집하였다. 부분 8-28를 20mmHg하에 20℃에서 농축건조하였다. 3-[2-(4-아릴-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오비닐]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(3.7g)을 오렌지색 거품으로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1800, 1720, 1670, 1515, 1045, 와 940.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.60와 4.29(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s, 3H, -OCH₃) : 4.45(d, J=5, 2H,

) : 5.05(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.17 또는 5.27(Mt, 2H, =CH₂) : 5.78-5.92(2Mt, 2H, 7위치에서 H와-CH=CH₂) 6.78(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(s, 1H,

) : 7.09(d, J=16, 1H, =CHS-) : 8.78(s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃) : 9.04(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.62(s, 1H, =N-NH-CO- 또는

).

삼염화임(0.40cc)를 3-{2-[4-(올-3-일)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-1, 3-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (2.34g)과 염화메틸렌에서의 디메틸아세트아미드(0.85cc)의 냉각된 용액을 가하고 이 혼합물을 -10℃에서 30분간 교반하였다. 초산에틸(250cc)에 붓고 이 혼합물을 물 50cc포화나트륨 바이탄산염용액 50cc 포화염화나트륨용액(2×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 30℃에서 20mmHg하에 농축 건고하였다. 염화메틸렌 10cc에 용해된 잔사를 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(10g)에 고정하고 실리카겔(30g)의 컬럼(직경 : 1.4cm)에 넣었다. 씨크로헥산과 초산에틸의 20 : 80의 혼합물(500cc)에 용출하고 60cc부분을 수집하였다. 부분 2-4를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축하였다.

3-{2-[4-일-3-일)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로 1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (1.34g)을 황색거품으로 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1780, 1720, 1680, 1515, 14910, 1445, 1040, 940, 750와 735.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.57와 3.66(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.03(s, 3H, -OCH₃) : 4.52(d, J=4, 2H,

) : 5.09(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.26-5.38(2d, 2H, =CH₂) : 5.78-5.88(mt, 1H, -CH=CH₂) : 5.92(dd, J=4, 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.86(d, J=16, -CH=CHS-) : 6.96(s, 1H,

) : 7.05(d, J=9, 1H, -CONH-) : 11.68(s, 1H, =NNHCO- 또는

).

3-{2-[4-1-일-3-일)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (1.34g)을 포름산(13cc)에 용해하고 물(6.5cc)을 가하고 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다.

냉각한 후 혼합물을 여과하고 용액을 감압(0.05mmHg)하에 30℃에서 농축건고하였다. 잔사를 에탄올(50cc)에서 취하고 용매를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 제거하고 이 공정을 세번반복하였다. 잔사를 환류하에 에탄올(100cc)로 처리하고 약간의 불용성 물질을 여과제거하고 여액은 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축하고 4℃에서 1시간동안 냉각하였다. 여과한 후 침전을 건조하고 3-{2-[4-일-3-일)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (0.37g)을 황색분말로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3600, 2300, 1775, 1710, 1680, 1535, 1040와 945.

양성자 핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.63와 3.80(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.88(s, 3H, -OCH₃) : 4.48(d, J=4, 2H,

) : 5.19 또는 5.27(mt, 3H, CH₂와 6위치에서 H) : 5.74-5.92(mt, 2H, -CH=CH₂와 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.09(d, J=16, 1H, =CHS-) : 7.18(s, -NH₃ ⁺) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.61(s, 1H, =N-NHCO- 또는

).

4-아릴-5, 6-디옥소-3-티오-페르하이드로트-1, 2, 4-트리아진을 벨기에 특허 제830,455호에 따라 제조할 수 있다.

[참고실시예 13]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) 아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (5.02g), 디메틸-포름아미드(93cc) 4-(2, 2디메틸디옥소란-4-일-메틸)-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진-(1.5g)-과 N, N-디이소프로필렌아민(1.05g)의 혼합물을 60℃질소대기하에 3시간 교반하였다. 초산에틸(200cc)로 희석하고 이 혼합물을 물(4×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg ( 2.7kPa)하에 여과 농축하였다. 잔사를 실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)에 고정하고 분말을 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(100g)의 컬럼 (직경 : 2.5cm, 높이 : 40cm)에 넣었다. 초산에틸(1.3ℓ)로 용출하고 60cc부분을 수집하였다.

부분 6-20을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세토 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형) (2.48g)을 황색거품형태로 수득하였다

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.32와 1.43(2s, 6H,-C(CH₃)₂) : 3.24와 4.05(2d, J=18, 2H,

) : 3.74(t, J=6, 2H,-CH₂O-) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 3.95(t, J=6, 2H,

) : 4.38(4분할, J=6, 1H,

) : 4.6(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 6.06(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.84(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.96(s, 1H,

) : 11.60(s, 1H, =N-NHCO-).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2, 2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로 1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]옥타-2-엔(syn 이성테, E형)(2.48g)의 염화메틸렌(22.9cc)와 디메틸아세트아미드(0.85cc)의 용액을 삼염화인으로 -10℃에서 40분간 처리하였다.

혼합물을 초산에틸(25cc)에 붓고 이 혼합물을 계속하여 포화나트륨바이탄산염 용액(200cc) 물(2×100cc)와 포화염화나트륨 용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과 농축 건고하였다. 잔사를 염화메틸렌(20cc)에서 취하고 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)을 가하고 혼합물을 20℃에서 20mmHg하여 농축건고하고 수득된 분말을 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(40g)의 컬럼(직경 : 1.5cm, 높이 : 15cm)에 넣었다. 염화메틸렌(500cc)로 용출하고 60cc 부분을 수집하였다. 부분 2-7을 혼합하고 20mmHg하에 20℃에서 농축건고하여 황색거품으로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2, 2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.4g)을 수득하였다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2, 2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2, -트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.4g)포름산(13cc)와 물(6.5cc)의 혼합물을 50℃에서 30분간 가열하였다. 20℃로 냉각하고 30℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)하에 여과농축건고하였다. 잔사를 에탄올 100cc에서 취하고 용매를 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 제거하고 반응을 두번 반복하였다. 황새고체를 끓는 에탄올(100cc)에서 취하고 혼합물을 여과하고 여액을 20℃(20mmHg, 2.7kPa)에서 농축하고 여과한후 고체를 디에틸에테르(20cc)로 세척하고 건조하여 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[4-(2, 3-디하이드록시프로필)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이시크로-[4. 2. 0]옥타-2-엔(syn이성체, E형)(0.49g)을 수득하였다.

N. M. R 결과 본 생성물은 알콜기의 하나나 그 이상의 25% 포름산 에스테르를 함유하는 것으로 밝혀졌다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3650-2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045와 945.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆+D₂O, ppm의 δ, J의 Hz) :디올 : 3.87(s, 3H,=NOCH₃) : 5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.75(d, J=4, 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.95와 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-s-) : 포름산에스테르 : 3.87(s, 3H, =NOCH₃) : 5.18(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.75(d, J=4, 1H, 7위치에서 H) : 6.74(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.93 와 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CHS) : 8.22(s, 1H, HCOO-).

4-(2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5, 6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

무수 메탄올(50cc)에 용해된 나트륨(1.12g)의 용액을 제조하고 4-(2,2-디메틸-다옥소란-4-일-메틸)-티오세미카바자이드(10g)을 질소대기하에 25℃에서 교반하며 가하고 디에틸옥살레이트(6.6cc)를 10분간 적가도입하고 혼합물을 환류하게 두시간동안 가열하였다. 20℃로 냉각하고 디에틸에테르(1ℓ)로 희석하고 여과하고 건조한후 백색결점(3.7g) 수득하였다.

생성물을 염화메틸렌(200cc)에서 취하고 혼합물을 1N 염산(10cc)하에 교반하였다. 유기상을 따라내고 포화염화나트륨 수용액(2×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축 건고하였다. 잔졸하는 기름을 염화메틸렌(50cc)에서 취하고 자극하여 결정화 반응을 시작하고 혼합물을 4℃에서 3시간동안 방치하였다. 여과 건조후 4-(2, 2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(1.5g)을 백색 결정으로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3600-3100, 1680, 1575, 1535, 1210와 1060.

양성자핵자기공명스펙트럼(80MHz, DMSO d₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.30와 1.42(2s, 6H,

: 3.95(m, 2H, -CH₂O-) : 4.50(m, 3H,

와

).

4-(2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-티오세미카바자이드를 다음과 같이 제조할 수 있다.

N-(2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-디티오카바메이트(23.6g)(미국특허 제4,064,242호에 따라 제조됨) 순에탄올(500cc)와 하이드라진 하이드레이트(5.6g)의 혼합물을 환류하에 2시간 30분 동안 가열하였다.

20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 잔사를 디에틸에테르(100cc)에서 취하였다. 여과건조후 크림색 고체로서 145℃에서 율해되는 4-(2,2-디메틸-디옥소란-4-일-메틸)-티오세미카바자이드(15.2g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210와 1060.

양성핵자기공명스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.38와 1.48(2s, 6H,

) : 3.72(dd, J=5와 6, 2H,

) : 3.90(s, 2H, -NH₂) : 4.10(dd, J=6와 7, 2H, -CH₂O-) : 4.38(m, 1H,

) : 7.78(t, J=5, 1H, -CH₂NH-) : 7.98(s, 1H,

).

[참고실시예 14]

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.58g)(참고실시예 1c에 따라 제조됨)과 N,N-디메틸포름아미드(10cc)에서의 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소페르하이드로-1,2,4-트리아진(0.31g)의 나트륨염의 용액을 30-60℃에서 4시간 동안 가열하였다.

반응혼합물을 냉각하고 에틸에테르(150cc)로 희석하고 침전물을 여과하고 에테르(2×25cc)로 세척하고 건조하였다. 조 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.6g)을 무정형베이지색 분말로 얻었다.

Rf=0.42 : 실리카겔, 크로마토그라피판 : 용출액 : 60 : 20 : 20(용량부)의 초산에틸, 초산과 물의 혼합물·생성물을 다음처럼 정화할 수 있다. 묽은 수산화나트륨용액(50cc)에서 재용해하고 혼합물을 묽은 염산으로 pH 5로 조절하고 : 소량의 불용성물질을 여과한후에 수득된 용액을 XAD-2-수지의 컬럼(직경 2.4cm)의 컬럼에서 크로마토그라피하며 증류수(1ℓ)와 불순물 그후 95 : 5(용량부)의 물과 에탄올(1ℓ)의 혼합물과의 순수한 생성물로 연속 용출하였다.

30℃에서 감압하에 농축한후 건조하여 7-[2-(2-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.2g)을 연황색 결정형태로 수득하였다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.60(t, J=5, 2H, N-CH₂-CH₂CH₂OH) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 3.92(t, J=5, 2H,

): 5.10(δ, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.65(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.39(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 7.17(s 넓음, 2H, -NH₂) : 7.37(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-) : 9.54(d, J=9, 1H, -CONH-C₇).

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.13g)을 N/100 나트륨바이탄산염용액(21cc)에 용해하였다. 용액을 -80℃에서 동결하고 유탁화하였다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(0.145g)을 백색유탁물의 형태로 얻었다.

Rf=0.28 : 실리카겔크로마토그라피판 : 용출액 : a60 : 20 : 20(용량부) 초산에틸, 초산과 물의 혼합물.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 350(AB 불용해됨, 2H, -SCH₂-) : 3.60(t, J=6, 2H,

) : 3.91(t, J=6, 2H,

) : 3.87(s, 3H, =NOCH₃) :5.07(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.60(dd, J=16, 1H, 4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 3.31(d, J=16, 1H, -CH=CH-s-) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 5위치에서 H) : 7.17(s 넓음, 2H, -NH₂) : 7.36(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 9.54(d, J=9, 1H, -CONH-).

5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진을 M. 페슨과 M. 안토인. Bull. Soc. Chim. 프랑스 1590(1970)에 기술된 방법으로 제조할 수 있으며 공정은 다음과 같다.

4-(하이드록시에틸-티오세미카바자이드(5g)과 에틸옥살레이트(5.5cc)를 메탄올에 용해된(37cc) 나트륨메틸레이트 (나트륨 (0.85g)에서 제조)의 용액에 가하고 3시간 동안 환류하며 가열하였다.

냉각한후 침전물을 여과하고 메탄올(2×5cc)로 세척하였다. 조 나트륨 염을 수득하고 증류수에서 (25cc)취하였다. 용액을 여과하고 1N염산으로 pH2로 산성화 하였다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고 공기에서 건조하였다. 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(2.4g)(융점=230℃)을 얻었다.

나트륨염을 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(4.73g)으로 무수메탄올에서 2-에틸헥사노에이트 나트륨으로 처리하여 제조할 수 있다. 4.7g의 나트륨염이 생성된다.

적외선스펙트럼(kBr) : 주요 밴드위치(cm^-1) 3420, 3200, 3070, 1655,1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045와 835.

4-(2-하이드록시에틸)-티오세미카바자이드를 Y.카지코오크와 I. Y. 포코브스키의 Doklady Acad. Nauk. 소련. 134,824(1960)에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

순수한 포름산(80cc)와 물(25cc)의 혼합물에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(5.93g)의 용액을 50℃에서 30분간 가열하였다. 혼합물을 다시 20℃로 냉각하고 여과 농축 20mmHg(2.7kPa)하에 30℃에서 건고하였다. 잔사를 아세톤(150cc)에서 취하고 혼합물을 20℃, 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하며 이 공정을 두번더 반봅하고 잔사를 에테르(75cc)에서 분쇄한 후 여과하였다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-카르복시-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔[syn 이성체,E-형)(3.4g)을 황색분말형태로 수득하였다.

[참고실시예 15]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미도-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-4-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(10.04g) (참고실시예 1c에 따라 제조됨), 디메틸포름아미드(200cc), 4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(2.76g)과 디이소 프로필 에틸아민2.1cc)의 혼합물 60℃에서 3시간 동안 질소 대기하에 교반하였다.

냉각된 혼합물을 초산에틸(800cc)로 희석하고 유기상을 물로 (1.2ℓ) 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하며 여과하고 20℃에서 감압(200mmHg)하여 농축건고하였다.

잔사를 에테르(150cc)에서 분쇄하고, 불용성물질을 여과하고 건조한후 3-{2-[4-(2-아세트아미도 에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(9.5g)을 연갈색고체로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3370, 1795, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 750와 735.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.75(s, 3H, -COCH₃) : 3.65와 3.99(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 3.88(t, 2H,

) : 5.26(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=4위 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.92(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.95(s, 1H,

) : 7.0(d, J=16, 1H, =CHS-) : 7.78(t, J 6, -NHCOCH₃) : 8.81(s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.60(s, 1H, =N-NHCO-또는

).

디메틸아세트아미드를(3.4cc) 3염화인(1.49cc)에 이어염화메틸렌 (85cc)에 용해된 3-{2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}=2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-산화물-5-티아-1-아자바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(9.03g)의 9-10℃로 냉각된 용액을 가하였다. 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하고 염화메틸렌(500cc)로 희석한후 상기 혼합물을 (반포화된 나트륨 바이탄산염용액(250cc)와 표화도니 염화나트륨바이탄산염용액으로 (250cc)세척하고 황산나트륨 상에서 건조하며 20℃에서 감암(20mmHg)하에 농축건고하였다.

수득된 밤색고체를 초산에틸 염화메틸렌과 메탄올(120 : 120 : 80cc)의 혼합물에 용해하고 용액을 메르크실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 4cm)상에서 크로마토그라피하였다. 40kPa암하에 95 : 5의 초산에틸과 메탄올의 혼합물(1.5ℓ)로 용출하고 125cc부분을 수집하였다. 부분6-10을 20℃에서 감암(20mmHg)하에 농축건고하였다. 3-{2-[4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4트리아진-3-일]-티오비틸}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2--메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E-형), (3.33g)을 베이지색 고체로 얻었다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1785, 1710, 1680, 1520, 1495, 1445, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.75(s, 3H, -COCH₃) : 3.32(mt, 2H, -CH₂NHCO-) : 3.62와 4.30(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.86(t, 2H,

) : 3.86(s, 3H, -OCH₃) : 5.05(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.85(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) 6.80(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.96(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(s, 1H, -COOCH-) : 71.7-7.12(d, J=16, 1H, =CHS-) : 7.98(t, J=6, 1H, -NHCOCH₃) : 8.75(s, 1H, -NHC(C₆H₅)₃) : 9.04(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.60(s, 1H, =H-NHCC- 또는

).

3-{2-[4-(2-아세트아미도메틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-향) : (3.15g)을 가하고 혼합물을 60℃에서 30분간 교반하며 가열하였다. 다시 냉각하고 여과하고 50℃에서 감압(0.05mmHg)하에 농축건고 하였다. 잔사를 에탄올에서 (250cc)취하고 혼합물을 30℃에서 감압하에 (20mmHg)농축건고하고 반응을 반복하고 고체를 40℃에서 교반하며 에탄올(40cc)에서 취하였다. 냉각후에 여과 건조하여 3-{2-[4-2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.56g)을 황색분말로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3500, 250,, 1775, 1710, 1685-1630, 1540, 1045와 950.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.90(s, 3H, -CH₃) : 3.48(m, 2H, -CH₂NH) : 3.62와 3.73(2d, J=18, 2H, -SCH₂) : 4.0(s,2H, -OCH₃) : 5.15(d, J=4, 6위치에서 H) : 5.82(dd, J=4와9, 1H, 7위치에서 H) : 6.78(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.86(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.31(d, J=16, 1H, =CHS-) : 7.73(s, 3H, -NH₃ ⁺) : 9.50(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.54(sbroad, 1H, -CONHN= 또는

).

전 생성물의 일부(0.128g)을 0.1M 나트륨 바이탄산염용액(2cc)에 용해하고 생성된 용액을 여과하고 유탁화하였다.

3-{2-[4-(아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(0.127g)의 나트륨염을 얻었다.

4-(2-아세트아미도에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(3.61g)을 4-(2-(아세트아미도에틸)-티오세미카바자이드(4.41g)과 에틸옥살레이트(3.4cc)로 나트륨메틸레이트 존재하에 M. 페손과 M. 안토인이 Bull. Soc, Chim. 프랑스1590(1970)에서 기술한 방법을 응용하여 수득하였다.

생성물은 다음 특성을 갖는다. 융점[코플러] 260℃

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3365, 3050, 2000, 1710, 1630, 1600-1580, 1545, 1350, 1330와 1200 : 양성자 핵 자기공명스펙트럼(80MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.7(s, 3H, -CH₃) : 3 또는 3.7(mt, -CH₂NHCO- 및 H₂O) : 4.3(t, 2H,

) : 7.85(t, 1H, -NHCO-) : 12.5(m, 2H, 환의 -NH-).

티오세미카바자이드 출발물질을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

순 에탄올(300cc)에 용해된 메틸 N-(2-아세트아미도에틸)-디-티오카르바메이트(57.7g)과 하이드라진하이드레이트(14.6cc)의 용액을 2시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 4℃로 냉각하고 여과한 후 불용성 물질을 0.05mmHg하에 30℃에서 건조하였다. 4-(2-아세트아미도에틸)-티오세미카비자이드(39.5g)을 백색결정의 형태로 수득하였다. 융점[코플러]=171℃

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3280, 3180, 1650, 1560-1535, 1360과 1280.

[참고 실시예 16]

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(6.02g)(비교실시예 10에 따라 제조됨), 디메틸포름아미드(60cc), 2-아세트아미도메틸-5-메르갚토-1,3,4-티아디아졸(2.27g)과 디이소 프로필에틸아민(1.15cc)의 혼합물에 질소대기하에 60℃에서 2시간 30분동안 교반하였다. 냉각된 혼합물을 초산에틸(250cc)로 희석하고 이 혼합물을 물(150cc), 0.1N-염산(100cc), 포화된 나트륨바이탄산염용액(100cc)와 물(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 여과하며 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)상에 고정된 잔사를 실리카겔(0.05-0.2mm)(70g)의 컬럼(직경 2.5cm)에 넣었다.

초산에틸(2.5ℓ)로 용출하고, 100cc부분을 수집하였다. 부분 9-23을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하고 3-[2-(2-아세트아미도메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-디아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-디아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-향)(3g)을 갈색거품의 형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^_1) 3400, 1795, 1720, 1670, 1525, 1495, 1450, 1370, 1040, 940, 750와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.97(s, 3H, -COCH₃) : 3.30와 4.15(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.08(s, 3H, -OCH₃) : 4.64(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 4.72(AB, 2H, -CH₂NHCO-) : 6.14(dd, J=4와9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.97(s, 1H,

).

디메틸아세트아미도(1.1cc)와 3염화인(0.159cc)를 염화메틸렌(29cc)에 용해된 3-[2-(2-아세트아미도메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(3g)의 -10℃로 냉각된 용액에 가하고 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 초산에틸(250cc)에 붓고 이 혼합물을 포화된 나트륨 바이탄산염용액(25cc)와 물(2×100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조 여과하고 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축건고하였다.

잔사를 염화메틸렌(10cc)에 용해하고 용액을 메르크 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 4cm)상에서 크로마토그라피하였다. 80 : 20(용량부)상에서의 초산에틸과 시크로헥산의 혼합물(2.5ℓ)로 40압하에 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 11-21을 감압(20mmHg)하에 20℃에서 증발건고하고 3-[2-(2-아세트아미도-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(2.1g)을 황색거품의 형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 3280, 1785, 1720, 1670, 1530, 1495, 1450, 1370, 1040, 945, 755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz): 2.0(s, 3H, -COCH₃) : 3.58와 3.68(2d, J=18, 2H,-SCH₂-) : 4.08(s, 3H, -OCH₃) : 4.75(d, J=5, 2H, -CH₂NHCO-) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.97(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.55(t, J=5, 1H, -NHCO-) : 6.76(s, 1H, 티아졸의 H) : 7.0(s, 1H, -COOCH-) : 7.05(s, 1H, -NH-C(C₆H₅)₃) : 7.18(d, J=16, 1H, -CH=CHS-).

3-[2-(2-아세트아미도메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-2-(2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.1g)을 포름산(21cc)에 용해하고 물(21cc)를 가하고 혼합물을 250℃에서 30분간 가열하였다. 다시 20℃로 냉각한 후 감압(0.05mmHg)하에 50℃에서 여과농축 건고하고 잔사를 에탄올(50cc)에서 취하고 용매를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 제거하였다. 상기 공정을 두번반복하고 환류하에 잔사를 에탄올(50cc)에서 취하였다. 혼합물을 고온여과하여 소량의 불용성 물질을 제거하고 여액을 20℃ㅇ서 감압하에 20cc로 농축하고 여과하였다. 건조후에, 3-[2-(2-아세트아미도-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.75g)을 크림색분말형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3320, 1770, 1660, 1540, 1380와 1040.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.90(s, 3H, -COCH₃) : 3.68와 3.92(2d, J=18, 2H, -S-CH₂-) : 3.87(s, 3H, -OCH₃) : 4.22(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 4.60(AB, 한계, 2H, -CH₂NHCO-) : 5.82(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.75(s, 1H, -OCH₃) : 7.15(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.20(s, 3H, -NH₃ ⁺) : 7.20(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).

2-아세트아미도메틸-5-메르캅토-1,3,4-티아디아졸을 일본특허 76/80857호에 기술된 방법을 응용하여 제조할 수 있다.

[참고 실시예 17]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(10g), 디메틸포름아미드(200cc)와 1-(2,2-디-메톡시에틸)-5-메르캅토-테트라졸(5.75g)의 나트륨용액의 혼합물을 질소대기하에 50℃에서 24시간동안 교반하였다.

초산에틸(200cc)과 물(200cc)로 희석한후 유기상을 따라내고 물(3×200cc)와 포화된 염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하였다.

잔사를 메르크실리카겔(0.04×0.06mm)의 컬럼(직경 6cm, 높이 30cm)상에서 크로마토 그라피하였다. 씨크로헥산과 초산에틸의 50 : 50(용량부) 혼합물(3.8ℓ)와 25 : 75(용량부)혼합물로 용출하고 120cc부분을 수집하였다. 40-69부분을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(3.4g)을 갈색거품형태로 수집하고 다음 공정으로 사용하였다.

염화메틸렌(25cc)와 디메틸아세트아미드(1.31cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(3.37g)을 교반하며 30분간 -8℃에서 3염화인(0.58cc)로 처리하였다.

혼합물을 염화메틸렌(75cc)로 희석하고 본 화합물을 반포화된 나트륨바이탄산염용액(2×50cc)와 물(2×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축건고하였다.잔사를 메르크실리카겔(0.01-0.06mm)의 컬럼(직경 4cm, 높이 20cm)상에서 크로마토그라피하였다. 40kPa압하에 시크로헥산과 초산에틸의 50 : 50(용량부) 혼합물(1.8ℓ)로 용출하고 60cc부분을 수집하였따. 부분 16-24를 증발건고하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.1g)을 크림색거품을 형태로 얻었다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^_1) 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755 및 705.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, δ의 ppm, J의 Hz) : 3.31(s, 6H,

) : 3.65와 3.91(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.83(s, 3H, =NOCH₃) : 4.48(d, J=6, 2H,

) : 4.70(t, J=6,

) : 5.23(d, J=4, H₆) : 5.78(dd, J=4 및 9, H₇) : 6.74(s, 티아졸의 H) : 6.95(s,

) : 7.02와 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 8.79(s, -NH-) : 9.60(d, J=9, -NHCO-) :

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.06g)의 포름산(42cc)용액을 50℃에서 30분간 가열하였다. 그후 30℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)하에 농축건고하고 잔사를 아세톤(100cc)에서 취하고 혼합물을 다시 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하였다.

상기 공정을 4번 반복하였다.

수득된 황색고체를 환류하며 아세톤(30cc)로 처리하고 혼합물을 냉각여과하였다.

생성물을 건조한 후 7-[2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.43g)을 황색분말의 형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3350, 1780,, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040 및 940.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CF₃CO₂D, ppm의 δ, J의 Hz)) : 3.61(s, 6H,

) : 3.92(s 넓음, 2H, -SCH₂-) : 4.31(s, 3H, =NCCH₃) : 4.73(d, J=6, 2H,

) : 5.0(t, J=6,1H,

) ; 5.38(d,J=4, H₆) : 6.05(dd, J=4와 9, H₇) : 7.16와 7.88(2d, J=16, -CH=CH-) : 7.50(s, 티아졸의 H).

1-(2,2-디메톡시에틸)-5-메르캅토-테트라졸의 나트륨용액을 다음 방법으로 제조수 할 있다. 95% 에탄올(1,680cc)에서의 나트륨아자이드(65g)의 용액을 환류하여 가열하였다. 95% 에탄올(320cc)에서의 2,2-디메톡시에틸이소티오시아네이트(147.2g)의 용액을 1시간 30분동안 교반하며 적가하고 혼합물을 12시간동안 환류하며 가열하였다. 20mmHg(2.7kPa)하에 40℃에서 농축건고한후 잔사를 아세톤(600cc)에서 취하고, 혼합물을 여과하고 디메틸에테르(1ℓ)를 가하였다. 결정화반응을 시작하고 추가량의 디에틸에테르(2.5ℓ)를 가하였다. 배치는 24시간동안 20℃에서 방치하고 여과하였다. 건조후 1-(2,2-디메톡시에틸)-5-메르캅토-테트라졸의 나트륨염을 수화물(208.2g)형태로 얻었다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3480, 3220, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1025, 790.

[참고 실시예 18]

p-염화톨루엔설포닐(0.65g)을 염화메틸렌(30cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥시에틸)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체)(2.4g)(상기처럼 수득됨)에 10분간 적가하였다.

혼합물을 30분간 -15℃에서 교반하고 혼합물을 20℃로 1시간동안 환원하며 혼합물을 염화메틸렌(50cc)로 희석한후 포화나트륨바이탄산염용액(3×50cc)와 물(350cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축 건고하였다.

잔사를 초산에틸(5cc)에 취하고 디이소프로필에테르(500cc)에 가하고 혼합물을 10분간 교반하고 여과건조한후 베이지색분말(1.6g)을 수득하였는데, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐) 7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시아미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔과 옥타-3-엔(E-와 Z-형 혼합물)로 구성되어 있다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1790, 1725, 1690, 1640, 1525, 1495, 1450, 1195, 1195, 1180, 1075, 1005, 950, 755와 705.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.45(s, 3H, -CH₃) : 3.40와 3.55(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.27(dd,J=2와 6,1H,

) : 4.77(dd,J=2와 6, 1H,

) : 5.09(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.94(dd, J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.81(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(s, 1H,

) : 7.07(dd, J=6와 16,1H, -CH=CH₂) : 7.74(d-J=8,2H, 설포닐기의 H) :

염화메틸렌(7cc)에 용해된 85%의 m-크로로페르벤즈인산(0.33g)의 용액을 염화메틸렌(5cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔와 옥타-3-엔(syn이성체, E-와 Z-형)(1.6g)의 -10℃로 용해된 용액에 10분간 적가하였다.

혼합물을 1시간동안 -10℃에서 교반한후 염화메틸렌(30cc)로 희석하고 이 혼합물을 포화나트륨 바이탄산염용액(2×50cc)와 반포화염화나트륨용액(50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과 농축건고 하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(20g)의 컬럼(직경 1cm, 높이 10cm)상에서 크로마토그라피하였다. 염화메틸렌(50cc), 염화메틸렌과 초산에틸의 97 : 3(용량부)혼합물(1ℓ)와 95 : 5(용량부)혼함물(1.5ℓ)의 혼함물로 용출하고 25cc부분을 수집하였다. 부분 14-24를 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.45g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1800, 1725, 1690, 1635, 1520, 1495, 1450, 1195, 1180, 1070, 1050, 1000, 945, 740와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.45(s, 3H, -CH₃) : 3.19와 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 4.27(dd,J=2와 6,1H,

) : 4.62(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 4.76(dd,J=2와 13,1H,

) : 6.20(dd,J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.80(s,1H, 티아졸의 H) : 6.90(s,1H,

) : 6.92와 7.10(2d,J=12,2H, -CH=CH-) : 7.05(dd,J=6 및 13,1H, =NOCH=) : 7.73(d,J=8,2H, -SO₂-기의 오르소위치 H).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-옥소-5-옥사이드-2-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.4g)과 디메틸포름아미드(5cc)와 5-메르캅토-1-메틸-테트라졸(0.1g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15cc)의 혼함물을 4시간동안 60℃로 가열한다.

그다음 이것을 에틸 아세테이트(50cc)에 넣고, 이 유기물을 물(50cc), 0,1N염산수용액(50cc), 반포화소디움 바이카보네이트 용액(50cc) 및 포화 염화나트륨 용액(50cc)로 세척한 후, 황산나트륨상에서 건조시켜 30℃,20mmHg(2.7kPa)에서 여과 농축한다. 잔류물은 메르크 실리카겔(0.06-0.2mm)(50g)컬럼의 크로마토그라피로 분석한다. (컬럼직경 : 1.5cm, 높이 : 15cm).

용적비 90:10인 염화메틸렌과 에틸 아세테이트의 혼함물로 40kPa의 압력하에 용출시켜 25cc를 수집한다.

20℃, 20mmHg(2.Pa)에서 18-42부분을 농축건조시킨다.

이 농축물은 아래 특성을 지닌 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(0.15g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1575, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765와 760.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 3.31와 4.05(2d,J 18,2H, -SCH₂-) : 3.92(s, 3H, -CH₃) : 4.26(dd, J=2와 6,1H) : 6.18(dd, J=2와 6,1H

) : 4.76(dd, J=2와 14,1H

) : 4.67(d, J=4,1H, 6위치에서 H) : 6.18(dd, J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.78(s,3H, 티아졸의 H) : 6.95(s,1H

) : 7.0(d, J=15,1H, -CH=CHS-) : 7.05(dd, J=4와 6,1H, -OCH=) : 7.10(s,1H,/CNH-) : 7.58(d,J=15,1H,-CH=CHS-).

염화메틸렌(31.7cc)과 디메틸아세트아미드(1.22cc)용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-gud)(3g)을 -10℃에서 20분간 3염화인(0.554cc)로 처리하였다. 혼합물을 초산에틸(250cc)에 붓고 이 혼합물을 포화나트륨바이탄산염용액(250cc), 물(250cc)와 포화나트륨바이탄산염용액(250cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과 농축건고 하였다. 생성물을 메르크 실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)상에 고정하고 메르크 실리카겔(0.06-0.2mm)(3.0g)의 컬럼(직경 1.5cm)에서 크로마토그라피하였다. 씨크로헥산과 초산에틸의 80:20(용량부)혼합물(250cc), 70:30(옹량부)혼합물(250cc)와 60:40(용량부)혼합물(250cc)로 용출하고 60cc부분을 수집하였다. 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn이성체, E-형(1.92g)을 크림색거품형태로 수득하였다.

Rf=0.58[실리카겔 크로마토 그라피판, 용출액 : 씨크로헥산과 초산에틸의 50(용량부)혼합물]

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(1.92g), 포름산(15cc)dhk anf(7cc)의 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. 30℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)하에 여과농축건고하였다. 잔여기능을 에탄올(100cc)에서 취하고 용매를 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하여 제거하였다. 이 공정을 두번 반복하였다.

잔사를 에탄올(100cc)에서 취하고 혼합물을 교반하며 환류하에 가열하고 냉각 여과하였다. 건조한후, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.72g)을 황색분말형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3340, 1770, 1680, 1620, 1530와 1380.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MH, DMSO d₆, ppm의 δ,J의 Hz)3.64와 3.89(2d, J=18,2H,-SCH₂-) : 4.0(s,3H,-CH₃) : 4.22(dd,J=2와 6,1H,

) : 4.65(dd,J=2와 14,1H,

) : 5.22(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.82(dd, J=4와 9,1H 7위치에서 H) : 6.75(s,1H, 티아졸의 H) : 3.95(d,J=16,1H, =CH=CHS-) : 6.96(dd, J=6와 14,1H,-OCH=CH₂) : 7.13(d, J=16,1H, =CHS, =CHS-) : 9.83(d,J=9,1H, -CONH-).

[참고실시예 19]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시 카르보닐 아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(E-형(54.3g)(참고실시예 2에서제조됨)와 아세토리트릴(1.4ℓ)에 용해된 수화 p-톨루엔설폰산(30.4g)의 용액을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 잔사를 초산에틸(1ℓ)에서 취하며 이 용액을 반포화나트륨 바이탄산염용액(2×500cc)의 반포화 염화나트륨용액(2×500와)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하였다. 잔사를 에테르(200cc)에서 분쇄하였다.

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4.2.0]옥타-2-엔(E-형(28.13g)을 연갈색분말형태로 수득하였다.

Rf=0.32( : 실리카겔 크로마토그라피판[85 : 15(용량부)의 염화메틸렌과 메탄올과의 혼합물을 사용하여]7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(E-형(1.16g)디메틸포름아미드(35cc), 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오]-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn이성체)(1.67g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35cc)의 혼함물을 질소대기하에 60℃에서 1시간동안 교반하였다. 혼함물을 초산에틸로 희석하고(140cc)용액을 물로 세척한후(3×70cc)황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축건고하였다. 잔사를 염화메틸렌(25cc)에서 취하고 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(5g)을 가하고 이 혼함물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 분말을 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(35g)의 컬럼(직경 2cm)에 넣었다. 계속하여 다음 비율(용량부)의 씨크로 헥산과 초산에틸의 혼함물로 용출하였다. 20 : 80(100cc), 60 : 40(250cc), 40 : 60(500cc), 20 : 80(500cc)와 순수한 초산에틸(500cc) 60cc부분을 수집하였다. 부분 17-26을 20mmHg(2.7kPa)하에 20℃에서 농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형), (0.56g)을 분홍색거품의 형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1)3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935와 750.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.72(s,3H,-CH₃) : 3.28나 4.08(2d,J 18,2H, -SCH₂-) : 4.07(s, 3H, -OCH₃) : 4.60(d, J=4,1H, 6위치에서 H) : 6.16(dd, J=4와 9,1H 7위치에서 H) : 6.71(s,1H, 티아졸의 H) : 6.95(s,1H,

) : 7.07(s,1H,-NHC(C₆H₅)₃) : 7.32와 7.33(2d,J=16,-CH=CH-).

3염화인(0.93cc)를 -8℃에서 교반하며 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(5.11g)과 염화메틸렌(50cc)에서의 디메틸아세트아미드(2.1cc)의 용액에 가하였다.

혼함물을 -8℃에서 1시간동안 교반한후 초산에틸(1ℓ)로 희석하고 이 혼함물을 반포화나트륨바이탄산염용액(2×250cc)과 반포화염화나트륨수용액(2×250cc)에서 세척하고 황산나트륨상에서 건조하며 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축 건고하였다.

씨크로헥산과 초산에틸의 40 : 60(용량부)혼함물(50cc)에 용해된 생성물을 메르크실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)의 컬럼(직경 cm)에서 크로마토그라피하였다. 4kPa압하에 용출하고 125cc부분을 수집하였다. 부분 10-20을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축하여 황색거품형태로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[3-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn이성체 E-형)(2.69g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1)3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940, 755.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.75(s,3H,-CH₃) : 3.60와 3.69(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 4.09(s,3H,-OCH₃) : 5.90(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.93(dd,J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.75(s,1H, 티아졸의 H) : 6.98(s,1H,

) : 7.0(s,1H,-NH-C(C₆H₅)₃: 7.22(d,J=14,1H,-CH=CHS-)

물(14cc)함유 포름산(30cc)에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형(2.37g)의 혼합물을 50℃에서 15분간 교반하였다. 냉각하고 물(16cc)로 희석하고 여과하였다.

여액을 0.05mmHg(0.007kPa)하에 농축건고하고 잔사를 에탄올(3×50cc)에서 취하였다. 혼함물을 매번 증발 건고하였다.

수득된 고체를 에탄올(35cc)에서 50℃때 25분간 교반한후 여과하고 에틸에테르(2×20cc)로 세척하고 건조하였다. 7-[2-)2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.18g)을 황색분말형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3400, 3200, 3100, 2200, 1775, 1675, 1530, 1045와 940.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.74(s,3H,-CH₃) : 3.67와 3.94(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.86(s,3H,-OCH₃) : 5.21(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.80(2d,J=4와 9,1H,7위치에서 H) : 6.75(s,1H, 티아졸의 H) : 7.12와 7.17(2d,J=16,2H,-CH=CHS-) : 7.20(s,2H,-NH₂) : 9.63(d,J=9,1H,-CONH-).

5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오]-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn 이성체)를 다음 방법으로 제조할 수 있다.

N,N'-디씨크로헥실카르보디이미드(4.96g)을 교반하며, 한번에 초산에틸(200cc)에서의 [2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)]-초산(0.88g)과 5-메르캅토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(2.64g)의 4℃로 냉각된 현탁액에 교반하며 가하였다.

현탁액을 4℃에서 4시간동안 교반하고 여과하고 여액을 물(2×200cc), 반포화 나트륨바이탄산염 용액(2×100cc)와 포화염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 200mmHg(2.7kPa)하에 20cc로 여과 농축하였다.

여액을 석유에테르(200cc)로 희석하고 혼합물을 여과하고 예상조생성물로서 황색분말(6.2g)을 수집하였다. 다음 방법으로 정화하였다.

전생성물을 환류하에 씨크로헥산(200cc)로 처리하고 혼함물을 여과하며 여액을 30cc로 농축하고(20℃ 20mmHg, 2.7kPa 하에 농축물을 여과하여 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸리오]-2-메틸-1,3,4-티아디아졸, syn 이성체, (4.5g)을 수집하였다.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.85(s,3H-CH₃) : 4.08(s,3H=NOCH₃) : 6.60(s,1H, 티아졸의 H) : 적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 1695, 1605, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050와 900.

[참고실시예 20]

티오우레아(0.18g)을 에탄올(25cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부틸아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.4g) 테트라하이드로푸란(25cc)와 물(5cc)의 용액에 가하고 용액을 20℃에서 4시간 동안 교반하였다. 감압하에(20mmHg, 2.7kPa) 농축건고하였다.

잔사를 물(10cc)로 분쇄하고 혼합물로 나트륨 바이탄산염용액으로 pH7로 조절하고 침전물을 여과하고 물(5cc)로 세척한 후 건조하였다. 연베이색고체(1.3g)을 수득하고 크로로포름(10cc)에 용해하였다. 수득된 용액을 교반하여 이소프로필에테르(100cc)에 적가하였다. 형성된 불용성물질을 여과하고 테트라하이드로푸란에 재용해하고 형성된 용액을 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 여액을 감압하에(20mmHg 2.7kPa)5cc로 농축하였다. 초산에틸(25cc)를 상기 용액에 가하였다. 형성된 고체를 여과하고 초산에틸(10cc)로 세척하고 건조하였다.

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.9g)을 베이지색고체형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(Br) : 특성밴드위치(cm^-1)3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745와 705.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆ppm의 δ, J의 Hz)) : 2.71(s,3H,-CH₃Het) 3.72와 3.98(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 5.28(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.90(dd,J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 6.80(s,1H, 티아졸의 H) : 6.98(s,1H,

) : 7.05(d,J=16,1H-CH-CHS-) : 7.26(d,J=16,1H,-CH=CHS-) : 7.26(d,J=16,1H,-CH=CHS) : 9.65(d,J=9,1H,-CONH-) : 11.85(S broad, 1H, =NOH).

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(0.3g) 98% 포름산(6cc)에 용해하였다. 증류수를 가하고 혼합물을 60℃에서 15분간 가열하였다. 혼탁한 용액을 냉각하고 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 여액을 감압(20mmHg, 2.7kPa) 하에 증발건고하였다. 에탄올(10cc)를 잔사에 가하고 혼합물을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축 건고하고 이 공정을 두 번 반복하였다. 에탄올(10cc)에 용해된 잔사의 현탁액을 환류하여 가열하고 냉각한 후 생성물을 감압(0.5mmHg, 0.07kpa)하에 여과 건조하였다. 황색고체 형태의 2-카르복시-7-[2-하이드록시 아미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(0.07g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390와 950.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J와 Hz)) : 2.74(s,3H,-CH₃Het) : 3.64와 3.90(2d,J=18,2H, =SCH₂-) : 5.20(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.80(dd,J=4와 9,1H, 7위치에서의 H) : 6.65(s,1H, 티아졸의 H) : 7.80(S, 넓을, 2H,-NH₂) : 7.10와 7.20(2d, J=14,2H,-CH=CH-S-) : 9.46(d,J=9,1H,-CONH-) : 11.28(S 넓음, 1H, =NOH).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-부로모-2-하이드록시-이미노-3-옥소-부틸아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)을 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-(4-부로모-3-옥소-부틸아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아-디아졸-5-일)-디오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(1.8g)을 테트라하이드로푸란(23cc)와 물(4.7cc)의 혼합물에서 10℃에서 현탁하였다. 초산(7.8cc)를 가하고, 혼합물을 얼음으로 0℃로 냉각한 후 물(2.3cc)에 용해된 질산나트륨(0.187g)의 용액을 가하고 반응혼합물을 4시간동안 20℃로 환원하였다. 생성용액을 빙수(150cc)로 희석하였다. 침전을 여과하고 초산에틸(100cc)에 용해하고 유기상을 포화나트륨 바이탄산염용액(2×25cc)와 포화염화나트륨용액(2×25cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압(20mmHg 2.7kPa)하에 여과농축건고하였다. 갈색고체 형태의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-부로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부틸아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.5g)을 수득하였다. 적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)

1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745와 700 양성핵자기공명스펙트럼(350MHz,CDCl₃,ppm의 δ, J의 Hz) 2.76(s,3H,-CH₃Het) : 4.53(s,2H,-COCH₂Br) : 5.12(d,J=4,1H,6위치에서 H) : 5.85(dd,J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 7.01(s,1H,-COOCH) : 9.43(d,J=9,1H,-CONH-) : 16.50(S넓음, 1H,=NOH).

염화메틸렌(3.53cc)에 용해된 부롬(5.79g)에 용액을 염화메틸렌(3.53cc)에 용해된 디케톤(3.04g) 용액에 -30℃에서 35분간 적가하였다. 용액을 등온도에서 30분간 교반하였다. 이 용액의

을 취하고 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐)-8-옥스-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(1.38g)과 초산에틸(20cc)에 용해된 비스-트리메틸실릴-아세트아미드(1.11cc)의 교반된 용액에 -15℃에서 10분간 적가하였다. 그후 물(20cc)을 가하고 유기상을 따라내고 포화염화나트륨용액(3×10cc)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압(200mmHg, 2.7kPa)하에 여과 농축건고하였다. 갈색 고체형태의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-부로모-3-옥소-부틸아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)를 생성하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1540, 1250, 950, 760와 700.

양성핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) 2.75(s,3H,복소환의 -CH₃) : 3.58와 3.84(2d,J=19.2H,-CH₂-) : 3.75(s,2H,-COCH₂CO-) : 4.03(s,2H,-CH₂Br) : 5.04(d,J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.85(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.98(s,1H,

).

7-아미노-2-벤즈하이드릴-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)을 다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다.

P-톨루엔설포닌산 모노하이드레이트(8.43g)의 아세토니트릴(46cc)의 용액을 3분간 35℃에서 아세토니트릴(138cc)의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐 아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체(9.2g)을 현탁액에 가하였다. 혼합물을 균질화하고 38℃에서 40분간 방치하고 나트륨바이탄산염(7.44g)의 물(600cc) 용액에 부었다. 혼합물을 초산에틸(300cc 즉 3×100cc)로 추출하였다.

유기상을 혼합하고 포화나트륨 바이탄산염 용액(100cc) 그후 포화염화나트륨용액(2×100cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 감압(200mmHg, 2.7kPa)하에 여과농축 건고하였다.

갈색고무수지 물질로 7-아미노-2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(6.8g)을 생성하였다. 적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1650, 1500, 1455, 950, 760, 745와 700

양성핵자기공명스펙트럼(80MHz, CDCl₃,ppm의 δ, J의 Hz) 2.72(s,3H,복소환의 -CH₃) : 3.46(S, 넓음, 2H,-SCH₃-) : 4.77(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.00(d,J=4, 1H, 7위치에서 H) : 7.00(s,1H,

) : 7.18(s, 넓음, 2H,-CH=CH-).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)를 다음과 같이 제조할 수 있다.

3염화인(4.7cc)를 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-3차-부톡시-카르보닐 아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(17g)과 디메틸아세트아미다(10.9cc)의 염화메틸렌(170cc)의 용액에 10℃에서 5분동안 가하였다. 혼합물을 동 온도에서 한시간 동안 유지하였다. 0℃에서 초산에틸(2,000cc)로 희석하고 이 혼합물을 포화나트륨 바이탄산염용액(3×20cc)과 포화나트륨용액(250cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조후 감압하에 농축건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.063-0.2mm)(291g)의 컬럼(직경 : 4.5cm, 높이 : 37cm) 상에서 크로마토그라피하고 92.5 : 7.5(용량부)의 염화메틸렌과 초산에틸의 혼합물(3ℓ)로 용출하고 100cc 부분을 수집하였다.

부분 12-29를 감압(20mmHg, 2.7kPa) 하에 증발 건고하여 연황색고체로 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(9.25g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740와 700.

양성핵자기공명스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) 1.50(s,9H,(CH₃)₃C-) : 2.75(s,3H, 복소환의 -CH₃) : 3.68(S 넓음, 2H,-SCH₂-) : 5.03(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.28(d,J=9,1H,-COHN-) : 5.65(dd,J=4와 9,1H, 7위치에서 H) : 7.00(1H, S,

).

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-50일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)를 다음과 같이 제조할 수 있다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(20g), 2-메틸-1,3,4-티아디아졸린-5-티온(4.87g)과 디메틸포름아미드(200cc)에서의 이소프로필에틸아민(5.04cc)의 용액을 2시간동안 60℃로 가열하였다. 혼합물을 빙수(2,000cc)에 붓고 혼합물을 초산에틸(500cc에 이어 2,000cc)로 추출하고 유기상을 혼합하고 포화나트륨 바이탄산염용액(250cc) 증류수(4×250cc)와 포화염화나트륨용액(250cc)으로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 30℃에서 감압(30mmHg, 4kpa)하에 농축건고하여 녹갈색고무수지 물질로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-이성체)(17g)을 수득하였다. 이 물질을 초산에틸(60cc)에 재용해하고 이소프로필에테르(600cc)로 재침전하고 여과건조하였다. 예상생성물은 황색분말 형태로 수득된다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740와 700.

양성핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) 1.50(s,9H,(CH₂)₃C-) : 2.75(s, 3H,-CH₃Het) 3.30와 4.15(2d, J=18.2H,

) : 4.55(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.7-5.9(m,2H,-CONH-와 7위치에서 H) : 6.97(s,1H,

) : 7.53(d,J=16,1H,-CH=CHS-).

[참고실시예 21]

7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티이-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(0.51g)을 물(10cc) 나트륨 바이탄산염(0.63g) 아세톤(7.5cc)의 혼합물에 용해하였다. 용액을 -8℃로 냉각하고 4-브로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부티릴크로라이드, syn 이성체(0.363g)의 아세톤(5cc) 용액을 가하였다. 혼합물을 다시 50분간 교반하고 온도를 -8℃에서 +5℃로 상승하였다. 혼합물을 다시 여과하고 아세톤을 20℃에서 20mmHg(2.7kpa) 하에 농축하고 잔사를 물(50cc)로 희석하고 이 용액을 초산에틸(50cc)로 세척하고 수용액상을 물(100cc)로 희석하고 초산에틸(150cc)를 가하고 혼합물을 4N 염산용액으로 pH2.3으로 산성화하였다. 유기층을 반포화 나트륨 용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kpa)하에 농축건고하였다. 수득된 생성물의 에탄올(5cc) 용액을 20℃에서 티오우레아(0.11g)의 에탄올(5cc)과 물(10cc)의 용액에 가하였다.

혼합물을 20℃에서 35분간 교반하고 pH를 바이탄산나트륨을 가하여 6으로 조절하고 혼합물을 포름산(1cc)을 가하여 산성화하고 20℃에서 20mmHg(2.7kpa)하에 농축건고하고 잔사를 에탄올(3×50cc)에서 취하고 혼합물을 20℃에서 20mmHg 하에 증발건고하였다. 잔사를 환류하에 에탄올(250cc)로 추출하고 혼합물을 여과하고 여액을 20mmHg(2.7kpa)하에 20℃에서 25cc로 농축하고 이 잔사를 5℃에서 15분간 방지하고 다시 여과후 고체를 에탄올(5cc)와 에테르(2×100cc)로 세척하였다.

7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시 이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티이-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.28g)을 황색분말 형태로 수득하였는데, 그 특성을 참고실시예 4의 생성물과 동일하다.

7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티이-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)을 아래와 같은 방법으로 제조할 수 있다.

포름산(105cc)과 물(40cc)의 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[3-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이크로씨[4.2.0]-옥타-2-엔)E-형(3g)을 50℃에서 30분간 처리하였다.

0.05mmHg(0.007kPa)하에 20℃에서 농축건고하고 잔사를 에탄올(2×100cc)에서 취하고 혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하여 수득된 고체를 에탄올(50cc)에서 분쇄하고 여과한 후 디에틸에테르(2℃25cc)로 세척하였다.

7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티이-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)을 포름산염 (1.5g)으로 수득하였다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆의 ppm, J의 Hz) : 3.64와 3.89(2d, J=18, 2H,-SCH₂-) : 4.02(s, 3H, -CH₃) : 5.15(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.97와 7.13(2d,J=16,2H,-CH=CH-) :9.07(d,J=9,1H,-CONH).

7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

아세토니트릴(80cc)에 용해된 2-벤즈하이드졸옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(8g)을 p-톨루엔설폰산수화물(4.9g)으로 상기한 조건하에 처리하였다. 상기 처리 후 연갈색 고체로 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(5.7g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1775, 1710, 1495, 1455, 1210, 755와 75.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(13.8g)의 용액을 염화메틸렌(250cc)과 디메틸아세트아미드(7.65g)에서 3부롬화인(11.9g)으로 10분간 20℃에서 처리하였다.

혼합물을 포화칼륨바이탄산염용액(250cc)에 격렬히 교반하며 붓고 유기상을 포화염화나트륨용액(100cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축 건고하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)(260g)의 컬럼(직경 : 3cm, 높이 : 32cm)상에서 크로마토그라피하였다.

70 : 30(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(1.5ℓ)로 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 7-14를 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하여 황색분물형태로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(8.5g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730과 700.

4-부로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부티릴크로라이드-sys이성체를 다음 방법으로 제조할 수 있다.

디메틸포름아미드(2방울)을 20℃에서 2-메톡시이미노-3-옥소-부티린산 syn이성체(4.08g)의 디에틸에테르(50cc)용액에 가하고 디에틸에테르(5cc)에 용해된 염화옥살릴(2cc)를 15분간 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 1시간동안 교반하고 디메틸포름아미드(1방울)을 다시 가하고 반응을 15분간 계속하였다.

혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축견고하고 잔사를 석유에테르(2×30cc)에서 취하고 용매를 매번 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 증발하였다. 수득된 2-메톡시이미노-3-옥소-부타노일염화물 syn이성체를 염화메틸(50cc)에 용해하고 에테르에서의 5.4N의 염산용액과 부롬(1.14cc)을 20℃에서 본 용액에 가하였다. 혼합물을 20℃에서 20시간 교반하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축건고하고 주로 4-부로모-2-메톡시이미노-3-옥소-부티릴염화물, syn이성체로 된 갈색기름(5.42g)을 얻었다.

양성자핵자기공명스펙트럼(60MHz,CDCl₃,ppm의 δ,J의 Hz) : 4.25(s,3H,-CH₃-) : 4.32(s, 2H,-CH₂)

2-메톡시이미노-3-옥소-부티린산, syn이성체를 다음 방법으로 제조할 수 있다. 에틸-2-메톡시이미노-3-옥소-부틸레이트 syn이성체(52g)에탄올(300cc)과 1N수산화나트륨용액(330cc)의 혼합물을 15시간동안 환류하에 가열하였다. 혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)압하에 에탄올을 증발하여 농축하고 염화메틸렌(150cc)으로 추출하였다. 수용액상을 활성탄 1g으로 처리하고 여과하고 염화나트륨으로 포화하고 4℃로 냉각한 후 염화메틸렌(200cc)존재하에 2N염산으로 pH로 산성화하였다. 동용매(2×100cc)로 재추출하고 초산에틸(6×200cc)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 200mmHg(2.7kPa)하에 각각 농축건고하였다. 잔사를 혼합하고 4시간동안 이소프로필에테르(80cc)로 처리하고 격렬히 교반하였다. 수득된 결정을 여과건조하고 2-메톡시이미노-3-옥소-부티린산, syn이성체(8,9g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHCl₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 2830, 2300, 1730, 1695, 1370와 1305.

양성자핵자기공명스펙트럼(60MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.48(s, 3H, CH₃CO-) : 4.18(s, 3H, -OCH₃) : 11.2(s,1H,-COOCH).

에틸 2-메톡시이미노-3-옥소-부틸레이트, syn이성체를 R부코트씨 등의 테트라하드론 레터스, 34, 2233(1978)에 따라 제조하였다.

[참고실시예 22]

건조 N,N-디메틸포름아미드(50cc)에서의 N, N-디이소프로필에틸아민의 용액을 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체)(E-형)(5.5g)과 건조 N,N-디메틸포름아미드(150cc)에서의 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(2.08g)의 용액에 60℃에서 15분간 가하였다. 반응혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하고 초산에틸(600cc)로 희석하였다. 유기상을 포함염화나트륨용액(150cc)으로 세척하고 증류수(3×150cc)로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하였다. 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 여과농축건고한 후 잔사를 메르크실리카겔(0.04-0.06,mm)(직경 : 6cm, 높이 : 30cm)상에서 크로마토그라피하고 18 : 35(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(7.5ℓ)로 40kPa하에 용출하였다. 용출물을 약 100cc부분으로 수집하였다. 부분 24-70을 혼합하고 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축건고하였다.

연황색고체로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(3.31g)을 수득하였다.

Rf=0.33[실리카겔크로마토그라피판용출액 : 10 : 90의 씨크로헥산과 초산에틸혼합물]

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3380, 1785, 1715, 1680, 1585, 1520, 1495, 1450, 1050, 940, 755와 740.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.44와 3.60(AB,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.81(mf,2H,-CH₂OH) : 4.00(s,3H, =NOCH₃) : 5.00(d,J=4,1H,6위치에서 H) : 5.90(dd,J=4와 9,1H,7위치에서 H) : 6.70(s,1H, 티아졸의 H) : 6.81(d,J=15,1H,-CHδCH-s-) : 6.90(s,1H,-CH(C₆H₅)₂) : 5.72-7.6(mf, 방향족물, -CONH-, -CH=CHS-, (C₆H₅)₃CNH-).

건조테트라하이드로푸란(250cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(250cc)을 -50℃로 냉각하고 크로로설포닐이소시아네이트(11cc)로 처리하였다. 혼합물을 55분간 -5℃로 올리며 교반하고 포화된 나트륨바이탄산염용액(150cc)과 초산에틸(250cc)를 가하였다. 수용액상을 초산에틸(100cc)로 추출하고 혼합된 유기추출물을 포화염화나트륨용액(2×100cc)로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 후 여과하였다. 40℃에서 감압하에(30mmHg, 4kPa)하에 용매를 증발한 후 건조하여 황색분말로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5, o-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.6g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3350, 2600, 1785, 1720, 1685, 1530, 1490, 1450, 755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆,ppm의 δ,J의 Hz) : 3.30와 3.64(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.84(s,3H,=NOCH₃) : 4.03와 4.11(2t,J=5, 2×2H,

) : 5.24(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.77(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.94(s, 1H,-CH(C₆H₅)₂) : 6.93와 7.02(AB,J=16,2H,-CH=CH-s-) : 7.15-7.60(Mt,25H, 방향족물) : 8.25-8.80(2s,2H,-OCONH₂) : 9.60(d, J=9, 1H,-CONH-C₇) : 12.60(s, 1H, 트리아진의

).

포름산에 용해된 (47cc) 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-(2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.6g)용액을 증류수(20cc)로 희석하고 혼합물을 50℃에서 20분간 가열한 후 증류수(27cc)로 다시 희석하였다. 불용성물질을 여과한 후 여액을 30℃에서 감압(5mmHg, 0.67kPa)하에 농축건고하였다. 잔사를 무수에탄올(50cc)로 분쇄하고 감압하에(30mmHg,4kPa) 40℃에서 증발하였다. 본 공정을 두번이상 반복한 후 잔사를 에탄올(40cc)에서 취하고 여과한 후 에테르로 세척하고(2×50cc) 건조하여 색크림 고체분말로 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-카르바밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(1.5g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3550, 2200, 1770, 1710, 1680, 1050와 940.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆,ppm의 δ,J의 Hz) : 3.62와 3.82(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.86(s,3H,=NOCH₃) : 4.06와 4.15(2t,J=5, 2×2H,

) : 5.21(d, J=9, 1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.50(s 넓음, 2H, -OCONH₂) : 6.75(s,1H, 티아졸의 H) : 6.92와 7.08(2d,J=16,2H,-CH=CH-S-) : 7-7.50(s 넓음, 2H, 티아졸의 -NH₂) : 9.66(d,J=9,1H,-CONH-C₇) : 12.62(s, 1H,

).

[참고실시예 23]

5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-페르하이드로-1, 2, 4-트리아진(7g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(490cc)에 용해된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(18g)의 용액에 65℃에서 가한 후 건조 N,N-디메틸포름아미드(160cc)에 용해된 N,N-디이소프로필에틸아민(2.32g)용액에 10분간 적가 도입하였다. 반응혼합물을 65℃에서 3시간 교반한 후 초산에틸(2ℓ)로 희석하고 증류수(4×500cc)로 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 40℃에서 감압(35mmHg, 4.7kPa)하에 농축하였다.

잔사를 메르크실리카겔(0.2-0.04mm)(직경 : 4cm)(200g)에서 크로마토그라피하고 20 : 80(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출하고 약 250cc부분을 수집하였다. 부분 6-41을 40℃에서 감압(35mmHg, 4.7kPa)하에 농축건고하여 연갈색분말로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(17.16g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1800, 1720, 1685, 1525, 1495, 1450, 1045, 945, 755와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ,J의 Hz) : 3.60와 4.28(2d,J =17.5, 2×1H,-s(O)CH₂-) : 3.57와 3.88(2Mt, 2×2H,

) : 3.84(s,3H,=NOCH₃) : 5.04(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.84(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.77(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.96(s, 1H, -CH(C₆H₅)₂) : 6.96와 7.09(AB, J=16,2×1H, -CH=CH-s-) : 7.15-7.60(Mt,25H, 방향족물) : 8.72(s, 1H,

트리에틸아민(0.38cc)와 4-N,N-디메틸아미노-피리딘(0.05g)을 염화메틸렌(10cc)에서의 무수포름산(4.9밀리몰)의 용액에 이어(G.A. 올라씨등의., Angew. Chem. 91 649 (1979)에 따라 제조됨).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시-이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn이성체, E형)(2.5g)의 건조테트라하이드로푸란(100cc)의 용액에 가하고 -10℃로 냉각하였다.

반응혼합물을 20℃에서 30시간동안 교반하고 여과한 후 초산에틸(450cc)로 희석하고 0.2N염산(50cc)증류수(100cc) 포화나트륨 바이탄산염용액(100cc)과 포화염화나트륨용액(100cc)으로 연속적으로 세척하였다.

유기상을 황산마그네슘상에서 건조하고 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 여과농축하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5, 6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형(2.7g)을 갈색분말의 형태로 수득하였다.

Rf=0.68[실리카겔크로마터그라피판 : 용출액 : 80 : 20(용량부) 에틸아세테이트와 메탄올의 혼합물]

상기 수득된 조생성물(3.35g)을 건조염화메틸(50cc)에 용해하였다.

N, N-디메틸아세트아미드(1.42cc)를 가하고 혼합물을 -10℃로 냉각한 후 3염화인(0.67cc)를 도입하였다. 반응혼합물 -10℃에서 1시간동안 교반하고 N, N-디메틸아세트아미드(0.2cc)와 3염화인(0.1cc)로 처리하였다. -10℃에서 20분 후 반응혼합물을 초산에틸(500cc)로 희석하고 나트륨바이탄산염용액(150cc)로 희석하였다.

유기상을 따라내고 증류수(2×50cc)와 포화염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 황산마그네슘에서 건조하고 여과하였다. 40℃에서 감압(35mmHg,4.7kPa)하에 증발하고 메르크실리카겔(0.063-0.04mm)의 컬럼(직경 5cm, 높이 30cm)상에서 크로마토그라피하고 40kPa 압하에 씨크로헥산과 초산에틸의 40 : 60(용량부)혼합물로 용출하고 약 50cc부분을 수집하였다. 부분 38-76을 40℃에서 감압(35mmHg, 4.7kPa)하에 증발건고하여 연황색분말로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포밀옥시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-(2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(1.3g)을 수득하였다.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm의 δ,J의 Hz) : 3.65와 3.88(AB,J=18,2H,-SCH₂) : 3.84(s,3H,=NOCH₃) : 4.10와 4.32(2t,J=5,2×2H,

) : 5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) 5.75(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(s, 1H, -CH(C₆H₅)₂: 6.93와 7.02(AB, J=16,2H, -CH=CH-S-) : 7.1-7.5(Mt,25H, 방향족물) : 8.80(s, 넓음, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 9.60(d,J=9, 1H, -CONH-C₇) : 12.60(s, 넓음, 1H,

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포밀옥시 에틸)-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-톡아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.25g)의 포름산15cc)용액을 증류수(4cc)로 희석하고 50℃에서 25분간 가열하고 추가 증류수(12cc)로 희석하였다. 불용성물질을 여과한 후 여액을 30℃에서 감압(5mmHg, 0.67kPa)하에 농축하였다. 잔사를 에탄올(500cc)에 분쇄하고 40℃에서 감압(35mmHg, 4.7kPa)하에 증발하였다. 상기 반응을 4번 반복후 고체잔사를 에탄올(20cc)에서 취하고 여과하고 디이소프로필에테르(2×25cc)로 세척하고 건조하였다. 생성물을 순수한 포름산(10cc)에 용해하고 용액을 45℃에서 1시간 30분동안 가열한 후 40℃에서 감압(5mmHg, 0.67kPa)하에서 농축건고하였다. 잔사를 무수에탄올(30cc)에서 분쇄하고 이를 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 증발하고 이 공정을 두번 더 반복하여 황색분말로서 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-{5,6-디옥소-4-(2-포밀옥시에틸)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이세성, E-형)(0.54g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 3200, 2200, 1775, 1710, 1680, 1530, 1040와 945.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ,J의 Hz) : 3.62와 3.82(AB,J=18,2H,-SCH₂-) : 3.84(s,3H,=NOCH₃) : 4.15 ｜4.32(2t, J=5, 2×2H,-NCH₂CH₂-OCOH) : 5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.89와 7.10(2d, J=16,2H,-CH=CH-S-) : 7.16(s, 넓음, 2H, -NH₂) : 8.18(s, 1H, HCOO-) : 9.59(d, J=9, 1H,-CONH-C₇) 12.60(s, 넓음, 1H,

[참고 실시예 24]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-하이드록시 에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.05g)(참고 실시예 2에서 제조됨)의 건조테트라하이드로푸란(25cc)의 용액에 22℃에서 나트륨 바이탄산염(0.64g)을 가한후 건조테트라하이드로푸란(5cc)의 무수초산 용액(0.4cc)를 15분간 적가하였다. 건조테트라하이드로푸란(1cc)에 용해된 4-디메틸아미노피리딘(0.05g)을 가하고 반응 혼합물을 25℃에서 10분간 교반하였다. 증류수(50cc)와 초산에틸(120cc)를 희석하였다. 유기상을 따라내고 5N 염산(80cc) 포화나트륨 바이탄산염용액(80cc)와 포화염화나트륨용액(100cc)로 계속하여 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조여과한후 용액을 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축건고하였다. 조생성물(2.05g)을 황색분말 형태로 수득하였다.

상기처럼 수득된 조생성물(2.5g)을 메르크실리카(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경 4cm, 높이 30cm)상에서 크로마토그라피하고 씨크로헥산과 초산에틸의 40 : 60(용량부) 혼합물(3ℓ)로 40kPa 압하에 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 11-26을 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축건고하여 연황색 거품으로 3-{2-(4-(2-아세토에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.84g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400, 2820, 1790, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760와 740.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.97(s, 3H, CH₃CO₂-) : 3.63와 3.88(AB, J=18, 2H,-SCH₂-) : 3.83(s, 3H, =NOCH₃) : 4.06(t, J=5, 2H,

) : 4.23(t, J=5, 2H,

) : 5.21(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.76(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-) : 6.93(s, 1H,-CH(C₆H₅)₂) : 7.0(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-) : 7.2-7.5(mt, 25H,방향족물) : 9.60(s, J=9, 1H,-CONH-) : 12.58(s, 넓음, 1H,

3-{2-[4-(2-아세토 에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[2. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.8g)을 포름산(40cc)에서 용해하였다. 증류수(15cc)를 부가한 후 반응혼합물 60℃에서 30분간 가열하고 여과한 후 40℃에서 감압(5mmHg, 0.67kPa)하에서 건고하였다. 잔사를 에탄올(50cc)에서 분쇄하고 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축하였다. 이 반응을 두번더 반복하였다. 잔사를 끓는 에탄올(150cc)에 용해하고 고온 용액을 여과한 후 여액을 냉각하고 5℃에서 2일간 방치하였다. 고체를 여과하고 디에틸 에테르(20cc)로 세척한 후 건조하여 연황색분말로서 3-{2-[4-(2-아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진]-3-일)-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.65g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590, 1535, 1375, 1210, 1040와 950.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 2.0(s, 3H, CH₃CO₂-) : 3.63와 3.82(AB, J=18, 2H,-SCH₂-) : 3.85(s, 3H, =NOCH₃) : 4.08(t, J=5, 2H,

) : 4.25(t, J=5, 2H,

) : 5.20(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.78(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.73(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.90(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-) : 7.12(d, J=16, 1H,-CH=CHS) : 7.18(s, 넓음, 2H,-NH₂) : 9.60(s, J=9, 1H,-CONH-C₇) : 12.6(s, 넓음, 1H,

[참고 실시예 25]

N,N-디클로로헥실카르보디이미드(0.72g)의 염화메틸렌용액(20cc)을 5분간 건조 염화메틸렌(30cc)에 용해된 N,N-3차 부톡시카르보닐글리신(1.12g)에 0℃에서 가하였다. 반응혼합물을 0℃와 50℃사이에서 30분간 교반한 후 급히 여과했다. 여액을 건조 테트라하이드로푸란(70cc)의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(3g)(참고 실시예 23에서 제조됨)의 c℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 20℃에서 45분동안 교반하고 초산에틸(500cc)로 희석하고 연속적으로 증류수(200cc) 포화나트륨 바이탄산염용액(1000c) 증류수(100cc)와 포화염화나트륨용액(50cc)으로 세척하였다.

유기상을 황산나트륨상에서 건조하고 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 여과 농축하여 갈색분말로 조 2-벤질하이드릴 옥시카르보닐-3-{2-(2-N-3차-부톡시카르보닐 글리실옥시-에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성질체, E-형)(13.45g)을 수득하였다. 이 조생성물(3.3g)을 건조염화메틸렌(45cc)에 용해 하였다. 용액을 -10℃로 냉각하고 N, N-디메틸아세트아미드(1.24cc)의 그 후 3염화인(0.6cc)으로 처리하였다. -10℃에서 1시간 30분후 반응혼합물을 초산에틸(600cc)로 희석하고 계속하여 포화나트륨바이탄산염(100cc)증류수(2×100cc)의 포화된 염화나트륨용액(2×200cc)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조여과한 후 유기용액을 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축건조하였다. 잔사를 메르크실리카겔(0.04-0.0062mm)의 컬럼(직경 4cm, 높이 30cm)상에서 크로마토그라피하고 40kPa압하에 10 : 90(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(1.5ℓ)로 용출하고 50℃부분을 수집하였다. 부분 7-22를 혼합하고 30℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 농축건고하여 황색분말로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-2-3차-부톡시카르보닐-트리아진-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-세아트 아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성질체, E-형)(1.44g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.36(s, 9H, (CH₃)₃CO-) : 3.25와 3.86(2d, J=18, 1H,-SCH₂-) : 3.65(d, J=9, 2H,-COCH₂NH-) : 3.84(s, 3H, =NOCH₃) : 4.05와 4.26(2t, J=5, 2×2H,

) : 5.23(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.50(d, J=9, 1H,-CH₂NHCO-) : 5.76(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.71(s, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(s, 1H,-CH(C₆H₅)₂) : 6.90와 7(2d, J=16, 2H,-CH=CH-S-) : 7.15-7.5(mt, 25H, 방향족물) : 8.78(s, 넓음, 1H, (C₆H₅)₃CNH-) : 9.60(d, J=9, 1H,-CONH-) : 12.60(s, 1H,

2-벤질하이드릴 옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-2-3차-부톡시카르보닐 글리실옥시-에틸)-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형)(1.5g)의 포름산(15cc)용액을 증류수(4cc)로 희석하고 30분간 50℃로 가열하고 증류수(11cc)로 희석하였다. 불용성물질을 여과한 후 여액을 30℃에서 감압(5mmHg, 0.67kPa)하에 증발건고하였다. 잔사를 건조 에탄올(60cc)로 분쇄하고 40℃에서 감압(30mmHg, 4kPa)하에 증발하였다.

이 공정을 모두 3번 반복한 후 고체잔사를 이소프로필에테르(50cc)에서 취하고 여과하고 에틸에테르(3×20cc)로 세척하고 건조하여 연황색 분말로 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-5, 6-디옥소-4-(2-글리실옥시 에틸)-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.8g)의 포름산염을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3550, 2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530와 1035.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz,DMSOd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.51와 3.62(AB, J=18, 2H,-SCH₂-) : 3.72(mt, 2H,-COCH₂NH₂) : 3.82(s, 3H, -NOCH₃) : 4.12와 4.40(2mt, 2×2H,

) : 5.10(d, J=4, 1H, 6위치에서 H) : 5.67(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.44(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-) : 6.72(s, 1H, 티아졸의 H) : 7.18(s, 넓음, 3H, 티아졸의 -NH₃ ⁺) : 8.12(s, 1H, HCO₂-) : 9.56(d, J=9, 1H,-CONH-C₇).

[참고 실시예 26]

N, N'-디씨로헥실카르보디이미드(0.5g)의 염화메틸렌용액(10cc)을 염화메틸렌(20cc)에서의 N-3차-부톡시카르보닐글리신(0.84g)의 +5℃로 냉각된 용액에 10분동안 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하고 여과한 후 여액을 20분간 3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(2.04g)트리에틸아민(0.34cc)과 디메틸아미노 피리딘(50mg)의 5℃로 냉각된 염화메틸렌용액(100cc)에 적가하였다. 온도를 교반하며 20℃로 상승하고 1시간후에 혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 약 30℃로 농축하였다. 잔사를 초산에틸(70cc)로 희석하고 이 혼합물을 포화나트륨 바이탄산염용액(2×50cc)와 물(3×50cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과농축 건고하였다. 잔사를 테트라하이드로푸란(10cc)에서 취하고 혼합물을 4℃에서 8시간동안 방치하였다. 여과한 후 여액을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축하고 잔사를 디에틸에테르(50cc)에서 분쇄하고 여과건조한 후, 갈색분말로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-7-2-[4-(2-3차-부톡시카르보닐글리실아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(1.72g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1)3380,1800,1710,1690,1590,1515,1495,1450, 1210,1210,1165,1050,1040,945,755와 770.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₂, ppm의 δ,J의 Hz) : 1.35(s,9H, -C(CH₃)₃) : 3.33(m,2H

: 3.54(t, J=5,2H,

) : 3.63(d, J=5,2H,-CCCH₂NH-) : 3.64와 4.3(2d, J=18,2H,-SCH₂-) : 3.86(s,3H, =NOCH₃) : 5.06(d, J=4, 1HH₆) : 5.86(dd,J=4와 9,1H,H₇) : 6.78(s,1H, 티아졸 H) : 6.85-7.12(2d,J=16,2H, -CH=CH-) : 6.97(s,1H,

) : 7.18(s, 1H, 티아졸의 NH) : 8.0(t, J=5,1H, -NCH₂CH₂NH-) : 8.75(s 넓음, 1H, NCH₂CH₂NH-) : 9.3(d, J=9,1H, -CONH-) : 12.6(s, 1H, 트리아진의 -NH).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3차-부톡시카르보닐글리실 아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-2-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0]-옥타-2-엔 (syn 이성체, E-형)(1.65g)의 염화메틸렌(30cc)와 디메틸아세트아미드(0.56cc) 용액을 3염화인으로 -10℃에서 1시간 30분동안 처리하였다.

혼합물을 염화메틸렌(150cc)로 희석하고 반포화나트륨 바이탄산염 용액(2×100cc)과 반포화 염화나트륨 용액(2×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에서 여과 농축건고하였다.

생성물을 메르크실리카겔(0.06-0.2mm(50g)의 컬럼(직경 : 2cm, 높이34cm)상에서 크로마토그라피하였다. 50 : 50(용량부) 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(250cc)과 25 : 75(용량부) 혼합물(500cc) 및 초산에틸(1.5ℓ)로 용출하고 60cc 부분을 수집하였다. 부분 9-24를 농축 건고하고 크림색 거품으로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-3차-부톡시카르보닐글리실아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,45,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)(0.78g)을 생성하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3400,3300,1785,1710,1680,1590,1530,1495,1450,1200,1165,1050,950,755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₂, ppm의 δ,J의 Hz) : 1.38(s,9H, -C(CH₃)₃) : 3.30(m, 2H,

) : 3.45(d, J=5,-CCCH₂NH-) : 3.45와 3.88(2d, J=16,2H,-SCH₂-) : 3.85(t, J=6,2H,

) : 3.85(s,3H, =NOCH₃) : 5.24(d, J=4,H₆) : 5.76(dd, J=4와 9, H₇) : 6.92와 7.00(2d, J=16, CH=CH-) : 6.93(s,

) : 7.79(t, J=5,1H, -CH₂NHCC-) : 8.80(s, 티아졸의 NH-) : 9.59(d, J=9, -CONH-) : 12.53(s, 트리아진의 -NH).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3차-부톡시카르보닐글리실 아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미드]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자바이씨크로 [4.2.0]-옥타-2-엔 (syn 이성체, E-형)(0.73g)의 포름산(15cc)물(15cc)혼합물에서의 용액을 50℃에서 30분간 처리하였다. 50℃에서 0.05mmHg(0.00kPa)하에 농축건고하고 잔사를 에탄올(3×150cc)에서 취하고 혼합물을 각각 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 증발하였다. 그후 고체를 45℃에서 에탄올(25cc)내에서 취하고 혼합물을 30분간 교반한후 냉각 여과건조하여 황색분말로 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-글리실아미노에ㅌ틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형)을 생성하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3700-220,1765,1705,1675,1610,1585,1530,1035와 930.

양자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSd₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.2-3.6(m, 8H,-SCH₂-,

) : 3.85(s,=NOCH₃) : 5.12(d, J=4, H₆) : 5.67(dd, J=4와 9, H₇) : 6.35(d, J=16, =CH=CHS) : 6.73(s, 티아졸 H) 7.15(s 넓음 -NH₂) : 8.2(s, 포메이트 H) : 8.6(m, -CH₂NHCO-) : 9.54(d, J=9, -NHCO-).

3-{2-[4-(2-아미노 에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E-형)을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

아세토니트릴(15cc)에서의 수화 p-톨루엔설폰산(1.14g)의 용액을 40℃에서 10분간 아세토니트릴(45cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3차-부톡시카르보닐-아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라 하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시 이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(3.36g)을 용액을 적가하였다.

혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고 냉각하였다. 반포화나트륨 바이탄산염용액(100cc)를 도입하고 1시간동안 격렬히 교반한 후 여과 건조하여 갈색분말로서 3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(2.73g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3250-2300,1800,1715,1685,1595,1520,1500,1450,1215,1180,1040,945,755와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.08(m,2H,

NH₂) : 3.63와 4.30(2d, J=18,2H,-SCH₂-) : 3.85(s, J=6,2H,

NH₂) : 5.07(d, J=4,H₆) : 5.87(dd, J=4와 9, H₇) : 6.80(s, 티아졸의 H) : 6.95(s,

) : 7.07와 7.13(2d, J=16, CH=CH-) : 9.0(d, J=9, -NHCO-) : 12.62(s 넒음, 트리아진의 -NH).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸 아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-ㅌ;이-1-아자-바이씨크로 [4.2.0]-옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(10.04g), 디메틸포름아미드(200cc), 4(2-3차-부톡시카르보닐-아미노--에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진(3.46g)과 N,N- 디이소프로에틸아민(2.1cc)의 혼합물을 60℃에서 3시간 30분동안 교반하였다.

초산에틸(800cc)로 희석하고 이 혼합물을 반포화 염화나트륨 용액(400cc)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과 농축 건고하였다. 염화메틸렌(50cc)에 용해된 생성물을 메르크실리카겔(0.06-0.2mm)100g)의 컬럼(직경 : 3cm, 높이 30cm) 상에서 크로마토그라피하였다.

50 : 50(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(500cc) 25 : 75(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(500cc) 및 초산에틸만으로 (1.5ℓ)용출하고 125cc 부분을 수집하였다. 부분 9-21를 농축 건고하고 (20mmHg, 2.7kPa, 20℃에서 갈색거품으로서 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3차-부톡시카르보닐글리실 아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐}-2-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0]-옥타-2-엔 (syn 이성체, E형)(7.69g)을 생성하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치 (cm^-1) 3380,1795,1715,1690,1590,1520,1495,1445,1205,1160,1040,940,750와 700.

양성자 핵 자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.36(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 3.30와 4.65(2d, J=18,2H, -SCH₂-)3.38(m, 2H, -CH₂NHCO) : 3.95(m,2H, -CH₂-CH₂NH-) : 4.0(s,3H, CH₃ON=)5.20(d, J=4,H₆) : 6.03(dd, J=4와9, H₇) : 6.70(s, 티아졸 H) : 6.84(d, J=16, -CH=CHS-) : 6.94(s,

) : 11.7(s 넒음, 트리아진의 -NH).

4-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진을 다음 방법으로 제조할 수 있다.

4-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-티오세미카바자이드(9.37g)을 20℃에서 메탄올(40cc)의 나트륨(0.92g) 용액에 가하고 디에틸옥살레이트(5.4g)을 10분간 적가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 가열하였다. 냉각한 후 물(100cc)을 가하고 진한 염산(3cc)을 적가하고 혼합물을 초산에틸(2×100cc)로 추출하고 추출액을 포화염화 나트륨용액(2×50cc)으로 세척한후 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 여과 농축 건고하였다. 잔사를 염화메틸렌(65cc)에서 취하고 결정화 반응을 시작한 후 20℃에서 2시간 동안 방치하고 여과하여 160℃에서 용해되는 백색 결정(4.59g), 4-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-페르하이드로-1,2,4-트리아진을 수득하였다.

적외선 스펙트럼 : (kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) : 3380,3150,1685,1640,1545와 1370.

양성자핵자기공명스펙트럼(80MHz, DMSO d₃, ppm의 δ, J의 Hz)1.45(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 3.32(q, J=5,2H,-CH₂-CH₂NH-) : 4.38(t, J=5,2H, -CH₂-CH₂-NH-) : 6.72(d, J=5,1H, CH₂CH₂NH-)12.3(s 넒음, 1H, 트리아진의 -NH-).

4-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-티오세미카바자이드를다음과 같은 방법으로 제조할 수 있다. 환류하에 1시간 30분간 가열하였다. 용액을 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축하고 잔사를 디에틸에테르(100cc) 존재하에 분쇄하였다 . 결정화반응은 5분내에 시작된다. 반응을 1시간동안 20℃에서 방치하고 생성물을 여과분리하였다. 핑크색 결정(11.3g)의 4-(2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸)-티오세미카바자이드(85℃에서 용해됨)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3450,3350,1700,1620,1545,1510,1390,1370,1250,1225와 1160.

양성자핵자기공명스펙트럼(80MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.48(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 3.45와3.80(2t, J=5,4H, -CH₂CH₂-).

트리에틸아민(15.5cc)을 95% 에탄올(110cc)에서의 2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸아민(17.62g)의 용액에 가하고 디설파이드 탄소(6.65cc)를 10분간 적가하고 온도를 20℃에서 25℃로 유지하였다. 혼합물을 22℃에서 1시간 30분동안 교반하였다. 요오드화 메틸(6.85cc)을 가하고 혼합물을 1시간 30분 동안 22℃에서 교반하였다. 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축 건고하고 잔사를 초산에틸(200cc)에서 취하고 유기상을 물(3×100cc)로 세척하고 황산나트륨에서 건조하고 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축 건고하였다. 황색기름형태로 메틸 N-(2-3차-부톡시카르보닐 아미노-에틸)-디티로카바메이트(23.2g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3440,3370,1700,1505,1430,1380,1370와 945. 양성자핵자기공명스펙트럼(60MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.55(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 2.65(s,3H, -CH₃) : 3.50와 3.80(2t, J=5,4H, -CH₂-CH₂-) : 2-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸아민을 N-3차-부톡시카르보닐-푸탈리미도에틸아민을 하이드라진 분해하여 제조하였다. 하이드라진 수화물(10.8cc)을 에탄올(540cc)에서의 2-N-3차-부톡시카르보닐-푸탈리미도에틸아민(53.7g)의 현탁액에 가하고 혼합물을 환류하에 25분간 가열하였다. 0℃로 냉각한 후 여과하였다.

여액을 감압(20mmHg, 2.7kPa)하에 농축 건고하였다. 결과 황색거품형태의 2-N-3차-부톡시카르보닐아미노-에틸아민(19.6g)을 생성하였다.

적외선 스펙트럼(CHCl₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3460,3380,3320,1700,1585,1500,1390,1370,1160와 490.

양성자핵자기공명스펙트럼(60MHz, CDCl₃, ppm의 δ, J의 Hz) : 1.48(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 2.20(s 넒음, 2H,-NH₂) : 2.80(t, J=5,2H, H₂N-CH₂-CH₂-) : 3.18(t, J=5,2H, H₂NCH₂CH₂-) : 5.50(s 넒음, H, -NHCO-).

[참고 실시예 27]

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(syn 이성체, E형)(2.9g), 테트라하이드로푸란(50cc)와 메톡시아민 하이드로크로라이드(0.49g)의 혼합물을 환류하에 24시간 가열하였다. 30℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 농축 건고하고 생성물을 여과하고 에탄올(2×10cc)로 세척하고 건조하여 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)--1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(syn, E, syn와 안티, E, syn 이성체의 혼합물)을 생성하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특성밴드 위치(cm^-1) 3700-2500, 1785,1715,1685,1585,1550,1495,1450,1050,950,745와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm의 δ, J의 Hz) : 3.35(s, 3H, -CH=N-O-CH₃) 3.70와 3.9(2d, j=18,2H, -SCH₂-) : 3.95(s,3H, =NOCH₃) : 5.30(d, J=4,1H, 6위치에서의 H) : 5.88(dd, J=4와 9,1, 7위치에서의 H) : 6.95와 7.05(2d, J=16,2H, -CH=CH-) : 9.84(d, J=9,1H, -CONH-) : 12.70(s,1H, =NNHCO-나=

).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(syn, E, syn와 안티, E, syn 이성체의 혼합물의 포름산 용액(20cc)과 물(15cc)을 50℃에서 30분간 교반하였다.

45℃에서 0.05mmHg(0.007kPa)하에 농충 건고하고 잔사를 에탄올(40cc)에서 취하고 혼합물을 20℃에서 20mmHg(2.7kPa)하에 증발 건고하고 이 반응을 두번 반복하였다. 수득된 황색고체를 50℃에서 에탄올(20cc)에 분쇄하고 혼합물을 냉각하고 생성물을 여과하여 황색분말형태로 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라하 이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-(syn, syn, E와 syn, 안티, E 이성체의 혼합물)(0.44g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3700-2000,1775,1710,1690,1630,1585,1550,1050와 945.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSO d₆, ppm의 δ, J의 HZ) : 5.24(d, J=4,1H, 6위치에서의 H) : 5180(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서의 H) : 6.95와 6.10(2d, J=16,2H, -CH=CH-) : 9.77(d, J=9,1H, -CONH-) :

[참고실시예 28-58]

유사한 반응으로 본 발명에 따른 생성물을 하기 일반 구조식의 생성물을 제조하는데 사용한다.

상기한 방법으로 실시된 본 발명에 따른 생성물로 일반구조식(XXVI)의 생성물을 제조할 수 있는데 일반구조식(XXI)의 생성물을 제조하는데 사용할 수 있다.

[참고실시예 59]

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(52.4mg)을 피리딘(2cc)에 용해하였다. 용액을 -15℃로 냉각하고 p-톨루엔 설포닐크로라이드(21mg)을 가하였다. 반응혼합물을 -15℃에서 5분간 교반한후 -15℃와 0℃사이에서 1시간동안 교반하였다. 그 후 증류수(50cc)에 부었다. 혼합물을 초산에틸(50cc)로 추출하고 유기상을 0.1N-염산(2×50cc)으로 세척한후 증류수(2×50cc)로 세척하였다. 황산나트륨상에서 건조하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 용매를 여과 증발하였다. Z-와 E-형의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0]옥타-2-엔의 혼합물(66mg)을 오렌지색 거품 형태로 수득하였다. 실리카겔 크로마토그라피판상에서 예비크로마토그라피[용매 : 50 : 50(용량부)의 씨크로 헥산과 초산에틸의 혼합물]를 사용하여 그 형태를 분리하였다. Z-형(10mg) : 적외선스펙트럼(CHBr₂) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1050,1010,와 730.

양성자핵자기공명스펙트럼(350 MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J와 Hz) : 1.49(s, 3H, -CH₃) : 2.44(s, 3H,-CH₃) : 3.36와 4.04(2d, J=19,2H,-SCH-) : 4.44(d,J=4.5,1H,6위치에서의 H) : 5.73(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.81(dd,J=4,5 와 9,1H,7위치에서의 H) : 6.42(d,J=7,1H,-CH=CH-OSO₂-) : 6.46(d, J=7,1H, CH-OSO₂-) : 6.89(s, 1H, -COOCH) : 7.77(d, J=9,2H, 토실의오르토위치에서 H). E-형(40mg) : 적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성흡수대(cm^-1) 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075,935와 745.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz CDCl₃,δ의 ppm, J와 Hz) : 1.48(s, 9H, (CH₃)₃C-) : 2.46(s, 3H, -CH₃) : 3.16와 3.81(2d, J=18,2H,-SCH₂-) : 4.46(d,J=4.5, 1H, 6위치에서의 H) : 5.73(d,J=9, 1H, -CONH-) : 5.8(dd,J=9와 4.5,1H,7위치에서의 H) : 6.83(d,J=13,1H,-CH=CH-OSO₂-) : 6.83(s, 1H, -COOCH) : 7.08(d, J=13,1H, CH-OSO₂-) : 7.73(d,J=9,2H, 토실의 오르토위치에서의 H).

아세토니트릴(150cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0] 옥타-2-엔(E-와 Z-형의 혼합물)(4.06g) (참고실시예 2에 기술된 바로 수득됨)의 용액을 20℃에서 16시간동안 p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(2.28g)과 교반하였다.

혼합물을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 10cc부피로 농축하고 2%나트륨바이탄올염용액(100cc)와 포화염화나트륨수용액(2×150cc)으로 세척한후, 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실-옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 (E-와 Z-형의 혼합물)을 조갈색고체로 얻었다.

티엔-2-일 염화아세틸(0.433g)에 이어 트리에틸아민(0.272g)을 염화메틸렌(40cc)에서의 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실-옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 (E-와 Z-형의 혼합물) (1.56g)의 용애에 가하고 냉각조를 제거하였다. 혼합물을 20℃에서 추가 2시간동안 교반한후 연속적으로 5%나트륨바이탄산염 용액(40cc),1N 염산(40cc)와 물(40cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 감압(20mmHg)하에 20℃에서 여과 농축하였다.

잔사를 50 : 50(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸(30cc)의 혼합물에 용해하고 용애을 메르크실리카겔(0.04-0.06mg)(200g)의 컬럼(직경 5cm, 높이 28cm)상에서 크로마토그라피하였다. 50 : 50(용량부)의씨크로헥산과 초산에틸(3ℓ)의 혼합물로 40kPa감압하에 용출하고 60cc부분을 수집하였다.

부분 9-15를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-디옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 Z-형)(0.60g)을 수득하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3440,1805,1725,1685,1510,1500,1450,1380,1195,1180,1060와 610.

양성자핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J와 Hz) : 2.4(s, 3H, -CH₃) : 3.67와 3.92(2d, J=18,2H,-s-CH₂-) : 3.83위 3.92(2d,J=16,2H,-CH₂CO-) : 4.95(d,J=4.1, 1H, 6위치에서의 H) : 5.92(dd,J=4와 9,1H,7위치에서의 H) : 6.16(d,J=7,1H,-CH=CHOSO₂-) : 6.65(d, J=7,1H, =CHOSO₂-) : 6.86(s,1H -CHOCO-) : 6.96(mt,2H, 티오펜의 3과 4위치에서의 H) : 7.83(d,J=8,2,토 실기의 오르토위치에서의 H) : 8.48(d,J=9,1H,-CONH-).

부분 16-32를 20℃에서 감압(20mmHg)하에 증발하였다. 상기의 같은생성물의 E-형(0.8g)을 수득하였다. 적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3310,1795,1710,1670,1540,1500,1450,1375,1195,1180,1075,745,700,615와 550.

양성자핵 자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J의 Hz) : 2.43(s, 3H, -CH₃) : 3.54와 4.36(2d, J=17.5,2H,-SCH₂-) : 3.83위 3.92(2d,J=14,2H, -CH₂CO-) : 496(d,J=4,1H,6위치에서의 H) : 5.93(dd,J=4와 9,1H,7위치에서의 H) : 6.72(d,J=13,1H,-CH=CHOSO₂-) : 6.91(s,1H,

) : 6.97 (mt,2H, 티오펜의 3과 4위치에서 H) : 7.37(d, 1H, 티오펜의 5위치에서 H) : 7.48(d,J=8,2H, 토실기의 메타위치에서의 H) : 7.84(d,J=8,2H, 토실기의 오르토위치에서의 H) : 8.53(d,J=9,1, CONH-).

a) 3염화인(0.144cc)을 염화메틸렌(10cc)와 디메틸아세트아미드(0.382cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(Z-형)(0.58g)의 -10℃로 냉각된 용액에 가하고 혼합물을 동온도에서 50분간 교반하였다. 초산에틸(150cc)에서 취하고 이 혼합물을 2%나트륨 바이탄산염용액(2×80cc)의 반포화염화나트륨(2×80cc)으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 증발라고 하였다. 잔사를 80 : 20(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물3.5cc)에 용해하고 메르크실리카겔(0.05-0.2cc)(25g)의 컬럼(직경 2.5cm, 높이 20cm)상에서 크로마토그라피하였다. 상기혼합물(200cc)로 용출하였다. 50cc의 제1부분을 버리고 : 150cc의 나머지 부분을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하여 크림색거품형태의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(Z-형)(0.42g)을 수득하였다.

Rf=0.72 : 실리카겔크로마토그라피판 :

용매 : 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합(1 : 4(용량부) 혼합물. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(Z-형)(0.42g)과 3불화초산(10cc)를 4℃에서 30분간 접촉시켰다. 혼합물을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고 하였다. 잔사를 1%나트륨 바이탄산염 요액(150cc)에서 취하고 이 혼합물을 초산 에틸(150cc)로 세척하고 수용애상을 초산에틸(150cc)와 접촉한후 교반하머 1N염산용액으로 pH가 2가되게 산성화하였다.

초산에틸상을 따라내고 포화염화나트륨용액(100cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 디에틸에테르(20cc)에서 분쇄하고 여과건조한후 2-카르복시-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(Z-형)(90mg)을 크림색 분말형태로 수득하였다.

적외선 스펙트럼(kBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400,2700,2200,1775,1715,1670,1520,1375,1190,1180,815,760와 550. 양성자 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆,δ의 ppm, J의 Hz) : 특히 다음의 신호가 관찰되었다. 6.12(d,J=17,-CH=CHOSO₂-)와 6.62(d,J=7, =CHOSO₂-).

b) E-형의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(0.78g)을 출발물질로 사용한 것을 제외한 상기 a)에서 방법에 따라 실리카겔상에서 여과한 후에 수득한 생성물은 크림색분말로서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0]옥타-2-엔 (E-형)(0.60g)이다.

Rf=0.70 실리카겔크로마토그라피판 : 용매 : 1: 4(용량부)의 씨크로 헥산과 초산에틸의 혼합물.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 (E-형)(600g)을 출발물질로 사용한 것을 제외한상기 a)에서와 동일한 방법에 따라, 2-카르복시-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔(E-형)(700mg)을 크림색분말형태로 수득하였다.

적외선스펙트럼(kBr) : 특상밴드위치(cm^-1) 3380,1700,2200,1775,1715,1675,1525,1370,1190,1180,815와 700. 양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, DMSOd₆,δ의 ppm,의 Hz) : 특히, 다음의 신호가 관찰되었다. 2.43(s,3H,-CH₃) : 5.08(d,J=4,1H, 6위치에서의 H) : 5.65 dd,J=4와 9,1H, 7위치에서의 H) : 6.65(d,J=9,1H, -CH=CHOSO₂-) : 7.17(d,J=9, =CHOSO₂-).

[참고실시예 60]

실시예 3의 생성물을 다음 방법으로 사용할 수 있다. 실시예 3의 생성물(10.15g)을 무수피리딘(100cc)에 용해하였다. 용액을 -10℃로 냉각하였다. 염화아세틸(1.57g)+10℃에서 교반하며 15분간 적가하였다. 반응혼합물을 0-13℃에서 3시간동안 교반한 후 30℃에서 감압(10mmHg)하에 농축건고하였다. 잔사를 초산에틸(150cc)와 증류수(100cc)로 희석하였다. 수용액상을 따라내고 초산에틸(150cc)로 추출하였다. 혼합된 유기상을 증류수(100cc), 1N염산수용액(2×100cc)와 증류수(50cc)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 50℃에서 감압(20mmHg)하에 여과농축하였다. 잔사를 염화메틸렌(20cc)에 용해하였다.

실리카겔(0.56-0.2mm(200g)을 수득된 용액에 가하고 용매를 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축하였다. 수득된 분말을 실리카겔(0.56-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경 4.4cm)의 상단에서 넣었다. 90 : 10(용량부) 씨크로헥사과 초산에틸혼합물(500cc)로 용출하였다. 컬럼을 80 : 20(용량부) 씨크로헥산과 초산에틸(3ℓ)로 용출하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 6-14를 혼합하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 오렌지색거품(3.35g)을 수득하였다. 이 거품을 씨크로헥산(75cc)과 초산에틸(13cc)의 혼합물에 용해하였다. 4℃로 냉각한 이 용액을 여과된 결정에 넣고 90 : 10(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(10cc)와 씨크로헥산(10cc)로 세척하고 30℃에서 감압(10mmHg)하에 건조하여 황색결정의 형태로 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-7-3차-부톡시카르보닐아이소-티아-1-아자-바이씨크로 [4.2.0] 옥타-2-엔 (E-형)(2.3g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420,1780,1765,1720,1635,1500,1450,1395,1370,1200와 605.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J의 Hz) : 1.48(s,9H,(CH₃)₃C-) : 2.15(s, 3H, -COCH₃) : 3.57(AB,J=17,2H, -S-CH₂-) : 5.02(d,J=4,1H, 5위치에서 H) : 5.62(dd, J=4와 10,1H, 7위치에서의 H) : 5.75(d, J=10,1H, -CONH-) : 6.95(s,1H, [C₆H₅]₂CH-) : 7.02(d,J=14,1H, -CH=CH-O-) : 7.64(d,J=14,1H, =CH-O-).

모액은 전생성물과 그의 Z-이성체의 혼합물(1.25g)을 황색거품으로 생성하였다. Z-이성체는 상기 생성물을 다시 크로마토그라피하여 단리할 수 있다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J의 Hz) : 1.48(s, 9H, (CH₃)₃C-) : 2.11(s, 3H, -COCH₃) : 3.25와 3.32(AB,J=17,2H, -SCH₂-) : 5.02(d,J=4,1H, 6위치에서 H) : 5.25(d, J=10,1H, -CONH-) : 5.62(dd, J=4와 10,1H, 7위치에서의 H) : 6.01(d,J=7,1H, -CH=CH-C-) : 6.96(s,1H, (C₆H₅)₂CH-) : 7.10(d,J=7,1Hz,=CH-O-).

부분 15-31을 30℃에서 감암(20mmhg)하에 혼합농축건고하여 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-2-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔과 옥타-3-엔(Z와 E형 혼합물)로 구성된 황색거품(3.68g)을 얻었다.

3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(1.65g)(실시예 5에 따라 수득됨). p-톨루엔설폰산모노하이드레이트(1.14g)과 아세토니트릴(500cc)의 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반하였다.

5% 나트륨바이탄산염용액(50cc)에서 취하고 초산에틸(50cc)로 추출하고 유기상을 포화염화나트륨용액(2×200cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 3-(2-아세톡시-비닐)-7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(1.26g)을 적색기름으로 수득하였다.

Rf=0.62[실리카겔크로마토그라피판, 용매, 초산에틸]

티엔-2-일-아세틸염화물(0.63cc)을 트리틸에틸아민(0.71cc)함유 염화메틸렌(40cc)에서의 조 3-(2-아세톡시-비닐)-7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시-카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-3-엔(E-형)(2.3g)의 -10℃로 냉각된 용액에 1회에 가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 염화메틸렌(100cc)로 희석한 후 이 혼합물을 물(20cc), 5% 나트륨바이탄산염용액(20cc), 1N염산(20cc)과 물(40cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다.

생성물을 씨크로헥산과 초산에틸의 50 : 50(용량부) 혼합물(20cc)에 용해하고 용액을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경 2.5cm, 높이 43cm)상에서 크로마토그라피하였다. 동 혼합물의 용매(700cc)로 용출하고 30cc부분을 수집하였다. 부분 6-7을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하여 크림색거품(1.60g)을 얻었다.

이 생성물을 고온초산에틸(2cc)에서 용해하고 용액을 시크로헥산으로 희석하고 결정화하기 위하여 방지하였다. 여과건조 후 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-엔일-아세트아미도)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(0.59g)을 수득하였다.

융점(코플러)=180℃

적외선스펙트럼(CHBr₃) : 특성밴드위치(cm^-1) 3400,3340,1780,1760,1715,1680,1630,1505,1370와 1195.

양성자핵자기공명시스템(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J의 Hz) : 2.15(s,3H,OCCH₃) : 3.45(s, 2H, -SCH₂-) : 3.85(s,2H,-CH₂CO-) : 5(d,J=5,1H, 6위치에서 H) : 5.83(dd, J=9와 5,1H, 7위치에서의 H) : 6.43(d, J=9,1H, -CONH-) : 6.92(s,1H, (C₆H₅)₂CH-) : 6.95-7.05(mt,2H, 티오펜의 3과 4의 위치에서 H) : 7(d,J=13, =CH-O-) : 7.59(d,J=13, =CH-O-).

3불화초산(8cc)와 아니졸(0.83cc)에서의 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(0.78g)의 용액에 +4℃에서 2시간동안 교반하였다. 감압(20mmHg)하에 20℃에서 농축건고한 후, 디에틸에테르(20cc)에서 분쇄하고 여과건조하였다. 조밤색고체(0.48g)을 수득하였다.

생성물을 1% 나트륨바이탄산염용액에 용해하고, 용액을 디에틸에테르(2×20cc)로 세척하고 1N염산용액으로 pH 2로 산성화하고 초산에틸(3×15cc)로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다. 3-(2-아세톡시-비닐)-2-카르복시-8-옥소-카르복시-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미로)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4.2.0]-옥타-2-엔(E-형)(0.18g)을 크림색분말로 수득하였다.

적외선스펙트럼(KBr) : 특성밴드위치(cm^-1) 3320,1775,1760,1670,1640,1530,1370,1200와 700.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃,δ의 ppm, J의 Hz) : 2.18(s,3H, -COCH₃) : 3.65와 3.82(2d,J=18,2H,-SCH₂-) : 5.12(d,J=4,1H,6위치에서의 H) : 5.66(dd, J=4와 9,1H, 7위치에서의 H) : 6.33(d, J=4, 티오펜의 5위치에서의 H) : 6.81(d,J=13,1H, -CH=CH-O-) : 6.94(mt,2H, 티오펜의 3위치 및 4위치에서 H) : 7.68(d,J=13,1H =CH-O-) : 9.12(d,J=9,1H -CONH-).

[참고실시예 61]

실시예 2에서 언급한 조건하에 수득한 갈색거품(63.8g)과 피리딘(180cc)에서의 염화토실(20.5g)에서 출발한 것을 제외한 참고실시예 1에서의 방법에 따라 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[D-α-3차-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥터-2-엔(Z와 E형)을 얻었다.

염화메틸렌(30cc)에서의 m-크로로페르벤조인산(3.66g)의 용액을 교반하며 염화메틸렌(120cc)의 2-벤조하이드릴옥시카르보닐-7-(3차-부톡시카르보닐-D, α-페닐글리실아미노)-8-3-(2-토실옥시-비닐)-3-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(이나 옥타-3-엔)(E와 Z형의 혼합물)(14.3g)의 -5℃로 냉각된 용액에 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 2% 나트륨바이탄산염용액(2×250cc)와 증류수(3×250cc)로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 20℃에서 감압(20mmHg)하에 여과농축건고하였다.

잔사(15g)을 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)에서 고정하고 분말을 80 : 20(영량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 제조된 메르크실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 컬럼상에 넣었다. 계속하여 상기 혼합물(1ℓ)와 60 : 40(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출하고 200cc부분을 수집하였다.

부분 8-12를 감압하에 농축건고하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(3차-부톡시카르보닐-D-α-페닐글리실아미노)-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(E와 Z형의 혼합물)(8.9g)을 수득하였다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : E-형 : 1.48(s, 9H, -C(CH₃)₃) : 2.45(s, 3H, -CH₃) : 3.49와 4.34(2d, J=19, 2H, -SCH₂-) : 4.93{d, J=1H, 6위치에서 H) : 5.37(d, J=8,

) : 5.97(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서 H) : 6.72(d, J=12, 1H, -CH=CHOSO₂-) : 6.91(s, 1H,

) : 8.38(d, J=8, 1H, -CONH) : 7.83(d, J=8, 2H, 오르토 위치에서의 H) : Z-형 : 2.40(s, 3H, -CH₃) : 3.62와 3.85(2d, J=19, 2H, -SCH₂-) : 4.98(d, J=4, 6위치에서의 H) : 5.87(dd, J=4와 9, 7위치에서의 H) : 6.14(d, J=6, 1H, -CH=CHOSO₂-) : 6.64(d, J=6, 1H, =CHOSO₂-)

[참고실시예 62]

에나민(상기한 조건하에)을 산가수분해하여 생성한 생성물(12.9g)을 피리딘(50cc)에 용해하였다. 용액을 -7℃로 냉각하고 메탄설포크라이드(2.4cc)를 교반하며 가하였다 .혼합물을 -10℃에서 1 2/1시간동안 20℃에서 1시간동안 교반하였다. 그후 방수(500cc)에 붓고 침전물을 여과하고 물로(50cc)로 세척한후 초산에틸(250cc)에서 용해하였다. 유기상을 1N염산(2×100cc)와 포화염화나트륨용액(2×100cc) 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 20℃에서 감압(20mmHg)하에 여과농축건고하였다.

잔사를 80 : 20(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물에서 취하고 용액을 메르크실리카렐(0.05-0.2cm)(100g)의 컬럼)직경 2.8cm, 높이 4.2cm)상에서 크로마토그라피하였다. 용액을 전혼합물(3ℓ)로 실시하고 100cc부분을 수집하였다. 부분 9-12을 20℃에서 감압(20mmHg)하에 농축건고하였다.

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-3-(2-메실옥시-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(5.7g)을 E-와 Z-형으로 구성된 황색거품의 형태로 수득하였다.

디에틸에테르(15cc)에서 결정화하여 E-이성체에 상응하는 구조의 황색결정생성물(1.85g)을 수득하였다.

적외선스펙트럼(CH₃)₃C) : 특성밴드위치(cm^-1) 3420, 1790, 1720, 1510, 1380, 1185, 1085와 770.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.47(s, 9H, (CH₃)₃C-) : 3.04(s, 3H, CH₃SO₂-) : 3.48와 3.57(2d, J=17.5, 2H, -S-CH₂-) : 5.02(d, J=5, 1H, 6위치에서의 H) : 5.25(d, J=9, -CONH-) : 5.66(dd, J=5와 9, 1H, 7위치에서의 H) : 6.94(s, 1H,

) : 6.96와 7.04(2d, J=13, 2H, -CH=CH-)

[참고실시예 63]

실시예 1에서처럼 제조된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐-아미도-2-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(E-형)(42g)을 테트라하이드로푸란(770cc), 증류수(391cc)와 순수한 포름산(39.1cc)의 혼합물에 실시예 1의 방법으로 가수분해하였다. 황갈색거품(39.1g)을 수득하고 피리딘(385cc)에 용해하였다. 염화아세탈(6.04cc)를 -10℃로 냉각된 용액에 15분간 적가하였다. 반응혼합물을 -10℃에서 30분간 -10와 +20℃에서 2 2/1시간동안 교반한 후 얼음/물혼합물(3ℓ)에 부었다. 침전물을 여과하고 증류수로 세척하고(2×1ℓ) 염화메틸렌(1050cc)에 재용해하였다. 유기용액을 증류수(1ℓ)와 1N염산(2×200cc)으로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조여과하였다. 용액을 감압(20mmHg, 30℃에서)하에 잔류부피 700cc로 부분농축하였다. 잔사를 -10℃로 냉각하고 건조염화메틸렌(380cc)에서의 m-크로로페르벤조인산(12.8g)의 용액을 20분간 적가하였다.

반응혼합물 0℃에서 40분간 교반한 후 포화나트륨바이탄산염용액(2×200cc)와 증류수(250cc)로 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조한 후 여과하고 용매를 30℃에서 감압(20mmHg)하에 증발하였다. 밤색거품(41.3g)을 메르크실리카(0.05-0.2mm)(200g)상에서 고정하고 메르크실리카(0.05-0.2mm)(400g)으로 장치된 컬럼(5cm 직경)상에 70 : 30(용량부)의 시크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 가하였다. 등혼합물(1.7ℓ)로 세척하고 300cc부분을 수집하였다.

부분 21-29를 여과농축하고 잔사(13.2g)을 여과하고 70 : 30(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(50cc)로 재경정화하였다. 3-(2-아세톡시비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3차-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(E-형)(7.8g)을 백색결정으로 수득하였다. 융점=210℃

Rf=0.38 : 실리카겔 크로마토그라피판 : 용출액 : 50 : 50(용량부) 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물

양성자 핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 1.48(s, 9H, (CH₃)₃C) : 2.15(s, 3H, CH₃2OC-) : 3.24와 3.96(2d, J=19, 2H, -s(O)CH₂-) : 4.53(d, J=4, 1H, 6위치에서의 H) : 5.72(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서의 H) : 5.74(d, J=9, 1H,

) : 6.94(s, 1H, -COOCH) : 7.30(d, J=13, 1H, -CH=CH-OCO-) : 7.60(d, J=13, 1H, -CH=CH-OCC-).

그후 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-3차-부톡시-카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-1-아자-바아씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(E-와 Z-형)을 30-56부분에서 용출하였다.

양성자핵자기공명 스펙트럼(350MHz, CDCl₃δ의 ppm, J의 Hz) : Z의 이성체, 특히 다음의 신호가 관찰되었다. 2.14(s, 3H, CH₃COO)) : 3.41와 4.30(2d, J=21, 2H, -S(O)CH₃-) : 6.95(d, J=10, 1H, -CH=CHOCC-) : 7.56(d, J=10, 1H, -CH=CHOCC-).

[참고실시예 64]

실시예 5의 생성물을 다음처럼 사용할 수 있다.

2-벤조하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세타이미도]-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-1-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(0.833g)의 syn 이성체와 염화메틸렌(16cc)에서 p-톨루엔설포닐 염화물(0.228g)의 용액을 얼음조에서 3℃로 냉각하였다. 염화메틸렌(8cc)에서의 트리틸아민(0.155cc)의 용액 15분간 가하고 혼합물을 3℃에서 20분간 방치하고 온도를 30분간 20℃로 환원하였다. 그후 반응혼합물을 포화나트륨 바이탄산염용액(2×20cc)과 포화염화나트륨 용액(2×20cc)로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하고 30℃에서 감압(20mmHg)하에 여과 농축건고하였다. 잔사를 초산에틸(2cc)에 용해하고 용액을 탈색활성탄의 존재하에 여과하고 이소프로필에테르(15cc)로 회석하고 다시 여과하였다. 침전(0.550g)은 주로 E-형의 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔

핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm)-특성밴드위치 3.37와 3.49(AB, J=19Hz, 2H, -s-CH₂-세펨) : 5.07(d, J=4Hz, 6-위치에서 H) : 5.92(dd, J=4와 9, 1Hz, 7위치에서 H) : 과 E-형의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡아이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이씨크로-[4. 2. 0]-옥타-3-엔

핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm)-특성밴드위치 5.07(s, 1H, 2위치에서의 H) : 5.32(d, J=4Hz, 6-위치에서 H) : 5.68(dd, J=4와 9, Hz, 7-위치에서의 H) : 6.19(s, 1H, 4-위치에서의 H) : 의 syn 이성체 혼합물로 되어 있다.

[참고실시예 65]

2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소-에빌)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(12g)과 테트라하이드로 푸란(80cc)에서의 p-톨루엔 설포닐 염화물(3.14g)의 용액을 -10℃로 냉각한 후 트리에틸아민(2.1cc)으로 처리하였다.

반응혼합물을 초산에틸(500cc)로 희석한 후 10-20℃의 온도에서 2시간 30분간 교반하였다. 생성된 용액을 계속하여 증류수(2×150cc)와 포화된 염화나트륨용액(200cc)으로 세척하고 따라낸 후 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 30℃에서 감압(30mmHg, 4kPa) 하에 농축 건고한 후에 수득된 잔사를 실리카(0.067-0.2mm)의 컬럼(높이 40cm, 직경 4cm)상에서 여과하고 1 : 1(용량부)의 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물로 용출하고 125cc 부분을 수집하였다. 부분 2-7을 혼합하고 30℃에서 감압(30mmHg, 4kPa) 하에 농축하여 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-3-(2-토실옥시-비닐)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(2 : 1의 E형 Z형의 혼합물)로 구성된 오랜지색거품(9g)을 생성하였다. 이 생성물을 건조염화메틸(60cc)에 용해하였다. -10℃로 냉각한 후 85% 메타크로로 페로벤조인산(2.25g)의 염화메틸렌(25cc) 용액을 5분간 가하였다. -10℃에서 30분 후 반응혼합물을 여과하고 여액을 포화나트륨바이탄산염용액(150cc)과 포화염화나트륨용액(100cc)으로 세척하였다. 용매를 40℃에서 감압(60mmHg, 8kPa)하에 증발하고 잔사를 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이 : 40cm, 직경 : 6cm) 상에서 크로마토그라피하고 25 : 75(용량부) 씨크로헥산과 초산에틸의 혼합물(4.5ℓ)로 0.5바 압하에 용출하고 120cc 부분을 수집하였다.

혼합된 부분 21-34를 40℃에서 감압(30mmHg), 4kPa) 하에 증발건고하여 크림색고체로서 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(70 : 30의 E와 Z형의 혼합물)(3.15g)을 생성하였다.

적외선 스펙트럼(CHBr₃) : 특성 밴드위치(cm^-1) 3340, 1790, 1375, 1190, 1175, 1070, 1050와 550

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppmn, J의 Hz) :

a) E-형

2.42(s, 3H, CH₃-) : 2.77와 3.45(2d, J=18, 2H, -SOCH₂-) : 3.50(d, J=12, 1H, 1N, NH) : 3.52(d, J=4, 1H, 6위치에서의 H) : 48(dd, J=4와 12, 1H, 7위치에서의H) : 6.75와 6.90(2d, J=12, 2H, -CH=CH-O-) : 6.88(s, 1H, -CO₂CH) : 7.2-7.60(방향족물).

b)Z-형

2.42(s, 3H, -CH₃) : 3.02와 3.75(2d, J=18, 2H, -SOCH₂-) :3.49(d, J=4, 1H, 6위치에서의 H) : 3.50(d, J=12, 1H,

) : 4,84(dd, J=4와 12, 1H, 7위치에서의 H) : 6.23와 6.31(2d, J=7, 2H, -CH=CH-O-) : 6.85(s, 1H,

) : 7.2-7.60(방향족물).

2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노 비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-앤(23.5g)의 초산에틸(500cc) 용액을 1N 염산(250cc)으로 25℃에서 90분간 교반하였다. 유기상을 따라내고 증류수(3×250cc) 포화나트륨 바이탄산염 용액(100cc)과 반포화된 염화나트륨욕액(250cc)으로 세척한 후 황산나트륨상에서 건조하고 40℃에서 감압(40mmHg) 하에 농축건고하여 오렌지색 거품으로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바아씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(21g)을 얻었다.

양성자핵자기공명스펙트럼(350MHz, CDCl₃, δ의 ppm, J의 Hz) : 2.99(d, J=1H, NH) : 3.07와 3.33(2d, J=18, 2H, -SCH₂-) : 3.50(AB, J=14, 2H, -CH₂CHO) : 4.30(d, J=4, 1H, 6위치에서의 H) : 4.75(dd, J=4와 9, 1H, 7위치에서의 H) : 6.82(s, 1H, -CO₂CH(C₆H₅)₂) : 7.20-7.60(hump, 25H, 방향족물) : 9.46(s, 1H, -CHO).

3차-부톡시-비스-디메틸아미노메탈(10.8cc)를 건조 N-디메틸포름아미드(120cc)에서의 2-벤즈하이드릴옥시 카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(40%)와 옥타-3-엔 이성체(60%) 혼합물의 80℃로 가열된 용액에 대기하에 가하였다. 80℃에서 5분후 반응혼합물을 초산에틸(500cc)에 부었다. 증류수(250cc)를 가하고 혼합물을 교반하고 유기상을 따라내고 증류수(3×250cc0로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조하고 40℃에서 감압(40mmHg)하에 농축하였다.

잔사를 박층 크로마토그라피하여 건사한 결과 불변된 출발물질이 존재함을 밝혀냈다. 생성물을 건조 N, N-디메틸포름아미드(100cc)에 용해하고 용액을 질소대기하에 80℃로 가열하고 3차-부톡시-비스-디메틸아미노메탄(6cc)를 가한 후 반응혼합물을 80℃에서 5분간 유지하였다. 초산에틸(500cc)로 희석한 후 상기처럼 처리하여 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이씨크로[4. 2. 0]-옥타-2-엔(E-형)으로 구성된 오렌지색 거품(24g)을 얻었다.

Claims (1)

1. 하기 일반구조식(IX)의 에나민이나 그 이성체의 혼합물을 가수분해하거나 이어서 분자의 다른 부분에는 영향을 미치지 않게 통상의 방법으로 산화하는 것으로 구성되는 하기 일반구조식(I)의 세파로스포린 유도체의 제조방법.

   

   상기식에서 n은 0이나 1, a) R₁은 Syn이나 anti형의 하기 일반구조식의 라디칼

   

   [R₄는 아미노 보호라디칼이고 R₅는 수소원자, 알킬, 비닐이나 시아노 메틸 라디칼이나 옥심보호기] 또는 벤조하이드릴이나 트리틸라디칼, 하기 일반구조식의 아실라디칼,

   R₆CC-

   [R₆는 수소원자나, 하나나 그 이상의 할로겐원자나 페닐 또는 페녹시라디칼로 임의 치환된 알칼라디칼이나 페닐]하기 일반구조식의 라디칼이나,

   R₇OCO-

   [R₇은 분지비치환 알칼라디칼 또는 할로겐원자와 시아노, 트리알킬실릴, 페닐과 하나나 그 이상의 알콕시, 니트로나 페닐라디칼로 치환된 치환페닐에서 선택되는 하나나 그 이상의 치환체를 갖는 직쇄나 분지쇄의 알칼라디칼, 비닐, 알릴이나 퀴놀릴] 니트로페닐티오라디칼, 또는 R₁NH-는 메틸렌이미노라디칼로 대체되며 여기서 메틸렌라디칼은 디알킬아미노나 임의로 하나나 그 이상의 메톡시나 니트로라디칼로 치환된 페닐기이고, R₂는 하기 일반구조식의 효소로 쉽게 제거할 수 있는 라디칼

   

   [R₈은 알킬이나 씨크로헥실라디칼이고, R₉는 수소원자나 알킬라디칼이다.]이나 메톡시메틸, 3차-부틸벤즈하이드릴, p-니트로벤질이나 p-메톡시벤질중에서 선택한 카르보닐 보호기이며, 또는 b) R₁은 1-8 탄소원자함유 알카노일라디칼, 염소나 브롬원자로 치환된 2-8 탄소원자 함유 알카노일라디칼, 하기 일반구조식의 아실라디칼,

   

   [Q는 H나 메틸이고, Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 푸르-2-일, 푸르-3-일, 피롤-2-일 또는 피롤-3-일이나, 또는 임의로 할로겐원자나 하이드록실, 1-3 탄소원자 함유 알킬이나 1-3 탄소원자 함유 알콕시 라디칼로 최소한 1개는 페닐라디칼의 매타-나 파라-위치에서 치환된 페닐라디칼]

   하기 일반구조식의 아실라디칼,

   Ar-X-CH₂-CO-

   [X는 산소나 황이고 Ar은 상기 정의된 바와 같고, 또는 X는 황이고 Ar은 피리드-4-일이다.]

   하기 일반구조식에 해당되는 아실라디칼,

   

   [실기에서 Ar은 상기 정의된 바와 같고 B는 벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 씨크로펜틸옥시카르보닐, 씨크로헥실옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, 트리틸이나 2, 2, 2-트리크로로에톡시카르보닐기로 보호된 아미노 라디칼, 설포라디칼, 하이드록실라디칼이나 카르복실라디칼[알카노인산이나 알콜91-6 탄소원자함유)로 에스테르화 반응에 의하여 임의로 보호됨]이나 5-아미노 아디필라디칼[여기에서 아미노 기는 알카노일라디칼(1-3 탄소원자 함유하고 염소원자로 임의 치환된)로 보호되고 카르복실기는 벤즈하이드릴, 2, 2, 2-트리크로로에틸, 3차-알킬(4-6탄소원자 함유)이나 니트로 벤질기로 보호됨]이고 또는 R₁NH는 디카르복실산의 환식이미드기로 대체되며, R₂는 4-6 탄소원자함유의 3차-알칼라디칼, 6-7 탄소원자함유 3차-알케닐라디칼, 6-7 탄소원자함유 3차-알키닐라디칼, 벤질, 메톡시벤질, 니트로벤질,2, 2, 2-트리크로로메틸, 벤즈하이드릴, 숙신이미도메틸이나 프탈리미도메틸이고, 상기한 알킬이나 아실의 부분이나 라디칼은 반대로 지칭되어 있지 않는한 1-4 탄소원자함유 직쇄나 분지쇄이며 생성물은 3-옥소에틸-바이씨크로옥트-2-엔이나, 3-옥소에틸-바이씨크로옥트-3-엔이나, 3-옥소에틸리덴-바이씨크로옥탄 형태이거나, 그 이성체의 혼합물이고, R₁₀과 R₁₁은 동일하거나 상이하며 하이드록실, 알콕시, 아미노, 알킬아미노나 디알킬아미노 라디칼로 임의치환된 알킬라디칼이나 페닐라디칼이고 또는 함께 부착된 질소원자와 함께 질소, 산소나 황중에서 선택한 다른 이종원자를 임의로 함유하며 알킬라디칼로 임의 치환된 포화 5-나 6-환의 복소환을 형성하고, 상기 에나민은 바이씨크로옥트-3-엔형이나 바이씨크로옥트-2-엔형을 취하며 바이씨크로옥텐의 3-위치에서 탄소원자상의 치환체는 E나 Z입체이성구조를 나타낸다.