KR840001021B1 - 3-비닐-세팔로스포린유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
[발명의 명칭]
2-비닐-세팔로스포린유도체의 제조방법
[발병의 상세한 설명]
본 발명은 다음 일반식(I)의 신규 3-비닐-세팔로스포린 및 그의 염류의 제조방법에 관한 것이다.
n의 값이 0또는 1인 일반식(I)의 화합물은 n=0인 경우에는 바이사이클로옥트-2-엔 또는 바이사이크로옥트-3-엔(케미칼앱스트랙트 명명벅에 의거)와 형태를 취하고 n=1인 경우에는 바이사이클로옥트-2-엔의 형태를 취하고, 바이사이크로옥텐의 3-위치에서의 탄소원자상의 치환체는 시스-또는 트렌스-입체이성질 형태를 나타내고, 또한
a) [기호 R1은 수소원자, 일반식(Ⅱ)의 반응기, 벤즈히드릴기 또는 트리틸기, 일반시(Ⅲ)의 아실기, 일반기(Ⅳ)의 반응기, 또는 니트로페닐 티오기를 나타내거나, 또는 R1NH가 메틸렌이미노기와 대치되어 이때 메틸렌기가 디알킬아미노 또는 아릴기(이 자체가 선택적으로 1개 또는 다수의 메톡시기 또는 니트로기와 치환된다), 기호 R2는 수소원자, 효소로써 용이하게 제거할 수 있는 일반식(Ⅴ)의 반응기, 또는 메톡시메틸기, 3급-부틸기, 벤즈히드릴기, p-니트로벤질기 또는 p-베톡시벤질기를 나타내거나,
식중, R4는 수소원자이거나, 또는 (3급-브록시카보닐기 2, 2, 2-트리클로로에톡시카보닐기, 클로로아세틸기, 틀리클로로아세틸기, 트리틸기, 벤질기, 디벤질기, 벤질옥시카보닐기, p-니트로벤질옥시카보닐기-p-메톡시벤질옥시카보닐기, 포르밀기, 도는 트리플루오로아세틸기 중에서 선택된) 보호기이며, R5는 수소원자, 알킬기, 비닐기, 시아노 메틸기, 또는(트리틸기, 테트라하이드로피라닐기, 또는 2-메톡시-프로프-2-일과 같은) 보호기를 나타낸다.
[식중, R6는 수소원자, 또는 (1개 또는 다수의 할로겐 원자에 의해 치환되거나 페닐기 또는 페녹시기에 의해 치환된) 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.]
[식중, R7는 가지달린 미치환 알킬기, 도는(할로겐원자, 시아노기, 트리알킬실릴기, 페닐기, 치환된 페닐기[이때의 치환기는 1개 도는 다수의 알콕시기, 니트로기, 또는 피닐기이다], 비닐기, 아킬기, 또는 퀴놀릴기 중에서 선택된) 1개 또는 다수의 치환기를 담지하고 있는 가지달린 혹은 직쇄 알킬기를 나타낸다.]
[식중, R8은 알킬기, 또는 사이클로헥실기를 나타내며, R9는 수소원자, 또는 알킬기를 나타낸다.]
b) 또는 기호 R1은 수소원자, 1-8개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 또는 (염소 또는 브롬원자로 치환되어) 2-8개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 일반식(Ⅵ)의 아실기, 일반식(Ⅶ)의 아실기, 일반식(Ⅷ)에 대응하는 아실기, 또는 [1-2개의 탄소원자를 함유하며 염소원자에 의해 선택적으로 치환된 알카노일기에 의해 아미노기가 선택적으로 보호되어 잇으며, 또한 벤즈 히드릴기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 4-6개의 탄소원자를 함유하는 3급-알킬기, 또는 니트로벤질기게 의해 가르복실기가 보호되어 있는]5-아미노-아디필기를 나타내거나, 또는 RNH가 디카르복실산의 사이클릭 이미드기에 의해 대치되며,
기호 R2는 4-6개의 탄소원자을 함유하는 3급-알킬기, 6-7개의 탄소원자를함유하는 3급-알케닐기, 6-7개의 탄소원자를 함유하는 3급-알키닐기, 벤질기, 메톡시벤질기, 니트로벤질기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기 벤즈히드릴기, 숙신이미도메틸기, 프탈이미도메틸기, 또는 수소원자를 나타내고,
기호 R3는 일반식(Ⅸ) 또는 일반식(Ⅹ)의 반응기를 나타낸다.
[식중, 각각의 Q는 수소원자 또는 메틸기를 나타내며, Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 후르-2-일, 후르-3-일, 피톨-2-일기, 또는 (할로겐원자, 또는 하이드록실기, 1-3개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기, 1-3개의 탄소원자를 함유하고 잇는 알콕시기에 의해 선택적으로 치환되며, 이들 반응기 중에서 최소한 1개의 페닐기의 메타-또는 파라-위치에 위치하고 있는) 페닐기를 나타낸다.]
[식중 X는 산소 또는 화응ㄹ 나타내며, Ar은 상술한 바와 같거나, 혹은 X가 황을 나타내며, Ar은 피리드-4-일을 나타낸다.
[식중,Ar은 상술한 바와 같고, B는 아미노기, (벤질옥시카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 사이클로펜틸옥시카르보닐기, 사이클로헥실옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시 카르보닐기, 트리틸기, 또는 2, 2, 2-트리클클로로-에톡시카르보닐기에 의해) 보호된 아미노기, 설포기, 알칸산 또는 (1-6개의 탄소원자를 함유하고 있는) 알코올로 각각 에스테르화시켜서 선택적으로 보호된 하이드록실 또는 카르복실기를 나타낸다.]
[식중 R'3는 알킬기, 트리플루오로메틸기, 트리클로로메틸기, 도는 치환되지 않았거나 할로겐원자 혹은 알킬기, 니트로기에 의해 치환된 페닐기를 나타내며, R"3는 R'3와 같거나, 혹은 아시메틸기, 2-아실에틸기, 2-아실에틸기, 2-아실프로필기, 알콕시카르보닐메틸기, 2-알콕시카르보닐에틸기, 또는 2-알콕시카르보닐프로필기를 나탄낸다.]
상숭한 바와같은(혹은 앞으로 기술될) 알킬기 또는 아실기는 특별한 설명이 없는 한 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 직쇄 혹은 가지달린 형태의 것을 나타내는 것이다.
또한 바이사이클로옥트-2-엔 및 바이사이크로옥트-3-엔 이성질체의 혼합물 그리고/또는 시스-및 트랜스-이성질체도 본 발명의 범주에 들어간다.
아하의 명세서에서 트랜스-입체 이성질 형태는 E로 표시되어 있고, 시스-입체이성질 형트는 Z로 표시되어 잇다.
또한 일반식(Ⅱ)으 반응기중 -OR5기는 syn-또는 anti-위치에 있을 수 있으며, 이러한 이성질체 또는 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범주에 속하는 것이다.
syn-형태는 일반식(Ⅱa)로 표시되며, anti-형태는(Ⅱb)로 표시된다.
상술한 바와같은 R1의 의미중에서, 다음은 특별히 언급될 필요가 있다. 즉, 2-0메톡시아미노-2-(-트틸리아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-메톡시이미노-2-(2-3급-부톡시카르 보닐아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-트리틸옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸, 2-테트라하이드로피라닐옥시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아셀틸, 트리틸, 포르밀, 아세틸, 클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 페닐아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 3급-부톡시카르보닐, 2-클로로--1, 1-디메틸-에톡시카르보닐, 2, 2, 2-트리클로로-1, 1-디메틸-에톡시카르보닐, 2-(비페릴-4-일)-이소메로폭시카르보닐, 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐, 퀴놀-8-일-옥시카르보닐0-니트로페닐티오, p-니트로페닐티오.
메틸렌이미노기의 예로서는 디메틸아미노메틸렌이미노, 3, 4-디메틸시벤질리데니이미노 및 4-니트로벤질리덴이미노를 들 수 있다.
1. 본 발명에 의하면, {R3와 n은 상술한 바와 같고,a1) R1및 R2는 상기 a)에 정의된 바와 갔으나, 단R1이 수소가 아니거나 또는
b1) R1이 1-8개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 2-8개의 탄소원자를 함유하며 염소 또는 보롬원자에 의해 치횐된 알카노일기, [Q가 수소원자 또는 메틸기를 나타내며 Ar 이 티엔-2-일, 티엔-3-일, 후르-2-일, 후르-3-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일기, 또는 9할로겐원자, 또는 하이드록실기, 1-3개의 탄소원자를 함유학소 있는 알킬기, 1-3개의 탄소원자를 함유하ㅏ고 있는 알콕시기에 의해 선택적으로 치횐되며,
이들 반응기중에서 최소한 1개는 페닐기의 메타-또는 파라-위치에 위치하고 있는) 페닐기를 나타내는] 일반식(Ⅵ)의 아실기, 일반식(Ⅶ)의 아실기, [Ar으 ㄴ상술한 바와 같으며, B는 (벤질옥시카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 사이클로펜틸옥시카르보닐기, 사이클로헥실옥시카르보닐기, 벤즈히드릴옥시카르보닐기, 트리틸기, 도는 2, 2, 2-트리클로롤에톡시카르보닐기에 의해) 보호된 아미노기, 유황기, [알칸산 또는(1-6개의 탄소원자를 함유하고 있는) 알코올로 에스테르화시켜서 선택적으로 보호된] 하이드록실기 또는 카르복실기, 1-3개의 탄소원자를 함유하고 있으며, 또한 벤드히드릴기, 2, 2, 2-트리클로로에틸기, 4-6개으 탄소원자를 함유하는 3급-알킬기, 또는 니트로벤질기에 의해 카르복실기가 보호되어 있는) 5-아미노-아디필기를 나타내거나, 또는 R1NH가 디카르복실산의 사이클릭이미드기에 의해 대치되며, R2는 상기 b)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물 일반식(XI)-일반식(XVI)와 같은 R''3SO3H 또는 R''3COOH의 활성형태의 산을 일반식(XV)의 화합물에, 또는 이 화합물의 이성질체에 작용시키고, 적당한 경우에는 이때 생성된 일산화황을 환원시키며, 또한 필요한 경우에는 일반식(Ⅱ)의 반응기의 아미기로부터 그리고/또는 아ㅣㄴ 및 산기가 유리되어 있는 일반식(I)의 화합물을 얻고자할 경우에 적합하다면서 산기로 부터 보호기를 제거하여서 제조된다.
[식중, R'3및 R''3는 상술한 바와 같으며, Hal은 할로겐원자를 나타낸다.]
[식중, n은 상술한 바와 같으며, 이때 n=0일 경우에는 이 화합물이 3-옥소 에틸-바이사이클로옥트-2엔, 3-옥소에틸-바이사이클로옥트-3-엔, 또는 3-옥소에틸리덴-바이사이클로옥탄의 형태를 취하고, n=1일 경우에는 3-옥소에틸-바이사이클로옥트-2-엔, 또는 3-옥소에틸리덴-바이사이클로옥탄의 형태를 취하며, R1은 상술한 바와 같으나, R4가 수소인 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내지는 않으며, R2는 상술한 바와 같으나 수소는 아니다.]
R1이 일반식(Ⅱ)의 반응기 나타내며 이때 R5가 수소원자인 경우에는 상술한 바와 같은 반응기로서 옥심을 보호하여 주는 것이 필요한데, 이 보호기는 그 이후 다음과 같은 조건하에서 제거된다.
이 반응은 일반적으로 일반식(XVI)의 형태를 갖는 3급 염기의 존재하에 염소화 유기용매(예컨대, 메틸렌클로라이드)내에서, 에스테른(예컨대, 에틸 아세테이트)내에서, 에테르(예컨데, 디옥산 또는 테트라하이드로푸판)내에서, 아미드(예컨데, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 또는 헥사메틸포스포로트리아미드)내에서, 아세토니트릴내에서 또는 메틸피롤리돈내에서,또는 피리딘과 같은 염기성 용매내에서 직접, 또는 알칼리 축합제(예컨대, 알칼리금속 바이카르보네이트, 수산화나트륨, 도는 수산화칼륨)의 존재하에 수용성 윰기매질내에서 -78℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 수행된다.
[식중, X1, Y1및 Z1은 알킬기 또는 페닐기르 나타내며, 또는 선택적으로 이들중 어느 2개는(예컨대, 트리에틸아민 또는 디메틸아닐린의 존재하에) 자신이 부착될 질소와 함께 환(環)을 형성한다.]
적당한 경우에는 이 반응을 질소 존재하에 수행하여도 좋다.
S-산화물으 환원방응은 독일측허출원 2,637,176호에 으해 공지된 조건하에서 수행된다.
적당한 경우에는 일반식(Ⅱ)으 반응기의 아민기로 부터, 그리고 산기로 부터 보호기를 제거하는 공정이 단일단계로 또는 2단계로 수행된다.
이하 몇가지 예를 들어보기로 한다.
1. 아민의 보호기를 제거하는 공정은 다음과같이 이루어진다. 즉, 3급 부토시카르보닐기, 트리틸기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 또는 포르밀기의 경우에는 산 매질내에서 처리한다. 이때 트리플루오르 아세트산을 사용하여 0-20℃와 반응혼합물의 환류온도사이의 온도에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 이러한 조건하에서 일반식(I)의 화합물으 트리플루오로아세테이트, 포름산의 가용매, 메탈설포네이트,혹은 파라-톨루엔설포네이트의 형태로 얻어지게 되며, 분자내의 다른 물질에는 영향을 미치지 않고 그의 염으로부터 아민을 얻어내는 공지되 ㄴ어떠한 방법으로도이러한 아민기로부터 유리될 수 있다. 특이 이 화합물을 이온교환수지와 접촉시키거나 유기염기의 작용에 의하여 이 공정을 수행한다.
2, 2, 2-트리틀로로-엑톡시카르보닐 또는p-니트로베질-옥시카르보닐기의 경우에는, 환원에 의하여(특히 아세트산내에서 아연을 처리하여서) 수행된다.
클로로 아세틸기 또는 트리클로로아세틸기의 경우에는 프랑스특허 제2,243,199호에 기재된 방법을 적용하여서 수행한다.
벤질기디벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기의 경우에는 촉매수소첨가에 의하여 수행된다.
트리플루오로아세틸기의 경우에는 염기성 매질내에서 처리하여수행된다.
2. 카르복실기로부터 보호기를 제거하는 공정은 다음과 같이 이루어진다. 즉, 3급-부틸기, p-메톡시벨질기 혹은 벤즈히드릴기의 경우에는 아미노기로부터 트리틸 보호기를 제거하는 상술한 조건하에서 산매질내에서 처리하여서 수행된다. 벤즈히드릴기의 경우에는 아니솔의 존재하에 공정이 수행된다.
메톡시메틸기의 경웅에는 묽은 산 매질내에서 처리하여서 수행한다. p-니트로벤질기의 경우에는 환원에의하여(특히 아세트산내에서 아연을 처리하거나 가수소 분해하여서) 수행된다.
3. 옥심으로부터 보호기를 제거하는 공정은 다음과 같이 이루어진다. 즉, 트리틸기 또는 테트라하이드로피라닐기의 경우에는 예컨데 트리플루오로아세트산, 수성 혹은 비수성 포름산, 또는 파라톨루엔설폰산으로 가산분해(加酸分解)하여서 수행된다.
2-매톡시-프로프-2-일기의 경우에는 벨기에특허 제875,379에 기재된 방법에 따라 수행된다.
n의 갑이 0인 일반식 (XV)의 화합물은 일반식(XVⅡ)의 엔아민 또는 그의 이성질체의 혼합물을 가수분해 하여서 얻는다.
[식중, R1및 R2는 일반식(XV)의 경우에 정의된 바와 같으며, R10및 R11은 서로 같거나 다른 것으로서(하이드록실기, 알콕시기, 아미노기,알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기에 의해 선택적으로 치환된) 알킬기, 또는 페닐기 혹은 페닐혀애로서, 자신들이 부착될 질소원자와 함께 존재하며, 이때 포화 헤테로사이클릭환을 50-6개의 멤버로구성되는데 이것은 질소, 산소, 황중에서 선택된 또 다른 헤테로-원자를 선택적으로 함유하며 또 알킬기에 의해서 선택적으로 친환된다.
이때 일반식(XVⅡ)의 엔아민은 바이사이클로옥트-2-엔 또는 바이사이클로옥트-3-엔의 형태를 취하며 바이사이클로옥텍의 3-위치에 있는 탄소원자상의 치환기는 시스-또는 트랜스-입체 이성질 형태를 나타낸다.
R10 및 R11이 메틸기를 나타내는 일반식(XVⅡ)의 엔아민은 가수분해되는 것이 바람직하다.
이 공정은 유기산(예컨데, 포름산 또는 아세트산) 또는 무기산(예컨데, 염산 또는 황사녜내에서 용매의 존재하에 또는 용매가 없이 수성 또는 유기매질내에서 -20℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 수행되며, 그후 적당한 경우에는 무기염기9알칼리금속 바이카르보네이트) 또는 유기염기(3급 아민 또는 피리딘)와 함께 이 혼합물을 처리하는 것이 일반적이다.
반응이 유기매질내에서 수행되는 경우의 가수분해는 물을 반응혼합물에 첨가하여서 이루어지는데, 이 반응이 용매의 존재하에 수행되는 경우에는 이 용매가 산 수성사(水性사)에 혼합될 필요가 없으며, 반응이 용매의 존재하에 수행되지 않는 경우에는 이것을 매구 교반시켜서 접촉이 이루어진다.
사용될 수 있는 용매중에서 염소화용매, 에틸 아세테이트, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드 및 알코올류를 열거할 수 있다. 일반식(XV)의 화합물의 제조에 사용하기에 앞서 이 일반식(XV)의 화합물을 정제하는 것이 절대적으로 필요한 것은 아니다.
n의 값이 1인 일반식(XV)의 화합물은 n의 값이 0인 일반식(XV)의 화합물을 톡일특허출월 제2,673,176호에 기재된 방법으로 산화하여서 얻 다.
R10및 R11의 상술한 바와같은(단, 하이드록실기, 아미노기 또는 알킬아미노기에 의해 치환된 알킬기는 제외) 일반식(XVⅡ)의 화합물(XVⅡ)의 화합물을 일반식(XVI)의 세팔로스포린 유도체상에서 작용시켜 얻는다.
[식중, R10및 R11은 상술한 바와 같으며, R12및 R13은 같거나 서로 다른 것으로 일반식(XIX)의 반응기를 나타내거나 또는 R12및 R13중 어느 하나가 X2가 산소또는 황인 일반식(XIX)으 반응기를 나타내고 다른 하나는 일반식(XX)의 아미노기를 나타낼 수 있고, 또는 R12및 R13가 각각 일반식(XX)의 반응기를 나타낸다.]
[식중 X2는 산원자이며, R14는 알킬기 또는 페닐기를 나타낸다.
[식중, R15및 R16은 일반식(XVⅢ)에서의 R10및 R11과 동일하게 정의된다.
[식중, R1및 R2는 일반식(XV)에서 정의돤바와 같으며, 또한 유도체는 3-메틸-바이사이클로옥토-2-엔 또는 3-메틸-바이사이클로옥트-3-엔 또는 3-메틸렌-바이사이클로옥탄의 형트를 취한다.]
이 반응은 디메틸포름 아미드, 헥사메틸포스포로트리아미드, 아세토니트릴, 디메틸아세트아미드, 또는용매의 혼합물(예컨대, 디메틸포름아미드/테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드/디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드/에테르, 또는 디메틸포름아미드/디옥산)과같은 유기용매내의 20℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
반응기(XX)가 -NR10R11과 다른 경우의 일반시(XVⅢ)의 화합물이 선택되었을 때에는 아민 HNR15R116 이 HNR10R11보다 더욱 휘발성이 있도록 이 화합물을 선택하는 것이 바람직하다. R10및 R11이 같거나 서로 다른 것으로서 하이드록시기, 아미노기, 또는 알킬아미노기에 의해 치환된 알킬기르 나타내는 일반식(XVⅡ)의 화합물은 R10및 R11이 알킬기, 바람직하게는 메틸기를 나타내는 일반식(XVⅡ)의 화합물 부터 엔아민 전이서켜서 얻어진다. 이 반응은 일반식(XVⅡ)의 아민을 일반식(XVⅡ)의 화합물상에서 작용시켜서 수행되는데, 이때 사용된 조건을 일반식(XVⅡ)의 화합물을 일반식(XXI)의 유도체 상에서 작용시킬 때의 조건과 유사하다.
[식중, R10 및 R11는 상응하는 의미를 갖는다.
일반식(XVⅢ)의 화합물은 브레데렉(H. Bredereck)과 그의 동료들에 의해 기술된 방법(Chem. Ber. 101,42(1968), Chem. Ber. 101,3058(1968) 및 Chem. Ber. 106,3275(1973) 참조)에 의해 제조된다.
R1이 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내는 경우의 일반식(XXI)의 세팔로스포린 유도체는 일반식(XXIV)의 산 또는 이 산의 반응유도체를 작용시켜서 일반식(XXⅢ)의 화합무로부터 얻어진다.
[식중 R2는 일반식(XV)의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 2중 결합의 위치는 일빈식(XXI)에서 정의된 바와 같다.
[식중, R4및 R5는 상술한 바와 같으나 수소원자를 나타내지는 않는다.]
이때 일반식(XXIV)의 산은 syn-또는 anti-형태 또는 이들 형태의 혼합물로서 존재하며, 일반식(XXI)의 산화합물을 각각 syn-또는 anti-형태 또는 이들 형태의 혼합물로 만들어 준다.
산기가 유리되어 있는 일반식(XXIV)의 화합물의 축합반응은 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 메틴렌클로라이드, 또는 클로로포름과 같은 유기용매내에서 카르보디이미드(예컨데, 디사이클로헥실가르보디이미드), N, N'-카르보닐디이미다졸 또는 -2-에톡시-1-에톡시카르보닐-1, 2-디하이드로-퀴놀린과 같은 축합제의 존재하에 -20℃내지 -40℃의 온도에서 일반식(XXⅢ)의 7-아미노-세팔로스 포린과 함께 수행되는 것이 일반적이다.
일반식(XXIV)의 산의 반응유도체가 사용된 경우에는 무수물, 혼성무수물, 또는 일반식(XXV)의 반응에스테르, 또는 다음 일반식(XXXVⅡ)에서 정으된 티올로-에스테르와 같은 반응 유도체, 또는 예컨대 일반식(XXIV)의 염소산과 같은 산 할라이드를 사용할 수도 있다.
[식중,R4및 R5는 상술한 바와 같으며, Z는 숙신아미도,벤조트리아졸-1-일, 4-니트로페닐,2,4-디니트로페닐,펜타클로페닐,또는 프탈이미도기를 나타낸다.]
무수물, 혼성무수물, 또는 산 할라이드(이들 모두는 원래의 위치에서 제조된것)가 사용된 경우의 축합반응은 에테르(예컨대,테트라이드로 푸란 또는 디옥산), 염소화용매(예컨대, 클로로포름 또는 메틴렌클로라이드),아미노(예컨대, 클로로포름아미드 또는 디메틴아세토아미드), 또는 케톤(예컨대,아세톤) 또는 이를 요매의 혼합물과 같은 불활성 유기용매내에서 에폭사이드(예컨대, 프로필렌옥사이드), 또는 함질소 유기염기[예컨대, 피리딘,디메틴아미노피리딘, N-메틴모르폴린, 또는 트리알킬아민(예컨대, 트리에틴아민)]와 같은 산수용체의 존재하에서, 또는 수성유기매질내에서 나트륨 바이카르보네이트와 같은 알칼리 축합체의 존재하에서 -40℃ 내지 40℃의 온도에서 수행된다. 이때 독일특허출원 제2,840,040호에 기재된 방법에 따라 미리 설립화되어 있는 일반식(XXⅢ)의 세팔로스포린을 사용할 수도 있다. 일반 (XXⅢ)의 반응에 스테르,또는 티올로에스테르가 사용될 경우의 반응은 트리알칼아민(예컨대, 트리에틴아민)의 존재하에 디메틸포름 아미드와 같은 유기용매내에서 0-40℃의 온도에서 수행되는 것이 일반적이다.
R2가 일반식(V)의 반응기를 나타내는 경우의 일반식(XXI)의 ㅣ세팔로스포린 유도체는 분자내의 다른 부분에 영향을 미치지 않고 상으로부터 에스테르를 제조하는 공지된 방법에 의하여 대응하는 산을 에스테르화 시켜서 얻어진다. 일반적으로, 알칼리금속염 또는 일반식(XXⅥ) 또는 일반식(XXⅦ)의 화합물의 3급 아민염은 디메틸포름아미드와 같은 불활성용매내서 0-30℃의 온도에서 일반식(XXⅧ)의 할라이드와 반응한다.
[식중, R1은 일반식(XV)의 화합물에서 정의된 바와 같다.]
[식중, 2중 결합의 위치는 일반식(XXI) 및 일반식(XXⅢ)의 화합물에서 정의된 바와 같으며, 적당한 경우에는 반응기 R1의 아민기를 보호시킬 수 있다.]
[식중, R8및 R9는 상술한 바와 같으며, X는 할로겐우너자를 나타낸다.
일반식(XXVⅢ)의 화합물은 톡일특허출원 제2,350,230호에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
R1및 R2가 상기 a1)에 정의된 바와 같은 [단, R1이 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내는 경우와 R2가 일반식(V)의 반응기를나타내는 경우는 제외] 일반식(XXI)의 화합물의 보호기 R1그리고/또는 R2을, 또는 R2가 상기 a1)에 정의된 바와 같은[단, 일반식 (V)의 반응기를 나타낸는 경우에 제외] 일반식(XXIII)의 호합물의 보호기 R2를 일반식(XXIII), 일반식(XXVI), 또는 일반식(XXII)의 세팔로스포린에 각각 도입하는 공정은 공지된 방법에 의하여 효과적으로 이루어진다.
R1및 R2가 상기 b1)에 정의된 바와 같은 경우의 일반식(XXI)의 세팔로스포린 유도체는 미국특허 4,065,620호에 기재된 방법에 띠ㅏ라 일반식(XXVII)의 7-아미노-세팔로스포린은 아실화하여서 제조된다.
R5가 수소, 알틸, 또는 티리틸인 경우의 일반식(XXIV)의 산은 벨기에 특허 제869,079호에 기재된 방법에 의하여 제조된다.
R5가 시아노메틸기인 경우의 일반식(XXIV)의 산은 톡일특허출원 제2,812,625호에 기재된 방버벵 의하여 제조된다.
R5가 보호기인 경우의 일반식(XXIV)의 산은 R5가 수소인 산의 옥실을 분자의 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법으로 보호하여서 제조된다. 특히, 이러한 보호공정은 트리틸기, 테트라하이드로피란일기, 또는 2-메톡시-프로프-2-일기에 의하여영향을 받는다.
Ⅱ. 본 발명에 의하면, R2, R3및 n이 상술한 바와 같고, R1이 수소를 나타내는 일반식(I)의 화합물은 반응기 R1을 제거하여서 얻어지며, 도는 정당한 경우에는 R1이 상기 a1)에서 정의된 바와 같으나 단 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내지는ㄴ 않거나, 또는 아민기와 산기가 보호되어 있는 5-아미노아 디필기를 나타내거나, 또는 상기 b1)에서 정의된 바와 같은 일반식(Ⅵ) 또는 일반식(Ⅶ)의 반응기를 나타내며 R2는 이에 따라 정의되는 일반식(I)의 화합 로부터 반응기 R1및 R2를 동시에 제거하여서 얻어진다.
보호기 R1의 제거는 분자의 다른 부분에 영향을 미치면 아민기를 유리시키는 공지된 방법에 의해 이루어 진다.
예로써 다음 방법을 언급하기로 한다.
R1이 트리틸기, 벤즈히드릴기, 트리클로로아세틸기, 클로로아세틸기, 3급-부톡시카르보닐기, 트리클로로에톡시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, 또는 p-니트로벤질옥시카르보닐기인 경우에는 일반식(I)의 화합물의 아미노기를 유리시키는 상술한 방법에 의하여 이루어진다. 이때 이방법은 아세토니트릴내에서 p-톨루엔설폰산을 사용하여 0-50℃에서 수행하는 것이 유리하다.
R1이 포름일기, 2-클로로-1, 1-디메틸에톡시카르보닐기, 2-시아노-1, 1-디메틸-에톡시카르보닐기, 3, 5-디메톡시-벤질옥시카르보닐기, 디페닐메톡시카르보닐기, 2-(비페럴-4-일-이소프로폭시카르보닐기, 비닐옥시카르보닐기, 알릴옥시카르보닐기, 퀴놀-8-일-옥시카르보닐기, 0-니트로피닐티오기, 또는 p-니트로피닐티오기를 나타내며, 또한 R1NH가 디메틸아미노메틸렌이미노, 3, 4-디메톡시-벤질리덴이미노기, 또는 4-니트로-벤질리덴이미노기를 나타내는 경우에는 산 매질내에서의 가수분해에 의해 이루어진다.
R1이 2, 2, 2-트리클로로에틸기 또는 2, 2, 2-트리클로로-1, 1-디메틸-에톡시카르보닐기를 나타내는 경우에는 아세트산내에서 처리하여서 이루어진다.
R1이 아세틸기, 벤조일기, 피닐아세틸기, 페녹시아세틸기, 또는 보호된 5-아미노-아디필기를 나타내는 경우에는 벨기에특허 제758,800호에 기재된 방법에 의하여 이루어진다.
R1이 트리메틸실릴에톡시카르보닐기를 나타내는 경우에는 게르라흐(H.Gerlach)가 기술한 방법[Helv_Chin. Acta 60(8), 3039(1977) 참조)에 의해 이루어진다.
R1이 P-나트로벤질옥시카르보닐기를 나타내는 경우에는 백금의 존재하의 가수소분해에 의해 이루어진다.
Ⅲ. 본 발명에 의하면, [R3및 n이 상술한 바와 같으며, R1은 상술한 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내거나 또는 상기 b)에 정의된 바와 같으나 다만 수소는 아니며, R2는 이에 따라 저의되는] 일반식(I)의 화합물은 일반식(XXIX)으로 표시되는 산 또는 이산의 유도체를 [R1이 수소원자인] 일반식(I)의 화합물에 적용시키거나, 적당한 경우에는 이 화합물의 이성질체에 작용시키고, 적당한 경우에는 이후 얻어진 산화물을 환원시켜서, 또한 적당한 경우에는 보호기를 제거함으로써 제조된다.
[식중,R1은 상술한 바와 같다.]
이 공정은 일반식(XXⅢ) 및 일반식(XXⅣ)의 화합물로부터 일반식(XXI)의 화합물을 얻어내는 상술한 방법에 유사하게 수행되거나, 또는 미국특허 제4,065,620호에 기재된 방법에 따라 수행된다.
적당한 겨우에는 산화물의 환원공정 및 아민기로 부터의 또한 산기로 부터의 보호기의 제거공정은 일반식(XⅤ)의 화합물로 부터 일반식(I)의 화합물을 얻어내는 상기 조건하에서 수행된다.
Ⅳ. 본 발명에 의하면, n의 갑이 1일 일반식(I)의 화합물은 n의 값이 0일 일반식(I)의 대응하는 화합물은 산화시켜서 제조한다.
이 산화반응은 분자의 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법에 의해서, 특히 독일특허 2,637,176호에 기재된 방법에 의해서 수행된다.
Ⅴ. [R3및 n이 상술한 바와 같으며,R1은 상기 a)에서 정의된 바와 같고, R2는 일반식(Ⅴ)의 반응기르 나타내는] 일반식(I)의 화합물은 [R2가 수소원자인] 일반식(I)의 대응하는 화합물을 분자의 다른 부분에 악영향을 미치지 않고 산으로부터 에스테르를 제조하는 공지된 방법에 의하여 에스테르화시켜서 얻어진다.
일반적으로, 사용된 공정은 알칼리 금속염 또는 일반식(I)의 화합물의 3급 아민염을 R2가 일반식(Ⅴ)의 반응기를 나타내는 일반식(XXI) 또는 일반식(XXⅢ)의 화합물의 제조에 사용되는 상기 조건하에서 일반식(XXⅧ)의 할라이드에 작용시키는 것이다.
일반식(I)의 신규 화합물은 일반식(XXX)의 3-티오비닐-세팔로스포린을 제조하는 중간체로서 유용하다.
식중,
1) 알킬기,L-2-아미노-2-카르복시-에틸기 및 페닐기
2) 피리드-2-일기, 피리드-3-일기, 또는 피리드-4-일기 및 이들의 N-산화물.
3) 피리미딘-2-일기 (알킬기, 메톡시기, 아미노기 또는 아실아미노기에 의하여) 6-위치에서 치환된 피리다진-3-일기, 그의 산화물, 테트라졸로 [4, 5-b] 피라닫진-6-일기.
4) 다음 a)-e)에 의하여 4-위치에서 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1'2'4-트리아진-3-일기:각가 1-위치에서 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일기또는 2-알콕시카르보닐-1, 2, 4-트리아졸-5-일기.
a) 치환되지 않았거나 알콕시, 알킬티오, 페닐, 포름일, 카르보아밀, 알킬카르보아밀, 디아릴카르보아밀, 아실, 알콕시카르보닐 또는 티아졸리딘-2-일기에 의해 치환된 것으로서 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기에 의해,
b) 알릴기, 2, 3-디하이드록시프로필, 1, 3-디하이드록시프로프-2-일, 2-포름일-2-하이드록시-에틸, 3-포름일옥시-2-하이드록시-프로필, 2, 3-비스-포름일옥시-프로필 또는 1, 3-비스-포름일옥시-프로프-2-일기에 의해.
c) 하이드록실기, 카르보아실옥시기, (아실부분이 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노기에 치환될 수 있는) 아실옥시기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알칼아미노기, 디알킬아미노기, 설포아미노기, 알킬설포닐아미노기, 설파아밀아미노기, (아실부분이 하이드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 또는 디알킬아미노기에 의해 선택적으 치환된) 아실아미노기, 알콕시카르보닐아미노기, 우레요도기, 알킬우레요도기, 또는 디알킬우레용도기에 의해 치환된 것으로서 2-4개의 탄소원자를 함유하고 잇는 알킬기에 의해
d) 다음 일반식(XXXIa), (XXXIb), (XXIc) 중의 하나에 대응하는 반응기에 의해
[식중, alk는 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬렌기ㅡ를 나타내며, X
및 Y
는 동일한 것으로서 탄소원자 또는 항원자를 나타낼때, R
는 알킬기를 나타내거나, 또는 X
와 Y
가 돌일하거나 서로 다른것으로서 산소원자나 황원자를 나타낼 때 R
는 이들과 함께 2-3개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기를 나타낸다.]
e) 알콕시이미노기 또는 하이드록시이미노기에 의해 치환된 것으로서 1-5개의 탄소원자를 함유하고 잇는 알킬기에 의해,
5) 1, 4-디알킬-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기, 1-알킬-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드록-1, 2, 4-트리아진-3-일기. 또는 2-알킬-5, 6-디옥소-1, 2, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기.
6) 알콕시카르보닐기에 의해 3-위치에서 치환된 것이거나 치환되지 않은 1, 3, 4-트리아졸-5-일기, 1,2, 3-트리아졸-5-일기, 똔는 1-알킬-1, 2, 4-트리아졸-5-일기,
7) a. 알킬기, 트리플루오로메틸기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬부분이 2-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 하이드록시알킬티오기, 알킬설포닐기, 하이드록실기, 하이드록시알킬기, 카르복실, 카르복시알킬기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기, 아실아미노기, 또는 아실아미노알킬기, 또는,
b. 알킬기, 또는 알콕시기에 의해 치환딘 1, 2, 4-티아디아졸-5-일기.
6) a. 알킬기, 트리플루오로메틸기, 페닐기, 아미노알킬기, 알킬아미노알킬기, 디알킬아미노알킬기 또는 아실아미노알킬기에 의해 치환되었거나 치환되지 않은 1, 3, 4-옥사디아졸-5-일기, 도는
b. 옥사졸-2-일기 또는 4-알킬-옥사졸-2-일기,
9) 다음 a-e에 의해 1-위치에서 치환되었거나 또는 치환되지 않은 테트라졸-5-일기.
a. 알콕시기, 설포기, 카르복실기, 포름일기, 또는 설파아밀기에 의해 치환되었거나 또는 치환되지 않는 것으로서 1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 알킬기에 의해,
b. 하이드록실기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기, 아실아미노기, 카르복시알킬아미노기, 설파아밀아미노기, 설포아미노기, 유레요도기, 알킬우레요도기, 또는 디아릴우레요도기에 의해 치횐된 것으로서 2-4개의 탄소원자를 함유하는 알킬기에 의해,
c. 하이드록실아미노기 또는 알콕시이미노기에 의해 치환된 것으로서 1-5개의 탄소원자를 함유화고 있는 알킬기에 의해,
d. 페닐기, 2, 3-디하이드록시프로필기, 1, 3-디하이드록시프로프-2-일기, 2-포름일-2하이드록시에틸기, 3-포름일옥시-2-하이드록시-프로필기, 2, 3-비스-포름일옥시-프로필기 똔느 1, 3비스-포름일옥시-프로프-2-일기에 의해.
e. R
가 수소원자 일빈식(XXXIa)의 반응기, 또는 R01이(R5가 수소, 또는 알킬기, 비닐기 또는 시아노 메틸기를 나타내며, R4가 수소원자를 나타내는) 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내며 R0 2는 수소원자 또는 일반식(V)의 반응기를 나타내는 일반식(XXXIa)의 반응기에 의해,
β) 기호 R은 알킬기 또는 페닐 를 나타내며, 기호 R0 1은 상기 b)에서의 R1과 같이 정의되며, 기호 R0 2는 상기 b)에서의 R2와 같이 정의된다.
일반식(XXX)의 화합물중에서 바이사이클로옥렌의 30위치에서의 치환기는 E 또는 Z 입체이성질 형태를 나타내며, 만약 R0 1이 일반식(Ⅱ)이 반응기인 경우에는 이 반응기 syn 도는 anti형태를 나타낸다. 일반식(XXX)의 화합물도 역시 이러한 이성질 형태의 홍합물로서 존재한다.
일반식(XXX)의 화합물은 다음가 같은 공정에 의해 일반식(I)의 화합물로부터 얻어진다.:
(I0) R이 상기
및 β에서 정의된 바와 같으나, 단지 일반식(XXIc)의 치환기를 함유하지는 않는 경우의 일반식(XXX)의 3-티오비닐-세팔로스포린은 일반식(XXXⅡ)의 (도는 이것의 알킬기 금속염 또는 알칼리로 금속염의 ) 티올을 [R1은 상술한 바와 같이 일반식(Ⅱ)의 반응기 며 R2는 이에 상승하는 의미를 갖거나, 또는 R은 상기 b]에서 정의된 바와 같으며 R2는 이에 상응하는 의미를 갖는] 일반식(I)의 세팔로스 포린 유도체 또는 이들 이성질의 혼합물에 작용시키고, 정당한 경우에는 얻어진 산화물을 환원시키며, 보호기를 제거하여서 얻어진다.
R-SH (XXXII)
[식중, R은 상술한 바와 같은 것으로서, R이 포름일기 또는 아실알킬기를 함유하는 일반식(XXX)의 세팔로스포린을 얻으려할 경우에는 일반식(XXXIa) 및 일반식(XXXIb)에서 정의된 바와 같은 아세탈로서 보호되어 있다.]
만약 일반식(XXXII)의 화합물의 반응기 R이 반응을 방해하기 쉬울 경우에는(특히 R이 아미노기, 알킬아미노기, 하이드록실기 또는 카르복실기를 함유하는 경우), 분자내 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 공지된 방법에 의하여 이 기를 보호하여 주는 것이 바람직하다.
아미노기, 알킬아미노기, 또는 카르복실기에 대한 경우의 보호공정은 사술한 조건하에서 효과적으로 이루어 진다.
하이드록실기에 대한 경우의 보호공정은 옥심을 보호하는 경우로서 상술되 ㄴ반응기에 의해 효과적으로 이루어지거나, 또는 2, 3-디하이드록시-프로필기또는 1, 3-디하이드록시-프로프-2-일기를 보호하는 경우에는 사이클릭 아세탈의 형태로서 효과적으로 이루어진다.
R5가 수소원자인 경우에는(상술한 바와 같은 조건하에서) 옥심을 보호하는 겉이 바람직하다.
더욱이, 일반식(XXXII)의 화합물중의 반응기 R이 하이드록실기 똔느 설포기를 함유하는 경우에는 n의 값이 0인 일반식(I)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
이 반응은 일반식(XVI)의 피리딘 또는 3급 유기염기와 같은 염기의 존재하에서 수행되는것이 일반적이다
예를들면, 디이소프로필에틸아민 또는 디에틸페닐아민이 사용된다.
일반식(XXXII)의 티올의 알킬리는 금속염 또는 알킬리금속염이 사용된 경우에는 이러한 염기가 반드시 존재하여야 하는 것은 아니다.
이 반응은 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란 또는 아세토니트릴과 같은 유기용매 또는 상술한 바와 같은 용매의 혼합물중에서 수행되는 것이 유리하다.
만약 물의 존재하에서 적당한 경우에는 상술한 바와가은 용매내에서 알칼리금속 바이카르보네이트의 존재하에서 수행되는 것도 가능하다.
이 반은은 -20℃내지 반혼합물의 하류온도 사이의 온도에서 수행되며, 선택될 온도치는 사용된 티올에 따라 변하게 된다. 마찬가지로, 반응시간도 역시 사용된 티올에 따라 5분-48시간에서 변하게 된다. 적당한 경우에는 이 반응을 질소의 존재하에 수행할 수도 있다.
R1이 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내는 경우의 일반식(I)의 바이사이클로옥트-3-엔을 사용하려고 할때에는 R2가 수소가 아닌 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
보호기가 산화물을 환원하기 전에 또는 후에 R로부터 제거되는가. 그리고 또한 다른 보호기를 제거하기 전에, 혹은 동시에 혹은 후에 R로부터 제거되는가 하는 것은 중요한 일이 아니다. 산화물의 환원과 보호기의 제거는 상술한 방법에 따라 수행된다. 만약 디하이드록시프로필기가 사이클릭 아세탈의 형태로 보호된 경우에는 가산분해(트로플루오로아세트산, 수정 또는 비수성포름산, 또는 p-톨루엔설폰산으로써)하여서 이 보호기를 제거한다.
수성 또는 비수성 포름산이 사용된 경우에는 사이클릭 아세탈 형태로 보호되어 있는 하이드록실기의 유리화는 최소한 부분적으로 대응하는 포룸산 모노에스테르 또는 디에스테르로 유도되어서, 필요에 따라 크로미토그래피에 의하여 분리된다.
R이 포름기 또는 아실알킬기를 함유하고 있는 일반식(XXX)의 혼합물을 얻으려할 경우 일반식(XXXIa) 또는 일반식XXXIb)의 기의 제거는 다음과 같이 이루어진다. 즉, 설폰산(예컨데, 메탄 폰산 또는 p-톨루엔설폰산)의 존재하에, 유기용매(예컨데,아세토니트릴 또는 아세톤)내에서, 선택적으로 물의 존재하에, 그리고 선택적으로 아세톤, 글리옥실산, 밴즈알데히드 또는 피루빈산과 같은 아세탈화 될 수 있는 반응제의 존재하에, 20℃와 반응 혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 이루어지거나, 또는 R이 5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기인 경우에는(바람직하게는 10%미만의 물을 함유하는) 수성포름산의 작용에 의하여, 실리카의 존재하에 또는 실리카가 없이, 또는 상술한 바와 같은 아세탈화될 수 있는 반응제의 존재하에 전이-아세탈화시켜서 이루어진다.
호변체의 형태로 사용된 일반식(XXXⅡ)의 티올은 반응기 R의 의미에 따라 다음 방법중의 한가지에 의하여 제조딘다. 즉, R이 피리드-3-일기인 경우에는 웨스트(H.M. Wuest) 및 세이틸(H.H. Sakal)에 의해 깃ㄹ된 방법(J. Am. Chem. Soc.,73,1210(1951) 참조)에 의해 : R이 피리드-3-1-옥사이드기인 경우에는 블랭크(B. Blank)와 그의 동료들에 의해 기술된 방법[J. Med.Chem. 17,1065(1974)참조]에 의해 : R이 피리드-4-일-1-옥사이드기인 경우에는 존즈(R.A.Y.Jones)와 그의 동료들에 의해 기술된 방법(J.Chem.Soc.,2937(1960) 참조]에 의해 : R이 알킬기, 메톡시기, 또는 아기의 N-산화물 유도체에 의하여 치환된 치리다진-3-일기인 경우에는 벨기에특허 제787,635호에 기재된 방법에 의해 : R이 아미노기,또는 이 기의 N-산화물 유도체에 의해 치환된 피리다진-3-일기인 경우에는 벨기에 특허 제579,291호에 지개된 방법에 의해 : R이 아실아미노기, 또는 이 기의 N-산화물 유도체에 의해 치환된 피리다진-3-일기인 경우에는 쿠마까이(M. Kumagai) 및 반도(M. Baudo)에 의해 기술된 방법[일본하학잡지, 84,995(1963) 참조)]에 의해, 또는 호리(T. Horie) 및 웨다(T. Ueda)에 의해 기술된 방법[Chem.pharm. Bull., 11,114(1963) 참조]에 의해 : R이 테트라졸로[4,5-b] vlflekwls-6-일기인 경우에는 벨기에특허 제804,251호에 기재된 방법에 의해 : R이 다음 a)-e)에서 ㅅㄴ택된 반응기 Rr에 의해 4-위치에서 치환된 5,6-이독소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일기이거나 또는 1-위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1,3,4-트리아졸-5-일기인 경우에는 페슨(M. Pesson) 및 앤토인(M. Autoine)에 의해 기술된 방법[Bull. Soc. chim. France (1970), 1590 참조]에 의해 예컨데 나트륨 에틸레이트, 또는 나트륨 메틸레이트, 또는 칼륨 3급-부틸레이트와 같은 알칼리금속 알코올레이트의 존재하에 알킬 옥살레이트를 일반식(XXXⅢ)의 티오 세미카르브아지드와 반응시켜서 :
RrNH CS NH-NH2(XXXIII)
[식중, Rr은 a)-e)에서 정의된 바와 같다.]
a) 알릴기, 또는 (1-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 것으로서, 알콕티오기, 페닐기, 카르보아밀기, 알킬카르보아밀기, 디알킬카르보아밀기, 아실기, 알콕시카르보닐기 또는 티아졸리딘-2-일기에 의해 선택적으로 치환되) 알킬기.
b) 사이클릭 아세탈의 형태로 선택적으로 치환된 2,3-디하이드록시-프로필기 또는 1,3-디하이드록시-프로프-2-일기,
c) (2-4개의 탄소원자를 함유하고 있는 것으로서, 하이드록실기, 카르보아밀옥시기, 디알킬아미노기, 알킬설피닐기, 알킬설포닐기, 알킬설포닐아미노기, 설파아밀아미노기, 선택적으로 치환되 아실아미노기, 알콕시카르보닐아민기,우레요도기,알킬우레요더기 또는 다알킬울요도기에 의해 자체적으로 치환된)알킬기
d) 일반식(XXXIa) 또는 일반식(XXXIb)의 반응기,
e) 하이드록시이미노알킬기 또는 알콕시이미노알킬기,
일반식(XXX)의 혼합물을 제조하기 위한 화합물을 사용하기 위하여 얻어진 화합물을 정제하는 것(또한 모호기를 유리시키는 것)이 반드시 칠요한 것은 아니다.
일반식(XXXⅢ)의 디오세카르보아지드는 엔슨(K. A. Jensen)과 그의 동료들에 의해 기술된 방법[Acta.chem. Scand., 22,1(1969) 참조]에 의하여, 또는 카자로프(Y. Kazarov) 및 포토프스키(JㆍY. potovskii) 에 의하여 기술된 방법[Dokalady Acad. Nauk SSSR,134,824(1966) 참조]에 의하여 제조되는데, Rr이 아니노기를 함유하는 경우에는 후자가 보호된다.
아미노기의 보호공정 및 보호기의 제거공정은 분자내 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 통상의 방법에 의해 수행된다. 특히, 가산분해에 의해 제거될 수 있는 3급-부톡카르보닐기가 사용되는 것이 좋다.
R이 알킬기, 알릴기, 또는 알콕시알킬기에 의해, 또는 1-4개의 탄소원자를 갖는 것으로서 상기 a)에 정의된 바와같이(단, 티아졸리딘-2일기 제외) 치환된 알킬기에 의해,도는 상기 c)에 정의된 반응기의 의해, 또는 알콕시이미노알킬기 의해 -1위치에 히환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일기인 경우에는 페슨(M.Pesson) 및 앤토일(M Antoine)에 의해 기술된 방법(Bull. Soc. chim. France 1590(1970) 참조]에 의해 R이 티아졸리딘-2-일-알킬기 또는 하이드록시 이미노알킬기에 의해 1-우치에서 치환된 1, 3, 4-트리아졸-5-일기인 경우에 가나오까(M/ kanaoka)에 의해 기술된 방법(J. pharm. Soc. Japan, 75,1149(1955) 참조]에 의해 4-디알콕시알킬-디오세미카르브아지드로부터 얻어질 숭 있는 1-디알콕시알킬-5-머캡토-1, 3, 4-트리아졸에 시스테아민 도는 하이드록실아민을 각각 반응시켜서 : R이 2, 3-디하이드록시프로필기 또는 사이클릭 아세탈의 형태로 선택적으로 보호된 1, 3-디아이드록시로프-2-일기에 의해 1-위치에서 치환된 1, 3, 4-드리아졸-5-일이이거나 또는 R이 일반식(XXXIa) 또는 일반식(XXXIb)의 반응기를 나타내는 경우에난 가나오까(M kanaoka)에 의해 기술된 방법(J. Pharm. Soc. Japan, 75,1149(1955) 참조에 의해 : R이 선택저으로 치횐돤 아실옥시알킬에 의하여 4-위치에서 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일이이거나, 또는 1-위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일또는 1, 3, 4-트리아졸-5-일기인 경우에는[예컨데, 크루우스(C.G Kruse)와 그의 동료들에 의하여 기재된 방법(Tet. Lett 1725(1976) 참조)에 의하여] 머캡토기가 미리 보호되어 있는 5, 6-디옥소-4-하디드록시알킬-3-머캡토-1, 4, 5, 6-테트라히이드로-1, 2, 4-트리아진, 또는 2-알콕시카르보닐-1-하이드록시알킬-5-머캡토-1, 3, 4-트리아졸, 또는 1-하이드록시알킬-5-머캡토-1, 3, 4-트리아졸을 분자내 다른 부분에 악영향을 미치지 않는 알코올의 통상적인 아실화 방버1에 의해 각각 아실와 방법에 의해 각각 아실화시키고, 그후 산매질내의 머캡토기를 유리시켜서 : R이 아미노알킬 또는 알킬아미노알킬에 의하여 4-위치에서 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드록-1, 2, 4-트리아진-3-일기이거나 또는 1-위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일기 또는 1, 3, 4트리아졸-5일기인 경우에는 예컨데 3급-부톡시카르보닐기에 의하여 보호된 대응하는 화합물의 아민기를 유리키겨서 : R이 설포아미노알킬에 의해 4-위치에서 치환된 5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기이거나, 도는 1-위치에서 치환된 2-알콕시카르보닐-1, 3, 4-트리아졸-5-일기 또는1, 3, 4-트리아졸-5일기인 경우에는 벨기에특허 제847,237호에 기재된 방법과 유사한 방법으로 3급-ㅌ부톡시카르보닐아미노알킬기에 의해 치환된 대응하는 화합물로 부터: R이 1, 4-디알킬-1, 4, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기 또는 1-알킬-5, 6-디옥소-1, 4, 5, 6-테트라하이드로 1, 2, 4-트리아진-3-일기인 경우에는 벨기에특허 제830,455호에 기재된 방법에 의해: R이 2-알킬-5, 6-디옥소-1, 2, 5, 6-테트라하이드로-1, 2, 4-트리아진-3-일기 또는 1-알킬-3-알콕시카르보닐-1, 2, 4-트리아졸-5-일기인 경우에는 페슨(M. pesson)과 앤토인(M. Antoine)에 의하여 기술된 방법(C.R. Acad. Sci., Ser C, 267,25,1726(1968) 참조]에 의해 : R이 1, 2, 3-트리아졸-5-일기인 경우에는 가나오까(M..Kanoka)에 의해 기술된 방법[J. pharm. Japan, 75,1149(1955) 참조]에 의해 : R이 알킬기, 알콕시기, 알킬티오기, 알킬설포닐기, 아미노기, 알킬아미노기, 디알킬아미노기 또는 아실아미노기게 의해 선택저으로치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 벨기에 특허 제 830,821호에 기재된 방법에 의해 : R이 하이드록시알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디알킬아미노알킬에 의해 치환된 1, 3, 4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제2,446,254호에 기재된 방법에 의해 : R이 카르복시알킬기에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제1,953,861호에 기재된 방법에 의해 : R이 트리플르오로메틸기에 의해 치호니돤 1, 3, 4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제 2,162,575호에 기재된 방법에 의해 : R이 카르복실기에 의해 치혼된 1, 3, 4-티아디이졸-5-일기인 경우에는 일본특허출원 제 77/48,666호에 기제된 방법에 의해 : R이 아실아민알킬기에 의해 치한된 1,3,4-티아디아종-5-일기인 경우에는 일본특허출원 제76/80,857호에 의해 : R이 하이드록시알킬티오기에 의해 치환되 1,3,4-티아이다졸-5-일기인 경우에는 난니니(G. Nannini)에 의해 기술된 방법[Arz. Forsch. 27(2),343(1977) 참조]에 의해 : R이 알킬 또는 알콕시에 의해 치환된 1,2,4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제2,806,226호에 기재된 방법, 또는 Chem.Ber. 60,184(1957)에 기재된 방법에 의해 : R이 8a에서의 일반식(XXX)의 정의에 기술된 1,3,4-옥사디아졸-5-일기인 경우에는 호가스(E. Hoggarth)에 기술된 방법[J. Chem. SOC. 4811(1952) 참조]에 의해 : R이 옥사졸-2-일기 또는 4-알킬-옥사졸-2-일기인 경우에는 브랜서(C. Bradsher)에 의해 이미 기술된 방법[J.Org. Chem. 32,2079(1967) 참조]에 의해 : r이 알킬기, 하이드록시알킬기, 또는 페닐기에 의해 1-위치에서 선택적으로 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 벨기에 특허 제830,821호에 기재된 방법에 의해 : R이 알콕알킬기 의해 1-위치에 서 치환된 테트라졸-5-일인 뎡우에는 에탄올과 같은 유기용매내에서 반응혼합물의 환류온도에서 나트륨아지드를 이소티시아나토알콕시알킬 유도체와 함께 부가 반응시켜서 : 이 이소키오시아나토알콕시알킬 유도체는 슈미트(E. Schmidt)아 그의 동료들에 의해 기술된 방법[Chem. Ber.73,286(1940) 참조]에 의해 얻어진다.
R이 카르복시알킬기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 벨기에 특허 제858,112호에 기재된 방법에 의해 : R이 설포알킬기에 의해 1-위치에서 치한된 테트라졸-5-일기인 경우에는 벨기에 특허 제856,498호에 기재된 방법, 또는 버어그즈(D.A. Berges)와 그의 동료들에 의해 기술된 방법[J. Het. Chem.15,981(1978) 참조]에 의해 : R이 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 또는 디아킬아미노알킬기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제2,738,711호에 기재된 방법에 의해 : R이 설파아밀알킬기, 설파아밀아미노알킬기, 또는 설포아미노알킬기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 벨기에 특허 제856,636호에 기재된 방법에 의해 : R이 아실아미노알킬기에 의해 치환된 테트라졸-5-일기, 또는 하이드록실기에 의해 치환된 1,3,4-티아디아졸-5-일기인 경우에는 미국특허 제4,117,123호에 기재된 방법에 의해 : R이 우레요도알킬기, 알킬우레요도알킬기, 또는 디알킬우레요도알킬기에 의해 1-위치에서 치한된 테트라졸-5-일기인 경우에는 머캡토기가 미리 보호되어 있는 아미노알킬기에 의해 치환된 대응하는 하합물로부터 알칼리 금속 이소티오시아네이트와 함께, 또는 일킬이소시아네이트아 함꼐, 또는 디알킬카르보아밀 할라이드와 함께 처리하고, 이어서 벨기에 특허 제847,237호에 기재된 조건하에서 머캡토기를 유리시켜서 : R이 카르복시알킬아미노알킬기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 독일특허출원 제2,715,597호에 기재된 방법에 의해 : R이 2,3-피하이드록시프로필기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 미국특허 제4,046,242호에 기재된 방법에 의해 : R이 1,3-디하이드록시-프로프-2-일기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 나트륨 아지드를 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-5-일 잇티오시아네이트와 함께 부가반응시켜서(적당한 경우에는 이어서 하이드록실기를 유리시켜서) : R이 9e에서의 일반식(XXX)의 정의에서 정의된 바와 같은 일반식(XXXIa)의 반응기, 또는 일반식(XXXIb)의 반응기, 또는 일반식(XXX)에 의하여 9c에서 정의된 반은기에 의해 1-위치에서 치환된 테트라졸-5-일기인 경우에는 오스(R. E. orth)에 의해 기술된 방법[J. pharm Sci. 52(9),909 (1963) 참조]과 유사한 방법으로 나트륨 아지드를 대응하는 이소티오시아네이트에 작용시켜서 : 이때 만약 R이 하이드록실 치환기, 또는 하이드록시이미노알킬치환기를 함유한다면 적당한 경우 예컨대 테트라하이드로피라닐기에 의해 알코올 또는 옥심기는부를 보호시킨다.
Ⅱ0) R이 일반식(XXXIc)의 치환체를 함유하지 않는 겨우의 일반식(XXX)의 3-티오비닐-세팔로스포린은 다음과 같은 방법으로도 얻어질 수 있다. 즉, [R이 수소원자이거나 또는 R1이 수소원자이고 R2는 이에 댕응하는 의미를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제조하기 위하여 Ⅱ, 에서 정의된 바와 같은] 일반식(I)의 화합물 또는 이들의 이성질체의 혼합물 일반식(XXXII)의 티올과 함께(또는 그의 알칼리 금속염, 또는 알칼리토 금속염중의 하나와 함께) 처리하고, 구후, 적당한 경우에는 얻어진 설포옥사이드(n=1의 경우)를 환원하고, 또한 적당한 경우에는 보호기 R을 제거하여서 일반식(XXXIV)의 화합물을 생성시킨다.
식중, n은 상술한 바와같으며, R1및 R은 상기 Ⅱ에서 정의된 바와 같고, R은 이에 댕응하는 의미를 갖는다.
이 반응은 일반식(I)의 화합물로부터 그리고 일반식(XXXII)의 티올로부터 일반식(XXX)의 화합물을 얻기 위한 상기조건하에서 수행된다.
티올의 반응기 R은(적당한 경우에) 상술한 바와 같이 보호되어 잇으며, 보호기의 제거는 상술한 조건하에서 효과적으로 이루어진다. 그러나 일반식(XXX)의 화합물이 얻어질때까지 보호기를 제거하지 않는 것이 바람직하다.
일반식(XXXV)의 화합물은 R1이 수소원자가 아닌 경우의 일반식(XXXIV)의 화합물로부터 R1을 제거하거나, 또는 적당한 경우에는 이 화합물로부터 보호기 R1과 R2를 동시에 제거하여서 제조된다.
[식중, R, R2 및 n은 상술한 바와 같다.]
이 반응은 R1이 수소원자인 경우의 일반식(I)의 화합물을 제조하는데 필요한 상기 조건하에서 수행된다.
R,R0 1및 R0 2가 상술한 바와 같은 일반식(XXXVI)으로 표시되는 산에 의해, 또는 이 산의 반응 유도체의 의해 일반식(XXII)의 화합물을 제조하기 위한 조건하에서 아실화 시키기고, 그후 얻어진 산화물(n=1의 경우)을 환원하고 보호기를 제거하여서 제조된다.
R0 1-OH (XXXVII)
[식중, R0 1은 상술한 바와 같은 것으로서, 반응을 방해하는 기를 함유하고 있는 경우에는 선택적으로 보호된다.]
어떤 반응기 ㄲ내에 존재하는 아미노기, 도는 알킬아미노기는반드시 보호되어야 하며,
이 반응기 R내에 함유된 카르복실기, 하이드록실기, 포르밀기, 또는 아실알킬기는 보호될 수도 있다.
보호기의 보호공정 및 제거공정, 그리고옥사이드의 환원공정은 상기 조건하에서 수행된다. 또한 R이 하이드록실기, 설포기, 설피닐기, 또는 설피닐 치환기를 함유하느 경우에는 n의 값이 0인 일반식(XXXV)의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
(Ⅲ0) R이 일반식(XXXIc)의 치환기를 함유하지 않는 일반식(XXX)의 3-티오비닐-세팔로스포린은 일반식(XXXVII)의 티올로-에스테르를 일반식(I)의 7-아미노-세괄로스포린[이때 R1은 수소원자이며, R2는 이에 대응하는 의미를 갖는다]에 자공시키고, 이어서 n=1인 경우에는 얻어진 설포옥사이드를 환원시키고,또한 적당한 경우에는 보호기를 제거하여서 얻어질 수도 있다.
R'1-SR (XXXVII)
식중 R'1은 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내거나 또는 b에서 R1과 같이 정의되며, R은 상술한바와 같다.
이때 R이 아미노 치환기 또는 알킬아미노 치환기를 함유하고 있는 경우에는 이 치환기를 보호하여야 하며, R이 아미노 치환기 또는 알킬아미노 치환기를 함유하고 잇는 경우에는 이 치환기가 유리되어도 좋고 보호디어도 좋으며, 또한 R이 포름일 치환기 또는 아실알킬 치환기를 함유하는 경우에는 이 치호나기를 일반식(XXXIa) 또는 일반식(XXXIa) 또는일반식(XXXIb)의 아세탈의 형태로 보호하여야 한다.
반응을 방해하기 수운 방응기가 R'1에 함유되어 있는 경우에는 이 R'1를 미리 보호하여 주어야 한다. 이것은 R'1가(R5수소원자인 경우의) 일반신(Ⅱ)의 반응기를 나타낼때 옥심이 경우에도 그대로 적용된다.
R'1가 할로게 치환기를 함유하지 않는 화합물을 사용하는 것도 역시 바람직하다.
상술한 바와같은 공정에 있어서, R이 하이드록실기, 설포기, 설포닐기, 또는 설포닐 치환기를 함유하는 경우에는 n의 값이 0인 일반식(I)의 화합물을 사용하는 것도 역시 바람직하다.
보호기의 보호공정 및 제거공정은 상기조거하에서 수행된다
티올로-에ㅌ스테르와 일반식(I)dml 7-아미노-세팔로스포린과의 반응은 유기염기와 같은 산 수용기의 존재하에,특히 피리딘, 또는 일바닉(XVI)의 3급 유기염기(특히, 디메틸포름아미드, 또는 디메틸아세트아미드), 에테르(예컨대, 테트라하이드로푸란, 또는 디옥산), 염소화용매(예컨대, 클로로포름, 도는 메틸렌클로라이드), 케톤(예컨데, 아세톤), 또는 니트릴(예컨데, 아세토니트릴)과 같은 유기용매내에서, 또는 이들 용매의 혼합물내에서 수행되는 것이 유리하다. 또한 이 반응은 상기 용매중의 하나의 알칼리금속 바이카르네이트의 존재하에, 선택적으로 물의 존재하에 수행될 수도 있다.
이 반응은 -20℃와 반응혼합물의 환류온도 사이의 온도에서 수행된다. 선택적으로 이 반응은 질소 존재하에 수행될 수도 있다.
S-산화물의 환원공정은 상기 조건하에서 수행된다.
일반식(XXXII)의 티올로-에스테르는 일반식(XXXVIa)의 산, 또는 이산의 반응 유도체를 일반식(XXXII)의 티올(또는 이 티올의 알칼리 금속염 또는 알칼리토 금속염)에 작용시키고, 그후 적당한 경우에는 보호기를 제거하여서 제조된다.
R'1-OH (XXXVIa)
일반식(XXXVYa)에 있어서 R'1는 R4및 R5가 수소가 아닌 일반식(Ⅱ)의 반응기를 타나태거나, 또는 R'1는 b에서의 R1과 같이 정의된다.
이 포름일기를 함유하는 일반식(XXX)의 화합물을 제조하려고 할 때에는 반응기 R을 아세탈의 형태로 보호시킨다. 이 반응은 일반식(XXIII)의 화합물로부터, 그리고 일반식(XXV)의 반응 에스테르로부터 일반식(XXI)의 화합물을 제조할 때 필여한 상기 조건하에서 수행된다.
R이 카르복실기, 또는 설포닐기를 함유하는 화합물을 얻으려고 할 때에는 대응하는 티올 산 R ; OH의 반응 유도체로 처리하는 것이 바람직하다.
R'1가 R0 1의 경우에 정의된 바와 같은 일반식(Ⅱ)의 반응기를 나타내는 티올로-에스테르를 얻으려고 할때에는 무수산 매질내에서 이를 처리하여서 이를 처리하여서 아미노티아졸을 보호하는 3급-부톡시카르 보닉리를 제거할 수도 있다. 트리플루우로아세트산을 사용하여 반응을 0°-20℃에서 수행하는 것이 바람직하다. 옥심을 보호하는 트리틸기는 예컨데 무수 트리플루오로아세트산등으로 가산 분해하여 제거된다.
필요한 경우에는, 티올로-에스테르의 하이드록시 치환기를 보호하는 트리틸기를 옥심의 유리화에 필요한 상기 조건하에서 효가적으로 제거할 수 있다.
티올로-에스테르를 R1이 수소원자인 일반식(I)의 화합물과 반응시킨 후에 있어서만 보호기를 제거하여 주는 것이 유리하다. 아미노기가 존재하는 일반깃(I)의 신규화합물은 산으로써 부가염으로 전환될 수 있다 다음과 같이 지시딘 방법에 따라 이 화합물은 트리플루오로아세테이트, 파라-톨루엔설포네이트, 또는 포름산의 용체의 형태로 얻어질 수 있다. 이러한 염의 형태로 얻어진 화합물은 종래의 방법에 의해 ㅇ리되어 다른 산의 염으로 전환될 수 있다.
카르복실기를 함유하는 일반식(I)의 하합물은 공지된 방법에 따라 함질고 유기염기와 함께 금속염 또는 부가염으로 전환될 수 있다. 이러한 염은 금속염기(예컨데 알칼리 금속염기, 또는 알칼리토 금속염기)를, 또는 아민을 알코올, 에테르, 또는 물과 같은 적당한 요매내에서 일반식(I)의 화합물에 작용시텨서, 또는 유기산의 염으로 교환 반응을 시켜서 얻어질 수 있다. 이 염은 필요에 따라 그 용액을 농축시킨 후에 침전을 형성하며, 여과시켜서 또는 가만히 따라서 단리시킬 수 있다.
염의 예로서는 알칼리 금속염(예컨대, 칼륨염, 나트륨염, 또는 리튬염), 또는 알칼리금속염, 함질소염기의 염(이메틸아민염, 디에틸아민염, 디이소프로필아민염, 디사이틀로헥실아민염, N-에틸피페리딘염 및 N-메틸모르폴린염), 그리고 무기산의 부가염(예컨대 하이드로 클로라이드 또는 하이드로브로마이드),또는 유기산의 부가염(예컨대 포르메이트, 트리플루오로아세테이트, p-톨루엔설네이트, 나프탈렌 설포네이트 또는 옥살레이트)등을 열거할 수 있다.
상기
)에서 정의된 바와 같은 일반식(XXX)의 세팔로스포린 유도체 및 이들의 약학적 수용염은 특히 가치있는 항박테리아 특성을 나타낸다. 이들의 그램- 양성 및 그램-음성의 세균에 대하여 시험관속에서 그리고 생물체 내에서 현저한 활성을 나타낸다.
시험관속에서 이들은 페니실린 G(Staphyloccus aureus Smith)에 대한 스태필로코찌 감응도의 변형에 대하여 0.5-15㎍/cc의 농도에서, 페니실린 G(Staphyloccus aureus MB9)에 대한 스태필로코찌 저항을 변형에 대하여 1-30㎍/cc의 농도에서, 에스케리치아콜리(Escherichia coli),모노드 변형(Monod Strain)에 대하여 0.01-1㎍/cc의 농도에서, 그리고 클레브시엘라 뉴모니에(Klebsiella pneunoniae)에 대하여 0.06-30㎍/cc의 농도에서 할성도가 입증되었다. 더구나 이들중 어떤 화합물은 프로테우스 모르가니(Proteus morganii)에 대하여 0.01-30㎍/cc의 농도에서, 그리고 엔테로박터 애로게네스(Enterobacter aerogenes)에 대하여 0.1-30㎍/cc의 농도에서 활성도가 입증되었다.
생물체내에서, 이 하합물들은 스태로코쿠스 아우레우스 스미스(페니실린 G에 대해 감응성)을 매일 0.2-15㎍/KG의 용량으로 피하조직에 투여하고,또한 에스키리치아 클리(모노드 변형을)을 매일 0.001-10mg/kg의 용량으로 피하조직에 투여하는 쥐의 실험 접종을 통하여 활성도가 입증되었다.
더구나 일반식(XXX)의 화합물의 LD50은 쥐의 피하조직 투여에 있어서 1.5g/kg과 2.5g/kg보다 큰 용량의 사잇값이다.
상기 β)에서 정의된 바와 같은 일반식(XXX)의 세팔로슬린의 유도체의 항 박테리아 특성에 대하여, 그리고 항세균 무질의 제조의 중간체로서의 이 화합물에 대하여서는 미국특허 제4,065,620호에 기재되어 있다.
다음 a)-b)올 같은 경의 일반식(I)의 화합물은 특히 유용하다 즉,
a) 기호 R1이 수소원자, 일반식(Ⅱ)의 반응기, 트리틸기, (여기서, R5가 페닐기 또는 페녹시기에 의하여 선택적으로 치환된 1-2개의 탄소원자를 함유하는 알킬기이거나 페닐기인 경우의 일반식(Ⅲ)의 반응기, 트리틸기, (여기서, R5가 페닐기 또는 페녹시기에 의하여 선택적으로 치환된 1-2개의 탄소원자를 함유하는 ㅇ라킬기이거나 페닐기인 경우의 일반식(Ⅲ)의 반응기이고, R7이 가지달린 미치환알킬기인 경우의 일반식(Ⅳ)의 반응기).
기호 R2가 수소원자 벤즈히드릴기, 또는 p-니트릴벤질기를 나타내는 경우, 또는
b) 기호 R1이 Q가 수소원자이며 Ar은 티에닐기인 일반식(Ⅳ)의 반응기 또는 Ar은 페닐기이며 B는(알콕시 카르보닐기이에 의해 선택적으로 보호된) 아미노기를 나타내는 일반식(Ⅷ)으 반응기이며,
기호 R2는 수소원자 또는 벤즈히드릴기 또는 p-니트로벤길기이며,
기호 R3는 R'3가 알킬기 또는 알킬에 의해 치환된 페닐기이며, R''3가 R'3와 같이 정의디ㅗ거나 혜은 아실메틸기이며, n의 값은 0 또는 1인 일반식(IX)의 반응기를 나타내는 경우.
이 화합물중에서, 일반식(I)의 특히 바람직한 화합물은 다음 a)-b)와 같은 경우으 것이다.
a) 기호 R1은 수소원자 R4가 수소원자이거나 트리틸과 같은 보호기이며 R5는 알킬기, 비닐기, 또는 시아노메틸기인 일반식(Ⅱ)의 반응기, 트리틸기, R6는 알킬부분이 1-2개의 탄소원자를 함유하고 있는 페녹시알킬기인 일반식(Ⅲ)의 반응기, R7이 가지달린 미치환 알킬기이며 기호 R2가 수소원자 또는 벤즈히드릴기 또는 p-니트로벤질기를 나타내는 일반식(Ⅳ)의 반응기, 또는
b) 기호 R1
일반식
의 반응기이거나, Ar 페닐기이며 B는 아미노기 또는 3급-부톡시카르보닐아미노기인 일반식(Ⅷ)의 반응기이고,
기호 R2는 상기 a)에서 정의된 바와 같으며,
기호 R3는 R'3가 토실기 또는 메틸기이며 R''3가 아세틸기에 의해 선택적으로 치환된 메틸기의 일반식(Ⅸ) 또는 일반식(X)의 반응기를 나타내고, n의 값은 0 또는 1인 경우 그리고 특히 다음과 같은 화합물 :
2-벤즈 하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥특-2-엔. E-형태
2-벤즈 하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥특-2-엔. Z-형태.
2-벤즈하이드록시-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미드]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥특-2-엔. syn이성질체, E-형태.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미드]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥특-2-엔. syn이성질체, E-형태.
7-아미노-2-벤즈하이드록시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥트-2-엔, E-형태.
다음 실시예는 본 발명이 실시되는 방법을 설명하는 것으로서, 본 발명을 이에 제한하는 것은 아니다.
이들 실시예는 본발명이 실시되는 방법을 설명하는 것으로서, 본 발며응ㄹ 이에 제한하는 것은 아니다.
이들 실시예에 있어서, 화합물들은 케미칼 앱스트랙트 명명법에 의거하여 명명되었다. 모든 화합물들은 부분 일반식
[실시예 1]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸 (-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥트-2-엔(52.4mg)을 피리딘(2cc)에 용해시켰다. 이용액을 -15℃로 냉각시키고 p-톨루엔설포닐클로라이드(21mg)을 가하였다. 이반응 혼합물을 -15℃에서 5분간 교반하고, 그후 -15℃ 내지 0℃의 온도에서 1시간동안 교반하였다. 그후 이것을 증류수(50cc)에ㅅ 부었다. 이 혼합물 에틸아세테이트(50cc)와 함께 추출하여서 유기상을 0.1N의 염산(2×50cc)로 세척하고 그후 증류수(2×50cc)로 다시 세척하였다. 이것을 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여고하고, 30℃의 온도, 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시켰다.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥트-2-엔의 Z-형태와 E-형태의 혼합물(66mg)을 오렌지색의 거품형태로 얻었다. 실리카겔크로마토그래피 판위에서 예비클로마토그래피를 실시하에서[이때 사이클로헥산과 에틸 아세티이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용매로 사용, 2가지 형태를 소로 분리하였다.
Z-형태 :
적외선 스펙트럼(CHBr3) :3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180, 1050,1010 및 730(cm-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명스펙트럼(350MHz, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.49(S, 9H,-C(CH3)3): 2.44(S, 3H,-CH3) : 3.36 및 4.40(2d, J, 2H,-SCH2-) : 4.44(d, J=9 1H, -COONH-) : 5.81(dd, J=4.5 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.42(d, J=7, 1H,-CH=CH2-OSO2) : 6.46(d, J=7, 1H, =CH2=OSO2-) : 6.89(S, 1H, COOCH＜) : 7.77(d, J=9, 2H, 토실기의 오르도-위치에 H)/
E-형태(40mg) :
적외선 스펙트럼(CHBr3)::3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180,1075,935 및 745(cm-1)에서 특성밴드.
(S, 3H,-CH3) : 3.16 및 3.81(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.46(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H) : 5.73(d, J=9, 1H,-CONH-) : 5.8(dd, J=18, 2H, 7-위치에 H) : 6.83(D, J=13, 1H,-CH=CH-OSO2-):6.83(S,1h,-COOCH＜):7.08(d, J=13, =CH-OSO2-) : 7.73(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토-위치에 H)
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-8-옥소-3- (2-옥소-에틸)-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡카보르닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔[E-형태](2.7g)을 테트라하이드로푸란(54cc)에 용해시켰다. 증류수(27g)와 순수한 포름산(2.7g)를 연속적으로 사한 후 25℃에서 40분동안 반응 혼합물을 교반하였다. 30℃, 감압(20mmHg)하에서 반응 혼합물을 부분적으로 농축시킨 후에 에틸 아세테이트(200cc)를 가하여, 유기상을 분리해내고 포화소금물용액(2×100cc)로 세척하였다. 그후 유기상을 탈색용 목탄의 존재하에 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 여과한 후 30℃감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 이때 오렌지색의 거품(2.3g)이 얻어졌으며, 이것은 별도의 정제과정을 거치지 않고도 사용될 수 있는 것이다.
이와 이와 같이 얻어진 거품의 일부(1.02g)를 메틸렌클로라이드(100cc)에 녹인 용액을 -5℃ 내지 -10℃ 사이의 온도로 냉각시켰다. 85% 순도의 메타-클로로페르벤조산(0.35g)의 메틸렌클로라이드(40cc)에의 용액을 20분간 적가(摘加)하였다. 적가를 완료한 후, 반응 혼합물을 -5℃와 0℃ 사이의 온도에서 10분간 교반하고, 반포화 상태의 수성나트륨 바이카르보네이트 용액(50cc)로 세척한 후 다시 증류수(3×50cc)로 세척하였다. 나트륨 설페이트상에서 용매를 건조시키고 여과한 후, 30℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할때까지 증발시켰다. 이때의 잔류물을 메틸렌 클로라이드(25cc)에 재용시켰다. 실리카(0.56-0.2mm)(5g)을 가하였다. 이 혼합물을 30℃, 400mmHg)에서 건조할 때까지 증발시키고, 얻어진 분말을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80:20이 되도록 미리 혼합하여 놓은 실리카(0.56-0.2mm)(25g)의 컬럼(컬럼높이=21 적경=2cm)에 장입하였다. 사이클로헥산과 에틸에스테이트의 체적 혼합비가 다음과 같은 혼합물로서 연속적으로 용출시켰다. 즉, 80 : 20(100cc), 70 : 40(400cc), 50 : 60(400cc) 이때 60cc의 분액의 수집되었다. 10-21 분액을 30℃, 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 농축시켰다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0) 옥트-2-엔(0.2g)을 오렌지색의 거품으로 얻었다.
Rf=0.32 : 실리카겔 크로마토그래피 판:
용출제=사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80 : 20인 혼합물.
적외선 스펙트럼(CHBr3): 2720,1800,1720 alc 1050(cm-1)에서 특성 밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDC]3,δ는 ppm, J는 Hz단위) : 1.47(S,9H,(CH3)3CO-) : 3.37및 3.57(2d,AB,J=19Hz,19Hz,2H,-CH2CHO):3.60 ALC 4.20(2d,AB,J=18Hz,2H,-SO-CH2-) : 4.56(d, J=4Hz,1H,6 위치에 H) : 5.24(d,J=10Hz,1H, -COHN-) : 5.82(cc,J=10Hz, 및 4Hz,1H,7-위치에 H) : 6.87(S,1H,-CH(C6H5)2 :7.2-7.5(GJAVM 10H, 방향성) : 9.55(d,J=1Hz,1H,-CHO).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥텐(E-형태)는 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉 디메톡시디 메틸아미노메탄올 무수 N,N-디메틸름아미드(12cc)에 녹인 용액을 25℃에서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(2.4g)을 무수 N,N-디메틸름아미드(12cc)에 녹인 용액에 건조질소의 분위기하에 가하였다. 반응혼합물을 3시간 20분동안 80℃에서 가열하고, 에틸 아세테이트(150cc)와 증류수(150cc)의 혼합물에 이것을 부었다. 수성상을 조용히 붓고 에틸아세테이트(100cc)로써 이것을 추출하였다. 결합된 유기용액을 증류수(2×100cc)로 세척하고, 그후 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과하였다. 30℃, 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시켜서 밤색의 거품(2.7g)을 얻었다. 얇은 막 클로마토그래[실리카겔 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 60:40인 혼합물을 용출제로 사용] 및 적외선 스펙트럼을 시행한 결과 이 물질은 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3 (2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이틀로[4, 2, 0] 옥특-2-엔(E-형태)으로 되어 있음을 알았다.
Rf=0.29 : 실리카겔 크로마토그래피 판[사이클로헥산과 에틸아세테애ㅣ트의 체적비가 50:50인 혼합물.]
2-벤즈 하이들릴 옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아니모-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉, 디페닐디아조메탄(116.5g)을 아세토니트릴(800cc)에 녹인 용액을 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(188.6g)을 아세토니트릴(2100cc)에 녹이 용액에 25°-20℃의 온도에서 45분 동안 적가하였다. 이 반응혼합물을 22℃에서 16시간동안 교반한 후, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 농축시켰다. 이때의 잔류물을 에틸아세테이트(2리터)에 재용해시키고, 이 용액을 2N의 염산(700cc)으로 세척한 후, 다시 포화상태의 수성나트륨 바이카르보네이트 용액(700cc)과 포화상태로 소금물 용액(700cc)로 세척하였다. 이 용액을 낱류머 설페이트상에서 건조시키고, 탈색용 목탄으로 처리하여 여과하고 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 농축시켰다. 이 잔류물을 비등상태의 에틸ㄹ아세테이트(600cc)에 재용해 시켰다. 사이클로헥산(1리터)을 가하여 이 혼합물을 환류온도까지 가열하고, 방치하여 냉각 시켰다. 이때 나타난 결정체를 여과하고, 디에틸에테르(3×2500cc)로 세척한 후 건조시켰다. 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4, 2, 0] 옥트-2-엔(191g)이 백색결정(m. p.=179℃)의 형태로 얻어졌다. 모액을 500cc로 농축시켜서 화합물의 제 2분액(32.6g, m. p.=178℃)를 얻었다.
7-3급-부특시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2엔(371g)을 나트륨 바이카르보네이트(307g)의 증류수(2리터)와 디옥산(2리터)의 혼합물에의 수용액에 용해시킨다. 디-3급-부틸 카르보네이트(421g)를 디옥산(2리터)에 녹인 용액을 10분동안 가했다. 이 반응혼합물을 25℃에서 48시간동안 교반하였다. 얻어진 현탁액을 50℃ 감압(20mmHg)하에서 잔류 부피가 약 2리터가 되도록 농축한 후, 에틸 아세테이트(1리터)와 증류수(2리터)로 희석하였다. 수성사응ㄹ 조용히 붓고 에틸아세테이트(500cc)로 세척하여, 그후 에틸아세테이트(1500cc)의 존재하에 6N 염산으로 pH=2가 되도록 산성화시켰다, 수성상을 에틸 아세테이트(2×1리터)로 추출하였다. 결합된 유기상을 포화상태의 소금물 용액(2.250cc)으로세척한 후 낱륨 설페이트 상에서 건조시켰다. 여과를 완료한 후, 50℃ 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시켜서 황색결정(m.p.=190℃, 분해)의 형태의 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이ㅡㄹ로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(486g)을 얻었다.
[실시예 2]
포름산(50cc)를 물(500cc)에 녹인 용액을 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급 -부톡시카르보닐아미도-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)(113.7g)의 테트라하이드로푸란(1리터)에의 용액에 가하였다. 균질한 용액을 20℃에서 20분동안 교반하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 부피의 1/4이 되도록 농축시켰다. 이 농축은 에틸 아세테이트(2리터)내에서 이루어졌으며, 5% 강도의 낱륨 바이카르보네이트 용액(2×500cc) 물(2×500cc), 그리고 포화상태의 소금물 용액(2×500cc)으로 이 혼합물을 세척하여 낱륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 증발시켰다. 이때 얻어진 조잡한 화합물(112.4g)을 무수 피리딘(250cc)에 재용해시키고, 이 용액을 5℃에서 토실클로라이드(57.2g)로 처리하였다. 5℃에서 30분 동안, 20℃에서 1시간 동안 처리한 후, 이 용액을 물과 분쇄된 얼음의 혼합물(1리터)에 부었다. 수용상을 분리하여 내고, 불용성 물질을 증류수(300cc)로 세척하였다. 이때 얻어진 풀과 같은 용액을 에틸 아세테이트(200cc)에 재용해시키고, 이용액을 1N의 염산(2×750cc), 5% 강도의 낱륨 바이카르보네이트 용액(2×75cc), 물(4×750cc)로 세척한후, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 20℃ 감압(20mmHg)ㅇ하에서 건조할 때까지 농축시켰다. 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3- (2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)으로 이루어진 화합물(121g)이 조잡한 갈색의 거품형태로 얻어졌다.
2-벤즈하이들릴옥시카르보닐-7-3급-부ㅗㄱ시카르보닐-아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐-아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(90.5g)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(400cc)에 용해시킨다. 얻어진 용액을 질소분위기하에 80℃에서 가열한다. 비스-디메틸아미노-3급-붙톡시메탄(36.1g)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(60cc)에 녹인 용액을 80℃로 미리 가열하여 두었다가 신속하게 가한다. 반응 혼합물을 5분동안 80℃로 유지시킨 후 에틸 아세테이트(3리터)에 이것을 붓는다. 증류수(1리터)를 가한 후, 유기상을 조용히 붓고 증류수(4×1리터)로 세척하고, 나트륨 설페이트사에서 건조시켜 탈생용 목탄의 존재하에 여과한다.
여과물을 30℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 농축시키면, 2-벤즈하이드릴-옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)(101g)이 오렌지색 거품형태로 얻어진다.
Rf=0.29 : 실리카겔 크로마토그래피 판[사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50:50인 혼합물.]
[실시예 3]
조잡한 2-벤즈하이들릴옥시카르보닐-7-(D-
-3급-부톡시카르보닐아미노-페닐아세트아미노)-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔[9.4g)을 테트라하이드로 푸란(100cc)에 녹인 용액에 증류수(50cc) 및 순수한 포름산(8cc)를 연속적으로 가하였다. 이 반응혼합무을 25℃에서 50분동안 교반하고, 30℃ 감압(20mmHg)하에서 건조될 때까지 용매를 증발시켜 혼합물이 작아지도록하고, 이어서 잔류물을 감압(5 mmHg)하에서 건조시켰더니 갈색의 거품(9g)이 얻어졌으며,이것의 적외선 스펙트럼을 시행한 겨과 이 물질이 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7(D-
-3급-부톡시카르보닐아미도-페닐아세트아미도)-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔으로 이루어졌음을 알았다.
Rf=0.55 : 실리카겔 크로마토그래핀 판 :
용출제-사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50:50인 혼합물(출발물질의 Rf=0.36)
적외선 스펙트럼(CHCL3용액내에서) : 1780cm-1(
-락탐의 카르보닐기), 1715cm-1(여러가지 카르보닐 밴드 : 공유 결합된 에스테르 카르바베이트, 알데히드), 1690cm-1(아미드기의 카르보닐기)에서의 특성밴드.
실시예 1의 공정을 따르기는 하였으나, 상술한 바와 같은 조건하에서 얻어진 갈색 거품(638g)으로 부터, 그리고 또 피리딘(180cc)내의 토실클로라이드(20.5g)로부터 시작하여서, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[D-
-3급-부톡시카르보닐아미노 페닐아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(Z-형태 및 E-형태)(68g)을 얻었다.
E-형의 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-
-3급-부톡시카르보닐아미노페닐아세트 아미노)-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 3, 0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[D-
-3급-부톡시카르보닐 아미노 페닐아세트아미도]-3-메틸-6-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2엔[6.14)을 무수 N, N-디메틸포르아미드(90cc)에 녹인 용액을 건조질소 분위기하의 80℃에서 N, N-메틸포름아미드(0cc)에 녹인 용액을 건조질수 분위기하의 80℃에서 N, N-디메틸아세트아미드(30cc)에 녹인 비스-디메틸아미노-3급-부톡시메탄(3.49g)으로 처리한다. 실시예 2의공정을 따라 갈색의 거품(6.27g)이 얻어지며, 이것은 주로 2-벤즈하이들릴옥시카르보닐-7(D-
-3급-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도페닐아세트아미도)-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)으로 이루어 있다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) :
1760cm-1(β-락탐기의 카르보닐)
1710cm-1(공유결합된 에스테르기의 카르보닐)
1960cm-1(카르바메이트기의 카르보닐)
1610cm-1(디엔아민의 탄소-탄소 2중 결합0에서 특성 밴드
Rf 0.33 [실리카겔 크로마토그래피 판, 사이클로 헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50:50인 혼합물사용]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-
-3급-부톡시카르보닐아미노페닐아세트아미도)-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 독일특허출원2,333,256호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
[실시예 4]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3- (2-디메틸아미도-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)(1.07g)을 에틸 아세테이트(10cc)에 녹인 용액을 1N의 수성염산용액(5cc)과 함께 25℃에서 1시간동안 교반하였다. 유기상을 조용히 붓고 포화 소금물 용액(4×50cc)으로 세척한 후, 마그네슘 설페이트사에서 건조시키고 여과하였다. 감압하에서 혼합무이 건조할 때까지 용매를 증발시켜서 혼합물을 작게하여 주면 혼합물(1g)이 얻어지는데, 이 화합물의 적외선 스펙트럼을 시행한 결가 이 물질이 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔으로 이루어졌음을 알았다.
Rf=0.57 [실리카겔 크로마토그래피 판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 60:40인 혼합물은 용출제로 사용,]
적외선 스펙트럼(CHBr3용액) : 2840, 1785 및 1720(cm-1)에서 특성 밴드.
핵자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.47(S, 9H, (CH3)C-O-) : 3.24 및 3.55(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.50 및 3.66(AB, J=16, 2H) : (-CH2CHO) : 4.98(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H) : 5.25(d, J=9, 1H, -COHN) : 5.65(dd, J=4.5 및 9, 1H : 7-위치에 H] : 6.87(S, 1h, -CO2CH＜) :7.2-7.5(gjavm, 10H : 방향성) : 9.54(S, 1H, -초ㅒ).
엔아민을(상술한 조건하에서) 산가수분해하여서 얻은 화합물(12.9g)을 피리딘(50cc)에 용해시킨다. 이 용액을 -7℃로 냉각하고, 교반하여 주면서 메탄 설포클로라이드(2.4cc)를 가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 11/2시간동안, 20℃에서 1시간동안 교반한다. 그후 이것을 얼음물(500cc)에 붓고 침전물을 여과해낸 후, 물(50cc) 섹척하고 에틸 아세테이트(250cc)에 용해시킨다. 유기상을 1N의 염산(2×100cc) 및 포화 소금물 용액(2×100cc)으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조될 때까지 증발시킨다. 잔류물을 모아서 이 혼합물의 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80:20이 되도록 하고, 이 용액을 머어크(Merck) 실리카겔(0.05-0.2mm)(100g)의 컬럼(컬럼직경=2.8cm, 높이=42cm)에서 크로마토그래피를 시행한다.. 상기 혼합물(3리터)를 용출시켜 100cc의 분액을 수집한다.
9-21의 분액을 20℃ 갑압(20mmHg)하에서 건조될 때까지 증발시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-메실옥시-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(5.7g)이 황색거품 형태로 얻어지는데, 이것은 E-형태와 Z-형태의 혼합물로 구성된 것이다.
디에틸 에테르(15cc)를 결정화하면 황색의 결정 화합물(1.85g)이 얻어지는데, 이것의 구조는 E-이성질체의 구조에 대응하는 것이다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3240,1790,1510,1380,1370,1185,1085 및 770(cm-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1. 47(S, 9H)CH3)3C- : 3.04(S, 3H, CH3SO2-) : 3.48 및 3.57(2d, J=17.5, 2H,-S-CH2-) : 5.02(d, J, -COOH＜) : 6.96 및 7.04(2d, J=13., 2H, -CH=CH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3- (2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 3, 0] 옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시르카보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔(1.0g)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(100cc)에 녹인 용액을 질소분위기하에 80℃에서 유지신킨후, 에틸 아세테이트(50cc)에 붓는다. 증류수(254cc)를 가한 후에 유기상을 조용히 붓고 증류수(4×25cc)로 세척하여마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한다. 이것을 30℃ 감압(20mmHg)하에서 건조할 때까지 농축시키면, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르본닐-7-3급-부톡시카르보르닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)으로 일어진 화합물(1.10g)을 오렌지색의 거품형태로 얻는다.
Rf=0.29 : 실리카겔 크로마토그래피 판[사이크로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50:50인 혼합물 사용.]
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3430, 3350, 2820, 1765, 1690, 1625, 1540, 1495, 1465, 1370, 1240, 940, 745 및 600(cm-1) 에서 특성밴드.
에탈올내에서의 자외선 및 가시광선 스펙트럼 : λmax=390nm :ε=29000(C =2×10-5M)
질량 스펙트럼 :535에서 분자 피이크 : m/e=378 및 379의 특성파편(β-락탐의 균열).
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCL3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.48(S, (CH3)3C-OCO-, 9H) : 2.89(S, (CH3)2N-, 6H) : 3,17(AB, J=14, -S-CH2-세펨, 2H) : 5.02(d, J=4, 6-위치에서 H, 1H) : 5.27(dd, J=4 및 9, 7-위치에 H, 1H) : 5.60(d, J=9, -OCONH- 1H) :6.71(d, J=14, -CH=CH-N＜, 1H) : 6.49(d J=14, -CH=CH-N＜, 1H) : 6.95(S, -CH(C6H5)2, 1H) : 7.2-7.5(험프-방향성 10H).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔은 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔은 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔(3.2g)을 실시예 1의 공정에 따라 디페페닐디아조메탄(2.1g)으로 에스테르화하여서 얻어진다.
사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 90:10이 화합물을 재결정시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0]옥트-3-엔(2.3g)을 백색결정(m.p=16℃)형태로얻는다.
7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0]옥트-3-엔은 모인(R. B Morin)과 그의 동료들에 의해 기술된 방법(J.Am. Chem. Soc., 1401 (1969) 참조]에 따라 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이조]에 따라 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(8.28g)을 전환시켜서 제조된다.
이때 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(5.4g)이 얻어지는 것이다.
m. p=200℃ (분해)(에틸 아세테이트로부터 재결정한 후)
Rf=0.59[실리카겔 크로마토그래피 하ㅌ: 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 및 포름산의 체적비가 60:20:1:1인 혼합물을 용출제로 사용.]
7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-메톡시카르보닐-3-메틸-8-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 모린(R. B. Morin)과 그의 동료들에 의해 기술된 방법(J. Am. Chem. Soc., 91(6), 1401(1969) 참조]에 따라 7-3급-부톡시카르보닐아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-1ㅏ이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(13.6g)은 백색결정(m. p=148℃)의 형태로 얻어진다.
Rf=0.45 실리카겔 크로마토그래피 판 : 사이크로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 60:40인 혼합물을 용출제로 사용.
[실시예 5]
실시예 4에서 기재된 조건하에서 얻어진 엔아민을 가수분해하여서 생긴 화합물(10.15g)을 무수 피리딘)(100cc)에 용해하였다. 이 용액을 -10℃에서 교반하여 주면서 아세틸 클로라이드를 15분동안 걱가하였다. 반응혼합물은 0°-13℃의 온도에서 3시간 동안 교반하고, 30℃ 감압(mmHg)하에서 건조할 때까지 농축하였다. 잔류물으 에틸 아세테이트(150cc) 및 증류수(100cc)로 희석하였다. 수성상을 조용히 붓고 에틸 아세테이트(150cc)로 추출하였다. 결합된 유기상을 증류수(100cc)로 희석하였다. 수성상을 조용히 붓고 에틸 아세테이트(150cc)로 추출하였다. 결합되 유기상을 증류수(100cc), 1N의 염산용액(2×100cc), 그리고 또 증류수(50cc)로 세척하였다. 이들을 마그네시아 설페이트상에서 건조시키고 여과하여, 30℃ 감압(20mmHg)항세서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(200cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액에 실리카겔(0.56-0.2mm)(200g)을 가하고, 30℃ 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시켰다. 얻어진 분말을 실리카게 (0.56-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경=4.5cm)의 정상에 위치시켰다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 90:10인 혼합물(500cc)로 용출시켰다. 그후 이 컬럼을 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80:20인 혼합물(3리터)로 용출시키고, 100cc의 분액을 수집하였다.6014의 분액을 결합시키고, 30℃감압(20mmHg) 하에서 건조할 때까지 농축시켰다. 이때 오렌지색의 거품(3.35g)이 얻어졌다. 이 거품을 사이클로헥산(75cc)과 에틸 아세테이트(13cc)의 혼합물에 용해시켰다. 이 용액을 4℃로 냉각하여 이때 침전된 결정체를 여과한 후, 사이클로헥산과 에틸아세트틔 체적비가 90:10인 혼합물(10cc)로 이 용액을 세척하고, 그후 사이클로 헥사(10cc)으로 또 다시 세척한 후 30℃ 감압(10mmHg)하에서 건조시켰다. 이때 3-(2-아세트옥시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-이성질체(2.3g)이 베이지 황색 결정의 형태로 얻어졌다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼 : 3240, 1780,1765, 1720, 1635, 1500, 1450, 1395, 1370, 1200 및 605(cm-1)에서 특성밴드
양지 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 단위 ppm, J는 Hz단위) : 1.48(S, 9H, (CH3)3C-) : 2.15(S, 3H,-COCH3) : 3.57(AB :, J=17, 2H, -S-CH2-) :5.02(d, J=4, 1H, 5-위치에 H) 5.62)dd, J=4 및 10, 1H, 7-위치에 H) : 5.75 : (d, J=10, -CONH) : 6.95(S, 1H, [C6H5]CH-) : 7.02(d, J=14, 1H,-CH-CH-O-):7.64(d, J=14, 1H, =CH-O-)
모액은 상기 화합물과 황색 거품 형태의 Z-이성질체와의 혼합물(1.25g)로 되어 있었다.
Z-이성질체는 상기 화합물을 다시 한번 크로마토그래피를 시행하여서 단리될 수 있다.
양지 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 단위 ppm, J는 Hz단위) : 1.48(S, 9H, (CH3)3C-) : 2.11(S, 3H,-COCH3) : 3.25(AB :, J=17, 2H, -S-SCH2-) :5.25(d, J=10, 1H, -CONH-) : 5.62(dd, J=4 및 10, 1H, 7-위치에 H) : 6.01 : (d, J=7, 1H, -CH-O-) : 6.96(S, 1H, [C6H5]CH-) : 7.10(d, J=7, 1H,=CH-O-)
15-31의 분액을 결합하여 30℃ 감압(20mmHg)하에서 거조상태로 농축시키면 3-(2-아세트옥시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔과 촉트-3-엔의 혼합물(Z와 E 이성질체의 혼합물)로 이루어진 황색거품(3.68g)이 얻어진다.
[실시예 6]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-옥소에틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(10g)과 p톨루엔설포닐 클로라이드(4.57g)을 메틸렌 클로라이드(100cc)에 녹인 용액을 20℃에서 교반하였다. 트리에틸아민(3.1cc)을 메틸렌 클로라이드(10cc)에 녹인 용액을 51ㅜㄴ동안 가하였다. 이 혼합물을 20℃에서 1시간동안 더욱 교반하였다. 그후 이 용액을 포화상태의 수성나트륨 바이카르보네이트 용액(2×150cc)과 물(2×150cc)로서 세척하였다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 이때 갈색의 잔류물(14.2g)을 얻어서 실리카겔(60g)을 함유하느 컬럼(직경=24mm)상에서 크로마토그래피를 시행하였다. 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 체적비가 3:7인 혼합물(1000cc)로 용출시켜서, 100cc의 분액을 수집하였다. 건조상태로 농축시켰다. 이때 다음 4가지 화합물의 혼합물을 얻었다.
A : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시크라보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시- 비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔, E-형태.
B : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시크라보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시- 비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔, E-형태.
C : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시크라보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시- 비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔, Z-형태.
D : 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시크라보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시- 비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔, Z-형태.
이러한 4기지 화합물의 양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 단위 ppm, J는 Hz단위, J 는 Hz단위)을 실시하여 4가지 화합물의 특성을 조사한 결과는 다음과 같다..
A : 40% , B : 35%, C : 15%. D : 10%, 1.48(S, (CH3)3C-, A+B+C+D) : 2.41(S, -CH3(토실), B+D) : 2.43(S, -CH3(토실), A+C) :3.39 및 3.47(2d, J=18, -SCH2- B) : 3.67 및 3.73(2d , J=18-SCH2-, D):4.92(d, J=4, H6, D) : 5.24(d, J=7, -CH=CH-O-, C) : 5.25-5.40(m, H7 ,A+B+C+D) :5.55(dd, J=4 및 9H7, B) : 5.91(d, J=12, -CH=CH-O-,A) : 6.14(d,J=7, -CH=CH-O-D) : 6.21(S, H4, A) :6.42(d, J=7, -CH=CH-O-, A) : 6.44(d, J=7, -CH=CH-O-, D) : 6.55(S, H4, C) : 6.76(d, J=12, -CH=CH-O-, A) : 6.80(S, ＞CH-(벤즈하이드릴) C) : 6.85(S, ＞CH-(벤즈하이드릴), B) : 6.95(d, J=12, -CH=CH-O-, B) : 7.20-7.45 및 7.65-7.85(2m, 방향성.)
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8- 옥소-3-(2-옥소에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)(5.5g)(실시예 1에 기재된 바와 같이 얻은것)을 순수한 포름산(40cc)에 녹인 용액을 3분동안 0℃로 유지시키고 에틸 아세테이트(300cc)로 희석한 후, 이 화합물을 증류수(100cc)로 처리하였다. 유시상을 조용히 붓고, 이 유지상을 증류수(100cc), 포화수성나트륨 바이카르토에이트 용액(100cc) 및 포화소금물(100cc)로 연속적으로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시켜 여과하였다. 감압하에서 용매를 증발시켜서 오렌지갈색 거품(5.1g)을 얻었는데, 이것의 특성은 실시예 4에서 얻은 화합물의 특성과 동일하였다.
[실시예 7]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일) l 아세트아미도-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0]옥트-2-엔(0.833g)의 syn 이성진체와 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.228g)를 메티렌클로라이드(16cc)에 녹인 용액을 반욕내에서 3℃까지 냉각시켰다. 트리에틸렌아민(0.155cc)을 메틸렌클로라이드(8cc)에 녹인 용액을 15분동안 가한 후, 이 혼합물 30℃에서 20분동안 방치하였으며, 그후 30분 걸쳐서 그 온도가 다시 약 20℃가 되도록 하였다. 그후 이 반응 혼합물을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(2×20cc) 및 포화나트륨 클로라이드 용액(2×20cc)으로 세척하고, 마그네슘 설포네이트 상에서 건조시켜서 여과하고, 30℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로증발시켰다. 잔류물은 에틸 아세테이트(2cc)에 용해시키고 이 용액을 탈색용 목탄의 존재하에 여과하여 이소플로필에테르(15cc)로 희석하고다시 여과하였다. 이때의 침전은 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시아미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔의 E-형태의 syn 이성질체[핵자기 공명 스페트럼(350MHz, CDCl3, δ는ppm단위)-3.37 및 3.49(AB, J=19 Hz, 2H,-S-CH2-세펨):5.07(d, J=4Hz, 6-위치에 H) : 5.92(dd, J=4 및 9Hz, 7-위치에 H)에서 특성밴드]와 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-3-엔[헥자기 공명 스펙트롬(350MHz, CDCl3, δ는ppm단위)-5.07(S, 1H, 2-위치에 H) : 5.32(d, J=4Hz, 6-위치에 H) : 5.68(dd, J=4 및 9Hz, 7-위치에 H): 6.19(S, 1H, 4-위치에 H)에서 특성밴드] E-형태의 syn 이성질체의 혼합물로 이루어진 것이었다
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-8-옥소-3-(2-옥소-에틸-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 다음과 같은 방법으로 얻어질 수 있다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트 아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(syn 이성질체)(8.06g)을 무수 N, N-디메틸포름아미드(160cc)에 녹인 용액을 80℃까지 가열한다. 비스-디메틸아미노-3급-부톡시메타(2.26g)을 가하여 반응혼합물을 80℃에서 5분간 위지시킨다. 이것을 냉각한 에틸 아세테이트(645cc)로 희석하고, 이 혼합물을 우선 증류수(4×250cc)로, 그리고 또 포화 수성 소금물 용액(100cc)으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한다.
이것을 30℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증발시키면, 감색의 거품(8.1g)을 얻는데 이것은 적외선 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼을 시행하면 이 물질이 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)의 syn 이성질체로 이루어져 있음을 알 수 있다.
Rf=0.18 [실리카겔크로마토그래피 판 : 사이클로 헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용.]
핵자기 공명 스펙투럼(CHBr3용액) : 1765cm-1(β-탈락의 카르보닐기) 및 1610cm-1(엔아민의 2중 결합)에서 특성밴드.
핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위) : 2,87(s, 6H, (CH3)2N-) : 2.98 및 3.15(AB, J=14Hz, 2H, -S-CH2-세펨) : 4.08(s, 3H, =NOCH3) : 5.12(d, J = 4 6 위치에 H) : 5.51(dd, J=4 및 8Hz, 1H, 7-위치에 H) : 6.42 및 6.54(AB, J=14Hz, 2H, 전이-비닐) : 6.83(s, 1H, 티아졸환의 H): 6.94(s, 1H, -COOCH(C6H5)2):7.01(s, 광범위, 1H, (C6H5)3CNH-):7.10-7.50(15H, 방향성) : 6.53(d, J =8Hz, 1H, -CONH-)
이와 같이 형성된 거품(7.2g)을 에틸 아세테이트(900cc)에 재용해시키고, 이 용액을 1N 염산용액(120cc)과 함께 25℃에서 1시간동안 교반한다. 유기상을 조용히 붓고, 포화 소금물 용액(60cc)으로 세척한 뒤, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한다. 30℃ 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시킨다. 이때 노르스름한 거품(6.3g)이 얻어지며, 이 물질의 적외선 스펙트럼 및 핵자기 공명 스펙트럼을 시행하면 이 물질이 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세토아미도]-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔으로 이루어져 있음을 알 수 있다.
Rf=0.35 [실리카겔 크로마토그래피 판:사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50:50인 혼합물을 용출제로 사용.]
자외선 스펙트럼(KBr 정체):1780cm-1(β-락탐의 카르보닐):1720cm-1(공유결합된 에스테르기의 카르보닐):1680cm-1(아미드기의 카르보닐)에서 특성밴드.
핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, σ는 ppm단위):3.26 및 3.57(AB, J=19Hz, 2H:-SCH2-세펨):3.51 및 3.67(AB, J=14Hz, 2H, -CH2CHO) : 4.08(s, 3H, =NOCH3): 5.08(d, J=4Hz, 1H, 6-위치에 H):5.97(dd, J=4 및 9Hz, 1H, 7-위치에 H):6.83(d, J=9Hz, 1H, 7-위치에 H):6.73(s, 1H, 티아졸환의 H) : 6.83(d, J=9Hz,-CONH-):6.85(s, 1H:-COOCH(C6H5)2): 6.99(s, 광범위, 1H, (C6H5)3CNH):7.20-7.45(15H, 방향성):9.57(s, 1H:-CHO).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔의 syn 이성질체는 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트산 무수물(syn 이성질체)(7.2g)을 메틸렌클로라이드(22.5cc)에 녹인 용액을 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(3.15g)의 메틸렌클로라이드(31.5cc)의 용액에 단번에 가하면, 이때 온도가 8℃로 부터 14℃로 상승한다. 이 혼합물을 1시간 15분동안 계속 교반하여 온도가 20℃로 상승하도록 한 후, 0.5N의 염산(10cc), 증류수(10cc) 및 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(20cc)으로 세척한다. 이때 형성된 불용성 물질을 여과해내고, 유기사을 증류수(2×20cc)으로 세척한다. 이때 형성된 불용성 물질을 여과해내고, 유기상을 증류수(2×20cc)로 다시 한번 세척한 후, 마그네슘설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축한다. 실리카겔(125g)을 함유하는 컬럼(직경=3cm 높이=32cm)에서 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의체적비가 20:80인 혼합물(1.2리터)로, 그리고 그후 상기 체적비가 60:40인 혼합물(1리터)로용출하여 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 용출액의 50cc 분액을 수집한다. 31-44의 분액을 증발시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔의 syn 이성질체(2.8g)이 염은 황색 고체의 형태로 얻어진다.
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔은 네덜란드 특허출원 제73/03,263호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
[실시예 8]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(5g)을 메틸렌클로라이드(50cc)에 녹인 용액에 트리에틸아민 (1.4g)를 가하고, 질소 존재하에 -30℃로 냉각시킨 후, 에톡시말로닐클로라이드(1.5g)를 메틸렌클로라이드(10cc)에 녹인 용액을 10분동안 적가하였다. 이 혼합물을 -30℃에서 1시간동안 교반하고, 메틸렌클로라이드(50cc)로 희석한 후, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(3×50cc) 및 물(3×50cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃ 감압(20mmHg, 2,7KPa)하에서 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(5cc)에 용해시켜 이 용액에 이소프로필 에테르(50cc)를 가하고 표면위에 떠오른 액체를 조용히 따랐다. 마치 검과 같은 화합물이 메틸렌클로라이드(5cc) 내에 얻어졌으며, 20℃, 20mmHg92.7KPa)하에서 용매를 추출하였다. 이와 같이 하여 옅은 황색거품(2.4g)을 얻었는데, 이것은 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-에톡시-말로닐옥시-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔(E-형태)으로 이루어져 있었다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3380,1785,1720,1635,1510,1500,1455,1395,1370,1160,995,7602,750 및 700(cm-1)에서 특성밴드
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3δ는 ppm단위, J는 Hz단위): 1,29(t, J =7, 3H, -OCH2CH3): 1.48(s, 9H, -C(CH3)3)‥3.46(s, 2H, -COOH2CO-):4.23(q, J=7, 2H, -OCH2-) : 5.02(a, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.22(a, J=9, 1H, -CONH-):5.64(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H):6.95(s, 1H, -COOCH＜): 7.05 및 7.60(2d, J=12, 2H, -CH=CHO-).
[실시예 9]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔의 syn 이성질체(2.4g)를 메틸렌 클로라이드(30cc)에 녹인 용액에 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.65g)를 가하고, -15℃로 냉각시킨뒤, 트리에틸아민(0.44cc)을 메틸렌 클로라이드(5cc)에 녹인 용액을 10분동안 적가하였다. 이 혼합물으 -15℃에서 30분동안 교반학, 1시간동안 방지하여 다시 그 온도가 +20℃가 되도록 하였다. 이 혼합물을 메틸렌클로라이드(50cc)로 희석하고, 포화낱륨 바이카르보네이트 용액(3×50cc) 및 물(3×50cc)로 세척한후, 나트륨 설페이트상에 건조시키고 여과하였으며. 30℃, 20mmHg(2.7KPa)에서 건조상태로 농축하였다.
잔류물을 에틸 아세테이트(5cc)내에 모으고 디이소프로필 에테를(5cc)를 가하였으며, 이혼합물을 10분동안 교반하여 여과하고 건조시켜서, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-7[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4, 2, 0] 옥트-2-엔 및 옥트-3-엔으로(E-형태와 Z-형태의 혼합물로) 이루어진 베이지색의 분말을 얻었다.
적외석 스페트럼(KBr) : 1790,1725,1690,1640,1525,1495,,1450,1195,1180,1075,1005,950,755 및 705(cm-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3δ는 ppm단위, J는 Hz단위):2.45(s, 3H, CH3) : 3.40 및 3.55(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.27(dd, J=2 및 6, 1H
) 4,77(dd, J=2 및 16, 1H
:5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H): 6.81
(s, 1H, 티아졸 H) : 6.91(s, 1H, -COOCH＜): 7.07(dd, J=6 및 16, 1H, -CH=CH2):7.47(d, J=8, 2H, 설포닐기의 H)
세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과하였으며, 30℃, 20mmH g(2.7KPa)에서 건조상태로 농축하였다.
잔류물을 에틸 아세테이트(5cc)내에 모으고 디이소프로필 에테르(50cc)를 가하였으며, 이 혼합물은 10분동안 교반하여 여과하고 건조시켜서, 주로 2-벤즈하이드릭옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔 및 옥트-3-엔으로(E-형태와 Z-형태의 혼합물로) 이루어진 베이지색의 분말을 얻었다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1790,1725,1690,1640,1525,1495,119 5,1180,1 075,1005,950,755 및 705(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.45(s, 3H, CH3):3.40 및 3.55(2d, J=18, 2H, -SCH2-):4.27(dd, J=2 및 6,1H,*** : 4.77(dd,J=2 및 16.1H*** :5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.94(dd, J=4, 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.8(s, 1H, 타이졸의 H) : 6.91(s, 1H, -COOCH＜) : 7.07(dd, J=6 및 16,1H, -CH=CH2):7.47(d, J=8, 2H, 설포닐기의 H).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소-에틸-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체)은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.5g)을 에틸 아세테이트(70cc)에 녹인 용액 1N 염산(50cc)의 존재하에 25℃에서 1사간동안 교반한다. 유기상을 조용히 붓고 나트륨 바이카르보네이트 반포화용액(2×50cc) 및 소금물 반포화 용액(50cc)로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하며, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축한다. 이와 같이 하면 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-옥소-에틸)-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체)의 갈색거품(2.4g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼 : 1785,1725,1685,1640,1530,1495,1450,950,755 및 700(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, 는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.26및 3.58(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.53 및 3.69(2d, J=18 및 2H,-CH2-) : 4.28(dd, J=2 및 6, 1H,
:4.78(dd, J=2, 17,1H,
) : 5.12(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.0(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.8(s, 1H, 타이졸의 H) : 6.90(s, 1H, -COOCH＜) : 7.08(dd, J=6 및 17,1H, -CH=CH2-) : 9.55(s, 1H, -CHO).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)는 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐-옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔의 syn 이성질체(2.5g)을 디메틸포름아미드(40cc)에 녹인 용액에 80℃에서 10분동안 교반하여 에틸 아세테이트(250cc)와 얼음물(250cc)에 붓는다. 유기상을 조용히 붓고, 물(3×150cc), 소금물 포화 용액(150cc)로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하며, 30℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 농축시킨다. 이와 같이 하면 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4- )-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체 : E-형태)으로 이루어진 갈색거품(2.7g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1770,1670,1635,1610,1530,1495,1450,1000,94 5,755 및 700(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.90(s, 6H, -N(CH3)2) : 4.25(dd, J=2 및 6,1H,
): 4.73(dd, J=2 및 14.1H,
) : 5.18(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.60(dd, J=4, 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.53 및 6.75(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 6.88(s, 1H, -COOCH＜) : 7.10(dd, J=6 및 16,1H, =NOCH=).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-메틸-8-옥소-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체)는 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미드-아세트산의 syn 이성질체(4.6 ㅎ) 를 메틸렌 클로라이드(40cc내에서 N, N'-디사이클로헥실카르보디이미드(2.3g) 및 4-디메틸-아미노-피리딘(0.05g)의 존재하에서 5°-20℃의 온도에서 4시간동안 7-ADCA의 벤즈하이드릴에스테 르(3.8g)과 함께 축합하여서 제조된다. 실리카겔(200g)상에서 메틸렌 클로라이드로 크로마토그래피를 시행하면 목적 화합물(5 g)이 황색거품의 형태로 얻어졌음을 알 수 있다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400,1785,1725,1490,1640,1525,1496,1450,10 40, 1000,940,755 및 700(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.12(s, 3H, -CH3) : 3.22 및 3.49(2d, J=18 -CH2-): 4.25(dd, J=2 및 6,1H
) : 4.76(dd, J=2, 14,1H,
: 5.08(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.92(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.83(s, 1H, 트리아졸 H) 6.93(s, 1H, -COOCH＜) : 7.0(dd, 1H, -NH-C(C6H5)3).
2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노아세트산의 syn 이성질체는 벨기에특허 제869,079호에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 10]
85% 강도의 m-클로로페르벤조산(55.22g )을 메틸렌 클로라이드(600cc)에 녹인 용액을 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부특시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕틸트-2-엔 또는 옥시(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(180.56g)을 메옥렌 클로라이드(1.4리터)에 녹인 용액을 2시간동안 적가하고 -10℃로 냉각시켰다. 이 혼합물을 5% 강도의 나트륨 바이카로보네이트 용액(1.5리터) 및 물(2×15리터)로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시킨 후, 20℃감압(20mmHg)하에서 농축하였다. 이용액을 머어크실리카겔(0.05-0.2mm)(3kg)의 컬럼(직경=9.2cm, 높이=145cm)에서 크로마토그래피를 시행하였다. 사이클로헥산 에틸 아세테이트의 체적비가 80 : 20인 혼합물(15리터) 70 : 30인 혼합물(32리터)로 연속적으로 용출시켜, 600cc의 분액을 수집하였다.
27-28의 분액을 수집하여 건조상태로 농축시켰을 때, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부특시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태(5.6g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3420,1800,1720,1505,1380,1370,1195,1180, 1010,730(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.46(s, 9H, -(CH3)3C-) : 2.46(s, 3H, -CH3) : 3.36 및 4.04(2d, J=19, 2H, -SCH2-) : 4.44(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H) : 5.73(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.81 (dd, J=4.5 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.42(s, 1H, -COOCH＜) : 7.77(d, J=9, 2H, 토실기의 오르도-위치에 H).
Z-형태와 E-형태의 혼합물(26g)을 29-34분액으로부터 얻었다.
마지막으로 E-형태의 화합물(43g)을 35-58분액으로 부터 얻었다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3420,1800,1720,15058,380,1370,1195,1180,1 075,935 및 745(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.48(s, 9H, -(CH3)3C-) : 2.46(s, 3H, -CH3) : 3.16 및 3.81(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.46(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H) : 5.73(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.8 (dd, J=9 및 4.5, 1H, 7-위치에 H) : 6.83(d, J=13, 1H, -CH=CH-OSO2) : 6.83(s, 1H, -COOCH＜) : 7.08(d, J=13, 1H, =CH-OSO2) : 7.73(d, J=9.2 토실기의 오르도-위치에 H).
2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부특시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2 -토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔 및 옥트-3(E-형태 및 Z-형태)은 실시예 2에 기술된 방법에 따라 얻어진다.
[실시에 11]
2-벤즈하이드릴옥시카보닐-7-3급-부특시카르보닐아미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(10g)과 p-톨루엔설포닐 클로라이드(3.14g)을 테트라하이드로풀ㄴ(80cc)에 녹인 용액을 -10℃로 냉각하고 트리에틸아민(2.1cc)으로 처리한 후, 이 반응 혼합물을 10°-20℃의 온도에서 2시간 30분동안 교반하고, 에틸 아세테이트(500cc)로 희석하였다. 형성된 용액을 증류수(2×150cc) 및 소금물 포화용액(200g)으로 연속적으로 세척하고 조용히 따라 부은후, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켰다. 30℃감압(30mmHg, 4KPa)하에서 건조상태 농축시킨후, 이때 얻어진 잔류물을 실리카(0.067-02mm)의 걸럼(높이=40cm, 직경은 4cm)에서 여과하였으며, 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50 : 50(1 : 1)인 혼합물로 용출시켜서 125cc의 분액을 수집하였다. 2-7의 분액을 결합하여 30℃ 감압(30mmHg: 4KPr)하에서 농축시켰을 때, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-크리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태가 2 : 1로 혼합된 혼합물)로 이루어진 오렌지색의 거품(9g)을 얻었다. 이호합물을 건조 메틸렌 클로라이드(60cc)에 용해시켰다. 이것을 -10℃로 냉각시킨후, 85% 강도의 메타-클로로페르벤조산(2.25g)을 건조메틸렌 클로라이드(25cc)에 녹인 용액을 5분간에 걸쳐 가하였다. -10℃로 30분간 유지시킨후, 반응 혼합물을 여과하여 여과물을 나트륨 바이카르보네이트 포화용액(150cc) 및 소금물 포화용액(100cc)으로 세척하였다. 40℃, 감압(60mmHg 8KPa)하에서 용매를 증발시키고, 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(높이=40cm, 직경=6cm)에서 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 25 : 75인 혼합물(4.5리터)로 용출하여서 0.5바(500mb)의 압력에서 잔류물의 크로마토그래피를 시해하여, 120cc의 분액을 수집하였다. 21-34의 분액을 결합하여 40℃, 감압(30mmgHg, 4KPa)하에서 건조상태로 농축시킨 결과, 2-벤즈하이드릴옥시카 보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-7-크리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 70 : 30 혼합물)(3.15g)을 크림색의 고체형태로 얻었다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3340,1790.1720,1375,1190,1175,1070,1050 및 550(㎝-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) :
a) E-형태
2.42(s, 3H, -CH3) : 2.77 및 3.45(2d, J=18, 2H, -SOCH2-) : 3.50(d, J=4,1H, 〉NH) : 3.52(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 4.84(dd, J=4 및 12,1H, 7-위치에 H) 6.75 및 6.90(2d, J=12, 2H, -CH=CH-O) : 6.88(s, 1H, -CO2CH＜) : 7.2-7.60(방향성).
b) Z-형태
2.42(s, 1H, -CH3) : 3.02 및 3.75(2d, J=18, 2H, -SOCH2-) : 3.49(d, J=4,1H,-6-위치에 H) :3.50(d, J=12, 1H, 〉NH) : 4.84(dd, J=4, 및 12, 1H, 7-위치에 H) : 6.23 및 6.31(2d, J=7, 2H, -CH=CH-O) : 6.85(s, 1H, -CO2CH＜) : 7.2-7.60(방향성).
2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-(2-디메틸아미노비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(23.5g)을 에틸 아세테이트(500cc)에 녹인 용액을 25℃에서 90분동안 1N의 염산(250cc)과 함께 교반하였다. 유기상을 조용히 따라 붓고, 증류수(3×250cc), 나트륨 바이카르보네이트 포화용액(100cc) 및 소금물 반포화 용액(250cc)으로 세척하고 나서 나트륨 설페이트상에서 건조시켰으며, 40℃ 감압(40mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다. 이와같이 하여 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(21g)이 오렌지색의 거품형태로 얻어졌다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.99(d, J=9, 1H, ＞ NH) : 3.07 및 3.32(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.50(AB, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 4.75(dd, J=4, 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.82 (S, 1H, -CO2CH(C6H5)2) : 7.20-7.60(험프-25H, 방향성) : 6.46(S, 1H, -CHO).
2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(40%)과 이것의-옥트-3-엔 이성질체(60%)의 혼합물(21.8g)을 건조 N,N-디메틸 포름 아미드(120cc)에 녹인 용액에 3급-부톡시-비스-디메틸아미노에탄(10.8cc)을 가하여 질소 존재하에 80℃로 가열하였다. 80℃로 5분간 유지시킨후, 이 반응혼합물을 에틸 아세테이트(500cc)에 부었다.
증류수(250cc)를 가한후에 이 혼합물을 교반하고, 유기상을 조용히 붓고, 증류수(3×250cc)로 세척하였으며, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 나서, 40℃감압(40mmHg)하에서 농축하였다. 얇은 막 크로마토그래피를 시행한 결과, 잔류물에서 변화되지 않는 출발물질이 존재하고 있었다.
이 화합물 건조 N,N-디메틸포름아미드(100cc)에 재용해시키고, 이 용액을 질소 존재하에 80℃로 가열하였으며, 3급-부톡시-비스-디메틸아미노에탄(6cc)를 가한후에 반응 혼합물을 80℃에서 5분동안 방치하었다. 그 후 이것을 에틸 아세테이트(500cc)로 희석시키고, 상술한 바와 같이 처리한 결과, 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)으로 이루어진 오렌지색의 거품(24g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3320,2800,1760,1690,1610,1445769,705(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.84(S, 6H, -N(CH3)2) : 2.95 및 3.12(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.36(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 4.41(dd, J=4, 및 10,1 H, 7-위치에 H) : 6.46 및 6.72(2d, J=14, 2H -CH=CH-) : 6.82(S, 1H, -CH(C6H5)2) : 7.2-7.6(험프-25H, 방향성).
2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(40%)과 이것의-옥트-3-엔(60%)의 혼합물은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
2-카르복실-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(40%)과 이것의-옥트-3-엔(60%)의 혼합물(21.8g)을 아세토니트릴(500cc)에 녹인 현탁액에 디페닐디아조메탄(12.3g)의 아세토니트릴(200cc)에의 용액을 15분동안 가하고, 이 반응 혼합물을 25℃에서 2시간동안 교반한다. 30℃, 감압(40mmHg)하에서 용매를 증발시키고 유성의 잔류물을 에틸 아세테이트(500cc)에 재용해시킨다. 이 용액을 통상 농도의염산으로 세척한 후(탈색될 때까지), 이어서 나트륨 바이카르보네이트 포화용액(3×100cc), 물(100cc) 및 소금물 포화용액(100cc)으로 연속적으로 세척하여 건조시키고, 또 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카보닐-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(40%)과 이것의-옥트-3-엔 이성질체(60%)의 혼합물(35.4g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3340,1765,1930,1620,1590,1445,745 및 705(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.73(S, 옥트-3-엔의-CH3) : 2.04(S, J옥트-2-엔 -CH3) : 3.05 및 3.30(2d, AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.20(2dd, J=4, 옥트-2-엔 및 옥트-3-엔의 6-위치에 H) : 4.60(2dd, J=4, 및 10, 옥트-2-엔 및 옥트-3-엔의 7-위치에 H) : 4.80(S, 옥트-3-엔의 2-위치의 H) : 5.75(S, 광범위, 옥토-2-엔의 4-위치의 H) : 6.78(S, 옥트-3-엔의 -CO2CH(C6H5)2) : 6.89(S, 옥트-2-엔의 -CO2CH(C6H5)2) : 7.2-7.5(방향성).
7-아미노-2-카르복시-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(42.8g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(250cc)에 녹인 현탁액에 트리에틸아민(55.6cc)을 가하고 이 혼합물을 -20℃로 냉각시킨후, 클로로트리페닐메틴(55.8g)을 클로로포름(250cc)에 녹인 용액에 2시간에 걸쳐서 가한다. 반응 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하고 통상 농도의 염산(400cc)에 붓는다. 이것을 여과한 후에 유기상을 분리해내고, 40℃ 감압(40mmHg)하에서 농축하여 부피가 원래의 반이 되도록 하고, 에틸 아세테이트(400cc)내에 넣는다, 수성상을 에틸 아세테이트(400cc)와 함께 추출하고 결합된 유기상을 통상 농도의 염산(2×350cc)으로 세척한 후, 나트륨 바이카로보네이트 반포화물(4×500cc)으로 추출한다. 이와같이 결함된 수산상을 에틸 아세테이트(300cc)로 세척하고 12N의 염산을 가하여 pH=3이 되도록 산성화 시키고, 에틸 아세테이트(2×500cc)로 추출한다. 결합된 유기용액을 포화소금물용액(250cc)으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 나서 40℃ 감압(40mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물에 이소프로필 에테르(100cc)로 세척한 후 건조시킨다. 이와같이 하여 2-카르복시-3-메틸-8-옥소-7-트리틸아미노-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(40%)과 이것의 옥트-3-엔(60%)의 이성질체(60%)의 혼합물(22.2g)이 크림색의 고체 형태의 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3320,3300,2400,1765,1730,1625,1595,1490,1450,750 및710(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.84(S, 옥트-3-엔의-CH3) : 3.10 및 3.40(2d, J=10, 옥트-2-엔의-SCH2-) : 4.2(2d, J=4, 옥트-3-엔 및 옥트-3-엔의 6-위치에 H) : 4.6 (2d, J=4 및 10, 옥트-2-엔 및 옥트-3-엔의 7-위치에 H) : 5.77(S, 광범위, 옥트-3-엔의 4-위치에 H) : 7.2-7.5(방향성).
[실시예 12]
2-벤즈하이드릭옥시카르보닐-7-〔2-메톡시아미노-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔 및 옥트-3-엔(syn 이성징체)(2.5g)을 디메틸포름아미드(50cc)에 녹인 용액에 비스-(디메틸아미노)-에톡시메탄(0.91g)을 가하여 80℃까지 가열하였다. 이때 용액은 감색에 가까운 녹색으로 되었다. 이것을 80℃에서 20분동안 방치하고 급속 냉각시켜서 에틸 아세테이트(200cc)에 부은 후, 이 혼합물을 물(3×80cc) 및 포화소금물 용액(50cc)으로 세척하였다. 용액중의 에틸 아세테이트상의 중간 화합물로서 2-벤즈하이드릭옥시카르보닐-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-7-〔2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔을 함유하고 있으며, 이것은 다음 단계에서 직접 이용된다. 이 용액을 1N의 염산(37.5cc)의 존재하에 20℃에서 1시간동안 교반한후 수성상을 제거하고, 포화나트륨 바이카르보네이트용액(20cc) 및 포화소금물용액(20cc)으로 유기상을 세척하였다. 이 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 탈색용 폭탄의 존재하에 여과하고, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 무수 피리딘(10cc)에 재용해시켜서 이 용액을 빙욕에서 5℃로 냉각하고, 토실클로라이드 (0.87g)를 가한후 반응 혼합물의 온도가 다시20℃로 되도록 하였다. 1시간 30분 후에 이 혼합물을 얼음물(200cc)에 부었다. 형성된 침전을 여과해내고, 물(2×20cc)로 세척한 후 에틸 아세테이트(50cc)에 재용해시켰다. 이 용액을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(20cc) 및 포화소금물(20cc)으로 세척하여 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 탈색용 목탄의 존재하에 이것을 여과한 후, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조 상태로 농축시켰다.
2-벤즈하이드릭옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔 및 옥트-3-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)을 함유하고 있는 잔류물을 메틸렌클로라이드(13cc)에 녹인 용액을 15분동안 가하였다. 반응 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 85% 순도의 m-클로로페프벤조산(0.266g)을 메틸렌 크로라이드(10cc)에 녹인 용액으 15분동안 가하였다. 반응 혼합물을 -10℃ 내지 +5℃의 온도에서 건조시키고, 탈색용 목탄의 존재하에 여과하고 나서, 40℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다.
실리카겔(26g)을 함유하는 컬럼(직경=1.7cm, 높이=21cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하였다. 에틸 아세테이트와 사이클로헥산의 혼합물(각 성분의 체적비가 각각 20 : 80, 30 : 70, 40 : 60 및 60 : 40인 혼합물 120,240,200 및 120cc)과 함께 용출시켜, 용출제의 20cc분액을 수집하였다. 17-34분액을 증발시켜서 2-벤즈하이드릭옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-〔2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(sun 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물로)(0.88g)을 단리해내었다.
[실시예 13]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(3급-부톡시카르보닐-D, α-페닐글리실아미노)-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(또는 옥트-3-엔)(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(14.3g)을 메틸렌 클로라이드(120cc)에 가하고 -5℃로 냉각시킨 용액에 m-클로로페르벤조산(3.66g)의 메틸렌 클로라이드(30cc)에의 용액을 교반과 동시에 30분에 걸쳐서 적가하였다. 이 혼합물을 0℃에서 30분동안 교반하여 주고, 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×250cc) 및 증류수(3×250cc)로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과 하여 준 후에 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다.
잔류물(15g)을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)에 고정시키고, 시이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80 : 20인 혼합물과 함께 미리 준비된 벙크 실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 커럼(높이=30cm, 직경=4.5cm)에 이 분말을 위치시켰다. 이 혼합물(1리터) 및 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 60 :40인 혼합물(2리터)와 함께 연속적으로 용출시켜 200cc의 분액을 수집하였다.
8-12 분액을 감압하에서 건조상태로 농축시켜서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(3급-부톡시카르보닐-D, α-페닐글리실아미노)-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(8.9g)을 얻었다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : E-형태 : 1.48(S, 9H, -C(CH3)2) : 2.45(S, 3H, -CH3) : 3.49 및 4.34(2d, J=19, 2H, -SCH2-) : 4.93(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.37(d, J=8, ＞CHC6H5) : 5.97(dd, J=4 및 9,H, 7-위치에 H) : 6.72(d, J=12, 1H, -CH=CHOSO2-) : 6.91(S, 1H, -COOCH＜) : 8.38 (d, J=6, 1H, -CONH-) : 7.83(d, J=8,2H, 토실의 오르도-위치에 H).
Z-형태 : 2.40(S, 3H, -CH3) : 3.62 및 3.85(2d, J=19, 2H, -SCH2-) : 4.98(으 J=4, 6-위치에 H) : 5.87(dd, J=4 및 9,7-위치에 H) : 6.14(d, 1H, -CH=CHSO2) : 6.64(d, J=6, 1H, =CHOSO2-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(3급-부톡시카르보닐-D, α-페닐글리실아미노)-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔 또는 옥트-3-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)은 앞서의 실시예 3의 방법으로 얻어질 수 있다.
[실시예 14]
실시예 1에서 얻어진 바와 같은 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(또는 옥트-3-엔)(E-형태)(42g)을 테트라하이드로푸란(770cc), 증류수(391cc) 및 순수한 포름산(39.1cc)의 혼합물내에서 실시예 1의 방법에 따라 가수분해하였다.이때 오랜지색에 가까운 갈색의 거품(39.1g)이 얻어졌으며, 이것을 파라딘(385cc)에 용해시켰다. 이 용액을 15분간에 걸쳐서 아세틸 클로라이드(6.04cc)를 적가하고 -10℃에서 내지 30분도안 교반하고, -10, 10℃ 내지 2o℃의 온도에서 2시간 반동안 다시 교반한후, 얼음/물 혼합물(3리터)에 이것을 부었다. 침전물의 여과해내고, 증류수(2×200cc)로 세척한 후 메틸렌크로라이드에 재용해시켰다. 유기용액을 증류수(1리터) 및 1N의 염산(2mmHg)하에서 부분적으로 농축시켜서, 농축후의 부피가 700cc가 되도록 하였다. 잔류물을 -10℃에서 냉각시키고, m-클로로퍼벤조산(12.8g)을 건조 메틸렌 클로라이드(380cc)에 녹인 용액을 20분동안 이것에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 40분동안 교반시키고, 포화나트륨 바이카드보네이트 13, 용액(2×200cc) 및 증류수(250cc)로 세척하였다. 그 용액을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 용매는 30℃ 감압(20mmHg)하에서 증발시켰다. 이와같이 하여 밤색의 거품(41.3g)을 얻었으며, 이것을 머어크 실리카(0.05-0.2mm)(200g)에 고착시켜, 사이클로헥산과 에틸아세테이트의체적비 70 : 30인 혼합물내에 머어크 실리카(0.05-0.2mm)(400g)로 채워진 커럼(직정=5cm)에 위치시켰다.
상기 혼합물(1.7리터)과 함께 용출시켜 300cc의 분액을 수집하였다. 21-29의 분액을 건조상태로 농축하여 잔류물(13.2g)을 이소프로필 에테르(1000cc)와 함께 가루로 빻아서, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 70 : 30인 혼합물(500cc)로부터 고체를 여과해내고 체저비가 70 : 30인 혼합물(50cc)로부터 고체를 여과해내고 재결정 시킨다. 이때 2-(2-아세트옥시비닐)2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(3급-부톡시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(7.8g)이 백색결정의 형태로 얻어졌다. 용융점=210℃
Rf=0.38 : 실리카겔 그로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.48(S, 3H, CH3COO-) : 3.24 및 3.96(2d, J=19, 2H, -S(O)CH2-) : 4.53(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.72(dd, J=4, 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 5.74(d, J=9, 1H, ＞NH) : 6.94(S, 1H, -COOCH＜) : 7.30(d, J=13, 1H, -CH=CH-OCO-) : 7.60(d, J=13, 1H, -CH=CH-OCO-).
구후 3-(2-아세트옥시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8-옥소-5-옥사이드-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-현태 및 Z-형태)의 혼합물(7.5g)을 30-56분액내에서 용출시켯다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : Z-이성질체에 있어서 그중에서는 다음과 같은 특성이 발견되었다. 2.14(S, 3H, CHCOO) : 3.41 및 4.30(2d, J=21, 2H, -S(O)CH2-) : 6.95(d, J=10, 1H, -CH=CHOCO-) : 7.58(d, J=10, 1H, -CH=CHOCO-)
[실시예 15]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-3-(2-에톡시말론일옥시비닐)-8-옥소-5-티아1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(1.65g)를 메틸렌 클로라이드(8cc)에의 용액에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 85% 강도의 m-클로로퍼벤조산(0.63g)의 메틸렌 클로라이드(8cc)에의 용액을 메틸렌 클로라이드(50cc)내서 모아서, 이 용액을 포화나트륨을 바이카르보네이트 용액(2×50cc) 및 포화소금물 용액(50cc)로 세척하고, 나트륨 설페이드상에거 건조하여 여과한 후, 20℃ra 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.04-0.6mm)의 컬럼(직경=1.5, 높이=15cm)에서 크로마토그래피의를 시행하였다. 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 최적비가 95 : 5인 혼합물(0.5리터)와 함께 40kpa의 압력하에서 용출시켜서 20cc의 분액을 수집하였다. 5-10분액을 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축시킨 결과, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-에톡시말론일옥시비닐)-8-옥소-5-티아1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(0.8g)의 황색분발에 형태로 얻었다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 340,1795,1725,1640,1500,1460,1395,1360,1160,150,940,750,750 및 700(cm-1)의 특성밴드
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.29(t, J=7, 3H, -CH2CH3) : 1.48(S, 9H, -C(CH3)3) : 3.24 및 3.95(2d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.76(d, J=9, 1H, -CONH-) : 5.83(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.98(S, 1H, -COOCH) : 7.61(d, J=11, 1H, -CH=CHO-).
[실시예 16]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물(16g)을 메틸렌 클로라이드(5cc)와 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 85% 강도의 m-클로로퍼벤조산(0.33g)의 메틸렌 클로라이드(30cc)로 희석하였으며, 이 혼합물을 포화나트륨 바이카르브네이트용액(2×50cc) 및 반포화 소금물 용액(50cc)로 세척하고ㅗ 나트륨 설페이트 상에서 건조시켜 여과한 후, 30℃, 20mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(20g)의 컬럼(직경-1cm, 높이=10cm)에서 크로마토그래피를 시행하였다. 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 체적비가 97 : 3인 혼합물(1리터)와 이 체적비가 95 : 5인 혼합물(1.5리터)mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 증발시켰다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-8-옥소-5-옥시이드-3-(2-토실옥시비닐)-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도〕-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.45)을 얻었다.
적외선 스펙트럼(KBr) :1800,1725,1690,1635,1520,1495,1450,1195,1180,1070,1050,1000,945,740 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.45(S, 3H, -CH#) : 3.19 및 3.77(2d, J=18, -SCH2-) : 4.c7(dd, J=2 및 6, 1H,
) : 4.62(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 4.76(dd, J=2, 및 13,1H,
) : 6.20(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.80(S, 1H, 타이졸의 H) : 6.90(S, 1H, -COOCH-) : 6.92 및 7.10(2d, J=12, 2H, -CH=CH-) : 7.05(dd, J=6 및 13, 1H, =NOCA=) : 7.73(d, J=8, 2H, -oso2- 기의 오르도-위치에 H)
[실시예 17]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(6.1g)을 아세토니트릴(75cc)에 녹인 35℃의 용액에 p-톨루엔설폰산 수화물(3.49g)의 아세토니트닐(25cc)에서의 용액을 25분동안 적가하였다. 이 혼합물을 35℃에서 45분동안 교반하고, 이것을 포화나트륨 바이카보보네이트 용액(500cc)로 추출하여 유기상을 물(100cc)로 씻고, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 여과하였으며, 20℃, 20mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 농축시켰다. 이와같이하여 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바아사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(4.7g)이 갈색 거품의 형태로 얻어졌다.
Rf=0.18〔실리카겔 크로마토그래피 판 : 하이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 홈합물을 용출제로 사용.〕
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-에톡시말론일옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)은 다음 실시예 26에 기재된 바와같이 제조된다.
[실시예 18]
2-다벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8옥소-5-옥사이드-3-(2-톡시옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태와 혼합물)(4.06g)(실시예 1에 기술된 바와 같은 상태하에서 얻어진 것)을 아세토니트릴(150cc)에 녹인 용액을 p=톨루엔설폰산일수화물(2.28g)과 함께 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃, 감압하에서 농축시켜 부피가 10cc 되도록 하고 에틸 아세테이트(150cc)으로 세척하였다. 그후 황산나트륨상에서 건조시키고, 20℃ 감압하에서 농축건조시켰다. 이와같이 하여 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바아사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태 및 Z-형태의 혼합물)(3.5g)이 갈색 거품의 형태로 얻어졌다.
[실시예 19]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8옥소-5-옥사이드-3-(2-톡시일옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태와 혼합물)(4.06g)(실시예 10에 기술된 바와 같이 얻어진 것)을 아세토니트릴(150cc)에 녹인 용액을 p=톨루엔설폰산일수화물(2.28g)과 함께 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 20℃, 감압하에서 농축시켜 부피가 10cc 되도록 하고 에틸 아세테이트(150cc)으로 세척하였다. 그후 황산나트륨상에서 건조시키고, 20℃ 감압하에서 농축건조시켰다. 이와같이 하여 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바아사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태 및 Z-형태의 혼합물)(3.5g)이 갈색 거품의 형태로 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3430, 3360, 1780, 1725, 1370, 1170, 1180, 1070, 745 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.43(S, 3H, -CH3) : 3.12 및 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.36(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 4.47(d, J=4, 1H, 7-위치에H) : 6.87(d, J=12, 1H, -CH=CH=OSO2) : 6.90(S, 1H, COOH＜) : 6.99(d, J=12, 1H, =CH-OSO2-) : 7.40 및 7.71(2d, J=9, -C6H4-).
[실시예 20]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐이미노-8옥소-5-옥사이드-3-(2-톡시일옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(54.2g)(실시예 10에 기술된 바와같이 얻은 것) 및 p=톨루엔설폰산일수화물(30.4g)과 아세토니트릴(1.4리터)에 녹인 용액을 35℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 30℃, 20mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트(1리터)내에 모은 후, 이 용액을 반포화나트륨 바이카르보네이트용액(2×500cc) 및 반포화소금물용액(2×500cc)으로 세척하였으며, 그후 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고, 20℃ 20mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 농축하였다. 잔류물을 에테르(200cc)내에서 가루로 빻았으며, 이때 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-8-옥소-5-옥사이드-3-(3-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(28.13g)이 밝은 갈색분말의 형태로 얻어졌다.
Rf=0.32 : 실리카겔 크로마토그래피 판 메틸렌클로라이드와 메탄올의 체적사가 85 : 15인 혼하물 사용.
[실시예 21]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드=3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태)(81.45g)의 아세토니트릴(300cc)에의 용액을 교반과 동시에 25분동안 가하였다. 이 혼합물을 40℃에서 40분간 교반하고, 나트륨 바이카르보네이트(40.3g)를 물(7리터)에 녹인 용액에 부었다. 이 혼합물을 20℃에서 30분간 교반하고 여과한 후 얻어진 황색의 고체를 공기중에서 건조시켰다.
이와 같이 하여 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태(64g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3420, 1780, 1730, 1600, 1495, 1455, 1380, 1195, 1180 및 1005(cm-1)의 특성 밴드.
[실시예 22]
3-(2-아세트옥시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드=3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(1.65g)(실시예 5에 기재된 대로 얻은 것), p-톨루엔설폰산 1 수화물 (1.14g) 및 아세트니트릴(50cc)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이것을 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트용액(500cc)에 모으고 에틸아세테이트와 함께 추출한 후, 유기상을 포화소금물 용액(2×20cc)으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 나서, 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 이와 같이하면 3-(2-아세트옥시-비닐)-7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태(1.26g)이 조잡한 적색기름의 형태로 얻어진다.
Rf=0.62〔실리카겔 크로마토 그래피 판, 에틸 아세테이트를 용매로 사용〕.
[실시예 23]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질, E-형태)(3g)을 메틸렌 클로라이드(30cc)을 메틸렌 클로라이드(30cc)에 용해시키고, n,n-디메틸아세트아미드(1.22CC)를 가하였다.
이 용액을 건조질소 분위하에 방치하고, -10℃로 냉각시켜서 포스포러스트리크로라이드(0.9g)로 처리하였다. 반응혼합물을 -10℃ 내지 -5℃의 온도에서 90분간 교반한 후 이 혼합물을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(150cc) 및 포화소금물용액(2×100cc)으로 세척하였다.
이것을 마그네숨 설레이트상에서 건조시켜 여과하고, 유기상을 30℃, 감압 20(mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(20cc)에 모으고, 실리카(0.04-0.06)(240g)를 함유하는 컬럼(높이=25cm, 직경=5cm)에서 이 용액의 크로마토그래피를 시행하였다.
사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 최적비가 60 : 40인 혼합물(2미터)로 응출시겨, 100cc의 분액을 수집하였다.
8-13의 분액을 30℃하에서 건조상태로 농축시켜서 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-메틸시아미노-2-아세트이미도-3-〔2-토실옥시비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.7g)을 얻었다.
Rf=0.52 : 실리카겔크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400,1790,1725,1685,1520,1375,1190,118001075,1050, 755 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.24(S, 3H, 토실기의-CH3) : 3.33 및 3.42(AB, J=19, 2H, -SCH2-) : 4.07(S, 3H, -OCH3) : 5.03(D, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.87(DD, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.87(S, 1H, -CO2CH＜) : 6.87(d, J=10, 1H, -CH=CH-OSO2-) : 7.1(S, 광범위, 1H, 타이졸의 NH) : 7.78(d, J=9, 1H, -CONH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)은불할출원 1111/1983호의 실시예 8에 기재된 방법에 따라 제조된다.
[실시예 24]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태)(0.58g)을 메틸렌 클로라이드(100cc) 및 디메틸 아세트아미드(0.328cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스 트리클로라이드(0.144cc)를 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 50분동안 교반하였다. 이것을 에틸아세테이트(150cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증발시켰다.
사이클로헥산과 에틸 아세트 체격비가 80 :20인 혼합물(3.5cc)에 잔류물을 용해시키고, 머어크 실라카겔(0.05-0.2mm)(25g)의 컬럼(직경=2.5cm, 높이=20cm)에서 크로마토그래피를 시행하였다. 이와 동일한 혼합물(200cc)와 함께 용출하여 첫 번째 분액(50cc)은 폐기하고, 두 번째 분액(150cc)을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축하였다.
이때 2-벤즈하이드릴 옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태)은 분할출원111/1983호의 실시예 10에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
[실시예 25]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(0.78g)을 출발물질로 한 것 이외에는 실시예 24의 공정을 되풀이하여 실리카켈 상태에서 여과한후, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(0.6g)을 크림색 분말의 형태로 얻었다.
Rf= 0.70 : 실리카겔 크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 1 : 4인 혼합물을 용매로 사용.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(디엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)은 분할출원 111/1983호의 실시예 10에 기재된 방법에 따라 얻어진다.
[실시예 26]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로라이드(75cc) 및 디메틸 아세트아미드(4.62cc)에 용해시키고,이것을 실시예 24에 기재된 바와같이 포스포러스 트리클로라이드(2.03cc)로 환원시켰다. 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 500 : 50인 혼합물을 용출제로 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피를 시행한 결과, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드=3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태(6.1g)이 얻어졌다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3425,1780,1720,1505,1370,1190,1180,1075, 및 760(cm-1)에서 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.50(S, 9H, -C(CH3)3) : 2.42(S, 3H, -CH3) : 3.35 및 3.42(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.92(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.59(dd, J=5 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.84(d, J=12, 1H, -CH=CHS-) : 6.88(S, 1H, -COOCH＜) : 6.90(d, J=12, 1H, =CHS-).
[실시예 27]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-2(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.5g)을 포름산(30CC)와 함게 가루로 빻았다. 고형화된 화합물을 여과하고, 디에틸에테르(2×25cc)로 세척한 다음 25℃, 가압(5mmHg)하에서 건조시켰다. 이와같이 하여 7-〔2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.75g)이 포름산내에 얻어졌다.
Rf= 0.57 : 실리카겔 크로마토그래피판 : 에틸 아세테이트, 아세톤, 물, 아세트산의 체적비가 50 : 20 : 10 : 10인 혼합물을 용출제로 사용.
적외선 스펙트럼(kBr) : 3400,3340,3000,2820,2200,1775,1720,1670,1630,1370,1190,1165 및 170(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.42(S, 3H, 토실기의 -초3) : 3.55 및 3.78(AB, J=19, 2H, -SCH2) : 3.83(S, 3H, -OCH3) : 5.14(d, J=4, 1HM 6-위치에 H) : 5.75(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.65(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO2-) : 6.73(느 1H, 티아졸으 L5-위치에 H) : 7.18(S, 광범위-NH3+) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-2(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)은 실시예 23에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
[실시예 28]
7-2-(2-아미노-니차졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-2(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn) 이성질체, E-형태)(0.35g), 포름산(10cc) 및 물(3cc)의 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반하였다. 그후 물(8cc)을 가하여 건조상태로 농축하였다.
잔류물을 에탄올(2×20cc)내에 모아서, 매번 20℃, 20mmHg(2.7kPa)하에서 건조상태로 혼합물을 농축하였다. 얻어진 고형분을 디에킬 에테르(20cc)와 함게 가루로 빻았다. 이것을 여과하고 건조시켜서, 7-〔2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도〕-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.12g)을 황색분말을 형태로 얻었다.
적외선 스펙트럼(kBr) :3360,3200,3100,2000,1770,1670,1630,1530,1370,1190,1175,1070,1045,925 및 810(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.45(S, 3H, -CH3) : 3.58 및 3.80(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.88(S, 3H, -OCH3) : 5.18(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.78(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.68 및 7.20(2d, J=12, 2H, -CH=CH-) : 6.74(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.20(S, 2H, -NH2) : 7.51 및 788(2d, J=8, 4H, 토실기) : 9.58(d,J=9, 1H, -CHNH-).
[실시예 29]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실)옥시비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.494g), 아세톤(20cc) 및 p-톨루엔 설폰산 수화물(10mg)의 혼합물을 환류시키면서 20분 시간동안 가열하였다. 이것을 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 에틸아세테이트(30cc) 및 5%강도 나트륨 바이카르보네이트 용액(20cc)에 모은후, 유기상을 조용히 따라 붓고 나트륨 설페이트상에서 건조시켜서 여과하고, 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경=3cm, 높이=27cm)에서 크로마토그래피를 시행하였다. 에틸 아세테이트(0.4리터)와 함께 용출시켜서 20cc의 분액을 수집하였다. 8-10의 분액을 출발물질과 목적화합물의 혼합물이었으며, 11-17의 분액은 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축되었다. 이와같이 하여 7-〔2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트 아미도〕-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.15g)이 크림색 고체의 형태로 얻어졌다.
적외선 스페트럼(CHBr3) : 3480,3390,3340,3210,1780,1725,1680,1620,1530,1495,1455,1445,1360,1190,1180,1075,1050,925,810 및 760(cm-1)의 특성곡선.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.43(S, 3H, -CH3) : 361 및 385(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.86(S, 3H, -OCH3) : 5.22(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 585(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.54 및 738(2d, J=12, 2H, -CH=CHS-) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.88(S, 2H, -COOCH＜) ; 7.20(S, 2H, -NH2) : 7.50 및 7.84(2d, J=8, 4H, 토실기) : 9.62(d, J=9, 1H, -CONH-).
[실시예 30]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,20〕옥트-2-엔(Z-형태)(0.42g) 및 트리프루오로아세트산(10cc)를 4℃에서 30분동안 접촉시켰다. 이 혼합물을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증바시켰다. 잔류물을 1%강도의 나트륨 바이카르보네이트용액(50cc)에 넣고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트(150cc)로 세척하였다. 수성상을 에틸 아세테이트(150cc)와 접촉시켰으며, 교반하여 주면서 1N의 염산용액을 가하여 약 pH=2가 되도록 산성화시켰다. 에틸 아세테이트상을 조용히 따라 붓고, 포화소금물 용액(100cc)으로 세척하여 나트륨 셀페이트상을 건조시킨후, 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 잔류물을 디에틸에테르(20cc)와 함게 가루로 빻고 여과하여 건조시켜서, 2-카르복실-8-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(Z-형태)(9mg)을 크림색 분말의 형태로 얻어졌다.
적외선 스페트럼(KBr) : 3400,2700,2200,1775,1715,1670,1520,1375,1190,1180,815,760 및 550(cm-1)의 특성밴드..
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 특히 다음과 같은 특성이 관측되었다 : 6.12(d,J=7, CH=CHOSO2) : 6.12(d, J=7, -CHOH2-)
[실시예 31]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(70mg)을 출발물질로 한 것이외에는 실시예 30의 공정을 되풀이하여서, 2. 카르복시-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,20〕옥트-2-엔(E-형태)(70mg)을 크림색 분말의 형태로 얻었다.
적외선 스페트럼(KBr) : 3380,2700,2200,1775,1715,1675,1525,1370,1190,1180,815 및 700(cm-1)의 특성곡선.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 특히 다음과 같은 특성이 관측되었다 : 2.43(S, 3H, -CH3) : 5.08(d, J=S, 1H, 6-취치에 H) 565(d, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.65(d, J=9, 1H, -CH=CH2-) : 7.17(d, J=9, =CHOSO2-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)은 실시예 25에 기재된 방법에 따라 얻어질 수 있다.
3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(0.78g)을 트리플루오로아세트산(8cc) 및 아니졸 (0.8cc)에 녹인 용액을 4℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이것을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 디에틸에테르(20cc)내에서 가루로 빻아서 여과하고 건조시켰다.
이와같이 하여 조잡한 밤색의 고체(0.48g)이 얻어졌다.
이 고체를 1% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(200cc)에 용해시키고, 디에틸 에테르(2×20cc)로 용액을 세척하고, 1N의 염산 용액으로 pH=2가 되도록 산성화하고, 에틸아세테이트(3×15cc)와 함께 추출하여서 화합물을 정재였다. 유기상을 분비해내고 나트륨 실페이트상에서 건조시킨 다음, 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조 농축시켰다.
이와같이 하여 3-(2-아세톡시-비닐)-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(0.18g)을 크림색 불말의 형태로 얻었다.
적외선 스페트럼(KBr) : 3320,1775,1760,1670,1640,1530,1370,1200 및700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.18(S, 3H, -COCH3,) : 3.65 및 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 5.12(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.66(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.33(d, 티오펜의 J=4, 5-위치에 H) : 6.81(D, J=13, 1H, -CH=CH-O-) : 6.93(mt, 2H, xdvps의 3-위치 및 4-위치에 H) : 7.68(d, J=13, 1H, =CH-O-) : 912(d,J=9 1H, -CONH-)
출발물지를 분할출원 1111/1983호 실시예 11에 기재된 방법에 의존하여 제조된다. 이하의 실시예에 기술된 화합물은 본 발명의 화합물을 제조하는 데 있어서 사용될 수 있는 것이다.
[실시예33]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(D-α-3급-부톡시카르보닐 아미노페닐아세테아미노)-3-(2-디메릴아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(66g)을 출발물질로 하여 실시예 4에 기재된 방법에 따라 공정을 실시함으로써 갈색의 거품(57.9g)을 얻었는데, 이 물질의 특성은 실시예 3에서 얻었던 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-〔D-α-3급-부톡시카르보닐)아미노페닐아세테아미도〕-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕-2-엔의 특성과 동일하였다.
[실시예 34]
조잡한 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시 아세트아미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(1g)을 출발물질로하여 실시예 1의 공정을 되풀이함으로써 오렌지색의 거품(0.74g)을 얻었는데, 이것은 주로 2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소3-(2-옥소-에틸)-7-페녹시아세트미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔로 이루어져 있었다.
적외선 스펙트럼 : 3400cm-1〔-NH- 및 -OH(에놀형태)〕 : 2730cm-1(알데히드의 ***=H) : 1780cm-1(β-락탐의 카르보닐기) : 1720cm-1(공유결합된 에스테르 및 알데히드의 카르보닐기) : 1690cm-1(아미드의 카르보닐기) : 1650cm-1(에놀형태의 : 탄소-탄소 2중 결합) : 1520 및 1345cm-1 (C6H4NO2)에서의 특성밴드.
조잡한 3-(2-디메틸 아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보니)-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(17g)을 무수 N,N-디메틸포름아미도-3급-부록시메탄(10.8cc)으로 처리한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(400cc) 및 증류수(250cc)로 희석한다. 유기상을 조용히 따라 붓고, 증류수(2×250cc) 및 포화 소금물 용액(250cc)으로 세척한 후, 건조하고 여과한다. 용매를 30℃, 감압(20mmHg)하에서 증발시켜서 얻은 잔류물을 메틸렌 클로라이드(50cc0에 재용해시키고, 이 용액을 이소프로필 에테르(1600cc)에 적가한다. 이때 형성된 침전을 여과해내고, 이소프포필에테르(4×100cc)로 세척한 후 25℃, 감압(10mmHg)하에서 건조시킨다. 이와 같이하면 황토색의 분말(8.6g)이 얻어지는데, 이것을 적외선 스펙트럼 및 헥자기 공명 스펙트럼으로 분석하여 보면 이 물질이 주로 3-(2-디메틸아미노-비닐)-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐)-8-옥소-7-페녹시 아세트아미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)으로 이루어져 있음을 알 수 있다.
Rf=0.3 실리카겔크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트으 체적비가 40 : 60인 혼합물 사용.
3-메틸-2-(4-니트로-벤질옥시카르보닐-8-옥소-7-페녹시아세트아미도-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔은 플린(E.H. Flynn)에 의해 기술된 방법,
Cephalosporin and Penicillins, Academic Press New-York and London(19 72), 670페이지 참조에 의해 제조될 수 있다.
[실시예 35]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(1g)을 25℃에서 순수한 포름산(10cc)에 용해시켰다. 얻어진 용액을 에틸 아세테이트(100cc) 및 증류수 (100cc)의 혼합물에 부었다. 유기상을 조용히 따라 붓고, 증류수(100cc), 포화 소금물 용액(100cc), 포화 수성 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×50cc) 및 포화소금물 용액(100cc)으로 연속적으로 세척하였다. 마그네슘페이트 상에서 건조시킨 후, 용액을 여과하고 감압하에서 건조상태로 농축시켰다. 이때 오렌지색의 거품(0.9g)이 얻어졌으며, 이것은 주로 2-벤즈하이드릴옥시카르보-7-닐벤조일아미노-8-옥소-3-(2-옥소-에틸)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔으로 이루어져 있었다.
Rf=0.37 실리카겔 크로마토그래피판 : 사이클로 헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용.
적외선 스펙트럼(KBr정제) : 2720cm-1(알데히드의 CH) : 1770cm-1(β-락탐의 카르보닐기)에서 특성밴드.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)는 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(24g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(100cc)에 녹인 용액에 비스-디메틸아미노-3급 부톡시메탄(10g)을 건조 질소 분위기하에 가한다. 이 반응 혼합물을 25℃에서 23시간 동안 교반하여 주고, 에틸 아세테이트(300cc) 및 포화 소금물 용액(700cc)의 혼합물에 상기 혼합물을 붓는다. 수성상을 조용히 따라 붓고 에틸 아세테이트(250cc)로 추출한다. 유기상을 결합시켜 1N 염산용액 (250cc), 증류수(500cc) 및 포화 소금물 용액(300cc)으로 세척한 후, 탈색용 목탄의 존재하에 마그네슘설페이트 상에서 건조시키고 여과한다. 30℃, 감압(20mmHg)하에서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메틸렌클로라이드(20cc)에 재용해시키고, 실리카(50g)에 고착시킨다. 실리카겔(415g)을 함유하는 컬럼(높이=60cm, 직경=5cm)에 사이클로 헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 95 : 5인 혼합물내에서 앞서 얻어진 분말을 위치시킨다. 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 용출시킨다. 95 : 5(5리터), 90 : 10(5리터), 80 : 20(7.5리터) 70 : 30(불순물을 용출시킬 수 있을 때까지) 및 60 : 40(8리터), 이때 후자를 수집하여 건조상태로 농축시킨다. 이와같이 하면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-(2-디메틸아미노-비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(E-형태)(10g)이 황색 고체의 형태로 얻어진다.
Rf=0.24 실리카 겔크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용.
적외선 스펙트럼(CHCl3) : 2800, 1760, 1740, 1660 및 1605 (cm-1)의 특성밴드.
양자 헥자기 공명스펙트럼(60MHz, CDC3, δ는 ppm 단위, J는 Hz 단위) : 주특성 2.85(S, (CH3)2N-CH=CH-) : 5.1(d, J=4Hz, 1H, 6-위치에 H) : 5.65(dd, J=9 및 4H, 7-위치에 H) : 6.8(S, 1H, -CH(C6H5)2: 7.05-8.2(험프-방향성 및)
UV스펙트럼(C2H5OH, C=1.9 101-M, 1=1cm) : λmax=392
=16,000
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-벤조일아미노-3-메틸-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔은 폴랜드 특허 제86,945호 및 제86,946호에 기재된 방법에 따라 제조된다.
본 발명에 따라 다음 화합물들을 또한 제조할 수 있다.
즉 크림색 거품의 형태로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7--(2-메틱시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성펩체, E-형 및 Z-형의 혼합물).
Z-이성질체
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 1800, 1720, 1680, 1510, 1375, 1190, 1175, 1045, 1000 및 735에서 특성띠(cm-1).
양성자 헥자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm 단위, J는 Hz 단위) : 2.03(S, 3H, -C6H4-CH3) : 3.36 및 4.07(2d, J=19, 2H, -SCH2-) : 4.09(S, 3H, -DCH3) : 4.52(d, J=4, 1H, 7위치에 H) : 6.43(AB,J=8, 2H, -CH=CH1) : 6.86(S, 1H,＞CHOCO-) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 5위치에 H) : 7.75(d, J=9, 2H, 토실기의 오르토-위치에 H).
E-이성질체 :
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 1800, 1725, 1685, 1515, 1380, 1190, 1070, 1050, 755 및 735에서 특성띠(cm-1).
양성자 헥자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm 단위, J는 Hz 단위) : 2.45(S,3H, -C6H4CH3) : 3.19 및 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.08(S, 3H, -OCH3) : 4.6(d, J=4, 6 위치에 H) : 6.18(dd, J=4 및 9,7 위치에 H) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 5위치에 H) : 6.93(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO2-) 7.11(d, J=12, 1H, -CH=CH-OSO2-) : 6.90(S, 1H, -COOH=) : 7.73(d, J=9, 2H, 토실기의오르토-위치에 H).
오렌지색 분말의 형태로 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7--(2-메틱시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도〕-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔(syn 이성질체, Z-형).
Rf=0.37 실리카겔 크로마토그래피판, 용출제 : 사이클로헥산과 초산에틸 체적비가 50 : 50인 혼합물.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-7-(티엔-2-일-아세트아미도)-3-(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로〔4,2,0〕옥트-2-엔, Z-형.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 1805, 1725, 1685, 1510, 1500, 1450, 1380, 1195, 1180, 1060, 및 610에서 특성때(cm-1).
양성자 헥자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm 단위, J는 Hz 단위) : 2.4(S, 3H, -CH3) : 3.67 및 3.92(2d, J=18, 2H, -S-CH2) : 3.83 및 3.92(2d, J=16, 2H, -CH2CO-) : 4.95(d, J=4, 6 위치에 H) : 5.92(dd, K=4 및 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.16(d, J=7, 1H, -CH=CHOSO2-) : 6.65(d, J=7, 1H, =CHOSO2-) : 6.86(S, 1H, ＞CHOCO-) : 6.96(mt, 2H, 티오펜의 3-및 4-위치에 H) : )7.83(d, J=8, 2H, 토실기의 오르토-위치에 H) : 8.48(d, J=9, 1H, -CONH-).
E-형태 :
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3310, 1795, 1710, 1670, 1540, 1500, 1450, 1375, 1195, 1180, 1075, 745, 700, 615 및 550에서 특성때(cm-1).
양성자 헥자기 공명스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm 단위, J는 Hz 단위) : 2.43(S, 3H, -CH3) : 3.54 및 4.36(2d, J=17, 2H, -SCH2-) : 3.83 및 3.92(2d, J=14, 2H, -CH2CO-) : 4.96(d, J=4, 1H, 6위치에 H) : 6.72(d, J=13, 1H, -CH=CHOSO2-) : 6.91(S, 1H, -COOCH) : 6.97(mt, 2H, 티오펜의 3-및 4-위치에 H) : 7.37(d, 1H, 티오펜의 5 위치에 H) : 7.48(d, J=8, 2H, 토실기의 메타-위치에 H) : 7.84(d, J=8, 2H, 토실기의 오르토기의 H) : 8.53(d, J=9, 1H, -CONH-).
3-(2-아세트옥시-비닐-2)-벤즈하이드릴옥시카르보닐기-8-옥소-7(티엔-2-일-아세트아미도)-5-티아-1-아자-바이사이클로-[4,2,0]옥트-2-엔(E-형)순간융점(kofler)은 180℃.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 3340, 1780, 1760, 1715, 1680, 1630, 1505, 1370 및 1195에서 특성대(cm-1).
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.15(S, 3H, -OCOCH3) : 3.45(S, 2H, -SCH2-) : 3.85(S, 2H, -CH2CO-) : 5(d, J=5, 1H, 6-위치에 H) : 5.83(dd, J=9 및 5,1H, 7위치에 H) : 6.43(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.92(S, 1H, (C6H5)2CH-) : 6.65-7.05(mt, 2H, 티오펜의 3-및 4-위치에 H) : 7(d, J=13, -CH=CH-O) : 7.59(d, J=13, =CH-O-).
크림색 고체의 형태로 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-3(2-토실옥시-비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성체, E-형).
다음의 참조 실시예들은 일반식(XXX)의 세팔로스포린을 제조하는데 있어서 본 발명의 화합물들이 어떻게 이용되는가 하는 것을 알려주는 것이다.
[참조 실시예 1]
실시예 10의 화합물(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형)(40.73g), 디메틸포름아미드(300cc), 1-메틸-5-머캡토-테트라졸(13.94g) 및 N-에틸 N,N-딩소프로필아민 (20.9cc)의 혼합물을 질소 분위기하에서 교반과 동시에 1시간반동안 60℃에서 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트(2리터)로 희석하고 물(3×1리터), 0.1N염산(1리터), 1%강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(1리터) 및 반포화 소금물 용액(2×1리터)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조하고, 이것을 여과한 후 . 이와같이 하면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(35.7g)이 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3410, 1800, 1715, 1505, 1370, 1050, 945, 760 및 745(cm-1)의 특성밴드.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.47(S, 9H, (CH3)3)C-) : 3.32 및 4.15(2d, J=17.5, 2H, -SCH2-) : 3.94(S, 3H, >NCH3) : 4.56(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.72(d, J=10, 1H, -CONH-) : 5.83(dd, J=4 및 10,1H, 7-위치에 H) : 6.97(S, 1H, -C00CH<) : 7.05(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.58(d, J=16, =CHS-).
2-벤즈하이드릴옥사카르보닐-7-3-급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔 (E-형태)(34.87g), 아세토니트릴(560cc) 및 p-톨루엔설폰산 1 수화물(21 .31g)의 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 이 혼합물을 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1리터)에 놓는다. 이 혼합물에 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(500cc)을 가하고 교반하여 중화시키고, 유기상을 조용히 따라 붓고, 반포화 소금물용액(3×50cc)으로 세척한 후 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(19.59g)이 조잡한 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
Rf=0.27[실리카겔 크로마토그래피판, 디클로로에탄과 메탄올의 체적비가 85: 15인 혼합물을 용매로 사용.]
syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(36.59g)을 메틸렌 클로라이드(135cc)에 녹이고 4℃로 냉각시킨 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(8.09g)을 가한다. 4℃에서 40분간 20℃에서 30분간 각각 교반하여준 후, 용액을 여과한다.
이와같이하여 여과된 용액을 -30℃로 냉가시키고, 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔 (E-형태)(19.59g)을 트리에틸아민(5.8cc)가 함유된 메틸렌 클로라이드(165cc)에 녹인 용액에 상기 여과된 용액을 교반하면서 가해준다. 냉각욕이 제거되며, 1시간반동안 계속 교반하여 준다. 이 혼합물을 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(1리터)에 넣고, 용액을 물(2×500cc), 0.1N 염산(500cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2 ×250cc) 및 반포화 소금물 용액(2×500cc)으로 연속적으로 세척한 후, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(100g)에 고착시키고, 얻어진 분말을 머어크 겔 (0.05-0.2mm)(700g)의 컬럼(직경=6cm, 높이=61cm)에 위치시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 화합물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 80 : 20(1.5리터), 70 : 30(1.5리터), 60 : 40(1.5리터), 50 : 50(3리터), 40 : 60(6리터), 30 : 70(7.5리터). 이때 600cc의 분액을 수집한다. 27-37의 분액을 20℃, 감압 (20mmHg)하에서 건조상태로 증발시키고 잔류물을 건조시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔 (syn 이성질체, E-형태)(15.52g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1210, 1050, 945, 755 및 745(cm-1)의 특성밴드.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.28 및 4.06(2d, J=17.5, 2H, -SCH2-) : 3.91(S, 3H, >NCH3) : 4.06(S, 1H, -OCH3) : 4.60(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 6.14(dd, J=4 및 10,1H, 7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.94(S, 1H, -COOCH-) : 6.99(d, J=16, 1H, -CH= CHS-) : 7.56(d, J=16, 1H, =CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(15.17g)을 메틸렌 클로라이드(160cc) 및 디메틸아세트아미드(6.4cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스트리클로라이드(2.8cc)를 가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 교반한다. 그후 이 혼합물을 20℃, 25mmHg하에서 농축시켜 부피가 약 25cc가 되도록 하고, 에틸 아세트(1리터)로 희석한 다음, 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트용액(2×500cc)및 반포화 소금물 용액(2×500cc)으로 이 용액을 연속적으로 세척한다. 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과한 다음, 이 용액을 20℃감압( 20mmHg)하에서 농축시킨다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)에 부착시키고, 이 분말을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 컬럼(직경=6cm, 높이=37cm)에 장입한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 75 : 25(1리터), 50 : 50(2리터), 25 : 75(2리터), 이때 600cc의 분액을 수집하여, 4-6의 분액을 25℃, 감압 (20mmHg)하에서 증발시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(9.8g)가 황색거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3390, 1785, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205, 1040, 940, 760 및 735(cm-1)의 특성밴드.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, 는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.60 및 3.70(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.95(S, 3H, >NCH3) : 4.10(S, 3H, -OCH3) : 5.10(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 5.95(dd, J=4 및 10,1H, 7-위치에 H) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.95(S, 1H, -COOCH<) : 7.02(d, J=16, 1H, -CH= CHS-) : 7.04(d, J=10, 1H, -CONH-) : 7.05, 1H, >NH-) : 7.37(d, J=16, =CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(9.32g)을 트리플루오로아세트산(50cc) 및 아니졸(1cc)에 용해시킨다. 이 혼합물을 4℃에서 1시간동안, 20℃에서 30분동안 각각 교반하고, 20℃ 감압(0.05mmHg)하에서 농축시킨다. 농축물을 에틸 아세테이트(2×200cc)에 넣고, 혼합물을 20℃, 감압(0.05mmHg)하에서 매번 증발시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르(100cc)내에서 가루로 빻는다. 이것을 여과하고 건조시키면, 80%의 목적 생성물 및 20%의 N-트리틸화화합물(이때의 값은 핵자기 공명 스펙트럼에서 얻은 값이다)을 함유하는 크림색의 고체(4.87g)가 얻어진다. 이 고체를 트리플루오로 아세트산(35cc)에 용해시키고, 얻어진 용액을 교반하면서 디에틸 에테르(175cc)에 부은 후 여과하고 건조시키면, 7-[2-(2-아미 노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태) 트리플루오로아세트(.57g)이 얻어진다.
Rf=0.49 실리카겔 크로마토그래피판 : 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산 및 물의 체적비가 50 : 20 : 10인 혼합물을 용매로 사용.
적외선 스펙트럼(kBr3) : 3320, 1780, 1675, 1200, 1140, 1040, 1040, 및 950(cm-1)의 특성밴드.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.66 및 3.86(2d, J=17, 2H, -SCH2-) : 3.90(S, 3H, >NCH3) : 4.0(S, 3H, -OCH3) : 5.20(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 5.80(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H) : 6.83(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 7.0(d, J=16, 1H, -CH= CHS-) : 7.1(d, J=16, 1H, =CONH-).
[참조 실시예 2]
실시예 10의 화합물(Z-형태)은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Z-형태)(5.44g), 디메틸포름아미드(40cc), 1-메틸-2-머캡토-테트라졸(1.88g) 및 N-에틸 N,N-디이소프로필아민(2.8cc)의 혼합물은 질소분위기하에서 교반과 동시에 1시간동안 60℃에서 가열한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(250cc) 및 반포화 소금물 용액(2×10 0cc), 0.1N 염산(100cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100cc) 및 반포화 소금물 용액(2×100cc)으로 연속적으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(20g)에 고착시키고 머어크실리카겔(0.05-0.2mm)(80g)의 컬럼(직경=3cm, 높이=12cm)에 장입한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 용출시킨다. 90 : 10(250cc), 80 : 20(500cc), 70 : 30(1000cc), 60 : 60(2000cc), 40 : 60(2000cc). 이때 125cc의 분액을 수집하여 34-45의 분액을 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체,Z-형태)(3.44g)이 밝은 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3410, 1800, 1720, 1500, 1370, 1230, 1045, 755 및 740(cm-1)의 특성곡선.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.48(S, 9H, -(CH3)3C-) : 3.81(S, 3H, >NCH3) : 3.38 및 4.03(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.58(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H ) : 5.75(d, J=9, 1H, -CONH) : 5.85(dd, J=4.5 및 9, 1H, 7-위치에 H ) : 6.70(d, J=9.5, 1H, -CH= CHS-) : 6.79(d, J=9.5, 1H, =CHS-) : 6.98(S, 1H, -COOCH<).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Z-형태)(3.11g), 아세토니트릴(50cc) 및 p-톨루엔설폰산 1 수화물(1.9g)의 혼합물을 25℃에서 16시간동안 교반한다. 이 혼합물을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트(100cc) 및 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트용액(100cc)과 함께 교반한다. 유기상을 조용히 따라 붓고, 5%강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(50cc) 및 반포화 소금물 용액(2×50cc)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과한 후, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이와같이하면7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Z-형태)(1.55g)이 조잡한 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
Rf=0.21 (실리카겔 크로마토그래피판 : 디클로로에탄올과 메탄올의 체적비가 85 : 15인 혼합물을 용매로 사용.)
syn-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(2.89g)을 메틸렌 클로라이드(10cc)에 녹이고 4℃로 냉각시킨 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(0.71g)을 가한다. 이 용액을 4℃에서 40분동안, 20℃에서 30분동안 각각 교반하고 여과한다.
이와같이 여과된 용액을 -30℃로 냉각시키고, 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(Z-형태)(1.55g)을 트리에틸아민(0.46cc)이 함유된 메틸렌 클로라이드(13cc)에 녹인 용액을 상기 여과된 용액에 가한다.
냉각욕이 제거되면 이 혼합물을 20℃에서 1시간 50분동안 교반한다. 이것을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 농축시키고 잔류물을 에틸 아세테이트(100cc)에 넣는다. 유기상을 물(3×50cc)으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과한 후, 20℃, 감압(20mmHg)하에서, 건조상태로 농축한다. 사 클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 10 : 90인 혼합물 내에서 상기 농축물을 재용해시키고, 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)(300g)의 컬럼(직경=5cm, 높이=33cm)에서 용액의 크로마토 그래프를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 10 : 90인 혼합물(3리터)과 함께 40kPa의 질소 압력하에서 용출시킨다. 이때 110℃의 분액을 수집하여 9-17의 분액을 건조상태로 농축시키고, 이 화합물을 건조시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-2-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체,Z-형태)(0.98g)이 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 1805, 1725, 1680, 1515, 1050, 755 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.81(S, 3H, >NCH3) : 3.39 및 4.01(2d, J=19, 2H, -S-CH2-) : 4.10(S, 3H, -OCH3) : 4.66(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 6.24(dd, J=4 및 10, 1H, 7-위치에 H ) : 6.72(2d, J=10, 2H, -CH=CHS-) : 6.98(S, 1H, -COOCH) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 7.07(S, 1H, (C6H5)3C-NH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체,Z-형태)(0.93g)을 메틸렌 클로라이드(10cc) 및 디메틸아세테아미도(0.39cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스 트리클로라이드(0.17cc)를 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 45분동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸아세테이트(200cc)로 희석한 후, 2%강도의 나트륨바이카르보네이트(2×50cc) 및 포화 소금물 용액(2×50cc)으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 머어크실리카겔(0.05-0.2mm)(5g)에 고착시키고, 이 분말을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(15g)의 컬럼(직경=2cm, 높이=8cm)에 장입한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 화합물로 연속적으로 용출시킨다.
75 : 25(100cc) 50 : 50(250cc), 25 : 75(250cc). 이때 60cc의 분액을 수집하여 3-7의 분액을 25℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z-형태)(0.74g)이 황색결정의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 1790, 1725, 1685, 1515, 1370, 1050, 755 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.56 및 3.69(2d, J=17.5, 2H, -SCH2-) : 3.81(S, 3H, NCH3) : 4.09(S, 3H, -OCH3) : 5.13(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 5.99(dd, J=4 및 10,1H, 7-위치에 H ) : 6.76(AB, J=11, 2H, -CH=CHS-) : 6.9(d, J=10, -CONH-) : 6.97(S, 1H, -COOCH<) : 7.01(S, 1H, (C6H5)3CNH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z-형태)(0.67g)을 트리플루오로아세트산(3.6cc) 및 아니졸(0.07cc)에 용해시킨다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간동안, 20℃에서 30분동안 각각 교반하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 트리플루오로아세트산(2cc)에 재용해시켜, 이 용액을 교반과 동시에 에틸 에테르(10cc)에 붓는다. 이것을 여과하고 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸 -4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8--옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, Z-형태)트리플루오로아세테이트(0.33g)이 얻어진다.
Rf=0.50 실리카겔 크로마토그래피판, 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산, 물의 체적비가 50 : 20 : 10 : 10인 혼합물을 용매로 사용.
적외선 스펙트럼(KBr3) : 3300, 1785, 1765, 1180, 1140 및 1050(cm-1)의 특성밴드.
양성자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.8 및 3.85(AB, J=17.5, 2H, -SCH2-) : 3.93(S, 3H, >NCH3) : 4.0(S, 3H, -OCH3) : 5.26(d, J=4, 1H, 6-위치에 H ) : 5.85(dd, J=4 및 10, 7-위치에 H) : 6.75(d, J=11, 1H, -CH=CH-S-) : 6.87(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.91(d, J=11, -CH-S-) : 9.34(d, J=10, 1H, -CONH).
[참조 실시예 3]
실시예 10의 화합물(E-형태와 Z-형태)은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(13.58g), 디메틸포름아미드(40cc), 트리메틸클로로실란(0.31cc), 2-메틸-5-머캡토-1,3,4-테트라졸(2.91g) 및 N-에틸 N,N-디이소프로필아민(3.86cc)의 혼합물을 질소분위기하에서 20℃에서 17시간동안 교반한다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (500cc)로 희석하고, 그후 물(4×250cc), 0.1N 염산(250cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×250cc)으로 연속적으로 세척한다. 이것을 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 머어크실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)에 고착시키고, 이 분말을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)의 컬럼(직경=4cm, 높이=47cm)에 장입한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 용출시킨다. 80 : 20(500cc), 60 : 40(2000cc), 40 : 60(8000cc). 이때 125cc의 분액을 수집한다. 38-80의 분액을 수집하여, 20℃, 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)티오비닐]-5-옥사이드-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(7.91g)이 밝은 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3420, 1805, 1720, 1505, 1370, 1050, 940, 760 및 745(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) :
E-형태 : 1.5(S, 9H, (CH3)3C-) : 2.75(S, 3H, -CH3) : 3.30 및 4.15(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.55(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H ) : 5.7-5.9(mt, 2H, -CONH- 및 7-위치에 H) : 6.97(S, J=10, 2H, -COOCH<) : 7.15(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.53(d, J=16, 1H, =CHS-).
Z-형태 : 1.5(S, 9H, (CH3)3C-) : 2.75(S, 3H, -CH3) : 3.45 및 4.11(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.55(d, J=4.5, 1H, 6-위치에 H ) : 5.7-5.9(mt, 2H, -CONH- 및 7-위치에 H) : 6.78(S, J=10, 2H, -CH=CHS-) : 6.88(d, J=10, 1H, =CHS-) : 6.95(S, 1H, -COOCH<).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(7.67g), 아세토니트릴(120cc) 및 p-톨루엔설폰산 1 수화물 (4.57g)의 혼합물을 20℃에서 16시간동안 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트( 300 cc)로 희석하고 포화나트륨 바이카르보네이트용액(200cc)및 반포화 소금물 용액(3×200cc)으로 세척하여한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하여, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이와같이하면 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오-비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(4.32g)이 조잡한 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
Rf=0.17 [실리카겔 크로마토그래피 판 : 디클로로에탄올과 메탄올의 체적비가 85 : 15인 혼합물을 용출제로 사용.]
2-syn-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트산(7.81g)을 메틸렌 클로라이드(30cc)에 녹이고 5℃로 냉각시킨 용액에 디사이클로헥실카르보디이미드(1.90g)을 가한다. 이 용액을 5℃에서 40분동안, 20℃에서 20분동안 각각 교반한 후 여과한다.
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태와 Z-형태의 혼합물)(4.32g)을 트리에틸아민(1.25cc)이 함유된 메틸렌 클로라이드(25cc)에 녹인 용액을 상기 여과된 용액에 가한다. 냉각욕이 제거되면, 이 혼합물을 20℃에서 1시간 50분동안 교반한다. 그후, 이것을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 농축하여 잔류물을 에틸 아세테이트(300cc)에 넣고, 이 용액을 물(3×100cc)으로 연속적으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜, 여과20℃, 감압(20mmHg)하에서, 건조상태로 농축한다. 잔유물을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(30g)에 고착시키고, 이 분말을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(130g)의 컬럼(직경=3cm, 높이= 54cm)에 장입한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 80 : 20(500cc), 60 : 40(1000cc), 40 : 60(20 00cc), 20 : 80(3000cc). 이때 125cc의 분액을 수집한다. 32-49의 분액을 20 0℃, 감압(20mmHg)하에서 증발시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체,E-형태와 Z-형태의 혼합물)(3.2g)이 밝은 갈색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3390, 1805, 1725, 1685, 1520, 1375, 1050, 940, 755 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 다음과 같은 주요 특성이 관측된다) : 2.74 및 2.75(2S, 전체 3H, -CH3) : 4.09(S, 3H, =NOCH3) : 6.73(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H ).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체,E-형태와 Z-형태의 혼합물) (2.99g)을 메틸렌 클로라이드(30cc) 및 디메틸아세테아미도(1.25cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스 트리클로라이트(0.54cc)를 가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 30분동안 교반하여 에틸 아세테이트(500cc)로 희석한 후, 이 혼합물을 2%강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100cc) 및 포화 소금물 용액(2×200cc)으로 연속적으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조하고 여과하고, 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 농축시킨다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(10g)에 고착시키고, 분말을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경=3cm, 높이=23cm)에 위치시킨다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 75 : 25(500cc), 50 : 50(750cc), 25 : 75(1000cc). 이때 125cc의 분액을 수집하였다. 9-14의 분액을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-트리아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(1.55g)이 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 1790, 1720, 1685, 1515, 1370, 1045, 755 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 다음과 같은 주요 특성이 관측되었다 : 2.77(S, 3H, -CH3) : 4.09(S, 3H, =NOCH3) : 6.77(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H ) :
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(1.47g)을 트리플루오로아세트산(8cc) 및 아니졸(0.15cc)에 용해시킨다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간동안, 20℃에서 30분동안 교반하고, 디에틸에테르(35cc)내에 교반과 동시에 붓는다. 이 화합물을 여과하고 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸 -4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(0.1g)이 트리플루오로아세테이트의 형태로 얻어진다.
Rf=0.50 [실리카겔 크로마토그래피판: 에틸 아세테이트, 아세톤, 아세트산 및 물의 체적비가 50 : 20 : 10 : 10인 혼합물을 용매로 사용.]
적외선 스펙트럼(KBr) : 3380, 3300, 1780, 1675, 1200, 1140, 1050 및 945(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) :
E-형태 : 2.74(S, 3H, -CH3) : 3.69 및 3.83(2d, J=17, 2H, -SCH2-) : 3.91(S, 3H, -OCH3) : 5.23(d, J=4 및 10, 1H, 7-위치에 H) : 6.85(S, 1H, 티아졸의 -위치에 H) : 7.16 및 7.32(2d, J=16, 2H, -CH=CHS-) : 9.75(d, J=10, 1H, -CONH-).
Z-형태 : 7.16 및 7.32(2d, J=17, 2H, -SCH2-) : 6.91(AB 극대, 2H, -CH=CH).
[참조 실시예 4]
실시예 12의 화합물은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(8.03g), 디메틸포름아미드(80cc), 메틸머캡탄(1.59g) 및 N-에틸 N,N-디이소프로필아민(1.53cc)의 혼합물을 가압솥에서 40℃, 5시간동안 가열한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (500cc)로 희석하고, 물(3×25cc), 0.1N 염산(100cc), 1% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(100cc) 및 반포화 소금물 용액(2×200cc)으로 세척한 후 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다.
사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체척비가 50 : 50인 혼합물(100cc)내에 상기 잔류물을 용해시키고, 머어크실리카겔(0.04-0.06mm)(300g)의 컬럼(직경=6cm, 높이=36cm)에서 용액의 크로맡그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 세척비가 50 : 50(500cc)인 혼합물(8리터)과 함께 40kPa의 압력하에서 용출시키고, 125cc의 분액을 수집한다. 25-57의 분액을 결합시키고 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증발시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(3.7g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 1800, 1720, 1680, 1515, 1370, 1205,1045, 835, 750 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.17(S, 3H, -CH3, E-형태) : 2.35(S, 3H, -CH3, Z-형태) : 3.23 및 3.98(AB, J=18, 2H, -SCH2-, E-형태) : 3.44 및 4.3(AB, J=18, 2H, -SCH2-, Z-형태) : 4.09(S, 3H, -OCH3) : 4.58(d, J=9,1H, 6-위치에 H ) : 6.12(dd, J=4 및 9,1H, 7-위치에 H ) : 6.17(d, J=10, 1H, -CH=CH-S-CH3, Z-형태) : 6.65(p, J=15,1H, -CH=CH-S-CH3, E-형태) : 6.88(d, J=10, 1H, =CH-S-CH3, Z-형태) : 7.15(d, J=15, 1H, =CH-S-CH3, E-형태) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.98((S, 1H, -COOCH) : 7.07(S, 광범위, 1H, (C6H5)3CNH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메톡시티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(2.30g)을 메틸렌 클로라이드(25cc) 및 디메틸아세테아미도(1.04cc)에 녹인 용액을 -10℃에서 30분동안 포스포러스 트리클로라이트(0.46cc)로 처리한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(500cc )로 희석하고, 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100cc) 및 반포화 소금물 용액(2×100cc)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 24℃ 감압 (20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다.
잔류물을 메틸렌클로라이드(10cc)에 용해시키고, 머어크실리카겔(0.04-0.06 mm)(150g)의 컬럼(직경=4cm, 높이=20cm)에서 용액의 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 60 : 40인 혼합물(2리터)과 함께 40 kPa의 입력하에서 용출시키고, 125cc의 분액을 수집하였다. 4-8의 분액을 20℃, 감압(20mmHg)하에서 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-(2-메톡시티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(1.32g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3390, 1780, 1715, 1680, 1515, 1370, 1200, 1035, 750 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.78(S, 3H, CH3, E-형태) : 2.31(S, 3H, CH3, Z-형태) : 3.44(AB, J=18, 2H, -SCH2-, E-형태) : 3.80(AB, J=18, 2H, -SCH2-, Z-형태) : 4.08(S, 3H, -OCH3) : 5.06(d,J=4,1H, 6-위치에 H ) : 5.80(dd, J=4, 및 9,1H, 7-위치에 H, E-형태) : 5.90(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H, Z-형태) : 6.14(d, J=11, 1H, -CH=CHS-, Z-형태) : 6.64(d, J=16,1H, -CH=CHS, E-형태) : 6.70(d, J=11, 1H, =CHS-, Z-형태) : 6.79(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.93(S, 1H, -COOCH) : 6.98(d, J=16,1H, =CHS-, E-형태).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-2-메톡시이미노-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-3-(2-메틸티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(1.26g)을 포름산(35cc)에 용해시킨 후 물(13cc)을 가하고, 이 혼합물을 50℃에서 15분동안 가열한다. 이것을 방치하여 냉각시키고 여과한 후, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 디에틸에테르(20cc)내에서 가루로 닿고 여과한 후 에테르(20cc)로 세척하고 건조시키면, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-2- 아세트아미도]-2-카르복시-3-(2-메틸티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(0.63g)이 크림색분말의 형태로 포름산의 용해물로서 얻어진다.
Rf=[0.34 및 0.48 실리카겔 크로마토그래피판, 에틸 아세테이트, 아세톤, 포름산, 물의 체적비가 60 : 20 : 1 : 1인 혼합물을 용매로 사용.]
적외선 스펙트럼(KBr) : 3320, 1720, 1675, 1530 및 1035(cm-1)의 특성곡선.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) :
E-형태 ‥ 2.34(S, 3H, -SCH3) : 3.61 및 3.77(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.86(S, 3H, -OCH3) : 5.14(d, J=4, 1 1H, 6-위치에 H) : 5.62(dd, J=4 및 9, 1 1H, 7-위치에 H) : 6.77(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 7.04(d, J=16, 1H, =CH-S-) : 9.57(d, J=9,1H, -CONH-).
Z-형태 : 특히 다음과 같은 특성이 관측되었다 : 2.25(S, 3H, -SCH3) : 6.74(A,J=13,1H, -CH=CH-S-CH3: 6.83(d,J=13,1H,=CHs-).
[참조실시예 5]
실시예 12의 화합물은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(8.03g)을 디메틸포름아미드에 녹이고 질소분위기하에서 2℃로 냉각시킨 용액에 티오페놀(0.99cc)을 가하고나서, 또 N-에틸 N,N-디이소프로필아민(1.53cc)을 가한다. 이 혼합물을 20℃에서 2시간동안 교반하고 에틸 아세테이트 (320cc)로 희석한 후, 물(3×200cc), 0.1N 염산(100cc), 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트(150cc) 및 포화 소금물 용액(2×150cc)로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시켜서 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(35cc)에 용해시키고, 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)(250g)의 컬럼(직경=6cm, 높이=30cm)상에서 크로마토그래피를 시행하였다.
사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 55 : 45인 혼합물(4리터)과 함께 0.4바(bar)의 압력하에서 용출시켜서 100cc의 분액을 세척하여 12-32의 분액을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 증발시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미도-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z -형태의 혼합물)(4.8g)이 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 2820, 1795, 1720, 1580, 1580, 1475,1445 및 1440(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.93 및 3.13(AB, J=19, 2H, -SCH2-, E-형태) : 4.32 및 5.0(AB, J=19, 2H, -SCH2-, Z-형태) : 4.05(S, 3H, -OCH3, E-형태) : 4.07(S, 3H, OCH3, Z-형태) : 4.51(d,J=4,6-위치에 H,E-형태 ) : 4.56(d, 1H, J=4, 6-위치에 H, Z-형태) : 6.10(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H, E-형태) : 6.14(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H, Z-형태) : 6.41(d, J=11, 1H, -CH=CH-S-, Z-형태) : 6.6(d, J=16,1H, -CH=CH-S-, E-형태) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H,Z-형태) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H,Z-형태) : 6.93(S, -CO2CH) : 7.06(S, -NH-티아졸).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(4.8g)을 메틸렌클로라이드(51cc) 및 디메틸아세트아미드(0.02cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스클로라이드(0.98cc)를 가한다. 이 혼합물을 -10℃에서 1시간동안 교반하여 에틸 아세테이트(300cc)내에 넣고, 이 용액을 5% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×150cc) 및 포화 소금물 용액(150cc)으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시켰다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(30cc)에 용해시키고, 머어크 실리카겔(0.02-0.06mm)(250g)을 함유하는 컬럼(직경=50cm, 높이=30cm)에서 이 용액의 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 65 : 35인 혼합물(4리터)과 함께 0.4바의 압력하에서 용출시키고, 100cc의 분액을 수집한다. 10-16의 분액을 증발시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z -형태의 혼합물)(2.6g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.42 및 3.52(AB, J=19, 2H, -SCH2-, E-형태) : 3.59 및 3.88(AB, J=19, 2H, -SCH2-, E-형태) : 4.07(S, 3H, -OCH3, E-형태) : 4.09(S, 3H, OCH3, Z-형태) : 5.07 (d,J=4,1H,6-위치에 H,E-형태 ) : 5.10(d, J=4,1H, 6-위치에 H, Z-형태) : 5.87(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H, E-형태) : 5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H, Z-형태) : 6.41)d,J=11, 1H, -CH=CH-S-, Z-형태) : 6.70(d, J=16,1H, -CH=CH-S-, E-형태) : 6.76(S, 5-티아졸의 5-위치에 H) : 6.95(S, -CH2CH<) : 6.95(d,J=11, 1H, -CH=CH-S-, Z-형태) : 7.12(d,J=16, 1H, -CH=CH-S-, E-형태) : 7.01(S, 광범위 -NH-티아졸).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z-형태의 혼합물)(2.6g)을 포름산(40cc)에 용해시키고 용액을 물(12.5cc)로 희석한후, 50℃에서 20분간 가열하였다. 이것을 냉각시키고 여과하여서 불용성 물질을 제거하고, 여과물을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(50cc)내에서 가루로 빻고 여과한 후 에테르(50cc)로 세척하여 건조시키면, 7-[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도)-2-카르복시-3-(2-페닐티오비닐)-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태와 Z -형태의 혼합물)(1.3g)이 포름산의 용해물로서, 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr3) : 3320, 1775, 1680, 1530, 1045, 945, 745및 690(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(DMSOd6, 350MHz, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.65 및 3.94(AB, J=18, 2H, -SCH3-, E-형태) : 3.84(S, 3H, -OCH3) : 5.17(d, J=4, 1H, 6-위치에 H,E-형태 ) : 5.22(d, J=4,1H, 6-위치에 H, E-형태) : 5.73(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H,E-형태) : 6.61(d, J=11, 1H, -CH=CH-S-, Z-형태) : 6.80(d, J=11,1H, -CH=CH-S-, Z-형태) : 6.98(d, J=15, 1H, -CH=CH-S-, E-형태) : 7.06(d,J=15, 1H, CH=CH-S-, E-형태) : 6.74(S, 티아졸의 5-위치에 H) : 7.18(S, 광범위 -NH+ 3및 -CO2H) : 8.11(S,HCO2-) : 9.58(d,J=9, 1H, -CONH-).
[참조실시예 6]
실시예 23의 화합물은 다음과 같은 방법으로 사용된다.
즉, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.57g), 디메틸포름아미드(15cc) 및 1-(2-하이드록시에틸)-5-더캡토-테트라졸(0.17g)의 혼합물을 질소분위기하에서 60℃로 가열한다. N-에틸-N,N-디이소프로필아민(0.1cc)를 디메틸포름아마드(5cc)에 녹인 용액을 교반과 동시에 25분동안 상기 혼합물을 적가한다. 60℃에서 3시간반 동안 방치시킨 후, 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100cc)로 희석하고, 증류수(5×50cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 다음, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다.
잔류물을 메틸렌클로라이드(5cc)에 용해시키고, 머어크실리카겔(0.04-0.06mm )(80g)의 컬럼(직경-2cm, 높이=15cm)에서 용액의 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 25-75인 혼합물(300cc)과 함께 40kPa의 압력하에서 용출시켜서 60cc의 분액을 수집한다.
제1분액에서는 약간의 출발물질(0.6g)이 얻어졌다. 2-4의 분액을 20℃ 감압 (20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미-2-(2-노트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.4g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr3) : 3400, 1785, 1720, 1580, 1525, 1370, 1210, 1005, 940, 755및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.57 및 3.67(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.07(S, 3H, -OCH3) : 4.1 및 4.35(2t, 4H, -CH2CH20-) : 5.09(d, J=4,1H, 6-위치에 H) : 5.94(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.74(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 5.69(S, 1H, -COOCH<) : 6.97(S, 1H, (C6H5)3CNH-) : 7.00(d,J=16, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-5-일]-티오비닐}-7-2[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.39g)을 포름산(7cc)에 용해시키고, 이 용액을 물(4cc)로 희석하여 50℃에서 30분간 가열한다. 이것을 방치하여 냉각시켜 여과하고, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 디이소프로필에테르(10cc)내에서 가루로 빻고 여과한 후, 포름산 용해물을 건조시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일) -2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1-(2-하이드록시에틸)-테트라졸-2-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.2g)이 옅은 황색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3350, 1770, 1720, 1675, 1530, 1390, 1040및 940(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.63 및 3.87(AB, J=19, 2H, -SCH2-) : 3.77 및 4.41(2t, 4H-, CH2CH2O) : 3.84(S, 3H, -COH3-) : 5.19(d, J=4,1H, 6-위치에 H) : 5.89(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.73(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.94(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 7.25(d, J=16, 1H, =CHS-) : 9.61(d,J=9, -CONH-).
[참조실시예 7]
실시예 27의 화합물은 다음과 같은 방법으로 사용된다. 즉,
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체, E-형태)(0.1g) 및 티오페놀(0.03g)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(1cc)에 녹인 용액을 0℃에 냉각시킨다.
N,N-디이소프로필-N-에틸아민(0.069g)을 N,N-디메틸포름아미드(3cc)에 녹인 용액을 상기 용액에 적가한다. 반응혼합물을 재차 가열하고, 25℃에서 1시간동안 교반한다. 30℃ 감압(10mmHg)하에서 용매를 증발시키고, 잔류물의 크로마토그래피[실리카겔크로마토그래피판 : 에틸 아세테이트, 아세톤, 물 및 아세트산의 체적비가 50 : 20 : 10 : 10인 혼합물을 용출제로 사용]를 시행하면, 7-[2-(2-아미노- 티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-페닐티오비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)이 얻어진다.
Rf=0.62
[참조실시예 8]
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(4.4g)(참조실시예 1에 기재된 것)을 메틸렌 클로라이드(100cc)에 녹인 용액에 2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트산(syn 이성질페)(6.2g)을 가하고, 혼합물을 4℃로 냉각시킨후, 4-디메틸 아미노피리딘(0.1g) 및 디사이클로헥실카르보디이미드(1.89g)를 연속적으로 도입하는 동시에 교반한다. 냉각욕이 제거되면 이 혼합물을 20℃에서 1시간 반동안 교반한다. 이것을 여과하여 여과물을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸아세트테이트(50cc)내에 넣은 후, 1N의 염산(250cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100cc), 물(2×100cc) 및 포화소금물 용액(100cc)으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시킨 후, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(20g)에 고착시키고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 80 : 20인 혼합물과 함께 미리 제조된 실리카겔(70g)의 컬럼(직경=2.6cm, 높이=30cm)에 상기 분말을 장입한다. 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼합물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 80 : 20(500cc), 70 : 30(1000cc), 60 : 40(1200cc). 이때 60cc의 분액을 수집한다.
33-42의 분액을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 증발시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2g)이 크림색 분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3390, 1800, 1720, 1680, 1655, 1525, 1490, 1450, 750 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.72 및 3(2d, J=18, 2H, -S-CH2) : 3.96(S, 3H, >NCH3) : 4.44(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.35(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.40(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.95(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.97(S, 1H, -COOCH) : 7.60(d, J=16, 1H, =CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2g)을 메틸렌 클로라이드(17cc) 및 디메틸아세트아미드(0.64cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스트리클로라이드(0.302cc)로 희석하고, 5% 강도의 나트륨바이카르보네이트 용액(2×10cc) 및 포화소금물 용액(2×100cc)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시고 여과한 다음, 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(10cc)내에 모으고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 65 : 35인 혼합물과 함께 미리 준비된 실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)의 컬럼(직경=4cm, 높이=20cm)에서 용액의 크로마토그래피를 시행한다. 동일한 화합물(2리터)과 함께 40kPa의 압력하에서 용출시켜, 120cc의 분액의 수집한다.
6-21의 분액을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸-옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(0.85g)이 크림색 분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 1790, 1715, 1690, 1510, 1490, 1450, 950 및 750 및 710(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.43 및 3.50(2d, J=18, 2H, -S-CH2) : 3.94(S, 3H, >NCH3) : 5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.105(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.41(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.71(S, 1H, (C6H5)3CNH-) : 6.95(S, 1H, -COOCH) : 6.97(d, J=16, 1H,-CH=CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(1-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.85g)을 테트라 하이드로푸란(10cc)에 녹인 용액을 50%강도(부피)의 수성 포름산(10cc)으로 50℃에서 30분동안 처리한다. 이 혼합물을 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 60℃에서 에탄올(20cc)에 모으고 이 용액을 방치하여 냉각시킨후, 형성된 결정체를 여과해내고 디에틸에테르(2×120cc)로 세척한다. 이후 이것을 건조시키면 7-[2-(2-아미도-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.24g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3440, 3360, 3200, 1785, 1720, 1680 및 1405(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.65 및 3.91(2d, J=18, 2H, -S-CH2) : 4.97(S, 3H, NCH3) : 5.25(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.90(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.76(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.96(d, J=14, 1H,-CH=CHS-) : 7.07(d, J=14, 1H, =CHS-) : 9.50(d, J=9, 1H,-CONH-).
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)의 제조에 사용된 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 실시에 15의 화합물로부터 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-(2-에톡시말론일옥시-비닐)-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(0.8g), 디멜틸포름아미드(8cc), 5-머캡토-1-메틸-테트라졸(0.3g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.45cc)의 혼합물을 25℃에서 3시간동안 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트(200cc)로 희척하고, 이 혼합물을 물(2×100cc), 0.1N의 염산(100cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(100cc) 및 포화 소금물 용액(100cc)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후 20℃, 20mmHg(2.7kPa)에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.06-0.04mm)의 틸럼(직경=1.5cm, 높이= 15cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물(0.5리터)과 함께 40kPa의 압력하에서 용출시켜서 25cc의 분액을 수집한다.
10-21의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7kPa)의 압력하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미도-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(0.15g)이 크림색 분말의 형태로 얻어진다.
[참조 실시예 9]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체,E-형태)(3.4g)(실시예 23에서 얻어진 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(85cc)에 녹인 용액에 2-디캡토-피리딘-N-옥사이드(0.43g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6cc)을 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 30분간 교반한다. 2-머캡토 피리딘 -N-옥사이드(0.43g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.6cc)을 더욱 가하고, 이 혼합물을 25℃에서 10분간 교반한다. 그후 이것을 에틸 아세테이트( 250cc)로 희석하고, 이 혼합물을 물(2×200cc), 0.1N의 염산(200cc) 및 포화 소금물 용액(200cc)으로 차례로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 용매를 40℃ 감압(30mmHg)하에서 증발시킨다. 동일한 방법으로 얻어진 화합물의 추가량 (0.5g)에 잔류물(3.5g)을 기하고, 머어크 실리카겔(80g)(0.04-0.06mm)의 틸럼(직 경=5cm)에서 이 혼합물의 크로마토그래피를 시행하고, 에틸 아세테이트와 메탄올의 체적비가 98 : 2인 혼합물(10리터)과 함께 50kPa의 압력하에서 용출시켜서, 120cc의 분액을 수집한다. 변화되지 못한 출발물질(1.1g)이 2-4의 분액으로 부터 회수된다. 45-75의 분액을 40℃ 감압(30mmHg)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드
릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)-티오비닐]-5-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.6g)이 회색거품의 형태로 얻어진다.
적외선스펙트럼(CHBr3): 3390,1780,1720,1680,1585,1510,1465,1420,1040,945 alc 750(ch-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.60 및 3.69(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : .08(S, 3H=NOCH3) : 5.12(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.97(dd, J=4 및 9,1H, 7 위치에 H) : 6.57(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 6.76(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.0(S, 2H, -CH(C6H5)2및 (C6H5_3CNH) : 7.1-7.5(험프-방향성) : 8.25(d, j=9, 1H, -CONH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)-티오비닐]-5-티아-1-아자-바이사 클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.3g)을 포름산(54cc)에 용해시킨다. 이 용액을 증류수(21cc)로 희석하고 50℃에서 20분간 교반한다. 이것을 고온에서 여과시키고, 40℃ 감압(10mmHg)하에서 용매를 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(50cc)과 함께 가루로 받는다. 이 혼합물을 40℃ 감압(30mmHg)하에서 건조상태로 증발시킨다. 이 공정을 다시 한번 되풀이한다. 잔류물을 에탄올(50cc)에 넣고 고형분을 여과한 다음, 에탄올(15cc) 및 에틸 에테르(2×25cc)로 각각 세척하고 25℃ 감압(10mmHg)하에서 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-[2-(피리드-2-일-1-옥사이드)티오비닐]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.98g)이 회색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3330,1770,1670,1540,1470,1420,1040,950 및 76(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MH2, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.75 및 4.16(AB, J=18, 2H, -SCH2- : 3.88(S, 3H, =NOCH3) : 5.24(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.73(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.78(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.05 및 7.32(AB, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 7.63(D, J=7, 1H, 피리딘기의 3- 위치에 H) : 7.1-7.5(험프, 4H, 피리딘＋NH2의 4-및 5-위치에 H) : 7.73(d, J=7, 1H, 피리딘의 3-위치에 H) : 8.32(d, J=6, 1H, 피리딘의 6-위치에 H) 9.64(d, J=9, 1H, -(CONH-).
[참조 실시예 10]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-gudxo)(4.9g)(실시예 23에 기술된 바와 같이 얻은 것)을 디메틸포름아미드(40cc)에 녹인 용액에 3-머캡토-6-메틸-피리다진-1-옥사이드(0.738g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.89cc)을 22℃, 질소 분위기하에서 교반과 동시에 연속적으로 가한다. 이 혼합물을 25℃에서 15분동안 교반하고, 에틸 아세테이트(600cc)로 희석한 후, 물(2×120cc), 0.1N의 염산(120cc), 2% 강도의 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×120cc) 및 반포화 소금물 용액(2×120cc)으로 연속적으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 여과하여 20℃ 감압(20mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(10cc)에 넣고 이 용액을 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(0,5g)의 틸럼(직경=2.4cm)상에서 여과한다. 에틸 아세테이트(500cc)와 함께 용출시키고, 무색의 제1분액(100cc), 열은 황색의 제2분액 (20cc) 및 제3분액(360cc)을 연속적으로 수집한다. 후자를 20℃ 감압( 20 mmHg)하에서 건조상태로 여과시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥사이드)-티오비닐-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체 E-형태)(4g)이 갈색에 가까운 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선스펙트럼(KBr):3400,1780,1720,1680,1530,1495,1450,1330,1210,1050,1000,945,810,755 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.45(S, 3H, -CH3) : 3.62 및 3.77(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.09(S, 2H, -OCH3) : 5.08(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.93(dd, J= 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.03(S, 1H, (C6H5)3CNH-) : 6.76(H, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(S, 1H, -COOCH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥사이드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔[Syn 이성질체, E-형태)(3.9g)을 포름산(60cc) 및 증류수(25cc)의 혼합물에 녹인 용액을 50℃에서 30분동안 교반한다. 이 혼합물을 약 20℃로 냉각시켜 여과하고, 여과물을 30℃ 감압(0.05mmHg)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 에탄올(50cc)에 넣고, 이 혼합물을 20℃ 감압( 20mmHg)하에서 건조상태로 농축시키고 이 공정을 두번 더 되풀이한다. 남아있는 고형분을 환류시키며 5분동안 에탄올(40cc)로 처리하고, 현탁액을 약 20℃로 생각시켜 여과한다. 이것을 건조시키면 7-[2-(2-아미노-리아졸-4-일 )-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(6-메틸-피리다진-3-일-1-옥사이드)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-이자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔 (syn 이성체, E-형태)(1.96g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선스펙트럼(KBr):3420,3320,3230,1765,1675,1655,1620,1535,1325,1210,1040,1000 및 910.
양자핵 자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J= Hz단위) : 2.33(s, 3H, -CH3) : 3.70 및 3,97(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.86(s, 3H, -OCH3) : 5.23(d, J=4, 1H, 6 위치에 H) : 5.81(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에서 H) : 6.76(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.18-7.20(험프, 5H, -CH=CH- 및 -NH3＋) : 7.31 및 7.86(2d, J=7, 피리다진의 H) : 9.62(d, J=9, 1H, -CONH-).
[참조 실시예 11]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체, E-형태)는 토실레이트(15.06g) 및 4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,5-리트아진(8g)으로부터 디메틸포름아미드(75cc)에 녹인 N,N-디이소프로필에틸아민(2.85cc)의 존재하에 제조된다. 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(250g)의 틸럼(직경=5cm, 높이=40cm)에서 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 30 : 70인 혼합물(5리터)과 함께 용출시킨다. 목적화합물(8.35g)이 갈색에 가까운 적색 거품의 형태로 얻어진다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.15(t, J=7, 6H, -CH3) : 3.38(d, J=18, 1H, -SCH-) : 3,50 및 3.72(2, AB, J=9 및 7, 4H, -OCH2-) : 3.90-4.20(험프, 6H, NCH2-, -OCH3및 -SCH) : 4.65(d, J=4, 1H, 6 위치에 N) : 4.72(t, J=5, 1H, -CHC(OEt)2) : 6.04(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.70(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.85(d,J=16,1H, -CH=CHS-) : 6.97(S, 1H, -COOCH) : 11.94(S, 광범위, 1H, =NNHCO -또는 =NN=C-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(8.30g)을 메틸렌 클로라이드 (2.88cc)에 녹인 용액을 포스포러스 트리클로라이드(1.33cc)와 함께 -10℃에서 2시간동안 처리한다. 머어크 실리카겔(0.05-0.2mm)(200g)의 틸럼(직경=4cm, 높이=2cm)에서크로마트그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 30 : 70인 혼합물(2리터)와 함께 용출시킴으로써 실시에 4(a)의 방법에 따라 처리한다. 이와같이 하면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn이성질체, E-형태)(5.3g)이 황색-오렌지색 거품의 형태로 얻어진다. 이 화합물을 에틸 아세테이트(20cc)에 용해시키고 이소프로필 에테르(100cc)를 가하여 정제하면, 크림색의 고체(4.5g)가 얻어진다.
적외선스펙트럼(CHBr3):3390,1785,1720,1685,1585,1515,1495,1445,1050,940,750 및 740(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.18(t, J=7, 6H, -CH3) : 3.52 및 3.75(2q, AB, J=7 및 10, 4H, -OCH2-) : 3.60(d, J=18, 1H, -SCH=) : 3.97-4.06(험프, 6H, -OCH3, ＞NCH2-, -SCH=) : 4.76(t, J=5, 1H, CH(OEt)2) ; 5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.92dd, J=4 및 9, H, 7-위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.85(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 6.92(d, J=9, 1H, -CONH-) : 6.92(S, 1H,
) : 11.30(S 광범위, 1H, =NNHCO 또는 =NN=
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(szn 이성질체, E-형태)(1g)을 순수한 포름산(25cc)에 녹인 용액을 50℃에서 30분동안 가열한다. 그후 이것을 40℃, 20mmHg(2.7KPa)의 압력하에서 건조상태로 농축시키고, 이 공정을 두번 더 되풀이한 후, 잔류물을 아세톤(40cc)내에서 가루로 빻고, 이 혼합물을 환유하에서 교반하면서 10분동안 가열하고, 형성된 현탁액을 냉각시키고 여과한다. 이때 황색의 분말(0.6g)이 얻어지며 다음과 같이 정제된다.
상기 화합물(50mg)을 순수한 포름산(5cc)에 용해시키고, 머어크 실리카겔 (0.05-0.2mm)을 가한 후 이 혼합물을 30℃, 0.05mmHg(0.007KPa)의 압력하에서 건조상태로 농축시킨다. 이 분말을 실리카겔(5g)의 틸럼(직경=2.5cm, 높이=3cm)에 위치시키고 에틸 아세테이트, 아세트산, 물의 체적비가 3 : 2 : 2인 혼합물(100cc)과 함께 용출시켜서, 100cc씩의 분액을 수집한다. 2-7의 분액을 30℃, 0.05mmHg (0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-포름알메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(30g)이 크림색 분말의 형태로 얻어진다.
4-(2,2-디에톡시에틸)5,6-디옥소-3-티옥소-피하이드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같이 제조된다. 즉,
나트륨(2.07g)을 건조 메탄올(70cc)에 녹인 용액에 4-(2,2-디에톡시에틸)티오세미카르브아지드(18.6g) 및 디에틸 옥살레이트(2.07g)를 연속적으로 가하고, 이 혼합물을 질소 분위기하에서 4시간동안 환류시킨다. 냉각된 혼합물을 물(300cc) 및 에틸 아세테이트(150cc)로 희석하고, 농염산을 사용하여 4℃로 냉각시키며 PH=2가 되도록 산성화시킨다. 이 혼합물을 방치하여 가라앉히고, 수성상을 에틸 아세테이트(3×100cc)로 추출하며, 유기상은 포화 소금물 용액(3×100cc)으로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한다. 그후 이것을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 상태로 농축시키면, 주로 4-(2,2-디에톡시에틸)-5,6-디옥소-3-티옥소-피하이드로-1,2,4-트리아진으로 이루어진 짙은 황색기름(22.6g)이 얻어진다.
4-(2,2-디에톡시에틸)-티오세미카르브아지드는 다음과 같이 제조된다. 즉,
2,2-디에톡시에틸 이소티오시아네이트(94g)를 에탄올(150cc)에 녹인 용액에 4℃에서 1시간동안 하이드라진 수화물(27.3cc)을 가한다. 이 혼합물을 4℃에서 20분동안 더욱 교반하여 주고 여과하면, 목적화합물(86g)이 백색고체의 형태로 얻어진다. 용융점은 96℃이다.
[참조 실시예 12]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(실시에 23에 기재된 바와 같이 얻은 것)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(70)에 녹인 용액 4-카르브아밀메틸-5-6-디옥소-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(1.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.65cc)을 가한다. 반응혼합물을 질소 존재하에서 60-65℃의 온도에서 3시간동안 가열하고, 에틸 아세테이트(300cc)로 희석하여 증류수(3×100cc)로 세척한다. 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한 다음 40℃ 감압(35mmHg : 9.4KPa)하에서 용매를 증발시키면 목적화합물(3.1g)이 얻어진다.
상기 방법에 따라 얻어진 조잡한 화합물(3.7g)을 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경=4cm, 높이=30cm)에서 크로마토그래피를 시행하고, 에틸아세테이트와 함께 40KPa의 압력하에서 용출시켜서 200cc씩의 분액을 수집한다. 11-32의 분액을 40℃ 감압(35mmHg : 9.4 KPa)하에서 건조상태로 증발시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카르보아밀메틸-5,6-다옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.7g)이 얻어진다.
적외선스펙트럼(CHBr3):3450,3390,3190,2820,1780,1720,1685,1590,1475,1450,1050,945,755 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.62 및 3.88(AB, J=16, 2H, -SCH2-) : 3.83(S, 3H, =NOCH3) : 4.41(S, 광범위, 2H, -CH2CONH2) ; 5.22(d, J=5, 1H, 6-위치에 N) : 5.75(dd, J=5 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.85 및 6.95(AB, J=16, -CH= -S-) : 6.94(S, 1H, -CH(C6H5)2) : 7.15-7.50(Mt, 25H, 방향성) : 7.71 및 8.80(2S, 2X1H, -CONH2) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-C7) : 12.65(S, 1H, =N N=C-OH 또는 =N -NH-
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(4-카르보아밀메틸-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아지-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.7g)을 포름산(47cc)에 용해시킨다. 증류수를 가한 후에, 50℃에서 30분동안 반응 혼합물을 가열하고, 증류수(17cc)로 희석하여 여과한다. 여과물 40℃, 감압(5mmHg : 0.67KPa)하에서 농축시킨다. 잔류물을 무수 에탄올(50cc)와 함께 가루로 빻고, 이것을 40℃ 감압(30mmHg : 40kPa)하에서 증발시킨다. 이 공정을 2번 더 되풀이 한다. 잔류물을 무수 에탄올(50cc)에 넣는다.
불용성 물질을 여과해내고, 무수 에탄올(25cc) 및 에테르(2×50cc)로 세척한 후, 20℃감압(5mmHg : 0.067kPa)하에서 건조시킨다. 이와같이 하면 7-[2-(2-아미노 -티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[2-(4-카르보아밀메틸-5,6-디옥소- 1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥소-2-엔(syn 이성질체, E형태)(1.3g)이 베이시색 분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3410, 3320, 3200, 3100, 2000, 1770, 1710, 1680, 1630, 1590, 1380, 1040 및 945(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.63 및 3.83(AB, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.87(S, 3H, =NOCH3) : 4.45(S, 광범위, 2H, -CH2CONH2) : 5.20(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.78(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.90 및 7.08(2d, J=16, 2×1H, -CH=CH-S-) : 7.32(S, 광범위, 2H, 티아졸의 -NH2) : 7.70(S, 광범위, 2H, -CONH2) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-C7) : =N N=C-OH 또는
, δ>12ppm
4-카르보아밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
암모니아를 에탄올에 녹인 포화용액(250cc)에 4-에톡시카르보닐메틸-티오세미카르보아지드(8.3g)[간트(Gamte) 및 란취(Lantsh) ; Chem. Ber., 97, 989 (1964) 참조]를 현탁시키고, 반응혼합물을 25℃에서 22시간동안 교반한다. 불용성 물질을 여과해내고, 에탄올(2×25cc) 및 에테르(2×50cc)로 세척하여 건조시키면 4-카르보아밀메틸-티오세미카르보아지드(6.8g) 및 에틸 옥살레이트(6.7g)를 페슨(M. Pesson) 및 앤토인(M. Antoine의 방법 Bull. Soc. Chim France 1590(1970) 참조에 따라 축합시키면 4-카르보아밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(3.8g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3350, 3480, 3430, 3270, 3100, 2000, 1710, 1690, 1670, 1690, 1670, 1365 및 1200(3m-1) 의 특성밴드.
[참조 실시예 13]
4-N,N-디메틸카르보아밀메틸-5,6-디옥소-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염(4g)을 N,N-디메틸포름아미드(240cc)에 녹인 용액을 포름산(0.60cc)으로 처리하고, 질소분위기하에서 60℃가열한다. 이후 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐 [7[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성체 , E-형태)(8g)을 가하고, 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(2.8cc)을 N,N-디메틸포름아미드(20cc)에 녹인 용액을 10분동안 적가한다. 이 혼합물을 20℃ 내지 60℃의 온도에서 2시간동안 교반하고, 증류수(60cc)로 희석한 다음 에틸 아세테이트(2×2 50cc)로 추출한다.
유기추출물을 0.1N의 염산 용액(200cc), 반포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(200cc) 및 반포화 소금물용액(200cc)으로 연속적으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨다. 30℃ 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시켜서 얻은 잔류물을 실리카겔(0.04-0.06mm)의 칼럼(높이=30cm, 직경=5cm)에서 크로마토그래피를 시행하고, 에틸 아세테이트(2.5리터)와 함께, 그리고 또 에틸 아세테이트와 메탄올의 체적비가 95 : 5인 혼합물(1.5리터)과 함께 50KPa의 압력하에서 용출시킨다. 32-37의 분액(각각 100cc)을 결합시키고 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3{2-[4-N,N-디메틸카르보밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-(엔(syn 이성질체, E-형태)(2.5g)이 연어색고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 3200, 1800, 1725, 1685, 1670, 1590, 1520, 1495, 1040, 945, 755 및 740(3m-1) 의 특성밴드.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-N,N-디메틸카르보밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티시졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-(엔(syn 이성질체, E-형태)(2.4g)을 메틸렌 클로라이드(48c c)에 녹이고, -10℃로 냉각시킨 용액을 N,N-디메틸아세트아미드(1.47cc)로, 그후, 포스포러스트를클로라이드(0.44cc)로 각각 처리하고, 이 혼합물을 -10℃에서 3시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드(100cc)로 희석하고, 반포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(100cc)에 붓는다. 유기상을 반포화소금물 용액(100cc)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트사에서 건조시킨후, 30℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경=2.2cm, 높이=30cm)에서 크로마토그래피를 시행하고, 에틸 아세테이트(600cc)와 함께 용출시켜서 25cc씩의 분액을 수집한다. 10-21의 분액을 결합시키고, 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보-3-{2-[4-(N,N-닐디메틸카르보아밀메틸)-5,6-디옥소 -1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티로비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2 -트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.3g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3400, 1790, 1730, 1690, 1670, 1590, 1520, 1500, 1460, 1050, 760 및 740(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.97 및 3.40(2S, 2×3H, -CON(CH3)2) : 3.60 및 3.75(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.08(Sd, 3, =NOCH3) : 4.73(S, 광범위, 2H, CH 2CON<) : 5.08(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.77(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 6.88(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.92(S, 1H, -CO2CH(C6H5)2) : 7.0-7.6(험프, 27H, 방향성, -CONH- 및 -CH=CHS-) : 7.81(S, 광범위, 1H, 트리틸의 -NH-) : 11.25(S, 광범위, 1H, 트리아진의
또는
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N,N-디메틸카르보아밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로 [4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체,E-형태)(1.3g)을 98% 강도의 포름산(15cc)에 녹인 용액에 증류수(9cc)를 가하고, 반응혼합물을 50℃에서 45분동안 가열한다. 이것을 여과하여 불용성물질을 제거한 후, 용액을 40℃, 감압(10mmHg : 1.33KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 고형분을 에탄올(25cc)에 넣고 여과한 후, 에탄올(3×5cc) 및 에틸에테르(3×10cc)로 연속적으로 세척하여 건조시킨다.
이와같이 하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-2-카르복시-3-{2-4-(N,N-디메틸카르보아밀메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.62g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3420, 3320, 3210, 1780, 1720, 1690, 1660, 1530, 1040 및 945(cm1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.88 및 3.08(2S, 2×3H, -CON(CH3)2) : 3.61 및 3.82(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.85(S, 3H, =NOCH3) : 4.80(S, 광범위, 2H, -CH2CON<) : 5.21(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.79(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.88 및 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 7.19(S, 광범위, 2H, -NH2) : 9.60(d, J=9, 1H, -CONH-C7) : 12.73(S, 1H, 티리아진의 -N=C-OH 또는
).
2-(N,N-디메틸카르보아밀메틸)-5,6-디옥소-4-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염용 메탄올에 용해시킨 4-(N,N-디메틸카르보아밀메틸)-티오세미카르보아지드에 에틸 옥살레이트를 나트륨메틸레이트의 존재하에 작용시키는 페슨(M. Pesson) 및 앤토인(M. Antoine)의 방법[Bull. Soc, Chim France (1970) 1590] 참조에 의해 얻어질 수 있다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3200, 1696, 1640, 1580, 1530(cm-1) 의 특성밴드.
[참조 실시예 14]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(18.2g) 및 5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(8.4g) 및 디이소프로필에틸아민(3 .11cc)을 디메틸포름아미드(182cc)에 녹인 용액을 80℃에서 1시간 20분동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시키고 에틸 아세테이트(2000cc)로 희석한 후, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(3×100cc) 및 포화 소금물 용액 (2×100cc)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한 다음, 감압 (20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm) (313g)의 컬럼(직경=4.9cm, 높이 =31cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 20 : 80인 혼합물(2000cc)과 함께, 그후 에틸 아세테이트(2200cc)와 함께 용출시키고, 100cc씰의 분액을 수집한다. 10-40의 분액을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(6.15g)이 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 1795, 1720, 1685, 1590, 1515, 1490, 1445, 1210, 1040, 935, 750 및 700(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.28(t, J=7, 3H, -CH2CH 3) : 3.32 및 4.50(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.02(S, 3H, -OCH3) : 4.23(q, J=7, 2H, -O-CH 2CH3) : 4.60(S, 2H, >NCH 2COO) : 4.63(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.05(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.70(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.76(d, J=16, 2H, -CH=CHS-) : 6.95(S, 1H, -COOCH<) : 11.54(S, 1H, 티리아진의 -N=NHCO- 또는
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(6g) 및 디메틸아세트아미도(2.27cc)를 메틸렌 클로라이드(60cc)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에 포스포러스 트리클로라이드 (1cc)를 가하고, 이 혼합물을 -10℃에서 1시간 20분동안 방치한다. 그후 이것을 에틸 아세테이트(750cc)로 희석하고, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(3×100cc) 및 포화 소금물용액(2×100cc)로 세척한 후 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 증발시킨다. 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(35g)의 컬럼(직경=2.1cm, 높이=18cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 에틸 아세테이트(0.5리터)와 함께 용출시켜 30cc씩의 분액을 수집한다. 2-7의 분액을 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(5.2g)의 황색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 1780, 1720, 1685, 1590, 1525, 1400, 1445, 1210, 1035, 940, 750 및 700(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.28(t, J=7, 3H, -CH2CH3) : 3.55 및 3.64(2d, J=18, 2H, -OCH2CH3) : 4.06(S, 3H, -OCH3) : 4.26(q, J=7, 2H, -OCH2CH3) : 4.63(S, 2H, >N-CHZCOO-) : 5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.94(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.75(d, J=16, 2H, -CH=CHS-) : 6.94(S, 1H, -COOCH<) : 11.05(S, 1H, =N-NHCO-CH=N-N
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5 ,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(5g)을 98%포름산(100cc) 및 증류수(30cc)에 녹인 용액을 50℃에서 15분간동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시켜 물(70cc)로 희석하고 여과한 후 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 (3×50cc)에 넣고, 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건적시키면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-[2-(5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일)-티오비닐]-8-옥소-티아-1-아자-바이사이클로 [4,2,0] 옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.9g)이 황색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3340, 3220, 3130, 1780, 1725, 1690, 1590, 1530, 1040 및 945(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.22(t, J=7, 3H, CH 3-CH2-) : 3.60 및 3.85(2d, J=18, 2H, -SCH3-) : 3.85(S, 3H, -OCH3) : 4.15(q, J=7, 2H, -OCH 2-CH3) : 4.66(S, 2H, >N-CH2CO-) : 5.18(d, J=4, 1H, 6-위치에서 H) : 5.77(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.87(d, J=16, 2H, -CH=CHS-) : 7.08(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.15(S 광범위, 2H, -NH2) : 9.58(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.80(S, 1H, =NNHCO- 또는
).
5,6-티옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같이 얻어진다.
에틸 이소티오시아노 아세테이트는 무수에탄올(185cc)에 녹인 용액을 에틸 하이드라진-옥살레이트(24.4g)을 무수에탄올(185cc)에 녹인 현탁액에 25℃에서 5분간 가한다. 이 혼합물을 용해시키면 백색의 침전이 또다시 현성된다. 이 혼합물을 질소 분위기하에서 20시간동안 방치하고, 에탄올(185cc)에 녹인 나트륨(8.5g)으로부터 제조된 용액을 15분동안 가하고 4시간동안 환류하에서 가열한다. 얻어진 적갈색의 현탁앨을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 4N이 염산 (100cc) 및 에틸 아세테이트(2000cc)를 가하여 잔류물을 용해시킨다. 불용성물질을 여과해내고, 유기상을 포화 소금물 용액(4×250cc)으로 세척하여 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 여과시킨다. 이와같이 하면 적갈색의 검(43g)이 형성되는데, 이것을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(300cc)에 용해시킨다. 이때 얻어진 갈색의 용액을 이소프로필 에테르(3×100cc)로 세척하고 1N 염산을 필요한만큼 가하여 PH=1로 조정하고, 에틸 아세테이트(500cc)로 추출한다. 유기상을 포화 소금물 용액(2450cc)으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 탈색용 목탄의 존재하에 여과시킨다. 그후 감압(20mmHG : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 5,6-디옥소-4-에톡시카르보닐메틸-3-디옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(9.5g)이 갈색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3500, 2800, 1740, 1645, 1380, 1235, 1700 및 1200(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.38(t, J=7, 3H, -CH 2CH 3) : 4.30(q, J=7, 2H, -CH 2CH3) : 5.03(S, 2H, >N-CH2CO-) : 12.50(S, 1H, -NHCO-).
에틸 이소티오시아노 아세테이트는 호프(D. Hoppe) 및 폴만(R. Follmenn)의 방법[Chem. Ber. 109, 3947(1976) 참조]에 따라 제조될 수 있다.
[참조 실시예 15]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(5.20g), 디메틸포름아미드(93cc), 2-(2,2-디메틸-디옥솔린-4-일-미텔)-5,6-디옥소-3-디옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(1.5g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.05cc)의 혼합물을 질소분위기하에서 60℃에서 3시간동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(200cc)로 희석하여 물(4× 200cc)로 세척하고, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)에 고착시키고 이 분말을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(100g)의 컬럼(직경 2.5cm, 높이=40cm)에 위치시킨다. 에틸 아세테이트(1.3리터)와 함께 용출시켜, 60cc씩의 분액을 수집한다. 6-20의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.48g)이 황색거품의 형태로 얻어진다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.32 및 1.43(2S, 6H, c(CH3)2) : 3.34 및 4.05(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.74(t, J=6, 2H, -CH2O-) : 3.84(S, 3H, >NOCH3) : 3.95(t, J=6, 2H, >N-CH2-) : 4.35(5개, J=6, 1H, >CH-O-) : 4.65(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.06(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.84(d, J=16, 1H, -CH=CHS) : 6.96(S, 1H, -COOCH<) : 11.60(S, 1H, =N-NHCO-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.48g)을 메틸렌 클로라이드(22.9cc) 및 디메틸아세트아미드(0.85cc)에 녹인 용액을 포스포러스 트리클로라이드(0.4cc)와 함께 -10℃에서 40분간 처리한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(2 50cc)에 붓고, 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(200cc), 물(2×100cc) 및 포화 소금물 용액(100cc)으로 연속적으로 세척하고, 나트륨 설페이트 상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 메틸렌클로라이드(20cc)에 넣고, 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)을 가하여 이 혼합물을 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축시키고, 얻어진 분말을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(40g)의 컬럼(직경=1.5cm, 높이=15cm)에 위치시킨다. 메틸렌 클로라이드(500cc)와 함께 용출시켜 60cc씩의 분액을 수집한다. 2-7이 분액을 결합시켜 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)( 1.4g)이 황색거품의 형태로 얻어진다.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아성트아미도-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.4g), 포름산(13cc) 및 물(6.5cc)의 혼합물을 50℃에서 30분동안 가열한다. 이것을 20℃로 냉각시키고 여과한 후 30℃, 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물 에탄올(100cc)에 넣고, 용매를 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 추출하고, 이 공정을 2번 더 되풀이한다. 황색고체를 비등 에탄올(100cc)에 넣어 혼합물을 여과하고, 여과물을 50℃ 20mmHg 12,7KPa)하에서 50cc로 농축시킨 후, 또 다시 여과하고, 고형분을 디에틸 에테르 (20cc)로 세척하고 건조시킨다.
이와같이 하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[3-(2,3-디하이드록시프로필)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.49g)이 얻어진다. 이 화합물의 핵자기 공명 스펙트럼을 시행하여 보면 1개 또는 다른 알콜기의 포름산 에스테르가 약 25% 함유되어 있음을 알 수 있을 것이다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3650, 2200, 1770, 1710, 1680, 1590, 1530, 1045 및 945(cm-1) 의 특성밴드.
디올 : 3.87(S, 3H, >NOCH3) : 5.20(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) :
6.74(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.95 및 7.10(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-)-) :
포름산 에스테르 : 3.87(S, 3H, >NOCH3) : 5.18(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.75(d, J=4, 1H, 7-위치에 H) : 6.74(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.93 및 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH=CHS-) : 8.22(S, 1H, HCOO-).
4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일)-5,6-디옥소-3-티옥소-터하이드로-1,2,4-트리아진은 다음과 같은 방법으로 제조될 수 있다. 즉,
나트륨(1.12g)을 무수 메탄올(50cc)에 녹인 용액을 제조하여 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-4-일-메틸)-티오세미카르브아지드(10g)을 25℃ 질소하에서 교반과 동시에 가하고, 그후 10분동안 디에틸 옥살레이트(6.6cc)를 적가하고, 이 혼합물을 환류하에서 2시간동안 가열한다. 이것을 방치하여 20℃로 냉각시키고, 디에틸 에테르(1리터)로 희석하여 여과하고 건조시키면, 백색의 고체(3.7g)가 얻어진다. 이 화합물을 메틸렌클로라이드(200cc)에 넣고, 혼합물을 1N염산(100cc)의 존재하에 교반한다. 유기상을 가만히 따라 붓고, 포화 소그물 용액(2×500cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 남아있는 기름을 메틸렌 클로라이드(50cc)에 넣고, 굶어내어 결정화시킨 후 4℃에서 3시간동안 방지한다. 그후 여과하여 건조시키면 4-(2,2-디메틸-디옥솔란-일-메틸)-5,6-디옥소-3-티옥소=퍼하이드로-1,2,4-트리아진(1.5g)이 백색 결정의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3340, 3200, 1630, 1555, 1510, 1380, 1370, 1240, 1210 및 1060(cm-1) 의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6+D2O, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : : 1.30 및 (1.42(2S, 6H, C(CH3)2) : 3.95(m, 2H -CHO-) : 4.50(m, 3H,
및
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.38 및 1.48(2S, 6H, >C(CH3)2) : 3.72(dd, J=5 및 6, 2H, -CH2N-) : 3.90(S, 2H, -NH2) : 4.10(dd, J=6 및 7, 2H, -CH2O-) : 4.38(m, 1H, >CHO-) : 7.78(t, J=5, 1H, -CH2NH-) : 7.98(S, 1H,
).
[참조 실시예 16]
7(2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.58g) 및 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-포하이드로-1,2,4-트리아진의 나트륨염(0.31g)을 N,N-디메틸포름아미드(10cc)에 녹인 용액을 30℃ 내지 60℃의 온도에서 4시간동안 가열한다. 반응혼합물을 냉각시키고 에틸에테르(150cc)로 희석한 후, 침전물을 여과하고 에테르(2×25cc)로 세척한다. 그후 이것을 건조시키면, 조잡한 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.6g)이 비결정성 베이지색 분말의 형태로 얻어진다.
Rf=0.42 : 실리카겔 크로마토그래피판 : 에틸 아세트산트, 아세트산, 물의 체적비가 60 : 20 : 20인 혼합물을 용출제로 사용.
이 화합물은 다음과 같은 방법으로 정제된다. 즉,
이 화합물을 묽은 수산화나트륨 용액(50cc)(PH=8)에 재용해시키고, 묽은 염산을 가하여 PH=5로 조정한 후, 소량의 불용성 물질을 여과해내고, XAD-2 수지의 컬럼(직경=2.4cm)에서 상기 얻어진 용액의 크로마토그래피를 시행하고, 증류수(1리터)와 함께, 그후 물과 에탄올의 체적비가 95 : 5인 순수화합물(1리터)와 함께 연속적으로 불순물을 용출시킨다. 30℃, 감압(50mmHg)하에서 농축시키고 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6 -디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태) (20g)이 밝은 황색결정의 형태로 얻어진다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.60(t, J=5, 2H, -N-CH2-CH2OH) : 3.84(S, 3H, =NOCH3) : 3.92(t, J=5, 2H, >N-CH 2CH2OH) : 5.10(d, J=, 6-위치에 H) : 5.65(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.39(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.73(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 7.17(S 광범위, 2H, -NH2) : 7.37(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 9.54(d, J=9, 1H, -CONH-C7).
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{3-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.13g)을 1/100N의 나트륨 바이카르보네이트 용액(21cc)에 용해시킨다. 이 용액을 -80℃로 얼리고 동결 건조시킨다. 이때 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4 ,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-치오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.145g)의 백색 동결 건조체의 형태로 얻어진다.
Rf=0.28 : 실리카겔 크로마토그래피판 : 에틸 아세테이트, 아세트산, 물의 체적비가 60 : 20 : 20인 혼합물을 용출제로 사용.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.50(비용해된 AB, 22H, -SCH2-) : 3.60(t, J=6, 2H, >N-CH 2CH2OH) : 3.91(t, J=6, 2H, >N-CH2CH 2OH_ : 3.87(S, 3H, >NOCH3) : 5.07(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.60(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.31(d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 5-위치에 H) : 7.17(S 광범위, 2H, -NH2) : 7.36(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 9.54(d, J=9, 1H, -CONH-).
5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진은 페슨(M. Pesson) 및 앤토인(M. Antoine) 의 방법 Bull. Soc. Ehim. France 1590 1970) 참조을 응용하여서 다음과 같이 제조될 수 있다. 즉,
나트륨 메틸레이트[나트륨(0.85g) 및 메탄올(37cc)로 부터 제조된 것]의 용액에 4-하이드록시에틸-티오 세미카르보아지드(5) 및 에틸 옥살레이트(5.5cc)를 가하고, 이 혼합물을 환류하에서 3시간동안 가열한다. 냉각시키고, 침전물을 여과한 후 메탄올(2×5cc)로 세척하면 조잡한 나트륨염이 얻어지는데, 이것을 증류수(25cc )에 넣는다. 이 용액을 여과하고 1N의 염산으로 PH=2로 산성화시킨후, 침전물을 여과해내고 물로 세척한 후, 공기 건조시키면 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(2.4g)(m.p. 230)이 얻어진다.
나트륨염은 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(4.73g)을 나트륨 2-에틸-헥사도에이트와 함께 메탄올 내에서 처리하여서 제조될 수 있다. 이 경우에는 4.7g의 나트륨염이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3420, 3200, 3070, 1655, 1575, 1560, 1395, 1205, 1080, 1045 및 835(cm-1)의 주요밴드.
4-(2-하이드록시에틸)-티오세미카르보아지드는 카자코프(Y. Kazakiv) 및 포토프스키(I.Y. Potovskii)에 기재된 방법[Deklady. Acad. Kauk, SssR 134, 824 1960)]에 의해 얻어질 수 있다.
7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(5.93g)을 순수한 포름산 및 물(25cc)의 혼합물에 녹인 용액을 50℃에서 30분간. 가열한다. 이 혼합물을 20℃로 냉각시켜 여과하고, 30℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 아세톤(150cc)에 넣고, 이 혼합물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨 후, 이 공정을 2번 더 되풀이한다. 잔류물을 에테르(75cc)내에서 가루로 빻고 여과시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3.4g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
[참조 실시예 17]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(10g), 디메틸포름아미드(200cc) 및 1-(2,2-디메톡시에틸)-5-머캡토-테트라졸(5.75g)의 혼합물을 질소하에서 50℃에서 24시간동안 교반한다. 이것을 에틸 아세테이트(200cc) 및 물(200cc)로 희석하고, 유기상을 조용히 따라 붓고, 물(3×200cc) 및 포화 소금물 용액(100cc)으로 세척하여 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 시리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경=6cm, 높이30cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물(3.8리터) 및 25 :75인 혼합물(4.6리터)과 함께 용출시켜, 120cc씩의 분액을 수집한다. 40-69의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3.4g)이 갈색거품의 형태로 얻어지며, 이것은 형성된 그대로 차후의 공정에서 사용된다.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)( 3.37g)을 메틸렌 클로라이드(25cc) 및 디메틸아세트아미드(1.31cc)에 녹인 용액을 교반과 동시에 -8℃에서 30분동안 포스포러스 트리클로라이드(0.58cc)로 처리한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(75cc)로 희석하고, 반포화 나트륨 바이카르보네이트용액(2×50cc) 및 물(2×50cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.0 4-0.06mm)의 컬럼(직경=4cm, 높이=20cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물(1.8리터)과 함께 40KPa의 압력하에서 용출시켜, 60cc씩의 분액을 수집한다. 16-24의 분액을 건조상태로 증발시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태) (11g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 1790, 1725, 1690, 1520, 1500, 1450, 1210, 1050, 1040, 945, 755 및 705(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.31(S, 6H, >C(OCH3)2) : 3.65 및 3.91(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.83(S, 3H, =NOCH 3) : 4.48(d, J=6, 2H, >NCH 2CH<) : 4.70(t, J=6, >NCH2CH<) : 5.23(d, J=4, H6) : 5.78(dd, J=4 및 9, H7) : 6.74(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.96(S, -COOCH<) : 7.02 및 7.08(2d, J=16, 2H, -CH=CH-S-) : 8.79(S, -NH-) : 9.60(d, J=9, 1H, -NHCO-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸)-테트라졸-5-일)-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.06g)을 포름산(42cc)에 녹인 용액을 50℃에서 30분동안 가열한다. 이것은 30℃, 0.05mmHg(0. 007KPa)하에서 건조상태로 농축시키고 농축시키고 잔류물을 아세톤(100cc)에 넣고, 이 혼합물을 다시 또 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 이 공정을 4회 더 되풀이한다. 얻어진 황색의 고체를 환류하에서 아세톤(30cc)으로 처리하고, 혼합물을 방치하여 냉각시키고 여과한다. 이후 이것을 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[1-(2,2-디메톡시에틸-테트라졸-5-일]-티오비닐{-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.43g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3350, 1780, 1680, 1655, 1620, 1530, 1120, 1040 및 (cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CF3CO2O, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.61(S, 6H, C(OCH3)2) : 3.92(S 광범위, 2H, -SCH2-) : 4.31(S, 3H, =NOCH 3) : 4.73(d, J=6, 2H, >NCH2-) : 5.0(t, J=6, 1H, -CH2-CH<) : 5.38(d, J=4, H6) :6.05(dd, J=4 및 9, H7) : 7.16 및 7.88(2d, J=16, -CH=CH-) : 7.50(S, 티아졸의 H).
1-(2,2-디메톡시에틸)-5-머캡토-테트라졸의 나트륨염은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
나트륨 아지드(65g)을 95% 에탄올(320cc)에 족인 용액을 환류하에서 가열한다. 2,2-디메톡시에틸 이소티오시아네이트(147.2g)를 95% 에탄올(320cc)에 녹인 용액을 교반과 동시에 1시간 30분동안 적가하고, 이 혼합물을 환류하에서 12시간동안 가열한다. 이것을 40℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 아세톤(600cc)에 넣어 여과한 후 디에틸에테르(1리터)를 가한다. 결정화가 시작되면 디에틸 에테르(2.5리터)를 더욱 가한다. 이것을 20℃에서 24시간동안 방치하고 여과한다. 그후 건조시키면 1-(2,2-디메톡시에틸)-5-머캡토-테트라졸의 나트륨염이 수화물(208.2g)의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3480, 3320, 2840, 1660, 1400, 1290, 1115, 1070, 1058 및 790(cm-1)의 특성밴드.
[참조 실시예 18]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-7-[2-(2-트리틸아미도-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.4g), 디메틸포름아미드(5cc) , 5-머캡토-1-메틸-테트라졸(0.1g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.15cc)의 혼합물을 60℃에서 4시간동안 가열한다. 이것을 에틸 아세테이트(50cc)에 넣고, 유기상을 물(50cc), 0.1N의 염산(50cc), 반포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(50cc) 및 포화 소금물 용액(50cc)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과하여, 30℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경 1.5cm, 높이=15cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 메틸렌 클로라이드와 에틸아세테이트의 체적비가 90 : 10인 혼합물(2.5리터)로 40KPa의 압력하에서 용출시켜 25cc씩의 분액을 수집한다. 18-42의 분액을 결합시켜 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.15g)이 얻어지며, 그 특성은 다음과 같다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3340, 2940, 2860, 1800, 1730, 1690, 1640, 1575, 1525, 1500, 1450, 1215, 1045, 1005, 950, 765 및 760(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.31 및 4.05(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.92(S, 3H, -CH3) : 4.26(dd, J=2 및 6, 1H,
): 4.76(dd, J=2 및 14, 1H,
) : 4.67(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.18dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.78(S, 3H, 티아졸의 H) : 6.95(S, 1H, -COOCH<) : 7.0(d, J=15, 1H, -CH=CHS-) : 7.05(dd, J=4 및 6, 1H, -OCH=) : 7.10(S, 1H,
) : 7.58(d, J=15, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3g)을 메틸렌 클로라이드(31.7cc) 및 디메틸아세트아미드(1.22cc)에 녹인 용액을 -10℃에서 20분동안 포스포러스 트리클로라이드(0.554cc)로 처리한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(250cc)에 붓고, 포화나트륨 바이카르보네이트용액(250cc), 및 물(250cc) 및 포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(250cc)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 여과하여 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이 혼합물을 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(10g)에 고착시키고, 머어크 실리카겔(0.06-0.2mm)(30g)의 컬럼(직경=1.5cm)에서 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세트이트의 체적비가 80 : 20인 혼합물(200cc), 70 : 30인 혼합물(250cc), 60 : 40인 혼합물(250cc)과 함께 용출시켜서 60cc씩의 분액을 수집한다. 5-10의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.92g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
Rf=0.58 [실리카겔 크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 용출제로 사용]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-비닐옥시이미노-아세트아미도]-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.92g), 포름산(15cc) 및 물(7cc)의 혼합물을 50℃에서 15분동안 교반하였다. 이것을 여과하고, 30℃, 0.5mm Hg(0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 남아있는 기름을 에탄올(100cc)에 넣고, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 용매를 추출한 후 이 공정을 다시 되풀이한다.. 잔류물을 에탄올(100cc)에 넣고, 혼합물을 환류하에서 교반과 동시에 가열하고, 냉각시켜 여과한다. 이것을 건조시키면, 7-[2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-2-카릅고시-3-[2-(1-메틸-ㅔㅌ트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.72g이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3340, 1770, 1680, 1620, 1530 및 1380(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.64 및 3.89(2d, J=18, 2H, -SCH2-- -) : 4.0(S, 3H, -CH3) : 4.22(dd, J=2 및 6, 1H,
): 4.65(dd, J=2 및 14, 1H,
) : 5.22(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.82(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(S, 1H, -CH=CHS-) : 6.96(dd, J=6 14, 1H, -OCH=CH2) : 7.13(d, J=16, 1H, -CHS-) : 9.83(d, J=9, 1H, -CONH-).
[참조 실시예 19]
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(1.16g)(실시예 20에서 얻은 것), 디메티로름아미드(35cc)-1,3,4-티아디아졸(syn 이성질체)(1.67g) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.35cc)의 혼합물을 질소하에서 60℃에서 1시간동안 교반한다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(140cc)로 희석하고, 물(3×70cc)로 세척하여 나트륨 카르보네이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드(25cc)에 넣고 머어크 실리카겔 (0.06-0.2mm)(5g)을 가한 후, 이 혼합물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 이 분말을 머어크 실리카겔 (0.06-0.2mm)(35g)의 컬럼(직경=2cm)에 위치시킨다. 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 다음과 같은 혼물물과 함께 연속적으로 용출시킨다. 80 : 20(100cc), 60 : 40(250cc), 40 : 60(500cc) 및 순수한 에틸아세테이트(500cc).
이때 60cc씩의 분액을 수집하여, 17-26의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.65g)의 핑크색거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380, 1800, 1725, 1680, 1515, 1490, 1445, 1045, 935 및 1380(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.72(S, 3H, -CH3) : 3.28 및 4.08(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.07(S, 3H, -OCH3) : 4.60(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 6.16(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(S, 1H, -COOCG-) : 7.07(S, 1H, NH(C6H5)3) :7.23 및 7.33(2d, J=16, 1H, -CH=CH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(5.11g ) 및 디메틸아세트아미드(2.1cc)를 메틸렌클로라이드(50cc)에 녹인 용액에 -80℃에서 교반한다. 동시에 포스포터스 트리클로라이드(0.93cc)를 가한다. 이 혼합물에 -8℃에서 1시간동안)교반하고 에틸 아세테이트(1리터)로 희석하고, 반포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×250cc) 및 반포화 소금물 용액(2×250cc)으로 세척한 후 나트륨 설페이트상에서 건조시켜, 20℃ 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 40 : 60인 혼합물(50cc)에 상기 화합물을 용해시키고, 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)(150g)의 컬럼(직경=5cm)에서 크로마토그래피를 시행한다. 상기 혼합물(3리터)와 함께 4KPa의 압력하에서 용출시켜서 125cc씩의 분액을 수집한다. 10-20의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐] 옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.69g)이 황색거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3390, 1785, 1720, 1685, 1515, 1495, 1445, 1045, 940 및 755(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.75(S, 3H, -CH3) : 3.60 및 3.69(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.09(S, 3H, -OCH3) : 5.09(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.93(dd, J=4 및 9, 1H, 7 위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.98(S, 1H, -COOCH-) : 7.0(S, 1H, -NH-C(C6H5)3) : 7.22(d, J=14, 1H, -CH=CHS-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시아미노-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-아세트아미도]]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.37g)을 물(14cc )의 함유된 포름산(30cc)에 녹인 혼합물을 용액을 50℃에서 15분동안 교반한다. 이것을 방치하여 냉각시키고, 물(16cc)로 희석하여 여과한다. 여과물을 30℃, 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 에탄올(3×50cc)에 넣은 후 매번 혼합물을 건조상태로 농축시킨다. 얻어진 고체를 50℃에서 25분동안 에탄올(35cc)내에서 교반하고 여과한 다음, 에틸 에테르(2×20cc)로 세척하여 건조시킨다. 이와같이 하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.18g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400. 3200. 3100. 2200. 1775. 1675. 1530. 1045 및 940(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.74(S, 3H, -CH3) : 3.67 및 3.94(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.86(S, 3H, -OCH3) : 5.21(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.80(2d, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.75(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.12 및 7.17(2d, J=16, 2H, -CH=CHS-) : 7.20(S, 2H, -NH2) : 9.63(d, J=9, 1H, -CONH-).
5-[2-메톡시이미도-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오]-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(syn 이성질체)은 다음과 같은 방법으로 제조된다.
[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)]-아세트산(syn 이성질체)( 8.88g) 및 5-더캡토-2-메틸-1,3,4-티아디아졸(2.64g)을 에틸 아세테이트(200cc)에 녹이고 4℃로 냉각시킨 현탁액에 N,N'-디사이클로헥산카르보디이미드(4.96g)을 에틸 아세테이트(200cc)에 녹이고 4℃로 냉각시킨 현탁액에 N,N'-디사이클로헥산카르보디이미드(4.96g)를 교반과 동시에 단번에 가한다. 이 현탁액을 4℃에서 4시간동안 교반하여 여과하고, 여과물을 물(2×200cc), 반포화 나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100cc) 및 포화소금물 용액(100cc)으로 세척한 후, 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 20cc로 농축시키고 또 다시 여과한다. 여과물을 석유 에테르(200cc)로 희석하여 이 혼합물을 여과하면, 목적 화합물의 미가공 형태인 황색분말(6.2g)이 얻어진다.
정제공정은 다음과 같이 이루어진다. 즉,
상기 화합물을 환류하에서 사이클로헥산(200cc)으로 처리하여 이 혼합물을 고온에서 여과하고, 여과물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 30cc로 농축시켜 농축물을 여과하면 5-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세틸티오]-2-메틸-1(3,4-티아디아졸(syn 이성질체)(4.5g)이 얻어진다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(80MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.85(S, 3H, -CH3) : 4.08(S, 3H, =NOCH3) : 6.60(S, 1H, 티아졸의 H).
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 1695, 1505, 1580, 1530, 1490, 1450, 1050 및 940(cm-1)의 특성밴드.
[참조 실시예 20]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.4g)을 에탄올(25cc), 테트라하이드로푸람(25cc) 및 물(5cc)에 녹인 용액에 황화요소(0.18g)을 가하고, 이 용액을 20℃에서 4시간동안 교반하였다. 이것을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 물(10cc)과 함께 가루로 빻고, 나트륨 바이카르보네이트 용액을 가하여 혼합물을 pH=7로 조절하고, 침전물을 여과해낸 후 물(5cc)로 세척하여 건조시켰다. 이때 밝은 베이지색의 고체(1.3g)가 얻어지며, 이 고체를 클로로포름(10cc)에 용해시킨다. 엉어진 용액을 교반하면서 이소프로필 에테르(100cc)에 적가한다. 형성된 불용성 물질을 여과하여 여과물을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 5cc의 부피로 농축시킨다. 이 용액에 에틸 아세테이트(25cc)를 가하고 형성된 고체를 여과한 후, 에틸아세테이트(10cc)로 세척하여 건조시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐7-[2-하이드록시아미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도-3-2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.9g)이 베이지색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3380, 3200, 3100, 1785, 1720, 1685, 1630, 1535, 1500, 1445, 1210, 950, 760, 745 및 705(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.71(s, 3Hz, -H3Het) : 3.72 및 3.98(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 5.28(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.9(2d, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.80(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.98(S, 1H, -COOCH) : 7.05(d, J=16, 1H, -CH=CHS-) : 7.26(d, J=16, 1H, -CH=CHs-) : 9.65(d, J=9, 1H, -CONH-) : 11.85(S, 광범위, 1H, =NOH).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.3g)을 98% 포름산(6cc)에 용해시킨다. 증류수(6cc)를 가하고 이 혼합물을 60℃에서 15분동안 가열한다. 흐린 용액을 냉각시키고 탈색용 목탄의 존재하에 여과하여, 여과물을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 에탄올(10cc)를 가하고, 이 혼합물을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨 후, 이 공정을 두번 되풀이하고, 자뉼물이 에탄올(10cc)에 용해된 현탁액을환류하에서 가열시키고 다시 냉각시킨다. 이 화합물을 여과하여 감압(0.5mmHg : 0.07KPa)하에서 건조시키면, 2-카르복시-7-[2-하이드록시이미노-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.07g)이 황색고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3600, 2200, 1770, 1660, 1630, 1530, 1390 및 950(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSO d6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.74(s, 3Hz, -CH3Het) : 3.64 및 3.90(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 5.20(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.80(2d, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.65(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.08(S, 광범위, 2H, -NH2) : 7.10 및 7.20(2d, J=14, 2H, -CH=CH-S-) : 9.46(d, J=9, 1H, -CONH-) : 11.28(S, 광범위, 1H, =NOH).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태))1.8g)을 10℃에서 테트라하이드로푸란(23cc) 및 물(4.7cc)의 혼합물에 현탁시킨다. 여기에 아세트산(7.8cc)을 가하고 이 혼합물을 얼음과 함께 ℃로 냉각시킨 후, 나트륨 니크릴(0.187g)을 물(2.3cc)에 용해시킨 용액을 가하고, 반응혼합물을 4시간동안 방치하여 온도를 20℃로 되돌린다. 형성된 용액을 얼음물(150cc)로 희석하고, 침전을 여과하여 에틸 아세테이트(100cc)에 용해시킨후, 유기상을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(2× 25cc) 및 포화소금물 용액(2×25cc)으로 세척하여 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과하여, 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이와같이 하면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-2-하이드록시이미노-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-에틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.5g)이 갈색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1785, 1715, 1685, 1540, 1495, 1455, 1205, 950, 760, 745 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.76(s, 3H, -CH3Het) : 4.53(S, 2H, -COCH2Br) : 5.12(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.85(2d, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 7.01(S, 1H, -COOCH<) : 9.43(d, J=9, 1H, -CONH-) : 16.50(S, 광범위 1H, =NOH).
디케렌(3.04g)을 메틸렌 클로라이드(3.53cc)에 녹인 용액에 브롬(5.79g)을 메틸렌 클로라이드(3.53cc)에 녹인 용액을 -30℃35에서 35분동안 가한다. 이 용액을 동일한 온도에서 30분동안 교반하고 이 용액의 1/10을 취하여, 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(1.38g) 및 비스-트리메틸실릴-아세트아미도(1.11cc)를 에틸 아세테이트(20cc)에 녹이고 교반한 용액에 상기 1/10용액을 -15℃에서 10분동안 적가한다. 이 용액을 동일한 온도에서 30분동안 교반한 후 물(20cc)을 가하고, 유기상을 가만히 따라 붓고, 포화소금물 용액(3×10cc )으로 세척하고 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨 다음 여과한다. 그후 이것을 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-(4-브로모-3-옥소-부티르아미도)-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(1.9g)이 갈색 고체의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1780, 1720, 1680, 1535, 1490, 1450, 1250, 940, 760 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.75(s, 3H, 헤테로사이클린환의 -CH3) : 3.58 및 3.84(2d, J=19, 2H, -SCH2-) : 3.75(S, 2H, -COCH2CO-) : 4.03(S, 2H, -CH2Br) :5.04(d, J=4, 6-위치에 H) : 5.85(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.98(S, 1H, -COOCH).
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)은 다음과 같은 방법으로 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(9.2g)을 아세토니트릴(138cc)에 녹인 현탁액에 p-톨루엔설폰산 1 수화물(8.43g)의 아세토니트릴(46cc)에 용액을 35℃에서 3분도안 가한다. 이 혼합물이 균질하게 되면 38℃에서 40분동안 방치하고, 그후 나트륨 바이카르보네이트 (7.44g)를 물(600cc)에 녹인 용액에 상기 혼합용액에 붓는다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트(최초 300cc 그후 3×100cc)로 추출한다. 유기상을 결합하여 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(100cc) 및 포화소금물 용액(2×100cc)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한 후, 감압(20mmHg : 2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 이와같이 하면 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(2-메틸 -1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(6.8g)이 갈색의 검형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 3340, 1780, 1720, 1670, 1560, 1500, 14550, 950, 760, 745 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.72(s, 3H, 헤테로사이클린환의 -CH3) : 3.46(S, 광범위, 2H, SCH2-) : 4.77(d, J=4, 6-위치에 H) : 5.00(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 7.00(S, 1H, -COOCH) : 7.18(S, 광범위, 2H, -CH=CH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)는 다음과 같이 제조된다. 즉, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(17g) 및 디메틸아세트아미드(10.9cc)를 메틸렌 클로라이드(170cc)에 녹인 용액에 포스포러스 트리클로라이드(4.7cc)를 -10℃에서 5분동안 가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1시간동안 방치한다. 이것을 0℃에서 에틸 아세테이트(200cc)로 희석하고, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(3×250cc) 및 포화 소금물 용액(250cc)으로 세척하여, 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 감압하에서 건조상태로 증발시킨다. 머어크 실리카겔(0.063-0.2mm)(291g)의 컬럼(직경=4.5cm, 높이=37cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 체적비가 92.5 : 7.5인 혼합물(3리터)와 함께 용출시켜서 100 cc씩의 분액을 수집한다. 상기 화합물의 함유된 12-29의 분액을 감압(20mmHG : 2.7KPa)하에서 건조상태로 증발시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(9.25g)이 밝은 황색의 고체형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3370, 1790, 1715, 1700, 1520, 1160, 945, 740 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(80MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 2.75(S, 3H-헤테로사이클린환의 -CH3) : 3.68(S, 광범위, 2H -SCH2- 5.03 (d, J=9, 1H, -CONH) : 5.65(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 7.00(1H, S- COOCH<).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)은 다음과 같이 제조된다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-8급-부톡시카르보닐아미노-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(20g), 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-일-5-티온(4.87g) 및 디이소프로필 에틸아민(5.04cc)을 디메틸포름아미드(200cc)에 녹인 용액을 60℃에서 2시간동안 가열한다. 이 혼합물을 얼음물(200cc)에 붓고, 에틸 아세테이트(우선 2000cc, 그후 500cc)로 추출한 후, 유기상을 결합시켜 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(250cc), 증류수(4×250c c) 및 포화 소금물용액(250cc)으로 세척하고, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 탈색용 목탄의 존재하에 여관한 후, 30℃감압(30mmHG : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-이성질체)(17g)이 녹갈색 검의 형태로 얻어진다. 이 용액을 에틸 아세테이트(60cc)에 재용해시키고, 이소프로필 에테르(600cc)로써 재침전시킨 후 여과하고 건조시킨다. 이와같이 하면 목적 화합물이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3410, 1795, 1720, 1500, 1160, 1050, 940, 755, 740 및 700(cm-1)의 특성밴드.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(80MHz, CDCl3, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 1.50(S, 9H, (CH3)3C-) : 2.75(S, -CH3Het) : 3.30 및 4.15(d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.55(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.7-5.9(m, 2H, -CONH- 및 7-위치에 H) : 6.97(S, 1H, -COOCH<): 7.53(d, J=16, 1H, -CH=CHS).
[참조 실시예 21]
7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(0.51g)을 물(10cc), 나트륨 바이카르보네이트(0.63g) 및 아세톤(7.5cc)의 혼합물에 용해시킨다. 이 용액을 -8℃로 냉각시키고, 4-브로모-2-메톡시-3-옥소-부티릴클로라이드(syn 이성질체)(0.363g)를 아세톤(5cc)에 녹인 용액을 이에 가한다. 이 혼합물을 50분간 재차 교반하여 온도가 -8℃에서 +5℃로 되게 한다. 이 혼합물을 여과하고, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 아세톤을 증발시킨후, 잔류물을 물(50cc)로 희석하고, 이 용액을 에틸 아세테이트(50cc)로 세척하고, 수성상을 물(100cc)로 희석한다. 그후, 에틸 아세테이트(150 cc)를 가하고, 4N의 염산 용액으로 pH-4로 사성화시킨다. 유기층을 반포화 소금물 용액(100cc)으로 세척하고 나트륨 설페이트상에서 건조시킨 후, 20℃, 20mmHg(2.7K Pa)하에서 건조상태로 농축시킨다.
황화요소(0,.11g)을 에탄올(5cc) 및 물(10cc)에 녹인 용액에 상기용액을 에탄올에 녹여서 20℃에서 가한다. 이 혼합물을 20℃에서 35분동안 교반하고, 나트륨 바이카르보네이트를 가하여 pH=6이 되도록 조절한 다음 포름산(1cc)을 가하여 상성화 시키고, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 (3×50cc)에 넣고, 이 혼합물을 매회 20℃, 20mmHg하에서 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 환류하에서 에탄올(250cc)로 추출하고, 이 혼합물을 여과하여, 여과물을 20℃, 20mmHg(2.7K pa)하에서 25cc 농축시키고, 이 잔류물을 5×에서 15분동안 방치한 후 다시 여과하고, 고형분을 에탄올(5cc) 및 에테르(2×100cc)로 세척한다. 이와같이 하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.28g)이 황색분말의 형태로 얻어지는데, 이 화합물의 특성은 상기 참조 실시예 1의 화합물의 특성과 동일하다. 7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
7-아미노-2-벤즈-하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태), (3°)을 포름산 (105cc) 및 물(40)에 녹인 혼합물 용액을 50 에서 30분동안 처리한다. 이것을 20, 0.05 (0.007) 하에서 건조상태로 농축시켜서 잔류물을 에탄올(2 100 )에 넣고, 이 혼합물을 매회 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 얻어진 고체를 에탄올(50cc)내에서 가루로 빻고 여과한 후, 디에틸 에테르(2×25cc)로 세척한다. 이와같이 하면 7-아미노-2-카르복시-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)을 포름 에이트(1.5g)의 형태로 언는다.
양자 핵자기 공명 스펙트럼(350MHz, DMSOd6, δ는 ppm단위, J는 Hz단위) : 3.64 및 3.89(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 4.20(S, 3H, -CH3) : 5.15(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.77(dd, J=4 및 9, 1H, 7위치에 H) : 6.97 및 7.13(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 9.07(d, J=9, 1H, -COMH-).
7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
아세토니트릴(80cc)에 용해시킨 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(8g)을 참조실시예 20에 기재된 조건하에서 톨루엔 설폰산 수화물(4.9g)로 세척한다. 처리가 완료되면, 7-아미노-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(5.7g)이 밝은 갈색의 고체형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 175, 1710, 1495, 1455, 1210, 755 및 705(cm-1)의 특성밴드.
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(13.8g)을 메틸렌 클로라이드(250cc) 및 디메틸아세트아미도(7.65g)에 녹인 용액을 포스포러스 트리브로마이드(11.9g)와 함께 -20℃에서 10분간 처리한다. 이 혼합물을 매우 심하게 교반하면서 포화 칼륨 바이카르보네이트 용액(250cc)에 붓고, 유기상을 포화소금물 용액(100cc)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔 (0.06-0.2mm)(260g)의 컬럼(직경=3cm, 높이=32cm)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 70 : 30인 혼합물(1.5리터)과 함꼐 용출시켜서, 100cc씩의 분액을 수집한다. 7-14의 분액을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-3급-부톡시카르보닐아미노-3-[2-(1-메틸-테트라졸-5-일)-티오비닐]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(E-형태)(8.5g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3340, 1790, 1705, 1690, 1510, 1160, 940, 730 및 700(cm-1)의 특성밴드.
[참조실시예 22]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-3-(2-토실옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체)(E-형태)(5.5g)(실시예 23에서 얻은 것) 및 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-3-티옥소-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(2.08g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드(150cc)에 녹인 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민의 건조 N,N-디메틸포름아미드(50cc)에의 용액을 60℃에서 15분동안 가한다. 반응혼합물을 60℃에서 3시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(600cc)로 희석한다. 유기상을 포화소금물 용액(150cc)으로, 또한 증류수(3×150cc)로 세척한 후, 마그네슘 설페이트상에서 건조시킨다. 이것을 여과하여 40℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)(컬럼직경=6cm, 높이=30cm)상에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행한 후, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 15 : 85인 혼합물(7.5리터)와 함께 40KPa의 압력하에서 용출시켜서, 약 100cc씩의 용출제의 분액을 수집한다. 24-70의 분액을 결합시켜 40℃, 감압(30mmHG : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3.31g)이 밝은 황색고체의 형태로 얻어진다.
Rf=0.33 실리카겔크로마토그래피판 : 사이클로헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 10 : 90인 혼합물을 용출제로 사용
적외선 스펙트럼(CHBr3) : 3380,1780,175,1680,1585,1520,1495,1450,940,755 및 740(㎝-1)의 특성밴드
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,CDCl3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.44 및 3.60(AB,J=18.2H,SCH2-) : 3.81(mf,2H,-CH 2OH : 4.00(S,3H,=NOCH3) : 5.00(d,J=4,1H,6-위치에H) : 5.90(dd,J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.70(S,1H, 티아졸의 H) : 6.81(d,J=15,1H, -CH=CH-S-) : 6.90(S,1H,-CH(C6H5)2: 5.72-7.6(mf, 방향성, -CONH-,-CH=CHS,(C5H4)2CNH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.5g)을 건조 테트라하이드로푸란(250㏄)에 녹인 용액을 -50㏄로 냉각시키고, 클로로설포닐 이소시아네이트(11㏄)로 처리한다. 이 혼합물을 55분간 교반하면서 온도가 -5℃로 서서히 상승되도록 하고, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(150℃) 및 에틸 아세테이트(250㏄)를 가한다. 수성상을 에틸 아세테이트(100㏄)로 추출하고, 결합된 유기추출물을 포화 소금물 용액(2×1 00㏄)으로 세척하여 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고 여과한다. 용매를 40℃, 감압(30㎜Hg : 4KPa)하에서 증발시키고 건조시키면, 2-벤즈아히드릴옥시카르보닐-3 -{2-[4-(2-카르보아밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자바이사이클로-[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)( 2.6g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3350,2600,1785,1720,1685,1585,1530,1490,1450,755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd6, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.30 및 3.64(2d,J=18.1H,-SCH2-) : 3.84(S,3H,-NOCH3) : 4.03 및 4.11(2t,J=5.2× 2H, <NCH2CH2CO-) : 5.24(d,J=4,1H,6-위치에H) : 5.77(dd,J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.71(S,1H, 티아졸의 H) : 6.94(S‘1H,-CH(C6H5)2) : 6.93 및 7.02(AB,J=6,2H,-CH=CH-S-) : 7.15-7.60(Mt,25H, 방향성) : 8.25-8.80(2S,2H-OCONH2) : 9.60(d,J=9,1 H,-CONH-C7) : 1260(S,1H,트라아진의 -N-C-ON또는 N-NHC-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-카르보아밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.6g)을 포름산(47㏄)에 녹인용액을 증류수(20㏄)로 희색하고, 이혼합물을 50℃에서 20분간 가열한 후, 증류수(27㏄)로 다시 희석한다. 불용성 물질을 여과해낸후, 여과물을 30℃, 감압(5㎜Hg : 0.67KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 무수 에탄올(50㏄)과 함께 가루로 빻고 이것을 40℃, 감압(30㎜Hg : 4KPa)하에서 증발시킨다. 이 공정을 두번 더되풀이하고, 잔류물을 에탄올(40㏄)내에 넣어 여과시키고 에테르(2×50㏄)로 세척한 후 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-{2-[4-(2-카르보아밀옥시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐-2-카르복시-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로-[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)( 1.5g)이 크림색 분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3550,2200,1770,'1680,1050 및 940(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.62 및 3.82(d,J=18,2H,-SCH2-)3.86(S,3H,=NOCH3) : 4.06 및 4.15(2d,J=5,2× 2H, <NCH2CH2O-) : 5.21(d,J=9,1H,6-위치에 H) : 5.78(dd,J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.50(S, 광범위, 2H,-CH=CH-S-) : 7-7.50(S, 광범위, 2H, 타아졸의 -NH2) : 9.66( d,J=9,1H,-CONH-C7) : 12.62(S,1H,-N=
또는
).
[참조실시예 23]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토시옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(18g)을 건조 N,N디메틸포름아미드에 녹인 용액에 5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-퍼하이드로-1,2,4-트리아진(7g)을 65℃에서 가하고, N,N-디이소프로필 에틸아민(2.32g)을 건조 N,N-디메틸포름아미드 (160㏄)에 녹인 용액을 상기 용액에 10분동안 적가한다.
반응혼합물을 65℃에서 3시간동안 교반하고 에틸 아세테이트(2리터)로 희석한후, 증류수(4500㏄)로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시키고, 40℃, 감압(35㎜Hg : 4.7KPa)하에서 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.2-0.04㎜)(컬럼직경=4㎝)(200g)상에서 잔류의 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로 헥산과 에틸아세테이트의 체적비가 20 : 80인 혼합물로 용출시켜 약 250㏄씩의 분액을 수집한다. 6-41의 분액을 40℃, 감압(35㎜Hg : 4.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(17.16g)이 밝은 갈색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1800,1720,1685,1525,1495,1450,945,755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd6, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.60 및 4.28(d,J=17.5,2×1H,-SCOCH 2-) : 3.57 및 3.88(2Mt,2× 2H, >NCH2CH2OH) : 3.48(S,3H,=NOCH3) : 5.04(d,J=4,1H,6-위치에H) : 5.84(dd,J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.77(S,1H, 티아졸의 H) : 6.96(S, 1H,-CH(C6H5)2) : 6.96 및 7.09(SB,J=16,2× 1H,-CH=CH-S-) : 7.15-7.60(Mt,25H, 방향성) : (8.72(S,1H,=NH
또는
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.5g)을 건조 테트라하이드로푸란(100㏄)에 녹이고 -10℃로 냉각시킨 용액에트리에틸아민(0.38㏄)및 4-N,N-디메틸아미노-피리딘(0.05g)을 가하고, 그후 포름 무수물(4.9mM)을 메틸렌클로라이드(10㏄)에 녹인 용액[올라(G.A Olah)의 방법에 따라 제조된 것 : Angew. Chem. 91604 (1979)참조]을 가한다.
반응 혼합물을 약 20℃에서 3시간 동안 교반하여 여과하고, 에틸아세테이트( 450㏄)로 희석한 다음, 0.2N의 염산(50㏄), 증류수(100㏄), 포화나트륨 바이카르보네이트용액(100㏄) 및 포화 소금물 용액(100㏄)으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과하고, 40℃감압(30㎜Hg)하에서 농축시키면, 조잡한 2-벤즈 하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포름일옥시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(2.7g)이 갈색분말의 형태로 얻어진다.
Rf=0.68[실리카겔크로마토그래피판 : 에틸아세테이트와 메탄올의 체적비가 80 : 20인 혼합물을 용출제로 사용]
상기와 같이 얻어진 조잡한 화합물(3.5g)을 건조 메틸렌플로라이드(50㏄)에 용해시킨다. N,N-디메틸아세트아미드(1.42㏄)를 가하여 이 혼합물을 -10℃로 냉각시키고, 포스포러스 트리클로라이드(0.67㏄)를 도입한다. 반응혼합물을 10℃에서 1시간동안 교반하고, N,N-디메틸아세트아미드(0.2㏄) 및 포스포러스 트리클로라이드 (0.1㏄)로 처리한다. -10℃에서 20분동안 방치한 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(500㏄) 및 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(150㏄)으로 희색한다. 유기상을 가만히 따라 붓고, 증류수(2×50㏄) 및 포화 소금물 용액(100㏄)으로 세척한후, 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한다. 40℃, 감압(35㎜Hg : 4.7KPa)하에서 용매를 증발시키고, 잔류물(3.6g)을 머어크 실리카겔(0.63-0.04㎜)의 컬럼(직경=5㎝, 높이=30㎝)상에서 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로 헥산과 아세테이트의 체적비가 40 : 60인 혼합물(4리터)과 함께 40KPa의 압력하에서 용출시켜, 약 50㏄씩의 분액을 수집한다. 38-76의 분액을 40℃, 감압(35㎜Hg : 4.7KPa)하에서 건조상태로 증발시키면, 2-벤즈 하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포름일옥시에틸) -1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2 -트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.3g)이 밝은 황색 분말의 형태로 얻어진다.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.65 및 3.882(AB,J=18, 2H,-SCH2-) : 3.84(S,3H,=NOCH3) : 4.10 및 4.32(2t,J=5,2×2H, >NCH 2CH2OCHO) : 5.21(d,J=4,1H, 6-위치에 H) : 5.75(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.95(S, 1H, CH(C6H5)2) : 6.93 및 7.02(AB, J=16, 2H,-CH=CH-S-) : 7.1-7.5(Mt, 25H, 방향성) : 8.80(S, 광범위, (C6H5)3CNH-) : 9.60(d,J=9,1H,-CONH-C7) : 12.60(S광범위, 1H,=NN-
-OH 또는 =NNH
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포름일옥시에틸)-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2 -트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.25g)을 포름산(15㏄)에 녹인 용액을 증류수(4㏄)로 희색하고, 50℃에서 25분동안 가열한 후 증류수(11㏄)로 더욱 희석한다. 불용성 물질을 여과해낸 후 여과물을 30℃, 감압(㎜Hg : 0.67KPa)하에서 농축시키고, 잔류물을 에탄올(50㏄)내에서 가루로 빻고, 이것을 다시 40℃, 감압(35㎜Hg : 4.7KPa)하에서 증발시킨다. 나중의 공정을 4번 되풀이하고, 고체의 잔류물을 에탄올(20㏄)에 넣어 여과하고, 디이소프로필 에테르(2×25㏄)로 세척하고 건조시킨다. 이 화합물을 순수한 포름산(10㏄)에 용해시키고 이 용액을 45℃에서 1시간 30분동안 가열한 후, 40℃, 감압(5㎜Hg : 0.67KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 무수에탄올(30㏄)내에서 가루로 빻고, 무수 에탄올을 40℃, 감압(30㎜Hg : 4KPa)하에서 증발시킨다. 이 공정을 두번 더 되풀이하면 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-포름일옥시에틸)1,4,5-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.54g)의 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400,3200,2200,1775,1710,1680,1530,1040 및 945(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.62 및 3.82(AB,J=18, 2H,-SCH2-) : 3.84(S,3H,=NOCH3) : 4.15 및 4.32(2t,J=5,2× 2H, >NCH2CH2-OCHO) : 5.21(d,J=4,1H, 6-위치에 H) : 5.78(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.73(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.89 및 7.10(2d, J=16, 2H,-CH=CH-S-) : 7.16(S, 광범위2H, -NH2) : 8.18(S, 1H,HCOO-) : 9.59(d,J=9,1H,-CONH-C7) : 12.60 (S, 광범위, 1H,=NN-COH또는 =NNH
).
[참조실시예 24]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-하이드록시에틸)-5,6-디옥소-1,4, 5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.05g)(참조실시예 22에서 얻은 것)을 건조 테트라하이드로푸란(25㏄)에 녹인 용액에 22℃에서 나트륨 바이카르보네이트(0.64g)를 가한후, 아세트무수물(0.4㏄)을 건조 테트라하이드로푸란(5㏄)에 녹인용액을 15분 동안 적가한다. 건조 테트라하이드로푸란(1㏄)에 용해시킨 4-디메틸아미노 피리딘(0.05g)을 가하고, 반응혼합물을 25℃에서 10분동안 교반한다. 이것을 증류수(50㏄) 및 에틸 아세테이트(120㏄)로 희석한다. 유기상을 가만히 따라 붓고 0.5N의 염산(80㏄), 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(8㏄) 및 포화 소금물 용액(80㏄)으로 연속적으로 세척한다. 마그네슘 설페이트상에서 건조시켜 여과한다음, 이 용액을 40℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키면 조잡한 생성물(2 .05g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
이와같이 얻어진 조잡한 화합물(2.5g)을 머어크 실리카겔(0.04-0.06mm)의 컬럼(직경=4㎝, 높이=30㎝)에서 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산 에틸 아세테이트의 체적비가 40 : 60인 혼합물(3리터)로 40KPa의 압력하에 용출시켜 100㏄씩의 분액을 수집한다. 11-26의 분액을 40℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 3-{2-[4-(2-하이드록시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2, 4-트리아진-3-일]-티오비닐]-2-벤즈하이들릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.84g)이 밝은 황색의 거품 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 2820, 1760, 1720, 1685, 1590, 1495, 1450, 1050, 940, 760 및 740(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 1.97(S, 3H,CH 3CO2-) : 3.62 및 3.88(AB,J=18, 2H,-SCH2-) : 3.83(S,3H,=NOCH3) : 4.06(t,J=5,2H, >N-CH 2CH2OCOCH3) : 5.21(d,J=4,1H, 6-위치에 H) : 5.76dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-) : 6.93(S, 1H, -CH(C6H5)2) : 7.0(d, J=16, 1H,-CH=CH-S): 7.2-7.5(mt, 25H, 방향성) : 9.60(d,J=9,1H,-CONH-) : 12.58(S, 광범위, 1H,=NN-C-OH 또는 =NNH-C-).
3-{2-[4-(2-아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.8g)을 포름산(40㏄)에 용해시킨다. 이반응화합물에 증류수(1㏄)를 가하고, 60℃에서 30분동안 가열한후 여과하여, 40℃, 감압(5㎜Hg :0.67KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 에탄올(50㏄)내에서 가루로 빻고, 이것을 40℃감압(30㎜Hg : 4KPa)하에서 증발시킨다. 이 공정을 2번더 되풀이하고, 잔류물을 비등 에탄올(150㏄)에 용해시켜 고온의 용액을 그대로 여과하고,여과물을 방치하여 냉각시킨 후 2일간 5℃의 온도로 유지시킨다. 얻어진 고체를 여과해내고, 디에틸 에테르(200㏄)로 세척한 후 건조시키면, 3-{2-[4-(2-아세톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일-티오비닐}-7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.65g)이 옅은 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3320, 3220, 3150, 2300, 1780, 1740, 1720, 1680, 1635, 1590,1535, 1375, 1210, 1040 및 950(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 2.0(S, 3H,CH3CO2) : 3.63 및 3.82(AB,J=18, 2H,-SCH2-) : 3.85(S,3H,=NOCH3) : 4.08(t,J=5,2H, >N-CH 2CH2OCOCH3) : 4.25(t,J=5, 2H, <NCH 2CH2OCOCH3) : 5.20(d,J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.78(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.73(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.90(d, J=16, 1H, CH=CH-S-) : 7.12(d, J=16, 1H,-CH=CH-S-): 7.18(S, 광범위, 2H, -NH2) : 9.60(S, J=9,1H,-CONH-C7) : 12.6(S, 광범위, 1H,=NN=
또는 =NNH
).
[참조 실시예 25]
건조 메틸렌클로라이드(3㏄)에 용해시킨 N-3급-부톡시카르보닐글리신(1.12g)에 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(0.72g)의 메틸렌클로라이드(20㏄)에의 용액을 0℃에서 5분동안 가한다. 이 반응 혼합물을 0℃ 내지 5℃의 온도에서 30분동안 교반하고 급속히 여과시킨다. 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐--3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-하이드록시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-3-(2-토시옥시비닐)-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(3g)(참조 실시예 23에서 얻은 것)을 건조 테트라하이드로푸란(70㏄)에 녹이고 0℃로 냉각시킨 용액에 상기 여과물을 10분동안 적가한다.
반응혼합물을 20℃에서 45분동안 교반하고 에틸아세테이트(500㏄, 희석한다음, 증류수(200㏄), 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(100㏄), 증류수(100㏄) 및 포화 소금물 용액(50㏄)으로 연속적으로 세척한다. 유기상을 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과하여, 40℃, 감압(30㎜Hg : 4KPa)하에서 농축시키면, 조잡한 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[2-(2-N-3급-부톡시카르보닐글리실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3.45g)이 갈색분말의 형태로 얻어진다.
이 조잡한 화합물(3.3g)을 건조 메틸렌 클로라이드(45㏄)에 용해시킨다. 이 용액을 -10℃로 냉각시키고 N,N-디메틸아세트아미드(1.24㏄)로, 그리고나서 포스포러스 트리클로라이드(0.6㏄)로 처리한다. -10℃에서 1시간 30분동안 방치한 후, 반응 혼합물을 에틸아세테이트(600㏄)로 희석하고, 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(100㏄), 증류수(2×100㏄) 및 포화 소금물 용액(2×200㏄)으로 연속적으로 세척한다. 이것을 나트륨 설페이트상에서 건조시켜 여과한 후, 유기용액을 40℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 머어크 실리카겔(0.04-0.062mm)의 컬럼(직경=4㎝, 높이=30㎝)에서 잔류물의 크로마토그래피를 시행하고, 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 10 : 90인 혼합물(1.5리터)로 40KPa의 압력하에서 용출시켜, 50㏄씩의 분액을 수집한다. 7-22의 분액을 결합시켜 30℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 농축시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-2-3급-부톡시카르보닐글리실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.44g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 1785, 1715, 1685, 1530, 1495, 1445, 1160, 1030, 945, 755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 1.36(S, 9H,(CH3)3CO-) : 3.25 및 3.86(2d, J=18, 2H,-SCH2-) : 3.65(d, J=9,2H,-COCHNH) : 3.84(S,3H,=NOCH3) : 4.05 및 4.26(t,J=5,2×2H, >NCH 2CH2OCO-) : 5.23( d,J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.50(d, J=9,1H, -CH2NHCO-) : 5.76(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 5.71(S, 1H, 티아졸의 H) : 6.91(S, 1H, -CH(C6H5)2) : 6.90 및 7(2d, J=16, 1H, -CH=CH-S-) : 7.15-7.5(mt, 25H, 방향성) : 8.78(S, 광범위, 1H, (C6H5)3CNH-): 9.60(d, J=9,1H,-CONH-) : 12.60(S, 1H, =NN=
또는 =NNh
).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-3급-부톡시카르보닐글리실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐]-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.5g)을 포름산(15㏄)에 녹인 용액을 증류수(4㏄)로 세척하고, 50℃에서 30분간 가열하여 증류수(11㏄)로 희석한다. 불용성물질을 여과해낸 후, 여과물을 30℃, 감압(5mmHg : 0.67KPa)하에서 건조상태로 증발시킨다. 잔류물을 건조 에탄올(60㏄)과 함께 가루로 빻고, 이것을 40℃, 감압(30mmHg : 4KPa)하에서 건조상태로 증발시킨다. 나중의 공정을 전부 3회 되풀이하고, 고체잔류물을 이소프로필 에테르(50㏄)내에 넣고 여과한 후, 에틸 에테르(3×20㏄)로 세척하여 건조시키면, 7-[2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-5,6-디옥소-4-(2-글리실옥시에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.8g)이 밝은 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3550,2200, 1755, 1705, 1675, 1580, 1530 및 1035(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : : 3.51 및 3.62(AB,J=18, 2H,-SCH2-) : 3.72(mt, 2H,-COCH 2NH2) : 3.82(S, 3H, NOCH3) : 4.12 alc 4.40(2Mt, 2×2H,>N-CH2CH2OCO-) : 5.10(d,J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.67(dd, J=4 및 9,1H,7-위치에 H) : 6.44(d, J=16, 1H, -OH=CH-S-) : 6.72(S, 1H, 티아졸의 H) : 7.18(S, 광범위, 3H, 티아졸의 NH3 +) : 8.12(S, 1H, HCO2) : 9.5 6(d, J=9,1H,-CONH-C7).
[참조 실시예 26]
N-3급-부톡시카르보닐글리신(0.84g)을 메틸렌을 클로라이드(30㏄)에 녹이고 5℃로 냉각시킨 용액에 N,N'-디사이클로헥실카르보디이미드(0.5g)의 메틸렌 클로라이드(10㏄)에의 용액을 10분동안 적가하고, 이 혼합물을 5℃에서 30분동안 교반하여 여과한다. 3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태(2.04g), 트리에틸아민(0.34㏄) 및 디메틸아미노피리딘(50㎎)을 메틸렌클로라이드에 녹이고 5℃로 냉각시킨 용액에 상기 여과물을 20분동안 적가한다. 이것을 교반하여서 온도가 20℃로 상승하도록 하고, 1시간후에 이 혼합물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 30㏄로 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트(70㏄)로 희석하고, 이 혼합물을 포화나트륨 바이카르보네이트 용액(2×50㏄) 및 물(3×50㏄)로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고 여과한 후, 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(10㏄)에 넣고, 이혼합물을 4℃에서 48시간동안 방치한다. 그후 이것을 여과하고, 여과물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨후, 잔류물을 디에틸 에테르(50㏄)내에서 가루로 빻고 여과하여 건조시키면, 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(N-3급-부톡시카르보닐글리실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.72g)이 갈색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3380, 1800, 1710, 1690, 1590, 1515, 1495, 1450, 1210, 1165,1050, 1040, 945, 755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 1.35(S, 9H,-C(CH3)3) : 3.33(m,2H, >N-CH2CH 2NH-) : 3.54(t,J=5, 2H, >NCH 2CH2NH-) : 3.63(d,J=5, 2H, -COCH 2NH) : 3.6 및 4.3(2d, J=18,2H,-SCH2-) : 3.86(S, 3H, =NOCH3) : 5.06(d, =4, 1H, H5) : 5.86 및 7.12(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 6.97(S, 1H, -COOCH<-) : 7.8(S, 1H, 티아졸의 >NH) : 8.0(t, J=5, -COCH2NH-) : 8.75(S, 공범위, 1H, >NCH2CH2NH-), : 9.03(s, J=9,1H,-CONH-) : 12.6(S, 1H,트리아진의 NH).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3급-부톡시카르보닐글리실옥시-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(1.65g)을 메틸렌 틀로라이드( 30㏄) 및 디메틸아세트아미드(0.56㏄)에 녹인 용액을 -10℃에서 1시간 30분동안 포스포러스 트리클로라이드(0.5㏄)로 처리한다. 이 혼합물을 메틸렌 클로라이드(150㏄)로 희석하고, 반포화나트륨 바이카르보네이트 용액(2×100㏄) 및 반포화 소금물 용액(2200㏄)으로 세척하여 나트륨 설페이트상에서 건조시키고, 여과하여 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시킨다.
이 화합물을 머어크 실리카겔(1.06-0.2mm)(50g)의 컬럼(직경=2㎝, 높이=34㎝)에서 크로마토그래피를 시행한다. 사이클로헥산과 에틸 아세테이트의 체적비가 50 : 50인 혼합물을 (250㏄) 및 25 : 75인 혼합물(500㏄)과 함께, 그리고 또 에틸 아세테이트(1.5리터)와 함께 용출시켜서(60㏄)씩의 분액을 수집한다. 9-24의 분액을 건조상태로 농축시키면-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(3급-에톡시카르보닐글리실아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.78g)이 크림색 거품의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3400, 3300, 1785, 1680, 1590, 1530, 1495, 1450, 1200, 1165,1005, 950, 755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 1.38(S, 9H,-C(CH3)3) : 3.30(m,2H, >N-CH2CH 2NH-) : 3.45(d, J=5, -COCH2NH) : 3.65 및 3.88(2d, J=16, 2H, -SCH2-) : 3.85(t,J=6, 2H, >NCH 2CH2NH-) : 3.85(S, 3H, =NOCH3) : 5.24(d, =4, H5) : 5.76(dd, J=4 및 9, H7) : 6.92 및7.00(d, J=16, -CH=CH-) : 6.93(S, -COOCH<) : 7.79(t, J=5, 1H, -CH2NNHCO-) : 8.80(S, 티아졸의 -NH-) : 9.59(d, J=9,1H,-CONH-) : 12.53(S, 트리아진의 -NH-).
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3급-부톡시카르보닐글리실아미노-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.73g)을 포름산(15㏄) 및 물(15㏄)의 혼합물에 녹인 용액을 50℃에서 30분동안 처리한다. 이것을 50℃, 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시키고, 잔류물을 에탄올(3×150㏄)에 넣고, 이 혼합물을 매번 (20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 증발시킨다. 그후 고형분을 45℃에서 에탄올(25㏄)에 넣고, 이 혼합물을 30분동안 교반한 후 방치하여 냉각시키고, 여과한다. 이것을 건조시키면 7-[2--(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미 노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-2(2-글리실아미노에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)포름에이트(0.39g)이 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3700-2200-1765,1705,1675,1610,1585,1530,1035 및 930(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.2-3.6(m, 8H, -SCH2-, >NCH2CH2N, -COCH2N<) : 3.85(S, =NOCH3) : 5.12(d, =4, 1H, H5) : 5.67(dd, J=45 및 9, H7) : 6.35(d, J=16, -CH=CHS) :6.73(S, 티아졸의 H) : 7.15( , 광범위, -NH2), : 8.2(S, 포름에이트의 H) : 8.6(m, -CH2NHCO) : 9.54(d, J=9, -NHCO-).
3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)은 다음과 같은 방법으로 얻어진다. 즉,
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2-3급-부톡시카르보닐-에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(3.36g)을 아세토니트릴(45㏄)에 녹인 40℃의 용액에 p-톨루엔설폰산수화물(1.14g)의 아세토니트릴(15㏄)에서 용액을 10분동안 적갛낟. 이 혼합물을 40℃에서 2시간동안 교반하고, 방치하여 냉각시킨다. 반포화나트륨 바이카르보네이트 용액(100㏄)을 도입하고, 전체를 1시간동안 심하게 교반하고 여과한다. 이것을 건조시키면, 3-{2-[4-(2-아미노에틸)-5,6-디옥소-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.73g)이 갈색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3250-2300,1800,1715,1685,1595,1520,1500,1450 ,1215,1180,1040,945,755 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.08(m,2H, >N-CH2CH 2-NH2) : 3.63 및 4.30(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 3.85(S, 3H, =NOCH3) : 4.09(t, J=6, 2H, >NCH 2CH2NH2) : 5.07(d, =4, H5) : 5.87(dd, J=4 및 9, H7) : 6.80(S, 티아졸의 H) : 6.95(S, -COOCH<) : 7.07 및 7.13(2d, J=16, -CH=CH) : 9.0(d, J=9, -NHCO-) : 12.62(S, 광범위, 트리아진의 -NH).
[참조 실시에 27]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-5,6-디옥소-1,4,5 ,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(2.9g), 테트라하이드로푸란(50㏄) 및 메톡시아민 하이드로클로라이드(0.49g)의 혼합물을 환류하에서 24시간동안 가열한다. 이것을 30℃,20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 농축시키고 잔류물을 물(20㏄)내에서 가루로 빻고, 이 화합물을 여과하고 에탄올(2×10㏄)로 세척하여 건조시킨다.
이와같이 하면 2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.92g)이 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3700-2500,1785,1715,1685,1585,1550,1495,1450, 1050,950,745 및 700(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 3.35(S, 3H, -CH=N-O-CH3) : 3.70 및 3.90(2d, J=18, 2H, -SCH2-) : 5.88(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.95 및 7.05(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 9.84(d, J=9, 1H, -CONH-) : 12.70(S, 1H, =N NH CO- 또는 =N N=C-).
[참조 실시에 27]
2-벤즈하이드릴옥시카르보닐-3-{2-[5,6-디옥소-4-(2-메톡시이미노에틸)1,4,5 ,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-7-[2-메톡시이미노-2-(2-트리틸아미노-티아졸-4-일)-아세트아미도]-8-옥소-5-옥사이드-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.85g)을 포름산(20㏄)및 물(15㏄)에 녹인 용액을 50에서 30분동안 교반한다. 이것을 45℃, 0.05mmHg(0.007KPa)하에서 건조상태로 농축시키고 잔류물을 에탄올(40㏄)에 넣은 후, 이혼합물을 20℃, 20mmHg(2.7KPa)하에서 건조상태로 증발시키고, 이 공저을 2회 더되풀이 한다. 이때 얻어진 황색의 고체를 50℃에서 에탄올(20㏄)내에서 가루로 빻고, 이 혼합물을 방치하여 냉각시키고 여과해내며, 7-[2--(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-2-카르복시-3-{2-[5,6-디옥소-4-2(2-글리실아미노에틸)-1,4,5,6-테트라하이드로-1,2,4-트리아진-3-일]-티오비닐}-8-옥소-5-티아-1-아자-바이사이클로[4,2,0]옥트-2-엔(syn 이성질체, E-형태)(0.04g)의 황색분말의 형태로 얻어진다.
적외선 스펙트럼(KBr) : 3700-2000,1775,1710,1690,1630,1585,1550,1050 및 945(㎝-1)의 특성밴드.
양자 핵 자기 공명 스펙트럼(350㎒,DMSOd3, δ는 ppm 단위, J는 ㎐ 단위) : 5.24(d, J=4, 1H, 6-위치에 H) : 5.80(dd, J=4 및 9, 1H, 7-위치에 H) : 6.95 및 7.05(2d, J=16, 2H, -CH=CH-) : 9.77(d, J=9, 1H, -CONH-).
[참조 실시예 28-58]
이상의 공정과 유사한 방법으로, 본 발명에 의한 화합물은 다음 일반식의 화합물으 제조하는데 사용된다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ),(Ⅲ),(Ⅳ)또는 (Ⅴ)의 화합물을 구조식(Ⅵ)의 화합물 또는 그 이성질체들의 혼합물과 반응시키거나 생성물로부터 R1기 혹은 R1기 및 R2기를 동시에 제거하는 것을 특징으로 하는 다음 구조식(Ⅰ)의 3-비닐-세팔로스포린 및 그 이성질체의 혼합물과 염을 제조하는 방법.
상기식에서,n은 0또는 1이고,a) R1은 수소원자, 상기구조식(Ⅶ)의 기(syn-혹은 anti-형태의 것으로서, R4는 수소원자 혹은 아미노보호기이며, R5는 수소원자, 알킬기, 비닐기, 시아노메틸기, 혹은 옥심보호기임), 벤즈히드릴기 혹은 트리틸기, 구조식이 R6CO인 아실기(R6는 수소원자, 혹은 1개 혹은 다수의 할로겐원자에 의해 또는 페닐기나 페녹시기에 의해 임의 치환된 알킬기, 혹은 페닐기임),구조식이 R7OCO-인 기[ R7은 할로겐원자, 시아노기,트리알킬실릴기, 페닐기 및 치환페닐기(이떄의 치환기는 1개 혹은 다수의 알콕시기, 니트로시,혹은 페닐기임)로 부터 선택된 1개 혹은 다수의 치환기를 가진 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 측쇄의 비치환 알킬기,비닐기,알릴기, 혹은 퀴놀릴기임] 니트로페닐티오기이며, 또는 R1NH-는 메틸렌이미노기(메틸렌기가 디알킬아미노기 혹은 아릴기[1개 혹은 다수의 메톡시기 또는 니트로기로 치환된 것일 수도 있다]에 의해 치환된 것)로 대체될 수도 있고,R2는 수소원자, 효소에 의해 용이하게 제거될 수 있는 구조식의 기(R8은 알킬기 혹은 사이클로헥실기이며, R9는 수소원자 혹은 알킬기임), 메톡시메틸기, 3급부틸기, 벤즈히드릴기, p-니트로벤즈기, 혹은 p-메톡시벤질기이거나,
b)R1은 수소원자, C1-C8의 알카노일기, C2-C8의 알카노일기(염소원자 혹은 브롬원자로 치환된 것), 구조식이인 아실기(각각의 Q는 수소 혹은 메틸이며,Ar은 티엔-2-일, 티엔-3-일, 후르-2-일, 후르-3-일, 피롤-2-일 혹은 피롤-3-일기,또는 페닐기[할로겐원자, 하이드록실기, C1-C3의 알킬기, C1-C3의 알콕시기에 의해 치환된 것일 수 있으며, 이들중 적어도 하느는 페닐기의 메타-혹은 파라-위치에 위치하고있음]이다). 구조식이 Ar-X-CH2-Co-인 아실기(X는 산소도는 황이고 Ar은 상술한 바와 같거나, 혹은 X는 황이고 Ar은 피리드-4-일임), 구조식
인 아실기(Ar은 상술한 바와 같으며, B는 아미노기(벤질옥시카르보닐, 알콕시카르보닐, 사이클로페닐옥시카르보닐, 사이클로 헥실옥시카르보닐, 벤즈히드릴옥시카르보닐 , 트리틸, 혹은 2,2,2-트리크롤-에톡시카르보닐기에 의해 보호된것), 설포기, 하이드록실기 또는 카르복실기 [C1-C6의 알코올 또는 알칸산과의 에스테르화 반응에 의해 각각 보호된 것일 수도 있다], 또는 5-아미노-아디필기[이때의 아미노기는 알카노일기(C1-C3의 것으로서 염소원자로 치환된 것일수도 있다)에 의해 보호될 수도 있고, 카르복실기는 벤즈히드릴기, 2,2,2-트리클로로에틸기, C4-C6의 3급알킬기, 또는 니트로벤질기에 의해 보호되어 있다]이며, 또는 R1NH는 디카르복실산의 사이클릭 아미드기로 대체될 수도 있고,
R2는 C4-C6의 3급 알킬기, C6-C7의 3급 알케닐기, C6-C7의 3급 알키닐기, 벤질기 메톡시벤질기, 니트로벤질기, 2,2,2-트리클로로 에틸기, 벤즈히드릴기, 숙신이미도에틸기, 프탈이미도메틸기, 또는 수소원자이며,R3는 구조식이 R3'-SO2O- 또는 R3''-COO-인 기이며,R3''는 R3'와 같거나, 또는 아실메틸, 2-아실에틸, 2-아실프로필, 알콕시카르보닐메틸, 2-알콕시카르보닐에틸, 또는 2-알콕시카르보닐 프로필기이며,Hal은 할로겐원자이고,상기의 모든 알킬부분, 아실부분, 알킬기 및 아실기는 달리 언급되지 않은 한 C1-C4의 직쇄 혹은 측쇄의 것이며,구조식(Ⅰ)의 화합물은 n=0일 경우에는 바이사이크롤 옥트-2-엔 혹은 바이사이클로옥트-3-엔의 형태이며 n=1일 경우에는 바이사이클로옥트-2-엔의 형태이고, 3-위치에서의 치환체는 E-형태 혹은 Z-형태이며,구조식(Ⅵ)의 화합물은 R1이 상술한 바와 같지만 구조식(Ⅶ)의 기(R4가 수소인 것)가 아니고 수소원자도 아니며, R2가 상술한 바와 같지만 수소원자가 아닌 것으로, n=1일 경우에는 3-옥소에틸-바이사이클로옥트-3-엔 혹은 3-옥소에틸리덴-바이사이클로옥탄의 형태이며 n=1일 경우에는 3-옥소에틸-바이사이클로옥트-2-엔 혹은 3-옥소에틸리덴-바이사이클로 옥탄의 형태이다.
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