JPS6027679B2 - 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 - Google Patents
新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法Info
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- JPS6027679B2 JPS6027679B2 JP53070417A JP7041778A JPS6027679B2 JP S6027679 B2 JPS6027679 B2 JP S6027679B2 JP 53070417 A JP53070417 A JP 53070417A JP 7041778 A JP7041778 A JP 7041778A JP S6027679 B2 JPS6027679 B2 JP S6027679B2
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規な７Ｑ−メトキシセフアロスポリン類、
さらに詳細にはつぎの一般式（式中、ＲＩは水素原子ま
たはカルボキシル保護形成基を；Ｒ２は含窒素五員壕よ
りなる複秦環式チオ基を；Ａはアルキル基を：Ｂはハロ
ゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミ
ノ、保護されたアミノ、ィミノもしくは保護されたイミ
ノ基で置換されていてもよいアルキルまたはチアゾリル
基を示す。
さらに詳細にはつぎの一般式（式中、ＲＩは水素原子ま
たはカルボキシル保護形成基を；Ｒ２は含窒素五員壕よ
りなる複秦環式チオ基を；Ａはアルキル基を：Ｂはハロ
ゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミ
ノ、保護されたアミノ、ィミノもしくは保護されたイミ
ノ基で置換されていてもよいアルキルまたはチアゾリル
基を示す。
）で表わされる７Ｑ−メトキシセフアロスポリン類（１
）、その塩類およびそれらの製法に関するものである。
）、その塩類およびそれらの製法に関するものである。
而して、その目的とするところは、広範囲なグラム陽・
性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し人
および動物の疾病に対して有用な化合物を提供せんとす
るにある。
性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌力を有し人
および動物の疾病に対して有用な化合物を提供せんとす
るにある。
本発明の一般式（１）で表わされる７はーメトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、特にグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、またバクテリアが産生する８ーラクタマーゼに
対しても安定であるという性質を有し、各種の感染症の
治療剤としてきわめて有用な化合物である。
アロスポリン類およびその塩類は、広範囲な抗菌スペク
トルを有し、特にグラム陰性菌に対して優れた抗菌活性
を示し、またバクテリアが産生する８ーラクタマーゼに
対しても安定であるという性質を有し、各種の感染症の
治療剤としてきわめて有用な化合物である。
本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑ−メトキシセフ
アロスポリン類は、セフヱム環の３位が含窒素五員環よ
りなる複素環式チオ基であり、７Ｑ位にメトキシ基が置
換し、７８位のアミノ基がつぎの基（式中、ＡおよびＢ
は前記した意味を有する。
アロスポリン類は、セフヱム環の３位が含窒素五員環よ
りなる複素環式チオ基であり、７Ｑ位にメトキシ基が置
換し、７８位のアミノ基がつぎの基（式中、ＡおよびＢ
は前記した意味を有する。
）と結合していることが特徴である。以下、さらに詳細
に本発明を説明する。
に本発明を説明する。
本明細書中の各一般式におけるＲＩは、水素原子または
カルボキシル保護形成基であり、カルボキシル保護形成
基としては、従来べニシＩＪンおよびセフアロスポリン
系化合物の分野で通常使用されているものがあげられる
。
カルボキシル保護形成基であり、カルボキシル保護形成
基としては、従来べニシＩＪンおよびセフアロスポリン
系化合物の分野で通常使用されているものがあげられる
。
これらのカルボキシル保護形成基としては、接触還元、
化学的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば脱
離する性質を有するェステル形成基、または生体内にお
いて容易に脱欧するェステル形成基、または水もしくは
アルコールで処理すれば容易に脱離する性質を有する有
機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基など、その
他の種々の公知ェステル形成基があげられる。この種の
保護形成基のうち好適な保護形成基としては、具体的に
次のものがあげられる。
化学的還元またはその他の緩和な条件下で処理すれば脱
離する性質を有するェステル形成基、または生体内にお
いて容易に脱欧するェステル形成基、または水もしくは
アルコールで処理すれば容易に脱離する性質を有する有
機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ基など、その
他の種々の公知ェステル形成基があげられる。この種の
保護形成基のうち好適な保護形成基としては、具体的に
次のものがあげられる。
川 アルキル基；特にメチル、エチル、ｎープロピル、
イソプロピル、ｎーブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅ比．ーブチルおよびペンチルのような直鎖もし
くは分枝鎖Ｃ，〜，４のアルキル基。
イソプロピル、ｎーブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチ
ル、ｔｅ比．ーブチルおよびペンチルのような直鎖もし
くは分枝鎖Ｃ，〜，４のアルキル基。
‘ｏ｝ 置換基の少なくとも１つがクロロ、プロモ、フ
ルオロ、ニトロ、力ルボアルコキシ、アシル、アルコキ
シ、オキソ、シアノ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、１−インダニル、２ーインダニル、フリル、ピリジ
ル、４ーイミダゾリル、フタルイミド、アセチジノ、ア
ジりジノ、ピロリジノ、ピベリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリ／、Ｎ−低級アルキルピベラジノ、２・５ージ
メチルピロリジ／、１・４・５・６−テトラヒドロピリ
ミジニル、４ーメチルピベリジノ、２・６−ジメチルピ
ベリジノ、アルキルアミ／、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルアミ／、ジアルキルアミノカルボニル、
アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオ
キシまたはアルキルアニリン、またはクロロ、フロモ、
低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアル
キルアニリノである置換低級アルキル基。
ルオロ、ニトロ、力ルボアルコキシ、アシル、アルコキ
シ、オキソ、シアノ、アルキルメルカプト、アルキルス
ルフイニル、アルキルスルホニル、アルコキシカルボニ
ル、１−インダニル、２ーインダニル、フリル、ピリジ
ル、４ーイミダゾリル、フタルイミド、アセチジノ、ア
ジりジノ、ピロリジノ、ピベリジノ、モルホリノ、チオ
モルホリ／、Ｎ−低級アルキルピベラジノ、２・５ージ
メチルピロリジ／、１・４・５・６−テトラヒドロピリ
ミジニル、４ーメチルピベリジノ、２・６−ジメチルピ
ベリジノ、アルキルアミ／、ジアルキルアミノ、アシル
オキシ、アシルアミ／、ジアルキルアミノカルボニル、
アルコキシカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルオ
キシまたはアルキルアニリン、またはクロロ、フロモ、
低級アルキルもしくは低級アルコキシで置換されたアル
キルアニリノである置換低級アルキル基。
し一 ３乃至７炭素原子からなるシクロアルキルまたは
低級ァルキル置換シクロアルキルまたは〔２・２−ジ低
級アルキル−１・３ージオキソランー４−ィル〕メチル
基。
低級ァルキル置換シクロアルキルまたは〔２・２−ジ低
級アルキル−１・３ージオキソランー４−ィル〕メチル
基。
９ １０炭素原子までを有するアルケニル基。
■ １０炭素原子までを有するアルケニル基。Ｎ フェ
ニル基または置換基が少なくとも１つの前記‘。｝で例
示した置換基より任意に選ばれた置換基である置換フェ
ニル、または式〔式中Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−○−、一ＣＨ
＝ＣＨ−Ｓ−、一ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−、一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ
＝Ｎ−、一ＣＨニＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、一Ｃ○−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＯ−もしくは一ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。
ニル基または置換基が少なくとも１つの前記‘。｝で例
示した置換基より任意に選ばれた置換基である置換フェ
ニル、または式〔式中Ｘは−ＣＨ＝ＣＨ−○−、一ＣＨ
＝ＣＨ−Ｓ−、一ＣＨ３ＣＨ２Ｓ−、一ＣＨ＝Ｎ−ＣＨ
＝Ｎ−、一ＣＨニＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−、一Ｃ○−ＣＨ＝
ＣＨ−ＣＯ−もしくは一ＣＯ−ＣＯ−ＣＨ＝ＣＨ−であ
る。
〕で示される基もしくはその置換譲導体（置換基は前記
｛ｏ）で例示したものより任意に選ばれる）、または式
〔式中Ｙは−（ＣＨ２）２一、一（ＣＨ２）４一のよう
な低級アルキレン基である。
｛ｏ）で例示したものより任意に選ばれる）、または式
〔式中Ｙは−（ＣＨ２）２一、一（ＣＨ２）４一のよう
な低級アルキレン基である。
〕で示される基もしくはその置換誘導体（置換基は前記
‘ローで例示したものより任意に選ばれる）のようなア
リール基。
‘ローで例示したものより任意に選ばれる）のようなア
リール基。
‘トー ペンジルまたは置換基が少なくとも１つの前記
‘ｏ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換器であ
る置換ペンジルのようなアルァルキル基。
‘ｏ）で例示した置換基より任意に選ばれた置換器であ
る置換ペンジルのようなアルァルキル基。
扮 フリル、キノリル、メチル置換キノリル、フエナジ
ニル、１・３一ベンゾジオキソラニル、３一（２ーメチ
ルー４−ピロリニル）、３一（４−ピロリニル）もしく
はＮ−（メチルピリジル）のような複数環式基または置
換基が少なくとも１つの前記｛ｏ｝で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基である置換された複秦環式基。
ニル、１・３一ベンゾジオキソラニル、３一（２ーメチ
ルー４−ピロリニル）、３一（４−ピロリニル）もしく
はＮ−（メチルピリジル）のような複数環式基または置
換基が少なくとも１つの前記｛ｏ｝で例示した置換基よ
り任意に選ばれた置換基である置換された複秦環式基。
肌 脂環インダニルまたはフタＩＪジルおよび置換基が
メチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロであるそれら
の置換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置換基
がメチル、クロロ、フロモもしくはフルオロであるその
置換誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ〔４・
４・０〕デシル等。上記で例示した保護形成基は代表例
であり、つぎの文献に記載されている保護形成基を任意
に選択することができる。
メチル、クロロ、ブロモもしくはフルオロであるそれら
の置換誘導体、脂環テトラヒドロナフチルおよび置換基
がメチル、クロロ、フロモもしくはフルオロであるその
置換誘導体、トリチル、コレステリル、ビシクロ〔４・
４・０〕デシル等。上記で例示した保護形成基は代表例
であり、つぎの文献に記載されている保護形成基を任意
に選択することができる。
米国特許３４９９９０９号、３５７３２９６号および３
６４１０１８号：西独特許公開公報２３０１０１４号、
２２５３２８７号および２３３７１０５号。
６４１０１８号：西独特許公開公報２３０１０１４号、
２２５３２８７号および２３３７１０５号。
また、Ｒ２は含窒素五員環よりなる複秦環式チオ基であ
り、具体的にはハロゲン原子、アルキル基、アリール基
、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、ニトロ基、シア／基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−ァルキルアミノア
ルキル基、Ｎ・Ｎージアルキルアミノアルキル基、ヒド
ロキシアルキル基、ヒドロキシィミ／アルキル基、アル
コキシアルキル基、カルポキシアルキル基、スルホアル
キル基、スルホ基、スルフアモィルアルキル基、スルフ
アモィル基、カルバモィルアルキル基、カルバモィルア
ルケニル基またはＮ−ヒドロキシカルバモイルアルキル
基などの置換基で置換されていてもよいオキサゾリルチ
オ、チアゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチア
ゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、ピリ
ジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダ
ジニルチオ、キノリルチオ、インキノリルチオ、キナゾ
リルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、オキサ
ジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチ
オ、テトラゾリルチオ、ペンズイミダゾリルチオ、ペン
ズオキサゾリルチオ、トリアゾロピリジルチオ、プリニ
ルチオ等の含窒素五貫環よりなる穣素環式チオ基を示す
。
り、具体的にはハロゲン原子、アルキル基、アリール基
、アルケニル基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、ニトロ基、シア／基、アルキルアミノ基、
ジアルキルアミノ基、アシルアミノ基、アシル基、アシ
ルオキシ基、アシルアルキル基、カルボキシル基、カル
バモイル基、アミノアルキル基、Ｎ−ァルキルアミノア
ルキル基、Ｎ・Ｎージアルキルアミノアルキル基、ヒド
ロキシアルキル基、ヒドロキシィミ／アルキル基、アル
コキシアルキル基、カルポキシアルキル基、スルホアル
キル基、スルホ基、スルフアモィルアルキル基、スルフ
アモィル基、カルバモィルアルキル基、カルバモィルア
ルケニル基またはＮ−ヒドロキシカルバモイルアルキル
基などの置換基で置換されていてもよいオキサゾリルチ
オ、チアゾリルチオ、イソオキサゾリルチオ、イソチア
ゾリルチオ、イミダゾリルチオ、ピラゾリルチオ、ピリ
ジルチオ、ピラジニルチオ、ピリミジニルチオ、ピリダ
ジニルチオ、キノリルチオ、インキノリルチオ、キナゾ
リルチオ、インドリルチオ、インダゾリルチオ、オキサ
ジアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、トリアゾリルチ
オ、テトラゾリルチオ、ペンズイミダゾリルチオ、ペン
ズオキサゾリルチオ、トリアゾロピリジルチオ、プリニ
ルチオ等の含窒素五貫環よりなる穣素環式チオ基を示す
。
本明細書において、「アルキル」とは、メチル、エチル
、フ。
、フ。
ロピル、イソプロピル、プチル、ペンチル、ヘキシル、
ヘプチル、オクチル、ドデシル等の炭素原子数が１〜ｉ
４までの直鎖及び分枝鎖アルキルを意味し、「低級アル
キル」とは、炭素数が１から４までの直鎖アルキルを意
味する。また、Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミノ、ィミノ
もしくは保護されたィミ／基で置換されていてもよいア
ルキルまたはチアゾリル基を意味する。アルキル基とし
ては、前記した炭素原子数が１〜１４までの直鏡および
分枝鎖アルキル基を示し、チァゾリル基としては、４−
チアゾリルまたは３−チアゾリル等のすべての位置異性
体の基を含むチアゾリル基を示す。また、上記Ｂにおけ
る各基の置換基のうち、保護されたアミノ基およびィミ
ノ基の保護基としては、通常アミノ保護基として使用し
得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロェトキシ
カルボニル、トリプロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐートルエンスルホニル、ｐーニト
ロベンジルオキシカルボニル、０−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、０−ニトロフエニルスルフエニル、クロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ｔｅ比
．ープトキシカルボニル、ｐーメトキシベンジルオキシ
カルボニル、３・４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル
、４一（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジルカルボニ
ル、ピリジンー１ーオキサイド−２−イルーメトキシカ
ルポニル、２ーピリジルメトキシカルボニル、２−フリ
ルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルポニル、
１・１−ジメチルブロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルポニル、１ーシクロプロピルエトキシカルポニル
、フタロイル、サクシニル、１ーアダマンチルオキシカ
ルボニル、８ーキノリルオキシカルボニルなどの脱離し
やすいアシル基があげられ、さらに、たとえば、トリチ
ル、２ーニトロフエニルチオ、２・４一ジニトロフヱニ
ルチオ、２ーヒド。
ヘプチル、オクチル、ドデシル等の炭素原子数が１〜ｉ
４までの直鎖及び分枝鎖アルキルを意味し、「低級アル
キル」とは、炭素数が１から４までの直鎖アルキルを意
味する。また、Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシ
ル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミノ、ィミノ
もしくは保護されたィミ／基で置換されていてもよいア
ルキルまたはチアゾリル基を意味する。アルキル基とし
ては、前記した炭素原子数が１〜１４までの直鏡および
分枝鎖アルキル基を示し、チァゾリル基としては、４−
チアゾリルまたは３−チアゾリル等のすべての位置異性
体の基を含むチアゾリル基を示す。また、上記Ｂにおけ
る各基の置換基のうち、保護されたアミノ基およびィミ
ノ基の保護基としては、通常アミノ保護基として使用し
得るすべての基を含み、たとえば、トリクロロェトキシ
カルボニル、トリプロモエトキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、ｐートルエンスルホニル、ｐーニト
ロベンジルオキシカルボニル、０−ブロモベンジルオキ
シカルボニル、０−ニトロフエニルスルフエニル、クロ
ロアセチル、トリフルオロアセチル、ホルミル、ｔｅ比
．ープトキシカルボニル、ｐーメトキシベンジルオキシ
カルボニル、３・４−ジメトキシベンジルオキシカルボ
ニル、４一（フエニルアゾ）ペンジルオキシカルボニル
、４一（４一メトキシフエニルアゾ）ペンジルカルボニ
ル、ピリジンー１ーオキサイド−２−イルーメトキシカ
ルポニル、２ーピリジルメトキシカルボニル、２−フリ
ルオキシカルボニル、ジフエニルメトキシカルポニル、
１・１−ジメチルブロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルポニル、１ーシクロプロピルエトキシカルポニル
、フタロイル、サクシニル、１ーアダマンチルオキシカ
ルボニル、８ーキノリルオキシカルボニルなどの脱離し
やすいアシル基があげられ、さらに、たとえば、トリチ
ル、２ーニトロフエニルチオ、２・４一ジニトロフヱニ
ルチオ、２ーヒド。
キシベンジリデン、２−ヒドロキシ−５ークロロベンジ
リデン、２−ヒドロキシー１ーナフチルメチレン、３ー
ヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１−メトキシカル
ボニルー２ープロピリデン、１−エトキシカルポニル−
２−プロピリデン、３−エトキシカルボニルー２ーブチ
リデン、１ーアセチルー２ープロピリデン、１−ペンゾ
イル−２−プロピリデン、１一〔Ｎ−（２ーメトキシフ
エニル）カルバモイル〕−２ープロピリデン、１−〔Ｎ
−（４−メトキシフエニル）力ルバモイル〕−２−プロ
ピリデン、２ーエトキシカルボニルシクロヘキシリデン
、２−エトキシカルボニルシクロベンチリデン、２ーア
セチルシクロヘキシリデン、３・３ージメチルー５ーオ
キソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基、またジ
もしくはトリアルキルシリルなどのアミ／基の保護基が
あげられる。Ｂで表わされる２−（置換）アミノーチア
ゾリルはつぎの平衡式で示されるような平衡関係にある
が、本発明にはこのような互変換異性体を包含する。
リデン、２−ヒドロキシー１ーナフチルメチレン、３ー
ヒドロキシー４ーピリジルメチレン、１−メトキシカル
ボニルー２ープロピリデン、１−エトキシカルポニル−
２−プロピリデン、３−エトキシカルボニルー２ーブチ
リデン、１ーアセチルー２ープロピリデン、１−ペンゾ
イル−２−プロピリデン、１一〔Ｎ−（２ーメトキシフ
エニル）カルバモイル〕−２ープロピリデン、１−〔Ｎ
−（４−メトキシフエニル）力ルバモイル〕−２−プロ
ピリデン、２ーエトキシカルボニルシクロヘキシリデン
、２−エトキシカルボニルシクロベンチリデン、２ーア
セチルシクロヘキシリデン、３・３ージメチルー５ーオ
キソシクロヘキシリデンなどの脱離しやすい基、またジ
もしくはトリアルキルシリルなどのアミ／基の保護基が
あげられる。Ｂで表わされる２−（置換）アミノーチア
ゾリルはつぎの平衡式で示されるような平衡関係にある
が、本発明にはこのような互変換異性体を包含する。
（式中、Ｒ３はアミノ基または保護されたアミ／基を；
Ｒ４はィミノ基または保護されたィミノ基を示す。
Ｒ４はィミノ基または保護されたィミノ基を示す。
）また本発明の一般式（１）で表わされるセフアロスポ
リン類の塩類としては、従来ペニシリンまたはセフアロ
スポリン系化合物の分野で知られている酸性基における
塩および塩基性基における塩があげられ、特に非毒性塩
を形成するものが好ましい。
リン類の塩類としては、従来ペニシリンまたはセフアロ
スポリン系化合物の分野で知られている酸性基における
塩および塩基性基における塩があげられ、特に非毒性塩
を形成するものが好ましい。
酸性基における塩としては、たとえば、ナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ士類金属塩；アンモニウム塩：プロカイン
、ジベンジルアミン、Ｎーベンジル−Ｂーフエネチルア
ミン、１−ヱフエナミン、Ｎ・Ｎージベンジルヱチレン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎーメチ
ルピベリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジェチルアミン
、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩
があげられる。また塩基性基における塩としては、塩酸
、硫酸などの鉱酸との塩：シュウ酸、ギ酸、トルクロロ
酢酸、ドリフルオロ酢酸などの有機カルポン酸との塩；
メタンスルホン酸、トルェンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などの有機スルホン酸との塩等があげられる。
リウム等のアルカリ金属塩；カルシウム、マグネシウム
等のアルカリ士類金属塩；アンモニウム塩：プロカイン
、ジベンジルアミン、Ｎーベンジル−Ｂーフエネチルア
ミン、１−ヱフエナミン、Ｎ・Ｎージベンジルヱチレン
ジアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリ
プチルアミン、ピリジン、ジメチルアニリン、Ｎーメチ
ルピベリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジェチルアミン
、ジシクロヘキシルアミンなどの含窒素有機塩基との塩
があげられる。また塩基性基における塩としては、塩酸
、硫酸などの鉱酸との塩：シュウ酸、ギ酸、トルクロロ
酢酸、ドリフルオロ酢酸などの有機カルポン酸との塩；
メタンスルホン酸、トルェンスルホン酸、ナフタレンス
ルホン酸などの有機スルホン酸との塩等があげられる。
また本発明は、一般式（１）で表わされるセフアロスポ
リン類およびその塩類のすべての光学異性体およびラセ
ミ体ならびにすべての結晶形および水和物におよぶもの
である。
リン類およびその塩類のすべての光学異性体およびラセ
ミ体ならびにすべての結晶形および水和物におよぶもの
である。
つぎに本発明の製法について詳述する。
一般式（１）で表わされる化合物またはその塩類は、従
来公知の方法、たとえば、つぎの方法により製造される
。
来公知の方法、たとえば、つぎの方法により製造される
。
製法０１：
一般式（ロ）
（式中、Ｒ５は水素原子、有機シリル基または有機リン
基を示し、Ｒ１、Ｒ２およＢは前記した意味を有する。
基を示し、Ｒ１、Ｒ２およＢは前記した意味を有する。
）で表わされる化合物に、
一般式（ｍ）
（式中、Ａは前記した意味を有する。
）で表わされる化合物のカルボキシ基における反応性誘
導体を反応させる方法。
導体を反応させる方法。
製法‘２１：
一般式（Ｎ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は前記した意味を有する
。
。
）で表わされる化合物に、
一般式（Ｖ）
（式中、ＡおよびＢは前記した意味を有する）で表わさ
れる化合物またはそのカルボキシル基における反応性叢
導体を反応させる方法。
れる化合物またはそのカルボキシル基における反応性叢
導体を反応させる方法。
製法糊：
一般式（Ｗ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、ＡおよびＢは前記した意味を有す
る。
る。
）で表わされるセフアロスポリン類をメタノールの存在
下に・一般式（肌） ＭＩ＋−ＯＣＨ３ （Ｗ）（式中、Ｍは
アルカリ金属意味する。
下に・一般式（肌） ＭＩ＋−ＯＣＨ３ （Ｗ）（式中、Ｍは
アルカリ金属意味する。
）で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応させ
、ついでハロゲン化剤と反応させる方法。
、ついでハロゲン化剤と反応させる方法。
製法■：一般式（価）
（式中、Ｒ５は求核試薬により容易に置きかえられる基
を示し、Ｒ１、ＡおよびＢは前記した意味を有する。
を示し、Ｒ１、ＡおよびＢは前記した意味を有する。
）で表わされる７Ｑ−メトキシセフアロスポリン類と、
一般式（Ｋ） Ｒ２Ｗ （Ｋ） （式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属もしくはアルカリ
士類金属を示し、Ｒ２は前記した意味を有する。
一般式（Ｋ） Ｒ２Ｗ （Ｋ） （式中、Ｍは水素原子、アルカリ金属もしくはアルカリ
士類金属を示し、Ｒ２は前記した意味を有する。
）で表わされる化合物を反応させる方法。
上記各一般式のＲ５における有機シリル基、有機リン基
としては、従来ペニシリンまたはセフアロスポリンの合
成分野においてアミノ基またはカルボキシル基の保護基
として通常使用されているものがあげられ、たとえば、
水またはアルコールで処理すれば容易に脱離する性質を
有するがあげられる。
としては、従来ペニシリンまたはセフアロスポリンの合
成分野においてアミノ基またはカルボキシル基の保護基
として通常使用されているものがあげられ、たとえば、
水またはアルコールで処理すれば容易に脱離する性質を
有するがあげられる。
またＲ６は求核試薬により容易に置きかえられる基を示
し、たとえば、塩素、臭素等のハロゲン原子；ホルミル
オキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、プチリルオ
キシ、ピバロイルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基
；ペンゾィルオキシ、ナフトィルオキシ等のアリールカ
ルボニルオキシ基；チオベンゾィルオキシ、チオナフト
ィルオキシ等のアリールチオカルポニルオキシ基；ペン
ゾイルチオ、ナフトイルチオ等のアリールカルポニルチ
オ基；チオベンゾィルチオ、チオナフトィルチオ等のア
リールチオカルボニルチオ基：カルバモィルオキシ基；
チオカルバモィルオキシ基：ピリジンーＮーオキサィド
−２−ィル基；ピリダジン−Ｎーオキサィドー６−イル
基があげられる。
し、たとえば、塩素、臭素等のハロゲン原子；ホルミル
オキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、プチリルオ
キシ、ピバロイルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基
；ペンゾィルオキシ、ナフトィルオキシ等のアリールカ
ルボニルオキシ基；チオベンゾィルオキシ、チオナフト
ィルオキシ等のアリールチオカルポニルオキシ基；ペン
ゾイルチオ、ナフトイルチオ等のアリールカルポニルチ
オ基；チオベンゾィルチオ、チオナフトィルチオ等のア
リールチオカルボニルチオ基：カルバモィルオキシ基；
チオカルバモィルオキシ基：ピリジンーＮーオキサィド
−２−ィル基；ピリダジン−Ｎーオキサィドー６−イル
基があげられる。
これらＲ６で表わされる各基はさらに、たとえば、ハロ
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、アシル基等の種々の置換基で置換されてい
てもよい。一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、たとえ
ば、反応に不活性な溶媒中、脱酸剤のの存在下に、一般
式（×）（式中、Ｂは前記した意味を有する。
ゲン原子、ニトロ基、アルキル基、アルコキシ基、アル
キルチオ基、アシル基等の種々の置換基で置換されてい
てもよい。一般式（Ｖ）で表わされる化合物は、たとえ
ば、反応に不活性な溶媒中、脱酸剤のの存在下に、一般
式（×）（式中、Ｂは前記した意味を有する。
）で表わされる化合物のアルカリ金属、アルカリ士類金
属または有機塩基との塩と、一般式（ｍ）で表わされる
化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とを反応
させることによって容易に得ることができる。
属または有機塩基との塩と、一般式（ｍ）で表わされる
化合物のカルボキシル基における反応性誘導体とを反応
させることによって容易に得ることができる。
また、一般式（０）および（Ｗ）で表わされる化合物は
、自体公３句の方法、たとえば、有機合成化学協会誌第
３９登第７号第５斑頁〜５７４頁（１９７７年）の記載
の方法に準じて合成することができる。
、自体公３句の方法、たとえば、有機合成化学協会誌第
３９登第７号第５斑頁〜５７４頁（１９７７年）の記載
の方法に準じて合成することができる。
次に各製法の実施態様を説明する。
製法ｍおよび■はほぼぼ同様の条件で実施できる。
すなわち、化合物（０）もしくは化合物（Ｗ）を反応に
不活性な溶媒、たとえば、水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノー
ル、メトキシエタノール、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ベンゼン、トルェン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、メチルィソブチルケトン等の
１種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁させ、
これに化合物（ｍ）のカルボキシル基における反応性誘
導体もしくは化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ）のカルボ
キシル基における反応性議導体を塩基の存在下または不
存在下に−６０〜８０ｏｏ好まし〈は−４０〜３０００
で反応させる。反応時間は一般に５分〜５時間で十分で
ある。ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカリ
、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリ
等の無機塩基、またはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎーメチルピベリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン等の
第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジェチ
ルアミン等の第２級アミンがあげられる。
不活性な溶媒、たとえば、水、アセトン、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、メタノール、エタノー
ル、メトキシエタノール、ジエチルエーテル、イソプロ
ピルエーテル、ベンゼン、トルェン、塩化メチレン、ク
ロロホルム、酢酸エチル、メチルィソブチルケトン等の
１種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁させ、
これに化合物（ｍ）のカルボキシル基における反応性誘
導体もしくは化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ）のカルボ
キシル基における反応性議導体を塩基の存在下または不
存在下に−６０〜８０ｏｏ好まし〈は−４０〜３０００
で反応させる。反応時間は一般に５分〜５時間で十分で
ある。ここで用いられる塩基としては、水酸化アルカリ
、炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリまたは酢酸アルカリ
等の無機塩基、またはトリメチルアミン、トリエチルア
ミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎーメチルピベリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、ルチジン、コリジン等の
第３級アミンあるいはジシクロヘキシルアミン、ジェチ
ルアミン等の第２級アミンがあげられる。
製法■の反応で、化合物（Ｖ）もしくはその塩を原料と
して使用するときは、たととえば、Ｎ・Ｎージシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎーシクロヘキシル−Ｎ′ーモ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ・Ｎ′−ジエチルカ
ルボジイミド、Ｎ・Ｎ−カルポニル（２ーメチルイミダ
ゾール）、亜リン酸トリアルキルェステル、ポリリン酸
エチルェステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２ーク
ロロ−１・３・２−ジオキサホスホラン、オキサゾリル
クロリド、ジメチルク００ホルミニウムクロリド、ジメ
チルエトキシホルミニウムクロリド等の脱水縮合剤の存
在下に行うことができる。
して使用するときは、たととえば、Ｎ・Ｎージシクロヘ
キシルカルボジイミド、Ｎーシクロヘキシル−Ｎ′ーモ
ルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ・Ｎ′−ジエチルカ
ルボジイミド、Ｎ・Ｎ−カルポニル（２ーメチルイミダ
ゾール）、亜リン酸トリアルキルェステル、ポリリン酸
エチルェステル、オキシ塩化リン、三塩化リン、２ーク
ロロ−１・３・２−ジオキサホスホラン、オキサゾリル
クロリド、ジメチルク００ホルミニウムクロリド、ジメ
チルエトキシホルミニウムクロリド等の脱水縮合剤の存
在下に行うことができる。
製法糊は、たとえば、従来公知（特開昭５１−７０７斑
号および特関昭５１−１１３８９ぴ号）の方法によって
得られる一般式（Ｗ）で表わされるセフアロスポリン類
を反応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、エチレングリコールのジメチルェーテル
、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール
などの１種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁
させ、メタノールのアルカリ金属塩（肌）をメタノール
と共に加えて反応させ、次いでハロゲン化剤を加えて反
応させる。この反応では、メタノールを過剰量用い、メ
タノールのアルカリ金属塩（肌）の量は、一般式（の）
のセフアロスポリン類に対して２〜６当量用いるのか好
ましい。また、過剰量とは式（Ｗ）のセフアロスポリン
類に対し一当量以上のことである。前述の全反応は一般
に反応温度−１２０〜一１０℃、好ましくは−１００〜
一５０ｑ０で行われ、反応時間は５〜３０分間で十分で
ある。
号および特関昭５１−１１３８９ぴ号）の方法によって
得られる一般式（Ｗ）で表わされるセフアロスポリン類
を反応に不活性な溶媒、たとえば、テトラヒドロフラン
、ジオキサン、エチレングリコールのジメチルェーテル
、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホルムアミド
、ジメチルアセトアミド、アセトニトリル、メタノール
などの１種または２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁
させ、メタノールのアルカリ金属塩（肌）をメタノール
と共に加えて反応させ、次いでハロゲン化剤を加えて反
応させる。この反応では、メタノールを過剰量用い、メ
タノールのアルカリ金属塩（肌）の量は、一般式（の）
のセフアロスポリン類に対して２〜６当量用いるのか好
ましい。また、過剰量とは式（Ｗ）のセフアロスポリン
類に対し一当量以上のことである。前述の全反応は一般
に反応温度−１２０〜一１０℃、好ましくは−１００〜
一５０ｑ０で行われ、反応時間は５〜３０分間で十分で
ある。
その後、反応系内を酸性にすることにより反応が停止さ
れる。本方法において使用できるハロゲン化剤とは、一
般に陽性ハロゲン供給源として通常知られているもので
、たとえば、Ｃｒ、Ｂｒ＋又は１十等の陽性ハロゲン原
子を供給し得る任意のハロゲン化合物である。具体的に
は、たとえば、塩素、臭素等のハロゲン；Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンィミド等のＮーハロ
ィミド類；Ｎークロロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセト
アミド等のＮーハロアミド類：ークロロベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルェンスルホンアミド等
のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾトリアゾ
ール類；１ーハロトリアジン類；ｔｅｎ．−ブチルヒポ
クロライド、ｔｅれ．ーブチルヨージド後のヒポハロゲ
ナィト類；Ｎ・Ｎ−ジブロモヒダントイン等のハロヒダ
ントインなどがあげられる。好ましいハロゲン化剤は、
ｔｅれ．−ブチルヒポクロラィトである。ハロゲン化剤
は、一般式（Ｗ）で表わされるセフアロスポリン類に対
し、当量の陽性ハロゲンを供孫舎するのに充分な量で使
用される。また反応停止のための適当な酸としては、冷
反応混合物中に加えたとき、反応混合物の固化又は重い
粘鋼混合物への凍結を惹起しないようなものである。
れる。本方法において使用できるハロゲン化剤とは、一
般に陽性ハロゲン供給源として通常知られているもので
、たとえば、Ｃｒ、Ｂｒ＋又は１十等の陽性ハロゲン原
子を供給し得る任意のハロゲン化合物である。具体的に
は、たとえば、塩素、臭素等のハロゲン；Ｎ−クロロス
クシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンィミド等のＮーハロ
ィミド類；Ｎークロロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセト
アミド等のＮーハロアミド類：ークロロベンゼンスルホ
ンアミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルェンスルホンアミド等
のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾトリアゾ
ール類；１ーハロトリアジン類；ｔｅｎ．−ブチルヒポ
クロライド、ｔｅれ．ーブチルヨージド後のヒポハロゲ
ナィト類；Ｎ・Ｎ−ジブロモヒダントイン等のハロヒダ
ントインなどがあげられる。好ましいハロゲン化剤は、
ｔｅれ．−ブチルヒポクロラィトである。ハロゲン化剤
は、一般式（Ｗ）で表わされるセフアロスポリン類に対
し、当量の陽性ハロゲンを供孫舎するのに充分な量で使
用される。また反応停止のための適当な酸としては、冷
反応混合物中に加えたとき、反応混合物の固化又は重い
粘鋼混合物への凍結を惹起しないようなものである。
たとえば、９８％ギ酸、氷酢酸、トリクロロ酢酸、メタ
ンスルホン酸などが使用できる。反応停止後、過剰のハ
ロゲン化剤を除去するには、亜リン酸のトリアルキルェ
ステル、チオ硫酸ナトリウムなどの還元剤で処理すると
よい。また、製造法■を実施するには、一般式（畑）で
表わされる化合物をたとえば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルルケ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、２−メトキシエタノール、ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ジメチルアセトアミド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒の１種ま
たは２種以上の混合溶媒中、一般式（肌）で表わされる
化合物と一般式（Ｋ）で表わされる化合物とを反応させ
る。上記反応は特に水などの犠牲の強い溶媒中で実施す
るのが好ましく、その場合反応溶媒のｐＨ値は２〜１０
、特に４〜８に保つことが有利であり、リン酸ナトリウ
ムのような緩衝剤を添加して所望のｐＨ値に調整して反
応させることができる。
ンスルホン酸などが使用できる。反応停止後、過剰のハ
ロゲン化剤を除去するには、亜リン酸のトリアルキルェ
ステル、チオ硫酸ナトリウムなどの還元剤で処理すると
よい。また、製造法■を実施するには、一般式（畑）で
表わされる化合物をたとえば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、
アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルルケ
トン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリ
ル、酢酸エチル、２−メトキシエタノール、ジメトキシ
エタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキサイ
ド、ジメチルアセトアミド、ジクロロエタン、クロロホ
ルム、ジクロロメタン等の反応に不活性な溶媒の１種ま
たは２種以上の混合溶媒中、一般式（肌）で表わされる
化合物と一般式（Ｋ）で表わされる化合物とを反応させ
る。上記反応は特に水などの犠牲の強い溶媒中で実施す
るのが好ましく、その場合反応溶媒のｐＨ値は２〜１０
、特に４〜８に保つことが有利であり、リン酸ナトリウ
ムのような緩衝剤を添加して所望のｐＨ値に調整して反
応させることができる。
反応条件は特に限定されないか、通常０〜１００ｑ０の
範囲内で数時間乃至数十時間かけて反応を行う。さらに
、ＲＩがカルボキシル保護形成基である一般式（１）の
化合物の場合は、ＲＩが水素原子である一般式（１）の
化合物またはその塩類に；ＲＩか水素原子である一般式
（１）の化合物の場合は、ＲＩがカルボキシル保護形成
基である一般式（１）の化合物または一般式（１）の化
合物の塩類に；また一般式（１）の化合物の塩類である
場合には遊離の化合物に、それぞれ常法によって交換す
ることができる。また本発明において、ＢおよびＲ２が
反応に活性な基である場合は、反応に際し、通常カルボ
キシル基、アミノ基またはヒドロキシル基などを保護す
るために用いられている任意の保護基で保護しておくこ
とができ、反応後常法によりその保護基を脱離させＢお
よびＲ２に変換させてもよい。
範囲内で数時間乃至数十時間かけて反応を行う。さらに
、ＲＩがカルボキシル保護形成基である一般式（１）の
化合物の場合は、ＲＩが水素原子である一般式（１）の
化合物またはその塩類に；ＲＩか水素原子である一般式
（１）の化合物の場合は、ＲＩがカルボキシル保護形成
基である一般式（１）の化合物または一般式（１）の化
合物の塩類に；また一般式（１）の化合物の塩類である
場合には遊離の化合物に、それぞれ常法によって交換す
ることができる。また本発明において、ＢおよびＲ２が
反応に活性な基である場合は、反応に際し、通常カルボ
キシル基、アミノ基またはヒドロキシル基などを保護す
るために用いられている任意の保護基で保護しておくこ
とができ、反応後常法によりその保護基を脱離させＢお
よびＲ２に変換させてもよい。
上記製法の条件はこれに限定されるのではなく、反応試
剤の種類によって適宜選択し得る。７Ｑーメトキシセフ
アロスポリン類（１）およびその塩類は、常法に従って
反応混合物中より単離採取される。
剤の種類によって適宜選択し得る。７Ｑーメトキシセフ
アロスポリン類（１）およびその塩類は、常法に従って
反応混合物中より単離採取される。
また、本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキ
シセフアロスポリン類およびその塩類の製法は、ここに
記載した製法に限定されるものではなく、他の従釆公知
の方法を適用して製造することもできる。かくして得ら
れる一般式（１）で表わされる７Ｑ−メトキシセフアロ
スポリン類およびその塩類は、グラム腸性菌ならびにグ
ラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有するば
かりでなく、縁膿菌等に対して極めて優れた抗菌活性を
有し、また８−ラクタマーゼに対して安定であり、人お
よび動物の疾病に対する治療薬としてきわめて価値ある
ものである。
シセフアロスポリン類およびその塩類の製法は、ここに
記載した製法に限定されるものではなく、他の従釆公知
の方法を適用して製造することもできる。かくして得ら
れる一般式（１）で表わされる７Ｑ−メトキシセフアロ
スポリン類およびその塩類は、グラム腸性菌ならびにグ
ラム陰性菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有するば
かりでなく、縁膿菌等に対して極めて優れた抗菌活性を
有し、また８−ラクタマーゼに対して安定であり、人お
よび動物の疾病に対する治療薬としてきわめて価値ある
ものである。
本発明の一般式（１）で表わされる７Ｑ−メトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類のうち、好ましいものと
してつぎの一般式（ｌａ）で表わされる７Ｑーメトキシ
セフアロスポリン類およびその塩類があげられる。
アロスポリン類およびその塩類のうち、好ましいものと
してつぎの一般式（ｌａ）で表わされる７Ｑーメトキシ
セフアロスポリン類およびその塩類があげられる。
〔式中、ＡはＣ，〜４アルキル基を：Ｒ１、Ｒ２および
Ｂは前記した意味を有する。
Ｂは前記した意味を有する。
〕また、上記（ｌａ）で表わされる７Ｑ−メトキシセフ
アロスポリン類およびその塩類中、好ましし、ものとし
てＢがまたはその互変異 性体である （但し、式中、Ｒ３およ びＲ４は前記した意味を有する。
アロスポリン類およびその塩類中、好ましし、ものとし
てＢがまたはその互変異 性体である （但し、式中、Ｒ３およ びＲ４は前記した意味を有する。
）またはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシルもしくは
アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ，〜４アルキ
ル基である化合物があげられ、とりわけ、さらにＲ２が
メチル、カルバモイルメチルまたはヒドロキシェチル基
で置換されていてもよい５−（１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオまたは２一（１・３・４−チアジアゾリル
）チオ基である化合物が好ましい。つぎに、本発明の一
般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリ
ン類およびその塩類の代表的化合物の抗菌力を、表一１
に示す。
アシルオキシ基で置換されていてもよいＣ，〜４アルキ
ル基である化合物があげられ、とりわけ、さらにＲ２が
メチル、カルバモイルメチルまたはヒドロキシェチル基
で置換されていてもよい５−（１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオまたは２一（１・３・４−チアジアゾリル
）チオ基である化合物が好ましい。つぎに、本発明の一
般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリ
ン類およびその塩類の代表的化合物の抗菌力を、表一１
に示す。
尚表−１中の数値は、化合物の細菌に対する最少発育阻
止濃度（ＭＩＣ：ｍｃｇ／舷）を示し、日本化学療法学
会〔（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）第脇登第９８〜９９
頁（１９斑年）〕にもとづいて、Ｈｅａｒｔｌｎｆ順ｉ
ｏｎｂｒｏｔｈ（栄研化学社製）で３７ｑ０、２凪時間
培養した菌液を、Ｈｅａｒｔｌｎｆ聡ｉｏｎａｇａｒ培
地（栄研化学社製）に接種し、３７０、２幼時間倍養後
、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少
濃度をもってＭＩＣ（ｍｃｇ／泌）とした。但し、接種
菌量は、１び個／プレート（１ぴ個／の【）とした。｛
１’最少発育阻止濃度（肌Ｃ：ｍｃｇ′の‘）表−１本
発明の一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフア
ロスポリン類およびその塩酸は、一般に遊離酸の形、ま
た非毒性塩、もしくは生理的に許容されるェステルの形
として人および動物に投与される。
止濃度（ＭＩＣ：ｍｃｇ／舷）を示し、日本化学療法学
会〔（ＣＨＥＭＯＴＨＥＲＡＰＹ）第脇登第９８〜９９
頁（１９斑年）〕にもとづいて、Ｈｅａｒｔｌｎｆ順ｉ
ｏｎｂｒｏｔｈ（栄研化学社製）で３７ｑ０、２凪時間
培養した菌液を、Ｈｅａｒｔｌｎｆ聡ｉｏｎａｇａｒ培
地（栄研化学社製）に接種し、３７０、２幼時間倍養後
、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最少
濃度をもってＭＩＣ（ｍｃｇ／泌）とした。但し、接種
菌量は、１び個／プレート（１ぴ個／の【）とした。｛
１’最少発育阻止濃度（肌Ｃ：ｍｃｇ′の‘）表−１本
発明の一般式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフア
ロスポリン類およびその塩酸は、一般に遊離酸の形、ま
た非毒性塩、もしくは生理的に許容されるェステルの形
として人および動物に投与される。
当該化合物は、通常ペニシリンまたはセフアロスポリン
系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえば、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、注射剤の形に調整し、経口的
もしくは非経口的に投与される。つぎに、本発明の一般
式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリン
類およびその塩類の製造例を示す。
系薬剤の場合に適用されている剤形、たとえば、錠剤、
カプセル剤、シロップ剤、注射剤の形に調整し、経口的
もしくは非経口的に投与される。つぎに、本発明の一般
式（１）で表わされる７Ｑーメトキシセフアロスポリン
類およびその塩類の製造例を示す。
製造例 １
【１１Ｑ一（４ーヱチル−２・３−ジオキソー１−ピベ
ラジンカルボキサミド）一Ｑ一（２ートリクロロエトキ
シカルボニルアミノー４−チアゾリル）酢酸２．０夕を
、乾燥塩化メチレン１５叫に溶解させ、これにＮ−メチ
ルモルホリソ０．４３の‘を−２０ＣＯで加え、ついで
クロロ炭酸エチル０．４１の‘の塩化メチレン２の‘溶
液を−２０〜一２５午○で５分間要して加え、同温度で
１．虫時間反応させる。
ラジンカルボキサミド）一Ｑ一（２ートリクロロエトキ
シカルボニルアミノー４−チアゾリル）酢酸２．０夕を
、乾燥塩化メチレン１５叫に溶解させ、これにＮ−メチ
ルモルホリソ０．４３の‘を−２０ＣＯで加え、ついで
クロロ炭酸エチル０．４１の‘の塩化メチレン２の‘溶
液を−２０〜一２５午○で５分間要して加え、同温度で
１．虫時間反応させる。
この反応液にジフェニルメチル＝７ーアミノ−３一〔５
−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
〕一△２−セフヱム−４−カルボキシラート２．０夕の
乾燥塩化メチレン３０の‘の溶液を、一１５〜一２０℃
で１８分間要して滴下し、さらに一１０〜一１５ｑ○で
２時間反応させる。反応溶液を室温まで戻した後、水３
０の【中に投入し、飽和重ソウ水でｐＨ６．５とし、有
機層を分取する。新たに水３０の上を加え州−塩酸で−
２．０とし、有機層を分取し、水３０の‘、飽和食塩水
３０の【で順次洗浄する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下落煤を鞠去すれば、白色泡末状の残溝３
．３夕を得る。このものは薄層クロマトグラフィー上（
展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）で２成分存在
する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーを用
い、ベンゼン：酢酸エチル＝３：２で綾離展開し、融点
１６６〜１７９午○（分解）を示す白色粉末状の上部成
分１．３夕と融点１８０〜１９０ｑｏ（分解）を示す白
色粉末状の下部成分１．４夕とを得た。
−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
〕一△２−セフヱム−４−カルボキシラート２．０夕の
乾燥塩化メチレン３０の‘の溶液を、一１５〜一２０℃
で１８分間要して滴下し、さらに一１０〜一１５ｑ○で
２時間反応させる。反応溶液を室温まで戻した後、水３
０の【中に投入し、飽和重ソウ水でｐＨ６．５とし、有
機層を分取する。新たに水３０の上を加え州−塩酸で−
２．０とし、有機層を分取し、水３０の‘、飽和食塩水
３０の【で順次洗浄する。抽出液を硫酸マグネシウムで
乾燥後、減圧下落煤を鞠去すれば、白色泡末状の残溝３
．３夕を得る。このものは薄層クロマトグラフィー上（
展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）で２成分存在
する。これをシリカゲルカラムクロマトグラフイーを用
い、ベンゼン：酢酸エチル＝３：２で綾離展開し、融点
１６６〜１７９午○（分解）を示す白色粉末状の上部成
分１．３夕と融点１８０〜１９０ｑｏ（分解）を示す白
色粉末状の下部成分１．４夕とを得た。
上部成分
〔推定構造：ジフェニルメチル＝７一〔Ｄ−Ｑ一（２ー
トリクロロエトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル
）−Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕一３−〔５一（１
ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
）一△３ ーセフエム−４−力ルボキシラート〕ＩＲ（
ＫＢｒ）仇‐１： しＣニ。
トリクロロエトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル
）−Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕一３−〔５一（１
ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
）一△３ ーセフエム−４−力ルボキシラート〕ＩＲ（
ＫＢｒ）仇‐１： しＣニ。
１７８０・１７１０・１６８５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６億；１．１２（祖、ｔ、Ｃ＆）
、２．９０〜３，８７（細、ｍ、＞ＣＨ２ｘ４）、３．
４７（犯、ｓ、〉Ｎ‐Ｃ比）、４．１２、４．２０（２
日、ＡＢｑ、＞ＣＱ）、４．２４、４．９０（２日、Ａ
Ｂｑ、）ＣＨ２）、５，。
、２．９０〜３，８７（細、ｍ、＞ＣＨ２ｘ４）、３．
４７（犯、ｓ、〉Ｎ‐Ｃ比）、４．１２、４．２０（２
日、ＡＢｑ、＞ＣＱ）、４．２４、４．９０（２日、Ａ
Ｂｑ、）ＣＨ２）、５，。
４（ＩＨ、ｄ、＼フＣＨ）、５．５６（ＩＨ、ｄ、ラＣ
Ｈ）、５．９８（ＩＨ、ｄ、ｄ、三ＣＨ）、６．７６（
ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、６．８９（ＩＨ、ｓ、きＣＨ）、
７．２６（１１日、ｍ，ｘ２（＞ＮＨ）、８．６２（Ｉ
Ｈ、 戊、＞ＮＨ）、９．７０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）下部成分
〔推定構造：ジフェニルメチル＝７−〔Ｌ−Ｑ一（２ー
トリクロロエトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル
）−Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソ−１−ピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１
ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
〕一△３−セフエムー４ーカルボキシラート〕ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）肌‐１；しＣ＝０ １７８０１７１０、１６８５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；１．０５（班、ｔ、Ｃ比）
、３．１２〜４．１０（細、ｍ、＞ＣＨ３×４）、３．
８１（細、ｓ、‐ＣＨ３）、４．１６、４．２３（が、
ＡＢｑ、＞Ｃ比）、４．８４（が、広、＞ＣＨ２）、４
．９７（ＩＨ、ｄ、三ＣＨ）、５．６７（ＩＨ、ｄ、ｄ
、三ＣＨ）、６．１２（ＩＨ、ｄ、一三ＣＨ）、６．７
５（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、６，８４（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ
）、７．２３（１皿、ｓ、ｘ２）、７．９０〜 ８．３０（沢、ｍ、）ＮＨｘ２）、９．７９（ＩＨ、ｄ
、＞ＮＨ）【２’｛１｝で得た上部成分１．２夕を、乾
燥クロロホルム１５の‘、乾燥テトラヒドロフラン５の
‘に溶解させ、これに一７５ｑＣでリチウムメトキシド
のメタノール溶液（１９４８ｍｍｏｌｅ／肌）２．１７
の‘を加えて同温度で３分間嬢拝する。
Ｈ）、５．９８（ＩＨ、ｄ、ｄ、三ＣＨ）、６．７６（
ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、６．８９（ＩＨ、ｓ、きＣＨ）、
７．２６（１１日、ｍ，ｘ２（＞ＮＨ）、８．６２（Ｉ
Ｈ、 戊、＞ＮＨ）、９．７０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）下部成分
〔推定構造：ジフェニルメチル＝７−〔Ｌ−Ｑ一（２ー
トリクロロエトキシカルボニルアミノー４ーチアゾリル
）−Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソ−１−ピベラ
ジンカルボキサミド）アセトアミド〕−３−〔５−（１
ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル
〕一△３−セフエムー４ーカルボキシラート〕ＩＲ（Ｋ
Ｂｒ）肌‐１；しＣ＝０ １７８０１７１０、１６８５
ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；１．０５（班、ｔ、Ｃ比）
、３．１２〜４．１０（細、ｍ、＞ＣＨ３×４）、３．
８１（細、ｓ、‐ＣＨ３）、４．１６、４．２３（が、
ＡＢｑ、＞Ｃ比）、４．８４（が、広、＞ＣＨ２）、４
．９７（ＩＨ、ｄ、三ＣＨ）、５．６７（ＩＨ、ｄ、ｄ
、三ＣＨ）、６．１２（ＩＨ、ｄ、一三ＣＨ）、６．７
５（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、６，８４（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ
）、７．２３（１皿、ｓ、ｘ２）、７．９０〜 ８．３０（沢、ｍ、）ＮＨｘ２）、９．７９（ＩＨ、ｄ
、＞ＮＨ）【２’｛１｝で得た上部成分１．２夕を、乾
燥クロロホルム１５の‘、乾燥テトラヒドロフラン５の
‘に溶解させ、これに一７５ｑＣでリチウムメトキシド
のメタノール溶液（１９４８ｍｍｏｌｅ／肌）２．１７
の‘を加えて同温度で３分間嬢拝する。
これに企ｒｔ．一ブチルヒポクロラィト０．松の‘を、
一７５００で一度に加え同温度で１５分間鷹拝し、つい
で酢酸０．２肌を含むクロロホルム２の【溶液を加える
。反応液を室温に戻し減圧下に溶媒を留去した後、残留
物に酢酸エチル２０のＺ、水２０の‘を加えて溶解させ
、飽和重ソウ水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分取
し、これに水２０私を加えて、洲−塩酸でＰＨ２．０と
した後、有機層を分取する。有機層を水１０舷‘、飽和
食塩水１０の【で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を蟹去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝３：２）で精製すれば、融点１５５〜１７７ｏ０
（分解）を示す白色粉末状のジフェニルメチル＝７８一
〔Ｄ一Ｑ−（２ートリクロロエトキシカルボニルアミノ
ー４−チアゾリル）一Ｑ−（４−エチル−２・３ージオ
キソ−１ーピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕
一７０−メトキシー３一〔５一（１ーメチルー１・２・
３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフエム
ー４ーカルボキシラート０．４５夕（収率３６．４％）
を得る。ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝○ １７８ふ １
７１０、１６８５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；１．１０
（粗、ｔ、Ｃ＆）、３．２０〜４．３０（１０日、ｍ、
＞ＣＨ２×５）、３．４１（母日、ｓ、一ＣＨ２）、３
．７５（３日、ｓ、‐ＣＨ２）、４．７３、４．７９（
が、ＭＡ＆、＞ＣＱ）、４．９２（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）
、５．７４（ＩＨ、ｄ、三ＣＨ）、６．７４（ＩＨ、ｓ
、三ＣＨ）、７．０４（ＩＨ、ｓ、ヲＣＨ）、７．２０
（１１日、ｍ、ｘ２，、〉ＮＨ）、８．３４（ＩＨ、戊
、＞ＮＨ）、９．７８（ＩＨ、ｄ、〉ＮＨ）‘３’【２
’で得たジフェニル＝７８−〔Ｄ−Ｑ−（２ートリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ−４ーチアゾリル）一Ｑ一
（４ーエチルー２・３ージオキソ−１−ピベラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−７Ｑーメトキシ−３−〔
５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ ーセフエム−４ーカルボキシラート
０．４夕を８５％ギ酸７の‘に溶解させ、これに氷冷下
亜鉛末０．４夕を加えて、同温度で３時間蝿拝する。
一７５００で一度に加え同温度で１５分間鷹拝し、つい
で酢酸０．２肌を含むクロロホルム２の【溶液を加える
。反応液を室温に戻し減圧下に溶媒を留去した後、残留
物に酢酸エチル２０のＺ、水２０の‘を加えて溶解させ
、飽和重ソウ水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分取
し、これに水２０私を加えて、洲−塩酸でＰＨ２．０と
した後、有機層を分取する。有機層を水１０舷‘、飽和
食塩水１０の【で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧下に溶媒を蟹去する。残留物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝３：２）で精製すれば、融点１５５〜１７７ｏ０
（分解）を示す白色粉末状のジフェニルメチル＝７８一
〔Ｄ一Ｑ−（２ートリクロロエトキシカルボニルアミノ
ー４−チアゾリル）一Ｑ−（４−エチル−２・３ージオ
キソ−１ーピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕
一７０−メトキシー３一〔５一（１ーメチルー１・２・
３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフエム
ー４ーカルボキシラート０．４５夕（収率３６．４％）
を得る。ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝○ １７８ふ １
７１０、１６８５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；１．１０
（粗、ｔ、Ｃ＆）、３．２０〜４．３０（１０日、ｍ、
＞ＣＨ２×５）、３．４１（母日、ｓ、一ＣＨ２）、３
．７５（３日、ｓ、‐ＣＨ２）、４．７３、４．７９（
が、ＭＡ＆、＞ＣＱ）、４．９２（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）
、５．７４（ＩＨ、ｄ、三ＣＨ）、６．７４（ＩＨ、ｓ
、三ＣＨ）、７．０４（ＩＨ、ｓ、ヲＣＨ）、７．２０
（１１日、ｍ、ｘ２，、〉ＮＨ）、８．３４（ＩＨ、戊
、＞ＮＨ）、９．７８（ＩＨ、ｄ、〉ＮＨ）‘３’【２
’で得たジフェニル＝７８−〔Ｄ−Ｑ−（２ートリクロ
ロエトキシカルボニルアミノ−４ーチアゾリル）一Ｑ一
（４ーエチルー２・３ージオキソ−１−ピベラジンカル
ボキサミド）アセトアミド〕−７Ｑーメトキシ−３−〔
５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ ーセフエム−４ーカルボキシラート
０．４夕を８５％ギ酸７の‘に溶解させ、これに氷冷下
亜鉛末０．４夕を加えて、同温度で３時間蝿拝する。
不溶物を炉別し、減圧下に溶媒を留去し、残留物に塩化
メチレン７の‘、アセトン３の‘および水１０叫を加え
て溶解し、飽和重ソウ水でｐＨ７．０に調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、白色粉末０．２１夕
を得る。この白色粉末０．２１夕をアニソール２Ｍに溶
解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸２叫を加え同温度で３
０分間蝿拝する。不溶物を炉別し減圧下に溶媒を蟹去す
る。残留物に酢酸エチル５の【を加え処理すれば、融点
１７５〜１９０℃（分解）を示す７８一〔Ｄ−Ｑ−（２
ーアミノ−４ーチアゾリル）一Ｑ一（４ーエチル−２・
３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）アセト
アミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（１ーメチルー
１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェムー４ーカルボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．１
９夕（収率６０．９％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１
；しＣ＝○ １７６ふ１７００１６７５同様にして次の
化合物を得た。ｏ７８一〔ＤＪＱ一（２ーアミノ−４ー
チアゾリル）−Ｑーエーｎ（４ーエチルー２・３ージオ
キソー１ーピべうジンカルボキサミド）アセトアミド〕
一７Ｑーメトキシ−３一〔５一（１ーカルバモイルメチ
ル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△
３ −セフエムー４ーカルボン酸のトルフルオロ酢酸塩
ＩＲ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣニ。
メチレン７の‘、アセトン３の‘および水１０叫を加え
て溶解し、飽和重ソウ水でｐＨ７．０に調整する。有機
層を分取し、飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、白色粉末０．２１夕
を得る。この白色粉末０．２１夕をアニソール２Ｍに溶
解させ、氷冷下トリフルオロ酢酸２叫を加え同温度で３
０分間蝿拝する。不溶物を炉別し減圧下に溶媒を蟹去す
る。残留物に酢酸エチル５の【を加え処理すれば、融点
１７５〜１９０℃（分解）を示す７８一〔Ｄ−Ｑ−（２
ーアミノ−４ーチアゾリル）一Ｑ一（４ーエチル−２・
３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）アセト
アミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（１ーメチルー
１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェムー４ーカルボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．１
９夕（収率６０．９％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１
；しＣ＝○ １７６ふ１７００１６７５同様にして次の
化合物を得た。ｏ７８一〔ＤＪＱ一（２ーアミノ−４ー
チアゾリル）−Ｑーエーｎ（４ーエチルー２・３ージオ
キソー１ーピべうジンカルボキサミド）アセトアミド〕
一７Ｑーメトキシ−３一〔５一（１ーカルバモイルメチ
ル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△
３ −セフエムー４ーカルボン酸のトルフルオロ酢酸塩
ＩＲ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣニ。
１？６５１７２０〜１６７０ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ一（２−
アミノー４−チアゾリル）−Ｑ一（４ーエチルー２・３
ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕一７Ｑーメトキシ−３一〔２一（５−メチル−１
・３・４ーチアジアゾリル）チオメチル〕一△３ーセフ
エムー４ーカルボン酸のトリフルオロ酢酸塩ＩＲ（ＫＢ
ｒ）弧‐１；しＣ＝０ １７６５１７００１６７５【４
：‘３ーで得た７８−〔Ｄ−Ｑ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）一Ｑ一（４ーエチル−２・３ージオキソー１
ーピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕一７Ｑー
メトキシ−３一〔５−（１−メチル−１・２・３・４ー
テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエム−４ーカ
ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．１６夕を含水アセト
ン３の‘に溶解させ、ピリジン０．０１９７夕（当モル
量）を加えたのち、減圧下に溶媒を蟹去し、水を加えて
結晶を炉取すれば、７３一〔Ｄ−Ｑ−（２ーアミノー４
ーチアゾリル）一ば一（４ーエチルー２・３ージオキソ
ー１−ピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−７
Ｑーメトキシー３一〔５一（１ーメチル−１・２・３・
４−テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフェムー４
−カルボン酸を得る。
アミノー４−チアゾリル）−Ｑ一（４ーエチルー２・３
ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）アセトア
ミド〕一７Ｑーメトキシ−３一〔２一（５−メチル−１
・３・４ーチアジアゾリル）チオメチル〕一△３ーセフ
エムー４ーカルボン酸のトリフルオロ酢酸塩ＩＲ（ＫＢ
ｒ）弧‐１；しＣ＝０ １７６５１７００１６７５【４
：‘３ーで得た７８−〔Ｄ−Ｑ−（２−アミノ−４−チ
アゾリル）一Ｑ一（４ーエチル−２・３ージオキソー１
ーピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕一７Ｑー
メトキシ−３一〔５−（１−メチル−１・２・３・４ー
テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエム−４ーカ
ルボン酸のトリフルオロ酢酸塩０．１６夕を含水アセト
ン３の‘に溶解させ、ピリジン０．０１９７夕（当モル
量）を加えたのち、減圧下に溶媒を蟹去し、水を加えて
結晶を炉取すれば、７３一〔Ｄ−Ｑ−（２ーアミノー４
ーチアゾリル）一ば一（４ーエチルー２・３ージオキソ
ー１−ピベラジンカルボキサミド）アセトアミド〕−７
Ｑーメトキシー３一〔５一（１ーメチル−１・２・３・
４−テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフェムー４
−カルボン酸を得る。
製造例 ２
‘１｝ Ｄ（一）ーアラニン５．０夕を塩化メチレン５
０肌に懸濁させ、トリメチルクロロシラン１４．９の‘
を加え、０〜５００でトリエチルアミン１５．６の‘を
滴下する。
０肌に懸濁させ、トリメチルクロロシラン１４．９の‘
を加え、０〜５００でトリエチルアミン１５．６の‘を
滴下する。
徐々に昇縞し、２０００で１．５時間反応後、５〜１０
ｑｏにて４−エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジ
ンカルボニルクロリドとトリェチルアミン塩酸塩との混
合物２０夕（４−エチル一２・３ージオキソ−１ーピベ
ラジンカルボニルクロリドの含有率５８．０２％（重量
／重量））を添加し、２０ｑ○で２時間反応後溶媒を留
去する。水５０の‘を加え、炭酸水素ナトＩＪウムにて
ｐＨ７．５に調整し酢酸エチル５０の【で洗浄後、アセ
トニトリル５０凧‘を加え、が−塩酸でＰＨを１．５に
調整する。アセトニトリル層を分取し、水層をさらにア
セトニトリル５０奴‘‘こて２回抽出し飽和食塩水にて
洗浄後、アセトニトリル層を合して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に蟹去し残留物をｎーブタノ
ールで再結晶すれば、融点１６４〜１６８ｑｏを示すＤ
（一）−Ｑ−（４ーエチルー２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）−プロピオン酸１０．８夕（
収率７５％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣニ。
ｑｏにて４−エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジ
ンカルボニルクロリドとトリェチルアミン塩酸塩との混
合物２０夕（４−エチル一２・３ージオキソ−１ーピベ
ラジンカルボニルクロリドの含有率５８．０２％（重量
／重量））を添加し、２０ｑ○で２時間反応後溶媒を留
去する。水５０の‘を加え、炭酸水素ナトＩＪウムにて
ｐＨ７．５に調整し酢酸エチル５０の【で洗浄後、アセ
トニトリル５０凧‘を加え、が−塩酸でＰＨを１．５に
調整する。アセトニトリル層を分取し、水層をさらにア
セトニトリル５０奴‘‘こて２回抽出し飽和食塩水にて
洗浄後、アセトニトリル層を合して無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下に蟹去し残留物をｎーブタノ
ールで再結晶すれば、融点１６４〜１６８ｑｏを示すＤ
（一）−Ｑ−（４ーエチルー２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）−プロピオン酸１０．８夕（
収率７５％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣニ。
１７Ｉ。
・１６６０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ３）６値；１．１１（
細、ｔ、一ＣＨ３）、１．３９（細、ｄ、‐ＣＨ３）、
３．２〜４．１（曲、ｍ、＞Ｃ比ｘ３）、４．３（ＩＨ
ｍ、フＣＨ）、９．２２（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）｛２）
Ｄ（一）一Ｑ一（４ーエチル−２・３−ジオキソ−１ー
ピベラジンカルボキサミド）プロピオン酸１．５夕を塩
化メチレン１５Ｍに懸濁させ、これに１ーメチルモルホ
リン０．６４の‘を加えて溶解し、一１５〜一２０ｑｏ
にてクロロ炭酸エチル０．５８の‘を加え、同温度で１
．虫時間反応させる。次いでジフヱニルメチル＝７８ー
アミノー３一〔（１−メチル−１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエム−４−力ルボキ
シラート２．８８９を添加し、同温度で１時間、さらに
一１０〜０℃で１．５時間反応させる。
細、ｔ、一ＣＨ３）、１．３９（細、ｄ、‐ＣＨ３）、
３．２〜４．１（曲、ｍ、＞Ｃ比ｘ３）、４．３（ＩＨ
ｍ、フＣＨ）、９．２２（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）｛２）
Ｄ（一）一Ｑ一（４ーエチル−２・３−ジオキソ−１ー
ピベラジンカルボキサミド）プロピオン酸１．５夕を塩
化メチレン１５Ｍに懸濁させ、これに１ーメチルモルホ
リン０．６４の‘を加えて溶解し、一１５〜一２０ｑｏ
にてクロロ炭酸エチル０．５８の‘を加え、同温度で１
．虫時間反応させる。次いでジフヱニルメチル＝７８ー
アミノー３一〔（１−メチル−１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエム−４−力ルボキ
シラート２．８８９を添加し、同温度で１時間、さらに
一１０〜０℃で１．５時間反応させる。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に水３０の‘、酢酸エチ
ル３０の‘を加えて蝿拝し析出する白色晶を炉取すれば
、融点１５０〜１５４ｑ０（分解）を示すジフエニルメ
チル＝７８一〔Ｄ（一）Ｑ一（４ーエチルー２・３ージ
オキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）プロピオナミ
ド〕一３一〔（１ーメチル−１・２・３・４−テトラゾ
リル）チオメチル〕一△３ ーセフヱムー４ーカルボキ
シラート４．０夕（収率９３．６％）を得る。ｍ（ＫＢ
ｒ）弧‐１：〃Ｃニ０ １７８リ１７２０、１紙ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）６値；１．０８（乳日、ｔ、Ｃは）、
１．３６（斑、ｄ、−ＣＨ８）、３．２５〜４．０（細
、ｍ、〉Ｃ比ｘ４）、３．８（が、ｓ、−Ｃ比）、４．
３（２日、ｑ、＞ＣＨ２）、４．５５（ＩＨ、ｍ、ラＣ
Ｈ）、４．９９（ＩＨ、ｄ、ラＣＨ）、５．８（ＩＨ、
ｍ、ラＣＨ）、６．８５（ＩＨ、ｓ、Ｘ２）、７．７（
ＩＨ、Ｓ、ラＣＨ）、９．３（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ） ‘３｝ジフエニルメチル＝７８〔Ｄ（一）一Ｑ−（４ー
エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）プロピオナミド〕−３−〔（１ーメチル−１・２
・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフヱ
ム−４−力ルボキシラート１．２６夕を乾燥クロロホル
ム２０泌、乾燥テトラヒドロフラン６私に溶解させ、一
７０℃に冷却する。
ル３０の‘を加えて蝿拝し析出する白色晶を炉取すれば
、融点１５０〜１５４ｑ０（分解）を示すジフエニルメ
チル＝７８一〔Ｄ（一）Ｑ一（４ーエチルー２・３ージ
オキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）プロピオナミ
ド〕一３一〔（１ーメチル−１・２・３・４−テトラゾ
リル）チオメチル〕一△３ ーセフヱムー４ーカルボキ
シラート４．０夕（収率９３．６％）を得る。ｍ（ＫＢ
ｒ）弧‐１：〃Ｃニ０ １７８リ１７２０、１紙ＯＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３）６値；１．０８（乳日、ｔ、Ｃは）、
１．３６（斑、ｄ、−ＣＨ８）、３．２５〜４．０（細
、ｍ、〉Ｃ比ｘ４）、３．８（が、ｓ、−Ｃ比）、４．
３（２日、ｑ、＞ＣＨ２）、４．５５（ＩＨ、ｍ、ラＣ
Ｈ）、４．９９（ＩＨ、ｄ、ラＣＨ）、５．８（ＩＨ、
ｍ、ラＣＨ）、６．８５（ＩＨ、ｓ、Ｘ２）、７．７（
ＩＨ、Ｓ、ラＣＨ）、９．３（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ） ‘３｝ジフエニルメチル＝７８〔Ｄ（一）一Ｑ−（４ー
エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）プロピオナミド〕−３−〔（１ーメチル−１・２
・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフヱ
ム−４−力ルボキシラート１．２６夕を乾燥クロロホル
ム２０泌、乾燥テトラヒドロフラン６私に溶解させ、一
７０℃に冷却する。
同温度でリチウムメトキシドのメタノール溶液（２．１
離れｍｏｌｅ／泌）２．７５羽を加え、３分間燈梓後、
ｔｅｒｔ．−ブチルヒポクロライト０．３１肌を添加し
、同温度で１５分間蝿拝する。次いで酢酸０．４の‘を
添加し室温まで昇温する。反応液をクエン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）３０の【中に投入し、有機層を分取し水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する
。
離れｍｏｌｅ／泌）２．７５羽を加え、３分間燈梓後、
ｔｅｒｔ．−ブチルヒポクロライト０．３１肌を添加し
、同温度で１５分間蝿拝する。次いで酢酸０．４の‘を
添加し室温まで昇温する。反応液をクエン酸緩衝液（ｐ
Ｈ７．０）３０の【中に投入し、有機層を分取し水洗後
、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する
。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝１：３で溶出）で精製するとジフエニ
ルメテチル：７８一〔Ｄ（一）−Ｑ一（４−エチル一２
・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）プロ
ピオナミド〕一７Ｑーメトキシー３−〔５一（１ーメチ
ルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△
３ ーセフエムー４−力ルボキシラート０．６夕（収率
４５．８％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣ＝０
１７７ｕ１７０山１６７０ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；
１．１（９日、ｔ、一ＣＨ２）、１．５（細、ｄ、−Ｃ
Ｈ３）、３．５（粗、ｓ、‐Ｃ比）、３．３〜４．２（
班、ｍ、〉ＣＨ２×４）、３．８（細、ｓ、‐ＣＨ３）
、４．３５（畑、ｑ、ノＣ瓜）、４．６（ＩＨ、ｍ、ラ
ＣＨ）、５．０３（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、６．８８（Ｉ
Ｈ、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４（１０日、ｓ、ｘ２
）、８．０１ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．２５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）
■ ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ（一）−ｑ一（４ー
ヱチルー２・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）プロピオナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔５一
（１ーメチルー１．２・３・４−テトラゾルレ〉チオメ
チル〕−△３−セフエム−４−カルボキシラート１．２
夕をアニソール８の‘に溶解させ、氷冷トトリフルオロ
酢酸５泌を添加し、同温度で３■ト間櫨拝する。
ン：酢酸エチル＝１：３で溶出）で精製するとジフエニ
ルメテチル：７８一〔Ｄ（一）−Ｑ一（４−エチル一２
・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）プロ
ピオナミド〕一７Ｑーメトキシー３−〔５一（１ーメチ
ルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△
３ ーセフエムー４−力ルボキシラート０．６夕（収率
４５．８％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣ＝０
１７７ｕ１７０山１６７０ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）６値；
１．１（９日、ｔ、一ＣＨ２）、１．５（細、ｄ、−Ｃ
Ｈ３）、３．５（粗、ｓ、‐Ｃ比）、３．３〜４．２（
班、ｍ、〉ＣＨ２×４）、３．８（細、ｓ、‐ＣＨ３）
、４．３５（畑、ｑ、ノＣ瓜）、４．６（ＩＨ、ｍ、ラ
ＣＨ）、５．０３（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、６．８８（Ｉ
Ｈ、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４（１０日、ｓ、ｘ２
）、８．０１ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．２５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）
■ ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ（一）−ｑ一（４ー
ヱチルー２・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）プロピオナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔５一
（１ーメチルー１．２・３・４−テトラゾルレ〉チオメ
チル〕−△３−セフエム−４−カルボキシラート１．２
夕をアニソール８の‘に溶解させ、氷冷トトリフルオロ
酢酸５泌を添加し、同温度で３■ト間櫨拝する。
反応終了後、減圧下に溶解を蟹去し、残留物に酢酸エチ
ル３０泌、水３０地を加え溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ７．０に調整する。水層を分取し、ァセト
ニトリル３０の上を加えが−塩酸でｐＨ２．０に調整す
る。アセトニトリル層を分取し、さらに水層をアセトニ
トリル３０の‘で２回抽出し飽和食塩水で洗浄後、アセ
トニトリル層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に蟹去すれば、融点１６ｙｏ（分解）を示
す７８一〔Ｄ（一）−Ｑ−（４ーェチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルポキサミド）プロピオナミド
〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（１ーメチルー１・２
・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３−セフエ
ムー４−カルボン酸０．５夕（収率５３．２％）を得る
。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ二０ １７７０・１７０
５・１６７〇１６５０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も）６値；１
．１２（細、ｔ、−ＣＨ３）、１．４０（９日、ｄ、一
ＣＨ２）、３．４４（３日、Ｓ、一ＣＨ３）、３‐４〜
４‐２（知日、ｍ、＞ＣＨ２×４）、３，９９（が、ｓ
、‐ＣＨ２）、４．３（が、ｑ、＞Ｃ弦）、４．５（Ｉ
Ｈ、ｍ、ラＣＨ）、５．１（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．
１３（ＩＨ、ｄ、》ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、ｓ、＞Ｎ
Ｈ）同様にして次の化合物を得た。
ル３０泌、水３０地を加え溶解し、炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ７．０に調整する。水層を分取し、ァセト
ニトリル３０の上を加えが−塩酸でｐＨ２．０に調整す
る。アセトニトリル層を分取し、さらに水層をアセトニ
トリル３０の‘で２回抽出し飽和食塩水で洗浄後、アセ
トニトリル層を合して無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下に蟹去すれば、融点１６ｙｏ（分解）を示
す７８一〔Ｄ（一）−Ｑ−（４ーェチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルポキサミド）プロピオナミド
〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（１ーメチルー１・２
・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３−セフエ
ムー４−カルボン酸０．５夕（収率５３．２％）を得る
。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ二０ １７７０・１７０
５・１６７〇１６５０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も）６値；１
．１２（細、ｔ、−ＣＨ３）、１．４０（９日、ｄ、一
ＣＨ２）、３．４４（３日、Ｓ、一ＣＨ３）、３‐４〜
４‐２（知日、ｍ、＞ＣＨ２×４）、３，９９（が、ｓ
、‐ＣＨ２）、４．３（が、ｑ、＞Ｃ弦）、４．５（Ｉ
Ｈ、ｍ、ラＣＨ）、５．１（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．
１３（ＩＨ、ｄ、》ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、ｓ、＞Ｎ
Ｈ）同様にして次の化合物を得た。
７３−〔ＤＬ一の一（４ーエチル−２・３一ジオキソ−
１ーピベラジンカルボキサミド）一Ｑ一（クロ。
１ーピベラジンカルボキサミド）一Ｑ一（クロ。
メチル）−アセトアミド〕−７Ｑ−メトキシー３−〔５
一（１−メチル−１．２・３・４−テトラゾルレ）チオ
メチル〕一△３ーセフェム−４−カルボン酸融点 １４
３〜１４６午Ｃ（分解） 瓜（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ二。
一（１−メチル−１．２・３・４−テトラゾルレ）チオ
メチル〕一△３ーセフェム−４−カルボン酸融点 １４
３〜１４６午Ｃ（分解） 瓜（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ二。
１７７ふ１７３０〜１６５０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｑ）８
値；１．１５（粗、ｔ、−Ｃ比）、３．４５（班、ｓ、
−ＯＣＨ３）、３．９７（細、ｓ、−Ｃ凪）、３．３０
〜４．１０（１皿、ｍ、〉ＣＨ２ｘ５）、４，３０（が
、戊、〉ＣＨ２）、４．９５（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、５
．０５（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、９．４５（ＩＨ、ｄ、＞
ＮＨ）、９．６０（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）製造例 ３ ‘１’Ｄートレオニン２．０夕を塩化メチレン５０泌に
懸濁させ、トリメチルクロロシラン６．５８叫を加え、
０〜５００でトリェチルアミン７．０１泌を滴下する。
値；１．１５（粗、ｔ、−Ｃ比）、３．４５（班、ｓ、
−ＯＣＨ３）、３．９７（細、ｓ、−Ｃ凪）、３．３０
〜４．１０（１皿、ｍ、〉ＣＨ２ｘ５）、４，３０（が
、戊、〉ＣＨ２）、４．９５（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、５
．０５（ＩＨ、ｓ、三ＣＨ）、９．４５（ＩＨ、ｄ、＞
ＮＨ）、９．６０（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）製造例 ３ ‘１’Ｄートレオニン２．０夕を塩化メチレン５０泌に
懸濁させ、トリメチルクロロシラン６．５８叫を加え、
０〜５００でトリェチルアミン７．０１泌を滴下する。
徐々に昇温し、２０℃で１．５時間反応後、５〜１０℃
にて４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルボニルクロリドとトリエチルァミン塩酸塩の混合物５
．９夕〔４ーェチルー２・３ージオキソー１ーピベラジ
ンカルボニルクロリドの含有率斑．５５％（重量／重量
）を添加し２０ｑｏで１時間反応後、溶媒を蟹去する。
水３０叫を加えた炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．５に調
整し、酢酸エチル５０私で栓浄後アセトニトリル５０の
‘を加えが−塩酸でｐＨを１．５に調整する。食塩を加
えて飽和した後アセトニトリル層を分取する。水層より
さらにアセトニトリル５０泌にて４回抽出し、アセトニ
トリル層を合して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した後、残留物
をｎーブタノールで再結晶すれば、融点１私〜１６６午
０を示すＤ−Ｑ−（４ーェチル−２・３ージオキソー１
−ピベラジンカルボキサミド）−３−（Ｓ）ーヒドロキ
シブチリツクアシツド３．６夕（収率７５％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣニ。１７４０・１７１山１
６７０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も）６値：１．１１（３日、
ｔ、−Ｃは）、１．１３（が、ｄ、−Ｃ比）、３．２８
〜３．７５（岬、ｍ、−Ｃ比×２）、３．７８〜４．３
０（岬、ｍ、）Ｃ比、ラＣＨ×２）（２１ Ｄ−Ｑ一（
４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボ
キサミド）−８−（Ｓ）−ヒドロキシプチリツクアシッ
ド１．０夕を塩化メチレン１５叫に懸濁させ、これに１
−メチルモルホリン０．総泌を加えて溶解し、一１５〜
一２０℃にてクロロ炭酸エチル０．３５の‘を加え、同
温度で１．虫時間反応させる。
にて４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルボニルクロリドとトリエチルァミン塩酸塩の混合物５
．９夕〔４ーェチルー２・３ージオキソー１ーピベラジ
ンカルボニルクロリドの含有率斑．５５％（重量／重量
）を添加し２０ｑｏで１時間反応後、溶媒を蟹去する。
水３０叫を加えた炭酸水素ナトリウムでｐＨ７．５に調
整し、酢酸エチル５０私で栓浄後アセトニトリル５０の
‘を加えが−塩酸でｐＨを１．５に調整する。食塩を加
えて飽和した後アセトニトリル層を分取する。水層より
さらにアセトニトリル５０泌にて４回抽出し、アセトニ
トリル層を合して飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した後、残留物
をｎーブタノールで再結晶すれば、融点１私〜１６６午
０を示すＤ−Ｑ−（４ーェチル−２・３ージオキソー１
−ピベラジンカルボキサミド）−３−（Ｓ）ーヒドロキ
シブチリツクアシツド３．６夕（収率７５％）を得る。
ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣニ。１７４０・１７１山１
６７０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も）６値：１．１１（３日、
ｔ、−Ｃは）、１．１３（が、ｄ、−Ｃ比）、３．２８
〜３．７５（岬、ｍ、−Ｃ比×２）、３．７８〜４．３
０（岬、ｍ、）Ｃ比、ラＣＨ×２）（２１ Ｄ−Ｑ一（
４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボ
キサミド）−８−（Ｓ）−ヒドロキシプチリツクアシッ
ド１．０夕を塩化メチレン１５叫に懸濁させ、これに１
−メチルモルホリン０．総泌を加えて溶解し、一１５〜
一２０℃にてクロロ炭酸エチル０．３５の‘を加え、同
温度で１．虫時間反応させる。
次いでジフェニルメチルニ７８ーアミノー３一〔５一（
１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ ーセフエム−４ーカルポキシラート１．６
７夕を添加し、同温度で１時間、さらに一１０〜０℃で
１．虫時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水３０の‘、酢酸エチル３０泌を加えて燭拝し、析出
する白色晶を炉取すれば、融点１２１〜１２５ｑｏ（分
解）を示すジフェニルメチル＝７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−
エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）−３−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一３一〔
５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフエム−力ルボキシフーナ２．５
夕（収率９５％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ二
。
１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ ーセフエム−４ーカルポキシラート１．６
７夕を添加し、同温度で１時間、さらに一１０〜０℃で
１．虫時間反応させる。減圧下に溶媒を留去し、残留物
に水３０の‘、酢酸エチル３０泌を加えて燭拝し、析出
する白色晶を炉取すれば、融点１２１〜１２５ｑｏ（分
解）を示すジフェニルメチル＝７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−
エチル−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサ
ミド）−３−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一３一〔
５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフエム−力ルボキシフーナ２．５
夕（収率９５％）を得る。ｍ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ二
。
１７８５ Ｉ７２０・１６８０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−も）
６値：１．００（知日、ｔ、一Ｃは）、１．１６（９日
、ｄ、一Ｃ＆）、３．４〜４．０（１０日、ｍ、＞Ｃ比
×４、＞ＣＨ×２）、３．８５（粗、ｓ、‐ＣＨ２）、
４．２５（が、ｑ、ノＣＱ）、５．１０（ＩＨ、ｄ、三
ＣＨ）、５．８（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、６．８５（ＩＨ
、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４５（１皿、ｓ、ｘ ２
、８．９１ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．２６（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）
糊 ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ一Ｑ−（４−エチル
−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）
一８一（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一３一〔５−（
１ーメチル−１．２．３．４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ーセフェムー４ーカルボキシラート１．０夕
を乾燥塩化メチレン３０地と乾燥テトラヒドロフラン２
の上に溶解させ、−７０℃に冷却する。
６値：１．００（知日、ｔ、一Ｃは）、１．１６（９日
、ｄ、一Ｃ＆）、３．４〜４．０（１０日、ｍ、＞Ｃ比
×４、＞ＣＨ×２）、３．８５（粗、ｓ、‐ＣＨ２）、
４．２５（が、ｑ、ノＣＱ）、５．１０（ＩＨ、ｄ、三
ＣＨ）、５．８（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、６．８５（ＩＨ
、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４５（１皿、ｓ、ｘ ２
、８．９１ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．２６（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）
糊 ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ一Ｑ−（４−エチル
−２・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）
一８一（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一３一〔５−（
１ーメチル−１．２．３．４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ーセフェムー４ーカルボキシラート１．０夕
を乾燥塩化メチレン３０地と乾燥テトラヒドロフラン２
の上に溶解させ、−７０℃に冷却する。
同温度でリチウムメトキシドのメタノール溶液（１．６
６ｍｍｏｌｅ′の【）３．５５奴を加え、３分間蝿群後
、ｔｅｎ．−ブチルヒポクロラィト０．１８私を添加し
、同温度で１５分間磯拝する。次いで酢酸０．３９の上
を添加し、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去した
後、残留物に酢酸エチル２０机‘、水２０の‘を加えて
溶解させ、重曹水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分
取し水洗し水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を蟹去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２で溶出）で精
製すれば、ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一（４ー
エチル−２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサ
ミド）−３（Ｓ）ーヒドロキシブタナミド〕−７Ｑーメ
トキシー３一〔５一（１ーメチルー１・２・３・４ーテ
トラゾリル）チオメチル〕一△３ −セフエム−４−力
ルポキシラート０．６夕−（４０．８％）を得る。瓜（
ＫＢｒ）弧‐１；リニ。
６ｍｍｏｌｅ′の【）３．５５奴を加え、３分間蝿群後
、ｔｅｎ．−ブチルヒポクロラィト０．１８私を添加し
、同温度で１５分間磯拝する。次いで酢酸０．３９の上
を添加し、室温まで昇温する。減圧下に溶媒を留去した
後、残留物に酢酸エチル２０机‘、水２０の‘を加えて
溶解させ、重曹水でｐＨ６．５に調整する。有機層を分
取し水洗し水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に
溶媒を蟹去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイー（ベンゼン：酢酸エチル＝１：２で溶出）で精
製すれば、ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一（４ー
エチル−２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサ
ミド）−３（Ｓ）ーヒドロキシブタナミド〕−７Ｑーメ
トキシー３一〔５一（１ーメチルー１・２・３・４ーテ
トラゾリル）チオメチル〕一△３ −セフエム−４−力
ルポキシラート０．６夕−（４０．８％）を得る。瓜（
ＫＢｒ）弧‐１；リニ。
１７８ｕ １７１０・１６７０ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）８
値：１．２０（が、ｔ、Ｃ比）、１．２５（斑、ｄ、−
ＣＨ３）、３．５（細、ｓ、‐ＣＨ２）、３．７９（粗
、ｓ、−ＣＨ３）、３．２〜４，０（細、ｍ、〉ＣＨ２
×４）、４，３〜４．６（４日、ｍ、＞ＣＨ２、ラＣＨ
×２）、５．０２（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、６．８５（Ｉ
Ｈ、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４（１皿、Ｓ・ｘ２
）、８．５２ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．５５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）
（４）ジフエニルメチル＝７３−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチ
ルー２・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド
）一Ｂ−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメト
キシー３−〔５一（１ーメチルー１・２・３・４ーテト
ラゾ１」ル）チオメチル−△３ ーセフエムー４−力ル
ボキシラート０．５夕をアニソール５地に溶解させ、氷
冷下トリフルオロ酢酸５の‘を加え、同温度で３び分間
鷹拝する。
値：１．２０（が、ｔ、Ｃ比）、１．２５（斑、ｄ、−
ＣＨ３）、３．５（細、ｓ、‐ＣＨ２）、３．７９（粗
、ｓ、−ＣＨ３）、３．２〜４，０（細、ｍ、〉ＣＨ２
×４）、４，３〜４．６（４日、ｍ、＞ＣＨ２、ラＣＨ
×２）、５．０２（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、６．８５（Ｉ
Ｈ、ｓ、ラＣＨ）、７．２〜７．４（１皿、Ｓ・ｘ２
）、８．５２ （ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．５５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）
（４）ジフエニルメチル＝７３−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチ
ルー２・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド
）一Ｂ−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメト
キシー３−〔５一（１ーメチルー１・２・３・４ーテト
ラゾ１」ル）チオメチル−△３ ーセフエムー４−力ル
ボキシラート０．５夕をアニソール５地に溶解させ、氷
冷下トリフルオロ酢酸５の‘を加え、同温度で３び分間
鷹拝する。
減圧下に溶媒を留去し、残留物に酢酸エチル１０奴【、
水１０の【を加え、次いで鷹梓下飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液も加え、ｐＨ６．５となし溶解させる。水層を分
取し、酢酸メチル１０の‘を加えが−塩酸でＰＨ２．０
とし有機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル１ｏｗ
‘で２回抽出し、先の有機層と合し、飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を蟹去
し残留物にエーテルを加えて処理すれば、融点１１８〜
１２０００（分解）を示す７８−〔Ｄ一Ｑ−（４ーエチ
ルー２・３−ジオキソ−１一・ピベラジンカルボキサミ
ド）一８一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑーメ
トキシー３一〔５一（１ーメチル−１・２・３・４ーテ
トラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエムー４ーカル
ボン酸０．２５夕（収率６３．３％）を得る。瓜（ＫＢ
ｒ）弧‐１；しＣニ０ １７７０・１７０５ １６７５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＆）６値；１．１０（知日、ｔ、一
ＣＱ）、１．１５（班、ｄ、−Ｃ比）、３．４０（班、
ｓ、−ＣＨ３）、３．９３（班、ｓ、−Ｃ比）、３．５
〜４．０（班、ｍ、〉ＣＨ２×４）、４．１〜４．４（
４日、ｍ、＞Ｃ比、ラＣＨ×２、５．０３（ＩＨ、ｓ、
ラＣＨ）、９．２（班、ｄ、〉ＮＨｘ２）同様にして次
の化合物を得た。ｏ７３一〔Ｄ一Ｑ−（４ーエチル−２
・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）一８
ーヒドロキシブロパナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔
５−（１ーメチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフヱム−４−カルボン酸融点 １
２５〜１３０午０（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；ひＣニ。
水１０の【を加え、次いで鷹梓下飽和炭酸水素ナトリウ
ム溶液も加え、ｐＨ６．５となし溶解させる。水層を分
取し、酢酸メチル１０の‘を加えが−塩酸でＰＨ２．０
とし有機層を分取する。水層をさらに酢酸エチル１ｏｗ
‘で２回抽出し、先の有機層と合し、飽和食塩水で洗浄
する。硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒を蟹去
し残留物にエーテルを加えて処理すれば、融点１１８〜
１２０００（分解）を示す７８−〔Ｄ一Ｑ−（４ーエチ
ルー２・３−ジオキソ−１一・ピベラジンカルボキサミ
ド）一８一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑーメ
トキシー３一〔５一（１ーメチル−１・２・３・４ーテ
トラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエムー４ーカル
ボン酸０．２５夕（収率６３．３％）を得る。瓜（ＫＢ
ｒ）弧‐１；しＣニ０ １７７０・１７０５ １６７５
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−＆）６値；１．１０（知日、ｔ、一
ＣＱ）、１．１５（班、ｄ、−Ｃ比）、３．４０（班、
ｓ、−ＣＨ３）、３．９３（班、ｓ、−Ｃ比）、３．５
〜４．０（班、ｍ、〉ＣＨ２×４）、４．１〜４．４（
４日、ｍ、＞Ｃ比、ラＣＨ×２、５．０３（ＩＨ、ｓ、
ラＣＨ）、９．２（班、ｄ、〉ＮＨｘ２）同様にして次
の化合物を得た。ｏ７３一〔Ｄ一Ｑ−（４ーエチル−２
・３−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）一８
ーヒドロキシブロパナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔
５−（１ーメチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕一△３ーセフヱム−４−カルボン酸融点 １
２５〜１３０午０（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；ひＣニ。
１７８０・Ｉ７２０・１７１０、１６７０ＮＭＲ（Ｄ
ＭＳＯ−４）６値：１．１５（犯、ｔ、−Ｃ＆）、３．
３０〜４．１０（１皿、ｍ、〉ＣＨ２ｘ５）、３，４５
（細、ｓ、‐ＣＨ２）、３．９５（細、ｓ、一ＣＨ３）
、４．３３（が、ＡＢｑ、〉Ｃ比）、４．５０（ＩＨ、
ｍ、ラＣＨ）、５．０５（ＩＨ、ｓ、フＣＨ）、９．３
０（が、ｂｓ、）ＮＨｘ２）ｏ７３一〔Ｄ一Ｑ一（４−
エチル−２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサ
ミド）一８一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕−７はー
メトキシ−３一〔２一（１・３・４ーチアジアゾリル）
チオメチル〕一△３−セフエム−４ーカルボン酸融点
１０８〜１１を○（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
ＭＳＯ−４）６値：１．１５（犯、ｔ、−Ｃ＆）、３．
３０〜４．１０（１皿、ｍ、〉ＣＨ２ｘ５）、３，４５
（細、ｓ、‐ＣＨ２）、３．９５（細、ｓ、一ＣＨ３）
、４．３３（が、ＡＢｑ、〉Ｃ比）、４．５０（ＩＨ、
ｍ、ラＣＨ）、５．０５（ＩＨ、ｓ、フＣＨ）、９．３
０（が、ｂｓ、）ＮＨｘ２）ｏ７３一〔Ｄ一Ｑ一（４−
エチル−２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサ
ミド）一８一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕−７はー
メトキシ−３一〔２一（１・３・４ーチアジアゾリル）
チオメチル〕一△３−セフエム−４ーカルボン酸融点
１０８〜１１を○（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１７８リ１７２０・１６８０ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６
十Ｄ２０）６値；１．０２〜１．３９（細、ｍ、−ＣＨ
３ｘ２）、３．５０（乳日、ｓ、‐Ｃ弦）、３．３〜４
．５（１が、ｍ、〉ＣＨ２×５、三ＣＨ×２）、５．０
５（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．４２（ＩＨ、ｓ、うＣＨ
）ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ一（４−ｎ−オクチル−２・３−ジ
オキソー１−ピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）
一ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５
一（１ーメチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△３−セフェム−４ーカルボン酸融点 １１
３〜１１５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣェ０ １７８０、１６６０
〜１７２ＯＮＭ収（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）６値；０．８０
〜１．６０（１紺、ｍ、＞ＣＨ２×６）、一Ｃ伍×２）
、３．３０〜４．５０（１が、ｍ、〉Ｃ日Ｘ５、ラＣＨ
×２）、３．４８（粕、ｓ、‐ＣＨ３）、３．９５（が
、ｓ、‐Ｃ＆）、５．００（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、８．
３７（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、ｄ、＞Ｎ
Ｈ）ｏ７３〔Ｄ−Ｑ−（４−ｎ−ブチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）一
ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５一
（１ーメチル１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕−△３−セフェムー４−カルボン酸融点 １２５〜
１３３ｑｏ（分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝○ １７８５１７１い１斑
ＯＮＭ凪（ＤＭＳＯ−も）６値；０．８０〜１．６０（
１０日、ｍ、＞ＣＨ２×２、一ＣＨ３×２）、３．２０
〜４．４０（１が、ｍ、〉ＣＱＸ５、ラＣＨＸ２）、３
，４１（鮒、ｓ、‐ＣＨ３）、３．９４（斑、ｓ、−Ｃ
比）、５．０８（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．２７（ＩＨ
、ｓ、＞ＮＨ）、９．３０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）ｏ７８
一〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル−２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）一８一（Ｒ）ヒドロキシブタ
ナミド〕−７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メチル一
１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ー
セフェムー４ーカルボン酸融点 １４４〜１５０ｑｏ（
分解） 瓜（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ＝０ １７８０１７３５〜１
６６０ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：ＤＭＳＯ−も＝４：
１）８億：０．９６〜１．３７（母日、ｍ、一Ｃ瓜×２
）、３．３０〜４．９２（１２日、ｍ、＞Ｃ均×５、ラ
ＣＨ×２）、３．５４（知日、ｓ、一ＣＨ３）、４．０
４（３日、ｓ、一Ｃ比）、５．１０（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ
）、９．２３（ＩＨ、広、＞ＮＨ）、９．４６（ＩＨ、
ｄ、＞ＮＨ）（５）７８−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチルー２
．３−ジオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）一３
一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシー
３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリ
ル）チオメチル〕−△３−セフェム−４−カルボン酸０
．２５を水１．２５の‘に懸濁させ、炭酸水素ナトリウ
ム０．０３夕を加える。
十Ｄ２０）６値；１．０２〜１．３９（細、ｍ、−ＣＨ
３ｘ２）、３．５０（乳日、ｓ、‐Ｃ弦）、３．３〜４
．５（１が、ｍ、〉ＣＨ２×５、三ＣＨ×２）、５．０
５（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．４２（ＩＨ、ｓ、うＣＨ
）ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ一（４−ｎ−オクチル−２・３−ジ
オキソー１−ピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）
一ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５
一（１ーメチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオ
メチル〕−△３−セフェム−４ーカルボン酸融点 １１
３〜１１５℃（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）肌‐１；しＣェ０ １７８０、１６６０
〜１７２ＯＮＭ収（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）６値；０．８０
〜１．６０（１紺、ｍ、＞ＣＨ２×６）、一Ｃ伍×２）
、３．３０〜４．５０（１が、ｍ、〉Ｃ日Ｘ５、ラＣＨ
×２）、３．４８（粕、ｓ、‐ＣＨ３）、３．９５（が
、ｓ、‐Ｃ＆）、５．００（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、８．
３７（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、ｄ、＞Ｎ
Ｈ）ｏ７３〔Ｄ−Ｑ−（４−ｎ−ブチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）一
ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５一
（１ーメチル１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕−△３−セフェムー４−カルボン酸融点 １２５〜
１３３ｑｏ（分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝○ １７８５１７１い１斑
ＯＮＭ凪（ＤＭＳＯ−も）６値；０．８０〜１．６０（
１０日、ｍ、＞ＣＨ２×２、一ＣＨ３×２）、３．２０
〜４．４０（１が、ｍ、〉ＣＱＸ５、ラＣＨＸ２）、３
，４１（鮒、ｓ、‐ＣＨ３）、３．９４（斑、ｓ、−Ｃ
比）、５．０８（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．２７（ＩＨ
、ｓ、＞ＮＨ）、９．３０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）ｏ７８
一〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル−２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）一８一（Ｒ）ヒドロキシブタ
ナミド〕−７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メチル一
１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ー
セフェムー４ーカルボン酸融点 １４４〜１５０ｑｏ（
分解） 瓜（ＫＢｒ）肌‐１；しＣ＝０ １７８０１７３５〜１
６６０ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：ＤＭＳＯ−も＝４：
１）８億：０．９６〜１．３７（母日、ｍ、一Ｃ瓜×２
）、３．３０〜４．９２（１２日、ｍ、＞Ｃ均×５、ラ
ＣＨ×２）、３．５４（知日、ｓ、一ＣＨ３）、４．０
４（３日、ｓ、一Ｃ比）、５．１０（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ
）、９．２３（ＩＨ、広、＞ＮＨ）、９．４６（ＩＨ、
ｄ、＞ＮＨ）（５）７８−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチルー２
．３−ジオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド）一３
一（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシー
３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテトラゾリ
ル）チオメチル〕−△３−セフェム−４−カルボン酸０
．２５を水１．２５の‘に懸濁させ、炭酸水素ナトリウ
ム０．０３夕を加える。
この溶液をミリポアフィルターで炉逸した後、通常の方
法にて凍結乾燥させ、融点１６３〜１６４ｑｏ（分解）
を示す７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル−２・３ージオキ
ソ−１ーピベラジンカルボキサミド）一３一（Ｓ）一ヒ
ドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（
１ーメチルー１・２１３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ーセフェムー４ーカルボン酸のナトリウム塩
０．２５８夕を得る。
法にて凍結乾燥させ、融点１６３〜１６４ｑｏ（分解）
を示す７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル−２・３ージオキ
ソ−１ーピベラジンカルボキサミド）一３一（Ｓ）一ヒ
ドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５一（
１ーメチルー１・２１３・４ーテトラゾリル）チオメチ
ル〕一△３ーセフェムー４ーカルボン酸のナトリウム塩
０．２５８夕を得る。
製造例 ４
７８一〔Ｄ一Ｑ一（４−エチル−２・３ージオキソ−１
−ピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）一ヒドロキ
シブタナミド〕一７Ｑーメトキシー３ーアセトキシメチ
ル−△３ −セフエムー４−カルボン酸０．７１夕と１
−（２−ヒドロキシェチル）−５ーメルカプト０．２２
夕をニトロメタン２４叫に溶解させ、８０ｑｏで５時間
反応させる。
−ピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）一ヒドロキ
シブタナミド〕一７Ｑーメトキシー３ーアセトキシメチ
ル−△３ −セフエムー４−カルボン酸０．７１夕と１
−（２−ヒドロキシェチル）−５ーメルカプト０．２２
夕をニトロメタン２４叫に溶解させ、８０ｑｏで５時間
反応させる。
反応後、溶媒を減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル２
０の‘およびアセトン２０舷を加えて溶解させる。つい
で、この溶液にジフェニルジアゾメタンを赤紫色が消失
しなくなるまで加えたのち、溶媒を減圧下に蟹去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液
：クロロホルム：エタノール＝２０：１）により分離精
製すれば淡黄色粉末を得る。この粉末に氷冷下アニソー
ル３．５の‘とトリフルオロ酢酸３．５泌を加え、、同
温度で３０分間反応させる。反応後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加えて洗浄すれば、融点１
２８〜１３ｙｏ（分解）を示す淡黄色粉末の７８−〔Ｄ
−Ｑ−（４ーエチルー２・３−ジオキソー１ーピベラジ
ンカルボキサミド）−８一（Ｓ）−ヒドロキシブタナミ
ド）−７Ｑーメトキシー３一〔５一１−（２ーヒドロキ
シエチル）−１・２・３・４ーテトラゾリルチオメチル
）−△３ーセフエムー４ーカルボン酸０．２８夕（収率
３４％）を得た。ｍ（ＫＢｒ）地‐１；〃Ｃ＝０ １７
８０、１７１０１６７５ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：Ｄ
ＭＳＯ−４＝４：１）８値：０．９〜１．４（８日、ｍ
、一Ｃ比×２）、３．４７（９日、ｓ、一Ｃ瓜）、３．
２０（４．６０（１８日、ｍ、＞Ｃ日×７、ラＣＨ×２
）、５．０３（ＩＨ、ｓ、フＣＨ）、９．０１（ＩＨ、
ｓ、＞ＮＨ）、９．３１（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）製造例
５ Ｄ−Ｑ−（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）一把ｒｔ．ーブトキ
シブチリックアシツド０．２０夕を無水塩化メチレン７
の‘に溶解させ、氷冷下オキザリルクロリド０．１０夕
、さらにジメチルホルムアミド１滴を加えたのち室温で
３０分間反応させる。
０の‘およびアセトン２０舷を加えて溶解させる。つい
で、この溶液にジフェニルジアゾメタンを赤紫色が消失
しなくなるまで加えたのち、溶媒を減圧下に蟹去する。
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（溶出液
：クロロホルム：エタノール＝２０：１）により分離精
製すれば淡黄色粉末を得る。この粉末に氷冷下アニソー
ル３．５の‘とトリフルオロ酢酸３．５泌を加え、、同
温度で３０分間反応させる。反応後、減圧下に溶媒を留
去し、残留物に酢酸エチルを加えて洗浄すれば、融点１
２８〜１３ｙｏ（分解）を示す淡黄色粉末の７８−〔Ｄ
−Ｑ−（４ーエチルー２・３−ジオキソー１ーピベラジ
ンカルボキサミド）−８一（Ｓ）−ヒドロキシブタナミ
ド）−７Ｑーメトキシー３一〔５一１−（２ーヒドロキ
シエチル）−１・２・３・４ーテトラゾリルチオメチル
）−△３ーセフエムー４ーカルボン酸０．２８夕（収率
３４％）を得た。ｍ（ＫＢｒ）地‐１；〃Ｃ＝０ １７
８０、１７１０１６７５ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３：Ｄ
ＭＳＯ−４＝４：１）８値：０．９〜１．４（８日、ｍ
、一Ｃ比×２）、３．４７（９日、ｓ、一Ｃ瓜）、３．
２０（４．６０（１８日、ｍ、＞Ｃ日×７、ラＣＨ×２
）、５．０３（ＩＨ、ｓ、フＣＨ）、９．０１（ＩＨ、
ｓ、＞ＮＨ）、９．３１（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）製造例
５ Ｄ−Ｑ−（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラ
ジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）一把ｒｔ．ーブトキ
シブチリックアシツド０．２０夕を無水塩化メチレン７
の‘に溶解させ、氷冷下オキザリルクロリド０．１０夕
、さらにジメチルホルムアミド１滴を加えたのち室温で
３０分間反応させる。
反応液を減圧下に溶媒を留去する。残留物を無水塩化メ
チレン８の‘に溶解させ、この溶液を−５０ｑｏに冷却
する。この反応液にジフェニルメチル＝７８ーアミノー
７Ｑ−メトキシー３一〔５−（１ーメチルー１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ −セフエム
ー４ーカルボキシラート０．３夕、さらにジメチルアニ
リン０．１羽を加えたのち−２０こ０で一夜反応させる
、反応液より減圧下に溶媒を蟹去し、残留物を水１０の
【、酢酸エチル１５の‘に溶解させたのち、酢酸エチル
層を分取し、十分水洗後、溶媒を蟹去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン
：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離精製すれば、ジフ
エニルメチルニ７８−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３
−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）−Ｂ一（
Ｓ）一ｔｅｎ．ープトキシブタナミド〕一７Ｑーメトキ
シー３一〔５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオメチル〕−△３ −セフヱムー４−力ルボ
キシラート０．３１夕（６３％）を得る。次にこれをア
ニソール２の‘、トリフルオロ酢酸２の‘の混合溶媒に
溶解させ、室温で３雌ご間反応させる。反応後を減圧下
乾固したのち、残留物に酢酸エチル１０叫を加え１時間
燈拝し析出した結晶を炉取し乾燥すれば、７８一〔Ｄ−
ｏ一（４−エチル一２・３−ジオキソー１ーピベラジン
カルボキサミド）一８−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド
〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５一（１ーメチルー１・２
・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフェ
ムー４−カルボン酸０．２１夕（５５．７％）を得る。
このものは製造例３で示した標品と融点（分解点）、Ｉ
ＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルが一致した。製造
例 ６ ７８−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル−２・３−ジオキソ−１
ーピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）−ヒドロキ
シブタナミド〕一３−〔５−（１ーメチル１・２・３・
４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３−セフェム−４
−カルボン酸１夕を無水塩化メチレン４０Ｍおよび無水
メタノール２０羽の混合溶媒に溶解させた後、一７５ｑ
０に冷却する。
チレン８の‘に溶解させ、この溶液を−５０ｑｏに冷却
する。この反応液にジフェニルメチル＝７８ーアミノー
７Ｑ−メトキシー３一〔５−（１ーメチルー１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ −セフエム
ー４ーカルボキシラート０．３夕、さらにジメチルアニ
リン０．１羽を加えたのち−２０こ０で一夜反応させる
、反応液より減圧下に溶媒を蟹去し、残留物を水１０の
【、酢酸エチル１５の‘に溶解させたのち、酢酸エチル
層を分取し、十分水洗後、溶媒を蟹去する。残留物をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ベンゼン
：酢酸エチル＝２：１）を用いて分離精製すれば、ジフ
エニルメチルニ７８−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３
−ジオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）−Ｂ一（
Ｓ）一ｔｅｎ．ープトキシブタナミド〕一７Ｑーメトキ
シー３一〔５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラ
ゾリル）チオメチル〕−△３ −セフヱムー４−力ルボ
キシラート０．３１夕（６３％）を得る。次にこれをア
ニソール２の‘、トリフルオロ酢酸２の‘の混合溶媒に
溶解させ、室温で３雌ご間反応させる。反応後を減圧下
乾固したのち、残留物に酢酸エチル１０叫を加え１時間
燈拝し析出した結晶を炉取し乾燥すれば、７８一〔Ｄ−
ｏ一（４−エチル一２・３−ジオキソー１ーピベラジン
カルボキサミド）一８−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド
〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５一（１ーメチルー１・２
・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフェ
ムー４−カルボン酸０．２１夕（５５．７％）を得る。
このものは製造例３で示した標品と融点（分解点）、Ｉ
ＲスペクトルおよびＮＭＲスペクトルが一致した。製造
例 ６ ７８−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル−２・３−ジオキソ−１
ーピベラジンカルボキサミド）一８−（Ｓ）−ヒドロキ
シブタナミド〕一３−〔５−（１ーメチル１・２・３・
４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３−セフェム−４
−カルボン酸１夕を無水塩化メチレン４０Ｍおよび無水
メタノール２０羽の混合溶媒に溶解させた後、一７５ｑ
０に冷却する。
ついて、得られた溶液にリチウムメトキシドのメタノー
ル溶液３．７の【（９．２のＭのリチウムメトキシドを
含有する）を滴下したのち、一７５〜一７０℃にて３分
間反応させる。さらに、ｔｅ九．−ブチルヒポクロラィ
ド０．２２泌を加えて１５分間反応させる。その後、反
応液にギ酸０．２８の【を加えた後、反応液を室温まで
昇温させる。
ル溶液３．７の【（９．２のＭのリチウムメトキシドを
含有する）を滴下したのち、一７５〜一７０℃にて３分
間反応させる。さらに、ｔｅ九．−ブチルヒポクロラィ
ド０．２２泌を加えて１５分間反応させる。その後、反
応液にギ酸０．２８の【を加えた後、反応液を室温まで
昇温させる。
減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物に水４凧【、飽
和食塩水４の‘およびアセトニトリル２０叫を加えて溶
解させ、これに洲−塩酸を滴下してＰＨ１．２に調整す
る。有機層を分取し、熱水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧下に溶媒を蟹去する。得られた残留物にアセトン
１４の‘を加え、櫨拝する。析出晶を炉取すれば、７８
一〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）−Ｂ−（Ｓ）一ヒドロキシブ
タナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５−（１ーメチル
ー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３
ーセフエムー４−カルボン酸のアセトン付加物０．７１
夕を得る。ついで、これを２０％含水アセトン４．３叫
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ５．０に
調整する。活性炭７０の９を加え、３〜４分間櫨拝する
。その後、セライド炉過により活性炭を除去した後、炉
液を鮒−塩酸にてｐＨＩ．５に調整する。室温で３０分
間、さらに氷冷下３時間縄拝した後、析出晶を炉取し乾
燥すれば、７３一〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３ージ
オキソー１ーピベラジンカルボキサミドー８一（Ｓ）ー
ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５−
（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメ
チル〕−△３−セフェムー４ーカルボン酸の二水和物０
．５夕（収率４５％）を得る。融点 １７３〜１７５ｑ
０（分解）ｍ（ＫＢｒ）肌‐１：レＣニ。
和食塩水４の‘およびアセトニトリル２０叫を加えて溶
解させ、これに洲−塩酸を滴下してＰＨ１．２に調整す
る。有機層を分取し、熱水硫酸マグネシウムにて乾燥後
、減圧下に溶媒を蟹去する。得られた残留物にアセトン
１４の‘を加え、櫨拝する。析出晶を炉取すれば、７８
一〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボキサミド）−Ｂ−（Ｓ）一ヒドロキシブ
タナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３一〔５−（１ーメチル
ー１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３
ーセフエムー４−カルボン酸のアセトン付加物０．７１
夕を得る。ついで、これを２０％含水アセトン４．３叫
に懸濁させ、炭酸水素ナトリウムを加えてＰＨ５．０に
調整する。活性炭７０の９を加え、３〜４分間櫨拝する
。その後、セライド炉過により活性炭を除去した後、炉
液を鮒−塩酸にてｐＨＩ．５に調整する。室温で３０分
間、さらに氷冷下３時間縄拝した後、析出晶を炉取し乾
燥すれば、７３一〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３ージ
オキソー１ーピベラジンカルボキサミドー８一（Ｓ）ー
ヒドロキシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３一〔５−
（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメ
チル〕−△３−セフェムー４ーカルボン酸の二水和物０
．５夕（収率４５％）を得る。融点 １７３〜１７５ｑ
０（分解）ｍ（ＫＢｒ）肌‐１：レＣニ。
１７７５・１７１０・１６７５・１６６０ＮＭＲ スペ
クトルは製造例３の化合物の場合に一致した。
クトルは製造例３の化合物の場合に一致した。
製造例 ７
７６−〔Ｄ一Ｑ一（４ーヱチルー２・３ージオキソ−１
ーピベラジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）−ヒドロキ
シブタナミド〕一３一〔５一（１ーメチル−１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３−セフェムー
４ーカルボン酸１夕を無水塩化メチレン２０の‘に懸濁
させ、これにビニルエチルエーテル０．８奴およびｐー
トルエンスルホン酸ピリジウム塩４２雌を加え５０分間
還流下反応させる。
ーピベラジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）−ヒドロキ
シブタナミド〕一３一〔５一（１ーメチル−１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３−セフェムー
４ーカルボン酸１夕を無水塩化メチレン２０の‘に懸濁
させ、これにビニルエチルエーテル０．８奴およびｐー
トルエンスルホン酸ピリジウム塩４２雌を加え５０分間
還流下反応させる。
反応終了後、反応液を−７５ｑｏに冷却し、無水メタノ
ール０．５私を加え、ついでリチウムメトキシドのメタ
ノール溶液２．８７の【（７．５２ｍＭのりチウムメト
キシドのメタノール溶液２．８７の【（７．５２ｍＭの
りチウムメトキシドを含有する）を滴下する。−７５〜
一７０ｏｏにて３分間反応させた後、にｒｔ．−プチル
ヒポクロラィト０．２５奴‘を含む無水塩化メチレン３
の‘の溶液を１０分間を要して滴下する。同温度でさら
に５分間反応させ、その後酢酸０．３４ののロえ０℃ま
で昇温させる。反応液に水５叫を加え、燈拝した後、有
機相を分取する。溶媒を減圧下に蟹去した後、得られた
残留物をアセトン１５机とに溶解させる。これに、ｐ−
トルヱンスルホン酸−水和物３０の９を加え、２時間室
温で燈拝した後５℃にて一夜放置する。析出晶を炉取し
、アセトンで洗浄すれば、７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチ
ル一２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド
）一８一（Ｓ）ーヒドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メト
キシ−３−〔５一（１ーメチル−１・２・３・４−テト
ラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸のアセトン付加物０．８５夕を得る。これを、２０
％含水アセトン５のとに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ５．０に調整する。
ール０．５私を加え、ついでリチウムメトキシドのメタ
ノール溶液２．８７の【（７．５２ｍＭのりチウムメト
キシドのメタノール溶液２．８７の【（７．５２ｍＭの
りチウムメトキシドを含有する）を滴下する。−７５〜
一７０ｏｏにて３分間反応させた後、にｒｔ．−プチル
ヒポクロラィト０．２５奴‘を含む無水塩化メチレン３
の‘の溶液を１０分間を要して滴下する。同温度でさら
に５分間反応させ、その後酢酸０．３４ののロえ０℃ま
で昇温させる。反応液に水５叫を加え、燈拝した後、有
機相を分取する。溶媒を減圧下に蟹去した後、得られた
残留物をアセトン１５机とに溶解させる。これに、ｐ−
トルヱンスルホン酸−水和物３０の９を加え、２時間室
温で燈拝した後５℃にて一夜放置する。析出晶を炉取し
、アセトンで洗浄すれば、７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチ
ル一２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサミド
）一８一（Ｓ）ーヒドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メト
キシ−３−〔５一（１ーメチル−１・２・３・４−テト
ラゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェムー４ーカルボ
ン酸のアセトン付加物０．８５夕を得る。これを、２０
％含水アセトン５のとに懸濁させ、炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ５．０に調整する。
調整後、活性炭８５の９を加えて３〜４分間燈梓する。
ついで、セラィト炉適し、活性炭を除去する。炉液に鮒
−塩酸を加えｐＨ１．５に調整する。室温で３０分間、
さらに氷冷下３時間燈拝し、折出晶を日２取後、乾燥す
れば、７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル−２・３−ジオキ
ソ−１−ピベラジンカルボキサミド）−Ｂ一（Ｓ）−ヒ
ドロキシブタナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔５−（
１ーメチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△３ーセフェムー４ーカルボン酸の二水和物ｏ．
６６夕（収率６０％）を得る。融点 １７３〜１７５ｏ
ｏ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣニ。
ついで、セラィト炉適し、活性炭を除去する。炉液に鮒
−塩酸を加えｐＨ１．５に調整する。室温で３０分間、
さらに氷冷下３時間燈拝し、折出晶を日２取後、乾燥す
れば、７８−〔Ｄ−Ｑ−（４−エチル−２・３−ジオキ
ソ−１−ピベラジンカルボキサミド）−Ｂ一（Ｓ）−ヒ
ドロキシブタナミド〕−７Ｑーメトキシー３一〔５−（
１ーメチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−△３ーセフェムー４ーカルボン酸の二水和物ｏ．
６６夕（収率６０％）を得る。融点 １７３〜１７５ｏ
ｏ（分解） ＩＲ（ＫＢｒ）伽‐１；しＣニ。
１７７５・１７１０・１６７５・１路０
ＮＭＲ スペクトルは製造例３の化合物の場合に一致し
た。
た。
製造例 ８
｛１） ジフヱニルメチルコＤ−Ｑ一（４−エチル一２
・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）一８
一（Ｓ）一ヒドロキシブチラート２．５夕を無水塩化メ
チレン５０叫に溶解させ、一４０ｑｏで三フツ化ホウ素
ジェチルェーテル錆塩（ＢＦ２合率：４７Ｗ′Ｗ％）お
よびジアゾメタンのジヱチルェーテル溶液５０仇【（ジ
アゾ〆タン含量：約１．４夕）を順次加えて反応させる
。
・３ージオキソー１ーピベラジンカルボキサミド）一８
一（Ｓ）一ヒドロキシブチラート２．５夕を無水塩化メ
チレン５０叫に溶解させ、一４０ｑｏで三フツ化ホウ素
ジェチルェーテル錆塩（ＢＦ２合率：４７Ｗ′Ｗ％）お
よびジアゾメタンのジヱチルェーテル溶液５０仇【（ジ
アゾ〆タン含量：約１．４夕）を順次加えて反応させる
。
その後、反応液を徐々に室温まで昇温させたのち、水２
０の‘を加え、有機相を分取する。有機相は飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に蟹去する。残留物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒：ベンゼン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製すれば、ジフヱニルメチル＝Ｄ−
Ｑ−（４ーエチル−２・３ージオキソー１−ピベラジン
カルボキサミド）−８−（Ｓ）−メトキシブチラート０
．６８夕（収率２６．４％）を得る。【２｝ ｍで得た
ジフェニルメチル＝Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３ージ
オキソー１−ピベラジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）
−メトキシブチラート０．６９夕を、アニソール５の乙
およびトリフルオロ酢酸５の‘の混合液に溶解させ、氷
袷下３０分間反応させる。次いで溶媒を減圧下に留去し
、残留物にジェチルェーテル１０泌およびイソプロピル
ェーテル１０の‘を加え１時間櫨拝した後、結晶を炉取
すれば、融点１３２〜１３子０を示すＤ−Ｑ−（４ーエ
チルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミ
ド）−３−（Ｓ）ーメトキシ酪酸０．３７夕（収率９５
．８％）を得る。‘３’ ｛２｝で得たＤ−Ｑ−（４−
エチル−２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサ
ミド）一８−（Ｓ）ーメトキシ酪酸０．１８夕を無水塩
化メチレン３泌に懸濁させ、氷冷下にてオキザリルクロ
リド０．１夕、次いでＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド１
滴を加え、室温まで昇温させた後、１時間反応させる。
溶媒を減圧下に留去し、残留物を無水塩化メチレン５の
【に溶解させ、この溶液に−３０〜一４０ｏｏで、ジフ
ェニルメチル＝７３−アミノー７Ｑーメトキシー３一〔
５一（１一メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）テ
オメチル〕一△３ ーセフエム−４−力ルボニキシラー
ト０．２８夕、次いでジメチルアニリン０．雌６夕を加
える。その後一２０〜一ｌｏｏ０にて１幼時間反応させ
、溶媒を減圧下に蟹去する。得られた残留物を水５の‘
および酢酸エチル１０の‘に溶解させる。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水流酸マグネシウムで乾燥
する。次いで溶媒を減圧下に蟹去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０止
展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれ
ば、ジフェニルメチル＝７８−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチル
−２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサイド）
一８−（Ｓ）ーメトキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ
ー３一〔５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾ
ゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェム−４−カルボキ
シラート０．２８夕（収率５７．８％）を得る。
０の‘を加え、有機相を分取する。有機相は飽和食塩水
で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に蟹去する。残留物をカラムクロマトグラフイー（和
光シリカゲルＣ−２００、展開溶媒：ベンゼン：酢酸エ
チル＝５：１）で精製すれば、ジフヱニルメチル＝Ｄ−
Ｑ−（４ーエチル−２・３ージオキソー１−ピベラジン
カルボキサミド）−８−（Ｓ）−メトキシブチラート０
．６８夕（収率２６．４％）を得る。【２｝ ｍで得た
ジフェニルメチル＝Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３ージ
オキソー１−ピベラジンカルボキサミド）−８−（Ｓ）
−メトキシブチラート０．６９夕を、アニソール５の乙
およびトリフルオロ酢酸５の‘の混合液に溶解させ、氷
袷下３０分間反応させる。次いで溶媒を減圧下に留去し
、残留物にジェチルェーテル１０泌およびイソプロピル
ェーテル１０の‘を加え１時間櫨拝した後、結晶を炉取
すれば、融点１３２〜１３子０を示すＤ−Ｑ−（４ーエ
チルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミ
ド）−３−（Ｓ）ーメトキシ酪酸０．３７夕（収率９５
．８％）を得る。‘３’ ｛２｝で得たＤ−Ｑ−（４−
エチル−２・３ージオキソ−１ーピベラジンカルボキサ
ミド）一８−（Ｓ）ーメトキシ酪酸０．１８夕を無水塩
化メチレン３泌に懸濁させ、氷冷下にてオキザリルクロ
リド０．１夕、次いでＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド１
滴を加え、室温まで昇温させた後、１時間反応させる。
溶媒を減圧下に留去し、残留物を無水塩化メチレン５の
【に溶解させ、この溶液に−３０〜一４０ｏｏで、ジフ
ェニルメチル＝７３−アミノー７Ｑーメトキシー３一〔
５一（１一メチル一１・２・３・４ーテトラゾリル）テ
オメチル〕一△３ ーセフエム−４−力ルボニキシラー
ト０．２８夕、次いでジメチルアニリン０．雌６夕を加
える。その後一２０〜一ｌｏｏ０にて１幼時間反応させ
、溶媒を減圧下に蟹去する。得られた残留物を水５の‘
および酢酸エチル１０の‘に溶解させる。有機層を分取
し、飽和食塩水で洗浄後、無水流酸マグネシウムで乾燥
する。次いで溶媒を減圧下に蟹去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフィー（和光シリカゲルＣ−２０止
展開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１：１）で精製すれ
ば、ジフェニルメチル＝７８−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエチル
−２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサイド）
一８−（Ｓ）ーメトキシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ
ー３一〔５一（１−メチル一１・２・３・４ーテトラゾ
ゾリル）チオメチル〕−△３ーセフェム−４−カルボキ
シラート０．２８夕（収率５７．８％）を得る。
‘４｝ ｛３１で得たジフェニルメチル＝７６−〔Ｄ−
Ｑ（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラジンカ
ルボキサミド）一８一（Ｓ）ーメトキシブタナミド）一
７Ｑーメトキシ−３−〔５一（１−メチル一１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエムー
４ーカルボキシラート０．１８夕をアニソール２泌およ
びトリフルオロ酢酸２の‘の混合溶媒に溶解させ、氷伶
下３０分間反応させる。
Ｑ（４ーエチルー２・３ージオキソ−１ーピベラジンカ
ルボキサミド）一８一（Ｓ）ーメトキシブタナミド）一
７Ｑーメトキシ−３−〔５一（１−メチル一１・２・３
・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフエムー
４ーカルボキシラート０．１８夕をアニソール２泌およ
びトリフルオロ酢酸２の‘の混合溶媒に溶解させ、氷伶
下３０分間反応させる。
溶媒を減圧下に留去し、残留物に酢酸エチル１０私を加
え、３び分間縄拝した後、結晶を炉取すれば、融点１３
０〜１３６℃（分解）を示す７８一〔Ｄ−Ｑ−（４ーェ
チルー２・３ージオキソ−１−ピベラジンカルボキサミ
ド）一Ｂ一（Ｓ）ーメトキシブタナミド〕−７Ｑ−メト
キシー３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテト
ラゾリル）チオメチル〕−△３ −セフェム−４ーカル
ボン酸０．１夕（収率７０％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）
仇‐１；しＣ：。
え、３び分間縄拝した後、結晶を炉取すれば、融点１３
０〜１３６℃（分解）を示す７８一〔Ｄ−Ｑ−（４ーェ
チルー２・３ージオキソ−１−ピベラジンカルボキサミ
ド）一Ｂ一（Ｓ）ーメトキシブタナミド〕−７Ｑ−メト
キシー３一〔５−（１ーメチルー１・２・３・４ーテト
ラゾリル）チオメチル〕−△３ −セフェム−４ーカル
ボン酸０．１夕（収率７０％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ）
仇‐１；しＣ：。
１７９０・１７２０〜１６８０ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ
３：ＣＤ３ＳＯＣＤ３＝４：１）６値；１．１７（犯、
ｔ、−ＣＨ２）、１．２３（細、ｄ、‐ＣＨ３）、３．
３３（細、ｓ、−ＣＨ３）、３．４５（細、ｓ、−ＣＨ
２）、３．９６（３日、ｓ、−ＣＨ３）、３．２５〜４
．６０（１２日、ｍ、＞ＣＨ２×５、ラＣＨ×２）、５
．０８（ＩＨ、ｓ、ヲＣＨ）、８．９７（ＩＨ、ｓ、＞
ＮＨ）、９．３１（ＩＨ、ｄ、〉ＮＨ）同様にして次の
化合物を得る。
３：ＣＤ３ＳＯＣＤ３＝４：１）６値；１．１７（犯、
ｔ、−ＣＨ２）、１．２３（細、ｄ、‐ＣＨ３）、３．
３３（細、ｓ、−ＣＨ３）、３．４５（細、ｓ、−ＣＨ
２）、３．９６（３日、ｓ、−ＣＨ３）、３．２５〜４
．６０（１２日、ｍ、＞ＣＨ２×５、ラＣＨ×２）、５
．０８（ＩＨ、ｓ、ヲＣＨ）、８．９７（ＩＨ、ｓ、＞
ＮＨ）、９．３１（ＩＨ、ｄ、〉ＮＨ）同様にして次の
化合物を得る。
ｏ７８−〔Ｄ−Ｑ−（４ーエチル−２・３−ジオキソー
１ーピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）ーヱトキ
シプタナミド〕一７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メ
チル一１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−
△３−セフェムー４−カルボン酸融点 １１０〜１１ぱ
○（分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１ーピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）ーヱトキ
シプタナミド〕一７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メ
チル一１．２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−
△３−セフェムー４−カルボン酸融点 １１０〜１１ぱ
○（分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１７８リ１７２０〜１６７０ＮＭＲ（ＣＤ２ＣＯＣＤ３
：ＣＤ２ＳＯＣＤ３＝４：１）６億：１．１０〜１．３
５（班、ｍ、−ＣＨ３×３）、３，５０（斑、ｓ、‐Ｃ
Ｈ３）、３．９８（細、ｓ、‐Ｃ鴇）、３．３０〜４．
７０（１４日、ｍ、＞ＣＨ２×６、ラＣＨ×２）、５．
０３（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、８．９５（ＩＨ、ｓ、＞Ｎ
Ｈ）、９．４０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ
−（４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルボキサミド）一８一（Ｓ）一にｒｔ．ーブトキシブタ
ナミド〕一７Ｑーメトキシ−３一〔５−（１−メチル一
１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェムー４−カルボン酸融点 １１０〜１１５ｑｏ（
分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
：ＣＤ２ＳＯＣＤ３＝４：１）６億：１．１０〜１．３
５（班、ｍ、−ＣＨ３×３）、３，５０（斑、ｓ、‐Ｃ
Ｈ３）、３．９８（細、ｓ、‐Ｃ鴇）、３．３０〜４．
７０（１４日、ｍ、＞ＣＨ２×６、ラＣＨ×２）、５．
０３（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、８．９５（ＩＨ、ｓ、＞Ｎ
Ｈ）、９．４０（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ
−（４ーエチルー２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルボキサミド）一８一（Ｓ）一にｒｔ．ーブトキシブタ
ナミド〕一７Ｑーメトキシ−３一〔５−（１−メチル一
１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェムー４−カルボン酸融点 １１０〜１１５ｑｏ（
分解） ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１７８０・１７３０〜１６８０ＮＭ収（ＣＤ２ＣＯＣＤ
３）６値：ｏ．８２〜１．４２（１斑、ｍ、‐ＣＨ３×
５）、３．５０（犯、ｓ、−Ｃ比）、３．９４（３日、
ｓ、‐ＣＨ３）、３．２２〜４．５８（１が、ｍ、＞Ｃ
Ｈ２×５、ラＣＨ×２）、５．０４（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ
）、８．４８（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、
ｄ、＞ＮＨ）製造例 ９ （１）Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソー１−
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）ーヒドロキシ
酪酸０．５のこギ酸５Ｍを加え、５０℃で２時間反応さ
せる。
３）６値：ｏ．８２〜１．４２（１斑、ｍ、‐ＣＨ３×
５）、３．５０（犯、ｓ、−Ｃ比）、３．９４（３日、
ｓ、‐ＣＨ３）、３．２２〜４．５８（１が、ｍ、＞Ｃ
Ｈ２×５、ラＣＨ×２）、５．０４（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ
）、８．４８（ＩＨ、ｓ、＞ＮＨ）、９．４０（ＩＨ、
ｄ、＞ＮＨ）製造例 ９ （１）Ｄ一Ｑ一（４ーエチルー２・３ージオキソー１−
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）ーヒドロキシ
酪酸０．５のこギ酸５Ｍを加え、５０℃で２時間反応さ
せる。
反応後、溶媒を減圧下に函去し、得られた残留物に酢酸
エチル５の‘を加えて結晶を炉取すれば、融点１７０〜
１７５００を示すＤ−Ｑ−（４ーェチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルボキサイド）一８一（Ｓ）−
ホルミルオキシ酸酸０．４５夕（８２％）を得る。ｍ（
ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝０ １７４Ｏ〜１７１い１６６
０ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６値；１．１５（ＱＨ、
ｔ、一Ｃ比）、１．３５（粗、ｄ、一Ｃ比）、３．１０
〜３．７２（４日、ｍ、〉Ｃ比×２）、３．７２〜４．
１０（２日、ｍ、＞ＣＱ）、４，４０〜４，７０〈１日
、ｍ、フＣＨ）、５．２８〜５．６４（ＩＨ、ｍ、ラＣ
Ｈ）、８．１５（ＩＨ、Ｓ・）、９．４１（ＩＨ、ｄ、
＞ ＮＨ） ■Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３−ジオキソ−１ーピベ
ラジンカルポキサミド）一８一（Ｓ）−ホルミルオキシ
酸酸０．３夕を無水塩化メチレン５の‘に懸濁させ、氷
冷下オキザリルクロラィド０．１４夕、ついでジメチル
ホルムアミド１滴を加える。
エチル５の‘を加えて結晶を炉取すれば、融点１７０〜
１７５００を示すＤ−Ｑ−（４ーェチルー２・３ージオ
キソー１ーピベラジンカルボキサイド）一８一（Ｓ）−
ホルミルオキシ酸酸０．４５夕（８２％）を得る。ｍ（
ＫＢｒ）弧‐１；しＣ＝０ １７４Ｏ〜１７１い１６６
０ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ３）６値；１．１５（ＱＨ、
ｔ、一Ｃ比）、１．３５（粗、ｄ、一Ｃ比）、３．１０
〜３．７２（４日、ｍ、〉Ｃ比×２）、３．７２〜４．
１０（２日、ｍ、＞ＣＱ）、４，４０〜４，７０〈１日
、ｍ、フＣＨ）、５．２８〜５．６４（ＩＨ、ｍ、ラＣ
Ｈ）、８．１５（ＩＨ、Ｓ・）、９．４１（ＩＨ、ｄ、
＞ ＮＨ） ■Ｄ−Ｑ−（４−エチル一２・３−ジオキソ−１ーピベ
ラジンカルポキサミド）一８一（Ｓ）−ホルミルオキシ
酸酸０．３夕を無水塩化メチレン５の‘に懸濁させ、氷
冷下オキザリルクロラィド０．１４夕、ついでジメチル
ホルムアミド１滴を加える。
室温まで昇溢ごせて３０分間反応させたのち、減圧下に
溶媒を蟹去する。得られた残留物を無水塩化メチレン５
の【に溶解させ、一４ぴ０に冷却する。これにジフェニ
ルメチル＝７８ーアミノー７Ｑ−メトキシー３一〔５−
（１−メチル一１・２・３・４−テトラゾリル）チオメ
チル〕一△３ーセフエム−４ーカルボキシラート０．４
５夕、ついでＮ・Ｎージメチルアニリン０．１２の‘を
加えたのち−２０午０にて一夜反応させる。反応液を減
圧下に濃縮し残留物に水１０のおよび酢酸エチル２０の
‘を加えて溶解させる。ついで有機層を分取し飽和食塩
水で洗浄し熱水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（和
光シリカゲルＣ−２００展開溶媒：クロロホルム：アセ
トン＝１０：１）で精製すれば、ジフェニルメチル＝７
８一〔Ｄ−Ｑ一（４−エチル一２．３−ジオキソ−１ー
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）−ホルミルオ
キシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５−（１ー
メチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕
一△３ーセフエムー４−力ルボキシラート０．５夕（６
４％）を得る。糊 ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ一Ｑ
一（４ーエチル−２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルポキサミド）−８一（Ｓ）−ホルミルオキシプタナミ
ド〕−７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メチル−１・
２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフ
ヱムー４ーカルボキシラート０．２夕をアニソール２泌
とトリフルオロ酢酸２の‘の混合液に溶解させ、氷冷下
に１８分間反応させる。
溶媒を蟹去する。得られた残留物を無水塩化メチレン５
の【に溶解させ、一４ぴ０に冷却する。これにジフェニ
ルメチル＝７８ーアミノー７Ｑ−メトキシー３一〔５−
（１−メチル一１・２・３・４−テトラゾリル）チオメ
チル〕一△３ーセフエム−４ーカルボキシラート０．４
５夕、ついでＮ・Ｎージメチルアニリン０．１２の‘を
加えたのち−２０午０にて一夜反応させる。反応液を減
圧下に濃縮し残留物に水１０のおよび酢酸エチル２０の
‘を加えて溶解させる。ついで有機層を分取し飽和食塩
水で洗浄し熱水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去する。残留物をカラムクロマトグラフィー（和
光シリカゲルＣ−２００展開溶媒：クロロホルム：アセ
トン＝１０：１）で精製すれば、ジフェニルメチル＝７
８一〔Ｄ−Ｑ一（４−エチル一２．３−ジオキソ−１ー
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）−ホルミルオ
キシブタナミド〕一７Ｑーメトキシ−３−〔５−（１ー
メチルー１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕
一△３ーセフエムー４−力ルボキシラート０．５夕（６
４％）を得る。糊 ジフエニルメチル＝７８一〔Ｄ一Ｑ
一（４ーエチル−２・３ージオキソー１−ピベラジンカ
ルポキサミド）−８一（Ｓ）−ホルミルオキシプタナミ
ド〕−７Ｑ−メトキシー３一〔５一（１−メチル−１・
２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕一△３ーセフ
ヱムー４ーカルボキシラート０．２夕をアニソール２泌
とトリフルオロ酢酸２の‘の混合液に溶解させ、氷冷下
に１８分間反応させる。
減圧下に溶媒を留去し残留物に酢酸エチル１０のとを加
え３び分間燈拝したのよ結晶を炉取すれば、融点１４７
〜１５５℃（分解）を示す７８−〔Ｄ−Ｑ−（４ーェチ
ル−２・３−ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミド
）一８一（Ｓ）−ホルミルオキシブタナミド〕−７Ｑー
メトキシー３一〔５−（１−メチル一１．２１３・４−
テトラゾリル）チオメチル〕−△３ ーセフェム−４−
カルボン酸０．１５夕（９４％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ
）地‐１；しＣニ。
え３び分間燈拝したのよ結晶を炉取すれば、融点１４７
〜１５５℃（分解）を示す７８−〔Ｄ−Ｑ−（４ーェチ
ル−２・３−ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミド
）一８一（Ｓ）−ホルミルオキシブタナミド〕−７Ｑー
メトキシー３一〔５−（１−メチル一１．２１３・４−
テトラゾリル）チオメチル〕−△３ ーセフェム−４−
カルボン酸０．１５夕（９４％）を得る。ＩＲ（ＫＢｒ
）地‐１；しＣニ。
１７８０・１７２０〜１６８０ＮＭＲ（ＣＤ３ＳＯＣＤ
３）６値；０．９０〜１．３５（旬日、ｍ、−ＣＨ３ｘ
２）、３．２０〜３．８０（肌、ｍ、〉Ｃ仏×３）、３
．４０（班、ｓ、−ＣＨ３）、３．８０〜４．１０（沢
、ｍ、〉ＣＨ２）、３．９４（細、ｓ、‐ＣＱ）、４．
２０〜４．４０（斑、ｍ、〉ＣＨ２）、４．５０〜４．
９０（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、５．０７（ＩＨ、ｓ、ラＣ
Ｈ）、５．２０〜５．５０（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、８．
２０（ＩＨ、Ｓ・）、９．４３（ＩＨ、ｓ、＞ ＮＨ）、９．弦（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ） 同様にして次の化合物を得る。
３）６値；０．９０〜１．３５（旬日、ｍ、−ＣＨ３ｘ
２）、３．２０〜３．８０（肌、ｍ、〉Ｃ仏×３）、３
．４０（班、ｓ、−ＣＨ３）、３．８０〜４．１０（沢
、ｍ、〉ＣＨ２）、３．９４（細、ｓ、‐ＣＱ）、４．
２０〜４．４０（斑、ｍ、〉ＣＨ２）、４．５０〜４．
９０（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、５．０７（ＩＨ、ｓ、ラＣ
Ｈ）、５．２０〜５．５０（ＩＨ、ｍ、ラＣＨ）、８．
２０（ＩＨ、Ｓ・）、９．４３（ＩＨ、ｓ、＞ ＮＨ）、９．弦（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ） 同様にして次の化合物を得る。
ｏ７８一〔Ｄ一Ｑ−（４−エチル−２・３−ジオキソー
１−ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）一アセト
キシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１−
メチル−１．２１３・４−テトラゾリル）チオメチル〕
−△３セフェムー４−カルボン酸融点 １３６〜１４〆
○（分解） ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ：ＣＤ３ＳＯＣＤ３＝４：１）
６値；１．０６〜１．３５（細、ｍ、−ＣＨ３×２）、
２．０１（幻日、Ｓ、一ＣＨ３）、３．４５（３日、Ｓ
、一Ｃ均）、３．９８（９日、ｓ、一ＣＨ３）、３．３
５〜５．００（１が、ｍ、〉ＣＱｘ５、三ＣＨｘ２）、
５．０２（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．３７（ＩＨ、ｓ、
＞ＮＨ）、９．４５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）製造例 １０ ７８−（Ｄ一Ｑーアミノ−８−（Ｓ）一ヒドロキシプタ
ナミド）−７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１ーメチル−
１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェム−４−カルボン酸０．５８夕を８０％の含水テ
トヒドロフラン１０の‘に懸濁させ、これにトリェチル
アミンを加え州７．０〜７．５に調整する。
１−ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）一アセト
キシブタナミド〕−７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１−
メチル−１．２１３・４−テトラゾリル）チオメチル〕
−△３セフェムー４−カルボン酸融点 １３６〜１４〆
○（分解） ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ：ＣＤ３ＳＯＣＤ３＝４：１）
６値；１．０６〜１．３５（細、ｍ、−ＣＨ３×２）、
２．０１（幻日、Ｓ、一ＣＨ３）、３．４５（３日、Ｓ
、一Ｃ均）、３．９８（９日、ｓ、一ＣＨ３）、３．３
５〜５．００（１が、ｍ、〉ＣＱｘ５、三ＣＨｘ２）、
５．０２（ＩＨ、ｓ、ラＣＨ）、９．３７（ＩＨ、ｓ、
＞ＮＨ）、９．４５（ＩＨ、ｄ、＞ＮＨ）製造例 １０ ７８−（Ｄ一Ｑーアミノ−８−（Ｓ）一ヒドロキシプタ
ナミド）−７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１ーメチル−
１・２・３・４ーテトラゾリル）チオメチル〕−△３ー
セフェム−４−カルボン酸０．５８夕を８０％の含水テ
トヒドロフラン１０の‘に懸濁させ、これにトリェチル
アミンを加え州７．０〜７．５に調整する。
得られた溶液に４−エチル−２・３ージオキソー１ーピ
ベラジンカルボニルクロリドとトリェチルアミンの塩酸
塩の混合物０．４８夕（４−エチル一２・３ージオキソ
ー１ーピベラジンカルボニルクロリドは斑％（重量）含
む）を添加し、その間トリエチルアミンを加えてｐＨを
７〜７．５に調整する。この反応液より減圧下に溶媒を
蟹去し、残留物に２０％アセトン水溶液を加えて溶解さ
せ、３〜５℃で磯−塩酸を加えてＰＨを１．５に調整し
、５時間かきまぜた後、析出する結晶を炉取すれば、７
８一〔Ｄ−Ｑ−（４ーェチルー２・３−ジオキソー１−
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１ーメチ
ルー１．２．３・４−テトラゾリル）チオメチル〕一△
３−セフェムー４−カルボン酸の二水和物０．５４夕（
収率６５．１％）を得る。融点 １７３〜１７５℃（分
解） ｍ（ＫＢｒ）仇‐１；しＣニ。
ベラジンカルボニルクロリドとトリェチルアミンの塩酸
塩の混合物０．４８夕（４−エチル一２・３ージオキソ
ー１ーピベラジンカルボニルクロリドは斑％（重量）含
む）を添加し、その間トリエチルアミンを加えてｐＨを
７〜７．５に調整する。この反応液より減圧下に溶媒を
蟹去し、残留物に２０％アセトン水溶液を加えて溶解さ
せ、３〜５℃で磯−塩酸を加えてＰＨを１．５に調整し
、５時間かきまぜた後、析出する結晶を炉取すれば、７
８一〔Ｄ−Ｑ−（４ーェチルー２・３−ジオキソー１−
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）−ヒドロキシ
ブタナミド〕一７Ｑ−メトキシ−３−〔５一（１ーメチ
ルー１．２．３・４−テトラゾリル）チオメチル〕一△
３−セフェムー４−カルボン酸の二水和物０．５４夕（
収率６５．１％）を得る。融点 １７３〜１７５℃（分
解） ｍ（ＫＢｒ）仇‐１；しＣニ。
１７７５・１７１０・１６５７・１６６０ＮＭＲ スペ
クトルは製造例３の化合物の場合に一致した。
クトルは製造例３の化合物の場合に一致した。
参考例 １
‘１）Ｄ−Ｑ一（４−エチル一２・３ージオキソー１ー
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）ーヒドロキシ
プタノイツクアシツド４．５夕を塩化メチレン４５泌に
懸濁させ、これにＮーメチルモルホリン１．６０夕を加
えて溶解させる。
ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ）ーヒドロキシ
プタノイツクアシツド４．５夕を塩化メチレン４５泌に
懸濁させ、これにＮーメチルモルホリン１．６０夕を加
えて溶解させる。
この溶液を−２０ｑｏに冷却し、クロロ炭酸エチル１．
７８夕を加えて−１３〜一１６０Ｃで１．５時間反応さ
せる。その後−３０００でジフエニルメチル＝７８−ア
ミノー３ーアセトキシメチルー△３ ーセフエムー４ー
カルポキシラート６．５０夕を添加する。−１０〜一１
５ｑｏで３０分間、一１０〜０℃で３０分間反応させた
のち、溶媒と減圧下に留去する。残留物に酢酸エチル５
０松‘、酢酸メチル５０私および水４０の‘を加えて溶
解させる。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタノール
＝６０：１）で分離精製すれば、白色粉末のジフェニル
メチル＝７８−〔Ｄ一Ｑ一（４−エチル−２．３ージオ
キソー１−ピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）一
ヒドロキシブタナミド〕一３ーアセトキシメチルー△３
−セフエム−４ーカルボキシラート８．２夕（収率７
８．２％）を得た。ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
７８夕を加えて−１３〜一１６０Ｃで１．５時間反応さ
せる。その後−３０００でジフエニルメチル＝７８−ア
ミノー３ーアセトキシメチルー△３ ーセフエムー４ー
カルポキシラート６．５０夕を添加する。−１０〜一１
５ｑｏで３０分間、一１０〜０℃で３０分間反応させた
のち、溶媒と減圧下に留去する。残留物に酢酸エチル５
０松‘、酢酸メチル５０私および水４０の‘を加えて溶
解させる。有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後
溶媒を減圧下に留去する。残留物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：エタノール
＝６０：１）で分離精製すれば、白色粉末のジフェニル
メチル＝７８−〔Ｄ一Ｑ一（４−エチル−２．３ージオ
キソー１−ピベラジンカルボキサミド）−８一（Ｓ）一
ヒドロキシブタナミド〕一３ーアセトキシメチルー△３
−セフエム−４ーカルボキシラート８．２夕（収率７
８．２％）を得た。ｍ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１７８止 １７０５ １６７０‘２１ ｍで得たジフヱ
ニルメチル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一（４−エチル一２・３ー
ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ
）一ヒドロキシブタナミド〕−３ーアセトキシメチル−
△３ ーセフエム−４ーカルボキシラート８．０夕を塩
化メチレン８０の【１こ溶解させ、一７０ｏｏで、リチ
ウムメトキシドのメタノール溶液２６叫（リチウムメト
キシドの含量：１．５１のｍｏｌｅ／机）を加える。
ニルメチル＝７８一〔Ｄ−Ｑ一（４−エチル一２・３ー
ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）一８一（Ｓ
）一ヒドロキシブタナミド〕−３ーアセトキシメチル−
△３ ーセフエム−４ーカルボキシラート８．０夕を塩
化メチレン８０の【１こ溶解させ、一７０ｏｏで、リチ
ウムメトキシドのメタノール溶液２６叫（リチウムメト
キシドの含量：１．５１のｍｏｌｅ／机）を加える。
−６５〜一７０ｏＣで３分間損梓後、ｔｅ比プチルハイ
ポクロライト１．６０夕を加え、同温度で１５分間反応
させ、ついで酢酸３の上を加える。反応液は０℃まで徐
々に昇温したのち、溶媒を減圧下に留去する。残留物に
酢酸エチル１００の‘および水５０の‘を加えて溶解し
、有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧下に蟹去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル）で分離精製すれば、白
色粉末のジフェニルメチル＝７６−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエ
チル−２・３−ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミ
ド）−８−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メ
トキシ−３ーアセトキシメチルー△３ −セフエム−４
−力ルボキシラートー２．６５夕（収率３１．８％）を
白色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
ポクロライト１．６０夕を加え、同温度で１５分間反応
させ、ついで酢酸３の上を加える。反応液は０℃まで徐
々に昇温したのち、溶媒を減圧下に留去する。残留物に
酢酸エチル１００の‘および水５０の‘を加えて溶解し
、有機層を分取して硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減
圧下に蟹去する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出液；酢酸エチル）で分離精製すれば、白
色粉末のジフェニルメチル＝７６−〔Ｄ一Ｑ一（４ーエ
チル−２・３−ジオキソー１−ピベラジンカルボキサミ
ド）−８−（Ｓ）一ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑ−メ
トキシ−３ーアセトキシメチルー△３ −セフエム−４
−力ルボキシラートー２．６５夕（収率３１．８％）を
白色粉末として得た。ＩＲ（ＫＢｒ）弧‐１；しＣニ。
１７８０・１７４０・１７１０、１６８０■【２｝で
得たジフェニルメチル＝７３−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル
ー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）
一３−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキ
シー３ーアセトキシメチル−△３ ーセフエム−４−力
ルボキシラート２．６５のこ氷冷下アニソール２６叫と
トリフルオロ酢酸２６のとを加え、同温度で３び分間反
応させる。
得たジフェニルメチル＝７３−〔Ｄ−Ｑ一（４ーエチル
ー２・３ージオキソー１−ピベラジンカルボキサミド）
一３−（Ｓ）−ヒドロキシブタナミド〕一７Ｑーメトキ
シー３ーアセトキシメチル−△３ ーセフエム−４−力
ルボキシラート２．６５のこ氷冷下アニソール２６叫と
トリフルオロ酢酸２６のとを加え、同温度で３び分間反
応させる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
基を；Ｒ＾２は含窒素五員環よりなる複素環式チオ基を
；Ａはアルキル基を；Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒド
ロキシル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミノ、
イミノもしくは保護されたイミノ基で置換されていても
よいアルキルまたはチアゾリル基を示す。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類およ
びその塩類。 ２ ＡがＣ＿１＿〜＿４アルキル基である特許請求の範
囲第１項記載の７α−メトキシセフアロスポリン類およ
びその塩類。 ３ Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ またはその互変異性体で ある ▲数式、化学式、表等があります▼ （但し、Ｒ＾３はアミノ基また は保護されたアミノ基を、Ｒ＾４はイミノ基または保護
されたイミノ基を示す。 ）である特許請求の範囲第２項記載の７α−メトキシセ
フアロスポリン類およびその塩類。４ Ｂがハロゲン、
アルコキシ、ヒドロキシルもしくはアシルオキシ基で置
換されていてもよいＣ＿１＿〜＿４アルキル基である特
許請求の範囲第２項記載の７α−メトキシセフアロスポ
リン類およびその塩類。 ５ Ｒ＾２がメチル、カルバモイルメチルまたはヒドロ
キシエチル基で置換されていてもよい５−（１・２・３
・４−テトラゾリル）チオまたは２−（１・３・４−チ
アジアゾリル）チオ基である特許請求の範囲第３項また
は第４項記載の７α−メトキシセフアロスポリン類およ
びその塩類。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
基を；Ｒ＾２は含窒素五員環よりなる複素環式チオ基を
；Ｒ＾５は水素原子、有機シリル基または有機リン基を
；Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、アシルオ
キシ、アミノ、保護されたアミノ、イミノもしくは保護
されたイミノ基で置換されていてもよいアルキルまたは
チアゾリル基を示す。 ）で表わされる化合物と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアルキル基を示す。 ）で表わされる化合物のカルボキシル基における反応性
誘導体を反応させることを特徴とする。 一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡおよびＢは前記した意味を
有する。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類また
はその塩類の製法。 ７ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
基を；Ｒ＾２は含窒素五員環よりなる複素環式チオ基を
；Ｒ＾５は水素原子、有機シリル基または有機リン基を
示す。 ）で表わされる化合物と、 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ａはアルキル基を；Ｂはハロゲンアルコキシ、
ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミ
ノ、イミノもしくは保護されたイミノ基で置換されてい
てもよいアルキルまたはチアゾリル基を示す。 ）で表わされる化合物またはそのカルボキシル基におけ
る反応性誘導体を反応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡおよびＢは前記した意味を
有する。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類また
はその塩類の製法。 ８ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
基を；Ｒ＾２は含窒素五員環よりなる複素環式チオ基を
；Ａはアルキル基を；Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒド
ロキシル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミノ、
イミノもしくは保護されたイミノ基で置換されていても
よいアルキルまたはチアゾリル基を示す。 ）で表わされるセフアロスポリン類をメタノールの存在
下に、一般式 Ｍ＾１＾＋＾−ＯＣＨ＿３ （式中、Ｍ＾１はアルカリ金属を示す。 ）で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応させ
、ついでハロゲン化剤を反応させることを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡおよびＢは前記した意味を
有する。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類また
は塩類の製法。 ９ ＡがＣ＿１＿〜＿４アルキル基である特許請求の範
囲第８項記載の７α−メトキシセフアロスポリン類また
はその塩類の製法。 １０ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は水素原子またはカルボキシル保護形成
基を；Ｒ＾５は求核試薬により容易に置きかえられる基
を；Ａはアルキル基を；Ｂはハロゲン、アルコキシ、ヒ
ドロキシル、アシルオキシ、アミノ、保護されたアミノ
、イミノもしくは保護されたイミノ基で置換されていて
もよいアルキルまたはチアゾリル基を示す。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類と、
一般式 Ｒ＾２Ｍ＾２ （式中、Ｒ＾２は含窒素五員環よりなる複素環式チオ基
を；Ｍ＾２は水素原子、アルカリ金属もしくはアルカリ
土類金属を示す。 ）で表わされる化合物を反応させることを特徴とする、
一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、ＡおよびＢは前記した意味を
有する。 ）で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類また
はその塩類の製法。
Priority Applications (24)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP53070417A JPS6027679B2 (ja) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 |
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| DE2831568A DE2831568C2 (de) | 1977-07-23 | 1978-07-18 | 7α-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben |
| IL55174A IL55174A (en) | 1977-07-23 | 1978-07-19 | 7 beta(alpha-(2,3-dioxo-1-piperazine carboxamido)acetamido)-7alpha-methoxy-omega3-cephem-4-carboxylic acid derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| PH21402A PH16562A (en) | 1977-07-23 | 1978-07-19 | Novel alpha-methoxycephalosporins and pharmaceutical composition |
| AU38151/78A AU511994B2 (en) | 1977-07-23 | 1978-07-19 | 7a-Methoxycephalosporins |
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|---|---|---|---|
| JP53070417A JPS6027679B2 (ja) | 1978-06-13 | 1978-06-13 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 |
Related Child Applications (1)
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| JP56115881A Division JPS6027678B2 (ja) | 1981-07-25 | 1981-07-25 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS557202A JPS557202A (en) | 1980-01-19 |
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ID=13430866
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| JP53070417A Expired JPS6027679B2 (ja) | 1977-07-23 | 1978-06-13 | 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類、その塩類およびそれらの製法 |
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| JP (1) | JPS6027679B2 (ja) |
Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| JPS5424888A (en) * | 1977-07-23 | 1979-02-24 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 7alpha-methoxycephalosporins and their preparation |
| JPS54103889A (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-15 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 7alpha-methoxycephalosporin |
-
1978
- 1978-06-13 JP JP53070417A patent/JPS6027679B2/ja not_active Expired
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5424888A (en) * | 1977-07-23 | 1979-02-24 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 7alpha-methoxycephalosporins and their preparation |
| JPS54103889A (en) * | 1978-02-02 | 1979-08-15 | Toyama Chem Co Ltd | Novel 7alpha-methoxycephalosporin |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS557202A (en) | 1980-01-19 |
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