CH647524A5

CH647524A5 - 7alpha-methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben.

Info

Publication number: CH647524A5
Application number: CH4574/83A
Authority: CH
Inventors: Isamu Saikawa; Shuntaro Takano; Hiroyuki Imaizumi; Isamu Takakura; Hirokazu Ochiai; Takashi Yasuda; Hideo Taki; Masaru Tai; Yutaka Kodama
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1977-07-23
Filing date: 1983-08-22
Publication date: 1985-01-31
Also published as: FR2468612B1; GB2009161A; SE444682B; IL60160A0; DE2857696C2; CH646976A5; NL7807806A; GB2009161B; DE2831568A1; IL55174A0; FR2398071B1; DK326778A; NL8003317A; DK164169B; FI71744B; SE446188B; SE7808066L; DE2831568C2; IL55174A; AU3815178A

Description

55 Die Erfindung betrifft neue Cephalosporine sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.

Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Zwischenprodukte bei der Herstellung von 7a-Methoxycephalosporine der Hauptanmeldung und haben ein breites antibakterielles 60 Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien; im besonderen sind sie wirksam gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus species, welche sich als Ursachen für klinisch äusserst ernste Infektionskrankheiten herausgestellt haben. Darüber hinaus sind 65 die erfindungsgemässen Verbindungen gegenüber ß-Lacta-masen von Bakterien stabil. Sie sind daher äusserst brauchbar als Zwischenprodukte und zur Behandlung verschiedenster Infektionskrankheiten.

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Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Cephalosporine zu schaffen, welche in ihrem Molekül eine 2,3-Dioxo-l-piperazincarbonylamido-Gruppe und eine Gruppe B tragen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein

0 0

U

A-lvT IT-C OìIS-CH- C OrlH

Verfahren zur Herstellung der neuen Cephalosporine zu schaffen.

Erfindungsgemäss werden Cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel geschaffen:

B

W

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schüt-zende Gruppe; R2 eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxy-gruppe oder eine mit einem substituierten oder unsubstitu-

COOE.

ls ierten heterocyclischen Ring verknüpfte Thio-Gruppe; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und B eine Gruppe der Formel n •

Ii r4wh"

oder deren Tautomeres

R5!^

jh bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte, amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte imin-schützende Gruppe bedeuten, oder Salze derselben.

Der Ausdruck « Alkyl» bedeutet eine Alkyl-Gruppe mit vorzugsweise 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl,

Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl,

Octyl, Dodecyl oder dgl. Der Ausdruck « Alkoxy» bedeutet eine einwertige -O-Alkyl-Gruppe, in der die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat. Somit handelt es sich um geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «niedere Alkyl-Gruppe» bedeutet eine geradkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl oder Pentyl. Der Ausdruck «niedere Alkoxy-Gruppe» bedeutet eine einwertige Niederalkyl-O-Gruppe, bei der die oben definierte niedere Alkyl-Gruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Somit handelt es sich um geradkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck «Acyl» bedeutet im Sinne der Beschreibung eine Acyl-Gruppemit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Pro-pionyl, Buturyl, Benzoyl, Naphthoyl, Bentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furuyl, Thenoyl oder dgl. Der Ausdruck « Acyloxy» bedeutet im Sinne der Beschreibung eine einwertige Acyl-O-Gruppe, in der die Acyl-Gruppe die oben definierte Bedeutung hat und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Das heisst, es handelt sich um Acyloxy-Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Wenn der Ausdruck «Acyl» oder «Acyloxy» sich auf eine Gruppe mit einem heterocyclischen Ring, welcher N, O und/oder S in jeder beliebigen Anzahl in jeder beliebigen Position des Rings enthält, so werden die Heteroatome in die Anzahl der Kohlenstoffatome eingerechnet.

In den allgemeinen Formeln bedeutet R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schützende Gruppe. Als solche carboxyl-schützende Gruppe kommen in Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, welche leicht im lebenden

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30

35

40

50

55

Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behndlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z.B. organische Silyl-Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dgl.

Beispiele geeigneter carboxyl-schützender Gruppen sind

(a) Alkyl-Gruppen,

(b) substituierte niedere Alkyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Car-boalkoxy, Acyl, Niederalkoxy, Oxo, Cyano, Niederalkyl-thio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxy-carbonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-Niederalkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidinyl, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, Niederalkyl-amino, Di-Niederalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Di-Niederalkylaminocarbonyl oder Niederalkylanilino oder durch Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxycarbonyl-amino, Niederalkoxycarbonyloxy Niederalkoxy substituierte Niederalkylanilino bedeutet;

(c) Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch niedere Alkyl-Gruppen substituierte C3-7-Cycloalkyl-Gruppen oder [2,2-Di(Niederalkyl)-l,3-dioxolan-4-yl]-methly-Gruppen;

(d) Alkenyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(e) Alkinyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;

(f) Phenyl-Gruppen, substituierte Phenyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist; oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel wobei X eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet:

-CH=CH-0-, -CH=CH-S-, -ch2ch2s-, -CH=N-65 CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel

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wobei Y eine nieder-Alkylen-Gruppe wie -(CH2)3- und -(CH2)4- bedeutet oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen;

(g) Aralkyl-Gruppen, z.B. die Benzyl-Gruppe oder substituierte Benzyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten ausgewählt ist;

(h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl) und N-(Methyl-pyridyl) oder substituierte heterocyclische Gruppen, z.B. der oben genannten Art, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;

(i) alicyclische Indanol- oder Phthalidyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor oder Brom oder Fluor in Frage kommt; alicyclische Tetrahydronaphthyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommt, oder Trityl-Gruppen, Cholesteryl-Gruppen oder die Bicyclo[4,4,0]-Decyl-Gruppe.

Die aufgezählten carboxyl-schützenden Gruppen sind typische Beispiele der verwendbaren Gruppen. Allgemein kann man alle Gruppen verwenden, welche in den US-Patentschriften 3 499 909; 3 573 296; 3 641 018 und in den DT-OSS 2 301 014; 2 253 287 und 2 337 105 beschrieben sind.

R2 bedeutet in den allgemeinen Formeln eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxygruppe oder eine mit einem substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring verknüpfte Thiogruppe. Solche Beispiele der Gruppe R2 sind heterocyclische Thio-Gruppen mit O, S und N alleine oder in jeder beliebigen Kombination in jeder beliebigen Position, wie Oxazolylthio, Thiazolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolyl-thio, Imidazolylthio, Pyrazolylthio, Pyridylthio, Pyrazinyl-thio, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Chinolylthio, Isochi-nolylthio, Chinazolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxa-diazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benz-thiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-1-oxid-2-yl-thio oder dgl.

Ferner können die genannten heterocyclischen Gruppen R2 substituiert sein durch ein Halogenatom oder Niederalkyl, Phenyl, c2-s-Alkenyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkyl-thio, Nitro, Cyano, Niederalkylamino, Di-Niederalkyl-amino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-Niederalkyl, Car-boxyl, Carbamoyl, Amino-Niederalkyl, N-Niederalkyl-amino-Niederalkyl, N,N-Di-Niederalkylamino-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkyl, Hydroxyimino-Niederalkyl, Nieder-alkoxy-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Sulfo-Nieder-alkyl, Sulfo, Sulfamoyl-Niederalkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-Niederalkyl, Carbamoyl-c2-s-Alkenyl, N-Hydroxycarba-moyl-Niederalkyl oder dgl.

A bedeutet in den allgemeinen Formeln ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele solcher Alkylgruppen sind bereits oben angegeben worden. Beispiele der Substituenten im Falle der substituierten Alkyl-Gruppen sind Halogenatome, niedere Alkoxy-Gruppen, die Cyano-Gruppe, die Nitro-Gruppe, Carboxyl-Gruppe, Niederalkoxy-carbonyl-Gruppen, die Hydroxyl-Gruppe, Niederalkylthio-Gruppe, Acyl-Gruppe, N,N-Di-substituierte Amino-Gruppen oder dgl.

Die 2-(substituierte)-Aminothiazolyl-Gruppe für B existiert in tautomeren Formen, welche gemäss folgender Formel im Gleichgewicht steht:

n ^ 3l_

«

r nh r n wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine bekannte amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoff oder eine auf dem Gebiet der Penicilline oder Cephalosporine bekannte imin-schützende Gruppe bedeuten.

Die Schutz-Gruppen der oben genannten geschützten Amino-Gruppen oder geschützten Imino-Gruppen umfassen alle auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte Schutzgruppen, z.B. leicht entfernbare Gruppen, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Ben-zyloxycarbonyl, p-ToluolsuIfonyl, p-Nitrobenzyloxycar-bonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycar-bonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphe-nylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1 -oxid-2-ylmethoxycar-bonyl, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbonyl, 1,1 -Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 1-Cyclo-propyläthoxycarbonyl, Phtha-loyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycar-bonyl und dgl.; sowie andere leicht entfernbare Amino-Schutzgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitro-phenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzy-liden, 2-Hydroxy-l-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyri-dylmethylen, l-Methoxycarbonyl-2-propyliden, 1-Äthoxy-carbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, l-Acetyl-2-propyliden, l-Benzoyl-2-propyliden, l-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, l-[N-(4-Methoxy-phenyl) carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclo-hexyliden, 2-Äthocycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclo-hexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden oder Di-Alkylsilyl oder Tri-Alkylsilyl oder dgl.

Als Salze der erfindungsgemässen Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) kommen Salze der Säure-Gruppe in Frage sowie Salze der basischen Gruppe. Beide Salz-Typen sind auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt. Unter diesen Salzen sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Salze der Säure-Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dgl.; mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium oder dgl.; mit Ammonium; mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin und Dicyclohexylamin.

Salze an der Basen-Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl.; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trichlor-essigsäure, Trifluoressigsäure oder dgl.; mit organischen Sul-fonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder dgl.

Von vorliegender Erfindung werden alle optischen Isomeren und Racemate umfasst sowie alle Kristallformen und Hydrate der Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie Salze derselben.

Die Verbindungen der allgmeinen Formel (I) oder die Salze derselben können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z.B. nach dem unten beschriebenen Verfahren.

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

4

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

5

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R6-m di)

COOR"1

wobei R6 ein Wasserstoffatom, eine organische Silyl-Gruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und wobei R' und R2 die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

0 0

Vf

A-H , ïT-C0Î1H-CH-C 00H

(in)

B

umgesetzt, wobei R3, n, A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-Gruppe dieser Verbindung (III).

Die durch R6 wiedergegebenen organischen Silyl-Gruppen und organischen phosphorhaltigen Gruppen umfassen Gruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicillin-Synthesen zum Schutz der Amino-Gruppen und Carboxyl-Gruppen verwendet werden, z.B.

(CH3>Si-, (CH3)2Si<,

(C2Hs)2P-; (C2H50)2P-,

0

P-,

0'

p-,

Diese Schutzgruppen können leicht durch Behandlung mit z.B. Wasser oder einem Alkohol entfernt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (III) werden leicht erhalten durch Umsetzung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall oder einer organischen Phase

H2N-CH-COOH

I

B

IV

wobei B die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-Gruppe der Verbindung der Formel (V)

0 0

\4

A-IT , ÏT-C00H

m

(H5),

wobei R3, n und A die oben angegebene Bedeutung haben, in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel.

Im folgenden soll das Herstellungsverfahren näher erläutert werden.

Die Verbindung (II) kann beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie in Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, 5 Dioxan, Acetonitril, Dimethylforamid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diiso-propyläther, Benzpl, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon, und zwar in einem dieser Lösungsmittel oder in einem Gemisch von zweien oder 10 mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert werden. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird sodann mit der Verbindung (III) oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (III) versetzt. Das Gemisch wird beispielsweise in Anwesenheit einer Base bei 15 —60 bis 80°C, vorzugsweise —40 bis 30°C zur Reaktion gebracht. Eine Reaktionszeit von 5 min bis 5 h reicht im allgemeinen aus.

Als Basen bei obiger Reaktion kommen anorganische Basen in Frage, z.B. Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbo-20 nate, Alkalicarbonate und Alkaliacetate; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin usw. und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diäthyl-amin usw. Eine Base muss nicht unbedingt vorhanden sein. 25 Wenn man die Verbindung (III) oder ein Salz derselben als Ausgangsmaterial einsetzt, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines dehydratisierenden Kondensationsmittels durchgeführt werden, z.B. von N,N'-Dicyclohexylcarbo-diimid, N-Cyclohexyl-N' -morpholinoäthylcarbodiimid, 30 N,N'-Diäthylcarbodiimid, N,N'-Carbonyl-bis(2-methylimi-dazol), Trialkylphosphite, Äthylpolyphosphat, Phosphor-oxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-l,3,2-dioxapho-spholan, Oxazolylchlorid, Dimethylchlorforminiumchlorid und Dimethyläthoxyforminiumchlorid.

35 Man kann eine herkömmliche Verfahrensweise anwenden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R' eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln will, in der R1 ein Wasserstoffatom ist, oder in ein Salz der letz-40 teren Verbindung oder wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 ein Wasserstoffatom ist, in ein Salz derselben umwandeln will oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I), in der R1 eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist oder wenn man ein Salz einer Verbin-45 dung der allgemeinen Formel (I) in die freie Säure umwandeln will.

Wenn man eine Verbindung umsetzen will, in der die Gruppe A, B oder R2 reaktiv ist, so kann man die reaktive Gruppe mit einer Schutzgruppe schützen, welche gewöhnlich 50 zum Schutz von Carboxyl-Gruppen, Amino-Gruppen oder Hydroxyl-Gruppen eingesetzt wird. Nach der Reaktion kann eine solche Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt werden, um die Gruppe A, B oder R2 wieder zu regenerieren. Die Herstellu.ngsbedingungen sind nicht auf die oben ange-55 gebenen Bedingungen beschränkt.

Sie können vielmehr je nach dem speziellen Typ der Reaktionskomponenten modifiziert werden.

Die Isolierung des Cephalosporins (I) oder des Salzes desselben vom Reakationsgemisch kann in üblicher Weise 60 erfolgen.

Unter den verschiedenen Cyclosporinen dieser Erfindung sind diejenigen bevorzugt, welche eine Acetoxy-, eine substituierte 5-(l,2,3,4-Tetrazolyl)-tio- oder 5-(l,3,4-Thiadia-zolyl)thiogruppe an der Stelle des Restes R2 der Formel (I) 65 tragen.

Die Cephalosporine dieser Erfindung finden Verwendung als Zwischenprodukte bei der Herstellung entsprechender 7a-Methocycephalosporine und zur Behandlung von

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Erkrankungen auf dem Gebiet der Humanmedizin und dem Gebiet der Tiermedizin. Die erfindungsgemässen Cephalosporine der allgemeinen Formel (I) werden bei Menschen und Tieren in Form der freien Säuren oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern verabreicht. Die

Verbindungen können in verschiedenen Applikationsformen hergestellt und verabreicht werden, welche auf dem Penicillin- und Cephalosporingebiet üblich sind.

In Tabelle 1 sind die antibakteriellen Aktivitäten der reprä-s sentativen Verbindungen dieser Erfindung angegeben.

CH3CH2-N

O. ,0

(D)

N-CONH-CH-CONH

y=x

H2N

J^yJ~CH2R'

COOH

Die Zahlen in Tabelle 1 geben die minimalen Hemmkonzentrationen (MIC, angegeben in mcg/ml) der jeweiligen Verbindung an. Diese wird bestimmt nach dem Verfahren in "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Band 16, 98-99 (1968)". Hierzu wird das Testbakterium in einer Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku Co.) kultiviert und mit der erhaltenen Kultur wird ein Heart-Infusionsagarmedium (Eiken Kagaku Co.) geimpft. Nach einer 20stündigen Inku-20 bation bei 37°C wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht, um die minimale Hemmkonzentration (MIC angegeben in mcg/ml) festzustellen. Die Impfrate beträgt 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml).

Tabelle 1

(mcg/ml)

R2

N N

II 11

- S—V N

N -OCOCH3 |

N N

-S-^LS ^—C.II3 T-1753

Bakterien

Cll3

CH2CONH2

Ser. marcescens

HD 620

0.2

^ 0.1

1.56

Pro mirabilis

T-lll

0.78

1.56

Alcaligeness

faecalis

B-l

50

25

50

Acinetobacter

calcoceticus

A-6

25

12.5

E. coli

TK-3

6.25

3.13

6.25

K. pneumoniae

Y-4

6.25

Pro. vulgaris

GN 76

3.13

1.56

3.13

Ps. aeruginosa

GN 3379

25

50

100

< 0.1 0.78

3.18

25 ^ 0.1 0.39 0.78 50

Bemerkung: T-1753 wurde nach dem Verfahren (3) der Hauptanmeldung hergestellt unter Verwendung einer Verbindung der Formel (I) als Zwischenprodukt.

T-1753: CII3C1I2-N

Ov O }~Ì (D)

N-CONII-CII-CONII

OCH

>=N

h2n

COOH

Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemässen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert. Prozent-Angaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.

Beispiel 1

(1) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,0 g a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(2-trichlor-

äthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-essigsäure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man bei —20°C 0,43 ml N-Methylmorpholin.

Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min eine Lösung von 0,41 ml Äthyl-65 chlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur auf —20 bis —25°C gehalten wird. Die Reaktion wird während 1,5 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise bei -15 bis

7

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-20°C über eine Zeitdauer von 15 min eine Lösung von 2,0 g stellt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Sole gewa-Diphenylmethyl-7-amino-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetra- sehen, über Magnesiumsulfonat getrocknet und unter ver-

zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in 30 ml wasser- mindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält freiem Methylenchlorid. Die Reaktion wird während 2 h bei 0,45 g Diphenylmethyl-7-[D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-—10 bis -15°C durchgeführt. Nach Erhöhung der Tempe- s äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-(l-ratur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur wird methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbo-dieses in 30 ml Wasser gegossen und der pH wird durch xylat in weisser kristalliner Form, Smp. 185-192°C(Zers.),

Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhy- Ausbeute: 67.5%.

drogencarbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 30 ml Wasser werden erneut hinzuge- io IR(KBr) cm1; vC = 0 1770,1700,1675 geben, worauf der pH durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,0 NMR (CDCb) 5-Werte: 1.11 (3H, t, -CH3), 3.20 - 3.99 (8H, eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit m, ^>CH2x4) 3.76 (3H, s, -CH3), 4.21 - 4.26 (2H, ABq, 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten wässrigen ^>CH2), 3.81 (1H, d, ^CH), 5.49 (1H, d, ^5CH), 5.73

Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und (lH,dd, ^CH), 6.37(1 H, s, ^CH), 6.85 (1H, s,

über Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich durch 15 -^CH), 7.29 (10H, s, -C6Hsx2), 8.07 (1H, bs, ^>NH), 9.70 Abdestillieren unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel ( 1 H, d ^=NH)

befreit. Man erhält 2,3 g eines weissen schaumigen Rückstandes. Durch Dünnschichtchromatographie (Entwickler: (2) Verwendet man 0,8 g der unteren Verbindung aus Bei-1:3-Gemisch von Benzol und Äthylacetat) wird festgestellt, spiel 1-(1) und verfährt wie in (1), erhält man 0,4 g Diphenyl-dass diese Substanz zwei Komponenten umfasst. Man unter- 20 methyl-7-[L-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-wirft sodann den weissen schaumigen Rückstand einer Säu- piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-lenchromatographie, wobei man als stationäre Phase Sili- tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carboxylat in weisser kri-cagel und als Elutioniermittel ein Gemisch von Benzol und stalliner Form, Smp. 175-180°C(Zers.), Ausbeute: 60.0%. Äthylacetat (3:2) verwendet. Man erhält 1,3 g eines weissen

Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 166-179°C (Zerset- 25 IR(KBr) cm-1; v C = O 1770,1700,1675 zung), welche der oberen Zone des Dünnschichtchromato- NMR (CDCb) S-Werte: 1.05 (3H, t, -CH3), 3.10-4.30 (10H, gramms entspricht, sowie 1,4 g eines weissen Pulvers mit m, ^CH2 x 5), 3.75 (3H, s, -CH3), 4.90 (1H, d, 9^CH),

einem Schmelzpunkt von 180-190°C (Zersetzung), welches 5.60 - 5.85 (2H,m, ^CHx2), 6.37 (1H, s, jï^CH), 6.79 der unteren Zone des Dünnschichtchromatogramms ent- (1H, s, ü^*CH), 7.30 (11H, m, -C6Hsx2, ^>NH), 8.10 (1H, spricht. 30 bs, >NH), 9.68 (1H, d, !>NH)

Bei der Verbindung der oberen Zone handelt es sich vermutlich um Diphenylmethyl-7-[D-a-(2-Trichloräthoxycarbo- (3) 0.2 g Diphenylmethyl-7-[D-a-(2-amino-4-thiazolyl)-a-(4-nylamino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincar- äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-(l -boxamido)-acetamido]-3-f5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio- methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbo-methyl]-A3-cephem-4-carboxylat. 35 xylat aus (1) werden in 2.0 ml Anisol gelöst. Unter Eisküh lung fügt man 2.0 ml Trifluoressigsäure hinzu und rührt bei IR (KBr) cm1: v C=0 1780,1710,1685 dieser Temperatur noch weitere 30 Min. Es wird von Unlös-

NMR (CDCb) 5-Werte: 1.12 (3H, t, -CH3), 2.90 - 3.87 (8H, m, lichem abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem ^=CH2 x 4), 3.47 (3H, s, ^>N-CH3), 4.12,4.20 (2H, ABq, Druck abdestilliert. Der Rückstand wird mit 5 ml Essigester ^CH2),4.24,4.90 (2H, ABq, ^5CH2), 5.04 (1H, d, 40 verrieben, wodurch man 0,17 g kristallines Trifluoressigsäu-

]^CH), 5.56 (1H, d, 3=5CH), 5.98 (1H, d, d, ^CH), resalz der 7-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-6.76 (1H, s, 9?CH), 6.89 (1H, s, BSCH), 7.26 (11H, m, dioxo-l-piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-(l-methyl--CôHî x 2, Z>NH), 8.62 (1H, bs, >NH), 9.70 (1H, d, l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure,

>NH) Smp. 185-195°C(Zers.) Ausbeute: 90.4%, erhält.

45

Bei der Verbindung der unteren Zone handelt es sich ver- IR (KBr) cm1; vC = O 1765,1700, 1670 mutlich um Diphenylmethyl-7-[L-cc-(2-trichloräthoxycarbo- NMR(DMSO-dó) 8-Werte: 1.08 (3H, t, -CH3), 3.21 - 4.07 nylamino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincar- (8H, m, ^chî x 4), 3.92 (3H, s, -ch3), 4.24,4.80 (2H, boxamido)-acetamido]-3-[5-(l-methyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio- ABq, ^üCHa), 5.00(1H, d, ^^CH), 5.48 (1H, d, ^^CH), methyl-A3-cephem-4-carboxylat. so 5.72 (1H, dd, ^CH), 6.75 (1H, bs, -COOH), 6.61 (1H, s,

^»CH),9.12(lH,d, ^>NH),9.61(lH,d, >^fH)

IR (KBr) cm1: v C = O 1780,1710,1685

NMR (CDCb) 8-Werte: 1.05 (3H, t, -CH3), 3.12-4.10 (8H, (4) Wird das Verfahren (3) an 0,2 g Diphenylmethyl-7-[L-m, ü^CH2 x 4), 3.81 (3H, s, -CH3), 4.16,4.23 (2H, ABq, a-(2-amino-4-thiazolyI)-a-(4-äthyI-2,3-dioxo-1 -piperazincar-^CHî), 4.84 (2H, bs, >CHa), 4.97 ( 1H, d, ^CH), 55 boxamido)acetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-5.67 (1H, d, d, 9^CH), 6.12 (1H, d, B3»CH), 6.75 (1H, s, methyl]-A3-cephem-4-carboxylat aus (2) wiederholt, so erhält

^?CH), 6.84 (1 H, s, 9^CH), 7.23 (10H, s, -CeHs x 2), 7.90 man 0.16 g Trifluoressigsäuresalz der 7-[L-a-(2-Amino-4-- 8.30 (2H, m, ^5NH x 2), 9.79 ( 1H, d, ^>NH) thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)ace t-

amido]-3-[5-(l -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-Beispiel2 60 cephem-4-carbonsäure, Smp. 183-189°C(Zers.).

(1) 0,8 g der in Beispiel 1-(1) erhaltenen oberen Verbindung werden in 15 ml 85%iger Ameisensäure gelöst.

Nachdem man unter Eiskühlung 0,4 g Zn-Pulver hinzugefügt IR (KBr) cm-1; v C = O 1765, 1700,1670 hat, rührt man noch 3 Stunden bei dieser Temperatur. Nach NMR(DMSO-d6) S-Werte: 1.11 (3H, t, -CH3), 3.30-4.10 Abfiltrieren des Ungelösten wird das Filtrat am Vakuum ein- 65 (8H, m, ^CHa x 4), 3.94 (3H, s, -CH3), 4.28,4.33 (2H, geengt. Zum erhaltenen Rückstand werden 10 ml Methy- ABq, Z>CH2), 5.08 (1H, d, ^CH), 5.48 (1H, d, SSsCH), lenchlorid, 5 ml Aceton und 10ml Wasser hinzugefügt und 5.65(lH,dd, 5&CH), 6.60 (1H, s, ^^CH), 6.80 (1H, bs, der pH mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung auf 7 einge- -COOH), 9.26(1 H,d, ^>NH), 9.64 (1H, d, ^>NH)

647524

(5) 0.15 g des in (3) erhaltenen Trifluoressigsäuresalzes von 7-[D-cc-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-(l-methyl-l, 2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure werden in 3 ml 50% wässrigem Aceton gelöst und mit 0.018 g (äquimo-lare Menge) Pyridin versetzt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird Wasser zugegeben und filtriert. Man erhält so kristallines 7-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido)acetamido]-3-[5-( 1 -methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

Auf ähnliche Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

7-[D-a-(2- Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piper-azincarboxamido)acetamido]-3-[5-(l-carbamoylmethyl-s 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure. 7-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piper-azincarboxamido)acetamido]-3-acetoxymethyl-A3-cephem-4-carbonsäure.

7-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piper-lo azincarboxamido)acetamido]-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadia-zolyl)thiomethyl]-A3-cephem-4-carbonsäure.

B

Claims

647524

2

PATENTANSPRÜCHE 1. Cephalosporine der folgenden allgemeinen Formel (I) oder Salze derselben

O 0

A-N N-CONH-CH-CONH 1—

^ B T1»

(R )n COOR1

ch2r

(I)

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schüt-zende Gruppe; R2 eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxy-gruppe oder eine mit einem substituierten oder unsubstitu-

ierten heterocyclischen Ring verknüpfte Thio-Gruppe; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe is und B eine Gruppe der Formel

N

4

R NI

UJ

oder deren Tautomeres

R

HN-

I

'tT

Jl bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem oder eine 2-(5-Methyl-l,3,4-thiadiazolyl)thio-Gruppe

Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte amin- bedeutet.

schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf 3. Cephalosporine nach Anspruch 2, wobei R4 und R5 ein dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte 25 Wasserstoffatom bedeuten.

imin-schützende Gruppe bedeuten. 4. Verfahren zur Herstellung eines Cephalosporins der fol-
2. Cephalosporine nach Anspruch 1, wobei R2 eine Acet- genden allgemeinen Formel (I)

oxygruppe, eine 5-(l-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe

A-N N-CONH-CH-CONH (R3)n

B

7=Q-ch2R;

o I 1

COOR

(I)

wobei R1 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte carboxyl-schüt-zende Gruppe; R2 eine Acetoxygruppe, eine Carbamoyloxy-gruppe oder eine mit einem heterocyclischen Ring verknüpfte Thiogruppe; R3 eine niedere Alkylgruppe; n 0,1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe und B eine Gruppe der Formel

40

4

R WH

N

jcpi

H iy-

der allgemeinen Formel (III) G G

y~^\

A-N N-CONH-CH-COOH

T i

(HI)

oder deren Tautomeres

3

45

(R3)

n

R5N

bedeutet, wobei R4 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte amin-schützende Gruppe und R5 ein Wasserstoffatom oder eine auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannte imin-schützende Gruppe bedeutet oder eines Salzes desselben, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)

worin R3, n, A und B die obige Bedeutung haben oder ein reaktionfähiges Derivat in der Carboxylgruppe dieser Verso bindung, zur Reaktion gebracht wird.

R6-NH-T—f S"ì

0J"N Jv

COOR3

ch2R'

(II)

worin R6 ein Wassserstoffatom, eine organische Silylgruppe oder eine organischen Phosphor enthaltende Gruppe ist; und R1 und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung