DE2831568A1 - Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Neue 7 alpha -methoxycephalosporine und verfahren zur herstellung derselben

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DE2831568A1
DE2831568A1 DE19782831568 DE2831568A DE2831568A1 DE 2831568 A1 DE2831568 A1 DE 2831568A1 DE 19782831568 DE19782831568 DE 19782831568 DE 2831568 A DE2831568 A DE 2831568A DE 2831568 A1 DE2831568 A1 DE 2831568A1
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Description

A-2543 v31 65-03
TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Tokyo , Japan
tfeue Ta-Methoxycephalosporlne und Ver rahren zur Herstellung
derselben
809888/0789
Die Erfindung betrifft neue 7a-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien, insbesondere haben diese Verbindungen eine ausgezeichnete antibakterielle Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae und Proteus species, welche sich als Ursachen für klinisch äußerst ernste Infektionserkrankungen herausgestellt haben. Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den fJ-Lactamasen von Bakterien stabil. Sie sind daher äußerst brauchbar zur Behandlung verschiedenster Infektionskrankheiten.
Herkömmliche 7a-Methoxycephalosporine haben bekanntlich eine antibakterielle Wirksamkeit gegen Gram-positive Bakterien. Sie zeigen jedoch keine Wirksamkeit gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsielle pneumoniae und.Proteus species, d. h. bei klinisch ernsthaften Infektionserkrankungen. Darüber hinaus haben die bekannten 7ct-Methoxycephalosporine keine Resistenz gegenüber ß-Lactamasen.
Die Erfinder haben umfangreiche Untersuchungen an 7a-Methoxycephalosporinen durchgeführt mit dem Ziel, Vertreter dieser Körperklasse zu finden, welche die oben genannten Nachteile nicht aufweisen. Es wurde festgestellt, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen der Cephem-Ring eine mit einer organischen Gruppe substituierte Oxymethyl- oder Thiomethyl-Gruppe in 3-Position trägt und eine Methoxy-Gruppe in 7a-Position und in denen die Amino-Gruppe in 7ß-Position mit der Gruppe der folgenden Formel verknüpft ist
0 0
A-IT IT-COHH-OH-CO- \±J I
U B
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vobei R , η, Ά und B die unten angegebene Bedeutung haben, sowie Salze dieser Verbindungen, die oben genannten Nachteile nicht aufweisen.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine zu schaffen, welche in ihrem Molekül eine 2,3-Dioxo-i-piperazincarbonylamido-Gruppe und eine Gruppe B tragen. Es ist ferner Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine mit einem breiten antibakteriellen Spektrum zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine mit einer hohen Resistenz gegenüb3r ß-Lactamasen von Bakterien zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, neue 7a-Methoxycephalosporine mit einer ausgezeichneten antibakteriellen Aktivität gegenüber klinisch isolierten Bakterien zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung der neuen "a-Methoxycephalosporinte zu schaffen. Ferner ist es Aufgabe aer Erfindung, pharmazeutische Mittel zu schaffen, welche die neuen 7a-Methoxycephalosporine oder die Salze derselben als Wirkstoffe enthalten.
Erfindungsgemäß wercen 7a-Methoxycephalosporine der folgenden illgemeinen Formel c-eschaffen:
0 0
OCE,
: j
α-it , Ε-σοιίΗ-σΞ-αοιίΗ-,—^S (ι)
\ / j I J ο
O I
wobei R ein Wasserstoffatom oder eine carboxy1-schützende
2
Gruppe; R eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R eine niedere Alkylgruppe; η o, 1 oder 2; A ein Viasserstoff atom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeuten, oder Salze derselben.
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Der Ausdruck "Alkyl1' bedeutet eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen, z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Dodecyl oder dgl. Der Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine einwertige -O-Alkyl-Gruppe in der die Alkylgruppe die oben angegebene Bedeutung hat. Somit handelt es sich um geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 14 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "niedere Alkyl-Gruppe" bedeutet eine geradkettige Alkyl-Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, oder Pentyl. Der Ausdruck "niedere Alkoxy-Gruppe' bedeutet eine einwertige Niederalkyl-O-Gruppe, bei der die oben definierte niedere Alkyl-Gruppe über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Somit handelt es sich um geradkettige Alkoxy-Gruppen mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Acyl" bedeutet im Sinne der Beschreibung eine Acyl-Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie Acetyl, Propionyl, Buturyl, Benzoyl, Naphthoyl, Bentancarbonyl, Cyclohexancarbonyl, Furuyl, Thenoyl oder dgl. Der Ausdruck "Acyloxy" bedeutet im Sinne der Beschreibung eine einwertige Acyl-0-Gruppe, in der die Acyl-Gruppe die oben definierte Bedeutung hat und die über ein Sauerstoffatom gebunden ist. Das heißt, es handelt sich um Acyloxy-Gruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. Wenn der Ausdruck "Acyl" oder "Acyloxy" sich auf eine Gruppe mit einem heterocyclischen Ring, welcher N, 0 und/oder S in jeder beliebigen Anzahl in jeder beliebigen Position des Rings enthält, so werden die Heteroatome in die Anzahl der Kohlenstoffatome eingerechnet.
In den allgemeinen Formeln bedeutet R ein Wasserstoffatom oder eine carboxyl-schützende Gruppe. Als carboxyl-schützende Gruppen kommen in Sinne der Erfindung solche in Frage, welche auch bisher schon auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine eingesetzt wurden, insbesondere esterbildende Gruppen, welche durch katalytische Reduktion, chemische Reduktion oder andere Behandlungen unter milden Bedingungen entfernt werden können; esterbildende Gruppen, welche leicht im leben-
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den Körper entfernt werden können; andere bekannte esterbildende Gruppen, welche leicht durch Behandlung mit Wasser oder einem Alkohol entfernt werden können, z. B. organische Silyl-Gruppen, organische phosphorhaltige Gruppen, organische zinnhaltige Gruppen oder dgl.
Beispiele geeigneter carboxyl-schützender Gruppen sind
(a) Alkyl-Gruppen,
(b) substituierte niedere Alkyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten Chlor, Brom, Fluor, Nitro, Carboalkoxy, Acyl, Niederalkoxy, Oxo, Cyano, Niederalkylthio, Niederalkylsulfinyl, Niederalkylsulfonyl, Niederalkoxycarbonyl, 1-Indanyl, 2-Indanyl, Furyl, Pyridyl, 4-Imidazolyl, Phthalimido, Acetidino, Aziridino, Pyrrolidinyl, Piperidino, Morpholino, Thiomorpholino, N-Niederalkylpiperazino, 2,5-Dimethylpyrrolidinyl, 1,4,5,6-Tetrahydropyrimidiny1, 4-Methylpiperidino, 2,6-Dimethylpiperidino, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Acyloxy, Acylamino, Di-Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkoxycarbonylamino, Niederalkoxycarbonyloxy oder Niederalkylanilino oder durch Chlor, Brom, Niederalkyl oder Niederalkoxy substituierte Niederalkylanilino bedeutet;
(c) Cycloalkyl-Gruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, durch niedere Alkyl-Gruppen substituierte C --Cycloalkyl-Gruppen oder [2,2-Di(Niederalkyl)-1,3-dioxolan-4-yl]-methyl-Gruppen;
(d) Alkenyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;
(e) Alkinyl-Gruppen mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen;
(f) Phenyl-Gruppen, substituierte Phenyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist; oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel
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wobei X eine Gruppe der folgenden Formeln bedeutet: -CH=CH-O-, -CH=CH-S-, -CH2CH2S-, -CH=N-CH=N-, -CH=CH-CH=CH-, -CO-CH=CH-CO- oder -CO-CO-CH=CH oder :. ibstituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen oder Aryl-Gruppen der folgenden Formel
wobei Y eine nieder-Alkylen-Gruppe wie - (CH2)-,- und -(CH2J4- bedeutet oder substituierte Derivate derselben, wobei die unter (b) angegebenen Substituenten in Frage kommen;
(g) Aralkyl-Gruppen, z. B. die Benzyl-Gruppe oder substituierte Benzyl-Gruppen, wobei mindestens einer der Substituenten aus der unter (b) angegebenen Gruppe von Substituenten ausgewählt ist;
(h) heterocyclische Gruppen, wie Furyl, Chinolyl, methylsubstituiertes Chinolyl, Phenazinyl, 1,3-Benzodioxolanyl, 3-(2-Methyl-4-pyrrolinyl), 3-(4-Pyrrolinyl) und N-(Methylpyridyl) oder substituierte heterocyclische Gruppen, z. B. der oben genannten Art, wobei mindestens einer der Substituenten aus den unter (b) angegebenen Substituenten ausgewählt ist;
(i) alicyclische Indanol- oder Phthalidyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor oder Brom oder Fluor in Frage kommt; alicyclische Tetrahydronaphthyl-Gruppen oder substituierte Derivate derselben, wobei als Substituent Methyl, Chlor, Brom oder Fluor in Frage kommt, oder Trityl-Gruppen, Cholesteryl-Gruppen oder die Bicyclo[4,4,01-Decyl-Gruppe.
Die aufgezählten carboxyl-schützenden Gruppen sind typische Beispiele der verwendbaren Gruppen. Allgemein kann man alle Gruppen verwenden, welche in den US-Patentschriften 499 909; 3 573 296; 3 641 018 und in den DT-OSS 2 3Ο1 Ο14;
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2 253 287 und 2 337 105 beschrieben sind.
R bedeutet in den allgemeinen Form. In eine anorganische Gruppe, welche über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom
2 angeknüpft ist. Beispiele der Gruppe R sind niedere Alkoxy-Gruppen; niedere Alkylthio-Gruppen; Acyloxy-Gruppen; Carbamoyloxy-Gruppen; heterocyclische Thio-Gruppen mit 0, S und N alleine oder in jeder beliebigen Kombination in jeder beliebigen Position, wie Oxazolylthio, Thiazolylthio, Isoxazolylthio, Isothiazolylthio, Imidazolylthio, Pyra^olylthio, Pyridylthio, Pyrazinylthio, Pyrimidinylthio, Pyridazinylthio, Chinolyi I hio, Isochinolylthio, Chinazolylthio, Indolylthio, Indazolylthio, Oxadiazolylthio, Thiadiazolylthio, Triazolylthio, Tetrazolylthio, Triazinylthio, Benzimidazolylthio, Benzoxazolylthio, Benzthiazolylthio, Triazolopyridylthio, Purinylthio, Pyridin-1-oxid-2-ylthio oder dgl.
2 Ferner können die genannten Gruppen R substituiert sein durch ein Halogenatom oder Niederalkyl, Phenyl, C2_,--Alkenyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, Niederalkylthio, Nitro, Cyano, Niederalkylamino, Di-Niederalkylamino, Acylamino, Acyl, Acyloxy, Acyl-Niederalkyl, Carboxyl, Carbamoyl, Amino-Niederalkyl, N-Niederalkylaüiino-Niederalkyl, Ν,Ν-Di-Niederalkylamino-Niederalkyl, Hydroxy-Niederalkyl, H^droxyimino-Niederalkyl, Niederalkoxy-Niederalkyl, Carboxy-Niederalkyl, Sulfo-Niederalkyl, SuIfο, SuIfamoyl-Niederalkyl, Sulfamoyl, Carbamoyl-Niederalkyl, Carbamoyl-C2_[--Alkenyl, N-Hydroxycarbamoyl-Niederalkyl oder dgl.
A bedeutet in den allgemeinen Formeln ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkylgruppe. Beispiele solcher Alkylgruppen sind bereits oben angegeben worden. Beispiele der Substituenten im Falle der substituierten Alkyl-Gruppen sind Halogenatome, niedere Alkoxy-Gruppen, die Cyano-Gruppe, die Nitro-Gruppe, Carboxy1-Gruppe, Niederalkoxy-carbonyl-Gruppen, die Hydroxyl-Gruppe, Niederalkylthio-Gruppe, Acy1-Gruppe, N,N-Di-substituierte Amino-Gruppen oder dgl.
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B bedeutet in den allgemeinen Formeln eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppe. Beispiele derartiger Alkyl-Gruppen sind bereits bei der allgemein Definition von "Alkyl" oben gegeben worden. Beispiele der Cycloalkyl-Gruppen sind Cyclopentyl, Cyclohexyl oder dgl. Als Cycloalkenyl-Gruppen kommen z. B. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl oder dgl. in Frage. Als Cycloalkadienyl-Gruppen kommen Cyclopentadienyl-Gruppen, Cyclohexadienyl-Gruppen oder dgl. in Frage. Als heterocyclische Gruppen kommen solche mit S, 0 und N allein oder in jeder beliebigen Kombination in jeder beliebigen Position in Frage, wie Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Chinazolyl, Indolyl, Indazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl und dgl.
Jede der Gruppen, welche durch B symbolisiert sind, umfaßt Positionsisomere (z. B. im Falle der Thienyl-Gruppe 2-Thienyl oder 3-Thienyl). Die mit B bezeichneten Gruppen können Substituenten aufweisen, ζ. Β. Halogenatome, niedere Alkyl-Gruppen, niedere Alkoxy-Gruppen, Hydroxy1-Gruppen, Acyl-Gruppen, Acyloxy-Gruppen, Mercapto-Gruppen, niedere Alkylthio-Gruppen, Nitro-Gruppen, Amino-Gruppen, geschützte Amino-Gruppen, Imino-Gruppen, geschützte Imino-Gruppen, Carboxyl-Gruppen oder dgl.
Die Schutz-Gruppen der oben genannten geschützten Amino-Gruppen oder geschützten Imino-Gruppen umfassen alle jene Gruppen, welche gewöhnlich als Amino-Schutzgruppen verwendet werden, z. B. leicht entfernbare Gruppen, wie Trichloräthoxycarbonyl, Tribromäthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Toluolsulfonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, o-Brombenzyloxycarbonyl, o-Nitrophenylsulfenyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Formyl, tert.-Butoxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-(Phenylazo)-benzyloxycarbonyl, 4-(4-Methoxyphenylazo)-benzyloxycarbonyl, Pyridin-1-oxid-2-yl-
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methoxycarbony1, 2-Pyridylmethoxycarbonyl, 2-Furyloxycarbonyl, Diphenylmethoxycarbony1, 1,1-Dimethylpropoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, i-Cyclo-propyläthoxycarbonyl, Phthaloyl, Succinyl, 1-Adamantyloxycarbonyl, 8-Chinolyloxycarbonyl und dgl.; sowie andere leicht entfernbare Amino-Schutzgruppen, wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, 2,4-Dinitrophenylthio, 2-Hydroxybenzyliden, 2-Hydroxy-5-chlorbenzyliden, 2-Hydroxy-1-naphthylmethylen, 3-Hydroxy-4-pyridylmethylen, 1-Methoxycarbony 1-2-propyliden, i-Jithoxycarbonyl-2-propyliden, 3-Äthoxycarbonyl-2-butyliden, 1-Acetyl-2-propyliden, 1-Benzoyl-2-propyliden, 1-[N-(2-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 1-[N-(4-Methoxyphenyl)carbamoyl]-2-propyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclohexyliden, 2-Äthoxycarbonylcyclopentyliden, 2-Acetylcyclohexyliden, 3,3-Dimethyl-5-oxocyclohexyliden oder Di-Alkylsilyl oder Tri-Alkylsilyl oder dgl.
Wenn eine der mit B bezeichneten Gruppen Tautomerie zeigt, so werden die Tautomeren umfißt. Zum Beispiel existiert die 2-(substituierte)-Aminothiazolyl-Gruppe in tautomeren Formen, welche gemäß folgender Formel im Gleichgewicht stehen:
4
wobei R eine Amino-Gruppe oder eine geschützte Amino-Gruppe bedeutet und wobei R eine Imino-Gruppe oder eine geschützte Imino-Gruppe bedeutet.
Als Salze der erfindungsgemäßen 7a-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) kommen Salze der Säure-Gruppe in Frage, sowie Salze der basischen Gruppe. Beide Salz-Typen sind auf dem Gebiet der Penicilline und der Cephalosporine bekannt. Unter diesen Salzen sind pharmazeutisch verträgliche Salze bevorzugt. Salze der Säure-Gruppe umfassen Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium oder dgl.; mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium oder dgl.; mit Ammonium; mit stick-
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stoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, N,N-Dibenzyläthylendiamin, Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Diäthylamin und Dicyclohexylamin.
Salze an der Basen-Gruppe umfassen Salze mit Mineralsäuran, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder dgl.; mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Ameisensäure, Trxchloressigsaure, Trifluoressigsäure oder dgl.; mit organischen Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure oder dgl.
Von vorliegender Erfindung werden all ο optisch· α Isomeren und Racemate umfaßt, sowie alle Kristallformen und Hydrate der 7ct-Methoxycephalosporine der allgemeinen Formel (I) sowie Salze derselben.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder die Salze derselben können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, z. B. nach den unten beschriebenen Verfahren.
Herstellungsverfahren (1):
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (II)
OCH3
R6-I]H-CK-G01]H—j f S^ (II)
i
B
wobei R ein Wasserstoffatom, eine organische Silyl-Gruppe oder eine organische phosphorhaltige Gruppe bedeutet und
1 ?
wobei R , R" und B die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einem reaktiven Derivat der Carboxyl-Gruppe einer Verbindung der allgemeinen Formel (III) umgesetzt:
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ο ο
Vf
A-U , H-COOE
)η
wobei R , η und A die oben angegebene Bedeutung haben,
Herstellungsverfahren (2):
Eine Verbindung der allgemeinen Formel (IV)
COOR1
wobei R , R und R die oben angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) 0 0
A-IT . E-COi]H-CH-COOH (Y)
H7
umgesetzt, wobei R , η, A und B die oben angegebene Bedeutung haben oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxy1-Gruppe dieser Verbindung (V).
Herstellungsverfahren (3):
Ein Cephalosporin der allgemeinen Formel (VI)
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ο ο
Α-Π ι IT-COl]H-CH-COl]H
(R3) * ' 1
κ Jn O COQBT
12 3
wobei R , R , R , η, A und B die oben angegebenen Bedeutung haben, wird in Anwesenheit von Methanol mit einem Alkalimetall-Methylat der allgemeinen Formel (VII)
M1+-OCH3 (VII)
umgesetzt, wobei M ein Alkalimetall bedeutet und dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt.
Herstellungsverfahren (4):
Ein 7a-MtiLhoxycephalosporin der allgemeinen Formel (VIII) 0 0
A-iT , ir-coiH-cH-coiiH
ι
wobei R eine leicht durch ein nukleophiles Reagens austausch-
1 3
bare Gruppe; und wobei R , R , n, A und B die unten angegebene Bedeutung haben, wird mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt:
R2 M2 (IX)
2
wobei M ein Wasserstoffatom, ein Alkalimetall oder ein Erd-
2
alkalimetall bedeutet und wobei R die oben angegebene Bedeutung
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Die durch R wiedergegebenen organischen Silyl-Gruppen und organischen phosphorhaltigen Gruppen umfassen Gruppen, welche herkömmlicherweise auf dem Gebiet der Penicillin-Synthesen und der Cephalosporin-Synthesen zum Schutz der Amino-Gruppen und Carboxy1-Gruppen verwendet werden, z. B.
-, (CD3)2Si<, |3 / (^
Diese Schutzgruppen können leicht durch Behandlung mit z. B. Wasser oder einem Alkohol entfernt werden.
Die Gruppen R , welche leicht durch ein nukleophiles Reagens ersetzt werden können, umfassen Halogenatome, wie Chlor, Brom oder dgl.; niedere Alkanoyloxy-Gruppen, wie Formyloxy, Acetoxy, Propionyloxy, Butyryloxy, Pivaloyloxy und dgl.; Arylcarbonyloxy-Gruppen, wie Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dgl.; Arylthiocarbonyloxy-Gruppen, wie Thiobenzoyloxy, Thionaphthoyloxy usw.; Arylcarbonylthio-Gruppen, wie Benzoylthio, Naphthoylthio, usw.; Arylthiocarbonylthio-Gruppen, wie Thiobenzoylthio, Thionaphthoylthio usw.; die Carbamoyloxy-Gruppe; die Thiocarbamoyloxy-Gruppe; dxe Pyridin-N-oxid-2-yl-Gruppe; und die
7 Pyridazin-N-oxid-6-yl-Gruppe. Diese Gruppen R können ferner Substituenten tragen, z. B. Halogenatome, Nitrogruppen, niedere Alkyl-Gruppen, niedere Alkoxy-Gruppen, niedere Alkylthio-Gruppen, Acy1-Gruppen, und dgl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (V) werden leicht erhalten durch Umsetzung eines Salzes einer Verbindung der allgemeinen Formel (X) mit einem Alkalimetall, einem Erdalkalimetall oder einer organischen Phase
H0N-CH-COOH (X)
λ I
B
wobei B die oben angegebene Bedeutung hat mit einem reaktiven
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Derivat der Carboxyl-Gruppe der Verbindung der Formel (III) in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels in einem inerten Lösungsmittel.
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (II) und (IV) können in bekannter Weise synthetisiert werden, z. B. gemäß Journal of Synthetic Organic Chemistry, Japan, Band 35, 568-574 (1977).
Im folgenden sollen die Herstellungsverfahren (1), (2), (3) und (4) näher erläutert werden.
Die Verfahren (1) und (2) können unter im wesentlichen gleichen Bedingungen durchgeführt werden. Die Verbindung (II) oder (IV) wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in Wasser, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Dimethylforauiid, Dimethylacetamid, Methanol, Äthanol, Methoxyäthanol, Diäthyläther, Diisopropyläther, Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Chloroform, Äthylacetat oder Methylisobutylketon, und zwar in einem dieser Lösungsmittel oder in einem Gemisch von zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Die erhaltene Lösung oder Suspension wird sodann mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (III) oder mit der Verbindung (V) oder mit einem reaktiven Derivat der Carboxylgruppe der Verbindung (V) versetzt, das Gemisch wird in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base bei -60 bis 80 0C und vorzugsweise -40 bis 30 C zur Reaktion gebracht. Eine Reaktionszeit von 5 min bis 5 h reicht im allgemeinen aus.
Als Basen bei obiger Reaktion kommen anorganische Basen in Frage, z. B. Alkalihydroxide, Alkalihydrogencarbonate, Alkalicarbonate und Alkaliacetate; tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-MethyImorpholin, Lutidin, Collidin usw. und sekundäre Amine, wie Dicyclohexylamin, Diäthylamin usw.
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2S31568
Wenn man die Verbindung (V) oder ein Salz derselben bei dem Verfahren (2) als Ausgangsmaterial einsetzt, so kann die Reaktion in Anwesenheit eines dehydratisierenden Kondensationsmittels durchgeführt werden, z. B. von Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N1-morpholinoäthylcarbodiimid, N,N'-Diäthylcarbodiimid, Ν,Ν'-Carbonyl-bis(2-methylimidazol), Trialkylphosphite, Äthylpolyphosphat, Phosphoroxychlorid, Phosphortrichlorid, 2-Chlor-1,3,2-dioxaphospholan, Oxazolylchlorid, Dimethylchlorforminiumchlorid und Dimethyläthoxyforminiumchlorid.
Das Verfahren (3) wird auf folgende Weise durchgeführt: Ein Cephalosporin der Formel (IV), welches in bekannter Weise erhalten wurde [jap. Patentanmeldung Kokai (offengelegt) 70 788/76 und 113 890/76] wird in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Tetrahydrofuran, Dioxan, Äthylenglycoldimethyläther, Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Acetonitril, Methanol oder dgl. oder in einem Gemisch von zweien oder mehreren dieser Lösungsmittel aufgelöst oder suspendiert. Zu der erhaltenen Lösung oder Suspension gibt man ein Alkalimetallmethylat (VIT) zusammen mit Methanol. Das erhaltene Gemisch wird zur Reaktion gebracht und das Reaktionsgemisch wird dann mit einem Halogenierungsmittel umgesetzt. Bei dieser Reaktion verwendet man Methanol im Überschuß und die Menge des Alkalimetallmethylats (VII) beträgt vorzugsweise 2 bis 6 Äquivalente pro Äquivalent des verwendeten Cephalosporins (VI). Der Ausdruck "im Überschuß" bedeutet eine Menge von mehr als einem Äquivalent pro Äquivalent des Cephalosporins (VI). Alle Reaktionen werden bei -120 bis -10 0C und vorzugsweise -100 °C bis -50 °C durchgeführt. Eine Reaktionszeit von 5 bis 30 min reicht aus. Die Reaktion wird durch Ansäuern des Reaktionssystems abgebrochen.
Das bei diesem Verfahren eingesetzte Halogenierungsmittel ist allgemein als Quelle für positive Halogenatome, z. B. Cl , Br oder J bekannt. Beispiele solcher Halogenierungsmittel sind Halogen, wie Chlor, Brom usw.; N-Halogenimide, wie N-Chlorsuccinimid, N-Bromsuccinimid und dgl.; N-Halogenamide,
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N-Chloracetamid, N-Bromacetamid, usw.; N-rialogensulfonamide, wie N-Chlorbenzolsulfonamid, N-Chlor-p-toluolsulfonamid usw.; 1-Halogenbenzotriazole; 1-Halogentriazine; organische Hypohalogenite, wie tert.-Butylhypochlorit, tert.-Butylhypojodib usw.; Halogenhydantoine, wie N,N-Dibromhydantoin, usw. Unter diesen Halogenierungsmitteln ist tert.-Butylhypochlorit bevorzugt. Das Halogenierungsmittel wird in einer Menge eingesetzt, welche ausreicht, eine zur Menge des Cephalosporins der allgemeinen Formel (VI) äquivalente Menge positives Halogen abzugeben.
Geeignete Säuren für das Abbrechender Reaktion sind solche, welche bei Zusatz zum kalten Reaktionsgemisch nicht zu einer Verfestigung des Reaktionsgemischs oder zum Gefrieren des Reaktionsgemisches zu einer schweren viskosen Masse führen. Beispiele geeigneter Säuren sind 98%-ige Ameisensäure, Eisessig, Trichloressigsäure und Methansulfonsäure. Nach dem Abbrechen der Reaktion wird das überschüssige Halogenierungsmittel durch Behandlung mit einem Reduktionsmittel, z. B. Trialkylphosphit, Natriumthiosulfat oder dgl. entfernt.
Wenn man bei Durchführung des Herstellungsverfahrens (4) eine Verbindung der Formel (VIII) einsetzt, außer einer solchen Verbindung, bei der die Gruppe R eine heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppe mit einer Thio-Gruppe an dem der N-Oxid-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so wird diese Verbindung mit einer Verbindung der Formel (IX) in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Wasser, Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, Butanol, Aceton, Methyläthylketon," Methylisobutylketon, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Äthylacetat, 2-Methoxyäthanol, Dimethoxyäthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylacetamid, Dichloräthan, Chloroform, Dichlormethan oder dgl. alleine oder in einem Gemisch von zwei oder mehreren dieser Lösungsmittel umgesetzt. Die obige Reaktion wird vorzugsweise in einem stark polaren Lösungsmittel, wie Wasser, durchgeführt. Es ist vorteilhaft, den pH des Reaktionslösungsmittels bei 2 bis 10 und vorzugsweise 4 bis 8 zu halten. Die Reaktion wird nach Zusatz eines Puffers, wie
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Natriumphosphat zur Einstellung des gewünschten pH-Wertes durchgeführt. Obgleich die Reaktionsbedingungen nicht kritisch sind, sollte die Reaktion allgemein bei 0 bis 100 C während mehrerer Stunden bis mehrerer 10 Stunden durchgeführt werden.
Wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) einsetzt, bei der die Gruppe R eine heterocyclische aromatische Amin-N-oxid-thio-Gruppe mit einer Thio-Gruppe an dem der N-Oxid-Gruppe benachbarten Kohlenstoffatom ist, so werden die Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) und eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) miteinander in dem angegebenen inerten Lösungsmittel in Anwesenheit einer zweiwertigen Kupferverbindung umgesetzt. Das Verfahren ist besonders brauchbar, wenn es sich bei der Verbindung der allgemeinen Formel (IX) um einen Alkohol, wie Methylalkohol, Äthylalkohol, Propylalkohol, Isopropylalkohol, N-Butylalkohol, Benzylalkohol, Äthylenglycol oder dgl. handelt. In diesem Falle schreitet die Reaktion bei Verwendung eines als Lösungsmittel dienenden Überschusses des Alkoholes glatt voran. Als zweiwertige Kupferverbindungen kommen bei diesem Verfahren organische oder anorganische zweiwertige Kupferverbindungen in Frage, z.B. Kupfer-II-chlorid, Kupfer-II-bromid, Kupfer-II-fluorid, Kupfer-II-nitrat, Kupfer-II-sulfat, Kupfer-II-borat, Kupfer-II-phosphat, Kupfer-II-cyanid, Kupfer-II-formiat, Kupfer-II-acetat, Kupfer-II-propionat, Kupfer-II-citrat, Kupfer-II-tartrat, Kupfer-II-benzoat und Kupfer-II-salicylat. Die Menge der eingesetzten zweiwertigen Kupferverbindung liegt vorzugsweise bei 0,5 Molen oder darüber pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII). Die Reaktionsbedingungen hängen ab vom Typ der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII), vom Typ der zweiwertigen Kupferverbindung und vom Typ der Verbindung der allgemeinen Formel (IX). Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei 0 bis 100 0C während mehrerer Minuten bis mehrerer Tage durchgeführt.
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Man kann eine herkömmliche Verfahrensweise anwenden, wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist, in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) umwandeln will, in der R ein Wasserstoffatom ist oder in ein Salz der letzteren Verbindung oder wenn man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R ein Wasserstoffatom ist, in ein Salz derselben umwandeln will oder in eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) in der R eine die Carboxyl-Gruppe schützende Gruppe ist oder wenn man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) in die freie Säure umwandeln will.
Wenn man eine Verbindung umsetzen will, in der die Gruppe
2
A, B oder R reaktiv ist, so kann man die reaktive Gruppe mit einer Schutzgruppe schützen, welche gewöhnlich zum Schutz von Carboxyl-Gruppen, Amino-Gruppen oder Hydroxyl-Gruppen eingesetzt wird. Nach der Reaktion kann eine solche Schutzgruppe in herkömmlicher Weise entfernt werden, um die Gruppe A, B oder
2
R wieder zu regenerieren. Die Herstellungsbedindungen sind nicht auf die oben angegebenen Bedingungen beschränkt. Sie können vielmehr je nach dem speziellen Typ der Reaktionskomponenten modifiziert werden.
Die Isolierung des 7a-Methoxycephalosporins (I) oder des Salzes desselben vom Reaktionsgemisch kann in üblicher Weise erfolgen. Das Verfahren zur Herstellung des 7a-Methoxycephalosporins der Formel (I) und des Salzes desselben ist nicht auf die oben beschriebenen Herstellungsverfahren beschränkt. Man kann diese Verbindungen nach allen anderen üblichen Verfahren herstellen.
Die 7a-Methoxycephalospcrine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben sind brauchbar zur Behandlung von Erkrankungen auf dem Gebiet der Humanmedizin und dem Gebiet der Tiermedizin, da sie ein breites antibakterielles Spektrum gegen Gram-positive und Gram-negative Bakterien zeigen. Insbesondere haben sie eine ausgezeichnete antibakterielle
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Aktivität gegen Pseudomonas aeruginosa, Klebsieila pneumoniae und Proteus species und sie sind äußerst stabil gegen ß-Lactamase.
Unter verschiedenen Ta-Methoxycephalosporinen sind diejenigen der folgenden allgemeinen Formel (Ia) sowie deren Salze bevorzugt:
0 0
A-JT K-COiIH-CH-GOM
COOR
wobei A ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-Gruppe bedeutet;
wobei B eine Thienyl-Gruppe, eine Furyl-Gruppe, eine Gruppe
.der Formel H π oder deren Tautomeres
4
(worin R eine Amino-Gruppe oder eine geschützte Amino-Gruppe und R eine Imino-Gruppe oder eine geschützte Imino-Gruppe ist), eine C.. .-Alkyl-Gruppe oder die 1 ,4-Cyclohexadienyl-Gruppe bedeutet und
1 2
wobei R und R die oben angegebene Bedeutung haben.
Unter den 7a-Methoxycephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) und den Salzen derselben sind insbesondere bevorzugt solche, in denen B eine Thienyl-Gruppe oder eine Furyl-Gruppe oder eine Gruppe der Formel
X^
IT
oder deren Tautomeres ,^σ
(worin R und R die oben angegebene Bedeutung haben) bedeutet Unter letzteren sind wiederum solche bevorzugt, bei denen R eine Acetoxy-Gruppe, oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-
Tetrazoly1)-thio-Gruppe oder 2-(1,3,4-Thiadiazoly1)-thio-Gruppe bedeutet.
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Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen Va-Methoxycephalosporine wurde anhand von Testversuchen untersucht.
Minimale Hemmkonzentration
In Tabelle 1 sind die antibakteriellen Aktivitäten der untersuchten Vertreter (Ib) der erfindungsgemäßen 7a-Methoxycephalosporine angegeben.
00
\ Il -U ιτ-σοίΗ-οΉ-σοκΗ
COOH
Die Zahlen in Tabelle 1 geben die minimale Hemmkonzentration (MIC, angegeben in mcg/ml) der jeweiligen Verbindung an. Diese wird bestimmt nach dem Verfahren in "Chemotherapy (Society of Chemotherapy, Japan), Band 16, 98-99 (1968)". Hierzu wird das Testbakterium in einer Heart-Infusionsbrühe (Eiken Kagaku Co.) kultiviert und mit der erhaltenen Kultur wird ein Heart-Infusionsagarmedium (Eiken Kagaku Co.) geimpft, Nach einer 20-stündigen Inkubation bei 37 C wird der Wuchszustand der Bakterien untersucht, um die minimale Hemmkonzentration (MIC angegeben in mcg/ml) festzustellen. Die Impfrate beträgt 104 Zellen/Platte (106 Zellen/ml).
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Tabelle 1
Einheit: mcg/ml
Verbindung (Ib)
Bakterien
CS-1170 (Vergl.)
— IT
CH-
S. aureus F-19 (Penicillinase erzeugende Bakterien)
1-56
3.13
6.25
E. coli NIHJ
0.39
o.i
<.
K. pneumoniae Y-50
0.39
0.39
6.25
Prot. vulgaris GN-76
3.13
0.2
0.78
Ps. aeruginosa IFO-3445
>200
12.5
25
Ser. marcescens W-8
•200
25
50
Acinetp bacter caloaceticus
A-6
50
12.5
C. freundii GN-346 (Cephalosporinase erzeugende Bakterien)
£200
25
50
Ent. cloacae IID977
>200
Citrobacter N-7
0.78
1.56
Ser. marcescens IID62O
3.13
0.73
0.78
Klebsiella spp. Y-72
12.5
6.25
25
Ser. marcescens W-35
100
6.25
100
Ps. aeruginosa S-68
^200
12.5
50
Bemerkung: CS.1170
bedeutet:
II—IT
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So
Fortsetzung Tabelle 1
-OCOCS3 11 —11
-, !I 4
GE2GOiTn2
ΪΤ—ϊί
Il "
OH2OH2OH
-2 J^11 JLoH2OH2H(CH3 )2
6.25 3.13 6.25
<0.1 £ 0.1 < 0.1 40.1
1.5ο 0.39 0.39 0.73
1.56 0.73 0.39 3.13
50 12.5 12.5 50
100 25 50 50
25 6.25 6.25 25
100 12.5 25
50 12.5 25 25
3.13 3.13 1.56 3.13
3.13 0.2 0,2 0.2
6.25 1.56 1.56
50 12.5 12.5
50 12.5
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Fortsetzung Tabelle 1
Ή — Έ
-A3J
IT — j
Il ■'
Cl Il τα·
—v3 —~\7-,ll
I
CH=CH2
17— IT
!| "
—3 -\ „Al
I
CH0CH2IiHp
6.25 3 .15 6.25
40.I 40.I 40.1
0.59 0.59 0.78
Ο.73 0.7S 0.78
25 25 12.5
25 25 50
12.5 12.5 12.5
100 12.5 25
100 25 50
12.5 5.15 5.15
0.78 0.2 0.2
1,56 6.25 5-15
12.5 12.5 6.25
Ή—IT
q _JI TT
I
CH2CH2IT(CE5) 2
25 12.5 Id..;
6.25
40.I
0.78
1.56
50
50
12.5
25
25
6.25
0.59
12.5
50
25
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Fortsetzung Tabelle 1
sr—it
I
CH0COGS,
IT—IT
I
CH2GOlTHOH
ä I
6.25 25 IT—IT
!I Ii
I
CH3
I
<L 0.1 40.I 3.13
0.39 1.56 40.I
0.78 Ο.73 0.78 3.13 j
25 12.5 12.5
50 100 100
25 1.56 6.25
25 >200 25
50 200 25
6.25 50 6.25
0.2 0.73 0.7s
6.25 100 12.5
25 200 50
25 25 25
IT — E
Il Ί
CIIpG=ITOH
3.13
io.i
0.73
0.78
25
50
12.5
50
25
5.25
0.2
6.25
25
12.5
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Fortsetzung Tabelle 1
IT— IT
CK2CCmI2
ι
IT IT
Il H
I
rcrr frtT rtrr
IT—IT
Il «
-sA,t.it
2.1
OH=CH2
6.25 5.25 3-13
4O.I 40.1 40.I
0.2 0.2 0.2
1.56 1.56 3.13
12.5 12.5 25
25 25 25
<0.1 ^0.1 <0.1
IT—IT
Il "
OR3
6.25
" 40·1
0.2
0.7B
12.5
100
12.5
25
25
^0.1
6.25
12.5
25
809886/07 89
3"
Fortsetzung Tabelle 1
I
H2E
•-7 :r — κ I
IT — IT
Il ""
CH0COlIEI0
-CCOCxL 1
6.25
I
3.13 6.25 £0.1
UO.1 10.1
1.56 3.13 25
12..5 25
25
12.5 25
0.39
^0.1 0.39
ΙΓ— IT
-s ΚτΊΛ
I
CEL,
3.13 ■
^p.1
0.2
0.78
12.5
10Ö
25
50
25
1.56
40.1
1.56
6,25
25
9886/0 709
(2) Stabilität gegen ß-Lactamase
Die Stabilität gegenüber ß-Lactamasen wird durch Jodometrie bei 30 C untersucht, und zwar nach dem Verfahren von Perret [Perret, c. J., "Jodometrie assay of penicillinase", Nature, 174, 1012-1013 (1954)]. Dabei wird jedoch anstelle der 0,2 M Phosphatpufferlösung (pH 6,5) eine 0,1 M Phosphatpufferlösung (pH 7,0) verwendet. Die Stabilität der jeweiligen Verbindung ist in Tabelle 2 in Form des relativen Hydrolysegrades angegeben. Die Stabilität von Cephaloridin (CER) gegen Cephalosporinase wird mit 100 angenommen und die Stabilität von Penicillin G (PC-G) gegen Penicillinase wird ebenfalls mit 100 angenommen.
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Tabelle 2
Stabilität gegen ß-Lactamase E. coli GN-5482 PC-G CER CEZ T-1 414
Cephalosporinase oder
Penicillinase erzeugende
Bakterien
22 100 130 <o
S. marcescens W-8 21 100 94 0
,02
Cephalosporinase
E. coli TK-3
10Q
115
21
Penicillinase
K. pneumoniae Y-4
41
^P. aeruginosa GN-3379
100
18
<0,003
<0,09
0,03
Bemerkung: CEZ bedeutet Cefazolin T-1414 bedeutet
0OiLr
N-OOIJH-OIi-COIiII -j
(3) Inhibitionsdosis gegenüber ß-Lactamase
Die Inhibitionsdosis (ID50) von T-1414 gegenüber ß-Lactamase ist -in Tabelle 3 angegeben- Sie wird nach dem jodometrischen Verfahren von Perret ermittelt, wobei Cefazolin als Substrat eingesetzt wird.
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Tabelle 3 Inhibitionsdosis gegenüber ß-Lactamase
Cephalosporinase erzeugende Bakterien ID50 (pg/ml)
E. coil GN-5482 0,82
S. marcescens W-8 0,54
C. freundii GN-346 1,7
(4) Infektionsschutz - Aktivität
Vier Wochen alte männliche Mause (ICR-Stamm) werden in Gruppen zu je fünf Mäusen eingeteilt und intraperitoneal mit der vorgeschriebenen Menge der pathogenen Bakterien, suspendiert in 5 % Mucin, geimpft. Eine Stunde nach der Impfung wird den Mäusen subcutan das Testpräparat zur Bestimmung der Infektionsschutz-Aktivität verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 zusammengestellt. Die Zahlen in Tabelle 4 geben die Schutz-Aktivität in Form von ED50 an.
Tabelle 4 Infektionsschutz-Aktivität
Stamm Infek
tions
dosis
(Zellen/
Maus)
MIC (mcg/ml) T-1414 ED50
(subcutan)
(mg/Maus)
T-14 14 CS-1170
S. marcescens 5
2,5x10
Anzahl d.
geimpft.
Bakterien
(Zellen/ml)
12,5
6,25
CS-1170 0,84 15,1
W-35 108
106
200
100
Bemerkung: CS-1170 hat die in Tabelle 1 angegebene Bedeutung. T-1414 hat die in Tabelle 2 angegebene Bedeutung.
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Die 7a-Methoxycephalosporine gemäß vorliegender Erfindung haben eine geringe Toxizität. Zum Beispiel zeigt T-1414 einen LD5o~Wert von 5 g/kg oder darüber (bei Mäusen vom ICR-Stamm; intravenös).
Die erfindungsgemäßen 7a-Methoxycephalo£.porine der allgemeinen Formel (I) und die Salze derselben werden Menschen und Tieren in Form der freien Säure oder in Form von pharmazeutisch verträglichen Salzen oder Estern verabreicht. Die Verbindungen können in verschiedenen Applikationsformen hergestellt und verabreicht werden, welcüe auf dem Penicillin- und Cephalosporin-Gebiet üblich sind, z. B. in Form von Kapseln, in Form von Sirup und in Form von Injektionsflüssigkeiten. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden.
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen anhand von Beispielen näher erläutert. Prozent-Angaben beziehen sich, wenn nichts anderes angegeben ist, auf das Gewicht.
Beispiel 1
(1) In einem Gemisch von 20 ml wasserfreiem Chloroform und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,80 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-/^ -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Die Lösung wird auf -70 C abgekühlt und dann auf einer Temperatur von -70 0C gehalten, während man 3,5 ml einer methanolischen Lösung von Lithiummethoxid (1,425 mmole/ml) zu der Lösung gibt. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man nach 3-minütigem Rühren 0,18 ml tert.-Butylhypochlorit. Die Mischung wird dann noch bei der gleichen Temperatur während 15 min gerührt, worauf 0,29 ml Essigsäure und 0,1 ml Triäthylphosphit in dieser Reihenfolge hinzugegeben werden. Darauf erhöht man die Temperatur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur. Die Reaktionsmischung wird in 25 ml einer Citratpufferlösung (pH 7,0) gegeben. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen
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2831S68
und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Abdestillieren unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein 1:1-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält 0,50 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -α- (2-thienyl) -acetamido] -Tcc-methoxy-3-[5-(1-meuhyl-1 , 2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Z^.3-cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 60,2 %.
IR (KBr) .-Γ1; VC = O 1775, 1705, 1675
HMR (CU)CU3; δ -1 Lte:
1.09 (3Η, t, -CH5), 3-20 - 3.65 (6H, m, ^CH2 χ 3), 3-46 (3H, 3, -CH5), 3.65 - 4-65 (2H, m, >CH2), 3.75 (3H, 3, -CH3), 4.31 (2H, AEq. )c: 4.97 (IH, s,^ch ), 5.88 (IH, d, ^CH.), 6.80 ·
N.
H Ή 8,12 (1H, s, ^NH), 9,72 (1H, d,
(2) In 2,0 ml Anisol werden 0,3 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3-4-tetrazolyl)-thiomethyl]- Z\ -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung 2,0 ml Trifluoressigsäure und das Gemisch wird während 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Nach beendeter Reakti.on wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Zu dem Rückstand gibt man
809886/0789
5 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser und der pH der Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml frischem Methylacetat vermischt, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält O,20 g (Ausbeute 83,3 %) weiße 7ß-LD(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido!-7a.-meth.oxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-/\>3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 83,3 %.
IR (KBr) cm"1: v - 1770, 1705, 1695, 1675 BMR (DMS0-a6)o -Werte:
1.12 (3H, t, -CE,), 3,20 - 3·70 (6Η, m, ~^.<tty ■σ. 3), 3-46 (3Η, s, -CH5), 3.70 - 4.35 (4Η, m,
χ 2), 3.95 (3Η, a, -CH3), 5.03 (IH, a, ι, 5.80 (IH, d, ^CH), 6.95 - 7.3Ο (2H, m,
S ), 7.40 - 7.55 (IS, m, S ), 9-70 -
9.9Ο (2H, i,^)ffii 2).
In gleicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-d-carboxymethyl-1,2,3,4 tetrazolyl)thiomethyl]- Z\ -cephem-4-carbonsäure, Fp.: 160 °C (Zersetzung).
809886/0789
,: 1670 (DMSO - Rr) \<^ ■-·--= ■■'■■ 5-Werte: - ■ ---■--·-=
-- 4.60 (4H, m,
, 5.90 (IH1 d, -^CT),^,O2 -'
ϊ)*: 7.^-7.50 (lHr α,. Χ3
9.79 12H, m, pm χ 2),
7ß-[D(-)-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl) -acetamido] -Ta-methoxy— 3-acetöxymethyl- ^ -ce'phem-4-carbonsäure, Fp-. .150 ° - 165 0C, (Zersetzung)
IR (E3r) cm""1: VC = 0 1775, 1720, 1705, 1675
IWEL (DISO —df) ö-Werte:
■1.07 (5H, t, -CH5), 2.00 (5H, a, -OH3), 3-19 3.72 (6H, m, /CH^ χ 3),, 3-42 (3H, 3, -CH5), 3.74-4.I2 (2H, in, ^CH2), 4.75 (2H, ABq,,- ^CE2), 5.10 (IS, 3, ^CH), 5.39 (IH, d, ^CH),
H H
6.39 -- 7.22 .(2H, m, fi if }, 7.40 - 7.51 (IH,
, 9.65
3-
"Ν.
80/0789.
Beispiel 2 ^:" ■ : : : : - r ._. -
In 15 ml Wasser werden 1 g 7ß-[D (-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -α- (2-thienylJ -acetamido].-7a-methoxy-3-acetoxymethyl-^ -cephem-4'-carbönsäure, erhalten gemäß Beispiel 1, und 0,34 g 5-Mercapto-1^carbamoylmethyl-T,2,3,4-tet ai· ... suspendiert-,.. Zu de£ Suspension, gibt man 0,28 g Natriumhydrogencarbonat unter Rühren. Die erhaltene Lösung läßt man während 20 h bei 55 bis 60 0C reagieren, wobei der pH des Reaktioiissystems auf 6/0 bis 6,3 eingestellt wird. Nach beendeter Umsetzung gibt man 20 ml Methylacetat zu dem Reaktionsgemisch und der pH der Lösung wird durch tropfenweise Zugabe von 2n Salzsäure auf 2 eingestellt» Die Methylacetatschicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird dreimal mit 15 ml Portionen Methylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 20 ml Aceton aufgelöst. Dipheny!diazomethan wird tropfenweise unter Rühren zu der .,erhaltenen Lösung gegeben bis die Farbe bleibt. Die Lösung wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein. 1: 3-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet-'- Man erhält Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-a(4-äthyl-2,3 -dioxo-1-piperazincarboxamido) -α- (2-thienyl).-acetamxdo] ^ei-methoxy1-^ [5-.ΓΤ- V
3 carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- Z^- -cephem-4-carboxylat in Form eines blaßgelben Pulvers. Zu dieser Verbindung gibt man unter Eisfcühlung.3 ml Anisol und 3 ml Trif luoressigsäure. . Das-.Gemisch wird während. 60 min unter Eiskühlung umgesetzt. Nach beendeter -Reaktion wird die Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit-. Zu dem Rückstand gibt man 10 ml Äthylacetat und die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 0,32 g 7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Λ
809886/0709
cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 145 - 150 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 27,6 %.
IR (KBr) cm"1: VG = 0 1775, 1670 - 1720
HMR (LMSO - dg) 6-Wertet:
1.10 (3H, t, -CH3), 3.20 - 4.10 (8H, m, > x 4), 3.44 (3E, s, CH3O- ),'4.34 (2E, JLBa, icH2), 5.10 (2H, s, ^GH2), 5.I9 (IH, 3, ^ 5.95 (IH, d, ^CH), 6.91 - 7.38 (5H, m,
TT TT
), 9.70 (IH, d, ^EH), 9.35
(IH, d,
In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3 5-[1-(2-hydroxyäthyl) - y\. -cephem-4-carbonsäure, Fp. 125 - 130 °C (Zersetzung).
IR (E33r) onT1: ,V1O = 0 1770, 1720 - 1670 BMR (DMSO - dg) o-Wertet-
1.12 (3H, t, -GH5), 3.20 - 4.50 (14H, mf ) x 7), 3.40 (3H, a, GH3O- ), 5.00 (12, 3, ^ 5.35 (IS, d, -^CH), 6.85 - 7.60 (5H, m, H^ H
), 9.70 (IH, d, ^BH),. 9.85 (ΠΗ, s,
73- [D (-) -cc- (4-äthyl-2,3-dioxo-1 -piperazincarboxaniido) -α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[3-(6-hydroxypyridazinyl)-thiomethyl]- /\ -cephem-4-carbonsäure; Fp. 155-160 C (Zersetzung).
IR (EBr) cm"1: . VC = 0 1765, 1700, 1665 mm (DI-ISO - dg) S-Werte·:
1.10 (3H, t, -CH^), 3.20 -4.30 (ICH, m, χ 5), 3.41 (3H, a, CH^o- ), 5.02 (IH, a, 5.85 (IE, d, ^rCH), 6.70 - 7.5Ο (5H, m,
Hx H Ty -^TT
(I if "ff ), 3.70 (IH, d, ^iUE), 9.35
(12, 3, :
73- [D (-) -α- (4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxaniido) -a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(2-methyl-1,2,3,4-
3
tetrazolyl)thiomethyl]- Z^> -cephem-4-carbonsäure, Fp. 165 - 174 °C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: VC=O 1770, 1710, 1670 NMR (DMSO - dc) δ-Werte:
1.07 (3H, t, -CH5), 3.20 - 3.76 (6H, m, χ 3), 3.41 (3H, a, CH5O-), 3.76 - 4.20 (4H, m, ^CH2 χ 2), 4.39 (3H, s, ^H-CE3), 5.04 (IH, s, 7CH), 5.90 (IE, d, ~CR), 6.89 - 7.25 (2H, m,
rr TT
\ ff ), 7.35 - 7.48 (IH, m, J Ltt ),
KJ
9.60 - 9.77 (2H, m, >-MH χ 2)
809886/0789
7β-[D(-)-α-(4-äthy1-2/3-dioxo-1-piperazincarboxamido)—α-(2-thienyl)-acetamido]-Ta-methoxy-B-[5-(1,3,4-thiadiazolyl)thio-
o -cephem o
methyl]-Δ/ -4-carbonsäure; Fp. 160 - 175 C(Zersetzung) .
IH (EBr) cm"1: vc=o I7SO, 1710, 1675 MIR (DIiSO - d6) δ-Werte:
1.09 C3H, t, -GH5), 3.21 - 3.75 (6H, η, ^CH2 2 3), 3-43 (3H, s, CH5O-), 3.75 - 4.10 (2EL, η, ^CH2), 4.40 (ZE, AR1, -GH2), 5.14 (2Hf g? ί CH), 5.94 (IH, d, ->GH), 6.91 - 7-39 (ZE, m,
J-J- ), 7.40 - 7.53 (m, m,J^JE ), 9.53
ΪΤ IT
(IH, s, AgJ-E- ), 9.65 - 9.84 (2H, m, >H χ 2)
70i—[D (-) -α- (4-äthy 1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3—[5-(1-vinyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-Z^ -cephem-4-carbonsäure, Fp. 150 - 153 0C (Zersetzung).
IH (KBr) cm"1: . vc=o ^ 1770, 1710, 1700, 1665 . HMR (DI«ISO -,dg) δ -Werte:
1.10 (3H, t, -GH5), 3.20 - 3.70 (6H, m, ^ CH2
2: 3), 3.43 (3H, s, -OH5), 3.30 - 4.55 (4H, m, ^GH2 χ 2),. 5.10 (OH, s, .^CH), 5.46 (IH, d, =CH^), 5.33 (IH, d, =CH-), 5.94 (IH, d, ^
TT TT 6.90 - 7.52 (4H, n, \—S , =€H-J), 9.70 (UH,
, 9.86 (IH, s,
809886/0789
7β- [D (-) -α- (4-äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxaniido) -α-
(2-thienyl)-acetamido]-Ta-methoxy-S- 5 5-[1-(2-hydroxy-
L γ ο iminopropy 1) -1 ,2,3,4-tetrazoly 1] thiomethyl J - ./v, -cephem-4-carbonsäure, Fp. 165 - 172 C (Zersetzung).
IR (KBr) ca"*1: vC = ο 1775, 1705, 1675
HMR. (Di-ISO - d,-) 5-Werte:
1.09 (3H, t, -CH5), 1-5S (1.7H, 3, -CH5), 1.76 (1.3H, 3, -CH5), 3.18 - 3.69 (6H, m, >CH2 2: 3), 3.49 (3H, a, -GH5), 3.77 - 4.20 (4H, n, >CH2 χ 2), 5.05 (3H, m, >CH, ^CH2), 8.57 (IE, d,
, 6.85 - 7-25 (2H, m, \ H
If )»
7.40 - 7.44 (IH, η,
(IH, d, >HE), 9.65 (m, 3, >hh)
'f 9.60
7β-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl -acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-acetylmethy1-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /\ -cephem-4-carbonsäure, Fp. 164 - 175 °C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: VC=O 1775, 1720, 1705, 1675
NMR (DMSO - d,) δ-Werte:
ο
1,10 (3H, t, -CH3), 2,27 (3H, s, -CH3),
3.10 - 3.70 (6H, m, > CH2 χ 3), 3.43 (3H, a, -CH5), 3.75 - 4.20 (4H, m, > CH2 χ 2), 4-40 (2H, 3, >CH2), 5.00 (IH, 3, ^CH), 5-45 (IS, d, > CH),
H H
6.95 - 7.32 (2H, πι, "ji ξ ), 7.40 - 7.47 (IH,
m, XςJLh ), 9.45 - 9.67 (2H, m, > HH χ 2)
809886/0789
IZ- [D (-) -α- (4-äthyl-2--, 3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) -α-(2-thienyl)-acetamido]-Va-methoxy-S--j 5—[1-(hydroxyaminocar-
7 3
bonylmethyl)-1,2,3,4-tetrazolyl] thiomethylτ -^A, -cephem-4-carbonsäure; Fp. 1.60 - 170 °C (Zersetzung).
IR (KBr) ca"1: ,VC = 0 1770, 1710, 1700, 1665
(DIiSO - dg) δ-1.11 (3H, t, -GH3), 3.20 - 3.70 (6H, m, ^GH2
x 3), 3.40 (3H, s, -GH3), 3.80 - 4.65 (4H, m,
^CH2 χ 2), 5.07 (OH, s, ^GH), 5.28 (2H, s,
^GH2), 5.90 (IE, d, ^GH), 6.90 - 7.50 (3H, m,
HH
), 9.67 (IH, d, >i;3H), 9.81 (IH, 3, ^
Beispiel 3
In 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,27 g Natriumhydrogencarbonat werden 1 g 7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy~3-acetoxymethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure und 0,17 g
5-Mercapto-1 , 2, 3,4-tetrazol aufgelöst. Nach dem Einstelle"!
des pH der Lösung auf 6,4 wird diese während 20 h bei 60 C umgesetzt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 10 ml Methylacetat und 5 ml Äthylacetat· Nach dem Einstellen des pH auf 2,2 mit 2n Salzsäure wird die organische Schicht zweimal mit 10 ml
Portionen Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat
getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck
vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase
Silicagel und als Elutioniermittel ein 1:2-Gemisch von
Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält 0,39 g
7ß- [D (■-) -ex- (4-äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxyamido) -αϊ 2-thienyl) -acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyll- ^\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 178 - 183 0C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 36,48 %.
809 886/07 89
--4O--
IR (KBr) 0ΣΓλ'.ν G = O 1770, 1690. 1670
HMR (DM30 - d^) δ- Werte:
1.08 (5H, t, -CH3), 3.18 - 3.70 (6H, a, >CH2 x 3), 3.40 (3H, 3, CH3O-), 3.70 - 4.10 (4H, m, ^CH2 ζ 2), 5.07 (IH, s, ^CH), 5.89 (IH, d,
, 6.87 - 7.20 (2H, m,
-s-
), 7.39 -
7.50 (IH, m, J[T]Lh ),?^65 (IH, d, >BH), 9.
(IE, a,
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
3-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piper azincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-Ta-methoxy-S-[5-(1,2,3-triazolyl)-thiomethyl]-,Δ -cephem-4-carbonsäure, Fp. 178 - 190 0C (Zersetzung) .
IR (KBr) cm"1: VC=O 1770, 1695, 1680
NMR (DMSO - d,) 6-Werte:
ο
1.10 (3H, t, -CH5), 3.20 - 3.7O (6H, m, ^CH2 x 3), 3.4O (3H, a, CH3O-), 3.80 - 4.20 (4H, m, χ 2), 5.10 (IH, 3, ^CH), 5.91 (IH, d, , 6.88 - 7.20 (2H, m, H H
σ }
S-
7.37 - 7.50 (IH, m, _
(IH, 3,
I f
), 7.90
μ ), 9.58 - 9.74 (2H, m, >m χ 2)
8098 66/07
Beispiel 4
In 10 ml einer wässrigen Lösung von 0,27 g Natriumhydrogencarbonat löst man 1 g 7ß-{D(-)-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]^a-methoxy-S-acetoxymethyl- -Δ -cephem-4-carbonsäure und 0,32 g des Natriumsalzes des T-(2-Dimethylaminoäthyl)-S-mercapto-1,2,3, 4-tetrazols auf. Der pH wird auf 6,2 - 6,5 gehalten und die Lösung wird bei 60 0C während 16h umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase 220 g Amberlit XAD verwendet und wobei man mit 100 ml Wasser und dann mit 100 ml einer 50%-igen wässrigen Lösung von Methanol elutioniert. Das Eluat wird zur Trockene einge- / dampft und man erhält0,32 g Natrium-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-a-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-J 5-[1-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thiömethylj -έ2± ^cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt vom 166 - 175 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 26,17 %.
IR (KBr) cm"1: vC=0 1760, 1705, 1670, 1610 NMR (DMSO - dg) 5-Werte:
1.10 (3H, t, -CE5), 2.20 (6H, m, -CH- s 2), 2.68 (2H, t, >CH2), 3.20 - 3-70 (6H, m, > CH3 χ 3), 3.40 (3H, s, CH5O-), 3.72 - 4.30 (6H, m, x 3), 5.05 (IE, 3,^CH), 5.91'(IH, d, ^
6.90 - 7.30 (2H, m, v] ff ), 7.40 - 7-51
m, 4 jiH )» 9.6 - 9.75 (2H, κ, ^ I3H χ 2) In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
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Natrium-73-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin- ^0^ ·3Ό0 carboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-Ta-methoxy-S- |_5-[2-(2-dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thiomethyl·^ -/\ ~ cephem-4-carboxylat, Fp. 175 - 183 0C (Zersetzung).
IR (EBr) cm"1: VG = 0 1750, 1705, 1670, 1615
HKR (DHSO - dU) ö-Wer-te:
ο
1.11 (3H, t, -Co-), 2.24 (6H, a, -CH- χ 2), 2.33 (2Π, t, >0Ή2), 3.20 - 3.70 (6H, m, >OH2 χ 3), 3.42 (3H, a, CEH3O-), 3.70 - 4.20 (4H, m, ^CH2 χ 2), 4.60 (2H, t, /-GH2), 5.0 (IH, s, ^ OH), 5.92 (IH, d, > CH), 5.90 - 7.30 (2H, n, TT TT
\ Π ), 7.37 - 7.48 (IE, *,_Γ~ΊΗ ), 9.6 -
9.75 (2H, m, >HH x 2)
Natrium-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxyamido) α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3- } 5-[1-(2-aminoäthyl)-
7 3 1,2,3,4-tetrazolyl]thiomethylj -/^ -cephem-4-carboxylat, Pp. 180 - 187 0C (Zersetzung).
IR (EBr) cm""1: YC = 0 1765, 1705, 1670, 1600
UI-IR (DMSO - dg) 6-Werte:
1.10 (3H, t, -CH5), 3.23 - 3.74 (6H, m, ^CH2 x 3), 3.45 (3H, a, -OH5), 3.77 - 4.87 (6H, m, ^CH2 χ 3), 4.81 (2H, t, ^CH2), 5-07 (IH, a, ^CH), 5-45 (IH, d, >CH), 6.95 - 7.25 (2H,
TT TT
m, V-/ ), 7.40 - 7.52 (IH, m, |l—Π η ). J3J "^S ^
9-61 - 9.80 (2H, m,)lEi2)
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Beispiel 5
(1) Zu einer eisgekühlten Suspension von 2,55 g DL-a-amino-2-furylessigsäure in 35 ml Methylenchlorid gibt man 4,81 ml Trimethylchlorsilan. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise 5,04 ml Triäthylamin über eine Zeitdauer von 10 min bei 5 bis 10 0C. Man läßt die Reaktion während 1 h bei 15 bis 20 0C fortschreiten. Zum Reaktionsgemisch gibt man über eine Zeitdauer von 15 min bei 5 bis 10 C 7,01 g eines Gemisches von 4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarbonylchlorid und
Triäthylaminhydrochlorid, wobei das Gemisch 58,02 % der ersteren Verbindung enthält. Die Reaktion läßt man während 1 h bei 10 bis 15 0C vonstatten gehen. Nach der Zugabe von 20 ml Wasser wird das Reaktionsgemisch bei Zimmertemperatur während 1 h gerührt und dann noch während 30 min bei 5 bis 7 C. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 5 ml Methylenchlorid und mit 5 ml Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Man erhält 4,75 g DL-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-p5> erazincarboxamido) -2-furylessigsäure, Fp. 179 - 181 C (Zersetzung), Ausbeute 85,6 %.
IR (KBr) cm"1: v C = 0 1735, 1709, 1650 Hl-IR (DI-ISO - dg) 5-Werte:
1.09 (3H1 t, -CH5), 3.18 - 3.71 (4H, m, > CH2 χ 2), 3.78 - 4.09 (2H, m, /CH2), 5-53 (IH, d, 6.44 (ZH, m, -r
7.61 (IH, a,;r-]1 ), 9.69
-"-Cr
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(2) In 15 ml wasserfreiem. Methylenchlorid werden 0,94 g DL-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-2-furylessigsäure suspendiert. Zu der Suspension gibt man 0,35 ml N-Methylmorpholin unter Eiskühlung, wobei eine homogene Lösung gebildet wird. Zu der auf -20 C gekühlten Lösung gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min eine Lösung von 0,3 2 m3. Äthylchlorcarbonat in 2 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Das Gemisch wird bei -15 C während 60 min gerührt. Zu dem wiederum auf -20 C abgekühlten Gemisch gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 10 min eine Lösung von 1,50 g Diphenylmethyl-T-amino-S-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-A. 3-cephem-4-carboxylat in 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid. Das Gemisch wird weiter bei -10 C während 90 min gerührt. Nach Erhöhung der Temperatur des Reaktionsgemisches auf Zimmertemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 10 ml Wasser und die organische Schicht wird abgetrennt. Sodann gibt man 10 ml frisches Wasser hinzu, worauf der pH mit einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach der Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt, wobei man 2,0 g eines weißen Pulvers erhält. Das Dünnschichtchroma-togramm (Entwickler: Benzol/Äthylacetat 1:3) zeigt, daß dieses Pulver zwei Komponenten umfaßt (Rf: 0,28 und 0,24). Das weiße Pulver wird durch Säulenchromatographie aufgetrennt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutionierungsmittel Benzol/Äthylacetat (2:1) verwendet. Dabei wird die Komponente isoliert, welche der oberen Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht, sowie die Komponente, welche der unteren Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht. Die Mengen der beiden Komponenten betragen insgesamt 1,1 g.
Die Komponente der oberen Zone hat einen Schmelzpunkt von 128 - 138 0C (Zersetzung). Es handelt sich vermutlich um
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7-[D-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-furyl)-
3 acetamido]-3-[5-(l-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]-j£± -cephem-4-carboxylat.
IR (KBr) cm*"1: v'c = 0 1800, .1705, 16.80 HMR (ODCl3) -5-Werte:
1.11 (5H, t, -OH3), 5.30 - 4.30 (10H, m, /CH2 x 5), 3-76 (3H, 3, -CH3), 4-91 (IH, d, -CH), 5.72 - 5.93 (2H, m, ^CH χ 2), 6.25 (2H, m,
H H
V—^ ), 6.82 (IH, s, ^CH), 7,20 -7.53
(12H, m, -C6H5 χ 2, ^_R , >hH), 9^q (ih, d, . >MH)
Die Komponente der unteren Zone hat einen Schmelzpunkt von - 136 0C (Zersetzung). Es handelt sich vermutlich um 7-[L-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-furyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl-Δ cephem-4-carboxylat.
IR (KBr) cm"1: υ C = 0 1800, 1705, 1680
MMR (CDCl3) 5-5terte:
1.08 (3H, t, -CH3), 3.20 - 4.30 (lOH* m, >CH2 x 5), 3.86 (3H, s, -CH3), 5.00 (IH, d, >CH), 5.61 - 5.98 (2H, m, >CH χ 2), 6.31 (2H, m,
TT TT
~o-
), 6.83 (IH, s, ^CH), 7.29 (HH, m,
* 2, J M.TT ), 7*94 (IH, d, >HH), 9.88 "^O^
(IH, d, >HH)
S09886/0789
(3) In einem Gemisch von 14 ml wasserfreiem Chloroform und 3,5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran löst man 0,86 g der unter (2) erhaltenen Komponente der oberen Zone auf. Zu der auf -75 C abgekühlten Lösung gibt man 1,97 ml einer Lösung von Lithiummethoxid (1,948 mmole/ml) in Methanol und das erhaltene Gemisch wird während 3 min bei -75 C gerührt. Nach der Zugabe von 0,20 ml tert.-Butylhypochlorit wird das Gemisch während 15 min bei -70 bis -65 C gerührt. Nach Zugabe von 0,20 ml Essigsäure wird die Temperatur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur erhöht. Das Reaktionsgemisch wird sodann durch Destillation vom Lösungsmittel unter vermindertem Druck befreit und der Rückstand wird in einem Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgelöst. Die organische Schicht wird abgetrennt und 10 ml Wasser werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und zweimal mit 10 ml Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (stationäre Phase: 15 g Silicagel; Elutioniermittel: Benzol/Äthylacetat-Gemisch (2:1)). Man erhält 0,30 g eines weißen Pulvers.
Das erhaltene weiße Pulver wird in 3,0 ml Anisol aufgelöst und 3,0 g Trifluoressigsaure werden unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Das erhaltene Gemisch wird während 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man zu dem Rückstand 5 ml Äthylacetat und 5 ml Wasser. Sodann gibt man unter Rühren eine gesättigte Lösung von Natriumhydrogencarbonat hinzu, um den pH auf 6,5 einzustellen. Darauf wird der Rückstand aufgelöst. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 10 ml Methylacetat werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure aaf 2,0 eingestellt wird. Dann wird die organische Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wird ferner mit 10 ml Methylacetat extrahiert und der Extrakt wird mit der oben erhaltenen organischen Schicht vereinigt.
009888/0789
Die vereinigten organischen Schichten werden zweimal mit 10 ml Portionen gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit Diäthyläther behandelt. Man erhält 0,17 g 7ß-[D-a-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-furyl)-acetamido] -Va-methoxy-3- [ 5- (.1 -methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) thiomethyl:]— /\> —cephem-4-carbonsäure in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 130 - 138 0C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 70,8 %.-
IR (EBr) cm"1: VC = 0 1770, 1700, 1670 '. UMR (DMSO - dg) ÖTWerte: * 1.07 (3H, t, -CH5), 3.28 - 4.01 (8H, m, > CH2 x 4), 3-38 (3H, s, -CH5), 3.88 (3H, s,
4.10-4.45 (2H, m, /CH2), 5.03 (IH, s, 5.73 (IS, d, >CH), 6.39 (2H, m, H H
7.54 (HI, bs, jrj.H ), 9.51 - 9.70 (2H, m, >HH χ 2)
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:
7ß-[D-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-furyl)-acetamido]-7 a-methoxy-3-[5-(1-carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - /C^> -cephem-4-carbonsäure.
7ß-[D-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piper incarboxamido)-a-
(2-furyl)-acetamido]-7a-methoxy-3- \ 5-[1-(2-hydroxyäthyl)-
2 3 1,2,3,4-tetrazolyl]thiomethylJ - A -cephem-4-carbonsäure.
7a-[D-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(2-furyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-vinyl-1,2,3,4 tetrazolyl)thiomethyl]- /C^. -cephem-4-carbonsäure.
109888/0789
Beispiel 6
(1) Zu einer Suspension von 2,5 g D(-)-a-Amino-1, 4-cyclohexadienylessigsäure in 20 ml Wasser gibt man tropfenweise unter Eiskühlung 2,3 ml Triäthylamin, wobei eine Lösung gebildet wird. Zu der Lösung gibt man bei 5 bis 10 C tropfenweise 6,3 g 4-&thyl-2,3-dioxo-1^)iperazincarbonylchlorid (58,02 % Reinheit) über eine Zeitdauer von 30 min während man den pH mit 2,5 ml Triäthylamin auf 6,5 bis 8,0 einstellt. Das Gemisch wird bei 10 bis 15 C während 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Äthylacetat gewaschen und 30 ml frisches Äthylacetat werden nochmals hinzugegeben, worauf der pH mit 6n Salzsäure auf 2,2 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird mit 15 ml Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit der organischen Schicht vereinigt, zweimal mit 20 ml Portionen Wasser und dann mit 20 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die gewaschenen organischen Schichten werden über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 4,2 g D(-)-α-(4-Äthyl-2, 3-dioxo-1 -piparazLncarboxamid) -1 ,4-cyclohexadienylessigsäure in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 108 0C in einer Ausbeute von 80,0 %.
IR (KBr) cm"1: V C=O 1705, 1670 NMR (DMSO - d,-) Ö-Werte:
1,10 (3H, t, -CH3), 2,61 (4H, m, ^CH3 χ 2), 3,18 - 3,69 (4H, m, ^CH2 χ 2), 3,70 - 4,13 (311, m, /CH2, -yCli) , 4,56 (1H, d/^CH) , 5,60 (2H, m, ^CH χ 2), 5,70 (1H, s,^CH), 9,49 (1H, d, ^
(2) Zu einer Lösung von 2,3 g D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-1,4-cyclohexadienylessigsäure in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid gibt man bei -20 C 0,79 ml N-Methylmorpholin. Zu dem Gemisch gibt man tropfenweise 0,75 ml Äthylchlorcarbonat über eine Zeitdauer von 5 min bei -20 bis -15 0C. Das Gemisch wird während 60 min bei -20 bis -15°C
809886/0789
,^83,1568
gerührt und dann tropfenweise während 15 min bei mit einer Lösung von 3,0 g üiphenylniethyl-7-amino-3- [5- (1-methyl
3 1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /S -cephem-4-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorid versetzt. Das Gemisch wird weiterhin während 120 min bei -10 C gerührt. Das Reaktionsgeni-LSch wird in 50 ml Wasser gegossen und die organische Schicht wird abgetrennt. Zu der organischen Schicht gibt man 30 ml Wasser und der pH wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbönatlösung auf 7,0 eingestellt. Danach wird die organische Schicht abgetrennt und mit 30 ml Wasser und 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und schließlich über
Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Zum Rückstand gibt man 30 ml Benzol. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 3,9 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-J-[5-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]— Z^ —cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 151 - 155 0C in einer Ausbeute von 80,7 %.
XR (KBr) cm"1; VO0 1770, 1700, 1665 NMR (CDCl3) ö-Werte:
1,15 (311, t, -CII3), 2,62 (4H, m, CH2 χ 2), 3,23 - 3,70 (611, m, ^CH2 χ 3), 3,71 (3H, s, -CH3), 3,70 - 4,35 (411, m, ^CII2 χ 2) , 4,92 5,28 (2H, m, ^CII χ 2), 5,57 (2H, m, ^CH χ 2), 5,75 - 5,97 (2H, m, ^CH χ 2), 6,78 (1H, s,^ 7,75 (1IH, m, -CgH5 χ 2,^NH), 9,57 (IH, d,
809836/0789
(3) In einem Gemisch von 15 ml wasserfreiem Chioroform und 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 0,80 g Diphenylmethy]_-7ß-[D (-) -α- (4-äthy 1-2, 3-dioxo-1 -piperazincarboxamido) α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-3-[5-(1-methyl-I,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - Z!l -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Nach Zugabe von 1,0 g Molekularsieb 3A zu der Lösung wird diese auf -70 °C abgekühlt. Sodann gibt man zu der Lösung 1,8 ml einer Lösung von Lithiununethoxid (1 ,948mmol/ml) in Methane)L und das Gemisch wird während 3 min bei -70 C gerührt. Danach gibt man 0,18 ml tert.-Butylhypochlorit auf einmal hinzu und das Gemisch wird während 15 min bei -70 bis -65 C gerührt und dann gibt man 0,2 ml Essigsäure hinzu, worauf die Temperatur des Gemisches auf Zimmertemperatur erhöht wird. Mach Entfernung des Molekularsiebe durch Filtrieren wird das Reaktionsgemisch durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 10 ml Wasser werden hinzugegeben, worauf der pH durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,5 eingestellt wird. Die organische Schicht wird wieder abgetrennt, mit H) ml Wasser und mit 10 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und schließlich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Saulenchromatographie gereinigt (stationäre Phase: Silicagel; Elutionierungsmittel: Benzol/ Äthylacetat (2:1)). Nach Entfernung des Lösungsmittels vom Eluat durch Destillation unter vermindertem Druck wird der Rückstand mit Diäthyläther behandelt. Man erhält 0,5 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthy1-2,3-dioxo-1-piperazinearboxamido)-cx-(1 ,4-cyclohexadienyl) -acetamido]-7amethoxy-3-[5-(1 -methy 1-1 ,2,3,4-tetrazolyl) -thiomethyl] - <i\3-cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers in einer Ausbeute von 60,3 %
809886/0789
IR (KBr) cm""1: ' C = O 1775, 1710, 1675
BIIR ( COOl3 ) δ-Werte:
1.17 (3H, t, -CH5), 2.75 (4H, m, >CH2 χ 2), 3.29 - 3.68 (6H, m, > CH2 χ 3), 3.47 (3H, s, -CH5), 3.77 (3H, s, -CH5), 3.80 - 4.89 (4H, m, > CH2 χ 2), 4.99 (IH, s, ^CH), 5.61 (2H, n, ^CH χ 2), 5.95 (IH, s, ^fCH), 6.87 (IH, s, ^ 7c28 - 7.45 (11H, m, -C5H5 χ 2, > HH), 9.55 d, "
(4) In 5 ml Anisol werden 0,4 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- ./\ -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 5 ml Trifluoressigsäure unter Eiskühlung und das Gemisch wird während 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels vom Reaktionsgemisch werden 10 ml Methylacetat und 10 ml Wasser zum Rückstand gegeben und der pH wird durch Zugabe einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung unter Rühren auf 6,5 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 5 ml Methylacetat werden hinzugegeben, worauf der pH mit 6n HCl auf 2,2 eingestellt wird. Das Gemisch wird über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, zweimal mit 5 ml Portionen Wasser, dann mit 3 ml Methylacetat gewaschen und schließlich getrocknet. Man erhält 0,2 7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-l-piperazincarboxamido)-α-(1,4-cyclohexadieny 1) -acetami do] -Va-methoxy-S-.[ 5- (1 -methyl-1,2,3, 4-tetrazolyl) thiomethyl]- Δ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 177 - 178 0C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 62,7 %.
809888/0789
IR (EBr) cia"1: VC = O 1770, 1710, 1685 HMR (DIiSO - dg) 6-Werte:
1.10 (3H, t, -CH5), 2.18 (4H, m, ^CH2 χ 2), 3.34 - 3.73 (6H, m, ^CH2 χ 3), 3-41 (3H, s, -CII3), 3.79 - 4-37 (4H, n, ^CH2 χ 2), 3-93 (3H, s, -CS5), 4.97 (IH, d, J^CE), 5.06 (IH, S,^CH), 5.61 (2H, ia, ^CH χ 2), 5.87 (IH, s, ^=TCH), 9.38 (IH, a, ~>H), 9.53
In ähnlicher Weise werden die folgenden Verbindungen erhalten:
7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,S-dioxo-i-piperazincarboxamido)-a-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-Ta-methoxy-S-acetoxymethyl- siS. -cephem-4-carbonsäure.
7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-pi perazxncarboxamido)-α-(1,4-cyclohexadienyl)-acetamido]-ya-methoxy-3-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)thiomethyl]-Δ -cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 7
(1) In 15 ml wasserfreiem Methylenchlorid werden 2,0 g α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperazincarboxamido)-α-(2-trichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-essigsaure aufgelöst. Zu der Lösung gibt man bei -20 0C 0,43 ml N-Methylmorpholin. Zu dem erhaltenen Gemisch gibt man tropfenweise über eine Zeitdauer von 5 min eine Lösung von 0,41 ml Äthylchlorcarbonat in 2 ml Methylenchlorid, wobei die Temperatur auf -20 bis -25 C gehalten wird. Die Reaktion wird während 1,5 h bei der gleichen Temperatur durchgeführt. Zum Reaktionsgemisch gibt man tropfenweise bei -15 bis -20 C über eine Zeitdauer von 15 min eine Lösung von 2,0 g Diphenylmethyl-7-amino-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-/^ -cephem-4-carboxylat in 30 ml wasserfreiem Methylenchlorxd. Die Reaktion wird während 2h bei -10 bis -15 C durchgeführt. Nach Erhöhung der Temperatur
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des Reaktionsgemisch.es auf Zimmertemperatur wird dieses in 30 ml Wasser gegossen und der pH wird du;cn Zugabe einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 30 ml Wasser werden erneut hinzugegeben, worauf der pH durch Zugabe von 6n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit 30 ml Wasser und mit 30 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich durch Abdestillieren unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 2,3 g eines weißen schaumigen Rückstandes. Durch Dünnschichtchromatographie (Entwickler: 1:3-Gemlsch von Benzol und Äthylacetat} wird festgestellt, daß diese Substanz zwei Komponenten umfaßt. Man unterwirft sodann den weißen schaumigen Rückstand einer Säulenchromatographie, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein Gemisch von Benzol und Äthylacetat (3:2) verwendet. Man erhält 1,3 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 166 - 179 °C (Zersetzung), welche der oberen Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht, sowie 1,4 g eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 180 - 190 0C (Zersetzung), welches der unteren Zone des Dünnschichtchromatogramms entspricht.
Bei der Verbindung der oberen Zone handelt es sich vermutlich um Diphenylmethyl-7-[D-a- ^-Trichloräthoxycarbonylamino^- thiazolyl)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetamido!-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- £S -cephem-4^carboxylat.
IR (KBr) cm"1: VC=O 1780, 1710, 1685 NMR (CDCl3) ö-Werte:
809 8 88707 89
--64--
1.12 (3H, t, -GH5), 2.90 - 3-87 (8H, m, ^CH2 ac 4), 5-47 (3H, s, > IT-CH3), 4.12, 4-20 (2H, ABq, ^CH2), 4.24, 4-90 (2H, ABq, ^CH2), 5.04 (IH, cUJ^CH), 5*56 (IH, d, ~CH), 5.98 (IH, d, d,^CH), 6.76 (IH, s,^CH), 6.89 (US, s,^ 7-26 (UH, m, -CgH5 χ 2, >HS), 8.62 (IH, ba, >HH), 9.70 (IH, d,
Bei der Verbindung der unteren Zone handelt es sich vermutlich um Diphenylmethyl-7-[L-a-(2-trichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,S-dioxo-l-piperazincarboxamido)-acetamidol-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl-Δ.3-cephem-4-carboxylat.
IR (KBr) cm"1: v C = 0 1730, 1710, 1685
MEL (GDGl5) ;S-Werte:
1.05 (3H, t, -OH3), 5.12 - 4.10 (8H, Ei^CH2 χ 4), 3.81 (5H1 s, -CH3), 4.16, 4.25 (2H, ABq, >CH2), 4.84 (2H, bs, ^CH2), 4.97 (IH, d, -^CH), 5.67 (IH, d, d, ^CH)9 6.12 (3H, d, ^CH), 6.75 (IH, s, ^CH), 6.84 (IH, s,^CH), 7.23 (1OH, S, -G5H5 χ 2), 7.9Ο - 8.3Ο (2H, πι/ >BH x 2), 9.79 (3H, d, >HH)
(2) In einem Gemisch von 15 ml wasserfreiem Chloroform und 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,2 g der in Stufe (T) erhaltenen Komponente der oberen Zone aufgelöst. Zu der Lösung gibt man bei —75 C 2,T7 ml einer Lösung von Lithiummethoxid (1,948 mmole/ml) in Methanol und die gebildete Mischung wird während 3 min bei -75 C gerührt. Zu dem Gemisch gibt man bei -75 0C 0,22 ml tert.-Butylhypochlorit, und zwar in einer einzigen Zugabe und das erhaltene Gemisch wird sodann
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während 15 min bei -75 C gerührt. Danach gibt man eine
Lösung von 0,2 ml Essigsäure in 2 ml Chloroform hinzu und die Temperatur des Reaktionssystems wird auf Zimmertemperatur angehoben. Die Reaktionsmischung wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wird durch Zugabe von 20 ml Äthylacetat und 20 ml Wasser aufgelöst. Der pH wird mit einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und 20 ml Wasser werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die organische Schicht wird wiederum abgetrennt und mit 10 ml Wasser und 10 ml einer gesättigten Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird sodann durch Säulenchromatographie gereinigt (stationäre
Phase: Silicagel; Elutioniermittel: 3:2-Gemisch von Benzol und Äthylacetat). Man erhält 0,45 g Diphenylmethyl-70-[D-a-(2-trichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamidoj -acetamido!-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- ^ -cephem-4-carboxylat in Form eines weißen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von
155 0C- 177 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 36,4 %.
IR (KBr) cm"*1: vö = 0 1785, 1710, 1685
EHR (ODOl-) ö-Werte:
1.10 (3H, t, -CEL·), 3.20 ~ 4-30 (10H,' m,
χ 5), 3.41 (3H, s, -.CH3), 3.73 (3H, s, -
4.73, 4.79 (2H, ABqL, ^CH2)» 4.92 (IH, S,
5.74 (IH, d,^OH), 6.74 (IH, s, ^CH), 7-04
β,^ΟΗ), 7.20 (IM, m, -C6H5 ζ 2,>KH), 8.34
(IH, bs,^H), 9.78 (IH, <!,;
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--StS*-
(3) In 7 ml einer 85%-igen Ameisensäure werden 0,4 g Diphenyl-7ß-[D-α-(2-tr ichloräthoxycarbonylamino-4-thiazolyl)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl ]- ^ -cephem-4-carboxylat der Stufe (2) aufgelöst. Zu der Lösung gibt man 0,4 g Zinkstaub unter Eiskühlung, worauf das Gemisch während 3 h bei der gleichen Temperatur gerührt wird. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Zugabe von 7 ml Methylenchlorid, 3 ml Aceton und 10 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,21 g eines weißen Pulvers. Dieses wird in 2 ml Anisol aufgelöst und 2 ml Trifluoressigsäure werden unter Eiskühlung hinzugegeben. Danach wird die Lösung bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt. Die unlöslichen Bestandteile werden abfiltriert und das Filtrat wird durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 5 ml Äthylacetat behandelt. Man erhält 0,19 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7ß-[D-a-(2-Amino-4-thiazolyl)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido) -acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-
thiomethyl]- /Ω*. -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 175 - 190 °C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 60,9 %.
IR (KBr) cm"1: VC=0 1765, 1700, 1675. In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-α-(2-Amino-4-thiazolyl)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetamido]-7α- methoxy-3-[5-(1-carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /\ -cephem-4-carbonsäure.
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Trifluoressigsäuresalz der 7 β-[D-α-(2-Amino-4-thiazolyl)-α-(4-äthyl-2r3,-dioxo-1-piperazincarboxamido)- acetamido] -Ta-methoxy-S-acetoxymethyl- /CS. -cephem-4-carbonsäure.
Trifluoressigsäuresalz der 7ß-[D-a-(2-Ämino-4-thiazolyl)-a-{4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxainido) acetamido]-7a-methoxy-3-[2-(5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiomethyl]-Δ. -cephem-4-carbonsäure.
(4) In 3 ml wasserfreiem Aceton werden 0,16 g des Trifluoressigsäuresalzes der 7j3- [D-α- (2-Amino-4-thiazolyl)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-i—piperazincarboxamido)-acetamido]-7α-methoxy-3-[5-(1-methyl-1 , 2,3, 4-tetrazolyl) thiomethyl]-Z^ 3-cephem-4-carbonsäure der Stufe (3) aufgelöst und 0,0197 g (äquimolare Menge) Pyridin werden hinzugegeben, worauf die Lösung durch Destillation unter vermindertem Druck vom !lösungsmittel befreit wird. Wasser wird zu dem Rückstand gegeben und die Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 7_ß- [D-α- (2-Amino-4-thiazolyl) -α- (4- äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetamido]-7a-meLhoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /^> -cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 8
(1) Zu einer Suspension von 5,0 g D(-)-Alanin in 50 ml Methylenchlorid werden 14,9 ml Trimethylchlorsilan gegeben. Zu dem Gemisch gibt man sodann tropfenweise bei 0 C bis 5 C 15,6 ml Triäthylamin. Die Temperatur der erhaltenen Mischung wird allmählich angehoben und die Reaktion wird während 1,5 h bei 20 C durchgeführt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man sodann bei 5 C bis 10 C 20 g eines Gemisches von 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbonylchlorid und Triäthylaminhydrochlorid, wobei 58,02 % der ersteren Komponente vorliegen. Nach 2-stündiger Reaktion bei 20 C wird das Reaktionsgemisch durch Destillation vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird mit 50 ml Wasser versetzt und der pH wird mit Natriumhydrogencarbonat auf 7,5 eingestellt.
8098 86/07 89
(ils
Das Gemisch wird mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und 50 ml Acetonitril werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 1,5 eingestellt wird. Die Acetonitril-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird ferner zweimal mit 50 ml Portionen Acetonitril extrahiert. Die Acetonitril-Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann vereinigt. Die vereinigten Acetonitrilmengen werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. ..er Rückstand wird aus n-Butanol umkristallisiert, wobei man 10,8 g D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-pi penazincarboxamido)propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 164 - 168 0C in einer Ausbeute von 75 % erhält.
IR (KBr) cm"1: VC=0 1710, 1660 NMR (DMSO - d,) 6-Werte:
1,11 (3H, t, -CH3), 1,39 (3H, d, -CH3),
3.2 - 4,1 (6H, m, ^>CH2 χ 3),
4.3 (IH, m, ^CH)1 9,22 (1H, d, >NH) .
(2) Zu einer Suspension von 1,5 g D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)propionsäure in 15 ml Methylenchlorid gibt man 0,64 ml 1-Methylmorpholin, wobei eine Lösung gebildet wird. Die Temperatur wird bei -15 bis -20 0C gehalten. Sodann gibt man 0,58 ml Athylchlorcarbonat zu der Lösung und diese wird während 1,5 h umgesetzt. Sodann gibt man 2,88 g Diphenylmethyl-7ß-amino-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /S -cephem-4-carboxylat zu der Lösung und die Umsetzung wird während 1 h bei -15 bis -20 °C durchgeführt und dann während 1,5 h bei -10 bis 0 0C. Nach Entfernung des Lösungsmittels durch Destillation unter vermindertem Druck gibt man 30 ml Wasser und 30 ml Äthylacetat zu dem Rückstand, worauf das Gemisch sorgfältig gerührt wird. Die ausgeschiedenen weißen
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Kristalle werden abfiltriert, wobei man 4,0 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-propionamido]-3-[(1-methyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-/S cephem-4-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 150-154 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 93,6 % erhält.
IR (KBr) cm"1: VC=0 1780,1720, 1680
IJI-IR (CiDOl5) ÖTWsrte: . 1.08 (3Hr t, -GIL,), I.36
(5H, d, -CH5), 3.25 - 4.0 (8H, m, ^>öH2 χ 4), 3.8 (3H, s, -OH5), 4.3 (2H, q, ^CB2), 4.55 (IH, m, >CH), 4.99 (IH, d, ^CH), 5.8 (UI, m, >CH), 6.85 (IH, s,^CH), 7.2 - 7.4 (IQH, s, s 2), 7.7 (IH, s, ^GH), 9.3 (IH, B,
In einem Gemisch von 20 ml Chloroform und 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden 1,26 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-a-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-propionamido]-3-[(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-ZN -cephem-4-carboxylat aufgelöst. Die Temperatur wird auf -70 0C gehalten und 2,75 ml einer Lösung von Lithiummethoxid (2,184 mmole/ml) in Methanol werden hinzugegeben. Die erhaltene Lösung wird während 3 min gerührt und 0,31 ml tert.-Butylhypochlorit werden hinzugegeben und die Lösung wird während 15 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Nach Zugabe von 0,4 ml Essigsäure wird die Temperatur des Reaktionssystems auf Zimmertemperatur angehoben. Das Reaktionsgemisch wird in 30 ml einer Citratpufferlösung (pH 7,0) gegossen. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt, wobei man als stationäre Phase Silicagel und als Elutioniermittel ein 1:3-Gemisch von Benzol und Äthylacetat verwendet. Man erhält
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0,6 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-propionamido]-Ta-methoxy-S-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-zX -cephem-4-carboxylat in einer Ausbeute von 45,8 %.
IR (KBr) cm"1: VG = 0 1770, 1700, 1670 MR (CDOl5 )5-Werte :
1.1 (3H, t, -CH3), 1.5 (5H, d, -CH5), 3.5 (3H, s, -CH5), 3.3 - 4.2 (8H, m, ^0H£ χ 4), 3.8 (3H, s, -CH5), 4.35 (2H, Cb^OH2), 4.6 (IH, m.^CH), :
5.03 (IH, s, >CH), 6.88 (IH, s,^CH), 7.2 -
7.4 (1OH, s, -C6H5 χ 2), 8.0 (IH, s, 9.25 (IH, d, "
(4) In 8 ml Anisol werden 1,2 g Diphenylmethyl-7ß-[D(-)-α-(4-äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-pr opionamido] -Ta-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl- /\ -cephem-4-carboxylat aufgelöst und 5 ml Trifluoressigsäure werden unter Eiskühlung zu der Lösung gegeben. Die Lösung wird bei der gleichen Temperatur während 30 min gerührt. Nach beendeter Reaktion wird das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt. Der Rückstand wird durch Zugabe von 30 ml Methylacetat und 30 ml Wasser aufgelöst und der pH der Lösung wird mit einer wässrigen Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und 30 ml Acetonitril werden hinzugegeben, worauf der pH mit 2n Salzsäure auf 2,0 eingestellt wird. Die Aceton!tril-Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht wird zweimal mit 30 ml Portionen Acetonitril extrahiert. Die bei der Extraktion erhaltenen Acetonitril-Schichten werden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen und mit der oben erhaltenen Aceton!tril-Schicht vereinigt. Die
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vereinigten Acetonitril-Schichten werden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und durch Destillation unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Man erhält 0,5 g 7ß-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- pr opionamido]^a-methoxy-S-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl] /\ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 165 C (Zersetzung) in einer Ausbeute von 53,2 %.
IR (EEr) Cm-1S VC = 0 1770, 1705, 1670, 1650 MR (DIiSO - dg) δ-Werte:
1.12 (3H, t, -CH5), 1.40 (3H, d, -CH5), 3.44 (3H, s, -CE5), 3»4 - 4.2 (8H, m, ^CH2 χ 4), 5.99 (3H, s, -CH5), 4.3%(2H, <i, ^.CH2), 4.5 (IH, m,^CH), 5.1 (IM, s,^CH), 9.13 (3JI, d, ·, -9.40 (IH, s,
In ähnlicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:
7ß-[DL-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-a-(chlormethyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]- /C^ -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 143 - 146 °C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: VC = 0 1775, 1730 - 1650
(DMS0-d6) 6-Werte:- 1.15 (3H, t, -CH5), 3-45 ^H, s, -OCH5), 3.97 (3H, s, -CH5), 3-30 - 4-10 (1OH, m,"^:CH2 χ 5), 4.30 (2H,ba, ^CH2), 4-95 (IH, ei, ^CH), 5.Ο5 (IH, s, ^CH), 9-45 (IH, d, ^, 9.60 (IE, s, "
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7β-[DL-α-(4-Äthy1-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(hydroxymethyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thiomethyl]- £- -cephem-4-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 108 - 110 0C (Zersetzung).
IR (KBr) cm"1: VC=0 1765, 1720 - 1650
7ß-[DL-α-(2,3-Dioxo-1-piperazincarboxamido)-propionamido]-
3 7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl- z_v -
cephem-4-carbonsäure.
Beispiel 9
Man arbeitet gemäß Beispiel 1 und stellt dabei die folgenden Verbindungen her:
7ß- [D (-)-α-(2,3-Dioxo-i-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-
3
thiomethyl]- Z\ -cephem-4-carbonsäure.
7ß-[D(-)-α-(2,3-Dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7α-methoxy-3-acetoxymethyl- /\ -cephem-4-carbonsäure.
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Claims (34)

  1. PATENTANSPRÜCHE
    (1 J 70,-Methoxycephalosporine der folgenden allgemeinen
    Formel oder Salze derselben
    A-N N-CONH-CH-CONH -\ (
    COOB1
    wobei R ein Wasserstoffatom oder eine carboxy1-schützende
    2
    Gruppe; R eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R eine niedere Alkylgruppe; η 0, 1 oder 2; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl- oder Heterocyclen-Gruppe bedeutet.
  2. 2. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 1, wobei B eine heterocyclische Gruppe bedeutet.
  3. 3. Va-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 2, wobei B eine Thienyl-Gruppe bedeutet.
  4. 4. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 3, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und η 0 bedeuten.
  5. 5. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 4, wobei B eine 2-Thienyl-Gruppe ist.
  6. 6. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)thio- Gruppe bedeutet.
    809886/0789 ORIGINAL INSPECTED
  7. 7. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 3 oder 4, wobei R eine 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carbamoylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [ 1- (2-Hydroxyäthyl/-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe,eine 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carboxymethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[2- (2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-[1- (2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Acetylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- (1-Hydroxyaitiinocarbonylmethyl-i ,2,3, 4-tetrazolyl) thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
  8. 8. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze der Säure-Gruppe
    2
    derselben nach Anspruch 5, wobei R eine 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carbamoylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[1- (2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5- [1- (2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe,eine 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Acetylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Hydioxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder eine 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
  9. 9. 7<x-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 2, wobei B eine Furyl-Gruppe bedeutet.
  10. 10. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze de:r Säure-Gruppe derselben nach Anspruch 9, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und η 0 bedeuten.
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    283Ί568
  11. 11. Va-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2- (1,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
  12. 12. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 9 oder 10, wobei R eine .
    5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carbamoylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazoyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Carboxymethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Acetylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Hydroxyaminocarbonylmethy1-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thio-Gruppe bedeutet.
  13. 13. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 2, wobei B eine Gruppe der Formel
    1 ^)~ oder deren Tautomeres L
    4
    bedeutet, wobei R eine Amino-Gruppe oder eine geschützte Amino-Gruppe und R eine Imino-Gruppe oder eine geschützte Imino-Gruppe bedeuten.
  14. 14. 7a-Methoxycephalopsorine oder Salze derselben nach Anspruch 13, wobei A eine niedere Alky!gruppe und η 0 bedeuten.
    809886/0789
  15. 15. 7a.-Methoxycephalospori.ne oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2- (1,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
  16. 16. Va-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 13 oder 14, wobei R die 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, die 5-d-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(1-CArboxymethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5- [2-(2-Dimethylaininoäthyl) -1 ,2,3,4-tetrazolyl] thio-Gruppe, eine 5- [1- (2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, eine 5-(1-Acetylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, eine 5-(I-Hydroxyaminocarbonylmethyl-I,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]-thio-Gruppe bedeutet.
  17. 17. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 1, wobei B eine 1,4-Cyclohexadienyl-Gruppe bedeutet.
  18. 18. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze der sauren Gruppe derselben nach Anspruch 17, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe und η Ο bedeuten.
  19. 19. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)thio-Gruppe oder 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
  20. 20. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    einem der Ansprüche 17 oder 18, wobei R die 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe,
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    --er·- 5
    5-(1-Carboxymethyl-1/2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[2-(2-Dimethylaittinoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Acetylmethyl-I,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-l,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
  21. 21. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben
    nach Anspruch 1, wobei B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Gruppe bedeutet.
  22. 22. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 21, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe, η 0 und B eine niedere Alkyl-Gruppe, welche ggfs. durch ein Halogenatom oder eine Hydroxy-Gruppe substituiert sein kann, bedeutet.
  23. 23. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 21 oder 22, wobei R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1,2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeutet.
  24. 24. Ta-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach
    2 einem der Ansprüche 21 oder 22, wobei R die 5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carbamoylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Aminoäthyl) -1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Acetylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
    809886/078©
  25. 25. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 1, wobei A eine niedere Alkyl-Gruppe, η 0, B eine Thienyl-Gruppe, Furyl- oder 2-Aminothiazolyl-
    2
    Gruppe und R eine niedere Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5- (1 , 2,3,4-Tetrazolyl) thio- oder 2-(1 , 3 ,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeuten.
  26. 26. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben
    2
    nach Anspruch 25, wobei R die
    5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carbamoylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-C arboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Aminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Acetylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Hydroxyaminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)-thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Hydroxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
  27. 27. 7a-Methoxycephalosporine oder pharmazeutisch verträgliche Salze derselben nach Anspruch 26, wobei A eine Äthyl-Gruppe und B eine 2-Thienyl-Gruppe bedeuten.
  28. 28. 7ß-[D(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-thienyl)-acetamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thiomethyl]-A -cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.
  29. 29. 7ß- [D (-) -α- (2,3-Di.oxo-i-piperazincarboxamido) -
    α- (2-thienyl/-acetamido]-7a-methoxy-3-Γ5-(1-methyl-I,2,3,4 tetrazolyl)thiomethyl]- /X -cephem-4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.
    809886/078Θ
  30. 30. 7ß-[DL-a-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-pripionamido]-7a-methoxy-3-[5-(1-methyl-1,2,3,4-tetrazolyl) thiomethyl] - ^S^ -cephem-4-carbonsäure oder pharmazeutisch verträgliches Salz derselben.
  31. 31 . 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben nach Anspruch 1, wobei A ein Wasserstoffatom, η 0, B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Thienyl-,
    2 Furyl- oder 2-Aminothiazolyl-Gruppe und R eine Acetoxy-Gruppe oder eine substituierte 5-(1-2,3,4-Tetrazolyl)thio- oder 2-(1,3,4-Thiadiazolyl)thio-Gruppe bedeuten.
  32. 32. 7a-Methoxycephalosporine oder Salze derselben
    2
    nach Anspruch 31, wobei R die
    5-(1-Methyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carbamoylmethyl-i,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[1-(2-Hydroxyäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Vinyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Carboxymethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[2-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-[1-(2-Dimethylaminoäthyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe, 5-(1-Acetylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-(1-Hydroxy aminocarbonylmethyl-1,2,3,4-tetrazolyl)thio-Gruppe, 5-[1-(2-Hydrcxyiminopropyl)-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe oder 5-[1-(2-Aminoäthy1}-1,2,3,4-tetrazolyl]thio-Gruppe bedeutet.
  33. 33. Pharmazeutisches Mittel zur Behandlung von bakteriellen Infektionen von Menschen und Tieren, gekennzeichnet durch eine antibakteriell wirksame Menge eines 7a-Methoxycephalosporins oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes desselben nach Anspruch 1 als Wirkstoff zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen inerten Verdünnungsstoff oder Trägerstoff.
  34. 34. Verfahren zur Herstellung eines 7a-Methoxycephalosporins der folgenden allgemeinen Formel
    809886/0789
    ο ο
    OCH-
    Δ-1Ϊ ι IT-COHEi-CH-OOMIf Ο
    B /
    ) O COOR1
    1
    wobei R ein Wasserstoffatom oder eine carboxyl-schützende
    Gruppe; R eine über ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom angeknüpfte organische Gruppe; R eine niedere Alkyl-Gruppe; η 0, 1 oder 2 ; A ein Wasserstoffatom oder eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-Grüppe und B eine substituierte oder unsubstituierte Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl- oder heterocyclische Gruppe bedeutet oder eines Salzes derselben nach einem auf dem Gebiet der Cephalosporine üblichen Verfahren.
    809886/0789
DE2831568A 1977-07-23 1978-07-18 7&alpha;-Methoxycephalosporine und Verfahren zur Herstellung derselben Expired DE2831568C2 (de)

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