AT369749B

AT369749B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporinantibiotika

Info

Publication number: AT369749B
Application number: AT0590680A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1980-12-03
Publication date: 1983-01-25
Also published as: AR231986A1; SE7904577L; IE791027L; IL57398A0; AU524734B2; FR2426694B1; ES480917A1; ES480918A1; IE49175B1; PT69672A; PH15928A; PT69671A; AU4742079A; NZ190559A; FI791679A7; AR229882A1; HU182960B; IL57398A; AT369748B; ES480916A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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worin
Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine CI-, -Alkylgruppe bedeu- ten oder
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Rbdengruppe bilden und
Y einen C-gebundenen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem C ;--alkylsubstitulerten quaternären Stickstoffatom bedeutet, wobei dieser
Ring auch ein oder mehrere Schwefelatome und bzw. oder weitere Stickstoffatome enthalten kann und bzw. oder durch eine oder mehrere CI -, -Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie von nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern dieser Verbindungen.

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84, 3400, bezeichnet, wobei die Bezeichnung"Cephem"sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und sind insbesondere verwendbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber andern Antibiotika wie Penicillinverbindungen resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.

So wird beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika, enthaltend eine 7ss- (m-verätherte Oximino)-acylamidogruppe, beschrieben, wobei die Oximinogruppe in syn-Konfiguration vorliegt. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen in Verbindung mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber s-Lactamasen, die von zahlreichen Gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.

Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Forschungsarbeiten auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften z. B. gegenüber speziellen Klassen von Organismen, insbesondere Gram-negativen Organismen, besitzen.

In der GB-PS Nr. 1, 496, 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 7 ss -Acylamidogruppe der Formel

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ren können und z. B. ( --Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C,-Cycloalkylidengruppe bilden können und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 ist), wobei die Verbindungen syn-Isomeren oder Mischungen von syn-und anti-Isomeren mit zumindest 90% des syn-Isomeren sind. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen oder zahlreiche mögliche Substituenten enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen besitzen.

Andere Verbindungen mit ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen bei weiteren Versuchen zum Auffinden von Antibiotika mit verbessertem breitem antibiotischem Wirkungsspektrum und/oder verbesserter hoher Aktivität gegenüber Gram-negativen Organismen entwickelt. Derartige Entwicklungen beinhalteten Abänderungen nicht nur an der 7 ss -Acylamidogruppe in der obigen Formel, sondern auch das Einführen von speziellen Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So werden beispielsweise in der BE-PS Nr. 852427 Cephalosporinantibiotikaverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PSNr. 1, 399, 086 fallen und worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) durch zahlreiche verschiedenartige organische Gruppen einschliesslich
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sein kann. Bei derartigen Verbindungen kann der Substituent in der 3-Stellung in grossem Umfang variieren und kann unter anderem eine gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe sein. Es werden in der Patentschrift zahlreiche Beispiele für derartige Gruppen gegeben, einschliesslich solchen, bei denen der heterocyclische Teil der Gruppe ein 3- bis 8gliedriger heterocyclischer Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen ist, z. B. eine Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl- oder Tetrazolylgruppe, die substituiert sein kann, z.

B. eine 1-Methyl-1H-tetrazol-5-yl-Gruppe.

Weiterhin beschreibt die BE-PS Nr. 836,813 Cephalosporinverbindungen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) z. B. durch 2-Aminothiazol-4-yl ausgetauscht sein kann und die Oxyiminogruppe eine Hydroxyimino- oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe, ist. Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine grosse Anzahl von Resten nucleophiler Verbindungen, die dort beschrieben werden, substituiert sein kann. Beispiele für derartige Reste umfassen die Mercaptogruppe, die an einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring geknüpft sein kann, der 1 bis 4 Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten kann, z. B.

Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls beispielsweise durch niedrig-Alkylgruppen substituiert sein können. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung von in der Patentschrift beschriebenen Antibiotika erwähnt werden, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS Nr. 853545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, worin die 7ss-Acylamidoseitenkette primär eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (syn)-methoxyimino-acetamidogruppe ist und der Substituent in der 3-Stellung ähnlich wie in der obigen BE-PS Nr. 836813 breit definiert ist. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, worin die 3-Stellung durch zahlreiche heterocyclisch-Thiomethylreste einschliesslich der Methyltetrazolylthiomethylreste substituiert ist.

Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Auswahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen in der 7 ss-Stellung in Kombination mit einer heterocyclisch-substituierten Thiomethylgruppe

in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen der eingangs definierten Art mit einer besonders vorteilhaften Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem breiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
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RbY'einen C-gebundenen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein tertiäres
Stickstoffatom enthält, bedeutet,
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worin Rs eine CI-, -Alkylgruppe und
Z ein Halogenatom oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe sind, oder mit einem Di-Ct--alkylsulfat, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls in geeigneter Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Reaktionen ausführt : i) Überführung eines A 2-Isomeren in das gewünschte # 3-Isomere, beispielsweise durch
Behandlung mit einer Base ;

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oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger Carboxylblockierungsgruppen und bzw. oder N-Schutzgruppen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die synisomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die syn-Konfiguration strukturell gekennzeichnet als
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Ersichtlicherweise kann, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine Mischung mit den entsprechenden anti-Isomeren auftreten.

Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Solvate (insbesondere der Hydrate) der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst auch die Herstellung der Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) vorliegen und es versteht sich, dass derartige tautomere Formen, z. B. die 2-Iminothiazolinyl-Form, in den Bereich der Erfindung fallen. Die erfindungsgemäss erhältichen Verbindungen können auch in verschiedenen zwitterionischen Formen vorliegen, beispielsweise wenn die Gruppe Y in quaternärer Form, z. B. einer N-Alkyl-pyridiniumgruppe, vorliegt. Bei derartigen zwitterionischen Formen kann z. B. entweder die Carboxylgruppe in der 4Stellung oder die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert sein. Die Herstellung der zwitterionischen Formen und von Mischungen derselben fällt in den Bereich der Erfindung.

Ersichtlicherweise enthält, wenn Ra und Rb in der obigen Formel verschiedene CI-, -Alkyl- gruppen bedeuten, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum. Derartige Verbindungen sind Diastereomeren und die Erfindung umfasst die Herstellung der individuellen Diastereomeren dieser Verbindung sowie von deren Mischungen.

In der obigen Formel (I) kann der durch Y dargestellte heterocyclische Ring z. B. 1 bis 4 Stickstoffatome enthalten, von denen eines ein CI -, -alkylsubstituiertes quaternäres Stickstoffatom ist, und gewünschtenfalls ein Schwefelatom, wobei spezielle Beispiele dieser heterocyclischen Gruppen Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl und Thiazolidinyl umfassen. Der heterocyclische Ring kann gewünschtenfalls durch eine oder mehrere weitere Ct-Alkylgruppen, z. B. Methylgruppen, substituiert sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum. Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Die hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ss-Lactamase bildende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Leotamasen, die von einem Bereich Gram-negativer Organismen gebildet werden. Es zeigte sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe
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Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolpositiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im Vergleich zu denjenigen der Aminoglycoside wie Amikacin oder Gentamicin sehr günstig. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonas-Organismen zu, die

gegenüber den meisten existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen unempfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglycosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise beim Menschen eine geringe Toxizität. Die Verwendung von Aminoglycosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Verbindungen eingeschränkt bzw. schwierig zu werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber Aminoglycosiden.

Nichttoxische Salzderivate, die durch Umsetzung von entweder einer oder beiden der in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegenden Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze)
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B. Calciumsalze) ;Phosphorsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder mit einem quervernetzten Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymeren-Harz mit Amino- oder quaternären Aminogruppen oder Sulfon-
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dungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Anwendung, z.

B. für die Verwendung bei Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.

Diese und andere Salzderivate wie die Salze mit Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei den nachstehend beschriebenen Verfahren, verwendet werden.

Nichttoxische metabolisch labile Esterderivate, die durch Veresterung von entweder einer oder beiden Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. niedrig-Alkancyloxymethyl-oder-äthylester wie Acetoxy-methyl-oder-äthyl- oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d. h. von physiologisch annehmbaren Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden.

Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin Y einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (ohne irgendwelche Schwefelheteroatome), insbesondere einen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen, bedeutet, wobei die Ringe, die nur ein Stickstoffatom enthalten, besonders bevorzugt sind. Diese Verbindungen enthalten vorzugsweise eine oder zwei Methylgruppen, die an das Stickstoffheteroatom bzw. die Stickstoffheteroatome in dem Ring gebunden sind, derart, dass der Ring ein methylsubstituiertes quaternäres Stickstoffheteroatom enthält. Beispiele für Y-Gruppen umfassen 1-Methyl- pyridinium, 1-Methylpyrimidinium und 1, 2-Dimethylpyrazolium.

Somit sind auf Grund ihrer hohen antibiotischen Aktivität eine bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen der allgemeinen Formel

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Rnichttoxische metabolisch labile Ester.

In der Formel (Ia) bedeuten vorzugsweise Ra und Rb jeweils eine Methylgruppe oder bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe.

Eine herausragende Verbindung der Formel (Ia) ist das (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4- -yl)-2- (1-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3- [ (1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl]-ceph- - 3-em-4-carboxylat, das die Formel
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der Maus LDg,-Merte von höher als 1, 0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2, 0 g/kg keine Nephrotoxizität gefunden.

Eine andere Verbindung mit Eigenschaften, die denjenigen der Verbindung der Formel (Ib)
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7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-nichttoxischen Salzen (z. B. das Natriumsalz) und nichttoxischen metabolisch labilen Estern.

Weitere Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I), deren nichttoxische Salze und deren nichttoxische metabolisch labile Ester, nämlich
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Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.

Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird die Verbindung der Formel (V) vorteilhafterweise mit einem Alkylierungsmittel der Formel R 5 Zumgesetzt, worin R eine Cl¯4 -Alkylgruppe bedeutet
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Dimethylsulfat, als Alkylierungsmittel verwendet werden. Methyljodid wird als Alkylierungsmittel bevorzugt. Die Alkylierungsreaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 60 C, vorteilhafterweise 20 bis 30 C, durchgeführt. Ist das Alkylierungsmittel unter den Reaktionsbedingungen wie im Fall von Methyljodid flüssig, so kann dieses Mittel selbst als Lösungsmittel dienen. Alternativ kann die Reaktion bequem in einem inerten Lösungsmittel wie einem Äther, z. B.

Tetrahydrofuran, einem Amid, z. B. Dimethylformamid, einem niedrigen Alkanol, z. B. Äthanol, einem niedrigen Dialkylketon, z. B. Aceton, einem halogenierten Kohlenwasserstoff, z. B. Methylenchlorid, oder einem Ester, z. B. Äthylacetat, durchgeführt werden.

Die als Ausgangsmaterial bei dem Verfahren verwendete Verbindung der Formel (V) kann beispielsweise durch eine nucleophile Austauschreaktion, wie sie in der BE-PS Nr. 876539 beschrieben wurde, durchgeführt werden. Gewünschtenfalls kann das obige Nucleophile in Form eines Metallthiolatsalzes verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z. B. unveränderte Cephalosporinausgangsmaterialien und andere Substanzen enthalten kann, nach zahlreichen Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese, der Säulenchromatographie unter Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder mikroretikulären Harzen abgetrennt werden.

Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene A'-Cephalosporinesterderivate können in das entsprechende A a-Derivat, beispielsweise durch Behandlung des A'-Esters mit einer Base, wie Pyridin oder Triäthylamin, übergeführt werden.

Es kann auch ein Ceph-3-em-Reaktionsprodukt oxydiert werden, um das entsprechende Ceph- - 3-em-1-oxyd zu erhalten, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäure, z. B. Peressigsäure
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säure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats hievon mit dem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. -jodid) zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton hergestellt werden, woran sich nötigenfalls die Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst.

Die Salze mit Basen von Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base hergestellt werden. So können z. B. Natrium-oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats hievon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.

Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung der Isomeren erhalten, so kann das syn-Isomere beispielsweise mit herkömmlichen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.

Es versteht sich, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich sein kann, etwaige empfindliche Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der Reaktions-
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andere herkömmliche Methode, zu schützen. Die Schutzgruppe kann hienach in irgendeiner geeigneten Weise, die kein Aufbrechen der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, wobei man z. B. im Fall einer Tritylgruppe eine gegebenenfalls halogenierte Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet oder indem man eine Mineralsäure, z. B.

Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen derartiger Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protisohen Lösungsmittels wie Wasser, verwendet oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Carboxylblockierungsgruppen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise während der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann jedoch in einigen Fällen angebracht sein, nichttoxische metabolisch labile Carboxylblockierungsgruppen zu verwenden, wie die Acyloxymethyl- oder-äthylgruppen (z. B. Acetoxymethyl-oder-äthyl oder Pivaloyloxymethyl) und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem Stand der Technik bekannt, wobei eine Liste an repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der GB-PSNr. 1, 399, 086 enthalten ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Aryl-niedrig-alkoxycarbonylgruppen wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl ; niedrig-Alkoxycarbonylgrup- pen wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxylblockierungsgruppe (n) kann bzw. können anschliessend nach irgendeiner der in der Literatur beschriebenen geeigneten Methoden entfernt werden. So ist beispielsweise die säureoder basekatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso, wie es die enzymatisch-katalysierten Hydrolysen sind, anwendbar.

Die antibiotischen neuen Verbindungen können für die Verabreichungen in jeder geeigneten Weise in Analogie zu andern Antibiotika formuliert werden, und man erhält dabei pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist.

Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in Form einer Einheitsdosis, in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls unter Zugabe eines Schutz- bzw. Konservierungsmittels, dargeboten werden.

Die Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern und können Formulierungsmittel wie Suspendier-, Stabilisierungsund/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der Wirkstoff in Pulverform für die Wiederaufbereitung in einem geeigneten Träger, z. B. sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete, nichttoxische Base
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lierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in Wasser vorliegen, mit dem das Pulver wieder aufbereitet wird. Die Base kann z. B. eine anorganische Base wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat oder eine organische Base wie Lysin oder Lysinacetat sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien, die beispielsweise herkömmliche Suppositorienbasen wie Kakaobutter oder andere Glyceride enthalten, formuliert werden.

Die Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z. B. als Präparate zur Verabreichung in die Zitzen oder Euter in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können von 0, 1 aufwärts, z. B. 0, 1 bis 99%, aktives Material in Abhängigkeit der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Dosierungseinheiten, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die zur Behandlung des Erwachsenen verwendete Dosis liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg/Tag in Abhängigkeit des Weges und der Häufigkeit der Verabreichung. Beispielsweise reichen zur Behandlung eines Erwachsenen bei intravenöser und intramuskulärer Verabreichung 1000 bis 3000 mg/Tag aus. Bei der Behandlung von Pseudomonas-Infektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung kann in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln wie Antibiotika, z. B. Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Sofern nicht anders angegeben, bedeutet "Petroläther" einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60 C.

Die protonenmagnetischen Resonanzspektren (PMR) wurden bei 1000 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Zeichen nicht bestimmt werden, s = Singulett, d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiplett, q = Quartett und ABq = AB-Quartett.

Herstellung 1 : Äthyl- (Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2- (hydroxyimino)-acetat
Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindigkeit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10 C gehalten wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen etwa weitere 30 min fort, wonach man eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugab. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt. Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das verbliebene Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat erhielt.

Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)- - 3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. Die entstehende
Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g Rückstandsöl wurden gelöst in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin und 42 g Thioharnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 h wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 73 g Titelverbindung erhielt ; Fp. = 188 C (Zers.).

Herstellung 2 : Äthyl- (Z)-2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat-hydrochlorid
Man gab 16, 75 g Tritylchlorid anteilweise während 2 h zu einer gerührten und auf-30 C gekühlten Lösung von 12, 91 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethylformamid, das 8, 4 ml Triäthylamin enthielt. Man liess sich die Mischung während 1 h auf 15. C erwärmen, rührte weitere 2 h und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2mal 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml IN HC1 geschüttelt.

Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16, 4 g Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes zu ergeben ; Fp. = 184 bis 186 C (Zers.).

Herstellung 3 : Äthyl- (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat
Man gab 34, 6 g Kaliumcarbonat und 24, 5 g tert. Butyl-2-brom-2-methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxyd zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 49, 4 g Produkt der Herstellung 2 in 200 ml Dimethylsulfoxyd und rührte die Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in 2 1 Wasser gegossen, 10 min gerührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure. Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Der Rückstand wurde aus Petrol- äther (Siedepunkt 60 bis 80 C) umkristallisiert, um 34 g Titelverbindung zu ergeben ; Fp. = 123, 5 bis 125 C.

Herstellung 4 : (Z) -2- (2-tert. Butoxycarbonylprop-2-oxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) -essigsäure
Man löste 2 g Produkt von Herstellung 3 in 20 ml Methanol und gab 3, 3 ml 2N Natriumhydro- xyd zu. Die Mischung wurde 1,5 h unter Rückfluss gekocht und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen.

Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert.

Man vereinigte die organischen Lösungen, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlö- sung, trocknete und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther unter Erzielung von 1 g Titelverbindung umkristallisiert. Fp. = 152 bis 156 C (Zers.).

Herstellung 5 : Äthyl- (Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1-tert. butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-acetat
Man rührte 55,8 g Produkt von Herstellung 2 unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31,2 g fein vermahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur. Nach 30 min gab man 29,2 g tert. Butyl-1-bromcyclobutan-carboxylat zu. Nach 8 h gab man weitere 31, 2 g Kaliumcarbonat zu.

Weiteres Kaliumcarbonat (6 x 16 g Anteile) wurde während der nächsten 3 Tage zugegeben, und weitere 3, 45 g tert. Butyl-1-bromcyclobutan-carboxylat wurden nach 3 Tagen zugegeben. Nach insge- samt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 1 Eiswasser gegossen und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der Feststoff wurde in Äthyl- acetat gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrock- net und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert.

Das Eindampfen ergab 60 g Titelverbindung als Schaum. vmax (CHBr,) 3400 (NH) und 1730 cm-' (Ester). max'

Herstellung 6 : (Z)-2-(1-tert.Butoxycarbonylcylobut-1-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure
Man kochte eine Mischung von 3, 2 g Produkt der Herstellung 5 und 1, 65 g Kaliumcarbonat in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser 9 h und kühlte die Mischung auf Raumtemperatur ab. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, wozu man 12, 2 ml 2N HCl zugab, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2, 3 g Titelverbindung zu ergeben.
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(Äthanol)-l-oxyd-hydrobromid mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml halbgesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Man trocknete die filtrierte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte ein, um 1, 05 g freies 7-Amin als weissen Feststoff zu erhalten. Man löste 1, 015 g Feststoff und 1, 23 g Produkt von Herstellung 4 in 21 ml N, N-Dimethylformamid und gab zu der Lösung 394 mg 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 530 mg N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid. Die Lösung, die bald einen Niederschlag entwickelte, wurde 18 h bei 20 C gerührt und dann filtriert, und der Rückstand wurde mit 2mal 50 ml Äthylacetat gewaschen.

Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden mit 2mal 100 ml 2N Salzsäure und 2mal 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 2, 645 g braunem Schaum eingedampft, der mit 50 ml Äther-Petroläther (l : l) trituriert wurde, um 2, 3 g Feststoff zu ergeben.

Der Feststoff wurde teilweise an einer Silicagelsäule (0, 062 bis 0, 210 mm, 50 g) gereinigt, wobei man mit Chloroform in 75 ml Fraktionen eluierte. Die Fraktionen 3 und 4 ergaben 1, 085 g Schaum,
EMI11.2
:x inf 260 nm (E 191), ins l cm
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Man kühlte eine gerührte Lösung von 24, 2 g Produkt der Herstellung 6 und 13, 6 g tert. Butyl- -(6R,7R-3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0 C, behandelte mit 4, 5 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und anschliessend 6, 4 g Dicyclohexylcarbodiimid.

Man erwärmte die Mischung auf Raumtemperatur, rührte 5 h und liess über Nacht stehen.

Die Mischung wurde filtriert und der weisse Feststoff wurde mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt. Man erhielt 12, 8 g Titelverbindung, Fp. = 113, 5 bis 116, 5 C (Zers. ).
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EMI12.1

DQ +1-acetamido] -ceph-3-em-4-carbonsäure
Man gab 100 ml Trifluoressigsäure zu einer Mischung von 12, 5 g Produkt von Stufe a) und 5 ml Anisol bei 0 C.

Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der PH-Wert der wässerigen Extrakte wurde auf 6 eingestellt und die Lösung wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die wässerige Phase wurde unter Äthylacetat auf PH 1, 5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml warmer 50%iger Amei- sensäure gelöst und 2 h stehengelassen. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyophilisiert.

Man erhielt 4 g Titelverbindung.
EMI12.2

Beispiel 1 : a) Diphenylmethyl- (1S, 6R, 7R}-7-[ (Z)-2-(2-tert. butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino)-2-(2- tritylami- nothiazol-4-yl)-acetamindo]-3- (pyrid-3-ylthiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-1-oxyd
Man behandelte eine Mischung von 1, 54 g Produkt der Herstellung 7 und 0, 200 g 3-Mercaptopyridin in 12 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0, 224 ml Triäthylamin. Man rührte die graue Suspension 10 min bei 22 C und verteilte dann zwischen 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat.

Man wusch die organische Phase mit 2mal 50 ml Wasser und trocknete danach und dampfte ein, um 1, 546 g Schaum zu ergeben.

Dieser Schaum wurde durch Chromatographie an einer Silicasäule [Merck Kieselgel 60, 0, 062 bis 0, 210 nm (70 bis 230 mesh), 50 g] unter Eluierung mit Toluol-Äthylacetat (2 : 1) gereinigt.

Man sammelte geeignete Fraktionen und dampfte ein, um 1, 385 g Titelverbindung als Schaum zu ergeben.

[a] 0 +23. (c 0, 81, CHCl3) und
EMI12.3
(CHBrs)-l-oxyd-jodidsalz
Man liess 1, 28 g Produkt von Stufe a) in 5 ml Methyljodid 1 1/4 h bei 22 C stehen und gab dann 50 ml Äther zu. Der Niederschlag wurde trituriert und abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1, 30 g Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.

[a] D +21 (c 0, 29, CHCIs) und \) (Nujol) 3380 (NH), 1800 (ss-Lactam), 1730 cm-' (CO, R).
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-7- [ (Z) -2- (2-tert. butoxycarbonyl-prop-2-oxyimino) -2-- jodidsalz
Man behandelte eine Lösung von 1, 18 g Produkt von Stufe b) in 5 ml Aceton mit 0, 665 g Kaliumjodid und kühlte dann auf-10 C ab und rührte und behandelte mit 0, 143 ml Acetylchlorid.

Die Mischung wurde 30 min bei 0 bis +2 C gerührt, wonach weitere 5 ml Aceton zugegeben wurden.

Nach weiteren 30 min bei 0 bis +2 C wurde die Mischung mit einer Lösung von 0, 6 g Natriummetabisulfit in 60 ml Wasser verdünnt und der Niederschlag unter Bildung eines Feststoffs trituriert, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde, wobei man 1, 3 g Feststoff erhielt.

Das Produkt wurde zwischen Chloroform, das etwas Äthylacetat enthielt, und verdünnter wässeriger Natriummetabisulfitlösung verteilt. Die organische Schicht wurde 2mal mit Wasser gewaschen und getrocknet und zu 1, 194 g Schaum eingedampft.

Man rührte eine Lösung von etwa 1, 19 g dieses Produkts in 5 ml N, N-Dimethylformamid mit 0, 665 g Kaliumjodid 15 min bei 22 C und kühlte dann die Mischung auf-10 C ab und behandelte mit 0, 15 ml Acetylchlorid. Die Lösung wurde 1 h bei 0 bis +2 C gerührt und dann langsam zu einer gerührten Lösung von 1 g Natriummetabisulfit in 100 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Er wurde dann zwischen Chloroform und verdünnter Natriummetabisulfitlösung verteilt. Die organische Schicht wurde 2mal mit Wasser und Salzlösung gewaschen und dann getrocknet und eingedampft, um 1, 137 g Titelverbindung als Schaum zu ergeben.

[&alpha;] D +8 C (c 0, 5, CHCl3) und "max tCHBrs) 3405 und 3275 (NH), 1793 (ss-Lactam), 1725 (00 : R), 1684 und 1527 (CONH), 1624 (C=N) und 758 cm-l (Phenyl).
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Die Mischung wurde 2 1/2 min bei 24 C verquirlt und dann zu einem Öl eingedampft, das mit Äther trituriert wurde. Man filtrierte 560 mg Feststoff ab und wusch mit Äther und trocknete im Vakuum. Er wurde dann mit 0, 14 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure 15 min bei 24 C behandelt. Die Mischung wurde abfiltriert und der Rückstand wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure gewa-
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

<Desc/Clms Page number 14> EMI14.1 EMI14.2 lidengruppe bilden und Y einen C-gebundenen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit einem C1-4-alkylsubstituierten quaternären Stickstoffatom bedeutet, wobei dieser Ring auch ein oder mehrere Schwefelatome und bzw. oder weitere Stick- stoffatome enthalten kann und bzw.

oder durch eine oder mehrere C1-4-Alkylgruppen substituiert sein kann, sowie von nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.3 worin EMI14.4 EMI14.5 EMI14.6 Rbyl einen C-gebundenen 5- oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring, der ein tertiäres Stickstoffatom enthält, bedeutet, vorzugsweise bei 0 bis 60 C, mit einem C1-4-Alkylierungsmittel umsetzt, um eine C 1-'-Alkylgruppe als Substituenten an das tertiäre Stickstoffatom in den heterocyclischen Ring der Gruppe Y1 einzuführen, beispielsweise mit einem Alkylierungsmittel der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 15> worin Rs eine C1-, -Alkylgruppe und Z ein Halogenatom oder eine Hydrocarbylsulfonatgruppe sind,

oder mit einem Di-Ci,.-alkylsulfat, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls in geeigneter Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Reaktionen ausführt : i) Überführung eines A'-Isomeren in das gewünschte A 3-Isomere, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base ; EMI15.1 EMI15.2 oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger Carboxylblockierungsgruppen und bzw. oder N-Schutzgruppen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung EMI15.3 Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y eine 1-Methylpyridiniumgruppe darstellt, mit einem Methylierungsmittel umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (V), worin Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe bilden, zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel EMI15.4 der allgemeinen Formel (V), worin Y 1 einen C-gebundenen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffatomen bedeutet, zur Substitution an dem heterocyclischen Ring durch 1 oder 2 Methylgruppen an einem Methylierungsmittel umsetzt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel (V) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), worin Y eine 1-Methylpyridiniumgruppe, eine 1-Methylpyrimidiniumgruppe oder eine 1, 2-Dimethylpyrazolium- gruppe darstellt, mit einem Methylierungsmittel umsetzt.