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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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worin
Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Cl -, -Alkylgruppe bedeu- ten oder
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gruppe bilden, und
Y einen C-gebundenen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring mit wenigstens einem Stickstoffatom bedeutet, wobei dieser Ring auch ein oder mehrere Schwe- felatome enthalten kann und bzw. oder durch eine oder mehrere CI -, -Alkyl- gruppen substituiert sein kann, sowie von nichttoxischen Salzen und nichttoxischen, metabolisch labilen Estern dieser Verbindungen.
Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf "Cepham" gemäss J. Amer. Chem. Soc. 1962,84, 3400, bezeichnet, wobei die Bezeichnung"Cephem"sich auf die Cephamgrundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.
Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten, die durch pathogene Bekaterien bei Mensch und Tier verursacht werden, verwendet und sind insbesondere verwendbar bei der Behandlung von Krankheiten, die durch Bakterien verursacht werden, die gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind und bei der Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber Gram-positiven als auch Gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedener Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.
So wird beispielsweise in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika, enthaltend eine 7ss- (a-verätherte Oximino)-acylamidogruppe, beschrieben, wobei die Oximinogruppe in syn-Konfiguration vorliegt. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von Gram-positiven und Gram-negativen Organismen in Verbindung mit einer besonders hohen Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von zahlreichen Gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.
Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Forschungsarbeiten auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften z. B. gegenüber speziellen Klassen von Organismen, insbesondere Gram-negativen Organismen, besitzen.
In der GB-PS Nr. 1, 496, 757 werden Cephalosporinantibiotika mit einer 7a -Acylamidogruppe der Formel
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Weiterhin beschreibt die BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen, worin die Gruppe R
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pe ist. Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls durch eine grosse Anzahl von Resten nucleophiler Verbindungen, die dort beschrieben werden, substituiert sein kann. Beispiele für derartige Reste umfassen die Mercaptogruppe, die an einen 5-oder 6gliedrigen heterocyclischen Ring geknüpft sein kann, der 1 bis 4 Heteroatome ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthalten kann, z. B.
Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazolyl oder Imidazolyl, wobei diese Ringe gegebenenfalls beispielsweise durch niedrig-Alkylgruppen substituiert sein können. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung von in der Patentschrift beschriebenen Antibiotika erwähnt werden, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.
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in der 3-Stellung ähnlich wie in der obigen BE-PS Nr. 836813 breit definiert ist. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, worin die 3-Stellung durch zahlreiche heterocyclisch-Thiomethylreste einschliesslich der Methyltetrazolylthiomethylreste substituiert ist.
Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Auswahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen in der 7 ss-Stellung in Kombination mit-einer heterocyclisch-substituierten Thiomethylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen der eingangs definierten Art mit einer besonders vorteilhaften Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem breiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen erhalten werden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung dieser neuen Verbindungen ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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bR'* und R''a unabhängig voneinander für Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe stehen und
X ein entfernbarer Rest eines Nucleophils, vorzugsweise ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, ist, oder ein Salz einer solchen Verbindung, vorzugsweise in Lösung oder Suspension mit einem den Rest -SY enthaltenden Schwefelnucleophil, z.
B. einer Verbindung der Formel H-SY, wobei Y die vorstehend angeführte Bedeutung hat, vorzugsweise mit einem entsprechenden Thiol oder Thion, umsetzt, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls in geeigneter Reihenfolge eine oder mehrere der folgenden Reaktionen ausführt : i) Überführung eines A 2-Isomeren in das gewünschte A a-Isomere, beispielsweise durch
Behandlung mit einer Base ;
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oder in einen nichttoxischen, metabolisch labilen Ester ; und iv) Entfernen etwaiger Carboxylblockierungsgruppen und bzw. oder N-Schutzgruppen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind syn-Isomeren. Die synisomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die syn-Konfiguration strukturell gekennzeichnet als
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sein, die z. B. an das Stickstoffheteroatom bzw. die Stickstoffheteroatome geknüpft sein können.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen ein breites antibiotisches Wirkungsspektrum. Gegenüber Gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Die hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ss-Lactamase bildende Gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von einem Bereich Gram-negativer Organismen gebildet werden.
Es zeigte sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe
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Stämmen von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolpositiven Proteus-Organismen wie Proteus vulgaris und Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.
Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind im Vergleich zu denjenigen der Aminoglycoside, wie Amikacin oder Gentamicin, sehr günstig. Insbesondere trifft dies für ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonas-Organismen zu, die gegenüber den meisten existierenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen unempfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglycosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise beim Menschen eine geringe Toxizität. Die Verwendung von Aminoglycosiden bei der Humantherapie
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neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Verbindungen eingeschränkt bzw. schwierig zu werden. Die erfindungsgemäss erhältlichen Cephalosporinantibiotika besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber Aminoglycosiden.
Nichttoxische Salzderivate, die durch Umsetzung von entweder einer oder beiden der in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegenden Carboxylgruppen gebildet werden können, umfassen Salze mit anorganischen Basen wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-oder Kaliumsalze)
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B. Calciumsalze) ;nolamin-, Diäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, die z. B. mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Trifluoressigsäure gebildet werden.
Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, die beispielsweise mit einem Polystyrolharz oder mit einem quervernetzten Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymeren-Harz mit Amino- oder quaternären Aminogruppen oder Sulfonsäu-
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gen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze im Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen der Formel (I) bei einer speziellen Anwendung, z. B. für die Verwendung bei Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen gebildet werden.
Diese und andere Salzderivate wie die Salze mit Toluol-p-sulfon-und-methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I) beispielsweise bei den nachstehend beschriebenen Verfahren verwendet werden.
Nichttoxische metabolisch labile Esterderivate, die durch Veresterung von entweder einer oder beiden Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden, umfassen Acyloxyalkylester z. B. niedrig-Alkanoyloxymethyl- oder -äthylester wie Acetoxy-methyl-oder-äthyl- oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, d. h. von physiologisch annehmbaren Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden.
Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen diejenigen Verbindungen der Formel (I), worin Y einen aromatischen heterocyclischen Ring mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (ohne irgendwelche Schwefelheteroatome), insbesondere einen Ring mit 1 oder 2 Stickstoffheteroatomen, bedeutet, wobei die Ringe, die nur ein Stickstoffatom enthalten, besonders bevorzugt sind.
Diese Verbindungen enthalten vorzugsweise eine oder zwei Methylgruppen, die an das Stickstoffheteroatom bzw. die Stickstoffheteroatome in dem Ring gebunden sind, derart, dass der Ring ein methyl-
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Somit sind auf Grund ihrer hohen antibiotischen Aktivität eine bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen diejenigen der allgemeinen Formel
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(worin Ra und Rb die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) und deren nichttoxische Salze und nichttoxische metabolisch labile Ester.
In der Formel (Ia) bedeuten vorzugsweise Ra und Rb jeweils eine Methylgruppe oder bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclobutylidengruppe.
Eine herausragende Verbindung der Formel (Ia) ist das (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4- - yl)-2- (1-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3- [ (1-methylpyridinium-4-yl)-thiomethyl] -ceph- - 3-em-4-carboxylat, das die Formel
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besitzt, zusammen mit seinen nichttoxischen Salzen (z. B. Natriumsalz) und nichttoxischen metabolisch labilen Estern. Die Verbindung der Formel (Ib) besitzt ein herausragendes Ausmass an allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, wie sie vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben wurden. Jedoch kann man deren ausgezeichnete antibiotische Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonas hervorheben. Die Verbindung besitzt auch eine wertvolle Aktivität gegen- über Stämmen von Staphylococcus aureus.
Die Verbindung besitzt ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das Humanserum nicht beeinträchtigt werden, und überdies ist der Effekt erhöhter Inokula gegenüber der Verbindung gering. Die Verbindung wirkt rasch bakterizid bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration. Sie verteilt sich gut in dem Körper von kleinen Nagern, wobei sich nach der subkutanen Injektion wertvolle therapeutische Spiegel ergeben. Bei den Primaten ergibt die Verbindung hohe und langanhaltend Serumspiegel nach der intramuskulären Injektion. Die Serumhalbwertzeit bei Primaten deutet auf die Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwertzeit beim Menschen hin mit der Möglichkeit, dass weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sind.
Experimentelle Infektionen bei der Maus mit Gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt, und es wurde insbesondere ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa, einem Organismus, der normalerweise einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht zugänglich ist, erhalten. Der Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglycosid wie Amikacin. Die Tests für die akute Toxizität mit der Verbindung ergaben bei der Maus LDso-Werte von höher als 1, 0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2, 0 g/kg keine Nephrotoxizität gefunden.
Eine andere Verbindung mit Eigenschaften, die denjenigen der Verbindung der Formel (Ib)
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7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-nichttoxischen Salzen (z. B. dem Natriumsalz) und nichttoxischen metabolisch labilen Estern.
Weitere Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I), deren nichttoxische Salze und deren nichttoxische metabolisch labile Ester, nämlich
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7R) -7- [ (Z) -2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (2-carboxyprop-2-oxyimino) -acetamido] -3- [ (l-methyl-rimidinium-2-yl)-thiomethyl]-ceph-3-em-4-carboxylat.
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier verursacht werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.
Bei dem erfindungsgemässen Verfahren wird das Schwefelnucleophile verwendet werden, um eine grosse Vielzahl an Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) zu verdrängen.
In gewissem Ausmass steht die Leichtigkeit des Austausches im Zusammenhang mit dem pKa der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet. Somit neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden, als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten. Die Leichtigkeit des Austausches steht auch in gewissem Ausmass im Zusammenhang mit dem exakten Charakter des Schwefelnucleophilen.
Das letztgenannte Nucleophile kann beispielsweise in Form eines geeigneten Thiols oder Thions verwendet werden.
Der Austausch von X durch das Schwefelnucleophile kann in einer geeigneten Weise bewirkt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Reaktion wird vorteilhafterweise unter Verwendung von 1 bis 10 Mol Nucloephilen durchgeführt.
Die nucleophilen Austauschreaktionen können zweckmässig an denjenigen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, wie beispielsweise nachstehend erörtert, ist.
Acyloxygruppen
Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwefelnucleophilen.
Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure, z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, darstellt.
Die Austauschreaktion an Verbindungen (IV) mit Substituenten X dieser Klasse, insbesondere im Fall, wenn X eine Acetoxygruppe darstellt, können durch die Anwesenheit von Jodid-oder Th'iocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden.
Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure, Halogenameisensäure wie Chlorameisensäure oder einer Carbamidsäure ableiten.
Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxy- oder substituierte
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hafterweise in einem wässerigen Medium durchgeführt.
Unter wässerigen Bedingungen wird der PH-Wert der Reaktionslösung vorteilhafterweise im Bereich von 6 bis 8, erforderlichenfalls durch Zugabe einer Base, gehalten. Die Base ist zweckmässigerweise ein Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxyd oder -bicarbonat wie Natriumhydroxyd und Natriumbicarbonat.
Verwendet man Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe ist, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei einer Temperatur von 30 bis 110 C, vorzugsweise 50 bis 80 C, durchgeführt.
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Halogene
Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Brom- oder Jodatom bedeutet, können ebenfalls zweckmässig als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit dem Schwe-
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mehrere organische Lösungsmittel, vorteilhaft polarer Natur wie Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, Ester, z. B. Äthylacetat, Amide, z. B. Formamid und N, N-Dimethylformamid, und Ketone, z. B.
Aceton, umfasst. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der GB-PS Nr. 1, 326, 531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein.
Im Fall von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R"und R'* Carboxylblockierungsgruppen sind, und die resultierende Y-Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom enthält, wird das Produkt in Form des entsprechenden Halogenidsalzes gebildet, das gewünschtenfalls einer oder mehreren Ionenaustauschreaktionen zur Erzielung eines Salzes mit dem gewünschten Anion unterzogen werden kann.
Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X ein Halogenatom, wie vorstehend beschrieben, darstellt, so wird die Reaktion zweckmässigerweise bei einer Temperatur von-20 bis +60 C, vorzugsweise 0 bis +300C, durchgeführt.
Führt das Eintreten der Nucleophilen nicht zu einer Verbindung, die ein quaternisiertes Stickstoffatom enthält, so wird die Reaktion im allgemeinen in Anwesenheit eines säureausspülenden
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ausgangsmaterialien und andere Substanzen enthalten kann, nach zahlreichen Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese, der Säulenchromatographie unter Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulären Harzen abgetrennt werden.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltene A'-Cephalosporinesterderivate können in das entsprechende A 3-Derivat, beispielsweise durch Behandlung des A'-Esters mit einer Base wie Pyridin oder Triäthylamin, übergeführt werden.
Es kann auch ein Ceph-2-em-Reaktionsprodukt oxydiert werden, um das entsprechende Ceph- - 3-em-1-oxyd zu erhalten, beispielsweise durch Reaktion mit einer Persäue, z. B. Peressigsäure
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rid im Fall eines Acetoxysulfoniumsalzes, wobei die Reduktion z. B. mit Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure, Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +50 C durchgeführt werden.
Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes oder geschützten Derivats hievon mit dem geeigneten Veresterungsmittel wie einem Ayloxyalkylhalogenid (z. -jodid) zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid oder Aceton hergestellt werden, woran sich nötigenfalls die Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst.
Die Salze mit Basen von Verbindungen der Formel (I) können durch Umsetzung einer Säure der Formel (I) mit einer geeigneten Base hergestellt werden. So können z. B. Natrium-oder Kaliumsalze unter Verwendung des entsprechenden 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalzes hergestellt werden. Säureadditionssalze können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder eines metabolisch labilen Esterderivats hievon mit der geeigneten Säure hergestellt werden.
Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung der Isomeren erhalten, so kann das syn-Isomere beispielsweise mit herkömmlichen Methoden wie Kristallisation oder Chromatographie erhalten werden.
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Ist X ein Halogen (d. h. Chlor, Brom oder Jodatom in der Formel (IV), so können die Ceph- - 3-em-Ausgangsverbindungen in herkömmlicher Weise, z. B. durch Halogenierung eines 7ss-geschützten Amino-3-methyl-3-ceph-em-4-carbonsäureester-lss-oxyds, Entfernung der 7ss-Schutzgruppe, Acylierung der erhaltenen 7ss-Aminoverbindung unter Bildung der gewünschten 7ss-Acylamidogruppe, z. B. analog zu dem in der BE-PS Nr. 876539 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden, woran sich eine Redu- zierung der 1 ss -Oxydgruppe später in der Reaktionsfolge anschliesst. Dies wird in der GB-PS
Nr. 1, 326, 532 beschrieben.
Die entsprechenden Ceph-2-em-Verbindungen können nach der in der veröffentlichten NL-Patentanmeldung Nr. 6902013 beschriebenen Methode durch Umsetzung einer 3-Me- thyl-ceph-2-em-Verbindung mit N-Bromsuccinimid zur Erzielung der entsprechenden 3-Brommethyl- - ceph-2-em-Verbindung hergestellt werden.
Ist X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe, so können derartige Ausgangsmaterialien bei- spielsweise durch Acylierung der 7 - Ami nocephalosporansäure, z. B. analog zu dem in der BE-PS
Nr. 876539 beschriebenen Verfahren, hergestellt werden. Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können hergestellt werden durch Acylierung der entsprechenden Hydroxymethylverbindngen, die z. B. durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, z. B. wie in den GB-PS Nr. 1, 474, 519 und Nr. 1, 531, 212 beschrieben, hergestellt werden können.
Es versteht sich, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich sein kann, etwaige empfindliche Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der Reaktionsfolgen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, notwendig sein, die NH :-Gruppe des Aminothiazolylteils z. B. durch Tritylierung, Aylierung (z. B. Chloracetylierung), Protonierung oder eine andere herkömmliche Methode zu schützen. Die Schutzgruppe kann hienach in irgendeiner geeigneten Weise, die kein Aufbrechen der gewünschten Verbindung verursacht, entfernt werden, wobei man z. B. im Fall einer Tritylgruppe eine gegebenenfalls halogenierte Carbonsäure, z. B.
Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, verwendet oder indem man eine Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure, oder Mischungen derartiger Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels wie Wasser, verwendet oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.
Carboxylblockierungsgruppen, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendet werden, sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe in der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise während der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann jedoch in einigen Fällen angebracht sein, nichttoxische metabolisch labile Carboxylblockierungsgruppen zu verwenden, wie die Acyloxymethyl- oder-äthylgruppen (z. B. Acetoxymethyl oder-äthyl oder Pivaloyloxymethyl) und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem Stand der Technik bekannt, wobei eine Liste an repräsentativen blockierten Carboxylgruppen in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 enthalten ist.
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gruppen wie tert. Butoxycarbonyl ; und niedrig-Haloalkoxycarbonylgruppen wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Die Carboxylblockierungsgruppe (n) kann bzw. können anschliessend nach irgendeiner der in der Literatur beschriebenen geeigneten Methoden entfernt werden. So ist beispielsweise die säure- oder basekatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso, wie es die enzymatisch katalysierten Hydrolysen sind, anwendbar.
Die antibiotischen neuen Verbindungen können für die Verabreichungen in jeder geeigneten Weise in Analogie zu andern Antibiotika formuliert werden, und man erhält dabei pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend eine erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist.
Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in Form einer Einheitsdosis, in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnis-
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len etwa weitere 30 min fort, wonach man eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugab. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt. Die untere ölige Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereinigt, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat erhielt.
Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)- - 3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. Die entstehende Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g Rückstandsöl wurden gelöst in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin und 42 g Thioharnstoff wurden unter Rühren zugegeben. Nach 2 h wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet, wobei man 73 g Titelverbindung erhielt ; Fp. = 1880C (Zers.).
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Herstellung 2 : Äthyl- (Z)-2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat-hydrochlorid
Man gab 16, 75 g Tritylchlorid anteilweise während 2 h zu einer gerührten und auf-30 C gekühlten Lösung von 12, 91 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethylformamid, das 8, 4 ml Triäthylamin enthielt. Man liess sich die Mischung während 1 h auf 150C erwärmen, rührte weitere 2 h und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2 x 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml IN HCl geschüttelt.
Der Niederschlag wurde gesammelt, nacheinander mit 100 ml Wasser, 200 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 16, 4 g Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffes zu ergeben ; Fp. = 184 bis 1860C (Zers.).
Herstellung 3 : Äthyl- (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat
Man gab 34, 6 g Kaliumcarbonat und 24, 5 g tert. Butyl-2-brom-2-methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxyd zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 49, 4 g Produkt der Herstellung 2 in 200 1 Dimethylsulfoxyd und rührte die Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Die Mischung wurde in 2 1 Wasser gegossen, 10 min gerührt und abfiltriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Petrol- äther (Siedepunkt 60 bis 80 C) umkristallisiert, um 34 g Titelverbindung zu ergeben ; Fp. = 123, 5 bis 125 C.
Herstellung 4 : (Z)-2- (2-tert. Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure
Man löste 2 g Produkt von Herstellung 3 in 20 ml Methanol und gab 3, 3 ml 2N Natriumhydroxyd zu. Die Mischung wurde 1, 5 h unter Rückfluss gekocht und dann eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 ml 2N Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen.
Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte die organischen Lösungen, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther unter Erzielung von 1 g Titelverbindung umkristallisiert. Fp. = 152 bis 156 C (Zers.).
Herstellung 5 : Äthyl- (Z)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- (1-tert. butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-acetat
Man rührte 55,8 g Produkt von Herstellung 2 unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31, 2 g fein vermahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur. Nach 30 min gab man 29, 2 g tert. Butyl-1-bromcyclobutan-carboxylat zu. Nach 8 h gab man weitere 31, 2 g Kaliumcarbonat zu. Weiteres Kaliumcarbonat (6 x 16 g Anteile) wurde während der nächsten 3 Tage zugegeben, und weitere 3,45 g tert. Butyl-1-bromcyclobutan-carboxylat wurden nach 3 Tagen zugegeben. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 1 Eiswasser gegossen und der Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen.
Der Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung wurde zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Das Eindampfen ergab 60 g Titelverbindung als Schaum.
\) (CHBrs) : 3400 (NH) und 1730 cm-' (Ester).
Herstellung 6 : (Z)-2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure
Man kochte eine Mischung von 3,2 g Produkt der Herstellung 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser 9 h und kühlte die Mischung auf Raumtemperatur ab. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser, wozu man 12, 2 ml 2N HCl zugab, verteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert.
Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2, 3 g Titelverbindung zu ergeben.
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Man schüttelte 1, 40 g Diphenylmethyl- (lS, 6R, 7R) -7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-4-carboxylat- -l-oxyd-hydrobromid mit 100 ml Methylenchlorid und 100 ml halbgesättigter wässeriger Natriumbicarbonatlösung. Man trocknete die filtrierte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat und dampfte ein, um 1, 05 g freies 7-Amin als weissen Feststoff zu erhalten. Man löste 1, 015 g Feststoff und 1, 23 g Produkt von Herstellung 4 in 21 ml N, N-Dimethylformamid und gab zu der Lösung
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der Rückstand wurde mit 2 x 50 ml Äthylacetat gewaschen.
Das vereinigte Filtrat und die Waschwässer wurden mit 2 x 100 ml 2N Salzsäure und 2 x 100 ml Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zu 2, 645 g braunem Schaum eingedampft, der mit 50 ml Äther-Petroläther (1 : 1) trituriert wurde, um 2, 3 g Feststoff zu ergeben.
Der Feststoff wurde teilweise an einer Silicagelsäule (0, 062 bis 0, 210 mm, 50 g) gereinigt, wobei man mit Chloroform in 75 ml Fraktionen eluierte. Die Fraktionen 3 und 4 ergaben 1, 085 g Schaum, der durch präparative Dünnschichtchromatographie in Äthylacetat-Toluol (1 : 3) gereinigt wurde, um 494 mg Produkt (Rf etwa 0, 5) als Schaum zu ergeben. Man gab eine Lösung des Produkts in wenig Äthylacetat zu gerührtem Petroläther, filtrierte den Niederschlag und trocknete im Vakuum, um 424 mg Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
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0 +60 (CHCl.,À. f 260 nm (EI 191). inf 1 cm
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te die Mischung auf Raumtemperatur, rührte 5 h und liess über Nacht stehen. Die Mischung wurde filtriert und der weisse Feststoff wurde mit wenig Äther gewaschen.
Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 2N Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und unter Erzielung von 533 mg Titelverbindung eingeengt. Ein Anteil wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert und besass einen Fp. = 103 bis 113 C (Zers.).
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+8, 5 b) (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7- [ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl]-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acet- amido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
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filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt.
Der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyophilisiert, um 920 mg Titelverbindung zu ergeben.
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Man erwärmte 1, 58 g Produkt von Stufe b) und 0, 50 g Natriumhydrogencarbonat mit 2 ml Wasser und behandelte dann die Mischung nacheinander mit 564 mg N-Methylpyrid-2-thion, 2, 7 g Natriumjodid und etwa 400 mg Natriumbicarbonat (um eine Mischung von PH 7 zu ergeben). Man gab 0, 4 ml Wasser zu und erhitzte die Mischung unter Stickstoff bei 65 C 5 h. Die abgekühlte Mischung wurde dann auf eine Säule von 100 g Amberlite XAD-2-Harz aufgebracht und mit Wasser in 100 ml Fraktionen (Fraktionen 1 bis 10) und dann Wasser-Äthanol (3 : 1) in 100 ml Fraktionen (11 bis 14) eluiert.
Man vereinigte die Fraktionen 10 bis 12 und dampfte auf 250 ml ein und wusch mit 4 x 125 ml Äther und lyophilisierte unter Erzielung von 594 mg blassbraunem Rückstand. Man löste 500 mg Rückstand in 150 ml Wasser und wusch die Lösung mit 3 x 150 ml Äthylacetat und lyophilisierte in Anwesenheit von Ameisensäure zu einem Schaum, der mit Äther trituriert und im Vakuum getrocknet wurde, um 464 mg Titelverbindung als Formiatsalz zu ergeben.
# max (PH 6 Puffer) 241 nm (E11% cm 288).
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Man kühlte eine gerührte Lösung von 24, 2 g Produkt der Herstellung 6 und 13, 6 g tert. Butyl- -(6R, 7R)-3-acetoxymenthyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0 C, behandelte mit 4, 5 g 1-Hydroxybenzotriazol-monohydrat und anschliessend 6, 4 g Dicyclohexylcarbodiimid und isolierte das Produkt im wesentlichen wie im Beispiel 1 a) beschrieben, um 12, 8 g Titelverbindung zu erhalten, Fp. = 113, 5 bis 116, 5 C (Zers. ).
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+15, -acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Man gab 100 ml Trifluoressigsäure zu einer Mischung von 12, 5 g Produkt von Stufe a) und 5 ml Anisol bei OOC. Man behandelte die Mischung im wesentlichen wie im Beispiel 1 b) beschrieben, um 4 g Titelverbindung zu erhalten.
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mit Wasser in etwa 150 ml Fraktionen (1 bis 5) und dann mit Wasser-Äthanol (3 : 1) in 150 ml Fraktionen (6 bis 10) eluiert. Man vereinigte die Fraktionen 4 bis 7 und entfernte das Äthanol durch
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Eindampfen. Die Lösung wurde mit 3 x 300 ml Äthylacetat und 200 ml Äther gewaschen und eingedampft, bis die organischen Lösungsmittel entfernt worden waren. Sie wurde dann lyophilisiert, um einen braunen Schaum zu ergeben, der mit Äther gewaschen und filtriert und im Vakuum ge-
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Nach 5 min erwärmte man die Mischung auf 20 C. Nach 1 h wurde die Lösung in 900 ml Wasser gegossen. 5 min später gab man 450 ml Äther zu und rührte die Mischung 10 min. Die Ätherschicht wurde nach dem Abtrennen mit weiteren 5 ml Wasser extrahiert.
Die vereinigten wässerigen Schichten wurden 3mal mit Äther gewaschen, wobei jedesmal die organische Schicht mit Wasser rückextrahiert wurde. Die vereinigten wässerigen Schichten wurden zur Trockne eingedampft und der Rück-
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Man behandelte eine Suspension von 2, 11 g Produkt der Stufe a) in 3 ml Wasser anteilweise mit 1, 06 g Natriumbicarbonat und erwärmte, bis das Schäumen aufhörte. Die Lösung wurde nacheinander unter Stickstoff mit 4 g Natriumjodid und 0, 75 g N-Methylpyrid-4-thion behandelt und 4 h bei 700C gehalten.
Die Mischung wurde abgekühlt und mit Wasser verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde unter kräftigem Rühren in 800 ml Aceton gegossen. Das ausgefallene Material wurde durch Filtrieren isoliert und wenig Aceton und etwas Äther gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 2, 97 g Pulver getrocknet.
Das Produkt wurde gereinigt, indem man es in 10 ml Wasser auflöste, und die Lösung auf eine 100 g "Amberlite" XAD-2-Harz enthaltende Säule (etwa 330 mm x 25 mm) aufgebracht. Die Säule wurde mit Wassser (9 x 50 ml Fraktionen gesammelt) und anschliessend mit 25% Äthanol in Wasser (7 x 50 ml Fraktionen gesammelt) eluiert. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen, entfernte das Äthanol im Vakuum und unterzog den Rückstand einer Gefriertrocknung, wobei man die Titelverbindung in zwei Fraktionen erhielt : (i) 0, 253 g (isoliert aus den wässerigen Fraktionen)
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Man kühlte eine gerührte Lösung von 24, 2 g Produkt der Herstellung 6 und 13, 6 g tert.
Butyl- - (6R, 7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0 C und gab 4, 5 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und anschliessend 6, 4 g Dicyclohexylcarbodiimid zu. Man erwärmte die Mischung auf Raumtemperatur und rührte über Nacht. Die Mischung wurde abfiltriert und der weisse Feststoff wurde mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer wurden mit 1, 5 1 Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Man vereinigte die organischen Extrakte, wusch nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete und dampfte zur Trockne ein. Der Rückstand wurde in Äther aufgenommen, filtriert und erneut eingedampft.
Das gewünschte Produkt wurde nach Eluierung durch zwei Silicasäulen mit Äther und Einengen der geeigneten Fraktionen isoliert. Die Rückstände wurden aus Diisopropyläther umkristallisiert, um 12, 8 g Titelverbindung zu ergeben, Fp. = 1113, 5 bis 116, 5 C.
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auf +12 C ab und fügte 6 ml konzentrierte Salzsäure zu. Die Mischung wurde 1 1/2 h bei 18 bis 20 C gerührt und dann auf 6 C abgekühlt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ameisensäure gewaschen und das vereinigte Filtrat und das Waschwasser wurden während 15 min zu 2 1 gerührtem Isopropyläther zugegeben.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit 25 ml Isopropyläther gewaschen und bei 40 C im Vakuum getrocknet, um 11, 47 g Titelverbindung zu ergeben.
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Man behandelte eine Suspension von 2, 30 g (6R, 7R)-3-Acetoxymethyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol]- -4-yl)-2-(1-carboxycyclobut-1-oxyimino)-acetamido ] -ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochlorid in 5 ml Wasser anteilweise mit 1, 06 g Natriumbicarbonat und erwärmte bis zur Beendigung des Schäumens. Man gab 4 g Natriumjodid zu der Lösung und anschliessend 0, 75 g N-Methylpyrid-4-thion. Die Mischung wurde unter Stickstoff gebracht und 4 h bei 70 C inkubiert.
Die erhaltene Lösung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und in 800 ml gerührtes Aceton gegossen. Der ausgefallene Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 10 ml Aceton und 10 ml Diäthyläther gewaschen und im Vakuum unter Erzielung von 2, 7 g Pulver getrocknet.
Das Produkt wurde in 10 ml Wasser gelöst und der PH-Wert der Lösung wurde mit Essigsäure auf 4, 5 eingestellt. Die Lösung wurde mit einer Mischung von 10 ml "Amberlite"-LA2-Harz, 10 ml Äthylacetat und 0,75 ml Essigsäure behandelt und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 5 ml Äthylacetat gewaschen. Man entfernte das in dem wässerigen Extrakt gelöste Äthylacetat durch Rotationsverdampfung. Die erhaltene Lösung wurde mit Essigsäure erneut auf PH 4, 5 eingestellt.
Man brachte die Lösung auf eine Säule (etwa 330 mm x 25 mm) von "Amberlite"-XAD-2-Harz auf. Die Säule wurde mit etwa 1,2 1 Wasser und danach mit Wasser-Äthanol (2 : l) eluiert. Man vereinigte die geeigneten Fraktionen (etwa 1, 2 l) und reduzierte auf ein geringes Volumen von etwa 25 ml durch Rotationsverdampfung. Der Rückstand wurde gefriergetrocknet, um 530 mg Titel-
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:(Cyclobutylprotonen).
Beispiel 5 :
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Man löste 8, 8 g Phosphorpentachlorid unter Rühren in 400 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde auf -200C abgekühlt und mit 22, 8 g Produkt der Herstellung 4 behandelt und die erhaltene klare Lösung wurde etwa 30 min bei-15 C gerührt. Man gab 15, 8 ml Triäthylamin zu und hielt die Mischung weitere 5 min bei-15 C, bevor sie im Verlauf von 5 min zu einer gerührten und ständig bei -15 bis -200C gehaltenen Lösung von 19, 8 g Diphenylmethyl- (6R, 7R)-7-amino-3-bromme- thyl-ceph-3-em-4-carboxylat-hydrochlorid und 5, 6 ml Triäthylamin in 400 ml Methylenchlorid zugegeben wurde. Man beseitigte die Kühlung nach 10 min und rührte die Mischung, während die Temperatur im Verlauf von etwa 30 min auf Raumtemperatur anstieg.
Die Mischung wurde in 1 1 Wassser und 400 ml Mehylenchlorid gegossen, geschüttelt und die organische Schicht wurde gesammelt. Das Wasser wurde mit 100 ml Methylenchlorid herausgewaschen. Die anfängliche Methylenchloridschicht wurde mit verdünnter Natriumbicarbonatlösung (auf einen pH-Wert von etwa 8) gewaschen und diese wässerige Schicht wurde weiterhin mit dem herausgewaschenen Anteil gewaschen. Man vereinigte die organischen Schichten und wusch mit halbgesättigter Salzlösung. Nach dem Trocknen der Methylenchloridschicht über Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, um einen trockenen Feststoff in Form eines Schaums zu ergeben.
Dieser wurde aus dem Destillationskolben entnommen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, um 40, 25 g Titelverbindung in Form eines lederfarbenen Feststoffs zu ergeben.
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mid
Man löste 40 g Produkt von Stufe a) in 500 ml Tetrahydrofuran und behandelte unter Rühren mit 5, 0 g N-Methylpyrid-4-thion. Nach 6 h Rühren bei Raumtemperatur gab man 2, 0 1 Diäthyläther zu. Man rührte die Mischung 1 h und kühlte danach 16 h bei OOC ab. Der Feststoff wurde durch Filtrieren entfernt, gut mit Diäthyläther gewaschen und 16 h im Vakuum getrocknet, um 39, 9 g Titelverbindung zu ergeben.
T (CDCI,) 1, 1 - 1, 3 (breites d, Pyridiniumprotonen benachbart zu N-Me), 2, 2-2, 4 (breites
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Man nahm 40 g Produkt von Stufe b) in 320 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Anisol auf und rührte 1 1/2 h in einem Eisbad. Die Lösung wurde in 3 1 Wasser und 1, 5 1 Diäthyläther gegossen und kräftig geschüttelt. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und weiter mit 3 x 1,5 1 Diäthyl- äther gewaschen, bevor sie im Vakuum bei etwa 50 C zur Trockne eingedampft wurde.
Der erhaltene Schaum wurde mit etwa 500 ml Aceton trituriert und der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen und im Vakuum bei 40 C getrocknet, um 12, 25 g Titelverbindung zu ergeben, deren NMRspektroskopische Eigenschaften denjenigen des Produkts von Beispiel 3 b) ähnlich waren.
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Man kühlte 9, 2 g Phosphorpentachlorid in 400 ml Methylenchlorid vor der Zugabe von 23, 32 g Produkt der Herstellung 6 auf -20. C. Die Lösung wurde etwa 30 min bei-20 C gerührt, wonach man 12, 32 ml Triäthylamin zugab.
Nach weiteren 5 min bei-20 C wurde die Lösung während 5 min zu einer Lösung von 19, 8 g Diphenylmethyl-(6R, 7R)-7-amino-3-brommethyl-ceph-3-em-4-carboxylat- -hrdrochlorid und 5, 6 mrTriäthylamin in 400 ml Methylenchlorid, bei bei-20 C gehalten wurden, zugegeben. Nach 10 min wurde die Kühlung entfernt und man liess die Reaktionsmischung sich während etwa 30 min auf Raumtemperatur erwärmen, wonach sie in 1 1 Wasser und 400 ml Methylenchlorid gegossen wurde.
Man isolierte 42 g Titelverbindung analog zu der im Beispiel 5 a) beschriebenen Weise.
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mid Man behandelte 42 g Produkt von Stufe a) in 500 ml Tetrahydrofuran mit 5, 2 g N-Methylpyrid-
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Man rührte 40, 5 g Produkt von Stufe a) in 320 ml Trifluoressigsäure und 80 ml Anisol 1 1/2 h bei etwa 0 C. Man goss die Mischung in 3 1 Wasser und 1, 5 1 Diäthyläther. Die Titelverbindung wurde wie im Beispiel 5 c) beschrieben isoliert und besass spektroskopische Eigenschaften, die denjenigen des Produkts von Beispiel 4 c) ähnlich waren. Die Fluoruntersuchung (etwa 4, 2%) zeigte an, dass das Produkt etwas Trifluoressigsäure enthielt.
Beispiel 7 :
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Diphelat-1-oxyd-bromid
Man behandelte 1, 02 g Produkt von Herstellung 7 in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 158 mg 1, 2-Dihydro-1-methylpyrimidin-2-thion und rührte die Mischung 1 1/2 h bei 25. C. Die erhaltene Lösung wurde langsam zu 150 ml gerührtem Äther zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 1, 043 g Titelverbindung in Form eines Feststoffs zu ergeben.
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+56.- jodid
Man behandelte 912 mg Produkt von Stufe a) in 10 ml Aceton mit 525 mg Kaliumjodid und rührte die Suspension 5 min bei 25. C und kühlte sie dann auf-10 C ab.
Man gab 0, 115 ml Acetyl-
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chlorid zu und rührte die Mischung 50 min bei 0 bis +2 C, Die Mischung wurde dann zu einer gerührten Lösung von 600 mg Natriummetabisulfid in 60 ml Wasser zugegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, um 880 mg Feststoff zu ergeben. Man behandelte eine Lösung des Feststoffes in 5 ml Aceton mit 525 mg Kaliumjodid und kühlte auf-10 C ab und behandelte danach mit 0, 115 ml Acetylchlorid. Die Mischung wurde 40 min bei 0 bis +2 C gerührt und dann zu einer gerührten Lösung von 1 g Natriummetabisulfid in 60 ml Wasser zugegeben.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen und im Vakuum über Phosphorpentoxyd getrocknet, um 940 mg Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. Fp. = 142 bis 156 C (Zers.).
[a] Q-67 (c 0, 45, Aceton).
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Man befeuchtete 800 mg Produkt von Stufe b) mit 0, 5 ml Anisol und behandelte mit 2 ml Trifluoressigsäure. Die Mischung wurde 2 1/2 min bei 24 C verquirlt und dann zu einem Öl eingedampft, das mit Äther trituriert wurde. Man filtrierte 560 mg Feststoff ab und wusch mit Äther und trocknete im Vakuum. Er wurde dann mit 0, 14 ml Anisol und 16 ml Trifluoressigsäure 15 min bei 24 C behandelt. Die Mischung wurde abfiltriert und der Rückstand wurde mit 5 ml Trifluoressigsäure gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden zu einem Öl eingedampft, das mit Äther trituriert wurde. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 409 mg Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
[a] D -45 (c 0, 53, H, O : ÄtOH = 1 : 1).
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Man erwärmte 264 mg Produkt von Beispiel 3 a) und 135 mg Natriumbicarbonat mit 0, 3 ml Wasser, bis sich eine Lösung gebildet hatte. Man gab 97 mg 1, 2-Dimethylpyrazol-4-in-3-thion, 450 mg Natriumjodid und 0, 1 ml Wasser zu und erwärmte die Mischung 4 h unter gelegentlichem Verquirlen auf 70 C. Man liess die Mischung sich dann abkühlen und verdünnte sie mit 0, 5 ml Wasser und gab sie langsam zu 100 ml gerührtem Aceton zu. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton und mit Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 318 mg Feststoff zu ergeben. Man löste 282 mg Feststoff in wenig Wasser und leitete durch eine Säule von"Amberlite" XAD-2 (100 g).
Die Eluierung erfolgte mit Wasser (66 ml, Fraktionen : 1 bis 6) und dann mit Wasser-Äthanol (3 : 1 ; 66 ml, Fraktionen : 7 bis 12). Man vereinigte die Fraktionen 7 bis 10 und dampfte auf etwa 150 ml ein und führte eine Gefriertrocknung unter Bildung von 158 mg weissem Schaum durch, der mit Äther trituriert wurde, um 133 mg Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten.
[a] D -16. (c 0, 21, Wasser).
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6 Puffer)lat-1-oxyd-bromidsalz
Man behandelte 0, 825 g Produkt von Herstellung 7 in 4 ml trockenem Tetrahydrofuran mit 0, 108 g l, 3-Dimethylimidazol-4-in-2-thion und rührte die Mischung 3 h bei 24 C. Die erhaltene Lösung wurde zu 150 ml gerührtem Äther zugegeben und der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, um 0, 834 g Titelverbindung als Feststoff zu ergeben.
Fp. = 150 bis 160 C (Zers.).
[a]D +19. (c 0, 78, CHCla).
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Diphenylmethyl- (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-tert. butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2- (2-tritylamino-lat-jodidsalz
Man behandelte 0, 725 g in Stufe a) erhaltenes Produkt in 5 ml Aceton im wesentlichen wie im Beispiel 7 b) beschrieben, um 0, 759 g Titelverbindung als Feststoff zu erhalten. Fp. = 135 bis 145 C (Zers.).
[a]D +10. (c 0, 29, CHCl3).
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Man behandelte 0, 65 g in Stufe b) erhaltenes Produkt mit 0, 5 ml Anisol und mit 2 ml Trifluoressigsäure und isolierte das Produkt im wesentlichen wie im Beispiel 7 c) beschrieben, um 0, 273 g Titelverbindung als Feststoff zu erhalten.
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0 +1100- 4-yl-thiomethyl)-ceph-3-em-4-carboxyla t
Man gab 12 g Produkt von Beispiel 2 b) zu einer Lösung von 21 g Natriumjodid und 20 ml Wasser bei Raumtemperatur. Man fügte dann 3, 72 g Natriumbicarbonat während 40 min zu. Man gab dann 3, 5 g 4-Mercaptopyridin zu und erhitzte die Reaktionsmischung 4 h auf 70 C. Die Mischung wurde dann auf Raumtemperatur abgekühlt und zu 2 1 Aceton gegeben, um 14 g Feststoff, der die Titelverbindung enthielt, zu ergeben.
# (DMSO-d6) umfasst: -3, 24 (s, Aminothiazolproton), 1, 69 (d, J = 5 Hz) + 2, 68 (d, J =
5 Hz ; Pyridiniumprotonen), 4, 2-4, 5 (m, 7-H), 4, 98, 7, 2 bis 7, 8 + 7, 8 bis 8, 4 (m, Cyclobutanproton).
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.