AT370420B

AT370420B - Verfahren zur herstellung von neuen cephalosporin-antibiotika

Info

Publication number: AT370420B
Application number: AT0239281A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1978-05-26
Filing date: 1981-05-27
Publication date: 1983-03-25
Also published as: YU41635B; SE8402887L; NZ193326A; FI67555B; ES480914A1; NO155347C; ES480915A1; IL59793A; SI8212234A8; YU123179A; YU43097B; AU4742279A; PT69669A; NO791731L; FI801609A7; DK157685B; FR2445835B1; NL8001348A; DE2921316C2; NL176855B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, je eine ; ,,-Alkylgruppe darstellen oder Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C-Cycloalkylidengruppe bilden ; und R 4 Wasserstoff oder eine 3-oder 4-Carbamoylgruppe bedeutet ; mit der Massgabe, dass Ra und Rb von einer Methylgruppe verschieden sind, wenn R''Wasserstoff bedeutet ; sowie zur Herstellung der nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester dieser Verbindungen.

Diese neuen Verbindungen zeigen wertvolle antibiotische Eigenschaften.

Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf"cepham"entspre- chend J. Amer. Chem. Soc., 1962,84, 3400, bezeichnet, wobei die Bezeichnung"cephem"sich auf die cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.

Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch Bakterien hervorgerufen werden, welche gegenüber andern Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind, sowie bei einer Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinantibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram- - negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedenartiger Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.

So wird z. B. in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika beschieben, die eine 7ss- (a-verätherte Oximino)-acylamidogruppe enthalten, wobei die Oximinogruppe die syn-Konfiguration aufweist. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen und gleichzeitig durch eine besonders hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.

Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Untersuchungen auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften, beispielsweise gegen- über speziellen Organismenklassen, insbesondere gram-negativen Organismen, besitzen.

In der GB-PS Nr. 1, 496, 757 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ss-Acylamido- gruppe der Formel
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aufweisen (worin Reine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet ; RA und RB in weitem Umfang variieren können und beispielsweise C 1-4-Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cs-1-Cycloalkylidengruppe bilden können-, und m und n jeweils 0.oder

1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 darstellt), wobei die Verbindungen Synisomeren oder Mischungen von Syn- und Antiisomeren darstellen, die zumindest 90% Synisomeren enthalten.

Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.

Weiterhin werden in der GB-PS Nr. 1, 522, 140 Cephalosporinantibiotika der Formel
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zumindest 90% Synisomeres aufweisen, vorliegen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber einem breiten
Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen eine hohe antibakterielle Aktivität.
Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, sowie eine gute Stabilität in vivo.

Weitere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, um
Antibiotika aufzufinden, mit einem verbesserten breiten Spektrum hinsichtlich der antibiotischen
Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen. Derartige Entwicklungen beinhalteten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 7ss-Acylamidogruppen in den obigen Formeln. sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls.

So werden beispielsweise in der BE-PS Nr. 852427 antibiotische Cephalosporinverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PS Nr. 1, 399, 086 fallen, worin die Gruppe R in der vor- stehenden Formel (A) durch zahlreiche verschiedene organische Gruppen einschliesslich der 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und das Sauerstoffatom in der Oximinogruppe an die aliphati- sche Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits beispielsweise durch Carboxy substituiert sein kann. Bei derartigen Verbindungen ist der Substituent in der 3-Stellung eine Acyloxymethyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe.

Weiterhin beschreibt die BE-PS Nr. 836813 Cephalosporinverbindungen, bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) beispielsweise durch die 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und die Oximinogruppe eine Hydroxyiminogruppe oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z. B. eine Methoxyiminogruppe ist.

Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen der grossen Anzahl von Resten der dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen, z. B. die Pyridiniumgruppe, die z. B. durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die dort lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.

Die BE-PS Nr. 853545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ss-Acylamidoseitenkette primär eine 2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2- (syn) -methoxyimino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung eine breite Definition analog zu derjenigen in der vorstehend erwähnten BE-PS Nr. 836813 besitzt. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, bei denen die 3-Stellung durch eine Pyridiniummethyl- oder 4-Carbamoylpyridiniummethylgruppe substituiert ist.

Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Wahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen an der 7 8-Stellung in Kombination mit entweder einer Pyridiniummethyl- oder einer 3-oder 4- -Carbamoylpyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vor-

teilhafter Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem weiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen hergestellt werden können.

Zur Herstellung dieser neuen, eingangs definierten Verbindungen wird gemäss der Erfindung so verfahren, dass man. eine Verbindung der allgemeinen Formel
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die die 2-, 3-und 4-Stellungen verbindende unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em- oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann ; oder ein Salz oder N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe -COOR5 in 4-Stellung, wobei R 5 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe ist, und mit einem assoziierten Anion A, beispielsweise einem Halogenid- oder Trifluoracetat-Anion, mit einer Säure der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rb die angeführte Bedeutung haben ;

R 6 für eine carboxylblockierende Gruppe steht ; und R 7 eine Aminogrupe oder geschützte Aminogruppe darstellt ; oder mit einem dieser Verbindung entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge ausführt :
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Salz oder in einen nichttoxischen metabolisch labilen Ester ; iv) Entfernen von carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Synisomeren. Die synisomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
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im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die Synkonfiguration strukturell gekennzeichnet als

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Es versteht sich, dass, da die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen geometrische Isomeren sind, eine Beimischung der entsprechenden Antiisomeren auftreten kann.

Gemäss der Erfindung erhält man auch die Solvate (insbesondere die Hydrate) der Verbindungen der Formel (I), ebenso wie Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I).

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen können in tautomeren Formen vorliegen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolylgruppe) und es versteht sich, dass derartige tautomere Formen,
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beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert ist und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist, wobei diese alternativen Formen in den Bereich der Erfindung fallen.

Verständlicherweise umfasst, wenn Ra und Rb in der vorstehenden Formel verschiedene C ;,-Alkylgruppen darstellen, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum. Derartige Verbindungen sind Diastereomeren, und die Erfindung umfasst auch die Herstellung individueller Diastereomerer dieser Verbindungen sowie Mischungen derselben.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeigen hinsichtlich ihrer antibiotischen Aktivität ein breites Wirkungsspektrum. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ss-Lactamase bildende, gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ss-Lactamasen, die von einem Bereich gram-negativer Organismen gebildet werden.

Es erwies sich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen besitzen, z. B. Stämme von Pseudomonas
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B.Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolpositive Proteusorganismen, wie Proteus vulgaris oder Proteus morganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.

Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen erweisen sich beim Vergleich mit denjenigen der Aminoglykoside, wie Amikacin oder Gentamicin, als sehr günstig. Dies betrifft insbesondere ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonasorganismen, die gegenüber dem grössten Teil der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglykosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise bei Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglykosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig zu werden. Die neuen Cephalosporinantibiotika besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden.

Nichttoxische Salzderivate, die durch Reaktion von entweder einer oder beiden der Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegen, gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B. Natrium-und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Calciumsalze) ; Salze von Aminosäuren (z. B. Lysin-und Argininsalze) ; Salze
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B. Prooain-,Diäthanolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nichttoxische Salzderivate umfassen Säureadditionssalze, die z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure und Trifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch

in Form von Resinaten vorliegen, die z.

B. mit einem Polystyrolharz oder quervernetztem Polystyrol- - Divinylbenzol-Copolymerenharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregruppen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz. z. B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Lösliche Salze von Basen (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen auf Grund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer speziellen Anwendung, z.

B. für die Verwendung von Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, hergestellt werden.

Diese und andere Salzderivate sowie die Salze mit Toluol-p-sulfon- und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), verwendet werden.

Nichttoxische, metabolisch labile Esterderivate, die durch Veresterung entweder einer oder beider Carboxylgruppen in der Stammverbindung der Formel (I) gebildet werden können, umfassen Acyloxyalkylester, z. B. Niedrigalkanoyioxymethyl-oder-äthylester, wie Acetoxymethyl-oder-äthyl- oder Pivaloyloxymethylester. Zusätzlich zu den obigen Esterderivaten umfasst die Erfindung die Herstellung von Verbindungen der Formel (1) in Form anderer physiologisch annehmbarer Äquivalente, z. B. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden.

Eine auf Grund ihrer hohen antibiotischen Aktivität bevorzugte Gruppe an erfindungsgemäss
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worin Ra und Rb die vorstehenden Bedeutungen besitzen, sowie deren nichttoxische Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester.

Eine herausragende Verbindung der Formel (Ia) ist (6R, 7R)-7- [ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- - (1-carboxycyclobut-1-oxyimino) -acetamido ]-3- (1-pyridiniummethyl) -ceph-3-em-4-carboxylat, das die Formel
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besitzt, sowie dessen nichttoxische Salze (z. B. Natriumsalz) und nichttoxische, metabolisch labile Ester. Die Verbindung der Formel (Ib) besitzt in einem herausragenden Ausmass die allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, die vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I)

angegeben wurden. Man kann jedoch ihre ausgezeichnete Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen hervorheben.

Die Verbindung besitzt ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das menschliche Serum nicht beeinträchtigt werden und überdies ist die Wirkung verstärkter Inocula gegenüber der. Verbindung niedrig. Die Verbindung ist bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration rasch bakterizid. Sie wird schnell in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, was nach der subkutanen Injektion verwertbare therapeutische Spiegel ergibt.

Experimentelle Infektionen bei der Maus mit gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwendung der Verbindung behandelt, und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise gegen- über einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht empfindlich ist. Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglykosid, wie Amikacin.

Andere Beispiele für bevorzugte erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I) und deren nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester, nämlich :
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[ (Z)-2- (2-Aminothiazol-4-yl)-2- (2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3- (4-carbamoyl-amoyl-l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.

Andere erfindungsgemäss erhältliche Verbindungen umfassen beispielsweise diejenigen, worin die Gruppen Ra, Rb und R4 in der Formel (I) wie folgt sind :
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<tb>
<tb> Ra <SEP> Rb <SEP> R4 <SEP> Ra-C-Rb <SEP> R4
<tb> a) <SEP> Alkylgruppen <SEP> b) <SEP> Cycloalkylidengruppen
<tb> - <SEP> CH. <SEP> -C2Hs <SEP> H <SEP> Cyclobutyliden <SEP> 3-CONH <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> C2Hs <SEP> -C2 <SEP> H <SEP> Cyclopentyliden <SEP> 3-CONH <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> CHs-CH3 <SEP> 3-CONH2 <SEP> Cyclopentyliden <SEP> 4-CONH <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> CHa-C2Hs <SEP> 3-CONH2 <SEP> Cyclohexyliden <SEP> H
<tb> -C2H5 <SEP> -C2H5 <SEP> 3-CONH2 <SEP> Cyclohexyliden <SEP> 3-CONH2
<tb> - <SEP> CH.

<SEP> -C2Hs <SEP> 4-CONH2 <SEP> Cyclohexyliden <SEP> 4-CONH <SEP> 2 <SEP>
<tb> - <SEP> C2Hs <SEP> -C2Hs <SEP> 4-CONH2 <SEP> Cyclopropyliden <SEP> 3-CONH <SEP> 2 <SEP>
<tb> Cyclopropyliden <SEP> 4-CONH2 <SEP>
<tb>

Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.
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gestellt werden kann, das N- (7-Aminoceph-3-em-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-dihydrochlorid.

Acylierungsmittel, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind, umfassen Säurehalogenide, insbesondere Säurechloride oder-bromide. Derartige Acylierungs-

mittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel, z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt.

Acylierungen, die Säurehalogenide verwenden, können in wässerigen oder nichtwässerigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von-50 bis +500C, vorzugsweise-20 bis +30 C, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässerige Ketone, wie wässeriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z. B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrige 1, 2-Alkylenoxyde (z.

B. Äthylenoxyd oder Propylenoxyd), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.

Die Säuren der Formel (III) können ihrerseits als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen, die Säuren (III) verwenden, werden zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Kondensierungsmittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie N, N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylaminopropylcarbodiimid ; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldiimidazol ; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenylisoxazolium- perchlorat.

Die Acylierung kann auch mit andern amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III),
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durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann geeigneterweise in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie vorstehend angegeben. Alternativ kann der aktivierte Ester im vorhinein gebildet werden.

Die die freien Säuren oder deren vorstehend genannte amidbildende Derivate umfassenden Acylierungsreaktionen werden gewünschterweise. in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B.

Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Acetonitril, durchgeführt.

Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin, durchgeführt werden.

Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z. B. in geeigneter Weise Säurechloride in Form ihrer Hydrochloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.

Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, die z. B. unverändertes Cephalosporinausgangsmaterial und andere Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese, der Säulenchromatographie und der Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulärer Harze abgetrennt werden.

Ll2-Cephalosporinesterderivate, die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhalten werden, werden in das ensprechende As-Derivat, z. B. durch Behandlung des A 2-Esters mit einer Base, wie
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salzes, übergeführt werden, wobei die Reduktion z. B. mit Natriumdithionit oder Jodidion wie in einer Lösung von Kaliumjodid in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, z. B. Essigsäure,

Aceton, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, durchgeführt wird. Die Reaktion kann bei einer Temperatur von-20 bis +500C durchgeführt werden.

Metabolisch labile Esterderivate der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat derselben mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxyalkylhalogenid (z. -jodid), zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, umsetzt, woran sich erforderlichenfalls eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst.

Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Basen können gebildet werden, indem man
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salz verwendet. Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein metabolisch labiles Esterderivat derselben mit der geeigneten Säure umsetzt.

Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung von Isomeren erhalten, so kann das Synisomere z. B. nach herkömmlichen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, erhalten werden.

Bei der Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (1) werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und deren entsprechende Halogenide und Anhydride in der synisomeren Form oder in Form von Mischungen der Synisomeren und der entsprechenden Antiisomeren, die zumindest 90% des Synisomeren enthalten, verwendet.

Säuren der Formel (III) (vorausgesetzt, dass Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, keine Cyclopropylidengruppe bilden) können durch Verätherung einer Verbindung der Formel
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(worin R'wie vorstehend definiert ist und RI eine Carboxylblockierungsgruppe bedeutet) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
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(worin R a und Rb und R 6 wie vorstehend definiert sind und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet ; Sulfat ; oder Sulfonat, wie Tosylat) hergestellt werden, woran sich eine Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R9 anschliesst. Die Trennung von Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B.

Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzug-
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B.führt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VI) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutralisieren.

Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
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(worin R 7 und R 9 wie vorstehend definiert sind), mit einer Verbindung der Formel
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(worin Ra, Rb und R 6 wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, woran sich die Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R9 und wenn erforderlich, die Trennung der Syn- und Antiisomeren anschliesst.

Die letztgenannte Reaktion ist insbesondere auf die Herstellung von Säuren der Formel (III) anwendbar, worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Fall können die zur Rede stehenden Verbindungen der Formel (IX) in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit Hilfe der in der BE-PS Nr. 866422 für die Herstellung von tert. Butyl-1-amino-oxycyclopropancarboxylat beschriebenen Methode, hergestellt werden.

Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und-anhydride und Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise vorstehend beschrieben, übergeführt werden.

Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch in herkömmlicher Weise, z. B. durch nucleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit dem geeigneten Nucleophil, wie z. B. in der GB-PS Nr. 1, 028, 563 beschrieben, hergestellt werden.

Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfasst die Schutzgruppenabspaltung bei einer entsprechenden geschützten 7 ss-Aminoverbindung in herkömmlicher Weise, z. B. unter Verwendung von PCIs.

Es dürfte sich verstehen, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich ist, etwaige empfindliche Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindungen zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der
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säure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen von derartigen Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendete Carboxylblockierungsgruppen sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise bei der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmässig sein, nichttoxische, metabolisch labile Carboxylblockierungsgruppen, wie Acyloxymethy l-oder-äthylgruppen (z. B. Acetoxymethyl oder-äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um ein geeignetes Esterderivat einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.

Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentativer blockierter Carboxylgruppen in der GB-PS Nr. 1, 399, 086 enthalten ist.

Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrigalkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl ; Niedrigalkoxycarbonylgruppen, wie tert. Butoxycarbonyl ; und Niedrighaloalkoxycarbonylgruppen, wie 2, 2, 2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblockierungsgruppe (n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten Methode, wie sie in der Literatur beschrieben wird, entfernt werden. So ist z. B. die säure- oder basenkatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso wie die enzymatisch katalysierte Hydrolyse anwendbar.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Verabreichung in jeder geeigneten Weise in Analogie zu andern Antibiotika formuliert werden, z. B. als pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemäss erhältliche antibiotische Verbindung umfassen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässerigen Trägern, und können Formulierungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisie-
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vor der Verwendung vorliegen.

Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen eine geeignete, nichttoxische Base enthalten, um die Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, dass bei einer Wiederaufbereitung des Pulvers mit Wasser der PH-Wert der erhaltenen wässerigen Formu- lierung physiologisch annehmbar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das Pulver wieder aufbereitet wird, vorliegen. Die Base kann z. B. eine anorganische Base, wie Natrium- carbonat, Natriumbicarbonat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin oder Lysin- acetat, sein.

Die antibiotischen Verbindungen können auch als Suppositorien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten.

Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z. B. als Präparate zur Verabreichung in das Euter bzw. die Zitzen in entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Basen formuliert werden.

Die Zusammensetzungen können 0, 1% und mehr, z. B. 0, 1 bis 99%, aktives Material in Abhängigkeit von der Verabreichungsmethode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Einheitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis 1500 mg Wirkstoff. Die Dosis, wie sie zur Behandlung des erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit des Wegs und der Häufigkeit der Verabreichung. Zum Beispiel genügen normalerweise bei der Behandlung des erwachsenen Menschen 1000 bis 3000 mg je Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabreichung. Zur Behandlung von Pseudomonasinfektionen können höhere Tagesdosen erforderlich sein.

Die erfindungsgemäss erhältlichen antibiotischen Verbindungen können in Kombination mit andern therapeutischen Mitteln, wie Antibiotika, z. B. Penicillinen oder andern Cephalosporinen, verabreicht werden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Petroläther bedeutet einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis 60 C, sofern nicht anders angegeben.

Protonenmagnetische Resonanzspektren (PMR) wurden bei 100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, wobei die Symbole nicht bestimmt sind ; s = Singulett, d = Dublett, m = Multiplett und ABq = AB-Quartett.

Herstellung 1 : Äthyl- (Z) -2- ( 2-aminothiazol-4-yl) -2- (hydroxyimino) -acetat
Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Äthylacetoacetat in 296 ml

Eisessig eine Lösung von 180 g Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwindig- keit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 100C gehalten wurde. Man setzte das Rühren und
Kühlen etwa 30 min fort, wonach eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt. Man trennt die niedrigere ölige Phase ab und extrahierte die wässerige Phase mit Diäthyläther. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereint, nach- einander mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft.

Das ver- bliebene Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther gewaschen und im
Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, wobei man 309 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)-3-oxobutyrat erhielt.

Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von 150 g Äthyl- (Z)-2- (hydroxyimino)- - 3-oxobutyrat in 400 ml Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. Die erhaltene
Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral waren, getrocknet und eingedampft. 177 g verbliebenes Öl wurden in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und man gab unter Rühren 42 g Thioharnstoff zu. Nach 2 h wurde das Produkt durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter Erzielung von 73 g Titelverbindung getrocknet.

Fp. = 188 C (Zers.).

Herstellung 2 : Äthyl- (Z)-2-hydroxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetathydrochlorid
Man gab anteilweise 16, 75 g Tritylchlorid im Verlauf von 2 h zu einer gerührten und ge- kühlten (-30 C) Lösung von 12, 91 g Produkt der Herstellung 1 in 28 ml Dimethylformamid, das
8, 4 ml Triäthylamin enthielt, zu. Man liess sich die Mischung während 1 h auf 150C erwärmen, rührte weitere 2 h und verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Äthylacetat. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit 2mal 500 ml Wasser gewaschen und dann mit 500 ml 1N HCI geschüttelt.

Man sammelte den Niederschlag, wusch ihn nacheinander mit 100 ml Wasser,
200 ml Äthylacetat, 200 ml Äther und trocknete im Vakuum, um 16, 4 g Titelverbindung in Form eines weissen Feststoffs zu erhalten ; Fp. von 184 bis 186 C (Zers.).

Herstellung 3 : Äthyl- (Z) -2- ( 2-tritylaminothiazol-4-yl) -2- ( 1-tert. butoxy-carbonylcyclobut-1-oxy- imino)-acetat
Man rührte 55, 8 g Produkt von Herstellung 2 unter Stickstoff in 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31, 2 g fein vermahlenem Kaliumcarbonat bei Raumtemperatur. Nach 30 min gab man 29, 2 g tert. Butyl-1-bromcyclobutancarboxylat zu. Nach 8 h gab man weiteres Kaliumcarbonat (31, 2 g) zu. Mehr Kaliumcarbonat (6 x 16 g Anteile) wurde während der folgenden 3 Tage zugegeben und weitere 3, 45 g tert. Butyl-1-bromcyclobutancarboxylat wurden nach 3 Tagen zugegeben. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in etwa 3 l Eiswasser gegossen und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen.

Der Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung 2mal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthylacetat-Petroläther (1 : 2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Das Eindampfen ergab 60 g Titelverbindung in Form eines Schaums,v (CHBrg) 3400 (NH) und 1730 cm-1 (Ester).

Herstellung 4 : (Z)-2- (1-tert. Butoxycarbonylcyclobut-1-oxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)- -essigsäure
Man kochte eine Mischung von 3, 2 g Produkt von Herstellung 3 und 1, 65 g Kaliumcarbonat in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser 9 h unter Rückfluss und kühlte die Mischung auf Raumtemperatur ab. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, wozu man 12, 2 ml 2N HCI zugab. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässerige Phase mit Äthylacetat extrahiert.

Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salz-
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in 40 ml Dimethylsulfoxyd, das 10 g Kaliumcarbonat enthielt, unter Stickstoff 21 h bei 21 C. Die Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und der graue Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisation dieses Feststoffs

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Man löste 1, 38 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde auf -100C abgekühlt und man gab 3, 48 g Produkt von Herstellung 4 auf einmal zu. Man rührte die Lösung 30 min bei -5OC. Man gab 1, 8 ml Triäthylamin und danach 20 ml Wasser zu.

Man rührte die Mischung 3 min bei OOC. Die untere Phase wurde dann zu einer bereits gekühlten Mischung von 2, 18 g Produkt der Herstellung 7 in 30 ml Dimethylacetamid und 30 ml Acetonitril mit 4, 2 ml Tri- äthyl amin bei -100C zugegeben.

Die Reaktionsmischung wurde 45 min zwischen -5 und -100C gekühlt. Die Kühlung wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch weiter 1 h gerührt, in deren Verlauf Raumtemperatur erreicht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wurde zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und die vereinigten wässerigen Extrakte wurden mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden in Anwesenheit von Aktivkohle getrocknet und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt.

Der Rückstand wurde mit Isopropyläther verrieben, um 3, 80 g Titelverbindung zu ergeben.
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9mauxdiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydrochlorid
Man rührte 2, 57 g Produkt von Stufe a) bei Raumtemperatur in einer Mischung von 15 ml 98%iger Ameisensäure und 0, 9 ml konzentrierter Salzsäure während 1 h. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton verrieben, um 1, 79 g Titelverbindung zu ergeben.

#m (Nujol) 1785 cm-1 (ss-Lactam).
EMI13.3

05, 1, 42, 1, 91Cyclobutylprotonen).

Dimethylacetamid (1/3 Mol) und Aceton (1/2 Mol) durch NMR.

Wassergehalt 7, 4% (Karl-Fischer-Methode).

Chlor, gefunden 9, 2% (Cl berechnet für C23H2N607S2CI2+1/3 Mol Dimethylacetamid + 1/2 Mol Aceton + 7, 4% Wasser : 9, 5%.

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel EMI13.4 <Desc/Clms Page number 14> worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sein können, je eine C 1" : 4-Alkylgruppe darstellen oder Ra und Rb zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine C-y-Cycloalkyliden- gruppe bilden ; und R4 Wasserstoff oder eine 3-oder 4-Carbamoylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass Ra und Rb von einer Methylgruppe verschieden sind, wenn R 4 Wasserstoff bedeutet ; sowie zur Herstellung der nichttoxischen Salze und nichttoxischen, metabolisch labilen Ester dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI14.1 worin B für S oder S # O steht;

R4 Wasserstoff oder eine 3-oder 4-Carbamoylgruppe bedeutet und die die 2-, 3-und 4-Stellungen verbindende unterbrochene Linie anzeigt, dass die Verbindung eine Ceph-2-em-oder Ceph-3-em-Verbindung sein kann ; oder ein Salz oder N-Silylderivat davon oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe -COOR 5 in 4-Stellung, wobei R 5 ein Wasserstoffatom oder eine carboxylblockierende Gruppe ist, und mit einem assoziierten Anion A, beispiels- weise einem Halogenid- oder Trifluoracetat-Anion, mit einer Säure der allgemeinen Formel EMI14.2 EMI14.3 und R 7 eine Aminogruppe oder geschützte Aminogruppe darstellt ;

oder mit einem dieser Verbindung entsprechenden Acylierungsmittel, beispielsweise mit einem Säurehalogenid, acyliert, wonach man nötigenfalls und bzw. oder gewünschtenfalls eine oder mehrere der folgenden Reaktionen in geeigneter Reihenfolge ausführt : i) Umwandlung eines A 2-Isomeren in das gesuchte f13-Isomere, beispielsweise durch Behandlung mit einer Base ; EMI14.4 EMI14.5 Salz oder in einen nichttoxischen metabolisch labilen Ester ; iv) Entfernen von carboxylblockierenden und bzw. oder N-schützenden Gruppen.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ra und Rb der eingesetzten Verbindung (III) je eine C ,¯4-Alkylgruppe darstellen.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ra und Rb der eingesetzten Verbindung (III) zusammen mit dem C-Atom, an das sie gebunden sind, eine Cs-7-Cycloalkyliden- gruppe bilden.