CH649556A5 - Cephalosporinantibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft Cephalosporinverbindungen mit wertvollen antibiotischen Eigenschaften.
Die vorliegenden Cephalosporinverbindungen werden unter Bezugnahme auf «cepham» entsprechend J. Amer. Chem. Soc., 1962,84,3400, bezeichnet, wobei die Bezeichnung «cephem» sich auf die cepham-Grundstruktur mit einer Doppelbindung bezieht.
Cephalosporinantibiotika werden in grossem Umfang bei der Behandlung von Krankheiten verwendet, die durch pathogene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, und sind insbesondere bei der Behandlung von Krankheiten verwendbar, die durch Bakterien hervorgerufen werden, welche gegenüber anderen Antibiotika, wie Penicillinverbindungen, resistent sind sowie bei einer Behandlung von penicillinempfindlichen Patienten. In zahlreichen Fällen ist es erwünscht, ein Cephalosporinan-tibiotikum zu verwenden, das sowohl gegenüber gram-positiven als auch gram-negativen Mikroorganismen eine Aktivität besitzt, und es wurden umfangreiche Untersuchungen auf die Entwicklung verschiedenartiger Typen von Cephalosporinantibiotika mit breitem Wirkungsspektrum gerichtet.
So wird z. B. in der GB-PS 1399 086 eine neue Klasse von Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-(a-ver-ätherte-Oximino)-acylamidogruppe enthalten, wobei die Ox-iminogruppe die syn-Konfiguration aufweist. Diese Klasse an antibiotischen Verbindungen ist durch eine hohe antibakterielle Aktivität gegenüber einem Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen und gleichzeitig durch eine besonders hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden, gekennzeichnet.
Das Auffinden dieser Verbindungsklasse hat weitere Untersuchungen auf dem gleichen Gebiet zum Auffinden von Verbindungen angeregt, die verbesserte Eigenschaften, beispielsweise gegenüber speziellen Organismenklassen, insbesondere gramnegativen Organismen, besitzen.
In der GB-PS 1496757 werden Cephalosporinantibiotika beschrieben, die eine 7ß-Acylamidogruppe der Formel
R.C.CO.NH-
£ R
I'
• 0.(CH0) C (CH0) COOH z m , Zu aufweisen (worin R eine Thienyl- oder Furylgruppe bedeutet; RA und Rb in weitem Umfang variieren können und beispielsweise Ci_4-Alkylgruppen sein können oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_7-Cycloalkyliden-gruppe bilden können, und m und n jeweils 0 oder 1 bedeuten, derart, dass die Summe von m und n 0 oder 1 darstellt), wobei die Verbindungen Synisomere oder Mischungen von Syn- und Antiisomeren darstellen, die zumindest 90 % Synisomeres enthalten. Die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls kann unsubstituiert sein oder kann einen Substituenten einer grossen Vielzahl möglicher Substituenten enthalten. Es zeigte sich, dass diese Verbindungen eine besonders gute Aktivität gegenüber gram-negativen Organismen besitzen.
Weiterhin werden in der GB-PS 1522140 Cephalosporinantibiotika der Formel
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beschrieben (worin R1 eine Furyl- oder Thienylgruppe bedeutet ; R2 eine C^-Alkylgruppe, eine C3_7-Cycloalkylgruppe, eine Furylmethyl- oderThienylmethylgruppe bedeutet; und R3 ein Wasserstoffatom oder eine Carbamoyl-, Carboxy-, Carboxy-methyl-, Sulpho- oder Methylgruppe bedeutet), wobei die Verbindungen Synisomere sind oder als Mischungen von Syn- und Antiisomeren, die zumindest 90 % Synisomeres aufweisen, vorliegen. Diese Verbindungen zeigen gegenüber einem breiten Bereich von gram-positiven und gram-negativen Organismen eine hohe antibakterielle Aktivität. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von zahlreichen gram-negativen Organismen gebildet werden sowie eine gute Stabilität in vivo.
Weitere Verbindungen ähnlicher Struktur wurden aus diesen Verbindungen entwickelt, um Antibiotika aufzufinden, mit einem verbesserten breiten Spektrum hinsichtlich der antibiotischen Aktivität und/oder hoher Aktivität gegenüber gram-nega-tiven Organismen. Derartige Entwicklungen beinhalten Abänderungen nicht nur hinsichtlich der 7ß-Acylamidogruppen in den obigen Formeln, sondern auch die Einführung spezieller Gruppen in der 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls. So werden beispielsweise in der BE-PS 852427 antibiotische Cephalosporinverbindungen beschrieben, die in den allgemeinen Bereich der GB-PS 1399 086 fallen, worin die Gruppe R in der vorstehenden Formel ( A) durch zahlreiche verschiedene organische Gruppen einschliesslich der 2- Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und das Sauerstoffatom in der Oximinogruppe an die aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe gebunden ist, die ihrerseits beispielsweise durch Carboxy substituiert sein kann. Bei derartigen Verbindungen ist der Substituent in der 3-Stellung eine Acyloxy-methyl-, Hydroxymethyl-, Formyl- oder gegebenenfalls substituierte heterocyclisch-Thiomethylgruppe.
Weiterhin beschreibt die BE-PS 836 813 Cephalosporinverbindungen, bei denen die Gruppe R in der vorstehenden Formel (A) beispielsweise durch die 2-Aminothiazol-4-yl-gruppe ersetzt sein kann, und die Oximinogruppe eine Hydroxyiminogruppe oder blockierte Hydroxyiminogruppe, z.B. eine Methoxyimino-gruppe ist.
Bei derartigen Verbindungen ist die 3-Stellung des Cephalosporinmoleküls durch eine Methylgruppe substituiert, die ihrerseits gegebenenfalls substituiert sein kann durch irgendeinen der grossen Anzahl von Resten der dort beschriebenen nucleophilen Verbindungen, z. B. die Pyridiniumgruppe, die z. B. durch eine Carbamoylgruppe substituiert sein kann. In der vorstehenden Patentschrift wird derartigen Verbindungen, die dort lediglich als Zwischenprodukte für die Herstellung der dort beschriebenen Antibiotika erwähnt sind, keine antibiotische Aktivität zugeschrieben.
Die BE-PS 853 545 beschreibt Cephalosporinantibiotika, bei denen die 7ß-Acylamidoseitenkette primär eine 2-(2-Aminothia-zol-4-yl)-2-(syn)-methoxyimino-acetamido-gruppe ist und der Substituent in 3-Stellung eine breite Definition analog zu derjenigen in der vorstehend erwähnten BE-P 836813 besitzt. In der Patentschrift speziell angegebene Verbindungen umfassen Verbindungen, bei denen die 3-Stellung durch eine Pyridiniumme-thyl- oder 4-Carbamoylpyridiniummethylgruppe substituiert ist.
Es wurde nun gefunden, dass durch geeignete Wahl einer geringen Anzahl spezieller Gruppen an der 7ß-Stellung in Kombination mit entweder einer Pyridiniummethyl- oder einer 3-oder 4-Carbamoylpyridiniummethylgruppe in der 3-Stellung Cephalosporinverbindungen mit besonders vorteilhafter Aktivität (nachstehend eingehender beschrieben) gegenüber einem weiten Bereich von häufig auftretenden pathogenen Organismen hergestellt werden können.
3
5
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Die Erfindung betrifft Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
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io worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine C^-Alkylgruppe, vorzugsweise eine geradkettige Alkylgruppe, d. h. eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl- oder n-Butylgruppe und insbesondere eine Methyl- oder Äthylgruppe, bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebun- 15 den sind, eine C3_7-Cycloalkylidengruppe, vorzugsweise eine Cj-5-Cycloalkylidengruppe bilden, und R4 Wasserstoff oder eine 3- oder 4-Carbamoylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass Ra und Rb nicht beide die Methylgruppe bedeuten, wenn R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre nicht-toxischen Salze und 20 nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester.
Die vom Schutzumfang ausgeschlossene Verbindung bildet den Gegenstand des Schweizer Patents 646178.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Synisomere. Die syn-isomere Form wird durch die Konfiguration der Gruppe
Ra
25
O.C.COOH
Rb im Hinblick auf die Carboxamidogruppe definiert. Vorliegend ist die Synkonfiguration strukturell gekennzeichnet als
NH
30
35
S N
Y=Z_
40
45
C.CO.NH
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O.C.COOH »
*b
Es versteht sich, dass, da die erfindungsgemässen Verbindungen geometrische Isomere sind, eine B eimischung der entspre- 50 chenden Antiisomeren auftreten kann.
Die Erfindung umfasst auch die Solvate, insbesondere die Hydrate, der Verbindungen der Formel (I). Sie umfasst in ihrem Bereich auch Salze von Estern der Verbindungen der Formel (I).
Die erfindungsgemässen Verbindungen können in tautomeren 55 Formen vorliegen (z. B. im Hinblick auf die 2-Aminothiazolyl-gruppe) und es versteht sich, dass derartige tautomere Formen, z. B. die 2-Iminothiazolinylform, in den Bereich der Erfindung fallen. Überdies können die Verbindungen der vorstehenden Formel (I) auch in alternativen zwitterionischen Formen vorlie- 60 gen, beispielsweise, wenn die 4-Carboxylgruppe protoniert ist und die Carboxylgruppe in der 7-Seitenkette deprotoniert ist,
wobei diese alternativen Formen in den Bereich der Erfindung fallen.
Verständlicherweise umfasst, wenn Ra und Rb in der vorste- 65 henden Formel verschiedene C|_4-Alkylgruppen darstellen, das Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, ein Asymmetriezentrum. Derartige Verbindungen sind Diastereomere, und die
Erfindung umfasst individuelle Diastereomere dieser Verbindungen sowie Mischungen derselben.
Die erfindungsgemässen Verbindungen zeigen hinsichtlich ihrer antibiotischen Aktivität ein breites Wirkungsspektrum. Gegenüber gram-negativen Organismen ist die Aktivität ungewöhnlich hoch. Diese hohe Aktivität erstreckt sich auf zahlreiche ß-Lactamase bildende, gram-negative Stämme. Die Verbindungen besitzen auch eine hohe Stabilität gegenüber ß-Lactamasen, die von einem Bereich gram-negativer Organismen gebildet werden.
Es erwies sich, dass die erfindungsgemässen Verbindungen eine ungewöhnlich hohe Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen besitzen, z. B. Stämme von Pseudomonas aeruginosa sowie eine hohe Aktivität gegenüber zahlreichen Gliedern der Enterobacteriaceae (z.B. Stämme von Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Salmonella typhimurium, Shigella sonnei, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens, Providence species, Proteus mirabilis und insbesondere indolposi-tive Proteusorganismen, wie Proteus vulgaris und Proteus mor-ganii) und Stämmen von Haemophilus influenzae.
Die antibiotischen Eigenschaften der erfindungsgemässen Verbindungen erweisen sich beim Vergleich mit denjenigen der Aminoglykoside, wie Amikacin oder Gentamicin, als sehr günstig. Dies betrifft insbesondere ihre Aktivität gegenüber Stämmen von zahlreichen Pseudomonasorganismen, die gegenüber dem grössten Teil der bestehenden, im Handel erhältlichen antibiotischen Verbindungen nicht empfindlich sind. Im Gegensatz zu den Aminoglykosiden zeigen die Cephalosporinantibiotika normalerweise bei Menschen eine niedrige Toxizität. Die Verwendung von Aminoglykosiden bei der Humantherapie neigt dazu, durch die hohe Toxizität dieser Antibiotika eingeschränkt oder schwierig zu werden. Die Cephalosporinantibiotika der Erfindung besitzen somit potentiell grosse Vorteile gegenüber den Aminoglykosiden.
Nicht-toxische Salze, die durch Reaktion von entweder einer oder beiden der Carboxylgruppen, die in den Verbindungen der allgemeinen Formel (I) vorliegen, gebildet werden, umfassen Salze anorganischer Basen, wie Alkalimetallsalze (z. B.
Natrium- und Kaliumsalze) und Erdalkalimetallsalze (z. B. Cal-ciumsalze) ; Salze von Aminosäuren (z.B. Lysin- oder Arginin-salze); Salze organischer Basen (z. B. Procain-, Phenyläthyl-benzylamin-, Dibenzyläthylendiamin-, Äthanolamin-, Diäth-anolamin- und N-Methylglucosaminsalze). Andere nicht-toxi-sche Salze umfassen Säureadditionssalze, die z. B. mit Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Ameisensäure undTrifluoressigsäure gebildet werden. Die Salze können auch in Form von Resinaten vorliegen, diez. B. mit einem Polystyrolharz oder quervernetz-tem Polystyrol-Divinylbenzol-Copolymerenharz, enthaltend Amino- oder quaternäre Aminogruppen oder Sulfonsäuregrup-pen, oder mit einem Carboxylgruppen enthaltenden Harz, z.B. einem Polyacrylsäureharz, gebildet werden. Lösliche Salze von Basen (z. B. Alkalimetallsalze wie das Natriumsalz) der Verbindungen der Formel (I) können bei therapeutischen Anwendungen aufgrund der raschen Verteilung derartiger Salze in dem Körper nach der Verabreichung verwendet werden. Sind jedoch unlösliche Salze der Verbindungen (I) bei einer speziellen Anwendung, z.B. für die V erwendung von Depotpräparaten, erwünscht, so können derartige Salze in herkömmlicherWeise, beispielsweise mit geeigneten organischen Aminen, hergestellt werden.
Diese und andere Salze sowie die Salze mit Toluol-p-sulfon-und Methansulfonsäure können als Zwischenprodukte bei der Herstellung und/oder Reinigung der vorliegenden Verbindungen der Formel (I), beispielsweise bei dem nachstehend beschriebenen Verfahren, verwendet werden.
Nicht-toxische, metabolisch labile Ester, die durch Veresterung entweder einer oder beider Carboxylgruppen in der Stamm-
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Acyloxyalkylester, z.B. Niedrigalkanoyloxymethyl- oder -äthyl-ester, wie Acetoxymethyl- oder -äthyl- oder Pivaloyloxymethyl-ester. Zusätzlich zu den obigen Estern umfasst die Erfindung Verbindungen der Formel (I) in Form anderer physiologisch 5 annehmbarer Äquivalente, z. B. physiologisch annehmbarer Verbindungen, die wie die metabolisch labilen Ester in vivo in die antibiotische Stammverbindung der Formel (I) übergeführt werden.
Eine aufgrund ihrer hohen antibiotischen Aktivität bevorzugte 10 Gruppe von erfindungsgemässen Verbindungen sind jene der vorstehenden Formel (I), worin R4 Wasserstoff bedeutet, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel
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worin Ra und Rb die vorstehenden Bedeutungen besitzen sowie ihre nicht-toxischen Salze und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester.
Die Verbindungen der Formel (Ia) besitzen in einem herausragenden Ausmass die allgemeinen antibiotischen Eigenschaften, die vorstehend für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) angegeben wurden. Man kann jedoch ihre ausgezeichnete Aktivität gegenüber Stämmen von Pseudomonasorganismen hervorheben. Die Verbindungen besitzen ausgezeichnete antibakterielle Eigenschaften, die durch das menschliche Serum nicht beeinträchtigt werden und überdies ist die Wirkung verstärkter Inocula gegenüber der Verbindung niedrig. Die Verbindungen sind bei Konzentrationen nahe der minimalen inhibierenden Konzentration rasch bakterizid. Sie werden schnell in den Körpern kleiner Nagetiere verteilt, was nach der subkutanen Injektion verwertbare therapeutische Spiegel ergibt. Bei Primaten ergeben sie hohe und langanhaltende Serumspiegel nach der intramuskulären Injektion. Die Serumhalbwertszeit bei Primaten deutet auf die Wahrscheinlichkeit einer vergleichsweise langen Halbwertszeit beim Menschen, mit der Möglichkeit, dass weniger häufige Dosierungen für weniger ernsthafte Infektionen erforderlich sind, hin. Experimentelle Infektionen bei der Maus mit gram-negativen Bakterien wurden erfolgreich unter Verwendung der Verbindungen behandelt, und insbesondere wurde ein ausgezeichneter Schutz gegenüber Stämmen von Pseudomonas aeruginosa erzielt, ein Organismus, der normalerweise gegenüber einer Behandlung mit Cephalosporinantibiotika nicht empfindlich ist. Dieser Schutz war vergleichbar mit der Behandlung mit einem Aminoglykosid, wie Amikacin. Akute Toxizitätstests mit der Verbindung bei der Maus ergaben LD50-Werte von höher als 1,0 g/kg. Es wurde bei Ratten bei Dosen von 2,0 g/kg keine Nephrotoxizität beobachtet.
Ein besonderes Beispiel der Verbindung der Formel (I) ist das (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat zusammen mit dessen nicht-toxischen Salzen und nicht-toxischen, metabolisch labilen Estern.
Andere Beispiele von bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen umfassen die folgenden Verbindungen der Formel (I) und deren nicht-toxische Salze und nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester, nämlich:
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat;
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prop-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat;
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclo-pent-l-yloxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxy-cyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat.
Andere erfindungsgemässe Verbindungen umfassen beispielsweise diejenigen, worin die Gruppen Ra, Rb und R4 in der Formel (I) wie folgt sind:
15
20
25
30
35
Ra
Rb
R4
a) Alkylgruppen
-ch3
-c2H5
H
-c2h5
-C2H5
h
-ch3
-ch3
3-c0nh2
-ch3
-C2H5
3-conh2
-c2h5
-c2h5
3-conh2
-ch3
-c2h5
4-conh2
-c2h5
-c2h5
4-conh2
Ra—C—R
R4
b) Cycloalkylidengruppen
Cyclobutyliden
3-CONH2
Cyclopentyliden
3-CONH2
Cyclopentyliden
4-CONH2
Cyclohexyliden
H
Cyclohexyliden
3-CONH2
Cyclohexyliden
4-CONH2
Cyclopropyliden
3-CONH2
Cyclopropyliden
4-CONH,
45
50
Die Verbindungen der Formel (I) können zur Behandlung zahlreicher Krankheiten verwendet werden, die durch patho-gene Bakterien bei Mensch und Tier hervorgerufen werden, wie Infektionen des Atmungssystems und Infektionen des Harnsystems.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) wie vorstehend definiert oder eines nicht-toxischen Salzes derselben, umfasst (A) die Acylierung einer Verbindung der Formel
55
60
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(II)
65
worin R4 wie vorstehend definiert ist, oder eines Salzes, z. B. eines Säureadditionssalzes (gebildet mit beispielsweise einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder Phosphorsäure, oder einer organischen Säure, wie Methansulfonsäure oder Toluol-p-
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sulfonsäure), oder eines N-Silylderivats derselben oder einer entsprechenden Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR' in der 4-Stellung, worin R5 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe, z. B, den Rest eines esterbildenden Phenols, Silanols oder Stannanols bedeutet (wobei dieser 5 Alkohol, dieses Phenol, Silanol oder Stannanol vorzugsweise 1 bis 20 Kohlenstoffatome enthält), und einem assoziierten Anion Ae, wie ein Halogenid-, z. B. Chlorid- oder Bromid-, oder Trifluoracetatanion, mit einer Säure der Formel
10
R7
S N
wz_
(III)
C.COOH
11
N R
\ I 6 O.C.COOR
1»
worin Ra und Rb die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, R6 eine Carboxylblockierungsgruppe, z.B. wie für R5 beschrieben bedeutet und R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe ist, oder mit einem dieser entsprechenden Acylie-rungsmittel; oder (B) die Umsetzung einer Verbindung der Formel
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A
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15
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C.CO.NH (I N
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(IV)
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8
COOR
worin Ra, Rb und R7 die vorstehend definierten Bedeutungen 40 besitzen, R8 und R8a unabhängig Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X einen austauschbaren Rest eines Nucleophils, z. B. eine Acetoxy- oder Dichloracetoxy-gruppe oder ein Halogenatom, wie Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder eines Salzes hiervon mit einer Pyridinverbindung 43 der Formel
(v)
50
worin R4 wie vorstehend definiert ist, worauf in beiden Fällen ( A) und (B) allenfalls vorhandene Carboxylblockierungsgrup-pen und/oder Aminoschutzgruppen abgespaltet werden. Gewünschtenfalls kann die erhaltene Verbindung durch entspre- 55 chende Umwandlung einer Carboxylgruppe in ein nicht-toxi-sches Salz oder einen nicht-toxischen, metabolisch labilen Ester übergeführt werden.
Ein Ausgangsmaterial der Formel II, das sich als besonders geeignet für die Verwendung bei dem Verfahren (A) erwies, ist 60 aufgrund der grossen Reinheit, mit der es hergestellt werden kann, das N-(7-Aminoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-dihydrochlorid.
Acylierungsmittel, die bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind, umfassen Säurehalogenide, 65 insbesondere Säurechloride oder -bromide. Derartige Acylierungsmittel können hergestellt werden, indem man eine Säure (III) oder ein Salz derselben mit einem Halogenierungsmittel,
z. B. Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid oder Oxalylchlorid umsetzt.
Acylierungen, die Säurehalogenide verwenden, können in wässrigen oder nicht-wässrigen Reaktionsmedien, geeigneterweise bei Temperaturen von —50 bis +50° C, vorzugsweise —20 bis +30° C, erforderlichenfalls in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, durchgeführt werden. Geeignete Reaktionsmedien umfassen wässrige Ketone, wie wässriges Aceton, Ester, wie Äthylacetat, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Amide, wie Dimethylacetamid, Nitrile, wie Acetonitril, oder Mischungen von zwei oder mehreren derartiger Lösungsmittel. Geeignete säurebindende Mittel umfassen tertiäre Amine (z. B. Triäthylamin oder Dimethylanilin), anorganische Basen (z.B. Calciumcarbonat oder Natriumbicarbonat) und Oxirane, wie niedrige 1,2-Alkylenoxyde (z. B. Äthylenoxid oder Propy-lenoxid), die bei der Acylierungsreaktion freigesetzten Halogenwasserstoff binden.
Die Säuren der Formel (III) können ihrerseits als Acylierungsmittel bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendet werden. Acylierungen, die Säuren (III) verwenden, werden zweckmässigerweise in Anwesenheit eines Kondensie-rungsmittels durchgeführt, z. B. eines Carbodiimids, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder N-Äthyl-N'-y-dimethylamino-propylcarbodiimid; einer Carbonylverbindung, wie Carbonyldi-imidazol; oder eines Isoxazoliumsalzes, wie N-Äthyl-5-phenyl-isoxazoliumperchlorat.
Die Acylierung kann auch mit anderen amidbildenden Derivaten von Säuren der Formel (III), wie z.B. einem aktivierten Ester, einem symmetrischen Anhydrid oder einem gemischten Anhydrid (z.B. gebildet mit Pivalinsäure oder mit einem Halo-formiat, wie einem Niedrigalkylhaloformiat) durchgeführt werden. Gemischte Anhydride können auch mit Phosphorsäuren (z. B. Phosphorsäure oder phosphorige Säure), Schwefelsäure oder aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren (z. B. Toluol-p-sulfonsäure) gebildet werden. Ein aktivierter Ester kann geeigneterweise in situ gebildet werden, beispielsweise unter Verwendung von 1-Hydroxybenzotriazol, in Anwesenheit eines Kondensationsmittels wie vorstehend angegeben. Alternativ kann der aktivierte Ester im vornhinein gebildet werden.
Die die freien Säuren oder deren vorstehend genannte amid-bildende Derivate umfassenden Acylierungsreaktionen werden gewünschterweise in einem wasserfreien Reaktionsmedium, z. B. Methylenchlorid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamidoder Acetonitril, durchgeführt.
Gewünschtenfalls können die obigen Acylierungsreaktionen in Anwesenheit eines Katalysators, wie 4-Dimethylaminopyridin durchgeführt werden.
Die Säuren der Formel (III) und die ihnen entsprechenden Acylierungsmittel können gewünschtenfalls in Form ihrer Säureadditionssalze hergestellt und verwendet werden. So können z. B. in geeigneter Weise Säurechloride in Form ihrer Hydro-chloridsalze und Säurebromide in Form ihrer Hydrobromidsalze verwendet werden.
Die Pyridinverbindung der Formel (V) kann als Nucleophiles wirken, um zahlreiche Substituenten X aus dem Cephalosporin der Formel (IV) auszutauschen. Bis zu einem gewissen Ausmass hängt die Leichtigkeit des Austausches mit dem pKa der Säure HX, von der sich der Substituent ableitet, zusammen. So neigen Atome oder Gruppen X, die sich von starken Säuren ableiten, im allgemeinen dazu, leichter ausgetauscht zu werden als Atome oder Gruppen, die sich von schwächeren Säuren ableiten. Die Leichtigkeit des Austausches hängt auch bis zu einem gewissen Ausmass mit dem exakten Charakter des Substituenten R4 in der Verbindung der Formel (V) zusammen.
Der Austausch von X durch die Pyridinverbindung der Formel (V) kann geeigneterweise durchgeführt werden, indem man die Reaktanten in Lösung oder Suspension hält. Die Reaktion wird
vorteilhafterweise unter Verwendung von 1 bis 10 Mol der Pyridinverbindung durchgeführt.
Die nucleophilen Austauschreaktionen können geeigneterweise an derartigen Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, bei denen der Substituent X ein Halogenatom oder eine Acyloxygruppe, wie z. B. vorstehend erörtert, ist.
Acyloxygruppen
Verbindungen der Formel (IV), worin X eine Acetoxygruppe darstellt, sind geeignete Ausgangsmaterialien für die Verwendung bei der nucleophilen Austauschreaktion mit der Pyridinverbindung der Formel (V). Alternative Ausgangsmaterialien in dieser Klasse umfassen Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure, z. B. Chloressigsäure, Dichloressigsäure und Trifluoressigsäure, darstellt.
Die Austauschreaktionen an Verbindungen (IV), die X-Sub-stituenten dieser Klasse besitzen, insbesondere in dem Fall, bei dem X eine Acetoxygruppe darstellt, können durch die Anwesenheit von Jodid oder Thiocyanationen in dem Reaktionsmedium erleichtert werden. Reaktionen dieses Typs werden eingehender in den GB-PS 1132 621 und 1171603 beschrieben.
Der Substituent X kann sich auch von Ameisensäure einer Haloameisensäure, wie Chlorameisensäure, oder einer Carb-aminsäure ableiten.
Wird eine Verbindung der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe oder substituierte Acetoxygruppe darstellt, so ist es im allgemeinen erwünscht, dass die Gruppe R8 in der Formel (IV) ein Wasserstoffatom ist und dass B >S darstellen sollte. In diesem Fall wird die Reaktion vorteilhafterweise in einem wässrigen Medium, vorzugsweise bei einem pH von 5 bis 8, insbesondere 5,5 bis 7, durchgeführt.
Das oben beschriebene Verfahren unter Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X den Rest einer substituierten Essigsäure darstellt, kann wie in der GB-PS 1241657 beschrieben, durchgeführt werden.
Werden Verbindungen der Formel (IV) verwendet, worin X eine Acetoxygruppe darstellt, so wird die Reaktion geeigneterweise bei einer Temperatur von 30 bis 110° C, vorzugsweise 50 bis 80°C, durchgeführt.
Halogene
Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Chlor-, Bromoder Jodatom darstellt, können auch geeigneterweise als Ausgangsmaterialien bei der nucleophilen Austauschreaktion mit der Pyridinverbindung der Formel (V) verwendet werden. Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV) in dieser Klasse kann B >S—»O darstellen und R8 kann eine Carboxylblockierungsgruppe sein. Die Reaktion wird zweckmässig in einem nicht-wässrigen Medium durchgeführt, das vorzugsweise ein oder mehrere organische Lösungsmittel, vorteilhafterweise polarer Natur, umfasst, wie Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydro-furan, Ester, z. B. Äthylacetat, Amide, z. B. Formamid und N,N-Dimethylformamid, und Ketone, z. B. Aceton. In bestimmten Fällen kann die Pyridinverbindung selbst das Lösungsmittel sein. Andere geeignete organische Lösungsmittel werden eingehender in der GB-PS 1326531 beschrieben. Das Reaktionsmedium sollte weder extrem sauer noch extrem basisch sein. Im Fall von Reaktionen, die an Verbindungen der Formel (IV) durchgeführt werden, worin R8 und R8a Carboxylblockierungsgruppen sind, wird das 3-Pyridiniummethylprodukt in Form des entsprechenden Halogenidsalzes gebildet, das gewünschtenfalls ein oder mehreren Ionenaustauschreaktionen unterzogen werden kann, um ein Salz mit dem gewünschten Anion zu erhalten.
Bei Verwendung von Verbindungen der Formel (IV), worin X ein Halogenatom bedeutet, wie vorstehend beschrieben, wird die Reaktion zweckmässig bei einer Temperatur von -10 bis +50°C, vorzugsweise +10 bis +30° C durchgeführt.
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Das Reaktionsprodukt kann aus der Reaktionsmischung, das z. B. unverändertes Cephalosporinausgangsmaterialund andere Substanzen enthalten kann, durch zahlreiche Verfahren einschliesslich der Umkristallisation, der Ionophorese, der Säulenchromatographie und der Verwendung von Ionenaustauschern (z. B. durch Chromatographie an Ionenaustauscherharzen) oder makroretikulärer Harze abgetrennt werden.
Metabolisch labile Ester der Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein Salz oder ein geschütztes Derivat derselben mit einem geeigneten Veresterungsmittel, wie einem Acyloxy-alkylhalogenid (z. B. -jodid), zweckmässigerweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid oder Aceton, umsetzt, woran sich erforderlichenfalls eine Entfernung etwaiger Schutzgruppen anschliesst.
Die Salze der Verbindungen der Formel (I) mit Basen können gebildet werden, indem man eine Säure der Formel (I) mit der geeigneten Base umsetzt. So können z.B. Natrium- oder Kaliumsalze hergestellt werden, indem man das entsprechende 2-Äthylhexanoat- oder Hydrogencarbonatsalz verwendet. Säureadditionssalze können hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel (I) oder ein metabolisch labiles Esterderivat derselben mit der geeigneten Säure umsetzt.
Wird eine Verbindung der Formel (I) in Form einer Mischung von Isomeren erhalten, so kann das Synisomere z. B. nach herkömmlichen Methoden, wie die Kristallisation oder die Chromatographie, erhalten werden.
Bei der Verwendung als Ausgangsmaterialien zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäss der Erfindung werden vorzugsweise Verbindungen der allgemeinen Formel (III) und deren entsprechende Halogenide und Anhydride in der synisomeren Form oder in Form von Mischungen der Syniso-meren und der entsprechenden Antiisomeren, die zumindest 90 % des Synisomeren enthalten, verwendet.
Säuren der Formel (III) (vorausgesetzt, dass Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, keine Cyclopropylidengruppe bilden) können durch Veräthe-rung einer Verbindung der Formel r7
A
S N (vi)
\. / 9
* C.COOR
II
N
(worin R7 wie vorstehend definiert ist und R9 eine Carboxylblok-kierungsgruppe bedeutet) durch Umsetzung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Ra
I
T.C.COOR6 (VII)
Rb
(worin Ra und Rb und R6 wie vorstehend definiert sind und T Halogen, wie Chlor, Brom oder Jod, bedeutet; Sulfat; oder Sulfonat, wie Tosylat) hergestellt werden, woran sich eine Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R9 anschliesst. Die Trennung von Isomeren kann entweder vor oder nach einer derartigen Verätherung erfolgen. Die Verätherungsreaktion wird im allgemeinen in Anwesenheit einer Base, z. B. Kaliumcar-bonat oder Natriumhydrid, durchgeführt und wird vorzugsweise
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in einem organischen Lösungsmittel, wiez. B. Dimethylsul-foxyd, einem cyclischen Äther, wie Tetrahydrofuran oder Di-oxan, oder einem N,N-disubstituierten Amid, wie Dimethyl-formamid, durchgeführt. Unter diesen Bedingungen bleibt die Konfiguration der Oxyiminogruppe im wesentlichen durch die Verätherungsreaktion unverändert. Die Reaktion sollte in Anwesenheit einer Base durchgeführt werden, wenn ein Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel (VI) verwendet wird. Die Base sollte in ausreichender Menge verwendet werden, um rasch die zur Rede stehende Säure zu neutralisieren.
Die Säuren der allgemeinen Formel (III) können auch durch Umsetzung einer Verbindung der Formel
<r % (VIII)
t-J 9
v==— CO.COOR-
(worin R7 und R9 wie vorstehend definiert sind) mit einer Verbindung der Formel
Ra
H2N.O.C.COOR6 (IX)
Rb
(worin Ra, Rb und R6 wie vorstehend definiert sind) hergestellt werden, woran sich die Entfernung der Carboxylblockierungsgruppe R9 und, wenn erforderlich, die Trennung der Syn- und Antiisomeren anschliesst.
Die letztgenannte Reaktion ist insbesondere auf die Herstellung von Säuren der Formel (III) anwendbar, worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cyclopropylidengruppe bilden. In diesem Fall können die zur Rede stehenden Verbindungen der Formel (IX) in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit Hilfe der in der BE-PS 866422 für die Herstellung von t-Butyl-l-amino-oxycyclopropancar-boxylat beschriebenen Methode, hergestellt werden.
Die Säuren der Formel (III) können in die entsprechenden Säurehalogenide und -anhydride und Säureadditionssalze nach herkömmlichen Methoden, wie beispielsweise vorstehend beschrieben, hergestellt werden.
Ist X ein Halogen- (z.B. Chlor-, Brom- oder Jod-) atom in der Formel (IV), können die ceph-3-em-Ausgangsverbindungen in herkömmlicherWeise, z. B. durch Halogenierung eines 7ß-geschützten Amino-3-methyl-ceph-3-em-4-carbonsäureester-lß-oxyds, Entfernung der7ß-Schutzgruppe, Acylierung der erhaltenen 7ß-Aminoverbindung zur Bildung der gewünschten 7ß-Acylamidogruppe, z. B. in analoger Weise zu dem vorstehenden Verfahren (A) durchgeführt werden, woran sich die Reduktion der lß-Oxydgruppe später in der Abfolge anschliesst. Dies wird in der GB-PS 1326531 beschrieben. Die entsprechenden ceph-2-em-Verbindungen können nach der in der veröffentlichten Niederländischen Patentanmeldung Nr. 6902013 beschriebenen Methode durch Umsetzung einer 3-Methyl-ceph-2-em-Verbin-dung mit N-Bromsuccinimid hergestellt werden, um die entsprechende 3-Brommethyl-ceph-2-em-Verbindung zu erhalten.
Stellt X in der Formel (IV) eine Acetoxygruppe dar, können die Ausgangsmaterialien z.B. durch Acylierung der 7-Amino-cephalosporansäure, z. B. in analoger Weise zu dem vorstehenden Verfahren (A), hergestellt werden. Die Verbindungen der Formel (IV), worin X andere Acyloxygruppen bedeutet, können durch Acylierung der entsprechenden 3-Hydroxymethylverbin-dungen hergestellt werden, diez. B. durch Hydrolyse der geeigneten 3-Acetoxymethylverbindungen, beispielsweise wie in den GB-PS 1474519 und 1531212 beschrieben, hergestellt werden.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (II) können auch in herkömmlicher Weise, z. B. durch nucleophilen Austausch der entsprechenden 3-Acetoxymethylverbindung mit dem geeigneten Nucleophil, wie z. B. in der GB-PS 1028563 beschrieben, hergestellt werden.
Eine weitere Methode zur Herstellung der Ausgangsmaterialien der Formel (II) umfasst die Schutzgruppenabspaltung bei einer entsprechenden geschützten 7ß-Aminoverbindung in herkömmlicher Weise, z. B. unter Verwendung von PC15.
Es dürfte sich verstehen, dass es bei einigen der obigen Umwandlungen erforderlich ist, etwaige empfindliche Gruppen in dem Molekül der zur Rede stehenden Verbindung zu schützen, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Beispielsweise kann es während irgendeiner der Reaktionsfolgen, auf die vorstehend Bezug genommen wurde, erforderlich sein, die NH2-Gruppe des Aminothiazolylteils, z. B. durch Tritylie-rung, Acylierung (z.B. Chloracetylierung), Protonierung oder andere herkömmliche Methoden zu schützen. Die Schutzgruppe kann hiernach in jeder geeigneten Weise entfernt werden, die keine Spaltung der gewünschten Verbindung verursacht, z. B. im Fall einer Tritylgruppe unter Verwendung einer gegebenenfalls halogenierten Carbonsäure, z. B. Essigsäure, Ameisensäure, Chloressigsäure oder Trifluoressigsäure, oder unter Verwendung einer Mineralsäure, z. B. Chlorwasserstoffsäure oder Mischungen von derartigen Säuren, vorzugsweise in Anwesenheit eines protischen Lösungsmittels, wie Wasser, oder im Fall einer Chloracetylgruppe durch Behandlung mit Thioharnstoff.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel (I) oder bei der Herstellung von erforderlichen Ausgangsmaterialien verwendete Carboxylblockierungsgruppen sind wünschenswerterweise Gruppen, die rasch während einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge, zweckmässigerweise bei der letzten Stufe, abgespalten werden. Es kann jedoch in einigen Fällen zweckmässig sein, nicht-toxische, metabolisch labile Carboxylblockierungsgruppen, wie Acyloxymethyl- oder -äthylgruppen (z. B. Acet-oxymethyl oder -äthyl oder Pivaloyloxymethyl), zu verwenden und diese in dem Endprodukt beizubehalten, um einen geeigneten Ester einer Verbindung der Formel (I) zu ergeben.
Geeignete Carboxylblockierungsgruppen sind aus dem Stand der Technik gut bekannt, wobei eine Liste repräsentativer blok-kierter Carboxylgruppen in der GB-PS 1399 086 enthalten ist. Bevorzugte blockierte Carboxylgruppen umfassen Arylniedrig-alkoxycarbonylgruppen, wie p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl und Diphenylmethoxycarbonyl; Nie-drigalkoxycarbonylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl; und Niedrig-haloalkoxycarbonylgruppen, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonyl. Carboxylblockierungsgruppe(n) können anschliessend nach irgendeiner geeigneten Methode, wie sie in der Literatur beschrieben wird, entfernt werden. Soistz. B. diesäure-oder basenkatalysierte Hydrolyse in zahlreichen Fällen ebenso wie die enzymatisch katalysierte Hydrolyse anwendbar.
Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können für die Verabreichung in j eder geeigneten Weise in Analogie zu anderen Antibiotika formuliert werden, und die Erfindung umfasst daher pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine erfindungsgemässe antibiotische Verbindung umfassen, die für die Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin geeignet ist. Derartige Zusammensetzungen können für die Verwendung in herkömmlicher Weise mit Hilfe irgendwelcher erforderlicher pharmazeutischer Träger oder Exzipienten dargeboten werden.
Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können für die Injektion formuliert werden und können in einer Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosenbehältnissen, erforderlichenfalls mit einem zugegebenen Konservierungsmittel, dargeboten werden. Die Zusammensetzungen können auch Formen annehmen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsio-
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nen in öligen oder wässrigen Trägern, und können Formulie- Man behandelte eine gerührte und eisgekühlte Lösung von rungsmittel, wie Suspendier-, Stabilisierungs- und/oder Disper- 150 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat in 400 ml giermittel, enthalten. Alternativ kann der wirksame Bestandteil Methylenchlorid tropfenweise mit 140 g Sulfurylchlorid. Die in Pulverform für die Wiederaufbereitung mit einem geeigneten erhaltene Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gehalten
Träger, z. B. sterilem, pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwen- 5 und dann eingedampft. Der Rückstand wurde in Diäthyläther dung vorliegen. gelöst, mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer fast neutral
Gewünschtenfalls können derartige Pulverformulierungen waren, getrocknet und eingedampft. 177 g verbliebenes Öl wurde eine geeignete, nicht-toxische Base enthalten, um die Wasserlös- in 500 ml Äthanol und 77 ml Dimethylanilin gelöst und man gab lichkeit des Wirkstoffs zu verbessern und/oder sicherzustellen, unter Rühren 42 gThioharnstoff zu. Nach 2 h wurde das Produkt dass bei einer Wiederaufbereitung des Pulvers mit Wasser der pH10 durch Filtrieren gesammelt, mit Äthanol gewaschen und unter der erhaltenen wässrigen Formulierung physiologisch annehm- Erzielung von 73 g Titelverbindung getrocknet. F. = 188° C
bar ist. Alternativ kann die Base in dem Wasser, mit dem das (Zers.).
Pulver wiederaufbereitet wird, vorliegen. Die Base kann z.B.
eine anorganische Base, wie Natriumcarbonat, Natriumbicarbo- Herstellung 2
nat oder Natriumacetat, oder eine organische Base, wie Lysin is Äthyl-(Z)-2-hydroxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
oder Lysmacetat, sein. acetathydrochlorid
Die antibiotischen Verbindungen können auch als Supposito- _ _ , . _ __ ^ . t , t .,
rien formuliert werden, die z. B. herkömmliche Suppositorien- . Man gab antedweise 16,75 g Tntylch ond un Verlauf von 2 h zu basen, wie Kakaobutter oder andere Glyzeride, enthalten. ^iner gerührten und gekühlten (-30° C) Lösung von 12,91 g
Zusammensetzungen für die Veterinärmedizin können z.B. 20 P^dukt der Herstellung! in 28 ml Dimethylformamid, das als Präparate zur Verabreichung in das Euter bzw. die Zitzen in 8,4 ml Tnathylamm enthidt zu. Man hess sich die Mischung entweder langwirkenden oder rasch freigebenden Basen formu- wahrend einer Stunde auf 15° Cerwärmeni, rührte weitere 2 h und liert werden verteilte dann zwischen 500 ml Wasser und 500 ml Athylacetat.
Die Zusammensetzungen können 0,1 % undmehr, z. B. 0,1 bis Die organische Phase wurde abgetrennt mit zweimal 500 ml
99 %, aktives Material in Abhängigkeit der Verabreichungs- 25 Wasser gewaschen und dann mit 500 ml In HCl geschüttelt Man methode enthalten. Umfassen die Zusammensetzungen Ein- " 1™ Nffehlag, wusch ihn nacheinander mit 100 ml heitsdosierungen, so enthält jede Einheit vorzugsweise 50 bis passer, 200 ml Athylacetat 200 ml Äther und trocknete im 1500 mg Wirkstoff. Die Dosis, wie sie zur Behandlung des Vakuum, um 16,4gTitelverbmdungmFormemes we.ssen erwachsenen Menschen verwendet wird, liegt vorzugsweise im es sto s zu er aten, 184 bis 186 C (Zers.).
Bereich von 500 bis 6000 mg je Tag in Abhängigkeit des Wegs 30
und der Häufigkeit der Verabreichung. Z. B. genügen normaler- erstellung 3
weise bei der Behandlung des erwachsenen Menschen 1000 bis Äthyl-(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-
3000 mg je Tag bei intravenöser oder intramuskulärer Verabrei- (2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat chung. Zur Behandlung von Pseudomonasinfektionen können Man gab 34,6 g Kaliumcarbonat und 24,5 g t-Butyl-2-brom-2-
höhere Tagesdosen erforderlich sein. methylpropionat in 25 ml Dimethylsulfoxid zu einer unter Stick-
Die erfindungsgemässen antibiotischen Verbindungen können stoff gerührten Lösung von 49,4 g des Produkts der Herstellung 2
in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln, wie Anti- in 200 ml Dimethylsulfoxyd und rührte die Mischung 6 h bei biotika, z.B. Penicillinen oder anderen Cephalosporinen, verab- Raumtemperatur. Die Mischung wurde in 21 Wasser gegossen,
reicht werden. 10 min gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Petroläther 40 gewaschen und in 600 ml Äthylacetat gelöst. Die Lösung wurde bedeutet einen Petroläther mit einem Siedebereich von 40 bis nacheinander mit Wasser, 2n Salzsäure, Wasser und gesättigter
60° C, sofern nicht anders angegeben. Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rück-
Protonenmagnetische Resonanzspektren (PMR) wurden bei stan(i wurc[e aus Petroläther (Siedepunkt 60-80° C) unter Erzie-
100 MHz bestimmt. Die Integrale stimmen mit den Zuordnungen iung von 34 g Titelverbindung umkristallisiert; F = 123,5 bis überein, die Kupplungskonstanten, J, werden in Hz angegeben, 43125°C.
wobei die Symbole nicht bestimmt sind; s = Singulett,
d = Dublett, dd = doppeltes Dublett, m = Multiplett und tj t il a
ABq = AB-Quartett. Herstellung 4
(Z)-2-(2-t-Butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-50 (2-tritylaminothiazol-4-yl)essigsäure
Herstellung 1 Man löste 2 g des Produkts von Herstellung 3 in 20 ml
Methanol und gab 3,3 ml 2n Natriumhydroxyd zu. Die Mischung
Äthyl-(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acetat wurde 1,5 h am Rückfluss gekocht und dann eingeengt. Der
Man gab zu einer gerührten und eisgekühlten Lösung von 292 g Rückstand wurde in einer Mischung von 50 ml Wasser, 7 ml 2n
Äthylacetoacetat in 296 ml Eisessig eine Lösung von 180 g 55 Salzsäure und 50 ml Äthylacetat aufgenommen. Die organische
Natriumnitrit in 400 ml Wasser mit einer derartigen Geschwin- Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit Äthylacetat digkeit, dass die Reaktionstemperatur unterhalb 10° C gehalten extrahiert. Man vereinigte die organischen Lösungen, wusch wurde. Man setzte das Rühren und Kühlen ca. 30 min fort, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung, trocknete wonach eine Lösung von 160 g Kaliumchlorid in 800 ml Wasser und dampfte ein. Der Rückstand wurde aus einer Mischung von zugegeben wurde. Die erhaltene Mischung wurde 1 h gerührt. 60 Tetrachlorkohlenstoff und Petroläther umkristallisiert, um 1 g
Man trennte die niedrigere ölige Phase ab und extrahierte die Titelverbindung, F = 152 bis 156°C (Zers.), zu ergeben, wässrige Phase mit Diäthyläther. Der Extrakt wurde mit dem Öl vereint, nacheinander mit Wasser und gesättigter Salzlösung Herstellung 5 gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl,
das sich beim Stehenlassen verfestigte, wurde mit Petroläther 65 Äthyl-(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-
gewaschen und im Vakuum über Kaliumhydroxyd getrocknet, (l-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-acetat wobei man 309 g Äthyl-(Z)-2-(hydroxyimino)-3-oxobutyrat er- Man rührte 55,8 g Produkt von Herstellung 2 unter Stickstoff in
"hielt. 400 ml Dimethylsulfoxyd mit 31,2 g fein vermahlenem Kalium-
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carbonat bei Raumtemperatur. Nach 30 min gab man 29,2 g t-Butyl-l-bromcyclobutancarboxylat zu. Nach 8 h gab man weiteres Kaliumcarbonat (31,2 g) zu. Mehr Kaliumcarbonat (6 x 16 g Anteile) wurde während der folgenden 3 Tage zugegeben und weitere 3,45 g t-Butyl-l-bromcyclobutancarboxylat wurden nach 5 3 Tagen zugegeben. Nach insgesamt 4 Tagen wurde die Mischung in ca. 31 Eiswasser gegossen und der Feststoff durch Filtrieren gesammelt und gut mit Wasser und Petroläther gewaschen. Der Feststoff wurde in Äthylacetat gelöst und die Lösung zweimal mit Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zu 10 einem Schaum eingedampft. Dieser Schaum wurde in Äthyl-acetat-Petroläther (1:2) gelöst und durch 500 g Silicagel filtriert. Das Eindampfen ergab 60 g TitelverbindunginForm eines Schaums, Ymax (CHBr3) 3400 (NH) und 1730cm"1 (Ester).
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Herstellung 6
(Z)-2-(l-t-Butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure Man kochte eine Mischung von 3,2 g Produkt von Herstellung 20 5 und 1,65 g Kaliumcarbonat in 180 ml Methanol und 20 ml Wasser 9 h am Rücköuss und kühlte die Mischung auf Raumtemperatur ab. Die Mischung wurde eingeengt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt, wozu man 12,2 ml 2n HCl zugab. Die organische Phase wurde abgetrennt und die 25 wässrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 2,3 g Titelverbindung zu ergeben. ).max (Äthanol) 265 nm (E}^, 243).
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Herstellung 7
(Z)-2-(l-t-Butoxycarbonylcycloprop-l-oxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure Man fügte eine Lösung von 0,20 g Hydrazinhydrat in 0,4 ml 35 Methanol zu einer Lösung von 0,61g 1-t-Butoxycarbonylcyclo-prop-l-oxyphthalimid (hergestellt wie in der BE-PS 866422 beschrieben) in 7 ml Methylenchlorid. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und mit 7 ml 5n wässriger Ammoniaklösung behandelt. Die organische Phase wurde abgetrennt 4Q und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand (0,30 g) wurde in einer Mischung von 5 ml Äther und 5 ml Äthylacetat gelöst. Man gab 0,73 g 2-Tritylaminothiazol-4-ylglyoxyl- 4_ säure (hergestellt wie in der BE-PS 864828 beschrieben) zu. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit wenig Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 0,5 g Titelverbindung zu ergeben; F = 156,8 bis 157,2° C; ymax (CHBr3) 2300-3500 (O-H, N-H); 1750 (t-Butylester); 1690 cm"1 (Säure).
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Herstellung 8
Äthyl-(Z)-2-(l-t-butoxycarbonylcyclopent-l-yloxyimino)-2-
(2-tritylaminothiazol-4-yl)-acetat 55
Man rührte 10 g Produkt von Herstellung 2 mit 7 g t-Butyl-2-brom-cyclopentancarboxylat in 40 ml Dimethylsulfoxyd, das 10 g Kaliumcarbonat enthielt, unter Stickstoff 21 h bei 21° C. Die Mischung wurde in 500 ml Eiswasser gegossen und der graue Feststoff wurde durch Filtrieren gesammelt, mit Wasser ge- 60 waschen und an der Luft getrocknet. Die Umkristallisation dieses Feststoffs aus 500 ml Methanol ergab 11,7 g Titelverbindung; F = 179-180° C, Ymax (CHBr3) 3410 (NH), 1735 (Ester), 1275 (Ester) und 755 cm-1 (Phenyl).
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Herstellung 9
(Z)-2-(l-t-Butoxycarbonylcyclopent-l-yloxyimino)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-essigsäure
Man kochte 625 mg Produkt von Herstellung 8 mit 0,5 ml 2n Natriumhydroxydlösung und 1 ml Wasser in 12 ml Methanol 7 h. Man Hess die Mischung über Nacht abkühlen. Nach Verdünnen mit Wasser wurde Orthophosphorsäure zugegeben, um den pH der Lösung auf 2 einzustellen. Der Niederschlag wurde mit Äther extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen. Nach dem Trocknen mit Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abgedampft, um 493 mg gummiartige Substanz zu ergeben. Die Umkristallisation aus Diisopropyläther ergab 356 mg Titelverbindung, F = 171 bis 173° C, ym3X (CHBr3) 2500-3500 (OH und NH) ,1755 (Ester), 1692 (Säure) und 755 und770 cm"1 (Phenyl).
Herstellung 10
(6R,7R)-7-Amino-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydrochlorid Man behandelte eine gerührte Suspension von 4,15 g (6R,7R)-7-(2-Thienylacetamido)-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat in 30 ml Methylenchlorid mit 5,09 ml N,N-Dimethyl-anilinund2,52ml Chlortrimethylsilan. Diese Mischung wurde 1 h bei 30 bis 35° C gerührt und dann auf —28° C abgekühlt und mit 4,16gPhosphorpentachlorid behandelt,bei —25 bis —30°C eine weitere h gerührt und dann in eine gerührte gekühlte (—20° C) Lösung von 8,1 ml Butan-1,3-diol und 20 ml Methylenchlorid gegossen. Man liess die Lösung im Verlauf von 30 min 0° C erreichen und filtrierte den ausgefallenen Feststoff (A) ab, wusch mit Methylenchlorid und trocknete im Vakuum. Man löste ihn in 17,5 ml Methanol, rührte und verdünnte mit 87,5 ml Methylenchlorid, filtrierte den ausgefallenen Feststoff ab, wusch mit Methylenchlorid und trocknete im Vakuum, um 3,2 g Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten. ).max (pH 6 Puffer) 258 nm (Eiä 318); die x (D20)-Werte umfassen 0,95,1,32 und 1,84 (Pyridinium-Protonen), 4,10 bis 4,46 (ABq, J 16 Hz, 3-CHr), 4,56 (d, J 5 Hz7-H), 4,70 (d, J 5 Hz, 6-H), 6,14 bis 6,50 (Abq, J 17 Hz, C-r-H).
Beispiel 1
a) t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylprop-2-oxyimino)-2-(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Man kühlte eine gerührte Lösung von 572 mg Produkt der Herstellung 4 und 328 mg t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 10 ml Dimethylformamid auf 0° C und fügte 150 mg 1-Hydroxybenzotriazol und anschliessend 225 mg Dicyclohexylcarbodiimid zu. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt, 5 h gerührt und über Nacht stehengelassen. Die Mischung wurde abfiltriert und der weisse Feststoff mit wenig Äther gewaschen. Das Filtrat und die Waschwasser wurden mit 50 ml Wasser verdünnt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereinigt und nacheinander mit Wasser, 2n Salzsäure, Wasser, Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch eine Silicasäule mit Äther eluiert. Das das Produkt enthaltende Eluat wurde gesammelt und eingeengt, um 533 mg Titelverbindung zu ergeben. Ein Teil wurde aus Diisopropyläther umkristallisiert. F = 103 bis 113°C (Zers.); [a]ö° + 8,5° (c = 1,0, DMSO).
b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure
Man gab 18 ml Trifluoressigsäure zu einer Lösung von 2,4 g Produkt der Stufe a) in 18 ml Anisol bei 0° C. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Der pH der wässrigen Lösung wurde auf 6 eingestellt und die Lösung mit Äthylacetat
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gewaschen .Die wässrige Phase wurde unter Äthylacetat auf pH 1,5 angesäuert, mit Natriumchlorid gesättigt und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml warmer 50%iger wässriger Ameisensäure gelöst und 2 h stehengelassen. Die Mischung wurde mit 50 ml Wasser verdünnt und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde in 50 ml Wasser aufgenommen, erneut filtriert und lyophilisiert, um 920 mg Titelverbindung zu ergeben. >.max (pH 6 Puffer) 236 nm (E}^ 250), Xjnf 255nm (E^L 235), 296 nm (Ej^ 103); [a]ö° + 20,0° (c = 1,0, DMSO).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniummethyl)-
ceph-3-em-4-carboxylat-mononatriumsalz Man gab 0,56 g Isonicotinamid zu einer gerührten Lösung von 0,59 g Produkt von Beispiel lb) in 0,7 ml Wasser, das ausreichend Natriumbicarbonat enthielt, um einen End-pH von 6,5 zu ergeben. Man gab 2,1 g Natriumjodid zu und rührte die Mischung 1 h bei 80° C. Man fügte Natriumbicarbonat in Abständen zu, um einen pH im Bereich von 5,5 bis 6,5 aufrechtzuerhalten. Das Produkt wurde im wesentlichen wie in Beispiel lc) beschrieben isoliert, um 0,09 g Titelverbindung zu ergeben. Xmax (pH 6 Puffer) 257,5 nm (E}f„ 125); die x (D20)-Werte umfassen 0,92,1,70 (4H; Pyridinium-Protonen); 3,10 (1H, Aminothiazol-5-H); 4,34, 4,64 (2H; ABq, 3-CHr); 8,54 (6H; -CMer).
Beispiel 2
a) t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(l-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-2-(2-tritylamino-
thiazol-4-yl)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Man kühlte eine gerührte Lösung von 24,2 g Produkt von Herstellung 6 und 13,6 gt-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 300 ml Dimethylformamid auf 0°C ab, behandelte mit 4,5 g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und danach mit 6,4 g Dicyclohexylcarbodiimid und isolierte das Produkt im wesentlichen wie in Beispiel la) beschrieben, um 12,8 g Titelverbindung zu erhalten. F = 113,5 bis 116,5°C (Zers); [a]ß° + 15,0° (c = 1,0, DMSO).
b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-
carbonsäure
Man gab 100 ml Trifluoressigsäure zu einer Mischung von 12,5 g Produkt von Stufe a) und 5 ml Anisol bei 0°C. Die Mischung wurde im wesentlichen wie in Beispiel lb) beschrieben behandelt, um 4 g Titelverbindung zu ergeben. Aniax (pH 6 Puffer) 246nm (E}* 264), /,inf 295 nm (Ei* 118); [a]ß° + 27,3° (c = 1,0, DMSO).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(Aminothiazol-4-yI)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-
carboxylat-mononatriumsalz Man fügte 4,1 ml Pyridin und 3,75 g Produkt von Stufe b) zu einer gerührten Lösung von 14,6 g Natriumjodid in 4,5 ml Wasser bei 80° C und isolierte das Produkt im wesentlichen wie in Beispiel lc) beschrieben, um 1,3 g Titelverbindung zu erhalten. lmK (pH 6 Puffer) 252,5 nm (E^ 310), Xinf291 nm (E}c^ 139); [a]ß° + 43,5° (c = 1,0, DMSO).
Beispiel 3
(6R.7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxyIat-mononatriumsalz Man gab 1,22 g Isonicotinamid zu einer gerührten Lösung von
1,08 g Produkt von Beispiel 2b) in 1,3 ml Wasser, das ausreichend Natriumbicarbonat enthielt, um einen End-pH von 6,5 zu ergeben. Man fügte 4 g Natriumjodid zu und rührte die Mischung 1 h bei 80°C. Man gab Natriumbicarbonat in Abständenzu, um 5 einen pH im Bereich von 6,0 bis 6,5 aufrechtzuerhalten. Das Produkt wurde im wesentlichen wie in Beispiel lc) beschrieben isoliert, um 0,16 g Titelverbindung zu ergeben. [a]o° —18° (c = 1,08, H20); Xmax (pH 6 Puffer) 256 nm (E}* 298), >,nf
294nm (E^ 135).
io
Beispiel 4
15
a) t-Butyl-(6R,7R)-3-acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(l-t-butoxycarbonylcycloprop-l-
oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carboxylat Man gab 0,12g 1-Hydroxybenzotriazolmonohydrat und 0,16g Dicyclohexylcarbodiimid zu einer gerührten Lösung von 0,34 g Produkt von Herstellung 7 und 0,25 g t-Butyl-(6R,7R)-3-acet-oxymethyl-7-amino-ceph-3-em-4-carboxylat in 6 ml Tetrahydro-20 furan zu. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in wenig Äthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80° C) (1:1) gelöst und durch eine Säule von 10 g neutralem Aluminiumoxyd mit dem gleichen Lösungsmittel eluiert. Das 25 Eluat wurde zu 0,44 g Schaum eingeengt, der aus 15 ml Diisopropyläther umkristallisiert wurde, um 0,29 g Titelverbindung zu ergeben. F =115-119°C; [cx]è° (c = 1,0, DMSO) + 13°.
b) (6R,7R)-3-Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-30 (l-carboxycycloprop-l-oxyimino)-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure-hydrochloridsalz Man gab 0,6 ml konzentrierte Salzsäure zu einer gerührten Lösung von 1,92 g Produkt der Stufe a) in 7,5 ml Ameisensäure bei 10° C. Die Mischung wurde 1,25 h bei Raumtemperatur 35 gerührt und danach filtriert. Das Filtrat wurde zu 300 ml Diisopropyläther gegeben und die Mischung 1,5 h gerührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Diisopropyläther und Diäthyläther gewaschen und im Vakuum getrocknet, um 1,16 g Titelverbindung zu ergeben. [<x]d° (c = 1,0, DMSO) + 35°; Xmax 40 (pH 6 Puffer) 239 nm; (Ei® 300).
c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycycloprop-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat-natriumsalz 43 Man erwärmte eine Mischung von 0,56 g Produkt von Stufe b). 0,17 g Natriumbicarbonat und 0,5 ml Wasser auf 50° C. Man gab weitere 0,09 g Natriumbicarbonat und anschliessend 0,2 ml Pyridin zu. Die Lösung wurde auf 80° C erwärmt und man gab 2 g Natriumjodid zu. Die Lösung wurde 40 min bei 80° C gerührt, 50 abgekühlt und mit 50 ml Aceton verdünnt. Die Mischung wurde filtriert und der Feststoff mit Aceton und Äther gewaschen, um einen Feststoff zu ergeben. Dieser Feststoff wurde in 20 ml Wasser gelöst und tropfenweise mit 2n Salzsäure angesäuert, bis sich ein Niederschlag bildete, der sich beim Stehenlassen nicht 55 wieder auflöste. Die Mischung wurde mit 5 g neutralem Aluminiumoxyd gerührt und durch eine Schicht von 10 g neutralem Aluminiumoxyd filtriert. Diese Schicht wurde sorgfältig mit Wasser eluiert. Das wässrige Eluat wurde eingeengt und der Rückstand mit Aceton behandelt. Der Feststoff wurde filtriert 6C und unter Erzielung von 0,35 g Feststoff getrocknet. 0,30gdieses Feststoffs wurden in wenig Wasser gelöst und dann durch eine Säule von 50 g Amberlite XAD-2-Harz eluiert, wobei man zuerst Wasser und dann 20 % Äthanol in Wasser als Eluierungslösungs-mittel verwendete. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen 65 wurden eingeengt und der Rückstand mit Aceton trituriert, um 0,06 g Titelverbindung zu ergeben. [a]g3 0° + 1,5° (c = 0,1, Wasser); Amax (pH 6 Puffer) 254 nm (E{cm 340); Xinf 296nm (E{cm 125). '
649 556
12
15
20
Beispiel 5
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclopent-l-yloxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-
em-4-carboxylat-dihydrochIoridsaIz 5
Man löste 0,46 g Phosphorpentachlorid in 20 ml Methylenchlorid bei Raumtemperatur und kühlte die Lösung auf 10° C ab. Man gab 1,095 g Produkt von Herstellung 9 auf einmal zu. Die Mischung wurde auf —5°C erwärmt und 30 min gerührt.
Die Lösung wurde auf — 10°C abgekühlt und man gab 0,61 ml io Triäthylamin und danach 6,7 ml Wasser unter kräftigem Rühren derart zu, dass das Wasser nicht fror, obgleich die Temperatur 0° C nicht überschritt. Die Zweiphasenmischung wurde 3 min gerührt und in einen Scheidetrichter übergeführt. Die untere Phase wurde zu einer kräftig gerührten Suspension von 0,76 g Produkt der Herstellung 10a) in 10 ml N,N-Dimethylacetamid und 10 ml Acetonitril, enthaltend 1,4 ml Triäthylamin, gegeben, die zuvor auf —20° C abgekühlt worden waren, und die Zugabe wurde derart durchgeführt, dass die Temperatur —10°Cnicht überschritt. Die Mischung wurde 45 min bei —5bis —10°C gerührt und man liess sie sich dann während 1 h auf 21°C erwärmen. Man gab 0,3 ml Methanol zu und dampfte das Methylenchlorid bei vermindertem Druck und einer Badtemperatur von 30° C ab. Der Rückstand wurde sorgfältig zwischen 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser verteilt und man gab wenig 25 Natriumchlorid zu. Die organische Schicht wurde mit weiterem Wasser (2x30 ml) gewaschen. Die vereinigten Waschwässer und weiteres zugegebenes Natriumchlorid wurde mit 20 ml Äthylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet. Das Eindampfen ergab 1,79 g 30 Schaum, der mit Diisopropyläther trituriert wurde, um 1,35 g Feststoff zu ergeben.
Der überwiegende Teil (1,2 g) dieses Feststoffs wurde in 5 ml Ameisensäure gelöst und man gab unter kräftigem Rühren 0,38 ml konzentrierte Salzsäure zu. Nach 1 h bei 21° C wurde die 35 Suspension abfiltriert und der Rückstand mit wenig Ameisensäure ausgelaugt. Die vereinigten Filtrate wurden durch Eindampfen eingeengt und der Rückstand mit Aceton trituriert, um 374 mg Titelverbindung zu ergeben. [a]D + 8,6° (c = 1,02, H20) >.max (pH 6 Puffer) 255 nm (EÌ* 289), i,mü 295 (EÌ* 273), Xinfl 40 280 (EÌ* 158).
Beispiel 6
a) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl)-2-(l-t-butoxycarbonylcyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3- 45 (l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat Man löste 1,38 g Phosphorpentachlorid in 60 ml Methylenchlorid. Die Lösung wurde auf—10° C abgekühlt und man gab 3,48 g Produkt von Herstellung 6 auf einmal zu. Man rührte die Lösung 30 min bei —5° C. Man gab 1,8 ml Triäthylamin und danach 20 ml Wasser zu. Man rührte die Mischung 3 min bei 0° C. Die untere Phase wurde dann zu einer bereits gekühlten Mischung von 2,18 g Produkt der Herstellung 10a) in 30 ml Dimethylacetamid und 30 ml Acetonitril mit 4,2 ml Triäthylamin bei —10° C zugegeben.
Die Reaktionsmischung wurde 45 min zwischen —5° C und —10° C gekühlt. Die Kühlung wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch 1 weitere h gerührt, in deren Verlauf Raumtemperatur erreicht wurde. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser verteilt. Die organische Phase wurde mit Salzlösung gewaschen und die vereinigten wässrigen Extrakte
50
55
60
mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden in Anwesenheit von Aktivkohle getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde mit Isopropyläther trituriert, um 3,80 g Titelverbindung zu ergeben. Ymax (Nujol) 1780 cm"1 (ß-Lactam). x (CDC13)-Werte umfassen 2,74 (s, Triphenylmethyl), 8,66 (s, t-Butyl).
b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridinium-
methyl)-ceph-3-em-4-carbonsäure-dihydrochIorid Man rührte 2,57 g Produkt von Stufe a) bei Raumtemperatur in einer Mischung von 15 ml 98%iger Ameisensäure und 0,9 ml konzentrierter Salzsäure während 1 h. Die Mischung wurde dann filtriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit Aceton trituriert, um 1,79 g Titelverbindung zu ergeben.
Ymax (Nujol) 1785 cm"1 (ß-Lactam).
Die x-Werte (D20- + NaHC03) umfassen 1,05,1,42,1,91 (m, Pyridinium-Protonen), 3,01 (s, Aminothiazolproton), 4,13 (d, J 5 Hz, Q-Proton), 4,68 (d, J 5 Hz, C-6-Proton) 7,4-8,4 (breites m, Cyclobutylprotonen).
Dimethylacetamid (Vi Mol) und Aceton {Vi Mol) durch NMR. Wassergehalt 7,4% (Karl-Fischer-Methode).
Chlor, gefunden 9,2 % (Cl berechnetfür C^H^NgC^Ck + % Mol Dimethylacetamid + i4Mol Aceton + 7,4% Wasser: 9,5%.
Pharmazeutische Beispiele Beispiel A - Trockenes Pulver für die Injektion Formulierung je Ampulle (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 500 mg wasserfreies Natriumcarbonat 47 mg
Methode
Man mischte das Cephalosporinantibiotikum mit Natriumcarbonat und füllte in eine Glasampulle ab. Der Ampullenfreiraum wurde mit Stickstoff gespült und es wurde durch Andrücken ein Kombinationsverschluss aufgebracht. Das Produkt wurde für die Verabreichung durch Zugabe von 2 ml Wasser für Injektionen gelöst.
Beispiel B - Injektion für die Veterinäre Verwendung Formulierung (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat 10 % Gew./Vol.
Aluminiumdistearat 2 % Gew./Vol. ergänzt zu
Äthyloleat ergänzt zu 100 % Gew./Vol. 100 % Gew./Vol.
Methode
Man dispergiert das Aluminiumdistearat in Äthyloleat, erwärmt während 1 h unter Rühren auf 150° C und kühlt auf Raumtemperatur ab. Man gibt aseptisch das sterile, vermahlene Antibiotikum zum Träger zu und verkleinert mit einem Hochgeschwindigkeitsmischer. Man füllt das Produkt aseptisch in Injektionsampullen ab und verschliesst mit Gummiverschlüssen oder -stöpseln, die durch Aluminiumverschlusskappen in geeigneter Stellung gehalten werden.
m
Claims (12)
1. Cephalosporinantibiotika der allgemeinen Formel
NH„.
A2
S N
■\— I C-CO-NH-
Ii £
H ■?
• H.
r 1
O-SQ
0-C-C00H
co<r
2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin zumindest einer der Reste Ra und Rb eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet.
3. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_5-Cycloalkylidengruppe bilden.
4. Verbindungen gemäss Anspruch 1 der allgemeinen Formel
30
40
worin Ra und Rb die vorstehend definierten Bedeutungen besitzen und deren nicht-toxische Salze.
5. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclo-but-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
6. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclo-prop-l-oxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
7
-C-CCOH
N R
\ I 6
0-C-C00R
Rb
(III)
worin Ra und Rb wie in Anspruch 1 definiert sind, R6 eine Carboxylblockierungsgruppe bedeutet und R7 eine Amino- oder geschützte Aminogruppe darstellt, oder mit einem dieser entsprechenden Acylierungsmittel aeyliert, jegliche Carboxylblok-kierungsgruppe und/oder Aminoschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein nicht-toxisches Salz überführt.
7. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycyclo-pent-l-yloxyimino)-acetamido]-3-(l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
8. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridiniummethyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
9. (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(l-carboxycy-clobut-l-oxyimino)-acetamido]-3-(4-carbamoyl-l-pyridinium-methyl)-ceph-3-em-4-carboxylat und dessen nicht-toxische Salze als Verbindungen gemäss Anspruch 1.
10. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
50
(II)
C0(T" R
worin R4 Wasserstoff oder eine 3- oder 4-Carbamoylgruppe darstellt, oder ein Salz oder N-Silylderivat derselben oder eine entsprechende Verbindung mit einer Gruppe der Formel -COOR5 in der 4-Stellung, worin R1 ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylblockierungsgruppe ist, und einem assoziierten Anion Ae mit einer Säure der Formel 7
15
20
25
R
S
N
,10
R
(I)
worin Ra und Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils eine Cw-Alkylgruppe bedeuten oder Ra und Rb zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine C3_7-Cyclo-alkylidengruppe bilden und R4 ein Wasserstoffatom oder eine 3-oder 4-Carbamoylgruppe bedeutet, mit der Massgabe, dass Ra und Rb nicht beide die Methylgruppe bedeuten, wenn R4 ein Wasserstoffatom bedeutet, und ihre Solvate, ihre nicht-toxischen Salze, ihre nicht-toxischen metabolisch labilen Ester und die Salze der letzteren.
11. Verfahren zur Herstellung einer antibiotischen Verbindung der allgemeinen Formel I gemäss Anspruch 1 oder eines nicht-toxischen Salzes derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel
Ax
S N
—C-CO-NH
45
worin R\ Rb und R7 die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, Rsund RSa unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Carboxylblockierungsgruppe bedeuten und X ein austauschbarer Rest eines Nucleophils darstellt, oder ein Salz hiervon mit einer Pyridinverbindung der Formel
55
(V)
60
65
worin R4 wie vorstehend definiert ist, umsetzt, jegliche Carboxylblockierungsgruppe und/oder Aminoschutzgruppe abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein nicht-toxisches Salz überführt.
12. Pharmazeutische Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, umfassend eine antibiotische Verbindung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Exzipienten.
Cephalosporinantibiotika, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung.
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