CN101293891B - 头孢他啶中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及头孢他啶中间体的制备方法。所述制备方法包括头孢他啶叔丁酯溶剂化合物在丙酮和水的混合体系中制备头孢他啶叔丁酯水合物；头孢他啶叔丁酯在浓盐酸和甲酸的混酸体系中水解制备头孢他啶二盐酸盐。本发明方法制备头孢他啶叔丁酯、头孢他啶二盐酸盐操作简单、收率高，适合工业化生产。

Description

头孢他啶中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种头孢菌素中间体的制备方法，具体涉及一种头孢他啶中间体的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
头孢他啶五水合物是葛兰素史克公司创制的第三代头孢菌素中抗绿脓杆菌作用最强的抗生素，用于敏感革兰阴性杆菌所致的败血症、下呼吸道感染、腹腔和胆道感染、复杂性尿路感染和严重皮肤软组织感染等。对于由多种耐药革兰阴性杆菌引起的免疫缺陷者感染、医院内感染以及革兰阴性杆菌或铜绿假单胞菌所致中枢神经系统感染尤为适用。
头孢他啶叔丁酯是制备头孢他啶二盐酸盐的重要的中间体，化学名称为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(2-特丁氧羰基-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-3-甲基吡啶鎓内盐(II)。结构式为：
Figure S2008100166891D00011
目前，头孢他啶叔丁酯基本上采用美国专利US5182383中提到的活性酯法制备。相比酰氯法、混合酸酐法、vilsmeier法和DCC缩合法，活性酯法反应条件温和，不需超低温反应；操作简单，反应过程中产品即析出，反应完成后即得到产品，不需其它后处理方法；反应溶剂相对单一，反应完成后，不需加入其它溶剂析晶，母液回收操作简单，利于环境保护；产品收率高，是现今广泛采用的方法。
但活性酯法一般使用二氯甲烷与甲醇做溶剂，所得产品为二氯甲烷与甲醇的混合溶剂化合物，该溶剂化合物不易储存，且在强酸条件下水解时，甲醇与头孢他啶反应产生头孢他啶甲酯，该杂质与头孢他啶性质相近，普通精制方法难于去除，影响最终产品质量。US5182383中曾提到了另一种稳定形式的头孢他啶叔丁酯的制备方法，该方法是在反应完成后，反应液用盐酸溶液萃取，水相加碱调PH析晶，该方法操作困难，且收率低。
头孢他啶二盐酸盐是制备头孢他啶五水合物的重要中间体，化学名称为(6R，7R)-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-甲基吡啶二盐酸盐(I)。结构式为：
Figure S2008100166891D00021
目前，头孢他啶二盐酸盐一般由头孢他啶叔丁酯在强酸体系中水解，加丙酮析晶制备。
美国专利US5831085中公开了在三氟乙酸和盐酸的混合液中投入头孢他啶叔丁酯制备头孢他啶盐酸盐的路线，此种方法收率低；美国专利US4954624中公开了在浓盐酸中水解头孢他啶酰化物的方法，此方法由于酸性强，水解速度快，在工业化生产时易因操作不当产生大量降解，不适宜工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提出一种新的适合工业化生产的头孢他啶中间体的制备方法，操作简单、收率高，所得头孢他啶中间体产品质量好。
发明概述
本发明涉及的头孢他啶中间体是头孢他啶叔丁酯，头孢他啶二盐酸盐。
1、头孢他啶叔丁酯溶剂化合物在混合溶剂中制备头孢他啶叔丁酯水合物。
2、任何形式的头孢他啶叔丁酯在混酸体系中水解，加入丙酮析晶制备头孢他啶二盐酸盐。
发明详述
本发明头孢他啶中间体的制备方法，步骤如下：
将头孢他啶叔丁酯溶剂化合物投入丙酮与水的混合溶剂中，搅拌1～5hr，得到类白色固体，即头孢他啶叔丁酯水合物。所述的丙酮用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物的1～10倍体积，水用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物的0.1～1倍体积。
进一步优选的，丙酮用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物2～5倍体积；水用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物的0.2～0.5倍体积。
进一步的，将以上制备的头孢他啶叔丁酯水合物在浓盐酸与甲酸混合体系中水解2～5hr，加入丙酮析晶，得到类白色固体，即头孢他啶二盐酸盐。
上述浓盐酸用量为头孢他啶叔丁酯的0.5～1.5倍体积，甲酸用量为头孢他啶叔丁酯的1～2倍体积；水解温度为10～20℃；丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的10～25倍体积，优选的丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的15～20倍体积。
本发明头孢他啶中间体头孢他啶二盐酸盐的制备方法中，除上述的头孢他啶叔丁酯水合物外，头孢他啶叔丁酯溶剂化合物也可以作为头孢他啶二盐酸盐的制备原料，其他形式的头孢他啶叔丁酯也可以作为头孢他啶二盐酸盐的制备原料，因此本发明头孢他啶中间体头孢他啶二盐酸盐的制备方法，还可以表述为：任何形式的头孢他啶叔丁酯在混酸体系中水解，加入丙酮析晶制备头孢他啶二盐酸盐。
步骤如下：
将任何形式的头孢他啶叔丁酯在浓盐酸与甲酸混合体系中水解2～5hr，加入丙酮析晶，得到类白色固体，即头孢他啶二盐酸盐。
浓盐酸用量为头孢他啶叔丁酯的0.5～1.5倍体积；甲酸用量为头孢他啶叔丁酯的1～2倍体积；水解温度为10～20℃；丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的10～25倍体积，优选15～20倍体积。
采用本发明方法制备头孢他啶叔丁酯、头孢他啶二盐酸盐操作简单、收率高，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例3制备的头孢他啶二盐酸盐产品的高效液相色谱图，图2是实施例4制备的头孢他啶二盐酸盐产品的高效液相色谱图，其中，纵坐标是强度(任意单位)，横坐标是时间(单位：min)。
图3是对照标准品头孢他啶二盐酸盐产品的红外光谱图，图4是实施例4制备的头孢他啶二盐酸盐产品的红外光谱图。其中，纵坐标是透过率(％)，横坐标是波数(单位：cm-1)。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。
【实施例1】头孢他啶叔丁酯水合物的合成
将50g头孢他啶叔丁酯溶剂化合物(含量81.3％，溶剂残留二氯甲烷6.14％，甲醇4.21％)投入150ml丙酮和15ml水中，搅拌2hr，过滤，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到45.9g产品。经检测产品中头孢他啶叔丁酯水合物含量86.7％，溶剂残留二氯甲烷、甲醇未测出，丙酮0.13％。
【实施例2】头孢他啶叔丁酯水合物的合成
将50g头孢他啶叔丁酯溶剂化合物(含量83.4％，溶剂残留二氯甲烷5.38％，甲醇3.24％)投入250ml丙酮和20ml水中，搅拌2hr，过滤，50ml丙酮洗涤，真空干燥得到46.7g产品。经检测产品中头孢他啶叔丁酯水合物含量88.1％，溶剂残留二氯甲烷、甲醇未测出，丙酮0.07％。
【实施例3】头孢他啶二盐酸盐的合成
35ml浓盐酸和50ml甲酸混合，降温至15℃，将50g头孢他啶叔丁酯溶剂化合物(含量83.4％，与实施例2所用为同一种)投入，15～20℃搅拌3hr，加入150ml丙酮，养晶1hr，继续加入600ml丙酮，加完后养晶1.5hr，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得产品42.3g。产品的高效液相色谱图如图1所示，经检测产品中头孢他啶二盐酸盐含量80.8％，纯度99.23％，头孢他啶甲酯0.48％(图1中峰RRT6.1为头孢他啶甲酯)。
【实施例4】头孢他啶二盐酸盐的合成
45ml浓盐酸和60ml甲酸混合，降温至15℃，将46g头孢他啶叔丁酯水合物(由实施例2制备)投入，15～20℃搅拌2.5hr，加入200ml丙酮，养晶1hr，继续加入700ml丙酮，加完后养晶1.5hr，过滤，100ml丙酮洗涤，真空干燥得产品42.7g(含量81.3％，纯度99.71％，头孢他啶甲酯未测出)，产品的高效液相色谱图如图2，红外光谱如图4。

Claims (4)

1.头孢他啶二盐酸盐的制备方法，步骤如下：
(1)将头孢他啶叔丁酯溶剂化合物投入丙酮与水的混合溶剂中，搅拌1～5hr，得到类白色固体，即头孢他啶叔丁酯水合物；
所述的丙酮用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物的2～5倍体积；水用量为头孢他啶叔丁酯溶剂化合物的0.2～0.5倍体积；
(2)将制得的头孢他啶叔丁酯水合物在浓盐酸与甲酸混合体系中水解2～5hr，加入丙酮析晶，得到类白色固体，即头孢他啶二盐酸盐；
所述的浓盐酸用量为头孢他啶叔丁酯的0.5～1.5倍体积，甲酸用量为头孢他啶叔丁酯的1～2倍体积；水解温度为10～20℃；丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的10～25倍体积。
2.根据权利要求1所述头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于步骤(2)中所述丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的15～20倍体积。
3.头孢他啶二盐酸盐的制备方法，任何形式的头孢他啶叔丁酯在混酸体系中水解，加入丙酮析晶制备头孢他啶二盐酸盐，其特征在于混酸体系为浓盐酸与甲酸的混合体系，浓盐酸用量为头孢他啶叔丁酯的0.5～1.5倍体积；甲酸用量为头孢他啶叔丁酯的1～2倍体积；
所述水解温度为10～20℃；
所述丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的10～25倍体积。
4.根据权利要求3所述头孢他啶二盐酸盐的制备方法，其特征在于所述丙酮用量为头孢他啶叔丁酯的15～20倍体积。
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