CN114380732B - 一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，涉及有机合成领域。针对现有技术中，7‑位氟代吲哚羧酸类化合物合环收率较低、催化剂用量大的现状，本发明以通式为(1)的氟代碘苯胺类化合物为原料，在混合碱、无水硫酸盐、催化剂参与下，与丙酮酸反应，以高收率及高纯度制得氟代吲哚羧酸化合物；本发明操作处理简便，反应条件温和，综合收率高，更具安全性，是一条具有高性价比，适合工业化规模生产的工艺合成路线。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成领域，具体为一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法。
背景技术
氟代吲哚羧酸类化合物是一类重要的苯并杂环类化合物，常作为药物中间体被广泛应用于医疗领域中，例如其是制备蛋白质精氨酸脱亚胺酶(PAD)抑制剂的关键中间体，用以治疗癌症和自身免疫性疾病(WO2019152883A1)；其还是制备吲哚胺-2.3-二氧酶(IDO)抑制剂的主要原料，用以治疗癌症、炎症、感染性疾病、中枢神经系统疾病等(WO2017048612A1)。鉴于其在医疗领域的巨大应用价值，对其制备方法进行研究，是十分必要的。
关于氟代吲哚羧酸类化合物的制备，现有技术中报道较多，从结构出发，其制备方法以苯基衍生物作为原料构建吲哚环为主，包括以下三种：1.5,7-二氟吲哚-2-甲酸的制备：以2,4-二氟苯肼盐酸盐及丙酮酸乙酯为原料，盐酸中进行反应得到腙类中间体，而后于多聚磷酸中回流构建吲哚环，再经水解制得到目标物，该方法不仅需强酸回流，存在一定的安全隐患，而且收率较低，两步合环总收率为29％，不适宜工业化规模生产(WO9907351 A2；Journal ofMedicinal Chemistry,2007,50(20):5034-5038.)；(2)7-氟吲哚-2-羧酸的制备：采用2-氟苯胺与丙酮酸乙酯作为原料，Schlenk反应管中，氧气存在下，醋酸钯催化合环，再经水解制得目标化合物，该方法收率低，且催化剂用量是原料2-氟苯胺质量的20％，生产成本高，反应时间长，仅适合实验室内少量产品的制备，难以放大生产(CN109748840A；The Journal of organic chemistry,2018,83(23):14472-14488)；(3)6,7-二氟-5-碘-1H-吲哚-2-羧酸及5,6,7-三氟-1H-吲哚-2-羧酸的制备：分别采用2,3-二氟苯胺、2,3,4-三氟苯胺作为原料，经N-碘代丁二酰亚胺以低收率碘代后，与丙酮酸于碱存在下，醋酸钯关环得到目标物，前者收率6％，后者收率62％，该方法同样存在催化剂用量大，反应收率低，工艺制备性价比低等问题，同时，通过对该方法进行验证，发现反应中易产生水解副产物及原料偶合副产物，产物提纯较为困难，难以获得高纯度产品应用于药物原药的制备当中，一定程度上，限制了该类化合物的推广应用。
总的来说，现有技术中，该类化合物的制备主要存在：1.强酸高温反应，存在安全隐患；2.催化剂用量大，生产成本高；3.反应收率低，产物不易纯化等问题；缺乏一条适宜工业化规模生产的合成路线，进行工业放大生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法中，包括化合物(1)和化合物(2)如下：
优选的，所述化合物(1)、化合物(2)中R1＝H或F，R2＝H或F，R3＝H或F。
优选的，所述氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法包括以下具体步骤：
(1)在惰性气体保护下，将化合物(1)和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物(1)与第一溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物(1)与丙酮酸的摩尔比为1：(1～3)，得到混合溶液；
(2)向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物(1)与碱1、碱2的摩尔比为1：(3～5)：(1～2)，化合物(1)与无水硫酸盐的摩尔比为1：(0.8～1.5)，化合物(1)与催化剂摩尔比为1：(0.005～0.01)，95℃～100℃条件下反应1～2h，得到通式(2)的氟代吲哚化合物。
优选的，所述化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H的5,7-二氟吲哚-2-甲酸的制备方法包括以下具体步骤：
(A)化合物A与N-碘代丁二酰亚胺溶于第二溶剂中，化合物A与第二溶剂的用量比为4ml～6ml/g，在20～30℃下反应0.5～3h，反应完全后得到化合物B；在惰性气体保护下，将化合物B和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物B与有机溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物B与丙酮酸的摩尔比为1：(1～3)，得到混合溶液；
(B)向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物B与碱1、碱2的摩尔比为1：(3～5)：(1～2)，化合物B与无水硫酸盐的摩尔比为1：(0.8～1.5)，化合物B与催化剂摩尔比为1：(0.005～0.01)，95℃～100℃条件下反应1～2h，得到5,7-二氟吲哚-2-甲酸。
优选的，所述化合物(2)中R1＝F，R2＝H，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(a)在惰性气体保护下，将化合物D和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物D与第一溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物B与丙酮酸的摩尔比为1：(1～3)，得到混合溶液；
(b)向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物D与碱1、碱2的摩尔比为1：(3～5)：(1～2)，化合物D与无水硫酸盐的摩尔比为1：(0.8～1.5)，化合物D与催化剂摩尔比为1：(0.005～0.01)，95℃～100℃条件下反应1～2h，得到6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸。
优选的，上述步骤(1)、(A)、(a)中：第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种混合。
优选的，上述步骤(A)中：第二溶剂为乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合。
优选的，上述步骤(2)、(B)、(b)中：碱1为三乙烯二胺；碱2为四甲基乙二胺；无水硫酸盐为无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种；催化剂为醋酸钯、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯或三(二亚苄基丙酮)二钯中的一种或多种混合。
与现有技术相比，本发明所达到的有益效果是：
本发明提供了一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，该方法操作简便，收率理想，性价比高，有效的提高了反应收率，降低催化剂用量，简化产物提纯难度。
首先，通过对不同条件的尝试，2-氟代苯胺衍生物与丙酮酸作为原料进行吲哚合环反应时，在两种碱——三乙烯二胺、四甲基乙二胺的共同作用下，可以降低水解杂质的生成，进一步的，反应过程中，通过添加无水硫酸盐，去除反应中一定量的水，增加原料在反应中的稳定性，可明显降低水解杂质的生成，使反应收率大幅提高，同时，反应中，原料自偶合杂质的生成，也是造成产物收率较低的原因，通过严苛控制溶剂量，可以提高反应中催化剂浓度，提高反应速率的同时，还可以有效降低自偶合杂质的生成，进而提高反应的收率和纯度。
其次，该方法所用催化剂量小，制备步骤简洁，有效的降低了生产成本和安全隐患，制得的产物纯度和收率较高，易于放大进行工业化规模生产。
附图说明
图1为5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的核磁图；
图2为6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的核磁图。
具体实施方式
下面将结合本发明的实施例和说明书附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成
在反应瓶中加入400ml乙酸，然后加入2,4-二氟苯胺(100g，0.775mol，1eq)，再分批加入N-碘代丁二酰亚胺(183g，0.813mol，1.05eq)，控制温度在25℃，搅拌1h，待反应完全后，倒入600ml冰水中，1000ml乙酸乙酯萃取，500ml 5％的亚硫酸钠水溶液洗，500ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗，500ml饱和食盐水洗，干燥浓缩，然后减压蒸馏得化合物2,4-二氟-6-碘苯胺183.91g，纯度99.0％；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入30mlN,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(10.0g，39.21mmol，1.0eq)，丙酮酸(10.36g，117.64mmol，3eq)，三乙烯二胺(13.2g，117.64mmol，3eq)，四甲基乙二胺(9.15g，78.42mmol，2eq)，无水硫酸镁(4g，33.21mmol，0.85eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.044g，0.196mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸7.07g。
实施例2
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成
在反应瓶中加入8L乙酸，然后加入2,4-二氟苯胺(2kg，15.5mol，1eq)，再分批加入N-碘代丁二酰亚胺(3.6kg，16.26mol，1.05eq)，控制温度在25℃，搅拌2h，待反应完全后，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取，5％的亚硫酸钠水溶液洗，5％的碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，干燥浓缩，然后减压蒸馏得化合物2,4-二氟-6-碘苯胺3.63kg，纯度98.2％；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入9LN,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(3kg，11.56mol，1.0eq)，丙酮酸(3.05kg，34.68mol，3eq)，三乙烯二胺(3.89kg，34.68mol，3eq)，四甲基乙二胺(2.7kg，23.12mol，2eq)，无水硫酸镁(1.2kg，9.83mol，0.85eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(13g，0.06mol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸2.06kg。
实施例3
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成
在反应瓶中加入450ml乙酸，然后加入2,4-二氟苯胺(110g，0.85mol，1eq)，再分批加入N-碘代丁二酰亚胺(229.5g，1.02mol，1.2eq)，控制温度在25℃，搅拌1h，待反应完全后，倒入600ml冰水中，1000ml乙酸乙酯萃取，600ml 5％的亚硫酸钠水溶液洗，600ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗，600ml饱和食盐水洗，干燥浓缩，然后减压蒸馏得化合物2,4-二氟-6-碘苯胺199.39g，纯度97.0％；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(11.0g，43.13mmol，1.0eq)，丙酮酸(11.40g，129.4mmol，3eq)，三乙烯二胺(14.51g，129.39mmol，3.0eq)，四甲基乙二胺(5g，43.13mmol，1eq)，无水硫酸钠(6.13g，43.13mmol，1.0eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.05g，0.216mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸6.10g。
实施例4
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成
在反应瓶中加入40ml乙酸，然后加入2,4-二氟苯胺(10g，77.5mmol，1eq)，再分批加入N-碘代丁二酰亚胺(24.41g，108.5mmol，1.4eq)，控制温度在25℃，搅拌1h，待反应完全后，倒入60ml冰水中，100ml乙酸乙酯萃取，50ml 5％的亚硫酸钠水溶液洗，50ml 5％的碳酸氢钠水溶液洗，50ml饱和食盐水洗，干燥浓缩，然后减压蒸馏得化合物2,4-二氟-6-碘苯胺17.74g，纯度96.9％；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入150ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(10.0g，39.21mmol，1.0eq)，丙酮酸(10.36g，117.64mmol，3eq)，三乙烯二胺(13.2g，117.64mmol，3eq)，四甲基乙二胺(9.15g，78.42mmol，2eq)，无水硫酸钠(8.35g，58.82mmol，1.5eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.044g，0.196mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸5.41g。
实施例5
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝F，R2＝H，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入60mlN,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,3-二氟-6-碘苯胺(20.0g，78.42mmol，1.0eq)，丙酮酸(20.72g，235.28mmol，3eq)，三乙烯二胺(26.4g，235.28mmol，3eq)，四甲基乙二胺(18.3g，156.84mmol，2eq)，无水硫酸镁(8g，66.42mmol，0.85eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.088g，0.39mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸14.41g。
实施例6
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝F，R2＝H，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入6LN,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,3-二氟-6-碘苯胺(2kg，7.84mol，1.0eq)，丙酮酸(2.07kg，23.52mol，3eq)，三乙烯二胺(2.64kg，23.52mol，3eq)，四甲基乙二胺(1.82kg，15.68mol，2eq)，无水硫酸镁(0.8kg，6.66mol，0.85eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(8.8g，39.2mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸1.42kg。
实施例7
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝F，R2＝H，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入60ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,3-二氟-6-碘苯胺(20.0g，78.42mmol，1.0eq)，丙酮酸(20.72g，235.28mmol，3eq)，三乙烯二胺(26.4g，235.28mmol，3eq)，四甲基乙二胺(13.67g，117.63mmol，1.5eq)，无水硫酸镁(8g，66.42mmol，0.85eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.088g，0.39mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸13.31g。
对比例1
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成与实施例1相同；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入30ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(10.0g，39.21mmol，1.0eq)，丙酮酸(10.36g，117.64mmol，3eq)，三乙烯二胺(13.2g，117.64mmol，3eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(0.044g，0.196mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸0.74g。
对比例2
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝H，R2＝F，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
(1)2,4-二氟-6-碘苯胺的合成与实施例1相同；
(2)5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入200ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,4-二氟-6-碘苯胺(10.0g，39.21mmol，1.0eq)，丙酮酸(10.36g，117.64mmol，3eq)，三乙烯二胺(13.2g，117.64mmol，3eq)，四甲基乙二胺(9.15g，78.42mmol，2eq)，再加入醋酸钯(0.044g，0.196mmol，0.005eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸4.14g。
对比例3
一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，化合物(2)中R1＝F，R2＝H，R3＝H时，制备方法包括以下具体步骤：
6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合成
在反应瓶中加入60ml N,N-二甲基甲酰胺，然后依次加入2,3-二氟-6-碘苯胺(20.0g，78.42mmol，1.0eq)，丙酮酸(20.72g，235.28mmol，3eq)，三乙烯二胺(26.4g，235.28mmol，3eq)，然后氮气置换保护，再加入醋酸钯(6g，26.7mmol，0.34eq)，再次氮气置换保护，加热至95℃下反应2h，反应完成后，倒入冰水中，调节反应液pH＝7，过滤，母液调pH＝3，固体析出，过滤，烘干得6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸11.22g。
效果例
下表1给出了采用本发明实施例1～7与对比例1～3中氟代吲哚羧酸类化合物的合环收率和产物纯度的分析结果。
表1
| 化合物4 | 纯度(％) | 收率(％) |
| 实施例1 | 99.0 | 90.6 |
| 实施例2 | 98.7 | 89.4 |
| 实施例3 | 97.0 | 69.5 |
| 实施例4 | 97.0 | 67.9 |
| 实施例5 | 99.0 | 92.3 |
| 实施例6 | 99.0 | 91.0 |
| 实施例7 | 98.0 | 84.4 |
| 对比例1 | 94.3 | 9.0 |
| 对比例2 | 93.5 | 50.1 |
| 对比例3 | 94.6 | 68.7 |
通过表1实验数据，可以明显发现本发明的方法制备氟代吲哚羧酸类化合物，具有较高的纯度和收率，当三乙烯二胺和四甲基乙二胺的比值接近3：2时具有更好的纯度和收率；将实施例1～4与对比例1的实验数据对比，可以明显发现实施例1～4比对比例1的收率、纯度都高，说明了在两种碱——三乙烯二胺、四甲基乙二胺的共同作用下，可以进一步降低水解杂质的生成，从而大幅度提高了5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合环收率；将实施例1～4与对比例2的实验数据对比，可以明显发现实施例1～4比对比例2的收率高，说明了在反应过程中，通过添加无水硫酸盐，去除反应生成的一定量的水，增加原料在反应中的稳定性，可明显降低水解杂质的生成，并且，通过控制溶剂量，提高反应中的催化剂浓度，提高反应速率的同时，有效的降低了自偶合杂质的产生，也提高了5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合环收率，更易获得高纯度的产物；将实施例6～7与对比例3的实验数据对比，实施例6～7比对比例3的收率、纯度都高，说明了添加无水硫酸盐和碱2并降低催化剂的添加量可以替代催化剂的大量添加，不仅大幅度降低了生产成本，还提高了5,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸的合环收率和纯度。
对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内。不应将权利要求中的任何标记视为限制所涉及的权利要求。
Claims (4)
1.一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法中，包括化合物（1）和化合物（2）如下：
，
所述氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法包括以下制备步骤：
（1）在惰性气体保护下，将化合物（1）和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物（1）与第一溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物（1）与丙酮酸的摩尔比为1：（1～3），得到混合溶液；上述第一溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的一种或多种混合；
（2）向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物（1）与碱1、碱2的摩尔比为1：（3～5）：（1～2），化合物（1）与无水硫酸盐的摩尔比为1：（0.8～1.5），化合物（1）与催化剂摩尔比为1：（0.005～0.01），95℃～100℃条件下反应1~2h，得到通式（2）的氟代吲哚化合物；上述碱1为三乙烯二胺；碱2为四甲基乙二胺；无水硫酸盐为无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或多种；
所述化合物（1）、化合物（2）中R1=H或F，R2=H或F，R3=H或F。
2.根据权利要求1所述的一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物（2）中R1=H，R2=F，R3=H的5,7-二氟吲哚-2-甲酸的制备方法包括以下具体步骤：
，
化合物A与N-碘代丁二酰亚胺溶于第二溶剂中，化合物A与第二溶剂的用量比为4ml～6ml/g，在20～30℃下反应0.5～3h，反应完全后得到化合物B；在惰性气体保护下，将化合物B和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物B与第一溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物B与丙酮酸的摩尔比为1：（1～3），得到混合溶液；
向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物B与碱1、碱2的摩尔比为1：（3～5）：（1～2），化合物B与无水硫酸盐的摩尔比为1：（0.8～1.5），化合物B与催化剂摩尔比为1：（0.005～0.01），95℃～100℃条件下反应1~2h，得到5,7-二氟吲哚-2-甲酸。
3.根据权利要求1所述的一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，所述化合物（2）中R1=F，R2=H，R3=H时，制备方法包括以下具体步骤：
，
在惰性气体保护下，将化合物D和丙酮酸溶于第一溶剂中并混合均匀，化合物D与第一溶剂的用量比为3～15ml/g，化合物B与丙酮酸的摩尔比为1：（1～3），得到混合溶液；
向混合溶液中加入碱1、碱2、无水硫酸盐以及催化剂，化合物D与碱1、碱2的摩尔比为1：（3～5）：（1～2），化合物D与无水硫酸盐的摩尔比为1：（0.8～1.5），化合物D与催化剂摩尔比为1：（0.005～0.01），95℃～100℃条件下反应1~2h，得到6,7-二氟-1H-吲哚-2-羧酸。
4.根据权利要求2所述的一种氟代吲哚羧酸类化合物的制备方法，其特征在于，上述第二溶剂为乙酸、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷中的一种或多种混合。
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Non-Patent Citations (1)
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