CN114634441A - 一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法 - Google Patents

一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种新的合成6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法；是以3‑甲基2‑丁烯酸乙酯为起始原料，与氰乙酸乙酯经过迈克尔加成、卤代、环合、脱酯、水解、关环得到卡龙酸酐、卡龙酸酐再经过氨解、还原后得到6,6‑二甲基‑3‑氮杂双环[3,1,0]己烷I；本发明的优点：工艺过程简单，无危险工艺，原料廉价易得，相对于传统上以菊酸乙酯为起始原料的工艺更加绿色，生产能耗和成本较低，适宜工业化生产。

Description

一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体涉及一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法。
背景技术
由于新冠病毒全球蔓延，已经成为世界流行性疾病，给全球公共卫生防御和医疗系统带来了严峻挑战。2021年辉瑞公司公布了其口服抗新冠病毒药Paxlovid的最新临床试验结果。美国食品和药物管理局于2021年12月22日批准使用辉瑞公司的Paxlovid药片紧急用于治疗12岁及以上的COVID-19患者的轻至中度疾病。辉瑞的临床数据显示，该药在预防重症高风险患者住院和死亡方面的有效性为90%。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷是合成Paxlovid的关键中间体，市场需求量大。目前6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷报道的工艺路线主要有两种方法：
中国专利CN102391228A报道，以菊酸乙酯为原料，经过氧化、水解、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共五步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线原料生产厂家较少，并且需要使用高锰酸钾或臭氧进行氧化反应，易造成环境污染，工艺有安全隐患。
中国专利CN102952011B报道，以异戊烯醇为原料，经过酯化、加成、水解、氧化、环合得到卡龙酸酐，再氨解、还原共七步反应得到6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷。此工艺路线需要使用重氮乙酸乙酯，操作危险容易引起爆炸，同时工艺路线较长，生产成本较高，没有市场竞争力。
鉴于上述存在的问题，探索一条经济合理的工艺路线对其工业化生产具有重要意义。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的化学结构式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
发明内容
为解决上述问题，本发明公开了一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，工艺过程简单，操作安全，原料廉价易得，相对于传统的卡龙酸酐工艺更加环保绿色，生产能耗和成本较低，适宜工业化生产。
为达到上述目的，本发明的技术方案如下：
一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，包括以下步骤：
步骤1：3-甲基-2-丁烯酸乙酯II和氰乙酸乙酯III加入乙醇中，再加入乙醇钠，控制温度，保温搅拌，制得化合物IV；
步骤2：将化合物IV加入溶剂A中，再加入卤代试剂，控制温度，保温搅拌，制得化合物V溶液；反应液过滤，滤液中加入碱继续反应，制得化合物VI；
步骤3：将化合物VI加入65%硫酸溶液中，控制温度，保温搅拌，制得化合物VII；
步骤4：将化合物VII加入甲苯中，再加入醋酐，控制温度，保温搅拌，制得化合物VIII溶液；蒸出溶剂后，再加入溶剂B，缓慢加入氨源，控制温度，保温搅拌，制得化合物IX；
步骤5：将化合物IX加入四氢呋喃中，再加入硼氢化钠，控制温度，滴加三氟化硼乙醚，
滴加结束控制温度，保温搅拌，制得化合物I。
所述合成方法的反应式如下：
Figure 690710DEST_PATH_IMAGE002
。
进一步地，步骤1中，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与氰乙酸乙酯III与乙醇钠的摩尔比为1:1～1.2:0.5～1，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与乙醇的质量比为1:1～2。
进一步地，步骤1中，所述控制温度为60～80℃，保温搅拌的时间为1～5小时。
优选地，步骤1中，控制温度为60～70℃；保温搅拌的时间为3～5小时。
进一步地，步骤2中，所述化合物IV与卤代试剂与碱的摩尔比为1:0.5～1.1:1～1.1，所述化合物IV与溶剂A的质量比为1:2～3。
进一步地，步骤2中，所述加入卤代试剂卤代反应，控制温度为60～80℃；保温搅拌的时间为1～3小时；所述加入碱环合反应控制温度为60～80℃；保温搅拌的时间为1～5小时。
优选地，步骤2中，卤代反应控制温度为60～70℃，保温搅拌的时间为1～2小时；优选地，环合反应控制温度为60～70℃，保温搅拌的时间为3～5小时。
进一步地，步骤2中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述卤代试剂为氯气、NCS、TCCA、NBS、溴素中的一种或多种；所述碱为加甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种或多种。
优选地，步骤2中，溶剂A为乙醇、叔丁醇、四氢呋喃中的一种；优选地，卤代试剂为TCCA、NBS、溴素中的一种；优选地，碱为乙醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种。
进一步地，步骤3中，所述化合物VI与65%硫酸溶液的质量比为1:3～5；所述控制温度为90～140℃；保温搅拌的时间为8～12小时。
优选地，步骤3中，控制温度为135～140℃；保温搅拌的时间为10～12小时
进一步地，步骤4中，所述化合物VII与醋酐与甲苯的质量比为1:1～1.5:2～5；所述加入醋酐，控制温度为100～160℃，保温搅拌的时间为4～8小时；优选地，加入醋酐后控制温度为150～160℃；加入醋酐后保温搅拌的时间为6～8小时。
进一步地，步骤4中，所述化合物VII与氨源的摩尔比为1:1.5～2；所述化合物VII与溶剂B的质量比为1:1～1.5；所述加入氨源，控制温度为120～180℃，保温搅拌的时间为8～12小时；优选地，加入氨源后控制温度为160～180℃；加入氨源后保温搅拌的时间为10～12小时。
进一步地，步骤4中，所述溶剂B为水、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述氨源为氨气、氨水、尿素、甲酸铵、乙酸铵中的一种或多种。
优选地，步骤4中，溶剂B为四氢呋喃、甲苯中的一种；优选地，氨源为氨水、尿素、甲酸铵中的一种。
进一步地，步骤5中，所述化合物IX与硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:3～4:4～5；所述化合物IX与四氢呋喃的质量比为1:10～12；所述滴加三氟化硼乙醚的温度为0～20℃；所述滴加结束保温温度为50～70℃；保温搅拌的时间为8～12小时。
优选地，步骤5中，滴加三氟化硼乙醚的温度为0～5℃；优选地，滴加结束保温温度为50～60℃；保温搅拌的时间为10～12小时。
本发明的有益效果为：
（1）本发明提供一条新的合成路线，原材料易得，工艺操作简单，反应条件温和。
（2）本发明避免了传统生产工艺中使用高锰酸钾或臭氧氧化，重氮乙酸乙酯原料所带来的环境污染和安全隐患。
附图说明
图1为本发明实施例1化合物IV的HNMR图谱；
图2为本发明实施例1化合物V的HNMR图谱；
图3为本发明实例1化合物VI的HNMR图谱；
图4为本发明实施例1化合物VII的HNMR图谱；
图5为本发明实施例1化合物VIII的HNMR图谱；
图6为本发明实施例1化合物IX的HNMR图谱；
图7为本发明实施例1化合物I的HNMR图谱。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式，进一步阐明本发明，应理解下述具体实施方式仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。
实施例1
化合物（IV）的制备：
在反应瓶中依次加入乙醇300g，3-甲基-2-丁烯酸乙酯（II）150g，氰基乙酸乙酯（III）159g，乙醇钠40g，缓慢升温至60℃，保温反应5小时，GC检测原料（II）＜1%，降至室温，用醋酸调pH＜4，减压浓缩至干，得化合物（IV）280g，纯度＞95%，收率99%。1HNMR (CDCl3，400MHz):δ 1.229 (s, 3H,CH3), 1.299 (s,3H,CH3), 1.261~1.350 (t, 6H, 2CH3),2.467~2.583 (d, 2H, CH2), 4.131 (s, 1H, CH), 4.143~4.185 (m, 2H, OCH2), 4.244~4.298 (m, 2H, OCH2)。
化合物（IV）的1HNMR图谱如图1所示。
化合物（VI）的制备：
在反应瓶中依次加入乙醇560g，化合物（IV）280g，再加入TCCA 135g，缓慢升温至60℃，保温搅拌2小时，GC检测原料（IV）＜1%，反应结束，降至室温，过滤除去不溶物，得化合物（V）滤液。滤液中加入乙醇钠87g，缓慢升温至60℃，保温搅拌反应5小时，GC检测原料（V）＜1%，反应结束，减压浓缩至干，加入二氯甲烷800g，水400g，搅拌分层，有机相浓缩至干，得化合物（VI）136g，纯度＞95%，收率70%。1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 1.267~1.302 (t, 3H,CH3), 1.382~1.400 (s, 6H, 2CH3), 1.420~1.499(t, 3H,CH3), 2.590~2.711 (d, 2H,CH), 4.134~4.188 (m, 2H, OCH2), 4.362~4.415 (m, 2H, OCH2)。化合物（V）分离提纯后的1HNMR图谱如图2所示；1HNMR(CDCl3,400MHz):δ 1.098 (s, 3H,CH3), 1.260~1.294 (t,3H,CH3)，1.970~1.983 (d, 1H,CH), 2.047~2.060 (d, 1H,CH), 4.110~4.231 (m, 2H,OCH2)。化合物（VI）的1HNMR图谱如图3所示。
化合物（VII）的制备：
在反应瓶中依次加入化合物（VI）130g，再加入65%硫酸400g，缓慢升温至135℃，保温搅拌12小时，中控合格，反应结束，缓慢降至室温，加入乙酸乙酯400ml萃取2次，合并有机相，400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（VII）110g，收率90%。1HNMR(DMSO,400MHz):δ 1.132 (s, 3H,CH3), 1.303 (s,3H,CH3), 1.837 (s, 2H, 2CH), 12.015~12.039 (br, 1H,COOH)。化合物（VII）的1HNMR图谱如图4所示。
化合物（IX）的制备：
在反应瓶中依次加入甲苯200g，醋酐150g，化合物（VII）100g，缓慢升温至160℃，保温搅拌6小时，反应结束，缓慢降至室温，得化合物（VIII）溶液。溶液加入四氢呋喃150g，降温至0-5℃，缓慢加入25%氨水86g，再缓慢升温至180℃，保温搅拌12小时，反应结束，降至室温，加入二氯甲烷400g，用400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（IX）62g，收率70%。1HNMR(DMSO,400MHz):δ 1.020 (s,6H, 2CH3), 2.508~2.512 (d, 2H, 2CH)。化合物（VIII）分离提纯后的HNMR图谱如图5所示；1HNMR(DMSO,400MHz):δ 1.171 (s, 3H,CH3), 1.217 (s, 3H,CH3), 2.382 (d, 2H,2CH), 10.671 (br, 1H,CONH)。化合物（IX）的1HNMR图谱如图6所示。
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（I）的制备：
氮气保护，在反应瓶中依次加入四氢呋喃600g，化合物（IX）60g，硼氢化钠49g，降温至0℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚245g，滴加结束，缓慢升温至50℃，保温搅拌12小时，反应结束，降温至0℃，缓慢滴加2N盐酸360g，滴加结束，在50℃保温搅拌3小时，用30%氢氧化钠调pH＞10，加入甲苯200ml萃取3次，合并有机相，蒸馏回收甲苯，再精馏得产品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（I）33.5g，纯度大于98%，收率70%。1HNMR(CDCl3,400MHz): 1.007~1.017 (s, 6H, 2CH3), 1.258~1.284 (d, 2H, 2CH), 2.893~2.921 (d, 2H,CH2), 3.069~3.108 (d, 2H,CH2)。6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷（I）的1HNMR图谱如图7所示。
实施例2
化合物（IV）的制备：
在反应瓶中依次加入乙醇150g，3-甲基-2-丁烯酸乙酯（II）150g，氰基乙酸乙酯（III）132g，乙醇钠80g，缓慢升温至70℃，保温反应3小时，GC检测原料（II）＜1%，降至室温，用醋酸调pH＜4，减压浓缩至干，得化合物（IV）276g，纯度＞95%，收率98%。
化合物（VI）的制备：
在反应瓶中依次加入叔丁醇840g，化合物（IV）280g，再加入NBS 227.5g，缓慢升温至70℃，保温搅拌1小时，GC检测原料（IV）＜1%，反应结束，降至室温，过滤除去不溶物，滤液中加入叔丁醇钾130.4g，缓慢升温至70℃，保温搅拌反应3小时，GC检测原料（V）＜1%，反应结束，减压浓缩至干，加入二氯甲烷800g，水400g，搅拌分层，有机相浓缩至干，得化合物（VI）141.8g，纯度＞95%，收率73%。
化合物（VII）的制备：
在反应瓶中依次加入化合物（VI）130g，再加入65%硫酸650g，缓慢升温至140℃，保温搅拌10小时，中控合格，反应结束，缓慢降至室温，加入乙酸乙酯400ml萃取2次，合并有机相，400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（VII）112.4g，收率92%。
化合物（IX）的制备：
在反应瓶中依次加入甲苯200g，醋酐150g，化合物（VII）100g，缓慢升温至150℃，保温搅拌8小时，反应结束，缓慢降至室温，加入四氢呋喃150g，降温至0-5℃，缓慢加入尿素57g，再缓慢升温至160℃，保温搅拌10小时，反应结束，降至室温，加入二氯甲烷400g，用400ml水洗涤1次，有机相浓缩至小体积，加入正己烷200ml，搅拌析晶2小时，过滤，烘干，得化合物（IX）66.4g，收率75%。
6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（I）的制备：
氮气保护，在反应瓶中依次加入四氢呋喃720g，化合物（IX）60g，硼氢化钠65g，降温至5℃，缓慢滴加三氟化硼乙醚306g，滴加结束，缓慢升温至60℃，保温搅拌10小时，反应结束，降温至0℃，缓慢滴加2N盐酸480g，滴加结束，在50℃保温搅拌3小时，用30%氢氧化钠调pH＞10，加入甲苯200ml萃取3次，合并有机相，蒸馏回收甲苯，再精馏得产品6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷（I）35.6g，纯度大于98%，收率75%。
需要说明的是，以上内容仅仅说明了本发明的技术思想，不能以此限定本发明的保护范围，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰均落入本发明权利要求书的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1：3-甲基-2-丁烯酸乙酯II和氰乙酸乙酯III加入乙醇中，再加入乙醇钠，控制温度，保温搅拌，制得化合物IV；
Figure 335073DEST_PATH_IMAGE001
；
步骤2：将化合物IV加入溶剂A中，再加入卤代试剂，控制温度，保温搅拌，制得化合物V溶液；反应液过滤，滤液中加入碱继续反应，制得化合物VI；
Figure 398844DEST_PATH_IMAGE002
；
步骤3：将化合物VI加入65%硫酸溶液中，控制温度，保温搅拌，制得化合物VII；
Figure 394482DEST_PATH_IMAGE003
；
步骤4：将化合物VII加入甲苯中，再加入醋酐，控制温度，保温搅拌，制得化合物VIII溶液；蒸出溶剂后，再加入溶剂B，缓慢加入氨源，控制温度，保温搅拌，制得化合物IX；
Figure 860099DEST_PATH_IMAGE004
；
步骤5：将化合物IX加入四氢呋喃中，再加入硼氢化钠，控制温度，滴加三氟化硼乙醚，
滴加结束控制温度，保温搅拌，制得化合物I；
Figure 650200DEST_PATH_IMAGE005
。
2.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤1中，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与氰乙酸乙酯III与乙醇钠的摩尔比为1:1～1.2:0.5～1，所述3-甲基-2-丁烯酸乙酯II与乙醇的质量比为1:1～2。
3.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤1中，所述控制温度为60～80℃，保温搅拌的时间为1～5小时。
4.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤2中，所述化合物IV与卤代试剂与碱的摩尔比为1:0.5～1.1:1～1.1，所述化合物IV与溶剂A的质量比为1:2～3。
5.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤2中，所述加入卤代试剂，控制温度为60～80℃；保温搅拌的时间为1～3小时；所述加入碱继续反应的温度为60～80℃；时间为1～5小时。
6.根据权利要求5所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤2中，所述溶剂A为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈中的一种或多种；所述卤代试剂为氯气、NCS、TCCA、NBS、溴素中的一种或多种；所述碱为加甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、DBU中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤3中，所述化合物VI与65%硫酸溶液的质量比为1:3～5；所述控制温度为90～140℃；保温搅拌的时间为8～12小时。
8.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤4中，所述化合物VII与醋酐与甲苯的质量比为1:1～1.5:2～5；所述加入醋酐，控制温度为100～160℃，保温搅拌的时间为4～8小时。
9.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤4中，所述化合物VII与氨源的摩尔比为1:1.5～2；所述化合物VII与溶剂B的质量比为1:1～1.5；所述加入氨源，控制温度为120～180℃，保温搅拌的时间为8～12小时；所述溶剂B为水、四氢呋喃、甲苯、二甲苯中的一种或多种；所述氨源为氨气、氨水、尿素、甲酸铵、乙酸铵中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的一种合成6,6-二甲基-3-氮杂双环[3,1,0]己烷的新方法，其特征在于，步骤5中，所述化合物IX与硼氢化钠与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:3～4:4～5；所述化合物IX与四氢呋喃的质量比为1:10～12；
所述滴加三氟化硼乙醚的温度为0～20℃；所述滴加结束保温温度为50～70℃；保温搅拌的时间为8～12小时。
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