CN107011354A - 一种5‑单硝酸异山梨酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种5‑单硝酸异山梨酯的合成方法。所述方法包括步骤：以脱水山梨醇为原料，在干燥有机溶剂中，以硝酸银/氯化亚砜体系为硝化剂，选择性硝化5‑位羟基，反应完毕，将反应液抽滤，滤除沉淀，滤液倒入水中，水洗至中性，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5‑单硝酸异山梨酯。本发明方案反应条件温和，硝化选择性高，后处理简单，产品收率和纯度高，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate，5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1，4；3，6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1，4；3，6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C6H9NO6，CAS：16051-77-7。
5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。
直接硝化法:
5-单硝酸异山梨酯最早由Hayward L D在1965年合成，其化学反应方程式如图1所示。采用硝酸直接硝化异山梨醇，生成的物质中有2-单硝酸异山梨酯，硝酸异山梨酯，5-单硝酸异山梨酯和未反应的异山梨醇。反应混合物通过柱层析的方法分离得到纯的5-单硝酸异山梨酯。但用此方法生成的5-单硝酸异山梨酯收率很低，并且副产物2，5-硝酸异山梨酯在加热或加压的工艺条件下有爆炸的危险，所以这种方法在工业生产上是不适用的。
酯化硝化法:
文献以山梨醇为起始原料，硫酸为催化剂，二甲苯为反应溶剂。作者采用二甲苯为溶剂，主要是因为二甲苯和水可构成二元共沸体系，通过此特性可以时刻除去生产的水，从而促进脱水反应的进行。通过高温高真空蒸馏得到纯的异山梨醇(62％)。之后，以二氯甲烷为溶剂，吡啶为催化剂，乙酸酐为酰化试剂进行酰化反应，对得到的反应底物不需分离直接进行硝化反应。作者以发烟硝酸/乙酸/乙酸酐为硝化溶剂。最后氢氧化钾/乙醇水解得到5-单硝酸异山梨酯。反应方程式如图2所示：
选择性还原法:
选择性还原法的文献报道相对多，其合成路线为：
EP0201067专利中，发明者Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂，最终以58％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。发明者还采用Pd/C(10％)作为催化剂，在氯化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，约12％的2-单硝酸异山梨酯会存在于产物中；以及单独使用Pd/C(10％)作为催化剂，催化氢化，以约47％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，此法产生约30％的2-单硝异山梨酯。
Lucchi等《Chemoselective reduction of isosorbide-2，5-dinitrate》Gazzetta chimica italiana.1987.117:173-176中研究了一系列的无机试剂来还原硝酸异山梨酯。例如硫化铵、硫化钠等。这些还原试剂在使用时，要仔细控制反应，不然很容易过度还原，导致产物全是异山梨醇。同时，在分析无机还原试剂还原结果时，发现大部分选择性效果不佳。不过，当Lucchi使用Zn/乙酸体系作为还原试剂时，却取到了很好的效果。使用时要先用惰性试剂(例如乙醇等)稀释乙酸，之后再加入Zn，并且在整个反应过程中，不断的加入乙酸，最终以44％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。对反应温度，反应时间和反应混合试剂很敏感。此外，Lucchi还发现，当使用硫酸铁/甲醇作为还原剂时，可以选择性的得到2-单硝酸异山梨酯，收率为88％，这两个还原剂互为补充。
郑连义等在《5-单硝酸异山梨酯的合成》([J]《河北科技大学学报》，2002，23(4):25-27)中公开了一种方法，采用浓硝酸直接硝化酯化异山梨醇，随后把反应底物倒入冰水中，析出硝酸异山梨酯白色结晶，用活性炭脱色，重结晶，干燥。之后用Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂对硝酸异山梨酯进行选择性还原，可以以65％的收率得到5-单硝酸异山梨酯(以硝酸异山梨酯为基准)。但是该法还原产生大量锌盐，造成固体废弃物污染。
US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯。采用水合肼为还原剂，四氢呋喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38％收率得到5-单硝酸异山梨酯。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，1809–1810公开了，硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以52％的收率得到5-单硝酸异山梨酯；需用硅胶柱层析对产物进行分离，不适合工业化生产。
K.S.Ravikumar等《Highly chemoselective reduction of 2，5-Dinitro-1，4:3，6-dian-hydro-D-glucitol with titanium(III)tetrahydroborates:Efficientsynthesis of isomerically pure 2-and 5-nitro-1，4:3，6-dianh-ydro-D-glucitols》Synthesis(Stuttgart)1994，(10):1032-1034。公开了采用硼氢化钛复合物来选择性还原硝酸异山梨酯，以57％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。之后，BHAR，D等《A HighlyChemoselective Reduction of Isosorbide-2，5-dinitrate Mediated byTetrathiomolybdate》Indian J.Chem.，Sect.B:Org.Chem.Incl.Med.Chem.36(1997)9，793-795公开了采用(PhCH2NEt3)2MoS4作为催化剂，可以以70％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。此类复合物催化剂成本较高，回收利用困难，工业化生产成本高。
专利CN1609108A中公开了，在硝酸异山梨酯的选择性还原上开创性的使用了钌(II)络合物为催化剂。钌(II)络合物可由RuCL2、RuBr2或RuI2与手性二磷配体(如BINAP)络合而成，优选的催化剂是RuCL2-(R)-BINAP、RuBr2-(R)-BINAP和RuI2-(R)-BINAP，采用上述的催化剂，可以以85％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，过度还原生成的异山梨醇可以简单的通过水洗洗去。该催化剂虽选择性高，但是催化剂价格昂贵，无法回收套用，即便是提高了收率，工业化生产成本较高，工业化难以实施。
Ropena等《Bioconversion of isosorbide dinitrate by variousmicroorganisms》Appl Microbiol Biotechnol(1988)27:358—361，一文中研究了19种在真菌、细菌和酵母中选出来的微生物，发现有一部分对硝酸异山梨酯两个硝基的水解有选择性效果，其中最好的两个为Cunninghamella echinulata和Cunninghamella elegans。使用这两个微生物，在73小时后，分别可以转化74％和88％的硝酸异山梨酯，但它们在立体选择性上显示出相反的结果。使用Cunninghamella echinulata，5-ISMN/2-ISMN的比率为2.57，而当使用Cunninghamella elegans时，5-ISMN/2-ISMN的比率为0.75。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2000，1809–1810一文中公开了用Pt及其氧化物对硝酸异山梨酯进行选择性还原，具有廉价和有效地选择性，最终以45％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。
综上所述，使用现有技术中直接硝化法，选择性还原法还有酯化硝化法仍然会有大量的有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难度，同时也给环保带来了不小的压力，因此迫切需要开发一种高选择性硝化方法来解决此类问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种在硝化脱水山梨醇过程中，选择性硝化得到高纯度5-单硝酸异山梨酯的方法。
发明人通过深入的研究和探索，发现使用硝酸银/氯化亚砜体系作硝化剂对脱水山梨醇硝化时，通过控制硝化温度、硝酸银与氯化亚砜的比例和用量，可得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯，未反应的脱水山梨醇可以通过水洗除去，产品的纯度大大提高，达到了本发明的目的，发明人还对反应溶剂、反应温度等影响反应的条件作了进一步研究和验证。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
以脱水山梨醇为原料，在干燥有机溶剂中，以硝酸银/氯化亚砜体系为硝化剂，选择性硝化5-位羟基，反应完毕，将反应液抽滤，滤除沉淀，滤液倒入水中，水洗至中性，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯；
反应式如下：
所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等的一种或者多种溶剂。
所述的脱水山梨醇的质量和有机溶剂体积比为：1：3～20，g/ml；优选为：1：6，g/ml。
所述的脱水山梨醇的质量与硝酸银的质量比为：1：1.1～1.5；优选为：1：1.16。
所述的脱水山梨醇的质量与氯化亚砜的质量比为：1：0.4～1.0；优选为：1：0.82。
所述的活性炭的质量与有机溶剂的体积比为：1：20～100，g/ml；优选为：1：50，g/ml。
所述的硝化反应温度为：-20℃～10℃；优选为：-5℃～0℃。
活性炭脱色步骤需加液回流进行脱色。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)使用硝酸银/氯化亚砜体系作为硝化剂，反应条件温和，生成的5-单硝酸异山梨酯纯度较高，选择性较高，且产生氯化银沉淀，过滤去除，操作简单。
(2)反应完成后，滤液水洗可除去未反应的硝酸银或氯化亚砜水解物及脱水山梨醇，后处理操作简单。
(3)产品收率可达85％以上；且产品不用通过柱层析、成盐等方式进行纯化。
(4)所得产品不需要精制；水洗，干燥，活性炭脱色，直接浓缩至干即可得到合格成品，避免多次精制造成产品损失。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的乙酸乙酯中，搅拌全溶，降温至-5～0℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体170g，HPLC检测纯度为99.85％，收率为89.0％。
实施例2
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的乙酸乙酯中，搅拌全溶，降温至-5～0℃，加入219g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体166g，HPLC检测纯度为99.74％，收率为86.9％。
实施例3
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的乙酸乙酯中，搅拌全溶，降温至-5～0℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加146g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体165g，HPLC检测纯度为99.76％，收率为86.4％。
实施例4
将146g脱水山梨醇溶解于2900ml干燥的二氯甲烷中，搅拌全溶，降温至-5～0℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入29g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体164g，HPLC检测纯度为99.71％，收率为85.9％。
实施例5
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的乙酸乙酯中，搅拌全溶，降温至-20℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加58.4g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入44g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体162g，HPLC检测纯度为99.70％，收率为84.8％。
实施例6
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的乙酸甲酯中，搅拌全溶，降温至10℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入20g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体163g，HPLC检测纯度为99.70％，收率为85.3％。
实施例7
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的四氢呋喃中，搅拌全溶，降温至10℃，加入170g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体161g，HPLC检测纯度为99.86％，收率为84.3％。
实施例8
将146g脱水山梨醇溶解于880ml干燥的三氯甲烷中，搅拌全溶，降温至-5～0℃，加入161g硝酸银固体，继续搅拌，缓慢滴加120g氯化亚砜液体，滴加完毕，保温反应10h，HPLC检测，反应完全，将反应液抽滤，滤液用纯化水500ml/次，洗涤至中性，有机相加入20g无水硫酸镁干燥4h，抽滤，滤液加入17.6g活性炭加热回流脱色30min，滤除活性炭，溶液减压浓缩至干，得固体164g，HPLC检测纯度为99.73％，收率为85.9％。
Claims (8)
1.一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
以脱水山梨醇为原料，在干燥有机溶剂中，以硝酸银/氯化亚砜体系为硝化剂，选择性硝化5-位羟基，反应完毕，将反应液抽滤，滤除沉淀，滤液倒入水中，水洗至中性，有机相加入干燥剂干燥，活性炭脱色，减压浓缩至干，即得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为乙酸乙酯、乙酸甲酯、四氢呋喃、甲酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷等的一种或者多种溶剂。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水山梨醇的质量和有机溶剂体积比为：1:3～20，g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水山梨醇的质量与硝酸银的质量比为：1：1.1～1.5。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的脱水山梨醇的质量与氯化亚砜的质量比为：1：0.4～1.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的活性炭的质量与有机溶剂的体积比为：1：20～100，g/ml。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝化反应温度为：-20℃～10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，活性炭脱色步骤需加液回流进行脱色。
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