CN106045847A - 氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸的制备方法 - Google Patents
氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸的制备方法，它是在有机溶剂中，17α‑甲基‑1‑睾酮、氧化剂高碘酸盐，和碳酸盐在高锰酸盐催化下反应制备得到，该反应中所使用的催化剂、氧化剂和碳酸盐毒性小，工艺绿色环保，反应时间短，产品的收率高，适合工业化生产。本发明适用于制备氧雄龙中间体17β‑羟基‑17α‑甲基‑1‑氧代‑1,2‑开环‑A失碳‑5α‑雄甾‑2‑含氧羧酸。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种氧雄龙中间体的制备方法，具体地说是一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法。
背景技术
氧雄龙化学名称为17B-羟基-17A-甲基-2-氧杂-5A-雄甾烷-3-酮,是一种脂质与蛋白代谢改善剂, 能促进体内蛋白的同化作用,只有可忽略不计的副作用。它具有新药研究、开发价值,并且有很好的产业化前景。
目前，合成氧雄龙常用的工艺为:氧化甲基表雄醇一步合成α, β-不饱和羰基甾体,再臭氧化反应,碱性水解后酸中和得化合物（17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸）,最后在碱性条件下硼氢化钠还原、酸性条件下关环内酯化得产物氧雄龙。
在上述合成路线中，17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸是生产氧雄龙的一个关键中间体，它的收率直接影响到最终产物氧雄龙的收率。
贺诗华等（《精细化工》2007年，页码：1112页至1114页）报道了一种氧雄龙的合成方法，其中第二步即采用臭氧氧化得到17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸，该方法的不足在于：（1）臭氧氧化需要用特殊的制臭氧设备，生产中使用不方便。（2）反应温度为零下-30度以下，生产中不易实现，并且能耗较高。（3）产品的收率较低，重量收率仅有69%。
公开号为US3128283A的美国发明专利，公开了一种“17-oxygenated oxa-steroids and intermediates thereto”，其中17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的合成方法是以17α-甲基-1-睾酮为原料，经过四氧化锇和四醋酸铅的氧化制备，但是该方法使用氧化剂的毒性较大，重金属环境污染严重，不易回收套用。
发明内容
本发明要解决的技术问题，是提供一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，该方法使用毒性小的催化剂、氧化剂和碳酸盐进行反应，工艺绿色环保，反应时间短，产品的收率高，适合工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采取的技术方案是：
一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，它是在有机溶剂中，由17α-甲基-1-睾酮、高碘酸盐和碳酸盐的水溶液，在高锰酸盐催化下反应制备得到目标中间体，反应原理见图1。
作为本发明的限定：
①所述高锰酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为0.02～0.06:1；
高锰酸盐为催化剂，当高锰酸盐的重量份数小于0.02倍的17α-甲基-1-睾酮时，原料反应不完全，反应时间延长，会产生副产物；当高锰酸盐的重量份数大于0.06倍的17α-甲基-1-睾酮时，反应速度快，过程不易控制，副产物产生明显；
②所述高碘酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为2～5:1；
高碘酸盐为氧化剂，当高碘酸盐的重量份数小于2倍的17α-甲基-1-睾酮时，底物反应不完全，反应时间长，会有副产物产生；当高碘酸盐的重量份数大于5倍的17α-甲基-1-睾酮时，反应没有明显的变化，但是浪费原料，生产成本较高；
③所述碳酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为0.2～0.5:1；
当碳酸盐的重量份数小于0.2倍的17α-甲基-1-睾酮时，反应速度快，有明显副产物产生；当碳酸盐的重量份数大于0.5倍的17α-甲基-1-睾酮时，反应速度降低，反应时间延长，有明显副产物产生；
④反应温度为40～60℃；
当反应温度小于40℃时，底物反应不完全，反应时间延长，有明显副产物产生；当反应温度大于60℃时，反应速度快，物料颜色偏深，有明显副产物产生；
⑤反应时间为0.5～2h。
作为本发明的进一步限定：
①所述高锰酸盐为高锰酸钾或高锰酸钠；
②所述高碘酸盐为高碘酸钾或高碘酸钠；
③所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
本发明还有一种限定，所述有机溶剂为丙酮。
由于采用了上述的技术方案，本发明与现有技术相比，所取得的技术进步在于：
本发明采用了低毒害性、易回收套用的催化剂高锰酸盐、氧化剂高碘酸盐以及碳酸盐组合替代传统的臭氧氧化或者四乙酸铅和四氧化锇氧化，具有操作简单，反应时间较传统时间短（0.5～2h，而传统使用臭氧氧化制备目标产品时，反应时间为8～20h；使用四氧化锇和四醋酸铅制备目标产品时，反应时间为20h）的优点，该工艺绿色环保，产品生产周期缩短，节省生产成本，适合工业化生产。
本发明适用于制备氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸。
附图说明
图1为由17α-甲基-1-睾酮、高碘盐酸和碳酸盐的水溶液在高锰酸钾催化下反应制备得到目标中间体的反应原理图。
本发明下面将结合具体实施例作进一步详细说明。
具体实施方式
实施例1 一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法
本实施例中氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法按照如下步骤进行：
（11）将30g 17α-甲基-1-睾酮、450 ml丙酮投入反应釜中，加热至50℃,得A1；
（12）将碳酸钠水溶液20ml（含碳酸钠9 g）滴加到A1中，得A2；
（13）将高锰酸钾和高碘酸钠的水溶液200ml（含有高锰酸钾1.2g、高碘酸钠90g）滴加到A2中，滴加时间为40min，得A3；
（14）A3保温0.5h[说明：氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的反应时间即为保温时间]，点板无原料点，降温至室温，过滤，30ml丙酮漂洗滤饼，滤液减压浓缩回收丙酮，回收完毕，降温至0℃，依次加入300ml水、20ml浓盐酸，调节pH至2.0，搅拌1h，抽滤，自来水洗涤至中性，甩干，80℃烘干,得氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸，产品收率为91%，产品纯度为98.3%。
该实施例中所使用的氧化剂高碘酸钠经过处理后可以回收套用，所用的催化剂、氧化剂及碳酸盐毒性低，工艺操作简单，反应时间较传统时间短，工艺绿色环保，适合工业化生产。
实施例2-6 氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法
本实施例分别为一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，制备过程与实施例1相似，不同之处仅在于：制备过程中相关的技术参数不同，具体参数见下表。
上述实施例中所使用的氧化剂高碘酸钠，经过处理后可以回收套用，降低了生产成本，所用的催化剂、氧化剂及碳酸盐毒性低，工艺操作简单，反应时间较传统时间短，工艺绿色环保，适合工业化生产。
实施例1-6，仅是本发明的较佳实施例而已，并非是对本发明所作的其它形式的限定，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述技术内容作为启示加以变更或改型为等同变化的等效实施例。但凡是未脱离本发明权利要求的技术实质，对以上实施例所作出的简单修改、等同变化与改型，仍属于本发明权利要求保护的范围。
Claims (10)
1.一种氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：是在有机溶剂中，由17α-甲基-1-睾酮、高碘酸盐和碳酸盐在高锰酸盐催化下反应，制备得到所述中间体。
2.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述高锰酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为0.02～0.06:1。
3.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述高碘酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为2～5:1。
4.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐与17α-甲基-1-睾酮的重量份数比为0.2～0.5:1。
5.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：反应温度为40～60℃。
6.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：反应时间为0.5～2h。
7.根据权利要求2所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述高锰酸盐为高锰酸钾或高锰酸钠。
8.根据权利要求3所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述高碘酸盐为高碘酸钾或高碘酸钠。
9.根据权利要求3所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
10.根据权利要求1所述的氧雄龙中间体17β-羟基-17α-甲基-1-氧代-1,2-开环-A失碳-5α-雄甾-2-含氧羧酸的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为丙酮。
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| PATRIZIA FERRABOSCHI ET AL: "A convenient synthesis of oxandrolone through a regioselective Candida antarctica lipase-catalyzed transformation", 《TETRAHEDRON: ASYMMETRY》 * |
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