CN104892623A - 一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种5-单硝酸异山梨酯的合成方法。所述方法包括步骤：以硝酸异山梨酯为原料，在特定的混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2-位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5-单硝酸异山梨酯。与现有技术相比，本发明所述合成方法简单，易操作，杂质易除，收率与纯度较高，Pd/C和溶剂能回收套用降低了成本，过度还原生成的异山梨醇可回收利用，适合工业化生产。

Description

一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法。
背景技术
5-单硝酸异山梨酯(isosorbide 5-mononitrate,5-ISMN)，是1981年由德国Bochringer Cnbh公司开发上市的硝酸酯类抗心绞痛药。5-ISMN是硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate)的体内代谢产物，服用后无肝脏首过效应，生物利用度高，具有起效快、副作用小、药效高及作用持续时间长等优点。5-单硝酸异山梨酯适应于冠心病的长期治疗、心绞痛的预防、心肌梗死后持续心绞痛的治疗，自八十年代上市以来，广泛应用于临床，受到广大患者的普遍欢迎。5-ISMN的化学名为1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇-5-单硝基酯，英文名为1,4；3,6-Dianllydro-D-Glueitol-5-Mononitrate。分子量为191，分子式为C6H9NO6，CAS：16051-77-7。
5-单硝酸异山梨酯的合成方法有很多文献报道，归纳总结起来可大致分为三种方法：直接硝化法，选择性还原法，以及酯化硝化法。
其中选择性还原法的文献报道相对多，其合成路线为：
EP0201067专利中，发明者Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂，最终以58％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。发明者还采用Pd/C(10％)作为催化剂，在氯化镍存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以约61％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，约12％的2-单硝酸异山梨酯会存在于产物中；以及单独使用Pd/C(10％)作为催化剂，催化氢化，以约47％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，此法产生约30％的2-单硝异山梨酯。
Lucchi等《Chemoselective reduction of isosorbide-2,5-dinitrate》Gazzetta chimicaitaliana.1987.117:173-176中研究了一系列的无机试剂来还原硝酸异山梨酯。例如硫化铵、硫化钠等。这些还原试剂在使用时，要仔细控制反应，不然很容易过度还原，导致产物全是异山梨醇。同时，在分析无机还原试剂还原结果时，发现大部分选择性效果不佳。不过，当Lucchi使用Zn/乙酸体系作为还原试剂时，却取到了很好的效果。使用时要先用惰性试剂(例如乙醇等)稀释乙酸，之后再加入Zn，并且在整个反应过程中，不断的加入乙酸，最终以44％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。对反应温度，反应时间和反应混合试剂很敏感。此外，Lucchi还发现，当使用硫酸铁/甲醇作为还原剂时，可以选择性的得到2-单硝酸异山梨酯，收率为88％，这两个还原剂互为补充。
郑连义等在《5-单硝酸异山梨醇酯的合成》([J]《河北科技大学学报》，2002，23(4):25-27)中公开了一种方法，采用浓硝酸直接硝化酯化异山梨醇，随后把反应底物倒入冰水中，析出硝酸异山梨酯白色结晶，用活性炭脱色，重结晶，干燥。之后用Zn粉/冰醋酸做还原试剂，乙醇/水溶液为溶剂对硝酸异山梨酯进行选择性还原，可以以65％的收率得到5-单硝酸异山梨酯(以硝酸异山梨酯为基准)。但是该法还原产生大量锌盐，造成固体废弃物污染。
US4381400公开使用水合肼来还原硝酸异山梨酯。采用水合肼为还原剂，四氢呋喃、甲醇为反应溶剂，反应进行时先使溶剂回流，再在15min内加入水合肼，反应可以很平稳的进行，三小时后结束反应，层析后可以38％收率得到5-单硝酸异山梨酯。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2000,1809–1810公开了，硼氢化钠为还原剂，在酞菁钴的存在下，催化氢化硝酸异山梨酯，以52％的收率得到5-单硝酸异山梨酯；需用硅胶柱层析对产物进行分离，不适合工业化生产。
K.S.Ravikumar等《Highly chemoselective reduction of 2,5-Dinitro-1,4:3,6-dian-hydro-D-glucitol with titanium(III)tetrahydroborates:Efficient synthesis of isomerically pure 2-and5-nitro-1,4:3,6-dianh-ydro-D-glucitols》Synthesis(Stuttgart)1994,(10):1032-1034。公开了采用硼氢化钛复合物来选择性还原硝酸异山梨酯，以57％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。之后，BHAR,D等《A Highly Chemoselective Reduction of Isosorbide-2,5-dinitrate Mediated byTetrathiomolybdate》Indian J.Chem.,Sect.B:Org.Chem.Incl.Med.Chem.36(1997)9,793-795公开了采用(PhCH2NEt3)2MoS4作为催化剂，可以以70％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。此类复合物催化剂成本较高，回收利用困难，工业化生产成本高。
专利CN1609108A中公开了，在硝酸异山梨酯的选择性还原上开创性的使用了钌(II)络合物为催化剂。钌(II)络合物可由RuCL2、RuBr2或RuI2与手性二磷配体(如BINAP)络合而成，优选的催化剂是RuCL2-(R)-BINAP、RuBr2-(R)-BINAP和RuI2-(R)-BINAP，采用上述的催化剂，可以以85％的收率得到5-单硝酸异山梨酯，过度还原生成的异山梨醇可以简单的通过水洗洗去。该催化剂虽选择性高，但是催化剂价格昂贵，无法回收套用，即便是提高了收率，工业化生产成本较高，工业化难以实施。
Ropena等《Bioconversion of isosorbide dinitrate by various microorganisms》ApplMicrobiol Biotechnol(1988)27:358—361，一文中研究了19种在真菌、细菌和酵母中选出来的微生物，发现有一部分对硝酸异山梨酯两个硝基的水解有选择性效果，其中最好的两个为Cunninghamella echinulata和Cunninghamella elegans。使用这两个微生物，在73小时后，分别可以转化74％和88％的硝酸异山梨酯，但它们在立体选择性上显示出相反的结果。使用Cunninghamella echinulata，5-ISMN/2-ISMN的比率为2.57，而当使用Cunninghamellaelegans时，5-ISMN/2-ISMN的比率为0.75。
Chris Brown等《New preparative routes to isosorbide 5-mononitrate》J.Chem.Soc.,PerkinTrans.1,2000,1809–1810一文中公开了用Pt及其氧化物对硝酸异山梨酯进行选择性还原，具有廉价和有效地选择性，最终以45％的收率得到5-单硝酸异山梨酯。
虽然，选择性还原法的文献报道比较多，但是，催化剂的还原选择性差，报道的方法中仍然会有大量的有2-单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯混合于产物中，给纯化带来了难度。同时，选择性还原剂、催化剂成本较高，导致工业化成本过高。迫切需要一种新的选择性还原方法来解决此类的问题。
发明内容
本发明的目的在于针对现有工艺技术的上述缺陷，提供一种在氢化还原硝酸异山梨酯过程中，减少副产物2-单硝酸异山梨酯的生成，得到高纯度的5-单硝酸异山梨酯的方法。
发明人通过深入的研究和探索，意外发现，在用Pd/C选择性还原硝酸异山梨酯时，在水和乙醇的混合溶液中加入一定量的三乙胺，对还原反应的选择性有很大影响，产物中生成2-单硝酸异山梨酯的比例明显减少，生成5-单硝酸异山梨酯的量明显增加，而过度还原生成的异山梨醇经水洗涤就能除掉，产品的纯度大大提高；极少量2-单硝酸异山梨酯在产品中，经重结晶精制除去。达到了本发明的目的，发明人还对其他碱性试剂和影响反应的条件做了进一步的研究和验证。
具体而言，本发明是通过如下技术方案实现的：
以硝酸异山梨酯为原料，在混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2-位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5-单硝酸异山梨酯，反应式如下：
所述的混合溶剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾十种碱中的一种或多种的水/乙醇体系的溶液；其中优选三乙胺。
所述的水和乙醇的体积比为：1:1～9；优选为：1:9。
所述的硝酸异山梨酯的质量和水/乙醇体系的体积比为：1:3～30，g/ml；优选为：1:15，g/ml。
所述的H2压力范围为：0.2～4MPa；优选为：0.3MPa。
所述的反应温度为：-10℃～20℃；优选为：-5℃～5℃。
所述的硝酸异山梨酯和Pd/C的质量比为：1:0.005～0.09；优选为：1:0.015。
所述的硝酸异山梨酯和碱的摩尔比为：1:0.1～0.7。
所述的稀酸为0.2mol/L的盐酸或0.2mol/L的硫酸。
所述的Pd/C催化剂Pd含量为：10％。
本发明与现有技术相比取得了如下技术效果：
(1)加入上述碱的水/乙醇溶液可提高硝酸异山梨酯还原的选择性，反应完全；除极少量未反应硝酸异山梨酯外，反应产物中各组分含量最好结果分别为：2-单硝酸异山梨酯1.5％、5-单硝酸异山梨酯82.4％、异山梨醇16.1％；而现有技术中，其2-单硝酸异山梨酯、5-单硝酸异山梨酯、异山梨醇的含量分别为23％、47％、30％。
(2)氢化还原所用溶剂为混合溶剂，其优点：1)混合溶剂能提高碱溶解度，易形成均相体系，效果更好；2)单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯都有爆炸危险，反应完全蒸除溶剂过程中，有水保护二者可降低其爆炸的风险系数。
(3)产品收率可高达81.55％；且产品不用通过柱层析、成盐等方式除去少量的2-单硝酸异山梨酯，一次精制既得合格品。
(4)钯碳可以回收套用多次，乙醇、乙酸乙酯可重复利用，降低了生产成本，适合工业化生产。
(5)过度还原生成的异山梨醇在萃取后水相中，可以通过减压蒸馏方式得到，用于合成5-单硝酸异山梨酯等。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，这些实施例仅用于例证的目的，不应理解为对本发明的限制，本领域技术人员对本发明所做的显而易见的改进和修饰也在本发明保护范围之内。
实施例1
将12.14g(0.12mol)三乙胺溶解于1350mL乙醇和150mL纯化水的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和1.50g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至0℃左右，维持氢气压力0.3MPa，持续反应12h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇；对反应浓缩液中的产物进行定量检测分析(除极少量未反应的硝酸异山梨酯外)得：2-单硝酸异山梨酯1.5％、5-单硝酸异山梨酯82.4％、异山梨醇16.1％。
最后，浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体66.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为98.51％，收率81.55％。
实施例2
将4.25g(0.04mol)三乙胺溶解于900mL乙醇和100mL纯化水的混合溶液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和1.50g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至0℃左右，维持氢气压力0.3MPa，持续反应12h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体44.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为97.40％，收率54.37％。
实施例3
将12.14g(0.12mol)三乙胺溶解于1350mL乙醇和150mL纯化水的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和2.00g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至5℃左右，维持氢气压力1.0MPa，持续反应9h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体56.70g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为98.40％，收率70.06％。
实施例4
将12.14g(0.12mol)三乙胺溶解于800mL乙醇和200mL纯化水的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和0.50g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至5℃左右，维持氢气压力0.2MPa，持续反应12h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体52.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为98.21％，收率64.25％。
实施例5
以相同摩尔量的二乙胺替换实例1中的三乙胺，得5-单硝酸异山梨酯晶体63.22g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为98.02％，收率78.11％。
实施例6
将22.94g(0.29mol)吡啶溶解于1350mL乙醇和150mL纯化水的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和1.50g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至-5℃左右，维持氢气压力0.2MPa，持续反应13h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体63.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为98.10％，收率77.84％。
实施例7
将3.32g(0.04mol)吡啶溶解于700mL乙醇和300mL纯化水的混合液中，将其加入高压氢化釜中，搅拌10min，再将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯和0.50g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至-5℃左右，维持氢气压力0.2MPa，持续反应15h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用0.2mol/L的盐酸洗涤2-3次，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体41.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为97.51％，收率50.66％。
实施例8
以相同摩尔量的丙胺替换实例6中的吡啶，得5-单硝酸异山梨酯晶体62.10g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为97.90％，收率76.73％。
对比实施例1
将100.00g(0.42mol)硝酸异山梨酯，700mL乙醇、300mL纯化水、0.75g10％Pd/C加入高压氢化釜中，降温搅拌，待温度降至0℃左右，维持氢气压力0.8MPa，持续反应16h，所得反应液滤除钯碳，滤液减压蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压蒸除乙酸乙酯，得5-单硝酸异山梨酯晶体36.00g，液相检测5-单硝酸异山梨酯纯度为70.65％，收率44.48％。

Claims (9)

1.一种5-单硝酸异山梨酯的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
以硝酸异山梨酯为原料，在混合溶剂中，以Pd/C为催化剂，选择性氢化还原2-位硝基，反应完毕，过滤，滤液蒸除乙醇，剩余浓缩液用乙酸乙酯萃取，萃取液用稀酸洗涤，再用水洗涤至中性，用无水硫酸镁干燥，滤除干燥剂，蒸除乙酸乙酯，得高纯度的5-单硝酸异山梨酯，反应式如下：
所述的混合溶剂为吡啶、二乙胺、三乙胺、丙胺、异丙胺、氨水、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾十种碱中的一种或多种的水/乙醇体系的溶液。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的水和乙醇的体积比为：1:1～9。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯的质量与水/乙醇体系的体积比为：1:3～30，g/ml。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的H2压力范围为：0.2～4MPa。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的反应温度为：-10℃～20℃。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯和Pd/C的质量比为：1:0.005～0.09。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的硝酸异山梨酯和碱的摩尔比为：1:0.1～0.7。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的稀酸为0.2mol/L的盐酸或0.2mol/L的硫酸。
9.根据权利要求1-8任一所述的制备方法，其特征在于，所述的Pd/C催化剂Pd含量为：10％。
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