CN102180823B - 一种精制脯氨酰胺的方法 - Google Patents
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本发明涉及一种精制脯氨酰胺的方法,包括以下步骤:(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中,所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物;(b)加入无机碱处理;(c)分离得到脯氨酰胺。本发明提供的精致脯氨酰胺的方法简单,得到产品含量和光学纯度高,非常适合于工业化生产。
Description
发明领域
本发明涉及一种精制脯氨酰胺的方法。
背景技术
L-脯氨酰胺和D-脯氨酰胺都是重要的光学活性吡咯衍生物,具有优良的不对称源性能,在合成多肽化合物的端基部分的应用已越来越广泛。例如L-脯氨酰胺可以作为合成治疗糖尿病药物维格列汀的关键中间体,D-脯氨酰胺可用于抗肿瘤药物铂化合物(CDDP)、瑞莫比利(neuroleptic)等药物的合成。另外,这两种化合物还常被用作拆分剂和手性试剂。所以脯氨酰胺作为光学活性吡咯衍生物类的精细有机化工中间体,广泛应用于医药、农药、化学工业等领域。
目前合成脯氨酰胺的路线主要有以下两种:
路线一:Kazumi等人(JournalofpharmaceuticalScience,1991,Vol.80,No.9,837)报道使用苄基过氧酰氯把脯氨酸上的氨基进行保护,然后用叔丁基过氧酰氯处理形成酰氯,再与氨气反应形成酰胺,最后脱保护得到脯氨酰胺,反应路线如下所示:
上述过程操作步骤较长,且用到贵重金属催化剂,不利于放大工业化生产。
路线二:采用价格较为低廉的脯氨酸为起始原料,通过将L-脯氨酸用氯化亚砜、甲醇处理得到中间体L-脯氨酰甲酯,再进行氨化得到L-脯氨酰胺的方法,该反应路线如下所示:
路线二具备了步骤少、成本低的特点。但是在甲酯化过程中,反应形成的中间体实际上形成的是L-脯氨酸甲酯盐酸盐。
Franciszek等(Tetrahedron:Asymmetry,Vol.18,No.2007,2091-2098)将L-脯氨酸甲酯盐酸盐在乙酸乙酯溶液中用三乙胺处理,过滤除去三乙胺盐酸盐,再用减压蒸馏得到L-脯氨酸甲酯,游离后的L-脯氨酸甲酯再与氨气反应得到L-脯氨酰胺。该游离的过程需使用到三乙胺,成本较高,三废较重。并且有机碱三乙胺的碱性较弱,无法完全除去铵盐。
刘超程等(化学试剂,2005,Vol.27,No.7,441-442)报道的用L-脯氨酸用甲醇、氯化亚砜处理得到L-脯氨酸甲酯盐酸盐,再向反应瓶中充入氨气,过滤除去铵盐,得到L-脯氨酸甲酯的甲醇溶液再与氨气反应,除去溶剂得到L-脯氨酰胺,最后用乙酸乙酯将其溶解,过滤除去按盐,析晶得到成品。宋书琴等(河北科技大学学报,2008,Vol.27,No.4,325-327)报道的用L-脯氨酸甲酯盐酸盐在异丙醇溶液中用氨气处理,过滤除去铵盐,再用苯和环己烷混合溶剂结晶。上述文献报道的方法中,由于铵盐在有机溶剂中溶解性较大,实际上很难通过过滤的方法完全除去,导致产品中仍含有大量的氯化铵。并且氯化铵作为强酸弱碱盐在醇的存在下会缓慢分解产生氯化氢、氨气:
而脯氨酰胺(化合物3)由于邻位羧基的给电子效应,使邻位氨基碱性增强,从而很容易结合成盐的形式(化合物4),造成产品的滴定含量下降,
发明内容
本发明的目的是提供适合工业化生产的精制脯氨酰胺的方法,使脯氨酰胺产品的纯度符合要求。
更具体而言,本发明提供了一种精制脯氨酰胺的方法,包括以下步骤:(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中,所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物;(b)加入无机碱处理;(c)分离得到脯氨酰胺。
步骤(a)所述的脯氨酰胺可以是L-脯氨酰胺、D-脯氨酰胺或它们的混合物。
脯氨酰胺的粗品可以参照背景技术路线二进行,合成路线如下所示:
其中化合物2中的R优选为甲基、乙基或异丙基。
如本发明的实施例所述,制备脯氨酰胺粗品通常包括以下步骤:将脯氨酸溶于甲醇、乙醇或异丙醇溶液中,滴加氯化亚砜进行反应,反应结束后蒸干溶剂得到相应的脯氨酸酯盐酸盐;将脯氨酸酯盐酸盐溶入甲醇、乙醇或异丙醇中,通入氨气或氨水,反应结束后蒸干溶剂得到脯氨酰胺粗品。该粗品中包含有脯氨酰胺、脯氨酰胺盐酸盐及氯化铵。
步骤(a)所述的有机溶剂为能够溶解脯氨酰胺,但与水不相溶的有机溶剂,优选为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、乙醚、2-甲基四氢呋喃或甲基叔丁基醚。
步骤(b)所述的无机碱为可以是氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、碳酸钾或上述任一种碱的水溶液,碱的用量优选为脯氨酸摩尔量的1.0~2.0倍。当使用碱的水溶液时,优选为高浓度的碱液。反应体系中生成的无机盐最终会形成饱和或过饱溶液,且过饱和溶液体系中的无机盐会以固体形式析出。加碱处理过程的温度控制在较低的温度较为有利,优选在0~10℃范围。
步骤(c)所述的分离涉及过滤、萃取、蒸馏、结晶等常规的单元操作。
如本发明的具体实施例所示,本发明的操作过程如下:将脯氨酰胺粗品溶于有机溶剂中,加入浓的碱液中和,过滤析出的固体,分出水层,水层再次用有机溶剂提取,合并有机层,减压浓缩除去有机溶剂;加入乙酸乙酯重结晶得到高纯度的脯氨酰胺成品。
本发明提供的精致脯氨酰胺的方法简单,不容易消旋化,得到产品含量和光学纯度高,非常适合于工业化生产。
具体实施方式
步骤1
实施例1:L-脯氨酸甲酯盐酸盐的制备。
往反应釜中抽入甲醇500L,投入L-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0~-10℃,控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕,升温至回流1~2小时。减压浓缩甲醇得黄色油状物。
实施例2:D-脯氨酸甲酯盐酸盐的制备。
往反应釜中抽入甲醇500L,投入D-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0~-10℃,控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕,升温至回流1~2小时。减压浓缩甲醇得黄色油状物。
实施例3:D-脯氨酸乙酯盐酸盐的制备。
往反应釜中抽入乙醇500L,投入D-脯氨酸100公斤。搅拌冷却至0~-10℃,控温滴加氯化亚砜136公斤。滴毕,升温至回流1~2小时。减压浓缩乙醇得黄色油状物。
步骤2
实施例4:L-脯氨酰胺的制备。
将实施例1中得到的L-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L,搅拌冷却至0~10℃,开始通入氨气反应,控温15~20℃,反应15小时。反应结束,减压蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解,冷却至0~10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干,滴毕,保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层,水层再用二氯甲烷提取两次,每次250L。合并有机层,减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯,继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清,活性炭脱色,热过滤,冷却至0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,烘箱45℃左右减压干燥,得目标产物L-脯氨酰胺84.3kg,产率85.0%。产品纯度(HPLC):99.8%;滴定含量:99.5%;D-脯氨酰胺:0.3%(GC)。
实施例5:D-脯氨酰胺的制备。
将实施例2中得到的D-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L,搅拌冷却至0~10℃,开始通入氨气反应,控温15~20℃,反应15小时。反应结束,减压蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解,冷却至0~10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干,滴毕,保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层,水层再用二氯甲烷提取两次,每次250L。合并有机层,减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯,继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清,活性炭脱色,热过滤,冷却至0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,烘箱45℃左右减压干燥,得目标产物D-脯氨酰胺79.3kg,产率80.0%。产品纯度(HPLC):99.7%;滴定含量:99.1%;L-脯氨酰胺(GC):0.2%。
实施例6:D-脯氨酰胺的制备。
将实施例3中得到的D-脯氨酸乙酯盐酸盐溶于乙醇400L,搅拌冷却至0~10℃,开始通入氨气反应,控温15~20℃,反应10~20小时。反应结束,减压蒸干乙醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解,冷却至0~10℃。开始滴加浓的氢氧化钾溶液(75kg溶于45kg水中)抽干,滴毕,保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层,水层再用二氯甲烷提取两次,每次250L。合并有机层,减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯,继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清,活性炭脱色,热过滤,冷却至0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,烘箱45℃左右减压干燥,得目标产物D-脯氨酰胺79.3kg,产率80.0%。产品纯度(HPLC):99.7%;滴定含量:99.5%;L-脯氨酰胺(GC):0.15%。
实施例7:L-脯氨酰胺的制备。
将实施例1中得到的L-脯氨酸甲酯盐酸盐溶于甲醇400L,搅拌冷却至0~10℃,开始通入氨气反应,控温15~20℃,反应15小时。反应结束,减压蒸干甲醇。加入二氯甲烷700L搅拌溶解,冷却至0~10℃。开始滴加浓的氢氧化钠溶液(75kg氢氧化钠溶于80kg水中)抽干,滴毕,保温搅拌反应1小时。过滤除去无机盐。滤液分层,水层再用二氯甲烷提取两次,每次250L。合并有机层,减压蒸干二氯甲烷。加入50L乙酸乙酯,继续减压蒸干。加入乙酸乙酯440L加热溶清,活性炭脱色,热过滤,冷却至0~5℃搅拌结晶2小时。过滤,烘箱45℃左右减压干燥,得目标产物L-脯氨酰胺74.3kg,产率75.0%。产品纯度(HPLC):99.8%;滴定含量:99.5%;D-脯氨酰胺(GC):0.3%。
Claims (2)
1.一种精制脯氨酰胺的方法,包括以下步骤:(a)将脯氨酰胺粗品溶解于有机溶剂中,所述的脯氨酰胺粗品中含有氯化铵、脯氨酰胺盐酸盐或它们的混合物;(b)加入无机碱处理;(c)分离得到脯氨酰胺,
其中:
步骤(a)所述的脯氨酰胺粗品按以下方法制备:将脯氨酸溶于甲醇、乙醇或异丙醇溶液中,滴加氯化亚砜进行反应,反应结束后蒸干溶剂得到相应的脯氨酸酯盐酸盐;将脯氨酸酯盐酸盐溶入甲醇、乙醇或异丙醇中,通入氨气或氨水,反应结束后蒸干溶剂得到脯氨酰胺粗品;
步骤(a)所述的有机溶剂选自:二氯甲烷、氯仿;
步骤(b)所述的碱为:氢氧化钾、氢氧化钠、或氢氧化锂的水溶液;碱的用量为脯氨酸摩尔量的1.0~2.0倍;
步骤(b)处理过程控制在0~10℃范围;
步骤(c)所述的分离包括过滤、萃取、蒸馏、结晶过程。
2.根据权利要求1所述的方法,其中脯氨酰胺为L-脯氨酰胺、D-脯氨酰胺或它们的混合物。
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