CN101875615A

CN101875615A - 一种高选择性制备叔亮氨酸的方法

Info

Publication number: CN101875615A
Application number: CN2009100505005A
Authority: CN
Inventors: 魏邦国; 郑巍; 贾雪瑶; 孙逊; 林国强
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2009-04-30
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2010-11-03

Abstract

本发明属化学合成领域，涉及叔亮氨酸的制备方法，具体涉及一种高选择性制备D(L)-叔亮氨酸的方法。本发明针对现有技术存在的缺陷，利用廉价易得的有机原料，通过迁移重排反应来高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，提供一种高立体选择性地制备叔亮氨酸的方法。本发明方法反应条件温和、操作简单、对环境友好、收率较高、可以放大量制备叔亮氨酸。

Description

一种高选择性制备叔亮氨酸的方法

技术领域

本发明属化学合成领域，涉及叔亮氨酸的制备方法，具体涉及一种高选择性制备D(L)-叔亮氨酸的方法。

背景技术

叔亮氨酸(Leucine)是一种非蛋白质类氨基酸，由于叔丁基的空间位阻效应，其衍生物在有机合成中常用来诱导不对称反应。同时，叔亮氨酸在生物抑制剂及肽的合成中也具有广泛的用途。

现有技术公开了目前叔亮氨酸的制备方法主要有两种：即手性拆分法及不对称合成法。1914年，Knoop和Landmann首次制备了消旋的叔亮氨酸(physiol.Chem.1914，157)，该方法采用高锰酸钾将叔丁基甲基酮α-位氧化成酸，再将羰基羟氨化，最后用锌粉还原。1934，光学纯度的叔亮氨酸首次通过拆分的方法制备，成功用番木鳖碱拆分消旋的N-甲酰基-叔亮氨酸(physiol.Chem.1934，228)。

之后，叔亮氨酸的拆分方法得到进一步发展。所使用的拆分剂有二苯甲酰酒石酸(J.Am.Chem.Soc.1979，101)、奎宁或奎宁定(Bull.Chem.Soc.Jpn.1979，52)等。生物酶因其高选择性，也可以用来拆分，但只能得到L-型的叔亮氨酸。所述的方法存在一个共同的缺点就是要先制备外消旋的叔亮氨酸，将其衍生化以后，再用相应的拆分剂或者酶来拆分，价格比较昂贵，往往纯度不高，通过拆分方法制备的单一构型的收率小于50％。

手性不对称合成法是比较直接的有目的地合成手性目标化合物，叔亮氨酸属于α-氨基酸的一种，对于α-氨基酸来说，经典的合成方法就是Strecker反应，通过氰基对亚胺的不对称加成来构筑产物的立体化学，然后经过水解等反应制备α-氨基酸。在反应的过程中，加入配体或Lewis酸，可以获得较高的选择性。但是Strecker反应的缺点是不易实现大量生产制备，而且氰基的毒性也比较大，对环境的污染比较严重。因此，发展一种高效的、对环境友好的叔亮氨酸制备方法极为重要。

发明内容

本发明的目的是为克服现有技术存在的缺陷，利用廉价易得的有机原料，通过迁移重排反应来高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，提供一种高立体选择性地制备叔亮氨酸的方法。

本发明方法通过下述具体合成路线(Scheme 1)合成目标化合物，

在下文的陈述实例中，特定的合成产物是根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示，R或S表示化合物的绝对构型，R₁为苄基或乙基。

本发明方法包括下述步骤：

步骤1：起始原料乙醛酸酯在金属盐存在下，在一种芳香烃类溶剂中，与S或R-叔丁基亚磺酰氨2在20℃-60℃反应20小时，经后处理和纯化后，得到亚胺3。所说的芳香烃类溶剂是指苯、甲苯、二甲苯，特别是甲苯。所说的金属盐是指硫酸钾盐、碳酸钾盐、磷酸钾盐，特别是硫酸氢钾。

步骤2：化合物3在一种醚类溶剂中与一种有机金属试剂反应，经后处理和纯化后，得到化合物4。所说的醚类溶剂是指四氢呋喃、乙醚、叔丁基甲基醚，特别是四氢呋喃；所说的金属试剂是指直链烷基锌、芳基锌，特别是苄基溴化锌。

步骤3：化合物4与一种气体饱和的溶液反应，经后处理后得到化合物5。所说的一种气体是指氯化氢；所说的一种溶剂是指甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环，特别是甲醇和乙醇。

步骤4：化合物5(R₁＝Bn)在一种金属催化剂催化下与一种气体在醇类溶剂中反应，经后处理后得到叔亮氨酸，ee值大于99％。所说的一种金属催化剂是指钯催化剂，特别是钯碳、氢氧化钯；所说的一种气体是指氢气；所说的一种溶剂是指甲醇、乙醇，特别是甲醇和乙醇。

步骤5化合物5(R₁＝Et)在一种醚类与水混合的溶剂中，与一种碱反应，经后处理及纯化后得到叔亮氨酸。所说的醚指四氢呋喃、二氧六环，特别是四氢呋喃；所说的碱是指氢氧化锂，氢氧化钾、氢氧化钠，特别是氢氧化锂。

本发明方法反应条件温和、操作简单、对环境友好、收率较高、可以放大量制备叔亮氨酸。

为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明的进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明的范围内对本发明做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本发明的范围内。

具体实施方式

实施例1

在500mL圆底烧瓶中，加入原料乙醛酸乙酯(4.2g)、S-型叔丁基亚磺酰氨(2.5g)和硫酸氢钾(12g)，在甲苯(250mL)中室温搅拌12小时。反应液经硅胶过滤，二氯甲烷洗涤硅胶部分，以92％的收率得到产物S-型叔丁基亚磺酰亚胺。[α]_D ²⁵：-299.1(c 0.87in CHCl₃)；IR(KBr)2982，2928，2871，1748，1727，1609，1458，1368，1333，1282，1207，1097，1030，964，858cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ7.99(s，1H)，4.37(q，J＝6.9Hz，2H)，1.37(t，J＝6.9，3H)，1.26(s，9H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ161.1，155.6，62.4，58.9，22.7，14.0.

实施例2

惰性气体保护的条件下，在500mL圆底烧瓶中，加入实施例1中的产物亚胺(4.1g)和四氢呋喃(200mL)，并一次性加入苄基溴化锌，在室温到50℃温度下反应5个小时。加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入石油醚可析出白色固体产物即重排产物，收率为81％。Mp：148-150℃；[α]_D ²⁵：+132.2(c 0.60in CHCl₃)；IR(KBr)3166，2959，1733，1454，1366，1325，1216，1160，1104，1073，1052，1029，776，703cm^-1；¹H NMR(CDCl₃，300MHz)δ7.42-7.32(m，5H)，4.33(d，J＝9.3Hz，1H)，4.20-4.12(m，2H)，4.03(s，2H)，3.48(d，J＝9.3Hz，1H)，1.24(t，J＝7.2Hz，3H)，0.83(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，75MHz)δ172.2，130.5，129.3，128.7，128.3，66.4，62.1，61.2，35.0，26.2，14.1；MS(ESI)：298(M+H⁺)；HRMScalcd for(C₁₅H₂₄NO₃S+H⁺)：298.1477，found 298.1469.

实施例3

在100mL圆底烧瓶中，加入实施例2中的重排产物(4.3g)，加入氯化氢饱和的甲醇溶液(40mL)，反应1小时后，浓缩得粗产物中间体。然后粗产物在3摩尔的氢氧化锂中水解5小时，酸化处理后得到S-叔亮氨酸(收率71％)。[α]_D ²⁰-11(c 1.0，H₂O)；¹H NMR(D₂O，300MHz)δ3.33(s，1H)，0.95(s，9H)；¹³CNMR(CDCl₃，100MHz)δ176.0，66.4，34.3，28.3。

实施例4

在500mL圆底烧瓶中，加入原料乙醛酸苄酯(4g)、R-型叔丁基亚磺酰氨(2.4g)和硫酸氢钾(13g)，在甲苯(250mL)中室温搅拌12小时。反应液经硅胶过滤，二氯甲烷洗涤硅胶部分，以90％的收率得到产物R-型叔丁基亚磺酰亚胺。

实施例5

在500mL圆底烧瓶中，加入实施例4中制得的亚胺(3.7g)和四氢呋喃(200mL)，并一次性加入苄基溴化锌，在室温到60℃温度下反应2个小时。加入氯化铵饱和溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，加入石油醚可析出白色固体产物即重排产物，收率为81％。

实施例6

在100mL圆底烧瓶中，加入实施例5中的重排产物(4.3g)，加入氯化氢饱和的甲醇溶液(40mL)，反应1小时后，浓缩得粗产物中间体。将粗中间体和钯碳混合后通入氢气在甲醇中反应2小时，过滤，浓缩，得到R-叔亮氨酸，收率为85％。[α]_D ²⁰11.4(c 1.0，H₂O)；¹H NMR(D₂O，300MHz)δ3.32(s，1H)，0.93(s，9H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ176.2，66.6，34.4，28.5。

Claims

1.一种高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征是，通过迁移重排反应高选择性地构筑叔亮氨酸的立体化学，采用下述合成路线：

其中，合成产物根据结构式中的编号用阿拉伯数字表示；R或S表示化合物的绝对构型，R₁为苄基或乙基；

包括下述步骤：

步骤1：起始原料乙醛酸酯在金属盐存在下，在一种芳香烃类溶剂中，与S或R-叔丁基亚磺酰氨2在20℃-60℃反应20小时，经后处理和纯化后，得到亚胺3；

步骤2：化合物3在一种醚类溶剂中与一种有机金属试剂反应，经后处理和纯化后，得到化合物4；

步骤3：化合物4与一种气体饱和的溶液反应，经后处理后得到化合物5；

步骤4：化合物5在一种金属催化剂催化下与一种气体在醇类溶剂中反应，经后处理后得到叔亮氨酸，ee值大于99％；其中，所述的化合物5，R₁＝Bn；

步骤5化合物5在一种醚类与水混合的溶剂中，与一种碱反应，经后处理及纯化后得到叔亮氨酸；其中，所述的化合物5，R₁＝Et。

2.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征是，步骤1所述的芳香烃类溶剂选自苯、甲苯或二甲苯；所述的金属盐选自硫酸钾盐、碳酸钾盐或磷酸钾盐。

3.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤1所说的芳香烃类溶剂是甲苯，所说的金属盐是硫酸氢钾盐。

4.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤2所说的醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚或叔丁基甲基醚；所说的金属试剂是指直链烷基锌或芳基锌。

5.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤2所说的醚类溶剂是四氢呋喃；所说的金属试剂是苄基溴化锌。

6.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤3所说的一种气体是氯化氢；所说的一种溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或二氧六环。

7.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤3所说的一种溶剂是甲醇或乙醇。

8.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的一种金属催化剂是钯催化剂；所说的一种气体是氢气；所说的一种溶剂是甲醇或乙醇。

9.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的钯催化剂选自钯碳或氢氧化钯。

10.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤4所说的一种溶剂甲醇。

11.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤5所说的醚类溶剂选自四氢呋喃或二氧六环，所说的碱选自氢氧化锂，氢氧化钾或氢氧化钠。

12.根据权利要求1所述的高选择性制备叔亮氨酸的方法，其特征在于步骤5所说的醚类溶剂是四氢呋喃，所说的碱是氢氧化锂。