CN101100436A - 一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，包括步骤：(1)消旋叔亮酰胺与光学纯酸性拆分剂在拆分溶剂中反应成盐析出；(2)根据旋光度，所述盐直接或经过重结晶后，在水中经稀酸置换处理，用有机溶剂萃取，获得有机相和无机相；(3)搅拌所述无机相，再经碱液调节至碱性pH后，析出大量固体，洗涤烘干所述固体，即得所述光学纯度叔亮氨酸；(4)干燥、浓缩所述有机相，回收所述光学纯酸性拆分剂。本发明操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

Description

一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法

技术领域

本发明涉及叔亮氨酸，具体涉及叔亮氨酸制备方法，特别是指一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法。

背景技术

光学纯度的叔亮氨酸，是一种非蛋白类氨基酸，常作为手性工具用于不对称合成和生物抑制剂及肽等。由于它的重要性，目前报道的制备方法也有很多，主要有拆分法和不对称合成法以及生物酶合成法。传统的拆分方法，特别是对于手性酸和胺的制备，由于大规模生产的简单性和可操作性、适合于间歇式生产等特点，仍然被广泛采用。

在1934年，光学纯度的叔亮氨酸通过用番木鳖碱拆分消旋的N-甲酰基-叔亮氨酸被首次制备出来(Physiol.Chem.1934，228)，其后又先后报道了：用二苯甲酰酒石酸拆分叔亮氨酸甲酯或乙酯(Chem.Ber，1964，97 & J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用番木鳖碱拆分N-硫代苯甲酰-叔亮氨酸(J.Am.Chem.Soc，1979，101)；用奎宁或奎尼定拆分N-苯甲氧酰基-叔亮氨酸(Bull.Chem，Soc.Jpn，1979，52)；用金鸡纳啶拆分N-乙酰基-叔亮氨酸等很多方法，但这些方法都一个共同的缺点就是需要先将消旋叔亮氨酸衍生化，然后再用拆分剂来拆分，所用到的拆分剂都价格昂贵，并且拆分纯度不高，需要多次重结晶，收率很低。

1968年，T.Tanabe等对传统的合成叔亮氨酸工艺中的前步原料叔酸酰胺用酒石酸拆分的方法，其工艺是：将叔酸酰胺与光学纯酒石酸溶于水中，置于冰箱里过夜，次日过滤，所得盐经多次重结晶后，溶于盐酸后通过离子交换树脂柱分离出拆分剂酒石酸和光学纯度的叔亮酰胺，拆分总体收率约为20％(Bull.Chem，Soc.Jpn，1968，41(9)，2178～2179)。该方法与上述方法相比较，省去了衍生化的麻烦，且所用拆分剂价格也比较低廉；但是它仍存在拆分纯度很低，需要多次重结晶，收率低，操作条件要求高，分离困难等缺陷。

发明内容

本发明的主要目的就是针对以上存在的问题与不足，提供一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，该方法拆分纯度高、操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

为了实现上述目的，本发明的采用的技术方案如下：

一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特点是，包括步骤：

(1)消旋叔亮酰胺与光学纯酸性拆分剂在拆分溶剂中反应成盐析出；

(2)根据旋光度，所述盐直接或经过重结晶后，在水中经稀酸置换处理，用有机溶剂萃取，获得有机层和无机层；

(3)较低温度下搅拌所述无机层，再经碱液调节至碱性pH后，析出大量固体，洗涤烘干所述固体，即得所述光学纯度叔亮氨酸。

较佳地，所述光学纯酸性拆分剂为光学纯扁桃酸、光学纯对甲基二苯甲酰酒石酸(以下简称DTTA)或光学纯二苯甲酰酒石酸(以下简称DBTA)。一般，所述消旋叔亮酰胺与所述光学纯扁桃酸的摩尔比为1∶0.5～1∶1；与DTTA的摩尔比为1∶0.25～1∶1；与DBTA的摩尔比为1∶0.25～1∶1。

较佳地，所述拆分溶剂为C1～C4的低级醇、C1～C4的低级醇与水的混合溶剂、C3～C4的低级酮或C3～C4的低级酮与水的混合溶剂。

较佳地，所述有机溶剂为醚类，酯类，芳香类或卤代烷烃类。

上述制备光学纯度叔亮氨酸的方法，还可以包括步骤：(4)干燥所述有机层，过滤后浓缩、烘干，回收所述光学纯酸性拆分剂。

较佳地，所述稀酸的浓度＞0mol/L且≤2mol/L。所述稀酸为盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等强酸性试剂。

较佳地，所述搅拌的温度为10℃～50℃。

较佳地，所述碱性pH为7～8。

所以，本发明涉及一种以拆分起始原料消旋叔亮酰胺来制备光学纯度叔亮氨酸的方法，通过用光学纯酸性拆分剂对起始原料消旋叔亮酰胺拆分获得光学纯度的拆分剂盐，然后将该盐溶于酸性水溶液中，加入有机溶剂提取出拆分剂，水相加热继续水解，便得到光学纯度叔亮氨酸；将提取溶剂浓缩干即可高效回收拆分剂。

本发明拆分反应条件温和，拆分所得叔亮酰胺拆分剂盐光学纯度高，不需重结晶或只需一次重结晶便可用于下步投料，拆分收率高，不小于34％；拆分所得的盐经酸性置换后与拆分剂通过两相萃取法分离，简捷方便，不需要过离子交换柱；只需将水相继续水解即得光学纯度叔亮氨酸，将有机相浓缩便可高收率高纯度回收拆分剂，整个过程拆分纯度高、操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

具体实施方式

本发明的技术路线图如下：

首先将原料消旋叔亮酰胺(式I)溶于拆分溶剂中，加入光学纯酸性拆分剂，一小时后，将反应体系升温至溶解澄清，冷却析出晶体，于0℃到室温析晶一小时，过滤，所得晶体根据所测旋光度的结果，不需要重结晶或只需一次重结晶，即可得到高光学纯度的盐，拆分收率不小于34％，然后将所得盐溶于酸性水溶液中，置换出拆分剂，并用有机溶剂提取分离，水相即为光学纯度叔亮酰胺(式IIA或式IIB)的酸性水溶液，继续酸性水解后，中和析晶，得光学纯度叔亮胺酸(式IIIA或式IIIB)；有机相经过干燥后浓缩溶剂，可高收率回收拆分剂。

一般的氨基酰胺水解常采用的方法有碱性水解法和酸性水解法，根据原料的水解难易的不同，所需的酸、碱的强度及水解温度也有所区别。经过大量实验，我们确定在较低浓度的酸性条件下，酸性试剂浓度≤2mol/L，较低温度10℃～50℃，水解光学纯度的叔亮酰胺，水解完全后，用碱性试剂中和反应液析出光学纯度的叔亮氨酸晶体。

本发明与以往工艺相比，优点在于：(1)拆分条件温和，所需时间也短；(2)拆分所得产品光学纯度高，不需要多次重结晶；(3)拆分收率高，不小于34％；(4)所得盐的分离简洁方便，不需要过离子交换树脂；(5)拆分剂回收方便，回收率高，质量好，可套用。

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。

实施例1

拆分：在一2000ml四口瓶中投入消旋叔亮酰胺(购自浙江南亚化工，批号：070401)150g(1.15mol)，丙酮1200ml，水300ml，搅拌溶清，加入(+)-扁桃酸175g(1.15mol)，加热回流1h，降温至40℃，析出晶体，继续冷却至10℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，于60℃烘干6h，得白色晶体130g，收率40％，旋光度＝+79°(20℃，1g/10ml水)。

重结晶：取上步所得粗品130g，加入600ml丙酮，150ml水，加热至回流溶清后，降温至45℃，有晶体析出，继续冷却至5℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用少量丙酮洗涤，于60℃烘干6h，得白色晶体110.5g，收率85％，旋光度＝+80.5°(20℃，1g/10ml水)，以上两步总收率34％，。

分离：取上述重结晶盐110g，溶于300ml 2N盐酸中，搅拌0.5h，加入叔丁基甲醚200ml提取分层，水层继续用150ml*2叔丁基甲醚提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压浓缩至干，得残留固体用少量石油醚洗涤后，于50℃烘干5h，即得回收(+)-扁桃酸160g，回收率91％。

水解：上述水层加热至40-50℃，水解搅拌12h后，反应液减压浓缩至干。残留物中加入无水乙醇250ml，搅拌1h，过滤除去氯化铵等无机盐杂质，母液浓缩至原体积的1/3，加入水120ml，搅拌，用40％片碱水溶液调节PH值7～8，析出大量固体，冷却至5℃，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，于80℃烘干12h即得L-叔亮氨酸43.5g，收率85％，旋光度＝+7.5°(20℃，1g/10ml 6N HCl)，与文献J.Am.Chem.Soc，1988，V110(2)，P651-2的旋光值一致，HNMR(DMSO+TFA)δ1.02(s，9H)，δ3.6(s，1H)，δ8.17(br s，2H)。

实施例2

拆分：在一500ml四口瓶中投入消旋叔亮酰胺65g(0.5mol)(购自浙江南亚化工，批号：070401)，无水乙醇390ml，水65ml，搅拌溶清，加入(-)-扁桃酸76g(0.5mol)，升温至回流溶清1h，冷却析出固体，降温至15℃，保温0.5h，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤，于60℃烘干6h，得白色晶体59g，收率42％，旋光度＝-78.5°(20℃，1g/10ml水)。

重结晶：取上步所得粗品59g，加入195ml无水乙醇，33ml水，加热至回流溶清，毕，降温有晶体析出，继续冷却至5℃，搅拌析晶1h，过滤，滤饼用少量无水乙醇洗涤后，于60℃烘干大约6h，得白色晶体49g，收率83.5％，旋光度＝-80.8°(20℃，1g/10ml水)，以上两步总收率35％。

分离：取上述重结晶盐45g，溶于130ml水中，加入浓硫酸(浓度98％)32g，搅拌0.5h，加入乙酸乙酯100ml提取分层，水层继续用80ml*2乙酸乙酯提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压浓缩至干，得残留固体用少量石油醚洗涤后，于50℃烘干5h，即得回收(-)-扁桃酸23g，回收率95％。

水解：上述水层加热至40-50℃，水解搅拌6h后，反应液减压浓缩至原体积的1/2。残留物中加入无水乙醇25ml，搅拌，用40％片碱水溶液调节PH值7～8，析出大量固体，冷却至5℃，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，于80℃烘干12h即得D-叔亮氨酸17g，收率81％，旋光度＝-7.5°(20℃，1g/10ml 6N HCl)，与文献J.Am.Chem.Soc，1988，V110(2)，P651-2的旋光值一致，HNMR(DMSO+TFA)δ1.02(s，9H)，δ3.6(s，1H)，δ8.17(br s，2H)。

实施例3

在一1000ml的四口瓶中，投入消旋的叔亮酰胺(购自浙江南亚化工，批号：070401)78g(0.6mol)，甲醇780ml，搅拌溶清，加入D-DBTA 107g(0.3mol)，升温至回流成盐2小时，冷却至0-5℃析出固体，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷甲醇洗涤后50℃真空烘干5h，得白色固体66.6g，收率36％，旋光度＝-37°(20℃，1g/10ml水)。

分离：取上述所得盐60g，溶于230ml水中，加入甲磺酸40g，搅拌0.5h，加入乙酸异丙酯150ml提取分层，水层继续用100ml*2乙酸异丙酯提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压浓缩至干，得残留固体用少量石油醚洗涤后，于50℃烘干5h，即得回收D-DBTA 33g，回收率95％。

水解：上述水层室温(25℃)水解搅拌12h后，反应液减压浓缩至原体积的1/3。残留物中加入无水乙醇40ml，搅拌，用40％片碱水溶液调节PH值7～8，析出大量固体，冷却至5℃，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，于80℃烘干12h即得D-叔亮氨酸20.8g，收率80％，旋光度＝-7.2°(20℃，1g/10ml 6N HCl)，与文献J.Am.Chem.Soc，1988，V110(2)，P651-2的旋光值一致，HNMR(DMSO+TFA)δ1.02(s，9H)，δ3.6(s，1H)，δ8.17(br s，2H)。

实施例4

在一1000ml的四口瓶中，投入消旋的叔亮酰胺(购自浙江南亚化工，批号：070401)65g(0.5mol)，乙醇590ml，水60ml，搅拌溶清，加入D-DTTA 193g(0.5mol)，升温至回流成盐2小时，冷却至20-25℃析出固体，搅拌0.5h，过滤，滤饼用少量冷乙醇洗涤后50℃真空烘干5h，得白色固体90.3g，收率35％，旋光度＝-41°(20℃，1g/10ml水)。

分离：取上述所得盐90g，溶于300ml 1N的稀盐酸中，搅拌0.5h，加入叔丁基甲醚200ml提取分层，水层继续用150ml*2乙酸异丙酯提取。合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，母液减压浓缩至干，得残留固体用少量石油醚洗涤后，于50℃烘干5h，即得回收D-DTTA 62g，回收率92％。

水解：上述水层于10℃水解搅拌12h后，反应液减压浓缩至原体积的1/3。残留物中加入无水乙醇40ml，搅拌，用40％片碱水溶液调节PH值7～8，析出大量固体，冷却至5℃，过滤，滤饼用少量冷水洗涤，于80℃烘干12h即得D-叔亮氨酸19.5g，收率85％，旋光度＝-7.2°(20℃，1g/10ml 6N HCl)，与文献J.Am.Chem.Soc，1988，V110(2)，P651-2的旋光值一致，HNMR(DMSO+TFA)δ1.02(s，9H)，δ3.6(s，1H)，δ8.17(br s，2H)。

综上所述，本发明的制备光学纯度叔亮氨酸的方法拆分纯度高、操作简便、快捷、产物收率高、生产成本得到极大降低。

需要说明的是，在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，以上所述的是本发明的具体实施例及所运用的技术原理，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改而不背离本发明的精神与范围，这些等价形式同样落在本发明的范围内。

Claims (8)

1.一种制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，包括步骤：

(1)消旋叔亮酰胺与光学纯酸性拆分剂在拆分溶剂中反应成盐析出；

(2)根据旋光度，所述盐直接或经过重结晶后，在水中经稀酸置换处理，用有机溶剂萃取，获得有机相和无机相；

(3)搅拌所述无机相，再经碱液调节至碱性pH后，析出大量固体，洗涤烘干所述固体，即得所述光学纯度叔亮氨酸。

2.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述光学纯酸性拆分剂为光学纯扁桃酸、光学纯对甲基二苯甲酰酒石酸或光学纯二苯甲酰酒石酸。

3.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述拆分溶剂为C1～C4的低级醇、C1～C4的低级醇与水的混合溶剂、C3～C4的低级酮或C3～C4的低级酮与水的混合溶剂。

4.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述有机溶剂为醚类、酯类、芳香类或卤代烷烃类。

5.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，还包括步骤：

(4)干燥、浓缩所述有机相，回收所述光学纯酸性拆分剂。

6.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述稀酸的浓度＞0mol/L且≤2mol/L。

7.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述搅拌的温度为10℃～50℃。

8.如权利要求1所述的制备光学纯度叔亮氨酸的方法，其特征在于，所述碱性pH为7～8。