CN102822140B - 合成拉科酰胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明描述了使用D,L-丝氨酸作为起始材料合成拉科酰胺的新方法，其中使用便宜的碱如NaOH以及无毒性和不致癌的、便宜的烷基化剂如对甲苯磺酸甲酯进行羟基的甲基化反应；在乙酰胺的选择性水解、外消旋混合物与手性酸（HX*）在有机溶剂中成盐、优选通过R对映异构体的沉淀进行的非对映异构混合物的拆分，以及随后的光学纯中间体的乙酰化之后，从拉科酰胺的外消旋混合物中分离R对映异构体。

Description

合成拉科酰胺的方法
技术领域
本发明涉及制备(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的新方法，所述(2R)-2-(乙酰氨基)-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺是用于治疗神经病的活性成分，被称为拉科酰胺并且表示为下述结构式I。 
根据本发明的方法从D,L-丝氨酸甲酯开始进行，所述D,L-丝氨酸甲酯即具有下述结构式II的分子， 
其优选以盐酸盐的形式使用。 
可选地，本发明的方法可从D,L-丝氨酸甲酯的乙酰胺开始进行，所述D,L-丝氨酸甲酯的乙酰胺即对应于同样下述结构式III的分子： 
背景技术
拉科酰胺是在疼痛治疗中使用并且用于治疗包括癫痫在内的多种神经系统疾病的活性成分。虽然作用机理并不完全清楚，似乎其对神经元的钠通道起作用，降低它们的活性。此外，拉科酰胺被认为参与 受损神经元的修复。 
该产物在US专利RE38,551中描述并要求权利。在该文献中也指出了使用作为起始材料的D-丝氨酸、碘甲烷和氧化银，用于OH的甲基化的三种不同的合成方法。 
合成拉科酰胺的可选方法描述于专利申请WO 2006/037574中，其中从N-Boc保护的D-丝氨酸起始，使用丁基锂和烷基化剂进行羟基的甲基化反应。 
另一种可选的合成方法示于专利申请EP 2067765，其中在羟基的甲基化之前，使用位阻基团如三苯甲基保护氨基基团。 
迄今为止描述的所有制备方法都使用了D-丝氨酸作为起始材料并使用昂贵的试剂如氧化银或丁基锂或位阻保护基，其目的在于使产物的外消旋作用最小化。 
原因是迄今为止尚未开发出拆分拉科酰胺外消旋混合物的方法，且R对映异构体的纯化被描述为极度复杂的。 
发明内容
本发明涉及使用D,L-丝氨酸作为起始材料的拉科酰胺的新合成方法，其中使用便宜的碱如NaOH以及无毒性和不致癌的、便宜的烷基化剂如对甲苯磺酸甲酯进行羟基的甲基化反应；在乙酰胺的选择性水解、外消旋混合物与手性酸（HX*）在有机溶剂中成盐、优选通过R对映异构体的沉淀进行的非对映异构混合物的拆分，以及随后的光学纯中间体的乙酰化之后，从拉科酰胺的外消旋混合物中分离R对映异构体。 
本发明涉及使用式II的D,L-丝氨酸甲酯（优选以盐酸盐的形式）作为起始材料的拉科酰胺的新合成方法，通过广泛描述的方法能够容易地从D,L-丝氨酸中获得。 
根据下述方案，通过首先使用苄胺随后使用乙酸酐（或乙酰基卤化物（优选乙酰氯），或使用混合的酸酐）的反应，将式II的产物转化为式V的产物。
第一反应优选直接在苄胺（2至10当量）或在非质子极性溶剂（如THF）中在0°C至回流温度之间，优选30-40°C的温度下进行；第二反应通过使得化合物IV与乙酸酐（或与乙酰基卤化物（优选乙酰氯））在非质子极性溶剂（如THF）中在优选10至40°C之间，优选15至30°C之间，甚至更优选20至25°C之间的温度下反应而进行。 
可选地，化合物V能够由式III的D,L-丝氨酸甲酯乙酰胺（可市购）通过与苄胺反应来制备；在这种情况下，反应也优选直接在苄胺（2至10当量）或在合适的有机溶剂（优选非质子极性溶剂，如THF）中在0°C至溶剂的回流温度之间，优选在约65°C的温度下进行。 
通过将存在于该分子中的羟基甲基化，将化合物V转化为化合物VI。 
该甲基化反应能够通过将化合物V溶解于合适的有机溶剂中并使其与烷基化剂接触而进行，所述接触在有机或无机碱存在下，在优选20至40°C之间，优选30至35°C之间的温度下进行。所述溶剂优选为非质子极性溶剂，如THF。烷基化剂优选自碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯和对甲苯磺酸甲酯；其优选为对甲苯磺酸甲酯。 
有机碱优选自叔胺NR1R2R3，其中R1、R2和R3各自相同或不同，为直链或支链的C1-C4烷基链，优选的叔胺为三乙胺。无机碱优选碱土金属或碱金属的氢氧化物，如KOH或NaOH。 
所述无机碱能够在水溶液中使用。在无机碱的使用中，还优选使用用于加速反应的相转移催化剂；所述相转移催化剂优选为四丁基铵的盐，所述四丁基铵的盐具有氢氧根、硫酸氢根、氯离子、溴离子或碘离子作为抗衡离子。 
通过在水溶液中使用无机矿物酸（优选HCl），在优选0至2之间的pH下的水解，将化合物VI（外消旋的拉科酰胺）转化为化合物VII；该水解反应优选在回流温度下进行。在中和酸之后，在有机溶剂中，优选在非质子非极性溶剂（如CH2Cl2、CHCl3或C2H4Cl2）中萃取化合物VII。 
然后使用手性酸（HX*）将化合物VII沉淀为盐VIII，所述手性酸（HX*）优选为D，如二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸；为了本发明的目的，所述酸优选为2-氯扁桃酸，甚至更优选为2-(S)-氯扁桃酸。所述手性酸优选以0.5至1.5当量之间的量使用。沉淀优选在非质子极性有机溶剂中进行，所述非质子极性有机溶剂如乙酸乙酯或乙酸异丙酯，甚至更优选为乙酸异丙酯。盐VIII定量地从该溶剂中沉淀为非对映异构混合物。 
将如此得到的盐VIII进一步在合适的溶剂混合物中溶解，所述合适的溶剂混合物能够允许仅仅选择性沉淀一种对映异构体，优选单独选择性沉淀所需的对映异构体IX。该溶剂混合物由非质子有机溶剂和质子溶剂组成。非质子有机溶剂优选自THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，然而，首选如乙酸乙酯和乙酸异丙酯的非质子极性有机溶剂。而质子溶剂优选选自C1-C4醇（例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇）和水，优选使用乙酸乙酯和乙醇的混合物。根据本发明的另一个优选方面，使用10至40体积非质子有机溶剂/体积质子溶剂。 
在酰化剂存在下，在合适的有机溶剂（优选非极性非质子溶剂，甚至更优选醚）中，在以相对于化合物IX为0至50重量%之间，优选5至20重量%之间的量的水存在下，将化合物IX乙酰化以得到拉科酰胺。C2-C8醚（如甲基叔丁基醚）是为了本发明的目的特别优选的；乙酸酐是优选的酰化剂（可选地，能够使用乙酰基卤化物（优选乙酰氯））；酰化反应优选在0至40°C之间，优选20至25°C之间的温度下进行。 
本发明的其他目标由式VIII和IX的盐表示。 
其中HX*具有上述列出的意义，并且在本发明的优选方面中，其为2-(S)-氯-扁桃酸。 
根据本发明的方法的完整方案如图1中所示，对于本情况，其中手性酸HX*为2-(S)-氯-扁桃酸。 
具体实施方式
实施例1（从III开始合成V）
将100g的化合物III和332g的苄胺装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1升反应器中并置于氮气气氛中。将混合物加热至65°C，并使其在这个温度下保持搅拌达12小时。在真空下将其蒸馏以除去过量的苄胺。将其冷却至约55-60°C并加入50ml的THF。然后，将其冷却至20°C并滤出所得固体，然后将其在真空下于40°C干燥。得到123.2g化合物V。
84%摩尔产率。 
实施例2（从V合成VI）
将148g的化合物V、7.4g的四丁基硫酸铵、740ml的THF、350g的对甲苯磺酸甲酯和440g的20%氢氧化钠装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的3升反应器中并置于氮气气氛中。将如此得到的混合物加热至35℃，并使其在这个温度下保持搅拌达4小时。然后将其冷却至20-25°C并加入165g的28%氢氧化铵。将其冷却至5°C并使用盐酸将pH调节至7。 
在真空下将其蒸馏以除去THF，并使用1升水将其稀释。 
使用500ml的二氯甲烷将其萃取4次，然后合并有机相并蒸馏至小体积。用600ml的乙酸异丙酯取代二氯甲烷。过滤所得悬浮体并用乙酸异丙酯洗涤所得固体并在真空下于40°C干燥。 
得到115g化合物VI。73%摩尔产率。 
实施例3（从VI合成VIII）
将63.5g的化合物VI、850ml的水和65g的37%HCl装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的2升反应器中并用氮气惰化。将混合物加热至回流并使其保持搅拌达6小时，然后将其冷却至20-25°C。使用30%氢氧化钠将pH修正至11.5±0.5。使用300ml的二氯甲烷将 所得混合物萃取2次。将合并的有机相浓缩至小体积，加入300ml的乙酸乙酯和35g的2-(S)-氯扁桃酸。蒸馏出一半溶剂并使其在室温下搅拌直至完成沉淀。滤出固体，并在真空下将其于40°C干燥。得到84.3g非对映异构混合物VIII。 
84.1%摩尔产率。 
实施例4（拆分非对映异构混合物VIII以得到IX）
将120g的外消旋的非对映异构混合物VIII、3.5升的乙酸乙酯和300ml的乙醇装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的5升反应器中并置于氮气气氛中。将其加热至完全溶解然后将其缓慢冷却至20°C，并使其在这个温度下保持搅拌达5小时。将所得固体滤出并干燥。 
得到61g化合物IX，其中外消旋体为37%摩尔产率。 
实施例5（从IX合成I）
将35g的化合物VIII、700ml的甲基叔丁基醚和5ml的水装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1升反应器中并用氮气惰化。将其冷却至10-15°C并向反应混合物中滴加10g的乙酸酐。使其在室温下保持搅拌达2小时，然后将所得固体（在真空下将其于40°C干燥）过滤。得到19.5g拉科酰胺。88%摩尔产率。 
实施例6（从II合成V）
将100g的化合物II和330g的苄胺装入带有机械搅拌器、回流冷凝器、温度计的1升反应器中并用氮气惰化。将混合物加热至35℃，并使其在这个温度下保持搅拌达22小时。在真空下将其蒸馏直至除去苄胺并加入1.2升的THF。将其加热直至得到透明的溶液，并将其缓慢冷却至室温。滤出固体并向所得溶液中缓慢地加入65g的乙酸酐。将其浓缩直至一半体积并将其缓慢冷却至0-5°C。滤出所得固体并在真空下将其于40°C干燥。得到106g化合物V。70%摩尔产率。 

Claims (53)

1.一种合成拉科酰胺的方法，所述方法包含下述步骤：
(a)将式V的化合物羟甲基化
以得到式VI的化合物
(b)将式VI的化合物水解以得到式VII的化合物
(c)使式VII的化合物与手性酸（HX*）在有机溶剂中成盐以得到非对映异构混合物VIII；
(d)拆分非对映异构混合物VIII以得到盐IX；
(e)将盐IX转化为拉科酰胺。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)通过使式V的化合物与烷基化剂在碱的存在下反应而进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述烷基化剂选自碘甲烷、硫酸二甲酯、甲磺酸甲酯、对甲苯磺酸甲酯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述烷基化剂为对甲苯磺酸甲酯。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述碱为有机碱和/或无机碱。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述有机碱具有式NR1R2R3，其中R1、R2或R3各自相同或不同，为直链或支链的C1-C4烷基链。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述有机碱为三乙胺。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述无机碱为碱土金属或碱金属的氢氧化物。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述无机碱为KOH或NaOH。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在20℃至40℃之间的温度下进行。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在30℃至35℃之间的温度下进行。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在非质子极性溶剂中进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述羟甲基化(a)在THF中进行。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述水解(b)在矿物酸的存在下进行。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于所述水解(b)在盐酸的存在下进行。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述有机溶剂为非质子极性有机溶剂。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸（HX*）选自二苯甲酰基酒石酸、酒石酸、樟脑磺酸、扁桃酸、2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸、4-氯扁桃酸。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述手性酸（HX*）为2-(S)-氯扁桃酸。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述手性酸以0.5至1.5当量之间的量使用。
20.根据权利要求16所述的方法，其特征在于所述非质子极性有机溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、丙酮、甲基-四氢呋喃。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述非质子极性有机溶剂为乙酸异丙酯。
22.根据权利要求1所述的方法，其特征在于非对映异构混合物VIII的所述拆分(d)通过从至少一种非质子有机溶剂和至少一种质子溶剂的混合物中沉淀而进行。
23.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述至少一种非质子有机溶剂选自THF、甲基-THF、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，和/或所述至少一种质子溶剂选自水和C1-C4醇。
24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于所述至少一种非质子有机溶剂为乙酸乙酯或乙酸异丙酯。
25.根据权利要求23所述的方法，其特征在于所述至少一种质子溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和仲丁醇。
26.根据权利要求22所述的方法，其特征在于所述混合物由乙酸乙酯和乙醇构成。
27.根据权利要求22所述的方法，其特征在于使用10至40体积的非质子有机溶剂/体积质子溶剂。
28.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在酰化剂的存在下在至少一种有机溶剂中进行，任选与水混合。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述有机溶剂为非极性非质子溶剂。
30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述酰化剂为乙酸酐或乙酰基卤化物。
31.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在0至40℃之间的温度下进行。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述步骤(e)在20至25℃之间的温度下进行。
33.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述至少一种有机溶剂为醚。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述醚为C2-C8醚。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述醚为甲基叔丁基醚。
36.根据权利要求28所述的方法，其特征在于水以相对于化合物IX为0至50重量%之间的量存在。
37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于水以相对于化合物IX为5至20重量%之间的量存在。
38.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其特征在于化合物V通过如下得到：
(aa)用苄胺将式II的化合物酰胺化
以得到化合物IV
(bb)将如此得到的式IV的化合物酰化以得到化合物V；
或
(cc)将式III的化合物酰胺化
以得到式V的化合物
39.根据权利要求38所述的方法，其特征在于苄胺的量为2至10当量。
40.根据权利要求38所述的方法，其特征在于所述步骤(aa)在0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行；所述步骤(bb)在10℃至40℃之间的温度下进行；和/或所述步骤(cc)在0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述步骤(aa)在30℃至40℃之间的温度下进行。
42.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述步骤(bb)在15℃至30℃之间的温度下进行。
43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于所述步骤(bb)在20℃至25℃之间的温度下进行。
44.根据权利要求40所述的方法，其特征在于所述步骤(cc)在65℃的温度下进行。
45.根据权利要求38所述的方法，其特征在于所述步骤(aa)在苄胺中或在非质子极性溶剂中进行；所述步骤(bb)在乙酸酐、混合的酸酐和/或乙酰基卤化物的存在下，在非质子极性溶剂中进行；和/或所述步骤(cc)在苄胺中或在非质子极性溶剂中进行。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述步骤(aa)中的非质子极性溶剂为THF。
47.根据权利要求45所述的方法，其中所述步骤(bb)中的乙酰基卤化物为乙酰氯。
48.根据权利要求45所述的方法，其中所述步骤(bb)中的非质子极性溶剂为THF。
49.根据权利要求45所述的方法，其中所述步骤(cc)中的非质子极性溶剂为THF。
50.一种式VIII的盐
其中HX*选自2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸和4-氯扁桃酸。
51.根据权利要求50所述的盐，其中HX*为2-(S)-氯扁桃酸。
52.一种式IX的盐
其中HX*选自2-氯扁桃酸、3-氯扁桃酸和4-氯扁桃酸。
53.根据权利要求52所述的盐，其中HX*为2-(S)-氯扁桃酸。
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