KR101766506B1 - 라코스아미드의 합성 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 출발 물질로서 D,L-세린을 사용하는 라코스아미드의 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이고, 하이드록실의 메틸화 반응이 저렴한 염기, 예컨대 NaOH 및 저렴한 알킬화제, 무독성 및 비발암성, 예컨대 메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 수행되고; R 거울상 이성질체는 아세트아미드의 선택적인 가수분해, 유기 용매 중에서 키랄산(HX*)에 의한 라세미 혼합물의 염화, 부분입체 이성질체 혼합물의 분해 후, 바람직하게는 R 거울상 이성질체의 침전, 및 광학적으로 순수한 중간체의 후속 아세틸화에 의해 라코스아미드의 라세미 혼합물로부터 단리되었다.

Description

라코스아미드의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF LACOSAMIDE}
본 발명은 출발 물질로서 D,L-세린을 사용하는 라코스아미드의 합성을 위한 신규한 방법에 관한 것이다.
라코스아미드는 통증 치료 및 간질을 포함하는 신경 시스템의 다양한 질병의 치료를 위해 사용된 활성 성분이다. 작용 기작이 완전하게 명확하지 않지만, 그들의 활성을 줄이는 뉴런의 나트륨 채널에서 작용할 수 있다. 또한, 라코스아미드는 손상된 뉴런의 복원에 관여하는 것으로 생각되었다.
생성물은 미국특허 제RE38,551호에 개시되고 청구되었다. 또한 출발 물질로서 D-세린, 및 OH의 메틸화를 위한 메틸 요오다이드 및 은 옥사이드를 사용하는 3개의 상이한 합성 방법을 본 명세서에서 나타냈다.
라코스아미드의 합성을 위한 다른 방법은 국제특허출원공개 제2006/037574호에 기재되었고, N-Boc 보호된 D-세린으로부터 출발하고, 하이드록실의 메틸화 반응은 부틸리튬 및 알킬화제를 사용하여 수행된다.
유럽특허출원 제2067765호에서 개시된 추가의 다른 합성 방법은, 하이드록실의 메틸화 전에, 아미노기가 트라이틸과 같은 입체 장애된 기로 보호되었다.
지금까지 기재된 모든 제조 방법은 출발 물질로서 D-세린을 사용하고 값비싼 시약, 예를 들어 은 옥사이드 또는 부틸리늄, 또는 생성물의 라세미화를 최소화하는 목적을 갖는 입체 장애된 보호기를 사용하였다.
그 이유는 라코스아미드의 라세미 혼합물의 분해를 위한 방법이 현재까지 아직 개발되지 않았고, R 거울상 이성질체의 정제가 매우 어렵다고 설명된 사실에 있다.
본 발명은 라코스아미드로 명명되고 하기 화학식 I로 표시되는 신경 장애 치료를 위해 사용된 활성 성분인, (2R)-2-(아세틸아미노)-N-벤질-3-메톡시프로판아미드의 제조를 위한 신규한 방법에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112012069175195-pct00001
본 발명에 따른 방법은 D,L-세린 메틸에스터, 즉 하기 화학식 II의 분자로부터 출발하여 수행되고, 하이드로클로라이드 형태로 사용된 것이 바람직하다:
[화학식 II]
Figure 112012069175195-pct00002
다르게는, D,L-세린 메틸에스터의 아세트아미드, 즉, 또한 하기 화학식 III의 분자로부터 출발하여 수행될 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112012069175195-pct00003
도 1은 라코스아미드의 신규한 합성 과정을 나타낸다.
본 발명은 출발 물질로서 D,L-세린을 사용하는 라코스아미드의 신규한 합성에 관한 것이고, 이때 하이드록실의 메틸화 반응은 저렴한 염기, 예를 들어 NaOH 및 저렴한 비독성 및 비발암성의 알킬화제, 예를 들어 메틸 p-톨루엔설포네이트를 사용하여 수행되었고; R 거울상 이성질체는 아세트아미드의 선택적인 가수분해, 유기 용매 중에서 키랄산(HX*)에 의한 라세미 혼합물의 염화, 부분입체 이성질체 혼합물의 분해 후, 바람직하게는 R 거울상 이성질체, 및 광학적으로 순수한 중간체의 후속 아세틸화에 의해 라코스아미드의 라세미 혼합물로부터 단리되었다.
본 발명은 출발 물질로서 하기 화학식 II의 D,L-세린 메틸 에스터를, 바람직하게는 광범위하게 기재된 방법에 의해 D,L-세린으로부터 쉽게 수득가능한 하이드로클로라이드의 형태로 사용하는 라코스아미드의 신규한 합성에 관한 것이다:
화학식 II
Figure 112012069175195-pct00004
화학식 II의 생성물은 하기 반응식에 따라, 먼저 벤질아민을 사용하고, 이어서 아세트산 무수물(또는 아세틸 할라이드, 바람직하게는 아세틸 클로라이드, 또는 혼합된 무수물을 사용함)을 사용하는 반응에 의해 화학식 V의 생성물로 전환되었다.
Figure 112012069175195-pct00005
제 1 반응은 바람직하게는 벤질아민(2 내지 10의 당량), 또는 비양성자성 극성 용액, 예를 들어 THF에서, 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 30 내지 40℃의 온도에서 직접적으로 수행되고; 제 2 반응은 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 THF에서, 바람직하게는 10 내지 40℃, 바람직하게는 15 내지 30℃, 더욱 바람직하게는 20 내지 25℃의 온도에서 화합물 IV를 아세트산 무수물(또는 아세틸 할라이드, 바람직하게는 아세틸 클로라이드)과 반응시킴으로써 수행된다.
다르게는, 화합물 V는 벤질아민과의 반응에 의해, 시판중인 화학식 III의 D,L-세린 메틸 에스터 아세트아미드로부터 제조될 수 있고; 또한 이 경우에서 반응은 바람직하게는 벤질아민(2 내지 10 당량), 또는 적합한 유기 용매, 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 THF에서, 0℃ 내지 용매의 환류 온도, 바람직하게는 약 65℃의 온도에서 직접적으로 수행된다.
Figure 112012069175195-pct00006
화합물 V는 분자에 존재하는 하이드록실의 메틸화에 의해 화합물 VI으로 전환된다.
Figure 112012069175195-pct00007
메틸화 반응은 적합한 유기 용매에 화합물 V를 용해시키고, 유기 또는 무기 염기의 존재하에, 바람직하게는 20 내지 40℃, 바람직하게는 30 내지 35℃의 온도에서 알킬화제와 접촉하도록 위치시킴으로써 수행될 수 있다. 용매는 바람직하게 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 THF이다. 알킬화제는 바람직하게는 메틸 요오다이드, 다이메틸 설페이트, 메틸 메실레이트 및 메틸 파라-톨루엔설포네이트로부터 선택되고; 이는 바람직하게는 메틸 파라-톨루엔설포네이트이다.
유기 염기는 바람직하게는 3차 아민 NR1R2R3으로부터 선택되고, 이때 서로 동일하거나 상이한 R1, R2 및 R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 쇄이고; 바람직한 3차 아민은 트라이에틸아민이다. 무기 염기는 바람직하게는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 하이드록사이드, 예를 들어 KOH 또는 NaOH이다.
무기 염기는 수용액으로 사용될 수 있다. 무기 염기를 사용하는 경우에서, 또한 반응을 촉진하기 위해 상 이동 촉매를 사용하는 것이 바람직할 수 있고; 상기 상 이동 촉매는 바람직하게는 반대 이온으로서 하이드록사이드, 수소 설페이트, 염소, 브롬 또는 요오드를 갖는 테트라부틸암모늄의 염이다.
화합물 VI인 라세미 라코스아미드는 무기산, 바람직하게는 HCl을 갖는 수용액 중에서, 바람직하게는 0 내지 2의 pH에서 가수분해에 의해 화합물 VII로 전환되었고; 이러한 가수분해 반응은 바람직하게는 환류 온도에서 수행되었다. 이어서 화합물 VII을 유기 용매, 바람직하게는 비양성자성 극성 용매, 예를 들어 CH2Cl2, CHCl3 또는 C2H4Cl2에서의 산의 중화 후, 추출하였다.
Figure 112012069175195-pct00008
이어서, 화합물 VII을 키랄산(HX*), 바람직하게는 D, 예를 들어 다이벤조일 타르타르산, 타르타르산, 캄포설폰산, 만델산, 2-클로로만델산, 3-클로로만델산, 4-클로로만델산에 의해 염 VIII로서 침전시켰고; 본 발명의 목적을 위해, 산은 바람직하게는 2-클로로만델산, 더욱 바람직하게는 2-(S)-클로로만델산이다. 키랄산은 바람직하게는 0.5 내지 1.5 당량의 양으로 사용되었다. 침전은 바람직하게는 비양성자성 극성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트, 더욱 바람직하게는 이소프로필 아세테이트에서 수행된다. 염 VIII을 부분입체 이성질체 혼합물로서 본 용매로부터 정량적으로 침전시켰다.
이와 같이 수득된 염 VIII을 하나의 거울상 이성질체 단독, 바람직하게는 목적한 거울상 이성질체 IX 단독의 선택적인 침전을 허용할 수 있는 용매의 적합한 혼합물에서 추가로 가용화하였다. 이러한 용매의 혼합물은 비양성자성 유기 용매 및 양성자성 용매에 의해 구성되었다. 비양성자성 유기 용매는 바람직하게는 THF, 메틸-THF, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되었지만; 비양성자성 극성 유기 용매, 예를 들어 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트가 바람직하다. 대신에, 양성자성 용매는 바람직하게는 C1-C4 알코올(예를 들어, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, s-부탄올) 및 물로부터 선택되었고; 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합물이 사용되었다.
본 발명의 추가의 바람직한 양태에 따라, 양성자성 용매 1 부피 당 비양성자성 유기 용매 10 내지 40 부피가 사용되었다.
Figure 112012069175195-pct00009
화합물 IX는 화학식 IX를 기준으로 0 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 20 중량%의 양의 물의 존재하에 적합한 유기 용매, 바람직하게는 비극성 비양성자성, 더욱 바람직하게는 에터 중에서 알킬화제의 존재하에 아세틸화되어 라코스아미드를 수득하였다. C2-C8 에터, 예를 들어 메틸 tert-부틸 에터는 본 발명의 목적에 특히 바람직하고; 아세트산 무수물은 바람직한 알킬화제이고(다르게는 아세틸 할라이드, 바람직하게는 아세틸 클로라이드가 사용될 수 있음); 아실화 반응은 바람직하게는 0 내지 40℃, 바람직하게는 20 내지 25℃에서 수행된다.
본 발명의 추가 목적은 하기 화학식 VIII 및 IX의 염에 의해 표시된다:
Figure 112012069175195-pct00010
상기 식에서,
HX*는 상기 열거된 의미를 갖고, 본 발명의 바람직한 양태에서, 이는 2-(S)-클로로 만델산이다.
본 발명에 따른 방법의 완전한 반응식은 키랄산 HX*가 2-(S)-클로로-만델산인 경우에 관해 도 1에 나타냈다.
실시예
실시예 1(화학식 III 의 화합물로부터 출발하는 화학식 V의 화합물의 합성)
Figure 112012069175195-pct00011
100 g의 화합물 III과 332 g의 벤질아민을 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 1 L 반응기에 적재하였고, 질소 대기하에 위치시켰다. 혼합물을 65℃까지 가열하였고, 이를 이 온도에서 12시간 동안 계속 교반하였다. 이를 진공 하에서 증류하여 과량의 벤질아민을 제거하였다. 이를 약 55 내지 60℃까지 냉각하였고, 50 mL의 THF를 첨가하였다. 이어서, 20℃까지 냉각하였고, 생성된 고체를 여과하여 40℃에서 진공 하에 건조시켰다. 123.2 g의 화합물 V를 수득하였다.
84% 몰 수율.
실시예 2 (화학식 V의 화합물로부터 화학식 VI 의 화합물의 합성)
Figure 112015093770310-pct00029
148 g의 화합물 V, 7.4 g의 테트라부틸암모늄 설페이트, 740 mL의 THF, 350 g의 메틸 파라-톨루엔설포네이트 및 440 g의 20% 나트늄 하이드록사이드를 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 3 L 반응기에 적재하였고, 질소 대기하에 위치시켰다. 이와 같이 수득된 혼합물을 35℃까지 가열하였고, 이 온도에서 4시간 동안 계속 교반하였다. 이어서 20 내지 25℃까지 냉각시켰고, 165 g의 28% 암모늄 하이드록사이드를 첨가하였다. 이를 5℃까지 냉각하였고, pH는 염산을 사용하여 7로 조정하였다.
이를 진공 하에 증류하여 THF를 제거하였고, 이를 1 L의 물을 사용하여 희석하였다.
500 mL의 다이클로로메탄을 사용하여 4회 추출하였고, 이어서 유기상을 합하였고, 적은 부피까지 증류하였다. 다이클로로메탄을 600 mL의 이소프로필 아세테이트로 치환하였다. 생성된 현탁액을 여과하였고, 생성된 고체를 이소프로필 아세테이트로 세척하였고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다.
115 g의 화합물 VI을 수득하였다. 73% 몰 수율.
실시예 3(화학식 VI 의 화합물로부터 화학식 VIII 의 화합물의 합성)
Figure 112012069175195-pct00013
63.5 g의 화합물 VI, 850 mL의 물 및 65 g의 37% HCl을 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 2 L 반응기에 적재하고, 질소로 불활성화시켰다. 혼합물을 가열 환류하였고, 이를 6시간 동안 계속 교반하고, 이어서 20 내지 25℃까지 냉각하였다. pH를 30% 나트륨 하이드록사이드로 11.5±0.5로 교정하였다. 생성된 혼합물을 300 mL의 다이클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기상을 적은 부피까지 농축하였고, 300 mL의 에틸 아세테이트 및 35 g의 2-(S)-클로로만델산을 첨가하였다. 용매의 반을 증류시켰고, 이를 실온에서 침전이 완료될 때까지 교반 상태로 방치시켰다. 고체를 여과하였고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 84.3 g의 부분입체 이성질체 혼합물 VIII을 수득하였다.
84.1% 몰 수율.
실시예 4(화학식 IX 의 화합물을 수득하기 위한 부분입체 이성질체 혼합물 VIII의 분해)
Figure 112012069175195-pct00014
120 g의 라세미 부분입체 이성질체 혼합물 VIII, 3.5 L의 에틸 아세테이트 및 300 mL의 에탄올을 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 5 L 반응기에 적재하였고, 질소 대기에 위치시켰다. 용해가 완료될 때까지 가열하였고, 이어서 20℃까지 천천히 냉각시켰고, 이 온도에서 5시간 동안 교반 상태에서 유지하였다. 생성된 고체를 여과하였고, 건조시켰다.
라세미체에 대한 37%의 몰 수율을 갖는 61 g의 화합물 IX를 수득하였다.
실시예 5(화학식 IX 의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 합성)
Figure 112012069175195-pct00015
35 g의 화합물 VIII, 700 mL의 메틸 tert-부틸 에터 및 5 mL의 물을 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 1 L 반응기에 적재하고, 질소로 불활성화시켰다. 이를 10 내지 15℃까지 냉각시켰고, 10 g의 아세트산 무수물을 반응 혼합물에 적가하였다. 이를 실온에서 2시간 동안 계속 교반하고, 이어서 진공 하에 40℃에서 건조시켜 생성된 고체를 여과하였다. 19.5 g의 라코스아미드를 수득하였다. 88% 몰 수율.
실시예 6(화학식 II 의 화합물로부터 화학식 V의 화합물의 합성)
Figure 112012069175195-pct00016
100 g의 화합물 II 및 330 g의 벤질아민을 기계적 교반기, 환류 응축기, 온도계를 갖춘 1 L 반응기에 적재하고, 질소로 불활성화시켰다. 혼합물을 35℃까지 가열하였고, 이를 이 온도에서 22시간 동안 계속 교반한다. 이를 벤질아민이 제거될 때까지 진공 하에 증류하였고, 1.2 L의 THF를 첨가하였다. 맑은 액체를 수득할 때까지 가열하였고, 실온까지 천천히 냉각하였다. 고체를 여과하였고, 65 g의 아세트산 무수물을 생성된 용액에 천천히 첨가하였다. 부피의 절반까지 농축하였고, 이를 0 내지 5℃까지 천천히 냉각하였다. 생성된 고체를 여과하였고, 진공 하에 40℃에서 건조시켰다. 106 g의 화합물 V를 수득하였다. 70% 몰 수율.

Claims (45)

  1. (a) 하기 화학식 V의 화합물을 하이드록시메틸화시켜 하기 화학식 VI의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 화학식 VI의 화합물을 가수분해시켜 하기 화학식 VII의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 VII의 화합물을 유기 용매에서 2-(S)-클로로만델산인 키랄산(HX*)에 의해 염화시켜 하기 화학식 VIII의 부분입체 이성질체 혼합물을 제조하는 단계;
    (d) 화학식 VIII의 부분입체 이성질체 혼합물을 분해시켜 하기 화학식 IX의 염을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 IX의 염을 전환시켜 라코스아미드를 제조하는 단계
    를 포함하는, 라코스아미드의 합성 방법:
    화학식 V
    Figure 112017016278219-pct00017

    화학식 VI
    Figure 112017016278219-pct00018

    화학식 VII
    Figure 112017016278219-pct00019

    화학식 VIII
    Figure 112017016278219-pct00020

    화학식 IX
    Figure 112017016278219-pct00021
  2. 제 1 항에 있어서,
    하이드록시메틸화(a)가 염기의 존재하에 화학식 V의 화합물과 알킬화제의 반응에 의해 수행되는 합성 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    알킬화제가 메틸 요오다이드, 다이메틸 설페이트, 메틸 메실레이트 및 메틸 파라-톨루엔설포네이트로부터 선택되는 합성 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    염기가 화학식 NR1R2R3의 유기 염기(이때 서로 동일하거나 상이한 R1, R2 또는 R3은 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 쇄이다) 또는 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 하이드록사이드의 무기 염기인 합성 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    하이드록시메틸화(a)가 20 내지 40℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하이드록시메틸화(a)가 비양성자성 극성 용매에서 수행되는 합성 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    가수분해(b)가 무기산의 존재하에 수행되는 합성 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    유기 용매가 비양성자성 극성 유기 용매인 합성 방법.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    키랄산이 0.5 내지 1.5 당량의 양으로 사용되는 합성 방법.
  11. 제 8 항에 있어서,
    비양성자성 극성 유기 용매가 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, THF, 아세톤 및 메틸-THF로부터 선택되는 합성 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    화학식 VIII의 부분입체 이성질체 혼합물의 분해(d)가 하나 이상의 비양성자성 유기 용매 및 하나 이상의 양성자성 용매의 혼합물로부터의 침전에 의해 수행되는 합성 방법.
  13. 제 12 항에 있어서,
    하나 이상의 비양성자성 유기 용매가 THF, 메틸-THF, 에틸 아세테이트 및 이소프로필 아세테이트로부터 선택되거나, 하나 이상의 양성자성 용매가 물 및 C1-C4 알코올로부터 선택되는 합성 방법.
  14. 제 12 항에 있어서,
    혼합물이 에틸 아세테이트 및 에탄올로 이루어지는 합성 방법.
  15. 제 12 항에 있어서,
    양성자성 용매 1 부피 당 10 내지 40 부피의 비양성자성 유기 용매가 사용되는 합성 방법.
  16. 제 1 항에 있어서,
    단계 (e)가 하나 이상의 유기 용매 중에서 아실화제의 존재하에 수행되는 합성 방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    아실화제가 아세트산 무수물 또는 아세틸 할라이드인 합성 방법.
  18. 제 16 항에 있어서,
    단계 (e)가 0 내지 40℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  19. 제 16 항에 있어서,
    하나 이상의 유기 용매가 에터인 합성 방법.
  20. 제 16 항에 있어서,
    물이 화학식 IX의 화합물에 대하여 0 내지 50 중량%의 양으로 존재하는 합성 방법.
  21. 제 1 항 내지 제 8 항 및 제 10 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서,
    하기 화학식 V의 화합물이
    (aa) 하기 화학식 II의 화합물을 벤질아민에 의해 아미드화시켜 하기 화학식 IV의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (bb) 제조된 화학식 IV의 화합물을 아실화시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계; 또는
    (cc) 하기 화학식 III의 화합물을 아미드화시켜 화학식 V의 화합물을 제조하는 단계
    에 의해 제조되는 합성 방법:
    화학식 II
    Figure 112017016278219-pct00022

    화학식 IV
    Figure 112017016278219-pct00023

    화학식 V
    Figure 112017016278219-pct00024

    화학식 III
    Figure 112017016278219-pct00025
  22. 제 21 항에 있어서,
    벤질아민이 2 내지 10 당량의 양으로 사용되는 합성 방법.
  23. 제 21 항에 있어서,
    단계 (aa)가 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행되거나; 단계 (bb)가 10 내지 40℃의 온도에서 수행되거나; 단계 (cc)가 0℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행되는 합성 방법.
  24. 제 21 항에 있어서,
    단계 (aa)가 벤질아민 또는 비양성자성 극성 용매에서 수행되거나; 단계 (bb)가 아세트산 무수물, 혼합된 무수물 및 아세틸 할라이드로부터 선택된 하나 이상의 존재하에 비양성자성 극성 용매에서 수행되거나; 단계 (cc)가 벤질아민, 또는 비양성자성 극성 용매에서 수행되는 합성 방법.
  25. 하기 화학식 VIII의 염:
    화학식 VIII
    Figure 112017016278219-pct00026

    상기 식에서,
    HX*는 2-(S)-클로로만델산이다.
  26. 하기 화학식 IX의 염:
    화학식 IX
    Figure 112017016278219-pct00027

    상기 식에서,
    HX*는 2-(S)-클로로만델산이다.
  27. 제 3 항에 있어서,
    알킬화제가 메틸 파라-톨루엔설포네이트인 합성 방법.
  28. 제 4 항에 있어서,
    유기 염기가 트라이에틸아민인 합성 방법.
  29. 제 4 항에 있어서,
    무기 염기가 KOH 또는 NaOH인 합성 방법.
  30. 제 5 항에 있어서,
    하이드록시메틸화(a)가 30 내지 35℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  31. 제 6 항에 있어서,
    비양성자성 극성 용매가 테트라하이드로푸란(THF)인 합성 방법.
  32. 제 7 항에 있어서,
    무기산이 염산인 합성 방법.
  33. 제 11 항에 있어서,
    비양성자성 극성 유기 용매가 이소프로필 아세테이트인 합성 방법.
  34. 제 13 항에 있어서,
    하나 이상의 비양성자성 유기 용매가 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트인 합성 방법.
  35. 제 13 항에 있어서,
    하나 이상의 양성자성 용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올 또는 s-부탄올인 합성 방법.
  36. 제 16 항에 있어서,
    하나 이상의 유기 용매가 물과 혼합된 비양성자성 비극성 용매인 합성 방법.
  37. 제 18 항에 있어서,
    단계 (e)가 20 내지 25℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  38. 제 19 항에 있어서,
    하나 이상의 유기 용매가 C2-C8 에터인 합성 방법.
  39. 제 38 항에 있어서,
    하나 이상의 유기 용매가 메틸 tert-부틸 에터인 합성 방법.
  40. 제 20 항에 있어서,
    물이 화학식 IX의 화합물에 대하여 5 내지 20 중량%의 양으로 존재하는 합성 방법.
  41. 제 23 항에 있어서,
    단계 (aa)가 30 내지 40℃의 온도에서 수행되거나; 단계 (bb)가 15 내지 30℃의 온도에서 수행되거나; 단계 (cc)가 65℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  42. 제 41 항에 있어서,
    단계 (bb)가 20 내지 25℃의 온도에서 수행되는 합성 방법.
  43. 제 24 항에 있어서,
    비양성자성 극성 용매가 THF인 합성 방법.
  44. 제 24 항에 있어서,
    아세틸 할라이드가 아세틸 클로라이드인 합성 방법.
  45. 제 16 항에 있어서,
    하나 이상의 유기 용매가 비양성자성 비극성 용매인 합성 방법.
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