KR101308258B1 - 엔독시펜의 신규한 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 4,4-히드록시벤조페논을 출발물질로 사용하여 프로피오페논과 커플링시켜서 엔독시펜을 제조하는 방법에 관한 것으로, 종래의 엔독시펜 제조방법에 비해 높은 수율로 E/Z 형태의 엔독시펜 혼합물을 수득하고, 혼합물 중 약효를 나타내는 Z form을 99% 이상의 순도로 제공할 수 있다.

Description

엔독시펜의 신규한 제조 방법{A novel method of making Endoxifen}
본 발명은 엔독시펜의 신규한 제조방법에 관한 것으로, 더욱 구체적으로는 4,4‘-히드록시벤조페논을 출발물질로 사용하여 유방암 항암 효과를 갖는 Z form의 엔독시펜을 고 수율 및 고 순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
유방암은 국내 여성 암 중 두 번째로 많은 빈도로 발생하는 주요 암종으로서, 전체 유방암 환자의 60-70%가 호르몬 치료의 대상이다.
타목시펜(tamoxifen)은 30년 이상 폐경전 및 폐경후 유방암 환자에 사용되어온 대표적 호르몬 치료제이다. 타목시펜은 자체로 약효를 발휘하는 것이 아니라 간에 존재하는 대사효소인 CYP2D6에 의해 활성 대사체인 엔독시펜으로 전환되고, 전환된 엔독시펜이 항호르몬 효과를 나타내는 특징을 가진다. 그런데 에스트로젠 수용체 양성 유방암 환자의 30% 정도는 유전적으로 CYP2D6가 결여되어있어 타목시펜을 투여해도 활성체인 엔독시펜으로 전환되지 않아 약효를 나타내지 못하는 문제점이 있다.
최근 호르몬 치료로 3세대 아로마테이즈 저해제(aromatase inhibitor)를 많이 사용하나, 이 약물도 많은 부작용을 나타내고 있고, 폐경전 환자에는 사용할 수 없어 새로운 호르몬 치료제의 개발이 필요하다.
아로마테이즈 저해제에 비해 타목시펜은 오랜기간 안전성이 검증되었고, 심장보호기능, 골밀도 증강 등의 타목시펜 장점이 있어, 이 장점을 유지하면서 치료효과의 개인간 차이를 줄인 새로운 호르몬 치료제를 개발하면 임상적으로 많은 유방암 환자들이 혜택을 볼 것으로 기대된다.
유방암 치료제인 타목시펜의 활성 대사체로 알려진 엔독시펜(Endoxifen)을 합성하기 위한 제조방법이 여러 문헌을 통해 제안되어 왔다. 미국특허 제2009/0291124A1호에는 4-히드록시브로모벤젠으로부터 엔독시펜을 제조하는 방법이 기술되어 있다.
또한, WO 2009/120999A2에는 하기와 같은 엔독시펜의 제조방법이 기술되어 있다.
Figure 112010066809688-pat00001
그런데, 상기 2가지 제조 방법 모두 고가의 반응 물질을 사용하고 있어 제조단가가 높으며, 순수한 Z form의 엔독시펜을 분리하는 방법을 제시하지 못하고 있다.
또한, WO 2008/070463호에는 하기와 같은 엔독시펜의 제조방법이 기술되어 있다.
Figure 112010066809688-pat00002
문헌[Bioorganic & Medical Chemistry Letters, 2010년]에는 RP-HPLC에 의해 Z form의 엔독시펜을 분리하는 엔독시펜의 제조 방법에 대하여 기재하고 있는데, 이러한 분리방법은 대량생산에 적합하지 않다.
상기와 같이 종래 엔독시펜 제조방법들은 Z form의 엔독시펜을 순수하게 제조하지 못하거나, 제조가 가능하더라도 제조단가가 높다거나, 분리정제기술이 대량생산에 적합하지 못하다는 문제점이 있으며, 종래 문헌 중 어떠한 문헌에도 4,4′-히드록시벤조페논으로부터 엔독시펜을 제조하는 방법에 대하여 개시한 바가 없다.
본 발명은 출발 물질로서 4,4′-히드록시벤조페논을 사용하여 엔독시펜의 제조 비용을 낮추는 동시에 Z form 엔독시펜을 고 순도 및 고 수율로 수득할 수 있는 대량생산에 적합한 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명에 따르면, 4,4′-히드록시벤조페논을 출발 물질로 사용하여 하기 화학식 1의 Z form 엔독시펜 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112010066809688-pat00003
또한, 본 발명에 따르면, 4,4′-히드록시벤조페논에 있는 하나의 히드록시기를 보호기에 의해 보호하는 제1 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따르면, 상기 제1 단계에서 수득한 화합물을 프로피오페논과 커플링시키는 제2 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 상기 제2 단계에서 수득한 화합물에 있는 히드록시기를 O-알킬화시키는 제3 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 히드록시기에 결합되어 있는 보호기를 탈보호시키는 제4 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, O-알킬화에 의해 결합되어 있는 알킬 잔기의 보호기를 탈보호시키는 제5 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 상기 제5 단계에서 수득한 물질을 유기용매에 의해 분별결정하는 제6 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 상기 제6 단계에서 유기용매가 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택되어 단독으로 사용되거나 헥산, 물, 디에틸에테르와 혼합하여 사용되는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 수득한 E/Z 엔독시펜 혼합물을 산 또는 염기 처리하여 상기 혼합물에 있는 E form 엔독시펜을 Z form 엔독시펜으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
또한, 수득한 엔독시펜을 물 및 시트르산과 반응시켜서 엔독시펜 시트레이트 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법에 따르면, 4,4′-히드록시벤조페논을 사용하여 제조 비용을 낮추면서도 종래의 엔독시펜 제조방법에 비해 고 순도, 예컨대 99% 이상 순도의 엔독시펜을 수득할 수 있고, 항암 효과를 나타내는 Z form 엔독시펜을 보다 높은 수율로 수득할 수 있다.
본 발명에서는 화학식 1로 나타내는 Z form의 엔독시펜을 하기 반응식 1에 의해 제조할 수 있다:
Figure 112010066809688-pat00004
[반응식 1]
Figure 112010066809688-pat00005
상기 식에서,
P는 벤질, p-메톡시벤질, 아세테이트, 테트라히드로피란 또는 피발레이트이고,
P'은 에틸 카바메이트 또는 t-부틸 카바메이트이다.
본 발명의 제조방법에서는 4,4‘-히드록시벤조페논(화학식 2의 화합물)을 출발 물질로 사용한다.
화학식 2의 화합물에 결합되어 있는 2개 히드록시기중 하나를 여러 가지 보호기, 예를 들어 벤질, p-메톡시벤질, 아세테이트, 테트라히드로피란, 피발레이트 등을 도입하여 보호하여서 화학식 3의 화합물을 수득한다.
바람직하게, 아세톤에 화학식 2의 화합물을 용해시킨 후에 탄산칼륨 및 보호기-포함 화합물을 첨가하고, 60℃에서 48시간동안 가열 교반하고, 상온 냉각시킨 후에 여과하고, 반응 혼합물의 pH를 염산에 의해 1 내지 2로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출후 물과 소금물로 세척한 다음, 건조, 여과 및 감압 건조증류하여서 화학식 3의 화합물을 얻는다.
화학식 3의 화합물을 아연과 염화티타늄을 이용한 맥머리(Mcmurry) 반응에 의해 프로피오페논과 커플링시켜서 화학식 4의 화합물을 얻는다.
바람직하게, 테트라히드로푸란에 아연을 넣고, -10℃에서 교반한 후에 염화티타늄을 첨가하고, 80℃에서 2시간동안 가열 교반하고, 0℃로 냉각시킨 후, 여기에 화학식 3의 화합물과 프로피오페논을 첨가하여 용해시키고, 80℃에서 16시간동안 가열 교반한다. 상온으로 냉각시킨 후에 탄산칼륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 소금물로 세척하고 건조, 여과 및 감압 건조증류하여서 화학식 4의 화합물을 수득한다.
이 때 화학식 4의 화합물은 알켄 결합을 중심으로 기하이성질체인 E/Z form의 혼합물이며, 하기 반응식 2로부터 수득된 화학식 10의 화합물에 의해 알킬화된다.
[반응식 2]
Figure 112010066809688-pat00006
상기 식에서, P'는 상기에서 정의된 바와 같고,
X는 클로로, 브로모, 요오드, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 또는 트리플로로(trifluoro)톨루엔설포닐이다.
화학식 8의 화합물은 에틸 카바메이트 또는 t-부틸 카바메이트 등으로 보호화하여 화학식 9의 화합물로 된다.
바람직하게, 화학식 8의 화합물을 디클로로메탄에 용해시킨 후, 트리에틸아민을 첨가하고, 0℃에서 냉각 교반한다. 에틸클로로포름메이트를 첨가한 후에 상온에서 1시간동안 교반한다. 1M 염산으로 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고 물과 소금물로 세척한 후에 건조, 여과 및 감압 건조증류시켜서 화학식 9의 화합물을 수득한다.
화학식 9의 화합물은 클로로, 브로모, 요오드화와 같은 할로겐화 반응 또는 메탄설포닐, 톨루엔설포닐, 트리플로로톨루엔설포닐과 같은 설포닐화 반응에 의해 히드록시기가 이탈기(leaving group)로 전환되어 화학식 10의 화합물로 된다.
바람직하게, 화학식 9의 화합물을 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0℃에서 냉각 교반하고 이미다졸을 첨가하여 용해시키고, 트리페닐포스핀을 첨가하여 용해시킨다. 이어서, 아이오딘을 넣고 용해시킨 후에 상온에서 1시간동안 교반하고, 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출한 후에 유기층을 티오황산나트륨 포화 용액으로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 증류하여 화학식 10의 화합물을 수득한다.
상기 화학식 4의 화합물에 있는 히드록시기를 화학식 10의 화합물에 의해 O-알킬화 반응시켜 화학식 5의 화합물을 얻는다.
바람직하게, 화학식 4의 화합물을 N,N-디메틸포름아마이드에 용해시키고, 탄산세슘을 첨가하여 상온에서 교반하고, 화학식 10의 화합물을 첨가한 후에 70℃에서 2시간동안 가열 교반한다. 염화암모늄 포화 용액을 첨가하여 반응 혼합물 pH를 7 내지 8로 조절하고, 디에틸에테르로 추출하고, 소금물로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 건조증류하여서 화학식 5의 화합물을 수득한다.
화학식 5의 화합물은 보론트리브로마이드를 이용한 탈보호(예컨대, debenzylation) 반응에 의해 화학식 6의 화합물이 된다.
바람직하게, 화학식 5의 화합물을 디클로로메탄에 용해시키고, -40℃에서 교반하고, 보론트리브로마이드를 첨가한 후에 교반한다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 소금물로 세척한 후에 건조, 여과 및 감압 건조증류하여서 화학식 6의 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 5의 화합물은 팔라듐을 촉매로 하는 수소화 반응에 의해 탈보호되어 화학식 6의 화합물이 된다.
바람직하게, 화학식 5의 화합물을 에틸아세테이트에 용해시키고, 5% 팔라듐/카본 촉매를 넣고 수소 1기압 하에서 교반한 후에 셀라이트로 여과하고, 건조, 여과 및 감압 건조증류 하여서 화학식 6의 화합물을 수득한다.
또는, 화학식 5의 화합물은 산을 이용한 탈보호 반응에 의해 화학식 6의 화합물로 된다.
화학식 6의 화합물은 히드라진을 이용한 탈보호 반응에 의해 화학식 7의 화합물이 된다.
바람직하게, 화학식 6의 화합물을 에틸렌글리콜에 첨가하여 교반하고, 히드라진 일수화물을 첨가한 후에 수산화칼륨을 넣고 160℃에서 2시간동안 가열 교반하고, 물을 첨가하여 디에틸 에테르로 2회 추출하고, 유기층을 물과 소금물로 세척하고, 건조, 여과 및 감압 건조증류한 후에 에탄올/물로 재결정하여 화학식 7의 화합물을 수득한다.
상기 화학식 7의 화합물은 유기용매를 단독 또는 혼합하여 사용하는 분별결정에 의해 보다 높은 수율로 수득된다.
바람직하게, 화학식 7의 화합물을 유기용매에 넣고, 일정 온도에서 용해시킨 후에 상온에서 1시간동안 교반한다. 생성된 고체를 여과한 후에 감압 건조하여서 Z form 엔독시펜을 수득한다.
상기 유기용매로는 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름이 사용될 수 있고, 사용되는 용매에 따라 엔독시펜의 E/Z 비율이 달라진다.
분별결정에서 수득된, E form이 주로 존재하는 엔독시펜 혼합물을 하기 반응식 3과 같이 처리하여 1:1의 E/Z 혼합물로 전환한 후 분별결정을 통해 Z-form의 엔독시펜을 분리함으로써 Z- form 엔독시펜의 수율이 보다 증가한다.
[반응식 3]
Figure 112010066809688-pat00007
바람직하게, E form이 주로 존재하는 엔독시펜 혼합물을 디클로로메탄과 트리플로로아세트산 혼합물에 첨가하고, 상온에서 1시간동안 교반한다. 탄산수소나트륨 포화 용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하고, 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 소금물로 세척한 후에 건조, 여과 및 감압 건조하여서 E/Z 비율이 1/1인 엔독시펜을 수득한다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 이는 예시를 위한 것으로, 본 발명의 권리범위를 한정하는 것이 아님이 당업자에게 명백하다.
실시예 1: (4- 벤질옥시 - 페닐 )-(4-히드록시- 페닐 )- 메탄온
아세톤 500 ml에 4,4‘-히드록시벤조페논 50 g (233.4 mmol)을 용해시킨 후, 탄산칼륨 35 g (252.1 mmol)을 첨가하고 벤질브로마이드 30.5 ml (252.1 mmol)를 첨가한 다음, 60 ℃에서 48시간동안 가열 교반하였다. 상온으로 냉각시킨 후 탄산칼륨을 여과한 후에 1M 염산 용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 1 내지 2로 조절하였다. 에틸아세테이트 200 ml로 2회 추출한 후, 유기층을 물 200 ml로 2회 세척 후 소금물 200 ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 에탄올 150 ml과 물 50 ml를 넣고 60℃에서 1시간 동안 가열 교반하고, 상온으로 냉각 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 감압 건조하여 (4-벤질옥시-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온 32 g (45%)을 얻었다.
mp 169℃; IR(cm-1) 3347, 1600, 1249; 1H NMR(400MHz, DMSO) δ 7.69(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.31(m, 5H), 7.16(d, J = 12.0 Hz, 2H), 6.89(d, J = 12.0 Hz, 2H), 5.21(s, 2H)
실시예 2: 4-(1-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일)-페놀
테트라히드로푸란 600 ml에 아연 58 g (887.0 mmol)을 넣고, -10℃에서 교반시킨 후, 사염화티타늄 44 ml를 서서히 첨가하였다. 염화티타늄을 모두 넣은 후 80℃에서 2시간동안 가열 교반 하였다. 0℃로 냉각시킨 후 (４-벤질옥시-페닐)-(4-히드록시-페닐)-메탄온 20 g (65.7 mmol)과 프로피오페논 28.2 g (210.2 mmol)을 테트라히드로푸란 900 ml에 용해시킨 용액을 서서히 첨가한 다음, 80℃에서 16시간 동안 가열 교반 하였다. 상온으로 냉각시킨 후 10% 탄산칼륨 수용액 500 ml를 넣고 에틸아세테이트 700 ml로 추출 후, 소금물 700 ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래프(에틸아세테이트/n-헥산=1/10)로 분리정제하여 4-(1-(4-벤질옥시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페놀 21.4 g(80%)을 얻었다.
mp 118℃;
IR(cm-1) 3516, 1507, 1238;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.47-7.26(m, 5H), 7.18-7.07(m, 7H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1.2H), 6.82-6.71(m, 2.8H), 6.62(d, J = 8.0 Hz, 0.8H), 6.47(d, J = 8.0 Hz, 1.2H), 5.07(s, 1.2H), 4.91(s, 0.8H), 2.48(m, 2H), 0.92(m, 3H)
실시예 3: 에틸-2- 히드록시에틸(메틸)카바메이트
디클로로메탄 500 ml에 2-(메틸아미노)에탄올 50 g (665.7 mmol)을 용해시킨 후, 트리에틸아민 92.5 ml (665.7 mmol)을 넣고 0℃로 냉각 교반 하였다. 에틸클로로포름메이트 65 ml (665.7 mmol)을 서서히 첨가한 후, 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 1M 염산 용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 1~2로 조절하고 디클로로메탄 500 ml로 추출 후, 물 500 ml과 소금물 500 ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류하여 에틸-2-히드록시에틸(메틸)카바메이트 83.3 g (85%)을 얻었다.
IR(cm-1) 3398, 2936, 1679;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.16 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.76 (brs, 2H), 3.44 (brs, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.27 (t, 3H, J = 7.0 Hz).
실시예 4: 에틸-2- 요오드화에틸(메틸)카바메이트
테트라히드로푸란 1500 ml에 에틸-2-히드록시에틸(메틸) 카바메이트 30 g (203.8 mmol)을 용해시킨 후, 0℃로 냉각 교반 하였다. 이미다졸 77.6 g (1019.3 mmol)을 넣고 용해시킨 후, 트리페닐포스핀 69.4 g (305.7 mmol)을 넣고 용해시켰다. 아이오딘 80.2 g (305.7 mmol)을 넣고 모두 용해시킨 후, 상온에서 1시간 동안 교반 하였다. 탄산수소나트륨 포화용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7~8로 조절하고, 에틸아세테이트 2000 ml로 추출하였다. 유기층을 티오황산나트륨 포화용액 500 ml로 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 증류 하였다. 얻어진 잔사를 컬럼크로마토그래피(초산에틸/n-헥산=1/3)로 분리정제하여 에틸-2-요오드화에틸(메틸)카바메이트 41.9g(80%)을 얻었다.
IR(cm-1) 2979, 1697, 1194;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 4.15 (brd, J = 4.0 Hz, 2H), 3.61 (brd, J = 4.0 Hz, 2H), 3.25-3.20 (brm, 2H), 2.95 (s, 3H), 1.28 (t, J = 12.0 Hz, 3H).
실시예 5: (2-(4-(1-(4- 벤질옥시 - 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일)- 페닐옥시 )-에틸)- 메틸 -카 바믹 산 에틸 에스터
N,N-디메틸포름아마이드 500ml에 4-(1-(4-벤질옥시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페놀 20 g (49.2 mmol)을 용해시킨 후, 탄산세슘 (48 g, 147.7 mmol)을 넣고 상온에서 강하게 교반하였다. 에틸-2-요오드화에틸(메틸)카바메이트 37.8 g (147.7 mmol)을 첨가한 후, 70℃에서 2시간동안 가열 교반하였다. 염화암모늄 포화용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하고 디에틸에테르 500 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물 500 ml로 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 얻어진 잔사를 초산에틸/n-헥산=5/95로 재결정하여 (2-(4-(1-(4-벤질옥시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터 21.9g(83%)을 얻었다.
mp 91℃;
IR(cm-1) 1689, 1508. 1238;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.29(m, 5H), 7.16-7.10(m, 7H), 6.96(d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 6.86(d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.77(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62(d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 6.52(d, J = 8.0 Hz, 1.5H), 5.07(s, 1.5H), 4.91(s, 0.5H), 4.13(brs, 0.5H), 3.96(brs, 1.5H), 3.66(brs, 0.5H), 3.55(brs, 1.5H), 3.05(s, 0.7H) 2.97(s, 2.3H), 2.49(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.33-1.24(m, 5H), 0.94(t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 6: (2-(4-(1-(4-히드록시- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일)- 페닐옥시 )-에틸)- 메틸 -카 바믹 산 에틸 에스터
디클로로메탄 140 ml에 (2-(4-(1-(4-벤질옥시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터 20 g (37.3 mmol)을 용해시킨 후, -40℃에서 교반하였다. 디클로로메탄 중 1.0M 보론트리브로마이드 용액 74.6 ml (74.6 mmol)을 서서히 첨가한 후, 1시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7~8로 조절하고, 디클로로메탄 200 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물 200 ml로 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르/헥산=5/95로 결정화하여 (2-(4-(1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터　14.1 g (85%)을 얻었다.
IR(cm-1) 3520, 2972, 1675, 1508, 1240, 1172;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08(m, 7H), 6.91-6.70(m, 4H), 6.53-6.46(m, 2H), 4.13(brs, 0.8H), 3.96(brs, 1.2H), 3.66(brs, 0.8H), 3.55(brs, 1.2H), 3.06(s, 1.2H) 2.97(s, 1.8H), 2.48(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34-1.21(m, 5H), 0.92(t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 7: (2-(4-(1-(4-히드록시- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일)- 페닐옥시 )-에틸)- 메틸 -카 바믹 산 에틸 에스터
에틸아세테이트 400 ml에 (2-(4-(1-(4-벤질옥시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터 20 g (37.3 mmol)을 용해시킨 후, 5% 팔라듐/카본 촉매 15.9 g (3.7 mmol)을 넣고 수소 1기압 하에서 10분동안 교반하였다. 셀라이트로 여과 후 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 얻어진 잔사를 디에틸에테르/헥산=5/95로 결정화하여 (2-(4-(1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터　14.1 g (85%)을 얻었다.
IR(cm-1) 3520, 2972, 1675, 1508, 1240, 1172;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.08(m, 7H), 6.91-6.70(m, 4H), 6.53-6.46(m, 2H), 4.13(brs, 0.8H), 3.96(brs, 1.2H), 3.66(brs, 0.8H), 3.55(brs, 1.2H), 3.06(s, 1.2H) 2.97(s, 1.8H), 2.48(q, J = 8.0 Hz, 2H), 1.34-1.21(m, 5H), 0.92(t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 8: 4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
에틸렌글리콜 500ml에 (2-(4-(1-(4-히드록시-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일)-페닐옥시)-에틸)-메틸-카바믹 산 에틸 에스터 20 g (44.9 mmol)을 넣고 교반하였다. 히드라진 일수화물 76.2 ml (1.57 mol)을 첨가한 후, 수산화칼륨 120.7 g (2.15 mol)을 넣고 160℃에서 2시간동안 가열 교반하였다. 물 500 ml를 넣은 후, 디에틸에테르 500 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 물 500 ml과 소금물 500 ml로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과 및 감압 건조증류 하였다. 얻어진 잔사를 에탄올/물=5/5로 재결정하여 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀　16.0g(95%)을 얻었다.
mp 141℃;
IR(cm-1) 3516, 1507, 1238;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.05(m, 7H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 1.3H), 6.77(d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.75(d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 1.3H), 6.51(d, J = 8.0 Hz, 0.7H), 6.44(d, J = 8.0 Hz, 1.3H), 4.09(t, J = 4.0 Hz, 1.3H), 3.94(t, J = 4.0 Hz, 0.7H), 3.00(t, J = 4.0 Hz, 1.3H), 2.90(t, J = 4.0 Hz, 0.7H), 2.53(s, 1.8H), 2.47(m, 3.2H), 0.92(t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 9: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
메탄올 100 ml에 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g (26.7 mmol)을 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 E/Z 비율이 1/99인 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 4.7g(47%)을 얻었다. (여액의 E/Z 비율 63/37)
mp 141℃;
IR(cm-1) 3516, 1507, 1238;
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.18-7.05(m, 7H), 6.85(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.70(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44(d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.09(t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.00(t, J = 4.0 Hz, 2H), 2.53(s, 3H), 2.47(m, 2H), 0.92(t, J = 8.0 Hz, 3H)
실시예 10: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
에틸아세테이트 100 ml에 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g(26.7 mmol)을 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 E/Z 비율이 5/95인 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 6.0 g(60%)을 얻었다. (여액의 E/Z 비율 87/13)
실시예 11: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
에탄올 100 ml에 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g (26.7 mmol)을 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 E/Z 비율이 1/99인 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 2.3 g (23%)을 얻었다. (여액의 E/Z 비율 61/39)
실시예 12: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
이소프로판올 100 ml에 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g (26.7 mmol)을 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 E/Z 비율이 4/96인 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 4.1 g (41%)을 얻었다. (여액의 E/Z 비율 75/25)
실시예 13: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
아세토니트릴 100 ml에 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10g (26.7 mmol)을 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 후 상온에서 1시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 E/Z 비율이 37/63인 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 6.7 g (67%)을 얻었다. (여액의 E/Z 비율 84/16)
실시예 14: 4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀
디클로로메탄 50 ml에 트리플로로아세트산 50 ml를 넣고 용해시킨 후 E/Z 비율이 87/13인 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g (26.7 mmol)을 넣고 상온에서 1시간동안 교반하였다. 탄산수소나트륨 포화용액을 가하여 반응 혼합물의 pH를 7 내지 8로 조절하고, 디클로로메탄 100 ml로 2회 추출하였다. 유기층을 소금물 100 ml로 세척 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 여과 및 감압 건조하여 E/Z 비율이 1/1인 4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 9.5 g (95%)을 얻었다.
실시예 15: Z-4-(1-(4-(2- 메틸아미노 - 에톡시 )- 페닐 )-2- 페닐 - 부트 -1-엔일))-페놀 시트레이트염
물 60 ml에 무수시트르산 31g (160.2 mmol)을 넣고 모두 용해시킨 후 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 10 g (26.7 mmol)에 넣고 40℃로 가열하여 모두 용해시킨 다음, 상온에서 12시간동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후 감압 건조하여 Z-4-(1-(4-(2-메틸아미노-에톡시)-페닐)-2-페닐-부트-1-엔일))-페놀 시트레이트염 9.1 g (60%)을 얻었다.

Claims (12)

  1. E/Z 엔독시펜 혼합물을 유기용매에 의해 분별결정하는 단계를 포함하되,
    상기 유기용매는 에틸아세테이트, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 벤젠, 아세톤, 아세토니트릴, 톨루엔, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 및 클로로포름으로 이루어진 군으로부터 선택된 단독, 또는 헥산, 물 또는 디에틸에테르와의 혼합인 것을 특징으로 하는 하기 화학식 1의 Z form 엔독시펜 또는 그 염을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112013045995178-pat00008
  2. 청구항 1에 있어서,
    4,4′-디히드록시벤조페논을 출발 물질로 하되, 이 4,4′-디히드록시벤조페논에 있는 하나의 히드록시기를 보호기에 의해 보호하는 제1 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서,
    상기 제1 단계에서 수득한 화합물을 프로피오페논과 커플링시켜 하기 화학식 4를 제조하는 제2 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 4]
    Figure 112012091938940-pat00009

    (상기 P는 보호기이다.)
  4. 청구항 3에 있어서,
    상기 제2 단계에서 수득한 화합물에 있는 히드록시기를 O-알킬화시키는 제3 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 청구항 4에 있어서,
    히드록시기에 결합되어 있는 보호기(P)를 탈보호시키는 제4 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 청구항 4에 있어서,
    상기 O-알킬화는 하기 화학식 10으로 표시되는 화합물에 의해 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.
    [화학식 10]
    Figure 112012091938940-pat00010

    (상기 P'는 보호기이고, 상기 X는 클로로, 브로모, 요오드, 메탄설포닐, 톨루엔설포닐 또는 트리플로로(trifluoro)톨루엔설포닐이다.)
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 청구항 1에 있어서,
    상기 분별결정 후 얻은 여액을 산 또는 염기 처리하여 일부 E form 엔독시펜을 Z form 엔독시펜으로 전환시키는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서,
    상기 Z form 엔독시펜을 물 및 시트르산과 반응시켜서서 엔독시펜 시트레이트 염을 수득하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 청구항 2에 있어서,
    상기 보호기는 벤질 또는 p-메톡시벤질인 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 청구항 5에 있어서,
    상기 O-알킬화에 의해 결합되어 있는 알킬 잔기의 보호기(P')를 탈보호시키는 제5 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN2013MU00646A (ko) * 2013-03-04 2015-06-26 Intas Pharmaceuticals Ltd
WO2017070651A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Process for preparing (z)-endoxifen of high purity
AU2018329202B2 (en) 2017-09-11 2022-10-27 Atossa Therapeutics, Inc. Methods for making and using endoxifen
CA3177266A1 (en) * 2020-04-10 2021-10-14 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen for the treatment of bipolar i disorder
CN115484941A (zh) 2020-04-10 2022-12-16 金纳药业公司 因多昔芬用于治疗双相i型障碍
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576645B1 (en) * 1999-11-16 2003-06-10 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7531578B2 (en) * 2003-09-18 2009-05-12 City Of Hope Compounds and methods for treating breast cancer and other diseases
KR101510646B1 (ko) * 2007-02-14 2015-04-10 호르모스 메디칼 리미티드 치료적으로 유용한 트리페닐부텐 유도체의 제조 방법

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6576645B1 (en) * 1999-11-16 2003-06-10 Hormos Medical Oy Ltd Triphenylalkene derivatives and their use as selective estrogen receptor modulators

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 20, pp. 3036~3038 (2010.04.03.). *
Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol. 20, pp. 3036~3038 (2010.04.03.).*

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