TW202340135A

TW202340135A - （ｚ）—因多昔芬之組合物及其富集方法

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Publication number: TW202340135A
Application number: TW112101239A
Authority: TW
Inventors: 史提芬Ｃ貴; 孫耀臨; 駱威仁; 洪琨智; 許家甄
Original assignee: 美商阿托薩醫療公司
Priority date: 2022-01-12
Filing date: 2023-01-11
Publication date: 2023-10-16
Also published as: WO2023137044A3; WO2023137044A2

Abstract

本文闡述製造(Z)-因多昔芬(endoxifen)、其鹽、因多昔芬之結晶形式及包含其之組合物之方法。本文亦闡述(Z)-因多昔芬之結晶形式。製造(Z)-因多昔芬之方法可包括一或多個富集步驟以富集組合物中存在之(Z)-因多昔芬之量。富集可包括一或多個結晶、重結晶或分段重結晶步驟以降低該組合物中一或多種雜質之水準。該等方法可為工業可擴展的。本文亦闡述富集藉由本文所述之方法產生之(Z)-因多昔芬之組合物。

Description

(Z)-因多昔芬之組合物及其富集方法

乳癌係目前女性中最常見之癌症形式，且其係人類癌症死亡之第二大病因。將選擇性雌激素受體調節劑(例如他莫昔芬(Tamoxifen))用於治療患有內分泌反應性乳癌(例如激素依賴性或激素敏感性乳癌)之女性。因多昔芬(endoxifen)係強效的選擇性雌激素受體調節劑(SERM)。然而，(Z)-異構物((Z)-因多昔芬)具有比相關(E)-異構物((E)-因多昔芬)更強效之抗雌激素活性。因此，業內仍需要純化(Z)-因多昔芬及使組合物富集(Z)-因多昔芬之方法。

本揭示案提供產生高度純之(Z)-因多昔芬之工業可擴展之合成方法、以及包含合成(Z)-因多昔芬之醫藥組合物。本文所提供之方法尤其可用於減少及/或去除作為雜質之亞異丙基丙酮。本文亦提供(Z)-因多昔芬之結晶形式。

在多個態樣中，本揭示案提供純化式(IV)化合物之方法，該方法包括：提供包含式(IV)化合物之式(III)化合物；實施式(III)化合物之乙酸乙酯分段結晶以產生包含式(IV)化合物之濾液；使用濾液實施丙酮重結晶；及實施四氫呋喃重結晶以純化純度為至少94% (w/w)之式(IV)化合物。

在一些態樣中，提供式(III)化合物包括：提供式(II)化合物；式(II) 及對式(II)化合物及苯丙酮實施麥克默裡反應(McMurry reaction)以產生式(III)化合物。

在一些態樣中，麥克默裡反應包括使式(II)化合物及苯丙酮與鋅及氯化鈦(IV)接觸。在一些態樣中，麥克默裡反應進一步包括維持不低於60℃之溫度不少於8小時。在一些態樣中，鋅、氯化鈦(IV)或二者溶解或懸浮於四氫呋喃中。在一些態樣中，在接觸式(II)化合物之前，將鋅及氯化鈦(IV)在不低於60℃之溫度下混合不少於2小時。

在一些態樣中，式(II)化合物處於包含苯丙酮之懸浮液中。在一些態樣中，懸浮液懸浮於有機溶劑中。在一些態樣中，有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。在一些態樣中，有機溶劑係四氫呋喃。在一些態樣中，在接觸鋅及氯化鈦(IV)之前，懸浮液在不低於60℃之溫度下混合。

在一些態樣中，麥克默裡反應進一步包括用有機溶劑萃取在使式(II)化合物與鋅及氯化鈦(IV)接觸時產生之產物。在一些態樣中，有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。在一些態樣中，有機溶劑係2-甲基四氫呋喃。在一些態樣中，用包含碳酸鹽之溶液進一步萃取在使式(II)化合物與鋅及氯化鈦(IV)接觸時產生之產物。在一些態樣中，碳酸鹽選自由以下組成之群：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鎂及碳酸鈣。在一些態樣中，碳酸鹽係碳酸鉀。

在一些態樣中，用包含阿瑞尼斯鹼(Arrhenius base)之溶液進一步萃取在使式(II)化合物與鋅及氯化鈦(IV)接觸時產生之產物。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。

在一些態樣中，用包含中性鹽之溶液進一步萃取在使式(II)化合物與鋅及氯化鈦(IV)接觸時產生之產物。在一些態樣中，中性鹽選自由以下組成之群：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀及過氯酸鈉。在一些態樣中，中性鹽係氯化鈉。

在一些態樣中，提供式(III)化合物進一步包括在丙酮、乙腈或二者中濃縮藉由麥克默裡反應產生之產物。在一些態樣中，提供式(III)化合物進一步包括在丙酮、乙腈或二者中洗滌藉由麥克默裡反應產生之產物。

在一些態樣中，提供式(II)化合物包括：提供式(I)化合物；式(I) 及對式(I)化合物實施去甲基化反應以產生式(II)化合物。

在一些態樣中，去甲基化反應包括使式(I)化合物與N-乙基二異丙基胺接觸。在一些態樣中，式(I)化合物、N-乙基二異丙基胺或二者溶解於有機溶劑中。在一些態樣中，有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。在一些態樣中，有機溶劑係四氫呋喃。

在一些態樣中，去甲基化反應包括使式(I)化合物與氯甲酸1-氯乙酯接觸。在一些態樣中，將式(I)化合物及氯甲酸1-氯乙酯加熱至回流。在一些態樣中，將式(I)化合物及氯甲酸1-氯乙酯在不低於60℃下混合不少於12小時。

在一些態樣中，去甲基化反應包括使式(I)化合物與包含阿瑞尼斯酸之溶液接觸。在一些態樣中，阿瑞尼斯酸選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸及碳酸。在一些態樣中，阿瑞尼斯酸係鹽酸。

在一些態樣中，該方法進一步包括將去甲基化反應之pH增加至至少約13或至少約13.4。在一些態樣中，增加pH包括將包含阿瑞尼斯鹼之溶液添加至去甲基化反應中。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。

在一些態樣中，該方法進一步包括用乙酸乙酯萃取式(II)化合物。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶包括使式(III)化合物與乙酸乙酯及阿瑞尼斯酸接觸以萃取式(IV)化合物。在一些態樣中，阿瑞尼斯酸選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸及碳酸。在一些態樣中，阿瑞尼斯酸係鹽酸。在一些態樣中，將式(III)化合物、乙酸乙酯及阿瑞尼斯酸在50℃至70℃或55℃至65℃下混合不少於6小時。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶進一步包括藉由添加阿瑞尼斯鹼將包含式(III)化合物之溶液之pH增加至不小於12。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。在一些態樣中，阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。

在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶進一步包括添加乙酸乙酯以萃取式(IV)化合物。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶進一步包括用包含中性鹽之溶液洗滌式(IV)化合物。在一些態樣中，中性鹽選自由以下組成之群：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀及過氯酸鈉。在一些態樣中，中性鹽係氯化鈉。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶進一步包括過濾式(IV)化合物。

在一些態樣中，丙酮結晶包括使式(IV)化合物與丙酮接觸。在一些態樣中，丙酮結晶進一步包括使式(IV)化合物及丙酮與2-丙醇接觸。

在一些態樣中，四氫呋喃結晶包括使式(IV)化合物與四氫呋喃接觸。在一些態樣中，四氫呋喃結晶進一步包括使式(IV)化合物及四氫呋喃與2-丙醇接觸。

在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合降低式(III)化合物或式(IV)化合物中(E)-因多昔芬之水準。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合使式(III)化合物或式(IV)化合物中(E)-因多昔芬之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、45%、40%、30%、20%、10%或5%。在一些態樣中，(E)-因多昔芬之水準係藉由HPLC來量測。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合降低式(III)化合物或式(IV)化合物中亞異丙基丙酮之水準。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合使式(III)化合物或式(IV)化合物中亞異丙基丙酮之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。在一些態樣中，亞異丙基丙酮之水準係藉由HPLC來量測。

在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合降低式(III)化合物或式(IV)化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、或1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合使4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合使4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。在一些態樣中，乙酸乙酯分段重結晶、丙酮結晶、四氫呋喃結晶或其組合使1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。

在一些態樣中，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準包含(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；或其組合。在一些態樣中，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、或1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準係藉由HPLC來量測。

在一些態樣中，式(IV)化合物係以至少96% (w/w)之純度純化。

在多個態樣中，本揭示案提供組合物，其包含：至少96% w/w之式(IV)化合物，；及不超過4% w/w之雜質，其中相對於組合物之總量，雜質包含不超過25 ppm之亞異丙基丙酮。

在一些態樣中，相對於組合物之總量，雜質包含不超過3% (w/w)之(E)-因多昔芬。

在多個態樣中，本揭示案提供包含藉由如本文所述之方法產生之式(IV)化合物之組合物。

在一些態樣中，組合物包含不超過3重量%、2.5重量%、2重量%、1.5重量%或1重量%之(E)-因多昔芬。在一些態樣中，組合物包含不少於97重量%、97.5重量%、98重量%、98.5重量%或99重量%之(Z)-因多昔芬。在一些態樣中，組合物包含不超過5 ppm、10 ppm、15 ppm、20 ppm或25 ppm之亞異丙基丙酮。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%或1重量%之1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。在一些態樣中，組合物包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。

在一些態樣中，組合物包含不超過5000 ppm之乙醇。在一些態樣中，組合物包含不超過3000 ppm之甲醇。在一些態樣中，組合物包含不超過5000 ppm之丙酮。在一些態樣中，組合物包含不超過5000 ppm之2-丙醇。在一些態樣中，組合物包含不超過410 ppm之乙腈。在一些態樣中，組合物包含不超過5000 ppm之乙酸乙酯。在一些態樣中，組合物包含不超過720 ppm之四氫呋喃。在一些態樣中，組合物包含不超過520 ppm之2-甲基四氫呋喃。在一些態樣中，組合物包含不超過5000 ppm之正庚烷。在一些態樣中，組合物包含不超過130 ppm之鋅。在一些態樣中，組合物包含不超過2 ppm之苯。

在多個態樣中，本揭示案提供包含式(III)化合物之結晶形式之組合物：其中式(III)化合物之結晶形式包含：形式IV，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ及13.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式V，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、19.6± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式VI，其特徵在於包含9.9± 0.3°2θ、13.4± 0.3°2θ及13.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式VII，其特徵在於包含20.0± 0.3°2θ、22.6± 0.3°2θ及10.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式VIII，其特徵在於包含4.8± 0.3°2θ、18.9± 0.3°2θ及9.5± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式IX，其特徵在於包含19.0± 0.3°2θ、12.9± 0.3°2θ及15.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式X，其特徵在於包含7.2± 0.3°2θ、14.3± 0.3°2θ、18.7± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式XI，其特徵在於包含14.0± 0.3°2θ、17.7± 0.3°2θ、11.9± 0.3°2θ、18.4± 0.3°2θ、23.9± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ、21.8± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ及23.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式XII，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、15.6± 0.3°2θ及19.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式XIV，其特徵在於包含11.6± 0.3°2θ、21.3± 0.3°2θ及19.3± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式XV，其特徵在於包含9.8± 0.3°2θ、4.7± 0.3°2θ及14.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；形式XIX，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.6± 0.3°2θ及18.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；或其組合。

在一些態樣中，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些態樣中，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XIX或其組合。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式在環境溫度下穩定至少1天、至少3天，在環境溫度下穩定至少7天，在環境溫度下穩定至少14天，在環境溫度下穩定至少21天，在環境溫度下穩定至少30天，在環境溫度下穩定至少60天，或在環境溫度下穩定至少90天。

在一些態樣中，結晶形式包含形式IV或形式VII。在一些態樣中，結晶形式包含形式IV、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X或形式XIV。在一些態樣中，結晶形式包含形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式XII、形式XIV、形式XV或形式XIX。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式IV。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：23.8± 0.3°2θ、14.2± 0.3°2θ、22.5± 0.3°2θ及15.7± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰：7.1± 0.3°2θ及20.2± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含至少一個峰，包含9.5± 0.3°2θ處之峰。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖13中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式包含約1重量%至約30重量%之溶劑，如藉由TGA分析所測定。在一些態樣中，結晶形式在加熱至70℃至130℃之溫度時失去溶劑，如藉由TGA分析所測定。在一些態樣中，溶劑包含2-丙醇、庚烷或其組合。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式V。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、19.8± 0.3°2θ及16.0± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.0± 0.3°2θ、13.5± 0.3°2θ或14.4± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖27中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VI。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：17.6± 0.3°2θ、18.6± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ及21.8± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：10.2± 0.3°2θ、19.5± 0.3°2θ及14.2± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖29中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VII。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：11.4± 0.3°2θ、16.4± 0.3°2θ、9.6± 0.3°2θ及13.3± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：18.2± 0.3°2θ、13.1± 0.3°2θ及27.0± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖31中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VIII。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：23.7± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ、21.2± 0.3°2θ及12.9± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：25.0± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及16.4± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖37中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式IX。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、21.1± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.4± 0.3°2θ、4.2± 0.3°2θ及12.7± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖40中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式X。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰之x射線粉末繞射圖案：17.1± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.8± 0.3°2θ、27.3± 0.3°2θ及29.4± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖52中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XI。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰之x射線粉末繞射圖案：22.2± 0.3°2θ及16.6 ± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖54中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XII。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.9± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ、16.0± 0.3°2θ及21.6± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.4± 0.3°2θ、16.8± 0.3°2θ及12.8± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖56中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XIV。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：17.5± 0.3°2θ、15.4± 0.3°2θ、21.6± 0.3°2θ及5.8± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.3± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ及23.9± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖71中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XV。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：20.2± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ、23.4± 0.3°2θ及22.4± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.7± 0.3°2θ、22.7± 0.3°2θ及18.8± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖6中所述之x射線繞射圖案。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XIX。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：9.4± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ、22.3± 0.3°2θ及20.1± 0.3°2θ。在一些態樣中，x射線粉末繞射圖案之結晶形式進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：19.6± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ及15.7± 0.3°2θ。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖25中所述之x射線繞射圖案。

在多個態樣中，本揭示案提供包含式(III)化合物之結晶形式之組合物：其中式(III)化合物之結晶形式係形式XVII，其特徵在於實質上如圖21中所述之x射線繞射圖案。

在多個態樣中，本揭示案提供包含式(III)化合物之結晶形式之組合物：其中式(III)化合物之結晶形式係形式XVIII，其特徵在於實質上如圖23中所述之x射線繞射圖案。

在多個態樣中，本揭示案提供生成式(III)化合物之結晶形式之方法：該方法包括：在其中式(III)化合物之固體形式之至少一部分保持固體之溶劑系統中培育式(III)化合物之固體形式；將式(III)化合物之固體形式之該部分轉化成結晶形式；及收集結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式I。在一些態樣中，培育持續約3小時至約120小時。在一些態樣中，在培育之前，式(III)化合物之固體形式包含至少約90%之異構物純度。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式包含至少約90%之異構物純度。

在一些態樣中，式(III)化合物之固體形式包含形式IV-XIX中之至少一者。在一些態樣中，式(III)化合物之固體形式係至少25%、至少50%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%非晶形的。在一些態樣中，約0.1%至約75%、約0.1%至約10%、約0.1%至約25%、約1%至約25%、約5%至約50%、約20%至約50%、或約25%至約75%之式(III)化合物之固體形式溶解於溶劑系統中。

在一些態樣中，在培育期間，溶劑系統包括以下溫度：約5℃至約110℃、約5℃至約90℃、約5℃至約25℃、約10℃至約60℃、約25℃至約50℃、約15℃至約50℃、約15℃至約70℃、約25℃至約40℃、或約35℃至約60℃。在一些態樣中，培育實施約0.1小時至約700小時、約1小時至約360小時、約3小時至約360小時、約3小時至約36小時、約6小時至約72小時、約12小時至約150小時、約24小時至約150小時、約48小時至約240小時、或約100小時至約700小時。

在一些態樣中，在培育期間，溶劑系統包含約5 mg/ml至約10000 mg/ml、約5 mg/ml至約1000 mg/ml、約5 mg/ml至約300 mg/ml、約5 mg/ml至約50 mg/ml、約20 mg/ml至約300 mg/ml、約50 mg/ml至約300 mg/ml、約100 mg/ml至約1000 mg/ml、或約300 mg/ml至約10000 mg/ml之式(III)化合物之固體形式。在一些態樣中，溶劑系統包含2-丙醇、乙腈、丙酮、乙酸丁酯、丁基甲基醚、二甲基甲醯胺、乙醇、乙酸乙酯、水、庚烷、甲醇、甲基異丁基酮、四氫呋喃、甲苯或其組合。

在一些態樣中，溶劑系統包含單一溶劑。在一些態樣中，溶劑包含複數種溶劑。在一些態樣中，溶劑系統包含以下比率之兩種溶劑：約99:1至約1:1、約19:1至約1:1、約19:1至5:1、約8:1至約1:1、約4:1至約1:1、或約2:1至約1:1。在一些態樣中，溶劑系統包含小於約25%、小於約10%、小於約5%、小於約2%、小於約1%或小於約0.25%之水。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：(a)將式(III)化合物溶解於2-丙醇中，並蒸發2-丙醇之至少一部分；(b)將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；(c)將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含庚烷及2-丙醇之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；(d)將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及乙酸乙酯之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；(e)將式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並將溶劑系統與水合併；(f)將式(III)化合物溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；(g)將式(III)化合物溶解於丙酮中，並蒸發丙酮之至少一部分；(h)將式(III)化合物溶解於包含丙酮及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或(i)其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，該方法包括(a)-(f)或(h)中之任一者。在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式IV。

在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些態樣中，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙腈中，並將乙腈冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式V。在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將形式V儲存在約20℃至約50℃之溫度下，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VI。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將乙酸乙酯添加至庚烷中；將式(III)化合物溶解於甲苯中，並蒸發甲苯之至少一部分；將式(III)化合物溶解於甲苯中，並將甲苯添加至庚烷中；將式(III)化合物溶解於包含庚烷及甲苯之溶劑系統中，並將溶劑系統加熱至約20℃至約50℃；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VII。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於甲苯中，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物溶解於甲苯中，將丁基甲基醚添加至甲苯中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式VIII。在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物溶解於包含乙酸乙酯之溶劑系統中，將庚烷添加至溶劑系統中，並在約20℃至約-20℃之溫度下培育溶劑系統；將式(III)化合物溶解於包含乙酸丁酯之溶劑系統中，將庚烷添加至溶劑系統中；將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將乙酸乙酯添加至丁基甲基醚中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將丁基甲基醚添加至乙酸乙酯中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於丙酮中，合併丙酮與丁基甲基醚以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式IX。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於4-甲基-2-戊酮中，並將4-甲基-2-戊酮冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式X。在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將小於約100微克之式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XII。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將大於約100微克之式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XIV。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將乙酸乙酯添加至庚烷中，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XV。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於丙酮中，合併丙酮與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於四氫呋喃中，合併四氫呋喃與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XIX。在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙酸乙酯中，合併乙酸乙酯與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XVI。在一些態樣中，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物溶解於乙醇中，並蒸發乙醇之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XVII。

在多個態樣中，本揭示案提供產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並蒸發四氫呋喃之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。

在一些態樣中，式(III)化合物之結晶形式係形式XVIII。 以引用方式併入

本說明書中所提及之所有公開案、專利及專利申請案皆以引用方式併入本文中，其併入程度如同將每一個別公開案、專利或專利申請案特定且個別地指示以引用方式併入一般。

交叉參考

本申請案主張於2022年1月12日提出申請之標題為「METHODS OF ENRICHING (Z)-ENDOXIFEN」之美國臨時申請案第63/298,908號及於2023年1月4日提出申請之標題為「METHODS OF ENRICHING (Z)-ENDOXIFEN」之美國臨時申請案第63/437,045號的權益，該等申請案之全文出於所有目的皆以引用方式併入本文中。

本文闡述包含(Z)-因多昔芬之高度純之組合物及合成具有高水準純度(例如異構物純度)之(Z)-因多昔芬之方法。在某些態樣中，本揭示案提供包含式(III)化合物之結晶形式之組合物及合成具有高水準純度之式(III)化合物之方法：。

式(III)化合物可包含(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物。

在某些態樣中，本揭示案提供包含式(IV)化合物之結晶形式之組合物及合成具有高水準純度之式(IV)化合物之方法：。

式(IV)化合物可包含(Z)-因多昔芬。

在某些態樣中，本揭示案提供(Z)-因多昔芬游離鹼之結晶形式、異構純之(Z)-因多昔芬之醫藥學上可接受之鹽、及(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物之結晶形式、以及包含本文所述結晶形式之因多昔芬之醫藥組合物。在一些態樣中，將(Z)-因多昔芬游離鹼或(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物的結晶形式純化以減少雜質。

在一個態樣中，本揭示案提供製造(Z)-因多昔芬游離鹼、(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(E/Z-mix)及其醫藥學上可接受之鹽的方法。在態樣中，該等方法係製造穩定的(Z)-因多昔芬游離鹼、E/Z-mix及其醫藥學上可接受之鹽的合成方法。在一些實施例中，該等方法可為工業可擴展的。舉例而言，本文所述之方法可經擴展以產生高達5 kg之(Z)-因多昔芬游離鹼、E/Z-mix或其醫藥學上可接受之鹽。在另一態樣中，本揭示案提供製造包含穩定的(Z)-因多昔芬游離鹼、其多形體、E/Z-mix及其醫藥學上可接受之鹽的組合物之方法。在一些實施例中，本文所提供之方法可用於合成具有高水準純度(例如≥94%、≥95%、≥96%、≥97%、≥98%或≥99%)之(Z)-因多昔芬游離鹼、其多形體、(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(E/Z-mix)及其醫藥學上可接受之鹽。 (Z)- 因多昔芬之合成

若干方法可用於因多昔芬a之合成製備。舉例而言，因多昔芬及其前藥及鹽之合成製備之方法可如以下專利中所述製備：美國專利第9,333,190號(Ahmad, Jina Pharmaceuticals)；WO 2008/070463 (Ahmad, Jina Pharmaceuticals)、美國公開案第2010/0112041號(Ahmad, Jina Pharmaceuticals)、WO 2012/050263 (Ahmad, Jina Pharmaceuticals)、WO 2014/141292 (Desai, Intas Pharmaceuticals)、WO 2017/070651 (USA/AlchemLab. Corp.)；WO 2009/120999A2 (Kushner)、美國專利第8,063,249號(Kushner, Olema Pharmaceuticals)、美國專利第7,531,578號及美國專利第8,119,695號(Forman及Yu)或WO 2012/050263 (Song, CJ Cheiljedang Corp)。

可用於因多昔芬之合成製備之其他方法包括以下文獻中所述之方法：Gauthier等人，J. Org. Chem, 61, 3890 - 3893 (1996)；Fauq等人，Bioorg Med ChemLett. 2010年5月15日;20(10):3036-3038)；Stearns等人，J. Natl. Cancer Inst. 第95卷，第23期，2003；Johnson等人，Breast Cancer Research and Treatment. 85:151-159, 2004；及Ogawa等人，Chem. Pharm. Bull. 39, 911 - 916, 1991。然而，業內仍迫切需要大規模之工業可擴展製造。另外，業內需要合成及純化具有高純度之(Z)-因多昔芬之方法，包括工業可擴展方法。本文所提供之方法(例如根據方案 1之方法)可用於以少於其他合成方法之步驟來製備因多昔芬。如方案 1中所顯示，本文所述之方法可用於以三個步驟合成及純化(Z)-因多昔芬。與具有多個步驟之方法(例如四步或五步製程)相比，三步製程可具有增加的(Z)-因多昔芬產率，此乃因在反應之每一步均可能發生損失。

本揭示案藉由提供合成高度純(例如異構純)且穩定之(Z)-因多昔芬之方法來解決該需求。特定而言，本文所揭示之方法包括自(E)/(Z)-因多昔芬之異構混合物富集(Z)-因多昔芬之複數個結晶步驟。該等結晶步驟可包括基於EtOAc之結晶、基於IPA/丙酮之結晶及基於THF-IPA之結晶。因此，在一些實施例中，可根據如下文及實例 1 - 實例 3中進一步闡述之方案 1來製備穩定的(Z)-因多昔芬。方案 1 - 合成具有改良純度及穩定性之 (Z)- 因多昔芬 合成步驟 1 - 去甲基化

在一個態樣中，本揭示案係關於製造實質上經純化之(Z)-因多昔芬游離鹼、E/Z-mix或其醫藥學上可接受之鹽的工業可擴展製程，該製程包括對式(I)化合物、即[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基](4-羥基苯基)甲酮) (例如可自AstaTech Pharmaceuticals, Inc., China獲得)去甲基化，以形成式(II)化合物，例如如本文實例 1中所述。因此，在一些實施例中，工業製程包括藉由以下方式製備式(II)化合物：在惰性有機溶劑中，用去甲基化劑及質子受體對[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基](4-羥基苯基)甲酮) (即式(I)化合物)去甲基化，以形成式(II)化合物。用於製造式(II)化合物之工業可擴展製程包括以介於1 mg至1000 kg/反應範圍內之量對式(I)化合物去甲基化。在一些實施例中，使用本文所述之製程對約0.1 kg至約10 kg之式(I)化合物去甲基化。

在一些實施例中，可藉由使式(I)化合物與去甲基化劑反應對式(I)化合物去甲基化。去甲基化劑可為適用於該目的之任一劑。適宜去甲基化劑之實例包括N-碘琥珀醯胺(NIS)、氯甲酸乙酯(例如氯甲酸1-氯乙酯、氯甲酸二氯乙酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙酯(ACE-Cl))、氯甲酸乙烯基酯(VO-Cl)、溴化氰(BrCN：馮·佈勞恩反應(von Braun’s reaction))、氮雜二甲酸二乙酯、氯化吡啶鎓及諸如此類。

在一些實施例中，去甲基化劑係選自由以下組成之群之氯甲酸酯：氯甲酸1-氯乙酯、氯甲酸二氯乙酯、氯甲酸三氯乙酯、氯甲酸α-氯乙酯(ACE-Cl)及氯甲酸乙烯基酯(VO-Cl)。在其他實施例中，去甲基化劑係選自由以下組成之群之氯甲酸乙酯：氯甲酸乙酯，例如氯甲酸1-氯乙酯、氯甲酸二氯乙酯、氯甲酸三氯乙酯及氯甲酸α-氯乙酯(ACE-Cl)。在至少一個實施例中，去甲基化劑係氯甲酸1-氯乙酯。

在一些實施例中，去甲基化劑係以介於1:0.5至1:10範圍內之式(I)化合物對去甲基化劑之wt/wt比率添加至反應混合物中。在其他實施例中，去甲基化劑係以介於1:2:至1:5範圍內之式(I)化合物對去甲基化劑之比率(wt/wt)存在。在至少一個實施例中，去甲基化劑係以1:2之式(I)化合物對去甲基化劑之比率(wt/wt)存在。在至少一個實施例中，去甲基化劑係以1:3.3之式(I)化合物對去甲基化劑之比率(wt/wt)存在。在其他實施例中，去甲基化劑氯甲酸1-氯乙酯係以介於1:0.5至1:10範圍內之式(I)化合物對去甲基化劑之比率(wt/wt)存在。

去甲基化反應可在適用於去甲基化反應之惰性有機溶劑中在質子受體存在下實施。該等惰性有機溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷及癸烷或其組合。在態樣中，工業可擴展製程包括用於去甲基化之一或多種惰性有機溶劑，式(I)化合物對惰性有機溶劑之(wt/wt)比率介於1:1至1:50範圍內。在一些實施例中，去甲基化溶劑係THF，式(I)化合物對THF之比率(wt/wt)介於1:1至1:50範圍內。在其他實施例中，THF係以介於1:1至1:20範圍內之式(I)化合物對THF之比率(wt/wt)存在。

適用於本揭示案目的之質子受體包括(但不限於)碳酸鹽(例如碳酸鈉及碳酸鉀)及碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉及碳酸氫鉀)、質子海綿及乙基二異丙基胺(N,N-二異丙基乙胺，「DIPEA」)。在態樣中，工業可擴展製程包括以介於1:0.5至1:10範圍內之式(I)化合物對質子受體之wt/wt比率將質子受體添加至反應混合物中。在一些實施例中，質子受體係以1:1:8之式(I)化合物對質子受體比率(wt/wt)存在。

熟習此項技術者將能夠容易地確定此項技術中已知適用於本揭示案之去甲基化反應之其他溶劑及質子受體。

去甲基化劑(即用於去甲基化反應之溶劑)及式(I)化合物可以任一順序添加。每一試劑可以單一濃注或以多個濃注添加至適宜反應器中並攪拌。

在一些實施例中，將式(I)化合物裝填至適宜反應器中，向該反應器中添加THF、惰性有機溶劑及質子受體DIPEA用於去甲基化反應，且加熱至55℃至65℃或加熱至60℃，然後添加一或多種去甲基化劑。此添加可在惰性氣體(例如氮)下實施。THF係以1:1至1:20之wt/wt比率添加，且質子受體DIPEA係以1:0.5至1:10之wt/wt比率添加至去甲基化反應混合物中，其中wt/wt相對於式(I)化合物。在一些實施例中，將反應混合物加熱至不低於(NLT) 60℃，然後緩慢添加一或多種去甲基化劑。反應可在惰性條件下、例如在氮或氬下實施。

可在介於20℃至200℃、例如40℃至80℃、50℃至230℃、50℃至120℃及150℃至200℃範圍內之溫度加熱包含一或多種惰性有機溶劑中之式(I)化合物、一或多種去甲基化劑(例如氯甲酸1-氯乙酯)之反應混合物。在一些實施例中，在回流下加熱反應混合物。在其他實施例中，使式(I)化合物與去甲基化劑及質子受體反應不少於(NLT) 5小時、NLT 8小時、NLT 12小時、NLT 24小時、NLT 36小時、NLT 48小時或NLT 72小時。在至少一個實施例中，將反應在回流下加熱NLT 12小時。在一些實施例中，將反應混合物在攪拌的同時在回流條件下保持不超過(NLT) 12小時。

可在減壓下對混合物進行一或多輪蒸餾。蒸餾可在NMT 100℃下、在NMT 95℃下、在NMT 90℃下、在NMT 85℃下、在NMT 80℃下或在NMT 70℃下用適於蒸餾之溶劑(例如乙酸乙酯、低級醇(非限制性實例包括甲醇、乙醇、正丙醇及異丙醇)、苯、丙酮、乙腈、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷及氯仿)實施。熟習此項技術者將能夠容易地確定可用於該目的之其他適宜溶劑。

在至少一個實施例中，用於蒸餾之溶劑係甲醇。作為非限制性實例，甲醇可用於在減壓下進行2至5輪蒸餾之溶劑交換。

溶劑(例如甲醇)可以介於1:1至1:10/輪蒸餾範圍內之式(I)化合物對溶劑之(wt/wt)比率用於蒸餾。

然後，可藉由在回流下攪拌及加熱的同時將酸(式(I)化合物對酸之wt/wt比率介於1:1至1:10範圍內)添加至溶劑中使混合物與溶劑/酸混合物反應。酸可為任一適宜酸。HCl係適用於本揭示案之目的之酸之實例。適宜溶劑/酸混合物之非限制性實例包括甲醇/HCl、乙醇/HCl、丙醇/HCl、異丙醇/HCl、甲醇/硫酸、甲醇/磷酸、乙醇/硫酸、乙醇/磷酸、丙醇/硫酸、丙醇/磷酸、異丙醇/硫酸、異丙醇/磷酸、甲醇/乙酸、乙醇/乙酸、丙醇/乙酸、異丙醇/乙酸、甲醇/甲酸、乙醇/甲酸、丙醇/甲酸及異丙醇/甲酸。在至少一個實施例中，溶劑/酸混合物係甲醇/6N HCl。作為非限制性實例，甲醇/HCl混合物中之甲醇可以1:3.2之式(I)化合物對溶劑/酸混合物中之甲醇之wt/wt比率添加，而甲醇/HCl混合物中之HCl可具有1:4之式(I)化合物對溶劑/酸混合物中之HCl之wt/wt比率。在至少一個實施例中，甲醇/6N HCl混合物係以介於1:1至1:10範圍內(例如1:1至1:5)之式(I)化合物對甲醇/6N HCl之wt/wt比率添加。

蒸餾可在減壓下實施NLT 5小時、NLT 8小時、NLT 10小時、NLT 12小時或NLT 14小時。蒸餾可在NMT 70℃、NMT 75℃、NMT 80℃、NMT 85℃、NMT 90℃或NMT 90℃之溫度下實施。在蒸餾後，可將混合物之溫度冷卻至環境溫度(例如15℃至25℃)。

可用鹼性劑(例如氫氧化鈉(NaOH)、氫氧化銨、胺基甲基丙醇及諸如此類)添加反應混合物之pH。在一些實施例中，將反應混合物之pH增加至至少pH 11、至少pH 12、至少pH 13或至少pH 14。可添加有機溶劑(例如乙酸乙酯(EtOAc))以獲得(4-羥基苯基)(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)甲酮，即式(II)化合物。添加有機溶劑(例如乙酸乙酯)可產生包含水層及有機層之相分離。可將水層冷卻至-5℃至5℃之溫度且攪拌NLT 2小時。可用水、有機溶劑或其組合洗滌水層。

中和劑可具有介於1:1至1:10範圍內之式(I)化合物對中和劑之wt/wt比率。在一些實施例中，中和劑係wt/wt比率介於1:1至1:10範圍內之8N氫氧化鈉。在其他實施例中，中和劑係wt/wt比率介於1:2至1:8範圍內之8N氫氧化鈉。

在另一態樣中，用於製造(Z)-因多昔芬游離鹼、E/Z-mix或其醫藥學上可接受之鹽之工業可擴展製程包括用經純化水(例如1:1至1:5 wt/wt)及有機溶劑(例如乙酸乙酯(EtOAc)) (使用1:0.5至1:10 wt/wt之比率)洗滌過濾產物(例如式(II)化合物)之一或多個步驟，其中wt/wt相對於式(I)化合物。可在減壓/真空下乾燥濕濾餅。用於乾燥步驟之溫度可介於25℃至60℃範圍內。在一些實施例中，乾燥係在NMT 50℃之溫度或在NMT 60℃之溫度下實施。

基於用於式(I)化合物之起始量，本文所述之去甲基化反應可具有NLT約50%、NLT約60%、NLT約65%、NLT約70%、NLT約75%、NLT約80%、NLT約85%或NLT約90%之化學產率。 合成步驟 2 - 麥克默裡反應

在另一態樣中，本揭示案係關於製造(Z)-因多昔芬游離鹼、E/Z-mix及其醫藥學上可接受之鹽之工業可擴展製程，該製程包括對式(II)化合物進行麥克默裡反應以提供闡述為式(III)之因多昔芬之E/Z-mix (即(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬游離鹼之混合物)，例如如本文實例 2中所述。

麥克默裡反應可用於製備他莫昔芬，例如如歐洲專利申請案第168175號中所述。本揭示案係關於工業可擴展製程，其中式(II)化合物(即(4-羥基苯基)(4-(2-(甲基胺基)-乙氧基)苯基)甲酮)可在惰性有機溶劑中使用鈦鹽(例如鈦之氯化物鹽，例如三氯化鈦及/或四氯化鈦(氯化鈦(IV)，TiCl ₄))及還原劑由麥克默裡反應介導偶合至苯丙酮，以形成式(III)之E/Z mix。

可用於本揭示案之鈦鹽包括鹵化鈦(例如三氯化鈦(TiCl ₃)、四氯化鈦(TiCl ₄)、碘化鈦、溴化鈦及氟化鈦)、三氯化異丙醇鈦(IV)及異丙醇鈦。在一些實施例中，鈦鹽係TiCl ₄。鈦鹽(例如TiCl ₄)係以介於1:0.1至1:12範圍內之式(II)化合物對鈦鹽之wt/wt比率添加。

還原劑包括鋅、鋯、釩、鈮、鉬、鎢、鋁、鎂、鉀、鋅-銅電偶、鹼及鹼土金屬、丁基鋰及氫化鋰鋁。在至少一個實施例中，還原劑係鋅。麥克默裡合成可方便地使用還原劑(例如鋅)以介於1:0.1至1:10範圍內之式(II)化合物對還原劑之wt/wt比率實施。在一些實施例中，還原劑之比率與鈦鹽相比係過量的。

麥克默裡合成可在一或多種惰性有機溶劑中實施。可用於麥克默裡反應之惰性有機溶劑包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚(TBME)、四氫呋喃(THF)、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N-甲基吡咯啶酮(NMP)、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷(DME)、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷及癸烷或其組合。在一些實施例中，惰性有機溶劑具有介於1:1至1:50範圍內之式(II)化合物對溶劑之wt/wt比率。在其他實施例中，惰性有機溶劑具有介於1:1至1:20範圍內之式(II)化合物對溶劑之wt/wt比率。在一些實施例中，用於麥克默裡反應之惰性有機溶劑係THF。在一些實施例中，THF具有介於1:1至1:20範圍內之式(II)化合物對THF之wt/wt比率。

可能有利的是，將一或多種鈦鹽及一或多種還原劑合併於惰性有機溶劑中以產生預混合物。可將鈦鹽以使內部溫度保持在NMT 75℃、例如NMT 65℃、NMT 55℃、NMT 45℃、NMT 40℃、NMT 35℃、NMT 30℃、NMT 25℃、NMT 20℃或NMT 15℃下之速率添加至還原劑及惰性有機溶劑中。因此，在惰性有機溶劑中合併鈦鹽及還原劑以產生預混合物。在一些實施例中，合併Zn、TiCl ₄及THF以產生Zn/TiCl ₄/THF混合物。在至少一個實施例中，將TiCl ₄緩慢添加至Zn及THF中且混合，使內部溫度保持在NMT 20℃下。

在惰性有機溶劑中製備鈦鹽及還原劑可進一步包括將惰性有機溶劑中之鈦鹽及還原劑加熱至介於20℃至100℃範圍內(例如40℃至80℃、50℃至100℃、50℃至80℃或50℃至70℃)之溫度。在一些實施例中，在NLT 60℃下加熱存在於惰性有機溶劑中之鈦鹽及還原劑。在一些實施例中，在惰性有機溶劑中製備鈦鹽及還原劑進一步包括在惰性有機溶劑中加熱鈦鹽及還原劑。將惰性有機溶劑中之鈦鹽及還原劑在惰性條件下(例如在氮(N ₂)或氬(Ar)下)加熱NLT 30 min，例如NLT 1小時、NLT 2小時、NLT 4小時、NLT 6小時及NLT 8小時。

亦可能有利的是，預混合式(II)化合物與惰性有機溶劑(例如THF及苯丙酮)且然後使式(II)化合物與預混合之還原劑/鈦鹽/溶劑混合物(例如Zn/TiCl ₄/THF混合物)反應以提供(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物，即式(III)化合物。苯丙酮可以介於1:0.01至1:5範圍內之式(II)化合物對苯丙酮之wt/wt比率添加。惰性有機溶劑可具有介於1:1至1:20範圍內之式(II)化合物對溶劑之wt/wt比率。使步驟1之式(II)化合物與鈦鹽及還原劑在有機溶劑回流物中在NLT 60℃或NLT 70℃之溫度下反應NLT 0.5小時、NLT 1小時、NLT 2小時、NLT 4小時、NLT 6小時、NLT 8小時、NLT 12小時、NLT 24小時或NLT 48小時。在至少一個實施例中，將式(II)化合物與THF及苯丙酮緩慢混合NLT 1小時。可使混合物與Zn、TiCl ₄、THF之預混合物反應且加熱至NLT 60℃或NLT 70℃並保持NLT 8小時。在另一實施例中，如上文所述將式(II)化合物與THF及苯丙酮混合且與Zn/THF/TiCL ₄混合物反應並加熱NLT 8小時。

然後可對反應混合物中(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物進行萃取純化、蒸餾及結晶，以提供(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之經純化混合物。可藉由用惰性有機溶劑(例如THF及2-甲基四氫呋喃(MeTHF))萃取或藉由將鹽(例如碳酸鉀、氯化銨、氯化鈉、氫氧化鈉)添加至反應混合物中並用惰性有機溶劑(例如THF及MeTHF)萃取對反應混合物中(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物進行萃取純化。然後可將反應混合物冷卻至約0℃至約35℃或NMT 30℃之溫度。可將酸(例如HCl)添加至混合物中，且可將混合物攪拌NLT 30分鐘。在一些實施例中，添加1N之HCl。然後可將混合物過濾及相分離。

在一些實施例中，用碳酸鉀(K ₂CO ₃) (例如40% K ₂CO ₃(1:1至1:10 wt/wt))及MeTHF (1:1至1:10 wt/wt)將反應混合物萃取一或多次。在一些實施例中，用氯化銨，例如25%氯化銨(1:1至1:30 wt/wt)；二氧化矽(Celite®)床(1:0.01至1:5 wt/wt)；及/或溶劑，例如THF (1:1至1:10 wt/wt)將反應混合物萃取一或多次。在一些實施例中，可用NaOH (例如1N NaOH，1:1至1:20 wt/wt)進一步萃取E/Z混合物。在至少一個實施例中，可將NaCl (1:0.1至1:0.5 wt/wt)添加至1N NaOH中用於萃取步驟。

在一些實施例中，可用THF或MeTHF將反應混合物進一步萃取一或多次。在至少一個實施例中，用MeTHF將反應混合物萃取3次或更多次。不受限於任何理論，發現MeTHF令人驚奇地適用於萃取(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物之步驟，提供(Z)-因多昔芬及(E)-因多昔芬之經純化混合物之較高產率。在至少一個實施例中，仍可用20%氯化鈉(1:1至1:10 wt/wt)進一步萃取混合物。

可用適宜溶劑(例如丙酮、乙腈或其組合(1:1至1:10 wt/wt相對於式(III)化合物))對反應混合物進行2至5輪溶劑交換及蒸餾。可在減壓/真空下在介於30℃至90℃範圍內之溫度下實施蒸餾。在一些實施例中，可在NMT 30℃、NMT 35℃、NMT 40℃、NMT 45℃、NMT 50℃、NMT 55℃、NMT 60℃、NMT 65℃、NMT 70℃、NMT 75℃、NMT 80℃或NMT 90℃之溫度下實施蒸餾，並過濾。可用溶劑(例如預冷之乙腈)洗滌過濾產物，且然後用結晶系統(例如EtOAc/正庚烷(1:2 v/v)或IPA/正庚烷(1:2.7 v/v))以介於1:1至1:20範圍內之式(III)化合物對EtOAc/正庚烷或IPA/正庚烷之wt/wt比率結晶，並乾燥，例如在NMT 60℃下，以提供(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬游離鹼之結晶固體混合物，即式(III)化合物。

在另一態樣中，本揭示案係關於製造或再平衡E/Z比率大約係1:1 (45:55至55:45)之E/Z-mix之工業可擴展方法。可向適宜反應器中裝填溶解於惰性有機溶劑(例如乙酸乙酯)中、在如上文所述之麥克默裡反應中製備之式(III)化合物。式(III)化合物可具有99:1至60:40之E/Z比率。可在介於40℃至85℃範圍內之溫度下濃縮混合物。在一些實施例中，在NMT 75℃之溫度下濃縮混合物直至體積達到初始體積之約5%。可將混合物加熱至回流且然後冷卻至介於40℃至60℃範圍內之溫度。在一些實施例中，將混合物之溫度冷卻至50±5℃。可將式(III)化合物對正庚烷比率介於1:1至1:20範圍內之正庚烷緩慢添加至混合物中，且可將混合物冷卻至0±5℃。可將混合物在0±5℃下攪拌NLT 0.5小時、NLT 1小時、NLT 2小時、NLT 4小時、NLT 8小時、NLT 12小時或NLT 24小時。可將混合物過濾且用乙酸乙酯/正庚烷(1:2 v/v)以介於1:1至1:10範圍內之式(III)化合物對乙酸乙酯/正庚烷之wt/wt比率洗滌。可在減壓下乾燥濕濾餅，以提供E/Z比率大約係1:1之E/Z-因多昔芬混合物。可在介於30℃至70℃範圍內之溫度下實施乾燥。在一些實施例中，在減壓或真空下在NMT 60℃下乾燥濕濾餅，以提供E/Z比率大約係1:1 (例如約45:55至約55:45)之E/Z-因多昔芬混合物。

基於式(II)化合物之使用量，本文所述之麥克默裡反應可具有NLT約15%、NLT約20%、NLT約25%、NLT約27%、NLT約30%、NLT約32%、NLT約35%或NLT約40%之產率。

在另一態樣中，可進一步純化或富集或再平衡式(III)化合物以獲得如下文所述之實質上純之(Z)-因多昔芬。 合成步驟 3 - (Z)- 因多昔芬游離鹼之富集純化

在另一態樣中，本揭示案係關於藉由富集及純化製造(Z)-因多昔芬游離鹼之工業可擴展方法。(Z)-因多昔芬之工業可擴展之富集及純化可如本文所述使用方案 1之步驟3之方法且如實例 3中進一步闡述來實施。用於分段結晶之(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之起始混合物可具有任一E/Z比率，例如介於99:1至1:10範圍內之E/Z比率。在一些實施例中，起始(E)/(Z)-因多昔芬混合物之E/Z比率介於約30:70至約70:30範圍內。在一些實施例中，起始(E)/(Z)-因多昔芬混合物之E/Z比率介於99:1至1:99範圍內。在一些實施例中，起始(E)/(Z)-因多昔芬混合物之E/Z比率係51:1、1:1.8或1:5.6。

E/Z-mix可為如上文所述獲得之式(III)化合物。可對(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(E/Z-mix)進行分段結晶以獲得第一結晶固體及富集有(Z)-因多昔芬游離鹼之第一母液。分段結晶可使用第一溶劑來實施，該第一溶劑能夠研磨因多昔芬及其衍生物，使得(Z)-因多昔芬往往保留在濾液中。適宜第一溶劑係差異溶解因多昔芬異構物之彼等溶劑，且包括(但不限於)乙酸乙酯、異丙醇、異丙醇/PPW、乙腈、乙腈/PPW及二氯甲烷。在一些實施例中，用於本文所述方法中之第一重結晶溶劑係乙酸乙酯。第一溶劑(例如乙酸乙酯)係以介於1:1至1:20範圍內之式(III)化合物對第一溶劑之wt/wt比率添加。在一些實施例中，式(III)化合物溶解於包含第一溶劑及酸(例如HCl)之溶液中。可將所得混合物加熱至介於約55℃至約65℃範圍內之溫度且攪拌不少於約6小時。

已令人驚奇地發現，混合物之酸化會增強(Z)-因多昔芬轉化成(E)-因多昔芬。因此，在一些實施例中，將式(III)化合物用酸預處理且然後用鹼調節。

作為非限制性實例，向適宜反應器中裝填式(III)化合物，向其中添加第一溶劑(例如乙酸乙酯)且冷卻至-5℃ - 10℃。然後，可在使溫度保持在NMT 10℃的同時緩慢添加酸(例如HCl或TFA)。在一些實施例中，酸係以介於1:1至1:5範圍內之式(III)化合物對酸之wt/wt比率添加至E/Z-因多昔芬混合物中。然後可在攪拌的同時在介於50℃至70℃範圍內之溫度下加熱反應混合物。反應可實施NLT 4小時、例如NLT 6小時、NLT 12小時、NLT 24小時或NLT 48小時。可將反應混合物冷卻至-5℃ - 10℃，且可將pH調節至約pH 12。

在一些實施例中，以介於1:1至1:10範圍內之式(III)化合物對中和劑之wt/wt比率將中和劑添加至反應混合物中。適宜中和劑包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、胺基甲基丙醇及諸如此類。在一些實施例中，中和劑係8N氫氧化鈉。反應混合物之pH較佳呈鹼性。在一些實施例中，pH係≥ 10，例如≥ 11或≥ 12。在pH調節期間，可將混合物之溫度保持在不低於約20℃之溫度下。基於 EtOAc 之結晶

隨後，在一些實施例中，將(Z)-因多昔芬萃取至有機層中且收集，並用第一溶劑(例如乙酸乙酯，以介於1:1至1:10範圍內之式(III)化合物對第一溶劑之wt/wt比率添加)將水相洗滌一或多次。將有機層合併且用鹽水(20% NaCl；以介於1:1至1:10範圍內之式(III)化合物對NaCl之wt/wt比率添加)洗滌一或多次。可經由活性碳/(Celite®)床(例如以介於1:0.01至1:0.5範圍內之式(III)化合物對二氧化矽之wt/wt比率添加)過濾有機層，且用第一溶劑(例如乙酸乙酯，以介於1:1至1:10範圍內之式(III)化合物對第一溶劑之wt/wt比率添加)洗滌一或多次，並將濾液濃縮至所洗滌濾液體積之約80%、70%或60%。將第一溶劑(例如乙酸乙酯)添加至濃縮溶液中以使其體積增加約20%-50%，然後在減壓下進行另一輪濃縮直至初始體積之約80%、70%或60%。將所得濃縮溶液冷卻至NMT約5℃，加熱至約40℃-60℃且再冷卻至NMT約5℃。將冷卻混合物過濾並用第一溶劑(例如乙酸乙酯)洗滌以提供(i)濕濾餅，其可在NMT 90℃下乾燥以回收式(III)化合物，及(ii)濾液。可合併且濃縮可定義為第一母液之濾液流份。

如本文所述，例如在實例 3中，例如使用一輪、兩輪、三輪或更多輪結晶，可使第一母液富集(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，與用於合成步驟3中之E-因多昔芬及Z-因多昔芬之起始混合物之E/Z比率相比，第一母液富集至少50%。在其他實施例中，與E-因多昔芬及Z-因多昔芬之混合物之E/Z比率相比，第一母液富集至少70%之(Z)-因多昔芬。基於 IPA/ 丙酮之重結晶

在一些實施例中，可使用第二重結晶溶劑系統(例如包含第一及第二溶劑)藉由濃縮第一母液(例如包含乙酸乙酯)、添加第一溶劑及/或用第二溶劑交換出第一溶劑一或多次對第一母液進行第二結晶步驟。重結晶可使用用於交換之第二溶劑來實施。第二溶劑係以介於1:1至1:10範圍內之最初使用之式(III)化合物對第二溶劑之wt/wt比率添加以產生漿液。適宜第二溶劑包括IPA、IPA/PPW、丙酮、丙酮/MTBE、乙醇、EtOAc、EtOAc/正庚烷。在一些實施例中，第一溶劑可為丙酮。在一些實施例中，第二溶劑係IPA。因此，在一些情形下，丙酮(第一溶劑)及IPA (第二溶劑)皆可連續用於此步驟中。令人驚奇的是，已發現IPA以高於EtOAc之水準將(Z)-因多昔芬研磨成固體部分。因此，在一些實施例中，當母液溶劑係EtOAc時，第一溶劑(例如丙酮)可用於第一交換步驟，且用於交換之第二溶劑係IPA或IPA/PPW、或丙酮及IPA之組合(例如首先使用丙酮，然後使用IPA)。此可用於首先將(Z)-因多昔芬自EtOAc及/或丙酮引導至濾液(例如母液)中，且然後自IPA或IPA/PPW (例如冷卻之IPA)引導至固體部分中。在至少一個實施例中，第二溶劑包含IPA/PPW。在另一實施例中，第二溶劑包含丙酮/MTBE。在另一實施例中，用於此步驟中之第一溶劑係丙酮，且第二溶劑係IPA或IPA/PPW，如實例 3中所述。

因此，在一些實施例中，可在不低於約30℃之溫度下用丙酮(例如相對於所用初始式(III)之量約7、8或9重量當量(「wt.」))稀釋濃縮之第一母液，並濃縮。可添加另一輪相同量之丙酮，然後在減壓下濃縮至初始體積之約20%-30%。然後在NLT 40℃之溫度下將IPA (例如約1-1.5 wt.)添加至濃縮物中，然後在減壓下濃縮直至溶液達到其在添加IPA之前所具有之大致體積。可將所得混合物冷卻至約0±5℃並在該溫度下攪拌NLT 6小時。然後將混合物過濾且用預冷之IPA (約1.6 wt.)洗滌以提供粗製第二結晶固體。第二結晶固體可為粗製(Z)-因多昔芬、(Z)-4-(1-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)-2-苯基丁-1-烯基)苯酚、式(IV)化合物(分子量373.49；分子式：C ₂₅H ₂₇NO ₂；熔點139℃ - 143℃)。第二結晶固體可為≥70%之(Z)-因多昔芬，例如≥75%之(Z)-因多昔芬、≥80%之(Z)-因多昔芬或≥90%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，(粗製)第二結晶固體可為≥90%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，可在NMT 70℃之溫度(例如NMT 75℃、NMT 80℃或NMT 85℃)下乾燥產物以產生粗製式(IV)化合物。在一些實施例中，粗製式IV化合物可包含(Z)-因多昔芬之多形體。多形體可例如藉由X射線粉末繞射圖案來表徵。基於 THF/IPA 之結晶

在一些實施例中，可對乾燥之粗製富集之(Z)-因多昔芬產物進行第三輪結晶以減少或去除剩餘雜質。可用第三重結晶溶劑系統處理乾燥之粗製產物，該第三重結晶溶劑系統可包含第一溶劑及第二溶劑。可將乾燥之粗製產物重懸浮於第一溶劑中。適宜第一溶劑包括(但不限於)丙酮、THF、乙酸乙酯、異丙醇、異丙醇/PPW、乙腈、乙腈/PPW及二氯甲烷。在一些實施例中，第一溶劑係THF。重結晶係使用用於交換之第二溶劑來實施。第二溶劑可以介於1:1至1:10範圍內之起始材料式(III)化合物對第二溶劑之wt/wt比率添加以產生漿液。適宜第二溶劑包括IPA、IPA/PPW、丙酮、丙酮/MTBE、乙醇、EtOAc、EtOAc/正庚烷。在一些實施例中，第二溶劑係IPA。在一些實施例中，當第一溶劑係THF時，第二溶劑係IPA或IPA/PPW，如實例 3中所述。

在一些實施例中，可將漿液過濾並用預冷之溶劑(例如IPA)洗滌，且可在NMT約80℃之溫度下乾燥所得濕濾餅。乾燥之富集產物可具有NLT約8%、NLT約10%、NLT約12%、NLT約14%、NLT約16%、NLT約18%、NLT約20%、NLT約22%或NLT約25%之產率。在一些實施例中，富集產物可為包含(Z)-因多昔芬之結晶固體。結晶固體可為≥90%之(Z)-因多昔芬，例如≥91%之(Z)-因多昔芬、≥92%之(Z)-因多昔芬、≥93%之(Z)-因多昔芬、≥94%之(Z)-因多昔芬、≥95%之(Z)-因多昔芬、≥96%之(Z)-因多昔芬、≥97%之(Z)-因多昔芬、≥98%之(Z)-因多昔芬、或≥99%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，第三結晶固體係≥90%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，第三結晶固體係≥95%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，結晶固體係≥90%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，結晶固體係≥95%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，結晶固體係≥97%之(Z)-因多昔芬。

可視情況地對第二結晶固體進行進一步重結晶以獲得第三結晶固體(Z)-因多昔芬。第三結晶固體可為≥90%之(Z)-因多昔芬，例如≥91%之(Z)-因多昔芬、≥92%之(Z)-因多昔芬、≥93%之(Z)-因多昔芬、≥94%之(Z)-因多昔芬、≥95%之(Z)-因多昔芬、≥96%之(Z)-因多昔芬、≥97%之(Z)-因多昔芬、≥98%之(Z)-因多昔芬、或≥99%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，第三結晶固體係≥90%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，經純化之結晶固體係≥95%之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，第三結晶固體係≥97%之(Z)-因多昔芬。此視情況存在之重結晶係使用第三溶劑來實施。第三溶劑選自由以下組成之群：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、IPA、IPA/PPW、THF、丙酮、丙酮/MTBE及EtOAc/正庚烷。

可實施其他重結晶步驟(例如第四、第五或第六重結晶步驟)以進一步富集(Z)-因多昔芬之結晶產物。其他結晶步驟可在選自由以下組成之群之溶劑中實施：乙醇、甲醇、乙酸乙酯、IPA、IPA/PPW、THF、丙酮、丙酮/MTBE及EtOAc/正庚烷。

在態樣中，本揭示案係關於在使用前預加熱第一溶劑、第二溶劑及第三溶劑。在一些實施例中，可將第一溶劑、第二溶劑及第三溶劑中之一或多者各自獨立地預加熱至介於40℃至80℃範圍內之溫度。分段結晶及重結晶步驟亦可包括在60℃至80℃下蒸餾及/或將所得溶液冷卻至介於0℃至35℃範圍內之溫度的步驟。

應理解，在一些實施例中，可對如本文所述獲得之第一、第二及第三結晶固體以及第二母液進一步進行如本文所述之分段結晶及重結晶一或多次，以獲得經純化之(Z)-因多昔芬。亦應理解，所獲得之第一、第二及/或第三結晶固體可視情況地使用管柱層析技術再處理以獲得更多(Z)-因多昔芬。

在某些實施例中，本文所述之工業可擴展方法獨立地包括如本文實例中所詳述之其他步驟或程序(例如去除反應副產物，或處理、分離或純化反應產物)。在一些實施例中，(Z)-因多昔芬游離鹼具有＜2%、＜1%及＜0.5%之雜質。在其他實施例中，式(III)化合物具有＜2%、＜1%及＜0.5%之雜質。

熟習此項技術者將意識到，可改變前述製程之若干參數以獲得期望結果。該等參數包括例如純化反應組分及溶劑之方法及構件；將該等反應組分及溶劑添加至反應混合物中之順序、該等反應組分及溶劑之反應持續時間；以及在反應期間攪拌、混合或攪動反應組分及溶劑之溫度及速率。 雜質之去除

在一些實施例中，一或多種雜質可存在於在本文所述之方法中形成之化合物中。在一些情況下，雜質可以等於或低於允許濃度限值存在。在一些情況下，雜質可以高於允許濃度限值存在。雜質(包括以高於允許限值之濃度存在之彼等雜質)可使用本文所述之純化方法(例如藉由分段結晶、重結晶或其組合)來去除。在一些實施例中，可使用本文所述之純化方法(例如使用如本文所述之一或多種溶劑系統之一個、兩個、三個或更多個(再)-結晶週期)來減少雜質之量。在一些情形下，雜質在純化之前可以高於允許限值之濃度存在，且在純化之後可以等於或低於允許濃度存在，以低於偵測限值存在，或不存在。在一些實施例中，在純化之後，本文式(IV)化合物之經純化樣品可含有至少90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量重量%、99重量%、99.5重量%或99.9重量%之(Z)-因多昔芬。

可在本文所述之任一合成步驟後實施純化。在一些實施例中，可在方案 1之一或多個步驟後實施純化。舉例而言，可在去甲基化反應(例如實例 1中所述之去甲基化反應)或麥克默裡反應(例如實例 2中所述之麥克默裡反應)後實施純化。在一些實施例中，可對商業獲得之樣品(例如商業來源之式(III)之(E)/(Z)-因多昔芬混合物)實施純化。純化可包括一或多個結晶、重結晶或其組合之步驟。在多個實施例中，式(IV)化合物之純化可包括EtOAc結晶、IPA/丙酮重結晶及THF/IPA重結晶之步驟(例如如實例 3中所述)。已顯示，實施該等結晶步驟可有效地自粗製式(IV)產物去除雜質，尤其諸如亞異丙基丙酮之雜質，以提供異構純之式(IV) (Z)-因多昔芬，其純度為＞95重量%、＞96重量%、＞97重量%、＞98重量%或＞99重量%。

可使用本文所述之純化方法減少或去除之雜質包括(但不限於)：(E)-因多昔芬；亞異丙基丙酮；4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚；4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚；(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；苯；甲醇；乙醇；丙酮；2-丙醇；乙腈；乙酸乙酯；THF；2-甲基四氫呋喃；正庚烷；鋅；鈦；或其組合。舉例而言，本文所述之純化方法可降低包含(Z)-因多昔芬之組合物中亞異丙基丙酮、(E)-因多昔芬或二者之水準。在一些情形下，可使用本文所述之純化方法來降低包含(Z)-因多昔芬之組合物中亞異丙基丙酮之水準。

在純化後，在本文所述之化合物(例如式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物及/或式(IV)化合物)中，雜質可以等於或低於允許濃度存在，以低於偵測限值存在，或不存在。化合物中甲醇之允許濃度可不超過(NMT) 約3000百萬份數(ppm)。化合物中乙醇之允許濃度可NMT約5000 ppm。化合物中丙酮之允許濃度可NMT約5000 ppm。化合物中2-丙醇(IPA)之允許濃度可NMT約5000 ppm。化合物中乙腈之允許濃度可NMT約410 ppm。化合物中乙酸乙酯之允許濃度可NMT約5000 ppm。化合物中THF之允許濃度可NMT約720 ppm。化合物中2-甲基四氫呋喃(MeTHF)之允許濃度可NMT約520 ppm。化合物中正庚烷之允許濃度可NMT約5000 ppm。化合物中鋅之允許濃度可NMT約130 ppm。化合物中苯之允許濃度可NMT約2 ppm。化合物中亞異丙基丙酮之允許濃度可NMT約25 ppm。在一些實施例中，雜質之濃度可使用適當分析方法(例如氣相層析)來量測。在一些實施例中，使用本文所述之方法產生之式(IV)經純化批料包含NMT 3000 ppm甲醇、NMT 5000 ppm乙醇、NMT 5000 ppm丙酮、NMT 5000 ppm IPA、NMT 410 ppm乙腈、NMT 5000 ppm乙酸乙酯、NMT 720 ppm THF、NMT 520 ppm MeTHF、NMT 5000 ppm正庚烷、NMT 130 ppm鋅、NMT 2 ppm苯及NMT 25 ppm亞異丙基丙酮。 (E)- 因多昔芬之去除

使用本文所述之一或多種純化方法可降低式(III)化合物或式(IV)化合物中(E)-因多昔芬之水準。在一些實施例中，(E)-因多昔芬可存在於商業獲得之式(III)化合物、如方案 1中所圖解說明合成之式(III)化合物、或如方案 1中所圖解說明合成之式(IV)化合物中。(E)-因多昔芬可在麥克默裡反應(例如方案 1之步驟2)期間形成。降低化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中(E)-因多昔芬之水準可包括乙酸乙酯分段結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中(E)-因多昔芬之水準可包括丙酮重結晶(例如如實例 3中所述)，例如使用丙酮/IPA溶劑系統。降低化合物中(E)-因多昔芬之水準可包括THF重結晶(例如如實例 3中所述)，例如使用THF/IPA溶劑系統。在純化之前，(E)-因多昔芬可以化合物之至少約0.5重量%、1重量%、2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、7重量%、10重量%、20重量%、30重量%、40重量%、50重量%、60重量%、70重量%、80重量%或90重量%之水準存在於化合物(例如式(III)化合物)中。在純化後，(E)-因多昔芬可以不超過化合物之約0.1重量%、0.2重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、1重量%、1.5重量%、2重量%、2.5重量%、3重量%、3.5重量%、4重量%、4.5重量%、5重量%、10重量%、15重量%、20重量%、25重量%之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中。在該等實施例中，(E)-因多昔芬可以不超過約1重量%、2重量%或3重量%之水準存在於式(IV)化合物中。

可藉由諸如HPLC或LC-MS之分析方法來鑑別化合物(例如式(IV)化合物)中之(E)-因多昔芬雜質。在一些實施例中，相對於(Z)-因多昔芬，(E)-因多昔芬可具有約0.95之相對滯留時間(RRT)，如藉由HPLC及LC-MS所量測。 亞異丙基丙酮之去除

使用本文所述之純化方法(例如結晶步驟)可降低本文所述之化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中亞異丙基丙酮之水準。舉例而言，可使用THF/IPA重結晶來減少亞異丙基丙酮。在一些實施例中，亞異丙基丙酮可自用於反應中之原材料引入。在一些實施例中，亞異丙基丙酮可在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成。舉例而言，亞異丙基丙酮可經由丙酮之羥醛縮合形成，如方案 2中所圖解說明：方案 2 - 經由丙酮之羥醛縮合形成亞異丙基丙酮

在純化之前，亞異丙基丙酮可以高於容許濃度之濃度存在於本文所述之化合物中。在一些實施例中，亞異丙基丙酮可存在於在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成之化合物中。舉例而言，亞異丙基丙酮在純化之前可以高於容許濃度之濃度存在於式(IV)化合物中。式(IV)化合物中亞異丙基丙酮之容許濃度可不超過約25 ppm。在一些實施例中，化合物中亞異丙基丙酮之容許濃度可不超過約5 ppm、約10 ppm、約15 ppm、約20 ppm或約25 ppm。

可使用本文所述之一或多種純化方法降低或去除存在於化合物(例如如方案 1中所圖解說明合成之化合物)中之亞異丙基丙酮之水準。降低化合物中亞異丙基丙酮之水準可包括THF重結晶(例如如實例 3中所述)，例如使用THF/IPA溶劑系統。在純化之前(例如在THF重結晶之前)，亞異丙基丙酮可以大於約25 ppm、約30 ppm、約35 ppm、約40 ppm、約45 ppm、約50 ppm、約60 ppm、約70 ppm、約80 ppm、約90 ppm、約100 ppm、約150 ppm、約200 ppm、約250 ppm、約300 ppm、約350 ppm、約400 ppm、約450 ppm或約500 ppm之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中。在純化後，亞異丙基丙酮可以不超過約5 ppm、約10 ppm、約15 ppm、約20 ppm或約25 ppm之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中，或亞異丙基丙酮之水準可低於所用一或多種分析方法(例如HPLC/HLPC-MS、GC/GC-MS、頂空-GC等)之偵測限值。

可藉由諸如頂空氣相層析(GC)之分析方法來鑑別化合物(例如式(IV)化合物)中之亞異丙基丙酮雜質。在一些實施例中，亞異丙基丙酮可具有約14.1分鐘之滯留時間(RT)，如藉由頂空-GC所量測。 4-(1-(4- 甲氧基苯基 )-2- 苯基丁 -1- 烯 -1- 基 ) 苯酚之減少

可使用本文所述之一或多種純化方法降低本文所述之化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準。在一些實施例中，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成。舉例而言，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可經由在甲醇存在下取代式(II)化合物、然後在Zn/TiCl ₄存在下與苯丙酮縮合來形成，如方案 3中所圖解說明：方案 3 - 經由取代式 (II) 化合物形成 4-(1-(4- 甲氧基苯基 )-2- 苯基丁 -1- 烯 -1- 基 ) 苯酚

在純化之前，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以高於容許濃度之濃度存在於本文所述之化合物中。在一些實施例中，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可存在於在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成之化合物中。舉例而言，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚在純化之前可以高於容許濃度之濃度存在於式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物或式(IV)化合物中。化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之容許濃度可不超過約1%。在一些實施例中，化合物中4-(1-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之容許濃度可不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%。

可使用本文所述之一或多種純化方法降低或去除存在於化合物(例如如方案 1中所圖解說明合成之化合物)中之4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準。降低化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括乙酸乙酯分段結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括丙酮重結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括THF重結晶(例如如實例 3中所述)。在一些實施例中，可應用所有三個結晶步驟。

在純化之前，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以大於約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中。在純化後，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中。

可藉由諸如HPLC或LC-MS之分析方法來鑑別化合物(例如式(IV)化合物)中之4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚雜質。在一些實施例中，相對於(Z)-因多昔芬，4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可具有約1.53之相對滯留時間(RRT)，如藉由HPLC及LC-MS所量測。 4-(1-(4- 異丙氧基苯基 )-2- 苯基丁 -1- 烯 -1- 基 ) 苯酚之減少

可使用本文所述之一或多種純化方法降低本文所述之化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準。在一些實施例中，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成。舉例而言，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可經由在2-丙醇存在下取代式(III)化合物來形成，如方案 4中所圖解說明：方案 4 - 經由取代式 (III) 化合物形成 4-(1-(4- 異丙氧基苯基 )-2- 苯基丁 -1- 烯 -1- 基 ) 苯酚

在純化之前，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以高於容許濃度之濃度存在於本文所述之化合物中。在一些實施例中，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可存在於在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成之化合物中。舉例而言，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚在純化之前可以高於容許濃度之濃度存在於式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物及/或式(IV)化合物。化合物中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之容許濃度可不超過約1%。在一些實施例中，化合物中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之容許濃度可不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%。

可使用本文所述之一或多種純化方法降低或去除存在於化合物(例如如方案 1中所圖解說明合成之化合物)中之4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準。降低化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括乙酸乙酯分段結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括丙酮重結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準可包括THF重結晶(例如如實例 3中所述)。在一些實施例中，可應用所有三個結晶步驟。

在純化之前，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以大於約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中。在純化後，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可以不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中。

可藉由諸如HPLC或LC-MS之分析方法來鑑別化合物(例如式(IV)化合物)中之4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚雜質。在一些實施例中，相對於(Z)-因多昔芬，4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚可具有約1.66之相對滯留時間(RRT)，如藉由HPLC及LC-MS所量測。 1-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 )-1,2- 雙 (4- 羥基苯基 )-2-(4-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙烷 -1,2- 二醇之減少

可使用本文所述之一或多種純化方法降低本文所述之化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準。1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可以一或多種可能的立體異構物形式存在。舉例而言，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可以下列形式存在：(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合。在一些實施例中，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成。舉例而言，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可經由在酸存在下取代式(I)化合物、然後在Zn/TiCl ₄存在下與式(II)化合物縮合來形成，如方案 5中所圖解說明。方案 5 - 經由取代式 (I) 化合物及與式 (II) 化合物縮合形成 1-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 )-1,2- 雙 (4- 羥基苯基 )-2-(4-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙烷 -1,2- 二醇

在另一實例中，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可經由在Zn/TiCl ₄存在下縮合式(II)化合物、然後在酸存在下取代來形成，如方案 6中所圖解說明：方案 6 - 經由縮合式 (II) 化合物及取代形成 1-(4-(2- 羥基乙氧基 ) 苯基 )-1,2- 雙 (4- 羥基苯基 )-2-(4-(2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ) 苯基 ) 乙烷 -1,2- 二醇

在純化之前，(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合可以高於容許濃度之濃度存在於本文所述之化合物中。在一些實施例中，(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合可存在於在方案 1之反應之一或多個步驟期間形成之化合物中。舉例而言，(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合在純化之前可以高於容許濃度之濃度存在於式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物及/或式(IV)化合物中。化合物中(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之容許濃度可不超過約1%。在一些實施例中，化合物中(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之容許濃度可不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%。

可使用本文所述之一或多種純化方法降低或去除存在於化合物(例如如方案 1中所圖解說明合成之化合物)中之(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之水準。降低化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之水準可包括乙酸乙酯分段結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)-苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之水準可包括丙酮重結晶(例如如實例 3中所述)。降低化合物中(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合之水準可包括THF重結晶(例如如實例 3中所述)。在一些實施例中，可實施所有三個結晶步驟。

在純化之前，(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合可以大於約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(III)化合物或式(IV)化合物)中。在純化後，(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇；或其組合可以不超過約0.1%、約0.15%、約0.2%、約0.25%、約0.3%、約0.4%、約0.5%、約0.6%、約0.7%、約0.8%、約0.9%、約1%、約1.5%、約2%、約2.5%、約3%、約4%或約5%之水準存在於化合物(例如式(IV)化合物)中。

可藉由諸如HPLC或LC-MS之分析方法來鑑別化合物(例如式(IV)化合物)中之1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇雜質。在一些實施例中，相對於(Z)-因多昔芬，1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇可具有約1.76、1.87或1.90之相對滯留時間(RRT)，此端視立體異構物而定，如藉由HPLC及LC-MS所量測。 因多昔芬游離鹼組合物

在一個態樣中，本揭示案提供穩定的(Z)-因多昔芬游離鹼或其鹽、及包含(Z)-因多昔芬游離鹼或其鹽之組合物。在一些實施例中，醫藥組合物包含主要呈(Z)-因多昔芬游離鹼形式之因多昔芬。

在某些實施例中，組合物可包含因多昔芬，其呈佔組合物中之總因多昔芬之至少0.1%、至少0.2%、至少0.3%、至少0.4%、至少0.5%、至少1%、至少5%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%、至少99.99%或100% wt/wt的(Z)-因多昔芬游離鹼之形式。在至少一種組合物中，組合物包含佔組合物中之總因多昔芬之≥90% wt/wt之(Z)-因多昔芬游離鹼。在另一實施例中，組合物包含佔組合物中之總因多昔芬之≥95% wt/wt之(Z)-因多昔芬游離鹼。在另一實施例中，組合物包含佔組合物中之總因多昔芬之≥96%、≥97%、≥98%、≥99%或≥99.5% wt/wt之(Z)-因多昔芬游離鹼。

在其他實施例中，包含因多昔芬之組合物包含佔組合物0.01%至20%、0.05%至15%或0.1%至10% wt/wt或w/v之(Z)-因多昔芬。在至少一個實施例中，包含因多昔芬之組合物包含佔組合物0.01%至20% wt/wt或w/v之(Z)-因多昔芬。在多個其他實施例中，包含因多昔芬之組合物包含佔組合物0.01%、0.02%、0.03%、0.04%、0.05%、0.06%、0.07%、0.08%、0.09%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、0.6%、0.7%、0.8%、0.9%、1%、2%、3%、4%、5%、10%或20% wt/wt之(Z)-因多昔芬。

在態樣中，包含(Z)-因多昔芬之組合物進一步包含(E)-因多昔芬。在一些實施例中，組合物中之因多昔芬具有下列(E)-因多昔芬對(Z)-因多昔芬之比率(E/Z比率)：1:99；5:95；10:90、15:85；20:80、25:75；30:70；40:70、45:55；50:50；55:45；60:40；65:45；及70:30。在其他實施例中，組合物包含E/Z比率介於10:90至70:30範圍內之因多昔芬。在其他實施例中，組合物包含E/Z比率介於45:55至55:45範圍內之因多昔芬。

除非由前綴(Z)、(E)或(E/Z)特定提及，否則在本文中使用通常不帶前綴之所用因多昔芬以包括任何或所有因多昔芬同功型。 因多昔芬鹽組合物

在一些實施例中，本揭示案提供包含因多昔芬之鹽之組合物。在一些實施例中，本揭示案提供包含因多昔芬之醫藥學上可接受之鹽的組合物。在某些實施例中，本文提供組合物，其包含1%、5%、10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.99%或100%之因多昔芬鹽。

在一些實施例中，鹽選自由以下組成之群：檳榔鹼、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁基溴、檸檬酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己雷瑣辛鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、帕莫酸鹽(pamaoate) (雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘、苄星青黴素、克立咪唑(clemizole)、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、六氫吡嗪、普魯卡因、鋁、鋇、鉍、鋰、鎂、鉀及鋅。在一些實施例中，鹽係因多昔芬葡糖酸鹽。因多昔芬葡糖酸鹽可選自由以下組成之群：(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬L-葡糖酸鹽或其組合。

在一些實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物包含基於組合物中之總因多昔芬葡糖酸鹽wt/wt 10%至100%之(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽。在一些實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物包含基於組合物中之總因多昔芬wt/wt 10%至100%之(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽。

在其他實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物包含相對於總因多昔芬葡糖酸鹽10%、20%、30%、40%、50%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.75%、99.99%或100%之(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽或(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽。在一些實施例中，組合物包含至少80%、至少85%、至少90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%、至少99.5%或至少99.99%之(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽或其組合。

在一些實施例中，本文提供包含(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽及(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之組合物。(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽及(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽可以分別介於10:90至99:1 wt/wt或v/v範圍內之比率存在於組合物中。在一些實施例中，(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽對(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之比率分別係(wt/wt或v/v) 10:90至99:1 (例如45:55、50:50、60:40、70:30、80: 20、90:10；91:9；92:8；93:7；94:8；95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、99.5:0.5、或99.99:0.01)。在某些實施例中，(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽對(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之比率(wt/wt或v/v)係90:10；91:9；92:8；93:7；94:8；95:5、96:4、97:3、98:2、99:1、99.5:0.5、或99.99:0.01。熟習此項技術者將意識到，本揭示案涵蓋因多昔芬葡糖酸鹽異構物之其他組合。

在一些實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物包含佔組合物0.01%、0.05%、0.01%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之因多昔芬葡糖酸鹽(wt/wt)或(w/v)。在一些實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物包含佔組合物0.01%、0.05%、0.01%、0.1%、0.2%、0.3%、0.4%、0.5%、1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%或20%之(Z)-因多昔芬葡糖酸鹽(wt/wt)或(w/v)。

本揭示案之化合物及組合物可藉由此項技術中已知之任一途徑投與有需要之個體，該途徑包括(但不限於)口服、非經腸、局部及導管內遞送。因此，本文所揭示之組合物經調配以與預期投與途徑相容。

在一些實施例中，包含因多昔芬之組合物進一步包含賦形劑。該賦形劑可與預期投與途徑相容。 因多昔芬之多形體形式

本揭示案提供因多昔芬之各種多形體結晶形式之組合物及其表徵。相對於因多昔芬之其他形式(例如溶解之因多昔芬或非晶形因多昔芬)，該等多形體結晶形式可具有增強的穩定性、溶解速率、生物活性或其組合。在本文所揭示之某些態樣中，本揭示案提供包含式(III)化合物之結晶形式之組合物，其中式(III)化合物之結晶形式包含：(a)形式IV，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ及13.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(b)形式V，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、19.6± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(c)形式VI，其特徵在於包含9.9± 0.3°2θ、13.4± 0.3°2θ及13.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(d)形式VII，其特徵在於包含20.0± 0.3°2θ、22.6± 0.3°2θ及10.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(e)形式VIII，其特徵在於包含4.8± 0.3°2θ、18.9± 0.3°2θ及9.5± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(f)形式IX，其特徵在於包含19.0± 0.3°2θ、12.9± 0.3°2θ及15.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(g)形式X，其特徵在於包含7.2± 0.3°2θ、14.3± 0.3°2θ、18.7± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(h)形式XI，其特徵在於包含14.0± 0.3°2θ、17.7± 0.3°2θ、11.9± 0.3°2θ、18.4± 0.3°2θ、23.9± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ、21.8± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ及23.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(i)形式XII，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、15.6± 0.3°2θ及19.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(j)形式XIV，其特徵在於包含11.6± 0.3°2θ、21.3± 0.3°2θ及19.3± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(k)形式XV，其特徵在於包含9.8± 0.3°2θ、4.7± 0.3°2θ及14.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；(l)形式XIX，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.6± 0.3°2θ及18.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；或(m)其組合。

在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，式(III)化合物係式(IV)化合物。

在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII、形式XIX或其組合。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII或形式XIX。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物呈單一結晶形式(例如，係形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII或形式XIX)。

在一些情形下，結晶形式包含形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式XII、形式XIV、形式XV、形式XIX或其組合。在一些情形下，結晶形式包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式XII、形式XIV、形式XV、形式XIX或其組合。在一些情形下，結晶形式包含形式IV、形式VII或其組合。在一些情形下，結晶形式包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之形式IV、形式VII或其組合。

在一些情形下，結晶形式具有至少約500 nm、至少約800 nm、至少約1 µm、至少約1.5 µm、至少約2.5 µm、至少約5 µm、至少約10 µm、至少約25 µm、至少約50 µm、至少約100 µm、至少約200 µm或至少約500 µm之最大尺寸(例如，在500 µm過濾器上收集)。

在一些態樣中，多形體結晶形式係藉由x射線粉末繞射(XRPD)分析來表徵。在一些態樣中，多形體結晶形式係藉由差示掃描量熱(DSC)來表徵。在一些態樣中，多形體結晶形式係藉由熱重分析(TGA)及逸出氣體分析(EGA)來表徵。式 (III) 化合物之形式 IV

組合物可包含式(III)化合物之形式IV。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式IV。

式(III)化合物之形式IV之結晶形式之特徵可在於包含4.7± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ及13.6± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：23.8± 0.3°2θ、14.2± 0.3°2θ、22.5± 0.3°2θ或15.7± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：7.1± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ或9.5± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：7.1± 0.3°2θ、9.5± 0.3°2θ、14.2± 0.3°2θ、15.7± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ、22.5± 0.3°2θ及23.8± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 13中所述之x射線繞射圖案。

在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式包含約1重量%至約30重量%之溶劑，如藉由TGA分析所測定。在一些情形下，結晶形式在加熱至70℃至130℃之溫度時失去溶劑，如藉由TGA分析所測定。在一些情形下，溶劑包含2-丙醇、庚烷或其組合。式 (III) 化合物之形式 V

組合物可包含式(III)化合物之形式V。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式V。

式(III)化合物之形式V之結晶形式之特徵可在於包含12.5± 0.3°2θ、19.6± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、19.8± 0.3°2θ或16.0± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.0± 0.3°2θ、13.5± 0.3°2θ或14.4± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、19.8± 0.3°2θ、16.0± 0.3°2θ、22.0± 0.3°2θ、13.5± 0.3°2θ及14.4± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 27中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 VI

組合物可包含式(III)化合物之形式VI。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式VI。

式(III)化合物之形式VI之結晶形式之特徵可在於包含9.9± 0.3°2θ、13.4± 0.3°2θ及13.7± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：17.6± 0.3°2θ、18.6± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ或21.8± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：10.2± 0.3°2θ、19.5± 0.3°2θ或14.2± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：17.6± 0.3°2θ、18.6± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ、21.8± 0.3°2θ、10.2± 0.3°2θ、19.5± 0.3°2θ或14.2± 0.3°2θ。

在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 29中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 VII

組合物可包含式(III)化合物之形式VII。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式VII。

式(III)化合物之形式VII之結晶形式之特徵可在於包含20.0± 0.3°2θ、22.6± 0.3°2θ及10.6± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：11.4± 0.3°2θ、16.4± 0.3°2θ、9.6± 0.3°2θ或13.3± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：18.2± 0.3°2θ、13.1± 0.3°2θ或27.0± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：11.4± 0.3°2θ、16.4± 0.3°2θ、9.6± 0.3°2θ、13.3± 0.3°2θ、18.2± 0.3°2θ、13.1± 0.3°2θ或27.0± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 31中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 VIII

組合物可包含式(III)化合物之形式VIII。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式VIII。

式(III)化合物之形式VIII之結晶形式之特徵可在於包含4.8± 0.3°2θ、18.9± 0.3°2θ及9.5± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：23.7± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ、21.2± 0.3°2θ或12.9± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：25.0± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ或16.4± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：23.7± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ、21.2± 0.3°2θ、12.9± 0.3°2θ、25.0± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ或16.4± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 37中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 IX

組合物可包含式(III)化合物之形式IX。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式IX。

式(III)化合物之形式IX之結晶形式之特徵可在於包含19.0± 0.3°2θ、12.9± 0.3°2θ及15.9± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、21.1± 0.3°2θ或8.9± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.4± 0.3°2θ、4.2± 0.3°2θ或12.7± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、21.1± 0.3°2θ、8.9± 0.3°2θ、16.4± 0.3°2θ、4.2± 0.3°2θ或12.7± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 40中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 X

組合物可包含式(III)化合物之形式X。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式X。

式(III)化合物之形式X之結晶形式之特徵可在於包含7.2± 0.3°2θ、14.3± 0.3°2θ、18.7± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含17.1± 0.3°2θ處之峰。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.8± 0.3°2θ、27.3± 0.3°2θ或29.4± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 52中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XI

組合物可包含式(III)化合物之形式XI。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XI。

式(III)化合物之形式XI之結晶形式之特徵可在於包含14.0± 0.3°2θ、17.7± 0.3°2θ、11.9± 0.3°2θ、18.4± 0.3°2θ、23.9± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ、21.8± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ及23.0± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰：22.2± 0.3°2θ或16.6 ± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 54中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XII

組合物可包含式(III)化合物之形式XII。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XII。

式(III)化合物之形式XII之結晶形式之特徵可在於包含12.5± 0.3°2θ、15.6± 0.3°2θ及19.0± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：21.9± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ、16.0± 0.3°2θ或21.6± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.4± 0.3°2θ、16.8± 0.3°2θ或12.8± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：21.9± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ、16.0± 0.3°2θ、21.6± 0.3°2θ、22.4± 0.3°2θ、16.8± 0.3°2θ或12.8± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 56中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XIV

組合物可包含式(III)化合物之形式XIV。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XIV。

式(III)化合物之形式XIV之結晶形式之特徵可在於包含11.6± 0.3°2θ、21.3± 0.3°2θ及19.3± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：17.5± 0.3°2θ、15.4± 0.3°2θ、21.6± 0.3°2θ或5.8± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.3± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ或23.9± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：17.5± 0.3°2θ、15.4± 0.3°2θ、21.6± 0.3°2θ、5.8± 0.3°2θ、16.3± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ或23.9± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 71中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XV

組合物可包含式(III)化合物之形式XV。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XV。

式(III)化合物之形式XV之結晶形式之特徵可在於包含9.8± 0.3°2θ、4.7± 0.3°2θ及14.0± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：20.2± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ、23.4± 0.3°2θ或22.4± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.7± 0.3°2θ、22.7± 0.3°2θ或18.8± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：20.2± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ、23.4± 0.3°2θ、22.4± 0.3°2θ、21.7± 0.3°2θ、22.7± 0.3°2θ或18.8± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 6中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XIX

組合物可包含式(III)化合物之形式XIX。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XIX。

式(III)化合物之形式XIX之結晶形式之特徵可在於包含4.7± 0.3°2θ、23.6± 0.3°2θ及18.9± 0.3°2θ處之主峰之XRPD圖案。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰：9.4± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ、22.3± 0.3°2θ或20.1± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：19.6± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ或15.7± 0.3°2θ。在一些情形下，XRPD圖案進一步包含至少一個峰，包含選自以下之至少兩個峰、至少三個峰、至少四個峰、至少五個峰或至少六個峰：9.4± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ、22.3± 0.3°2θ、20.1± 0.3°2θ、19.6± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ或15.7± 0.3°2θ。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式之特徵在於實質上如圖 25中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XVI

組合物可包含式(III)化合物之形式XVI。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XVI。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVI且可存在於包含形式XV、形式IX、形式XII、形式XIV或其組合之組合物中。式 (III) 化合物之形式 XVII

組合物可包含式(III)化合物之形式XVII。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XVII。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVII且特徵在於實質上如圖 21中所述之x射線繞射圖案。式 (III) 化合物之形式 XVIII

組合物可包含式(III)化合物之形式XVIII。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係形式XVIII。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVIII且特徵在於實質上如圖 23中所述之x射線繞射圖案。 因多昔芬結晶

在態樣中，本揭示案提供生成式(III)化合物之結晶形式之方法。該等方法可產生單一結晶形式或形式之混合物(例如形式I及形式V之混合物)。該方法可生成具有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純度之單一形式之式(III)化合物(例如生成99%純之式(III)化合物之形式IV)。

在一些情形下，經由過濾收集式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，過濾收集最大尺寸為至少約500 nm、至少約800 nm、至少約1 µm、至少約1.5 µm、至少約2.5 µm、至少約5 µm、至少約10 µm、至少約25 µm、至少約50 µm、至少約100 µm、至少約200 µm或至少約500 µm之固體材料。在一些情形下，在收集後乾燥結晶形式。 生成形式 I 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式I之方法。形式I之特徵可在於包含一或多個選自以下之峰之XRPD圖案：21.8 ± 0.3°2θ、17.2 ± 0.3°2θ、24.2 ± 0.3°2θ、16.9 ± 0.3°2θ、21.4 ± 0.3°2θ、20.9 ± 0.3°2θ、14.2 ± 0.3°2θ、18.2 ± 0.3°2θ、26.9 ± 0.3°2θ或25.4 ± 0.3°2θ。在一些實施例中，形式I之特徵可在於實質上如圖 9中所述之x射線繞射圖案。在一些情形下，該等方法包括將式(III)化合物之另一固體形式轉化成形式I。在特定情況下，生成式(III)化合物之結晶形式之方法可包括在其中式(III)化合物之固體形式之至少一部分保持固體之溶劑系統中培育式(III)化合物之固體形式；將式(III)化合物之固體形式之該部分轉化成結晶形式；及收集結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式I。在一些情形下，培育持續約3小時至約120小時、約3小時至約20小時、約8小時至約50小時、或約30小時至約120小時。

在一些情形下，在培育之前，式(III)化合物之固體形式包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之異構物純度。在一些情形下，在培育之前，式(III)化合物之固體形式包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之異構物純度。在一些情形下，在培育之前，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物係(Z)-異構物。

在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式包含至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之異構物純度。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物之結晶形式係(Z)-異構物。

在一些情形下，式(III)化合物之固體形式包含形式IV-XIX中之至少一者。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物之固體形式係形式IV-XIX中之一或多者。在一些情形下，至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之式(III)化合物之固體形式係形式IV-XIX中之一者。在一些情形下，式(III)化合物之固體形式係至少約25%、至少約50%、至少約75%、至少約90%、至少約95%或至少約99%非晶形的。在一些情形下，式(III)化合物之固體形式係至多約25%、至多約50%、至多約75%、至多約90%、至多約95%或至多約99%非晶形的。在一些情形下，式(III)化合物係形式IV。在一些情形下，式(III)化合物係形式V。在一些情形下，式(III)化合物係形式VI。在一些情形下，式(III)化合物係形式VII。在一些情形下，式(III)化合物係形式VIII。在一些情形下，式(III)化合物係形式IX。在一些情形下，式(III)化合物係形式X。在一些情形下，式(III)化合物係形式XI。在一些情形下，式(III)化合物係形式XII。在一些情形下，式(III)化合物係形式XIII。在一些情形下，式(III)化合物係形式XIV。在一些情形下，式(III)化合物係形式XV。在一些情形下，式(III)化合物係形式XVI。在一些情形下，式(III)化合物係形式XVII。在一些情形下，式(III)化合物係形式XVIII。在一些情形下，式(III)化合物係形式XIX。

在一些情形下，約0.1%至約75%、約0.1%至約10%、約0.1%至約25%、約1%至約25%、約5%至約50%、約20%至約50%或約25%至約75%之式(III)化合物之固體形式溶解於溶劑系統中。在一些情形下，溶劑系統包括以下溫度：約5℃至約110℃、約5℃至約90℃、約5℃至約25℃、約10℃至約60℃、約25℃至約50℃、約15℃至約50℃、約15℃至約70℃、約25℃至約40℃、或約35℃至約60℃。在一些情形下，培育實施約0.1小時至約700小時、約1小時至約360小時、約3小時至約360小時、約3小時至約36小時、約6小時至約72小時、約12小時至約150小時、約24小時至約150小時、約48小時至約240小時、或約100小時至約700小時。在一些情形下，在培育期間，溶劑系統包含約5 mg/ml至約10000 mg/ml、約5 mg/ml至約1000 mg/ml、約5 mg/ml至約300 mg/ml、約5 mg/ml至約50 mg/ml、約20 mg/ml至約300 mg/ml、約50 mg/ml至約300 mg/ml、約100 mg/ml至約1000 mg/ml、或約300 mg/ml至約10000 mg/ml之式(III)化合物之固體形式。

在一些情形下，溶劑系統包含2-丙醇、乙腈、丙酮、乙酸丁酯、丁基甲基醚、二甲基甲醯胺、乙醇、乙酸乙酯、水、庚烷、甲醇、甲基異丁基酮、四氫呋喃、甲苯或其組合。在一些情形下，溶劑系統包含單一溶劑。在一些情形下，溶劑系統包含複數種溶劑。在一些情形下，溶劑系統包含以下比率之兩種溶劑：約99:1至約1:1、約19:1至約1:1、約19:1至5:1、約8:1至約1:1、約4:1至約1:1、或約2:1至約1:1。在一些情形下，溶劑系統包含小於約25%、小於約10%、小於約5%、小於約2%、小於約1%或小於約0.25%之水。 生成形式 IV 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式IV之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將式(III)化合物溶解於2-丙醇中，並蒸發2-丙醇之至少一部分；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含庚烷及2-丙醇之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及乙酸乙酯之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並將溶劑系統與水合併；將式(III)化合物溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於丙酮中，並蒸發丙酮之至少一部分；將式(III)化合物溶解於包含丙酮及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將式(III)化合物溶解於2-丙醇中，並蒸發2-丙醇之至少一部分；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含庚烷及2-丙醇之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及乙酸乙酯之溶劑系統中，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並將溶劑系統與水合併；將式(III)化合物溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於包含丙酮及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或其組合，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式IV。

在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之溶劑系統。在一些情形下，溶劑或溶劑系統係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的(例如2-丙醇溶液包含至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之2-丙醇)。 生成形式 V 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式V之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括將式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙腈中，並將乙腈冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，乙腈係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 VI 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式VI之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括將形式V儲存在約10℃至約100℃之溫度下，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，溫度係約10℃至約50℃、或約20℃至約50℃。在一些情形下，式(III)化合物之形式V在儲存期間係乾燥的。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式VI。在一些情形下，溶劑或溶劑系統係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 VII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式VII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，用於產生式(III)之結晶形式之方法包括將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將乙酸乙酯添加至庚烷中；將式(III)化合物溶解於甲苯中，並蒸發甲苯之至少一部分；將式(III)化合物溶解於甲苯中，並將甲苯添加至庚烷中；將式(III)化合物溶解於包含庚烷及甲苯之溶劑系統中，並將溶劑系統加熱至約20℃至約100℃；或其組合，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，將溶劑系統加熱至約20℃至約50℃。在一些情形下，將溶劑系統加熱至約50℃至約150℃。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之甲苯。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式VII。在一些情形下，溶劑或溶劑系統係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 VIII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式VIII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，用於產生式(III)之結晶形式之方法包括將式(III)化合物在第一溫度下溶解於甲苯中並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物溶解於甲苯中，將丁基甲基醚添加至甲苯中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式VIII。在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之溶劑系統。在一些情形下，甲苯係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 IX 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式IX之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，用於產生式(III)之結晶形式之方法包括將式(III)化合物溶解於包含乙酸乙酯之溶劑系統中，將庚烷添加至溶劑系統中，並在約20℃至約-20℃之溫度下培育溶劑系統；將式(III)化合物溶解於包含乙酸丁酯之溶劑系統中，將庚烷添加至溶劑系統中；將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將乙酸乙酯添加至丁基甲基醚中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將丁基甲基醚添加至乙酸乙酯中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；將式(III)化合物溶解於丙酮中，合併丙酮與丁基甲基醚以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分；其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式IX。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之溶劑系統。在一些情形下，丙酮、乙酸乙酯及/或乙酸丁酯係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 X 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式X之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括將式(III)化合物在第一溫度下溶解於4-甲基-2-戊酮中並將4-甲基-2-戊酮冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式X。在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，4-甲基-2-戊酮係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將小於約100微克之式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XII。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之溶劑系統。在一些情形下，四氫呋喃及/或丙酮係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XIII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XIII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將大於約100微克之式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發溶劑系統之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XIII。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%、或約10%至約35%之溶劑系統。在一些情形下，四氫呋喃及/或丙酮係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XIV 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XIV之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括將式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將乙酸乙酯添加至庚烷中，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XV。在一些情形下，乙酸乙酯及/或庚烷係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XVI 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XVI之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙酸乙酯中，合併乙酸乙酯與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVI。在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，乙酸乙酯係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。在一些情形下，庚烷係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XVII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XVII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括將式(III)化合物溶解於乙醇中，並蒸發乙醇之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVII。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%或約10%至約35%之乙醇。在一些情形下，乙醇係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XVIII 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XVIII之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生形式(III)之結晶形式之方法包括將式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並蒸發四氫呋喃之至少一部分，由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XVIII。在一些情形下，蒸發去除約10%至約70%、約20%至約50%或約10%至約35%之四氫呋喃。在一些情形下，四氫呋喃係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 生成形式 XIX 之方法

本揭示案之態樣提供生成式(III)化合物之形式XIX之方法。在一些情形下，組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之式(III)化合物係(Z)-異構物。在一些情形下，產生式(III)化合物之結晶形式之方法包括：將式(III)化合物在第一溫度下溶解於丙酮中，合併丙酮與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；將式(III)化合物在第一溫度下溶解於四氫呋喃中，合併四氫呋喃與庚烷以形成溶劑系統，並將溶劑系統冷卻至第二溫度；或其組合；由此產生式(III)化合物之結晶形式。在一些情形下，式(III)化合物之結晶形式係形式XIX。在一些情形下，冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘、約0.02℃/分鐘至約1℃/分鐘、約2℃/分鐘至約10℃/分鐘。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約100℃，且第二溫度係約-20℃至約25℃。在一些情形下，第一溫度係約20℃至約50℃、約40℃至約70℃、約60℃至約100℃、或約20℃至約100℃。在一些情形下，第二溫度係約-30℃至約30℃、約-30℃至約0℃、或約0℃至約25℃。在一些情形下，丙酮係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。在一些情形下，庚烷係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。在一些情形下，四氫呋喃係至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%純的。 工業可擴展製程

在態樣中，本揭示案提供製造(Z)-因多昔芬及其鹽之工業可擴展製程。工業可擴展製程可用於在單一批次中產生高達約1 kg、高達約2 kg、高達約3 kg、高達約4 kg、或高達約5 kg之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，工業可擴展製程可用於在單一批次中產生約500 g至約5 kg之(Z)-因多昔芬。在一些實施例中，工業可擴展製程可用於在單一批次中產生至少約500 g、至少約750 g、至少約1 kg、至少約2 kg、至少約3 kg、至少約4 kg、或至少約5 kg之(Z)-因多昔芬。

在態樣中，本揭示案係關於製造(Z)-因多昔芬之工業可擴展製程，其包括以下步驟：(a)使(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(即式(III)化合物)與6N HCL (1:1至1:5 wt/wt)在EtOAc (1:1至1:20 wt/wt)中反應，(b)用8N NaOH (1:1至1:20 wt/wt)中和；(c)用EtOAc (1:1至1:10 wt/wt)洗滌一或多次；(d)用20% NaCl (1:1至1:5 wt/wt)萃取；(e)與活性碳(1:0.01至1:1)反應，視情況地然後使用EtOAc結晶，例如以回收及/或去除殘餘式(III)化合物及/或(E)-因多昔芬；(f)在第一溶劑丙酮(1:0.1至1:10 wt/wt)及第二溶劑IPA (1:0.1至1:10 wt/wt)中重結晶；(g)在第一溶劑THF (1:0.1至1:10 wt/wt)及第二溶劑IPA (1:0.1至1:10 wt/wt)中重結晶；其中wt/wt相對於(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物，例如式(III)化合物。舉例而言，製造(Z)-因多昔芬之工業可擴展製程可包括實例 3中所述之步驟。

在態樣中，本揭示案係關於製造(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(式(III)化合物)之工業可擴展製程，其包括：(a)使式(II)化合物與苯丙酮在THF (4.4 wt/wt)中反應；(b)製備TiCl ₄(1.4 wt/wt)及Zn (0.9 wt/wt)於THF (8.9 wt/wt)中之溶液；及(c)使步驟(a)之式(II)化合物與來自步驟(b)之THF中之TiCl ₄及Zn反應以形成(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物；其中wt/wt相對於式(II)化合物。舉例而言，製造(Z)-因多昔芬之工業可擴展製程可包括實例 2中所述之步驟。

在態樣中，本揭示案係關於自作為起始材料之式(II)製造(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(即式(III)化合物)之工業可擴展製程，其包括一或多個以下步驟：(a)用25%氯化銨(1:20 wt/wt)及二氧化矽(Celite) (1:1 wt/wt)萃取；(b)用THF (1:1至1:5 wt/wt)洗滌一或多次；(c)用20%氯化鈉(1:3 wt/wt)洗滌一或多次；(c)用EtOAc (1:4.5 wt/wt)蒸餾；及(d)用(1:2 v/v) EtOAc/正庚烷(1:3.8 wt/wt)結晶；其中wt/wt相對於式(II)化合物。

在態樣中，本揭示案係關於製造(E)-因多昔芬及(Z)-因多昔芬之混合物(即式(III)化合物)之工業可擴展製程，其進一步包括一或多個以下步驟：(a)用40% K ₂CO ₃(1:2 wt/wt)萃取一或多次；(b)用1N NaOH (1:10 wt/wt)及MeTHF (1:1至1:10 wt/wt)萃取；(c)用MeTHF (1:1至1:20 wt/wt)萃取兩次；(d)用20%氯化鈉(1:5 wt/wt)萃取；(e)用IPA (1:4.5 wt/wt)蒸餾；及(f)用(1:2.7 v/v) IPA/正庚烷(1:3.4 wt/wt)結晶；其中wt/wt相對於式(II)化合物。

在態樣中，本揭示案係關於製造式(II)化合物之工業可擴展製程，其包括以下步驟：(a)使式(I)化合物(1當量)與DIPEA (3 wt/wt)在THF (4.9 wt/wt)中反應；(b)添加氯甲酸1-氯乙酯(3.3 wt/wt)；(c)用甲醇(4.0 wt/wt)蒸餾1至5次；(d)用甲醇(3.2 wt/wt)蒸餾；(e)與甲醇(3.2 wt/wt)/6N HCl (4 wt/wt)反應；及(f)用8N NaOH (5 wt/wt)中和；且其中wt/wt相對於式(I)化合物。舉例而言，製造(Z)-因多昔芬之工業可擴展製程可包括實例 1中所述之步驟。

在態樣中，本揭示案係關於根據本文所述之製程製備之(Z)-因多昔芬、(E)-因多昔芬、式(III)化合物及式(II)化合物及其鹽。在態樣中，本揭示案係關於根據本文所揭示之製程製備之(Z)-因多昔芬，其中(Z)-因多昔芬在環境溫度下穩定至少6個月、至少9個月、至少12個月、或至少18個月。

在另一態樣中，根據本文所揭示之製程製備之(Z)-因多昔芬游離鹼具有＜1%之雜質。在另一態樣中，根據本文所揭示之製程製備之(E)/(Z)-因多昔芬游離鹼具有＜1%之雜質。

在多個實施例中，根據本文所揭示之製程製備之(Z)-因多昔芬游離鹼具有＜1%之雜質，例如小於25 ppm之亞異丙基丙酮，且在環境溫度下穩定至少6個月、至少9個月、至少12個月、或至少18個月。 使用方法

式(I)、(II)、(III)及(IV)化合物、本文所揭示之因多昔芬鹽(例如醫藥學上可接受之鹽)及包含其之組合物可用於製造用來治療有需要之個體(例如患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者風險之個體)的藥物。在多種情況下，用於該等治療之化合物係使用本文所述之方法(例如實例 1 - 實例 3之彼等方法)製備之式(IV)之(Z)-因多昔芬。

本揭示案之組合物可用作主要療法，用作新輔助療法(主要療法之新輔助療法)之一部分，或用作輔助治療方案之一部分，其中本發明欲改善或治愈患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者風險之個體。

在某些實施例中，病症係激素依賴性乳房病症。在其他實施例中，病症係激素依賴性生殖道病症。在其他實施例中，個體患有激素依賴性乳房病症及激素依賴性生殖道病症。在一些實施例中，激素依賴性病症係良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌。

在一些實施例中，乳房病症係乳房密度增加。舉例而言，乳房病症係B類(之前為II類)、C類(之前為III類)或D類(之前為IV類)乳房密度。

在一些實施例中，激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係早熟症。在其他實施例中，激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係麥-歐二氏症候群(McCune-Albright Syndrome)。

在一些實施例中，乳房病症係男性女乳症。在一些實施例中，男性女乳症繼發於基礎疾病呈現。因此，在一些實施例中，個體亦患有選自由以下組成之群之基礎疾病：前列腺癌、肝硬化及肝病、男性性腺低能症、甲狀腺高能症、腎衰竭及正在經受血液透析之患者或I型糖尿病。在某些實施例中，個體患有前列腺癌作為基礎疾病，其中個體患有或具有患上男性女乳症之風險。

在某些實施例中，乳癌係DCIS、LCIS、ILC、IDC、MIC、發炎性乳癌、ER陽性(ER+)乳癌、HER2+乳癌、腺樣囊性(腺囊性)癌、低級腺鱗狀癌、髓樣癌、黏液(或膠質)癌、乳頭狀癌、管狀癌、化生癌或微乳頭狀癌。在至少一個實施例中，單一乳癌腫瘤可為前述之組合或為侵入癌及原位癌之混合物。

本揭示案涵蓋本文所揭示之化合物及組合物在腫瘤發育及進展中之各個階段的用途，包括治療晚期及/或攻擊性贅瘤，即個體中不適合藉由局部治療模式(例如手術或放射療法)治愈之明顯疾病、轉移性疾病或局部晚期疾病。因此，在一些實施例中，乳癌係癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期或局部晚期癌症。在至少一個實施例中，乳房病症係轉移性癌症。在一些實施例中，個體進一步患有前列腺癌。

儘管存在嚴重不良效應、較差患者順從性及因個體中可見之低血漿因多昔芬水準所致之抗藥性，該等病症之當前治療選擇仍係他莫昔芬。該等個體在投用他莫昔芬後可出於許多原因而具有低因多昔芬水準，例如具有CYP基因突變，例如在CYP2D6、CYP3A4或CYP2C9中，使其無法將他莫昔芬代謝成其活性代謝物因多昔芬，或低或功能障礙性雌激素受體阻止(或減少)足夠的他莫昔芬攝取，出於尚未鑑別之其他原因。投用20 mg口服他莫昔芬之個體中血漿他莫昔芬之所報導治療水準係≥ 30 nM ((Lyon等人，Genet Med. 2012年12月;14(12):990-1000)。儘管個體中存在低血漿因多昔芬之潛在機制，本揭示案之組合物可用於其中個體具有低因多昔芬、或個體患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症風險的任一疾患。因此，本揭示案之組合物在治療他莫昔芬抗性、激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症方面可能尤其重要。

在某些實施例中，本文提供醫藥組合物對其尤其有用之患者群體。本揭示案之組合物在治療患有激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之他莫昔芬難治性個體方面亦尤其重要。因此，在一些實施例中，本文所揭示之組合物可用於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險的他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性個體。在一些實施例中，以本文所揭示之劑量投與該個體之包含因多昔芬鹽(例如因多昔芬葡糖酸鹽)之組合物將係有利的。

在他莫昔芬與選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRI)藥物如Prozac及Paxil (帕羅西汀(paroxetine))之間可存在藥物相互作用且對乳癌個體可能係有害的。SSRI藥物會減少或終止服用SSRI藥物之個體中之他莫昔芬肝臟代謝成因多昔芬。因此，在某些實施例中，本文提供正在用SSRI藥物治療或欲用該等藥物治療之患者群體，其將受益於用本揭示案之組合物治療。

經口投與之本文所揭示之組合物使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之穩態水準，例如維持在介於30 nM至80 nM範圍內之水準或介於30 nM至300 nM範圍內之水準。在一些實施例中，血漿穩態因多昔芬水準維持在＞40 nM。將該血漿因多昔芬維持在大於30 nM之穩態水準有利之原因在於，在低於30 nM之血漿因多昔芬水準下，激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症、尤其乳癌復發(再發)之可能性降低。對於係他莫昔芬之弱代謝者(血漿因多昔芬水準低於16 nM)、他莫昔芬之中間代謝者(血漿因多昔芬水準低於27 nM)之個體而言，投用本文所揭示之組合物係尤其有利的。對於正在用抗抑鬱藥物(例如SSRI藥物，例如西酞普蘭(citalopram，Celexa)、艾司西酞普蘭(escitalopram，Lexapro)、氟西汀(fluoxetine，Prozac)、帕羅西汀(Paxil、Pexeva)、捨曲林(sertraline，Zoloft)、維拉佐酮(vilazodone，Viibryd)及諸如此類)治療或欲用該等藥物治療之個體(例如患有或可能會患抑鬱症之個體)而言，其亦係有利的。

個體是否為他莫昔芬難治性可藉由向個體投用初始劑量之他莫昔芬並測定個體之血漿因多昔芬穩態水準來確定。投用他莫昔芬之個體中之血漿因多昔芬穩態水準用作他莫昔芬難治性個體之生物標記物。血漿因多昔芬水準(急性及/或穩態)可藉由自個體獲得測試樣品來確定，該測試樣品可為血液樣品，其係在向個體投用他莫昔芬後自個體收集。可自血液樣品獲得血漿或血清用於測試生物標記物因多昔芬水準。初始劑量可包括每日投與他莫昔芬，達至少1天、2天、3天、15天、1週、2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。亦可向個體每日投與包含他莫昔芬之第一組合物，達至少1天、2天、3天、15天、1週、2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年或10年。

個體之血漿因多昔芬穩態水準可藉由量測測試樣品中之因多昔芬來確定。將個體之血漿因多昔芬穩態水準與參考血漿因多昔芬水準進行比較。出於本揭示案之目的，參考血漿水準係30 nM。若個體之血漿因多昔芬水準經測定低於30 nM，則個體定義為他莫昔芬難治性。患有或可能具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險的該他莫昔芬難治性個體係藉由向個體投與包含本文所揭示之(Z)-因多昔芬或其鹽、或本文所揭示之因多昔芬之多形體形式的口服組合物來治療。在一些實施例中，投與該個體之組合物包含(Z)-因多昔芬游離鹼。在其他實施例中，投與該個體之組合物包含選自由以下組成之群之因多昔芬葡糖酸鹽：(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬L-葡糖酸鹽或其組合。在其他實施例中，包含因多昔芬之組合物係因多昔芬HCl或因多昔芬檸檬酸鹽。本揭示案亦預期，定期或視需要跟蹤或監測個體之血漿因多昔芬水準。若需要，已投與初始劑量之他莫昔芬之個體可藉由基於測試結果持續投與包含因多昔芬之組合物來調節他或她的血漿因多昔芬穩態水準。

在一些實施例中，個體之他莫昔芬難治性狀況可藉由測定個體之他莫昔芬代謝物概況來確定，將該概況與如在對照或正常個體中可見之參考他莫昔芬代謝物概況進行比較。向與參考他莫昔芬代謝物概況相比在個體之他莫昔芬代謝物概況中具有低血漿因多昔芬水準之個體投與包含因多昔芬或其鹽之口服組合物。該等組合物可包含合成製備之因多昔芬。

血漿因多昔芬可藉由此項技術中已知之任一方法來量測。測試樣品中血漿因多昔芬之水準可基於個體之基因、DNA、RNA、蛋白質、他莫昔芬代謝物概況或其組合來確定。他莫昔芬代謝物概況可至少包括他莫昔芬、4-OHT、N-去甲基他莫昔芬及/或因多昔芬。在一些實施例中，測試樣品中血漿因多昔芬及/或他莫昔芬代謝物概況之水準係藉由高效液相層析(HPLC)、氣相層析質譜(GC-MS)、液相層析質譜(LC-MS)、液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)、免疫組織化學法(IHC)、聚合酶鏈式反應(PCR)、定量PCR (qPCR)及諸如此類來量測。在一些實施例中，他莫昔芬代謝物概況係基於個體之遺傳組成來預測。在一些實施例中，個體之CYP基因型包括(但不限於) CYP2D6、CYP3A4、CYP2C9基因之分析。在一些實施例中，可分析個體之雌激素受體水準。在其他實施例中，血漿因多昔芬之測定可藉由第三方實驗室來進行。

因此，本文提供維持有需要之個體中大於30 nM之血漿因多昔芬水準之方法，其係藉由向個體投與包含因多昔芬或其鹽之組合物來實施。在一些實施例中，個體之血漿因多昔芬水準維持在大於30 nM之穩態水準。在一些實施例中，個體之血漿因多昔芬水準維持在介於30 nM至300 nM範圍內(例如30 nM至200 nM、或30 nM至80 nM)之穩態水準。在一些實施例中，個體之血漿因多昔芬水準維持在＞40 nM之穩態水準。

在另一態樣中，個體可測試其測試樣品之生物標記物概況，該生物標記物概況可指示或監測激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者。該等生物標記物為此項技術中已知且包括(藉由非限制性實例方式)諸如以下之生物標記物：CYP2D6、BRCA-1、BRCA-2、ER、PR、Her2、uPA、PAI、Tf、p53、Ki67、細胞角蛋白、癌症腫瘤抗原及藉由Mammaprint、OncotypeDx、PAM50、EndoxPredict、MammoStrat以及其他診斷及預測測試量測之其他生物標記物。可向具有指示個體患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之生物標記物概況的個體投與本文所揭示之組合物。在一個態樣中，本揭示案提供治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體的方法，其包括確定個體之他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性狀況，及向個體投與本文所述之組合物。

在一些態樣中，本文提供治療他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性個體之方法，該方法包括向個體投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之組合物。

在一些實施例中，本文揭示治療患有或具有患上激素敏感性乳房病症、激素敏感性生殖道病症或二者之風險之他莫昔芬難治性個體的方法，該方法包括向個體投與包含因多昔芬或其鹽之口服組合物，其中個體具有小於30 nM、小於25 nM、小於20 nM、小於15 nM、小於10 nM、小於5 nM或小於1 nM之血漿因多昔芬水準。在某些實施例中，因多昔芬鹽係因多昔芬葡糖酸鹽、因多昔芬HCl或因多昔芬檸檬酸鹽。在其他實施例中，投與包含至少90%之(Z)-因多昔芬或其鹽之口服固體劑量形式。

本文亦提供治療他莫昔芬難治性個體之方法，該方法包括：(a)測定或已得測定自個體獲得之測試樣品中之血漿因多昔芬水準；(b)比較或已比較或已測定測試樣品中血漿因多昔芬之水準與參考血漿因多昔芬水準；(c)測定或已測定與參考血漿因多昔芬水準相比測試樣品中降低的血漿因多昔芬水準；及(d)向個體投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之組合物。投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之組合物使個體中血漿因多昔芬之水準維持在大於30 nM之穩態水準。在一些實施例中，個體中血漿因多昔芬之水準維持在介於30 nM至80 nM範圍內之穩態水準。

本文提供治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該方法包括：(a)向個體投與包含他莫昔芬之第一組合物；(b)測定或已測定自個體獲得之測試樣品中血漿因多昔芬之水準；(c)測定或已測定與血漿因多昔芬之參考水準相比測試樣品中降低的血漿因多昔芬水準；及(d)向個體投與本文所揭示之口服組合物。可向個體每日投與包含他莫昔芬之第一組合物，達至少1天、2天、3天、15天、1週、2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、1年、2年、3年、4年、5年或10年。在一些實施例中，投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之水準。在其他實施例中，投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物使個體之血漿因多昔芬維持在介於30 nM至300 nM範圍內(例如30 nM至200 nM、或30 nM至80 nM)之水準。在一些實施例中，向個體投與口服組合物，其包含(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽、(E)-因多昔芬L-葡糖酸鹽或其組合。在其他實施例中，包含因多昔芬鹽之口服組合物係因多昔芬HCl或因多昔芬檸檬酸鹽。

本文提供治療患有激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之個體之方法，該方法包括：(a)向個體投用包含他莫昔芬之第一組合物；(b)測定或已測定自個體獲得之測試樣品中個體之他莫昔芬代謝物概況；(c)基於個體之他莫昔芬代謝物概況測定降低的個體之血漿因多昔芬水準，以與參考他莫昔芬代謝物概況中參考血漿因多昔芬之水準進行比較；及(d)向個體投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物。在某些實施例中，包含因多昔芬之組合物係因多昔芬葡糖酸鹽、因多昔芬HCl或因多昔芬檸檬酸鹽。

本文提供調節正在治療激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之個體中之血漿因多昔芬水準之方法，該個體具有一或多個CYP2D6或CYP3A4突變或先前已投與初始劑量之他莫昔芬，且具有小於參考血漿因多昔芬水準之血漿因多昔芬水準，該方法包括：(a)在初始劑量之他莫昔芬後量測個體之血漿因多昔芬水準；(b)比較個體之血漿因多昔芬水準與參考血漿因多昔芬水準；(c)向個體投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物以使個體之血漿因多昔芬水準維持在大於30 nM之水準。在一些實施例中，投與包含因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物使個體之血漿因多昔芬維持在介於30 nM至300 nM範圍內(例如30 nM至200 nM、或30 nM至80 nM)之水準。在一些實施例中，個體之血漿因多昔芬水準維持在穩態水準。可向個體每日投與初始劑量之他莫昔芬，達至少1天、2天、3天、15天、1週、2週、4週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月或6個月。

本文提供調節正在治療激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之個體中血漿因多昔芬之水準之方法，該個體先前已投與初始劑量之他莫昔芬且具有小於30 nM之血漿因多昔芬水準，該方法包括：(a)在初始劑量之他莫昔芬後量測個體之血漿他莫昔芬代謝物因多昔芬之水準；(b)比較他莫昔芬代謝物因多昔芬之血漿水準與正常他莫昔芬代謝物因多昔芬水準之參考水準；(c)投與調節劑量之包含合成製備之因多昔芬之組合物，其中合成製備之因多昔芬之劑量足以使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之水準。在一些實施例中，投與包含合成製備之因多昔芬之第二組合物使個體之血漿因多昔芬維持在介於30 nM至300 nM範圍內(例如30 nM至200 nM、30 nM至80 nM)之水準。在一些實施例中，可重複步驟(a)至(c)直至個體展現期望血漿因多昔芬水準。

在態樣中，本揭示案預期治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體的方法，該方法包括切除個體之乳房組織或向個體投與放射療法，及投與包含本文所揭示之因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物。在另一態樣中，本揭示案預期治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體的方法，該方法包括在切除個體之乳房組織之前投與本文所揭示之口服組合物或向個體投與放射療法。

欲投與個體之劑量通常將呈單位劑量形式。每一劑量單位形式中因多昔芬之範圍之實例係0.01 mg至200 mg。劑量通常應為在代謝釋放活性游離藥物時由劑量調配物產生之藥理學活性(Z)-形式之有效量及基於莫耳濃度之當量，以達成其期望藥理學及生理學效應。在一些實施例中，包含因多昔芬或因多昔芬鹽或多形體之組合物係以0.01 mg至200.0 mg之劑量投與個體。在其他實施例中，包含因多昔芬或因多昔芬鹽或多形體之口服組合物係以1 mg至200.0 mg之劑量投與個體。在一些實施例中，包含因多昔芬或因多昔芬鹽或多形體之口服組合物係以0.01 mg、0.05 mg、0.1 mg、0.25 mg、0.5 mg、0.75 mg、1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、4.0 mg、6 mg、8 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、100 mg或200 mg/單位劑量之劑量投與個體。在某些實施例中，包含佔因多昔芬之至少95%、97%或至少99%之(Z)-因多昔芬(wt/wt)之口服組合物係以1 mg、2.0 mg、4.0 mg 6 mg、8 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、100 mg或200 mg/單位劑量之劑量投與。在一些實施例中，包含因多昔芬葡糖酸鹽之組合物係以介於0.01 mg至20 mg範圍內之劑量投與。在一些實施例中，包含(Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之組合物係以0.5 mg、1 mg、2 mg 4.0 mg、6 mg、8 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、100 mg及200 mg/單位劑量投與。在一些實施例中，投與包含1 mg (Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之組合物。在其他實施例中，投與包含1 mg (Z)-因多昔芬L-葡糖酸鹽之組合物。在其他實施例中，投與包含2 mg (Z)-因多昔芬D-葡糖酸鹽及(E)-因多昔芬D-葡糖酸鹽之組合物。在某些實施例中，包含至少90%之因多昔芬(wt/wt)之多形體(例如多形體形式I、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII或形式XIX)之口服組合物係以1 mg、2.0 mg、4.0 mg 6 mg、8 mg、10 mg、20 mg、40 mg、50 mg、100 mg或200 mg/單位劑量之劑量投與。在一些實施例中，包含因多昔芬之多形體形式(例如形式I、形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XVI、形式XVII、形式XVIII或形式XIX)之組合物係以介於0.01 mg至20 mg範圍內之劑量投與。

乳癌生長速率研究已顯示，使用患有乳癌之個體之乳房照像篩選，25%之50至59歲之女性之乳癌生長速率指示，迫切需要個體快速暴露於治療劑(Weeden-Fekjaer等人，Breast Cancer Research200810:R41)。高度期望可進一步降低癌症生長速率之抗癌治療劑(例如因多昔芬)之快速吸收及生物利用度。

在一個態樣中，因多昔芬之最大及穩態血漿水準之快速達成係本揭示案之特定態樣。本揭示案提供，向個體投與本文所揭示之組合物在投與組合物後2小時至30小時內、3小時至20小時內、2小時至10小時內或4小時至8小時內達成因多昔芬之最大血漿水準。因此，在一些實施例中，達到因多昔芬之最大(峰值)血漿水準之時間介於投與組合物後2小時至10小時範圍內。在一些實施例中，達到因多昔芬之最大血漿水準之時間介於投與本文所揭示之組合物後4小時至8小時範圍內。

亦高度期望快速達成因多昔芬之穩態血漿水準。投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之本文所揭示組合物之個體中因多昔芬之血漿水準快速達成穩態。穩態血漿水準可自第7天至第21天達成。在一些實施例中，穩態血漿水準可截至每日投與本文所揭示之組合物後之第7天達成。

在態樣中，本發明提供，自本文所揭示之組合物釋放之循環因多昔芬可快於他莫昔芬清除。稱他莫昔芬之終末消除半衰期係5-7天(Jordan C. Steroids. 2007年11月; 72(13): 829-842)且他莫昔芬之峰值濃度時間大約係劑量後5小時。自本文所揭示之組合物釋放之因多昔芬可具有介於30小時至60小時範圍內之終末消除半衰期，顯著低於他莫昔芬。在一些實施例中，平均半衰期介於40小時至53小時範圍內。對於包含1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，平均AUC _24hr(第21天)/AUC _0-inf(第1天)比率通常介於0.7至1.2範圍內。因此，自本文所揭示之組合物釋放之因多昔芬之累積在持續治療後不會發生顯著變化。

在另一態樣中，本揭示案提供，投與本文所揭示之組合物達成治療有效之因多昔芬之吸收。

曲線下面積AUC _(0-24hr)(「AUC _24hr」)闡述個體在24小時時段內自投藥時間(0 hr)開始對藥物之總暴露。包含(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物通常在包含1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬之組合物之初始(第一)劑量之第1天達成150 hr*ng/mL至600 hr*ng/mL之平均(AUC _24hr)。包含(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物通常在包含1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬之組合物之初始(第一)劑量之第21天達成400 hr*ng/mL至2500 hr*ng/mL之平均AUC _24hr。

在所分析體液(通常為血漿、血液或血清)中循環之藥物之時間平均濃度AUC _(0-inf)(「AUC _0-inf」)闡述個體對藥物之總暴露。本發明提供，個體對因多昔芬之暴露(AUC _0-inf)可為劑量比例的。在一些實施例中，AUC _0-inf介於200 hr*ng/mL至10000 hr*ng/mL範圍內。在其他實施例中，AUC _0-inf介於300 hr*ng/mL至8000 hr*ng/mL範圍內。在某些實施例中，在1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬之投藥範圍內，AUC _0-inf介於400 hr*ng/mL至6000 hr*ng/mL範圍內。

健康護理專業人員(例如主治醫師)可基於個體中組合物之藥物動力學概況來調節投藥方案。

在一個態樣中，本揭示案之組合物可單獨使用或在組合療法中使用。舉例而言，本文所揭示之組合物可與一或多種治療劑組合使用作為主要療法、新輔助療法或輔助療法之一部分。本揭示案之態樣係，本揭示案之組合物可與其他療法(例如手術及輻射)組合使用作為新輔助療法或輔助療法。組合物之組合可用於改良治療劑之效能，且因此可用於改良標準癌症療法。舉例而言，當個體患有前列腺癌且正在進行比卡魯胺(bicalutamide)或恩雜魯胺(enzalutamide)療法來治療前列腺癌時，個體可能因該療法而罹患男性女乳症。本文所揭示之組合物可作為組合療法投與患有前列腺癌之個體來預防及/或治療男性女乳症。作為另一實例，患有ER+/Her2+陽性乳癌之個體將進行與曲妥珠單抗(trastuzumab)或其他腫瘤藥物(例如抗瘤劑或免疫療法)之組合療法，且本文所揭示之組合物可用於治療患有ER+/Her2+陽性乳癌之該個體。因此，在一些實施例中，組合物進一步包含比卡魯胺、恩雜魯胺或抗癌藥物，例如曲妥珠單抗，抗瘤劑，例如卡培他濱(capecitabine，Xeloda)、卡鉑(carboplatin，Paraplatin)、順鉑(cisplatin，Platinol)、環磷醯胺(Neosar)、多西他賽(docetaxel，Docefrez、Taxotere)、多柔比星(doxorubicin，Adriamycin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(Doxil)、表柔比星(epirubicin，Ellence)、氟尿嘧啶(5-FU、Adrucil)、吉西他濱(gemcitabine，Gemzar)、胺甲喋呤(methotrexate，多個商標名)、太平洋紫杉醇(paclitaxel，Taxol)、結合蛋白質之太平洋紫杉醇(Abraxane)、長春瑞濱(vinorelbine，Navelbine)、艾日布林(eribulin，Halaven)、伊沙匹隆(ixabepilone，Ixempra)及ATP盒結合蛋白抑制劑。

在另一態樣中，本文所揭示之組合物可包含增加個體中因多昔芬之生物利用度之治療劑。P-糖蛋白(P-gp, ABCB1)係在腦、肝臟及小腸中且亦在癌細胞中表現之高度有效之藥物流出幫浦，其影響藥物動力學且賦予許多抗癌藥物療法抗性。因此，在一些實施例中，組合物進一步包含ATP結合盒(ABC家族)轉運蛋白之抑制劑，例如乳癌抗性蛋白(BCRP蛋白)及P-gp之抑制劑。BCRP蛋白及P-Gp之若干抑制劑為此項技術中已知。舉例而言，BCRP蛋白之抑制劑包括環孢素(cyclosporine)、奧美拉唑(omeprazole)、泮托拉唑(pantoprazole)、沙奎那韋(saquinavir)及他克莫司(tacrolimus)。

P-gp抑制劑之非限制性實例包括第一代抑制劑，例如維拉帕米(Verapamil)、環孢素A、利血平(reserpine)、奎尼丁(quinidine)、育亨賓(yohimbine)、他莫昔芬及托瑞米芬(toremifene)；第二代抑制劑，例如右維拉帕米(Dexverapamil)、右尼古地平(dexniguldipine)、伐司樸達(valspodar，PSC 833)及富馬酸多芬喹達(Dofequidar fumarate，MS-209)；第三代P-gp抑制劑，例如環丙基二苯并環庚烷佐蘇喹達(Cyclopropyldibenzosuberane zosuquidar，LY335979)、拉尼喹達(laniquidar，R101933)、米托坦(mitotane，NSC-38721)、比利考達(biricodar，VX-710)、艾拉瑞達(elacridar，GF120918/GG918)、ONT-093、塔裡喹達(tariquidar，XR9576)及HM30181，以及抗P-gp單株抗體，例如MRK-16。

本揭示案另外提供含有一或多種組合物之治療套組，用於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體。本揭示案之套組可包括本文所揭示之口服組合物、用於容納組合物之密封容器、及經口投與組合物之使用說明書。在態樣中，本揭示案之套組可包括第二治療劑。該第二治療劑可為比卡魯胺、恩雜魯胺或抗癌藥物，例如曲妥珠單抗，抗瘤劑，例如卡培他濱(Xeloda)、卡鉑(Paraplatin)、順鉑(Platinol)、環磷醯胺(Neosar)、多西他賽(Docefrez、Taxotere)、多柔比星(Adriamycin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(Doxil)、表柔比星(Ellence)、氟尿嘧啶(5-FU、Adrucil)、吉西他濱(Gemzar)、胺甲喋呤(多個商標名)、太平洋紫杉醇(Taxol)、結合蛋白質之太平洋紫杉醇(Abraxane)、長春瑞濱(Navelbine)、艾日布林(Halaven)、伊沙匹隆(Ixempra)及ATP結合盒(ABC轉運蛋白)抑制劑(例如P-gp抑制劑)。 口服調配物

在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物經調配用於口服遞送。意欲口服使用之組合物可以固體或流體單位劑量形式製備。舉例而言，包含如本文所述製備及純化之(Z)-因多昔芬之式(IV)化合物可經調配用於口服遞送。在至少一些實施例中，組合物經調配用於以錠劑、囊片、膠囊、丸劑、粉末、糖錠、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑(wafer)、口香糖、糖衣錠、菱形錠劑及諸如此類口服遞送。

在一些實施例中，口服劑量形式係固體口服劑量形式，例如錠劑、囊片及膠囊。在一些實施例中，膠囊係硬膠囊或軟膠囊。在其他實施例中，膠囊係明膠膠囊、不含明膠之膠囊、「雙重(cap-in-cap)」膠囊、海藻酸鹽膠囊、羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊、聚乙烯醇(PVA)膠囊、羥丙甲纖維素膠囊或澱粉膠囊。(Z)-因多昔芬之口服劑量形式之實例可包含囊封於腸溶抗性延遲釋放羥丙甲纖維素膠囊中之式(IV)化合物。

例示性非限制性組合物提供於下文中。如上文所提及，百分比(%)係指基於組合物之總重量之重量量(wt/wt)。組合物之不同組分之和相加係總組合物之100% (wt/wt)。至少90% (≥90%)之(Z)-因多昔芬游離鹼係指，與任一組合物中因多昔芬之總重量相比，(Z)-因多昔芬異構物之重量%。

在一些實施例中，如本文所述之純度為至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%之式(IV)化合物可製備為口服調配物。式(IV)化合物可如本文所述製備，例如在方案 1及實例 1 - 實例 3中。

在態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬游離鹼或其鹽之組合物。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬游離鹼或其鹽之組合物，(Z)-因多昔芬係佔組合物中總因多昔芬之至少90% wt/wt之(Z)-因多昔芬游離鹼。

在另一態樣中，組合物進一步包含(E)-因多昔芬，其中(E)-因多昔芬對(Z)-因多昔芬之比率(E/Z比率)係1:99；5:95；10:90、15:85；20:80、25:75；30:70；40:70、45:55；50:50；55:45；60:40；65:45；或70:30。

在另一態樣中，組合物進一步包含(E)-因多昔芬，其中E/Z比率介於45:55至55:45範圍內或大約係1:1。

在態樣中，組合物包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體，其中(Z)-因多昔芬在環境溫度下穩定至少6個月、至少9個月、至少12個月或至少18個月。

在另一態樣中，組合物包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽：其中組合物具有不超過20,000 g/mL之好氧細菌平板計數；其中組合物之水含量不超過1.0%，如藉由USP 921之方法Ic所測試；其中組合物之水活性(Aw)小於0.9；其中熾灼殘渣不超過0.1%，如藉由USP 281之方法所測試；其中重金屬不超過20 ppm，如藉由USP 231之方法II所測試；及/或其中甲醇係NMT 3000 ppm，乙醇係NMT 5000 ppm，四氫呋喃係NMT 720 ppm，丙酮係NMT 5000 ppm，異丙醇係NMT 5000 ppm，乙酸乙酯係NMT 5000 ppm；正庚烷係NMT 5000 ppm，乙腈係NMT 410 ppm，MeTHF係NMT 520 ppm，鋅係NMT 130 ppm，苯係NMT 2 ppm，且亞異丙基丙酮係NMT 25 ppm，如藉由經驗證HPLC方法所測試。

在另一態樣中，包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物可包含0.01 mg至200 mg (Z)-因多昔芬或其鹽/單位劑量。在另一態樣中，包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物包含1 mg至80 mg之(Z)-因多昔芬或其鹽/單位劑量。在另一態樣中，包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物包含0.01%至20% (wt/wt)之因多昔芬或其鹽。

在另一態樣中，本揭示案係關於經調配用於口服投與之組合物，其包含：1 mg至200 mg之因多昔芬/劑量；且其中組合物穩定至少6個月。在一些態樣中，經調配用於口服投與之組合物包含1 mg至80 mg之因多昔芬/劑量、2 mg至80 mg/單位劑量、4 mg至80 mg/單位劑量、或4 mg至40 mg/單位劑量。在一些態樣中，經調配用於口服投與之組合物包含約1 mg、約2 mg、約4 mg、約6 mg、約8 mg、約10 mg、約20 mg、約40 mg或約80 mg/單位劑量。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物包含0.1%至10% (wt/wt)之(Z)-因多昔芬或其鹽。在一些情形下，(Z)-因多昔芬或其鹽係固體。本文所揭示組合物之固體(Z)-因多昔芬可為非晶形、多晶或單一結晶形式。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其進一步包含一或多種賦形劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其進一步包含一或多種賦形劑，其中賦形劑係黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、控制釋放劑、腸溶包衣劑、成膜劑、塑化劑、甜味劑、矯味劑或其組合。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其進一步包含一或多種賦形劑，其中賦形劑佔組合物之約0.1%至約99% wt/wt。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物包含一或多種選自由以下組成之群之控制釋放劑：酸不溶性聚合物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯基酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸偏苯三酸纖維素、海藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、蠟(包括合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟及蜂蠟)、聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化油、甘油單-、二-三烯酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、長鏈醇(例如硬脂醇、鯨蠟醇、聚乙二醇)及其混合物。

在一個態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服、非經腸、局部及導管內遞送。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中經調配用於口服遞送之組合物係錠劑、囊片、膠囊、丸劑、粉末、糖錠、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑、口香糖、糖衣錠及菱形錠劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中經調配用於口服遞送之組合物係調配為腸溶錠劑之錠劑、調配為腸溶囊片之囊片及調配為腸溶膠囊之膠囊。舉例而言，包含(Z)-因多昔芬之組合物可經調配用於以包含羥丙甲纖維素之腸溶膠囊(例如CAPSUGEL ^®DRCAPS ^TM)口服遞送。在一些實施例中，組合物可調配為腸溶抗性延遲釋放羥丙甲纖維素膠囊。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中經調配用於口服遞送之組合物係調配為延遲釋放錠劑之錠劑、調配為延遲釋放囊片之囊片或調配為延遲釋放膠囊之膠囊。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在胃中釋放：在投與後2小時內小於10%之因多昔芬；在投與後2小時內小於20%之因多昔芬；或在投與後2小時內小於30%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在胃中釋放：在投與後2小時內小於10%之(Z)因多昔芬；或在投與後2小時內小於20%之(Z)因多昔芬。在一些態樣中，包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，在投與後2小時內在胃中釋放小於20%之(Z)-因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在腸中釋放至少20%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在腸中在投與後3.5小時內釋放至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在腸中在投與後3小時內釋放至少20%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在腸中在投與後4小時內釋放至少20%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%或至少80%之因多昔芬。在一些態樣中，包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，在腸中在投與後2小時、3小時、3.5小時、4小時或8小時內釋放至少80%之(Z)-因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物在小腸中釋放：在投與後4小時後至少10%之因多昔芬；在投與後6小時後至少30%之因多昔芬；在投與後7小時後至少40%之因多昔芬；在投與後8小時後至少50%之因多昔芬；在投與後2小時後至少50%之因多昔芬；在投與後2小時後至少60%之因多昔芬；在投與後2小時後至少70%之因多昔芬；在投與後2小時後至少80%之因多昔芬；或在投與後2小時後至少90%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含根據本文所揭示之任一方法製備之(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，其中組合物經調配用於口服遞送，且其中如藉由溶解方法所測試，組合物經調配以在結腸中在投與後3.5小時後釋放至少80%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於經調配用於口服投與之組合物，其包含：1 mg至200 mg之因多昔芬/劑量；其中因多昔芬係至少90%之(Z)-因多昔芬游離鹼；且其中：組合物具有不超過20,000 g/ml之好氧細菌平板計數；(Z)-因多昔芬之水含量不超過1%，如藉由USP 921之方法Ic所測定；(Z)-因多昔芬之熾灼殘渣不超過0.10%，如藉由USP 281之方法所測試；或重金屬不超過20 ppm，如藉由USP 231之方法II所測試。

在另一態樣中，本揭示案係關於經調配用於口服投與之組合物，其包含：1 mg至200 mg之因多昔芬/劑量，其中組合物調配為腸溶錠劑、腸溶囊片及腸溶膠囊；其中如藉由溶解方法所測定，組合物經調配以在小腸中釋放：在投與後4小時後至少25%之因多昔芬；在投與後6小時後至少30%之因多昔芬；在投與後7小時後至少40%之因多昔芬；或在投與後8小時後至少50%之因多昔芬；或其中如藉由溶解方法所測定，組合物經調配以在結腸中釋放至少50%之因多昔芬。

在另一態樣中，本揭示案係關於口服固體劑量形式組合物，其包含：1 mg至200 mg之因多昔芬/劑量；其中因多昔芬係至少90%之(Z)-因多昔芬游離鹼；且其中組合物具有不超過20,000 g/ml之好氧細菌平板計數；(Z)-因多昔芬之水含量不超過1%，如藉由USP 921之方法Ic所測定；(Z)-因多昔芬之熾灼殘渣不超過0.10%，如藉由USP 281之方法所測試；或重金屬不超過20 ppm，如藉由USP 231之方法II所測試；且其中組合物調配為腸溶錠劑、腸溶囊片及腸溶膠囊；且其中因多昔芬係純淨的；或其中組合物進一步包含選自由以下組成之群之賦形劑：黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、控制釋放劑、腸溶包衣劑、成膜劑、塑化劑、著色劑、甜味劑及矯味劑或其組合。

在另一態樣中，本揭示案係關於腸溶膠囊，其包含藉由本文所述之製程製備之(Z)-因多昔芬游離鹼。

在另一態樣中，本揭示案係關於腸溶膠囊，其包含1 mg至200 mg之純淨因多昔芬/劑量：其中因多昔芬係至少90%之(Z)-因多昔芬游離鹼；且其中組合物具有不超過20,000 g/ml之好氧細菌平板計數；(Z)-因多昔芬之水含量不超過1%，如藉由USP 921之方法Ic所測定；(Z)-因多昔芬之熾灼殘渣不超過0.10%，如藉由USP 281之方法所測試；且重金屬不超過20 ppm，如藉由USP 231之方法II所測試。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中因多昔芬鹽選自由以下組成之群：檳榔鹼、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁基溴、檸檬酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己雷瑣辛鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、帕莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、茶氯酸鹽、三乙基碘、苄星青黴素、克立咪唑、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、六氫吡嗪、普魯卡因、鋁、鋇、鉍、鋰、鎂、鉀及鋅。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其用於治療及預防激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其用於治療及預防激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者，其中激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其用於治療及預防激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者，其中激素依賴性乳房病症係乳癌。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其用於治療及預防激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者，其中激素依賴性乳房病症係乳癌且其中乳癌係癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期、局部晚期癌症或轉移性癌症。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其用於治療及預防激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者，其中激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性的。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體且其中個體患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體，其中個體之激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體，其中個體患有乳癌且其中乳癌係癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期、局部晚期癌症或轉移性癌症。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體，其中個體患有前列腺癌且其中個體已開始或意欲開始前列腺癌療法。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與有需要之個體，其中個體患有前列腺癌，且其中個體患有或具有患上男性女乳症之風險。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中將組合物投與患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體，且其中個體之激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性的。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係以1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、4 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、40 mg、50 mg、80 mg、120 mg、160 mg或200 mg (Z)-因多昔芬之單位劑量投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係以1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、4 mg、5 mg、10 mg、20 mg、25 mg、40 mg、50 mg、80 mg、120 mg、160 mg或200 mg (Z)-因多昔芬之劑量投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係投與個體每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每隔一天、每週兩次、每週、每兩週、每月兩次、每月、每季度、每六個月一次或每年。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中經口投與組合物使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係作為組合療法投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係作為主要療法、新輔助療法或輔助療法投與。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係單獨或與第二治療劑組合投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於包含藉由本文所述之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係單獨或與第二治療劑組合投與個體，且其中第二治療劑係比卡魯胺、恩雜魯胺或抗癌藥物，例如曲妥珠單抗，抗瘤劑，例如卡培他濱(Xeloda)、卡鉑(Paraplatin)、順鉑(Platinol)、環磷醯胺(Neosar)、多西他賽(Docefrez、Taxotere)、多柔比星(Adriamycin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(Doxil)、表柔比星(Ellence)、氟尿嘧啶(5-FU、Adrucil)、吉西他濱(Gemzar)、胺甲喋呤(多個商標名)、太平洋紫杉醇(Taxol)、結合蛋白質之太平洋紫杉醇(Abraxane)、長春瑞濱(Navelbine)、艾日布林(Halaven)、伊沙匹隆(Ixempra)或ATP結合盒轉運蛋白之抑制劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與根據本文所揭示之任一製程製備之組合物。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險，其中激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有乳癌。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有乳癌，且其中乳癌係癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期、局部晚期癌症或轉移性癌症。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有前列腺癌且其中個體進一步患有或具有患上男性女乳症之風險。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體患有他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係以1.0 mg、1.5 mg、2.0 mg、4 mg、5 mg、6 mg、8 mg、10 mg、20 mg、25 mg、40 mg、50 mg、80 mg、100 mg、120 mg、160 mg 或200 mg之單位劑量投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係每天一次、每天兩次、每天三次、每天四次、每隔一天、每週兩次、每週、每兩週、每月兩次、每月、每季度、每六個月一次或每年投與。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中經口投與組合物使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之穩態水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中截至投與第一劑量(在第1天)後之第14天，經口投與組合物使個體之血漿因多昔芬達成大於30 nM之穩態水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中截至投與第一劑量(在第1天)後之第14天，經口投與組合物使個體之血漿因多昔芬達成大於30 nM之穩態水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中經口投與組合物在個體中達成在投與後(劑量後) 2小時至10小時之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中經口投與組合物在個體中達成在投與後(劑量後) 2小時至10小時之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體中因多昔芬之平均終末消除半衰期介於劑量後30小時至60小時範圍內。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中個體中因多昔芬之平均終末消除半衰期介於劑量後40小時至55小時範圍內。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之風險之個體的方法，該方法包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括投與包含(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準；且其中至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬在腸中釋放。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括投與包含0.01 mg至200 mg之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準；且其中至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬在腸中釋放。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括每日投與包含0.01 mg至200 mg之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括每日投與包含0.01 mg至200 mg之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準；且其中至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬在腸中釋放。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的方法，該病症選自由以下組成之群：良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌及外陰癌，該方法包括每日投與包含0.01 mg至200 mg之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之口服組合物，其調配為腸溶錠劑、腸溶囊片、腸溶膠囊、延遲釋放錠劑、延遲釋放囊片或延遲釋放膠囊，其中投與組合物達成：個體中介於投與後30小時至60小時範圍內之平均因多昔芬半衰期；介於投與後2小時至10小時範圍內之達到因多昔芬之最大血漿水準之時間；及大於30 nM之因多昔芬之穩態血漿水準；其中外推至時間無窮大之平均曲線下面積(AUC0-inf)係200 hr*ng/mL至10000 hr*ng/mL、300 hr*ng/mL至8000 hr*ng/mL、400 hr*ng/mL至6000 hr*ng/mL、或700 hr*ng/mL至6000 hr*ng/mL；且其中至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬在腸中釋放。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中該方法係主要療法、新輔助療法或輔助療法。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係作為組合療法投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係單獨或與第二治療劑組合投與個體。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療有需要之個體之方法，其包括投與包含根據本文所揭示之任一製程製備之(Z)-因多昔芬或其鹽或多形體之組合物，其中組合物係與選自由以下組成之群之第二治療劑一起投與個體：比卡魯胺、恩雜魯胺或抗癌藥物，例如曲妥珠單抗，抗瘤劑，例如卡培他濱(Xeloda)、卡鉑(Paraplatin)、順鉑(Platinol)、環磷醯胺(Neosar)、多西他賽(Docefrez、Taxotere)、多柔比星(Adriamycin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(Doxil)、表柔比星(Ellence)、氟尿嘧啶(5-FU、Adrucil)、吉西他濱(Gemzar)、胺甲喋呤(多個商標名)、太平洋紫杉醇(Taxol)、結合蛋白質之太平洋紫杉醇(Abraxane)、長春瑞濱(Navelbine)、艾日布林(Halaven)、伊沙匹隆(Ixempra)及ATP盒結合蛋白轉運抑制劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療及預防個體之激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之用途，該用途包括：向個體投用包含他莫昔芬之第一組合物；確定自個體獲得之測試樣品中個體之他莫昔芬代謝物概況；基於個體之他莫昔芬代謝物概況測定與參考他莫昔芬代謝物概況中血漿因多昔芬之水準相比降低的個體之血漿因多昔芬水準；及向個體投與本揭示案之組合物。

在另一態樣中，本揭示案係關於治療及預防個體之激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者之用途，該用途包括：向個體投用包含他莫昔芬之第一組合物；確定自個體獲得之測試樣品中個體之他莫昔芬代謝物概況；基於個體之他莫昔芬代謝物概況測定與參考他莫昔芬代謝物概況中血漿因多昔芬之水準相比降低的個體之血漿因多昔芬水準；及向個體投與本揭示案之組合物；其中組合物係以足以使個體之血漿因多昔芬維持在大於30 nM之穩態水準之劑量經口投與；其中他莫昔芬代謝物概況包含一組至少他莫昔芬、4-羥基他莫昔芬、n-去甲基他莫昔芬或因多昔芬；其中激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係良性乳房病症、增生、異型、非典型導管增生、非典型小葉增生、乳房密度增加、男性女乳症、DCIS、LCIS、乳癌、早熟症、麥-歐二氏症候群、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、子宮頸癌、陰道癌或外陰癌；其中激素依賴性乳房病症係癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期、局部晚期癌症或轉移性癌症；其中激素依賴性乳房病症係非轉移性癌症；其中個體患有前列腺癌，且其中個體進一步患有或具有患上男性女乳症之風險；或其中激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症係他莫昔芬難治性或他莫昔芬抗性的。

在另一態樣中，本揭示案係關於在有需要之個體中治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的套組，其包含：(a)本揭示案之組合物；及(b)用於容納組合物之密封容器；及c)經口投與組合物之使用說明書。

在另一態樣中，本揭示案係關於在有需要之個體中治療患有或具有患上激素依賴性乳房病症或激素依賴性生殖道病症之風險之個體的套組，其包含：(a)本揭示案之組合物；及(b)用於容納組合物之密封容器；及c)經口投與組合物之使用說明書，其中套組包含選自由以下組成之群之第二治療劑：比卡魯胺、恩雜魯胺及抗癌藥物，例如曲妥珠單抗，抗瘤劑，例如卡培他濱(Xeloda)、卡鉑(Paraplatin)、順鉑(Platinol)、環磷醯胺(Neosar)、多西他賽(Docefrez、Taxotere)、多柔比星(Adriamycin)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(Doxil)、表柔比星(Ellence)、氟尿嘧啶(5-FU、Adrucil)、吉西他濱(Gemzar)、胺甲喋呤(多個商標名)、太平洋紫杉醇(Taxol)、結合蛋白質之太平洋紫杉醇(Abraxane)、長春瑞濱(Navelbine)、艾日布林(Halaven)、伊沙匹隆(Ixempra)及ATP盒結合蛋白轉運抑制劑。

在另一態樣中，本揭示案係關於根據包含組合物之套組中所包含之使用說明書向有需要之個體投與根據本文所述之任一製程製備之組合物的方法。 賦形劑

在一些實施例中，包含(Z)-因多昔芬或其鹽之口服組合物進一步包含一或多種賦形劑。在一些實施例中，包含因多昔芬或其多形體之口服組合物進一步包含一或多種賦形劑。因此，經設計用於口服投與之組合物可用惰性或活性賦形劑或用如本文所揭示之可食用載劑製造。

在多個實施例中，本文所提供之組合物包含約1重量%至約99.99重量%、約5重量%至約95重量%、約5重量%至約90重量%、約10重量%至約80重量%、約15重量%至約70重量%、約20重量%至約60重量%、約30重量%至約95重量%、約50重量%至約90重量%、約60重量%至約90重量%、約60重量%至約80重量%、或約70重量%至約80重量%之一或多種賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含約99.99重量%、約95重量%、約90重量%、約85重量%、約80重量%、約75重量%、約70重量%、約65重量%、約60重量%、約55重量%或約50重量%之一或多種賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含約99.99重量%、約99重量%、約98重量%、約97重量%、約96重量%、約95重量%、約94重量%、約93重量%、約92重量%、約91重量%、約90重量%、約89重量%、約88重量%、約87重量%、約86重量%或約85重量%之一或多種賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含約85重量%、約84重量%、約83重量%、約82重量%、約80重量%、約79重量%、約78重量%、約77重量%、約76重量%、約75重量%、約74重量%、約73重量%、約72重量%、約71重量%、約70重量%、約69重量%、約68重量%、約67重量%、約66重量%或約65重量%之一或多種賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含約55重量%、約54重量%、約53重量%、約52重量%、約51重量%、約50重量%、約49重量%、約48重量%、約47重量%、約46重量%或約45重量%之一或多種賦形劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物包含約30重量%、約29重量%、約28重量%、約27重量%、約26重量%、約25重量%、約24重量%、約23重量%、約22重量%、約21重量%或約20重量%之一或多種賦形劑。

可用於經調配用於口服投與之組合物中之賦形劑之實例提供於本文中且可包括(但不限於)以下中之一或多者：增積劑、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、控制釋放劑、腸溶包衣、成膜劑、塑化劑、著色劑、甜味劑、矯味劑及諸如此類或其任一組合。

適用於本文所提供之醫藥組合物中之黏合劑包括(但不限於)蔗糖、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉或諸如澱粉糊、預膠凝澱粉及澱粉1500之澱粉)、PEG 6000、methocel、walocel HM、Luvitec、Luvicaparolactam、Avicel、SMCC、UNIPURE、明膠、天然及合成樹膠(例如阿拉伯樹膠(acacia))、海藻酸鈉、海藻酸、其他海藻酸鹽、黃蓍膠、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯基吡咯啶酮、甲基纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素(例如編號2208、2906、2910)、微晶纖維素及其混合物。微晶纖維素之適宜形式包括(但不限於)以AVICEL PH 101、AVICEL PH 103、AVICEL RC 581、AVICEL PH 105出售之材料(可自FMC Corporation、American Viscose Division、Avicel Sales、Marcus Hook, Pa.獲得)及其混合物。在一些實施例中，黏合劑係微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉之混合物。適宜無水或低水分賦形劑或添加劑包括AVICEL PH 103及澱粉1500 LM。

適用於本文所提供之醫藥組合物中之填充劑之實例包括(但不限於)滑石、碳酸鈣(例如顆粒或粉末)、糖(例如右旋糖、蔗糖、乳糖)、鹽(例如碳酸鈣、磷酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉)、澱粉、微晶纖維素、粉末狀纖維素、纖維素基底(例如甲基纖維素、右旋羧甲基纖維素)、高嶺土(kaolin)、甘露醇、矽酸、山梨醇、澱粉、預膠凝澱粉及其混合物。

組合物中之一或多種黏合劑或填充劑通常係以組合物或劑量形式之約10%至約99% (wt/wt)存在。在一些實施例中，組合物中之黏合劑及/或填充劑佔組合物之約15%至99%、約20%至60%、約25%至55%、約30%至50%、約35%至60%、約50%至99% (wt/wt)。

崩解劑可用於組合物中以提供在暴露於水性環境時崩解之錠劑。含有過多崩解劑之錠劑可能在儲存中崩解，而含有過少崩解劑之錠劑可能不會以期望速率或在期望條件下崩解。因此，應使用既不過多亦不過少之足量崩解劑來有害地改變活性成分之釋放，以形成固體口服劑量形式。在一些實施例中，崩解劑深入口服固體劑量形式中以延遲崩解。所用崩解劑之量基於調配物之類型而變化，且容易地為熟習此項技術者辨別。

典型組合物包含0.5%至15% (wt/wt)之崩解劑。在一些實施例中，組合物包含佔組合物1%至5% (wt/wt)之崩解劑。在另一實施例中，崩解劑佔組合物之1%至25%、2%至20%、5%至15%、8%至12%或約10% (wt/wt)。

可用於本文所提供之醫藥組合物中之崩解劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、波拉克林鉀(polacrilin potassium)、羥乙酸澱粉鈉、馬鈴薯或木薯澱粉、預膠凝澱粉、其他澱粉、黏土、其他藻素、其他纖維素、樹膠及其混合物。

可用於本文所提供之醫藥組合物中之潤滑劑包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其他二醇、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、硬脂酸鎂或硬脂酸鉀、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其他潤滑劑包括例如syloid矽膠(AEROSIL 200，由Baltimore, Md.之W.R. Grace Co.製造)、合成二氧化矽之凝結氣溶膠(由Plano, Tex.之Degussa Co.出售)、CAB O SIL (由Boston, Mass.之Cabot Co.出售之熱解二氧化矽產品)、Q7-9120 (Dow Corning)及其混合物。若使用，潤滑劑通常係以小於納入其之組合物或劑量形式之1% (wt/wt)之量使用。在另一實施例中，潤滑劑佔組合物之0.1%至3%，例如0.5%至1% (wt/wt)。

可添加塑化劑來控制口服劑量形式(例如膠囊、囊片或錠劑之外殼)之軟度或柔韌性，且因此可改良口服劑量形式上之包衣之pH敏感性材料之機械性質。適宜塑化劑包括(但不限於)石油(例如石蠟製程油、環烷製程油及芳族製程油)、角鯊烯、角鯊烷、植物油(例如橄欖油、山茶油、蓖麻油、山茶油及花生油)、矽油、二鹼酸酯(例如鄰苯二甲酸二丁基酯及鄰苯二甲酸二辛基酯)、液體橡膠(例如聚丁烯及液體異戊二烯橡膠)、液體脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸異丙基酯ISM)、月桂酸己基酯、癸二酸二乙酯及癸二酸二異丙基酯、檸檬酸三乙酯、三乙醯甘油、二乙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、鄰苯二甲酸、山梨醇、乙二醇柳酸酯、克羅米通(crotamiton)及甘油或其混合物。塑化劑之量可端視醫藥製劑之化學組成而變化。在一個實施例中，至少一種塑化劑係山梨醇、二甲基異山梨醇或甘油。在另一實施例中，塑化劑佔組合物之1%至10%，例如3%至5% (wt/wt)。

助流劑之實例包括(但不限於)膠質二氧化矽、纖維素、磷酸鈣、二鹼或三鹼及諸如此類。

甜味劑或甜味劑之實例包括蔗糖、糖精、右旋糖、麥芽糖、糖代用品、阿斯巴甜(aspartame)、木糖醇、甘露醇、賽克拉美(cyclamate)、蔗糖素、麥芽糖醇、山梨醇、乙醯舒泛K (acesulfame K)及諸如此類。

矯味劑之實例包括薄荷、柳酸甲酯、薄荷、綠薄荷、柳酸甲酯、樹莓、紅莓、草莓、鳳梨、橙子、櫻桃及諸如此類。

如本文所揭示經調配用於口服遞送之組合物(例如錠劑、囊片及膠囊)可用一或多種腸溶包衣劑、控制釋放劑或成膜劑包衣以控制或延遲包含因多昔芬或其鹽之組合物在胃腸道中之崩解及吸收，且由此在較長時間段內提供持續作用。因此，在一些實施例中，錠劑可為腸溶錠劑，囊片可為腸溶囊片，或膠囊可為腸溶膠囊。本揭示案之腸溶錠劑、腸溶囊片或腸溶膠囊可藉由此項技術中已知之技術裝備。

本文所揭示之醫藥製劑可包含控制釋放劑。適於使用之控制釋放劑之實例包括(但不限於) pH依賴性聚合物、酸不溶性聚合物、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸琥珀酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素)、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯基酯(PVAP)、甲基丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸共聚物、蟲膠、乙酸偏苯三酸纖維素、海藻酸鈉、玉米醇溶蛋白、蠟(包括合成蠟、微晶蠟、石蠟、棕櫚蠟及蜂蠟)；聚乙氧基化蓖麻油衍生物、氫化油、甘油單-、二-三烯酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯、長鏈醇(例如硬脂醇、鯨蠟醇及聚乙二醇)；及其混合物。在一些實施例中，可使用延時材料，例如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。在其他實施例中，控制釋放試劑係可消化蠟物質，例如硬石蠟。

在一些實施例中，組合物可包含一或多種pH依賴性聚合物，例如酸不溶性聚合物。pH依賴性聚合物在pH 5.0以上變得越來越可滲透，但在pH低於5.0時不可滲透，而酸不溶性聚合物在中性至弱鹼條件下變得可溶。該等控制釋放聚合物靶向小腸上部及結腸。酸不溶性聚合物之非限制性實例包括乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、海藻酸鹽(例如海藻酸鈉或海藻酸鉀)、蟲膠、果膠、丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物(可以商品名EUDRAGIT ^®L及EUDRAGIT ^®S自Rohm America Inc., Piscataway, NJ以粉末或30%水性分散液購得；或可以商品名EASTACRYL ^®自Eastman Chemical Co., Kingsport, TN以30%分散液購得)。其他實例包括EUDRAGIT ^®L100-55、EUDRAGIT ^®L30D-55、EUDRAGIT ^®L100、EUDRAGIT ^®L100 12,5、EUDRAGIT ^®S100、EUDRAGIT ^®S12,5、EUDRAGIT ^®FS 30D、EUDRAGIT ^®E100、EUDRAGIT ^®E 12,5及EUDRAGIT ^®PO。在至少一個實施例中，組合物包含EUDRAGIT ^®L100-55。EUDRAGIT ^®RS及RL以及EUDRAGIT ^®NE及NM亦係可用於本揭示案目的之聚合物。在一些實施例中，組合物包含EUDRAGIT ^®L30D 55。在另一實施例中，製劑包含EUDRAGIT ^®FS 30D。熟習此項技術者將意識到，本文所列之至少一些酸不溶性聚合物亦將係生物可降解的。

對於口服劑量形式之延時或延遲釋放醫藥製劑，可使用甘油單硬脂酸酯、甘油二硬脂酸酯及酸不溶性聚合物，例如基於聚甲基丙烯酸酯pH敏感性聚合物之包衣(例如作為包衣材料，例如腸溶包衣劑，用於膠囊、囊片及錠劑之腸溶包衣)。延遲釋放口服劑量形式之商業來源可自CAPSUGEL ^®, USA獲得，例如由羥丙甲纖維素(HPMC)製得之DRCAPS ^TM。該等延遲釋放口服劑量形式具有酸抗性且可如在胃中可見抗酸至少30 min，例如至少1小時、至少1.5小時或至少2小時。該等延遲釋放口服劑量形式可在腸(小腸、大腸/結腸等)中釋放至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%或至少90%之因多昔芬或其鹽。

在本揭示案之態樣中，腸溶錠劑、腸溶囊片及腸溶膠囊可未經包衣。使用固有腸溶膠囊技術(例如可自CAPSUGEL ^®獲得之ENTRINSIC ^TM藥物遞送)之具有腸溶能力之未經包衣之硬膠囊適用於本揭示案之目的。

在多個實施例中，腸溶錠劑係用(Z)-因多昔芬或其鹽之自由流動粉末製得之硬錠劑。在多個實施例中，腸溶膠囊係用(Z)-因多昔芬或其鹽之自由流動粉末製得之膠囊。在多個實施例中，腸溶錠劑係用因多昔芬或其多形體之自由流動粉末製得之硬錠劑。在多個實施例中，腸溶膠囊係用因多昔芬或其多形體之自由流動粉末製得之膠囊。

在一些實施例中，腸溶膠囊係基於非動物之膠囊，例如羥丙甲纖維素膠囊(例如市售自膠凝VCAPS ^®、VCAPS ^®Plus、VCAPS ^®腸溶膠囊，使用Xcellodose、ENCODE結腸遞送技術及來自CAPSUGEL ^®之ENTRINSIC ^TM藥物遞送技術製得之其他腸溶膠囊)。亦可利用此項技術中且可在市面上有售之用於調配口服固體劑量形式之腸溶形式之其他技術(例如QUALICAPS ^®, USA、Nutrascience, USA等)。在至少一個實施例中，膠囊係API於膠囊中(API-in-capsule)，此意味著(Z)-因多昔芬游離鹼或其鹽純淨填充至膠囊中。在該等API於膠囊中口服劑量形式中，活性成分(Z)-因多昔芬或其鹽可為自由流動粉末或微粉化粉末。在至少一個實施例中，當劑量形式係膠囊時，膠囊可為無縫膠囊或帶狀膠囊。

高度期望可進一步降低癌症生長速率之抗癌治療劑(例如因多昔芬)之快速吸收及生物利用度。在態樣中，本揭示案提供，組合物經調配用於某些藥物動力學(PK)性質。

在一個態樣中，因多昔芬之最大及穩態血漿水準之快速達成係本揭示案之特定態樣。本揭示案提供在投與組合物後2小時至30小時內、3小時至20小時內、2小時至10小時內、或4小時至8小時內達成因多昔芬之最大血漿水準之組合物。因此，在一些實施例中，達到因多昔芬之最大(峰值)血漿水準之時間介於投與組合物後2小時至10小時範圍內。在一些實施例中，達到因多昔芬之最大血漿水準之時間介於投與本文所揭示之組合物後4小時至8小時範圍內。

亦高度期望快速達成因多昔芬之穩態血漿水準，且在投與包含因多昔芬之多形體形式、(Z)-因多昔芬或其鹽之組合物之個體中，本揭示案之組合物可提供快速達成穩態之因多昔芬之血漿水準。穩態血漿水準可自第7天至第21天達成。在一些實施例中，穩態血漿水準可截至每日投與本文所揭示之組合物後之第7天達成。

在態樣中，本揭示案提供，自本文所揭示之組合物釋放之循環因多昔芬可快於他莫昔芬清除。他莫昔芬之終末消除半衰期可為5-7天(Jordan C. Steroids.2007年11月; 72(13): 829-842)，且他莫昔芬之峰值濃度時間可大約係劑量後5小時。自本文所揭示之組合物釋放之因多昔芬可具有介於30小時至60小時範圍內之終末消除半衰期，顯著低於他莫昔芬。在一些實施例中，平均半衰期介於40小時至53小時範圍內。對於包含1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬或其鹽之組合物，平均AUC _24hr(第21天)/AUC _0-inf(第1天)比率通常介於0.7至1.2範圍內。因此，自本文所揭示之組合物釋放之因多昔芬之累積在持續治療後不會發生顯著變化。

在另一態樣中，本文所述之組合物達成治療有效之因多昔芬之吸收。

在所分析體液(通常為血漿、血液或血清)中循環之藥物之時間平均濃度AUC _0-inf(「AUC _0-inf」)闡述個體對藥物之總暴露。本揭示案提供，個體對因多昔芬之暴露(AUC _0-inf)可為劑量比例的。在一些實施例中，AUC _0-inf介於200 hr*ng/mL至10000 hr*ng/mL範圍內。在其他實施例中，AUC _0-inf介於300 hr*ng/mL至8000 hr*ng/mL範圍內。在某些實施例中，在1 mg至4 mg (Z)-因多昔芬之投藥範圍內，AUC _0-inf介於400 hr*ng/mL至6000 hr*ng/mL範圍內。

藉由溶解測試根據USP 711之當前方法來測試本文所揭示口服劑量形式之溶解。在一些實施例中，本文所揭示之口服劑量形式經保護免於胃之酸性環境且在至少2小時、至少3小時、至少4小時、至少5小時、6小時、至少7小時或至少8小時內不會溶解。在至少一個實施例中，口服劑量形式在至少6小時內不會釋放因多昔芬。在另一實施例中，口服劑量形式在至少2小時內不會釋放因多昔芬或其鹽。

在其他實施例中，包含本文所揭示之因多昔芬或其鹽之組合物中小於10%之(Z)-因多昔芬在投與後2小時後在胃中釋放；或其中小於40%之(Z)-因多昔芬在投與4小時後在胃中釋放；或小於50%之(Z)-因多昔芬在投與6小時後在胃中釋放，如藉由USP 711之方法所測試。

在另一實施例中，本文所揭示之組合物在胃中在投與後2小時內釋放小於10%之(Z)-因多昔芬，在投與後4小時內釋放小於40%之(Z)-因多昔芬；且在投與後6小時內釋放小於50%之(Z)-因多昔芬，如藉由USP 711之方法所測試。

在另一實施例中，組合物經調配以在小腸中釋放，使得至少10%之因多昔芬在投與後4小時後釋放；或至少30%之因多昔芬在投與後6小時後釋放；或至少40%之因多昔芬在投與後7小時後釋放；或至少50%之因多昔芬在投與後8小時後釋放，如藉由USP 711之方法所測試。

在另一實施例中，如藉由USP 711之方法所測定，組合物經調配以在結腸中在投與後8小時後釋放至少50%之因多昔芬。

在其他實施例中，組合物經調配以在結腸中在投與後4小時後釋放至少20%之因多昔芬；在投與後6小時後釋放至少40%之因多昔芬；在投與後7小時後釋放至少60%之因多昔芬；或在投與後8小時後釋放至少80%之因多昔芬。

口服劑量形式可具有適於口服投與之任一形狀，例如球形(0.05 - 5 mL)、卵圓形(0.05 - 7 mL)、橢圓形、梨形(0.3 - 5 mL)、圓柱形、立方體、規則及/或不規則形狀。口服劑量形式可具有適於口服投與之任一大小，例如0號、2號及諸如此類。

熟習此項技術者將進一步意識到，本文所揭示之組合物可包含一或多種此項技術中已知及本文揭示之賦形劑，其呈適於期望調配物或製劑之任一組合形式。其他賦形劑通常可參見Remington's The Science and Practice of Pharmacy, Meade Publishing Co., United States Pharmacopeia/National Formulary。熟習此項技術者將能夠基於他或她在此項技術中之技能及知識以及本文所作之揭示內容來選擇製備調配物所需之適宜賦形劑及與投與途徑相容之適當劑量形式。在所有情形下，最終劑量形式在製造及儲存條件下應係無菌且穩定的。

對於本文所揭示之固體劑量組合物之調配物，由於水活性(A _w)小於0.75，故通常不必測試總好氧平板計數(TAC)及USP指標生物。公開案「Microbial Bioburden on Oral Solid Dosage Form」，Jose E. Martinez, Pharmaceutical Technology, 2002年2月，第58至70頁之全文皆以引用方式併入本文中。

另外，由於本文所揭示組合物之調配物亦具有小於0.75之水活性，則通常不必進行詳細的微生物測試。TAC係存在於原材料、在製材料或成品之樣品中之活的總好氧微生物之估計。根據最新USP 39 ＜61＞,「非無菌產品之微生物檢查：微生物列舉測試(Microbiological Examination of Nonsterile Products: Microbial Enumeration Tests)」分析樣品。

就靈活及作用水準而言，對本發明組合物之調配物建立口服固體劑量形式(OSDF)之可接受之TAC，其可分別為1000 cfu g/mL及10,000 cfu g/mL。20,000 cfu g/mL之TAC可視為不可接受的。

對於其他調配物，例如水活性小於0.75之液體或流體調配物，可能無需實施符合USP指南第62章之指定微生物測試(金黃色葡萄球菌( S. aureus)、銅綠假單胞菌( Ps. aeruginosa)、沙氏桿菌屬(Salmonella)、白色念珠菌( C. albicans)、梭狀芽胞桿菌(Clostridia) 、大腸桿菌( E. coli)及膽汁耐受性革蘭氏陰性細菌)。 本文所用之縮寫ACN/PPW：乙腈/製程純化水 NaHCO ₃：碳酸氫鈉 HCl：鹽酸 THF：四氫呋喃 MeTHF：2-甲基四氫呋喃 CH ₂Cl ₂：二氯甲烷 EtOH：乙醇 MeOH：甲醇 EtOAc：乙酸乙酯 IPA：異丙基醇；異丙醇 TFA：三氟乙酸 TCA：三氯乙酸 PPW：製程純化水 IPA/PPW：異丙基醇/製程純化水 CV：變異係數 T _max：達到最大濃度之時間 C _max：最大濃度， AUC _0-24h：(「AUC24hr」)在藥物投與後之時間0至24小時，濃度-時間曲線下面積 Kel：終末消除速率常數，及如下之體積 t _1/2：終末半衰期 C _L/F：終末清除率 V _d/F：分佈。 AUC _0-inf：(「AUC _0-inf」)時間0至無窮大之濃度-時間曲線下面積 2PR：2-丙醇 ACN：乙腈 ACT：丙酮 BAC：乙酸丁酯 BME：丁基甲基醚 DMF：二甲基甲醯胺 ETA：乙酸乙酯 ETH：乙醇 H2O：水 HEP：庚烷 MET：甲醇 MIBK：甲基異丁基酮(4-甲基-2-戊酮) TOL：甲苯 DSC：差示掃描量熱 EGA：逸出氣體分析 EVHT：在高溫下蒸發 EVRT：在室溫下蒸發 GRAD：梯度沈澱 HT：高溫 PAD：藉由將反溶劑添加至飽和溶液中來沈澱 PAI：藉由將飽和溶液添加至反溶劑中來沈澱 SLRT：室溫下之漿液實驗 SLHT：高溫下之漿液實驗 TGA：熱重分析

使用標準命名來闡述化合物。除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與本發明所屬領域之技術人員通常理解之含義相同之含義。

除非另外陳述或另外自上下文顯而易見，如本文所用提及數字之術語「約」及「大約」在本文中用於包括在任一方向上(大於或小於)落在該數字之10%、5%或1%範圍內之數字(該數字超過可能值之100%之情況除外)。

除非上下文另有明確說明，否則如本文所用之術語「一(a)」、「一(an)」及「該(the)」包括複數個指示物。

如本文所用之術語「活性醫藥成分」、「活性成分」、「API」、「藥物」、「活性」、「活性劑」或「治療劑」可互換使用且係指醫藥組合物中之醫藥活性化合物。此與組合物中之其他成分(例如賦形劑)形成對比，該等其他成分實質上或完全係醫藥惰性的。本揭示案之適宜API係存在或可能存在治療某一疾病、疾患或病症之患者順從性問題的API。如本文所用之治療劑包括活性化合物及其鹽、前藥及代謝物。如本文所用之術語「藥物」意指意欲用於診斷、治愈、減輕、治療及/或預防人類或其他動物之疾病之化合物。

如本文所用之「輔助療法」係指在主要療法之後投與具有再發風險之個體之療法。在乳癌或生殖道癌症之情形下，輔助全身性療法(例如使用他莫昔芬)通常在主要療法後不久開始以延遲復發、延長存活期或治愈個體。

如本文所用之術語「他莫昔芬」係指(Z)-2-[4-(1,2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基]-N,N-二甲基乙胺。他莫昔芬亦可指E-異構物、或E-異構物及Z-異構物之組合。

如本文所用，可互換使用之術語「4-羥基他莫昔芬」、「阿非昔芬(afimoxifene)」及「4-OHT」係指4-1-[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]苯基]-2-苯基丁-1-烯基]苯酚，且構成他莫昔芬之活性代謝物。4-OHT可指Z-異構物、E-異構物或其組合。

如本文所用之術語「因多昔芬」係指4-羥基-N-去甲基-他莫昔芬。其係他莫昔芬之次級活性代謝物。

本說明書通篇提及「化合物」(例如式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物)之實施例包括本文所揭示式及/或化合物之多形體、鹽、游離鹼、共晶體及溶劑合物形式。因此，片語「化合物」、「式(I)化合物」、「式(II)化合物」、「式(III)化合物」及「式(IV)化合物」之出現包括式(IV)化合物之形式I、式(III)化合物之形式IV-XIX、式(IV)化合物之游離鹼、式(III)化合物之游離鹼、及/或如本文所述之葡糖酸鹽。

術語「結晶形式」、「多形體」及「形式」在本文中可互換使用，且意欲包括化合物之所有結晶及非晶形形式，包括例如多形體、假多形體、鹽、溶劑合物、水合物、非溶劑合多形體(包括無水物)、構形多形體及非晶形形式以及其混合物，除非提及特定結晶或非晶形形式。本揭示案之化合物包括彼等化合物之結晶及非晶形形式，包括例如化合物之多形體、假多形體、鹽、溶劑合物、水合物、非溶劑合多形體(包括無水物)、構形多形體及非晶形形式以及其混合物。

在一些實施例中，將(Z)-因多昔芬之溶液自20℃至100℃ 之溫度冷卻至介於-20℃及25℃範圍內之溫度。

在一些實施例中，將(Z)-因多昔芬之漿液加熱至介於20℃至50℃範圍內之溫度。

在一些實施例中，可在儲存之前將(Z)因多昔芬之溶液自20℃冷卻至至-0.20℃。

在提及例如XRPD圖案時，術語「實質上如……中所顯示」包括不必與本文所繪示之圖案一致、但在由熟習此項技術者考慮時落在實驗誤差或偏差之限值內的圖案。XRPD峰之相對強度可端視粒子大小、樣品製備技術、樣品安裝程序及所採用之特定儀器而變化。另外，儀器變化及其他因素可影響兩個θ (2θ)值。因此，當提供指定2θ角時應理解，指定2θ角可變化指定值 ± 0.5°，例如± 0.4°、± 0.3°、± 0.2°或± 0.1°。如本文所用之「主峰」可指相對強度大於30%、例如大於35%之XRPD峰。替代地或另外，「主峰」可指XRPD圖案內之10個最強XRPD峰中之XRPD峰。相對強度計算為所關注峰之峰強度對XRPD圖案中之最大峰之峰強度的比率。

應進一步理解，本文所揭示之所有化合物包括存在於化合物中之原子之所有可能的同位素。同位素包括具有相同原子序數但不同質量數之彼等原子。舉例而言(但不限於)，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括 ¹¹C、 ¹³C及 ¹⁴C。

如本文及申請專利範圍中所用之術語「包含」、「含有」及「包括」具有包涵性、開放性且不排除其他未列舉之元素、組成組分或方法步驟。因此，術語「包含」及「包括」涵蓋更具限制性之術語「由……組成」及「基本上由……組成」。

如本文所用之術語「組合療法」係指本文所述之組合物與一或多種其他治療組合使用。組合療法中之治療可為任一治療，例如任一預防劑、治療劑(例如化學療法)、放射療法、手術及諸如此類。組合可指在與本文所揭示之組合物相同之組合物中(例如，在同一膠囊、錠劑、軟膏等中)或在單獨組合物中(例如，在2個單獨膠囊中)納入治療或預防劑。單獨組合物可呈不同之劑量形式。使用術語「組合療法」及「與……組合」並不限制其中將本文所述之組合物及預防及/或治療劑及/或治療投與有需要之個體之順序。本揭示案之組合物可在向有需要之個體投與一或多種預防及/或治療劑及/或治療之前(例如之前1分鐘(min)、5 min、15 min、30 min、45 min、1小時(h)、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h、48 h、72 h、96 h、1週(wk)、2 wk、3 wk、4 wk、5 wk、6 wk、8 wk、12 wk、6個月(m)、9 m或1年)、與其同時或在其之後(例如之後1分鐘(min)、5 min、15 min、30 min、45 min、1小時(h)、2 h、4 h、6 h、8 h、10 h、12 h、24 h、36 h、48 h、72 h、96 h、1週(wk)、2 wk、3 wk、4 wk、5 wk、6 wk、8 wk、12 wk、6個月(m)、9 m或1年)投與。如本文所用之組合療法亦可指治療患有單一疾病或多種疾病(例如男性之前列腺癌及男性女乳症)之個體。

如本文所用之術語「測試樣品」意指自個體獲得之血液之樣品。應理解，當血液樣品係自個體獲得時，使用個體之血液來確定個體之因多昔芬水準及/或可量測或測試之其他生物標記物。如本文所用之「血漿因多昔芬」用於指個體之測試樣品中之因多昔芬水準，無論測試係對全血、血漿抑或血清實施。

如本文所用之術語「劑量形式」意指其中將本揭示案之化合物或組合物遞送至患者之形式。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受」或「藥理學上可接受」意指與調配物之其他成分相容且其在投與個體時不會實質上產生不良反應(例如毒性、過敏或免疫反應)之材料、組合物或媒劑。其可經例如美國聯邦(U.S. Federal)或州政府之管理機構批準或列於美國藥典(U.S. pharmacopeia)或其他公認藥典中，用於動物，且更具體而言用於人類。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受之載劑」或「載劑」意指參與自身體之一種組織、器官或部分或穿過皮膚攜帶或轉運本揭示案之一或多種化合物的醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。

如本文所用之術語「醫藥學上可接受之鹽」係指在個體(例如哺乳動物及/或活體內、離體、活體外細胞、組織或器官)中生理學上耐受之本揭示案化合物之任一鹽(例如藉由與酸或鹼反應獲得)。本揭示案化合物之「鹽」可衍生自無機或有機酸及鹼。適宜陰離子鹽包括檳榔鹼、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁基溴、檸檬酸鹽、樟腦磺酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、對羥乙醯胺基苯胂酸鹽、己雷瑣辛鹽、哈胺、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、羥乙磺酸鹽、蘋果酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴、甲基溴、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、帕莫酸鹽(雙羥萘酸鹽)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、茶氯酸鹽、脂肪酸陰離子及三乙基碘。

適宜陽離子包括苄星青黴素、克立咪唑、氯普魯卡因、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺、六氫吡嗪、普魯卡因、鋁、鋇、鉍、鋰、鎂、鉀及鋅。

出於本申請案之目的，預期本申請案化合物之鹽對於治療用途而言係醫藥學上可接受的。然而，醫藥學上不可接受之酸及鹼之鹽亦可用於例如製備或純化醫藥學上可接受之化合物。

如本文所用之術語「醫藥組合物」意指活性劑(例如活性醫藥化合物或成分，API)與惰性或活性載劑(例如磷脂)之組合，使組合物尤其適於活體外、活體內或離體診斷或治療用途。

如本文所用之「主要療法」係指初始診斷個體之激素依賴性乳房病症、激素依賴性生殖道病症或二者後之第一線治療。例示性主要療法可涉及手術、寬範圍之化學療法及放射療法。

如本文所用之術語「個體(subject)」、「患者」、「參與者」及「個體(individual)」在本文中可互換使用且係指哺乳動物，例如人類。哺乳動物亦包括寵物(例如狗、貓)、實驗室動物(例如大鼠、小鼠)及農場動物(例如牛及馬)。除非另外指定，否則哺乳動物可具有任一性別。

如本文所用之術語「他莫昔芬難治性」係指已每日投用他莫昔芬達至少2天且具有小於30 nM (例如小於20 nM、小於25 nM或小於30 nM)之血漿因多昔芬水準之個體。如本文所用之術語「他莫昔芬抗性」係指兩類抗性：(a)從頭抗性，即自開始治療對他莫昔芬療法無反應，或(b)獲得抗性，即在初始反應或他莫昔芬依賴性生長/刺激性生長後對他莫昔芬療法無反應，同時繼續表現雌激素受體(Minsun Chang. Biomol. Ther. 20(3), 256-267 (2012))。對他莫昔芬之獲得抗性可早至3 m至1年晚至5至10年形成。如本文所用之術語「參考血漿因多昔芬水準」係指30 nM之值。

如本文所用之術語「單位劑量形式」係指適用於個體之單位劑量之物理離散單位，每一單位含有經計算以產生期望治療效應之預定量之活性材料以及適宜醫藥賦形劑。

應明確理解，本文所引用之任一數值包括自較低值至較高值之所有值，即介於所列舉最低值與最高值之間的所有可能的數值組合應視為在本申請案中明確陳述，且所有範圍之終點包括在該範圍內並可獨立組合。舉例而言，若濃度範圍或有益範圍陳述為1%至50%，則預期諸如2%至40%、10%至30%或1%至3%等之值明確列舉於本說明書中。亦應理解，若濃度或劑量陳述為諸如例如1 mg或10 mg之特定值，則預期包括10%變化。作為另一實例，20%之所述濃度意欲包括值 ±10%。作為另一實例，若陳述1:10至10:1之比率，則預期諸如1:9至9:1、1:8至8:1、1:7至7:1、1:6至6:1、1:5至5:1、1:4至4:1、1:3至3:1、1:2至2:1、1:1至2:1、或2:5至3:5等之比率係明確預期的。僅存在明確預期之一些實例。除非另外指定，否則組合物之成分或組分之值係以組分中每一成分之重量%表示。

除非另有指示或與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以適宜順序實施。除非另有主張，否則使用任一及所有實例或例示性語言(例如，「例如」及「諸如此類」)僅意欲說明本發明且不會限制本發明之範圍。本說明書中之語言不應解釋為以下任何指示：任何未主張之要素對於實踐如本文所用之本發明係必需的。

如本文所用之術語「激素依賴性乳房病症」、「激素依賴性生殖道病症」、「激素依賴性乳房及生殖道病症」各自及共同包括(但不限於)與需要降低之高雌激素或正常雌激素水準相關或對其敏感之任一乳房或生殖道(婦科)病症、雌激素受體陽性(ER+)及/或助孕酮受體陽性(PR+)病症，例如乳房病症、子宮內膜異位症、子宮類纖維瘤(亦稱為平滑肌瘤)等。生殖道病症包括子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、子宮癌、陰道癌及外陰癌。術語「雌激素相關病症」及「雌激素受體相關病症」可互換使用且係指前述激素依賴性病症。該等病症可原發或繼發於基礎疾病(例如前列腺癌或其他病症，例如肝病)呈現。激素依賴性乳房及生殖道病症包括例如麥-歐二氏症候群，其係由影響骨、皮膚及若干產生激素(內分泌)之組織之GNAS基因突變引起之病症，通常導致其骨之異常疤痕樣(纖維性)組織，該疾患稱為多骨纖維性發育不良，在攜帶該等突變之個體中為甲狀腺高能症，且在女孩中通常導致早熟症。

如本文所用之「乳房病症」意指乳房中之任一畸變或一系列畸變。該等畸變可為增生性、非增生性、良性或惡性。乳房病症包括乳房之良性病灶(例如增生)、乳房密度增加、男性女乳症、乳腺痛及乳癌。良性乳房病灶包括(但不限於)增生、異型、導管增生、小葉增生、非典型導管增生(ADH)及非典型小葉增生(ALH)。儘管並非癌性，但ADH及ALH可指示乳癌傾向。

如本文所用之「乳癌」意指乳房細胞之任何惡性腫瘤。乳癌可處於乳癌之任一階段，包括癌前期、早期癌症、非轉移性癌症、轉移性癌症前期、局部晚期癌症及轉移性癌症之階段。存在若干類型之乳癌。例示性乳癌包括(但不限於)原位導管癌(DCIS)、原位小葉癌(LCIS)、侵入性(或浸潤性)小葉癌(ILC)、侵入性(或浸潤性)導管癌(IDC)、微侵入性乳癌(MIC)、發炎性乳癌、ER陽性(ER+)乳癌、ER陰性(ER-)乳癌、HER2+乳癌、三陰性乳癌(TNBC)、腺樣囊性(腺囊性)癌、低級腺鱗狀癌、髓樣癌、黏液(或膠質)癌、乳頭狀癌、管狀癌、化生癌或微乳頭狀癌。單一乳癌腫瘤可為該等類型之組合或為侵入癌及原位癌之混合物。實例

藉由以下非限制性實例進一步說明本發明。實例 1 [4-[2-( 甲基胺基 ) 乙氧基 ] 苯基 ](4- 羥基苯基 ) 甲酮 ) ( 式 II) 之製備

本實例闡述[4-[2-(甲基胺基)-乙氧基]苯基](4-羥基苯基)甲酮) (式(II))之製備。

在N ₂氣氛下，向適宜反應器中裝填起始材料式(I)化合物[4-[2-(二甲基胺基)乙氧基]-苯基](4-羥基苯基)甲酮(1.0 Kg, 1.0當量)、N-乙基二異丙基胺(1.8 Kg, 4.0當量, 1.8 wt.)及四氫呋喃(10.0 L, 8.9 Kg, 10.0 vol., 8.9 wt.)。將混合物加熱至NLT 60℃且添加氯甲酸1-氯乙酯(2.0 Kg, 4.0當量, 2.0 wt.)。將混合物加熱至回流且攪拌NLT 12 hr。將混合物濃縮直至體積達到約5 vol。然後緩慢添加甲醇(5.0 L, 4.0 Kg, 5.0 vol., 4.0 wt.)且將所得混合物再濃縮直至體積達到5 L。添加甲醇(2.0 L, 1.6 Kg, 2.0 vol., 1.6 wt.)及6N HCl (4.0 L, 4.0 Kg, 4.0 vol., 4.0 wt.)並將混合物加熱至回流。將混合物在回流下攪拌NLT 12 hr。反應完成後，將混合物濃縮直至體積達到約4 vol。將混合物冷卻至環境溫度並緩慢添加8N NaOH (NLT 5.0 L, 5.0 Kg, 5.0 vol., 5.0 wt.)直至混合物自懸浮液變成澄清溶液且pH ≧13。添加乙酸乙酯(4.0 L, 3.6 Kg, 4.0 vol., 3.6 wt.)用於萃取。相分離後，將6N HCl (NLT 0.6 L, 0.6 Kg, 0.6 vol., 0.6 wt.)添加至水相中直至pH係8-10。將所得水性混合物冷卻至0℃ ± 5℃且攪拌NLT 2 hr。然後將混合物過濾且用經純化水(NLT 3.0 L, 3.0 Kg, 3.0 vol., 3.0 wt.)及乙酸乙酯(NLT 2 L, 1.8 Kg, 2 vol., 1.8 wt.)洗滌。在NMT 60℃下在減壓下乾燥濕濾餅，以提供(4-羥基苯基)(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)甲酮，即式(II)化合物(約0.7 Kg)。基於式(I)化合物，此反應之預期產率係NLT 70%。實例 2 在麥克默裡反應中製備 E/Z- 因多昔芬混合物 ( 式 III)

本實例闡述在麥克默裡反應中製備E/Z-因多昔芬混合物。

在N ₂氣氛下，向適宜反應器中裝填四氫呋喃(10.0 L, 8.9 Kg, 10.0 vol., 8.9 wt.)及鋅粉(0.96 Kg, 4.0當量, 0.96 wt.)。緩慢添加氯化鈦(IV) (1.4 Kg, 2.0當量, 1.4 wt.)，同時將內部溫度維持在NMT 20℃。將反應物加熱至NLT 60℃且攪拌NLT 2 hr。將自實例 1獲得之式(II)化合物(4-羥基苯基)(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)甲酮(1.0 Kg, 1.0當量)及苯丙酮(0.74 Kg, 1.5當量, 0.74 wt.)於四氫呋喃(8.0 L, 7.1 Kg, 8.0 vol., 7.1 wt.)中之懸浮液加熱至NLT 60℃，在NLT 1 hr內添加至上述混合物中並在NLT 60℃下攪拌NLT 8 hr。將混合物濃縮至約10 vol.且添加MeTHF (10.0 L, 8.6 Kg, 10.0 vol., 8.6 wt.)。將混合物濃縮至約10 vol.且添加另一量之MeTHF (10.0 L, 8.6 Kg, 10.0 vol., 8.6 wt.)。將混合物濃縮至約10 vol.且冷卻至NMT 30℃。在NMT 30℃下添加1N HCl溶液(10.0 L, 10.0 Kg, 10.0 vol., 10.0 wt.)且攪拌NLT 30 min。

將上述溶液過濾，且分離各相。用MeTHF (10.0 L, 8.6 Kg, 10.0 vol., 8.6 wt.)將水層萃取2次。將合併之有機層在NMT 40℃下濃縮至約10 vol.且用40% K ₂CO ₃溶液(8.0 L, 11.4 Kg, 8.0 vol., 11.4 wt.)萃取。將混合物過濾且用MeTHF (NLT 4.0 L, 3.4 Kg, 4.0 vol., 3.4 wt.)洗滌。將濾液濃縮至約22 vol，沈降用於相分離且用1N NaOH溶液(10.0 L, 10.0 Kg, 10.0 vol., 10.0 wt.)萃取有機層。將氯化鈉(1.0 Kg, 1.0 wt.)添加至水層中且然後用MeTHF (NLT 10.0 L, 8.6 Kg, 10.0 vol., 8.6 wt.)萃取3次。將合併之有機層濃縮直至體積達到約15 vol。用20% NaCl溶液(5.0 L, 5.0 Kg, 5.0 vol., 5.0 wt.)萃取混合物。相分離後，將有機層濃縮直至餾出物不存在。向混合物中添加丙酮(10.0 L, 7.9 Kg, 10.0 vol., 7.9 wt.)，然後濃縮直至餾出物不存在。添加丙酮(10.0 L, 7.9 Kg, 10.0 vol., 7.9 wt.)並將混合物濃縮直至體積達到約6 vol。將混合物加熱至NLT 50℃且在NLT 50℃下在NLT 1 hr內添加乙腈(3.0 L, 2.4 Kg, 3.0 vol., 2.4 wt.)。將混合物濃縮直至體積達到約6 vol.，在NLT 50℃下攪拌NLT 1 hr，冷卻至NMT 5℃且在NMT 5℃下攪拌NLT 12 hr。將混合物過濾且用預冷之乙腈(NLT 2.0 L, 1.6 Kg, 2.0 vol., 1.6 wt.)洗滌。在NMT 70℃下在減壓下乾燥濕濾餅以提供(Z)-因多昔芬及(E)-因多昔芬之混合物(E/Z)-4-[1-[4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯-1-基]-苯酚，即式(III)化合物(約0.6 Kg)。基於式(II)化合物，此反應之預期產率係NLT 30%。實例 3 (Z)- 因多昔芬游離鹼之富集及製備

本實例闡述使用包括乙酸乙酯(EtOAc)結晶、IPA/丙酮重結晶及THF/IPA重結晶之多個(重)結晶步驟富集及製備(Z)-因多昔芬游離鹼。

向適宜反應器中裝填在實例 2中產生或商業獲得之(Z)-因多昔芬及(E)-因多昔芬之混合物(E/Z)-4-[1-[4-[2-(甲基胺基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯-1-基]-苯酚、即式(III)化合物(1.0 Kg, 1.0 wt.)及乙酸乙酯(10.0 L, 9.0 Kg, 10.0 vol., 9.0 wt.)。緩慢添加6N HCl溶液(4.0 L, 4.0 Kg, 4.0 vol., 4.0 wt.)，同時將溫度維持在NMT 10℃。將混合物加熱至60℃ ± 5℃且攪拌NLT 6 hr。緩慢添加8N NaOH溶液(約8.0 L, 8.0 Kg, 8.0 vol., 8.0 wt.)直至混合物之pH係NLT 12，同時將溫度維持在NMT 10℃。將混合物升溫至NLT 20℃且沈降用於相分離。用乙酸乙酯(5.0 L, 4.5 Kg, 5 vol., 4.5 wt.)洗滌水層。用20% NaCl溶液(3.0 L, 3.0 Kg, 3.0 vol., 3.0 wt.)洗滌合併之有機層。經由活性碳(0.05 Kg, 0.05 wt.)/矽藻土床過濾有機層且用乙酸乙酯(5.0 L, 4.5 Kg, 5.0 vol., 4.5 wt.)洗滌。將濾液濃縮直至體積達到13 vol. (13 L)。

添加乙酸乙酯(7.0 L, 6.3 Kg, 7.0 vol., 6.3 wt.)並將混合物濃縮直至體積達到13 vol (13 L)。將混合物冷卻至NMT 5℃，然後加熱至50℃ ± 5℃且然後再冷卻至NMT 5℃。將混合物過濾且用乙酸乙酯(1.5 L, 1.5 Kg, 1.5 vol., 1.3 wt.)洗滌。在NMT 90℃下乾燥濕濾餅以提供(Z)-因多昔芬及(E)-因多昔芬之混合物(回收)。收集濾液且濃縮直至餾出物不存在。

將丙酮(10.0 L, 7.9 Kg, 10.0 vol., 7.9 wt.)添加至濾液中並將混合物濃縮直至餾出物不存在。添加另一體積之丙酮(10.0 L, 7.9 Kg, 10.0 vol., 7.9 wt.)並將混合物在NLT 30℃下濃縮直至體積達到約3 vol。然後在NLT 40℃下添加2-丙醇(IPA, 1.5 L, 1.2 Kg, 1.5 vol., 1.2 wt.)並將混合物在NLT 40℃下濃縮直至體積達到3 vol。將混合物冷卻至0 ± 5℃且在0 ± 5℃下攪拌NLT 6 hr。將混合物過濾且用預冷之IPA (NLT 2 L, 1.6 Kg, 2 vol., 1.6 wt.)洗滌。在NMT 80℃下乾燥濕濾餅以提供粗製(Z)-因多昔芬，即粗製式(IV)化合物。

向適宜反應器中裝填粗製(Z)-因多昔芬及THF。將混合物加熱至50℃ ± 5℃。將溶液濃縮直至體積達到約3 vol (3 L)。添加IPA並將混合物在NLT 40℃下濃縮直至體積達到約8 vol。添加IPA並將混合物在NLT 40℃下濃縮直至體積達到7 vol。將混合物冷卻至NMT 5℃且在NMT 5℃下攪拌NLT 6 hr。將混合物過濾且用預冷之2-丙醇洗滌。在NMT 80℃下乾燥濕濾餅以提供經純化之(Z)-因多昔芬，即式(IV)化合物(約0.26 Kg)。基於式(III)化合物之預期產率係NLT 18%。

分析藉由此方法製備之(Z)-因多昔芬之外觀及雜質含量，其概述顯示於下表 1中，且展示本文所述之方法(例如亞異丙基丙酮控制之方法)可提供高度純之(Z)-因多昔芬及與習用方法相比顯著減少量之亞異丙基丙酮：表 1 - 本文所產生之 (Z)- 因多昔芬之分析結果

方法描述	驗收準則
外觀	白色至灰棕色粉末
鑑別：FT-IR	符合標準
分析：HPLC (乾基，% w/w)	94%-102%
鑑別：HPLC	滯留時間及峰形狀符合標準
(Z)-因多昔芬純度：HPLC (% w/w)	NLT 96%
相關物質：HPLC (% w/w)
(E)-因多昔芬	NMT 3%
最大個別雜質	NMT 0.3%
總雜質	NMT 4%
水含量：KF	NMT 1.0%
殘餘溶劑：頂空GC
甲醇	NMT 3000 ppm
乙醇	NMT 5000 ppm
丙酮	NMT 5000 ppm
異丙醇(IPA)	NMT 5000 ppm
乙腈	NMT 410 ppm
乙酸乙酯	NMT 3000 ppm
四氫呋喃	NMT 720 ppm
2-甲基四氫呋喃	NMT 520 ppm
正庚烷	NMT 5000 ppm
鈦、鋅、苯及亞異丙基丙酮含量：
鈦(Ti)	NMT 32.5 ppm
鋅(Zn)	NMT 130 ppm
苯	NMT 2 ppm
亞異丙基丙酮	NMT 25 ppm

與因多昔芬之習用合成相比，本實例中所述之合成步驟包括以下差別中之一或多者：(i) 在NLT 30℃下實施丙酮之濃縮，且令人驚奇地發現，消除將混合物在50℃±5℃下攪拌NLT 2小時之步驟會減少及/或防止亞異丙基丙酮之生成；(ii)在丙酮/2-丙醇結晶後，在純化過程中添加THF/2-丙醇結晶以減少及/或去除亞異丙基丙酮；(iii)為在EtOAc結晶步驟中具有穩定的(E)-因多昔芬結晶速率，將濾液濃縮直至體積達到13 vol，然後添加7 vol.之乙酸乙酯並濃縮直至體積再達到13 vol.；及(iv)為在EtOAc結晶中產生(E)-因多昔芬晶種且由此加速(E)-因多昔芬沈澱，首先將反應混合物冷卻至NMT 5℃以在加熱之前產生晶種，並將在回流下加熱變成50℃±5℃以防止在較高溫度下增加雜質之生成。

另外，展示使用乙酸乙酯結晶使母液富集(Z)-因多昔芬、然後進行丙酮/IPA及THF/IPA重結晶以提供高度純之(Z)-因多昔芬的本文所述製程優於僅使用例如(多次)丙酮重結晶之習用製程。下表 2及表 3顯示，自僅使用丙酮重結晶之方法產生之(Z)-因多昔芬係不穩定的：表 2 - (Z)- 因多昔芬在 40℃ 下在丙酮中之穩定性

時間	RT	3.14	4.25	14.68	15.40 E-形式	16.25 Z- 形式	17.69	20.47	20.80	21.56	21.83	22.68	22.76
RRT	0.19	0.26	0.90	0.95	1.00	1.09	1.26	1.28	1.33	1.34	1.39	1.40
T ₀	0.16	0.12	0.04	0.65	98.28	0.08	0.03	0.07	0.08	0.07	0.03	0.06
4 hr	0.15	0.57	0.04	0.78	97.28	0.08	0.04	0.15	0.08	0.10	0.10	0.08
20 hr	0.11	2.00	0.04	1.03	95.35	0.08	0.05	0.21	0.08	0.08	0.09	0.01
24 hr	0.13	2.81	0.04	1.14	94.73	0.09	0.05	0.17	0.09	0.01	0.07	0.02
28 hr	0.11	3.14	0.04	1.26	93.99	0.1	0.06	0.19	0.09	0.01	0.09	0.02

表 3 - (Z)- 因多昔芬在回流下 (56℃) 在丙酮中之穩定性

時間	RT	4.37	13.84	14.58 E-形式	15.13 Z- 形式	20.32	20.51	21.68	22.88	27.15	27.21	27.45	27.88
RRT	0.28	0.91	0.96	1.00	1.34	1.35	1.43	1.51	1.79	1.80	1.81	1.84
T ₀	0.05	0.04	0.30	98.67	0.04	0.12	0.15	0.03	0.03	0.05	0.17	0.04
3 hr	0.96	0.05	0.54	96.67	0.37	0.06	0.16	0.13	0.03	0.05	0.24	0.04
19 hr	5.74	0.04	1.01	91.92	0.12	0.04	0.14	0.09	0.02	0.04	0.22	0.04
27 hr	7.93	0.04	1.53	89.05	0.09	0.10	0.15	0.06	0.03	0.04	0.22	0.04
43 hr	12.64	0.04	5.33	80.36	0.13	0.05	0.13	0.05	0.04	0.05	0.15	0.04

RT：滯留時間(min) RRT：相對滯留時間實例 4 (Z)- 因多昔芬之口服組合物

本實例闡述(Z)-因多昔芬之口服組合物。

如本文實例 3中所述製備≥95%之(Z)-因多昔芬游離鹼。將白色至灰棕色粉末調配為穩定的自由流動粉末且以藥物於膠囊中(DIC，亦稱為API於膠囊中，AIC)口服固體劑量形式純淨填充至膠囊中。將為至少95%之(Z)-因多昔芬之1 mg、2 mg、4 mg、10 mg、40 mg及80 mg因多昔芬純淨填充於腸溶抗性延遲釋放羥丙甲纖維素膠囊中。腸溶抗性延遲釋放羥丙甲纖維素膠囊中之(Z)-因多昔芬游離鹼主要在腸(上GI及結腸)中釋放且經保護免於胃中之酸性環境。實例 5 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生形式 I

本實例闡述生成(Z)-因多昔芬(式(IV))之形式I之結晶條件以及此多形體形式之物理表徵。如實例 3中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。然後在含有100 mg/ml (Z)-因多昔芬之高溫乙腈漿液中生成形式I。 XRPD 表徵

多形體形式I展現圖 9中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-46對應於表 4中之峰編號(No.)。圖 9及表 4中之峰提供為針對4.7°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式I之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於21.8°2θ、17.2°2θ、24.2°2θ、16.9°2θ、21.4°2θ、20.9°2θ、14.2°2θ、18.2°2θ、26.9°2θ及25.4°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 17、9、20、8、16、15、5、10、24、21。根據相對強度之量測，三個最大峰處於21.8°2θ、17.2°2θ及24.4°2θ處。形式I係自在多形體結晶實驗期間實施之大多數重結晶實驗分離，此表明其與(Z)-因多昔芬之其他多形體形式相比穩定之性質。表 4 - 形式 I 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ)	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	7.1477	12.36765	13.28	896.63	211
2	9.3456	9.46337	18.47	1246.95	241
3	12.4014	7.13753	11.55	779.43	367.14
4	12.872	6.87762	2.48	167.67	415.2
5	14.2157	6.23044	43.31	2923.98	601.57
6	15.2345	5.816	14.18	957.28	721.45
7	16.0511	5.52188	9.22	622.18	791.11
8	16.8589	5.25909	46.11	3112.61	841.89
9	17.1664	5.16557	90.53	6111.27	857
10	18.2345	4.86532	37.34	2520.7	885
11	18.6207	4.76529	14.48	977.8	887
12	18.8986	4.69582	17.01	1148.36	884.14
13	19.9551	4.44954	7.23	487.8	895
14	20.2973	4.37529	4.07	274.63	903
15	20.899	4.25066	45.73	3087.1	908
16	21.3655	4.1589	46.07	3110.3	906
17	21.7978	4.07739	100	6750.74	898.22
18	22.5716	3.93932	15.33	1034.79	868
19	23.2575	3.82467	30.32	2046.56	825
20	24.3974	3.64849	54.73	3694.8	784
21	25.356	3.5127	31.52	2127.78	767
22	25.8183	3.45084	11.59	782.23	750.17
23	26.5611	3.35599	23.56	1590.7	711
24	26.9179	3.31231	36.9	2491.19	686
25	28.0567	3.1804	20.97	1415.7	596
26	28.5534	3.1262	4.85	327.39	555.66
27	29.0311	3.07584	17.68	1193.37	511.89
28	29.7352	3.00459	1.21	81.71	464
29	30.0504	2.97379	2.08	140.74	458.96
30	30.79	2.90402	5.32	359	438
31	31.3621	2.85235	9.98	673.71	423.79
32	31.7008	2.82264	7.44	502.49	414
33	31.9692	2.79955	4.31	290.99	405
34	32.7255	2.73655	6.41	432.65	367
35	33.8097	2.65124	1.03	69.64	355
36	34.27	2.61668	1.93	130	367
37	35.13	2.55457	6.09	411	372
38	35.65	2.51849	2.04	138	365
39	35.8906	2.50216	2.87	193.81	359
40	36.3592	2.47098	1.43	96.21	351
41	36.78	2.44367	5.47	369	355
42	37.38	2.40581	5.42	366	354
43	37.73	2.3843	6.38	431	348
44	38.3486	2.34725	1.44	97.16	326.14
45	38.6094	2.33199	1.41	94.88	315
46	39.31	2.29203	4.87	329	318

穩定性分析

在儲存0天、7天及42天後收集形式I樣品用於XRPD分析，其結果顯示於圖 10中。在此圖中，展示儲存0天(形式I)、7天(形式I-7D-儲存)及42天(形式I-42D-儲存)後之XRPD。在XRPD時程中觀察到最少變化，此指示多形體形式I在環境條件下係穩定的。 DSC 表徵

圖11提供以10K/min之掃描速率實施之形式I之DSC廓線。形式I DSC在155℃下展現吸熱峰(開始：153℃，ΔH：大約99.9 J/g)，此可能歸因於形式I熔融。在DSC廓線中無可辨別之其他特徵，此表明在加熱時自形式I釋放之溶劑最少。 TGA 及 EGA 分析

形式I之TGA廓線顯示於圖 12之頂圖中，熱流廓線顯示於圖 12之中圖中，且TGA廓線之一階導數顯示於圖 12之底圖中。圖 12中形式I之TGA廓線顯示在25℃-140℃之間無重量損失。在140℃與180℃之間偵測到0.2%之重量損失，此可能歸因於溶劑釋放。形式I在270℃以上發生降解。熱流廓線包括約50℃及160℃之兩個主峰。TGA廓線之一階導數指示，TGA廓線之最大下降發生在約400℃且重量損失發生在約320℃。實例 6 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生多形體形式 IV

本實例闡述生成(Z)-因多昔芬(式(IV))之形式IV之多種結晶條件以及此形式之物理表徵。如本文實例 3重結晶中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。形式 IV 重結晶 (1) - 2- 丙醇蒸發

藉由以下方式生成形式IV：將(Z)-因多昔芬粉末以10 mg/ml之濃度溶解於2-丙醇中。經由室溫蒸發2-丙醇濃縮溶液，產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (2) - 2- 丙醇 /THF 沈澱

在另一重結晶中，藉由以下方式生成形式IV：將(Z)-因多昔芬粉末以40 mg/ml之濃度溶解於2-丙醇/THF 95/5 (v/v)溶劑系統中。然後將溶液冷卻，產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (3) - 2- 丙醇 / 庚烷

在單獨重結晶中，藉由以下方式獲得形式IV：將(Z)-因多昔芬粉末以40 mg/ml之濃度溶解於庚烷/2-丙醇50/50 (v/v)溶劑系統中。然後將溶液冷卻，產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (4) - 2- 丙醇 / 乙酸乙酯

在另一重結晶中，藉由以下方式生成形式IV：將(Z)-因多昔芬粉末以100 mg/ml之濃度溶解於乙酸乙酯/2-丙醇50/50 (v/v)溶劑系統中。然後將溶液冷卻，產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (5) - THF 中反溶劑驅動之結晶

藉由緩慢添加水自飽和THF溶液沈澱來實施另一重結晶，產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (6) - 水浴懸浮液

在利用THF溶劑/水反溶劑系統之另一重結晶中，藉由將(Z)-因多昔芬飽和THF溶液添加至水中、從而使多形體形式IV之結晶固體沈澱來獲得形式IV。形式 IV 重結晶 (7) - 2- 丙醇 /THF 漿液

形式IV亦係自非晶形(Z)-因多昔芬之室溫漿液分離。將非晶形(Z)-因多昔芬溶解於2-丙醇/THF 63/37 (v/v)溶劑系統中，且然後在室溫下蒸發以產生多形體形式IV之結晶固體。形式 IV 重結晶 (8) - 丙酮蒸發

亦經由在丙酮中重結晶生成多形體形式IV。對於此重結晶，(Z)-因多昔芬粉末係10 mg/ml濃度之丙酮。然後將溶液蒸發，產生主要由多形體形式IV及痕量多形體形式I構成之結晶固體。形式 IV 重結晶 (9) - 丙酮 /THF 蒸發

多形體形式IV亦係藉由以下方式來分離：將(Z)-因多昔芬粉末以40 mg/ml之濃度溶解於丙酮/THF 60/40 (v/v)溶劑系統中。然後在室溫下蒸發溶液，產生主要由多形體形式IV及痕量多形體形式I構成之結晶固體。 生成形式 IV 作為次要組分之重結晶

本文所揭示之多種結晶生成少量的(Z)-因多昔芬之形式IV。

在主要產生形式I之2-丙醇重結晶期間生成少量多形體形式IV。在此重結晶中，將(Z)-因多昔芬以20 mg/ml之濃度溶解於2-丙醇中。然後藉由緩慢冷卻來沈澱溶液，產生多形體形式I及痕量多形體形式IV之結晶固體。

亦在冷卻之丙酮/2-丙醇系統中結晶期間產生之非晶形(Z)-因多昔芬組合物中觀察到少量多形體形式IV。在此重結晶中，將(Z)-因多昔芬粉末以40 mg/ml之濃度溶解於丙酮/2-丙醇67/33 (v/v)溶劑系統中。將溶液緩慢冷卻至-20℃且培育1天，產生如藉由4.8°2θ處之XRPD峰證實之非晶形(Z)-因多昔芬及痕量多形體形式IV。

自高溫(50℃-100℃)庚烷/2-丙醇50/50 (v/v)漿液生成痕量多形體形式IV，該漿液係用100 mg/ml (Z)-因多昔芬在高溫漿液中製備，產生如藉由4.8°2θ處之XRPD峰證實之多形體形式I及痕量多形體形式IV之結晶固體。 XRPD 表徵

多形體形式IV展現圖 13中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-27對應於表 5中之峰編號(No.)。圖 13及表 5中之峰提供為針對4.7°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度(Rel. Int.)之量測，在形式IV之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於4.7°2θ、23.3°2θ、13.6°2θ、23.8°2θ、14.2°2θ、22.5°2θ、15.7°2θ、7.1°2θ、20.2°2θ及9.5°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 1、22、7、23、8、21、9、3、17及5。根據相對強度之量測，三個最大峰處於4.7°2θ、23.3°2θ及13.6°2θ處。表 5 - 形式 IV 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ)	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts])	背景 (cts)
1	4.7426	18.63286	100	7538.64	192.26
2	6.6743	13.24369	9.36	705.4	183
3	7.0843	12.47821	11.36	856.3	188
4	8.18	10.80904	0.99	75	200
5	9.483	9.32657	9.4	708.84	215.3
6	11.6054	7.62528	4.27	321.8	257
7	13.6081	6.50723	15.08	1136.59	440.81
8	14.2405	6.21965	12.36	931.95	510.05
9	15.7357	5.63186	11.76	886.73	620
10	15.9064	5.57178	4.51	339.86	628.64
11	16.0882	5.50923	7.08	533.7	636
12	16.3919	5.40784	1.92	145.05	646
13	18.22	4.86917	5.57	420	711
14	19.0036	4.67013	6.52	491.7	746
15	19.5559	4.53945	6.41	483.57	758.59
16	19.7095	4.50442	3.52	265.72	761
17	20.1613	4.4045	10.3	776.15	761
18	20.596	4.31251	3.23	243.59	754.4
19	21.3322	4.16531	4.51	340.25	743
20	22.2517	3.99523	3.71	279.45	711
21	22.4576	3.95906	11.85	893.15	699.24
22	23.306	3.81682	15.29	1152.43	637.4
23	23.8251	3.73483	14.21	1071.5	586.49
24	25.34	3.51488	2.73	206	510
25	26.1808	3.40387	1.41	106.63	486
26	28.3295	3.1504	2.82	212.22	349.05
27	29.5451	3.02349	5.2	391.96	274.49

穩定性分析

評估多形體形式IV在室溫下在密封小瓶中儲存7天之穩定性。在儲存0天(形式IV)、3天(形式IV-3D-儲存)及7天(形式IV-7D-儲存)後收集形式IV樣品之部分用於XRPD分析，其結果顯示於圖 14中。在XRPD時程中觀察到最少變化，此指示多形體形式IV在環境條件下係穩定的。

亦評估多形體形式IV在自含有40 mg/ml (Z)-因多昔芬之室溫2-丙醇/THF 95/5 (v/v)溶劑系統結晶後之穩定性。在回收後立即及在室溫下在密封小瓶中儲存15天後收集XPRD。圖 15提供儲存15天(形式IV-2PR/THF-15D-儲存)及儲存0天(形式IV-2PR/THF-0D-儲存)後之所得XRPD圖案，以及自2-丙醇重結晶獲得之形式IV之XRPD光譜(形式IV)。儘管樣品在儲存15天後維持形式IV XRPD圖案，但其XRPD光譜亦在16.1°2θ處展現新信號。

由於丙酮中之室溫蒸發產生多形體形式I及形式IV XRPD圖案之混合物且在16.1°2θ處具有極強之未分配信號，故在密封小瓶中儲存7天後再量測樣品。自頂部至底部，圖 16提供丙酮生成之多形體在儲存7天(EVRT-ACT-7D-儲存)及0天(EVRT-ACT-0D-儲存)後之XRPD圖案，分別為形式IV光譜(形式IV)及形式I光譜(形式I)。在丙酮重結晶生成之樣品中未偵測到顯著變化，此指示形式I及IV多形體混合物之環境穩定性。 DSC 表徵

多形體形式IV之DSC廓線顯示於圖 17中。形式IV展現歸因於溶劑釋放之92℃吸熱峰(開始於89℃)、歸因於重結晶過程之96℃放熱峰(開始於94℃)及歸因於形式I熔融之155℃吸熱峰(開始於153℃)。155℃吸熱峰之輕微隆起可能歸因於痕量形式VII熔融。 TGA 及 EGA 分析

多形體形式IV之TGA及EGA分析顯示於圖 18A - 圖 18D中。圖 18A匯總形式IV之TGA (頂圖)、熱流(中圖)及1 階導數(底圖)廓線。TGA分析展現在70℃與130℃之間總共15.1%之兩次連續重量損失，分別對應於2-丙醇及庚烷釋放。多形體形式IV在270℃以上發生降解。圖 18B 及圖 18C中所顯示之2D及3D氣體逸出分析確認該等分配。圖 18B顯示形式IV之2D氣體逸出分析，特定而言顯示在約3000波數(cm ^-1)及大約7分鐘時之強吸光度。隨時間變化之以波數(cm ^-1)表示之吸光度亦以3D表示於圖 18C中，再次顯示約3000波數(cm ^-1)及7分鐘時之大吸光度峰(峰區1)；約3000波數(cm ^-1)及28分鐘時之吸光度峰(峰區2)；及若干其他吸光度峰，包括介於100-2000波數(cm ^-1)範圍內之0-40分鐘之峰(峰區3)。圖 18D 中之動態廓線描繪在大約7分鐘時氣體逸出之光譜( 圖 18D，頂圖)，及在2908波數(cm ^-1)處隨時間變化之吸光度( 圖 18D，底圖)。類似地，對於2D及3D氣體逸出分析，圖 18D中之動態廓線展現，大約7分鐘時之氣體逸出在約2970波數(cm ^-1)處具有強吸光度( 圖 18D，頂圖)，且在2908波數(cm ^-1)處隨時間變化存在多個吸光度峰，顯著地在大約7分鐘、8.4分鐘及28.5分鐘時( 圖 18D，底圖)。藉由FT-IR分析鑑別在大約7分鐘時在EGA期間逸出之氣體( 圖 19)，該分析比較在EGA實驗中在大約7分鐘時逸出之氣體之FT-IR光譜與2-丙醇及庚烷之參考FT-IR光譜。具體而言，大約7分鐘時之EGA樣品在約2800-3000波數(cm ^-1)及1350-1500波數(cm ^-1)處顯示與庚烷相似之峰，且在約2800-3000波數(cm ^-1)處以及800-1500 2800-3000波數(cm ^-1)區域中顯示與2-丙醇相似之峰。實例 7 XRPD 圖案與形式 IV 相似之 (Z)- 因多昔芬之多形體

本實例涵蓋形式XVII、XVIII及XIX之產生、分離及表徵。該等形式具有與形式IV相似之XRPD圖案且似乎不同之處主要在於溶劑含量。該等形式中每一者之XRPD圖案顯示於圖 20中且顯示其XRPD圖案與形式IV之XRPD圖案之間的相似性。形式 XVII 之分離

藉由緩慢蒸發(Z)-因多昔芬之10 mg/ml乙醇溶液來分離形式XVII。所得形式XVII晶體之XRPD顯示於圖 21中。形式 XVII 之穩定性

在室溫下在密封小瓶中儲存3天後，進一步評價形式XVII。如圖 22中所顯示，在儲存3天後(形式XVII-3D-儲存)在形式XVII之XRPD光譜中觀察到形式XVII (形式XVII)完全轉化成形式I (形式I)，以及在8.2°2θ (頂線)處形成未分配峰。形式 XVIII 之分離

藉由在室溫下緩慢蒸發(Z)-因多昔芬之10 mg/ml THF溶液來獲得形式XVIII。形式XVIII之XRPD顯示於圖 23中。形式 XVIII 之穩定性

在室溫下在密封小瓶中儲存3天及7天後，藉由XRPD進一步再評價形式XVIII。該等分析之資料匯總於圖 24中，其(自頂部至底部)提供儲存7天後之樣品(形式XVIII-7D-儲存)、儲存3天後之樣品(形式XVIII-3D-儲存)及結晶後不久之樣品(形式XVIII)。如此圖中所顯示，形式XVIII在儲存7天後經歷部分非晶形化。形式 XIX 之分離

形式XIX晶體係經由多次庚烷結晶獲得。在第一次重結晶中，在添加至庚烷中之(Z)-因多昔芬飽和丙酮之-20℃培育1天後獲得形式XIX。藉由將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和丙酮中並在-20℃下培育1天來實施相似的形式XIX結晶。亦經由將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和THF中、並經由將(Z)-因多昔芬飽和THF添加至庚烷中來生成形式XIX。形式 XIX 之 XRPD 表徵

形式XIX展現圖 25中所顯示之XRPD圖案，其中峰1-39對應於表 6中之峰編號(No.)。圖 25及表 6中之峰提供為針對4.7°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式XIX之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於4.7°2θ、23.6°2θ、18.9°2θ、9.4°2θ、23.3°2θ、22.3°2θ、20.1°2θ、19.6°2θ、7.1°2θ及15.7°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 1、22、13、4、21、20、16、15、3及9。根據相對強度之量測，三個最大峰處於4.7°2θ、23.6°2θ及18.9°2θ處。表 6 - 形式 XIX 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ)	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	4.725	18.70221	100	15823.52	219
2	6.7405	13.1138	5.88	930.9	215
3	7.1434	12.37515	8.14	1288.8	216
4	9.4223	9.38652	12.23	1935.69	231
5	9.7719	9.05149	1.58	250.37	231
6	11.5822	7.64047	3.68	582.46	283
7	13.5873	6.51715	6.39	1011.6	478.45
8	14.1388	6.26414	4.32	683.41	546.88
9	15.67	5.65531	7.21	1140.64	681
10	16.2462	5.45602	4.04	639.36	707.62
11	17.8438	4.97096	0.79	125.71	757.38
12	18.3914	4.82418	2.74	433.04	798
13	18.8781	4.70089	13.57	2146.99	823
14	19.1656	4.63101	1.17	184.82	834
15	19.5633	4.53775	8.2	1298.08	843
16	20.0566	4.42724	8.23	1302.49	847
17	20.2342	4.3888	2.58	408.5	847
18	20.7525	4.28033	1.65	261.77	841
19	21.459	4.14099	2.28	361.12	821.1
20	22.3216	3.98287	11.25	1780.22	780.84
21	23.2503	3.82584	12.01	1900.49	706.97
22	23.6488	3.76226	31.64	5007.18	666.12
23	24.7846	3.59237	0.46	73.06	584
24	25.2359	3.52914	1.77	279.57	578
25	25.4567	3.49903	1.25	198	573
26	26.2232	3.39847	0.75	119.12	538
27	26.5818	3.35343	0.55	86.68	512.82
28	27.3067	3.26603	0.34	54.24	452.33
29	28.4035	3.14236	1.89	298.81	381.65
30	29.435	3.03455	3.29	520.73	323
31	30.6588	2.91615	0.33	52.85	259
32	31.5598	2.83493	0.63	99.95	232
33	33.3055	2.69022	0.33	51.75	201.45
34	34.0734	2.63132	0.38	59.56	194
35	35.1636	2.55221	0.33	52.85	179
36	36.4223	2.46684	0.22	34.93	177
37	37.2204	2.41576	0.14	21.82	179
38	38.2505	2.35304	0.28	43.76	165
39	38.8729	2.31679	0.18	27.81	158

形式 XIX 之穩定性

用XRPD評估形式XIX室溫穩定性。結晶後不久(形式XIX)及儲存7天後(形式XIX-7D-儲存)形式XIX樣品之XRPD顯示於圖 26中。在兩個光譜之間未觀察到顯著差別，此表明多形體形式XIX在環境條件下係穩定的。實例 8 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生多形體形式 V

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之重結晶以產生(Z)-因多昔芬(式(IV))之多形體形式V以及此形式之物理表徵。如本文實例 3中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。形式 V 重結晶 (I) - 乙腈

為獲得晶體，使(Z)-因多昔芬之20 mg/ml乙腈溶液在緩慢冷卻期間沈澱，產生稱為多形體形式V之結晶固體。 生成形式 V 作為次要組分之沈澱

亦在含有形式I及VI之混合物中在含有10 mg/ml (Z)-因多昔芬之乙腈之室溫蒸發期間獲得形式V。所得形式混合物含有多形體形式V、形式I及形式VI。 XRPD

多形體形式V展現圖 27中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-22對應於表 7中之峰編號(No.)。峰高度提供為相對強度(Rel. Int.)，其係藉由用每一峰高度(高度(cts))除以最大峰高度計算。根據相對強度之量測，在形式V之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於12.5°2θ、19.6°2θ、8.9°2θ、21.7°2θ、20.8°2θ、19.8°2θ、16.0°2θ、22.0°2θ、13.5°2θ及14.4°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 4、11、2、14、13、12、8、15、5及6。根據相對強度之量測，三個最大峰處於12.5°2θ、19.6°2θ及8.9°2θ處。表 7 - 形式 V 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ)	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	7.4409	11.88091	12.3	105.46	174.99
2	8.938	9.89396	72.5	621.49	201.87
3	10.3252	8.56762	4.54	38.94	220.56
4	12.4519	7.10874	100	857.23	309.76
5	13.4847	6.56647	21.73	186.25	405.22
6	14.4218	6.14186	21.31	182.7	487.19
7	15.4895	5.72081	18.51	158.7	562.94
8	15.986	5.54424	28.98	248.46	591.95
9	17.8232	4.97666	11.9	102	665.59
10	18.7945	4.7216	16.56	141.99	683.85
11	19.5952	4.53043	99.12	849.65	686.87
12	19.8391	4.4753	34.73	297.72	685.64
13	20.7535	4.28014	36.35	311.64	674.18
14	21.6595	4.10311	36.45	312.47	649.85
15	22.0384	4.0334	24.36	208.82	635.35
16	22.971	3.87172	15.25	130.73	588.2
17	23.7642	3.74426	11.87	101.71	535.87
18	24.9912	3.56314	9.92	85.06	470.08
19	26.3691	3.38	11.69	100.21	433.58
20	28.3314	3.1502	3.35	28.68	329.59
21	29.2654	3.05174	3.95	33.88	273.06
22	30.8057	2.90258	6.2	53.11	223.71

穩定性分析

評估多形體形式V在室溫下在密封小瓶中儲存10天之穩定性。在儲存0天、3天及10天後實施XRPD。所得XRPD圖案顯示於圖 28中且顯示，形式V在儲存3天後(形式V-3D-儲存)幾乎完全轉化成形式VI，且在儲存10天後(形式V-10D-儲存)完全轉化成形式VI。實例 9 純化 (Z)- 因多昔芬以產生形式 VI

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之重結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式VI以及此多形體之物理表徵。如實例 8中所述，形式V在密封小瓶中在室溫儲存期間轉化成形式VI，此表明形式VI可能具有高於形式V之穩定性。

另外，在經由緩慢蒸發含有10 mg/ml (Z)-因多昔芬之乙腈溶液獲得之形式混合物中觀察到痕量多形體形式VI。此所得形式混合物主要由形式I及V構成且含有痕量形式VI。 XRPD 表徵

多形體形式VI展現圖 29中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-22對應於表 8中之峰編號(No.)。圖 29及表 8中之峰提供為針對9.9°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式VI之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於9.9°2θ、13.4°2θ、13.7°2θ、17.6°2θ、18.6°2θ、17.3°2θ、21.8°2θ、10.2°2θ、19.5°2θ及14.2°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 2、4、5、8、9、7、13、3、10及6。根據相對強度之量測，三個最大峰處於9.9°2θ、13.4°2θ及13.7°2θ處。表 8 - 形式 VI 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	7.6423	11.56827	11.9	90.01	167.71
2	9.8602	8.97065	100	756.67	201.11
3	10.2488	8.63133	35.82	271.07	205.01
4	13.3513	6.63178	75.44	570.87	353.9
5	13.7351	6.44733	56.86	430.22	383.31
6	14.2095	6.23315	30.64	231.88	417.36
7	17.2727	5.13402	44.15	334.05	574.08
8	17.5542	5.05231	46.76	353.83	582.59
9	18.5912	4.77277	44.76	338.68	604.45
10	19.5175	4.54831	33.81	255.8	611.01
11	20.4578	4.34133	30.39	229.94	605.53
12	21.0949	4.21163	27.86	210.82	595.61
13	21.768	4.0829	37.38	282.87	581.63
14	22.1619	4.0112	27.61	208.88	571.27
15	23.4955	3.78646	17.32	131.05	524.13
16	24.412	3.64635	5.21	39.44	488.53
17	25.7864	3.45503	8.09	61.23	443.42
18	26.7036	3.3384	10.44	79.03	406.5
19	27.5842	3.2338	11.86	89.73	364.42
20	29.0331	3.07563	11.7	88.53	287.09
21	30.3349	2.94655	6.77	51.26	217.36
22	35.6109	2.52117	2.15	16.3	147.39

穩定性分析

為評估形式VI穩定性，在密封小瓶中在室溫儲存0天、3天及14天後收集形式VI樣品之XRPD光譜。樣品在儲存0天(形式VI)、3天(形式VI-3D-儲存)及14天(形式VI-14D-儲存)後之所得XRPD圖案顯示於圖 30中。峰強度在儲存14天後基本不變，此指示多形體形式VI在環境條件下係穩定的。實例 10 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生多形體形式 VII

本實例闡述生成(Z)-因多昔芬(式(IV))之形式VII之多種條件以及此形式之物理表徵。如本文實例 3中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。形式 VII 重結晶 (1) - 乙酸乙酯 / 庚烷沈澱

藉由沈澱生成形式VII，其中將飽和乙酸乙酯溶液緩慢添加至庚烷中，且然後在-20℃下儲存1天，產生多形體形式VII之結晶固體。形式 VII 重結晶 (2) - 甲苯蒸發

亦藉由以下方式生成形式VII：在非晶形混合物中高溫蒸發(Z)-因多昔芬於甲苯中之10 mg/ml溶液，產生多形體形式VII之結晶固體。形式 VII 重結晶 (3) - 甲苯 / 庚烷沈澱

亦藉由以下方式生成形式VII：在非晶形混合物中將(Z)-因多昔芬以20 mg/ml之濃度溶解於甲苯中，且然後將該溶液添加至庚烷中，產生多形體形式VII之結晶固體。形式 VII 重結晶 (4) - 庚烷 / 甲苯漿液

亦藉由以下方式生成多形體形式VII：生成庚烷/甲苯50/50 (v/v)與100 mg/ml (Z)-因多昔芬之高溫漿液。使(Z)-因多昔芬自此漿液結晶，產生主要含有多形體形式VII及少量多形體形式I之結晶固體。 生成形式 VII 作為次要組分之重結晶

本文所揭示之多種結晶生成少量的(Z)-因多昔芬之形式VII。

多形體形式I及痕量多形體形式VII係藉由以下方式生成：將(Z)-因多昔芬以40 mg/ml之濃度溶解於庚烷/甲苯50/50 (v/v)溶劑系統之高溫漿液中，產生如藉由9.6°2θ、10.6°2θ及11.3°2θ處之低強度XRPD峰證實之多形體形式I及痕量多形體形式VII。

多形體形式I及痕量多形體形式VII係藉由以下方式生成：首先將(Z)-因多昔芬溶解於DMF中至飽和，且然後藉由將溶液添加至水中來沈澱(Z)-因多昔芬，產生如藉由10.5°2θ、13.3°2θ、14.7°2θ、18.0°2θ及23.8°2θ處之XRPD峰證實之多形體形式I及痕量多形體形式VII。

多形體形式IX及痕量多形體形式VII係藉由以下方式生成：將(Z)-因多昔芬溶解於丙酮中至飽和，且然後藉由將丁基甲基醚添加至溶液中來沈澱(Z)-因多昔芬，產生多形體形式IX及痕量多形體形式VII。 XRPD 表徵

多形體形式VII展現圖 31中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-35對應於表 9中之峰編號(No.)。圖 31及表 9中之峰提供為針對20.0°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式VII之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於20.0°2θ、22.6°2θ、10.6°2θ、11.4°2θ、16.4°2θ、9.6°2θ、13.3°2θ、18.2°2θ、13.1°2θ及27.0°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 13、18、2、3、7、1、5、10、4及25。根據相對強度之量測，三個最大峰處於20.0°2θ、22.6°2θ及10.6°2θ處。表 9 - 形式 VII 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	9.5987	9.21444	40.34	1298.2	220
2	10.6299	8.3227	61.84	1989.94	253.99
3	11.3521	7.7948	51.74	1664.72	278
4	13.1069	6.7549	26.4	849.42	413.38
5	13.2935	6.66048	39.25	1263.07	448.71
6	16.0062	5.53727	18.64	599.78	700.62
7	16.4362	5.39338	50.87	1636.8	709
8	16.8585	5.25919	16.31	524.81	706
9	17.8381	4.97255	11.22	360.9	721
10	18.2346	4.86529	32.01	1029.98	735
11	18.8175	4.7159	2.94	94.47	739
12	19.2279	4.61616	10.09	324.76	751.79
13	19.9719	4.44584	100	3217.77	779
14	20.3518	4.36369	7.34	236.14	778
15	21.3019	4.17116	2.83	90.97	759.81
16	21.6689	4.10134	3.61	116.23	752
17	22.3164	3.98379	9.89	318.35	719
18	22.6452	3.92669	88	2831.71	690.48
19	23.697	3.75472	2.39	76.98	575.3
20	24.6791	3.60749	9.64	310.15	521
21	25.6547	3.47247	3.63	116.9	503
22	25.925	3.43687	3.7	118.97	504
23	26.3372	3.38401	5.24	168.59	497.28
24	26.7177	3.33667	17.15	551.89	481
25	26.9985	3.30261	24.93	802.19	462
26	27.5814	3.23412	3.56	114.51	411.86
27	27.8936	3.19863	4.94	158.99	385
28	28.9638	3.08284	6.17	198.65	322.62
29	31.2571	2.86169	2.25	72.34	226.29
30	31.7472	2.81862	1.54	49.51	224
31	32.2885	2.77259	9.44	303.88	222
32	33.31	2.68986	1.68	54	206
33	33.5546	2.67082	2.71	87.36	200.54
34	34.0251	2.63495	1.74	55.86	190
35	38.1169	2.36098	3.4	109.35	167

穩定性分析

評估多形體形式VII在室溫下在密封小瓶中儲存7天之穩定性。在儲存7天後收集形式VII樣品之部分用於XRPD分析，其結果顯示於圖 32中。在圖 32中，展示儲存0天(形式VII)、3天(形式VII-3D-儲存)及7天(形式VII-7D-儲存)後之XRPD。在XRPD時程中觀察到最少變化，此指示多形體形式VII在環境條件下係穩定的。 DSC 表徵

多形體形式VII之DSC廓線顯示於圖 33中。形式VII在149℃下展現吸熱峰(開始於148℃，ΔH：大約86.6 J/g)，此歸因於形式VII熔融。 TGA 分析

多形體形式VII之TGA分析顯示於圖 34中。圖 34匯總形式VII之TGA (頂圖)、熱流(中圖)及1 階導數(底圖)廓線。TGA分析揭露在140℃-165℃之間可能歸因於溶劑釋放之總共0.4%之重量損失。多形體形式VII在270℃以上發生降解。 微放大實驗

使用以下程序嘗試形式VII之兩個微放大實驗(微級實驗1及2)。形式VII之微放大實驗1及2係藉由將(Z)-因多昔芬乙酸乙酯飽和溶液添加至庚烷中、且然後在-20℃下儲存1天來實施。具體而言，在室溫下在攪拌下將1.2 ml乙酸乙酯飽和溶液添加至12 ml庚烷中以達到1:10之溶劑/反溶劑比率。未觀察到沈澱。然後，將澄清溶液在-20℃下儲存1天。在真空下用Whatman 0.45 µm紙濾器過濾所獲得之白色懸浮液且藉由XRPD分析所收集之粉末( 圖 35)。在圖 35中，將來自乙酸乙酯/庚烷沈澱之形式VII之XRPD圖案(形式VII)與微放大實驗1 (形式VII-MSU01)及2 (形式VII-MSU02)之XRPD圖案進行比較，顯示微放大實驗導致形式VII之回收。

在室溫下蒸發自形式VII之微放大實驗回收之母液。圖 36提供自乙酸乙酯/庚烷沈澱獲得之晶體(形式VII)及自微放大實驗1 (形式VII-ML-MSU01)及2 (形式VII-ML-MSU02)回收之母液的之XRPD圖案且確認形式VII係自溶劑蒸發獲得。實例 11 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生多形體形式 VIII

本實例闡述生成(Z)-因多昔芬之形式VIII (式(IV))之多種結晶條件以及此形式之物理表徵。如本文實例 3中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。形式 VIII 重結晶 (1) - 甲苯沈澱

藉由以下方式生成形式VIII：自冷卻(Z)-因多昔芬於甲苯中之100 mg/ml溶液沈澱，產生多形體形式VIII之結晶固體。形式 VIII 重結晶 (2) - 甲苯 / 丁基甲基醚沈澱及蒸發

亦藉由自(Z)-因多昔芬於甲苯中之20 mg/ml溶液沈澱生成形式VIII。藉由添加丁基甲基醚使溶液沈澱且在室溫下蒸發以產生多形體形式VIII之結晶固體。 XRPD 表徵

多形體形式VIII展現圖 37中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-43對應於表 10中之峰編號(No.)。圖 37及表 10中之峰提供為針對4.8°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式VIII之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於4.8°2θ、18.9°2θ、9.5°2θ、23.7°2θ、21.9°2θ、21.2°2θ、12.9°2θ、25.0°2θ、21.5°2θ及16.4°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 1、15、3、23、20、18、5、26、19及10。根據相對強度之量測，三個最大峰處於4.8°2θ、18.9°2θ及9.5°2θ處。表 10 - 形式 VIII 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	4.7794	18.48958	100	11538.7	225
2	7.6356	11.57836	2.53	291.51	241
3	9.4752	9.33425	52.01	6000.82	294
4	10.5766	8.36456	4.03	465.14	322
5	12.8518	6.88841	16.93	1953.21	475.36
6	14.1862	6.24333	8.87	1023.03	659.62
7	14.4867	6.11448	9.79	1129.79	695.67
8	15.2286	5.81824	2.68	309.31	778.86
9	15.668	5.65602	1.04	120.23	823.8
10	16.4381	5.39276	11.11	1281.54	897.81
11	17.0519	5.2	5.41	624.36	951.19
12	17.23	5.14664	3.75	432.86	966
13	17.8057	4.98152	1.29	148.91	1010.57
14	18.3288	4.84051	5.26	606.9	1046
15	18.9092	4.69322	61.58	7105.22	1080
16	20.0243	4.43432	5.2	599.82	1127.43
17	20.3245	4.36949	2.83	326.35	1135.45
18	21.1605	4.19872	20.48	2362.68	1145
19	21.4658	4.13969	11.71	1350.87	1143
20	21.8678	4.06449	34.27	3953.77	1136
21	22.8691	3.88874	1.92	221.4	1098
22	23.2972	3.81824	8.2	946.67	1075
23	23.6975	3.75465	46.98	5420.66	1050.25
24	24.613	3.61702	7.47	862.5	986.7
25	24.72	3.60161	7.39	852.3	979
26	24.9993	3.562	13.15	1517.52	957.07
27	25.7311	3.46234	3.55	409.46	894
28	26.754	3.33224	4.08	471.23	795.6
29	27.0319	3.2986	6.48	747.16	767.81
30	27.9999	3.18672	3.25	375.19	688
31	28.3444	3.14878	10.64	1227.87	663.56
32	28.751	3.10517	3.14	362.6	633.9
33	29.1369	3.06492	6.49	748.71	603.31
34	29.9563	2.98292	3.06	352.81	531.37
35	30.77	2.90587	3.77	435	452
36	32.1302	2.78589	1.9	219.15	383
37	32.6595	2.74194	1.83	211.1	373
38	33.397	2.68306	1.02	117.78	359
39	34.9938	2.5642	1.39	160.46	344
40	36.57	2.45722	0.63	73	341
41	37.4786	2.39971	1.58	182.28	337
42	38.5	2.33836	0.62	72	330
43	39.0518	2.30659	0.87	100.73	324

穩定性分析

用XRPD評估形式VIII在室溫下在密封小瓶中儲存7天之穩定性。所得XRPD圖案顯示於圖 38中且顯示儲存7天後之形式VIII (形式VIII-7D-儲存)與儲存0天之形式VIII (形式VIII)之間無顯著差別，此指示多形體形式VIII在環境條件下之穩定性。

亦在藉由自含有20 mg/ml (Z)-因多昔芬之甲苯/丁基甲基醚溶劑/反溶劑混合物沈澱生成之非晶形(Z)-因多昔芬中觀察到形式VIII作為次要組分之屬性。在密封小瓶中儲存19天後再量測樣品。所得固體之XRPD圖案顯示於圖 39中，其(自底部至頂部)提供形式VIII之XRPD圖案(形式VIII)、藉由反溶劑沈澱達成之形式VIII及非晶形(Z)-因多昔芬之混合物之XRPD圖案(形式VIII-AMP-PAD)、以及形式VIII及非晶形(Z)-因多昔芬之相同混合物在儲存19天後的XRPD圖案(形式VIII-AMP-PAD-19D-儲存)。實例 12 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生形式 IX

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之重結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式IX。如本文實例 3中所述製備具有≥95%鏡像異構純度之(Z)-因多昔芬游離鹼組合物。形式 IX 重結晶 (1) - 乙酸乙酯 / 庚烷沈澱

藉由以下方式生成形式IX：將(Z)-因多昔芬粉末以20 mg/ml之濃度溶解於乙酸乙酯中。然後藉由添加庚烷使溶液沈澱，產生多形體形式IX之結晶固體。 乙酸乙酯 / 庚烷沈澱之重複研究

用多個溶劑體積及過濾方法實施形式IX重結晶(1)之變化，稱為重複研究1-4。在重複研究1中，將20 mg (Z)-因多昔芬添加至1 ml乙酸乙酯中且攪拌1天。然後在室溫下用耐綸(nylon)濾器(0.22 µm)過濾懸浮液且以4000 rpm離心3分鐘，回收800 µl飽和溶液。將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯溶液中以達到1:10之溶劑/反溶劑比率。若未觀察到沈澱，則將澄清溶液在-20℃下儲存1天。然後在真空下用0.45 µm紙濾器過濾所獲得之沈澱且藉由XRPD分析所收集之材料。如圖 46中所顯示，重結晶(1)之重複研究1 (重複研究1)產生形式IX (形式IX)作為主要組分及少量形式VII (形式VII)之多形體混合物。

在重結晶(1)之重複研究2中，形式IX係藉由以下方式生成：將20 mg (Z)-因多昔芬懸浮於1 ml乙酸乙酯中且攪拌1天。然後在室溫下用耐綸(nylon)濾器(0.22 µm)過濾懸浮液且以4000 rpm離心3分鐘，回收600 µl飽和溶液。將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯溶液中以達到1:10之溶劑/反溶劑比率。若未觀察到沈澱，則將澄清溶液在-20℃下儲存1天。然後在真空下用0.45 µm紙濾器過濾所獲得之沈澱且藉由XRPD分析所收集之材料。如圖 46中所顯示，重結晶(1)之重複研究2 (重複研究2)產生形式IX (形式IX)作為主要組分及少量形式VII (形式VII)之多形體混合物。

在重複研究3及重複研究4中，形式IX重結晶(1)係藉由以下方式來實施：將20 mg (Z)-因多昔芬懸浮於1 ml乙酸乙酯中且攪拌1天。然後在室溫下用耐綸濾器(0.22 µm)過濾懸浮液且以4000 rpm離心3分鐘。過濾後，溶液呈現為乳白色溶液，因此隨後將其用0.45 µm濾器再過濾，回收600 µl飽和溶液。將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯溶液中以達到1:10之溶劑/反溶劑比率。若未觀察到沈澱，則將澄清溶液在-20℃下儲存1天。然後在真空下用0.45 µm紙濾器過濾所獲得之沈澱且藉由XRPD分析所收集之材料。如圖 47中所顯示，重結晶(1)之重複研究3 (重複研究3)及重複研究4 (重複研究4)產生主要由形式VII (形式VII)構成且含有少量形式IX (形式IX)之多形體混合物。形式 IX 重結晶 (2) - 藉由添加反溶劑進行乙酸乙酯 / 庚烷沈澱

亦藉由將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯溶液中、並將所得溶液在-20℃下儲存1天來生成形式IX。應注意，此程序與分離多形體形式VII之程序相似，反溶劑添加方法除外。形式IX之此分離亦證明比上述分離方法更結晶，因此選擇其作為下文所論述形式IX之XRPD圖案參考( 圖 40)。形式 IX 重結晶 (3) - 乙酸丁酯 / 庚烷沈澱

形式IX亦藉由以下方式生成：將(Z)-因多昔芬粉末以20 mg/ml之濃度溶解於乙酸丁酯中。然後藉由將庚烷添加至溶液中使溶液沈澱，產生多形體形式IX之結晶固體。形式 IX 重結晶 (4) - 乙酸乙酯 / 丁基甲基醚沈澱及蒸發

形式IX亦藉由以下方式生成：藉由將(Z)-因多昔芬於乙酸乙酯中之飽和溶液添加至丁基甲基醚中使該飽和溶液沈澱，且隨後在室溫下蒸發產生多形體形式IX之結晶固體。形式 IX 重結晶 (5) - 藉由添加反溶劑進行乙酸乙酯 / 丁基甲基醚沈澱及蒸發

形式IX亦藉由以下方式生成：藉由將丁基甲基醚添加至(Z)-因多昔芬於乙酸乙酯中之飽和溶液中使該飽和溶液沈澱，且隨後在室溫下蒸發產生多形體形式IX之結晶固體。 生成形式 IX 及未表徵多形體之重結晶

多種結晶產生形式IX與尚未分離或表徵之其他多形體之組合。在該等結晶中之第一者中，將(Z)-因多昔芬於丙酮中之飽和溶液添加至丁基甲基醚中，且然後在室溫下蒸發，產生在3.5°2θ處具有未分配信號之多形體形式IX之結晶固體。

另一結晶涉及將丁基甲基醚添加至(Z)-因多昔芬於丙酮中之飽和溶液中，然後在室溫下蒸發，以產生在3.5°2θ及13.7°2θ處具有未分配信號之多形體形式IX以及少量形式VII之結晶固體。

藉由將非晶形(Z)-因多昔芬溶解於乙酸乙酯/庚烷50/50 (v/v)溶劑系統中以形成室溫漿液來實施另一結晶，來自其之結晶產生在10.1°2θ、11.7°2θ、16.8°2θ、18.5°2θ、19.4°2θ及23.1°2θ處具有未分配信號之多形體形式IX之結晶固體。 XRPD 表徵

多形體形式IX展現圖 40中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-42對應於表 11中之峰編號(No.)。圖 40及表 11中之峰提供為針對19.0°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式IX之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於19.0°2θ、12.9°2θ、15.9°2θ、21.7°2θ、20.8°2θ、21.1°2θ、8.9°2θ、16.4°2θ、4.2°2θ及12.7°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 21、11、14、28、26、27、6、15、2及10。根據相對強度之量測，三個最大峰處於19.0°2θ、12.9°2θ及15.9°2θ處。表 11 - 形式 IX 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	3.8	23.25239	8.14	149	198
2	4.1905	21.0866	29.24	535.16	187
3	6.35	13.91939	5.52	101	179
4	7.5868	11.65284	6.13	112.24	190
5	8.3258	10.62014	7.04	128.94	204.58
6	8.9096	9.92549	32.53	595.37	213
7	9.73	9.09038	3.59	65.78	219
8	10.3932	8.51169	6.37	116.53	229
9	11.3564	7.79186	5.69	104.14	252
10	12.657	6.99399	27.36	500.7	350.4
11	12.8641	6.88182	78.03	1428.09	378.41
12	14.1027	6.2801	26.42	483.63	533.27
13	14.8948	5.94786	20.84	381.43	613.48
14	15.8642	5.58652	58.62	1072.98	690.42
15	16.378	5.41241	32.28	590.82	722.8
16	16.9117	5.24279	10.35	189.4	750
17	17.3862	5.10074	14.25	260.89	770
18	17.7288	5.00294	8.79	160.91	781.88
19	18.0609	4.91169	13.21	241.73	791.09
20	18.6536	4.75695	10.99	201.2	804
21	18.9941	4.67243	100	1830.27	808
22	19.4401	4.56624	21.44	392.5	811
23	19.7884	4.48663	17.35	317.56	811
24	20.0294	4.4332	16.58	303.54	809
25	20.1661	4.40346	18.37	336.29	807.39
26	20.8231	4.26598	49.45	905.08	793
27	21.05	4.22051	34.33	628.3	786
28	21.7463	4.08693	55.42	1014.3	753
29	22.7606	3.90703	16.33	298.94	681.94
30	23.3914	3.80308	6.74	123.41	627.86
31	24.2521	3.67002	7.99	146.26	561.79
32	24.4952	3.63415	11.85	216.95	553
33	25.2934	3.52125	21.74	397.9	527
34	25.85	3.44668	5.67	103.81	509
35	26.5688	3.35505	12.15	222.39	480.12
36	27.3068	3.26602	10.27	187.92	442.32
37	28.051	3.18104	3.59	65.66	398.9
38	28.3519	3.14796	5.79	106.03	381.81
39	29.0582	3.07303	2.83	51.8	337.18
40	29.9729	2.9813	4.01	73.4	286.71
41	36.1303	2.48611	3.72	68.16	204
42	39.1102	2.30328	3.13	57.21	194

穩定性分析

評估藉由自乙酸乙酯/庚烷溶劑系統沈澱(形式IX重結晶(1))生成之形式IX在室溫下儲存7天之穩定性。在密封小瓶中儲存0天及7天後收集形式IX樣品之部分且藉由XRPD分析來分析以鑑別多形體之可能變化。該等XRPD圖案展示於圖 41中，其中與藉由在-20℃下自乙酸乙酯/庚烷沈澱沈澱生成之形式IX之參考圖案(形式IX)相比，儲存0天(形式IX-ETA/HEP-PAD)及7天(形式IX-ETA/HEP-PAD-7D-儲存)。在XRPD時程中觀察到最少變化，此指示形式IX在環境條件下係穩定的。

對經由將(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯添加至庚烷中(形式IX重結晶(2))生成之晶體單獨表徵形式IX穩定性，其產生比藉由將庚烷添加至(Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯中所提供更高結晶度之形式IX。在室溫下在密封小瓶中儲存0天、7天( 圖 42)及13天( 圖 43)後收集形式IX且與形式I之XRPD參考圖案進行比較。在圖 42中，將形式IX在室溫儲存0天(形式IX)及7天(形式IX-7D-儲存)後之XRPD圖案與形式I之參考XRPD圖案(形式I)進行比較。在圖 43中，形式IX在密封小瓶中儲存0天(形式IX)及13天(形式IX-13D-儲存)後之XRPD圖案且與形式I之參考XRPD圖案(形式I)進行比較。如在該等圖中可見，用重結晶方法(2)生成之形式IX在儲存7天及13天後顯示弱XRPD信號，此歸因於少量形式I。

對藉由自丙酮/丁基甲基醚(丙酮/BME)溶劑/反溶劑混合物沈澱(形式IX重結晶(4))生成之晶體進一步評估形式IX穩定性。在室溫下在密封小瓶中儲存0天及5天後收集形式IX樣品之部分且與形式VII及IX之參考XRPD圖案進行比較。在圖 44中，呈現來自重結晶(4)之形式IX樣品在儲存0天(形式IX-ACT/BME-PAD)及5天(形式IX-ACT/BME-PAD-5D-儲存)後之XRPD圖案，以及藉由重結晶方法(2)生成之形式IX (形式IX)及形式VII (形式VII)之參考圖案。如在該圖中可見，此形式IX樣品在3.5°2θ、14.6°2θ及16.7°2θ處展現額外XRPD信號，此可能指示存在形式VII。3.5°2θ、14.6°2θ及16.7°2θ處之信號在儲存5天後持續存在且在9.1°2θ處伴隨有新信號，此可能指示存在形式VII以及樣品之部分非晶形化。

對自室溫乙酸乙酯/庚烷50/50 (v/v)漿液分離之形式IX晶體單獨實施穩定性分析。對在室溫下在密封小瓶中儲存0天及8天之形式IX樣品之部分收集XRPD且與形式IX參考圖案進行比較。圖 45提供自室溫乙酸乙酯/庚烷50/50 (v/v)漿液分離之形式IX在儲存0天(形式IX-SLRT-ETA/HEP)及8天(形式IX-SLRT-ETA/HEP-8D-儲存)後之XRPD圖案，以及藉由重結晶(2)生成之形式IX之參考圖案(形式IX)。如在該圖中可見，自室溫乙酸乙酯/庚烷漿液生成之形式IX包括10.1°2θ、11.7°2θ、16.8°2θ、18.5°2θ、19.4°2θ及23.1°2θ處之未分配之XRPD信號。在該圖中進一步可見，該等峰在儲存8天後持續存在。 用重結晶 (1) 變化生成之形式 IX 之 XRPD 表徵

重結晶(1)之一些變化生成多形體形式VII及IX之混合物。如圖 46中所顯示，重結晶(1)之重複研究1 (重複研究1)及重複研究2 (重複研究2)產生形式IX (形式IX)作為主要組分及少量形式VII (形式VII)之多形體混合物。如圖 47中所顯示，重結晶(1)之重複研究3 (重複研究3)及重複研究4 (重複研究4)產生主要由形式VII (形式VII)構成且含有少量形式IX (形式IX)之多形體混合物。 TGA 分析

對藉由重結晶(1)之變化1及2獲得之樣品實施形式IX之TGA分析。該等結果顯示於圖 48中，其展示TGA廓線(頂圖)、熱流(中圖)及TGA之1階導數(底圖)。如在此圖中可見，TGA分析揭露在125℃-145℃之間記錄之0.2%之重量損失，此可能歸因於溶劑釋放。形式IX在270℃以上發生降解。 微克級結晶

遵循形式IX重結晶(1)之程序實施兩次微克級形式IX結晶。在室溫下在攪拌下，將12 ml庚烷添加至1.2 ml (Z)-因多昔芬飽和乙酸乙酯溶液中以達到1:10之溶劑/反溶劑比率。未觀察到沈澱。然後將所得澄清溶液在-20℃下儲存1天，產生白色懸浮液，藉由用0.45 µm濾紙真空過濾來收集該懸浮液。第一次微克級結晶(微克級1)之所得晶體之XRPD顯示於圖 49 中且第二次微克級結晶(微克級2)顯示於圖 50中。如在該等圖中可見，產物主要包括形式VII以及痕量形式IX及形式IV。形式 IX 之母液蒸發

自上文所述之兩次微級結晶回收庚烷/乙酸乙酯母液且在室溫下蒸發。藉由XRPD (ML-微克級1及ML-微克級2)表徵所得固體且與形式VII進行比較，如圖 51中所顯示。實例 13 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生形式 X

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式X。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。形式 X 重結晶 (1) - 4- 甲基 -2- 戊酮沈澱

形式X係藉由以下方式生成：將(Z)-因多昔芬粉末以100 mg/ml之濃度溶解於4-甲基-2-戊酮中。然後藉由冷卻溶液並將冷卻之溶液在-20℃下儲存1天使溶液沈澱，產生多形體形式X之結晶固體。 XRPD 表徵

多形體形式X展現圖 52 中所顯示之XRPD圖案，其中峰1-42對應於表 12中之峰編號(No.)。圖 52及表 12中之峰提供為針對7.2°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式X之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於7.2°2θ、14.3°2θ、18.7°2θ、21.5°2θ、22.7°2θ、17.1°2θ、22.7°2θ、21.8°2θ、27.3°2θ及29.4°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 1、7、13、18、22、10、21、19、29及32。根據相對強度之量測，三個最大峰處於7.2°2θ、14.3°2θ及18.7°2θ處。表 12 - 形式 X 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	7.1892	12.28617	100	4079.6	151.11
2	9.3107	9.4909	5.16	210.58	153.53
3	11.2409	7.86517	1.14	46.51	181.68
4	11.6945	7.56112	9.46	386.07	201.11
5	12.2186	7.23793	9.11	371.47	220.62
6	12.2592	7.21406	10.49	428.08	222.31
7	14.3244	6.17826	71.01	2896.94	394.61
8	15.277	5.7951	7.38	300.91	465.28
9	16.3673	5.41145	8.56	349.12	500.68
10	17.1103	5.17808	36.07	1471.45	528.71
11	17.8055	4.97746	9.83	401.18	558.44
12	18.1848	4.87446	6.18	252.26	569.76
13	18.7378	4.73185	50.04	2041.31	576.28
14	19.0869	4.64609	3.46	140.99	573.11
15	19.3599	4.58117	3.64	148.7	568.47
16	19.9633	4.44405	8.1	330.45	557.06
17	20.4448	4.34045	2.08	84.96	554.26
18	21.5385	4.12247	46.74	1906.64	563.2
19	21.8363	4.06692	30.59	1247.85	558.21
20	22.298	3.98374	4.26	173.92	542.66
21	22.6877	3.91618	34.96	1426.11	525.6
22	22.7331	3.90847	41.09	1676.16	523.33
23	23.4485	3.7908	2.36	96.41	486.38
24	23.9683	3.70977	7.46	304.51	471.27
25	24.2747	3.66362	3.42	139.6	459.71
26	24.6237	3.61248	4.4	179.32	441.26
27	25.3992	3.50392	8.45	344.79	404.15
28	26.2102	3.39731	1.06	43.31	376.36
29	27.2705	3.26758	15.59	636.06	349.87
30	27.7298	3.21449	0.92	37.61	326.69
31	28.1584	3.16653	1.98	80.92	298.66
32	29.3526	3.04036	13.11	534.76	243.82
33	30.0321	2.9731	1.84	75.07	218.9
34	30.5655	2.92242	0.94	38.17	201.95
35	31.6336	2.82614	1.92	78.37	177.03
36	32.6048	2.74414	2.17	88.5	169.17
37	32.7713	2.73058	2.92	119.09	168.46
38	33.2301	2.69392	2.92	119.33	161.94
39	34.3393	2.60939	2.57	105	155.38
40	35.9558	2.4957	0.63	25.7	152.69
41	36.3391	2.47025	1.84	75.14	155.76
42	37.3895	2.40323	1.86	75.76	154.42
43	38.1793	2.35531	1.4	57.01	150.19

穩定性分析

評估形式X在室溫下在密封小瓶中儲存7天之穩定性。在儲存0天及7天後收集形式X樣品之部分，其結果顯示於圖 53中。在此圖中，展示形式X在儲存0天(形式X)及7天(形式X-7D-儲存)後之XRPD圖案。如在該圖中可見，形式X在室溫下在密封小瓶中儲存7天後轉化成具有不同XRPD圖案之新形式(下文鑑別為形式XI)。此轉化包括幾乎完全喪失所有形式X XRPD信號，此表明幾乎完全轉化成形式XI。實例 14 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生形式 XI

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(III)，例如式(IV))之結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式XI。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。形式 XI 形成 - 形式 X 之儲存

形式XI係藉由將形式X在室溫下在密封小瓶中儲存7天自形式X生成，如實例 13中所述。形式 XI 重結晶 - 自 4- 甲基 -2- 戊酮沈澱

亦藉由在緩慢冷卻4-甲基-2-戊酮中之200 mg/ml (Z)-因多昔芬溶液期間沈澱來生成形式XI，產生形式XI之結晶固體。 XRPD 表徵

圖 54提供形式XI之x射線粉末繞射光譜且包括對應於表 13中之峰編號(No.)之峰1-48。圖 54及表 13中之峰提供為針對14.0°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式XI之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於14.0°2θ、17.7°2θ、11.9°2θ、18.4°2θ、23.9°2θ、17.3°2θ、21.8°2θ、20.8°2θ、23.0°2θ及22.2°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 7、10、5、11、24、9、19、16、23及21。根據相對強度之量測，三個最大峰處於14.0°2θ、17.7°2θ及11.9°2θ處。表 13 - 形式 XI 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	6.6756	13.24114	16.37	530.34	183
2	7.0051	12.61917	15.18	491.96	185
3	9.0057	9.81981	3.16	102.23	199
4	11.3291	7.81057	4.88	158.04	263
5	11.904	7.43464	65.38	2118.12	294.4
6	13.311	6.65177	17.72	574.25	410.1
7	13.966	6.34125	100	3239.8	475.6
8	16.6618	5.32086	15.72	509.14	668.18
9	17.2548	5.13931	34.82	1128.18	694.48
10	17.7298	5.00266	65.96	2136.89	711
11	18.3734	4.82885	58.9	1908.39	727
12	18.6172	4.76616	17.04	552	732
13	19.3825	4.57968	6.34	205.28	741.25
14	19.982	4.44361	18.63	603.62	745
15	20.1975	4.39669	13.24	429.08	745
16	20.8444	4.26168	21.3	690.14	740
17	21.03	4.22448	12.8	414.8	737
18	21.4998	4.13322	13.92	450.9	727
19	21.7525	4.08577	31.57	1022.73	719.75
20	22.0376	4.03355	19.44	629.96	710.24
21	22.2315	3.99881	19.8	641.55	703.85
22	22.48	3.95516	11.55	374.1	694
23	22.9726	3.87145	21	680.46	672.74
24	23.9425	3.71677	39.3	1273.27	627
25	24.6308	3.61445	12.91	418.42	589.92
26	25.044	3.55574	6.27	203.24	565
27	25.8615	3.44517	3.23	104.79	517.85
28	26.6687	3.34269	5.07	164.24	475.13
29	27.087	3.29202	5.73	185.53	449.3
30	27.5142	3.24187	4.69	151.94	421
31	28.0666	3.17931	6.55	212.1	388.34
32	28.2747	3.15638	11.39	368.95	379
33	28.68	3.11269	2.59	84	358
34	29.0274	3.07622	8.83	286.05	339.26
35	29.5641	3.02159	1.92	62.29	309.59
36	29.9701	2.98157	8.77	284.15	286.99
37	31.7608	2.81744	6.16	199.65	228
38	32.5837	2.74814	1.2	39.01	214
39	33.1274	2.70427	5.11	165.47	213
40	33.7178	2.65826	2.33	75.64	208
41	34.6375	2.58975	1.88	60.83	209
42	35.0199	2.56235	3.22	104.4	208
43	35.7921	2.50882	4.35	140.88	204
44	36.4	2.4683	1.02	33	200
45	37.1831	2.4181	2.29	74.09	196
46	37.6624	2.38842	1.89	61.25	192
47	38.3357	2.34801	1.91	61.8	180
48	39.179	2.29939	2.41	78.04	185

觀察到，形式XI顯示與(E)-因多昔芬之XRPD圖案之一定相似性。圖 8提供形式XI及(E)-因多昔芬XRPD光譜之疊加。箭頭指示存在於(E)-因多昔芬XRPD中且不存在於形式XI XRPD中之所選峰。 穩定性分析

用XRPD評估形式XI在室溫儲存18天之穩定性。在儲存0天(形式XI)及18天(形式XI-18D-儲存)後收集形式XI樣品之部分用於XRPD分析。該等分析之結果顯示於圖 55中，其中底部XRPD圖案對應於儲存0天後之形式XI且頂部XRPD圖案對應於儲存18天後之形式XI。觀察到形式XI XRPD在儲存18天後之最少變化，此指示形式XI在環境條件下係穩定的。實例 15 (Z)- 因多昔芬之重結晶以產生形式 XII

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式XII。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。形式 XII 重結晶 (1) - THF/ 丙酮沈澱

形式XII係藉由以下方式生成：藉由將飽和THF溶液添加至丙酮中、在密封小瓶中儲存4天並隨後在室溫下蒸發使(Z)-因多昔芬自該飽和溶液沈澱，產生多形體形式XII之結晶固體。此方法之進一步重複產生少量形式I及形式XIII與形式XII之混合物。利用在密封小瓶中儲存5天之相似微克級方法實驗亦產生形式XII。 生成形式 XII 及痕量其他形式之重結晶

亦藉由微放大形式XII重結晶(1)來生成形式XII，且產生形式XII與多形體形式XIII之混合物，進一步詳述於實例 16中。亦藉由室溫蒸發藉由將丙酮添加至(Z)-因多昔芬飽和THF溶液中產生之沈澱來生成形式XII及痕量形式I。亦藉由室溫蒸發藉由將THF添加至(Z)-因多昔芬飽和丙酮溶液中產生之沈澱來生成形式XII及痕量形式XIII。 XRPD 表徵

多形體形式XII展現圖 56中所顯示之X射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-25對應於表 14中之峰編號(No.)。圖 56及表 14中之峰提供為針對12.5°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式XII之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於12.5°2θ、15.6°2θ、19.0°2θ、21.9°2θ、20.2°2θ、16.0°2θ、21.6°2θ、22.4°2θ、16.8°2θ及12.8°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 4、6、10、16、12、7、15、17、8及5。根據相對強度之量測，三個最大峰處於12.5°2θ、15.6°2θ及19.0°2θ處。表 14 - 形式 XII 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	9.49	9.3197	3.56	106	213
2	9.65	9.16553	2.52	75	214
3	11.142	7.94135	6.57	195.48	235
4	12.5243	7.06778	100	2973.87	340.43
5	12.7875	6.9229	7.7	229.05	365.75
6	15.5564	5.69634	29.38	873.81	658.64
7	16.0123	5.53518	11.9	353.86	669
8	16.7857	5.28187	8.57	255	671
9	18.332	4.83968	3.27	97.17	707
10	18.9869	4.6742	16.44	488.78	722
11	19.3512	4.58701	7.59	225.62	721
12	20.2086	4.39429	12.47	370.86	712
13	20.9622	4.23798	7.55	224.61	710
14	21.3527	4.16135	6.66	198	711
15	21.579	4.11823	10.47	311.31	708
16	21.9096	4.05682	15.13	449.83	698
17	22.3581	3.97646	8.68	258.13	674
18	22.85	3.89195	3.33	99.08	637
19	23.9402	3.71714	6.3	187.37	561.98
20	24.1334	3.68781	3.68	109.44	548
21	25.1408	3.54228	3.56	105.72	518
22	25.7083	3.46535	3.18	94.59	512
23	26.183	3.4036	2.51	74.75	495.7
24	28.1567	3.16934	2.83	84.13	342.33
25	29.3323	3.04494	2.55	75.95	289.77

穩定性分析

評估形式XII在室溫下在密封小瓶中儲存2天之穩定性。在儲存0天(形式XII)及2天(形式XII-2D-儲存)後收集形式XII樣品之部分用於XRPD分析，其結果顯示於圖 57中。此圖顯示形式XII在儲存0天(形式XII)及2天(形式XII-2D-儲存)後之XRPD。在儲存2天後觀察到XRPD之最少變化，此指示形式XII在環境條件下係穩定的。形式 XII 之微克級放大重結晶

以微克級重複形式XII重結晶(1)程序。用不同起始體積之(Z)-因多昔芬飽和THF溶液及儲存時間實施總共7個重複。該等重結晶生成一系列XRPD圖案，包括不同多形體形式之混合物，如表 15中所顯示。表 15 - 微克級放大結晶

實驗	程序 ( 溶劑 / 反溶劑係丙酮 / 四氫呋喃 (THF))	在室溫下蒸發之前之進一步處理	XRPD 結果 / 圖
形式XII重結晶(1)	30 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存3天	形式XII + 10.1°2θ處之信號，歸因於形式XIII
形式XII之微放大1 (形式XII-MSU01)	100 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存1天	形式I/ 圖 59
形式XII之微放大2 (形式XII-MSU02)	150 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存1天	形式I及形式IV/ 圖 61
形式XII之微放大3 (形式XII-MSU03)	200 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存1天	形式XII及形式XIII/ 圖 58
形式XII之微放大4 (形式XII-MSU04)	200 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	無	形式I/ 圖 59
形式XII之微放大5 (形式XII-MSU05)	500 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	無	形式XIV
形式XII之微放大6 (形式XII-MSU06)	200 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存1天	形式I / 圖 60
形式XII之微放大7 (形式XII-MSU07)	200 µL飽和溶液 1:10溶劑/反溶劑比率	在-20℃下儲存1天	形式I / 圖 60

7個放大重結晶之XRPD匯總於圖 58 - 圖 61中。如圖 58中所提供，形式XII之一些放大展現反映形式XII及形式XIII之XRPD圖案。圖 59及圖 60提供產生形式I之放大重結晶之XRPD。圖 61提供放大重結晶形式XII (形式XII-MSU02)之XRPD，其展現形式I (形式I)及形式IV (形式IV)之參考XRPD圖案之混合物。實例 16 (Z)- 因多昔芬之純化以產生形式 XII 及形式 XIII 之混合物

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之重結晶以產生(Z)-因多昔芬之形式XII及形式XIII之多形體混合物。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。形式 XII 及形式 XIII 重結晶 (1) - 形式 XII 微放大

形式XII及形式XIII之混合物係在實例 15中所述之形式XII之放大(微克級)結晶期間生成。觀察到形式XIII作為主要形式XII混合物之次要組分，該形式XII混合物係藉由將飽和THF溶液添加至丙酮中、在密封小瓶中儲存4天並隨後在室溫下蒸發使(Z)-因多昔芬自飽和溶液沈澱來生成。 XRPD 表徵

形式XII及形式XIII之混合物之XRPD圖案可見於圖 62中，該圖案之放大見於圖 63中。如在該圖中可見，形式XIII在10.1°2θ處顯示強峰且混合物亦含有形式XII之圖案。 穩定性分析

評估形式XII重結晶(1)生成之形式XII及形式XIII之混合物在室溫下在密封小瓶中儲存4天之穩定性。在儲存0天及4天後收集樣品之部分用於XRPD分析，其結果放大顯示於圖 64中且未放大顯示於圖 65中。如在該等圖中可見，與0天之形式XII及形式XIII之混合物之XRPD圖案(形式XII及形式XIII)及形式XII之參考圖案(形式XII)相比，混合物在儲存4天後(形式XII及形式XIII-4D-儲存)展現形式XIII轉化成形式XII，顯著地歸因於形式XIII在10.1°2θ處喪失峰信號。在儲存另一天(總共5天)後，顯示於圖 66中，形式XII之微放大3實驗之5天儲存(形式XII-MSU03-5D-儲存)僅轉化成形式XII (形式XII)。 DSC 表徵

對多形體形式XII及形式XIII之混合物實施DSC表徵且顯示圖 67中所展示之若干熱事件。如在該圖中可見，在63℃下(開始於60℃)存在歸因於溶劑釋放之第一吸熱事件，在131℃下(開始於129℃)存在可能歸因於形式IX熔融之第二吸熱事件，在137℃下(開始於134℃)存在可能與重結晶一致之放熱事件，且在149℃下(開始於148℃)存在可能歸因於形式VII熔融之另一吸熱事件。進一步比較形式XII及形式XIII之混合物之DSC廓線與形式VII之DSC廓線，如圖 68中所顯示。如在此圖中可見，形式XII及形式XIII之混合物之DSC廓線(底圖)及形式VII之DSC廓線(頂圖)在約149℃ (開始於148℃)共有峰，此進一步確認DSC廓線中之此峰可能歸因於形式VII熔融。 TGA 分析

形式XII及形式XIII之混合物之TGA分析顯示於圖 69 及圖 70中。如在圖 69中可見，TGA廓線(頂圖)顯示在25℃-90℃之間1.1%之重量損失，此歸因於溶劑釋放。形式XII及形式XIII之混合物在270℃以上發生降解。圖 69亦顯示熱流廓線(中圖)及TGA廓線之1 階導數(底圖)。圖 70展示在25℃-90℃之間1.1%熱損失之放大。實例 17 純化 (Z)- 因多昔芬以產生形式 XIV

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之重結晶以產生(Z)-因多昔芬之多形體形式XIV。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。形式 XIV 重結晶 - 形式 XII 之微放大

藉由形式XII重結晶(1)之微克級放大藉由自將(Z)-因多昔芬飽和THF溶液添加至丙酮中且隨後在室溫下蒸發來沈澱生成形式XIV，如實例 15中所述。 XRPD 表徵

多形體形式XIV展現圖 71中所顯示之x射線粉末繞射(XRPD)圖案，其中峰1-42對應於表 16中之峰編號(No.)。圖 71及表 16中之峰提供為針對11.6°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式XIV之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於11.6°2θ、21.3°2θ、19.3°2θ、17.5°2θ、15.4°2θ、21.6°2θ、5.8°2θ、16.3°2θ、21.9°2θ及23.9°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 5、21、18、15、10、22、1、12、23及28。根據相對強度之量測，三個最大峰處於11.6°2θ、21.3°2θ及19.3°2θ處。表 16 - 形式 XIV 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	5.8373	15.14067	29.46	672.43	177.48
2	6.992	12.64265	10.3	235.02	192.41
3	9.5914	9.22138	2.99	68.16	217.43
4	10.6194	8.3309	3.67	83.85	240.69
5	11.5963	7.63122	100	2282.33	288.85
6	12.6843	6.97897	16.86	384.74	376.56
7	13.0108	6.8046	6.97	159	424.81
8	13.2337	6.69048	9.5	216.9	457.36
9	13.9725	6.33831	12.7	289.92	556.01
10	15.3893	5.75784	36.8	839.96	699.51
11	15.9656	5.55126	3.48	79.34	739.36
12	16.3219	5.43087	26.58	606.6	759.06
13	16.8156	5.27254	8.83	201.52	782.95
14	17.0825	5.19075	13.63	311.07	792.66
15	17.46	5.07935	48.49	1106.75	802.83
16	18.1954	4.8757	8.25	188.2	812.9
17	18.6248	4.76424	7.1	162.07	815.87
18	19.2712	4.60587	66.22	1511.43	814.53
19	19.7668	4.49149	18.43	420.59	805.78
20	20.933	4.24383	12.24	279.43	781.3
21	21.3177	4.16811	90.5	2065.6	779.78
22	21.557	4.12238	30.48	695.73	776.46
23	21.9121	4.05637	23.27	531.03	767.92
24	22.3433	3.97905	7.5	171.18	752.09
25	22.639	3.92774	8.55	195.19	737.82
26	23.2577	3.82465	6.27	143.18	699.4
27	23.6107	3.76826	6.66	152.07	674.5
28	23.9445	3.71647	19.19	437.97	647.62
29	24.5069	3.63245	7.58	172.9	594.45
30	25.29	3.52171	9.42	215.08	539.69
31	25.4983	3.49341	18.85	430.12	538.21
32	25.8811	3.4426	12.08	275.6	531.59
33	26.9357	3.31017	12.9	294.33	494.73
34	27.4391	3.25058	9.31	212.39	464.96
35	27.9897	3.18787	13.45	306.97	422.92
36	28.5164	3.13017	4.02	91.76	384.52
37	28.9251	3.08687	2.72	62.13	358.49
38	31.0436	2.88088	2.94	67.11	255.4
39	32.2769	2.77356	2.7	61.72	239.82
40	32.5251	2.75296	3.8	86.72	239.24
41	32.8682	2.72501	3.64	83.02	237.6
42	34.5926	2.59301	3.48	79.42	223.17

穩定性分析

評估形式XIV在室溫下在密封小瓶中儲存7天之穩定性。在儲存0天(形式XIV)、3天(形式XIV-3D-儲存)及7天(形式XIV-7D-儲存)時獲取形式XIV樣品之部分用於XRPD分析，其結果顯示於圖 72中。如在該圖中可見，當比較XRPD圖案與形式I及形式VII之參考圖案時，形式XIV在儲存3天及7天後展現部分轉化成形式I及VII，以及轉化成在6.7°2θ、14.7°2θ、19.0°2θ、20.5°2θ、23.0°2θ及23.8°2θ處具有XRPD信號之其他未分配形式(在圖 72中用箭頭突出顯示)。一些形式XIV在儲存3天及7天後仍存在。實例 18 純化 (Z)- 因多昔芬以產生非晶形 (Z)- 因多昔芬

本實例闡述(Z)-因多昔芬(式(IV))之沈澱以產生非晶形(Z)-因多昔芬。如本文實例 3中所述製備含有≥95% (Z)-因多昔芬游離鹼之因多昔芬組合物。

藉由高溫蒸發(Z)-因多昔芬於DMF中之溶液來生成非晶形(Z)-因多昔芬。所得固體呈現為淺黃色固體，其在用刮勺操作時轉化成灰白色粉末。 穩定性分析

評估非晶形(Z)-因多昔芬在室溫下在密封小瓶中儲存18天之穩定性。在儲存0天及18天時收集非晶形(Z)-因多昔芬之樣品之部分用於XRPD表徵，其結果產生非晶形(Z)-因多昔芬且指示，非晶形(Z)-因多昔芬在乾燥的室溫儲存期間係穩定的且不會轉化成其他多形體形式。 非晶形 (Z)- 因多昔芬之微放大實驗

對非晶形(Z)-因多昔芬實施三次微克級放大沈澱。將50 mg (Z)-因多昔芬溶解於5 ml DMF中且攪拌5分鐘。然後將澄清溶液過濾且在60℃下蒸發並將所得固體用於XRPD表徵，其結果產生非晶形(Z)-因多昔芬。實例 19 (Z)- 因多昔芬之溶解度

在偶極矩、介電常數及沸點不同之多種溶劑中測試根據實例 3產生之(Z)-因多昔芬之溶解度。自該等實驗測定之溶解度指導實例 5 - 實例 17中所概述之結晶且用於對不同參數對(Z)-因多昔芬之多形體形式的影響繪圖。每一溶劑允許基於其物理-化學性質來定義特異性結晶條件。下文所述之程序係用於所有溶劑及溶劑混合物溶解度測試之程序。 溶解度測試之程序

為測試(Z)-因多昔芬在不同條件下之溶解度，將10 mg (Z)-因多昔芬添加至加塞管中，且添加0.01 ml所選溶劑(1000 mg/ml溶液)。將管劇烈振蕩1分鐘且然後在25.0℃恆溫下培育15分鐘。若固體未完全溶解，則將管再振蕩且在25.0℃恆溫下再放置15分鐘。若固體在此步驟完全溶解，則認為其在所選溶劑系統中係極可溶的。若固體截至此步驟未溶解，則再添加0.09 ml (產生100 mg/ml溶液)且藉由與先前所述相同之兩次振蕩及培育步驟嘗試進一步溶解固體。若固體在此步驟完全溶解，則認為其係自由可溶的。若固體截至此步驟未溶解，則再添加0.2 ml (產生33.3 mg/ml溶液)且藉由與先前所述相同之兩次振蕩及培育步驟嘗試進一步溶解固體。若固體在此步驟完全溶解，則認為其係易溶的。若固體截至此步驟未溶解，則再添加0.7 ml (產生10 mg/ml溶液)且藉由與先前所述相同之兩次振蕩及培育步驟嘗試進一步溶解固體。若固體在此步驟完全溶解，則認為其係微溶的。若固體截至此步驟未溶解，則認為樣品係微溶的或極微溶的，且在攪拌下以0.5℃/分鐘升溫速率加熱溶液直至溶劑系統之沸點(最大100℃)，以驗證在高溫下之溶解度。然後將熱溶液以0.5℃/分鐘之冷卻速率冷卻至室溫，以驗證樣品在磁力攪拌下長達18小時後是否已沈澱。亦將相同之程序用於溶劑混合物溶解度測試。經研究用於溶劑混合物穩定性之濃度係40 mg/ml及100 mg/ml。藉由以下方式來沈澱以下實例中之一些溶液：以介於-0.2℃至-0.5℃/分鐘範圍內之速率將溶液自50℃-100℃之溫度冷卻至10℃-25℃之溫度，從而產生沈澱。 (Z)- 因多昔芬之溶解度

首先在單溶劑系統中測試(Z)-因多昔芬溶解度。(Z)-因多昔芬在DMF中之250-500 mg/ml範圍內、在THF中之125-111 mg/ml範圍內、在甲醇中之20-17 mg/ml範圍內係可溶的。在室溫下，10 mg/ml之(Z)-因多昔芬在2-丙醇、丙酮、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙醇、4-甲-2-戊酮及甲苯中係可溶的。(Z)-因多昔芬在室溫及高溫下在水、庚烷及第三丁基甲基醚中展現＜10 mg/ml之溶解度。(Z)-因多昔芬在室溫乙腈中亦具有＜10 mg/ml之溶解度。在高溫下，(Z)-因多昔芬在丙酮中之小於50 mg/ml下、在4-甲-2-戊酮中之100-200 mg/ml下、在2-丙醇、乙腈、乙酸丁酯、乙酸乙酯、乙醇及甲苯中之20-100 mg/ml下係可溶的。(Z)-因多昔芬之單溶劑溶解度之匯總展示於表 17中。表 17 - (Z)- 因多昔芬實驗之單溶劑溶解度

ID	RT 下之溶解度 (mg/ml)	溶解度 HT (10 mg/mL)	溶解度 HT (20 mg/mL)	溶解度 HT (100 mg/mL)	溶解度 HT (200 mg/mL)
溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)	溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)	在 -20℃ 下 18 小時後之 Re-PPT	溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)	在 -20℃ 下 18 小時後之 Re-PPT	溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)
2- 丙醇	10	是	44	否	-	是	50.6	是	-	-	是	74.4	是	43.9	-
乙腈	＜10	是	56	是	-	是	75	是	-	-	否	-	-	-	-
丙酮	10	是	30	否	-	是	38	-	-	是	否	-	-	-	-
乙酸丁酯	10	是	50	否	-	是	56.8	-	-	否	是	94.5	是	25	-
丁基甲基醚	10	否	-	-	-
二甲基甲醯胺	250-200	-	-	-	-
乙酸乙酯	10	是	38	否	-	是	49.2	-	-	否	是	74.4	是	54.2	-
乙醇	10	是	34	否	-	是	34	是	-	-	是	66	是	39.7	-
水	＜10	否	-	-	-
庚烷	＜10	否	-	-	-
甲醇	20-17	-	-	-	-
甲基異丁基酮 (4- 甲基 -2- 戊酮 )	10	是	44	否	-	是	49.3	-	-	否	是	74.8	否	-	是	是	84	是	48.5
四氫呋喃	125-111	-	-	-	-
甲苯	10	是	66	否	-	是	77.8	-	-	否	是	96.6	是	25	-

對多溶劑系統表徵(Z)-因多昔芬溶解度。發現(Z)-因多昔芬在小於40 mg/ml下在高溫中在丙酮/乙腈(50/50 v/v)、丙酮/乙酸乙酯(50/50 v/v)、水/2-丙醇(50/50 v/v)、水/乙腈(50/50 v/v)、水/THF (50/50 v/v)、庚烷/乙酸乙酯(50/50 v/v)及庚烷/甲苯(50/50 v/v)混合物中係可溶的。在高溫下在丁基乙基醚/甲醇(50/50 v/v)中，(Z)-因多昔芬在40-100 mg/ml之範圍內係可溶的。

在高溫下，(Z)-因多昔芬展現乙酸乙酯/2-丙醇(50/50 v/v)中之100 mg/ml溶解度、以及2-丙醇/THF (95/5 v/v)、乙酸乙酯/THF (95/5 v/v)及庚烷/2-丙醇(50/50 v/v)溶劑混合物中之40 mg/ml溶解度。(Z)-因多昔芬在冷卻至室溫至-20℃期間自該等系統中之每一者沈澱。

(Z)-因多昔芬在高溫下在丙酮/2-丙醇(63/37 v/v)中及在丙酮/THF (95/5 v/v)中係可溶的，但在-20℃下18小時後發生沈澱。溶劑混合物溶解度實驗之匯總提供於表 18中。表 18 - (Z)- 因多昔芬之溶劑混合物溶解度實驗

溶劑混合物 ID	比率 v/v	溶解度 HT (40 mg/mL)	溶解度 HT (100 mg/mL)
溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)	在 -20℃ 下 18 小時後之 Re-PPT	溶解度 HT	澄清點 (℃)	Re-PPT	渾濁點 (℃)	在 -20℃ 下 18 小時後之 Re-PPT
2- 丙醇 / 四氫呋喃	95/5	是	52.8	是	28.6	-	否	-	-	-	-
丙酮 /2- 丙醇	67/33	是	36.8	否	-	是	否	-	-	-	-
丙酮 / 乙腈	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
丙酮 / 乙酸乙酯	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
丙酮 / 四氫呋喃	95/5	是	47.5	否	-	是	否	-	-	-	-
丁基甲基醚 / 甲醇	50/50	是	31.8	否	-	否	否	-	-	-	-
乙酸乙酯 /2- 丙醇	50/50						是	59.8	是	25	-
乙酸乙酯 / 四氫呋喃	95/5	是	56.3	是	51.3	-	否	-	-	-	-
水 /2- 丙醇	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
水 / 乙腈	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
水 / 四氫呋喃	95/5	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
庚烷 /2- 丙醇	50/50	是	64.5	是	33.7	-	否	-	-	-	-
庚烷 / 乙酸乙酯	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-
庚烷 / 甲苯	50/50	否	-	-	-	-	否	-	-	-	-

實例 20 (Z)- 因多昔芬之漿液

本實例涵蓋(Z)-因多昔芬在多種溶劑混合物中之溶解度。使用在本實例中確定之溶解度來校準本文其他實例中所涵蓋之結晶條件。(Z)-因多昔芬漿液係用兩類溶劑生成：第一類，其中(Z)-因多昔芬具有小於10 mg/ml之室溫溶解度，及第二類溶劑，其中(Z)-因多昔芬具有10 mg/ml至33 mg/ml之室溫溶解度。 單溶劑漿液

對於單溶劑漿液實驗，將10 mg (Z)-因多昔芬懸浮於1 ml 2-丙醇、丙酮、乙酸丁酯、丁基甲基醚、二甲基甲醯胺或乙酸乙酯(其中(Z)-因多昔芬具有小於10 mg/ml之溶解度之溶劑)中且以大約350 rpm攪拌：(1)在室溫(25℃)下3天，(2)在室溫(25℃)下14天，或(3)在50℃下1天。

然後對在50℃下形成懸浮液之溶劑實施其他溶解度分析。將(Z)-因多昔芬懸浮於500-600 µl單溶劑中以達成40 mg/ml、50 mg/ml、100 mg/ml、170 mg/ml、200 mg/ml及300 mg/ml濃度。在以4000 rpm離心3分鐘期間用耐綸濾器(0.22 µm)回收並過濾懸浮液。藉由XRPD分析經由過濾收集之固體(Z)-因多昔芬。藉由添加反溶劑使保留在濾液中之(Z)-因多昔芬沈澱且亦進行XRPD分析。

XRPD分析之結果匯總於表 19 中且顯示於圖 73 - 圖 84 及圖 92中，其中表 19中之「實驗名稱」行係指圖 73 - 圖 84 及圖 92中所展示之每一XRPD光譜之名稱。如圖 73 - 圖 84 及圖 92以及表 19中所展示，所有單溶劑漿液產生形式I。三個漿液實驗(一個實驗利用乙酸丁酯，第二個實驗利用乙酸乙酯，且第三個實驗利用乙醇)產生形式I及少量其他多形體，如藉由其他XRPD峰之存在所指示。表 19 - (Z)- 因多昔芬之單溶劑漿液結果

實驗名稱

實驗類型[描述]

輸入質量[mg]

溶劑1類型[名稱]

溶劑1體積[mL]

溶劑1中之溶劑1濃度[mg/mL]

溫度起始[℃]

溫度持續時間[天]

輸出態樣起始[可視]

輸出態樣終止[可視]

輸出產率[若適用]

輸出結晶度[高/低/SC/定向]

輸出主相[相]

輸出未分配峰[2θ]

SLRT-14D-2PR (100 mg/ml) / 圖83

SLRT

50

2-丙醇

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACN (50 mg/ml) / 圖80

SLHT

25

乙腈

0.5

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACN (50 mg/ml)-連接小瓶/圖92

SLHT

25

乙腈

0.5

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ACN (100 mg/ml) / 圖83

SLRT

50

乙腈

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACN (100 mg/ml) - 形式I參考/圖76

SLHT

50

乙腈

0.5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT-3D-ACT (40 mg/ml)/圖78

SLRT

20

丙酮

0.5

40

RT

3 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ACT (40 mg/ml) / 圖79

SLRT

20

丙酮

0.5

40

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACT (50 mg/ml) / 圖80

SLHT

25

丙酮

0.5

50

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ACT (100 mg/ml) / 圖83

SLRT

50

丙酮

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACT (100 mg/ml) / 圖77

SLHT

50

丙酮

0.5

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT-6HRS-ACT (40 mg/ml) / 圖81

SLRT

40

丙酮

1

40

RT

6h

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-BAC (100 mg/ml) / 圖82

SLRT

50

乙酸丁酯

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[13.9° 及23.5°]

SLHT-1D-BME/圖75

SLHT

10

丁基甲基醚

1

10

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-BME/圖74

SLRT

10

丁基甲基醚

1

10

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

低

形式I

SLRT-3D-BME/圖73

SLRT

10

丁基甲基醚

1

10

RT

3 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-1D-DMF (300 mg/ml) / 圖81

SLRT

300

二甲基甲醯胺

1

300

RT

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ETA (100 mg/ml) / 圖82

SLRT

50

乙酸乙酯

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[8.1°]

SLRT-1D-ETA (20 mg/ml) / 圖81

SLRT

20

乙酸乙酯

1

20

RT

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-3D-ETH (40 mg/ml) / 圖78

SLRT

20

乙醇

0.5

40

RT

3 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ETH (40 mg/ml) / 圖79

SLRT

20

乙醇

0.5

40

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-ETH (100 mg/ml) / 圖82

SLRT

50

乙醇

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[14.0° _23.5°]

SLHT-1D-H2O/圖75

SLHT

10

水

1

10

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-H2O/圖74

SLRT

10

水

1

10

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-3D-H2O/圖73

SLRT

10

水

1

10

RT

3 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-HEP/圖75

SLHT

10

庚烷

1

10

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-HEP/圖74

SLRT

10

庚烷

1

10

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-3D-HEP/圖73

SLRT

10

庚烷

1

10

RT

3 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-MET (50 mg/ml) / 圖84

SLRT

30

甲醇

0.6

50

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-MIBK (100 mg/ml) / 圖82

SLRT

50

甲基異丁基酮

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-2D-THF (170 mg/ml) / 圖81

SLRT

101.8

四氫呋喃

0.6

169.7

RT

2 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLRT-14D-TOL (100 mg/ml) / 圖83

SLRT

50

甲苯

0.5

100

RT

14 d

懸浮液

白色粉末

形式I

溶劑混合物中之漿液程序

用50℃ (Z)-因多昔芬溶解度小於40 mg/ml或100 mg/ml之溶劑實施漿液實驗，如表 20中所列。將(Z)-因多昔芬懸浮於500 µl溶劑混合物中以達成40 mg/ml或100 mg/ml之濃度。將所得溶液在50℃下儲存1天。對於包括丙酮之溶劑混合物，則將漿液儲存在40℃下。然後在以4000 rpm離心3分鐘期間用耐綸濾器(0.22 µm)回收並過濾懸浮液，且藉由XRPD分析所收集之固體(Z)-因多昔芬，如圖 85 - 圖 91 及圖 1 - 圖 5中所顯示。溶劑混合物漿液實驗之結果亦展示於表 20 中，其中表 20中之「實驗名稱」行係指圖 85 - 圖 91及圖 1 - 圖 5中所展示之每一XRPD光譜之名稱。如該表中所展示，所有溶劑混合物漿液產生具有不同純度之形式I。表 20 - (Z)- 因多昔芬之溶劑混合物漿液結果

實驗名稱/圖名稱

實驗類型[描述]

輸入質量[mg]

溶劑1類型[名稱]

溶劑2類型[名稱]

溶劑混合物2體積倉[mL]

溶劑混合物2 組合物倉[mL]

溶劑混合物倉中之溶劑2濃度[mg/mL]

溫度起始[℃]

溫度持續時間[天]

輸出態樣起始[可視]

輸出態樣終止[可視]

輸出結晶度[高/低/SC/定向]

輸出主相[相]

輸出其他相[相]

輸出痕量[相]

輸出未分配峰[2θ]

SLHT-1D-2PR/THF (100 mg/ml) / 圖1

SLHT

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

95/5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

形式IV

SLHT-1D-ACT/ACN (40 mg/ml) / 圖3

SLHT

20

丙酮

乙腈

0.5

50/50

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACT/ETA (40 mg/ml) / 圖3

SLHT

20

丙酮

乙酸乙酯

0.5

95/5

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D_ACT/2PR (100 mg/ml) / 圖88

SLHT

50

丙酮

2-丙醇

0.5

67/33

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[微弱13.9°、18.5°及25.2°]

SLHT-1D-ACT/ACN (100 mg/ml) / 圖85

SLHT

50

丙酮

乙腈

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACT/ETA (100 mg/ml) / 圖85

SLHT

50

丙酮

乙酸乙酯

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-ACT/THF (100 mg/ml) / 圖85

SLHT

50

丙酮

四氫呋喃

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-ACT/THF (100 mg/ml)-連接小瓶/圖86

SLHT

50

丙酮

四氫呋喃

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-17HRS-BME/MET(100 mg/ml) / 圖87

SLHT

50

丁基甲基醚

甲醇

0.5

95/5

100

40

17h

懸浮液

白色粉末

形式I

[極微弱13.9° _18.5° _25.2°]

SLHT-1D-ETA/THF(100 mg/ml) / 圖88

SLHT

50

乙酸乙酯

四氫呋喃

0.5

95/5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[8.2°]

SLHT-1D-H2O/2PR(40 mg/ml) / 圖3

SLHT

20

水

2-丙醇

0.5

50/50

40

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-H2O/ACN(40 mg/ml) / 圖2

SLHT

20

水

乙腈

0.5

50/50

40

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[5.9° _6.9° _8.3° _9.6° _11.7° _13.8° _19.6° _22.2° _23.7° _27.8°]

SLHT-1D-H2O/THF(40 mg/ml) / 圖3

SLHT

20

水

四氫呋喃

0.5

95/5

40

50

1 d

懸浮液

白色粉末

低

形式I

SLHT-1D-H2O/2PR(100 mg/ml) / 圖89

SLHT

50

水

2-丙醇

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-H2O/ACN(100 mg/ml) / 圖2

SLHT

50

水

乙腈

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

[5.9° _6.9° (潛在) _8.3° _9.6° _11.7° _13.8° _19.6° _22.2° _23.6°]

SLHT-1D-H2O/THF(100 mg/ml) / 圖89

SLHT

50

水

四氫呋喃

0.5

95/5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-HEP/ETA(40 mg/ml) / 圖4

SLHT

20

庚烷

乙酸乙酯

0.5

50/50

40

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

SLHT-1D-HEP/TOL(40 mg/ml) / 圖5

SLHT

20

庚烷

甲苯

0.5

50/50

40

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

形式VII

SLHT-1D-HEP/2PR(100 mg/ml) / 圖91

SLHT

50

庚烷

2-丙醇

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

形式IV

[6.8°]

SLHT-1D-HEP/ETA(100 mg/ml) / 圖90

SLHT

50

庚烷

乙酸乙酯

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

形式I

形式VII

SLHT-1D-HEP/TOL(100 mg/ml) / 圖89

SLHT

50

庚烷

甲苯

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

低

形式I

含有非晶形 (Z)- 因多昔芬之漿液

利用非晶形(Z)-因多昔芬作為輸入實施其他漿液實驗。將20 mg非晶形(Z)-因多昔芬懸浮於200 µl不同之溶劑混合物中。在室溫下攪拌22天後，在以4000 rpm離心3分鐘期間用耐綸濾器(0.22 µm)自漿液回收固體(Z)-因多昔芬。然後用XRPD表徵所收集之(Z)-因多昔芬，其結果匯總於表 21中。如該表中所展示，乙酸乙酯/庚烷漿液產生形式IX，丙酮/四氫呋喃漿液產生形式I及額外未分配峰，且一種2-丙醇/四氫呋喃漿液產生形式IV，而另一種產生不足以進行XRPD分析之固體。表 21 - 非晶形 (Z)- 因多昔芬之漿液結果

實驗類型[描述]

輸入質量[mg]

溶劑1類型[名稱]

溶劑2類型[名稱]

溶劑混合物2體積倉[mL]

溶劑混合物2 組合物倉[mL]

溶劑混合物倉中之溶劑2濃度[mg/mL]

溫度起始[℃]

溫度持續時間[天]

輸出態樣起始[可視]

輸出態樣終止[可視]

輸出主相[相]

輸出未分配峰[2θ]

注釋

SLRT

20

乙酸乙酯

庚烷

0.2

50/50

100

RT

22 d

懸浮液

白色粉末

形式IX

[10.1° _11.7° _16.8° _18.5° _19.4° _23.1°]

在將非晶形添加至溶劑混合物中後立即發生溶解。攪拌6小時後，觀察到白色懸浮液。

SLRT

20

丙酮

四氫呋喃

0.2

90/10

100

RT

22 d

懸浮液

白色粉末

形式I

在將非晶形添加至溶劑混合物中後立即發生溶解。攪拌6小時後，觀察到灰白色懸浮液。

SLRT

20

2-丙醇

四氫呋喃

0.2

63/37

100

RT

22 d

澄清溶液

無固體

SLRT-EVRT

20

2-丙醇

四氫呋喃

0.2

63/37

100

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IV

實例 21 藉由溶劑蒸發回收 (Z)- 因多昔芬

本實例涵蓋藉由蒸發回收(Z)-因多昔芬，其中將(Z)-因多昔芬溶解於單溶劑及多溶劑系統中，且然後經由溶劑蒸發再收集。

對於單溶劑蒸發，將10 mg (Z)-因多昔芬溶解於1 ml不同溶劑中，其中(Z)-因多昔芬具有＞1000 mg/ml溶解度(「極可溶」)、100-1000 mg/ml溶解度(「易溶」)、33-100 mg/ml溶解度(「可溶」)及10-33 mg/ml溶解度(「微溶」)。將溶液攪拌大約60分鐘，然後使其蒸發。在(Z)-因多昔芬溶解至10 mg/ml之濃度後，所有溶劑生成澄清溶液，其中(Z)-因多昔芬完全溶解。在室溫(17℃-25℃)或升高溫度(40℃-60℃)下蒸發溶液。在1個大氣壓下實施所有蒸發。藉由XRPD分析自蒸發獲得之固體。

對於多溶劑蒸發，將40 mg (Z)-因多昔芬溶解於乙醇/水或THF/丙酮混合物中。對於水/乙醇蒸發，溶解於20 ml 70/30乙醇/水(v/v)混合物中(達成2 mg/ml (Z)-因多昔芬之濃度)。將白色懸浮液在50℃下培育3天，產生澄清溶液，然後使其在升高溫度下蒸發。對4個重複重複該等分析。對於THF/丙酮蒸發，將60 mg (Z)-因多昔芬溶解於含有呈40/60 (v/v)混合物之四氫呋喃(THF)及丙酮之1.5 ml多溶劑系統中。將所得澄清溶液過濾且在室溫下蒸發。

單溶劑及多溶劑系統蒸發實驗之結果匯總於表 22中。乙酸丁酯、乙酸乙酯及甲醇蒸發生成形式I。丙酮蒸發產生形式I及IV之混合物。乙腈蒸發產生形式I、V及VI。2-丙醇蒸發產生形式IV。乙醇蒸發產生形式XVII。四氫呋喃(THF)蒸發產生形式XVIII。二甲基甲醯胺(DMF)及甲基異丁基酮(MIBK)蒸發產生非晶形(Z)-因多昔芬。甲苯蒸發產生形式VII及非晶形(Z)-因多昔芬之組合。乙醇/水混合物蒸發生成非晶形(Z)-因多昔芬及少量多形體。THF:丙酮混合物蒸發生成形式I及IV之組合。表 22 - (Z)- 因多昔芬蒸發結果

實驗類型[描述]

輸入質量[mg]

溶劑1類型[名稱]

溶劑1體積[mL]

溶劑1中之溶劑1濃度[mg/mL]

溶劑2類型[名稱]

溶劑2體積[mL]

溶劑混合物2 體積倉[mL]

溶劑混合物2 組合物倉[v/v]

溶劑混合物倉中之溶劑混合物2濃度[mg/mL]

溫度起始[℃]

輸出態樣起始[可視]

輸出態樣終止[可視]

輸出主相[相]

輸出其他相[相]

輸出痕量[相]

輸出未分配峰[2θ]

EVHT

10

乙酸丁酯

1

10

60

澄清溶液

白色粉末

形式I

EVHT

10

二甲基甲醯胺

1

10

60

澄清溶液

白色粉末

非晶形

[9.5°]

EVHT

40

乙醇

14

水

6

20

70/30

2

60

澄清溶液

灰白色粉末

非晶形

[8.1° _24.3°]；[5.7° _7.3° _11.2° _19.2° _20.7° _22.3° _27.6° _32.6° _33.2]

EVHT

40

乙醇

14

水

6

20

70/30

2

60

澄清溶液

灰白色粉末

非晶形

[8.1° _24.3°]

EVHT

40

乙醇

14

水

6

20

70/30

2

60

澄清溶液

灰白色粉末

非晶形

EVHT

40

乙醇

14

水

6

20

70/30

2

60

澄清溶液

灰白色粉末

非晶形

[8.1° _24.3°]

EVHT

10

甲基異丁基酮

1

10

60

澄清溶液

黃色玻璃狀固體

非晶形

EVHT

10

甲苯

1

10

60

澄清溶液

白色粉末

非晶形

形式VII

EVRT

10

2-丙醇

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IV

EVRT

10

乙腈

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式I

形式V

形式VI

EVRT

10

丙酮

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式I

形式IV

[19.8°]

EVRT

10

乙酸乙酯

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式I

EVRT

10

乙醇

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式XVII

EVRT

10

甲醇

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式I

EVRT

10

四氫呋喃

1

10

RT

澄清溶液

白色粉末

形式XVIII

EVRT

60

四氫呋喃

丙酮

1.5

40/60

40

RT

澄清溶液

白色粉末

形式I

形式IV

實例 22 (Z)- 因多昔芬之沈澱

本實例涵蓋藉由包括冷卻及添加反溶劑之各種方法進行(Z)-因多昔芬沈澱。 藉由冷卻沈澱

藉由冷卻各種單溶劑及多溶劑系統來沈澱(Z)-因多昔芬。藉由以下方式生成懸浮液：首先藉由將單溶劑及多溶劑系統加熱至其沸點將(Z)-因多昔芬溶解於該等系統中，且然後將該等系統冷卻至25℃以影響(Z)-因多昔芬沈澱。結晶利用0.5℃/分鐘或0.2℃/分鐘之冷卻速率。然後將樣品25℃攪拌培育大約15小時。一些溶液生成沈澱，藉由在以4000 rpm離心3分鐘期間用耐綸濾器(0.22 µm)過濾回收該沈澱。

將未生成沈澱且具有大於10 mg/ml濃度之溶液在低溫(-20℃)下儲存24小時或3天以誘導沈澱。藉由在以4000 rpm離心3分鐘期間用耐綸濾器(0.22 µm)過濾回收所得沈澱。

將未生成沈澱且具有小於或等於10 mg/ml濃度之溶液蒸發以誘導沈澱。收集所有沈澱用於XRPD分析。該等沈澱實驗之結果匯總於表 23中。表 23 - (Z)- 因多昔芬之梯度沈澱結果

實驗類型[描述]	輸入質量[mg]	溶劑1類型[名稱]	溶劑1體積[mL]	溶劑1中之溶劑1濃度[mg/mL]	溶劑2類型[名稱]	溶劑混合物2 體積倉[mL]	溶劑混合物2 組合物倉[v/v]	溶劑混合物倉中之溶劑混合物2濃度[mg/mL]	溫度起始[℃]	溫度終止[℃]	溫度斜升[℃]	溫度持續時間[℃]	輸出態樣起始[可視]	輸出態樣終止[可視]	輸出產率[若適用]	輸出結晶度[高/低/SC/定向]	輸出主相[相]	輸出痕量[相]
GRAD	10	2-丙醇	1	10					75	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙腈	1	10					75	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	丙酮	1	10					50	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙酸丁酯	1	10					100	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙酸乙酯	1	10					75	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙醇	1	10					75	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	甲基異丁基酮	1	10					100	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	甲苯	1	10					100	25	-0.5		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	2-丙醇	0.5	20					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末	低	低	形式I	形式IV
GRAD	50	2-丙醇	0.5	100					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式I	形式IV
GRAD	10	乙腈	0.5	20					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末	低	低	形式V
GRAD	10	丙酮	0.5	20					50	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	丙酮	0.5	20					25	-20	未控制	1 d	澄清溶液	澄清溶液			極少固體
GRAD	10	丙酮	0.5	20					25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	白色粉末	低	低	形式I
GRAD	10	乙酸丁酯	0.5	20					100	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙酸丁酯	0.5	20					25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	乙酸丁酯	0.5	100					100	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末		低	形式I
GRAD	10	乙酸乙酯	0.5	20					75	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	乙酸乙酯	0.5	20					25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	乙酸乙酯	0.5	100					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式I
GRAD	10	乙醇	0.5	20					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末	低	低	形式I
GRAD	50	乙醇	0.5	100					75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式I
GRAD	10	甲基異丁基酮	0.5	20					100	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	甲基異丁基酮	0.5	20					25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	甲基異丁基酮	0.5	100					100	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	甲基異丁基酮	0.5	100					25	-20	未控制	1 d	澄清溶液	白色粉末			形式X
GRAD	100	甲基異丁基酮	0.5	200					100	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式XI
GRAD	10	甲苯	0.5	20					100	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	10	甲苯	0.5	20					25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	甲苯	0.5	100					100	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式VIII
GRAD	20	2-丙醇			四氫呋喃	0.5	95/5	40	60	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式IV
GRAD	20	丙酮			2-丙醇	0.5	67/33	40	50	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	20	丙酮			2-丙醇	0.5	67/33	40	25	-20	未控制		澄清溶液	白色粉末	低		非晶形	形式IV
GRAD	20	丙酮			四氫呋喃	0.5	95/5	40	50	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	20	丙酮			四氫呋喃	0.5	95/5	40	25	-20	未控制		澄清溶液	白色粉末			形式I
GRAD	50	丁基甲基醚			甲醇	0.5	50/50	100	50	25	-0.2		澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	50	丁基甲基醚			甲醇	0.5	50/50	100	25	-20	未控制	3 d	澄清溶液	澄清溶液			無固體
GRAD	20	乙酸乙酯			四氫呋喃	0.5	95/5	40	60	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式I
GRAD	50	乙酸乙酯			2-丙醇	0.5	50/50	100	70	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式IV
GRAD	20	庚烷			2-丙醇	0.5	50/50	40	75	25	-0.2		澄清溶液	白色粉末			形式IV

藉由添加反溶劑來沈澱

利用反溶劑來實施其他(Z)-因多昔芬結晶以影響沈澱。將(Z)-因多昔芬溶解於不同溶劑中以在室溫下獲得懸浮液，然後將其攪拌過夜並用耐綸濾器(0.22 µm)過濾以獲得澄清儲備溶液。用所得澄清儲備溶液實施兩種不同類型之沈澱實驗。對於藉由將反溶劑添加至飽和溶液中來沈澱(PAD)實驗，在室溫下攪拌期間以1:5或1:10之儲備溶液:反溶劑比率將反溶劑逐滴添加至澄清儲備溶液中。對於藉由將飽和溶液添加至反溶劑中來沈澱(PAI)實驗，在室溫下在磁力攪拌下以1:5或1:10之儲備溶液:反溶劑比率將澄清儲備溶液逐滴添加至反溶劑中。在真空下過濾自PAD及PAI實驗獲得之所有沈澱且藉由XRPD分析。若未形成沈澱，則將溶液在低溫(-20℃)下儲存24小時。在儲存後若不存在沈澱，則在室溫下蒸發溶液。在真空下過濾所有獲得之沈澱且藉由XRPD分析。亦對自實例 19中所述之溶解度實驗回收之濃度為20 mg/ml (Z)-因多昔芬的澄清溶液實施PAD及PAI實驗。所回收之澄清溶液係乙酸乙酯、乙酸丁酯、4-甲-2-戊酮及甲苯中之(Z)-因多昔芬溶液。PAI及PAD之程序與上文所述相同。PAI及PAD實驗之結果顯示於下表中。表 24 顯示乙酸乙酯、乙酸丁酯、4-甲基-2-戊酮及甲苯飽和溶液之直接反溶劑添加之沈澱實驗之結果。表 25顯示乙酸乙酯及丙酮飽和溶液之反溶劑添加之沈澱實驗之結果。表 26顯示四氫呋喃及二甲基甲醯胺飽和溶液之反溶劑添加之沈澱實驗之結果。表 24 - (Z)- 因多昔芬之乙酸乙酯、乙酸丁酯、 4- 甲基 -2- 戊酮及甲苯飽和溶液 之直接反溶劑添加之沈澱實驗的結果

實驗類型 [ 描述 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 溶劑 1 中之濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑 2 體積 [mL]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出結晶度 [ 高 / 低 /SC/ 定向 ]

輸出主相 [ 相 ]

PAD

10

乙酸丁酯

0.15

20

丁基甲基醚

0.75

0.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD

10

乙酸丁酯

0.15

20

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸丁酯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

25

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

乙酸丁酯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

形式I

PAD

10

乙酸丁酯

0.15

20

庚烷

0.75

0.9

RT

澄清溶液

白色粉末

低

無固體

PAD

10

乙酸丁酯

0.15

20

庚烷

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

PAD

10

乙酸乙酯

0.15

20

丁基甲基醚

0.75

0.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD

10

乙酸乙酯

0.15

20

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAD- GRAD

乙酸乙酯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

25

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PADGRAD- EVRT

乙酸乙酯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

形式I

PAD

10

乙酸乙酯

0.15

20

庚烷

0.75

0.9

RT

澄清溶液

白色粉末

低

無固體

PAD

10

乙酸乙酯

0.15

20

庚烷

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

PAD

10

甲基異丁基酮

0.15

20

丁基甲基醚

0.75

0.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD

10

甲基異丁基酮

0.15

20

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAD- GRAD

甲基異丁基酮

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

25

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

甲基異丁基酮

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

無回收

PAD

10

甲基異丁基酮

0.15

20

庚烷

0.75

0.9

RT

澄清溶液

微乳白色

無固體

PAD

10

甲基異丁基酮

0.15

20

庚烷

1.5

1.65

RT

澄清溶液

微乳白色

無固體

PAD-GRAD

甲基異丁基酮

0.15

庚烷

1.5

1.65

25

-20

未控制

1 d

微乳白色

澄清溶液

無回收

PAD

10

甲苯

0.15

20

丁基甲基醚

0.75

0.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD

10

甲苯

0.15

20

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

甲苯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

25

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

甲苯

0.15

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

形式VIII

PAD

10

甲苯

0.15

20

庚烷

0.75

0.9

RT

澄清溶液

白色粉末

無固體

PAD

10

甲苯

0.15

20

庚烷

1.5

1.65

RT

澄清溶液

白色粉末

低

非晶形(痕量形式VII)

表 25 - (Z)- 因多昔芬之乙酸乙酯及丙酮飽和溶液之反溶劑添加之沈澱實驗的結果

實驗類型 [ 描述 ]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑 2 體積 [mL]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

輸出未分配峰 [2θ]

PAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

4

4.8

RT

澄清溶液

無固體

PAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IX

PAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

澄清溶液

無固體

PAD- GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

白色粉末

形式IX

PAI

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD-EVRT

乙酸乙酯

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IX

PAI

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

白色粉末

形式VII

PAD

丙酮

0.9

飽和

丁基甲基醚

4.5

5.4

RT

澄清溶液

無固體

PAD

丙酮

0.9

飽和

丁基甲基醚

9

9.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

丙酮

0.9

飽和

丁基甲基醚

9

9.9

RT

-20

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

丙酮

0.9

飽和

丁基甲基醚

9

9.9

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IX

形式VII

[3.5°_16.7°]

PAD

丙酮

0.9

飽和

水

4.5

5.4

RT

懸浮液

白色粉末

形式I

PAD

丙酮

0.9

飽和

庚烷

4.5

5.4

RT

澄清溶液

無固體

PAD

丙酮

0.9

飽和

庚烷

9

9.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

丙酮

0.9

飽和

庚烷

9

9.9

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

白色粉末

形式XIX

PAI-GRAD

丙酮

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD-EVRT

丙酮

0.8

飽和

丁基甲基醚

8

8.8

RT

澄清溶液

白色粉末

形式IX

[3.5°]

PAI

丙酮

0.8

飽和

水

4

4.8

RT

懸浮液

白色粉末

形式I

PAI

丙酮

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

丙酮

0.8

飽和

庚烷

8

8.8

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

白色粉末

形式XIX

表 26 - (Z)- 因多昔芬之四氫呋喃及二甲基甲醯胺飽和溶液之反溶劑添加之沈澱實驗的結果

實驗類型 [ 描述 ]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑 2 體積 [mL]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出結晶度 [ 高 / 低 /SC/ 定向 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

PAD

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

0.75

0.9

RT

澄清溶液

無固體

PAD

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

淺黃色粉末

形式I

PAI

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD- EVRT

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

丁基甲基醚

1.5

1.65

RT

澄清溶液

淺黃色粉末

形式I

PAD

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

水

0.75

0.9

RT

懸浮液

淺黃色粉末

低

非晶形

PAI

二甲基甲醯胺

0.15

飽和

水

0.75

0.9

RT

懸浮液

白色粉末

形式I

形式VII (在10.5°2θ、13.3°2θ、14.7°2θ、18.0°2θ、23.8°2θ處)

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.15

0.18

RT

澄清溶液

無固體

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

-20

未控制

1 d

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD-EVRT

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

澄清溶液

白色粉末

形式XII

形式I

PAI

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

-20

未控制

3 d

澄清溶液

無固體

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

水

0.15

0.18

RT

懸浮液

白色粉末

低

無固體

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

水

0.3

0.33

RT

懸浮液

白色粉末

低

形式IV

PAI

四氫呋喃

0.03

飽和

水

0.3

0.33

RT

懸浮液

白色粉末

低

形式IV

PAI-GRAD-EVRT

四氫呋喃

0.03

飽和

丙酮

0.3

0.33

RT

澄清溶液

白色粉末

形式XII

形式XIII (10.1°2θ)

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

庚烷

0.15

0.18

RT

懸浮液

白色粉末

低

形式XIX

PAD

四氫呋喃

0.03

飽和

庚烷

0.15

0.18

RT

懸浮液

白色粉末

低

形式XIX

PAI

四氫呋喃

0.03

飽和

庚烷

0.15

0.18

RT

懸浮液

白色粉末

低

形式XIX

實例 23 (Z)- 因多昔芬之放大結晶

本實例涵蓋本文所揭示之多個(Z)-因多昔芬結晶程序之放大。具體而言，以dg規模實施實例 5中所述生成形式I之程序、實例 6中所述生成形式IV之程序、實例 10中所述生成形式VII之程序。藉由XRPD、DSC、TGA-EGA以及實例 25中所詳述之穩定性分析來表徵自該等結晶產生之多形體。形式 I 之放大

以800 mg規模實施生成形式I之乙腈漿液方法( 實例 5)。對於此結晶，將800 mg (Z)-因多昔芬以100 mg/ml之濃度部分溶解於8 ml乙腈中且在50℃下在磁力攪拌下靜置2天。自漿液收集固體(Z)-因多昔芬且藉由XRPD分析，此確認所得固體係形式I。然後在真空下用0.45 µm紙濾器過濾剩餘漿液且藉由XRPD分析，此指示所得形式I之94%產率。

亦用DSC及TGA來表徵所得形式I。以10 K/分鐘之加熱速率實施DSC且在154℃ (開始：153℃)鑑別出吸熱峰，歸因於形式I熔融。形式I之TGA廓線展現在低於270℃開始降解時無重量損失。形式 IV 之放大

將藉由自2-丙醇/乙酸乙酯(50/50 v/v)系統沈澱生成形式IV之實例 6程序放大至500 mg及1 g。對於該等結晶，將(Z)-因多昔芬添加至2-丙醇/乙酸乙酯50/50 (v/v)混合物中以達成100 mg/ml之濃度。然後將溶劑混合物加熱至65℃。一旦(Z)-因多昔芬完全溶解，便立即將溶劑混合物以0.2℃/分鐘之速率冷卻至25℃。將溶液維持25℃攪拌18小時，且然後用0.45 µm紙濾器真空過濾。所得晶體之XRPD展示過濾前形式IV之77%產率及過濾後形式IV之84%產率。

然後將兩個放大實驗之形式IV合併用於穩定性分析。形式IV之DSC (以10 K/min之加熱速率實施)顯示在91℃下(開始：89℃)可能歸因於溶劑釋放之吸熱事件、在98℃下(開始：96℃)可能歸因於重結晶過程之放熱事件、在155℃下(開始：153℃，ΔH 95.51 J/g)可能歸因於形式I熔融之吸熱事件。儘管以毫克規模生成之形式IV之DSC廓線在155℃峰之低溫側包括小隆起，可能歸因於形式VII，但自放大結晶生成之形式IV之DSC廓線展現對稱且尖銳的155℃峰，此排除形式VII之存在。自放大結晶生成之形式IV之TGA廓線展示在25℃-110℃之間15.8%之重量損失，歸因於2-丙醇及乙酸乙酯釋放(如藉由EGA分析中之氣體逸出所確認)以及形式IV在270℃以上降解。當比較在實例 6中生成之形式IV與在放大結晶期間生成之形式IV之間的TGA-EGA分析時，二者皆觀察到相同溶劑、即2-丙醇及乙酸乙酯之損失，此支持形式IV晶體結構包括能夠含有溶劑之孔洞之可能性。

為確認DSC結果，藉由在90℃及50 mbar下培育1小時、在室溫下儲存18小時、並在90℃及50 mbar下再培育3.5小時對形式IV劣化進行熱處理。在90℃及50 mbar下培育1小時後、在室溫下儲存18小時後及在90℃及50 mbar下培育最後3.5小時後，對樣品實施XRPD分析。將形式IV在90℃及50 mbar下培育1小時後，XRPD分析顯示形式IV及痕量形式I。在90℃及50 mbar下處理3.5小時之最後熱處理步驟後之XRPD分析亦顯示形式IV及痕量形式I。形式 VII 之放大

以更大規模重複實例 10 中所概述之乙酸乙酯:庚烷結晶。表 27顯示乙酸乙酯/庚烷1:5溶劑/反溶劑系統中之PAD及PAI放大實驗之結果。然後將自1:5比率之乙酸乙酯/庚烷溶劑混合物中之PAD及PAI結晶條件之微放大實驗收集之粉末重懸浮於最少溶劑量中。所採用溶劑係比率為1:5之乙酸乙酯/庚烷之混合物。結果匯總於表 28中，其中生成形式XV之實驗之匯總匯總於表 29中。兩次結晶產生新形式，命名為形式XV及形式XVI。儘管形式XV係在一些乙酸乙酯:庚烷結晶中分離之主要多形體，但僅觀察到形式XVI作為一些形式IX、形式XII及形式XIV混合物之次要組分。表 27 - 乙酸乙酯 / 庚烷 1:5 溶劑 / 反溶劑系統中之 (Z)- 因多昔芬之 PAD 及 PAI 實驗之結果

實驗類型

溶劑 l ID

體積 1 (mL)

溶劑 1 濃度 (mg/mL

溶劑 2 ID

體積 2 (mL)

體積倉 (mL)

起始溫度 ℃

終止溫度 ℃

斜升 (℃/min)

持續時間

起始外觀

終止外觀

產率

XRPD 結果主相

XRPD 結果其他相

XRPD 結果痕量相

XRPD 結果 未分配峰 (°2θ )

PAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4.000

4.8

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4

4.8

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式XVI (9.8°2θ)

[15.4°；20.3°；20.7°；24.3°]

PAI

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4.000

4.8

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4

4.8

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XII

形式XVI

形式IX

PAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6.000

7.2

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6

7.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式IX

[13.5°；17.1°；17.5°；19.2°； 20.3°；20.7°；24.3°；24.9°； 27.1°]

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6.000

7.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6

7.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式VII

形式XVI (9.8°2θ) + 形式XII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

表 28 - 形式 VII 之微放大實驗之結果

實驗類型

溶劑 l ID

體積 1 (mL)

溶劑 l 濃度 (mg/mL

溶劑 2 ID

體積 2 (mL)

體積倉 (mL)

起始溫度 ℃

終止溫度 ℃

斜升 (℃/min)

持續時間

起始外觀

終止外觀

產率

XRPD 結果主相

XRPD 結果其他相

XRPD 結果痕量相

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式VII

形式IX

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

良好

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12.000

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

表 29 - 分離形式 XV 之實驗之匯總

實驗類型 [ 描述 ]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑 2 體積 [mL]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物倉中之溶劑混合物 2 濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

輸出未分配峰 [2θ]

PAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4

4.8

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸乙酯

0.8

飽和

庚烷

4

4.8

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式XVI(9.8°2θ)

[15.4°_20.3°_20.7°_24.3°]

PAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6

7.2

RT

澄清溶液

無固體

PAD-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6

7.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式IX

[13.5°_17.1°_17.5°_19.2°_20.3°_20.7°_24.3° _24.9°_27.1°]

PAI- GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

6

7.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式VII

形式XVI (9.8°2θ ) + 形式XII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI- GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式XV

形式VII

形式IX

PAI

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

澄清溶液

無固體

PAI-GRAD

乙酸乙酯

1.2

飽和

庚烷

12

13.2

RT

-20

未控制

1d

澄清溶液

白色粉末

低

形式IX

形式XV

形式VII

形式XV之XRPD光譜顯示於圖 6中，其中峰1-36對應於表 30中之峰編號(No.)。圖 6及表 30中之峰提供為針對9.8°2θ處之峰(具有最高強度之峰)標準化之相對強度(Rel. Int.)。根據相對強度之量測，在形式XV之XRPD中鑑別出之10個最大峰處於9.8°2θ、4.7°2θ、14.0°2θ、20.2°2θ、7.1°2θ、23.4°2θ、22.4°2θ、21.7°2θ、22.7°2θ及18.8°2θ處，分別對應於峰編號(No.) 5、1、7、18、2、23、21、20、22及15。根據相對強度之量測，三個最大峰處於9.8°2θ、4.7°2θ及14.0°2θ處。表 30 - 形式 XV 之 X 射線粉末繞射峰表

編號	位置 (°2θ )	d- 間距 (Å)	相對強度 (%)	高度 (cts)	背景 (cts)
1	4.6719	18.91468	55.11	1681.84	192.51
2	7.0508	12.53748	28.35	865.14	206.49
3	7.3551	12.01935	3.78	115.42	210.17
4	9.3458	9.46318	14.58	445.04	248.19
5	9.8338	8.99463	100	3052.06	266.2
6	13.1355	6.74026	4.69	143.16	440.33
7	13.9662	6.34116	40.77	1244.17	537.17
8	14.7785	5.9944	5.62	171.4	615.17
9	15.4099	5.75019	12.71	387.85	658.78
10	15.9755	5.54785	11.87	362.38	685.17
11	16.603	5.33956	3.75	114.42	713.77
12	17.3025	5.12523	7.08	216.06	751.21
13	17.6963	5.01205	5.04	153.87	767
14	18.2334	4.86561	4.91	149.95	790.07
15	18.7967	4.72105	15.42	470.56	815.75
16	19.3381	4.59009	1.91	58.38	834.94
17	19.8707	4.46825	3.14	95.84	844.13
18	20.2498	4.38545	30.56	932.82	845.7
19	20.6271	4.30607	5.78	176.47	842.69
20	21.7282	4.09028	21.14	645.14	808.19
21	22.3563	3.97676	23.37	713.39	771.19
22	22.7418	3.91022	15.79	481.81	742.82
23	23.4491	3.79386	24.69	753.43	675.06
24	24.2316	3.67309	6.74	205.83	600.03
25	25.2577	3.52614	4.15	126.61	570
26	26.3162	3.38666	9.8	299.04	537.96
27	27.2293	3.27514	6.68	203.79	479.49
28	28.0366	3.18264	11.04	336.88	413.98
29	28.7419	3.10612	2.19	66.77	362.15
30	29.6566	3.01237	2.69	82.21	309.89
31	29.9606	2.9825	3.12	95.27	303.86
32	30.5266	2.92848	2.13	64.96	286.05
33	31.9834	2.79834	1.55	47.27	232.14
34	34.8402	2.57515	1.02	31.1	198.82
35	35.6793	2.51649	1.37	41.85	201.57
36	37.1059	2.42295	0.58	17.67	190.43

對自放大結晶獲得之(Z)-因多昔芬多形體實施DSC。形式IX之DSC廓線展示歸因於形式IX熔融之134℃吸熱峰(開始：130℃)、歸因於形式VII重結晶之137℃放熱峰(開始：135℃)及在形式XII及形式XIII混合物之DSC廓線中觀察到之大約131℃之吸熱峰。該等結果表明，形式IX可為在形式XII或形式XIII去溶劑化或脫水後獲得之相。形式XV及形式XVI展現有限的室溫穩定性。實例 24 (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液

本實例涵蓋(Z)-因多昔芬多形體在溶劑漿液中之轉化。在不同溶劑中用形式I、IV及VII生成形式I及VII之漿液，且在室溫下培育3天或在高溫下培育24小時。在該等培育後，自漿液收集多形體且藉由XRPD表徵。溶劑、條件及所得多形體形式匯總於下表中。表 31 顯示如實例 3中所述製造之(Z)-因多昔芬之競爭性漿液之結果。表 32顯示如實例 3中所述製造之(Z)-因多昔芬之競爭性漿液之結果。表 33顯示(Z)-因多昔芬形式I及形式IV之競爭性漿液之結果。表 34顯示(Z)-因多昔芬形式I及形式VII之競爭性漿液之結果。表 35顯示(Z)-因多昔芬形式I、形式IV及形式VII之競爭性漿液之結果。儘管大多數漿液產生高純度之形式I，但一些漿液產生形式I及痕量形式IV或形式VII，且六種漿液主要產生形式IV。表 31 - (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液實驗

實驗類型 [ 描述 ]

輸入晶體相 [ 名稱 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物倉中之溶劑混合物 2 濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

SLRT

形式I + 形式VII

50

2-丙醇

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式VII

75

2-丙醇

0.5

150

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV (4.8°2θ)

SLRT

形式I + 形式VII

50

丙酮

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

丙酮

0.5

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

75

乙酸乙酯

0.5

150

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

庚烷

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLHT

形式I + 形式VII

50

庚烷

0.5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

庚烷

0.5

50/50

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

庚烷

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

丙酮

0.5

50/50

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

丙酮

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

丙酮

2-丙醇

0.5

67/33

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

丙酮

2-丙醇

0.5

67/33

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV (4.8°2θ)

SLRT

形式I + 形式VII

75

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

150

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV (在4.8°2θ、19.7°2θ及23.9°2θ處分開)

SLHT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

表 32 - (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液實驗

實驗類型 [ 描述 ]

輸入晶體相 [ 名稱 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物倉中之溶劑混合物 2 濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

SLRT

形式I + 形式VII

50

2-丙醇

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式VII

75

2-丙醇

0.5

150

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLRT

形式I + 形式VII

50

丙酮

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

丙酮

0.5

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

75

乙酸乙酯

0.5

150

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

庚烷

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLHT

形式I + 形式VII

50

庚烷

0.5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

庚烷

0.5

50/50

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

庚烷

0.5

50/50

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式VII

SLRT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

丙酮

0.5

50/50

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

乙酸乙酯

丙酮

0.5

50/50

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

50

丙酮

2-丙醇

0.5

67/33

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

丙酮

2-丙醇

0.5

67/33

100

40

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式VII

75

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

150

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

表 33 - (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液實驗

實驗名稱 [ 名稱 ]

實驗類型 [ 描述 ]

輸入晶體相 [ 名稱 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物倉中之溶劑混合物 2 濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

OL08-P01_P02-SLRT_3D-乙酸乙酯飽和水

SLRT

形式I + 形式IV

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

OL08-P01_P02-SLHT_1D-乙酸乙酯飽和水

SLHT

形式I + 形式IV

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

OL08-P01_P02-SLRT_3D-乙酸乙酯

SLRT

形式I + 形式IV

50

乙酸乙酯

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

OL08-P01_P02-SLHT_1 D-乙酸乙酯

SLHT

形式I + 形式IV

50

乙酸乙酯

0.5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

OL08-P01_P02-SLRT_3D-2-丙醇_四氫呋喃-90_10

SLRT

形式I + 形式IV

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

OL08-P01_P02-SLHT_1D-2-丙醇_四氫呋喃-90_10

SLHT

形式I + 形式IV

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

OL08-P01_P02-SLRT_3D-2-丙醇_四氫呋喃-63_37

SLRT

形式I + 形式IV

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

OL08-P01_P02-SLHT_1D-PPT_LT-2-丙醇_四氫呋喃-63_37

SLHT-GRAD

形式I + 形式IV

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

10

0.5

澄清溶液

白色粉末

高

形式IV

形式I

OL08-P01_P02-SLHT_1D-2-丙醇_四氫呋喃-63_37

SLHT

形式I + 形式IV

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

1 d

澄清溶液

無固體

表 34 - (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液實驗

實驗類型 [ 描述 ]

輸入晶體相 [ 名稱 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物 2 溶劑混合物倉中之濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

輸出未分配峰 [2θ]

SLRT

形式I + 形式VII

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLRT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

75/25

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

75/25

200

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

[6.9°]

SLRT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式IV

形式I

SLHT

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

50

1 d

澄清溶液

無固體

SLHT-GRAD

形式I + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

50

10

0.5

澄清溶液

白色粉末

高

形式IV

形式I

表 35 - (Z)- 因多昔芬之競爭性漿液實驗

實驗類型 [ 描述 ]

輸入 晶體相 [ 名稱 ]

輸入質量 [mg]

溶劑 1 類型 [ 名稱 ]

溶劑 1 體積 [mL]

溶劑 1 中之溶劑 1 濃度 [mg/mL]

溶劑 2 類型 [ 名稱 ]

溶劑混合物 2 體積倉 [mL]

溶劑混合物 2 組合物倉 [v/v]

溶劑混合物 倉中之溶劑混合物 2 濃度 [mg/mL]

溫度起始 [℃]

溫度終止 [℃]

溫度斜升 [K/min]

溫度持續時間 [ 天 ]

輸出態樣起始 [ 可視 ]

輸出態樣終止 [ 可視 ]

輸出產率 [ 若適用 ]

輸出主相 [ 相 ]

輸出其他相 [ 相 ]

輸出痕量 [ 相 ]

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

水(飽和)

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

乙酸乙酯

0.5

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

75/25

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式IV

形式I

SLRT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

25

3 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

50

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

90/10

100

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

75/25

200

50

1 d

懸浮液

白色粉末

高

形式I

形式IV

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

1 d

澄清溶液

無固體

SLHT-GRAD

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

63/37

200

50

10

0.5

澄清溶液

白色粉末

高

形式IV

SLHT

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

50

1 d

澄清溶液

乳白色溶液

無固體

SLHT-GRAD

形式I + 形式IV + 形式VII

100

2-丙醇

四氫呋喃

0.5

50/50

200

50

10

0.5

乳白色溶液

白色粉末

高

形式IV

形式I

實例 25 (Z)- 因多昔芬之穩定性分析

本實例涵蓋所選因多昔芬多形體之穩定性。使形式I、IV及VI經受機械應力(研磨及捏合)、熱應力及濕度以確定其在多種條件下之相對穩定性。程序

對形式I及形式IV；形式I及形式VII；以及形式I、形式IV及形式VII之混合物實施穩定性測試。在第一機械穩定性測試中，藉由在30 Hz下球磨研磨10分鐘後，藉由XRPD分析多形體。在第二機械穩定性測試中，藉由在30 Hz下在催化量之2-丙醇(2 µl)存在下球磨捏合10分鐘後，藉由XRPD分析多形體。

亦評價多形體在不同溫度及相對濕度下之穩定性。該等分析係藉由將20 mg多形體樣品在下列條件下儲存7天來實施：(1) 25℃及100%相對濕度，(2) 40℃及75%相對濕度，(3) 25℃及60%相對濕度，及(4) 60℃及75%相對濕度。在該等培育後對樣品收集XRPD且與儲存前樣品之XRPD進行比較。結果

如藉由XRPD所確定，機械研磨及捏合將形式I之部分轉化成非晶形因多昔芬。將形式I儲存在25℃及100%相對濕度下不會引起形式I XRPD之可偵測到之變化，此表明形式I在該等條件下係穩定的。在40℃及75%相對濕度(RH)下放大7天期間生成之形式I之下一儲存測試未引起XRPD圖案之顯著變化，此表明形式I在40℃及75%相對濕度(RH)下保持7天之穩定性。

形式IV之機械研磨產生形式I之XRPD圖案，其在4.8°2θ處具有歸因於形式IV之微弱信號。形式IV之捏合產生形式I及形式IV之混合物之XRPD圖案。在將樣品在25℃及100%相對濕度(RH)下放大7天期間生成之形式IV之第一儲存測試產生形式I及痕量形式IV之XRPD圖案。在將樣品在40℃及75%相對濕度(RH)下放大7天期間生成之形式IV之下一儲存測試產生形式I及痕量形式IV之XRPD圖案。

未評估自放大實驗生成之形式VII之機械穩定性。亦測試自放大實驗生成之形式VII在25℃/100% RH及40℃/75% RH下保持7天之穩定性，XRPD圖案無顯著變化，此表明形式VII在該等條件下儲存期間之穩定性。

測試形式I及形式VII之兩種混合物以不同百分比之形式VII變化之穩定性。形式I及形式VII之第一混合物之機械研磨產生非晶形(Z)-因多昔芬之XRPD圖案，其具有歸因於形式I及形式VII之信號。形式I及形式VII之第二混合物之機械研磨產生具有稍微降低之結晶度之形式I及形式VII之XRPD圖案。形式I及形式VII之兩種混合物之捏合產生具有稍微降低之結晶度之形式I及形式VII之XRPD圖案。亦測試形式I及形式VII之兩種混合物在25℃/60% RH及60℃/75% RH下保持7天之穩定性，產生與在儲存前獲取之XRPD圖案相似之形式I及形式VII之XRPD圖案，此表明樣品在該等條件下之穩定性。

亦測試形式I及形式IV之混合物之穩定性。形式I及形式IV之混合物之機械研磨產生形式I及痕量形式IV之XRPD圖案。形式I及形式IV之混合物之捏合產生形式I之XRPD圖案，其在4.8°2θ處具有歸因於形式IV之信號。亦測試形式I及形式IV之混合物在25℃/60% RH及60℃/75% RH下保持7天之穩定性。在25℃/60% RH下儲存7天產生形式I及形式IV之XRPD圖案混合物。在60℃/75% RH下儲存7天產生形式I之XRPD圖案。

亦測試形式I、形式IV及形式VII之混合物之穩定性。形式I、形式IV及形式VII之混合物之機械研磨產生具有稍微降低之結晶度之形式I之XRPD圖案。形式I、形式IV及形式VII之混合物之捏合產生形式I之XRPD圖案，其在4.8°2θ處具有歸因於形式IV之微弱信號。亦測試形式I、形式IV及形式VII之混合物在25℃/60% RH及60℃/75% RH下保持7天之穩定性。在25℃/60% RH下儲存7天產生形式I、形式IV及形式VII之XRPD圖案混合物，此表明混合物在25℃/60% RH下保持7天之穩定性。在60℃/75% RH下儲存7天產生形式I及形式VII之XRPD圖案混合物。實例 26 卡普頓膜 (Kapton Film)

將卡普頓膜用於本文所呈現樣品之XRPD分析以減輕製備及量測期間之樣品損失。卡普頓膜展現如在圖 7中可見之XRPD光譜。

儘管本文已顯示且闡述本發明之較佳實施例，但熟習此項技術者應明瞭，此類實施例僅以實例方式提供。在不脫離本發明之情況下，熟習此項技術者現將想到許多變化、改變及取代。應理解，在實踐本發明時可採用本文所述之本發明實施例之各種替代方案。所附申請專利範圍意欲限定本發明之範圍，且由此涵蓋該等申請專利範圍及其等效物之範圍內之方法及結構。

本發明之新穎特徵具體闡述於所附申請專利範圍中。藉由參考闡述說明性實施例之以下詳細描述將獲得本發明特徵及優點之較佳理解，其中利用本發明之原理，以及附圖，其中：

圖 1提供與本揭示案一致之多形體之若干X射線粉末繞射(XRPD)光譜，該等多形體包括形式I、形式IV及高溫實驗時之漿液(SLHT-1D-2PR/THF(100 mg/ml))。圖 2.提供與本揭示案一致之多形體之若干X射線粉末繞射(XRPD)光譜，該等多形體包括形式I及高溫實驗時之若干漿液(SLHT-1D-H2O/ACN(100 mg/ml)及SLHT-1D-H2O/ACN(40 mg/ml))。圖 3提供與本揭示案一致之多形體之若干X射線粉末繞射(XRPD)光譜，該等多形體包括形式I及高溫實驗時之若干漿液(SLHT-1D-H2O/THF (40 mg/ml)、SLHT-1D-ACT/ACN (40 mg/ml)、SLHT-1D-ACT/ETA (40 mg/ml)及SLHT-1D- H2O/2PR (40 mg/ml))。圖 4提供與本揭示案一致之多形體之若干X射線粉末繞射(XRPD)光譜，該等多形體包括形式I及高溫實驗時之漿液(SLHT-1D-HEP/ETA(40 mg/ml))。圖 5.提供與本揭示案一致之多形體之若干X射線粉末繞射(XRPD)光譜，該等多形體包括形式VII、形式I及高溫實驗時之漿液(SLHT-D-HEP/TOL(40 mg/ml))。圖 6提供與本揭示案一致之形式XV之多形體之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖 7提供與本揭示案一致之Kapton膜之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖 8提供形式XI及E-因多昔芬之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖 9提供與本揭示案一致之形式I之多形體之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖 10提供在培育期間之若干時間點收集之形式I (包括7天(形式1-7D-儲存)及42天(形式I-42D-儲存))之若干XRPD光譜。圖 11提供與本揭示案一致之多形體之差示掃描量熱(DSC)廓線。圖 12提供與本揭示案一致之多形體之熱重分析(TGA)廓線。圖 13提供與本揭示案一致之形式IV之多形體之X射線粉末繞射(XRPD)光譜。圖 14提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 15提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 16提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 17提供與本揭示案一致之多形體之差示掃描量熱(DSC)廓線。圖 18A提供與本揭示案一致之多形體之熱重分析(TGA)廓線。圖 18B提供與本揭示案一致之多形體之2維氣體逸出分析。圖 18C提供與本揭示案一致之多形體之3維氣體逸出分析。圖 18D提供與本揭示案一致之多形體之動態氣體逸出廓線。圖 19提供2-丙醇、庚烷及自與本揭示案一致之多形體逸出之氣體樣品的傅立葉轉換紅外(Fourier-transform infrared，FT-IR)光譜。圖 20提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 21提供與本揭示案一致之多形體之XRPD光譜。圖 22提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 23提供與本揭示案一致之多形體之XRPD光譜。圖 24提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 25提供與本揭示案一致之形式XIX之多形體之XRPD光譜。圖 26提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 27提供與本揭示案一致之形式V之多形體之XRPD光譜。圖 28提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 29提供與本揭示案一致之形式VI之多形體之XRPD光譜。圖 30提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 31提供與本揭示案一致之形式VII之多形體之XRPD光譜。圖 32提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 33提供與本揭示案一致之多形體之差示掃描量熱(DSC)廓線。圖 34提供與本揭示案一致之多形體之熱重分析(TGA)廓線。圖 35提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 36提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 37提供與本揭示案一致之形式VIII之多形體之XRPD光譜。圖 38提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 39提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 40提供與本揭示案一致之形式IX之多形體之XRPD光譜。圖 41提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 42提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 43提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 44提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 45提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 46提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 47提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 48提供與本揭示案一致之多形體之熱重分析(TGA)廓線。圖 49提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 50提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 51提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 52提供與本揭示案一致之形式X之多形體之XRPD光譜。圖 53提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 54提供與本揭示案一致之形式XI之多形體之XRPD光譜。圖 55提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 56提供與本揭示案一致之形式XII之多形體之XRPD光譜。圖 57提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 58提供與本揭示案一致之多形體混合物之XRPD光譜。圖 59提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 60提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 61提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 62提供與本揭示案一致之多形體混合物之XRPD光譜。圖 63提供圖58之放大。圖 64提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 65提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 66提供在培育期間之若干時間點收集之與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 67提供與本揭示案一致之多形體之差示掃描量熱(DSC)廓線。圖 68提供與本揭示案一致之多形體之若干差示掃描量熱(DSC)廓線。圖 69提供與本揭示案一致之多形體之熱重分析(TGA)廓線。圖 70提供圖 69之放大。圖 71提供與本揭示案一致之形式XIV之多形體之XRPD光譜。圖 72提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 73提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 74提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 75提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 76提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 77提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 78提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 79提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 80提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 81提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 82提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 83提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 84提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 85提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 86提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 87提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 88提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 89提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 90提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 91提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。圖 92提供與本揭示案一致之多形體之若干XRPD光譜。

Claims

一種純化式(IV)化合物之方法，該方法包括：提供包含該式(IV)化合物之式(III)化合物；實施該式(III)化合物之乙酸乙酯分段結晶以產生包含該式(IV)化合物之濾液；使用該濾液實施丙酮重結晶；及實施四氫呋喃重結晶以純化該式(IV)化合物，其純度為至少94% (w/w)。
如請求項1之方法，其中該提供該式(III)化合物包括：提供式(II)化合物；式(II) 及對該式(II)化合物及苯丙酮實施麥克默裡反應(McMurry reaction)以產生該式(III)化合物。
如請求項2之方法，其中該麥克默裡反應包括使該式(II)化合物及該苯丙酮與鋅及氯化鈦(IV)接觸。
如請求項3之方法，其中該麥克默裡反應進一步包括維持不低於60℃之溫度不少於8小時。
如請求項3或4之方法，其中將該鋅、該氯化鈦(IV)或二者溶解或懸浮於四氫呋喃中。
如請求項3至5中任一項之方法，其中在接觸該式(II)化合物之前，將該鋅及該氯化鈦(IV)在不低於60℃之溫度下混合不少於2小時。
如請求項3至6中任一項之方法，其中該式(II)化合物處於包含該苯丙酮之懸浮液中。
如請求項7之方法，其中該懸浮液懸浮於有機溶劑中。
如請求項8之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。
如請求項8或9之方法，其中該有機溶劑係四氫呋喃。
如請求項7至10中任一項之方法，其中在接觸該鋅及該氯化鈦(IV)之前，將該懸浮液在不低於60℃之溫度下混合。
如請求項3至11中任一項之方法，其中該麥克默裡反應進一步包括用有機溶劑萃取在使該式(II)化合物與該鋅及該氯化鈦(IV)接觸時產生之產物。
如請求項12之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。
如請求項12或13之方法，其中該有機溶劑係2-甲基四氫呋喃。
如請求項12至14中任一項之方法，其中用包含碳酸鹽之溶液進一步萃取在使該式(II)化合物與該鋅及該氯化鈦(IV)接觸時產生之該產物。
如請求項15之方法，其中該碳酸鹽選自由以下組成之群：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸鋰、碳酸鎂及碳酸鈣。
如請求項15或16之方法，其中該碳酸鹽係碳酸鉀。
如請求項12至17中任一項之方法，其中用包含阿瑞尼斯鹼(Arrhenius base)之溶液進一步萃取在使該式(II)化合物與該鋅及該氯化鈦(IV)接觸時產生之該產物。
如請求項18之方法，其中該阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。
如請求項18或19之方法，其中該阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。
如請求項12至20中任一項之方法，其中用包含中性鹽之溶液進一步萃取在使該式(II)化合物與該鋅及該氯化鈦(IV)接觸時產生之該產物。
如請求項21之方法，其中該中性鹽選自由以下組成之群：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀及過氯酸鈉。
如請求項21或22之方法，其中該中性鹽係氯化鈉。
如請求項2至23中任一項之方法，其中該提供該式(III)化合物進一步包括在丙酮、乙腈或二者中濃縮藉由該麥克默裡反應產生之產物。
如請求項2至24中任一項之方法，其中該提供該式(III)化合物進一步包括在丙酮、乙腈或二者中洗滌藉由該麥克默裡反應產生之產物。
如請求項2至25中任一項之方法，其中該提供該式(II)化合物包括：提供式(I)化合物；式(I) 及對該式(I)化合物實施去甲基化反應以產生該式(II)化合物。
如請求項26之方法，其中該去甲基化反應包括使該式(I)化合物與N-乙基二異丙基胺接觸。
如請求項27之方法，其中該式(I)化合物、該N-乙基二異丙基胺或二者溶解於有機溶劑中。
如請求項28之方法，其中該有機溶劑選自由以下組成之群：2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、二乙醚、1,4-二噁烷、第三丁基甲基醚、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甘二甲醚、硝基甲烷、1,2-二甲氧基乙烷、吡啶、丙酮、乙腈、苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、二甲苯、己烷、環己烷、庚烷、辛烷、壬烷、癸烷及其組合。
如請求項28或29之方法，其中該有機溶劑係四氫呋喃。
如請求項26至30中任一項之方法，其中該去甲基化反應包括使該式(I)化合物與氯甲酸1-氯乙酯接觸。
如請求項31之方法，其中將該式(I)化合物及該氯甲酸1-氯乙酯加熱至回流。
如請求項31或32之方法，其中將該式(I)化合物及該氯甲酸1-氯乙酯在不低於60℃下混合不少於12小時。
如請求項26至33中任一項之方法，其中該去甲基化反應包括使該式(I)化合物與包含阿瑞尼斯酸之溶液接觸。
如請求項34之方法，其中該阿瑞尼斯酸選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸及碳酸。
如請求項34或35之方法，其中該阿瑞尼斯酸係鹽酸。
如請求項26至36中任一項之方法，其進一步包括將該去甲基化反應之pH增加至至少約13或至少約13.4。
如請求項37之方法，其中增加該pH包括將包含阿瑞尼斯鹼之溶液添加至該去甲基化反應中。
如請求項38之方法，其中該阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。
如請求項38或39之方法，其中該阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。
如請求項26至40中任一項之方法，其進一步包括用乙酸乙酯萃取該式(II)化合物。
如請求項1至41中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶包括使該式(III)化合物與乙酸乙酯及阿瑞尼斯酸接觸以萃取該式(IV)化合物。
如請求項42之方法，其中該阿瑞尼斯酸選自由以下組成之群：鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、氫硫酸、乙酸、硝酸、亞硝酸、硫酸、亞硫酸、氯酸、過氯酸、亞氯酸、磷酸、亞磷酸及碳酸。
如請求項42或43之方法，其中該阿瑞尼斯酸係鹽酸。
如請求項42至44中任一項之方法，其中將該式(III)化合物、該乙酸乙酯及該阿瑞尼斯酸在50℃至70℃或55℃至65℃下混合不少於6小時。
如請求項42至45中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶進一步包括藉由添加阿瑞尼斯鹼將包含該式(III)化合物之溶液之pH增加至不小於12。
如請求項46之方法，其中該阿瑞尼斯鹼選自由以下組成之群：氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣及氫氧化鋰。
如請求項46或47之方法，其中該阿瑞尼斯鹼係氫氧化鈉。
如請求項42至45中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶進一步包括添加乙酸乙酯以萃取該式(IV)化合物。
如請求項42至45中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶進一步包括用包含中性鹽之溶液洗滌該式(IV)化合物。
如請求項50之方法，其中該中性鹽選自由以下組成之群：氯化鈉、氯化鉀、硫酸鉀、硫酸鈉、硝酸鉀、硝酸鈉、氯酸鉀、氯酸鈉、過氯酸鉀及過氯酸鈉。
如請求項50或51之方法，其中該中性鹽係氯化鈉。
如請求項42至52中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶進一步包括過濾該式(IV)化合物。
如請求項1至53中任一項之方法，其中該丙酮結晶包括使該式(IV)化合物與丙酮接觸。
如請求項54之方法，其中該丙酮結晶進一步包括使該式(IV)化合物及該丙酮與2-丙醇接觸。
如請求項1至55中任一項之方法，其中該四氫呋喃結晶包括使該式(IV)化合物與四氫呋喃接觸。
如請求項56之方法，其中該四氫呋喃結晶進一步包括使該式(IV)化合物及該四氫呋喃與2-丙醇接觸。
如請求項1至57中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合降低該式(III)化合物或該式(IV)化合物中(E)-因多昔芬(endoxifen)之水準。
如請求項58之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合使該式(III)化合物或該式(IV)化合物中該(E)-因多昔芬之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、45%、40%、30%、20%、10%或5%。
如請求項58或59之方法，其中該(E)-因多昔芬之水準係藉由HPLC來量測。
如請求項1至60中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合降低該式(III)化合物或該式(IV)化合物中亞異丙基丙酮之水準。
如請求項61之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合使該式(III)化合物或該式(IV)化合物中該亞異丙基丙酮之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。
如請求項61或62之方法，其中該亞異丙基丙酮之水準係藉由HPLC來量測。
如請求項1至63中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合降低該式(III)化合物或該式(IV)化合物中4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、或1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準。
如請求項64之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合使該4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。
如請求項64或65之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合使該4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。
如請求項64至66中任一項之方法，其中該乙酸乙酯分段重結晶、該丙酮結晶、該四氫呋喃結晶或其組合使該1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準降低至少約99.9%、99%、97%、75%、60%、50%、40%、30%、20%、15%、10%、5%或1%。
如請求項64至67中任一項之方法，其中該1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準包含(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準；或其組合。
如請求項64至68中任一項之方法，其中該4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、該4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚之水準、或該1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇之水準係藉由HPLC來量測。
如請求項1至69中任一項之方法，其中該式(IV)化合物係以至少96% (w/w)之純度純化。
一種組合物，其包含：至少96% w/w之式(IV)化合物，；及不超過4% w/w之雜質，其中相對於該組合物之總量，該等雜質包含不超過25 ppm之亞異丙基丙酮。
如請求項71之組合物，其中相對於該組合物之總量，該等雜質包含不超過3% (w/w)之(E)-因多昔芬。
一種組合物，其包含藉由如請求項1至70中任一項之方法產生之式(IV)化合物。
如請求項71至73中任一項之組合物，其包含不超過3重量%、2.5重量%、2重量%、1.5重量%或1重量%之(E)-因多昔芬。
如請求項71至74中任一項之組合物，其包含不少於97重量%、97.5重量%、98重量%、98.5重量%或99重量%之(Z)-因多昔芬。
如請求項71至75中任一項之組合物，其包含不超過5 ppm、10 ppm、15 ppm、20 ppm或25 ppm之亞異丙基丙酮。
如請求項71至76中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之4-(1-(4-甲氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。
如請求項71至77中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之4-(1-(4-異丙氧基苯基)-2-苯基丁-1-烯-1-基)苯酚。
如請求項71至78中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%、0.5重量%、0.6重量%、0.7重量%、0.8重量%、0.9重量%或1重量%之1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
如請求項71至79中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1S,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
如請求項71至80中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1R,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
如請求項71至81中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1S,2S)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
如請求項71至82中任一項之組合物，其包含不超過0.1重量%、0.15重量%、0.2重量%、0.25重量%、0.3重量%、0.4重量%或0.5重量%之(1R,2R)-1-(4-(2-羥基乙氧基)苯基)-1,2-雙(4-羥基苯基)-2-(4-(2-(甲基胺基)乙氧基)苯基)乙烷-1,2-二醇。
如請求項71至83中任一項之組合物，其包含不超過5000 ppm之乙醇。
如請求項71至84中任一項之組合物，其包含不超過3000 ppm之甲醇。
如請求項71至85中任一項之組合物，其包含不超過5000 ppm之丙酮。
如請求項71至86中任一項之組合物，其包含不超過5000 ppm之2-丙醇。
如請求項71至87中任一項之組合物，其包含不超過410 ppm之乙腈。
如請求項71至88中任一項之組合物，其包含不超過5000 ppm之乙酸乙酯。
如請求項71至89中任一項之組合物，其包含不超過720 ppm之四氫呋喃。
如請求項71至90中任一項之組合物，其包含不超過520 ppm之2-甲基四氫呋喃。
如請求項71至91中任一項之組合物，其包含不超過5000 ppm之正庚烷。
如請求項71至92中任一項之組合物，其包含不超過130 ppm之鋅。
如請求項71至93中任一項之組合物，其包含不超過2 ppm之苯。
一種包含式(III)化合物之結晶形式之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式包含： (a) 形式IV，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ及13.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (b) 形式V，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、19.6± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (c) 形式VI，其特徵在於包含9.9± 0.3°2θ、13.4± 0.3°2θ及13.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (d) 形式VII，其特徵在於包含20.0± 0.3°2θ、22.6± 0.3°2θ及10.6± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (e) 形式VIII，其特徵在於包含4.8± 0.3°2θ、18.9± 0.3°2θ及9.5± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (f) 形式IX，其特徵在於包含19.0± 0.3°2θ、12.9± 0.3°2θ及15.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (g) 形式X，其特徵在於包含7.2± 0.3°2θ、14.3± 0.3°2θ、18.7± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (h) 形式XI，其特徵在於包含14.0± 0.3°2θ、17.7± 0.3°2θ、11.9± 0.3°2θ、18.4± 0.3°2θ、23.9± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ、21.8± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ及23.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (i) 形式XII，其特徵在於包含12.5± 0.3°2θ、15.6± 0.3°2θ及19.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (j) 形式XIV，其特徵在於包含11.6± 0.3°2θ、21.3± 0.3°2θ及19.3± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (k) 形式XV，其特徵在於包含9.8± 0.3°2θ、4.7± 0.3°2θ及14.0± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案； (l) 形式XIX，其特徵在於包含4.7± 0.3°2θ、23.6± 0.3°2θ及18.9± 0.3°2θ處之主峰之x射線粉末繞射圖案；或 (m) 其組合。
如請求項95之組合物，其中該組合物中至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約98重量%或至少約99重量%之該式(III)化合物係(Z)-異構物。
如請求項95或96之組合物，其中至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約98%或至少約99%之該式(III)化合物係形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X、形式XI、形式XII、形式XIII、形式XIV、形式XV、形式XIX或其組合。
如請求項93至95中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式在環境溫度下穩定至少1天、至少3天，在環境溫度下穩定至少7天，在環境溫度下穩定至少14天，在環境溫度下穩定至少21天，在環境溫度下穩定至少30天，在環境溫度下穩定至少60天，或在環境溫度下穩定至少90天。
如請求項95至98中任一項之組合物，其中該結晶形式包含形式IV或形式VII。
如請求項95至98中任一項之組合物，其中該結晶形式包含形式IV、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式X或形式XIV。
如請求項95至100中任一項之組合物，其中該結晶形式包含形式IV、形式V、形式VI、形式VII、形式VIII、形式IX、形式XII、形式XIV、形式XV或形式XIX。
如請求項95至98或101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式IV。
如請求項102之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：23.8± 0.3°2θ、14.2± 0.3°2θ、22.5± 0.3°2θ及15.7± 0.3°2θ。
如請求項103之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰：7.1± 0.3°2θ及20.2± 0.3°2θ。
如請求項103或104之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含至少一個峰，包含9.5± 0.3°2θ處之峰。
如請求項103至105中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖13中所述之x射線繞射圖案。
如請求項102至106中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式包含約1重量%至約30重量%之溶劑，如藉由TGA分析所測定。
如請求項107之組合物，其中該結晶形式在加熱至70℃至130℃之溫度時失去該溶劑，如藉由TGA分析所測定。
如請求項107或108之組合物，其中該溶劑包含2-丙醇、庚烷或其組合。
如請求項95至98或101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式V。
如請求項110之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、19.8± 0.3°2θ及16.0± 0.3°2θ。
如請求項111之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.0± 0.3°2θ、13.5± 0.3°2θ或14.4± 0.3°2θ。
如請求項110至112中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖27中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或100至101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VI。
如請求項114之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：17.6± 0.3°2θ、18.6± 0.3°2θ、17.3± 0.3°2θ及21.8± 0.3°2θ。
如請求項115之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：10.2± 0.3°2θ、19.5± 0.3°2θ及14.2± 0.3°2θ。
如請求項114至116中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖29中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VII。
如請求項118之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：11.4± 0.3°2θ、16.4± 0.3°2θ、9.6± 0.3°2θ及13.3± 0.3°2θ。
如請求項119之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：18.2± 0.3°2θ、13.1± 0.3°2θ及27.0± 0.3°2θ。
如請求項118至120中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖31中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或100至101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VIII。
如請求項122之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：23.7± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ、21.2± 0.3°2θ及12.9± 0.3°2θ。
如請求項123之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：25.0± 0.3°2θ、21.5± 0.3°2θ及16.4± 0.3°2θ。
如請求項122至124中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖37中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或100至101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式IX。
如請求項126之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.7± 0.3°2θ、20.8± 0.3°2θ、21.1± 0.3°2θ及8.9± 0.3°2θ。
如請求項127之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.4± 0.3°2θ、4.2± 0.3°2θ及12.7± 0.3°2θ。
如請求項126至128中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖40中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或100中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式X。
如請求項130之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰之x射線粉末繞射圖案：17.1± 0.3°2θ及22.7± 0.3°2θ。
如請求項131之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.8± 0.3°2θ、27.3± 0.3°2θ及29.4± 0.3°2θ。
如請求項130至132中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖52中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XI。
如請求項134之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰或至少兩個峰之x射線粉末繞射圖案：22.2± 0.3°2θ及16.6 ± 0.3°2θ。
如請求項134或135之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖54中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XII。
如請求項137之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：21.9± 0.3°2θ、20.2± 0.3°2θ、16.0± 0.3°2θ及21.6± 0.3°2θ。
如請求項138之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：22.4± 0.3°2θ、16.8± 0.3°2θ及12.8± 0.3°2θ。
如請求項137至139中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖56中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或100至101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XIV。
如請求項141之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：17.5± 0.3°2θ、15.4± 0.3°2θ、21.6± 0.3°2θ及5.8± 0.3°2θ。
如請求項142之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：16.3± 0.3°2θ、21.9± 0.3°2θ及23.9± 0.3°2θ。
如請求項141至143中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖71中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XV。
如請求項145之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：20.2± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ、23.4± 0.3°2θ及22.4± 0.3°2θ。
如請求項146之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：21.7± 0.3°2θ、22.7± 0.3°2θ及18.8± 0.3°2θ。
如請求項145至147中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖6中所述之x射線繞射圖案。
如請求項95至98或101中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XIX。
如請求項149之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、至少三個峰、或至少四個峰之x射線粉末繞射圖案：9.4± 0.3°2θ、23.3± 0.3°2θ、22.3± 0.3°2θ及20.1± 0.3°2θ。
如請求項150之組合物，其中該x射線粉末繞射圖案之該結晶形式進一步包含選自以下之至少一個峰、至少兩個峰、或至少三個峰：19.6± 0.3°2θ、7.1± 0.3°2θ及15.7± 0.3°2θ。
如請求項149至151中任一項之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式之特徵在於實質上如圖25中所述之x射線繞射圖案。
一種包含式(III)化合物之結晶形式之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XVII，其特徵在於實質上如圖21中所述之x射線繞射圖案。
一種包含式(III)化合物之結晶形式之組合物，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XVIII，其特徵在於實質上如圖23中所述之x射線繞射圖案。
一種生成式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：在其中該式(III)化合物之固體形式之至少一部分保持固體的溶劑系統中培育該式(III)化合物之該固體形式；將該式(III)化合物之該固體形式之該部分轉化成該結晶形式；及收集該結晶形式。
如請求項155之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式I。
如請求項155或156之方法，其中該培育持續約3小時至約120小時。
如請求項155至157中任一項之方法，其中在該培育之前，該式(III)化合物之該固體形式包含至少約90%之異構物純度。
如請求項155至158中任一項之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式包含至少約90%之異構物純度。
如請求項155至159中任一項之方法，其中該式(III)化合物之該固體形式包含形式IV-XIX中之至少一者。
如請求項155至160中任一項之方法，其中該式(III)化合物之該固體形式係至少25%、至少50%、至少75%、至少90%、至少95%或至少99%非晶形的。
如請求項155至161中任一項之方法，其中約0.1%至約75%、約0.1%至約10%、約0.1%至約25%、約1%至約25%、約5%至約50%、約20%至約50%、或約25%至約75%之該式(III)化合物之該固體形式溶解於該溶劑系統中。
如請求項155至162中任一項之方法，其中在該培育期間，該溶劑系統包括以下溫度：約5℃至約110℃、約5℃至約90℃、約5℃至約25℃、約10℃至約60℃、約25℃至約50℃、約15℃至約50℃、約15℃至約70℃、約25℃至約40℃、或約35℃至約60℃。
如請求項155至163中任一項之方法，其中該培育實施約0.1小時至約700小時、約1小時至約360小時、約3小時至約360小時、約3小時至約36小時、約6小時至約72小時、約12小時至約150小時、約24小時至約150小時、約48小時至約240小時、或約100小時至約700小時。
如請求項155至164中任一項之方法，其中在該培育期間，該溶劑系統包含約5 mg/ml至約10000 mg/ml、約5 mg/ml至約1000 mg/ml、約5 mg/ml至約300 mg/ml、約5 mg/ml至約50 mg/ml、約20 mg/ml至約300 mg/ml、約50 mg/ml至約300 mg/ml、約100 mg/ml至約1000 mg/ml、或約300 mg/ml至約10000 mg/ml之該式(III)化合物之該固體形式。
如請求項155至165中任一項之方法，其中該溶劑系統包含2-丙醇、乙腈、丙酮、乙酸丁酯、丁基甲基醚、二甲基甲醯胺、乙醇、乙酸乙酯、水、庚烷、甲醇、甲基異丁基酮、四氫呋喃、甲苯或其組合。
如請求項155至166中任一項之方法，其中該溶劑系統包含單一溶劑。
如請求項155至166中任一項之方法，其中該溶劑包含複數種溶劑。
如請求項155至166或168中任一項之方法，其中該溶劑系統包含以下比率之兩種溶劑：約99:1至約1:1、約19:1至約1:1、約19:1至5:1、約8:1至約1:1、約4:1至約1:1、或約2:1至約1:1。
如請求項155至169中任一項之方法，其中該溶劑系統包含小於約25%、小於約10%、小於約5%、小於約2%、小於約1%或小於約0.25%之水。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括： (a) 將該式(III)化合物溶解於2-丙醇中，並蒸發該2-丙醇之至少一部分； (b) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度； (c) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含庚烷及2-丙醇之溶劑系統中，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度； (d) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於包含2-丙醇及乙酸乙酯之溶劑系統中，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度； (e) 將該式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並將該溶劑系統與水合併； (f) 將該式(III)化合物溶解於包含2-丙醇及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發該溶劑系統之至少一部分； (g) 將該式(III)化合物溶解於丙酮中，並蒸發該丙酮之至少一部分； (h) 將該式(III)化合物溶解於包含丙酮及四氫呋喃之溶劑系統中，並蒸發該溶劑系統之至少一部分；或 (i) 其組合；由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項171之方法，其包括(a)-(f)或(h)中之任一者。
如請求項171或172之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式IV。
如請求項171至173中任一項之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
如請求項171至174中任一項之方法，其中該第一溫度係約20℃至約100℃，且該第二溫度係約-20℃至約25℃。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙腈中，並將該乙腈冷卻至第二溫度，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項176之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式V。
如請求項176或177之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將形式V儲存在約20℃至約50℃之溫度下，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項179之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VI。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括： (a) 將該式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將該乙酸乙酯添加至庚烷中； (b) 將該式(III)化合物溶解於甲苯中，並蒸發該甲苯之至少一部分； (c) 將該式(III)化合物溶解於甲苯中，並將該甲苯添加至庚烷中； (d) 將該式(III)化合物溶解於包含庚烷及甲苯之溶劑系統中，並將該溶劑系統加熱至約20℃至約50℃；或 (e) 其組合；由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項181之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VII。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括： (a) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於甲苯中，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度； (b) 將該式(III)化合物溶解於甲苯中，將丁基甲基醚添加至該甲苯中以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分；或 (c) 其組合；由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項183之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式VIII。
如請求項183或184之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括： (a) 將該式(III)化合物溶解於包含乙酸乙酯之溶劑系統中，將庚烷添加至該溶劑系統，並在約20℃至約-20℃之溫度下培育該溶劑系統； (b) 將該式(III)化合物溶解於包含乙酸丁酯之溶劑系統中，將庚烷添加至該溶劑系統中； (c) 將該式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將該乙酸乙酯添加至丁基甲基醚中以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分； (d) 將該式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，將丁基甲基醚添加至該乙酸乙酯中以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分； (e) 將該式(III)化合物溶解於丙酮中，合併該丙酮與丁基甲基醚以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分；或 (f) 其組合；由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項186之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式IX。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於4-甲基-2-戊酮中，並將該4-甲基-2-戊酮冷卻至第二溫度，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項188之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式X。
如請求項188或189之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將小於約100微克之該式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將該四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項191之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XII。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將大於約100微克之該式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，將該四氫呋喃添加至丙酮中以形成溶劑系統，並蒸發該溶劑系統之至少一部分，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項193之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XIV。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物溶解於乙酸乙酯中，並將該乙酸乙酯添加至庚烷中，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項195之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XV。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括： (a) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於丙酮中，合併該丙酮與庚烷以形成溶劑系統，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度； (b) 將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於四氫呋喃中，合併該四氫呋喃與庚烷以形成溶劑系統，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度；或 (c) 其組合；由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項197之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XIX。
如請求項197或198之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物在第一溫度下溶解於乙酸乙酯中，合併該乙酸乙酯與庚烷以形成溶劑系統，並將該溶劑系統冷卻至第二溫度，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項200之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XVI。
如請求項200或201之方法，其中該冷卻之速率係約0.02℃/分鐘至約10℃/分鐘。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物溶解於乙醇中，並蒸發該乙醇之至少一部分，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項203之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XVII。
一種產生式(III)化合物之結晶形式之方法，該方法包括：將該式(III)化合物溶解於四氫呋喃中，並蒸發該四氫呋喃之至少一部分，由此產生該式(III)化合物之該結晶形式。
如請求項205之方法，其中該式(III)化合物之該結晶形式係形式XVIII。