JP2010510327A - エンドキシフェンの方法および組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本明細書で使用される「宿主」、「対象」および「患者」という用語は、研究、分析、テスト、診断または治療されるヒトおよび非ヒト動物(例えば、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ヒツジ、家禽、魚、甲殻類等)を含むがこれらに限定されない、任意の動物を指す。
本発明は、式Iのエンドキシフェンを、例えば、哺乳動物の宿主に送達するための組成物および方法を提供する。本発明の一部の実施形態においては、エンドキシフェンは、E異性体であり、一方、他の実施形態においては、それは、Z異性体であり、さらに他の実施形態においては、それは、EおよびZ異性体の混合物である。
以下の実施例は、本発明をさらに例証するものであって、いかようにもその範囲を限定すると解釈されない。
エンドキシフェン溶液(1mg/mL)は、0.2%氷酢酸(10mL)中でエンドキシフェン(10.3mg)を可溶化することによって調製した。溶液のpH(約5.75)は、1N水酸化ナトリウム(300μL)で調整した。
エンドキシフェン溶液(5mg/mL)は、2%氷酢酸(8.6mL)中でエンドキシフェン(100mg)を可溶化することによって調製した。溶液は、5%デキストロース(10.97mL)で希釈した。溶液のpH(約5.56)は、5N水酸化ナトリウム(430μL)で調整した。
エンドキシフェン、硫酸コレステリル、および大豆レシチンの懸濁液を、水中で成分を一緒に混合し、例えば、高圧ホモジナイザーを使用して、均質化することによって生成した。結果として生じる懸濁液は、0.2μmフィルタを用いて濾過し、次いで、7.5%スクロース溶液と混合し、バイアルまたはバルク中で凍結乾燥することができる。結果として生じる複合体の粒径は、標準的な手順を使用して、例えば、Nicomp粒子測定器380を使用して決定する。
エンドキシフェンおよび大豆レシチンの懸濁液を、水中で成分を一緒に混合し、例えば、高圧ホモジナイザーを使用して、均質化することによって生成した。結果として生じる懸濁液は、0.2μmフィルタを用いて濾過し、次いで7.5%スクロース溶液と混合し、バイアルまたはバルク中で凍結乾燥することができる。粒径は、標準的な手順を使用して、例えば、Nicomp粒子測定器380を使用して決定する。
エンドキシフェンを、非小細胞肺癌、乳癌、前立腺癌、メラノーマ癌、卵巣癌、CNS癌、腎癌および大腸癌からの種々の癌細胞株に対する抗増殖活性について試験した。細胞は、エンドキシフェン(10nMから10μM)と共に数日間(3〜7)インキュベートし、増殖の阻害を、SRBまたはMTT染色方法で測定した。結果は、10から100%の範囲のエンドキシフェンの存在下において、有意な細胞の増殖阻害を示した。エンドキシフェンの、異なる腫瘍細胞内における増殖阻害または細胞死滅の誘発は、ヒトの癌療におけるエンドキシフェンの有用性を示す。
タモキシフェンは、エストラジオール依存性の乳癌異種移植片増殖を拮抗することが知られている(15)。経口剤形中のエンドキシフェン塩基およびエンドキシフェン−クエン酸塩は、エストラジオール依存性のMCF−7異種移植片増殖の阻害に関して同様に試験することができる。動物実験のために、4から6週齢および体重20から24gの雌性ヌードマウス(Bom:NMRI−nu/nu)を、異種移植片実験ごとに標準的なプロトコルに従って使用する。そのような手順の例は、以下の通りである。
タモキシフェンは、動物およびインビトロモデルにおいて強力な抗エストロゲン作用を有する非ステロイド薬であることが知られている。この薬理学的特性は、乳房組織内のエストロゲン受容体をめぐってエストロゲンと競合し、子宮、腟および卵巣へのエストロゲンの刺激作用を阻害する薬物の能力に関連する(18)。
Ki−67は、核非ヒストンタンパク質である。この抗原は、静止細胞内に存在せず、増殖性細胞内に発現し、バイオマーカーとして使用される(19〜20)。経口または注射可能な形態において、エンドキシフェン塩基またはエンドキシフェン−クエン酸塩を、異種移植片乳癌腫瘍モデル(例えば、上記のような)に、ならびに乳癌患者に与える。Ki−67の免疫化学的定量は、患者からのならびに実施例11に記述した担腫瘍マウスからの乳癌組織に由来する腫瘍細胞で行なう。MIB−1、またはDAKO,Carpenteria,CA等の商業的供給源から入手可能な同様の抗体を、抗原の免疫化学的局在化のために使用する。動物および/または乳癌患者におけるKi−67抗原発現の減少は、乳癌の治療におけるエンドキシフェンの適応性を実証する。
タモキシフェンが、ヒトについて血中インスリン様成長因子I(IGF−1)のレベルを低下させることが知られている。IGF−1は、代替バイオマーカーとして使用されており、乳癌患者の治療におけるタモキシフェンの有効性を予測する(21)。本発明のエンドキシフェン調製物の作用を試験するために、エンドキシフェン塩基またはエンドキシフェン−クエン酸塩を、乳癌腫瘍を有する実験動物に経口で投与するか、または注入する。対照におけるIGF−1レベルの濃度および異種移植した乳房腫瘍を、既存のアッセイ(例えば、Diagnostics Systems Laboratories, London, UKまたはDAKO, Carpenteria, CAからのELISAキット)でモニターする。エンドキシフェンは、1週間に5日、1日当たり0.5mg〜2mgを強制経口投与する。IGF−1レベルの低下および腫瘍増殖減少は、乳癌に対する代替マーカーとしてのIGF−1の有用性を示唆する。
ビカルタミド(CasodexR)は、男性における前立腺癌を治療するために使用される。IGF−1が、前立腺癌の促進および進行に関与し得るという根拠が増加している。また、タモキシフェン等の抗エストロゲン薬が、IGF−1レベルを低下させ、前立腺癌患者におけるビカルタミド誘発の女性化乳房を予防することも知られている(22)。エンドキシフェンは、タモキシフェン抗エストロゲンの活性代謝物であるため、ビカルタミドとともに、移植のためのエンドキシフェン含有シラスティック持続放出カプセルまたは経口量のエンドキシフェン(1mg〜10mg/日)は、ビカルタミド誘発の女性化乳房および乳房痛の発生を予防することが期待される。
Claims (39)
- 少なくとも1つの脂質を有するまたは有しない、抗癌剤を含む治療有効量の複合体を含む組成物を調製するステップを含む、疾患の治療方法。
- 前記抗癌剤がエンドキシフェンであり、前記エンドキシフェンは遊離塩基であるかまたは塩の形態である、請求項1に記載の方法。
- 前記エンドキシフェンが、クエン酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、リン酸塩、硫酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、乳酸塩、およびギ酸塩から成る塩の群から選択される塩の形態である、請求項2に記載の方法。
- 前記エンドキシフェンが、主に、E異性体、Z−異性体、ならびにEおよびZ異性体の混合物から成る群から選択される形態である、請求項2または3に記載の方法。
- 請求項5に記載のエンドキシフェンを精製する方法であって、
(a)エンドキシフェンを結晶化させるステップ、および/または
(b)エンドキシフェンをクロマトグラフィーで処理するステップ
を含み、エンドキシフェンの精製調製物を生成し、前記エンドキシフェンの精製調製物は、主にエンドキシフェンのE異性体、主にZ異性体、またはEおよびZ異性体の混合物を含有する、上記方法。 - 前記少なくとも1つの脂質が、卵ホスファチジルコリン(EPC)、卵ホスファチジルグリセロール(EPG)、大豆ホスファチジルコリン(SPC)、水素化大豆ホスファチジルコリン(HSPC)、ジミリストイルホスファチジルコリン(DMPC)、ジミリストイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)、ジステアロイルホスファチジルグリセロール(DSPG)、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール(DMPG)、コレステロール(Chol)、コレステロール硫酸およびその塩(CS)、コレステロールヘミコハク酸およびその塩(Chems)、コレステロールリン酸およびその塩(CP)、コレステリルホスホコリンおよび他のヒドロキシコレステロールまたはアミノコレステロール誘導体、コハク酸コレステリル、オレイン酸コレステリル、コレステロールのポリエチレングリコール誘導体(コレステロール−PEG)、コプロスタノール、コレスタノール、コレスタン、コール酸、コルチゾール、コルチコステロン、ヒドロコルチゾン,およびカルシフェロール、E−グーグルステロン、Z−グーグルステロン、E−およびZ−グーグルステロンの混合物、モノグリセリド、ジグリセリド、トリグリセリド;ガラクト脂質、マンノ脂質、ガラクトレシチンから成る群から選択される炭水化物ベースの脂質;β−シトステロール、スチグマステロール、スチグマスタノール、ラノステロール、α−スピナステロール、ラソステロール、カンペステロール、ホスファチジルコリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、ならびにジステアロイルホスファチジルグリセロール、ジパルミトイルホスファチジルグリセロール、ジミリストイルホスファチジルグリセロールおよびジオレオイルホスファチジルグリセロールのペグ化誘導体から成る群から選択される、請求項1または2に記載の方法。
- 前記組成物が、エンドキシフェン、コレステロールおよび/またはコレステロール誘導体、ならびに1つ以上のリン脂質を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記組成物がコレステロール誘導体を含み、前記コレステロール誘導体は硫酸コレステリルである、請求項10に記載の方法。
- 前記リン脂質の少なくとも1つが、水素化大豆ホスファチジルコリンまたは大豆ホスファチジルコリンである、請求項10に記載の方法。
- 前記組成物が、粉末、溶液、エマルション、ミセル、リポソーム、脂質粒子、ゲル、およびペースト状から成る群から選択される形態を含む、請求項1に記載の方法。
- 複合体を含む組成物を調製するステップが、凍結乾燥形態で前記複合体を調製するステップを含む、請求項1または13に記載の方法。
- 凍結乾燥形態で複合体を調製するステップが、凍結保護物質を使用するステップを含み、前記凍結保護物質は、トレハロース、マルトース、ラクトース、スクロース、グルコース、およびデキストランから成る群から選択される1つ以上の糖を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記組成物が錠剤または充填カプセル剤を含み、前記錠剤または充填カプセル剤は腸溶被覆材料を任意に含んでいてもよい、請求項1または2に記載の方法。
- 前記疾患が、癌である、または発癌物質によって生じる、請求項1または2に記載の方法。
- 前記疾患が良性乳房疾患である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記対象に組成物を投与するステップが、経口、静脈内、皮下、経皮、非経口、腹腔内、直腸、膣内、および/または局所送達を含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記組成物が浸透促進剤を含み、前記浸透促進剤は少なくとも1つの飽和または不飽和脂肪酸エステルを含む、請求項1または2に記載の方法。
- エンドキシフェンを含む組成物が、含水アルコールゲル、含水アルコール溶液、パッチ、クリーム、エマルション、ローション、軟膏剤、粉末または油に製剤化される、請求項2に記載の方法。
- エンドキシフェンを含む組成物が、浸透促進剤、水性ビヒクル、アルコールビヒクルおよびゲル化剤を含有する含水アルコール組成物に製剤化される、請求項21に記載の方法。
- 前記含水アルコール組成物が中和剤を含む、請求項21に記載の方法。
- 前記含水アルコール組成物が、
(i)約0.01重量%から0.20重量%のエンドキシフェンと、
(ii)約0.1重量%から2.0重量%、好ましくは0.5重量%から2.0重量%のミリスチン酸イソプロピルと、
(iii)約50.0重量%から80.0重量%、好ましくは約60.0重量%から75.0重量%のアルコールと、
(iv)約20.0重量%から60.0重量%、好ましくは25.0重量%から50.0重量%の水性ビヒクルと、
(v)約1.0重量%から10.0重量%、好ましくは約0.5重量%から5.0重量%のゲル化剤と
を含み、成分の割合は、前記組成物の重量基準である、請求項21に記載の方法。 - 前記アルコールがエタノールまたはイソプロパノールであり、無水形態で構成される、請求項24に記載の方法。
- 前記水性ビヒクルがリン酸緩衝溶液である、請求項24に記載の方法。
- 前記ゲル化剤が、ポリアクリル酸、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロース以外のセルロース誘導体から成る群から選択される、請求項24に記載の方法。
- 前記含水アルコール組成物が中和剤をさらに含み、前記中和剤は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、アミノメチルプロパノール、アルギニン、トロラミン、およびトロメタミンから成る群から選択され、前記中和剤は、約1:1から約4:1の中和剤/ゲル化剤の比率で存在する、請求項24に記載の方法。
- 請求項1〜28のいずれかに記載の組成物を準備するステップと、前記組成物を細胞に曝露するように、前記組成物を送達するステップとを含む、エンドキシフェンを送達する方法。
- 前記細胞がインビボにある、請求項29に記載の方法。
- 宿主が哺乳動物である、請求項1および30に記載の方法。
- 哺乳動物におけるホルモン依存性乳癌を抑制する方法であって、請求項1、2および24に記載の組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、上記方法。
- 哺乳動物における癌を抑制する方法であって、前記癌が、哺乳動物における肺癌、大腸癌、乳癌、白血病、腎癌、メラノーマ、中枢神経系の癌、および前立腺癌から成る群から選択され、請求項1、2または24に記載の組成物を、前記哺乳動物に投与するステップを含む、上記方法。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項31、32または33に記載の方法。
- エンドキシフェンおよび少なくとも1つの脂質を含む治療有効量の複合体を含む組成物であって、前記エンドキシフェンは、遊離塩基であるかまたは塩の形態である、上記組成物。
- エンドキシフェンを含む組成物が、含水アルコールゲル、含水アルコール溶液、パッチ、クリーム、エマルション、ローション、軟膏剤、粉末または油に製剤化される、請求項35に記載の組成物。
- エンドキシフェンを含む組成物が、浸透促進剤、水性ビヒクル、アルコールビヒクルおよびゲル化剤を含有する含水アルコール組成物に製剤化される、請求項36に記載の組成物。
- 前記含水アルコール組成物が中和剤を含む、請求項36に記載の組成物。
- 前記含水アルコール組成物が、
(i)約0.01重量%から0.20重量%のエンドキシフェンと、
(ii)約0.1重量%から2.0重量%、好ましくは0.5重量%から2.0重量%のミリスチン酸イソプロピルと、
(iii)約50.0重量%から80.0重量%、好ましくは約60.0重量%から75.0重量%のアルコールと、
(iv)約20.0重量%から60.0重量%、好ましくは25.0重量%から50.0重量%の水性ビヒクルと、
(v)約1.0重量%から10.0重量%、好ましくは約0.5重量%から5.0重量%のゲル化剤と
を含み、成分の割合は、前記組成物の重量基準である、請求項36に記載の組成物。
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