JPH10503769A - 配合されている分子の制御放出用の固形放出系およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ゲスト物質を投与するための固形剤型放出系を包含する。好適放出系は皮下および皮内、筋肉内、血管内組織に生体活性物質を放出するのに適するものであり、この放出系は皮内に浸透させるための大きさおよび形状を有する。本発明の放出系はゲスト物質が付加されており、このゲスト物質を各種制御速度でその場で放出することができるガラス質媒質を含有する。本発明はさらにまた、このような固形剤型放出系の製造方法および使用を包含する。

Description

【発明の詳細な説明】 配合されている分子の制御放出用の固形放出系およびその製造方法発明の分野 本発明は一般に、分子を貯蔵、分布および制御放出するための固形放出系に関 し、さらに特にガラス質媒体およびゲスト物質からなる固形剤型放出系に関する 。このような放出系の製造方法および使用方法がまた提供される。発明の背景 固形放出系は、不安定な分子、特に生体活性物質、例えば医薬剤、酵素、ワク チンおよび生物学的調節剤肥料、例えば肥料、殺虫剤およびフェロモン類の制御 放出などの広く種々の用途に有用である。 生体組織、例えば粘膜、皮膚、眼、皮下、皮内および肺などへの生体活性物質 の固形剤型放出は、液体の局所投与、いわゆる「貼布剤」を経る経皮投与、およ び皮下組織注射などの従来の方法に優る数種の利点を有する。固形剤型放出は、 固形剤型の直接経皮放出によって、慣用の針および注射器の使用を排除すること により感染の危険を減少させることができ、多回用量バイアルよりもさらに正確 な薬用量を与えることができ、さらにまた皮下組織注射がしばしば伴う不快感を 最低にするかまたは排除することができる。数種の固形剤型放出系が開発されて おり、この中には経皮放出用具および発射性放出用具が包含される。 局所放出は傷治癒用の抗生物質などの種々の生体活性物質用に利用されている 。これらの局所用軟膏、ゲル、クリーム等は有効性を持続するためにしばしば再 施用しなければならない。これは特に、火傷および潰瘍の場合に困難である。 医薬の経皮投与に使用されている用具（ｄｅｖｉｃｅ）は通常、医薬の貯蔵層 を備えた皮膚に接着させる積層複合体、すなわち経皮貼布剤からなり、このよう な複合体は例えば米国特許第４，９０６，４６３号に記載されている。しかしな がら、かなりの医薬は経皮放出には適しておらず、またこのような放出が可能な ものでも、経皮医薬放出率は完全ではない。 皮下移植可能な治療系がまた、数か月または数年の延長された期間にわたり或 る種の医薬剤をゆっくりと放出するために処方されている。周知の例には、ステ ロイドホルモン類放出用のノルプラント（Ｎｏｒｐｌａｎｔ）（登録商標）があ る。 膜浸透性型制御医薬放出系では、医薬を速度制限性のポリマー膜により包まれ ている隔室内に封入する。この医薬貯蔵体は医薬粒子または固形医薬の液体また はマトリックス型分散媒質中の分散液（または溶液）を含有することができる。 このポリマー膜は同種または異種の無孔質ポリマー材料あるいは微孔質または半 透過性膜から構成することができる。ポリマー膜の内部への医薬貯蔵体の封入は 、成型、カプセル封入、微小カプセル封入またはその他の技術によって達成する ことができる。インプラントは内部芯部中の医薬の溶解および外側マトリックス を横切るゆっくりした拡散によって医薬を放出する。この種の移植可能な治療用 具からの医薬の放出は比較的一定でなければならず、かつまたポリマー膜内の医 薬の溶解速度または横切る拡散速度あるいは微孔質または半透過性膜にほとんど 依存する。内部芯部は経過時間にわたり実質的に溶解することができる。しかし ながら、現在使用されている用具では、外側マトリックスは溶解しない。 インプラントは、皮膚を切開し、皮膚と筋肉との間にインプラントを押し込む ことによって皮下に配置される。それらの使用の終了時には、溶解しない場合に は、これらのインプラントは外科的に取り除かねばならない。米国特許第４，２ ４４，９４９号に記載されているインプラントは、ポリテトラフルオロエチレン 樹脂などの不活性プラスティックの外側マトリックスを有する。この型式の移植 可能な治療系の例には、プロゲスタサートＩＵＤ（Ｐｒｏｇｅｓｔａｓｅｒｔ ＩＵＤ）およびオキュザート（Ｏｃｕｓｅｒｔ）系がある。 別種の移植可能な治療系には、マトリックス拡散型制御医薬放出系が包含され る。この医薬貯蔵体は親脂質性または親水性ポリマーマトリックス全体に医薬粒 子を均一に分散させることによって形成される。このポリマーマトリックス中へ の医薬粒子の分散は、医薬を粘性の液状ポリマーまたは半固体状ポリマーと室温 で混合し、次いでこのポリマーを架橋結合させることによって、あるいは医薬粒 子を高められた温度で融解したポリマーと混合することによって行うことができ る。医薬粒子および（または）ポリマーを有機溶剤中に溶解し、次いで混合し、 高められた温度でまたは減圧で、型中において溶剤を蒸発させることによって形 成することもできる。この型式の放出用具からの医薬放出速度は一定ではない。 この型式の移植可能な治療系の例には、避妊用膣リングおよびコンピュドース（ Ｃｏｍｐｕｄｏｓｅ）インプラントがある。ＰＣＴ／ＧＢ９０／００４９７には 、移植可能な用具を形成するための除放出性ガラス状系が記載されている。ここ に記載されているインプラントは生体吸収性であり、外科的に取り除く必要はな い。しかしながら、挿入は外科的手段によるものである。さらにまた、これらの 用具では、配合できる生体活性物質の種類が厳格に制限され、当該放出用具中に 配合できるためには、生体活性物質は熱および（または）溶剤に対して安定でな ければならない。 微小貯蔵体溶解−制御性医薬放出系では、水混和性ポリマーの水性溶液中の医 薬粒子の懸濁液である医薬貯蔵体は、ポリマーマトリックス中の多数の分離した 非浸食性の顕微鏡的大きさの医薬貯蔵体の均質分散体を形成している。この微細 分散は高エネルギー分散技術を用いて生じさせることができる。この型式の医薬 放出用具からの医薬の放出は、界面分配またはマトリックス拡散−制御プロセス のどちらかに従う。この型式の医薬放出用具の例には、シンクロ−メート−Ｃイ ンプラント（Ｓｙｎｃｒｏ−Ｍａｔｅ−Ｃ Ｉｍｐｌａｎｔ）がある。 注型ポリマーインプラントの場合には、有機溶剤に耐えることができない生体 活性物質は使用に適しない。押出し成型ポリマー系の場合には、当該インプラン トの形成に必要な高められた温度に耐えることができない生体活性物質に使用す るには適していない。全部の場合に、特に長期間にわたり体温で不安定な生体活 性物質に使用するには適していない。 粘膜表面に、特に「吸入により」（鼻−咽頭部および肺に）エアロゾル形で投 与するための各種剤型が提供されている。吸入医薬投与用の製剤は一般に、医薬 剤の液状製剤およびこの液をエアロゾル形で放出する用具からなる。米国特許第 ５，０１１，６７８号には、医薬活性物質、生体適合性両親媒性ステロイド類お よび生体適合性（ヒドロ／フルオロ）炭素推進剤を含有する適当な製剤が記載さ れている。米国特許第５，００６，３４３号には、リポソーム、医薬活性物質お よびこのリポソームを肺表面を横切る移送を増強するのに有効な量の胞状界面活 性蛋白質を含有する適当な製剤が記載されている。 エアロゾル型製剤を使用する場合の欠点の一つは、水性懸濁液または溶液中に 医薬剤を保持すると凝集を導くことがあり、またその活性および生体利用性の損 失を導くことがあることにある。活性の損失は冷蔵により部分的に防止すること ができる。しかしながら、これはこれらの製剤の有用性を制限する。このことは 、ペプチド類およびホルモン類の場合に特に真実のものとなる。例えば、合成ゴ ナドトロピン放出性ホルモン（ＧｎＲＨ）類縁体、例えばアゴニストナファレリ ンまたはアンタゴニストガニレレックス等は、高力値、増大した疎水性度および 膜結合性を有するようにデザインされる。これらの化合物は、水性溶液中で凝集 し、時間経過とともに粘度を増加する定められた構造に形成するのに充分な疎水 性を有する。従って、鼻または肺内におけるこの製剤の生体利用性は、格別に低 いことがある。粉末状製剤を使用することによって、これらの欠点のかなりは克 服される。このような粉末に要求される粒子サイズは、肺内放出において深部胞 状体に沈着させるために、０．５〜５ミクロンである。不幸なことに、このよう な粒子サイズの粉末は水を吸収し、凝集する傾向を有し、従って深部胞状体空間 への粉末の沈着は減少される。さらに大きい粒子サイズを有する粉末は鼻−咽頭 部への放出には適しているが、このような粉末の凝集傾向は接触する粒子表面面 積を減少させ、これらの膜を通過する吸収を減少させる。静電気相互作用によっ て形成される凝集体を解体する用具が現在使用されている［例えば、タルボハラ ー（Ｔｕｒｂｏｈａｌｅｒ）（登録商標）］。しかしながら、これらの用具は水 誘発凝集体は解体しない。水分を吸収せず、凝集しない粉末を獲得することは有 利であり、これにより医薬の肺濃度は増加される。 発射経皮投与用の固形剤型放出媒質がまた開発されている。例えば、米国特許 第３，９４８，２６３号には、外側ポリマー殻内に封入されている生体活性物質 からなる動物用発射型インプラントが獣医用に開示されている。同様に、米国特 許第４，３２６，５２４号には、外側ケースを備えていない生体活性物質および 不活性結合剤からなる固形剤型発射型注入製剤が記載されている。放出は圧縮気 体または爆発による。インプラント用の発射型注入製剤により担持されているゼ ラチンで覆われたトランキライザー性物質がまた、米国特許第９７９，９９３号 に記載されている。しかしながら、これらの発射型用具は、放出される剤型が、 代表的にはミリメーター単位の比較的大きいサイズを有することから、大型動物 の獣医用途にのみ適したものである。 細胞レベルでの発射型放出がまた、成功している。この発射型投与の一般原則 は、圧縮気体の放出により生成される超音波波頭を使用して、隣接するチャンバ ー中に含有されている粒子を噴射させることにある。例えば、タングステン微細 噴射粒子上に吸着されている核酸の生きている内皮植物細胞中への放出が成功し ている。クライン（Ｋｌｅｉｎ）によるＮａｔｕｒｅ，３２７：７０〜７３（１ ９８７）を参照できる。より良好に制御されている用具に粒子流入ガン（ＰＩＧ ）がある。バイン（Ｖａｉｎ）等によるＰｌａｎｔ Ｃｅｌｌ，Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｃｕｌｔｕｒｅ，３３：２３７〜２４６（１９９３）。気体圧力を使用 して医薬含有アンプルを燃焼させる用具が開示されている。米国特許第４，７９ ０，８２４号およびＰＣＴ／ＧＢ９４／００７５３。流体を注入する数種の用具 がまた、米国特許第５，３１２，３３５号および同第４，６８０，０２７号に記 載されている。しかしながら、発射型放出に適する製剤は数種しか存在していな い。現在の形態の粉末状医薬製剤は発射型投与には適していない。利用できる粉 末形態の粒子は不規則で、大きさ、形状および濃度が相違している。この均一性 の欠落は、投与期間中の皮膚表面における粉末沈着および損失をもたらし、また 皮下および皮膚内部組織への放出の深さの点で制御および一貫性に問題を生じさ せる。 従って、発射型放出の場合に、一定の大きさ、形状、濃度および溶解速度を備 えた固形剤型放出系を提供して、より均一な分布を確保すると有利である。媒質 の形状を制御して、内皮および皮膚の硬質層への浸透を促進または制御できる場 合には、もう一つの利点が生じる。小型の放出系、好ましくは高い惰性を有する 放出性を備えたカプセルはまた、投与の快適さを増大させ、かつまた組織損傷を 最低にする。このような固形剤型放出系は、放出される放出媒質も、またゲスト 物質も、その効力が減少されないように製造しなければならない。さらにまた、 ゲスト物質は、これを媒質内にまたは媒質上に付加した場合に、効果的な投与を 達成することができ、かつまた付加放出系の貯蔵が容易であるように、安定でな ければならない。固形剤型放出系を得て、この放出系を投与するためには、当該 固形剤型放出媒質の製造およびゲスト物質によるその付加が比較的簡単で、かつ また経済的であるべきである。 本明細書に引用した刊行物の全部を引用によりここに組み入れる。発明の要旨 本発明は、固形放出系を得るために、広く種々の物質または「ゲスト」を付加 するのに適している固形のガラス状放出媒質を包含する。このガラス状放出媒質 の選択は、ゲスト物質の種類および当該ゲスト物質の所望の放出速度によって決 定される。広く種々の放出速度および放出形式を備えている。好適ゲスト物質、 緩衝剤、アジュバントおよび追加の安定剤がまた提供される。本発明による放出 系は、種々の投与形式に応じて大きさおよび形状を整えることができる。 本発明は、安定ポリオール（ＳＰ）およびゲスト物質からなる迅速溶解性の固 形剤型放出系を包含する。これらの放出系は、均一な粒子サイズの粒子におよび また大型の移植可能な形態に製剤化することができる。 本発明はさらにまた、疎水性の誘導体化炭水化物類（ＨＤＣ）から形成される 新規ガラス状媒質を包含する。これらのＨＤＣ類は無毒性であり、これらの系か らのゲスト物質の放出は延長された経過時間にわたるゲスト物質の放出を格別に 制御することができる。ＨＤＣ放出系からの放出は、失透現象、溶解および（ま たは）加水分解によって行うことができる。本発明によるＨＤＣ放出系は疎水性 ゲスト物質、例えば殺虫剤、フェロモン類、ステロイドホルモン類、ペプチド類 、ペプチド偽装物質、抗生物質およびその他の有機薬剤、例えば合成コルチコス テロイド類、気管支拡張剤および免疫調節剤およびまた免疫抑制剤（例えばシク ロスポリンＡ（ＣＳＡ））の放出に独特に適している。 本発明はさらにまた、種々のガラス状媒質の共配合（ｃｏｆｏｒｍｕｌａｔｉ ｏｎ）により、新規な組合わせ放出系を提供することを包含する。この組合わせ 放出系はＳＰ類および（または）その他のゆっくり水に溶解するガラス状物質、 例えばカルボキシレート、硝酸塩およびリン酸塩ガラスと組合わせたＨＤＣ類か らなり、広く種々の新規性質を備えた固形剤型放出系を提供する。 本発明は多相放出のための固形剤型放出系を包含し、この放出系は、その中に 中空隔室を有する水性溶液中で徐々に溶解するＨＤＣからなる外側部分および隔 室内に存在する内部部分からなる。この内部分は少なくとも１種のＳＰおよび治 療有効量の少なくとも１種のゲスト物質からなる。 本発明はまた、前記固形剤型放出系を提供し、この系を生物学的組織に投与す ることによって生体活性物質を投与する方法を提供する。この投与は、粘膜、経 口、局所、皮下、皮内、筋肉内、血管内および吸入によることができる。 本発明はさらにまた、固形剤型放出系の製造方法を包含する。ＳＰおよび（ま たは）ＨＤＣ、ゲスト物質およびその他の成分を混合し、広く種々の方法により 処理する。この処理方法には、融解物中への溶解および引続く冷却、噴霧乾燥、 凍結乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、流動床乾燥、共沈殿および超臨界流体蒸発が包 含される。生成するガラス状物質は加熱して軟化させることができ、次いで押出 し、延伸または紡糸成型して、固形または中空の繊維状物を形成することができ る。乾燥した成分はまた、水性または有機溶液と混合することができ、次いで例 えば噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、流動床乾燥、共沈殿および超臨 界流体蒸発によって乾燥させることができる。 本発明はまた、ゲスト物質の除放出または拍動放出に適する放出系の製造方法 を提供する。この方法は、安定ガラス形成性ポリオールおよび（または）ＨＤＣ 類および（または）ＳＰに比較して遅い溶解速度または分解速度を備えたその他 のガラス生成材料の固溶液中にゲスト物質を配合し、次いでこの生成物を前記の とおりに処理することを包含する。これらの材料の割合は、広く種々の正確に規 定された放出速度が得られるように制御することができる。ここで生成されるＳ Ｐおよび（または）ＨＤＣ類およびその他の水溶性および（または）生体分解性 ガラス類、プラスティック類およびガラス改質剤の共配合物がまた、本発明に包 含される。 本発明の固形剤型系および方法はまた、比較的均一なサイズ分布を有する繊維 状物、球状体、錠剤、ディスク、粒子および針状物を包含する固形剤型を包含す る。この媒質はまた、顕微鏡的大きさ、または肉眼で見える大きさのいずれであ ることもできる。 広く種々のゲスト物質が本発明に従い使用するのに適しており、これらには、 これらに制限されないものとして、診断剤、治療剤、予防剤およびその他の活性 剤が包含される。本発明による放出系およびその使用は、ゲスト物質の放出に種 種の投与手法を提供し、農業、動物医学およびヒト用途を包含する広い範囲の用 途に適している。図面の簡単な説明 図１は、吸入による投与に適する微細トレハロースガラス粉末の粒子サイズ分 布を示すグラフである。図１は例２で説明されている。 図２Ａは、トレハロース／分子水ポンプ緩衝塩（ＭＷＰＢ）ガラス粉末に関す る粒子サイズ分布を示すグラフである。図２Ｂは、各種トレハロース／ＭＷＰＢ およびトレハロース／クロライドガラス粉末の、室温において相違する相対湿度 の下に保存した後の水吸収度を示すグラフである。図２Ｂには、５１％の相対湿 度およびＭＷＰＢ（■）、８０％の相対湿度およびＭＷＰＢ（｜）、５１％の相 対湿度およびクロライド（□）および８０％の相対湿度およびクロライド（Ｘ） が示されている。図２は、例２で説明されている。 図３は、ラブ−プラント（Ｌａｂ−ｐｌａｎｔ）噴霧乾燥機における噴霧乾燥 により得られたトレハロース／ガラス粉末の粒子サイズ分布を示すグラフである 。図３は例２で説明されている。 図４は、２種の相違する噴霧乾燥機（指示されているとおりのラブ−プラント （□）およびブッチ（Ｂｕｃｈｉ）（▲））を用いて製造されたトレハロースガ ラス粉末（０．５Ｍトレハロース／０．５Ｍ乳酸カルシウム）に関する粒子サイ ズ分布を示すグラフである。図４は例２で説明されている。 図５Ａは、酵素をトレハロースとともに乾燥させることによって行われたホー スラディッシュペルオキシダーゼのアセトンに対する耐性を示すグラフである。 溶剤未使用プラストレハロース（○）、溶剤未使用マイナストレハロース（●） 、アセトンプラストレハロース（底部が開いている四角形）およびアセトンマイ ナストレハロース（頂上が開いている四角形）の場合の平均値を示している。図 ５Ｂは、酵素をトレハロースとともに乾燥させることによって行われたアルカリ ホスファターゼのアセトンに対する耐性を示すグラフである。図５Ｂにおいて、 白 丸印は溶剤にさらさずに、トレハロースをプラスした場合を示し、黒丸印は溶剤 にさらさずに、トレハロースをマイナスした場合を示し、底部が開いている四角 形印はアセトンプラストレハロースの平均を示し、そして頂上が開いている四角 形印はアセトンマイナストレハロースの平均を示す。図５は例３で説明されてい る。 図６は、選択された金属カルボキシレートガラス状薄膜からのＭＢ９放出を示 すグラフである。四角形印はアルミニウムヘキサノエート薄膜（１００〜２００ ミクロン）を示しており、放出はこの薄膜の溶解によって進行する。丸印はカル シウムネオデカノエート薄膜（１〜２ｍｍ）を示しており、放出はこの薄膜の溶 解によって進行する。図６は例７で説明されている。 図７は、α−Ｄ−グルコースペンタアセテート（α−ＧＰＡＣ）ガラスディス クからのカプセル封入されたアシドブルー（Ａｃｉｄ Ｂｌｕｅ）１２９染料の 速度を示すグラフである。図７は例８で説明されている。 図８は、トレハロースオクタアセテート（ＴＯＡＣ）ガラスディスクからＰＢ Ｓ溶液中へのＭＢ９放出を示すグラフである。図８は例９で説明されている。 図９は、ＴＯＡＣ／ＲＵＤＡ（トレハロースオクタアセテート／ラフィノース ウンデカアセテート）マトリックスから脱イオン水中へのＭＢ９放出を示すグラ フである。各種濃度が示されている：９５％ＴＯＡＣ、０．６１重量％染料（□ ）；７５％ＴＯＡＣ、１．１７重量％染料（○）；５０％ＴＯＡＣ、２．０９重 量％染料（△）；ＴＯＡＣ単独、１．３９重量％染料（◇）およびＲＵＤＡ単独 、４重量％染料（▽）。図９は例９で説明されている。 図１０は、２種のＨＤＣと共配合したＴＯＡＣモル％に対してグラフにしたＴ ｇの変化を示すグラフである。四角形印はトレハロースオクタアセテート／ソル ビトールヘキサアセテート（ＴＯＡＣ／ＳＨＡＣ）ガラスの場合を表わす。丸印 はＴＯＡＣ／ＲＵＤＡガラスの場合を表わす。三角形印はトレハロースオクタア セテート／α−Ｄ−グルコースペンタアセテート（ＴＯＡＣ／α−ＧＰＡＣ）ガ ラスの場合を表わす。図１０は例９で説明されている。 図１１は、選択されたＴＯＡＣ／ＲＵＤＡガラス球状体からＰＢＳ中へのＭＢ ９の平均放出％を示すグラフである（ｎ＝４）。丸印は５０％ＲＵＤＡの場合を 示す。三角形印はＲＵＤＡ単独の場合を示す。図１１は例９で説明されている。 図１２は、ＴＯＡＣ＋２５％ＳＯＡＣ（■）および２５％ＣＯＡＣ（●）共配 合物（ｎ＝５）からのＭＢ９（１重量％）の平均放出％を示すグラフである。図 １２は例９で説明されている。 図１３は、９０：１０（■）、７５：２５（●）、５０：５０（△）および２ ５：７５（▽）の比率に従うＴＯＡＣ／α−ＧＰＡＣからのＭＢ９（１重量％） の平均放出％を示すグラフである（ｎ＝４）。図１３は例９で説明されている。 図１４は、ＴＯＡＣ（■）およびＴＯＡＣ／ＴＯＰＲ（２５重量％）（●）か らのＭＢ９の放出を示すグラフである（ｎ＝５）。図１４は例９で説明されてい る。 図１５は、ＴＯＡＣ単独（■）およびＴＯＡＣ＋ＸＰＤＯ（５％）（●）から のＭＢ９（１重量％）放出を示すグラフである（ｎ＝５）。図１５は例９で説明 されている。 図１６は、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）から乾燥させたＴＯＡＣ中の１０ ％トレハロースからなる共配合ガラスの薄膜の顕微鏡写真である。図１６は例１ ０で説明されている。 図１７は、図１６の共配合ガラスの薄膜の倍率を上げた顕微鏡写真である。図 １７は例１０で説明されている。 図１８は、ＤＭＦから乾燥させたメチルグリーンおよびオイルレッドＯ含有Ｔ ＯＡＣ中の１０％トレハロースからなる共配合ガラスの顕微鏡写真である。図１ ８は例１０で説明されている。発明の詳細な説明 本発明は固形剤型放出系を包含し、この放出系は固形剤型放出媒質およびゲス ト物質からなる。この放出系は、そこに配合されているゲスト物質の正確な放出 速度を提供するように調合されている。この放出系は、生体活性分子をヒトを包 含する動物に供給するのに特に適している。 これらに制限されないものとして、粘膜、経口、局所、皮下および皮内、筋肉 内、血管内および吸入を包含する治療剤の放出方法がまた包含される。 本発明はまた、この放出系の製造方法を包含する。 本明細書で使用されているものとして、「固形剤型」（ｓｏｌｉｄ ｄｏｓｅ ）の用語は、媒質中に配合されるゲスト物質が液体形態ではなく、固体形態であ ることを意味し、固体形態が放出に使用される形態である。ゲスト物質は、分子 、巨大分子および微小分子集合体、合成および天然およびまた細胞断片、生存し ているおよび死滅している細胞、細菌およびウイルス、ならびにその他の当該媒 質に配合できる活性物質である。広く種々のゲスト物質が本発明で適しており、 以下で説明する。ゲスト物質の「有効量」の用語は、所望の効果を達成するため の量を意味する。例えば、生体活性物質の場合に、有効量は所望の生理学的反応 が行われる量である。この媒質は固体形態であり、無定形またはガラス質の性状 を有する。その他の添加剤、緩衝剤、染料などを当該放出系に配合することがで きる。本明細書で使用されているものとして、「媒質」（ｖｅｈｉｃｌｅ）の用 語は、特許請求されている発明を具体化するガラス形成物質の全部を包含する。 「放出系」（ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ）の用語は、媒質およびゲスト物 質を包含する固形剤型形態を包含する。特定の媒質から形成された放出系には、 別段の記載がないかぎり、別々の名称を与え、これらの用語で示されている放出 系はいずれも、これらのそれぞれを包含するものとする。 一態様において、本発明はゲスト物質の迅速放出速度を備えた固形剤型系に関 する。この態様では、媒質はＳＰである。本発明により、ＳＰ類を処理して、微 小球状体または針状物形態の均一な粒子サイズ分布を備えた粉末を得ることがで きることが見出された。ＳＰ類を処理してまた、移植可能な用具の調製に適する 肉眼で見える大きさの放出剤型を形成することもできる。広く種々の剤型および これらの剤型の製造方法が本明細書に記載されている。これらのＳＰ類は、別様 では変性条件が生体活性物質の固形剤型の形成を不可能にする場合に、特に有用 であることが見出された。特に、このような条件には高められた温度（生体活性 物質が別様では変性される温度以上の温度）および有機溶剤の存在が包含される 。 もう一つの態様において、本発明はゲスト物質の新規で一定の制御可能な放出 速度を備えた固形剤型系に関する。この態様では、媒質は有機カルボキシレート ガラスである。本発明により有機カルボキシレートが溶剤蒸発によって安定な無 定形媒質を形成することが見出された。これらの有機ガラスは、使用したカルボ キシレートアニオンと金属カチオンとの複合体に依存して、配合されているゲス ト物質を正確に一定の速度で放出する。ＳＰ類からなる媒質と同様に、これらの ガラスは単独で、または他の有機カルボキシレートおよび（または）ＳＰ類およ び（または）ＨＤＣ類との混合物として処理して、微小球状体、針状物および（ または）移植可能な用具の形態で均一な粒子サイズ分布を有する粉末を得ること ができ、これらから肉眼で見ることができる広く種々の放出形態を形成すること ができる。 さらに別の態様において、本発明はゲスト物質の新規で一定の制御可能な放出 速度を備えた固形剤型系に関する。この態様では、媒質は疎水性炭水化物誘導体 （ＨＤＣ）である。本発明により、ＨＤＣが水性条件の下に炭水化物、当該炭水 化物の誘導体化に使用される疎水性基（１種または２種以上）および誘導体化度 に依存して正確に一定の速度でゲスト物質を放出する安定なガラス状媒質を形成 することが見出された。ＳＰ類からなる媒質と同様に、ＨＤＣからなる媒質を処 理して、微小球状体および針状物の形態で均一な粒子サイズ分布を有する粉末を 得ることができる。ＨＤＣ類を処理してまた、肉眼で見ることができる広く種々 の放出形態を形成することができる。 これらの剤型およびこの剤型の製造方法が本明細書に記載されている。これら の放出系は、水性溶剤中で不溶性であることから有効生理学的濃度を得ることが できないか、または剤型中への配合が困難である疎水性ゲスト物質のための放出 系を提供しようとする場合のように、ゲスト物質の性質が固形剤型の調製を不可 能にしている場合に特に有用である。 本発明による放出系は、固形媒質中のゲスト物質の固溶体、エマルジョン、懸 濁液または凝集体として存在する。ゲスト物質は、単独よりも、媒質内で高温に 対して耐性である。正確な温度耐性は使用される媒質に依存する。従って、放出 系の成分は処理期間中、ゲスト物質が損傷されない短期間の間、融解物として保 持することができる。同様な方法で、放出系をさらに処理することができ、硝酸 塩および（または）カルボキシレートおよび（または）ＨＤＣ類および（または ）その他のガラス形成性物質との焼結期間中の損傷に対して耐性にすることがで きる。 本発明はさらにまた、各種放出媒質および放出系を共配合して、広く種々の組 合わせ放出媒質を提供することを包含する。 本発明は製剤およびこの製剤の製造方法を包含する。単独の形態でも使用でき るが、１種以上の媒質、１種以上のゲスト物質および１種以上の添加剤を存在さ せることもできる。これらの成分の有効量の決定は、当業者の技術範囲内にある 。安定ポリオール放出系 本発明はその放出媒質が安定ポリオールを含有する固形剤型放出系を包含する 。これらの放出系を、「ＳＰ放出系」と命名する。本発明により、ＳＰ放出系を 処理して、ゲスト物質の治療投与に特に適する広く種々の固形剤型を形成するこ とができることが見出だされた。 ＳＰ類には、これらに制限されないものとして、炭水化物類が包含される。本 明細書で使用するものとして、「炭水化物」の用語は、単糖類、二糖類、三糖類 、オリゴ糖類およびそれらの対応する糖アルコール、多糖類および化学的に変性 された炭水化物、例えばヒドロキシエチルデンプンおよび糖コポリマー［フィコ ル（Ｆｉｃｏｌｌ）］を包含する。天然および合成の両方の炭水化物が本発明で 使用するのに適している。合成炭水化物には、これらに制限されないものとして 、そのグリコシド結合がチオールまたは炭素結合によって置き換えられているも のが包含される。Ｄ形およびＬ形の両方の炭水化物を使用することができる。炭 水化物は非還元性であっても、または還元性であってもよい。適当な媒質は、ゲ スト物質を、変性、凝集またはその他のメカニズムにより活性を格別に損うこと なく乾燥および保存できるものである。活性損失の防止は、以下に説明するよう に、メイラード（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応の抑制剤などの各種添加剤によって増 大させることができる。このような抑制剤の添加は、還元性炭水化物と組合わせ ると特に好ましい。 本発明で使用するのに適する還元性炭水化物は当業者に知られており、これら に制限されないものとして、グルコース、マルトース、ラクトース、フラクトー ス、ガラクトース、マンノース、マルツロース、イソ−マルツロースおよびラク ツロースを包含する。 非還元性炭水化物には、これらに制限されないものとして、トレハロース、ラ フィノース、スタチオース、スクロースおよびデキストランが包含される。その 他の有用な炭水化物には、糖アルコール類および他の直鎖状ポリアルコール類か ら選択されるポリヒドロキシ化合物の非還元性グリコシド類が包含される。糖ア ルコールグリコシド類は好適なモノグリコシドであり、この化合物は特に、ラク トース、マルトース、ラクツロースおよびマルツロースなどの二糖類の還元によ って得られる。そのグリコシド基は好ましくは、グリコシドまたはガラクトシド であり、糖アルコールは好ましくは、ソルビトール（グルシトール）である。特 に好適な炭水化物は、マルチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ− グルシトール）、ラクチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−ガラクトピラノシル−Ｄ−グ ルシトール）、パラチニット（ＧＰＳ、α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−ソ ルビトールとＧＰＭ、α−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトールとの混 合物）、および各糖アルコール類、成分ＧＰＳおよびＧＰＭである。 好ましくは、ＳＰは水和物として存在する炭水化物であり、これにはトレハロ ース、ラクチトールおよびパラチニットが包含される。最も好適には、ＳＰはト レハロースである。本発明により、驚くべきことに、トレハロースのような或る 種の糖水和物を含有する固形剤型放出系は、別種の炭水化物を含有する固形剤型 の「粘着性」もしくは「接着性」を欠いていることが見出された。従って、製造 、包装および投与にとって、トレハロースは好適ＳＰである。 トレハロース（α−Ｄ−グルコピラノシル−α−Ｄ−グルコピラノシド）は、 天然産出物であり、損傷を伴うことなく乾燥させることができ、かつまた再水和 した場合に、生き返ることができる或る種の植物および動物における乾きによる 損傷を防止することが初期に見出だされていた非還元性二糖類である。トレハロ ースは、脱水期間中の蛋白質、ウイルスおよび食品の変性を防止するのに有用で あることが証明されている。米国特許第４，８９１，３１９号；同第５，１４９ ，６５３号；同第５，０２６，５６６号；ブラークレイ（Ｂｌａｋｅｌｅｙ）等 によるＬａｎｃｅｔ，３３６：８５４〜８５５（１９９０）；ローザー（Ｒｏｓ ｅｒ）によるＴｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．ａｎｄ Ｔｅｃｈ．，１ ６６〜１６９（１９９１年７月）；コラコ（Ｃｏｌａｃｏ）等によるＢｉｏｔｅ ｃｈｎｏｌ．Ｉｎｔｅｒｎａｔ．，３４５〜３５０（１９９２）； ローザー（Ｒｏｓｅｒ）によるＢｉｏＰｈａｒｍ．４：４７〜５３（１９９１） ；コラコ（Ｃｏｌａｃｏ）等によるＢｉｏ／Ｔｅｃｈ．，１０：１００７〜１０ １１（１９９２）；およびローザー（Ｒｏｓｅｒ）等によるＮｅｗ Ｓｃｉｅｎ ｔｉｓｔ，２５〜２８頁（１９９３年５月）参照。 本発明で使用するのに適するその他のＳＰ類は、例えばＷＯ９１／１８０９１ ，同８７／００１９６および米国特許第４，８９１，３１９号および同第５，０ ９８，８９３号に記載されており、これらには、乾燥および保存中の分子を安定 化するガラスとして、使用前に再構成して使用するポリオールの使用が開示され ている。本発明に包含される固形剤型は、配合されているゲスト物質の制御放出 用の放出系として、直接使用するのに適することがここに見出された。さらにま た、これらのポリオール類は他の無定型マトリックスと組合わせて使用して、放 出系を形成することができ、この放出系は広い範囲または放出速度を有し、そし て容易にかつまた正確に制御可能であって、独特の固形剤型系を提供することが ここに見出された。 本発明によってまた、好ましくは有機溶剤中に可溶性のゲスト物質をトレハロ ース中で有機／水性溶剤混合物から乾燥させ、水性溶剤中でその場で容易に再構 成される共配合物を得ることができることが見出された。本発明はこの方法で得 られる固形剤型系を包含する。これにより得られる乾燥材料および製剤の製造方 法が本発明により提供される。ゲスト物質を、有効量のトレハロースと組合わせ て有機／水性溶剤中に溶解し、次いで乾燥させる。これによりトレハロースガラ ス中のゲスト物質の固溶液、エマルジョン、懸濁液または凝集体が得られる。こ れらは次いで水性溶液中に容易に溶解して、不溶性のゲスト物質が細かく分散し た懸濁液が得られる。本発明により、１：１エタノール：水混合物中のトレハロ ース溶液中で、免疫抑制剤ＣＳＡ（この化合物は水中で貧弱な溶解性を示し、通 常油エマルジョンとして投与される）を乾燥させることができ、ＣＳＡ含有トレ ハロースの清明なガラスを得ることができることが見出された。このガラスは融 解でき、これにより自由流動性の粉末が得られる。この粉末はまた錠剤に形成す ることができ、水を添加すると即時に溶解し、水中にＣＳＡが微細に分散してい る懸濁液を生成する。ＨＤＣ放出系 本発明はさらにまた、その媒質が少なくとも１種のＨＤＣを含有する固形剤型 放出系を包含する。これらを「ＨＤＣ放出系」と命名する。ＨＤＣは固形剤型媒 質の形成に使用するのに適するもう一つの別群の無毒性炭水化物誘導体を構成し ている。かなりのＨＤＣが合成されているが、それらのフェーシャルガラス（ｆ ａｃｉａｌ ｇｌａｓｓ）形成の利点は従来報告されていない。従って、本発明 はこれらのＨＤＣのガラス状形態を包含する。この形態はまた、無定型マトリッ クス形成性組成物と称される。このＨＤＣ放出系はゲスト物質の制御された、拍 動放出または遅延放出に使用するのに特に適している。本明細書に記載されてい るゲスト物質の全部をＨＤＣ放出系に配合することができる。本明細書に示され ているように、ＨＤＣは急冷融解物からまたは蒸発有機溶剤からガラスを容易に 形成する。ＨＤＣはまた、ＳＰ類について説明した方法によって処理することが できる。 本明細書で使用されるものとして、ＨＤＣはそのヒドロキシル基の少なくとも １個が疎水性基により置換されている疎水性に誘導体化された広く種々の炭水化 物を意味し、これらに制限されないものとして、エステル類およびエーテル類を 包含する。 適当なＨＤＣの多数の例およびそれらの合成は、Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉ ｎ Ｆｏｏｄ Ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ−２、Ｃ．Ｋ．Ｌｅｅ編集、Ａｐｐｌ ｉｅｄ Ｓｃｉｅｎｃｅ出版社、ロンドン（１９８０）に記載されている。その 他の合成は、例えばアコー（Ａｋｏｈ）等によるＪ．Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ．，５２ ：１５７０（１９８７）；カーン（Ｋｈａｎ）等によるＴｅｔｒａ．Ｌｅｔｔｓ ．，３４：７７６７（１９９３）；カーン（Ｋｈａｎ）によるＰｕｒｅ ＆ Ａ ｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，５６：８３３〜８４４（１９８４）；およびカーン（Ｋｈ ａｎ）等によるＣａｒｂ．Ｒｅｓ．，１９８：２７５〜２８３（１９９０）に記 載されている。ＨＤＣの特定の例には、これらに制限されないものとして、ソル ビトールヘキサアセテート（ＳＨＡＣ）、α−グルコースペンタアセテート（α −ＧＰＡＣ）、β−グルコースペンタアセテート（β−ＧＰＡＣ）、１−Ｏ−オ クチル−β−Ｄ−グルコーステトラアセテート（ＯＧ ＴＡ）、トレハロースオクタアセテート（ＴＯＡＣ）、トレハロースオクタプロ パノエート（ＴＯＰＲ）、スクロースオクタアセテート（ＳＯＡＣ）、セロビオ ースオクタアセテート（ＣＯＡＣ）、ラフィノースウンデカアセテート（ＲＵＤ Ａ）、スクロースオクタプロパノエート、セロビオースオクタプロパノエート、 ラフィノースウンデカプロパノエート、テトラ−Ｏ−メチルトレハロースおよび ジ−Ｏ−メチル−ヘキサ−Ｏ−アセチルスクロースが包含される。炭水化物がト レハロースである場合の適当なＨＤＣの例には下記の化合物がある： 式１ 式１において、Ｒはヒドロキシル基を表わし、あるいはＲはその親水性度が貧 弱な誘導体、例えばエステルまたはエーテルであり、あるいはまたＲの少なくと も１個がヒドロキシル基ではなく、疎水性誘導体であるそのいずれかの官能性修 飾基である。適当な官能性修飾基は、これらに制限されないものとして、その酸 素原子の代わりにヘテロ原子、例えばＮまたはＳを有する修飾基を包含する。こ の置換度の程度はまた、変化させることができ、相違する誘導体の混合物である こともできる。そのヒドロキシル基の完全置換を生じさせる必要はなく、物理的 性質（例えば溶解性）の変更を任意に行うことができる。ＲはＣ₂以上のいずれ の鎖長も有することができ、直鎖状、環状または修飾形態であることができる。 式１は二糖類トレハロースを示しているが、本明細書で言及する炭水化物はいず れも、炭水化物幹鎖を有するものであればよく、そのグリコシド架橋の位置およ びサッカライド鎖長は変化させることができる。代表的には、価格および合成効 率の観点から、実用的範囲は五糖類である。しかしながら、本発明はいずれか特 定の種類のサッカライド、グリコシド架橋または鎖長に制限されるものではない 。ＨＤＣの種々の別の観点にも制限はない。例えば、各ＨＤＣのサッカライド部 分 はまた、変化させることができ、サッカライド間のグリコシド結合の位置および 種類も変えることができ、かつまた置換基の種類をＨＤＣの範囲内で変えること ができる。エステルおよびエーテルによる混合置換を有するＨＤＣの代表例には 、１−Ｏ−オクチル−β−Ｄ−グルコピラノシド２，３，４，５−テトラアセテ ートがある： 式２ 式中、ＲはＯ₂ＣＣＨ₃である。 組成中の僅かな変更によってＨＤＣの性質の変更できることは、特にそれらの 性質、特に生体浸食性の変化が結晶化度の部分にしばしば依存するポリマー系に 比較して、これらを固形剤型媒質に特異的に適するものとする。本発明によるＨ ＤＣ放出系は、ゲスト物質の放出速度などについて正確な性質を有するものに特 別に仕立てることができる。このような特別の仕立ては、特定の炭水化物の修飾 によって、あるいは相違する種々のＨＤＣを組合わせることによって、変えるこ とができる。 純粋な単一のＨＤＣガラスは、室温および少なくとも６０％までの湿度におい て安定であることが見出された。しかしながら、或る種のゲスト物質が配合され ているＨＤＣガラスの混合物は、驚くべきことに、室温および少なくとも９５％ までの湿度においても安定である。格別の吸水性を有するゲスト物質、例えば合 成コルチコステロイド、６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ −１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジ オン（ＸＰＤＯ）の１０％（重量／容量）を配合しても、このＨＤＣガラスは室 温で９５％までの相対湿度に一か月さらされた場合でも安定であって、しかも液 体水が添加されると、５〜１０分以内にこのゲスト物質を即座に放出する。ＨＤ Ｃガラス安定性に対する同一の効果が、ゲストとして配合された１０％（重量／ 容量）ＣＳＡ含有ＴＯＡＣガラスでも見出された。 本発明によりここに、これらと同一レベルで別のＨＤＣを添加することによっ て、９５％相対湿度で失透現象に対して等しい耐性を備えた混合ＨＤＣガラスを 製造できることが見出された。すなわち、１０％（重量／容量）のＧＰＡＣまた はＴＯＰＲを含有するＴＯＡＣガラスは、９５％相対湿度における失透に対して 完全な耐性を示した。注目すべきことに、これらの複合ＨＤＣガラスは、液体水 に対して相違する挙動を示す。ＧＰＡＣ／ＴＯＡＣガラスは、ＴＯＰＲ／ＴＯＡ Ｃガラスよりも迅速に表面から失透を生じた。図１３、図１４参照。この複合Ｈ ＤＣガラスの溶解速度を特定に仕立てることができることは、これらのガラスを 制御放出放出系として特に有用なものとする。 ＨＤＣガラスは、溶剤の蒸発からまたはＨＤＣ融解物の急冷によって形成する ことができる。或る種のＨＤＣガラスは低い軟化点を有することから、医薬およ び生物学的分子などの熱不安定性ゲスト物質を当該放出系の製造中にＨＤＣ融解 物中に分解させることなく配合することができる。驚くべきことに、これらのゲ スト物質は、無定型マトリックス形成性製剤が水性溶液中で浸食されると、ゼロ オーダーの放出動態を示した。放出の後に、表面失透が進行する。このＨＤＣ放 出系は、前記したもののように、如何なる形状または形態にも成形することがで きる。このような成形は、当業者に公知の方法によって、押出し、成型などによ ることができる。このＨＤＣ放出媒質は無毒性であり、かつまたそこに配合する ことができる如何なる溶質に対しても不活性である。 これらのＨＤＣ放出系は、マトリックスおよび（または）コーティングとして 調製した場合に、これを水性環境に置くと、不均質な表面浸食を受ける。いずれ か一つの理論に結び付けられないが、それらの分解の一つの可能なメカニズムは 、過飽和が内面で生じるに従い内部表面失透を伴って始まり、次いで表面層のよ り遅い速度での引き続く浸食および（または）溶解が生じる。このマトリックス は、成分を注意深く選択することによって、所望の失透速度が得られるように変 えることができ、これにより失透したマトリックスとして、ゲストの放出に対す る障害とならずにゲスト物質の所望の放出速度が得られる。 ＨＤＣ融解物は、多くの有機分子のための優れた溶剤である。それ故に、この 融解物は別段では調合が困難な生体活性物質の放出に使用するのに適するものと される。２０重量％以上の有機分子をＨＤＣ放出系中に配合することができる。 ＨＤＣが不活性であり、そこに配合されるゲスト物質またはそれらの溶質に対し て反応性を示さないことに注目されるべきである。以下でさらに詳細に説明する ように、ＨＤＣはＳＰ放出系の微細懸濁液の分散液の形成に適しており、複合組 成の放出系を生成させる。 成分ＨＤＣは、確立されている化学的または酵素による合成原理を用いて高純 度で合成される。ＨＤＣおよびゲスト物質を先ず、適当なモル比で一緒に混合し 、次いで清明になるまで融解させる。適当な融解条件は、これらに制限されない ものとして、１００〜１５０℃の開放型ガラスフラスコ中での１〜２分間の融解 を包含する。これにより当該融解物中にゲスト物質を溶解させ、必要に応じて、 例えば黄銅板上に注入するか、または放出媒質を成型するための金属鋳型中に注 入することによって僅かに冷却することができる流体融解物が得られ、次いで急 冷してガラスを生成させる。どちらの方法でも、融解温度を注意深く調節し、こ の予備融解されたＨＤＣ組成物中に、または急冷前の冷却ＫＤＣ融解物中に撹拌 によってゲスト物質を配合することができる。 このＨＤＣ融解物は熱に対して安定であり、変性を伴わずに有機分子の配合を 可能にし、あるいはそれらの物理的性質を変えることなく、芯粒子の懸濁を可能 にする。このガラス融解物はまた、ミクロンサイズの粒子の被覆に使用すること ができ、これは治療薬剤の吸入投与用の吸水性活性物質を含有する非吸水性粉末 の調製に特に重要である。 別法として、ガラス質ＨＤＣ放出媒質をＨＤＣの蒸発により形成することもで き、次いで配合されるゲスト物質を溶剤または溶剤混合物中の溶液として配合す る。成分ＨＤＣは多くの有機溶剤に容易に溶解する。適当な溶剤には、これらに 制限されないものとして、ジクロロメタン、クロロホルム、ジメチルスルホキシ ド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）および高級アルコールが包含 される。この溶剤の種類は、これらが放出系の形成に際して完全に除去されるこ とから、重要ではない。成分ＨＤＣおよびゲスト物質の両方が溶剤に可溶性であ ると好ましい。しかしながら、溶剤はＨＤＣを溶解させることもあり、この場合 はゲスト物質は懸濁させることができる。この溶剤の濃縮による結晶化は、より 有用なＨＤＣでは生じない。その代わりに、無定型固形物が生成される。この生 成物は急冷ガラスに類似した性質を有する。従ってまた、ゲスト物質を溶液から 、または粒子懸濁液として配合することができる。 ＨＤＣガラスの転移温度（Ｔｇ）は低く、代表的には７０℃よりも低い。驚く べきことに、この温度は融解温度から予想することはできない。一般に、冷却融 解物からの、あるいは溶剤の減少による結晶化傾向は小さい。Ｔｇに近い温度に おける融解物の失透および流動化は、別の誘導体化した糖および或る種の有機活 性物質などの改質剤により制御することができる。以下に示す例に記載のとおり に製造された下記の２種の錠剤は、単独でまたは複合ガラスに使用するのに適す る種々のＨＤＣのＴｇおよび融解温度を提供する。 本発明はさらにまた、相違するＨＤＣの組合わせからなる放出媒質を包含し、 本発明によりこれらが高度に制御可能なＴｇおよびその他の物理化学的性質、例 えば粘度および水分解性に対する耐性などを有する新規放出媒質を提供すること が見出された。組合わせ放出系 本発明はまた、ＨＤＣ類およびＳＰ類および（または）その他のガラス形成性 物質を共配合物としておよびまたその他の組合わせとして含有する固形剤型放出 系を包含する。これらを「組合わせ放出系」と命名する。 少なくとも２種の組合わせ放出系はＨＤＣとＳＰとを共配合して、放出系を形 成することによって製造される。一例においては、微小球状のＳＰ放出系をＨＤ Ｃ放出系内に懸濁させる。第二の例では、微小球状のＨＤＣ放出系をＳＰ放出系 内に懸濁させる。これらの組合わせ放出系は少なくとも２種の相違するゲスト物 質、すなわち一方が疎水性であり、そして他方が親水性であるゲストを相違する 放出速度で放出することができる。 別の組合わせ放出系は一方の放出系を他方の放出系でコーティングすることに よって形成される。例えば、移植可能な形態のＳＰ放出系をＨＤＣの層またはＨ ＤＣ放出系で被覆して、ＳＰ放出系中のゲスト物質の遅延放出または相違するゲ スト物質の順次的放出を得ることができる。このような種々の形態を想定するこ とができる。このコーティングの数に理論的な制限はなく、その決定は当業者の 技術範囲内にある。 この組合わせ放出系はまた、腔を有する中空円柱状媒質を放出系（ＳＰ、ＨＤ Ｃまたは組合わせ）または放出媒質から押出し成型し、次いでこの腔にもう１種 の放出系を充填することによって形成することもできる。これらの製剤は注射可 能なまたは移植可能な用具の形成に特に適している。放出系中のその他の成分 別種のガラス 以下で説明するように、本発明の放出系は、少なくとも１種の生理学的に許容 されるガラスをさらに含有することができる。適当なガラスには、これらに制限 されないものとして、カルボキシレート、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩 、ＨＤＣ類およびその組合わせが包含される。カルボキシレートは従来、ゆっく りと水に溶解するガラスが必要な場合に使用されており、これらのかなりは水中 で貧弱な溶解性を示すのみである。適当なこのようなガラスは、これらに制限さ れないものとして、ＰＣＴ／ＧＢ９０／００４９７に記載のガラスを包含する。 しかしながら、これらのカルボキシレートガラスの生成は従来、融解物の急冷に よってのみなされていた。カルボキシレートの融解に必要な高められた温度は、 特に熱不安定傾向を有する生体活性物質の場合に、ガラス質放出系の形成に使用 できるカルボキシレートを厳重に制限する。本発明により、驚くべきことに、カ ルボキシレートガラスを、ガラス形成性金属カルボキシレートおよび配合しよう とするゲスト物質を含有する溶剤の蒸発によって容易に生成させることができる ことが見出された。従って、本発明はカルボキシレート成分を適当な溶剤中に溶 解し、次いでその溶剤を蒸発させて、ガラス質生成物を生成させることからなる 固 形剤型媒質および放出系の製造方法を包含する。カルボキシレート混合物を使用 することもでき、また別のガラス形成性成分の混合物を使用することもでき、こ れにより新規放出系を生成することができる。この新規放出系はまた、本発明に 包含される。 この放出系はまた、予め定められた溶解速度を有する１枚または２枚以上の生 理学的に許容されるガラスの層で被覆することもできる。 これは、ゲスト物質の拍動放出に特に効果的である。この組成物はまた、別の 水溶性で生体分解性のガラス形成剤をさらに含有することができる。適当なガラ ス形成剤は、これらに制限されないものとして、ラクチドおよびラクチド／グリ コライドコポリマー、グリコライドポリマーおよびその他のポリエステル類、ポ リオルトエステル類ならびにポリ酸無水物を包含する。 ゲスト物質 本発明の媒質および方法に使用することができるゲスト物質の種類の例は、染 料および香料などの工業的化学品およびインビボおよびインビトロで使用するの に適する医療および農業用の生体活性物質を包含する。適当な生体活性物質は、 これらに制限されないものとして、医薬剤、治療および予防剤ならびに殺虫剤お よびフェロモンなどの農業用化学品を包含する。 適当な医薬剤は、これらに制限されないものとして、抗炎症薬、鎮痛薬、抗関 節炎薬、抗けいれん薬、抗うつ剤、抗精神薬、トランキライザー、不安解消薬、 麻酔拮抗剤、抗パーキンソン病薬、コリン作動性作用薬、化学療法剤、免疫抑制 剤、抗ウイルス薬、抗生物質、食欲抑制剤、制吐剤、抗コリン作動薬、抗ヒスタ ミン剤、抗片頭痛剤、冠状血管、脳または抹消血管拡張剤、ホルモン系薬、避妊 薬、抗血栓症薬、利尿剤、血圧降下剤、心臓血管系医薬、オピオイド類などを包 含する。 適当な治療および予防剤は、これらに制限されないものとして、いずれかの治 療効果を有する生体改質剤を包含する。このような改質剤には、これらに制限さ れないものとして、細胞レベル以下構造物（ｓｕｂｃｅｌｌｕｌａｒ ｃｏｍｐ ｏｓｉｔｉｏｎ）、ウイルスおよび分子が包含され、分子には、これらに制限さ れないものとして、脂質、有機物質、蛋白質およびペプチド類（合成お よび天然）、ペプチド偽似物質、ホルモン類（ペプチド、ステロイドおよびコル チコステロイド）、ＤおよびＬアミノ酸ポリマー、オリゴ糖類、多糖類、ヌクレ オチド類、オリゴヌクレオチド類および、ＤＮＡおよびＲＮＡを包含する核酸類 、蛋白質−核酸ハイブリド、小型分子およびその生理学的に活性な類縁体が包含 される。さらにまた、この改質剤は天然供給源から誘導することができ、あるい は組換えまたは合成手段により製造することができ、類縁体、アゴニストおよび 同族体を包含する。 本明細書で使用されているものとして、「蛋白質」はまたペプチドおよびポリ ペプチドとも記されている。このような蛋白質は、これらに制限されないものと して、酵素、バイオ医薬品、成長ホルモン類、成長因子類、インシュリン、モノ クローナル抗体、インターフェロン、インターロイキンおよびサイトカインを包 含する。 有機物質は、これらに制限されないものとして、医薬として活性な化学物質を 包含する。例えば、代表的有機物質は、これらに制限されないものとして、ビタ ミン類、神経伝達物質、抗微生物剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤および免疫抑制剤 を包含する。 適当なステロイドホルモン類は、これらに制限されないものとして、コルチコ ステロイド類、エストロゲン、プロゲステロン、テストステロンおよびその生理 学的に活性な類縁体を包含する。多くのステロイドホルモンの類縁体が当技術で 公知であり、これらに制限されないものとして、ＳＨ−１３５およびタモキシフ ェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）を包含する。プロゲステロン、テストステロンおよ びその類縁体などの多くのステロイドホルモン類は、これらが経皮吸収されず、 ２〜３の類縁体を除いて、経口投与ではいわゆる肝臓一次通過メカニズムによっ て分解されることから、本発明で使用するのに特に適している。 本明細書で使用されているものとして、「核酸」には、当業者に公知のすべて の治療有効核酸が包含され、これらに制限されないものとして、ＤＮＡ、ＲＮＡ およびその生理学的に活性な類縁体が包含される。ヌクレオチド類は、単一の遺 伝子をコードすることができるか、または組換えＤＮＡ技術で公知のいずれかの ベクターであることができ、これらに制限されないものとして、プラスミド、レ トロウイルスおよびアデノ−随伴ウイルスを包含する。好ましくは、ヌクレオチ ド類は粉末形態の固形剤型系として投与される。 従って、予防的生体活性物質および担体を含有する固形剤型放出系を構成する 組成物がまた本発明に包含される。好適組成物はワクチンで使用されるものなど の免疫原を包含する。この組成物は免疫感作またはブースター接種に有効な免疫 原を免疫感作量で含有すると好ましい。適当な免疫原は、これらに制限されない ものとして、生きている弱めたウイルス、抗原をコードするヌクレオチドベクタ ー、細菌、抗原、抗原＋アジュバントおよび担体に結合させたハプテンを包含す る。特に好適な免疫原はジフテリア菌、破傷風菌、百日咳、ボツリヌス菌、コレ ラ菌、テング病菌、Ａ、ＣおよびＥ型肝炎、ヘモフィラスインフルエンザｂ、ヘ ルペスウイルス、ヘリコバクテリウム ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ ｍ ｐｙｌｏｒｉ）、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌Ａ、ＢおよびＣ、は しか、おたふくかぜ、乳頭腫ウイルス、肺炎球菌、ポリオ、風疹、ロタウイルス 、呼吸器シンシチウムウイルス、シゲラ、ツベルクリン、黄熱病菌およびその組 合わせに対する免疫応答を生じさせるのに有効な免疫原である。 免疫原はまた、分子生物学的技術を用いて組換えペプチドを生成させるか、ま たは病原体に由来する蛋白質の１部分または２部分以上を含有する融合蛋白質を 生成させることによって製造することもできる。例えば、対象の抗原およびコレ ラ毒素のＢサブユニットを含有する融合蛋白質は、対象の抗原に対する免疫応答 を誘発させることが証明されている。サンチェス（Ｓａｎｃｈｅｚ）等によるＰ ｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，８６：４８１〜４８５（１９８ ９）。 好ましくは、免疫原含有製剤は、当該免疫原に対する免疫応答を増大させるの に充分なアジュバントを含有する。適当なアジュバントは、これらに制限されな いものとして、アルミニウム塩、スクアレン混合物（ＳＡＦ−１）、ムラミルペ プチド、サポニン誘導体、マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ） 細胞壁調製物、モノホスホリル脂質Ａ、ミコール酸誘導体、非イオン性ブロツク コポリマー界面活性剤、キリ（Ｑｕｉｌ）Ａ、コレラ毒素Ｂサブユニット、ポリ ホスファゼンおよび誘導体、および免疫刺激性複合体（ＩＳＣＭ）、例えばタカ ハシ（Ｔａｋａｈａｓｈｉ）等によりＮａｔｕｒｅ，３４４：８７３〜８７５（ １９９０）に開示されたものを包含する。獣医用および動物において抗体を産生 させるために使用する場合には、フロインドアジュバントのマイトジェン成分を 使用することができる。 全部の免疫原含有製剤において、当該免疫原の免疫学的有効量は経験的に決定 しなければならない。考慮すべき因子には、免疫原度、免疫原がアジュバントま たは担体蛋白質またはその他の担体と結合しているかまたは共有結合しているか あるいは否か、投与経路、および免疫感作量の投与回数が包含される。このよう な因子はワクチン技術で公知であり、免疫学の当業者に周知であり、独自の実験 を行うことなく決定することができる。 ゲスト物質および（または）媒質がカルボキシルおよびアミノ、イミノまたは グアニジノ基を含有している場合には、本発明の放出系はまた、組成物中のアミ ノ基と反応性カルボニル基との縮合を防止するのに充分に有効な量で、マイラー ド（Ｍａｉｌｌａｒｄ）反応の生理学的に許容される抑制剤の少なくとも１種を 含有すると好ましい。 マイラード反応抑制剤は当技術で公知である。この抑制剤はアミノ基と反応性 カルボニル基との縮合を防止または実質的に防止するのに充分な量で存在させる 。代表的には、アミノ基は生体活性物質の上に存在し、そしてカルボニル基は炭 水化物の上に存在する。この逆の場合もある。しかしながら、このアミノ基とカ ルボニル基とは、生体活性物質内または炭水化物内のどちらかで分子内反応する 。種々の化合物がマイラード反応に対する抑制作用を有することが知られており 、これらを本明細書に記載の製剤に使用する。これらの化合物は一般に、競合性 または非競合性の抑制剤である。競合性抑制剤には、これらに制限されないもの として、アミノ酸残基（ＤおよびＬの両方）、アミノ酸残基の組合わせおよびペ プチドが包含される。リジン、アルギニン、ヒスチジンおよびトリプトファンは 特に好適である。リジンおよびアルギニンは最も有効である。かなりの公知の非 競合性抑制剤が存在している。これらには、これらに制限されないものとして、 アミノグアニジンおよび誘導体および４−ヒドロキシ−５，８−ジオキソキノリ ン 誘導体が包含され、適当なマイラード抑制剤はＥＰ−Ａ−０４３３６７９に記載 されている化合物である。剤型 上記剤型に加えて、相違する用途に適する種々の別の剤型が本発明によって提 供される。 本発明は内皮の浸透に適するおよび発射型放出に適する寸法および形状を有す る放出系を包含する。この場合の適当な媒質サイズはミクロン単位であり、好ま しくは１〜５ミクロン径および５〜１５０ミクロン長さの範囲にある。この寸法 は内皮を通過して皮下および皮内、筋肉内、血管組織への浸透を可能にする。こ の寸法の放出系は、その顕微鏡倍率でのその形状に関係なく、顕微鏡で粉末形態 であるように見える。 発射型放出系の好適形状は微小針状物または微細繊維状物である。この微細繊 維状物の製造は比較的簡単で、かつまた経済的であり、ガラス状形態の媒質およ びゲスト物質からなる安定な放出系をもたらす。追加の安定剤、緩衝剤、ガラス 類およびポリマーをまた前記処理中に添加することができる。大部分の不安定な 生体分子のかなりは、トレハロース中での乾燥により安定化すると、それらの表 面の大部分を媒質と接触させないかぎり、高温（例えば、６０〜１００℃）に耐 えることができる。 ７０℃の温度で、一か月にわたり耐えることができ［コラコ（Ｃｏｌａｃｏ） 等によるＢｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１０：１００７〜１０１１（１９９２ ）］、さらに高温ではより短い期間になる。本明細書に示されている結果は、ト レハロース中で乾燥させた蛍光蛋白質フィコエリスリンが１００℃で少なくとも 一か月間、その官能性活性の検知できる損失を伴うことなく保存できることを示 す。別の媒質はトレハロースよりも低温で保護される。この最高保護温度は実験 により決定しなければならず、独自の実験を行うことなく当業者の技術範囲内に ある。 本発明の原則に従い製造された微小繊維状物は、比較的大きい外観比、すなわ ち径に対する長さを有しており、好ましくは１〜５ミクロン径および５〜１５０ ミクロン長さの範囲を有する。この大きい外観比は、以下で詳細に説明するよう に、微小繊維状物が発射型微小注入器の胴体部分と平行に整列する傾向を有する ことから、発射型放出時点での増大した「直角方向」浸透をもたらす。さらに長 い微小繊維状物も慣用の衝撃発射型用具を用いて、あるいはトロカールによって 注入することができる。別法として、充分の収縮性を有する顕微鏡的大きさのガ ラス針状物は皮膚を通して直接に駆動することができ、ゲスト物質を皮下、皮内 または筋肉内に投与することができる。 本発明の放出系のもう一つの好適態様は、好ましくは狭いサイズ分布を有する 均一な微小球状体を包含する。この形状は、放出系の浸透深さの制御を増すこと が望まれる場合に特に有用である。このような制御は、例えばワクチンを内皮の 基底層に、皮内に、筋肉内にまたは血管内に放出させ、抗原を皮膚のランゲルハ ンス細胞近くに持ち込み、最適の免疫応答を誘発させる場合に有用である。 本発明はまた、ゲスト物質を放出するための中空繊維状物を包含する。中空ビ レットをガラス質媒質の局部的軟化を生じさせるゾーン炉に通して延伸すること によって、細い中空針状物を形成することができる。これらの針状物は、融解お よび延伸処理中に微細な粉末を導入することによって、微細に粉末化された安定 化合物で充填することができる。この中空繊維状物はまた、熱可塑性物質、有機 ポリマーおよび（または）炭水化物および（または）それ自体が水にゆっくりと 、または急速に溶解するそして（または）生体分解性でありうるＨＤＣから製造 することもできる。 本発明による放出系の別の態様は、中空媒質を包含し、この媒質は貧弱な水溶 性を有するガラスまたはプラスティックからなり、ここに充填することができ、 また場合により、前記放出系を被覆することもできる。 本発明のもう一つの態様では、媒質および別の貧弱な水溶性を有する共配合物 が包含される。例えば、媒質と水溶性ガラス、例えばリン酸塩ガラス、硝酸塩ガ ラスまたは炭水化物ガラスあるいは生体分解性プラスティック、例えばラクチド またはラクチド／グリコライドコポリマーとの共配合物を生成して、生体活性物 質の遅延放出用のさらにゆっくりと浸食される媒質を得ることができる。放出系の製造方法 本発明はさらにまた、固形剤型系の製造方法を包含する。露呈時間を制限する かぎり、乾燥媒質中に混合されているゲスト物質を加熱して、ガラスを流動体化 し、次いで生成物に対する損傷を伴うことなく繊維として注入成型または延伸成 型することができる。繊維はビレットから延伸し、これらを冷却して固化させ、 次いでドラム上に巻き付けることができ、あるいはこれらをば媒質の融点以上に 加熱されている急速回転シリンダーの細い孔に通して延伸成型することもできる 。固有に脆弱性を有することから、これらの繊維は短い長さに切断、破壊、粉砕 もしくはチップ状にすることができ、長い円柱状棒状体または針状物を形成する ことができる。生成される繊維の径を変えることによって、微小から肉眼で見え る大きさまで変化する針状物、すなわち数ミクロンから数ミリメーター単位まで の厚みを有する針状物を形成することができる。綿飴製造機は細い径を有する微 小繊維の製造に使用するのに適することが見出された。最適条件は各媒質につい て実験的に決定しなければならないが、このような決定は当業者に周知である。 本発明の微小球状体を製造するためには、放出系の所望の用途に応じて、数種 の方法を使用することができる。適当な方法は、これらに制限されないものとし て、噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、流動床乾燥、ミリング、共沈殿 および超臨界流体蒸発を包含する。噴霧乾燥、凍結乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、 流動床乾燥および超臨界流体蒸発の場合には、諸成分（ＳＰおよび（または）Ｈ ＤＣ、および（または）その他のガラス形成物質、ゲスト物質、緩衝剤など）を 先ず、適当な溶剤に溶解する。ミリングの場合には、諸成分から溶剤蒸発または 融解物の急冷によって形成されたガラスを乾燥形態で粉砕し、次いで当業者に公 知の方法によって処理する。共沈殿の場合には、諸成分を有機状態で混合し、次 いで以下で説明するように処理する。 噴霧乾燥を使用してゲスト物質を媒質に付加することができる。諸成分を適当 な溶剤条件下に混合し、次いで正確なノズルを用いて乾燥させ、乾燥室内で極め て均一な滴状物を生成させる。適当な噴霧乾燥機は、これらに制限されないもの として、ブッチ（Ｂｕｃｈｉ）、ＮＩＲＯ、ＡＰＶおよびラブ−プラント（Ｌａ ｂ−ｐｌａｎｔ）噴霧乾燥機を包含し、これらは製造業者の指示に従い使用する ことができる。 一連の炭水化物は、当該炭水化物の融点が低すぎることから、噴霧乾燥に使用 するには不適である。この場合には、噴霧乾燥は乾燥した無定型物質をもたらし 、乾燥室の側面に接着する。一般に、噴霧乾燥室の操作温度よりも低い融点を有 する炭水化物は、噴霧乾燥に使用するには不適である。例えば、パラチニットお よびラクチトールは慣用の条件下での噴霧乾燥に使用するには適さない。従って 、適当な炭水化物の決定は、既知の融点に基づきなすことができ、または実験に より決定することができる。このような決定は当業者の技術範囲内にある。 本発明による放出媒質として微小球状体を製造する別法では、水性相としての 媒質溶液中のゲスト物質および有機相としてのガラス形成物の水性相／有機性相 エマルジョンを調製する。この逆も可能である。次いで、このエマルジョン小滴 を乾燥させて、ガラス形成物の無定型マトリックス中のゲスト物質および媒質の 固溶液を生成させる。この方法の変法では、このエマルジョンを媒質中の固溶液 中のゲスト物質から形成することができ、この場合には、２種の相違するガラス 形成物および（または）ポリマーを一緒に、１種の溶剤中に溶解するか、または ２種の別々の溶剤に溶解する。この（またはこれらの）溶剤を次いで蒸発により 除去し、二重のまたは多壁状の微小球状体を得る。多壁状の微小球状体の製造に 適する方法は、例えばペカレク（Ｐｅｋａｒｅｋ）等によるＮａｔｕｒｅ，３６ ７：２５８〜２６０（１９９４）および米国特許第４，８６１，６２７号に記載 されている。 本発明の放出系はまた、ＳＰおよび疎水性ゲスト物質の有機溶液から乾燥させ て、固溶液中に均一に分布したゲスト物質を含有するガラスまたはポリオールガ ラス中の細かい懸濁液を形成することができる。これらのガラス質材料を次いで 、粉砕または微粉砕して、均一に定められている寸法を有する微小粒子を生成す る。 ゲスト物質および媒質はまた、共沈殿させて、高品質の粉末を生成することも できる。共沈殿は、例えばエアブラシを用いて、各種成分および（または）ポリ マーガラス形成物のどちらも溶解しない氷冷却したアセトンなどの液体中にこれ らの成分を噴霧することによって行われる。 本発明はまた、ゲスト物質を放出するための中空繊維状物を包含する。加熱し た中空ビレットに注入することによって、細かい中空の針状物を形成することが できる。これらは、その融解および延伸処理中に、細かい粉末を導入することに より細かい粉末状の安定化した化合物を含有させることができる。この中空繊維 状物は、熱可塑性材料、有機ポリマーおよび（または）炭水化物および（または ）それ自体がゆっくりと、または急速に水に溶解し、そして（または）生体分解 することができるＨＤＣガラスから製造することができる。 本発明による放出媒体の別の態様は中空媒質を包含し、この中空媒質は、充填 されており、場合によりＳＰおよび（または）ＨＤＣガラスおよびゲスト物質で 被覆されている貧弱な水溶性を有するガラスまたはプラスティックからなる。ゆ っくりと水に溶解する有機または無機ガラスの細い中空繊維状物は、中空ビレッ トから延伸することができ、この処理中に、このビレットの中空腔に、従って繊 維状物の中空腔に、細かく粉末状のＳＰ放出系を導入することができる。本発明 のもう一つの態様は、媒質および別種の水溶性物質の共配合物を包含する。例え ば、媒質と水溶性物質、例えばリン酸塩ガラス（Ｐｉｌｋｉｎｇ Ｇｌａｓｓ社 ）またはラクチドまたはラクチド／グリコライドコポリマーなどの生体分解性プ ラスティックとを共配合すると、よりゆっくりと浸食され、ゲスト物質を遅延放 出する媒質が生成される。このような共配合物を生成させるためには、ゲスト物 質を含有する細かく粉末状にしたガラスを細かく粉末状にしたカルボキシレート ガラスと密に混合し、次いで共焼結させることができる。別法として、金属カル ボキシレートガラスが放出系よりも低い融点を有する場合には、得られた融解物 の急冷に際して、放出系をカルボキシレートガラス内に封入物として均一に埋め 込むことができる。この生成物を粉砕すると、比較的急速な媒質の溶解度とゆっ くりした溶解度のカルボキシレートガラスとの中間の溶解度を有する細かい粉末 が得られる。 別の共配合物は、カルボキシレートは溶解性であるが、無定型粉末は不溶性で ある有機溶剤から乾燥してカルボキシレートガラスを形成することによって、細 かい粉末状のガラス質放出系がカルボキシレートガラス内に封入されている均一 な懸濁液の使用を包含する。この生成物は粉砕すると、細かい粉末を得ることが でき、この粉末は比較的急速に溶解する放出系がゆっくりと溶解する（すなわち 、慣用の除放系に比較して）カルボキシレートガラス内に取り込まれている。拍 動放出方式は、相違する溶解速度を有するガラスを使用する反復封入サイクルに よ って、または多種の共配合物の粉末を所望の範囲の放出特性が得られるように混 合することによって達成することができる。このガラスはまた、延伸または紡糸 成型して、微小繊維状物または肉眼で見える大きさの針状物を生成することがで き、この生成物は除放性インプラントとして使用できることに留意すべきである 。いずれの放出系製剤も、投与に際してゲスト物質を放出することができるよう なものであるべきであり、また投与される物質の安定性に不当な作用をもたらさ ないものであるべきことは明白である。 前記したように、誘導体化した炭水化物のガラスはまた、本発明で使用するの に適している。適当な誘導体化炭水化物は、これらに制限されないものとして、 炭水化物のエステル類、エーテル類、イミド類およびその他の貧弱な水溶解性を 備えた誘導体およびポリマーを包含する。 この放出系には、充分な量の媒質を含有するゲスト物質の溶液を乾燥させ、乾 燥に際してガラスを形成させることによって、ゲスト物質を付加することができ る。この乾燥は当業者に公知の如何なる方法によっても達成することができ、こ れには、これらに制限されないものとして、凍結乾燥、減圧、噴霧、ベルト、空 気または流動床乾燥が包含される。この乾燥した材料は粉砕して、細かい粉末を 生成することができ、次いでこの生成物をポリオールガラスまたは共配合物とと もに処理することができる。 使用する放出媒質に依存して、相違する投与手法を得ることができる。本発明 の放出媒質は、放出系が容易に溶解する場合に、投与後にゲスト物質の迅速な放 出または激しい放出を提供することができる。ゆっくりと水に溶解するガラスお よびプラスティック、例えばリン酸塩、硝酸塩またはカルボキシレートガラスと ラクチド／グリコライド、グルクロニドまたはポリヒドロキシブチレートプラス ティックおよびポリエステルとの共配合物は、よりゆっくりした放出および延長 された投薬効果を備えた、よりゆっくり溶解する媒質を提供する。ゲスト物質が 付加されている急速溶解性のＳＰおよび（または）ＨＤＣガラスを充填し、被覆 されている中空でゆっくりと水に溶解する媒質を利用することによって、プライ ミングおよびブースター効果を実現することができる。ゲスト物質が付加されて いるガラスコーティングは急速に溶解して、初期投薬効果をあげることができる 。 この媒質の中空外側壁部分は溶解するが、投薬作用は存在せず、初期プライミン グ投薬の後に、中空外側壁部分が溶解により取り去られた時点で、内部充填物の ブースター投薬が生じる。このような拍動型放出方式は免疫原性組成物の放出に 特に有用である。拍動型放出の多彩な効果が望まれる場合には、無添加媒質の層 とゲスト物質を添加した媒質層との組合わせを備えた放出媒質を構築することが できる。 １種以上のゲスト物質の放出はまた、相違する物質またはその混合物を付加し た媒質の複数のコーティングまたは層からなる放出系を用いて達成することがで きる。本発明による固形剤型放出系の投与は別の慣用の治療と組合わせて使用す ることができ、およびまた別の治療剤、予防剤または診断物質と共に投与するこ ともできる。放出方法 本発明はさらに、固形剤型系の放出方法を包含する。 ゲスト物質の適当な放出方法は、これらに制限されないものとして、局所投与 、経皮投与、経粘膜投与、筋肉内投与、血管内投与および吸入（気管支経由およ び歯槽経由を包含する鼻−咽頭部および肺）を包含する。局所投与は、例えば放 出系がそこに分散されている包帯またはバンドエージにより、あるいは放出系を 切り傷または傷口中に直接に投与することによる。放出系の除放性ビーズまたは 微小球状体をそこに分散して含有するクリームまたは軟膏は、例えば局所用軟膏 または傷口充填剤として使用するのに適している。 経皮施用用の製剤は、均一な寸法を有する微小針状物または微小ビーズの形態 の放出系の粉末であると好ましい。より大きい肉眼で見える大きさの針状物およ びビーズ形態の放出系はまた、皮下移植および延長された期間にわたる医薬放出 の目的で提供される。この粒子サイズはこれらが投与に際して皮膚に与える損傷 が最低であるのに充分に小さくなければならない。粉末形態の放出系は、約１０ 〜１０００ミクロンの長さおよび１〜１５０ミクロンの径を有する微小針状物で あることができる。この粉末は一回用量で包装することができ、封止し、殺菌す ることができる。 適当な経皮投与方法は、これらに制限されないものとして、直接衝撃、発射、 トローカーおよび液体ジェット放出を包含する。直接衝撃型放出の場合には、光 ファイバーの製造に使用されている方法などの無機ガラス形成技術で周知の方法 によって、肉眼で見える大きさの針状物を正確に形成することができる。これら の針状物は、正確に形成されている密封された適合するプラスティック製円筒体 内に入れることができ、その駆動はプランジャーにより皮膚を通して直接に行わ れる。発射型投与は、比較的痛みがないことから好ましい。一般に、放出系をヘ リウムまたはその他の気体のショック波で加速させ、内皮中に発射する。発射型 放出に適する用具は、ＰＣＴ／ＧＢ９４／００７５３に記載されている。液体ジ ェット放出に適する用具は、メディ−ジェクト（Ｍｅｄｉ−Ｊｅｃｔ）用具［Ｄ ｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒ，１ｂ，１４７９〜１４８４（１９９３）］である。こ のような液体ジェット用具には、慣用の衝撃発射用具の使用によるまたはトロー カーによる放出も可能であるより大きい肉眼で見える大きさの針状物を使用する と特に有利である。 経皮投与に際しては、以下で説明するように、放出系の浸透度は、発射式マイ クロインジェクターによるばかりでなく、また粉末粒子の形状およびサイズによ って或る程度まで制御することができる。例えば、比較的均一で、かつまた小さ い程度の浸透が望まれる場合には、本発明の実施に対して微小球状体がより適す ることがある。より大きい浸透度が望まれる場合には、肉眼で見える大きさの針 状物が好適である。 微小針状物の外観比（すなわち、長さ対径）は大きいことから、これらは類似 の径を有する球状粒子に比較して大容積を有する。これらが皮膚に「直角」の衝 撃を与えることができる場合には、それらのより大きい容積が同一速度でより大 きいモーメントを与え、従ってこれらは組織中に深く浸透する。無作為に配向さ れた微小針状物を気体の層状流中に置くと、これらはそれら自体で空気流の方向 に配列する。従って、気体噴射発射式注入器では、これらが直角に皮膚に追突し 、浸透が確実なものとされる。 経粘膜放出に適する放出系は、これらに制限されないものとして、粘膜接着性 ウエファー、薄膜または粉末、経口放出用のトローチ、ペッサリーおよびリング ならびに膣または子宮頸管用のその他の用具を包含する。 胃腸投与に適する製剤は、これらに制限されないものとして、消化される医薬 として許容される粉末、錠剤、カプセル剤およびピル、ならびに直腸投与用の座 薬を包含する。 皮下投与に適する製剤は、これらに制限されないものとして、各種インプラン トを包含する。好ましくは、これらのインプラントは、挿入が容易であるように 肉眼で見える大きさの平円盤状、球状または円柱状形状であり、迅速放出または 徐放出のどちらも可能である。完全インプラントは体液に溶解するから、このイ ンプラントの取り出しは不必要である。さらにまた、このインプラントは合成ポ リマーを含有しておらず、かつまた生体分解性である。 眼投与に適する製剤は、微小製剤であるかまたは肉眼で見える大きさの製剤で あるかに制限されず、塩類溶液滴剤、これらを含有するクリームおよび軟膏、お よびまた下まぶた近くの下方結膜円蓋に心地好く適応する丸底形状の棒状体を包 含する。 吸入による投与に適する製剤は、これらに制限されないものとして、粉末形態 の放出系を包含する。この粉末は０．１〜１０ミクロンの粒子サイズを有すると 好ましい。さらに好ましくは、この粒子サイズは０．５〜５ミクロンである。最 も好ましくは、この粒子サイズは１〜４ミクロンである。特に肺投与用の場合に 、好適粒子サイズは２．５〜３ミクロンである。 粉末状ＳＰ放出媒質はまた、有効量の生理学的に許容される分子水ポンプ緩衝 剤（ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｗａｔｅｒ ｐｕｍｐ ｂｕｆｆｅｒ；ＭＷＰＢ）を 含有すると好ましい。ＭＷＰＢは製剤から水を失なわせる作用をする生理学的に 許容される塩であり、これによって大気湿度における結晶化水の水蒸気は２０℃ で少なくとも１４ｍｍＨｇ（２０００Ｐａ）になり、媒質のガラス形成を妨げな い。ＭＷＰＢの有効量は、水吸収度を充分に減少させて、実質的な凝集を防止す る量であり、例えば５０％モル比の硫酸カリウムがある。硫酸ナトリウムおよび 乳酸カルシウムもまた好適塩であり、硫酸カリウムは最も好ましい。 複合ＨＤＣ放出系は、吸入による投与剤型として特に有用である。例えば１０ ％（重量／容量）α−ＧＰＡＣ／ＴＯＡＣ混合放出系は、９５％相対湿度（ＲＨ ）に対して耐性であるが、液体水と接触すると再結晶化し、そこに配合されてい る ゲスト物質の全部を放出する。これらの粉末は、好ましくは歯槽で液体に叩かれ ると失透し、ゲスト物質を放出するが、湿った気管気道ではゲスト物質を放出し ない。この挙動は吸入用粉末にとって重要である。 この粉末を充填したアトマイザーおよびベイパライザーがまた、本発明に包含 される。粉末の吸入による放出に適する種々の用具が存在する。リンドバーグ（ Ｌｉｎｄｂｅｒｇ）によるＳｕｍｍａｒｙ ｏｆ Ｌｅｃｔｕｒｅ ａｔ Ｍａ ｎａｇｅｍｅｎｔ Ｆｏｒｕｍ，１９９３年１２月６〜７日，“Ｃｒｅａｔｉｎ ｇ ｔｈｅ Ｆｕｔｕｒｅ ｆｏｒ Ｐｏｒｔａｂｌｅ Ｉｎｈａｌｅｒｓ”（ １９９３）参照。 本発明は各種のその他の固形剤型放出系をまた包含する。これらの放出系は広 く種々の非医薬ゲスト物質の放出に適している。例えば、農業用ゲスト物質が配 合されているＨＤＣガラスは、熱帯地方でも乾燥状態で保存することができ、植 物表面または地面で液体水と接触すると殺虫剤または生物学的制御剤を放出する 。酵素を配合したＨＤＣガラスは、洗濯用洗剤に添加するのに有用であり、これ は高湿度においてさえも酵素を安定に保ち、しかも水と接触すると酵素を放出す る。多くの別の態様が特許請求されている本発明に包含され、当該用具にかかわ る当業者の技術範囲内にある。 下記の例は本発明を説明するために示すものであって、本発明を制限するもの ではない。 例１ 微小繊維状ＳＰガラス質固形剤型放出系の製造方法 ａ）ＳＰ微小繊維状物の形成 ＭＷＰＢおよび蛍光アルガル（ａｌｇａｌ）蛋白質フィコエリスチン１ｍｇ／ ｍｌを含有するトレハロース、ラクチトール、パラチニットまたはＧＰＳの２０ ％溶液を減圧（８０ｍＴｏｒｒ）の下に１６時間乾燥させることによって、ガラ スを形成した。このガラスを家庭用コーヒーミルで粉砕して、粗い粉末を生成さ せ、この粉末を使用して、カンド Ｋ１ カンディ フロス 綿飴製造機（Ｋａ ｎｄｏ Ｋ１ Ｋａｎｄｙ Ｆｌｏｓｓ ｃｏｔｔｏｎ ｃａｎｄｙ ｍａｃｈ ｉｎｅ）（ドイツ国特許第１５３３０１２号）の紡糸用ヘッドに充填し た。次いでモーターのスイッチを入れ、粉末状の糖ガラスを５〜９の基準設定の 下に加熱した。紡糸用ヘッドにおける滞在時間は、２〜１０分間であり、このヘ ッドを絶え間なく上に上げることによって連続処理を維持した。 生成された繊維状物を家庭用コーヒー粉砕機で粉砕した。得られた結果を表３ に示す。この表３は形成された針状物の平均値を示している。これらのデータは ３種全部の糖ガラスについて、基準設定を下げると、より細かい径の微小針状物 が生成されることを示している。トレハロースの場合に、設定６で１５ミクロン の平均径を有する微小針状物が、そして設定９で４０ミクロンの平均径を有する 微小針状物が得られた。ＧＰＳの場合には、設定９で１５ミクロンの平均径を有 する微小針状物が得られた。緩衝塩を含有するガラスから形成された微小針状物 は、大気温度および湿度で乾燥状態を保持していた。フィコエリスチンを含有す る微小針状物はその蛍光によって評価して、生物学的活性の保有を示した。 ｂ）二成分系ＳＰ／有機複合ガラス微小繊維状物の形成 トレハロース、オクタン酸ナトリウムおよび水の５：１：１混合物を、減圧下 （８０ｍＴｏｒｒ）に１６時間乾燥させることによって、ガラスを形成した。こ のガラスを家庭用コーヒーミルで粉砕して、粗い粉末を生成させ、この粉末を使 用して、カンド Ｋ１ カンディ フロス 綿飴製造機の紡糸用ヘッドに充填し た。次いでモーターのスイッチを入れ、粉末状の二成分系炭水化物／有機ガラス を５〜９の基準設定の下に加熱した。純粋なトレハロースガラスの場合には、基 準設定を下げるに従い、より細かい径の微小針状物が生成された。この二成分系 混合物ガラスは、相当する純粋トレハロースガラスに比較して、有意に相違する 引張物性を有するガラスが得られるように特別に仕立てることができる。紡糸用 ヘッドにおける滞在時間はまた、２〜１０分間であり、このヘッドを絶え間なく 上に上げることによって連続処理を維持した。得られた結果は、ガラスの種々の 融点および溶解時間および生成する微小繊維状物の種々の物理的性質の変更が、 炭水化物／有機分子および使用比率の両方を変えることによって達成できること を示している。 例２ 粉末状ＳＰガラス質固形剤型放出系の製造方法 ａ）ＳＰガラス質放出媒質中への活性物質の配合および微細粉末の生成 ＭＷＰＢおよび蛋白質を等モル比で含有するトレハロース、ラクチトール、パ ラチニット、ＧＰＭまたはＧＰＳの２０％溶液を減圧下（８０ｍＴｏｒｒ）に１ ６時間凍結乾燥させることによってガラスを形成した。これらのガラスを、トロ ースト（Ｔｒｏｓｔ）空気噴射ミルを用いて粉末化した。この微細粉末の粒子サ イズをマルバーン マスターサイザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅ ｒ）レーザー粒子寸法測定器を用いて測定した。０．５Ｍトレハロースおよび０ ．５Ｍ乳酸カルシウムの原液から得られた微細粉末の場合について得られた結果 は、１／１ミクロンの平均粒子径を有する単分散粒子分布を示した（図１）。こ のＭＷＰＢ含有粉末は、大気温度および湿度に延長された期間にわたりさらされ ても、自由流動性粉末のままであり、粒子サイズの変化、凝集および水の吸収は 示さなかった（図２Ａおよび２Ｂ）。 ｂ）ＳＰガラス質放出媒質中への活性物質の配合および噴霧乾燥粉末の生成 ＭＷＰＢ塩および蛋白質（フィコエリスチン）を含有するトレハロースの２０ ％溶液を、ラブ−プラント（Ｌａｂ−ｐｌａｎｔ）噴霧乾燥機で、５００〜５５ ０ｍｌ／時間のポンプ速度および１８０℃の入口温度において乾燥させた。粒子 サイズはシンパテック（ＳｙｍｐａＴｅｃ）レーザー粒子寸法測定器を用いて測 定した。この噴霧乾燥した粉末は、粉末発射用具で粒子として効果的に使用する のに充分な狭いピークサイズ分布を備えている単分散粒子分散を示した。図３に 示されている結果において、０．５Ｍトレハロースおよび０．５Ｍ乳酸カルシウ ムの混合物をラブ−プラント噴霧乾燥機で噴霧乾燥させることによって生成され た噴霧乾燥粉末の粒子サイズ分析は平均８．５５ミクロンの粒子径を示した。こ れは狭いピーク分布が得られたことを示している。 この平均粒子サイズの変更は、噴霧乾燥させる混合物の組成を変えることによ って、あるいは使用する噴霧乾燥ノズル部品の特徴を変えることによって、達成 することができる。図４に示されている結果は、図３に示されている噴霧乾燥粉 末の粒子サイズ分析値を、ノズル部品が相違しているブッチ（Ｂｕｃｈｉ）噴霧 乾燥機で同一混合物を乾燥させることによって得られた噴霧乾燥粉末と比較する ものである。図４に示されているピーク分布は、等しく狭い範囲を示すが、その 平均粒子サイズはこの場合には、７．５５ミクロンである。 これらのデータは、相違する噴霧乾燥処理によって得られた粒子が等しく、発 射用具用の製剤を提供するのに適することを示している。粒子サイズの変更可能 性が相違する浸透特性を有する製剤で得られることに注目すべきである。このこ とは、浸透が粒子モーメントの関数であり、かつまた分布が粒子サイズの散在の 関数であることから、皮内放出、筋肉内放出または血管内放出の決定に特に重要 である。 ｃ）有機溶剤からの乾燥によるＳＰガラス質放出媒質中への活性物質の配合 トレハロース２０％を含有するエタノール：水の１：１混合物中のＣＳＡの５ ０ｍｇ／ｍｌ溶液を、大気温度で空気乾燥させ、固体懸濁液または固溶液中にＣ ＳＡを含有するトレハロースガラスを形成した。このガラスを、例１に記載の方 法に従い、粉砕し、粉末を生成した。この粉末は大気温度および湿度で自由流動 性のままであった。この粉末に水を添加すると、トレハロースが溶解し、ＣＳＡ の均一水性溶液が生成された。 ｄ）共沈殿によるＳＰガラス質放出媒質中への活性物質の配合 ＭＷＰＢおよび蛋白質（フィコエリスチン）を含有するトレハロース、ラクチ トール、パラチニット、ＧＰＭまたはＧＰＳの２０％溶液をアセトン−固形二酸 化炭素冷凍浴中に噴霧することによって乾燥させた。この沈殿した粉末を遠心分 離または濾過により分離し、次いで空気乾燥させて、残留溶剤を除去した。この 粉末はまた、単分散粒子分布を示し、緩衝剤塩を含有する粉末は大気温度および 湿度で乾燥状態のままであった。 ｅ）有機溶剤からの乾燥によるＳＰ中に疎水性活性物質を含有する複合ガラス 質固形剤型放出媒質の形成 複合ガラス（ｃｏｍｐｏｓｉｔ ｇｌａｓｓｅｓ）の生成に、２種の相違する 溶剤系を使用した。第一の場合は、ＣＳＡを無水エタノール中に溶解し、次いで 等量の水をゆっくり添加し、各添加に際して沈殿するＣＳＡを再溶解させた。次 いでトレハロースを５０％（容量／容量）エタノール溶液に、５０％（重量／容 量）の最終濃度にまで溶解した。この混合溶剤をホットプレート上で７０℃にお いて蒸発させることによって複合ガラスを生成させた。第二の場合には、ＣＳＡ およびトレハロースを両方ともにＤＭＦ中に溶解し、次いで前記のとおりに蒸発 させて、複合ガラスを生成させた。両方の場合に、僅かに不透明なガラスが得ら れた。このガラス薄膜の上に数滴の水を乗せ、このガラスの溶解性および放出性 を評価した。 得られた結果は、これらのガラスが格別に相違していることを示した。ＤＭＦ から生成されたガラスは明白に疎水性の表面を有しており、撥水性であった。こ れらは水と接触すると、次第に不透明な白色の破片および沈殿したＣＳＡの凝集 を発現した。５０％エタノールから生成されたガラスは親水性であった。これら は水中に急速に溶解し、そうすることによって、雲状の非常に細かいＣＳＡ粒子 を放出した。この後者のガラスはＣＳＡをトレハロースガラス中の細かい固体懸 濁液または固溶液中に含有するものと見做され、トレハロースが溶解すると、沈 殿としてＣＳＡを放出する。従って、この剤型は放出後のその均一性および微細 分離性に基づき高度の生体利用性を備えたＣＳＡ用に非常に有用な剤型である。 相違する溶剤から乾燥させた後の同一組成のガラスの相違する挙動は、溶剤蒸 発中に相違するガラス沈着パターン全体にわたる正確な制御が達成される興味深 く、かつまた有用な方法であることを示唆している。ＣＳＡはＤＭＦ中でトレハ ロースよりもさらに可溶性であることから、この溶剤から製造されたトレハロー ス中の１０〜２０％ＣＳＡの複合ガラスは、親水性のトレハロース芯部と疎水性 のＣＳＡコーティングとを有するものと見做される。これに反して、５０％エタ ノール蒸発の場合には、９７％共沸によるエタノールの早過ぎる消失がシロップ 状トレハロースにより取り囲まれている溶液からのＣＳＡの流出を生じさせ、次 いで連続相として固化し、この固化はＣＳＡのトレハロースガラス固体エマルジ ョンを導く。 例３ トレハロース中で乾燥させることによる蛋白質の有機溶剤および高められた温 度に対する保護 ａ）トレハロース中で乾燥させることによって行われるアセトンに対するホー スラディシュペルカキシダーゼおよびアルカリホスファターゼの保護 ０．１ｍｇ／ｍｌホースラディシュペルオキシダーゼ溶液または１ｍｇ／ｍｌ アルカリホスファターゼ／４ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン溶液を、５０％トレ ハロースとともに、またはトレハロースの不存在下に、ＦＴＳシステム凍結乾燥 機で乾燥させた。この乾燥機は、減圧乾燥機として使用し、混合物は凍結させる ことなく乾燥させた。一定量の溶剤を４回添加し、この溶液を蒸発乾燥させた。 その内容物を水５ミリリッター中に再溶解し、次いで酵素活性を連続希釈法によ り市販の「キット」（ｋｉｔ）試薬を用いて評価した。このアルカリホスファタ ーゼキットは、シグマケミカル社（Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．）か ら入手し、ホースラディシュペルオキシダーゼキットは、キールケガード アン ド ペリイ ラボラトリイ社（Ｋｉｒｋｅｇａａｒｄ ＆ Ｐｅｒｒｙ Ｌａｂ ｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｉｎｃ．）から入手した。図５Ａおよび５Ｂに示されてい るように、トレハロースとともに乾燥させた酵素は、トレハロースを用いずに乾 燥させた酵素に比較して、アセトンに対してより耐性であった。 ｂ）トレハロース中で乾燥させることによって行われる有機溶剤に対するフィ コエリスチンの保護 ４００μｇ／ｍｌフィコエリスチン溶液を、２０％トレハロースとともに、ま たはトレハロースの不存在下に、ラブコンコ（Ｌａｂｃｏｎｃｏ）凍結乾燥機で 凍結乾燥させた。この乾燥した蛋白質粉末を多種の有機溶剤に７２時間さらした 。フィコエリスチンはアセトン、アセトニトリル、クロロホルムおよびメタノー ル中で蛍光を残した。ピリジン中では、フィコエリスチンは２４〜４８時間蛍光 を残したが、７２時間で湿り始め、蛍光を失った。ジメチルスルホキシド中では 、粉末は溶解するが、フィコエリスチンは蛍光を残した。 ｃ）トレハロース中で乾燥させた後の１００℃に対するフィコエリスチンの保 護 ４００μｇ／ｍｌフィコエリスチン溶液を、２０％トレハロースとともに、ま たはトレハロースの不存在下に、ＦＴＳ乾燥機で凍結乾燥させた。この乾燥した 蛋白質は、その官能性活性を失うことなく、１００℃で一か月間保存された。 例４ 複合ＳＰおよび（または）ＨＤＣおよび（または）カルボキシレートガラス中 に配合されたゲスト物質を含有するガラス質固形剤型放出系の製造 ａ）蒸発による複合ＳＰ／有機ガラスからのガラス質固形剤型放出系の共配合 ＭＢ９を含有するトレハロースの微粒子を、例２ｂに記載のとおりに噴霧乾燥 によって製造した。この乾燥させた溶液は、０．３９Ｍトレハロースおよび０． １４Ｍ乳酸カルシウムおよび０．５％ＭＢ９を含有していた。これらの粒子をト ルエン中のパルミチン酸アエン（ＺｎＣ₁₆）の飽和溶液に添加し、次いで６０℃ から３０℃までに冷却させることによって、これらの粒子を被覆した。これによ りＺｎＣ₁₆層が粒子上に沈着した。この粒子を次いで減圧濾過して、過剰のＺｎ Ｃ₁₆を除去し、アセトンで洗浄し、次いで空気乾燥させた。生成する粉末は少な くとも３日間、水中で湿らずに残留した（この粒子は沈むことなく水上を浮動す るか、またはＭＢ９を放出し、その後に徐々に染料を水中に放出した）。すなわ ち、別様では水溶解性の粉末を、ＺｎＣ₁₆などの金属カルボキシレートで被覆す ることによって水不透過性にすることができる。この被覆材料がほとんど結晶化 した状態にあり、ガラスではないことに注目されるべきである。従って、ゲスト 物質が懸濁されている固相は水不透過性であるガラス相である必要はない。 ｂ）蒸発による活性物質含有ＳＰおよび有機ガラスからのガラス質固形剤型放 出系の共配合 フィコエリスチンを含有する粉末状トレハロースガラスを、混合カルボキシレ ートガラス、すなわちオクタン酸ナトリウムとエチルヘキサン酸アエンとの１： １混合物に添加し、過剰のクロロホルムに溶解し、次いで室温でＮ₂流下に蒸発 させ、固体懸濁液または溶液中のフィコエリスチン含有カルボキシレートガラス を形成した。この共配合ガラスは水中で少なくとも４８時間不溶性のままであっ た。このフィコエリスチン粉末は、初期有機溶液中および最終ガラス中の両方で 、蛍光を残していた。 ｃ）共融解による活性物質含有ＳＰおよび有機ガラスからのガラス質固形剤型 放出系の共配合 オクタン酸ナトリウムとエチルヘキサン酸アエンとの１：１混合物の融解物を 急冷することによって形成された予め調製した有機ガラスを、９５℃で軟化させ 、次いでこの融解物にフィコエリスチンを含有する粉末状トレハロースガラスを 添加した。生成した混合物を１５℃に予め冷却したアルミニウムブロック上で直 ちに急冷した。封入されたフィコエリスチンを含有する清明なカルボキシレート ガラスが形成された。この生成物は、蛍光によるその能力により評価して、その 生物学的官能性を保有していた。共配合物中のカルボキシレートおよび有機成分 の種類および比率を変えると、それらの水中における溶解度の差異から評価して 、或る範囲の除放特性を有するガラスが得られる。 ｄ）蒸発による活性物質含有ＳＰおよびＨＤＣガラスからのガラス質固形剤型 放出系の共配合 この放出系は、ブッチ（Ｂｕｃｈｉ）Ｂ−１９１噴霧乾燥機を使用する噴霧乾 燥によって製造した。予め形成し、噴霧乾燥させたトレハロース／ＭＢ０染料（ １％）の６μｍ粒子（０．２６４ｇ）を、ジクロロメタン（１００ｍｌ）中のＴ ＯＡＣ（４ｇ）およびアゾベンゼン（０．０２９ｇ）の溶液中に懸濁し、４０℃ の入口温度で噴霧乾燥させた。曇った黄色の疎水性粉末が得られた。この粉末は ＴＯＡＣガラス、配合されている黄色染料アゾベンゼンおよびトレハロースガラ スが配合青色染料ＭＢ９を封入しているものである。水性溶液中に浸すと、この 複合放出媒質は高水溶性を有する青色染料ＭＢ９の遅延放出を示した。 ｅ）蒸発による活性物質およびプラスティクを含有するＳＰガラスからのガラ ス質固形剤型放出系の共配合 例１に従い製造したフィコエリスチン含有粉末状トレハロースガラスを、過剰 量のクロロホルムに溶解したペルスペックス（ｐｅｒｓｐｅｘ）の溶液に添加し 、次いで室温でＮ₂流下に蒸発させ、固溶液中にフィコエリスチン粉末を含有す る固形ペルスペックスブロックを形成した。このフィコエリスチン粉末は初期有 機 溶液中および再形成された固形ペルスペックス中の両方でその蛍光を保有してい た。また、この固形ペルスペックスは４週間後でも水に対して不透過性であった 。同様の結果が、ジクロロメタン中に溶解したポリエステルおよびジメチルスル ホキシド中に溶解したポリウレタンでも得られた。 例５ 放出系が充填されている中空針状物の製造 中央空洞が例１に従い製造されたフィコエリスチン含有粉末状トレハロースガ ラスにより充填されているトレハロースガラス管のビレットの一端を、ゾーン型 炉中で融解させ、この繊維状物を回転している金属ドラム上に一定の速度で巻き 付けることによって、繊維を延伸成型した。形成された中空繊維状物は、細かい 粉末状のトレハロース−で安定化された化合物を含有しており、いずれか所望の 寸法に切断することができる。このような中空繊維状物はまた、生体分解性の熱 可塑性材料または有機またはＨＤＣから製造することもでき、生成する繊維状物 の径を変えることによって、微小から肉眼で見える大きさまで変化する、すなわ ちミクロン単位の厚みからミリメーター単位の厚みまで変化する針状物を形成す ることができる。これらの中空繊維状物には、本明細書に記載の固形剤型媒質の いずれもを充填することができる。 例６ 固形剤型放出系の発射式放出 粉末状ガラスを、圧縮気体の放出により発生される加圧ショック波を用いて、 超音波速度で発進させることによって皮膚に注入した。この粉末はロート型空洞 の広い方の末端に結合されているチャンバー内に保持し、その狭い方の末端には マイラー（ｍｙｌａｒ）薄膜により封止されている圧縮気体のカートリッジを付 けた。超音波ショック波は、このマイラー薄膜を破裂させることによって発生さ せた。別法として、タイマー中継−駆動ソレノイド（ｔｉｍｅｒ ｒｅｌａｙ− ｄｒｉｖｅｎ ｓｏｌｅｎｏｉｄ）を使用して、より低いヘリウム圧で機能でき るようにヘリウム放出を制御することもできる。これは植物組織形質転換にファ イナー（Ｆｉｎｅｒ）により開発された粒子流入ガン（ＰＩＧ）で使用される原 理である。バイン（Ｖａｉｎ）等によるＰｌａｎｔ Ｃｅｌｌ Ｔｉｓｓｕｅ ａｎｄ Ｏｒｇａｎ Ｃｕｌｔｕｒｅ，３３：２３７〜２４６（ １９９３）。 例７ 蒸発による有機ガラスからの固形剤型放出系の製造 ａ）溶剤蒸発によるカルボキシレート固形剤型放出系の製造 ヘキサン酸アルミニウムを、追跡染料としての１重量％ＭＢ９の細かい懸濁液 とともに、クロロホルム中に溶解した（０．５ｇ／１０ｍｌ）。ケイ酸塩ガラス スライド上で注型し、温い空気流中で溶剤を蒸発させることによって、薄い無定 型薄膜（１００〜２００μｍ厚み）を形成した。蒸留水中への染料の放出を５時 間にわたり追跡し、図６に示した。これらのガラスの失透は見られず、かつまた この薄膜は透明なままであったが、染料が媒質中に拡散するに従い脱色された。 上記のとおりにして、ネオデカン酸カルシウムをクロロホルム中に溶解（０． ５ｇ／１０ｍｌ）することによって、無定形薄膜をまた形成した。これらのより 厚い（１〜２ｍｍ厚み）薄膜からの染料の放出をまた、２４時間にわたり追跡し 、図６に示した。アルミニウム薄膜の場合と異なり、このネオデカン酸カルシウ ム薄膜は、この薄膜を溶解した後に、そのＣａ²⁺の原子吸収スペクトル分析によ り追跡した。 ｂ）カルボキシレートガラス中に配合された活性物質含有ＳＰガラスからの溶 剤蒸発による複合ガラス質固形剤型放出系の製造 １重量％ＭＢ９を配合したグルコースガラスの薄膜を、その融解物からの急冷 によって形成した。これらの薄膜に、クロロホルム中の金属カルボキシレート溶 液（０．５ｇ／１０ｍｌ）の蒸発によって無定形金属カルボキシレート薄膜を薄 く（１００μｍ厚み）被覆した。使用した金属カルボキシレートはヘキサン酸ア ルミニウム、オクタン酸アルミニウム、ネオデカン酸カルシウムおよびイソステ アリン酸マグネシウムであった。これらの薄膜の溶解を、蒸留水中への染料の放 出により追跡した。これらの放出系は数分から数時間の経過時間にわたり染料の 遅延放出を示した。しかしながら、イソステアリン酸マグネシウムから形成した 薄膜の場合には、１０日間にわたる染料の遅延放出を示した。 例８ ＨＤＣ固形剤型系の製造 数種のＨＤＣガラスを、融解および急冷によって製造した。下記の例において 、成分ＨＤＣはアルドリッチケミカル社（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ） から購入したが、ＴＯＰＲはアコー（Ａｋｏｈ）等により開示された方法（１９ ８７）に従い合成した。これらの成分は、あったとしても僅かな分解を伴うガラ スを形成した。フラクトース、スクロースおよび若干の程度で、グルコースは検 知できる分解または重合を伴い融解した。α−Ｄ−グルコースペンタアセテート などのエステルはその融点で安定であり、急冷すると、清明な無色のガラスを形 成した。さらに安定なエーテルおよびエステル誘導体は、反応性有機物質、例え ば殺虫剤および生物殺傷剤の封入に明白に有利である。 特に低い融点を有するＨＤＣ類は急冷後に、軟質のワックス状ガラスを形成す る。ガラス質α−Ｄ−グルコースペンタアセテートのｎｍｒスペクトルは、結晶 化したα−Ｄ−グルコースペンタアセテートのｎｍｒスペクトルと同一であるこ とが見出された。 α−Ｄ−グルコースペンタアセテートから形成されたガラスは水中で貧弱な溶 解性を示す。このエステルから製造したディスク（２０ｍｍ径および２．５ｍｍ 厚み）を流動水中に入れると、１０日間でその元の重量の約３３％を失った。類 似の寸法を有するもう１種のガラスディスクを、α−Ｄ−グルコースペンタアセ テートから形成し、水１リットル中に入れ、水は毎日取り替えた。７日後に、こ のガラスはその元の重量の２０％を失った。このガラスからの封入されているア シドブルー（Ａｃｉｄ Ｂｌｕｅ）染料の放出速度は図７に示されているように 全く一定であった。この染料放出速度は、一日目は早く、放出は主として、ガラ スディスクの表面から生じた。 ガラス中の数種の有機物質の封入において、優れた回収率が得られた。２重量 ／重量％で表４に列挙されている有機物質を含有するα−Ｄ−グルコースペンタ アセテートのガラスディスクを、融解および急冷により製造し、次いで粉砕した 。ホトクロームＩＩ（Ｐｈｏｔｏｃｈｒｏｍｅ ＩＩ）は５−クロロ−１，３− ジヒドロ−１，３，３−トリメチルスピロ［２Ｈ−インドール−２，３′−［３ Ｈ］−ナフト［２，１−ｂ］［１，４］−オキサジンである。封入された物質は メタ ノールおよび水などの適当な溶剤により抽出した。得られた結果を表４に示す。 アシドブルー１２９の放出速度は、溶解速度およびガラスの形状に依存するこ とが見出された。殺虫剤などのオキサジアゾンはこの融解ガラス中に問題なく、 約１５重量／重量％で容易に溶解した。 例９ 融解物からの急冷によるガラス質ＨＤＣ固形剤型放出系の形成および放出性質 ａ）融解物からの単純および複合ガラス質ＨＤＣ固形剤型放出系の形成および その放出性質 以下の実験において、単一材料または混合組成物から、放出系を予め形成した 。この形成は、成分ＨＤＣを一緒に密に粉砕し、次いで炉内で、１２０〜１４０ ℃および正常雰囲気下に注意して制御融解させて、融解物を形成した。この融解 物を黄銅ブロック上に注入することによってガラスに急冷した。このガラスは次 い で、細かく粉砕した。 この粉砕したガラスをＭＢ９染料（１重量％または５重量％）と混合した後に 、１４０℃で再融解させた。この融解物を急冷して、小型ガラスビーズ（２，５ ｍｍ径）を形成し、これらを制御放出実験に使用した。 封入された染料の制御放出は、指示されているように、これらの３種のビーズ を脱イオン水またはＰＢＳ溶液２５ｍｌまたは５０ｍｌ中に大気温度（２７〜３ ０℃）または３７℃で懸濁することによって追跡した。この媒質は、定期的に撹 拌し、設定間隔（一般に、７２時間間隔）で新鮮な媒質により置き換える時を除 いて、変化させなかった。単一ＨＤＣガラスおよび複合ＨＤＣガラスの両方を形 成した。形成された複合ＨＤＣガラスを表５に示す。染料放出は分光光度測定法 （５１６ｎｍλｍａｘ）により測定し、その結果を図６〜１４に示す。ＴＯＡＣ ガラスはゼロオーダーの放出特性を示す。別のＨＤＣを複合ＨＤＣ組成物にガラ ス改質剤として使用すると、所望の放出特性を有するガラスを特別に製造するこ とができる。 図８はＴＯＡＣ放出系のゼロオーダーの放出特性を示すグラフである。図８に おいて、この結果はそこに２重量％の量で均一に分散されているＭＢ９染料を含 有するＴＯＡＣガラスディスクから得られたものである。放出は穏やかに撹拌し ながら２５℃で制御し、媒質は一定の間隔で取り替えた。５５日間にわたるＭＢ ９染料の直線状放出に注目されるべきである。図８に示されている結果は、純粋 ＨＤＣガラス質放出媒質系がゲスト物質のゼロオーダー放出を与えることを示し ている。図９〜１４に示されている結果は、放出系中の相違するＨＤＣ比を変え ることによる、炭水化物幹鎖長さを変えることによる、およびまた炭水化物幹鎖 における誘導体の種類を変えることによる、放出速度の変化を示している。それ ぞれの場合に、ＨＤＣ放出系がゲスト物質に対しておよびまたその放出に関して 特別に計画できることは明白である。 図９は２種の相違するＨＤＣの比を放出系中で変えた場合に得られた結果を示 している。ＭＢ９の放出速度は、図８について上記したとおりにしてＴＯＡＣ／ ＲＵＤＡから測定した。この放出速度から組成の相違による変化を見ることがで きるが、その放出速度はＲＵＤＡの濃度には無関係であった。例えば、７５％Ｔ ＯＡＣ（２５％ＲＵＤＡ）の場合に、より早い放出速度が見られ、９５％ＴＯＡ Ｃの場合に、最低の放出速度が見られた。従って、これらの放出系の速度は容易 に実験的に誘導することができる。 図１０は相違する量でＴＯＡＣを含有するＨＤＣの相違する３種の共配合物の Ｔｇの変化を比較したものである。３種の相違する共配合物、ＴＯＡＣ／ＳＨＡ Ｃ、ＴＯＡＣ／ＲＵＤＡおよびＴＯＡＣ／α−ＧＰＡＣについて、ＴＯＡＣのモ ル％を増加させながら試験した。これらの結果は、この媒質のＴｇがこれらの共 配合物中のＴＯＡＣのモル％に従い直接的に高くなることを示している。ＴＯＡ Ｃ／α−ＧＰＡＣおよびＴＯＡＣ／ＳＨＡＣは固有には、より低いＴｇを有する 。 図１１はＴＯＡＣ／ＲＵＤＡおよびＲＵＤＡ単独の２種の相違する共配合物か らのＭＢ９染料の放出パーセントを比較するものである。ＲＵＤＡは５日間で染 料の約６０％の初期放出および次の２５日間にわたるより少ないパーセントのゆ っくりした染料放出を伴う、二相型の放出速度を有する。ＲＵＤＡ単独の放出速 度はＴＯＡＣの存在によって実質的に変更される。５０％ＲＵＤＡ形成物は、１ ０％ＲＵＤＡ形成物に比較して、より大きいほとんど直線に近い放出速度を示す 。 図１２はＳＯＡＣまたはＣＯＡＣのどちらかとＴＯＡＣ（７５％）との共配合 物からのＭＢ９染料の放出を比較するものであり、炭水化物幹鎖を変えることに よる効果を示している。この結果は放出速度がこの手段で変化することを示して いる。ＴＯＡＣ／ＣＯＡＣ共配合物は、ＴＯＡＣ／ＣＯＡＣ共配合物に比較して 、増加した放出速度を示した。 図１３は相違する炭水化物幹鎖長さを有する２種のＨＤＣ成分、ＴＯＡＣおよ びα−ＧＰＡＣの共配合物からのＭＢ９染料の放出速度を比較するものである。 放出速度はＴＯＡＣの重量パーセントには直接に関係しなかった。すなわち、５ ０％ＴＯＡＣが最低の放出速度を有するのに対して２５％ＴＯＡＣは最高の速度 を有していた。この場合もまた、これらの速度は実験的に容易に決定することが できる。 図１４は同一の炭水化物幹鎖を有するが、相違する誘導体である２種の相違す るＨＤＣの共配合物からのＭＢ９染料の放出速度を比較するものである。これら の結果はＴＯＡＣ放出系に２５％ＴＯＰＲを添加すると、ゲスト物質の放出速度 が劇的に減少されることを示している。 ｂ）融解物の急冷によるＨＤＣ中へのゲスト物質の配合 ＴＯＡＣ中に合成コルチコステロイドＸＰＤＯ（以下で説明する）を溶解し、 次いで急冷することによって、ガラス質固形剤型放出系の形成を達成した。水性 溶液中におけるＭＢ９の放出を観察することによって、これらの実験をガラス内 における当該ステロイドの適応性、引き続くステロイドの回収および水性溶液中 へのＭＢ９の放出により評価して、形成された放出系の性質に対するＸＰＤＯが 有する効果を試験した。ＴＯＡＣ（３．２１ｇ）を１５０℃で予め融解し、次い でガラスに急冷した。このガラスをＸＰＤＯ（０．１５ｇ）とともに細かく粉砕 し、次いで再融解した。この清明な融解物を再度急冷して、複合ＨＤＣ／活性物 質ガラスを形成した。レオメトリック サイエンテフィックの示差走査熱量測定 計（Ｒｈｅｏｍｅｔｒｉｃ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ Ｓｃａｎｎｉｎｇ Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｅｒ）（ＤＳＣ）において窒素雰囲気 下に１０°／分の加熱速度で熱分析を行った。下記の試料を製造した： １．ＴＯＡＣ／ＸＰＤＯ（５重量％） Ｔｇ＝５０．６℃ ２．ＴＯＡＣ／ＸＰＤＯ（５重量％） Ｔｇ＝５０．９℃ ＋ＭＢ９（１重量％） ３．ＴＯＡＣ単独 Ｔｇ＝５０．１℃ ４．ＴＯＡＣ／ＭＢ９（２重量％） Ｔｇ＝５０．３℃ 図１５に示されているように、ガラス質ＨＤＣ固形剤型放出系の放出特性をＴ ＯＡＣ／ＸＰＤＯからのＭＢ９の放出を追跡することによって評価した。ガラス 質ＨＤＣ固形剤型放出系中の活性物質の安定性を評価するために、当該ガラスを アセトニトリル中に溶解することによってＸＰＤＯを試料から回収し、次いでＨ ＰＬＣにより分析した。４５℃で４週間の保存後でさえも、このゲスト物質の完 全回収が見出された。 例１０ 溶剤蒸発によるガラス質ＨＤＣ固形剤型放出系の形成 ａ）溶剤蒸発によるＨＤＣガラスの形成 上記したように、ＴＯＡＣは融解物からの急冷により良好な放出媒質を形成す ることが見出された。これらの放出系は低い融点および非常に小さい結晶化傾向 を有する。一連の実験を次いで、３×１インチのソーダ−ガラススライド上で溶 剤蒸発により生成させたＴＯＡＣガラスについて行った。 ジクロロメタン（ＤＣＭ）およびクロロホルムはＴＯＡＣのための標準的溶剤 である。ＴＯＡＣはまた、アセトニトリルなどの別の溶剤にも可溶性である。引 き続く実験の全部ではＤＣＭを使用した。 ガラスは、６５℃に設定したホットプレート上でＴＯＡＣの２５％溶液からＤ ＣＭを蒸発させることによって形成した（５０％溶液はしばしば、ピペット先端 に結晶を沈着した）。完全乾燥の或る時点まで２時間、乾燥を行い、完全乾燥ま での時点まで乾燥させた。エッペンドルフ（Ｅｐｐｅｎｄｏｒｆ）型ピペットを 使用してホットプレート上に直接配置したスライド上に１００μｌづつ分配し、 次いで清潔な取り出し用ピペットを用いて約５０μｌづつ取り出すことによって 均一なガラスを製造した。ガラスは非常に清明であり、かつまた製造の始めには 接着性であったが、室温（ＲＴ）で５０〜６０％相対湿度（ＲＲＨ）において一 か月間の間に次第に再結晶化した。 ５０％トレハロース溶液から水の蒸発により同様に製造されたトレハロースガ ラスは、形成の初期には清明であったが、数週間の間に次第に再結晶化した。 ｂ）溶剤蒸発によるＨＤＣガラス中への活性物質の配合；吸入投与に適する粉 末 ＸＰＤＯはステロイド系抗炎症化合物である。化学的には、６α，９α−ジフ ルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ−１６α，１７α−プロピルメチレンジオ キシ−４−プレグネン−３，２０−ジオンである。ＸＰＤＯはラセンとして結晶 化し、この結晶はゼオライトを想像させる様相で水分子と結合している長い分子 内空隙を残して針状物中に一緒に詰込まれている。この構造は、このステロイド を充分に吸水性にしており、好適投与方法である乾燥粉末吸入剤としての使用を 排除している。無定形（非結晶）形態では、ＸＰＤＯは吸水性ではないが、化学 的に不安定である。この化合物のトレハロースによる安定化の研究は、非吸水性 の粉末が製造できなかったことから成功しなかった。 従って、ＤＣＭ中に結晶ＴＯＡＣおよびＸＰＤＯの両方を溶解し、次いでホッ トプレート上で７０℃において溶剤を蒸発させることによって、ＸＰＤＯをＴＯ ＡＣガラス中に配合した。ＸＰＤＯは最終ＴＯＡＣガラス中の総固体含有量の１ ０％および２０％の割合で使用した。これらのガラスは完全に水を含有しておら ず、透明であった。７５％、８１％、９０％および９５％のＲＨで４週間保存し た場合に、これらは再結晶などのガラス構造の変化を示さなかった。 しかしながら、液体水に浸した場合には、これらのガラスの表面はゆっくりと 再結晶化した。水を添加して１５〜３０分以内に反転顕微鏡下にＴＯＡＣの顕微 鏡的大きさのピラミッド状結晶を見出すことができた。結晶化は徐々に進行し、 さらに数分以内に、ＸＰＤＯの代表的針状形状の結晶の小さい集団が出現した。 針状形状のＸＰＤＯ結晶、またピラミッド状のＴＯＡＣ結晶はどちらもその下の ガラスに接着するから、これらは洗浄することにより新しいガラス表面を容易に 回復し、次いでゆっくりと溶解する。ＴＯＡＣ結晶からＸＰＤＯを完全に除去す ると、ガラス状ＴＯＡＣマトリックス中に予め配合されている当該分子が液相に 確実に放出される。 ｃ）溶剤蒸発によるＨＤＣガラス中への活性物質の配合；吸入投与に適する噴 霧乾燥粉末 ＤＣＭ中に溶解した合成コルチコステロイドＸＰＤＯを使用して実験を行った 。この溶液は４０℃の入口温度を用いてブッチＢ−１９１噴霧乾燥機で噴霧乾燥 させた。これにより無定形の細かい白色粉末が得られた。この粉末は固溶液中に ＸＰＤＯを含有していた。ＸＰＤＯは２０重量％で配合した。この粉末は熱分析 により確認して、完全に無定形であった（Ｔｇ＝４６℃）。 分析のために、この粉末をアセトニトリル中に溶解し、次いでリン酸ナトリウ ム緩衝剤含有アセトニトリルで希釈することによって、この噴霧乾燥粉末からＸ ＰＤＯを抽出し、次いでＨＰＬＣにより分析した。試料はＸＰＤＯの安定性試験 まで噴霧乾燥製剤中に４５℃で準備し、飽和硫酸アエンで覆って保存した（ＲＨ ：８０〜８５％）。 この噴霧乾燥粉末０．０８６８ｇを、リン酸ナトリウム緩衝液１０ｍｌ中で１ ０分間振り混ぜることにより当該緩衝液中に放出させた。この懸濁液を次いで、 ０．２μｍフィルターに通して濾過した。ＨＰＬＣにより分析して、ＸＰＤＯが 水性溶液中に効果的に放出されるものと結論された。水性溶液中に短時間浸すこ とによって、この放出系からのステロイドの生体利用性を試験した。この噴霧乾 燥製剤中のステロイドの安定性を高い湿度および４５℃で試験した（吸入可能な 粉末として使用する場合には、この両方の因子が重要である）。得られた結果は 、ガラス中における湿度に対する高い耐性、ガラス中における安定性およびイン ビボ試験において容易な生体利用性を示した。この噴霧乾燥粉末は４５℃および ８５％ＲＨで４週間保存した後でも、当該噴霧乾燥ガラス粉末のＨＰＬＣ分析で 、如何なる分解の証拠も示さなかった。 ｄ）溶剤蒸発によるＨＤＣガラス中へのゲスト物質の配合；徐放性ＣＳＡ シクロスポリン［ＣＳＡ、サンドイムネ（Ｓａｎｄｉｍｍｕｎｅ）（登録商標 ）］は、特に臓器移植患者の免疫抑制剤として使用される疎水性環状ペプチドで ある。ＣＳＡは経口によりまたは血管内に投与される。この化合物は投与に際し てアルコール中に溶解する。臨床使用の際には、この医薬の血中レベルが小腸付 近（空腸）からの信頼できない吸収によって重篤な変調を受ける。この問題が、 ＣＳＡを吸収に適する形態で数時間の間一定の速度で放出させることによって解 消することができた。 結晶ＴＯＡＣおよびＣＳＡの両方をＤＣＭ中に溶解し、次いでホットプレート 上で７０℃において溶剤を蒸発させることによって、ＣＳＡをＴＯＡＣ中に配合 した。ＣＳＡは、最終ＴＯＡＣガラス中の総固体含有量の５％、１０％および２ ０％の割合で使用した。これらのガラスは完全に水を含有しておらず、透明であ った。７５％、８１％、９０％および９５％のＲＨで４週間保存した場合に、こ れらは再結晶などのガラス構造の変化を示さなかった。液体水に浸した場合には 、これらのガラスは、ＸＰＤＯ含有ガラスと同様の挙動を示した。すなわち、こ れらのガラスはゆっくりと再結晶化し、ＴＯＡＣ結晶とＣＳＡ結晶とに分離した 。 ｅ）溶剤蒸発による複合ＨＤＣガラスのガラス質固形剤型放出媒質の形成 ＴＯＡＣに加えて、２種の別の疎水性に変性された単糖類、α−ＧＰＡＣおよ びＴＯＰＲを混合物中で実験し、改良された性質を有する混合ガラスを得た。 結晶成分を種々の割合で混合し、ホットプレート上における溶剤ＤＣＭの蒸発 により、または１５０℃で融解し、次いで黄銅プレート上で急冷することにより 、ガラスを生成させることによって、これらの１対のＨＤＣの混合ガラスを製造 した。 生成するガラスを、二つの方法により制御放出マトリックスとしてのそれらの 有用性について試験した。第一の方法では、これらを高いＲＨおよびＲＴにさら した際の失透に対する耐性能力について評価した。第二の方法では、これらを水 またはリン酸塩−緩衝塩類溶液（ＰＢＳ）中に浸し、それらの溶解性および表面 再結晶化による浸食速度について試験した。 α−ＧＰＡＣおよびβ−ＧＰＡＣの両方の単独成分ガラスは、その融解物から の急冷により製造することができたのみであった。溶剤を蒸発させると、このＨ ＤＣは常に結晶化した。ＴＯＡＣおよびＴＯＰＲの単独成分ガラスは、溶剤蒸発 によるかまたは急冷により容易に製造することができたが、高いＲＨにおいては 、失透に対して非常に感受性であり、７５％〜９５％のＲＨに一夜さらすと、顕 微鏡スライド上で薄いガラス薄膜の完全な再結晶化および急冷したディスクの表 面の再結晶化を示した。この混合ガラスは、表６に記載されているように挙動し た。 得られた結果は、相違するＲＨの作用が非常に均一であることを示している。 純粋ＴＯＡＣおよび複合ガラスの若干は、７５％〜９５％のＲＨで全部が結晶化 するのに対して、他の複合ガラスは被験ＲＨの全部で無定形のままであった。 ＴＯＡＣ中の１０％α−ＧＰＡＣおよび１０％ＴＯＲＰガラスおよび５０：５ ０モル比ＴＯＡＣ：α−ＧＰＡＣガラスをまた水に浸し、湿った空気ではなく、 液体水の中におけるそれらの失透速度を試験した。第一のガラスは２０〜３０分 以内に再結晶化したが、第二のガラスは４時間後に数個の小さい結晶を発現した 。これに対して、５０：５０ガラスは４日間にわたり変化しなかった。これは、 このガラスが驚くほど低い溶解性を有することを示している。 肺深部への医薬の粉末放出用の媒質として、ＴＯＡＣガラス中の１０％α−Ｇ ＰＡＣは、吸入器および気道で体験するような９５％ＲＨに対して同一時間にわ たり耐性であり、歯槽の裏側の液層におけるような液体水中で迅速に再結晶化す る非常に望ましい性質を示す。 １０％またはそれ以上のα−グルコースペンタアセテートまたはトレハロース オクタプロパノエートを添加した、またはこれらを添加していないＴＯＡＣのガ ラスは大気ＲＨで或る範囲の耐性および溶解速度を示し、従ってこのようなガラ ス中に分散された医薬の制御放出の程度は特別に調整することができる。 ｆ）溶剤蒸発による複合、徐放性ＨＤＣおよび（または）ＳＰガラス中への活 性物質の配合 最高の有用性を備えているものとするには、ＨＤＣの徐放特性が疎水性分子お よび親水性分子の両方に対して使用可能でなければならない。前者は、溶剤蒸発 によりまたは融解物中への直接溶解および引き続く急冷により、ＨＤＣの１種中 の固溶液として容易に製造することができる。親水性分子はＨＤＣに直接に溶解 しない。 本発明により、親水性物質を非常に均一にかつまた有用な分布をもってＨＤＣ マトリックス中に配合する格別に有用な方法が見出された。この方法は、親水性 物質としてトレハロースをそして疎水性物質としてＴＯＡＣを使用することによ って充分に説明することができる。修飾したトレハロースおよび天然トレハロー スの両方に良好な溶剤はＤＭＦおよびＤＭＳＯである。ＤＭＦ中の１０％トレハ ロースおよび９０％ＴＯＡＣの溶液を蒸発乾燥させると、霜降りのまたは不透明 な外観を有するガラスが得られる。顕微鏡下で、これは連続マトリックス中に均 一サイズの球状ガラスビーズが非常に不均一に分布しているように見える（図１ ６および１７）。接眼グラティキュールで粗く測定して、この微小ビーズの大き さは約４マイクロメーター径である。 この２相の確認は、少量の強度に疎水性の脂質染料であるオイルレッドＯ（Ｏ ｉｌ Ｒｅｄ Ｏ）を少量の親水性染料であるメチレングリーン（Ｍｅｔｈｙｌ ｅｎｅ Ｇｒｅｅｎ）とともにＤＭＦの溶液中に配合し、次いでガラスを生成さ せることによって証明した。予想されたように、疎水性オイルレッドＯは連続相 中に排他的に分配され、他方親水性のメチレングリーンは不連続な均一粒子中に 排他的に分配され、これらの粒子がトレハロースであることが判った（図１８） 。すなわち、生成された複合ガラスは、疎水性のゲスト物質、ＸＰＤＯ、ＣＳＡ またはオイルレッドＯの場合に見られるような固溶液ではなく、非常に均一で、 かつまた安定なガラス「固体エマルジョン」（ｓｏｌｉｄ ｅｍｕｌｓｉｏｎ） または「固体懸濁液」（ｓｏｌｉｄ ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）からなるものであ った。 トレハロースおよびＴＯＡＣの同一混合物をＤＭＳＯ中の溶液から蒸発させた 場合には、この複合ガラスの外観は相違している。この場合には、ガラスは一層 透明であり、かつまた顕微鏡下に不連続トレハロース相に２形態があることが見 出された。この一形態は連続マトリックス全体に均一に分散している極小のトレ ハロース粒子の非常に細かい分散相である。もう一つの形態は複合ガラスの中央 にクラスターとして濃縮されている大型の球状トレハロースビーズからなる。 いずれか一つの理論に結び付けることは望まないが、見出された相違するパタ ーンは使用溶剤中における２種の炭水化物の溶解度の差を反映しており、この差 により溶剤蒸発の相違する段階で溶液からのそれらの沈着が生起したものと見做 される。この説明を確認するための示唆的証拠は、逆配向で複合ガラスを生成す る実験、すなわち親水性の連続マトリックス中に細かく分散されている疎水性の ゲスト物質を用いる実験で見出された。 ｇ）ＨＤＣガラスの毒性 脱イオン化水中のＴＯＡＣの飽和溶液（２０ｍｌ中の０．４２ｇ）を、アフリ カン グリーン モンキー（Ａｆｒｉｃａｎ Ｇｒｅｅｎ ｍｏｎｋｅｙ）の腎 臓由来セルライン、ベロ（Ｖｅｒｏ）を使用して、１０倍一連希釈によりまたは 組織培養培地にＴＯＡＣ粉末を直接添加することにより、インビトロで毒性につ いて試験した。１週間の培養で毒作用は観察されず、かつまた細胞分裂は正常で あった。 前記に本発明を例により幾分詳細に説明し、理解を明確にするために実施例を 記載したが、或る種の変更および修正をなしうることは当業者にとって明白であ る。従って、これらの説明および例は、添付請求の範囲により定められている本 発明の範囲を制限するものと解釈されるべきではない。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年９月３０日 【補正内容】 請求の範囲 １．ガラス状媒質および有効量のゲスト物質の少なくとも１種を含有する固形 形態で直接施用する固形剤型放出系からなる組成物であって、この媒質はゲスト 物質をその活性を失わせることなく、乾燥させ、保存することができるものであ って、安定ポリオールおよび疎水性炭水化物誘導体（ＨＤＣ）から選択され、か つまたその剤型がトローチ、錠剤、ディスク、薄膜、座薬、針状物、微小針状物 、粒子、微小粒子、球状物、微小球状物、粉末および移植可能な用具から選択さ れる組成物。 ２．カルボキシレート、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびその組合わせから なる群から選択される生理学的に許容されるガラスの少なくとも１種をさらに含 有する請求項１に記載の組成物。 ３．安定ポリオールが天然および合成の炭水化物であり、そして二糖類、三糖 類、オリゴ糖類およびそれらの対応する糖アルコールからなる群から選択される 請求項１または２に記載の組成物。 ４．炭水化物が合成炭水化物であり、そしてチオールまたは炭素結合により置 き換えられているグリコシド結合を有するものからなる群から選択される請求項 ３に記載の組成物。 ５．炭水化物がトレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツ ロース、イソ−マルツロース、ラクツロース、糖アルコールから選択されるポリ ヒドロキシ化合物の一還元性グリコシド類、その他の直鎖状ポリアルコール類、 ラフィノース、スタチオース、メレチトース、デキストラン、スクロースおよび その糖アルコール類、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース、パラ チニット、２−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトールおよびそれらの各 糖アルコール類からなる群から選択される請求項３に記載の組成物。 ６．炭水化物がトレハロースである請求項５に記載の組成物。 ７．ＨＤＣが炭水化物幹鎖を有し、かつまた少なくとも１個のヒドロキシル基 が低い親水性を有するその誘導体により置換されている請求項１に記載の組成物 。 ８．誘導体がいずれかの炭素鎖長さまたはタイプを有するエステルまたはエー テルあるいはその官能性修飾が酸素原子をヘテロ原子で置き換えることからなる 基から選択されるその官能性修飾体である請求項７に記載の組成物。 ９．ＨＤＣがソルビトールヘキサアセテート、α−グルコースペンタアセテー ト、β−グルコースペンタアセテート、１−Ｏ−オクチル−β−Ｄ−グルコース テトラアセテート、トレハロースオクタアセテート、トレハロースオクタプロパ ノエート、スクロースオクタアセテート、スクロースオクタプロパノエート、セ ロビオースオクタアセテート、セロビオースオクタプロパノエート、ラフィノー スウンデカアセテートおよびラフィノースウンデカプロパノエートからなる群か ら選択される請求項８に記載の組成物。 １０．少なくとも１種の安定ポリオールおよび少なくとも１種のＨＤＣをさら に含有する請求項１に記載の組成物。 １１．ゲスト物質が高められた温度または有機溶剤の存在下で増加した安定性 を有する請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。 １２．固形剤型の形態が針状物である請求項１〜１１のいずれか１項に記載の 組成物。 １３．粒子が１〜５０ミクロン径および５〜１５０ミクロン長さを有する針状 物の形態である請求項１２に記載の組成物。 １４．粒子が０．１〜４ｍｍ径および１〜３０ｍｍ長さを有する針状物の形態 である請求項１２に記載の組成物。 １５．ゲスト物質が医薬剤および生物学的改質剤からなる群から選択される請 求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物。 １６．ゲスト物質が抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、抗けいれん薬、抗うつ剤 、抗精神薬、トランキライザー、不安解消薬、麻酔拮抗剤、抗パーキンソン病薬 、コリン作動性作用薬、化学療法剤、免疫抑制剤、抗ウイルス薬、抗生物質剤、 食欲抑制剤、制吐剤、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛剤、冠状血管 、脳または抹消血管拡張剤、ホルモン系薬、避妊薬、抗血栓症薬、利尿剤、血圧 降下剤、心臓血管系医薬およびオピオイド類からなる群から選択される医薬剤で ある請求項１５に記載の組成物。 １７．生物学的改質剤が細胞レベル以下構造物、細胞、細菌、ウイルスおよび 分子からなる群から選択される請求項１５に記載の組成物。 １８．ゲスト物質が脂質、有機物質、蛋白質およびペプチド類（合成および天 然）、ペプチド偽似物質、ホルモン類、ＤおよびＬアミノ酸ポリマー、オリゴ糖 類、多糖類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類およびＤＮＡおよびＲＮＡ を包含する核酸類、蛋白質−核酸ハイブリド、および小型分子およびその生理学 的に活性な類縁体からなる群から選択される請求項１〜１４のいずれか１項に記 載の組成物。 １９．蛋白質が酵素、バイオ医薬品、成長ホルモン類、成長因子類、インシュ リン、モノクローナル抗体、インターフェロン、インターロイキンおよびサイト カインからなる群から選択される請求項１８に記載の組成物。 ２０．有機物質が医薬として活性な化学物質からなる群から選択される請求項 １８に記載の組成物。 ２１．ホルモン類がペプチド、ステロイドおよびコルチコステロイドからなる 群から選択される請求項１８に記載の組成物。 ２２．ホルモン類がステロイドであり、エストロゲン、プロゲステロン、テス トステロンおよびその生理学的に活性な類縁体からなる群から選択される請求項 ２１に記載の組成物。 ２３．ゲスト物質が免疫原性であり、そして生きている弱められたウイルス、 抗原をコードするヌクレオチドベクター、細菌、抗原、抗原＋アジュバントおよ び担体に結合させたハプテンからなる群から選択される請求項１８に記載の組成 物。 ２４．ゲスト物質がジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌、ボツリヌス菌、コレ ラ菌、テング病菌、Ａ、ＣおよびＥ型肝炎、ヘモフィルスインフルエンザ菌ｂ、 ヘルペスウイルス、ヘリコバクテリウム ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｉ ｕｍ ｐｙｌｏｒｉ）、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌Ａ、ＢおよびＣ、 はしか、おたふくかぜ、乳頭腫ウイルス、肺炎球菌、ポリオ、風疹、ロタウイル ス、呼吸器シンシチウムウイルス、シゲラ、ツベルクリン、黄熱病菌およびその 組合わせからなる群から選択される請求項２３に記載の組成物。 ２５．ワクチンに対する免疫応答を増大させるのに有効な量のアジュバントを さらに含有する請求項２３に記載の組成物。 ２６．アジュバントがアルミニウム塩類、スクアレン混合物（ＳＡＦ−１）、 ムラミルペプチド、サポニン誘導体、マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅ ｒｉｕｍ）細胞壁調製物、モノホスホリル脂質Ａ、ミコール酸誘導体、非イオン 性ブロツクコポリマー界面活性剤、キリ（Ｑｕｉｌ）Ａ、コレラ毒素Ｂサブユニ ット、ポリホスファゼンおよび誘導体、免疫刺激性複合体およびフロインドアジ ュバントのマイトジェン成分からなる群から選択される請求項２５に記載の組成 物。 ２７．担体がキイホールリンペットヘモシアニンおよびウシ血清アルブミンか らなる群から選択される請求項２３に記載の組成物。 ２８．少なくとも１種の有効量の生理学的に許容される塩をさらに含有し、こ の塩が組成物から水を失なわせる作用に充分な量で存在し、これにより大気中湿 度において、結晶化水の蒸気圧が２０℃で少なくとも１４ｍｍＨｇ（２０００Ｐ ａ）であり、そして媒質のガラス形成を妨げない（分子水ポンプ緩衝剤；ＭＷＰ Ｂ）ようにされている前記求項のいずれか１項に記載の組成物。 ２９．組成物中のアミノ基と反応性カルボニル基との縮合を実質的に防止する のに有効な量で、マイラード反応の生理学的に許容される抑制剤の少なくとも１ 種をさらに含有する前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３０．ガラスが予め定められた溶解速度を有するリン酸塩ガラスにより被覆さ れている前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３１．ラクチドおよびラクチド／グリコライドコポリマー、グルクロニドコポ リマー、その他のポリエステル類およびポリオルトエステル類ならびにポリ酸無 水物からなる群から選択される少なくとも１種のガラスをさらに含有する前記請 求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３２．好ましくは有機溶剤中に溶解性のゲスト物質およびトレハロースを含有 し、このゲスト物質がトレハロースガラス中の固溶液または懸濁液として存在し 、かつまた水性溶液にさらされると、溶解して、不溶性ゲスト物質の細かく分散 した水性懸濁液を形成する請求項１に記載の組成物。 ３３．ゲスト物質がシクロスポリンＡである請求項３２に記載の組成物。 ３４．少なくとも１種のＨＤＣをさらに含有する請求項３２に記載の組成物。 ３５．ガラス質固形剤型放出系の製造方法であって、ガラス質媒質を形成する ことができ、安定ポリオールおよび疎水性カルボキシレート誘導体（ＨＤＣ）か ら選択される少なくとも１種の第一成分およびゲスト物質である少なくとも１種 の第二成分を処理して混合物を生成し、次いでこの混合物をトローチ、錠剤、デ ィスク、薄膜、座薬、針状物、微小針状物、粒子、微小粒子、球状物、微小球状 物、粉末および移植可能な用具から選択される所望の形状に成形する工程からな る製造方法。 ３６．処理が、第一成分を融解させ、第二成分を配合し、次いでこの融解物を 急冷することによって行われ、ここで融解温度は第一成分を流動化させるのに充 分であるが、第二成分を実質的に不活性化するには不充分である請求項３５に記 載の方法。 ３７．処理が、混合物を乾燥させ、この混合物を加熱し、次いでこの混合物を 、腔を有する中空円柱状媒質に延伸成型することによる請求項３５に記載の方法 。 ３８．前記請求項１〜３４のいずれか１項に記載の組成物を、この媒質の腔中 に配合することをさらに包含する請求項３７に記載の方法。 ３９．処理および形成工程が第一成分および第二成分を少なくとも一方の成分 を溶解するのに有効な溶剤中に溶解または懸濁し、この混合物を噴霧乾燥、凍結 乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、流動床乾燥、ミリング、粉砕、共沈殿および超臨界 流体蒸発からなる群から選択される方法によって粒子または球状体の形態に乾燥 させることによって行われる請求項３６に記載の方法。 ４０．処理および形成工程が第一成分および第二成分を有機溶剤中に溶解し、 次いでこの溶剤を蒸発させることによって行われる請求項３９に記載の方法。 ４１．処理工程が第一成分および第二成分を含有する均一な水性および有機エ マルジョンを調製し；この有機溶剤を蒸発させ；次いで成分を共沈殿させること からなる請求項３９に記載の方法。 ４２．処理が第一成分および第二成分の両方を溶解させる溶剤中にこれらの成 分を懸濁することを包含し、そして形成工程がこの懸濁液を噴霧することからな る請求項３６に記載の方法。 ４３．処理工程が第一成分および第二成分の細かい粉末状の複合ガラスをカル ボキシレート成分の有機溶液中に添加して、均一懸濁液を生成させる工程であり 、そして形成工程がこの懸濁液を乾燥させて、このカルボキシレートガラス中に 封入する工程である請求項３６に記載の方法。 ４４．媒質を第一成分および第二成分の混合物により１回または２回以上被覆 することをさらに包含する請求項３６に記載の方法。 ４５．好ましくは有機溶剤中に可溶性のゲスト物質およびトレハロースを水性 ／有機溶剤混合物中に溶解し；この混合物を乾燥させて、トレハロースガラス中 のゲスト物質の固溶液または懸濁液を得る工程からなる請求項３６に記載の固形 剤型放出媒質の製造方法。 ４６．ゲスト物質がシクロスポリンＡである請求項４５に記載の方法。 ４７．好ましくは有機溶剤中に溶解性のゲスト物質の水性懸濁液を得る方法で あって、有機溶剤中に溶解性のゲスト物質およびトレハロースを水性／有機溶剤 混合物中に溶解し；この混合物を乾燥させて、トレハロースガラス中のゲスト物 質の固溶液または懸濁液を生成し；次いでこの固溶液を水性溶剤中に溶解させる 工程からなる方法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ)， ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，Ｃ Ｈ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 コラコ，カミロ イギリス国シービー２ ２ジェイエヌ ケ ンブリッジ，トランピントン，フォスター ウェイ 107 (72)発明者 ジャーロウ，モハメッド アブデル ザー ラ イギリス国エービー１ 24エィチ アバー ディーン，ウィロウバンク ロード 30シ ー (72)発明者 ブレアー，ジュリアン アレグザンダー イギリス国ピーイー17 ６ジェイエフ ケ ンブリッジシャー，セント イーブス，ラ ンドクリッフ ロード 27 (72)発明者 キャンピンガ，ジャープ オランダ国 エヌエル − 9731 エムジ ェイ グロニンゲン，リエトベルドラーン 35 (72)発明者 ワーデル，ジェームズ ルイス イギリス国 エービー２ ４エヌワイ ア バーディーン，ハーコート ロード １ (72)発明者 ダッフィ，ジョン アリステアー イギリス国 エービー２ ４ディーエス アバーディーン，ビーチグロウブ テラス 43

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ガラス状媒質および有効量のゲスト物質の少なくとも１種を含有する固形 剤型放出系からなる組成物であって、この媒質はゲスト物質をその活性を失わせ ることなく、乾燥させ、保存することができるものである組成物。 ２．媒質が安定ポリオールである請求項１に記載の組成物。 ３．カルボキシレート、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、およびその組合わせから なる群から選択される生理学的に許容されるガラスの少なくとも１種をさらに含 有する請求項２のいずれかに記載の組成物。 ４．安定ポリオールが天然または合成の炭水化物であり、そして二糖類、三糖 類、オリゴ糖類およびそれらの対応する糖アルコールからなる群から選択される 請求項２または３に記載の組成物。 ５．炭水化物が合成炭水化物であり、そしてチオールまたは炭素結合により置 き換えられているグリコシド結合を有するものからなる群から選択される請求項 ４に記載の組成物。 ６．炭水化物がトレハロース、グルコース、マルトース、ラクトース、マルツ ロース、イソ−マルツロース、ラクツロース、糖アルコールから選択されるポリ ヒドロキシ化合物の一還元性グリコシド類、その他の直鎖状ポリアルコール類、 ラフィノース、スタチオース、メレチトース、デキストラン、スクロースおよび その糖アルコール類、マルチトール、ラクチトール、イソ−マルツロース、パラ チニット、２−Ｄ−グルコピラノシル−１→６−マンニトールおよびそれらの各 糖アルコール類からなる群から選択される請求項４に記載の組成物。 ７．炭水化物がトレハロースである請求項６に記載の組成物。 ８．媒質が疎水性炭水化物誘導体（ＨＤＣ）を含有する請求項１に記載の組成 物。 ９．ＨＤＣが炭水化物幹鎖を有し、かつまた少なくとも１個のヒドロキシル基 が低い親水性を有するその誘導体により置換されている請求項８に記載の組成物 。 １０．誘導体がいずれかの炭素鎖長さまたはタイプを有するエステルまたはエ ーテルあるいはその官能性修飾が酸素原子をヘテロ原子で置き換えることからな る基から選択されるその官能性修飾体である請求項９に記載の組成物。 １１．ＨＤＣがソルビトールヘキサアセテート、α−グルコースペンタアセテ ート、β−グルコースペンタアセテート、１−Ｏ−オクチル−β−Ｄ−グルコー ステトラアセテート、トレハロースオクタアセテート、トレハロースオクタプロ パノエート、スクロースオクタアセテート、スクロースオクタプロパノエート、 セロビオースオクタアセテート、セロビオースオクタプロパノエート、ラフィノ ースウンデカアセテートおよびラフィノースウンデカプロパノエートからなる群 から選択される請求項１０に記載の組成物。 １２．少なくとも１種の安定ポリオールをさらに含有する請求項８に記載の組 成物。 １３．カルボキシレート、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩およびその組合わせから なる群から選択される生理学的に許容されるガラスの少なくとも１種をさらに含 有する請求項８に記載の組成物。 １４．ゲスト物質が高められた温度または有機溶剤の存在下で増加した安定性 を有する請求項２、３、９、１２または１３のいずれか１項に記載の組成物。 １５．固形剤型の形態がトローチ、錠剤、ディスク、薄膜、座薬、針状物、微 小針状物、微小繊維状物、粒子、微小粒子、球状物、微小球状物、粉末および移 植可能な用具からなる群から選択される請求項２、３、９、１２または１３のい ずれか１項に記載の組成物。 １６．粒子が１〜５０ミクロン径および５〜１５０ミクロン長さを有する針状 物の形態である請求項１５に記載の組成物。 １７．粒子が０．１〜４ｍｍ径および１〜３０ｍｍ長さを有する針状物の形態 である請求項１５に記載の組成物。 １８．ゲスト物質が医薬剤および生物学的改質剤からなる群から選択される請 求項２、３、９、１２または１３のいずれか１項に記載の組成物。 １９．ゲスト物質が抗炎症薬、鎮痛薬、抗関節炎薬、抗けいれん薬、抗うつ剤 、抗精神薬、トランキライザー、不安解消薬、麻酔拮抗剤、抗パーキンソン病薬 、コリン作動性作用薬、化学療法剤、免疫抑制剤、抗ウイルス薬、抗生物質剤、 食欲抑制剤、制吐剤、抗コリン作動薬、抗ヒスタミン剤、抗片頭痛剤、冠状血管 、 脳または抹消血管拡張剤、ホルモン系薬、避妊薬、抗血栓症薬、利尿剤、血圧降 下剤、心臓血管系医薬およびオピオイド類からなる群から選択される医薬剤であ る請求項１８に記載の組成物。 ２０．生物学的改質剤が細胞レベル以下構造物、細胞、細菌、ウイルスおよび 分子からなる群から選択される請求項１８に記載の組成物。 ２１．ゲスト物質が脂質、有機物質、蛋白質およびペプチド類（合成および天 然）、ペプチド偽似物質、ホルモン類、ＤおよびＬアミノ酸ポリマー、オリゴ糖 類、多糖類、ヌクレオチド類、オリゴヌクレオチド類およびＤＮＡおよびＲＮＡ を包含する核酸類、蛋白質−核酸ハイブリド、および小型分子およびその生理学 的に活性な類縁体からなる群から選択される請求項２、３、９、１２または１３ のいずれか１項に記載の組成物。 ２２．蛋白質が酵素、バイオ医薬品、成長ホルモン類、成長因子類、インシュ リン、モノクローナル抗体、インターフェロン、インターロイキンおよびサイト カインからなる群から選択される請求項２１に記載の組成物。 ２３．有機物質が医薬として活性な化学物質からなる群から選択される請求項 ２１に記載の組成物。 ２４．ホルモン類がペプチド、ステロイドおよびコルチコステロイドからなる 群から選択される請求項２１に記載の組成物。 ２５．ホルモン類がステロイドであり、エストロゲン、プロゲステロン、テス トステロンおよびその生理学的に活性な類縁体からなる群から選択される請求項 ２４に記載の組成物。 ２６．ゲスト物質が生きている弱められたウイルス、抗原をコードするヌクレ オチドベクター、細菌、抗原、抗原＋アジュバントおよび担体に結合させたハプ テンからなる群から選択される請求項２１に記載の組成物。 ２７．ゲスト物質がジフテリア菌、破傷風菌、百日咳菌、ボツリヌス菌、コレ ラ菌、テング病菌、Ａ、ＣおよびＥ型肝炎、ヘモフィルスインフルエンザ菌ｂ、 ヘルペスウイルス、ヘリコバクテリウム ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｉ ｕｍ ｐｙｌｏｒｉ）、インフルエンザ、日本脳炎、髄膜炎菌Ａ、ＢおよびＣ、 はしか、おたふくかぜ、乳頭腫ウイルス、肺炎球 菌、ポリオ、風疹、ロタウイルス、呼吸器シンシチウムウイルス、シゲラ、ツベ ルクリン、黄熱病菌およびその組合わせからなる群から選択される請求項２６に 記載の組成物。 ２８．ワクチンに対する免疫応答を増大させるのに有効な量のアジュバントを さらに含有する請求項２６に記載の組成物。 ２９．アジュバントがアルミニウム塩類、スクアレン混合物（ＳＡＦ−１）、 ムラミルペプチド、サポニン誘導体、マイコバクテリウム（ｍｙｃｏｂａｃｔｅ ｒｉｕｍ）細胞壁調製物、モノホスホリル脂質Ａ、ミコール酸誘導体、非イオン 性ブロツクコポリマー界面活性剤、キリ（Ｑｕｉｌ）Ａ、コレラ毒素Ｂサブユニ ット、ポリホスファゼンおよび誘導体、免疫刺激性複合体およびフロインドアジ ュバントのマイトジェン成分からなる群から選択される請求項２８に記載の組成 物。 ３０．担体がキイホールリンペットヘモシアニンおよびウシ血清アルブミンか らなる群から選択される請求項２６に記載の組成物。 ３１．少なくとも１種の有効量の生理学的に許容される塩をさらに含有し、こ の塩が組成物から水を失なわせる作用に充分な量で存在し、これにより大気中湿 度において、結晶化水の蒸気圧が２０℃で少なくとも１４ｍｍＨｇ（２０００Ｐ ａ）であり、そして媒質のガラス形成を妨げない（分子水ポンプ緩衝剤；ＭＷＰ Ｂ）ようにされている前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３２．組成物中のアミノ基と反応性カルボニル基との縮合を実質的に防止する のに有効な量で、マイラード反応の生理学的に許容される抑制剤の少なくとも１ 種をさらに含有する前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３３．ガラスが予め定められた溶解速度を有するリン酸塩ガラスにより被覆さ れている前記請求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３４．ラクチドおよびラクチド／グリコライドコポリマー、グルクロニドコポ リマー、その他のポリエステル類およびポリオルトエステル類ならびにポリ酸無 水物からなる群から選択される少なくとも１種のガラスをさらに含有する前記請 求項のいずれか１項に記載の組成物。 ３５．好ましくは有機溶剤中に溶解性のゲスト物質およびトレハロースを含有 し、このゲスト物質がトレハロースガラス中の固溶液または懸濁液として存在し 、かつまた水性溶液にさらされると、溶解して、不溶性ゲスト物質の細かく分散 した水性懸濁液を形成する請求項２に記載の組成物。 ３６．ゲスト物質がシクロスポリンＡである請求項３５に記載の組成物。 ３７．少なくとも１種のＨＤＣをさらに含有する請求項３５に記載の組成物。 ３８．ガラス質固形剤型放出系の製造方法であって、ガラス質媒質を形成する ことができる少なくとも１種の第一成分およびゲスト物質である少なくとも１種 の第二成分を処理して混合物を生成し、この混合物を所望の形状に成形する工程 からなる製造方法。 ３９．処理が、第一成分を融解させ、第二成分を配合し、次いでこの融解物を 急冷することによって行われ、ここで融解温度は第一成分を流動化させるのに充 分であるが、第二成分を実質的に不活性化するには不充分である請求項４２に記 載の方法。 ４０．融解物を繊維状物に延伸または紡糸成型する工程をさらに包含する請求 項３９に記載の方法。 ４１．処理が、混合物を乾燥させ、この混合物を加熱し、次いでこの混合物を 、腔を有する中空円柱状媒質に延伸成型することによる請求項４０に記載の方法 。 ４２．前記請求項のいずれか１項に記載の組成物を、この媒質の腔中に配合す ることをさらに包含する請求項４１に記載の方法。 ４３．処理および形成工程が第一成分および第二成分を少なくとも一方の成分 を溶解するのに有効な溶剤中に溶解または懸濁し、この混合物を噴霧乾燥、凍結 乾燥、空気乾燥、減圧乾燥、流動床乾燥、ミリング、粉砕、共沈殿および超臨界 流体蒸発からなる群から選択される方法によって粒子または球状体の形態に乾燥 させることによって行われる請求項３９に記載の方法。 ４４．処理および形成工程が第一成分および第二成分を有機溶剤中に溶解し、 次いでこの溶剤を蒸発させることによって行われる請求項４３に記載の方法。 ４５．処理工程が第一成分および第二成分を含有する均一な水性および有機エ マルジョンを調製し；この有機溶剤を蒸発させ；次いで成分を共沈殿させること からなる請求項４３に記載の方法。 ４６．処理が第一成分および第二成分の両方を溶解させる溶剤中にこれらの成 分を懸濁することを包含し、そして形成工程がこの懸濁液を噴霧することからな る請求項３９に記載の方法。 ４７．処理工程が第一成分および第二成分の細かい粉末状の複合ガラスをカル ボキシレート成分の有機溶液中に添加して、均一懸濁液を生成させる工程であり 、そして形成工程がこの懸濁液を乾燥させて、このカルボキシレートガラス中に 封入する工程である請求項３９に記載の方法。 ４８．媒質を第一成分および第二成分の混合物により１回または２回以上被覆 することをさらに包含する請求項３９に記載の方法。 ４９．好ましくは有機溶剤中に可溶性のゲスト物質およびトレハロースを水性 ／有機溶剤混合物中に溶解し；この混合物を乾燥させて、トレハロースガラス中 のゲスト物質の固溶液または懸濁液を得る工程からなる請求項３９に記載の固形 剤型放出媒質の製造方法。 ５０．ゲスト物質がシクロスポリンＡである請求項４９に記載の方法。 ５１．好ましくは有機溶剤中に溶解性のゲスト物質の水性懸濁液を得る方法で あって、有機溶剤中に溶解性のゲスト物質およびトレハロースを水性／有機溶剤 混合物中に溶解し；この混合物を乾燥させて、トレハロースガラス中のゲスト物 質の固溶液または懸濁液を生成し；次いでこの固溶液を水性溶剤中に溶解させる 工程からなる方法。