ES2208687T3 - Sistema de administracion de sustancias solidas para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en tales sustancias y procedimientos para la fabricacion de tales sistemas. - Google Patents
Sistema de administracion de sustancias solidas para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en tales sustancias y procedimientos para la fabricacion de tales sistemas.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION COMPRENDE SISTEMAS DE SUMINISTRO DE DOSIS SOLIDAS PARA ADMINISTRAR SUSTANCIAS AÑADIDAS. LOS SISTEMAS DE SUMINISTRO PREFERIDAS SON APROPIADAS PARA ENVIAR MATERIALES BIOACTIVOS AL TEJIDO INTRADERMICO, INTRAMUSCULAR E INTRAVENOSO, ESTANDO DIMENSIONADO Y CONFORMADO EL SISTEMA DE SUMINISTRO PARA PENETRAR EN LA EPIDERMIS. LOS SISTEMAS DE SUMINISTRO INCLUYEN UN VEHICULO VITREO CARGADO EN LA SUSTANCIA AÑADIDA Y CAPAZ DE LIBERAR LA SUSTANCIA AÑADIDA IN SITU EN VARIAS TASAS CONTROLADAS. LA PRESENTE INVENCION ADEMAS INCLUYE METODOS PARA CONSTRUIR Y USAR LOS SISTEMAS DE SUMINISTRO DE LA DOSIS SOLIDA.
Description
Sistemas de administración de sustancias sólidas
para la liberación controlada de moléculas incorporadas en tales
sustancias y procedimiento para la fabricación de tales
sistemas.
La presente invención se refiere en general a
sistemas de administración sólidas para el almacenamiento,
distribución y liberación controlada de moléculas y, más
específicamente, a sistemas de administración de dosis sólidas que
comprenden un vehículo vítreo y sustancias huésped. Se proporcionan
asimismo procedimientos para la fabricación de los sistemas de
administración y procedimientos para la utilización de los
mismos.
Los sistemas de administración de sustancias
sólidas son útiles en una amplia diversidad de aplicaciones tales
como la liberación controlada de moléculas lábiles, particularmente
de materiales bioactivos tales como agentes farmacéuticos, enzimas,
vacunas y agentes de control biológicos tales como fertilizantes,
plaguicidas y feromonas.
La administración de dosis sólidas de materiales
bioactivos a tejidos biológicos tales como tejidos mucoso, dérmico,
ocular, subcutáneo, intradérmico y pulmonar ofrece varias ventajas
sobre los procedimientos anteriores, tales como aplicaciones tópicas
de líquidos, administración transdérmica por medio de los
denominados "parches" e inyecciones hipodérmicas. La
administración de dosis sólidas puede realizarse mediante una
administración transdérmica directa de la dosis sólida que reduce el
riesgo de infección al eliminar la utilización de agujas y jeringas
convencionales y proporciona una dosificación más precisa que los
viales multidosis, y minimiza o elimina la molestia que con
frecuencia acompaña a una inyección hipodérmica. Se han desarrollado
varios sistemas de administración de dosis sólidas que incluyen los
que utilizan dispositivos de administración transdérmica y
balística.
Se ha proporcionado una diversidad de
formulaciones para una administración en forma de aerosol a
superficies mucosas, particularmente "por inhalación"
(nasofaríngea y pulmonar). Las composiciones para una administración
farmacéutica por inhalación comprenden generalmente una formulación
líquida del agente farmacéutico y un dispositivo para administrar el
líquido en forma de aerosol. La patente de los Estados Unidos nº
5.011.678 describe composiciones adecuadas que contienen una
sustancia farmacéuticamente activa, un esteroide anfifílico
biocompatible y un propulsor
(hidro/fluoro)-carbonado compatible. La patente de
los Estados Unidos nº 5.006.343 describe composiciones adecuadas que
contienen liposomas, sustancias farmacéuticamente activas y una
cantidad de proteína tensioactiva alveolar eficaz para aumentar el
transporte de los liposomas a través de una superficie pulmonar.
Un inconveniente de la utilización de
formulaciones en forma de aerosol consiste en que el mantenimiento
de agentes farmacéuticos en suspensiones o soluciones acuosas puede
conducir a una agregación y una pérdida de actividad y
biodisponibilidad. La pérdida de actividad se puede evitar en parte
mediante refrigeración; sin embargo, esto limita la utilidad de
dichas formulaciones. Esto es particularmente cierto en el caso de
péptidos y hormonas. Por ejemplo, los análogos sintéticos de la
hormona de liberación de gonadotropina (GnRH), tales como el
agonista nafarelina o el antagonista ganirelex, se diseñan para una
alta potencia, una hidrofobia y una unión a membranas aumentadas.
Los compuestos presentan un carácter hidrófobo suficiente para
agregarse en solución acuosa y para formar una estructura ordenada
que aumenta de viscosidad con el transcurso del tiempo. Por tanto,
la biodisponibilidad en formulaciones nasales o pulmonares puede ser
prohibitivamente baja. La utilización de formulaciones en polvo
supera muchos de dichos inconvenientes. El tamaño de partículas
requerido de dichos polvos es de 0,5 a 5 micrómetros con el fin de
conseguir una deposición alveolar profunda en una administración
pulmonar. Por desgracia, los polvos con dicho tamaño de partículas
tienen a absorber agua y aglutinarse, disminuyendo por tanto la
deposición del polvo en los espacios alveolares profundos. Aunque
los polvos con un tamaño de partículas mayor son adecuados para la
administración a la región nasofaríngea, la tendencia de los polvos
a aglutinarse reduce la superficie externa de partículas disponible
para el contacto con, y la absorción a través de, dichas membranas.
Hay actualmente en uso dispositivos que disgregan las masas
formadas mediante interacciones electrostáticas (p.ej., el
Turbohaler^{TM}); Sin embargo, éstos no disgregan las masas
inducidas por humedad. Sería ventajoso disponer de polvos que no
absorban humedad y se aglutinen, aumentando por tanto la
concentración pulmonar eficaz del fármaco.
El documento WO 95/24183 pertenece al estado de
la técnica actual según el artículo 54(3) CPE. Este
documento da a conocer procedimientos y composiciones para la
administración pulmonar de insulina. Si la composición de insulina
contiene un poliol, está presente asimismo citrato.
Según la presente invención, en una composición
en partículas, para utilización terapéutica, adecuada para una
administración por inhalación, las partículas están constituidas
por una solución sólida que comprende un agente terapéutico y un
carbohidrato formador de vidrio, superior a un monosacárido, y que
es capaz de estabilizar el agente durante el secado por aspersión y
el almacenamiento, con la condición de que si el agente terapéutico
es insulina, la solución no comprenda citrato.
La Figura 1 es una gráfico que representa una
distribución típica de tamaños de partículas de polvo de vidrio de
trehalosa micronizado adecuado para una administración por
inhalación. La Figura 1 se describe en el Ejemplo 2.
La Figura 2A es un gráfico que representa la
distribución estrecha de tamaños de partículas para un polvo de
vidrio de trehalosa/sal compensadora de bomba de agua molecular
(MWPB). La Figura 2B es un gráfico que representa la absorción de
agua de diversos polvos de vidrio de trehalosa/MWPB y de
trehalosa/cloruro después de un almacenamiento a temperatura
ambiente y a diferentes humedades relativas. La Figura 2 representa
el 51% de humedad y MWPB (\blacksquare), el 80% de humedad y MWPB
(|), el 51% de humedad relativa y cloruro (\Box) y el 80% de
humedad relativa y cloruro (X). La Figura 2 se describe en el
Ejemplo 2.
La Figura 3 es un gráfico que representa la
distribución estrecha de tamaños de partículas para polvo de vidrio
de trehalosa obtenido mediante secado por aspersión en un secador
por aspersión Lab-plant. La Figura 3 se describe en
el Ejemplo 2.
La Figura 4 es un gráfico que representa una
comparación de la distribución aguda de tamaños de partículas para
polvos de vidrio de trehalosa (trehalosa 0,5 M/lactato de calcio
0,5 M) preparados con dos secadores por aspersión diferentes
(Lab-Plant (\Box) y Buchi (\blacktriangle), tal
como se indica). La Figura 4 se describe en el Ejemplo 2.
La presente invención comprende sistemas de
administración de dosis sólidas que comprenden vehículos de
administración de dosis sólidas y sustancias huésped. Los sistemas
de administración se formulan para proporcionar regímenes de
liberación precisos de las sustancias huésped incorporadas en los
mismos. Los sistemas de administración son particularmente
adecuados para la administración de moléculas bioactivas a
animales, incluyendo seres humanos.
Se incluyen asimismo en la invención
procedimientos de administración de agentes terapéuticos que
incluyen, pero sin limitarse a ellos, una administración por vía
mucosa, oral, tópica, subcutánea e intradérmica, intramuscular,
intravenosa y por inhalación.
La invención incluye asimismo procedimientos para
la preparación de los sistemas de administración.
La expresión "dosis sólida", tal como se
utiliza en la presente memoria, significa que una sustancia huésped
incorporada en el vehículo se encuentra en forma sólida en lugar de
líquida y la forma sólida es la forma utilizada para la
administración. Las sustancias huésped son las moléculas,
macromoléculas y conjuntos moleculares, sintéticos y naturales, y
fracciones celulares, células, bacterias y virus vivos y muertos, y
otras sustancias activas incorporadas en el vehículo; una amplia
diversidad de sustancias huésped son adecuadas para su utilización
en la presente invención y se describen a continuación. Por la
expresión "cantidad eficaz" de sustancia huésped, se entiende
una cantidad para conseguir el efecto deseado. Por ejemplo, con un
material bioactivo, una cantidad eficaz es la que efectúa la
reacción fisiológica deseada. El vehículo se encuentra en forma
sólida y es de naturaleza amorfa o vítrea. Se pueden incorporar
otros aditivos, agentes compensadores, colorantes, etc. en los
sistemas de administración. Tal como se utiliza en la presente
memoria, el término "vehículo" incluye todas las sustancias
formadoras de vidrio incorporadas en la invención reivindicada. La
expresión "sistema(s) de administración" incluye las
formas de dosis sólidas que comprenden los vehículos y las
sustancias huésped. A los sistemas de administración formados a
partir de vehículos específicos se les asignan nombres diferentes
según se ha indicado, a no ser que se indique otra cosa, y la
expresión sistema de administración incluye cada uno de ellos.
En una forma de realización, la invención se
refiere a sistemas de dosis sólidas con regímenes de liberación
rápidos de las sustancias huésped. En esta forma de realización, el
vehículo es un SP. Se ha encontrado ahora que los SPs se pueden
tratar para obtener polvos con una distribución homogénea de
tamaños de partículas en forma de microesferas o de agujas. Los SPs
se pueden tratar asimismo para formar formas de administración
macroscópicas adecuadas para una formulación de dispositivos
implantables. Se describe en la presente memoria una amplia
diversidad de formas de dosificación y procedimientos para la
preparación de las formas de dosificación. Se ha encontrado que
estos SPs son particularmente útiles cuando en otro caso las
condiciones desnaturalizantes harían imposible la formulación de
formas de dosificación sólidas de materiales bioactivos. En
particular, dichas condiciones incluyen temperaturas elevadas
(temperaturas por encima de las cuales el material bioactivo se
desnaturaliza en otro caso) y la presencia de solventes
orgánicos.
En otra forma de realización, la in se refiere a
sistemas de dosis sólidas con nuevos regímenes de liberación
definidos y controlables de las sustancias huésped. En esta forma
de realización, el vehículo es un vidrio de carboxilato orgánico. Se
ha encontrado ahora que los carboxilatos orgánicos forman vehículos
amorfos estables mediante evaporación del solvente. Dichos vidrios
orgánicos liberan las sustancias huésped incorporadas con regímenes
de liberación precisamente definidos que dependen del anión de
carboxilato del material compuesto y del catión metálico utilizados.
De manera similar a los vehículos que comprenden SPs, dichos
vidrios se pueden tratar, ya sea individualmente o mezclados con
otros carboxilatos orgánicos y/o SPs y/o HDCs, para obtener polvos
con una distribución homogénea de tamaños de partículas, en forma
de microesferas, agujas y/o dispositivos implantables para formar
una amplia diversidad de formas de administración
macroscópicas.
La presente invención incluye composiciones y
procedimientos para la preparación de las composiciones. Aunque se
pueden utilizar formas individuales, pueden estar presentes más de
un vehículo, más de una sustancia huésped y más de un aditivo. La
determinación de las cantidades eficaces de dichos compuestos queda
comprendida dentro de los conocimientos de un experto en la
materia.
La invención incluye sistemas de administración
de dosis sólidas en los que el vehículo de administración comprende
un poliol estabilizante. Éstos se denominan "sistemas de
administración con SP". Se ha encontrado ahora que los sistemas
de administración con SP se pueden tratar para formar una amplia
diversidad de formas de dosificación sólidas, particularmente
adecuadas para una administración terapéutica de sustancias
huésped.
Los SPs incluyen, pero sin limitarse a ellos,
carbohidratos. Tal como se utiliza en la presente memoria, el
término "carbohidratos" incluye, pero sin limitarse a ellos,
monosacáridos, disacáridos, trisacáridos, oligosacáridos y sus
correspondientes alcoholes de azúcar, polisacáridos y carbohidratos
químicamente modificados, tales como
hidroxietil-almidón y copolímeros de azúcares
(Ficoll). Son adecuados los carbohidratos tanto naturales como
sintéticos para su utilización en la presente invención. Los
carbohidratos sintéticos incluyen, pero sin limitarse a ellos, los
que presentan el enlace glicosídico sustituido por un enlace de
tiol o de carbono. Se pueden utilizar formas tanto D como L de los
carbohidratos. Los carbohidratos pueden ser no reductores o
reductores. Los vehículos adecuados son aquéllos en los que una
sustancia huésped se puede secar y almacenar sin pérdidas
significativas de actividad por medio de denaturación, agregación u
otros mecanismos. La prevención de perdidas de actividad puede
mejorarse por medio de la adición de varios aditivos tales como los
inhibidores de la reacción Maillard como se describe a
continuación. Preferentemente la adición de tales inhibidores se
realiza en conjunción con carbohidratos reductores.
Los carbohidratos reductores apropiados para una
utilización en la presente invención son los conocidos en la
técnica y incluyen, a título no limitativo, glucosa, maltosa,
lactosa, fructosa, galactosa, mannosa, maltulosa, isomaltulosa y
lactulosa.
Los carbohidratos no reductores incluyen, a
título no limitativo, trehalosa, rafinosa, estaquiosa, sucrosa y
dextran. Otros carbohidratos útiles incluyen las glicosidas no
reductores de compuestos polihidroxi seleccionadas de alcoholes de
azúcar y otros polialcoholes de cadena recta. Preferentemente las
glicosidas de alcohol de azúcar son monoglicosidas, en particular
los compuestos obtenidos por la reducción de las disacaridas tales
como lactosa, maltosa, lactulosa y maltulosa. Preferentemente el
grupo glicosídico es una glucósida o una galactósida y
preferentemente el alcohol de azúcar es sorbitol (glucitol). Los
carbohidratos especialmente preferidos son maltitol
(4-O-\beta-D-glucopiranosil-D-glucitol),
lactitol
(4-O-\beta-D-galactopiranosil-D-glucitol),
palatinit (una mezcla de GPS,
\alpha-D-glucopiranosil-1\rightarrow6-sorbitol
y GPM,
\alpha-D-glucopiranosil-1->6-manitol),
y sus alcoholes de azúcar individuales, GPS y GPM componentes.
Preferentemente, el SP es un carbohidrato que
existe como un hidrato, incluyendo trehalosa, lactitol y palatinit.
Más preferentemente, el SP es trehalosa. Se ha observado, de
manera sorprendente, que los sistemas de administración de dosis
sólidas que contienen ciertos hidratos de azúcar tales como
trehalosa no presentan la "pegajosidad" de las formas de dosis
sólidas que contienen otros carbohidratos. Por tanto para la
preparación, envasado y administración, la trehalosa es el SP
preferido.
La trehalosa,
(\alpha-D-glucopiranosil-\alpha-D-glucopiranósido),
es un disacárido no reductor, de origen natural, que se encontró
inicialmente que estaba asociado con la prevención del daño por
desecación en ciertas plantas y animales que pueden secarse sin
daño y pueden revivir cuando se rehidratan. Se ha mostrado que la
trehalosa es útil en la prevención de la desnaturalización de
proteínas, virus y sustancias alimenticias durante la desecación.
Véanse las patentes U.S. nº 4.891.319; nº 5.149.653; nº 5,026,566;
Blakeley et al. (1990) Lancet 336:
854-855; Roser (julio de 1995) Trends in Food
Sci. and Tech. 166-169; Colaco et al.
(1992) Biotechnol. Internat. 345-350; Roser
(1991) BioPharm 4: 47-53; Colaco et
al. (1992) Bio/Tech. 10:
1007-1011; y Roser et al. (mayo de 1993)
New Scientist, páginas 25-28.
Otros Sps adecuados para su utilización en la
presente invención se describen, por ejemplo, en los documentos WO
91/18091, 87/00196 y en las patente U.S. nº 4.891.319 y nº
5.098.893 que describen la utilización de polioles en forma de
vidrios para estabilizar moléculas durante el secado y
almacenamiento para reconstitución antes de la utilización. Se ha
encontrado ahora que las formas de dosificación sólidas incluidas en
la presente invención son adecuadas para su utilización
directamente, como sistemas de administración para una liberación
controlada de sustancias huésped incorporadas. Adicionalmente,
dichos polioles se pueden utilizar en combinación con otras
matrices amorfas para proporcionar sistemas de administración que
se ha encontrado ahora que presentan un amplio intervalo de
regímenes de liberación y características que se pueden controlar de
una manera fácil y precisa para producir sistemas singulares de
dosis sólidas.
Se ha encontrado asimismo ahora que las
sustancias huésped preferentemente solubles en solventes orgánicos
se pueden secar en trehalosa a partir de una mezcla de solventes
orgánicos/acuosos para proporcionar una coformulación que se
reconstituye ahora fácilmente en solventes acuosos. La presente
invención incluye sistemas de dosis sólidas obtenidos de esta
manera. Se proporcionan en la invención procedimientos para la
preparación del material seco y composiciones obtenidas mediante los
mismos. La sustancia huésped se disuelve en un solvente
orgánico/acuoso en combinación con una cantidad eficaz de trehalosa
y a continuación se seca. Esto proporciona una solución, emulsión,
suspensión o coacervato sólido de la sustancia huésped en un vidrio
de trehalosa que luego se disuelve fácilmente en una solución
acuosa para proporcionar una suspensión finamente dispersada de la
sustancia huésped insoluble. Se ha mostrado ahora que el
inmunosupresor CSA (que es escasamente soluble en agua y se
administra normalmente en forma de una emulsión en aceite) en una
solución de trehalosa en una mezcla de etanol: agua 1:1 se puede
secar para proporcionar un vidrio transparente de trehalosa que
contiene CSA. Este vidrio se puede moler para proporcionar un polvo
que fluye libremente, que se puede asimismo transformar en
tabletas, que cuando se añade a agua se disuelve instantáneamente
para proporcionar una suspensión finamente dispersada de CSA en
agua.
Tal como se expone a continuación, los sistemas
de administración pueden contener además por lo menos un vidrio
fisiológicamente aceptable. Los vidrios adecuados incluyen, pero
sin limitarse a ellos, vidrios de carboxilato, fosfato, nitrato,
sulfato, bisulfato, HDCs y combinaciones de los mismos. Los
carboxilatos se han utilizado anteriormente cuando se necesitan
vidrios lentamente solubles en agua, ya que muchos de éstos son sólo
escasamente solubles en agua. Dichos vidrios adecuados incluyen,
pero sin limitarse a ellos, los descritos en el documento PCT/GB
90/00497. Sin embargo, la formación de dichos vidrios de
carboxilato se ha realizado anteriormente únicamente por
enfriamiento rápido de la masa fundida. La elevada temperatura
necesaria para fundir los carboxilatos limita seriamente los
carboxilatos que se pueden utilizar para formar vehículos de
administración vítreos, particularmente en el caso de materiales
bioactivos que tienden a ser lábiles frente al calor. Los
solicitantes han encontrado ahora, sorprendentemente, que se pueden
formar fácilmente vidrios de carboxilato mediante evaporación de un
solvente que contiene el carboxilato metálico formador de vidrio y
la sustancia huésped que se ha de incorporar. La invención incluye
por tanto procedimientos para la preparación de vehículos y sistemas
de dosis sólidas, que comprenden disolver un componente de
carboxilato en un solvente adecuado para el mismo y evaporar el
solvente para proporcionar un vidrio vítreo. Se pueden utilizar
mezclas de carboxilatos, así como mezclas de otros componentes
formadores de vidrio para producir nuevos sistemas de
administración que quedan incluidos en la presente invención.
Los sistemas de administración se pueden revestir
asimismo con una o más capas de un vidrio fisiológicamente
aceptable que presenta un régimen de disolución predeterminado.
Esto es especialmente eficaz para una liberación pulsátil de
sustancias huésped. La composición puede contener además otros
formadores de vidrio solubles en agua y biodegradables. Los
formadores de vidrio adecuados incluyen, pero sin limitarse a
ellos, láctidos y copolímeros de láctidos/glicólidos, polímeros de
glucurónidos y otros poliésteres, poliortoésteres y
polianhídridos.
Ejemplos de tipos de sustancias huésped que se
pueden utilizar en el vehículo y en los procedimientos de la
invención incluyen productos químicos industriales tales como
colorantes y perfumes y materiales bioactivos medicinales y
agrícolas adecuados para su utilización in vivo o in
vitro. Los materiales bioactivos incluyen, pero sin limitarse a
ellos, agentes farmacéuticos, agentes terapéuticos y profilácticos y
productos químicos agrícolas, tales como plaguicidas y
feromonas.
Los agentes farmacéuticos adecuados incluyen,
pero sin limitarse a ellos, fármacos antiinflamatorios,
analgésicos, fármacos antiartríticos, antiespasmódicos,
antidepresivos, antipsicóticos, tranquilizantes, fármacos
antiansiedad, antagonistas narcóticos, agentes antiparkinsonianos,
agonistas colinérgicos, fármacos quimioterapéuticos, agentes
inmunosupresores, agentes antivíricos, agentes antibióticos,
supresores de apetito, antieméticos, anticolinérgicos,
antihistamínicos, agentes antimigraña, vasodilatadores coronarios,
cerebrales o periféricos, agentes hormonales, contraceptivos,
agentes antitrombóticos, diuréticos, agentes antihipertensivos,
fármacos cardiovasculares, opioides y otros similares.
Los agentes terapéuticos y profilácticos
adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos, cualquier
modificador biológico terapéuticamente eficaz. Dichos modificadores
incluyen, pero sin limitarse a ellos, composiciones subcelulares,
células, bacterias, virus y moléculas que incluyen, pero sin
limitarse a ellas, lípidos, compuestos orgánicos, proteínas y
péptidos (sintéticos y naturales), compuestos semejantes a péptidos,
hormonas (péptido, esteroide y corticosteroide), polímeros de D- y
L-aminoácidos, oligosacáridos, polisacáridos,
nucleótidos, oligonucleótidos y ácidos nucleicos, incluyendo ADN y
ARN, anhídridos de proteínas-ácidos nucleicos, pequeñas moléculas y
análogos de los mismos fisiológicamente activos. Además, los
modificadores pueden derivarse de fuentes naturales o se pueden
preparar por medios recombinantes o sintéticos e incluyen análogos,
agonistas y homólogos.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"proteína" se refiere asimismo a péptidos y polipéptidos.
Dichas proteínas incluyen, pero sin limitarse a ellas, enzimas,
productos biofarmacéuticos, hormonas del crecimiento, factores del
crecimiento, insulina, anticuerpos monoclonales, interferonas,
interleuquinas y citoquinas.
Los compuestos orgánicos incluyen, pero sin
limitarse a ellos, productos químicos farmacéuticamente activos.
Por ejemplo, los compuestos orgánicos representativos incluyen,
pero sin limitarse a ellos, vitaminas, neurotransmisores, agentes
antimicrobianos, antihistamínicos, analgésicos e
inmunosupresores.
Las hormonas esteroideas adecuadas incluyen, pero
sin limitarse a ellas, corticosteroides, estrógeno, progesterona,
testosterona y análogos de los mismos fisiológicamente activos. Son
conocidos en la técnica numerosos análogos de hormonas esteroideas
e incluyen, pero sin limitarse a ellos, estradiol,
SH-135 y tamoxifeno. Muchas hormonas esteroideas,
tales como progesterona, testosterona y análogos de las mismas son
particularmente adecuadas para su utilización en la presente
invención, ya que no son absorbidas por vía transdérmica y, con la
excepción de unos pocos análogos, son destruidas al efectuar una
administración oral mediante el denominado mecanismo de primer paso
hepático.
Tal como se utiliza en la presente memoria, la
expresión "ácidos nucleicos" incluye cualquier ácido nucleico
terapéuticamente eficaz conocido en la técnica incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, ADN, ARN y análogos de los mismos
fisiológicamente activos. Los nucleótidos pueden codificar genes
individuales o pueden ser cualquier vector conocido en la técnica
de ADN recombinante incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
plásmidos, retrovirus y virus adeno-asociados.
Preferentemente, los nucleótidos se administran en forma de polvo
del sistema de dosis sólidas.
Las composiciones que comprenden sistemas de
administración de dosis sólidas que contienen materiales bioactivos
profilácticos y portadores de los mismos quedan incluidos además en
la invención. Las composiciones preferibles incluyen inmunógenos
tales como para su utilización en vacunas. Preferentemente, las
composiciones contienen una cantidad inmunogénica del inmunógeno
eficaz para una inmunización o para una inoculación reforzante.
Los inmunógenos adecuados incluyen, pero sin
limitarse a ellos, virus vivos y atenuados, vectores nucleotídicos
que codifican antígenos, bacterias, antígenos, antígenos más
adyuvantes, y haptenos acoplados a portadores. Se prefieren
particularmente inmunógenos eficaces para causar una respuesta
inmune contra la difteria, tétanos, tosferina, botulismo, cólera,
dengue, hepatitis A, C y E, Haemophilus influenzae b, virus
del herpes, Helicobacterium pylori, gripe, encefalitis
japonesa, meningococos A, B y C, sarampión, parotiditis,
papilomavirus, neumococos, polio, rubéola, rotavirus, virus
sincitial respiratorio, Shigella, tuberculosis, fiebre amarilla y
combinaciones de los mismos.
Se pueden producir asimismo inmunógenos mediante
técnicas de biología molecular para producir péptidos recombinantes
o proteínas de fusión que contienen una o más porciones de una
proteína derivada de un agente patógeno. Por ejemplo, se ha
demostrado que proteínas de fusión que contienen el antígeno de
interés y la subunidad B de la toxina del cólera inducen una
respuesta inmune al antígeno de interés. Sanchez et al.
(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:
481-485.
Preferentemente, la composición inmunogénica
contiene una cantidad de un adyuvante suficiente para aumentar la
respuesta inmune al inmunógeno. Los adyuvantes adecuados incluyen,
pero sin limitarse a ellos, sales de aluminio, mezclas de escualeno
(SAF-1), péptido de muramilo, derivados de saponina,
preparaciones de paredes celulares de micobacterias, lípido de
monofosforilo A, derivados de ácido micólico, agentes tensioactivos
de copolímeros de bloques no iónicos, Quil A, subunidad B de la
toxina del cólera, polifosfazeno y derivados, y complejos
inmunoestimulantes (ISCOMs) tales como los descritos por Takahashi
et al. (1990) Nature 344: 873-875.
Para utilización veterinaria y para la producción de anticuerpos en
animales, se pueden utilizar componentes mitogénicos de adyuvante
de Freund.
Como con todas las composiciones inmunogénicas,
las cantidades inmunológicamente eficaces de los inmunógenos deben
determinarse empíricamente. Los factores que se han de considerar
incluyen la inmunogenicidad, tanto si el inmunógeno se complejará o
no con, o si se unirá covalentemente o no a, un adyuvante o proteína
portadora o a otro portador, la vía de administración y el número
de dosis inmunizantes que se han de administrar. Dichos factores
son conocidos en la técnica de las vacunas y se encuentra bien entre
los conocimientos de inmunólogos para realizar dichas
determinaciones sin una experimentación excesiva.
Preferentemente, si la sustancia huésped y/o el
vehículo contienen grupos carboxilo y amino, imino o guanidino, los
sistemas de administración comprenden además por lo menos un
inhibidor fisiológicamente aceptable de la reacción de Maillard en
una cantidad eficaz para evitar sustancialmente la condensación de
grupos amino y grupos carbonilo reactivos en la composición.
El inhibidor de la reacción de Maillard puede ser
cualquiera conocido en la técnica. El inhibidor está presente en
una cantidad suficiente para evitar, o evitar sustancialmente, la
condensación de grupos amino y grupos carbonilo reactivos.
Típicamente, los grupos amino están presentes en el material
bioactivo y los grupos carbonilo están presentes en el
carbohidrato, o a la inversa. Sin embargo, los grupos amino y
carbonilo pueden ser intramoleculares, ya sea en la sustancia
biológica o en el carbohidrato. Es conocido que diversas clases de
compuestos presentan un efecto inhibidor sobre la reacción de
Maillard y por tanto son de utilidad en las composiciones descritas
en la presente memoria. Dichos compuestos son generalmente
inhibidores ya sea competitivos o no competitivos. Los inhibidores
competitivos incluyen, pero sin limitarse a ellos, restos de
aminoácidos (tanto D como L), combinaciones de restos de aminoácidos
y péptidos. Se prefieren particularmente la lisina, arginina,
histidina y triptófano. La lisina y la arginina son los aminoácidos
más eficaces. Existen muchos inhibidores no competitivos conocidos.
Éstos incluyen, pero sin limitarse a ellos, aminoguanidina y
derivados, son derivados de
4-hidroxi-5,8-dioxoquinolina
e inhibidores de Maillard adecuados tales como los expuestos en el
documento EP-A-0.433.679.
Además de las formas de dosificación
anteriormente descritas, se proporciona en la presente memoria una
diversidad de otras formas de dosificación adecuadas para
diferentes utilizaciones.
La invención incluye sistemas de administración
que se dimensionan y se conforman para la penetración de la
epidermis y son adecuados para una administración balística. El
tamaño adecuado del vehículo es en este caso del orden de
micrómetros, preferentemente en el intervalo de 1 a 5 micrómetros
de diámetro y de 5 a 150 micrómetros de longitud, lo cual permite
la penetración y administración a través de la epidermis a tejidos
subcutáneo e intradérmico, intramuscular e intravenoso. Se apreciará
que, con dicho tamaño, el sistema de administración puede aparecer
macroscópicamente en forma de polvo, cualquiera que sea su
configuración a nivel microscópico.
Las configuraciones preferidas de los sistemas de
administración balística son microagujas y microfibras. La
preparación de microfibras es relativamente sencilla y económica y
da como resultado sistemas de administración estables constituidos
por el vehículo en forma vítrea y la sustancia huésped. Se pueden
añadir asimismo estabilizadores, agentes compensadores, vidrios y
polímeros adicionales durante el tratamiento tal como se describe
en la presente memoria. Muchas de las biomoléculas más lábiles
pueden soportar altas temperaturas (p.ej.,
60-100ºC) cuando se estabilizan por secado en
trehalosa, siempre que la mayor parte de su superficie se encuentre
en contacto con el vehículo. Se pueden tolerar temperaturas de 70ºC
durante más de un mes (Colaco et al. (1992)
Bio/Technology 10: 1007-1011) y temperaturas
superiores durante periodos de tiempo más cortos. Los resultados
que se presentan en la presente memoria muestran que la proteína
fluorescente ficoeritrina sacada en trehalosa puede almacenarse a
una temperatura de 100ºC durante por lo menos un mes sin ninguna
pérdida detectable de actividad funcional. Otros vehículos
proporcionan protección a temperaturas inferiores que la trehalosa.
La máxima temperatura de protección debe determinarse empíricamente
y queda comprendida dentro de los conocimientos de un experto en la
materia sin una experimentación excesiva.
Las microfibras preparadas según los principios
de la presente invención presentan una relación entre dimensiones
relativamente alta, es decir, una longitud comparada con el
diámetro, preferentemente en el intervalo de 1 a 5 micrómetros de
diámetro y de 5 a 150 micrómetros de longitud. Esta alta relación
entre dimensiones proporciona una penetración "frontal" al
efectuar una administración balística, debido a la tendencia de las
microfibras a alinearse en forma paralela al cuerpo cilíndrico del
microinyector balístico, tal como se describe con mayor detalle a
continuación. Pueden inyectarse microfibras más largas utilizando
dispositivos balísticos de impacto convencionales o mediante un
trócar. Alternativamente, se pueden impulsar directamente agujas de
vidrio macroscópicas con una resistencia intrínseca suficiente a
través de la piel para una administración subcutánea, intradérmica
o intramuscular de la sustancia huésped.
Formas de realización preferidas alternativas de
los sistemas de administración incluyen microesferas uniformes,
preferentemente con una distribución estrecha de tamaños. Esta
configuración es particularmente útil cuando es deseable un control
aumentado de la profundidad de penetración del sistema de
administración. Dicho control sería útil por ejemplo, para una
administración intradérmica, intramuscular e intravenosa de vacunas
a la capa basal de la epidermis, para llevar el antígeno a la
proximidad de las células de Langerhans de la piel e inducir
respuestas inmunes óptimas.
La invención incluye asimismo fibras huecas para
la administración de sustancias huésped. Estirando una tableta hueca
a través de un horno de zonas que produce un reblandecimiento local
del vehículo vítreo, se pueden formar finas agujas huecas. Dichas
agujas se pueden cargar con un compuesto estabilizado de polvo fino
mediante la introducción del polvo fino durante el procedimiento de
fusión y estirado. La fibra hueca puede estar constituida asimismo
por un polímero termoplástico, orgánico y/o un carbohidrato y/o un
HDC que puede ser por sí mismo lentamente o rápidamente soluble y/o
biodegradable.
Una forma de realización alternativa del vehículo
de administración en la invención comprende un vehículo hueco
constituido por un vidrio o plástico escasamente soluble en agua
que se carga y que opcionalmente reviste el sistema de
administración descrito en la presente memoria.
En otra forma de realización de la invención, se
incluyen coformulaciones de vehículos y otros materiales
escasamente solubles en agua. Por ejemplo, coformulaciones de
vehículos con vidrios solubles en agua tales como vidrios de
fosfato, nitrato o carboxilato o plásticos biodegradables tales
como láctidos o copolímeros de láctidos/glicólidos proporcionarán
un vehículo que se erosiona más lentamente para una liberación
retardada del material bioactivo.
La invención incluye además procedimientos para
la preparación de los sistemas de dosis sólidas. Siempre que el
tiempo de exposición sea limitado, las sustancias huésped mezcladas
en vehículos secos se pueden calentar para fluidizar el vidrio que a
continuación se puede estirar o hilar en forma de una fibra sin
daño para el producto. Las fibras o bien se pueden estirar a partir
de una tableta, enfriar para solidificarlas y a continuación
arrollarlas sobre un tambor, o se pueden hilar a través de finos
orificios en un cilindro que gira rápidamente que se calienta por
encima del punto de fusión del vehículo. Al ser intrínsecamente
quebradizas, dichas fibras se pueden cortar, romper, triturar o
trocear fácilmente para obtener cortos segmentos para formar largas
varillas cilíndricas o agujas. Variando el diámetro de las fibras
producidas, se pueden formar agujas que varían de micro- a
macroagujas, es decir, de espesores de unos pocos micrómetros a
fracciones de un milímetro. Se ha encontrado que las máquinas de
algodón de caramelo son adecuadas para su utilización en la
preparación de las microfibras con diámetro más fino. Aunque las
condiciones óptimas deben ser determinadas empíricamente para cada
vehículo, dichas determinaciones quedan comprendidas bien dentro de
los conocimientos de un experto en la materia.
Para preparar microesferas de la presente
invención, se pueden emplear varios procedimientos que dependen de
la aplicación deseada de los vehículos de administración. Los
procedimientos adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos,
secado por aspersión, secado por congelación, secado por aire,
secado a vacío, secado en lecho fluidizado, trituración,
coprecipitación y evaporación supercrítica de fluidos. En el caso
de secado por aspersión, secado por congelación, secado por aire,
secado a vacío, secado en lecho fluidizado y evaporación
supercrítica de fluidos, los componentes (SP y/o HDC, y/u otro
formador de vidrio, sustancias huésped, agentes compensadores, etc.)
se disuelven o se suspenden en primer lugar en solventes adecuados.
En el caso de trituración, los vidrios formados a partir de los
componentes, ya sea por evaporación del solvente o por enfriamiento
rápido de la masa fundida, se trituran en la forma seca y se tratan
mediante cualquier procedimiento conocido en la técnica. En el caso
de coprecipitación, los componentes se mezclan en condiciones
orgánicas y se tratan como se describe a continuación.
Se puede utilizar un secado por aspersión para
cargar el vehículo con la sustancia huésped. Los componentes se
mezclan en condiciones de un solvente adecuado y se secan
utilizando boquillas de precisión para producir pequeñas gotas
extraordinariamente uniformes en una cámara de secado. Las máquinas
de secado por aspersión incluyen, pero sin limitarse a ellas,
secadores por aspersión Buchi, NIRO, APV y Lab-plant
que se utilizan según las instrucciones del fabricante. Algunos
carboxilatos son inadecuados para su utilización en un secado por
aspersión, ya que los puntos de fusión de los carbohidratos son
demasiado bajos, haciendo que los materiales amorfos secos se
adhieran a los lados de la cámara de secado. Generalmente, los
carbohidratos con un punto de fusión inferior a la temperatura de
operación de la cámara de secado por aspersión son inadecuados para
su utilización en un secado por aspersión. Por ejemplo, el
palatinit y el lactitol no son adecuados para su utilización en el
secado por aspersión en condiciones convencionales. Se puede
realizar, por tanto, una determinación de carbohidratos adecuados
basándose en puntos de fusión conocidos o se determinan
empíricamente. Dichas determinaciones quedan comprendidas dentro de
los conocimientos de un experto en la materia.
Un procedimiento alternativo para la preparación
de microesferas como vehículos de administración según la presente
invención consiste en preparar una emulsión uniforme en fase
acuosa/orgánica de la sustancia huésped en una solución del vehículo
como la fase acuosa y un formador de vidrio en la fase orgánica o a
la inversa. Esto va seguido de un secado de las pequeñas gotas en
emulsión para formar una solución sólida de la sustancia huésped y
el vehículo en una matriz amorfa del formador de vidrio. En una
modificación de este procedimiento, la emulsión se puede formar a
partir de la sustancia huésped en solución sólida en el vehículo y
dos formadores de vidrio diferentes y/o polímeros disueltos
conjuntamente en un solvente, o disueltos en dos solventes
independientes. El o los solventes se eliminan seguidamente por
evaporación para proporcionar microesferas de doble pared o de
múltiples paredes. Procedimientos adecuados para la preparación de
microesferas con múltiples paredes se describen, por ejemplo, por
Pekarek et al., (1994) en Nature 367:
258-260; y en la patente de los Estados Unidos nº
4.861.627.
El sistema de administración se puede secar
asimismo a partir de una solución orgánica de un SP y una sustancia
huésped hidrófoba para formar un vidrio que contiene la sustancia
huésped homogéneamente distribuida en solución sólida o una fina
suspensión en el vidrio de poliol. Dichos vidrios se pueden triturar
y/o micronizar a continuación para proporcionar micropartículas con
un tamaño homogéneamente definido.
La sustancia huésped y el vehículo se pueden
coprecipitar asimismo para proporcionar polvos de alta calidad. Se
realiza una coprecipitación mediante aspersión, por ejemplo con un
pulverizador de aire comprimido, de los diversos componentes y/o un
formador de vidrio polimérico en un líquido en el que ninguno de
los mismos se disuelve, tal como acetona enfriada con hielo.
La invención incluye asimismo fibras huecas para
la administración de sustancias huésped. Estirando una tableta hueca
calentada, se pueden formar finas agujas huecas. Se puede hacer que
las mismas contengan un compuesto estabilizado en polvo fino
mediante la introducción del polvo fino durante el procedimiento de
fusión y estirado. La fibra hueca puede estar constituida asimismo
por un polímero orgánico termoplástico y/o un carbohidrato y/o un
vidrio de HDC que puede ser por sí mismo lentamente o rápidamente
soluble en agua y/o biodegradable.
Una forma de realización alternativa del vehículo
de administración en la invención comprende un vehículo hueco
constituido por un vidrio o plástico escasamente soluble en agua
que se carga y opcionalmente se reviste con un vidrio de SP y/o de
HDC y la sustancia huésped. Las finas fibras huecas de vidrios
inorgánicos u orgánicos lentamente solubles en agua se pueden
estirar a partir de una tableta hueca y un sistema de
administración basado en SP en polvo fino se puede incorporar en el
lumen de la tableta, y por tanto de la fibra, durante el
procedimiento.
En otra forma de realización de la invención, se
incluyen coformulaciones de vehículos y otros materiales solubles
en agua. Por ejemplo, coformulaciones de vehículos con vidrios
solubles en agua tales como vidrios de fosfato (Pilkington Glass
Company) o materiales plásticos biodegradables tales como láctidos
o copolímeros de láctidos/glicólidos proporcionarán un vehículo que
se erosiona más lentamente para una liberación retardada de la
sustancia huésped. Para producir las coformulaciones, un vidrio en
polvo fino que contiene la sustancia huésped se puede mezclar
íntimamente con un vidrio de carboxilato en polvo fino y se
sinterizan conjuntamente. Alternativamente, si un vidrio de
carboxilato metálico presenta un punto de fusión inferior al del
sistema de administración, este último se puede embeber
homogéneamente en forma de un material encapsulado en un vidrio de
carboxilato al enfriar rápidamente la masa fundida obtenida. Ésta se
puede triturar para proporcionar un polvo fino con solubilidades
intermedias entre la solubilidad relativamente rápida del vehículo
y la solubilidad lenta del vidrio de carboxilato.
Coformulaciones alternativas incluyen la
utilización de una suspensión homogénea del sistema de
administración vítreo en polvo fino encapsulado en un vidrio de
carboxilato al secarse a partir de un solvente orgánico en el que el
carboxilato es soluble, pero el polvo amorfo no lo es, para formar
el vidrio de carboxilato. Éste se puede triturar para proporcionar
un polvo fino que presentaría el sistema de administración que se
disuelve relativamente rápidamente atrapado en el interior de un
vidrio de carboxilato que se disuelve lentamente (es decir,
comparable a un sistema de liberación lenta convencional). Se pueden
conseguir formatos de liberación pulsátil, ya sea mediante ciclos
de encapsulación repetidos utilizando vidrios de diferentes
regímenes de disolución, o mezclando polvos de cierto número de
coformulaciones con el intervalo deseado de características de
liberación. Debe observarse que este vidrio se podría asimismo
estirar o hilar para proporcionar microfibras o microagujas que
constituirían implantes de liberación lenta. Se apreciará que
cualquier formulación de sistemas de administración deberá ser de
tal modo, que sea capaz de liberar la sustancia huésped al efectuar
la administración, y no deberá afectar excesivamente a la
estabilidad del material que se está administrando.
Tal como se ha expuesto anteriormente, los
vidrios de carbohidratos derivatizados son asimismo adecuados ora
su utilización en la presente invención. Los carbohidratos
derivatizados adecuados incluyen, pero sin limitarse a ellos,
ésteres, éteres, imidas de carbohidratos y otros derivados y
polímeros escasamente solubles en agua.
El vehículo de administración se puede cargar con
la sustancia huésped secando una solución de la sustancia huésped
que contiene una cantidad suficiente de vehículo para formar un
vidrio al secarse. Este secado se puede efectuar mediante cualquier
procedimiento conocido en la técnica, que incluyen, pero sin
limitarse a ellos, secado por congelación, secado a vacío, por
aspersión, por banda, por aire o en lecho fluidizado. El material
seco se puede triturar para formar un polvo fino antes de un
tratamiento adicional del material con el vidrio de poliol o
coformulación.
Se pueden conseguir asimismo diferentes esquemas
de dosificación que dependen del vehículo de administración
empleado. Un vehículo de administración de la invención puede
proporcionar una dosis liberación rápida o de choque de la sustancia
huésped después de la administración, en el que el sistema de
administración es fácilmente soluble. Coformulaciones de vehículos
con vidrios y plásticos lentamente solubles en agua, tales como
vidrios de fosfato, nitrato o carboxilato y plásticos de
láctido/glicólido, glucorónido o polihidroxibutirato y poliésteres,
pueden proporcionar vehículos que se disuelven más lentamente para
una liberación más lenta y efectos de dosificación prolongados. Se
puede realizar asimismo un efecto de cebado y refuerzo utilizando un
vehículo hueco, lentamente soluble en agua cargado y revestido con
un vidrio de SP y/o de HDC que se disuelve rápidamente cargado con
la sustancia huésped. El revestimiento de vidrio cargado con la
sustancia huésped se disolverá rápidamente para proporcionar un
efecto de dosificación inicial. No habrá ninguna acción de
dosificación mientras que la porción de pared exterior hueca del
vehículo se disuelve, sino que la dosis de cebado inicial irá
seguida de una dosis de refuerzo de la carga interior cuando la
pared exterior hueca se rompa por la disolución. Dicho formato de
liberación pulsátil es particularmente útil para la administración
de composiciones inmunológicas. Si fuese deseable una administración
pulsátil de múltiple efecto, se pueden construir vehículos de
administración con cualquier combinación de capas de vehículos
"no cargados" y vehículos cargados con las sustancias
huésped.
La administración de más de una sustancia huésped
se puede conseguir asimismo utilizando un sistema de administración
constituido por múltiples revestimientos o capas del vehículo
cargadas con diferentes materiales o mezclas de los mismos. La
administración de los sistemas de administración de dosis sólidas de
la presente invención se pueden utilizar conjuntamente con otras
terapias convencionales y se pueden administrar conjuntamente con
otras sustancias terapéuticas, profilácticas o de diagnóstico.
La invención incluye además procedimientos de
administración de los sistemas de dosis sólidas.
Los procedimientos de administración adecuados de
sustancias huésped incluyen, pero sin limitarse a ellos,
administraciones por vía tópica, transdérmica, transmucosa, oral,
gastrointestinal, subcutánea, ocular, intramuscular, intravenosa y
por inhalación (nasofaríngea y pulmonar, incluyendo por vía
transbronquial y transalveolar). Una administración tópica se
realiza, por ejemplo, mediante un apósito o vendaje que presenta
dispersado en el mismo un sistema de administración, o mediante una
administración directa del sistema de administración a incisiones o
heridas abiertas. Las cremas o pomadas que presentan dispersadas en
las mismas perlas o microesferas de liberación lenta de un sistema
de administración son adecuadas para su utilización, por ejemplo,
como pomadas tópicas o agentes de relleno de heridas.
Las composiciones para una administración
transdérmica son preferentemente polvos de sistemas de
administración en forma de microagujas o microperlas homogéneamente
dimensionadas. Se proporcionan asimismo formas de agujas o de perlas
mayores, macroscópicas, de los sistemas de administración para un
implante subdérmico y una administración de fármaco prolongada. Los
tamaños de partículas deberán ser suficientemente pequeños con el
fin de que causen únicamente un daño mínimo a la piel al efectuar
la administración. Las formas en polvo de los sistemas de
administración pueden consistir en microagujas de aproximadamente 10
a 1.000 micrómetros de longitud y de 1 a 150 micrómetros de
diámetro. Los polvos se pueden envasar previamente en formatos
estériles, herméticamente cerrados, de dosis única.
Los procedimientos adecuados de administración
transdérmica incluyen, pero sin limitarse a ellos, una
administración de impacto directo, balística, por trócar y por
chorro líquido. Para una administración de impacto directo, se
pueden conformar con precisión macroagujas mediante procedimientos
bien conocidos en la técnica de formación de vidrios inorgánicos,
tales como los que se utilizan para la producción de fibra óptica.
Dichas agujas se podrían alojar en un cuerpo cilíndrico de plástico
de ajuste cerrado formado con precisión y se impulsarían
directamente a través de la piel mediante un pistón. Se prefiere
una administración balística, ya que es relativamente indolora.
Generalmente, el sistema de administración se acelera en una onda
de choque de helio u otro gas y se dispara a la epidermis. En el
documento PCT/GB 94/00753 se describe un dispositivo adecuado para
una administración balística. Un dispositivo adecuado para una
administración por chorro líquido es un dispositivo
Medi-ject (Diabetes Care (1993) 1b,
1479-1484). Dichos dispositivos de chorro líquido
son particularmente útiles con los sistemas de administración de
macroagujas mayores que se pueden administrar asimismo mediante la
utilización de dispositivos balísticos de impacto convencionales o
mediante un trócar.
Al efectuar una administración transdérmica, el
grado de penetración del sistema de administración se puede
controlar hasta cierto punto, no solamente mediante el
microinyector balístico, que se describe a continuación, sino
también mediante la forma y el tamaño de las partículas de polvo.
Por ejemplo, cuando es deseable un grado de penetración inferior y
relativamente uniforme, las microesferas pueden ser más adecuadas
para la práctica de la presente invención. Cuando es deseable un
mayor grado de penetración, puede preferirse una configuración de
microagujas.
Debido a que la relación de dimensiones (es
decir, longitud a diámetro) de las microagujas es alta, éstas
presentan masas superiores a las de partículas esféricas con un
diámetro similar. Si se puede inducir que las mismas choquen con la
piel "frontalmente", su mayor masa les proporcionará una
cantidad de movimiento superior para la misma velocidad y por tanto
penetrarán más profundamente en los tejidos. Cuando microagujas
orientadas aleatoriamente se disponen en un flujo laminar de gas, se
alinearán ellas mismas en la dirección del flujo de aire y en el
inyector balístico propulsado por gas y esto asegurará que las
mismas choquen con la piel perpendicularmente para asegurar la
penetración.
Los sistemas de administración adecuados para una
administración transmucosa incluyen, pero sin limitarse a ellos,
sellos, películas o polvos mucoadherentes, pastillas para una
administración oral, pesarios, y anillos y otros dispositivos para
una administración vaginal o cervical.
Las composiciones adecuadas para una
administración gastrointestinal incluyen, pero sin limitarse a
ellos, polvos, tabletas, cápsulas y píldoras farmacéuticamente
aceptables para ingestión y supositorios para una administración
rectal.
Las composiciones adecuadas para una
administración subcutánea incluyen, pero sin limitarse a ellos,
diversos implantes. Preferentemente, los implantes presentan formas
macroscópicas discoides, esféricas o cilíndricas para facilidad de
introducción y pueden ser de liberación rápida o lenta. Puesto que
se disuelve el implante completo en los fluidos corporales, no es
necesaria la extracción del implante. Además, los implantes no
contienen polímeros sintéticos y son biodegradables.
Las composiciones adecuadas para una
administración ocular incluyen, pero sin limitarse a ellas,
formulaciones de microesferas y de macroesferas y gotas de
soluciones salinas, cremas y pomadas que contienen las mismas y
varillas con forma de extremos redondos que se ajustan cómodamente
en el fórnix conjuntival inferior debajo del párpado inferior.
Las composiciones adecuadas para una
administración por inhalación incluyen, pero sin limitarse a ellas,
formas de polvo de los sistemas de administración. Preferentemente,
los polvos presentan un tamaño de partículas de 0,1 a 10
micrómetros. Más preferentemente, el tamaño de partículas es de 0,5
a 5 micrómetros. Muy preferentemente, el tamaño de partículas es de
1 a 4 micrómetros. En particular para una administración pulmonar,
el tamaño de partículas preferido es de 2,5 a 3 micrómetros.
Preferentemente, los polvos de vehículos de
administración basados en SP contienen asimismo una cantidad eficaz
de un agente compensador de bomba de agua molecular (MWPB)
fisiológicamente aceptable. Un MWPB es una sal fisiológicamente
aceptable que efectúa una pérdida de agua a partir de la
composición, de tal modo que a humedad ambiente la presión de vapor
del agua de cristalización es por lo menos de 14 mm Hg (2.000 Pa)
a una temperatura de 20ºC y no interfiere con la formación de
vidrio del vehículo. Una cantidad eficaz de un MWPB es la que
reduce suficientemente la higroscopicidad para evitar una
aglutinación sustancial, por ejemplo, una relación molar del 50% de
sulfato de potasio. El sulfato de sodio y el lactato de potasio son
sales preferidas, siendo el sulfato de potasio la sal más
preferida.
Los sistemas de administración de HPC compuestos
son particularmente útiles para formas de dosificación por
inhalación. Por ejemplo, sistemas de administración mixtos de
\alphaGPAC/TOAC al 10% (p/v) son resistentes a una humedad
relativa (RH) del 95%, pero se recristalizan al contacto con agua
líquida y por tanto liberan cualquier sustancia huésped incorporada
en los mismos. Esto es especialmente importante para polvos
inhalables, ya que estos polvos se desvitrificarían preferentemente
y liberarían sustancias huésped al ponerse en contacto con líquido
en los alvéolos y no en las vías aéreas traqueales húmedas.
Los atomizadores y vaporizadores cargados con los
polvos están incluidos asimismo en la invención. Existe una
diversidad de dispositivos adecuados para su utilización en la
administración por inhalación de polvos. Véase, p.ej., Lindberg
(1993) Summary of Lecture at Management Forum
6-7 diciembre de 1993 "Creating the Future for
Portable Inhalers". Dispositivos adicionales adecuados para su
utilización en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, los descritos en los documentos WO9413271, WO9408552,
WO9309832 y en la patente de los Estados Unidos nº 5.239.993.
Otros diversos sistemas de administración de
dosis sólidas están incluidos en la invención. Éstos son adecuados
para la administración de una amplia diversidad de sustancias
huésped no médicas. Por ejemplo, un vidrio de HDC, que incorpora
una sustancia huésped agrícola se encuentra seca en almacenamiento,
incluso en los trópicos, pero libera agentes plaguicidas o de
control biológico al ponerse en contacto con agua líquida sobre
superficies de plantas o en el suelo. Un vidrio de HDC que
incorpora una enzima es útil al añadirse a detergentes de
lavandería, ya que estabiliza la enzima incluso en alta humedad y
sin embargo libera la enzima inmediatamente al ponerse en contacto
con agua. Otras numerosas formas de realización quedan incluidas en
la invención reivindicada y están dentro de los conocimientos de un
experto en la materia idearlas.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar, pero no para limitar la presente invención.
Se formaron vidrios secando soluciones al 20% de
trehalosa, lactitol, palatinit o GPS, que contenían MWPB y 1
mg/ml de la proteína fluorescente de algas ficoeritrina a vacío (80
mTorr) durante 16 h. Los vidrios se trituraron en un molinillo de
café doméstico para proporcionar un polvo grueso que se utilizó
para cargar el cabezal giratorio de una máquina de algodón de
caramelo Kando K1 Kandy Floss (patente GB nº 1533012). A
continuación se puso en marcha el motor y el vidrio de azúcar en
polvo se calentó en posiciones del elemento comprendidas entre 5 y
9. El tiempo de permanencia en el cabezal giratorio fue de 2 a 10
min y se mantuvo un procedimiento continuo rellenando constantemente
el cabezal.
Las fibras producidas se trituraron en un moledor
de café doméstico y los resultados obtenidos se presentan en la
siguiente Tabla, que muestra un promedio de las agujas producidas.
Estos datos indican que, con los tres vidrios de azúcar, posiciones
del elemento reducidas dan como resultado la producción de
microagujas con diámetros más finos. Con trehalosa, la posición 6
proporcionó microagujas con un diámetro medio de 15 micrómetros, y
la posición 9, proporcionó microagujas con un diámetro medio de 40
micrómetros. Con GPS, la posición 9 proporcionó microagujas con un
diámetro medio de 15 micrómetros. Las microagujas formadas a partir
de vidrios que contenían sales de compensación permanecieron secas
a temperaturas y humedades ambientes. Las microagujas que contenían
ficoeritrina mostraron una permanencia de la actividad biológica
tal como se determinó por fluorescencia.
| Análisis del tamaño de microagujas | ||
| Longitud (\mum) | Anchura (\mum) | |
| Media | 192,60 | 43,35 |
| Error estándar | 12,53 | 2,33 |
| Mediana | 167,5 | 37,5 |
| Modo | 137,5 | 47,5 |
| Desviación estándar | 123,44 | 22,91 |
| Varianza de la muestra | 15.237,75 | 524.72 |
(Continuación)
| Análisis del tamaño de microagujas | ||
| Longitud (\mum) | Anchura (\mum) | |
| Curtosis | 16,17 | 2,55 |
| Disimetría | 3,35 | 1,45 |
| Intervalo | 862,5 | 115 |
| Mínimo | 67,5 | 10 |
| Máximo | 930 | 125 |
| Suma | 18.682,5 | 4.205 |
| Recuento | 97 | 97 |
| Nivel de confianza (95,000%) | 24,57 | 4,56 |
Se formaron vidrios secando una mezcla de
trehalosa, octanoato de sodio y agua 5:1:1 a vacío (80 mTorr)
durante 16 h. Los vidrios se trituraron en un molinillo de café
doméstico para proporcionar un polvo grueso que se utilizó para
cargar el cabezal giratorio de una máquina Kando K1 Kandy Floss. A
continuación se puso en marcha el motor y el vidrio binario de
carbohidrato/material orgánico se calentó posiciones del elemento
comprendidas entre 5 y 9. Como con vidrios de trehalosa pura,
posiciones reducidas del elemento dieron como resultado la
producción de microagujas con diámetros más finos. Los vidrios de
mezclas binarias se pueden adaptar para proporcionar vidrios con
propiedades de tracción significativamente diferentes en
comparación con los correspondientes vidrios de trehalosa pura. El
tiempo de permanencia en el cabezal giratorio fue de nuevo de 2 a
10 minutos y se mantuvo un procedimiento continuo rellenando
constantemente el cabezal. Los resultados obtenidos indican que se
pueden conseguir variaciones de los puntos de fusión y los tiempos
de disolución de los vidrios y de las propiedades físicas
resultantes de las microfibras variando tanto las moléculas de
carbohidrato/material orgánico como las relaciones utilizadas.
Se formaron vidrios secando soluciones al 20% de
trehalosa, lactilol, palatinit, GPM o GPS, que contenían una
relación equimolar de MWPB y proteína, mediante secado por
congelación a vacío (80 mTorr) durante 16 h. Los vidrios se
transformaron en polvo utilizando un molino de chorro de aire Trost.
El tamaño de partículas de los polvos micronizados se midió
utilizando un clasificador de tamaños de partículas de láser
Malvern Mastersizer. Los resultados obtenidos con los polvos
micronizados obtenidos a partir de una solución original de
trehalosa 0,5 M y lactato de calcio 0,5 M mostraron una distribución
de partículas monodispersa con diámetros medios de partículas de
1,1 micrómetros (Figura 1). Los polvos que contenían MWPB
permanecieron como un polvo que fluía libremente y no mostraron
ningún cambio del tamaño de partículas o aglutinación y absorción
de agua durante una exposición prolongada a temperatura y humedad
ambientes (Figuras 2A y 2B).
Se secaron soluciones al 20% de trehalosa que
contenía sales de MWPB y proteína (ficoeritrina) en un secador por
aspersión Buchi o Lab-Plant a una velocidad de la
bomba de 500 a 550 ml/h y una temperatura de entrada de 180ºC. El
tamaño de partículas se midió utilizando un clasificador de tamaños
de partículas de láser SympaTec. Los polvos secados por aspersión
mostraron una distribución de partículas monodispersa con una
distribución de tamaños de pico suficientemente estrecho para una
utilización eficaz como partículas en un dispositivo balístico de
polvo. En los resultados mostrados en la Figura 3, un análisis del
tamaño de partículas de un polvo secado por aspersión producido
secando por aspersión una mezcla de trehalosa 0,5 M y lactato de
calcio 0,5 M en un secador por aspersión Lab-Plant
mostró un diámetro medio de partículas de 8,55 micrómetros e
ilustra la distribución de pico estrecho obtenida.
Se pueden conseguir variaciones del tamaño medio
de partículas variando ya sea la composición de la mezcla que se va
a secar por aspersión o las características del conjunto de
boquilla del secador por aspersión utilizado. Los resultados
mostrados en la Figura 4 proporcionan una comparación del análisis
del tamaño de partículas del polvo secado por aspersión como en la
Figura 3 con un polvo secado por aspersión producido secando la
misma mezcla en el secador por aspersión Buchi que utiliza un
conjunto de boquilla diferente. La distribución de picos indicada en
la Figura 4 muestra un intervalo igualmente estrecho, pero el
tamaño medio de partículas es en este caso de 7,55 micrómetros.
Estos datos muestran que las partículas obtenidas
mediante diferentes procedimientos de secado por aspersión son
igualmente estables para proporcionar composiciones para una
administración balística. Debe observarse que la posibilidad de
variar el tamaño de partículas da como resultado composiciones con
diferentes características de penetración. Esto es particularmente
importante para determinar una administración intradérmica,
intramuscular, intravenosa o intramuscular, ya que la penetración es
una función de la cantidad de movimiento de las partículas y la
distribución es una función de la dispersión del tamaño de
partículas.
Una solución de 50 mg/ml de CSA en una mezcla de
etanol: agua 1:1, que contenía el 20% de trehalosa, se secó por
aire a temperatura ambiente para formar un vidrio de trehalosa
transparente que contenía CSA en suspensión o solución sólida. El
vidrio se trituró para proporcionar un polvo según el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, y permaneció en forma de un polvo que
fluía libremente a temperatura y humedad ambientes. La adición del
polvo a agua dio como resultado la disolución de la trehalosa y la
formación de una suspensión acuosa uniforme de CSA.
Soluciones al 20% de trehalosa, lactitol,
palatinit, GMP o GPS, que contenían MWPB y proteína (ficoeritrina)
se secaron mediante aspersión en un baño de congelación de
acetona-dióxido de carbono sólido. Los polvos
precipitados se separaron por centrifugación o por filtración y se
secaron en aire para eliminar el solvente residual. Los polvos
mostraron de nuevo una distribución de partículas monodispersa y
los que contenían sales de formulación compensadoras permanecieron
secos a temperatura y humedad ambientes.
Se utilizaron dos sistemas de solventes
diferentes para producir vidrios compuestos. En el primer caso, se
disolvió CSA en etanol absoluto y se añadió a continuación
lentamente un volumen igual de agua de tal modo que se dejaba que
la CSA que precipitaba en cada adición se redisolviera. Se disolvió
a continuación trehalosa en la solución de etanol al 50% en v/v a
una concentración final del 50% en p/v. Se produjeron vidrios
compuestos mediante evaporación del solvente mixto sobre una placa
caliente a una temperatura de 70ºC. En el segundo caso, se
disolvieron tanto CSA como trehalosa en DMF y de nuevo el vidrio
compuesto se preparó por evaporación tal como se ha descrito
anteriormente. En ambos casos, resultó un vidrio ligeramente
opalescente. Se depositaron seguidamente gotas de agua sobre las
películas de vidrio para estudiar las propiedades de disolución y
liberación de los vidrios.
Los resultados obtenidos indican que los vidrios
se comportaron de modo notablemente diferente. Los vidrios
preparados a partir de DMF eran repelentes de agua con una
superficie evidentemente hidrófoba. Éstos desarrollaron gradualmente
manchas blancas opacas y grumos de CSA precipitada cuando se
pusieron en contacto con agua Los vidrios preparados a partir de
etanol al 50% eran hidrófilos. Éstos se disolvieron rápidamente en
el agua y al hacer esto liberaron una nube de partículas de CSA muy
finas. Se encontró que este último vidrio contenía CSA en una
suspensión sólida fina o una solución sólida en el vidrio de
trehalosa que liberó la CSA en forma de un precipitado cuando la
trehalosa se disolvió. Como tal, éste representa una forma de
dosificación muy útil para CSA con una alta biodisponibilidad debida
a su formato uniforme y finamente dividido después de la
liberación.
El diferente comportamiento de los vidrios de
idéntica composición después del secado a partir de diferentes
solventes sugiere un procedimiento interesante y útil que
proporciona un control preciso sobre el patrón de deposición de los
diferentes vidrios durante la evaporación del solvente. Puesto que
la CSA es más soluble en DMF que la trehalosa, los vidrios
compuestos del 10 al 20% de CSA en trehalosa preparados a partir de
este solvente tienden a presentar núcleos de trehalosa hidrófilos y
revestimientos de CSA hidrófobos. En contraste con ello, cuando se
evapora etanol al 50%, la pérdida temprana de etanol en el
azeótropo del 97% hace que la CSA salga de la solución rodeada de
jarabe de trehalosa que a continuación se solidifica en forma de
una fase continua que conduce a una emulsión sólida de CSA en
vidrio de trehalosa.
Se prepararon micropartículas de trehalosa que
contenían MB9 mediante secado por aspersión tal como se describe en
el Ejemplo 2b. La solución seca contenía trehalosa 0,39 M y lactato
de calcio 0,14 M y MB9 al 0,5%. Estas partículas se revistieron al
añadirlas a una solución saturada de palmitato de zinc (ZnC_{16})
en tolueno y enfriando de una temperatura de 60ºC a 30ºC. Esto
depositó una capa de ZnC_{16} sobre las partículas que se
filtraron a continuación a vacío para eliminar el exceso de
ZnC_{16}, se lavaron con acetona y se secaron por aire. El polvo
resultante permaneció sin humedecerse en agua durante por lo menos
tres días (las partículas flotaban en el agua sin hundirse ni
liberar MB9 y posteriormente liberaron lentamente el colorante en el
agua). Así, polvos de otro modo solubles en agua se pueden hacer
impermeables al agua revistiendo con carboxilatos metálicos tales
como ZnC_{16} para proporcionar formatos de liberación lenta. Debe
observarse que el material de revestimiento se encuentra muy
probablemente en forma cristalina y no en forma de un vidrio; por
tanto, la fase sólida en la que las sustancias huésped están
suspendidas no necesitan encontrarse en la fase de vidrio para ser
impermeables al agua.
Claims (20)
1. Composición en partículas, para utilización
terapéutica, adecuada parauna administración por inhalación, en la
que las partículas están constituidas por una solución sólida que
comprende un agente terapéutico y un carbohidrato formador de
vidrio, superior a un monosacárido, y que es capaz de estabilizar el
agente durante un secado por aspersión y durante el almacenamiento,
con la condición de que cuando el agente terapéutico sea insulina,
la solución no comprenda citrato.
2. Composición según la reivindicación 1, en la
que el carbohidrato se selecciona de entre disacáridos, trisacáridos
y oligosacáridos, los correspondientes alcoholes de azúcar,
polisacáridos y carbohidratos químicamente modificados.
3. Composición según la reivindicación 1, en la
que el carbohidrato es un glicósido no reductor de un compuesto
polihidroxilado seleccionado de entre alcoholes de azúcar y otros
polialcoholes de cadena lineal.
4. Composición según la reivindicación 1, en la
que el carbohidrato es trehalosa, maltosa, lactosa, maltulosa,
isomaltulosa, lactulosa. rafinosa, estaquiosa, melecitosa,
dextrano, maltitol, lactilol,
\alpha-D-glucopiranosil-1\rightarrow6-sorbitol,
\alpha-D-glucopiranosil-1\rightarrowmanitol
y palatinit.
5. Composición según la reivindicación 1, en la
que el carbohidrato es trehalosa.
6. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que las partículas presentan un
tamaño de 0,1 a 10 \mum.
7. Composición según la reivindicación 6, en la
que las partículas presentan un tamaño de 1 a 4 \mum.
8. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, en la que el agente terapéutico es una
proteína o péptido, un nucleótido, un oligonucleótido o un ácido
nucleico.
9. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente terapéutico es una
enzima, una hormona del crecimiento, un factor del crecimiento, un
anticuerpo monoclonal, un interferón, una interleuquina o una
citoquina.
10. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, en la que el agente terapéutico es
ciclosporina A, estrógeno, progesterona, testosterona, estradiol,
SH-135 o tamoxifeno.
11. Composición según la reivindicación 8, en la
que el agente terapéutico es insulina.
12. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, sin la condición, en la que las
partículas comprenden además un vidrio de carboxilato, nitrato,
sulfato o bisulfato fisiológicamente aceptable.
13. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, sin la condición, en la que las
partículas comprenden además un inhibidor de la reacción de
Maillard.
14. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, sin la condición, en la que las
partículas comprenden además un agente compensador de bomba de agua
molecular.
15. Composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, sin la condición, en la que las partículas
están constituidas únicamente por el agente terapéutico, el
carbohidrato y, opcionalmente, un inhibidor de la reacción de
Maillard o un agente compensador de bomba de agua molecular.
16. Dispositivo para la administración por vía
pulmonar de un agente terapéutico, en el que el dispositivo incluye
partículas tal como se definen en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 15.
17. Procedimiento para la preparación de
partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, sin la
condición, que comprende las etapas de fundir el carbohidrato
formador de vidrio, incorporar el agente terapéutico en el mismo,
en el que la temperatura de fusión es suficiente para fluidizar el
carbohidrato pero insuficiente para inactivar sustancialmente el
agente terapéutico, enfriar rápidamente la masa fundida, y triturar
el producto enfriado rápidamente.
18. Procedimiento para la preparación de
partículas según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, que
comprende las etapas de disolver o suspender el carbohidrato y el
agente terapéutico en un solvente, y secar la solución o suspensión
resultante para formar partículas.
19. Procedimiento según la reivindicación 18, en
el que el secado comprende un secado por aspersión.
\newpage
20. Procedimiento según la reivindicación 18, sin
la condición, en el que el secado comprende una evaporación
supercrítica del fluido.
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