SK283026B6 - Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie a spôsob jeho prípravy - Google Patents
Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie a spôsob jeho prípravy Download PDFInfo
- Publication number
- SK283026B6 SK283026B6 SK277-97A SK27797A SK283026B6 SK 283026 B6 SK283026 B6 SK 283026B6 SK 27797 A SK27797 A SK 27797A SK 283026 B6 SK283026 B6 SK 283026B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- trehalose
- particulate composition
- solid particulate
- glassy
- hydrophobically
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Developing Agents For Electrophotography (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie, najmä na dodávanie bioaktívnych materiálov do subkutánneho, intramuskulárneho, intravenózneho tkaniva je svojou veľkosťou a tvarom vytvorený na penetráciu do kože a je zložený zo sklovitého nosiča, v ktorom je zavedená účinná látka, a terapeutického činidla. Časticový prostriedok je schopný uvoľňovať účinnú látku v danom mieste s rôzne riadenou intenzitou. Je opísaný aj spôsob prípravy tuhého časticového prostriedku, ktorý pozostáva zo zmiešania jednotlivých zložiek a ďalšieho spracovania do vytvorenia formy tuhých častíc vhodnej na pomalé alebo postupné uvoľňovanie účinnej látky.ŕ
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka tuhého časticového prostriedku na terapeutické použitie, najmä na uskladnenie, distribúciu a kontrolované dodávanie molekúl. Tento časticový prostriedok obsahuje sklovitý nosič a terapeutické činidlo. Vynález sa týka aj spôsobu prípravy tohto časticového prostriedku.
Doterajší stav techniky
Tuhé dodávacie systémy majú široký rozsah aplikácie, ako je kontrolované uvoľňovanie labilných molekúl, najmä bioaktívnych látok, ako sú napríklad farmaceutické prípravky, enzýmy, vakcíny a biologické kontrolné prostriedky, napríklad hnojivá, pesticídy a feromóny.
Dodávanie tuhej dávky bioaktívnych materiálov pre biologické tkanivá ako sú nasálne, dermálne, oculáme, subkutánne, intradermálne a pulmorálne tkanivá poskytuje niekoľko výhod, ktoré prekonávajú doterajšie spôsoby, ako sú miestne aplikácie roztokov, transdermálne podávanie tzv. „náplaste“ a hypodermálne injekcie. Dodávanie tuhej dávky sa môže vykonávať priamo transdermálnym dodávaním tuhej dávky, ktorým sa znižuje riziko infekcie eliminovaním používania ihiel a striekačiek a poskytuje presnejšie dávkovanie než multidávkovacie prostriedky, a ďalej minimalizuje alebo eliminuje nepríjemné pocity sprevádzajúce podkožné injekcie. Niektoré dodávacie systémy tuhej dávky boli vyvinuté vrátane ich využívania v podkožných a balistických dodávacich jednotkách.
Lokálne dodávanie je využívané pri mnohých bioaktívnych materiáloch, ako sú antibiotiká pri liečení zranení. Aby boli tieto lokálne masti, gély, krémy atď. účinné, musia sa často znovu aplikovať. Toto je veľmi obtiažne v prípade, že ide o popáleniny alebo vredy.
Jednotky, ktoré sa používajú na transdermálne dodávanie liekov, sú obvykle zložené z vrstvenných kompozitov so zásobníkom lieku v danom kompozite, ktorý pevne priľne ku koži, napríklad transdermálne náplaste, ako sú opísané v US patente č. 4 906 463. Ale veľa liekov nie je vhodných na transdermálne dodávanie, ani intenzity transdermálneho uvoľňovania liekov neumožňujú, aby také dodávanie bolo vyhovujúce.
Subdermálne implantovateľné terapeutické systémy môžu byť vytvorené tak isto na pomalé uvoľňovanie určitých farmaceutických prípravkov počas dlhších časových období, ako sú mesiace alebo roky. Známym príkladom je NorplantR na dodávanie steroidných hormónov.
V membráme priepustného typu kontrolovaného dodávania lieku je liek obalený v časti, ktorá je pripojená pomocou intenzity-obmedzujúcej polymémej membrány. Zásobník lieku môže obsahovať častice lieku alebo disperziu (alebo roztok) tuhého lieku v kvapaline alebo v základnom disperznom mcdiu. Polymérna membrána môže byť vyrobená z homogénnych alebo heterogénnych ncporéznych polymémych materiálov alebo mikroporéznych alebo semipermeabilných membrán. Dané obalenie lieku vnútri zásobníka polymémou membránou môže byť dosiahnuté formovaním, opuzdrením, mikroopuzdrením alebo inými technikami. Impiantáty uvoľňujú liek jeho rozpustením vo vnútornom jadre a pomalou difúziou prechádza cez vonkajšiu základnú látku. Liek, uvoľňovaný z tohto typu implantovateľného terapeutického systému by mal byť relatívne stály a je veľmi závislý od intenzity rozpustenia lieku v polymémej mebráne alebo od intenzity difúzie cez mikroporéznu alebo semipermeabilnú membránu. Vnútorné jadro sa môže za nejaký čas podstatne rozpustiť, hoci v jednot kách používaných v súčasnosti nie je vonkajšia základná látka rozpustná.
Impiantáty sú umiestnené podkožné prerezaním kože a vytlačením implantátov medzi kožu a sval. Ak nie sú impiantáty pri ukončení svojej funkcie rozpustené, potom sú chirurgicky odstránené. US patent č. 4 244 949 opisuje implantát, ktorý má vonkajšiu základnú časť z inertného plastu, ako je polytetrafluóretylénová živica. Príkladmi tohto typu implantovateľného terapeutického systému sú Progestasert IUD a Ocusert systém.
Ostatné implantovateľné terapeutické systémy sa týkajú kontrolovaných dodávaní liekov s vonkajšou základnou látkou difúzneho typu. Zásobník lieku je vytvorený homogénnou disperziou častíc lieku cez lipofilnú alebo hydrofílnú polymému vonkajšiu základnú látku. Disperzia častíc lieku v polymémej vonkajšej základnej látke môže byť dosiahnutá zmiešaním lieku s viskóznym kvapalným polymérom alebo polotuhým polymérom pri izbovej teplote, po ktorom nasleduje väzba medzi reťazcami polyméru, alebo miešanie častíc lieku s rozpusteným polymérom pri zvýšenej teplote. Možno to uskutočniť tiež rozpustením častíc lieku a/alebo daného polyméru v organickom rozpúšťadle, s nasledovným miešaním a odparovaním rozpúšťadla vo forme, pri zvýšenej teplote alebo vo vákuu. Percento lieku, ktoré sa uvoľní pri tomto type dodávacej jednotky, nie je konštantné. Príkladmi tohto typu implantovateľného terapeutického systému sú antikoncepčné vaginálne krúžky a Compudoseho impiantáty. PCT/GB 90/00497 opisuje pomalé uvoľňovanie sklovitých systémov na účely vytvorenia implantovateľných jednotiek. Opísané impiantáty sú bioabsorbovateľné a nemusia byť chirurgicky odstránené. Ale aplikácia sa vykonáva chirurgicky. Navyše sú tieto jednotky niekedy obmedzované typom bioaktívneho materiálu, ktorý môžu obsahovať a ktorý má byť proti teplote a/alebo rozpúšťadlu stály, aby mohol byť včlenený do dodávacej jednotky.
V mikrozásobníku rozpusteného kontrolovaného dodávania lieku vytvára daný zásobník, ktorý' je suspenziou častíc lieku vo vodnom roztoku polyméru miešateľného s vodou, homogénnu disperziu jednotlivých nevylúhovaných mikroskopických zásobníkov lieku v polymémej vonkajšej základnej časti. Daná mikrodisperzia môže byť uskutočnená použitím vysokoenergetických disperzných technológií. Uvoľnenie lieku pri tomto type jednotky dodávania lieku sa zabezpečuje v dôsledku medzifázového oddelenia alebo difúzneho kontrolovaného procesu vonkajšej základnej časti. Príkladom tohto typu dodávacej jednotky lieku je Syncro-Mate-C Implant.
V prípade liatych polymémych implantátov sú na použitie nevhodné tie bioaktívne materiály, ktoré nemôžu odolávať organickým rozpúšťadlám. V prípade extrudovaných polymémych systémov sú na použitie nevhodné bioaktívne materiály, ktoré nemôžu odolávať zvýšeným teplotám, potrebným na vytvorenie implantátov. Vo všetkých prípadoch sú na použitie nevhodné tie bioaktívne materiály, ktoré nie sú stabilné pri teplote ľudského tela, najmä v priebehu dlhšieho obdobia.
Veľké množstvo formulácií bolo vytvorených v aerosólovej forme na podávanie do nosných slizníc, najmä „inhalovaním“ (naso-pharyngálne a pulmorálne). Zloženia na farmaceutické podávanie formou inhalácie všeobecne obsahuje kvapalnú formuláciu farmaceutického prípravku a jednotku na dodávanie kvapaliny v aerosólovej forme. US patent č. 5 011 678 opisuje vhodné zloženia obsahujúce farmaceutický aktívny prípravok, biokompatibilný amfifilný steroid a biokompatibilný (hydro/fluoro) uhlíkový propelant. US patent č. 5 006 343 opisuje vhodné zloženia, ob sahujúce lipozómy, farmaceutický aktívne prípravky a množstvo alveolárnych povrchovoaktívnych proteínov, účinných pri zvýšení prechodu lipozómov cez pulmonárny povrch.
Jednou nevýhodou použitia aerosólových formulácií je to, že udržiavanie farmaceutických prípravkov v kvapalných suspenziách alebo roztokoch môže viesť k agregácii alebo strate aktivity a biopoužiteľnosti. Strate aktivity možno čiastočne zabrániť ochladením; ale toto obmedzuje použiteľnosť týchto formulácií. Toto platí najmä v prípade peptidov a hormónov. Napríklad syntetický gonadotropín uvoľňuje hormón (GnRH), analógy ako je agonický nafarelin alebo antagonický ganirelex sú určené na zvýšenie potencie v dôsledku zvýšenia hydrofóbie a membránového viazania. Zložky majú dostatočný hydrofóbny charakter na agregáciu v kvapalnom roztoku a na vytvorenie usporiadanej štruktúry, pri ktorej viskozita vzrastá s časom. Teda biopoužiteľnosť v nasálnych alebo pulmonámych formuláciách môže byť nízka až znemožňujúca. Použitie práškových formulácií prekonáva veľa z týchto nevýhod. Veľkosť požadovaných častíc takého prášku je 0,5 až 5 mikrónov z dôvodu dosiahnutia hlbokého alveolárneho umiestnenia pri pulmonámom dodávaní. Žiaľ, prášok zložený z častíc takejto veľkosti má sklon absorbovať vodu a zhluky, čo znižuje uloženie prášku v hlbokých alveolámých miestach. Hoci prášky s časticami väčšej veľkosti sú vhodné na dodávanie do naso-pharyngálnej oblasti, tendencia práškov zhlukovať sa znižuje pravdepodobnosť, že možná častica príde do kontaktu s povrchom plochy a bude absorbovaná jej membránami. Jednotky, ktoré oddeľujú zhluky vytvorené elektrostatickými interakciami sú bežne používané (napr. Turbohalcr ™); hoci tieto neoddeľujú zhluky spôsobené vlhkosťou. Výhodné by bolo, keby prášky neabsorbovali vlhkosť a zhluky, čo by zvýšilo účinnú pulmonárnu koncentráciu lieku.
Boli vyvinuté tiež dodávacie nosiče tuhej dávky na balistické transdermálne podávanie. Napríklad US patent č. 3 948 263, balistický implantát pre zvieratá, obsahuje vonkajšie polyméme puzdro s uzavretým bioaktivnym materiálom, ktorý bol opísaný na veterinárne použitie. Obdobne v US patente č. 4 326 524 bola opísaná tuhá dávka v balistickom projektile, obsahujúca bioaktívny materiál a inertný viazač bez vonkajšieho puzdra. Dodávanie sa vykonáva stlačeným plynom alebo prudkým uvoľnením (explóziou). Želatína obalená trankvilizérom, nachádzajúca sa v balistickom projektile, určenom na implantáciu je opísaná v US patente č. 979 993. Tieto balistické jednotky sú vhodné výhradne na veterinárnu aplikáciu veľkým zvieratám, z dôvodu veľkého rozmeru ich dodávanej dávky, ktorá je rádovo niekoľko milimentrov.
Veľmi úspešné je tiež balistické dodávanie na úrovni buniek. Všeobecným princípom balistického dodávania v praxi je nadzvuková vlna, vytvorená uvoľnením stlačeného plynu, ktorý poháňa častice, obsiahnuté v pripojenej komôrke. Napríklad, do živých epidermálnych rastlinných buniek boli úspešne dodávané nukleové kyseliny, adsorbované volfrámovými mikroprojektilovými časticami. Pozri Klein (1987) „Náture“ 327, 70 - 73. Lepšie kontrolovanou jednotkou jc prítokové injektovanie častíc. Vain a spol. (1993), „Plam Celí, Tissue and Organ Culture“ 33, 237 až 246.
V US patente č. 4 790 824 a PCT/GB 94/00753 boli opísané jednotky, v ktorých je na vypálenie ampuly, obsahujúcej liek, použitý tlak plynu. Bolo tiež opísaných niekoľko jednotiek, ktoré injektujú kvapalinu. US patent č. 5 312 335 a 4 680 027. Ale málo z existujúcich formulácii je vhodných na balistické dodávanie. Práškové formulácie farmaceutík v ich súčasnej forme nie sú na balistické podávanie vhodné. Častice týchto práškových foriem sú vo všeobecnosti nepravidelné, s rôznym tvarom, veľkosťou a hustotou. Táto nejednotnosť vedie počas podávania k tomu, že pri umiestnení prášku v povrchu kože vznikajú straty, ako aj k problémom s kontrolou a hustotou v hĺbke dodávania do podkožných a intradermálnych tkanív.
Pre balistické dodávanie by teda bolo výhodou, aby sa z dôvodu jednotnej distribúcie zabezpečovali dodávacie systémy tuhej dávky definovanej veľkosti, tvaru, hustoty a intenzity rozpustnosti. Ďalšie pozitíva vzniknú, ak bude tvar nosiča kontrolovaný, čo uľahčí penetráciu alebo umožní kontrolu penetrácie v koži a v hrubších vrstvách kože. Dodávacie systémy s malými veľkosťami, dodávanie ktorých sa prednostne vyznačuje veľkou pohybovou energiou, môžu zvýšiť spoľahlivosť podávania a minimalizovať poškodenie tkaniva. Výroba takýchto dodávacích systémov tuhej dávky by mala byť taká, aby žiaden dodávaci nosič a ani hosťujúca látka nebola poškodená a ani nebola znížená ich účinnosť resp. pôsobenie. Navyše, hosťujúca látka musí na efektívne podávanie zostať v rámci nej alebo na danom nosiči stabilná, a uskladnenie zavedeného dodávacieho systému je uľahčené. Výroba dodávacieho nosiča tuhej dávky a zavedenie hosťujúcej látky na získanie dodávacieho systému tuhej dávky a podávanie tohto systému je relatívne jednoduché a ekonomické.
Všetky tu uvedené referencie sú týmto zahrnuté pomocou odkazov.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu je tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie vhodný na inhaláciu, ktorý’ obsahuje terapeutické činidlo a sklovitý stabilizovaný nosič, ktorým je polyol a/alebo hydrofóbne derivovaný uhľovodík majúci uhľovodíkový vedľajší reťazec do dĺžky pentasacharidu, v ktorom viac ako jedna hydroxyskupina uhľovodíka je substituovaná aspoň jedným jeho hydrofilným derivátom.
Hydrofilným derivátom podľa vynálezu je ester alebo éter s uhlíkovým reťazcom akejkoľvek dĺžky alebo typu alebo akákoľvek ich funkčná modifikácia. Sklovitý nosič podľa vynálezu je vybraný zo skupiny zloženej z karboxylátu, nitrátu, sulfátu, bisulfátu a ich kombinácií.
Stabilizovaným polyolom podľa vynálezu jc uhľovodík, prírodný alebo syntetický, ktorý je vybraný zo skupiny zloženej z disacharidov, trisacharidov, oligosacharidov, im zodpovedajúcim alkoholom cukrov, polysacharidov a chemicky modifikovaných uhľovodíkov.
Syntetický uhľovodík podľa vynálezu je vybraný zo skupiny zloženej z uhľovodíkov, ktoré majú glykozidickú väzbu nahradenú tiolovou alebo uhlíkovou väzbou.
Hydrofóbne derivovaný uhľovodík je vybraný zo skupiny zloženej z trehalózy, glukózy, maltózy, laktózy, maltulózy, izomaltulózy, laktulózy, monoredukčných glykozidov polyhydroxylových zlúčenín, vybraných z alkoholov cukrov, iných polyalkoholov s rovnými reťazcami, rafinózy, stachyózy, melezitózy, dextránu, sukrózy a ich alkoholov cukrov, multitolu, lactitolu, izo-maltulózy, palatinitu, 2-D-glukopyranozyl-l-»6-manitolu a im zodpovedajúcich alkoholov cukrov. Taktiež môže byť vybraný zo skupiny, obsahujúcej hexaacetát sorbitolu, pentaacetát d-glukózy, pentaacetát β-glukózy, tetraacetát 1-O-octyl-p-D-glukózy, oktaacetát trehalózy, oktapropanoát trehalózy, oktaacetát sukrózy, oktapropanoát sukrózy, oktaacetát celobiózy, oktapropanoát celobiózy, undekaacetát rafmózy a undekapropanoát rafmózy.
Častice tuhého prostriedku podľa vynálezu majú veľkosť 0,1 až 10 pm, výhodne 1 až 4 pm.
Terapeutické činidlo podľa vynálezu obsahuje antigén a adjuvans. Terapeutickým činidlom je proteín alebo peptid, nukleotid, oligonukleová alebo nukleová kyselina. Môže ním byť aj enzým, rastový hormón, rastový faktor, monoklonálna protilátka, interferón, interleukín alebo cytokín, alebo cyklosporín A, estrogén, progesterón, testosterón, estradiol, SH-135 alebo tamoxifén, alebo aj inzulín, imunogén, prípadne DNA.
Tuhý časticový prostriedok podľa vynálezu ďalej obsahuje fyziologicky prijateľnú soľ a je vo forme ihly, mikrovlákna, častice alebo prášku, pričom častice v tvare ihly majú priemer 1 až 50 pm a dĺžku 5 až 150 pm, častice v tvare ihly majú priemer 0,1 až 4 mm a dĺžku 1 až 30 mm.
V tuhom časticovom prostriedku podľa vynálezu soľou je molekulovou vodou pumpovaný pufor. Tento prostriedok ďalej obsahuje inhibitor Maillardovej reakcie a adjuvans je vybraný zo skupiny zloženej zo solí hliníka, skvalénových zmesí (SAF-1), muramylpeptidu, derivátov saponínu, mykobakteriálnych bunkostenných prípravkov, monofosforyllipidu A, derivátov mykolových kyselín, neiónových blokov povrchovo aktívnych kopolymérov, Quil A, podjednotky B toxínu cholery, polyfosfazínu a derivátov, imunostimulačných komplexov (ISCOMs) a mitogénnych zložiek Freundovho adjuvans.
Vynález opisuje aj spôsob prípravy tuhého časticového prostriedku, ktorý zahŕňa tavenie hydrofóbneho derivovaného uhľovodíka a hociktorého sklovitého polyolu, zavedenie terapeutického činidla pri teplote zabezpečujúcej stekutenie uhľovodíka, pri ktorej sa neinaktivuje terapeutické činidlo, ochladenie taveniny a mletie ochladeného produktu a následné rozpúšťanie alebo suspendovanie a jej sušenie do vytvorenia formy tuhých častíc. Sušenie zahrnuje rozprašovanie alebo fluidné odparovanie.
Daný vynález obsahuje sklovité nosiče vytvorené z hydrofóbne derivovaných karbohydrátov. Tieto hydrofóbne derivované karbohydráty nie sú toxické a uvoľňujú zo systému hosťujúcu látku veľmi kontrolovateľné tak, aby bola uvoľňovaná v hostiteľovi počas dlhšieho času. Uvolňovanie z tuhých prostriedkov hydrofóbne derivovaných karbohydrátov môže byť účinné pomocou odskelnenia, rozpustenia alebo hydrolýzy. Prostriedky hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú mimoriadne vhodné na dodávanie hydrofóbnych hosťujúcich látok, ako sú pesticídy, feromóny, steroidné hormóny, peptidy, látky podobné peptidom, antobiotiká a iné organické farmaceutické prípravky, ako sú kortikostreroidy, bronchodilatátory, imunomodulátory a imunosupresanty ako je cyklosporín A.
Vynález ďalej obsahuje koformulácie rôznych sklovitých nosičov s cieľom získania nových kombinácií prostriedkov. Dané kombinácie obsahujú hydrofóbne derivované karbohydráty kombinované so stabilizovanými polyolmi a inými vo vode rozpustnými sklovitými materiálmi, ako sú karbohydrátové, karboxylátové, nitrátové a fosfátové sklovité formy na výrobu tuhých prostriedkov so širokým rozsahom nových možností.
Tuhé časticové prostriedky na viacfázové dodávanie sú zložené z vonkajšej základnej látky, obsahujúcej vo vodnom roztoku pomaly rozpustný hydrofóbne derivovaný karbohydrát, ktorá je v tvare prázdnej tyčinky, a vnútorného jadra, ktoré sa nachádza v tejto tyčinke, kde vnútorné jadro obsahuje jeden stabilizovaný polyol a terapeuticky účinné množstvo aspoň jednej hosťujúcej látky.
Vynález opisuje aj podávanie tohto prostriedku, ktoré môže byť mukozálne, orálne, lokálne, subkutálne, intra dermálne, intramuskulárne, intravenózne alebo prostredníctvom inhalácie.
Podstatou vynálezu je aj spôsob prípravy tuhého časticové prostriedku, kde jednotlivé zložky sú zmiešané a ďalej spracované spôsobmi, vrátane roztopenia a následného ochladenia, sprejového sušenia, zamrazeného sušenia, sušenia na vzduchu, vákuového sušenia, sušenia v kvapalnom lôžku, spoluvyzrážania a hyperkritického odparovania kvapaliny. Výsledná sklovitá forma môže byť ohrievaná s cieľom zmäknutia, a môže byť vytláčaná, vtiahnutá alebo pretlačená do tuhých alebo prázdnych tyčiniek. Vysušené zložky môžu byť tiež zmiešané s vodnými alebo organickými roztokmi a sušené, napríklad sprejovým sušením, zamrazeným sušením, sušením na vzduchu, vákuovým sušením, sušením v kvapalnom lôžku, spoluvyzrážaním a hyperkritickým odparovaním kvapaliny.
Týmto spôsobom sú získané tuhé časticové prostriedky vhodné na pomalé alebo postupné uvoľňovanie terapeutického činidla. Pomer zložiek prostriedku môže byť kontrolovaný tak, aby sa zabezpečil široký rozsah presne definovanej intenzity uvoľňovania. Koformulácie stabilizovaných a/alebo hydrofóbne derivovaných karbohydrátov a iné vo vode rozpustné a/alebo biodegradovateľné sklovité formy, plasty, a sklovité modifikátory tu opísané sú tiež obsahom tohto vynálezu.
Formou tuhého časticového prostriedku zahŕňa vlákna, guľôčky, tabletky, disky, častice a ihly relatívne homogénnych veľkostí. Daný nosič môže byť mikroskopický alebo makroskopický.
Tuhý časticový prostriedok podľa vynálezu je vzhľadom na jeho široký rozsah použitia vhodný aj pri poľnohospodárskych a veterinárnych aplikáciách a aplikáciách u ľudí.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 zobrazuje graf, znázorňujúci typické rozdelenie veľkostí častíc mikronizovaného sklovitého trehalózového prášku vhodného na podávanie formou inhalácie. Obrázok 1 je opísaný v príklade 2.
Obrázok 2A zobrazuje graf, znázorňujúci úzke rozloženie veľkostí častíc pre sklovitý prášok trehalózy/molekulovou vodou pumpovaný pufor soli (MWPB). Obrázok 2B zobrazuje graf, znázorňujúci vodnú absorpciu trehalóza/MWPB a trehalóza/chloridové sklovité prášky pre uskladnenie pri teplote okolia a pri rôznej relatívnej vlhkosti. Obrázok 2B znázorňuje 51 % relatívnu vlhkosť a MWPB (♦), 80 % relatívnu vlhkosť a MWPB (/), 51 % relatívnu vlhkosť a chlorid ( ) a 80 % relatívnu vlhkosť a chlorid (X). Obrázok 2 je opísaný v príklade 2.
Obrázok 3 zobrazuje graf, znázorňujúci úzke rozloženie veľkostí častíc pre trehalózový sklovitý prášok, získaný pomocou sprejového sušenia v sprejovej sušiarni laboratórnej jednotky. Obrázok 3 je opísaný v príklade 2.
Obrázok 4 zobrazuje graf, znázorňujúci porovnanie rozloženia tvaru veľkostí častíc pre trehalózové sklovité prášky (0,5M trehalóza/0,5M laktát vápnika), pripravené v dvoch rozdielnych sprejových sušiarňach (v laboratórnej jednotke () a Buchi (Λ), ako je uvedené). Obrázok 4 je opísaný v príklade 2.
Obrázok 5A zobrazuje graf, znázorňujúci stálosť chrenovej peroxidázy proti acetónu po vysušení enzýmu trehalózou. Priemerné hodnoty sú prezentované pre nerozpúšťajúce sa látky plus trehalóza (O), nerozpúšťajúce sa látky mínus trehalóza (), acetón plus trehalóza (štvorec otvorený na spodnej strane) a acetón mínus trehalóza (štvorec otvo
SK 283026 Β6 rený na vrchnej strane). Obrázok 5B zobrazuje graf, znázorňujúci stálosť alkalických fosfatáz proti acetónu po vysušení enzýmu trehalózou. Na obrázku 5B otvorené kruhy predstavujú nerozpúšťajúce sa látky nechránené plus trehalóza. Uzavreté kruhy predstavujú nerozpúšťajúce sa látky nechránené mínus trehalóza. Štvorec otvorený na spodnej strane predstavuje uvažovaný acetón plus trehalóza a štvorec otvorený na vrchnej strane uvažovaný acetón mínus trehalóza. Obrázok 5 je opísaný v príklade 3.
Obrázok 6 zobrazuje graf, znázorňujúci uvoľňovanie MB9 z vybraných kovových karboxylátových sklovitých povlakov. Štvorce predstavujú tenkú vrstvičku hexanoátu hlinitého (100-200 mikrónov), kde uvoľňovanie postupuje rozpúšťaním vrstvičky. Kruhy predstavujú vrstvičku neodekanoátu vápenatého (1-2 mm), kde uvoľňovanie nasleduje po rozpustení vrstvičky. Obrázok 6 je opísaný v príklade 7.
Obrázok 7 zobrazuje graf, znázorňujúci intenzitu opuzdreného farbiva Kyslá modrá 129 (Acid Blue 129) zo sklovitého disku pentaacetátu -D-glukózy (-GPAC). Obrázok 7 je opísaný v príklade 8.
Obrázok 8 zobrazuje graf, znázorňujúci uvoľňovanie MB9 zo sklovitých diskov oktaacetátu trehalózy (TOAC) (6 mm x 2,5 mm) v roztoku PBS. Obrázok 8 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 9 zobrazuje graf, znázorňujúci uvoľňovanie MB9 z vonkajších základných častí TOAC/RUDA (oktaacetátu trehalózy/undekaacetátu rafmózy) do deionizovanej vody. Rôzne koncentrácie predstavujú tieto: 95 % TOAC, 0,61 hmotn. % farbiva (); 75 % TOAC, 1,17 hmotn. % farbiva (O); 50 % TOAC, 2,09 hmotn. % farbiva (Λ), čisté TOAC, 1,38 hmotn. % farbiva (o); a samostatný RUDA, 4 hmotn. % farbiva (v). Obrázok 9 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 10 zobrazuje graf, znázorňujúci rôzne závislosti teploty od mól. % TOAC koformulácie dvoch hydrofóbne derivovaných karbohydrátov. Štvorec predstavuje sklovitú formu oktaacetát trehalózy/hexaacetát sorbitolu (TOAC/SHAC). Kruh predstavuje sklovitú formu TOAC/RUDA. Trojuholník predstavuje sklovitú formu oktaacetát trehalózy/pentaacetát -glukózy. Obrázok 10 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 11 zobrazuje graf, znázorňujúci intenzitu uvoľňovania MP9 do PBS z vybraných sklovitých guľôčok TOAC/RUDA (n=4). Guľôčky predstavujú 10 % RUDA. Kruhy predstavujú 50 % RUDA. Trojuholníky predstavujú samostatný RUDA. Obrázok 11 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 12 zobrazuje graf, znázorňujúci MP9 (1 hmotn. %) uvoľnený z koformulácie TOAC + 25 % SOAC ( ) a 25 % () a COAC () (n=5). Obrázok 12 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 13 zobrazuje graf, znázorňujúci MP9 (1 hmotn. %) uvoľnený z koformulácie TOAC/ -GPAC v nasledujúcich pomeroch 90 : 100 ( ), 75 : 25 ( ), 50 : 50 (Λ) a 25 : 75 (v) (n=4). Obrázok 13 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 14 zobrazuje graf, znázorňujúci MP9 (1 hmotn. %) uvoľnený z TOAC ( ) a TOAC/TOPR (25 hmotn. %) () (n=5). Obrázok 14 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 15 zobrazuje graf, znázorňujúci MP9 (1 hmotn. %) uvoľnený zo samostatného TOAC () a TOAC plus XPDO (5 %) () (n=5). Obrázok 15 je opísaný v príklade 9.
Obrázok 16 zobrazuje fotomikrograf tenkého povlaku koformulácie sklovitej formy, obsahujúceho 10 % trehalózu v TOAC, sušenú z dimetylformamidu (DMF). Obrázok 16 je opísaný v príklade 10.
Obrázok 17 zobrazuje fotomikrograf danej koformulácie z obrázka 16 pri väčšom zväčšení. Obrázok 17 je opísaný v príklade 10.
Obrázok 18 zobrazuje fotomikrograf danej koformulácie sklovitej formy, obsahujúcej 10 % trehalózu v TOAC s metylovou zeleňou a olejovú červeň O, sušenú z DMF. Obrázok 17 je opísaný v príklade 10.
Podrobný opis vynálezu
Tento vynález obsahuje dodávacie systémy tuhej dávky, zložené z dodávacích nosičov tuhej dávky a hosťujúcej látky. Dodávacie systémy sú vytvorené na poskytnutie presne definovaných intenzít látok, ktoré obsahujú. Dodávacie systémy sú vhodné najmä na dodávanie bioaktívnych molekúl zvieratám a ľuďom.
Podľa vynálezu sú zahrnuté tiež spôsoby dodávania terapeutických látok vrátane, pričom sa na ne neobmedzujú, mukosálneho, orálneho, lokálneho, subkutánneho, intradermálneho, intramuskulámeho, intravenózneho a inhalačného podávania.
Daný vynález tiež zahrnuje spôsoby prípravy dodávacích systémov.
Pojem „tuhá dávka“ podľa vynálezu znamená, že hosťujúca látka, zavedená v nosiči, sa nachádza častejšie v tuhej forme než v kvapalnej forme a táto tuhá forma sa používa na účely dodávania. Hosťujúcou látkou sú molekuly, makromolekuly a makromolekulové zoskupenia, syntetické alebo prírodné, a bunkové frakcie, živé a neživé bunky, baktérie a vírusy a iné aktívne látky zavedené v nosiči; na použitie tu uvedené je vhodné veľké množstvo hosťujúcich látok a tieto látky sú opísané. Pojem „účinné množstvo“ hosťujúcej látky znamená množstvo, ktorým možno dosiahnuť žiadaný účinok. Napríklad, pri bioaktívnych materiáloch je účinné množstvo také množstvo, ktorým sa dosiahne požadovaná fyziologická reakcia. Nosič je v tuhej forme a má amorfný alebo sklovitý charakter. Iné aditiva, pufry, farbivá atď. môžu byť zavedené vnútri dodávacích systémov. Ako je tu používaný, pojem „nosič“ znamená všetky sklovité látky podľa nárokov tohto vynálezu. Pojem „dodávací systém, dodávacie systémy“ zahrnuje tuhú dávku, ktorá sa skladá z daného nosiča a hosťujúcej látky. Dodávacie systémy vytvorené zo špeciálnych nosičov majú odlišné názvy, pokiaľ nie je uvedené inak, daný pojem dodávací systém sa vzťahuje na každý z nich.
Podľa jedného prevedenia sa vynález týka tuhých dodávacích systémov s rýchlou intenzitou uvoľňovania hosťujúcej látky. Podľa tohto prevedenia je nosičom stabilizovaný polyol (SP). Bolo zistené, že polyoly môžu byť spracované na účely získania práškov s homogénnym rozložením veľkostí častíc v tvare buď mikroguľôčok alebo ihiel. Polyoly môžu tiež byť spracované na účely vytvorenia makroskopických dodávacích foriem, vhodných na formuláciu implantovateľných jednotiek. Veľké množstvo dávkových foriem a spôsobov prípravy daných dávkových foriem je opísané. Zistilo sa, že tieto stabilizované polyoly sú mimoriadne užitočné tam, kde iné deformujúce podmienky spôsobujú nemožnosť formulovania tuhej dávky bioaktívnych materiálov. Takéto podmienky sú najmä pri zvýšených teplotách (takých, ktoré zbavujú bioaktívny materiál prirodzených vlastností), a v prítomnosti organických rozpúšťadiel.
Podľa ďalšieho prevedenia sa vynález týka systémov tuhej dávky s novodefmovanou a kontrolovateľnou intenzitou uvoľňovania hosťujúcej látky. Podľa tohto prevedenia je nosičom sklovitá forma organického karboxylátu. Teraz bolo zistené, že organické karboxyláty vytvárajú stabilné amorfné nosiče pomocou odparenia rozpúšťadla. Tieto or ganické sklovce uvoľňujú zavedenú hosťujúcu látku s presne definovanou intenzitou, ktorá závisí od zloženého karboxylátového aniónu a kovového katiónu. Podobne ako daný nosič, obsahujúci polyoly, tieto sklovce môžu byť spracované jednotlivo alebo v zmesi s inými organickými karboxylátmi a/alebo stabilizovanými polyolmi, a/alebo hydrofóbne derivovanými karbohydrátmi na účely získania homogénneho rozloženia veľkostí častíc v tvare mikroguľôčok, ihiel a/alebo implantovateľných jednotiek na vytvorenie veľkého množstva makroskopických dodávacích foriem.
Podľa ďalšieho prevedenia sa daný vynález týka systémov tuhej dávky s novodeftnovanou a kontrolovateľnou intenzitou uvoľňovania hosťujúcej látky. Podľa tohto prevedenia je nosičom hydrofóbne derivovaný karbohydrát (HDC). Teraz bolo zistené, že hydrofóbne derivované karbohydráty vytvárajú stabilné sklovité nosiče, ktoré uvoľňujú hosťujúcu látku vo vodnom prostredí v presne definovanej intenzite, ktorá závisí od daného karbohydrátu, od hydrofóbneho podielu použitého na derivovanie karbohydrátu a od stupňa derivácie. Podobne ako daný nosič, obsahujúci stabilizované polyoly, tieto obsahujúce karbohydráty môžu byť spracované na účely získania práškov s homogénnym rozdelením veľkosti častíc vo forme mikroguľôčok a ihiel. Karbohydráty môžu byť tiež spracované na účely vytvorenia veľkého množstva makroskopických dodávacích foriem.
Dávkové formy a spôsoby ich prípravy sú opísané. Tieto zistené dodávacie systémy sú mimoriadne užitočné tam, kde povaha hosťujúcej látky spôsobuje nemožnosť formulovania tuhých dávok, ako je to pri dodávacích systémoch hydrofóbnych hosťujúcich látok, ktoré sa ťažko formulujú do dávkových foriem alebo na získanie účinných fyziologických koncentrácií, ktoré sú nerozpustné vo vodných rozpúšťadlách.
Dodávacie systémy sa vyskytujú ako tuhé roztoky, emulzie suspenzie alebo koacervácie hosťujúcej látky v tuhom nosiči. Hosťujúca látka je proti vyšším teplotám viac odolná v nosiči, než keď je samostatná. Presná teplota odolnosti závisí od použitého nosiča. Teda zložky dodávacích systémov môžu byť krátky čas udržované ako rozpustené bez poškodenia hosťujúcej látky počas spracovania. Tak isto môžu byť dodávacie systémy ďalej spracované a sú odolné proti poškodeniu počas spekania s nitrátom a/alebo karboxylátom, a/alebo karbohydrátmi, a/alebo inými sklovito-vytvorenými látkami.
Tento vynález ďalej obsahuje koformulácie rôznych dodávacích nosičova systémov na účely poskytnutia veľkého množstva kombinácií dodávacích nosičov.
Tento vynález obsahuje zloženia a spôsoby prípravy týchto zložení. Hoci môžu byť použité jednotlivé formy, a prítomný viac než jeden nosič, viac než jedna hosťujúca látka, a viac než jedno aditivum. Určenie účinného množstva týchto zložiek je známe odborníkom v tejto oblasti techniky.
Dodávacie systémy stabilizovaných polyolov
Daný vynález obsahuje dodávacie systémy tuhých dávok, v ktorých je dodávacím nosičom stabilizovaný polyol. Tieto sú uvádzané pod pojmom „SP dodávacie systémy“. Teraz bolo zistené, že dané SP dodávacie systémy môžu byť spracované na veľké množstvo tuhých dávkových foriem, vhodných najmä na terapeutické podávanie hosťujúcej látky.
Stabilizované polyoly obsahujú, pričom sa na ne neobmedzujú, karbohydráty. Ako je tu používaný, pojem „karbohydráty“ zahrnuje, pričom sa na ne neobmedzuje, mono sacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a im zodpovedajúce alkoholy, polysacharidy a chemicky modifikované karbohydráty, ako sú hydroxyctylové dextrány a sacharidové kopolyméry (Ficoll). Prírodné aj syntetické karbohydráty sú vhodné na tu uvedené použitie. Syntetické karbohydráty zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, tie karbohydráty, ktoré majú glykozidickú väzbu nahradenú väzbou tiolovou alebo uhlíkovou. Môžu byť použité D aj L formy karbohydrátov. Karbohydráty môžu byť redukčné alebo neredukčné. Vhodnými nosičmi sú tie, v ktorých hosťujúca látka môže byť vysušená a uskladnená bez straty svojej významnej aktivity deformovaním, agregáciou alebo inými spôsobmi. Prevenciu proti strate aktivity možno zvýšia pridaním rôznych aditív, ako sú inhibítory Maillardovej reakcie, ktoré sú opísané. Pridanie takých inhibítorov je preferované najmä v spojení s redukčnými karbohydrátmi.
Redukčné karbohydráty vhodné na použitie podľa tohto vynálezu sú známe v oblasti techniky a zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, glukózu, maltózu, laktózu, fruktózu, galaktózu, manózu, maltulózu, izomaltulózu a laktulózu.
Neredukčné karbohydráty zahrnujú, pričom nie sú na ne obmedzené, trehalózu, rafinózu, stachiózu, sacharózu a dextrán. Iné užitočné karbohydráty obsahujú neredukčné polyhydroxylové zlúčeniny glykozidov vybrané z alkoholov sacharidov, a iné rovno reťazcovo orientované polyalkoholy. Dané alkoholy glykozidov sú prednostne monoglykozidy, najmä zlúčenina získaná redukciou disacharidov, napríklad laktózy, maltózy, laktulózy a maltulózy. Glykozidickou skupinou je prednostne glykozid alebo galaktozid a alkoholom je prednostne sorbitol (glucitol). Značne preferovaným karbohydrátom je maltitol (4-O-p-D-glukopyranozyl-D-glucitol), lactitol (4-O-p-D-galaktopyranozyl-D-glucitol), palatinit (zmes GPS, -D-glukopyranozyl-1-» 6-sorbitol a GPM, -D-glukopyranozyl-1-» 6-manitol), a ich jednotlivé cukrové alkoholy, zložky GPS a GPM.
Prednostne je stabilizovaným polyolom karbohydrát, ktorý je vo forme hydrátu a obsahuje trehalózu, lactitol a palatinit. Najvýhodnejšie je polyolom trehalóza. Teraz bolo prekvapujúco zistené, že systémy dodávania tuhých dávok obsahujú určité hydráty sacharidov, napríklad trehalózu bez „lepivosti“ alebo „lepkavosti“ tuhých dávkových foriem, ktoré obsahujú iné karbohydráty. Teda na účely výroby, balenia a podávania je trehalóza najvýhodnejšia.
Trehalóza (-D-glukopyranozyl-D-glukopyranozid) je prírodný neredukčný disacharid, pôvodne vynájdený v spojení s prevenciou proti poškodeniu z vysychania pri určitých rastlinách a zvieratách, ktorý môže vysušiť bez poškodenia a rehydratáciou môže oživia. Ukázalo sa, že trehalóza je užitočná pri zabránení deformáciám proteínov, vírusov a potravín počas ich vysychania. Pozri US patent č. 4 891 319; 5 149 653; 5 026 566; Blakeley a spol. (1990), „Lancet“ 336, 854 - 855; Roser (júl 1991), „Trends in Food Sci and Tech.“, 166 - 169; Colaco a spol. (1992), „Biotechnol. Internát.“, 345 - 350; Roser (1991) „BioPharm.“ 4, 47 až 53; Colaco a spol. (1992), „Bio/Tech.“ 10, 1007 - 1011; a Roser a spol. (máj 1993) „New Scientisť, 25 - 28.
Iné polyoly vhodné na tu uvedené použitie sú opísané, napríklad vo WO 91/18091, 87/00196 a US patentoch č. 4 891 319 a 5 098 893, ktoré uvádzajú použitie polyolov, ako sú sklovité formy, s cieľom stabilizovaných molekúl počas sušenia a skladovania na účely obnovenia pred použitím. Nebolo zistené, že by boli tuhé dávkové formy zahrnuté v tomto vynáleze vhodné na použitie priamo, ako dodávacie systémy na kontrolované uvoľňovanie zavedených hosťujúcich látok. Ďalej, tieto polyoly môžu byť použité v kombinácii s inými amorfnými vonkajšími zakladanými látkami, aby poskytli dodávacie systémy, ktoré boli teraz ziste né, majúce širokú oblasť rozsah uvoľňovania a vlastnosti, ktoré sú ľahko a presne kontrolovateľné na účely výroby systémov tuhých dávok.
Teraz bolo tiež zistené, že hosťujúce látky prednostne rozpustné v organických rozpúšťadlách môžu byť sušené v trehalóze z organických/vodných zmesí rozpúšťadiel, aby poskytovali formuláciu, ktorá je teraz ľahko obnovená vo vodných rozpúšťadlách. Daný vynález obsahuje systémy tuhých dávok získané týmto spôsobom. Spôsoby prípravy suchých materiálov a zložení sú poskytnuté podľa vynálezu. Hosťujúca látka je rozpustená v organickom/vodnom rozpúšťadle v kombinácii s účinným množstvom trehalózy a potom je vysušená. To poskytuje tuhý roztok, emulziu, suspenziu a koacervát hosťujúcej látky v sklovitej forme trehalózy, a po rozpustení vo vodnom roztoku sa rozpúšťa za vzniku jemne dispergovanej suspenzie nerozpustnej hosťujúcej látky. Teraz bolo ukázané, že imunosupresant CSA (ktorý je slabo rozpustný vo vode a bežne podávaný ako olejová emulzia) v roztoku trehalózy v zmesi etanol : voda 1:1, môže byť vysušený tak, aby poskytoval číry sklovec trehalózy, obsahujúci CSA. Tento sklovec môže byť mletý na účely vzniku voľne tečúceho prášku, ktorý môže byť tabletovaný, a ktorý sa po pridaní do vody okamžite rozpúšťa, aby vznikla konečná dispergovaná suspenzia CSA vo vode.
Dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov
Daný vynález ďalej obsahuje systémy dodávania tuhej dávky, v ktorých nosič obsahuje najmenej jeden hydrofóbne derivovaný karbohydrát. Tieto sú nazývané „dodávacie systémy HDC“. Hydrofóbne derivované karbohydráty vytvárajú oddelenú skupinu netoxických karbohydrátov, vhodne derivovaných na použitie na vytvorenie nosičov tuhých dávok. Hoci bolo syntetizovaných veľa hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, výhoda ich hladkej sklovitej formy nebola doteraz opísaná. Vynález teda obsahuje sklovitú formu týchto hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, ktorá sa vzťahuje na amorfnú vonkajšiu základnú látku vytvárajúcu zloženie. Dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú vhodné najmä na použitie na kontrolované, pulzujúce alebo zadržiavané uvoľňovanie hosťujúcej látky. Ktorákoľvek z tu opísaných hosťujúcich látok môže byť uplatnená v dodávacích systémoch hydrofóbne derivovaných karbohydrátov.
Ako bolo uvedené, hydrofóbne derivované karbohydráty ľahko vytvárajú sklovité formy, buď z ochladenej taveniny, alebo z odpareného organického rozpúšťadla. Hydrofóbne derivované karbohydráty môžu byť spracované tiež spôsobom opísaným pri stabilizovaných polyoloch.
Ako je tu používané, HDC zodpovedajú veľkému množstvu hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, kde najmenej jedna hydroxylová skupina je substituovaná hydrofóbnym podielom vrátane, pričom sa na ne neobmedzujú, esterov a éterov. Množstvo príkladov na vhodné hydrofóbne derivované karbohydráty a ich syntézu je opísaných v „Development in Food carbohydrate - 2“ od C.K. Lee, Applied Science Publishers, Londýn (1980). Ďalšie syntézy sú opísané napríklad v Akoh a spol. (1987) „J. Food Sci.“ 52, 1570; Khan a spol. (1993) „Tetra. Letts“ 34, 7767; Khan (1984) „Pure & Appl. Chem.“ 56, 833 - 844; a Khan a spol. (1990) „Carb. Res“ 198, 275/283. Špecifickými príkladmi hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, pričom nie sú na ne obmedzené, sú hexaacetát sorbitolu (SHAC), pentaacetát -glukózy ( -GPAC), pentaacetát β-glukózy (β-GPAC), tetraacetát I-O-Octyl-[i-D-glukózy (OGTA), oktaacetát trehalózy (TOAC), oktapropanoát trehalózy (TOPR), oktaa cetát sacharózy (SOAC), oktaacetát celobiózy (COAC), undekaacetát rafmózy (RUDA), oktapropanoát sacharózy, oktapropanoát celobiózy, undekapropanoát rafmózy, tetra-O-metyl trehalózy a di-O-metyl-hexa-O-acetyl sacharózy. Príklad vhodného hydrofóbne derivovaného karbohydrátu, kde karbohydrátom je trehalóza vzorec(1)
Vo vzorci (1) predstavuje R hydroxylovú skupinu, alebo jej menej hydrofílný derivát, napríklad ester alebo éter, alebo jej akékolvek funkčné modifikácie, kde najmenej jeden R nie je hydroxylovou skupinou, ale hydrofóbnym derivátom. Vhodnými funkčnými modifikáciami, pričom nie sú na ne obmedzené, sú tie, kde atóm kyslíka je nahradený heteroatómom, napríklad dusíkom N alebo sírou S. Stupeň substitúcie sa môže meniť, a môže byť zmesou rozdielnych derivátov. Plná substitúcia hydroxylových skupín sa nevyskytuje a poskytuje sa voľba úpravy fyzikálnych vlastností (napríklad rozpustnosti) nosiča. R môže byť akýkoľvek dlhý reťazec uhlíka C navrchu a môže byť rovný, rozvetvený, cyklický alebo modifikovaný. Keďže vzorec (1) znázorňuje trehalózový disacharid, akýkoľvek z karbohydrátov tu diskutovaných môže tvoriť karbohydrátovú kostru a poloha glykozidických väzieb a dĺžka reťazca sacharidu sa môže meniť. V praxi sa typicky vzhľadom na kritériá nákladov a efektívnosti syntézy používa pentasacharid; ale vynález nie je obmedzený na sacharidy nejakého špecifického typu, glykozidickú väzbu alebo dĺžku reťazca. Rôzne iné aspekty hydrofóbne derivovaných karbohydrátov nie sú obmedzené. Napríklad, zložka sacharidov každého HDC sa môže meniť, poloha a povaha glykozidickej väzby medzi sacharidmi môže byť menená a typ substitúcie sa môže v rámci HDC meniť. Príkladom HDC so zmiešanou substitúciou esterov a etylov je 2,3,4,5 tetraacetát l-o-Octyl-3-D-glukopyranozidu: vzorec (2)
CH R
R.
kde R je O2CCH3.
Schopnosť modifikovať vlastnosti hydrofóbne derivovaných karbohydrátov malou zmenou ich zloženia spôsobuje, že sú jedinečne vhodné pre nosiče tuhej dávky, najmä v porovnaní s polymémymi systémami, ktoré sú často závislé od oblasti kryštalinity, meniacou ich vlastnosti, obzvlášť bioerózia. Dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov môžu byť upravené tak, aby mali presné vlastnosti, napríklad intenzitu uvoľňovania hosťujúcich látok. Takáto úprava môže byť pomocou menenia modifikácií jednotlivých karbohydrátov alebo kombinovaním množstva rozdielnych hydrofóbne derivovaných karbohydrátov.
Bolo zistené, že číre samostatné sklovce hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú stabilné pri teplote okolia a do aspoň 60 % vlhkosti. Zloženia sklovitých foriem hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, obsahujúce určitú hosťujúcu látku, sú však prekvapivo stabilné pri teplote okolia a do aspoň 95 % vlhkosti. Mimochodom, jednotky s rov nými 10 % (hmotnosť/objem) extrémne hygroskopických hosťujúcich látok, napríklad syntetické kortikosteroidy 6,9-difluoro-113,21-dihydroxy-16,17-propyl metylén dioxy-4-pregnén-3,20-dion (XPDO), udeľujú sklovitým formám hydrofóbne derivovaných karbohydrátov vlastnosť, že sú stabilné pri vystavení relatívnej vlhkosti do 95 % pri teplote okolia dlhšie než mesiac, ale po pridaní do kvapalnej vody okamžite uvoľňujú hosťujúcu látku v priebehu 5 - 10 minút. Rovnaký efekt, akým je stabilita sklovitej formy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, bol zistený pri sklovitých formách oktaacetátu trehalózy (TOAC), obsahujúcich 10 % (hmotnosť/objem) cyklosporínu A (CSA) zavedeného ako hosťujúcu látku.
Teraz sme tiež zistili, že pridanie iných hydrofóbne derivovaných karbohydrátov na rovnakých úrovniach vytvára zmiešané sklovité formy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, ktoré sú rovnako odolné proti odskelneniu pri 95 % relatívnej vlhkosti. Teda sklovité formy oktaacetátu trehalózy (TOAC), obsahujúce 10 % (hmotnosť/objem) pentaacetátu glukózy (GPAC) alebo oktapropanoátu trehalózy (TOPR) majú úplnú odolnosť proti odskelneniu pri 95 % relatívnej vlhkosti. Zaujímavo, tieto zloženia sklovitých foriem hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sa chovajú rôzne v kvapalnej vode; sklovité formy GPAC/TOAC sú odskelnené z povrchu oveľa rýchlejšie ako sklovité formy TOPR/TOAC. Pozri obrázky 13, 14. Táto schopnosť upraviť intenzity nerozpustnosti zložených sklovitých foriem hydrofóbne derivovaných karbohydrátov ich robí mimoriadne užitočnými pre kontrolované uvoľňovanie dodávacích nosičov.
Sklovité formy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov môžu byť vytvorené buď odparením rozpúšťadla, alebo ochladením taveniny. Pretože určité sklovité formy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov majú nízke body mäknutia, termálne labilné hosťujúce látky, napríklad lieky a biologické molekuly môžu byť zavedené do taveniny hydrofóbne derivovaných karbohydrátov počas spracovania dodávacích systémov bez toho, aby boli rozkladané. Prekvapivo, tieto hosťujúce látky demonštrujú nulovú hodnotu kinetiky uvoľňovania, keď amorfná základná vonkajšia látka, vytvárajúca zlúčeniny, sa rozpadáva vo vodnom roztoku. Uvoľňovanie je sprevádzané procesom povrchového odskelnenia. Dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov môžu byť ľahko modelované do akéhokoľvek tvaru alebo formy, napríklad takých, ktoré tu boli opísané. Takéto modelovanie môže byť pomocou pretláčania, tvarovania a pod., pomocou iných spôsobov známych v danej oblasti techniky. Dodávacie nosiče hydrofóbne derivovaných karbohydrátov nie sú toxické a sú inertné proti akejkoľvek rozpustenej látke, ktorá je v nich zavedená.
Ak sa tieto dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, vytvorené ako vonkajšie základné látky a/alebo obaly, nachádzajú vo vodnom prostredí, prechádzajú eróziou heterogénneho povrchu. Pokiaľ nepodliehajú nejakej teórii, začína sa jeden možný mechanizmus ich degradácie spojený s odskelnením pôvodného povrchu ako supersaturácia, vyskytujúca sa na styčných plochách, po ktorej nasleduje pomalou intenzitou čiastočná erózia a/alebo rozpustenie povrchových vrstiev. Vonkajšie základné látky môžu byť modifikované starostlivým výberom zložiek tak, aby poskytovali žiadanú intenzitu odskelnenia, a teda požadovanú intenzitu uvoľňovania hosťujúcej látky a aby odskelnená vonkajšia základná látka zabezpečovala bezbariérové uvoľňovanie hosťujúcej látky.
Taveniny hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú výbornými rozpúšťadlami pre množstvo organických molekúl. Toto im umožňuje, že sú veľmi vhodné na použitie na dodávanie bioaktívnych materiálov, ktoré sú inak vytvárané veľmi ťažko. Viac než 20 hmotn. % organických molekúl môže byť zavedených do dodávacích systémov hydrofóbne derivovaných karbohydrátov. Mimochodom, hydrofóbne derivované karbohydráty sú inertné a nemajú žiadnu reaktivitu proti ich rozpusteným látkam alebo hosťujúcim látkam, ktoré obsahujú. Ako bude neskôr podrobnejšie opísané, hydrofóbne derivované karbohydráty sú vhodné na vytvorenie disperzie s jemnou suspenziou dodávacieho systému stabilizovaných polyolov, na účely vytvorenia komplexných zložených dodávacích systémov.
Zložka hydrofóbne derivovaných karbohydrátov je syntetizovaná s vysokou čistotou, použijúc stanovené chemické a enzýmové syntetické princípy. Hydrofóbne derivované karbihydráty a hosťujúca látka môžu byť dokonale spolu zmiešané v príslušných molámych pomeroch a rozpúšťané do vyčírenia. Vhodnými podmienkami na rozpustenie, pričom sa na ne neobmedzujú, je rozpustenie v otvorenej sklenej banke medzi 100 a 150 °C počas 1 - 2 minút. Výsledkom toho je fluidná tavenina, ktorá môže byť predtým mierne chladná, ak je požadované rozpustenie hosťujúcej látky v tavenine, ochladenie na sklovitú formu, napríklad pomocou vyliatia na mosadznú misku alebo do kovovej formy na tvarovanie dodávacích nosičov. V každom prípade musí byť teplota taveniny starostlivo kontrolovaná a pred ochladením môže byť hosťujúca látka zavedená do každej predtavenej formulácie hydrofóbne derivovaného karbohydrátu, alebo vmiešaná do chladiacej taveniny hydrofóbne derivovaného karbohydrátu.
Taveniny hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú tepelne stále a umožňujú zavedenie organických molekúl s vylúčením deformácie alebo suspenzie jadra častíc, fyzikálne vlastnosti ktorých ostanú nezmenené. Sklovité taveniny môžu byť tiež použité na obalenie častíc veľkosti mikrónov, toto je veľmi dôležité pri vytváraní nchygroskopických práškov, obsahujúcich hygroskopické aktívne látky na účely inhalačného podávania terapeutických látok.
Alternatívne, sklovité dodávacie nosiče hydrofóbne derivovaných karbohydrátov môžu byť vytvorené odparením hydrofóbne derivovaných karbohydrátov a hosťujúca látka je zavedená v roztoku rozpúšťadla alebo zmesi rozpúšťadiel. Zložky hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú rýchle rozpúšťané v množstve organických rozpúšťadiel. Vhodnými rozpúšťadlami, pričom sa na ne neobmedzujú, sú dichórometán, chloroform, dimetylsulfoxid (DMSO), dimetylformamid (DMF) a vyššie alkoholy. Charakter rozpúšťadla nie je podstatný, nakoľko je úplne odstránené z dodávacieho systému. Prednostne, daná zložka hydrofóbne derivovaný karbohydrát aj hosťujúca látka sú rozpustné v rozpúšťadle. Ale rozpúšťadlo môže hydrofóbne derivovaný karbohydrát rozpúšťať a umožniť vytvoriť suspenziu hosťujúcej látky. Kryštalizácia koncentrovaním rozpúšťadla sa pri výhodnejších hydrofóbne derivovaných karbohydrátoch nevyskytuje. Namiesto toho je vyrábaná amorfná tuhá látka, ktorá má podobné vlastnosti ako ochladená sklovitá forma. Znovu, hosťujúca látka môže byť ľahko zavedená buď z roztoku, alebo z časti suspenzie.
Teploty premeny sklovitej formy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov (Tg) sú nízke, značne nižšie ako 70 °C a prekvapivo sa nedajú predvídať z teploty taveniny. Všeobecne, tendencia ku kryštalizácii, z chladenej taveniny alebo s redukčným rozpúšťadlom, je nízka. Odskelnenie a fluidita taveniny pri teplote blízkej Tg môže byť kontrolovaná pomocou modifikátorov, napríklad inými derivovanými cukrami a určitými organickými aktívnymi látkami. Nasledujúce dve tabuľky, vytvorené ako bude opisované v príkladoch uvedených ďalej, poskytujú údaje Tg a teplotu topenia pre množstvo hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, vhodných na použitie, tak v samostatných ako i v zložených sklovitých formách.
Tabuľka 1
Materiál/Sklovitá forma | Tepl. | topenia/°C | Tg/°C | Mól.hmotn. |
hexaacetát sorbitolu | 100-104 | -e | 434,4 | |
pentaacetát -glukózy | 109-111 | 14 | 390,3 | |
pentaacetát B-glukÓ2y | 130-131 | 17 | 390,3 | |
tetraacetátl-O-Octyl-B-D-glukózy 50-52 | -10 | 460,5 | ||
oktaacetát trehalózy | 101-103 | 50 | 678,6 | |
oktapropanoát trehalózy | 47-48 | 3 | 790,6 | |
oktaacetát sacharózy | 87-89 | 25 | 678,6 | |
oktaacetát celobiózy | 224-226 | 65 | 678,6 | |
undekaacetát rafinózy | 87-88 | 55 | 966,9 |
Tabuľka 2
Systém Sklovitej f | Mólový pomer HDC | Tg/°C | ||
ormy | v | sklovitej forme | ||
oktaacetát | trehalózy | 100 | 50 | |
undekaacetát rafinózy | 100 | 55 | ||
pentaacetát | -glukózy: | |||
oktaacetát | trehalózy | 10:90 | 47 | |
25:75 | 44 | |||
50:50 | 32 | |||
75:25 | 22 | |||
oktaacetát | sacharózy: | |||
oktaacetát | trehalózy | 25:75 | 41 | |
oktaacetát | celobiózy; | |||
oktaacetát | trehalózy | 25:75 | 55 | |
oktapropanoát trehalózy: | ||||
oktaacetát | trehalózy | 22:78 | 37 | |
undekaacetát rafinózy | ||||
oktaacetát | trehalózy | 10:90 | 52 | |
25:75 | 53 | |||
50:50 | 52 | |||
75:25 | 54 |
Daný vynález ďalej obsahuje dodávacie nosiče, zložené z kombinácií rôznych hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, ktoré boli vynájdené na účely poskytnutia nových dodávacích nosičov s vysoko kontrolovateľnou teplotou premeny sklovitej formy (Tg) a inými fyzikálno-chemickými vlastnosťami, ako je viskozita a odolnosť proti vode.
Kombinácie dodávacích systémov
Daný vynález tiež obsahuje dodávacie systémy tuhej dávky, zložené z hydrofóbne derivovaných karbohydrátov a stabilizovaných polyolov a/alebo iných v sklovitej forme vytvorených látok pomocou koformulácie a iných kombinácií. Tieto sú nazývané pojmom „kombinácie dodávacích systémov“.
Na účely výroby dodávacích systémov sú vyrobené najmenej dve kombinácie dodávacích systémov koformuláciou hydrofóbne derivovaných karbohydrátových a stabilizovaných polyolových nosičov. V jednej sú mikroguľôčky dodávacieho systému stabilizovaných polyolov suspenzované v rámci dodávacieho systému hydrofóbne derivovaných karbohydrátov. V druhej sú mikroguľôčky dodávacieho systému hydrofóbne derivovaných karbohydrátov suspenzované v dodávacom systéme stabilizovaných polyolov. Tieto kombinácie dodávacích systémov umožňujú uvoľnil najmenej dve rozdielne hodujúce látky, jednu hydrofóbnu a druhú hydrofilnú, s najmenej dvoma rozdielnymi intenzitami uvoľňovania.
Iné kombinácie dodávacích systémov sú vytvorené obalením jedného dodávacieho systému druhým. Napríklad, dodávací systém stabilizovaného polyolu môže byť v im plantovatelnej forme obalený vrstvou hydrofóbne derivovaného karbohydrátu alebo dodávacieho systému hydrofóbne derivovaných karbohydrátov na účely poskytnutia zdržaného uvoľňovania hosťujúcej látky v dodávacom systéme stabilizovaného polyolu alebo čiastočného uvoľňovania rôznych hosťujúcich látok. Množstvo takýchto foriem možno pohotovo predvídať. Počet obalov teoreticky nie je limitovaný a je určený v rámci znalostí odborníka z danej oblasti techniky.
Kombinácia dodávacích systémov môže byť tiež vytvorená tvarovaním vyhĺbených cylindrických nosičov, obsahujúcich dutinu z dodávacieho nosiča alebo systému (SP, HDC alebo kombinácie) a plnením dutiny iným dodávacím systémom. Tieto zloženia sú špeciálne vhodné na vytváranie injektovateľných a implantovateľných jednotiek.
Iné zložky v dodávacom systéme, iné sklovce
Ako bolo uvedené, dodávacie systémy môžu ďalej obsahovať aspoň jednu fyziologicky akceptovateľnú sklovitú formu. Vhodné sklovité formy, pričom sa na ne neobmedzujú, sú karboxylát, fosfát, nitrát, sulfát, bisulfát, hydrofóbne derivované karbohydráty a ich kombinácie. Karboxyláty boli používané tam, kde sú požadované pomaly vo vode rozpustné sklovité formy, a mnohé z nich sa vo vode iba slabo rozpúšťajú. Takéto vhodné sklovité formy, pričom sa na ne neobmedzujú, sú tie, ktoré boli opísané v PCT/GB 90/00497. Ale vytvorenie týchto karboxylátových sklovitých foriem sa vykonávalo iba ochladením taveniny. Zvýšená teplota, potrebná na rozpustenie karboxylátu, niekedy obmedzuje ich použitie na účely vytvorenia dodávacích nosičov, najmä v prípade bioaktívnych materiálov, ktoré sa teplom stávajú labilnými. Teraz bolo prekvapivo zistené, že karboxylátové sklovité formy môžu byť ľahko vytvorené pomocou odparenia rozpúšťadla, obsahujúceho sklovitý kovový karboxylát a zavedenú hosťujúcu látku. Daný vynález teda obsahuje spôsob prípravy nosičov tuhej dávky a systémov, zložených z rozpustnej karboxylátovej zložky vo vhodnom rozpúšťadle a odparením rozpúšťadla sa získava hladká sklovitá forma. Na účely výroby nových dodávacích systémov, ktoré sú obsahom tohto vynálezu, môže byť použitá zmes karboxylátov tak ako zmes iných v sklovitej forme vytvorených zložiek.
Dodávacie systémy môžu byť tiež obalené jednou alebo viacerými vrstvami fyziologicky prijateľnej sklovitej formy, majúc predeterminovanú intenzitu roztoku. Toto je mimoriadne efektívne na pulzatívne uvoľňovanie hosťujúcich látok. Zloženie môže ďalej obsahovať iné vo vode rozpustné a biodegradovateľné sklovité tvarovače. Vhodnými sklovitými tvarovačmi, pričom sa na ne neobmedzujú, sú laktid a laktidové/glykolidové kopolyméry, glukuronidové polyméry a iné polyestery, polyortoestery a polyanhydridy.
Hosťujúce látky
Príklady na druhy hosťujúcich látok, ktoré možno použiť v nosiči, a spôsoby daného vynálezu zahrnujú priemyselné chemikálie, ako sú farbivá a parfumy a medicínske a poľnohospodárske bioaktívne materiály, vhodné na požitie in vivo a in vitro. Vhodnými bioaktívnymi materiálmi, pričom sa na ne neobmedzujú, sú farmaceutické prípravky, terapeutické a profylaktické prípravky a agrochemikálie, ako sú pesticídy a feromóny.
Vhodnými farmaceutickými činidlami, pričom sa na ne neobmedzujú, sú protizápalové liečivá, analgetiká, antiartritické liečivá, antispazmatiká, antidepresíva, antipsychotiká, trankvilizéry, antistresové liečivá, antinarkotiká, antiparkinsonove činidlá, cholinergické agonisty, chemotera
SK 283026 Β6 peutické liečivá, imunosupresívne činidlá, antivírusové prostriedky, antibiotické činidlá, chuťové supresanty, antiemetiká, anticholinergiká, antihistaminiká, antimigrénové činidlá, koronárne, cerebrálne a periférne vazodilatátory, hormonálne činidlá, antikoncepcia, antitrombotické činidlá, diuretiká, antihypertezné činidlá, kardiovaskulárne liečivá, ópioidy a podobne.
Vhodnými terapeutickými a profylaktickými činidlami, pričom sa na ne neobmedzujú, sú všetky terapeuticky účinné biologické modifikátory. Takýmito modifikátormi, pričom sa na ne neobmedzujú, sú subceluláme zloženia, bunky, baktérie, vírusy a molekuly vrátane, pričom sa na ne neobmedzujú, lipidov, organických látok, proteínov a peptidov (syntetických a prírodných), látok podobných peptidom, hormónov (peptidov, steroidov a kortikosteroidov), polymérov D a L aminokyselín, oligosacharidov, polysacharidov, nukleotidov, oligonukleotidov a nukleových kyselín, vrátane DNA a RNA, hybridov proteínov nukleových kyselín, malých molekúl a ich fyziologicky aktívnych analógov. Ďalej môžu byť modifikátory derivované z prírodných zdrojov alebo pomocou rekombinačných a syntetických prostriedkov, obsahujúcich analógy, agonistov a homológy.
Ako je tu použitý pojem „proteín“ sa vzťahuje aj na peptidy a polypeptidy. Takéto proteíny zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, enzýmy, biofarmaceutiká, rastové hormóny, rastové faktory, inzulín, monoklonálne protilátky, interferóny, interleukíny a cytokinézy.
Organické látky zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, farmaceutický aktívne prípravky. Napríklad, organické látky predstavujú, pričom sa na ne neobmedzujú, vitamíny, neuroprenášače, antimikrobiálne látky, antihistamíny, analgetiká a imunosupresanty.
Vhodné steroidné hormóny zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, kortikosteroidy, estrogény, progesterón, testosterón a ich fyziologicky aktívne analógy. V danej oblasti je známe množstvo analógov steroidných hormónov, obsahujúcich, pričom sa na ne neobmedzujú, estradiol, SH-135 a tamoxifen. Veľa steroidných hormónov, napríklad progesterón, testosterón a ich analógy sú veľmi vhodné na použitie podľa vynálezu, pretože nie sú absorbované transdermálne, a s výnimkou niekoľko málo analógov, sú pri orálnom podávaní rozložené tzv. prvým prechodným hepatickým mechanizmom.
Ako je tu použitý pojem „nukleové kyseliny“ zahrnuje všetky terapeuticky účinné nukleové kyseliny, známe v danej oblasti, obsahujúce, pričom sa na ne neobmedzujú, DNA, RNA a ich fyziologicky aktívne analógy. Nukleotidy môžu kódovať jednotlivé gény alebo môžu byť nejakým vektorom, známym v oblasti rekombinantov DNA, obsahujúcim, pričom sa na ne neobmedzujú, plazmidy, retrovírusy a adeno-združené vírusy. Prednostne sú nukleotidy podávané v práškovej forme systému tuhej dávky.
Zloženia zahrnujúce dodávacie systémy tuhej dávky, obsahujú profylaktické bioaktívne materiály a nosiče, a z toho dôvodu sú ďalej zahrnuté podľa vynálezu. Výhodné zloženia obsahujú imunogény, napríklad používané ako vakcíny. Prednostne zloženie obsahuje imunologické množstvo imunogénu efektívne na imunizáciu alebo revakcináciu.
Vhodné imunogény zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, živé a oslabené vírusy, nukleotidové vektory kódujúce antigény, baktérie, antigény, antigény plus adjuvanty a haptény spojené do článku s katalyzátormi. Mimoriadne výhodné sú imunogény účinné vo vyvolaní imunitnej odpovede proti diftérii, tetanu, čiernemu kašľu, botulímii, cholere, Dengue, Hepatitíde A, C a E, hemofíliu chrípky b, vírusu herpes, Helicobacterium pylori, chrípke, Japonskej eneefalitíde, meningokoku A, B a C, osýpkam, mumpsu, vírusu papilom, pneumokoku, obme, rubeole, rotavírusu, respiračnému syncytiálnemu vírusu, Shigella, tuberkulóze, žltej horúčke a ich kombináciám.
Imunogény môžu byť vyrábané tiež molekulovými biotechnológiami, čím sa získajú rekombinantné peptidy alebo zmesi proteínov, obsahujúce jednu alebo viac častí proteínov derivovaných z patogénu. Napríklad, na zmesi proteínov, obsahujúcej daný antigén záujmu, bolo ukázané, že B podjednotka toxínu cholery vyvoláva na daný antigén imunitnú odpoveď. Sanchez a spol. (1989) „Proc. Natl. Acad.Sci. USA“, 86, 481 -485.
Prednostne, imunogénne zloženie obsahuje množstvo adjuvantu dostatočné na vyvolanie imunitnej odpovede na imunogén. Vhodné adjuvanty zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, soli hliníka, skvalénove zmesi (SAF-1), muramylpeptid, saponínove deriváty, mykobakteriálne bunkostenné prípravky, monofosforyl lipidu A, deriváty mykolových kyselín, neiónové bloky povrchovo aktívnych kopolymérov, Quil A, podjednotku B toxínu cholery, polyfosfazín a deriváty a imunostimulačné komplexy (ISCOMs), ako ich opísal Takahashi a spol. (1990) „Náture“ 344, 873 - 875. Na veterinárne použitie a výrobu protilátok pri zvieratách, môžu byť použité mitogénne zložky Freundovho adjuvanta.
Pri všetkých imunogénnych zloženiach musia byť imunologický účinné množstvá imunogénu definované empiricky. Zvažované faktory zahrnujú imunogenitu, či je alebo nie je imunogén v komplexe, alebo je pripojený kovalentne k adjuvansu, alebo k nosiču proteínu, alebo k inému nosiču, cestu podávania a počet podávaných imunizujúcich dávok. Takéto faktory sú známe v oblasti vakcinácie aje dobré, ak imunológovia urobia takéto determinácie bez zbytočného experimentovania.
Prednostne, ak hosťujúca látka a/alebo nosič obsahuje karboxyl alebo amino, imino alebo quanidínové skupiny, potom dodávacie systémy ďalej obsahujú najmenej jeden fyziologicky akceptovateľný inhibítor Maillardovej reakcie v množstve účinnom na podstatné zabránenie kondenzácii aminoskupín a reagujúcich karbonylových skupín v zložení.
Inhibítor Maillardovej reakcie môže byť známy v danej oblasti. Inhibítor je prítomný v množstve dostatočnom na zabránenie alebo podstatné zabránenie kondenzácie amino skupín a reagujúcich karbonylových skupín. Typicky, aminoskupiny sú prítomné v bioaktívnom materiáli a karbonylové skupiny sú prítomné v karbohydrátoch, alebo opačne. Ale aminoskupiny a karbonylové skupiny môžu byť vo svojej biologickej podstate intramolekulové alebo karbohydrát. Sú známe rôzne triedy zlúčenín, ktoré v Maillardovej reakcii prejavili inhibujúci eľekt, a z toho dôvodu sú používané v zloženiach tu opísaných. Tieto zlúčeniny všeobecne sú alebo nie sú životne nutné inhibítory. Životne nutné inhibítory zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, zvyšky aminokyselín (D aj L), kombinácie zvyškov aminokyselín a peptidov. Mimoriadne výhodné sú lyzín, histidín a tryptoľán. Lyzín a arginín sú najúčinnejšie. Existuje aj veľa známych nie životne nutných inhibítorov. Tieto zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, aminoquanidín a deriváty, 4-hydroxy-5,8-dioxoquinolínové deriváty a vhodné Maillardove inhibítory, napríklad uvedené v EP-A-0 433 679.
Formy dávkovania
Okrem opísaných foriem dávkovania bude uvedené množstvo iných foriem dávkovania, ktoré sú vhodné na rozličné použitie.
Daný vynález obsahuje dodávacie systémy veľkosťou a tvarom určené na penetráciu epidermu a vhodné na balistické dodávanie. Vhodné nosiče sú preto veľkosťou rádovo na hranici mikrónov, prednostne majú priemer v rozmedzí 1 - 5 mikrónov a dĺžku 5-150 mikrónov, čo umožňuje penetráciu a dodávanie cez epidermis do subkutánneho, intradermálneho, intramuskulámeho a intravenózneho tkaniva. Je pozitívom, že pri tejto veľkosti môžu dodávacie systémy makroskopický vyzerať ako by boli v práškovej forme, bez ohľadu na ich konfiguráciu na mikroskopickej úrovni.
Výhodnou konfiguráciou balistických dodávacích systémov sú mikroihly a mikrovlákna. Výroba mikrovlákien je relatívne jednoduchá a ekonomická a vyúsťuje do stabilných dodávacích systémov, obsahujúcich nosič v sklovitej forme a danú hosťujúcu látku. V rámci tu opísaného postupu môžu byť pridané aj ďalšie stabilizátory, pufre, sklovce a polyméry. Väčšina z najviac labilných biomolekúl môže odolávať vysokým teplotám (napr. 60 - 100 °C), ak sú stabilizované sušením v trehalóze, takže veľká časť ich povrchu je v styku s nosičom. 70 °C teploty môžu byť tolerované viac ako mesiac (Colaco a spol. (1992) „Bio/Technology“ 10, 1007 - 1011) a vyššie teploty počas kratších období. Tu prezentované výsledky ukazujú, že fluorescečný proteín fykoeritrín sušený v trehalóze, môže byť skladovaný pri 100 °C počas najmenej jedného mesiaca bez zistiteľnej straty funkčnej aktivity. Iné nosiče poskytujú ochranu pri nižšej teplote ako trehalóza. Maximálne teplota ochrany musí byť determinovaná empiricky a v rámci znalostí odborníka v danej oblasti bez zbytočných experimentov.
Mikrovlákna, pripravené v súlade s danými princípmi tohto vynálezu, majú relatívne vysoký pomer, napr. dĺžky k priemeru, prednostne v priemere 1 - 5 mikrónov a dĺžke 5 až 150 mikrónov. Tento vysoký pomer sa zabezpečuje na zvýšenú „ukončenú“ penetráciu balistickým dodávaním, na základe tendencie mikrovlákien zoradiť sa paralelne s plášťom mikroinjektora, ako bude podrobnejšie opísané. Dlhšie makrovlákna môžu byť injektované, použijúc obvyklý náraz balistických jednotiek alebo trokár. Alternatívne, makroskopické sklovité ihly dostatočnej vnútornej dĺžky môžu byť priamo riadené cez kožu na účely subkutánneho, intradermálneho alebo intramuskulámeho podávania hosťujúcej látky.
Alternatívne výhodné prevedenie dodávacích systémov zahrnuje rovnaké mikroguľôčky, prednostne s úzkym rozložením. Táto konfigurácia je mimoriadne užitočná vtedy, keď je požadovaná zvýšená kontrola hĺbky penetrácie dodávacieho systému. Takáto kontrola je užitočná, napríklad na intradermálne, intramuskuláme, intravenózne dodávanie vakcín do bazálnej vrstvy epidermis, čím sa prinesie antigén do tesnej blízkostí Langerhansových buniek kože na účely vyvolania optimálnej imunitnej odpovede.
Tento vynález obsahuje tiež prázdne vlákna na dodávanie hosťujúcich látok. Ťahaním prázdnej tyčinky cez zónu pece, kde sa zmäkčuje sklovitý nosič, sa vytvárajú jemné prázdne ihly. Tieto ihly môžu byť plnené jemným práškom stabilných zlúčením, ktoré vzniknú zavedením jemného prášku v procese tavenia a ťahania. Prázdne vlákno môže byť vyrobené z termoplastického organického polyméru a/alebo karbohydrátu, a/alebo hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, ktoré sa môžu pomaly alebo rýchle rozpúšťať vo vode a/alebo môžu byť biodegradovateľné.
Alternatívne prevedenie dodávacieho nosiča podľa vynálezu zahrnuje prázdny nosič, zložený zo slabo vo vode rozpustnej sklovitej formy alebo plastu, ktoré sú plnené a voliteľne obaľujú opísaný dodávací systém.
V ďalšom prevedení daný vynález obsahuje koformulácie nosičov a iné vo vode slabo rozpustné materiály. Naprí klad, koformulácie nosičov vo vode rozpustných sklovitých foriem, ako sú fosfátové, nitrátové alebo karboxylátové sklovité formy alebo biodegradovateľné plasty, ako sú laktid alebo laktido/glykolidové kopolyméry, poskytujúce oveľa menej rozpadávajúce sa nosiče na zadržiavané uvoľňovanie bioaktívneho materiálu.
Spôsoby prípravy dodávacích systémov
Daný vynález ďalej obsahuje spôsoby prípravy systémov tuhej dávky. Keďže čas expozície je omedzený, hosťujúca látka primiešaná k suchému nosiču môže byť z dôvodu fluidizácie sklovitej formy zahrievaná, a táto môže byť ťahaná alebo pretláčaná ako vlákno, bez poškodenia produktu. Vlákna môžu byť ťahané z tyčinky, ochladené do tuhého stavu a potom navinuté na valec alebo môžu byť pretláčané cez otvory v rýchle rotujúcom bubne, ktorý je ohriaty na vyššiu teplotu ako je teplota topenia nosiča. Vo svojej podstate krehké vlákna môžu byť ihneď rezané, lámané, stlačené alebo rozsekané do krátkych dĺžok, na účely vytvorenia dlhých valcovitých drôtov alebo ihiel. Podľa rôznych priemerov vyrobených vlákien môžu byť vytvorené rôzne ihly, od mikro až po makroihly, napríklad od hrúbky niekoľkých mikrónov až po časti milimentra. Bolo zistené, že upravené bavlnárske stroje sú vhodné na použitie na prípravu mikrovlákien s tenším priemerom. Ale optimálne podmienky musia byť na každý nosič určené empiricky, takéto determinácie sú pre odborníkov v danej oblasti ľahké.
Na prípravu mikroguľôčok podľa daného vynálezu môžu byť použité niektoré spôsoby v závislosti od požadovanej aplikácie daného nosiča. Vhodné spôsoby sú, pričom sa na ne neobmedzujú, sprejové sušenie, zamrazené sušenie, sušenie na vzduchu, vákuové sušenie, sušenie vo fluidnom lôžku, mletie, spoluvyzrážanie a hyperkritické fluidné odparenie. V prípade sprejového sušenia, zamrazeného sušenia, sušenia na vzduchu, vákuového sušenia, sušenia vo fluidnom lôžku a hyperkritického fluidného odparenia sú zložky (stabilizovaný polyol a/alebo hydrofóbne derivovaný karbohydrát, a/alebo iné sklovité tvarovače, hosťujúce látky, pufry atď.) najprv rozpustené alebo suspenzované vo vodnom rozpúšťadle. V prípade mletia sú sklovité tvarovače zo zložiek z odparovania rozpúšťadla alebo ochladenia taveniny mleté v suchej forme a spracované niektorým spôsobom známym v danej oblasti. V prípade spoluvyzrážania sú zložky zmiešané za organických predpokladov a spracované ako je opísané.
Sprejové sušenie môže byť použité na naplnenie nosiča hosťujúcou látkou. Zložky sú zmiešané za vhodných podmienok na rozpúšťanie a sušené, použijúc presnosť hubíc na výrobu maximálne rovnomerných kvapiek v sušiacej komore. Vhodné sprejové sušenie zahrnuje, pričom sa na ne neobmedzujú, sprejové sušiarne Buchi, NIRO, APV a Lab-plant, používané v súlade s inštrukciami ich výrobcu. Množstvo karbohydrátov nie je vhodných na použitie na sprejové sušenie, pretože teplota topenia karbohydrátov je príliš nízka, čo spôsobuje, že sušený amorfný materiál priľne k stranám sušiacej komory. Všeobecne karbohydráty s teplotou topenia nižšou, než je operačná teplota komory sprejového sušenia, nie sú vhodné na použitie na sprejové sušenie. Napríklad, palatinit a laktikol nie sú za normálnych podmienok vhodné na použitie na sprejové sušenie. Určenie vhodných karbohydrátov môže byť teda urobené pri známych teplotách topenia alebo byť určené empiricky. Takéto určenia sa vykonajú v rámci znalostí odborníkov v danej oblasti.
Alternatívnym spôsobom výroby mikroguľôčok ako dodávacích nosičov v súlade s daným vynálezom je prípra va presných vodno/organických fáz emulzie hosťujúcej látky v roztoku nosiča ako vodnej fázy a sklovitého tvarovača v organickej fáze alebo opačne. Za tým nasleduje sušenie kvapiek emulzie na účely vytvorenia tuhého roztoku hosťujúcej látky a nosiča v amorfnej vonkajšej základnej látke sklovitého tvarovača. Ako modifikácia tohto spôsobu môže byť vytvorená emulzia hosťujúcej látky v tuhom roztoku v nosiči a dva rozdielne sklovité tvarovače a/alebo polyméry rozpustené spolu v jednom rozpúšťadle, alebo rozpustené v dvoch rozdielnych rozpúšťadlách. Rozpúšťadlo (rozpúšťadlá) sú potom odstránené odparením na účely poskytnutia dvoj alebo viacstenných mikroguľôčok. Vhodné spôsoby prípravy viacstenných mikroguľôčok sú opísané, napríklad u Pekarek a spol. (1994) „Náture“ 367, 258-260, a v US patente č. 4 861 627.
Dodávací systém môže byť sušený tiež z organického roztoku stabilizovaného polyolu alebo hydrofóbnej hosťujúcej látky na účely vytvorenia sklovitej formy, obsahujúcej homogénne rozloženú hosťujúcu látku v tuhom roztoku alebo jemnú suspenziu v sklovitej forme stabilizovaného polyolu. Tieto sklovité formy môžu byť mleté a/alebo mikronizované za vytvorenia mikročastíc homogénnej definovanej veľkosti.
Hosťujúca látka a nosič môžu byť tiež spoluvyzrážané za vytvorenia práškov vysokej kvality. Spoluvyzrážanie sa vykonáva rozprašovaním, napríklad vzdušným čistením, rôznych zložiek a/alebo polymémych sklovitých tvarovačov v kvapaline, v ktorej sa nerozpúšťajú, napríklad ľadovostudený acetón.
Daný vynález obsahuje tiež prázdne vlákna na dodávanie hosťujúcej látky. Ťahaním ohriatej prázdnej tyčinky môžu byť vytvorené jemné prázdne ihly. Tieto môžu byť vyrobené tak, aby obsahovali jemne práškovanú stabilnú zložku, zavedením jemného prášku v rámci procesu tavenia a ťahania. Prázdne vlákno môže byť vyrobené tiež z termoplastických organických polymérov a/alebo karbohydrátu, a/alebo sklovitej formy hydrofóbne derivovaného karbohydrátu, ktorý sa môže pomaly alebo rýchle vo vode rozpúšťať a/alebo biodegradovať.
Alternatívne prevedenie dodávacieho nosiča podľa vynálezu zahrnuje prázdny nosič, zložený zo slabo vo vode rozpustnej sklovitej formy alebo plastu, ktorý je plnený alebo voliteľne obalený stabilizovaným polyolom a/alebo sklovitou formou hydrofóbne derivovaného karbohydrátu a hosťujúcej látky. Jemné prázdne vlákna z pomaly vo vode rozpustných anorganických alebo organických sklovitých foriem môžu byť vytiahnuté z prázdnych tyčiniek a jemne práškované polyolové dodávacie systémy môžu byť v rámci tohto procesu zavedené do dutiny tyčiniek a teda vlákna.
V inom prevedení podľa vynálezu sú zahrnuté koformulácie nosičov a iných vo vode rozpustných materiálov. Napríklad, koformulácie nosičov vo vode rozpustných sklovitých foriem, ako sú fosforečňanové sklovité formy (Pilkington Glass Company) alebo biodegradovateľné plasty, ako sú laktid alebo laktido/glykolidové kopolyméry, poskytujúce pomalšie sa rozpadávajúce nosiče na účely zadržiavaného uvoľňovania hosťujúcej látky. Na vyrobenie koformulácií môže byť jemne prášková sklovitá forma, obsahujúca hosťujúcu látku dokonale zmiešanú s jemne práškovou sklovitou formou karboxylátu spolu spekaná. Alternatívne, ak má kovová sklovitá forma karboxylátu nižšiu teplotu topenia ako dodávací systém, môže byť neskôr ochladením taveniny homogénne usadená v karboxylátovej sklovitej forme ako opuzdrenie. Toto môže byť mleté za získania jemného prášku s rozpustnosťou v strede medzí rýchlou rozpustnosťou nosiča a pomalou rozpustnosťou karboxylátovej sklovitej formy.
Alternatívne koformulácie obsahujú použitie homogénnej suspenzie jemne práškového sklovitého dodávacieho systému opuzdrcného karboxylátovou sklovitou formou pomocou sušenia z organického rozpúšťadla, v ktorom karboxylát je, ale amorfný prášok nie je rozpustný, na účely vytvorenia karboxylátovej sklovitej formy. Toto môže byť základom na získanie jemného prášku, ktorý by mal relatívne rýchle rozpúštajúci sa dodávací systém v rámci pomaly rozpúšťajúcej sa karboxylátovej sklovitej formy (napríklad porovnateľne s normálnym pomaly sa uvoľňujúcim systémom). Pulzatívne uvoľňovacie štruktúry môžu byť dosiahnuté opakovanými opuzdrovacími cyklami, použijúc sklovité formy s rôznou intenzitou rozpúšťania, alebo zmiešaním práškov niekoľkých koformulácií s požadovaným rozsahom uvoľňovacích charakteristík. Poznamenávame, žc táto sklovitá forma môže byť tiež ťahaná alebo pretláčaná za získania mikrovlákien alebo mikroihiel, ktoré by pomaly uvoľňovali implantáty. Sme si vedomí toho, že akékoľvek vytvorenie dodávacieho systému má byť také, aby bol schopný uvoľňovať hosťujúcu látku na základe podávania a nemá nadmieru vplývať na stabilitu podávaného materiálu.
Ako už bolo prediskutované, sklovité formy derivovaných karbohydrátov sú vhodné tiež na tu uvedené použitie. Vhodné sú estery karbohydrátov, étery, imidy a iné slabo vo vode rozpustné deriváty' a polyméry.
Dodávací nosič môže byť naplnený hosťujúcou látkou pomocou sušenia roztoku hosťujúcej látky, obsahujúcej dostatočné množstvo nosiča na vytvorenie sklovitej formy sušením. Toto sušenie môže byť spojené s inými spôsobmi známymi v danej oblasti zahrnujúc, pričom sa na ne neobmedzuje, zamrazené sušenie, vákuové sušenie, sprejové sušenie, sušenie v pásmach, sušenie na vzduchu alebo sušenie vo fluidnom lôžku.
Sušený materiál môže byť mletý na jemný prášok pred ďalším spracovaním materiálu so sklovitou formou polyolu alebo koformuláciou.
Odlišné dávkovacie schémy môžu byť dosiahnuté tiež v závislosti od použitého dodávacieho nosiča. Dodávací nosič podľa vynálezu môže poskytnúť rýchle uvoľňovanie alebo príliš tečúcu dávku hosťujúcej látky po podaní, ak dodávací systém je ihneď rozpustný. Koformulácie nosičov s pomaly vo vode rozpustnými sklovitými formami a plastmi, ako sú fosforečnanové, dusičnanové alebo karboxylátové sklovité formy a laktido/glykolidové, polyhydroxybutyrátové plasty a polyestery, môžu poskytnúť slabšie rozpustné nosiče na pomalšie uvoľňovanie a predĺžený účinok dávky. Začiatočný a opakovaný účinok môže byť realizovaný využitím prázdneho vo vode rozpustného nosiča plneného a obaleného rýchle rozpúšťajúcim sa stabilizovaným polyolom a/alebo hydrofóbne derivovaným karbohydrátom, do ktorých je zavedená hosťujúca látka. Obalená sklovitá forma so zavedenou hosťujúcou látkou sa bude rýchle rozpúšťať za získania počiatočného účinku dávky. Žiadna dávka nebude realizovaná, pokiaľ sa časť vonkajšej steny nosiča nerozpustí, ale po úvodnej začiatočnej dávke bude nasledovať opakovaná dávka z vnútornej náplne po tom, ako sa vonkajšia stena rozloží rozpustením. Takéto pulzatívne uvoľňovanie je mimoriadne užitočné na dodávanie imunogénnych zložení. Viacnásobný účinok pulzatívncho dodávania by mal byť rozhodujúci a môžu byť zostavené dodávacie nosiče s akoukoľvek kombináciou vrstiev „nezavedených“ nosičov a nosičov so zavedenou hosťujúcou látkou.
Dodávanie viac než jednej hosťujúcej látky môže byť dosiahnuté tiež použitím dodávacieho systému, zloženého z viacnásobných obalov alebo vrstiev nosiča z rozličných materiálov alebo ich zmesí. Podávanie dodávacích systémov tuhej dávky podľa tohto vynálezu sa môže použiť v súvislosti s bežnými terapiami a spolupodávanie s inými terapeutickými, profylaktickými alebo diagnostickými látkami.
Spôsoby dodávania
Vynález ďalej obsahuje spôsoby dodávania systémov tuhej dávky.
Vhodné spôsoby dodávania hosťujúcich látok zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzuje, miestny, transdermálny, transmukosálny, orálny, gastrointestinálny, subkutánny, okulámy, intramuskulámy, intravenózny a inhalačný (naso-pharyngálny, vrátane transbronchiálneho a transalveolárneho) spôsob. Miestne podávanie sa uskutočňuje, napríklad obväzom alebo bandážou, v ktorých je dispergovaný dodávací systém, alebo priamym podávaním dodávacieho systému do rozrezaného tkaniva alebo do otvorených rán. Krémy alebo masti, v ktorých sú dispergované pomaly sa uvoľňujúce perličky alebo mikroguľôčky dodávacieho systému, sú vhodné na použitie, napríklad ako miestne masti alebo prípravky na zasypanie rany.
Zloženiami na transdermálne podávanie sú prednostne prášky dodávacích systémov vo forme homogénne usporiadaných mikroihiel alebo mikroguľôčok. Väčšie, makroskopické ihly a guľôčkové formy dodávacích systémov sú podávané subdermálnou implantáciou a predĺženým dodávaním liečiv. Veľkosti častíc môžu byť dosť malé tak, aby pri podávaní spôsobili iba nepatrné poškodenie kože. Práškové formy dodávacích systémov môžu byť predávané v balení ako jedna dávka, tesne uzavreté, sterilné upravené.
Vhodné spôsoby transdermálneho podávania zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, priame vtlačenie, trokárové alebo kvapalné prúdové dodávanie. Na priame vtlačenie môžu byť mikroihly presne formované spôsobmi známymi v anorganickej chémii na formovanie skla, ako aj spôsoby požívané na výrobu optických vlákien. Tieto ihly môžu byť umiestnené v presne formovanom uzavretom prispôsobenom plastovom valci a tlačené pomocou plunžeru priamo cez kožu. Balistické podávanie je preferované pre svoju najmenšiu bolestivosť. Všeobecne dodávací systém je urýchľovaný nárazovými vlnami hélia alebo iného plynu a nastrelený do kože. Vhodná jednotka na balistické dodávanie je opísaná v PCT/GB 94/00753. Vhodnou jednotkou na kvapalné prúdové dodávanie je jednotka Medi-jet „Diabetes Čare“ (1993) lb, 1479 - 1484. Takáto kvapalná prúdová jednotka je mimoriadne užitočná pri dodávacích systémoch s väčšími makroihlami, ktoré môžu byť dodávané tiež použitím priamych vtláčacích jednotiek alebo trokára.
Pri transdermálnom podávaní môže byť stupeň penetrácie dodávacieho systému kontrolovaný v určitom stupni, nielen prostredníctvom opísanej balistickej miktrostriekačky, ale tiež pomocou tvaru a veľkosti práškových častíc. Napríklad, ak je požadovaný relatívne rovnorodý a menší stupeň penetrácie, najvhodnejšími na uskutočnenie tohto vynálezu sú mikroguľôčky. Ak j e požadovaný väčší stupeň penetrácie, preferovaná je konfigurácia mikroihiel.
Pretože pomer rozmerov mikroihiel (napr. dĺžka k priemeru) je vysoký, potom sa v rovnakom priemere nachádza väčšie množstvo mikroihiel, než by sa v tomto priemere nachádzalo guľovitých častíc. Ak budú tieto mikroihly indukované na priame vtlačenie do kože „end-on“, potom ich väčšie množstvo im dodá väčšiu pohybovú energiu za rovnakej rýchlosti a teda budú penetrovať hlbšie do tkaniva. Ak sa náhodne orientované mikroihly usmernia do laminámeho toku plynu, zoradia sa v smere prúdu vzduchu a pri plynom poháňanej balistickej striekačky bude zabez pečené, že dopadnú na kožu pod pravými uhlami, čím bude zaistená penetrácia.
Dodávacie systémy vhodné na transmukosálne dodávanie zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, mukoadhezívne kapsuly, filmy alebo prášky, pastilky na orálne použitie, pesary a krúžky a iné jednotky na vaginálne alebo cervikálne použitie.
Zloženia vhodné na gastrointestinálne podávanie zahrnujú, ale sa na ne neobmedzujú, farmaceutický akceptovateľné prášky, tablety, kapsuly a pilule na užívanie alebo čapíky na rektálne podávanie.
Zloženia vhodné na subkutánne podávanie zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, rôzne implantáty. Prednostne majú implantáty na účely ľahkého vsunutia makroskopické diskovité, guľovité a valcovité tvary a môžu byť rýchle alebo pomaly uvoľňované. Keďže celý implantát sa rozpúšťa v telesných tekutinách, jeho odstránenie nie jc potrebné. Navyše, implantát neobsahuje syntetické polyméry a je biodegradovateľný.
Zloženia vhodné na okuláme podávanie zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, mikroguľôčkové a makroguľôčkové formulácie a soľné perličky, krémy a masti, obsahujúce tieto a tvarované drôtiky s rovnakým zakončením, ktoré sú bez problémov umiestnené v dolnom spojivkovom vaku pod dolným viečkom.
Zloženia vhodné na podávanie prostredníctvom inhalácie zahrnujú, pričom sa na ne neobmedzujú, práškové formy dodávacích systémov. Výhodne sú prášky zložené z častíc s veľkosťou od 0,1 do 10 mikrónov. Výhodnejšia je veľkosť častíc od 0,5 do 5 mikrónov. Najvýhodnejšia je veľkosť častíc od 1 do 4 mikrónov. Obzvlášť pri pulmonárnom podávaní je veľkosť častíc od 2,5 do 3 mikrónov.
Dodávacie nosiče práškov zo stabilizovaných polyolov prednostne obsahujú tiež efektívne množstvo fyziologicky akceptovateľného molekulovou vodou pumpovaného pufra (MWPB). MWPB je fyziologicky akceptovateľná soľ, ktorá spôsobuje stratu vody zo zloženia, takže okolitá vlhkosť tlaku vodných pár kryštalizácie je najmenej 14 mm Hg (2000 Pa) pri 20 °C a nepôsobí na sklovitú formu nosiča. Efektívne množstvo MWPB je také, ktoré je dostatočné na zníženie hygroskopickosti na účely zabránenia zhlukovaniu, napríklad 50 mol. % síranu draselného. Výhodné soli sú síran sodný a laktát kalcia spolu so síranom draslíka, ktorý je najvýhodnejší.
Zložené dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú mimoriadne užitočné prostredníctvom inhalačných dávkových foriem. Napríklad, 10 % (hmotnosť/objem) GPAC/TOAC zmiešané dodávacie systémy sú stále pri 95 % relatívnej vlhkosti (RH), ale rekryštalizujú pri kontakte s kvapalnou vodou, a teda uvoľňujú akúkoľvek hosťujúcu látku do nich zavedenú. Toto je obzvlášť dôležité pri inhalovateľných práškoch, pretože sa prednostne odskelňujú a uvoľňujú hosťujúcu látku na základe zasiahnutia vody v alveolách, a nie vo vlhkých tracheálnych vzduchových cestách.
Tento vynález obsahuje tiež rozprašovače a odparovače plnené práškami. Existuje množstvo jednotiek vhodných na použitie na dodávanie práškov prostredníctvom inhalácie. Pozri napr. Lindberg (1993) „Summary of Lecture at Management Fórum“ 6. - 7.decembra 1993 „Creating the future for Portable Inhalers“. Ďalšie jednotky vhodné na tu uvedené použitie, pričom sa na ne neobmedujú, sú opísané vo WO9413271, WO9408552, WO9309832 a v US patente č. 5 23 9 993.
Podľa vynálezu sú obsahom rôzne iné dodávacie systémy tuhej dávky. Tieto sú vhodné na dodávanie veľkého množstva nemedicinskych hosťujúcich látok. Napríklad, sklovitá forma hydrofóbne derivovaného karbohydrátu, do ktorého je zavedená poľnohospodárska hosťujúca látka, je sušená na obale, dokonca aj v trópoch, ale uvoľňuje pesticíd alebo biologické kontrolné činidlo v kontakte s kvapalnou vodou na rastlinných povrchoch alebo v pôde. Sklovitá forma hydrofóbne derivovaného karbohydrátu so zavedeným enzýmom je užitočná pri pridávaní do čistiacich detergentov, pretože stabilizuje enzým, dokonca pri veľkej vlhkosti uvoľňuje enzým okamžite pri kontakte s vodou. Veľký počet iných účelom zabránenia zhlukovaniu, napríklad 50 mol. % síranu draselného. Výhodné soli sú síran sodný a laktát kalcia spolu so síranom draslíka, ktorý je najvýhodnejší.
Zložené dodávacie systémy hydrofóbne derivovaných karbohydrátov sú mimoriadne užitočné prostredníctvom inhalačných dávkových foriem. Napríklad, 10 % (hmotnosť/objem) GPAC/TOAC zmiešané dodávacie systémy sú stále pri 95 % relatívnej vlhkosti (RH), ale rekryštalizujú pri kontakte s kvapalnou vodou, a teda uvoľňujú akúkoľvek hosťujúcu látku do nich zavedenú. Toto je obzvlášť dôležité pri inhalovateľných práškoch, pretože sa prednostne odskelňujú a uvoľňujú hosťujúcu látku na základe zasiahnutia vody v alveolách, a nie vo vlhkých tracheálnych vzduchových cestách.
Tento vynález obsahuje tiež rozprašovače a odparovače plnené práškami. Existuje množstvo jednotiek vhodných na použitie na dodávanie práškov prostredníctvom inhalácie. Pozri napr. Lindberg (1993) „Summary of Lecture at Management Fórum“ 6. - 7. decembra 1993 „Creating the future for Portable Inhalers“. Ďalšie jednotky vhodné na tu uvedené použitie, pričom sa na ne neobmedujú, sú opísané vo WO9413271, WO9408552, WO9309832 a v US patente č. 5 239 993.
Podľa vynálezu sú obsahom rôzne iné dodávacie systémy tuhej dávky. Tieto sú vhodné na dodávanie veľkého množstva nemedicínskych hosťujúcich látok. Napríklad, sklovitá forma hydrofóbne derivovaného karbohydrátu, do ktorého je zavedená poľnohospodárska hosťujúca látka, je sušená na obale, dokonca aj v trópoch, ale uvoľňuje pesticíd alebo biologické kontrolné činidlo v kontakte s kvapalnou vodou na rastlinných povrchoch alebo v pôde. Sklovitá forma hydrofóbne derivovaného karbohydrátu so zavedeným enzýmom je užitočná pri pridávaní do čistiacich detergentov, pretože stabilizuje enzým, dokonca pri veľkej vlhkosti uvoľňuje enzým okamžite pri kontakte s vodou. Veľký počet iných prevedení je obsahom patentových nárokov, ktoré sú uplatňované vzhľadom na znalosti odborníka v danej oblasti.
Nasledujúce príklady sú uvedené z dôvodu ilustrácie, ale daný vynález neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Spôsob prípravy dodávacích systémov sklovitých tuhých dávok stabilizovaných polyolov
a) Mikrovláknové štruktúry stabilizovaných polyolov
Sklovité formy boli vytvorené sušením 20 % roztoku buď trehalózy, laktikolu, palatinitu alebo GPS, obsahujúcich MWPB a 1 mg/ml fluorescenčného riasového proteínu fykoeritrín vo vákuu (80 mTorr) počas 16 hodín. Sklovité formy boli rozomleté v domácom mlynčeku na kávu na účely poskytnutia hrubého prášku, ktorý bol použitý na plnenie zvlákňovacej hlavice upraveného bavlnárskeho stroja Kand KÍ Kandy Floss (GB patent č. 1 533 012). Potom bol zapnutý motor a prášková sklovitá forma cukru bola ohrie vaná pri základnom nastavení medzi 5 a 9. Čas, v ktorom bola sklovitá forma vo zvlákňovacej hlavici, bol 2-10 minút a kontinuálny proces bol udržiavaný pomocou konštantného nastavenia hlavy.
Vyrobené vlákna sa rozomleli v domácom mlynčeku na kávu a získané výsledky sú prezentované v tabuľke 3, ktorá uvádza priemerné hodnoty vyrábaných ihiel. Tieto údaje určujú, že pri všetkých troch cukrových sklovitých formách vyúsťuje redukované základné nastavenie do výroby jemnejších priemerov mikroihiel. Nastavenie 6 pri trehalóze poskytuje mikroihlám strednú hodnotu priemeru 15 mikrónov a nastavenie 6 poskytuje mikroihlám strednú hodnotu priemeru 40 mikrónov. Nastavenie 9 pri GPS poskytuje mikroihlám strednú hodnotu priemeru 15 mikrónov. Mikroihly vytvorené zo sklovcov, obsahujúce soľ pufra, boli sušené pri teplote a vlhkosti okolia. Mikroihly, obsahujúce fykoerytrín, mali retenciu biologickej aktivity, čo bolo stanovené pomocou fluorescencie.
Tabuľka 3
Analýza veľkosti mikroihiel
Dĺžka í m> | Šírka ( m) | |
Priemer | 192,60 | 43,35 |
štandardná chyba | 12, 53 | 2,33 |
Stredná hodnota | 167,5 | 37.5 |
Najčastejšia hodnota | 137,5 | 47,5 |
Štandardná odchýlka | 123,44 | 22, 91 |
Štvorec smerodajnej odchýlky | 15237,75 | 524,72 |
Zakrivenie | 16,17 | 2,55 |
Priestorová plocha vzorky | 3,35 | 1,45 |
Rozpätie | 862,5 | 115 |
Minimum | 67,5 | 10 |
Maximum | 930 | 125 |
Celkom | 18682,5 | 420S |
Počet | 97 | 97 |
Stupeň spol'ahlivosti (95,00 t) | 24,57 | 4,56 |
b) Binárne stabilizované polyolové/organické zložené sklovité mikrovláknové štruktúry
Sklovité formy boli vytvorené sušením a zmesou trehalózy, octanátu sodného a vody v pomere 5 : 1 ; 1 vo vákuu (10,7 Pa) počas 16 hodín. Sklovité formy boli rozomleté v domácom mlynčeku na kávu na účely poskytnutia hrubého prášku, ktorý bol použitý na plnenie zvlákňovacej hlavice Kandovho KÍ Kandy Floss upraveného bavlnárskeho stroja. Potom bol zapnutý motor a prášková binárna karbuhodrátová/organická sklovitá forma bola ohrievaná pri základnom nastavení medzi 5 a 9. Pri čistých trehalózových sklovitých formách vyústilo redukované základné nastavenie do výroby jemnejších priemerov mikroihiel. Binárna zmes sklovitých foriem môže byť upravená na poskytnutie sklovitých foriem s významne rozdielnymi vlastnosťami v ťahu v porovnaní so zodpovedajúcimi čistými trehalózovými sklovitými formami. Čas, v ktorom bola sklovitá forma v spriadacej hlave, bol znovu 2-10 minút a kontinuálny proces bol udržiavaný pomocou konštantného nastavenia hlavy. Získané výsledky indikujú variácie teplôt topenia a čas rozpustnosti sklovitých foriem a výsledné fyzikálne vlastnosti mikrovlákien možno dosiahnuť zmenou tak karbohydrátov, ako i molekúl organických látok a ich pomerov.
Príklad 2 Spôsoby prípravy práškových stabilizovaných polyolových sklovitých dodávacích systémov tuhej dávky
a) Zavedenie aktívnych látok do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacieho nosiča na účely vzniku mikrón izo vaných práškov
Sklovité formy boli vytvorené sušením 20 % roztokov trehalózy, laktitolu, palatinitu, GPM alebo GPS, obsahujúcich ekvimolámy pomer MWPB a proteínu, v zamrazenom stave vo vákuu (10,7 Pa) počas 16 hodín. Sklovité formy boli prevedené na prášok použitím Trostovho vzduchovodýzového mletia. Veľkosť častíc v mikronizovanom prášku bola meraná použijúc Malvem Mastersizerov laserový merač častíc. Výsledky mikronizovaných práškov získané z pôvodného roztoku 0,5 M trehalózy a 0,5 M laktátu vápnika mali monodisperzné rozloženie častíc so stredným priemerom častíc 1,1 mikrónu (obrázok 1). Prášky obsahujúce MWPB ostávali voľne prúdiacim práškom a nemali zmenu vo veľkosti častíc alebo v zhlukovaní a absorpcii vody pri zvýšenom vystavení vplyvu teploty a vlhkosti miestnosti (obrázok 2A a 2B).
b) Zavedenie aktívnych látok do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacieho nosiča na účely vzniku sprcjovo sušených práškov % roztoky trehalózy, obsahujúcej soli MWPB a proteín (fykoerytrín) boli sušené v Buchiho sušiarni alebo laboratórnej jednotke sprejovej sušiarne pri rýchlosti vháňania 500 - 550 ml/hod. a vstupnej teplote 180 °C. Veľkosť častíc bola meraná, použijúc SympaTec laserový merač častíc. Sprejovo sušené prášky mali monodisperzné rozloženie častíc s dostatočne úzkym vrcholom rozloženia na efektívne použitie častíc v práškovej balistickej jednotke. Výsledky zobrazené na obrázku 3 uvádzajú analýzu veľkosti častíc sprejovo sušeného prášku vyrobeného sprejovým sušením zmesi 0,5 M trehalózy a 0,5 M laktátu kalcia v sprejovej sušiarni laboratórnej jednotky, s uvedením stredného priemeru častíc 8,5 mikrónov a zobrazujú vyrovnaný vrchol rozloženia takto získaného.
Priestorovú plochu priemernej veľkosti častíc možno dosiahnuť rôznym zložením zmesi, ktorá je sušená alebo charakteristikami hubicového zariadenia sprejovej sušiarne. Výsledky zobrazené na obrázku 4 uvádzajú porovnanie analýzy veľkosti častíc sprejovo sušeného prášku ako je na obrázku 3 so sprejovo sušeným práškom vyrobeným sušením rovnakej zmesi v Buchiho sušiarni, v ktorej je používané rozdielne hubicové zariadenie. Rozloženie vrcholu na obrázku 4 ukazuje rovnako úzku oblasť, ale stredná veľkosť častíc je teraz 7,55 mikrónov.
Tieto údaje ukazujú, že častice získané rozdielnymi postupmi sprejového sušenia sú rovnako vhodné pre zloženia na balistické dodávanie. Pripomíname, že výsledkom menenia veľkosti častíc sú zloženia s rôznymi penetračnými charakteristikami. Toto je mimoriadne dôležité na určenie intradermálneho, intramuskulámeho alebo intravenózneho dodávania, nakoľko penetrácia je funkciou pohybovej energie častíc a rozloženie ja funkciou rozptýlenia veľkosti častíc.
c) Zavedenie aktívnych látok do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacieho nosiča pomocou sušenia z organických rozpúšťadiel mg/ml roztoku cyklosporínu A v zmesi etanolu a vody v pomere 1:1, obsahujúce 20 % trehalózy bolo sušené vzduchom pri teplote okolia na účely vytvorenia čistej trehalózovej sklovitej formy, zloženej z cyklosporínu A v tuhej suspenzii alebo roztoku. Sklovitá forma bola rozomletá na prášok, v súlade so spôsobom opísaným v príklade 1, a ostala voľne prúdiacim práškom pri teplote a vlhkosti miestnosti. Pri pridaní prášku do vody vznikol roztok trehalózy a bola vytvorená rovnomerná vodná suspenzia cyklosporinu A.
d) Zavedenie aktívnych látok do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacieho nosiča pomocou spoluvyzrážania % roztoky trehalózy, laktitolu, palatinitu, GPM alebo GPS, obsahujúce MWPB a proteín (phtcoerythrin) boli sušené prostredníctvom rozprašovania do zmrazeného kúpeľa z acetónu a tuhého dioxidu uhlíka. Vyzrážané prášky boli oddelené odstredením alebo filtráciou a sušené vzduchom na účely odstránenia zostatku rozpúšťadla. Prášky znovu mali monodisperzné rozloženie častíc a tie, ktoré obsahovali soli pufrov, boli sušené pri teplote a vlhkosti okolia.
d) Vytvorenie zložených sklovitých tuhých dodávacích systémov nosiča z hydrofóbnej aktívnej látky v stabilizovanom polyole pomocou sušenia z organického rozpúšťadla
Na vytvorenie zložených sklovitých foriem boli použité dva rozdielne rozpúšťajúce sa systémy. V prvom prípade bol v čistom etanole rozpustený cyklosporin A a pomaly bol pridávaný do takého istého objemu vody, takže cyklosporín A, vyzrážaný pri každom pridaní, bol znovu rozpustený. Potom bola rozpustená trehalóza v 50 obj. % roztoku etanolu na výslednú koncentráciu 50 hmotn. %. Zložené sklovité formy boli vyrobené odparením rozpúšťadla na variči pri 70 °C za miešania. V druhom prípade boli cyklosporín A a trehalóza rozpustené v dimetylformamide a odparením bola znovu vyrobená zložená sklovitá forma, ako bolo opísané. V oboch prípadoch bola vyrobená krehká opalizačná sklovitá forma. Kvapky vody boli pokryté sklovitými povlakmi na účely skúmania rozpustnosti a uvoľňovacích vlastností sklovitých foriem.
Získané výsledky ukazujú, že sklovité formy sa správajú značne rozdielne. Sklovité formy vyrobené z dimetylformamidu odpudzovali vodu, hoci majú obvykle hydrofóbny povrch. Postupne sa na nich rozvinuli nepriehľadné biele škvrny a zhluky vyzrážaného cyklosporínu A v miestach, v ktorých boli v kontakte s vodou. Sklovité formy vyrobené z 50 % etanolu boli hydrofilné. Tieto boli rýchle rozpustené vo vode tak, že uvoľňovali zákal veľmi jemných častíc cyklosporínu A. Táto posledná sklovitá forma ukázala, že obsahuje cyklosporin A v tuhej supenzii alebo v tuhom roztoku trehalózovej sklovitej formy, ktorá po rozpustení trehalózy uvoľňuje vyzrážaný cyklosporin A. Samé osebe, to predstavuje veľmi užitočnú dávkovú formu cyklosporínu A s jeho vysokou biopoužiteľnosťou na základe svojej rovnomerne ajemne rozloženej štruktúry po uvoľnení.
Rozdielne správanie sklovitých foriem rovnakého zloženia po sušení z rozdielnych rozpúšťadiel je predpokladom zaujímavého a užitočného spôsobu, ktorý umožňuje presnú kontrolu na základe charakteristického umiestenia rozdielnych sklovitých foriem v rámci odparovania rozpúšťadla. Keďže cyklosporin A je viac rozpustný v dimetylformamide ako v trehalóze, zložené sklovité formy z 10 až 20 % cyklosporínu A v trehalóze pripravené z rozpúšťadla majú tendenciu mať stredné časti z hydrofdnej trehalózy a obaly z hydrofóbneho cyklosporínu A. Naopak, ak sa 50 % etanolu odparí, polom včasná strata etanolu v 97 % azeotrope spôsobí, že cyklosporin A vypláva z roztoku obkolesený trehalózovým sirupom, ktorý potom stuhne, čo je ďalšou fázou vedúcou k tuhej emulzii cyklosporínu A v trehalózovej sklovitej forme.
Príklad 3
Ochrana proteínov proti organickému rozpúšťadlu a zvýšenej teplote pri sušení v trehalóze
a) Ochrana chrenovej peroxidázy a alkalickej fosfatázy proti acetónu sušením v trehalóze
Roztok chrenovej peroxidázy 0,1 mg/ml alebo alkalickej fosfatázy 1 mg/ml / 4mg/ml roztoku albumínu kravského séra bol sušený systémoch zamrazovacej sušiarne FTS s alebo bez 50 % trehalózy. Bola použitá vákuová sušiareň a zmes bola sušená bez zamrazenia. Bol pridaný štyrikrát väčší objem rozpúšťadla a roztok bol odparovaný dosucha. Obsah bol rozpustený v 5 ml vody a bola určená enzýmová aktivita v sériovom zriedení pomocou komerčnej „súpravy“ reakčných činidiel. Súprava alkalickej fosfatázy bola získaná zo Sigma Chemicak Co. a súprava chrenovej peroxidázy bola získaná od Kirkegaard & Perry Laboratories, Inc. Ako je zobrazené na obrázku 5A a 5B, enzýmy sušené s trehalózou sú proti acetónu viac stále než enzýmy sušené bez trehalózy.
b) Ochrana fykoeritrínu proti organickým rozpúšťadlám sušením v trehalóze
Roztok fykoeritrínu 400 g/ml bol sušený mrazom v Labconco zamrazovacej sušiarni s alebo bez 20 % trehalózy. Suchý proteínový prášok bol vystavený vplyvu mnohých organických rozpúšťadiel počas 24 hodín. Fykoeritrín ostal fluorescenčným v acetóne, acetonitrilovom chloroforme a metanole. V pyridíne ostal fykoeritrín fluorescenčný počas 24 - 48 hodín, ale do 72 hodín začal vlhnúť a stratil fluorescenciu. V dimetylsulfáte sa stal prášok rozpustným, ale fykoeritrín ostal fluorescenčným.
c) Ochrana fykoeritrínu pri 100 °C sušením v trehalóze Roztok fykoeritrínu 400 g/ml bol sušený mrazom v sušiarni FTS s alebo bez 20 % trehalózy. Vysušený proteín bol uskladnený pri 100 °C počas jedného mesiaca bez straty svojej funkčnej aktivity.
Príklad 4
Príprava dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky s hosťujúcou látkou zavedenou v zmesi sklovitej formy zo stabilizovaného polyolového a/alebo hydrofóbne derivovaného karbohydrátu a/alebo karboxylátu
a) Koformulácia dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky zo zmesi polyolovej a organickej sklovitej formy pomocou odparenia
Mikročastice trehalózy, obsahujúce MB9, boli pripravené sprejovým sušením, ako bolo opísané v príklade 2b. Sušený roztok obsahoval 0,39 M trehalózy, 0,14 M laktátu kalcia a 0,5 % MB9. Tieto častice boli obalené pridaním do saturovaného roztoku palmitátu zrnku (ZnC16) v toluéne a chladené zo 60 °C na 30 °C. Týmto bola vrstva ZnCt6 umiestnená na častice, ktoré boli potom filtrované vo vákuu na účely odstránenia nadbytku ZnC16, premyté v acetóne a sušené na vzduchu. Výsledný prášok ostal nezmáčavý počas najmenej troch dní (častice plávali na vode bez klesania alebo uvoľňovania MB9 a potom pomaly uvoľňovali farbivo do vody). Teda vo vode rozpustné prášky môžu byť vyrobené ako vo vode nepriepustné obalením kovovými karboxylátmi, ako je ZnC16 na získanie pomalých uvoľňovacích štruktúr. Poznamenávame, že obalový materiál má skôr kryštalickú formu než sklovitú; teda tuhá fáza, v ktorej je hosťujúca látka suspenzovaná, nemusí byť v sklovitej forme, aby bola nepriepustná vo vode.
b) Koformulácia dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky zo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem, obsahujúcich aktívne a organické látky sklovitých foriem pomocou odparenia
Prášková trehalózová sklovitá forma, obsahujúca fykoeritrín bola pridaná do zmiešanej karboxylátovej sklovitej formy, konkrétne do zmesi octanoátu sodného a etylhexanoátu zinku v pomere 1:1, rozpustený v nadbytku chloroformu a odparený v prúde dusíka pri izbovej teplote na účely získania karboxylátovej sklovitej formy, obsahujúcej fykoeritrínový prášok v tuhej suspenzii alebo roztoku. Vytvorená sklovitá forma ostala nerozpustná vo vode počas najmenej 48 hodín. Fykoeritrínový prášok ostal fluorescenčný v pôvodnom organickom roztoku aj vo výslednej sklovitej forme.
c) Koformulácia dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky zo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem, obsahujúcich aktívne a organické látky sklovitých foriem pomocou spolutavenia
Vopred tvarovaná organická sklovitá forma vytvorená ochladením taveniny zmesi octanoátu sodného a etylhexanoátu zinka v pomere 1 : 1 bola rozložená pri 95 °C a do taveniny bola pridaná prášková trehalózová sklovitá forma, obsahujúca fykoeritrín. Výsledná zmes bola okamžite ochladená v hliníkovom bloku, ktorý bol vopred ochladený na 15 °C. Čistá karboxylátová sklovitá forma bola vytvorená tak, že obsahovala opuzdrený fykoeritrínový prášok, ktorý si zachoval svoju biologickú funkčnosť podľa analyzovania jeho schopnosti fluoreskovať. Menením povahy a pomeru karbohydrátu a organickej látky v zloženej sklovitej forme sa získajú sklovité formy s rozpätím charakteristík pomalého uvoľňovania, čo bolo určené na základe rôzneho času ich rozpustnosti vo vode.
d) Koformulácia dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky zo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem, obsahujúcich aktívne a organické látky sklovitých foriem pomocou odparenia
Dodávacie systémy boli pripravené sprejovým sušením za použitia sprejovej sušiarne Buchi B-191. Vopred vytvorené sprejovo sušené trehalózovo/MB9 farbivo (1 %) s časticami s veľkosťou (0,264 g) bolo suspenzované v roztoku oktaacetátu trehalózy (4 g) a azobenzénu (0,029 g) v dichlómetáne (100 ml), pričom vstupná teplota sprejovej sušiarne bola 40 °C. Bol získaný kalné žltý hydrofóbny prášok so sklovitou formou oktaacetátu trehalózy, so zavedením žltej farby azobenzénu, opuzdrujúcim trehalózovú sklovitú formu, v ktorej bola zavedená modrá farba MB9. Zložený dodávací nosič po ponorení do vodného roztoku mal zadržiavané uvoľňovanie intenzity vo vode rozpustného modrého farbiva MB9.
e) Koformulácia dodávacích systémov sklovitej tuhej dávky zo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem, obsahujúcich aktívne látky a plasty pomocou odparenia
Prášková trehalózová sklovitá forma, obsahujúca fykoeritrín pripravený podľa príkladu 1 bola pridaná do roztoku plexiskla rozpusteného v nadbytku chloroformu a odparená v prúde dusíka pri izbovej teplote na účely získania tuhého plexisklového bloku, obsahujúceho fykoeritrínový prášok v tuhom roztoku. Fykoeritrínový prášok ostal fluorescenčný v pôvodnom organickom roztoku aj v regenerovanom tuhom plexiskle, ktoré bolo nepriepustné počas 4 týždňov. Podobné výsledky boli získané s polyesterom rozpusteným v dichlómetáne a s polyuretánom rozpusteným v dimetylsulfoxide.
Príklad 5
Príprava prázdnych ihiel, plnených dodávacím systémom
Koniec trubíc trehalózovej sklovitej formy s centrálnou dutinou, naplnenou trehalózovou sklovitou formou, obsahujúcou fykoerytrín pripravený podľa príkladu 1, bol roztavený v kotli a vlákna boli vytiahnuté pomocou navinutia na kovový valec, ktorý sa otáčal konštantnou rýchlosťou. Vytvorené prázdne vlákna obsahovali jemne práškovú trehalózovú stabilnú zmes, ktorá môže byť rezaná na akúkoľvek požadovanú veľkosť. Prázdne vlákna môžu byť vyrobené tiež z biodegradovateľnej termoplasickej alebo organickej látky alebo hydrofóbne derivovaného karbohydrátu a menením priemeru vyrobených vlákien môžu vytvorené plnené ihly, od mikro po makroihly, napríklad v hrúbke od niekoľkých mikrónov po časti milimetra. Prázdne ihly môžu byť plnené akýmkoľvek nosičom tuhej dávky, ktorý bol opísaný.
Príklad 6
Balistické dodávanie dodávacích systémov tuhej dávky
Práškové sklovité formy boli injektované do kože pomocou hnacej sily nadzvukových rýchlostí, za použitia tlakovej nárazovej vlny, vytvorenej uvoľnením stlačeného plynu. Prášok bol v komore, pripojenej od väčšieho konca lievikovitej dutiny k menšiemu koncu, ku ktorému bol pripojený zásobník stlačeného plynu, uzavretého mylámym povlakom a prasknutím mylámej membrány bola vytvorená nadzvuková tlaková vlna. Alternatívne, na kontrolu uvoľnenia hélia, ktoré môže fungovať len pri nižších tlakoch hélia, môže byť použitý časový spínač prepínacieho solenoidu. Toto je princíp použitý pri vstrekovaní častíc vstupného prúdu (PIG), ktorý vyvinul na účely transformovania rastlinných tkanív Finer. Vain a spol. (1993) „Plam Celí Tissue and Organ.Culture“ 33, 237 - 246.
Príklad 7
Príprava dodávacích systémov tuhej dávky z organických sklovitých foriem pomocou odparenia
a) Príprava dodávacích systémov tuhej dávky karboxylátu pomocou odparenia rozpúšťadla
Hexanoát hliníka v chloroforme (0,5 g/10 ml) bol rozpustený s jemnou suspenziou 1 hmotn. % MB9, ako indikátorového farbiva. Pomocou vyliatia na silikátové sklovité rámy a odparením rozpúšťadla v prúde horúceho vzduchu bol vytvorený jemný amorfný povlak (s hrúbkou 100 - 200 m). Uvoľňovanie farbiva do destilovanej vody bolo monitorované viac ako 5 hodín a je zobrazené na obrázku 6. Nebolo pozorované odskelnenie týchto sklovitých foriem a povlaky zostali priehľadné, hoci boli odfarbené, nakoľko farbivo bolo rozptýlené do biologického roztoku.
Amorfné povlaky boli vytvorené tiež z neodekanoátu vápnika rozpusteného v chloroforme (0,5 g/10 ml), ako bolo opísané. Uvoľňovanie farbiva z týchto hrubších (1-2 nm hrúbky) povlakov do destilovanej vody bolo monitorované viac ako 24 hodín a je zobrazené na obrázku 6. V protiklade k hliníkovým povlakom, farbivo uvoľňovalo z neodekanoátu vápnika povlaky, ktoré boli potom rozpustené, ako bolo monitorované pomocou atómovej absorpčnej spektroskopie vápnika Ca2+.
b) Príprava zložených sklovitých tuhých dodávacích systémov zo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem, obsahujúcich aktívnu látku zavedenú do karboxylátovej sklovitej formy pomocou odparenia
Povlaky glukózovej sklovitej formy, ktoré majú zavedený 1 hmotn. % MB9, boli vytvorené ochladením taveniny. Tieto povlaky boli obalené tenkým (s hrúbkou 100 m) amorfným povlakom karboxylátu kovu pomocou odparenia roztoku karboxylátu v chloroforme (0,5 g/10 ml). Ako kar boxyláty kovu boli použité hexanoát a oktanoát hliníka, neodekanoátu vápnika a izostearátu a neodekanoát magnézia. Rozpustenie povlakov bolo monitorované pomocou uvoľňovania farbiva do destilovanej vody. Tieto dodávacie systémy zadržiavané uvoľňovali farbivo v časovom rozpätí od niekoľkých minút po niekoľko hodín, s výnimkou izostearátu magnézia, ktorý zadržiavané uvoľňoval farbivo 10 dní.
Príklad 8
Príprava tuhých dodávacích systémov hydrofóbne derivovaných karbohydrátov
Niektoré hydrofóbne derivované karbohydrátové sklovité formy boli pripravené rozpustením a ochladením. V nasledujúcich príkladoch bola zložka hydrofóbne derivovaných karbohydrátov zakúpená od Aldrich Chemicals, s výnimkou oktapropanoátu trehalózy, ktorý bol syntetizovaný v súlade so spôsobom, opísaným Akohom a spol. (1987). Zložky vytvorili sklovité formy s malým alebo žiadnym rozkladom. Fruktóza, sukróza a do určitej miery glukóza boli roztopené so znateľným rozkladom alebo polymerizáciou. Ester, ako je pentaacetát -D-glukózy je pri svojej teplote topenia stabilný a po ochladení vytvára čistú bezfarebnú sklovitú formu. Väčšia stabilita derivátov éterov a esterov je jasnou výhodou pri opuzdreni reakčného organického materiálu, napríklad pesticídov a biocídov.
Hydrofóbne derivované karbohydráty so značne nízkymi teplotami topenia vytvárajú po ochladení ľahké voskové sklovité formy. Bolo zistené, že NMR spektrum sklovitého pentaacetátu -D-glukózy je rovnaké ako spektrum kryštalického pentaacetátu -D-glukózy.
Sklovité formy vytvorené z pentaacetátu β-D-glukózy sú slabo rozpustné vo vode a disky (s priemerom 20 mm a hrúbkou 2,5 mm) pripravené z tohto esteru umiestnené v prúde vody stratili počas 10 dní približne 33 % svojej pôvodnej hmotnosti. Ďalšie sklovité disky podobných rozmerov boli pripravené z pentaacetátu -D-glukózy a umiestnené v 1 litri vody, ktorá bola denne vymieňaná. Po 7 dňoch stratila sklovitá forma 20 % svojej pôvodnej hmotnosti. Intenzita uvoľňovania opuzdreného farbiva Kyslá modrá (Acid Blue) z tejto sklovitej formy, ako ukazuje obrázok 7, bola celkom konštantná. Intenzita uvoľňovania farbiva bola vyššia v prvý deň, pretože sa farbivo uvoľňovalo hlavne z povrchu sklovitého disku.
Vynikajúce objavenia boli získané pri opuzdreni niekoľkých organických látok v sklovitých formách. Sklovité disky pentaacetátu -D-glukózy, obsahujúce 2 % materiálov uvedených v tabuľke 4, boli vytvorené roztopením a ochladením a potom boli pomleté. Fotochróm II je 5-chlóro-l,3-dihydro-l,3,3-trimetylspiro [2H-indol-2,3'-[3H]-naft [2,1/b] [l,4]-oxazín. Opuzdrené materiály boli extrahované vo vhodnom rozpúšťadle, napríklad metanole alebo vode. Získané výsledky sú uvedené v tabuľke 4.
Tabuľka 4 | ||
opuzdrený tepl.varu°C materiál | tepl.topenia°C Aplikácia | |
Kyslá žltá 65 | »300 | vo vode rozp.farbivo |
Kyslá modrá 129 | »300 | vo vode rozp.farbivo |
Disperzná červená 1 | 161 | nelineárny optický |
materiál | ||
Mordantová modrá 9 | »300 | vo vode rozp.farbivo |
Etyl hexanoát 168 | ||
Etyl oktanoát 207 | ||
Oxadiazon | 90 | pesticíd |
Azobenzén 293 | ||
Melatonin | 117 | veterinárny hormón |
Fotochróm II | 183 | fotochróm |
Bolo zistené, že intenzita uvoľňovania Kyslej modrej 129 závisí od intenzity rozpustnosti a tvarov sklovitých foriem. Pesticíd ako je Oxadiazon bol v tavenine tejto sklovitej formy rozpustený bez problémov v množstve približne 15 %.
Príklad 9
Charakteristiky vytvárania a uvoľňovania dodávacích systémov sklovitej hydrofóbne derivovanej karbohydrátovej tuhej dávky pomocou ochladenia z taveniny
a) Charakteristiky vytvárania a uvoľňovania jednoduchých a zložených hydrofóbne derivovaných karbohydrátových sklovitých foriem z taveniny
V nasledujúcich pokusoch boli dodávacie systémy regenerované, buď ako jednotlivý materiál, alebo ako zmiešané zloženie. Bolo to prevedené prostredníctvom dokonalého pomletia zložky hydrofóbne derivovaných karbohydrátov, po ktorom nasledovalo dôkladné kontrolované rozpustenie v kotle pri teplote 120 °C - 140 °C a normálnom atmosférickom tlaku, čím sa vytvorili taveniny. Taveniny boli ochladené na sklovitú formu pomocou preliatia cez mosadzný blok. Potom bola táto sklovitá forma jemne pomletá.
Pred pretavením pri 140 °C bolo farbivo MB9 (1 alebo 5 hmotn. %) zmiešané s pomletou sklovitou formou. Tavenina bola ochladená na účely vytvorenia malých sklovitých kvapiek (v priemere 2,5 mm), ktoré sa použili v pokusoch na kontrolné uvoľňovanie.
Kontrolované uvoľňovanie opuzdreného farbiva bolo monitorované pomocou rozptýlenia takýchto troch kvapiek v 25 alebo 50 ml deionizovenej vody alebo roztoku solného pufra fosforečnanu pri teplote okolia (27 - 30 °C) alebo pri 37 °C, ako je doporučené. Materiál bol ponechaný v pokoji, s výnimkou pravidelného miešania a v stanovených intervaloch bol nahrádzaný novým materiálom (všeobecne v 72 hodinových intervaloch). Boli vytvorené jednoduché hydrofóbne derivované karbohydrátové sklovité formy a zložené hydrofóbne derivované karbohydrátové sklovité formy. Vytvorené zložené hydrofóbne derivované karbohydrátové sklovité formy sú uvedené v tabuľke 5. Uvoľňované farbivo bolo merané spektrofotomertiou (516 nm lambda,^) a výsledky sú uvedené na obrázkoch 8-14. Oktaacetátová trehalózová sklovitá forma má nulové charakteristiky uvoľňovania. Použitie iných hydrofóbne derivovaných karbohydrátov ako sklovitých modifikátorov v zložených hydrofóbne derivovaných karbohydrátových zmesiach umožňuje upravovanie vytvorených sklovitých foriem na účely poskytnutia požadovaných uvoľňovacích charakteristík.
Obrázok 8 zobrazuje nulové uvoľňovacie charakteristiky dodávacích systémov oktaacetátu trehalózy. Na obrázku 8 boli uvedené výsledky získané zo sklovitých diskov oktaacetátu trehalózy (6 mm x 2,5 mm) s farbivom MB9, ktoré v ňom bolo dispergované v množstve 2 hmotn. %. Uvoľňovanie bolo kontrolované pri 25 °C za jemného miešania a materiály boli menené v pravidelných intervaloch. Poznamenávame, že lineárne uvoľňovanie farbiva MB9 sa uskutočňovalo počas 55 dní. Výsledky zobrazené na obrázku 8 uvádzajú, že dodávací systém slabého sklovitého hydrofóbne derivovaného karbohydrátového nosiča poskytuje nulovú intenzitu uvoľňovania hosťujúcej látky. Výsledky zobrazené na obrázkoch 9-14 uvádzajú variácie intenzít uvoľňovania pomocou zmeny pomerov rozdielnych hydrofóbne derivovaných karbohydrátov v dodávacích systémoch, menením dĺžky kabohydrátovej kostry a menením derivátov pripojených ku karbohydrátovej kostre. V každom prípade je jasné, že hydrofóbne derivované karbohydrátové dodávacie systémy umožňujú široký rozsah intenzity uvoľňovania, ktorá môže byť upravená vzhľadom na hosťujúcu látky a jej dodávanie.
Obrázok 9 zobrazuje výsledky, ktoré boli získané pri menení pomeru dvoch rozdielnych hydrofóbne derivovaných karbohydrátov v rámci dodávacieho systému. Intenzita uvoľňovania MB9 bola meraná z oktaacetátových trehalózových/undckaacetátových rafinózových vonkajších základných foriem ako je opísané na obrázku 8. Bolo pozorované, že intenzita uvoľňovania sa pri rozdielnych zloženiach mení, ale priamo sa to nevzťahuje na koncentráciu undekaacetátu rafinózy. Napríklad, najvyššia intenzita uvoľňovania bola pozorovaná pri 75 % oktaacetátu trehalózy (25 % undekaacetátu rafinózy) a najnižšia intenzita uvoľňovania pri 95 % oktaacetátu trehalózy. Teda intenzita týchto dodávacích systémov môže byť ľahko empiricky určená.
Obrázok 10 porovnáva zmeny v hodnote Tg (teplota premeny sklovitej formy) pri troch rozdielnych koformuláciách hydrofóbne derivovaných karbohydrátov pri zmene množstva oktaacetátu trehalózy. Boli testované tri rozličné koformulácie oktaacetát trehalózy/hexaacetát sorbitolu, oktaacetát trehalózy/undekaacetát rafinózy a oktaacetát trehalózy/pentaacetát -glukózy s rastúcimi mólovými % oktaacetátu trehalózy. Tieto výsledky uvádzajú, že Tg nosičov sa zvyšuje priamoúmeme s mólovými percentami oktaacetátu trehalózy' v daných koformuláciách, ktoré mali pôvodne nižšie Tg, oktaacetátu trehalózy/penataacetátu -glukózy a oktaacetátu trehalózy/hexaacetátu sorbitolu.
Obrázok 11 porovnáva percentá uvoľňovania farbiva MB9 pri dvoch rozdielnych koformuláciách oktaacetátu trehalózy/undekaacetátu rafinózy a samostatného undekaacetátu rafinózy. Undekaacetát rafinózy má dvojfázovú intenzitu uvoľňovania, so začiatočným rýchlym uvoľňovaním asi 60 % farbiva počas 5 dni a pomalé uvoľňovanie o niečo menej percent farbiva počas ďalších 25 dni. Intenzita uvoľňovania samostatného undekaacetátu rafinózy je v podstate modifikovaná prítomnosťou undekaacetátu rafinózy. Zloženie s 50 % undekaacetátu rafinózy má takmer lineárnu intenzitu uvoľňovania, väčšiu ako je v zložení s 10 % undekaacetátu rafinózy.
Obrázok 12 porovnáva uvoľňovanie farbiva MB9 pri koformuláciách oktaacetátu trehalózy (75 %) s okraacetátom sacharózy alebo oktaacetátom celobiózy a ukazuje účinok vyplývajúci zo zmeny karbohydrátovej kostry. Výsledky ukazujú, že intenzita uvoľňovania môže byť týmto spôsobom menená, koformulácia oktaacetát trehalózy/oktaacetát celobiózy ukazujú vzrastajúcu intenzitu uvoľňovania vzhľadom na koformuláciu oktaacetát trehalózy/oktaacetát celobiózy.
Obrázok 13 porovnáva uvoľňovanie farbiva MB9 pri koformuláciách dvoch hydrofóbne derivovaných karbohydrátových zložiek s rôznou dĺžkou karbohydrátovej kostry, oktaacetátu trehalózy a pentaacetátu -glukózy. Intenzita uvoľňovania sa priamo netýka hmotnostných percent oktaacetátu trehalózy, pri 50 hmotn. % má oktaacetát trehalózy najnižšiu intenzitu uvoľňovania a pri 25 hmotn. % má najvyššiu. Znovu, intenzity sú ľahko určené empiricky.
Obrázok 14 porovnáva intenzitu uvoľňovania farbiva MB9 pri dvoch rozdielnych koformuláciách hydrofóbne derivovaných karbohydrátových zložiek s rovnakou karbohydrátovou kostrou a rôznych derivátov oktaacetátu trehalózy a oktapropanoátu trehalózy. Výsledky ukazujú, že pridaním 25 % oktapropanoátu trehalózy do dodávacieho systému oktaacetátu trehalózy' sa intenzita uvoľňovania hosťujúcej látky značne zníži.
Tabuľka 5
Sklovitý systém Hmotn.ϊ MB9 tepl./UC V pomer
1. TOAC | 1 a 5 | ižb.tepl.,37 | 100 |
okcaacetát | trehalózy | ||
2. RUDA | 1 a 5 | izb.tepl. | 100 |
undekaacetát rafinózy | |||
3. TOAC/SOAC | 1 | izb.tepl. | 75(hmotn.) |
okcaacecát | trehalózy/oktaacetát sacharózy | ||
4. TOAC/ GPAC | 1 | izb.tepl.,37 | 75(hmotn.) |
oktaacetát | trehalózy/pentaacetát -glukózy | ||
5. TOAC/COAC | 1 | izb.tepl. | 75(hmotn.) |
oktaacetát | trehalózy/oktaacetát celobiózy | ||
6. TOAC/TOPR | 1 | izb.tepl. | 75(hmotn.) |
oktaacetát | trehalózy/oktapropanoát trehalózy | ||
7 . TOAC/SGPAC | 1 | izb.tepl. | 75(hmotn.) |
oktaacetát | trehalózy/pentaacetát β-glukózy | ||
8. TOAC/ GPAC | 1 | izb.tepl. | 90,75,50,25 (mól. %) |
oktaacetát | trehalózy/pentaacetát -glukózy | ||
9. TOAC/RUDA | 1 | izb.tepl. | 90,75,50,25 (mól A) |
oktaacetát trehalózy/undekaacetát raEinózy
b) Zavedenie hosťujúcich látok do hydrofóbne derivovaného karbohydrátu pomocou ochladenia z taveniny
Vytvorenie dodávacieho systému tuhej dávky sa uskutočnilo rozpustením syntetického kortikosteroidu XPDO (opísané ďalej) v tavenine oktaacetátu trehalózy a ochladením. Sledovaním uvoľňovania MB9 vo vodnom roztoku bola pokusmi testovaná kompatibilita steroidov so sklovitými formami, následné regenerovanie steroidov a účinok, podľa ktorého má XPDO, na základe sledovania uvoľňovania MB9, vlastnosti vytváraných dodávacích systémov. Oktaacetát trehalózy (3,21 g) bol pretavený pri 150 °C a potom bol ochladený na sklovitú formu. Sklovitá forma bola jemne pomletá s XPDO (0,15 g) a potom bola opakovane tavená. Priehladná tavenina bola znovu ochladená za vzniku zloženej hydrofóbne derivovaný karbohydrát/aktívna látka sklovitej formy. Tepelná analýza bola prevedená na Rheometric Scientific Differential Scanning Calorimeter (DSC) pri ohreve 107min. v atmosfére dusíka. Boli pripravené nasledujúce vzorky
1. TOAC/XPDO (5 hmotn. %) Tg=50,6 °C
2. TOAC/XPDO (5 hmotn. %) + MB9 (1 hmotn. %) Tg=50,9°C
3. samostatný TOAC Tg=50,l °C
3. TOAC/MB9 (2 hmotn. %) Tg=5O,3 “C
Uvoľňovacie charakteristiky dodávacích systémov sklovitej hydrofóbne derivovanej karbohydrátovej tuhej dávky boli skúmané prostredníctvom monitorovania uvoľňovania MB9 z oktaacetát trehalózy/kortikosteroid XPDO sklovitých foriem, ako je zobrazené na obrázku 15. Na účely analýzy stability aktívnych látok v dodávacích systémoch sklovitej hydrofóbne derivovanej karbohydrátovej tuhej dávky bol kortikosteroid XDPO regenerovaný zo vzoriek pomocou rozpúšťania sklovitej formy v anilonitrile a analýzou pomocou HPLC. Hosťujúca látka bola regenerovaná dokonca po uskladnení pri 45 °C počas 4 týždňov.
Príklad 10
Vytvorenie dodávacích systémov sklovitých hydrofóbne derivovaných karbohydrátových tuhých dávok pomocou odparenia rozpúšťadla
a) Vytvorenie hydrofóbne derivovaných karbohydrátových sklovitých foriem pomocou odparenia rozpúšťadla
Ako bolo opísané, bolo zistené, že oktaacetát trehalózy vytvára dobré dodávacie nosiče pomocou ochladenia taveniny. Takýto dodávací systém má nízku teplotu topenia a veľmi malú tendenciu rekryštalizovať. Bolo prevedené množstvo experimentov s oktaacetátovými trehalózovými sklovitými formami vytvorenými pomocou odparenia roz púšťadla na 3 x 1 sklíčkach z hydrouhličitanových sklovitých foriem.
Dichlórmetán (DCM) a chloroform sú štandardné rozpúšťadlá oktaacetátu trehalózy, ktorý je rozpustný aj v iných rozpúšťadlách, napríklad v acetonitrile. Dichlórmetán bol použitý vo všetkých nasledujúcich pokusoch.
Sklovité formy boli pripravené odparením dichlórmetánu na variči pri 65 °C z 25 % roztokov oktaacetátu trehalózy (pri 50 % roztokoch sa často usadzujú na pipete kryštály). Sušenie sa vykonávalo počas 2 hodín z dôvodu, aby bola látka s určitostou vysušená. Rovnomerné sklovité formy boli vyrobené použijúc Eppendorfovu pipetu, ktorou bolo na sklíčko, nachádzajúce sa na variči umiestnené 100 1 a potom bolo odobraných asi 50 1 použijúc vytlačenie do voľného objemu pipety. Sklovité formy boli po vyrobení veľmi číre a adherentné, ale postupne po 1 mesiaci pri izbovej teplote (RT) a 50 - 60 % relatívnej vlhkosti rekryštalizovali.
Trehalózové sklovité formy podobne vyrobené odparením vody z 50 % roztoku trehalózy boli po vyrobení číre, ale po niekoľkých týždňoch nekryštalizovali.
b) Zavedenie aktívnej látky do hydrofóbne derivovaných karbohydrátových sklovitých foriem pomocou odparenia rozpúšťadla; prášky vhodné na inhaláciu
XPDO je protizápalová steroidná zlúčenina. Chemicky je to 6,9-difluoro-lip-21-dihydroxy-16,17-propyl metylén dioxy-4-pregnám-3,20-dion. XPDO kryštalizuje vo forme špirál, ktoré sú spolu uložené do ihiel, aby vytvorili dlhé intermolekulové prázdne priestory, ktoré viažu molekuly vody spôsobom pripomínajúcim zeolity. Toto robí steroid dostatočne hygroskopickým na zabránenie jeho použitiu v inhalovačoch na sušené prášky, čo je jeho preferovaný spôsob podávania. XPDO je nehygroskopický, ale chemicky nie je nestabilný. Výskumy na stabilizovanie tejto zlúčeniny s trehalózou boli neúspešné, pretože sa nepodarilo vyrobia nehygroskopický prášok.
XPDO bol preto zavedený do sklovitej formy oktaacetátu trehalózy, rozpustením kryštalických oktaacetátu trehalózy a XPDO v dichlórmetáne a odparením rozpúštadla pri 70 °C na variči. XPDO bol použitý v podieloch 10 % a 20 % celkovej sušiny vo výslednej sklovitej forme oktaacetátu trehalózy. Tieto sklovité formy boli výborne priehľadné a číre. Ak boli uskladnené pri relatívnej vlhkosti 75 %, 81 %, 90 % a 95 % počas 4 týždňov, mali nezmenenú štruktúru sklovitej formy, ako je rekryštalizácia.
Ale, ak boli ponorené do kvapalnej vody, povrch sklovitej formy pomaly nekryštalizoval, takže mikrospické pyramídové kryštály oktaacetátu trehalózy bolo možné vidieť pod invertovaným mikroskopom v čase 15-30 minút po adícii vody. Kryštalizácia pomaly postupovala a v priebehu niekoľkých minút sa začali objavovať malé klastery typických ihiel tvarované kryštálmi XPDO. Keďže ani ihla tvarovaná kryštálmi XPDO, ani pyramídové kryštály oktaacetátu trehalózy neboli adherentné proti pod nimi ležiacej sklovitej forme, boli rýchlo vyplavené, a odkryli nový povrch sklovitej formy na ďalšie rozpustenie. Úplné vylúčenie XPDO z na oktaacetátu trehalózy zaistilo, že tieto molekuly, ktoré boli predtým zavedené do sklovitej vonkajšej základnej látky oktaacetátu trehalózy, boli znovu uvoľnené do kvapalnej fázy.
c) Zavedenie aktívnej látky do sklovitých foriem hydrofóbne derivovaného karbohydrátu pomocou odparenia rozpúšťadla; sprejovo sušené prášky vhodné na inhaláciu
Boli urobené výskumy použijúc syntetický kortikosteroid XPDO rozpustený v dichlórmetáne. Roztok bol spre jovo sušený v sprejovej sušiarni Buchi B-191 pri použití vstupnej teploty 40 °C. Výsledkom bol amorfný, jemný biely prášok, ktorý obsahoval XPDO v tuhom roztoku. Obsah zavedeného XPDO bol 20 hmotn. %. Prášok bol úplne amorfný, čo potvrdila analýza teploty (Tg = 46 °C).
Na analýzu bol XPDO extrahovaný zo sprejovo sušeného prášku, pomocou rozpustenia prášku v acetonitrile a potom zriedením acetonitrilu s pufrom fosforečnanu sodného pred analýzou pomocou HPLC. Na vzorkách bol prevedený test na stabilitu XPDO v sprejovo sušených zložkách pri 45 °C a boli uskladnené v prostredí nasýteného síranu zinočnatého (relatívna vlhkosť (80 - 85 %).
Na uvoľnenie do pufra fosforečnanu sodného bol sprejovo sušený prášok v množstve 0,0868 g pretrepávaný v 10 ml pufra počas 1 minúty. Suspenzia bola potom filtrovaná cez 0,2 m filter. Analýza pomocou HPLC bola uzavretá s výsledkom, že XPDO bol efektívne uvoľňovaný do vodného roztoku. Biopoužiteľnosť steroidu dodávacieho systému bola testovaná ponorením na krátky čas do vodného roztoku. Stabilita steroidu v sprejovo sušenej zlúčenine bola testovaná pri vysokej vlhkosti a 45 °C (oba činitele sú dôležité, ak má byť podávanie inhalovateľného prášku úspešné). Výsledky ukázali odolnosť proti vysokej vlhkosti, stabilitu sklovitej formy a biopoužiteľnosť pri testoch in vitro. V rámci analýzy pomocou HPLC nebola evidentná žiadna degradácia sprejovo sušeného prášku sklovitej formy napriek tomu, že bol počas 4 týždňov uskladnený pri 45 °C a relatívnej vlhkosti 85 %.
d) Zavedenie hosťujúcich látok do hydrofóbne derivovanej karbohydrátovej sklovitej formy pomocou odparenia rozpúšťadla; pomalé uvoľňovanie cyklosporínu A
Cyklosporín A (CSA, Sandimmune) je hydrofóbny cyklický peptid používaný ako imunosupresívne činidlo, najmä v transplantovaných orgánoch pacientov. Cyklosporín je podávaný orálne alebo intravenózne. Na podávanie je rozpustený v alkohole. V klinickej praxi hodnoty tohto lieku v krvi sú zaťažené určitými výkyvmi z dôvodu neistej absorpcie v tenkom čreve. Tento problém možno prekonať, ak bol cyklosporín uvoľňovaný s konštantnou intenzitou počas niekoľkých hodín vo forme vhodnej na absorpciu.
Cyklosporín bol zavedený do sklovitej formy oktaacetátu trehalózy pomocou rozpustenia kryštálov oktaacetátu trehalózy a cyklosporínu A v dichlórmetáne a odparenia rozpúšťadla pri 70 °C na variči. Cyklosporín bol použitý v podieloch 10 % a 20 % celkovej sušiny vo výslednej sklovitej forme oktaacetátu trehalózy. Tieto sklovité formy boli výborne priehľadné a číre. Ak boli uskladnené pri relatívnej vlhkosti 75 %, 81 %, 90 % a 95 % počas 4 týždňov, mali nezmenenú štruktúru sklovitej formy, ako je rekryštalizácia. Ak boli ponorené do vody, tieto sklovité formy sa správali podobne ako XPDO-obsahujúci sklovité formy, napríklad pomaly rekryštalizovali ako oddelené kryštály oktaacetátu trehalózy alebo cyklosporínu A.
e) Vytvorenie sklovitých dodávacích systémov nosičov tuhej dávky zo zložených sklovitých foriem hydrofóbne derivovaných karbohydrátov pomocou odparenia z rozpúšťadla
Na zabezpečenie zmiešaných sklovitých foriem so zlepšenými vlastnosťami boli pridané do oktaacetátu trehalózy dva odlišné hydrofóbne modifikované sacharidy, pentaacetát -glukózy a oktapropanoát trehalózy, ktoré boli sledované v zmesiach.
Páry zmiešaných sklovitých foriem týchto hydrofóbne derivovaných karbohydrátov boli vyrobené zmiešaním kryštalických zložiek v rôznych podieloch a potom boli vyrobené sklovité formy odparením rozpúšťadla dichlórmetá nu na variči alebo tavením pri 150 °C a ochladením na mosadznom tanieri.
Výsledné sklovité formy boli testované na ich použiteľnosť, čo je kontrolované uvoľňovanie vonkajších základných látok, pomocou dvoch spôsobov. V prvom bola stanovovaná ich schopnosť odolávať odskelneniu pri vystavení vysokej relatívnej vlhkosti a teplote okolia. V druhom boli ponorené do vody alebo soľného roztoku fosforečnanu (PBS) s cieľom sledovania ich rozpustiteľnosti a intenzity erózie povrchovou rekryštalizáciou.
Samostatné zložky sklovitých foriem pentaacetátu - a β-glukózy mohli byť vyrobené jedine ochladením taveniny. Ak sa odparilo rozpúšťadlo, roztoky tohto karbohydrátu opäť kryštalizovali. Samostatné zložky sklovitých foriem oktaacetátu trehalózy a oktapropanoátu trehalózy boli rýchle vyrobené odparením rozpúšťadla alebo ochladením, ale boli veľmi náchylné na odskelnenie pri vysokej relatívnej vlhkosti, majúc úplnú rekryštalizáciu tenkých sklovitých povlakov na mikroskopických sklíčkach a povrchovú rekryštalizáciu ochladených diskov pri relatívnej vlhkosti od 75 a do 95 % počas jednej noci. Správanie zmiešaných sklovitých foriem je opísané v tabuľke 6.
Tabuľka 6
V GPAC pentaacet. glukózy | % TOAC oktaacet. trehalózy | % TCPR oktaprop. trehalózy | Pôvodná forma | Po rel.vlhkosti 24 hod. |
100 | sklovitá | kryšt +++♦ | ||
10 | 90 | sklovitá | sklovitá | |
90 | 10 | sklovitá | sklovitá | |
50 | 50 | sklovitá | Sklovitá | |
90 | 10 | kryšt «·*+♦ | ND | |
80 | 20 | kryšt 4- | kryšt +*>+ | |
90 | 10 | kryšt ♦»·++ | ND |
Získané výsledky uvádzajú, že účinok rozdielnych relatívnych vlhkostí bol veľmi rovnomerný. Pokiaľ čistý oktaacetát trehalózy a niektoré zložené sklovité formy kryštalizovali pri všetkých relatívnych vlhkostiach od 75 % do 95 %, iné zložené sklovité formy ostávali amorfnými pri všetkých relatívnych vlhkostiach, ktoré boli sledované.
Sklovitá forma oktaacetátu trehalózy s 10 % pentaacetátu -glukózy a 10 % oktaacetátu trehalózy a sklovitá forma s molámym pomerom oktaacetátu trehalózy pentaacetátu -glukózy (50 : 50) boli ponorené do vody na sledovanie intenzity odskelnenia najprv v kvapalnej vode a potom vo vlhkom vzduchu. Prvá sklovitá forma rekryštalizovala v priebehu 20 - 30 minút, zatiaľ čo druhá sklovitá forma vytvorila malé množstvo malých kryštálov po 4 hodinách, pričom sklovitá forma s pomerom 50 : 50 viac než 4 dni prekvapujúco nezmenila nízku rozpustnosť.
Ako nosič na práškové dodávacie systémy liekov určených na dolné dýchacie cesty má 10 % pentaacetát glukózy v sklovitej forme oktaacetátu trehalózy' veľmi vyhovujúce vlastnosti odolnosti do 95 % relatívnej vlhkosti, takže by mohol byť skúmaný v inhalátore a v prívodných vzduchových cestách, pri súčasne rýchlej rekryštalizácii v kvapalnej vode, ako je fluidná vrstva ohraničujúca alveoly.
Sklovité formy oktaacetátu trehalózy s alebo bez pridania 10 % alebo viac pentaacetátu -glukózy alebo oktapropanoátu trehalózy zaisťujú rozpätie odolnosti proti relatívnej vlhkosti okolia a intenzity rozpustnosti umožňujúce stupeň prispôsobenia kontrolovaného uvoľňovania liekov dispergovaných v takýchto sklovitých formách.
f) Zavedenie aktívnych látok do zložených, pomaly uvoľňovaných hydrofóbne derivovaných karbohydrátových a/alebo stabilizovaných polyolových sklovitých foriem pomocou odparenia rozpúšťadla
Na zabezpečenie maximálnej využiteľnosti by mali byť charakteristiky pomalého uvoľňovania karboihydrátov použiteľné na hydrofóbne aj hydrofilné molekuly. Tvarovače sú ľahko pripravené v tuhom roztoku jedného z hydrofóbne derivovaných karbohydrátov pomocou odparenia rozpúšťadla alebo priamym rozpustením v tavenine, po ktorom nasleduje ochladenie. Hydrofilné molekuly nie sú v hydrofóbne derivovaných karbohydrátoch priamo rozpustné.
Teraz sme zistili dosť dôležitý spôsob na zavedenie hydrofílných látok s veľmi rovnomerným a užitočným rozložením v hydrofóbne derivovaných karbohydrátových vonkajších základných látkach. Proces je dobre ilustrovaný použitím trehalózy ako hydrofilnej látky a oktaacetátu trehalózy ako hydrofóbnej vonkajšej základnej látky. Dobrými rozpúšťadlami pre modifikovanú aj pôvodnú trehalózu sú dichlórmetán a dimetylsulfoxid. Ak je roztok 10 % trehalózy a 90 % oktaacetátu trehalózy v dichlórmetáne odparený do sucha, výsledkom je sklovitá forma s ľadovým a opalizačným vzhľadom. Pod mikroskopom je vidno veľmi rovnomerné rozloženie guľôčkových sklovitých mikroperličiek rovnomernej veľkosti v kontinuálnej vonkajšej základnej látke (obrázok 16 a 17). Pomocou merania štvorcovým krížom je veľkosť mikroperličiek v priemere okolo 4 mikrometrov.
Identita dvoch fáz bola overená zavedením malého množstva intenzívneho hydrofóbneho tukového farbiva, olejovej červene (Oil Red 0) spolu s malým množstvom hydrofilného farbiva, metylénovej zelene (Methylene Green) v roztoku dichlórmetánu pred vytvorením sklovitej formy. Ako sa očakávalo, hydrofóbna olejová červeň sa intenzívne rozdeľovala do kontinuálnej fázy, ukazujúc, že to je oktaacetát trehalózy, zatiaľ čo hydroftlná metylénová zeleň sa rozdeľovala výhradne do diskontinuálne rovnomerných častíc, čo ukazuje, že ide o trehalózu (obrázok 18). Teda zložená sklovitá forma bola vytvorená z veľmi rovnomernej a stabilnej sklovitej formy v sklovitej forme „tuhý roztok“ alebo „tuhá suspenzia“ častejšie ako tuhé roztoky, ako je vidieť pri hydrofóbnych hosťujúcich látkach XPDO, cyklosporín A alebo olejová červeň O.
Ak sú rovnaké zmesi trehalózy a oktaacetátu treahalózy odparené z roztoku v dimetylsulfoxide, vzhľad zloženej sklovitej formy je odlišný. V tomto prípade je sklovitá forma viac priehľadná a pod mikroskopom je diskontinuálna trehalózová fáza v dvoch formách. Jedna forma je veľmi jemná disperzia extrémne malých trehalózových častíc rovnomerne dispergovaných cez trehalózovú vonkajšiu základnú látku smerom von. Ďalšia forma pozostáva z väčších guľôčkových perličiek trehalózy, koncentrovaných v klasteri v strede zloženej sklovitej formy.
Bez priania byť viazaní nejakou inou teóriou sa zdá, že rozdielne charakteristiky sa odrazili na rozdieloch v rozpustnosti daných dvoch karbohydrátov v použitých rozpúšťadlách, takže ich umiestnenie z roztoku sa vyskytuje v odlišných stupňoch odparovania rozpúšťadla. Podnetný dôkaz, potvrdený týmto výkladom, bol zistený v experimentoch s cieľom výroby zložených sklovitých foriem opačne orientovaných, napr. s hydrofóbnou hosťujúcou látkou jemne dispergovanou v hydrofilnej kontinuálnej vonkajšej základnej látke.
g) Toxicita hydrofóbne derivovaných karbohydrátových sklovitých foriem
Nasýtený roztok oktaacetátu trehalózy v deionizovenej destilovanej vode (0,42 g v 20 ml) bol testovaný na toxicitu in vitro, použijúc africkú zelenú opičiu ľadvinu-derivovaný bunkový rad Vero, v desiatich opakujúcich sa zriedeniach alebo pridaním prášku oktaacetátu trehalózy priamo do kultivovaného tkaniva. V týždni kultivácie boli pozorované netoxické účinky a bunkové delenie bolo normálne.
Hoci uvedený vynález bol opísaný v niekoľkých detailoch spôsobom zobrazenia a príkladu s cieľom zrozumiteľnosti, ľuďom vzdelaným v danej oblasti bude zrejmé, že je možné v praxi urobiť určité zmeny a modifikácie. Teda opis a príklady by nemali byť obmedzujúce pre rozsah vynálezu, ktorý je načrtnutý v priložených patentových nárokoch.
Claims (25)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie vhodný na inhaláciu, vyznačujúci sa tým, že obsahuje terapeutické činidlo a sklovitý stabilizovaný nosič, ktorým je polyol a/alebo hydrofóbne derivovaný uhľovodík majúci uhľovodíkový vedľajší reťazec do dĺžky pentasacharidu, v ktorom viac ako jedna hydroxyskupina uhľovodíka je substituovaná aspoň jedným jeho hydrofílným derivátom.
- 2. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofilným derivátom je ester alebo éter s uhlíkovým reťazcom akejkoľvek dĺžky alebo typu alebo akákoľvek ich funkčná modifikácia.
- 3. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sklovitý nosič je vybraný zo skupiny zloženej z karboxylátu, nitrátu, sulfátu, bisulfátu a ich kombinácii.
- 4. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že stabilizovaný polyol je uhľovodík, prírodný alebo syntetický, ktorý je vybraný zo skupiny zloženej z disacharidov, trisacharidov, oligosacharidov, im zodpovedajúcim alkoholom cukrov, polysacharidov a chemicky modifikovaných uhľovodíkov.
- 5. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že syntetický uhľovodík je vybraný zo skupiny zloženej z uhľovodíkov, ktoré majú glykozidickú väzbu nahradenú tiolovou alebo uhlíkovou väzbou.
- 6. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbne derivovaný uhľovodík je vybraný zo skupiny zloženej z trehalózy, glukózy, maltózy, laktózy, maltulózy, izomaltulózy, laktulózy, monoredukčných glykozidov polyhydroxylových zlúčenín, vybraných z alkoholov cukrov, iných polyalkoholov s rovnými reťazcami, rafinózy, stachyózy, melezitózy, dextránu, sukrózy a ich alkoholov cukrov, multitolu, lactitolu, izomaltulózy, palatinitu, a-D-glukopyranozyl-l-6-manitolu a im zodpovedajúcich alkoholov cukrov.
- 7. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že hydrofóbne derivovaný uhľovodík je vybraný zo skupiny, obsahujúcej hexaacetát sorbitolu, pentaacetát α-glukózy, pentaacetát β-glukózy, tetraacetát 1-O-octyl-p-D-glukózy, oktaacetát trehalózy, oktapropanoát trehalózy, oktaacetát sukrózy, oktapropanoát sukrózy, oktaacetát celobiózy, oktapropanoát celobiózy, undekaacetát rafinózy a undekapropanoát rafinózy.
- 8. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že častice majú veľkosť 0,1 až 10 pm.
- 9. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 8, vyznačujúci sa tým, že častice majú veľkosť 1 až 4 pm.
- 10. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 1, vyzná í u j ú c i sa tým, že terapeutické činidlo obsahuje antigén a adjuvans.
- 11. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že terapeutickým činidlom je proteín alebo peptid, nukleotid, oligonukleová alebo nukleová kyselina.
- 12. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov 1 až 10, v y z n a č u j ú c i sa tým, že terapeutickým činidlom je enzým, rastový hormón, rastový faktor, monoklonálna protilátka, interferón, interleukín alebo cytokín.
- 13. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že terapeutickým činidlom je cyklosporin A, estrogén, progesterón, testosterón, estradiol alebo tamoxifén.
- 14. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že terapeutickým činidlom je inzulín.
- 15. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov laž 10, vyznačujúci sa tým, že terapeutickým činidlom je imunogén.
- 16. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov 1 až 10, v y z n a č u j ú c i sa tým, že terapeutickým činidlom je DNA.
- 17. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov lažlO, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje fyziologicky prijateľnú soľ.
- 18. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov 1 až 17, vyznačujúci sa tým, že je vo forme ihly, mikrovlákna, častice alebo prášku.
- 19. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 18, vyznačujúci sa tým, že častice v tvare ihly majú priemer 1 až 50 pm a dĺžku 5 až 150 pm.
- 20. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 19, vyznačujúci sa tým, že častice v tvare ihly majú priemer 0,1 až 4 mm a dĺžku 1 až 30 mm.
- 21. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že soľou je molekulovou vodou pumpovaný pufor.
- 22. Tuhý časticový prostriedok podľa hociktorého z nárokov laž 21, vyznačujúci sa tým, že ďalej obsahuje inhibítor Maillardovej reakcie.
- 23. Tuhý časticový prostriedok podľa nároku 10, vyznačujúci sa tým, že adjuvans je vybraný zo skupiny zloženej zo solí hliníka, skvalénových zmesí, muramylpeptidu, derivátov saponinu, mykobakteriálnych bunkostenných prípravkov, monofosforyllipidu A, derivátov mykolových kyselín, neiónových blokov povrchovo aktívnych kopolymérov, podjednotky B toxínu cholery, polyfosfazínu a derivátov, imunostimulačných komplexov a mitogénnych zložiek Freundovho adjuvans.
- 24. Spôsob prípravy tuhého časticového prostriedku podľa hociktorého z nárokov laž23, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa tavenie hydrofóbneho derivovaného uhľovodíka a hociktorého sklovitého polyolu, zavedenie terapeutického činidla pri teplote zabezpečujúcej stekutenie uhľovodíka, pri ktorej sa neinaktivuje terapeutické činidlo, ochladenie taveniny a mletia ochladeného produktu a následné rozpúšťanie alebo suspendovanie a jej sušenie do vytvorenia formy tuhých častíc.
- 25. Spôsob podľa nároku 24, vyznačujúci sa tým, že sušenie zahŕňa rozprašovanie alebo fluidné odparovanie.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9415810A GB9415810D0 (en) | 1994-08-04 | 1994-08-04 | Composition |
US08/349,029 US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 1994-12-02 | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
PCT/GB1995/001861 WO1996003978A1 (en) | 1994-08-04 | 1995-08-04 | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK27797A3 SK27797A3 (en) | 1997-08-06 |
SK283026B6 true SK283026B6 (sk) | 2003-02-04 |
Family
ID=26305403
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK277-97A SK283026B6 (sk) | 1994-08-04 | 1995-08-04 | Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie a spôsob jeho prípravy |
Country Status (20)
Country | Link |
---|---|
EP (4) | EP0773781B1 (sk) |
JP (2) | JPH10503769A (sk) |
CN (1) | CN1152670C (sk) |
AT (1) | ATE252373T1 (sk) |
BG (1) | BG101278A (sk) |
CA (1) | CA2197982C (sk) |
CZ (1) | CZ297431B6 (sk) |
DE (1) | DE69531992T2 (sk) |
DK (1) | DK0773781T3 (sk) |
EE (1) | EE03593B1 (sk) |
ES (1) | ES2208687T3 (sk) |
FI (1) | FI970867A (sk) |
HU (1) | HUT77777A (sk) |
MX (1) | MX9701394A (sk) |
NO (1) | NO326966B1 (sk) |
NZ (1) | NZ290896A (sk) |
PL (1) | PL184068B1 (sk) |
PT (1) | PT773781E (sk) |
SK (1) | SK283026B6 (sk) |
WO (1) | WO1996003978A1 (sk) |
Families Citing this family (77)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
AU3570495A (en) | 1994-09-22 | 1996-04-09 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same |
US6258341B1 (en) * | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
GB9508691D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
GB9606188D0 (en) * | 1996-03-23 | 1996-05-29 | Danbiosyst Uk | Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs |
US6517860B1 (en) * | 1996-12-31 | 2003-02-11 | Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. | Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
GB9705588D0 (en) | 1997-03-18 | 1997-05-07 | Anglia Research Foundation | Stable particle in liquid formulations |
AU8229998A (en) * | 1997-07-03 | 1999-01-25 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
US6352722B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-03-05 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof |
US6187330B1 (en) * | 1998-01-30 | 2001-02-13 | Scios Inc. | Controlled release delivery of peptide or protein |
US6455096B1 (en) | 1998-04-28 | 2002-09-24 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Hard candy with a relatively-high moisture and hardness, and process of the same |
AU5751799A (en) * | 1998-09-09 | 2000-03-27 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Filamentous amorphous carbohydrate compositions and therapeutic delivery vehicles comprising them |
ATE244558T1 (de) | 1999-04-16 | 2003-07-15 | Novo Nordisk As | Trockene formbare arzneistoffformulierung |
GB9916316D0 (en) | 1999-07-12 | 1999-09-15 | Quadrant Holdings Cambridge | Dry powder compositions |
US7780967B2 (en) | 2000-02-08 | 2010-08-24 | Allergan, Inc. | Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions |
US8632785B2 (en) | 2000-02-08 | 2014-01-21 | Allergan, Inc. | Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment |
DE60125986T3 (de) * | 2000-02-08 | 2011-07-28 | Allergan, Inc., 92612, Calif. | Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Botulinum Toxin |
JP3419729B2 (ja) * | 2000-03-16 | 2003-06-23 | 株式会社ファンケル | 錠剤およびその製造方法 |
US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
EP1280520B2 (en) | 2000-05-10 | 2018-03-21 | Novartis AG | Phospholipid-based powders for drug delivery |
GB0017999D0 (en) * | 2000-07-21 | 2000-09-13 | Smithkline Beecham Biolog | Novel device |
GB0020616D0 (en) * | 2000-08-21 | 2000-10-11 | Quadrant Holdings Cambridge | Particulates |
EP1449523A1 (en) * | 2000-10-13 | 2004-08-25 | Cambridge Biostability Ltd | Composition and method for stable injectable liquids |
HUP0302924A2 (en) | 2000-10-26 | 2003-12-29 | Alza Corp | Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions |
CN100349632C (zh) * | 2001-04-20 | 2007-11-21 | 阿尔扎公司 | 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列 |
GB0124710D0 (en) * | 2001-10-15 | 2001-12-05 | Quadrant Healthcare Uk Ltd | Therapeutic composition |
US8524279B2 (en) | 2001-11-01 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Spray drying methods and related compositions |
DE10157124A1 (de) * | 2001-11-21 | 2003-05-28 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mikrofaserhaltige Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen |
US8454997B2 (en) | 2001-12-18 | 2013-06-04 | Novo Nordisk A/S | Solid dose micro implant |
TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
JP2005519905A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-07 | グラクソ グループ リミテッド | Dnaの製剤 |
GB0201736D0 (en) * | 2002-01-25 | 2002-03-13 | Glaxo Group Ltd | DNA dosage forms |
US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
GB0210771D0 (en) * | 2002-05-10 | 2002-06-19 | Univ London Pharmacy | Derivatised particulate inhalation carriers |
EP1428526A1 (en) * | 2002-12-13 | 2004-06-16 | Rijksuniversiteit Groningen | Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds |
EP1638523B8 (en) | 2003-06-30 | 2013-12-25 | ALZA Corporation | Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions |
EP1643974A1 (en) * | 2003-07-11 | 2006-04-12 | Glaxo Group Limited | Inhalable pharmaceutical formulations comprising a sugar ester |
GB0327727D0 (en) * | 2003-11-28 | 2003-12-31 | Quadrant Drug Delivery Ltd | Viral microparticles |
PT1765294E (pt) | 2004-05-12 | 2008-12-30 | Baxter Healthcare Sa | Microesferas de ácido nucleico, sua produção e entrega |
WO2005112885A2 (en) | 2004-05-12 | 2005-12-01 | Baxter International Inc. | Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1 |
JP4547994B2 (ja) * | 2004-06-02 | 2010-09-22 | 救急薬品工業株式会社 | 塊状物質含有積層フィルム状の可食性口腔内投与剤の製造方法および塊状物質含有積層フィルム状の可食性口腔内投与剤 |
TW200621310A (en) * | 2004-11-10 | 2006-07-01 | Univ Groningen | A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying |
US20070009564A1 (en) | 2005-06-22 | 2007-01-11 | Mcclain James B | Drug/polymer composite materials and methods of making the same |
US20090155351A1 (en) | 2005-10-04 | 2009-06-18 | Alk-Abello A/S | Solid Vaccine Formulation |
US8632801B2 (en) | 2005-12-28 | 2014-01-21 | Alza Corporation | Stable therapeutic formulations |
EP1832281A1 (en) | 2006-03-10 | 2007-09-12 | Abbott GmbH & Co. KG | Process for producing a solid dispersion of an active ingredient |
US7862540B2 (en) | 2006-05-17 | 2011-01-04 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic injection device using shape memory alloy |
US20070270750A1 (en) | 2006-05-17 | 2007-11-22 | Alcon, Inc. | Drug delivery device |
US7815603B2 (en) | 2006-05-17 | 2010-10-19 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic injection method |
US7811252B2 (en) | 2006-05-17 | 2010-10-12 | Alcon Research, Ltd. | Dosage control device |
US7887521B2 (en) | 2006-05-17 | 2011-02-15 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic injection system |
US7674243B2 (en) | 2006-05-17 | 2010-03-09 | Alcon Inc. | Ophthalmic injection device using piezoelectric array |
US20080281292A1 (en) | 2006-10-16 | 2008-11-13 | Hickingbotham Dyson W | Retractable Injection Port |
US9022970B2 (en) | 2006-10-16 | 2015-05-05 | Alcon Research, Ltd. | Ophthalmic injection device including dosage control device |
CA2669913C (en) * | 2006-11-21 | 2012-09-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Endoxifen methods and compositions |
GB2446780A (en) * | 2007-02-22 | 2008-08-27 | Glide Pharmaceutical Technolog | An elongate parenteral injection body having an injection point of angle 10 to 40 degrees. |
US7740619B2 (en) | 2007-08-01 | 2010-06-22 | Alcon Research, Ltd. | Spring driven ophthalmic injection device with safety actuator lockout feature |
US7629768B2 (en) | 2007-08-03 | 2009-12-08 | Alcon Research, Ltd. | Easy cleaning C-shaped charging base |
US8632511B2 (en) | 2009-05-06 | 2014-01-21 | Alcon Research, Ltd. | Multiple thermal sensors in a multiple processor environment for temperature control in a drug delivery device |
GB0918450D0 (en) | 2009-10-21 | 2009-12-09 | Innovata Ltd | Composition |
US8177747B2 (en) | 2009-12-22 | 2012-05-15 | Alcon Research, Ltd. | Method and apparatus for drug delivery |
WO2011137420A1 (en) * | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Apellis Pharmaceuticals, Inc. | Methods, articles and kits for allergic desensitization via the oral mucosa |
EP2397484A1 (en) * | 2010-06-11 | 2011-12-21 | Immunovo B.V. | Trisaccharide derivates, and their use as adjuvants |
IN2014CN03555A (sk) | 2011-10-25 | 2015-07-03 | Onclave Therapeutics Ltd | |
KR101574760B1 (ko) | 2013-11-13 | 2015-12-04 | 주식회사 엘지생활건강 | 흡수속도를 개선한 마이크로니들 시스템 |
JP6556632B2 (ja) | 2013-12-16 | 2019-08-07 | 武田薬品工業株式会社 | マイクロニードル |
US10182939B2 (en) | 2015-09-16 | 2019-01-22 | Novartis Ag | Hydraulic injector and methods for intra-ocular lens insertion |
KR102587444B1 (ko) | 2015-09-29 | 2023-10-11 | 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. | 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물 |
KR102114993B1 (ko) * | 2015-10-15 | 2020-05-25 | 주식회사 파이안에스테틱스 | 폴리펩타이드 및/또는 세포 배양 여액을 함유하는 수용성 스크럽 입자를 포함하는 화장제 조성물 |
GB2545880A (en) | 2015-10-20 | 2017-07-05 | Glide Pharmaceutical Tech Ltd | Solid formulation |
US10751408B2 (en) * | 2016-02-23 | 2020-08-25 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Compositions and methods for making and using thermostable immunogenic formulations with increased compatibility of use as vaccines against one or more pathogens |
KR20190120235A (ko) | 2017-02-28 | 2019-10-23 | 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. | 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승적 조성물 |
IT201700101582A1 (it) * | 2017-09-12 | 2019-03-12 | Milano Politecnico | Dispositivo per rilascio intraoculare |
WO2023077447A1 (zh) * | 2021-11-05 | 2023-05-11 | 中国科学院过程工程研究所 | 环肽玻璃及含有环肽的药物组合物玻璃 |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1080265B (de) * | 1958-09-30 | 1960-04-21 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittel-zubereitungen mit protrahierter Wirkung aus Wirkstoffen und Schutzstoffen |
GB981372A (en) * | 1960-05-04 | 1965-01-27 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations for oral administration to animals |
US4891319A (en) | 1985-07-09 | 1990-01-02 | Quadrant Bioresources Limited | Protection of proteins and the like |
US4855326A (en) * | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
JPH01288023A (ja) * | 1988-05-16 | 1989-11-20 | Nec Corp | ミリ波構内無線通信方式 |
GB8903593D0 (en) | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
WO1990011756A1 (en) | 1989-04-12 | 1990-10-18 | Aberdeen University | Slow release vitreous systems |
US5079018A (en) * | 1989-08-14 | 1992-01-07 | Neophore Technologies, Inc. | Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs |
GB9009390D0 (en) * | 1990-04-26 | 1990-06-20 | Smith Kline French Lab | Pharmaceutical compositions |
GB9010742D0 (en) | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
WO1993010758A1 (en) * | 1991-12-05 | 1993-06-10 | Pitman-Moore, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
DK42093D0 (da) * | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Bukh Meditec | Administrationsmetode |
TW404844B (en) * | 1993-04-08 | 2000-09-11 | Oxford Biosciences Ltd | Needleless syringe |
-
1995
- 1995-08-04 EP EP95927856A patent/EP0773781B1/en not_active Revoked
- 1995-08-04 CZ CZ0047697A patent/CZ297431B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 HU HU9800694A patent/HUT77777A/hu unknown
- 1995-08-04 EE EE9700062A patent/EE03593B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 DE DE69531992T patent/DE69531992T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 NZ NZ290896A patent/NZ290896A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 PT PT95927856T patent/PT773781E/pt unknown
- 1995-08-04 JP JP8506345A patent/JPH10503769A/ja not_active Withdrawn
- 1995-08-04 MX MX9701394A patent/MX9701394A/es unknown
- 1995-08-04 PL PL95318898A patent/PL184068B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 SK SK277-97A patent/SK283026B6/sk unknown
- 1995-08-04 ES ES95927856T patent/ES2208687T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-04 DK DK95927856T patent/DK0773781T3/da active
- 1995-08-04 CA CA2197982A patent/CA2197982C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 AT AT95927856T patent/ATE252373T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-04 WO PCT/GB1995/001861 patent/WO1996003978A1/en active IP Right Grant
- 1995-08-04 EP EP01116637A patent/EP1138319A3/en not_active Withdrawn
- 1995-08-04 EP EP04029125A patent/EP1516615A3/en not_active Withdrawn
- 1995-08-04 CN CNB951954962A patent/CN1152670C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-04 EP EP01116638A patent/EP1138337A3/en not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 BG BG101278A patent/BG101278A/xx unknown
- 1997-02-28 FI FI970867A patent/FI970867A/fi active IP Right Revival
- 1997-04-11 NO NO19971688A patent/NO326966B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-29 JP JP2005284596A patent/JP2006056898A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK283026B6 (sk) | Tuhý časticový prostriedok na terapeutické použitie a spôsob jeho prípravy | |
US6586006B2 (en) | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same | |
US6893657B2 (en) | Solid dose delivery vehicle and methods of making same | |
US6352722B1 (en) | Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof | |
RU2177785C2 (ru) | Твердые системы доставки для контролируемого высвобождения включенных в них молекул и способы их приготовления | |
US20020009464A1 (en) | Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof | |
AU707605B2 (en) | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same | |
US7220731B2 (en) | Derivatised carbohydrates and their use in solid delivery systems | |
AU688557C (en) | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same | |
RO121407B1 (ro) | Sisteme de administrare în fază solidă, cu eliberare controlată a moleculelor încorporate, şiprocedeu de obţinere |