CZ297431B6 - Prostredek obsahující dodávací systém pevné dávkypro prímou aplikaci v pevné forme a zpusob jeho výroby - Google Patents

Prostredek obsahující dodávací systém pevné dávkypro prímou aplikaci v pevné forme a zpusob jeho výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ297431B6
CZ297431B6 CZ0047697A CZ47697A CZ297431B6 CZ 297431 B6 CZ297431 B6 CZ 297431B6 CZ 0047697 A CZ0047697 A CZ 0047697A CZ 47697 A CZ47697 A CZ 47697A CZ 297431 B6 CZ297431 B6 CZ 297431B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
agent
trehalose
composition
sugar
glassy
Prior art date
Application number
CZ0047697A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ47697A3 (en
Inventor
Joseph Roser@Bruce
Colaco@Camilo
Abdel Zahra Jerrow@Mohamed
Alexander Blair@Julian
Kampinga@Jaap
Lewis Wardell@James
Alistair Duffy@John
Original Assignee
Quadrant Holdings Cambridge Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26305403&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ297431(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9415810A external-priority patent/GB9415810D0/en
Priority claimed from US08/349,029 external-priority patent/US6290991B1/en
Application filed by Quadrant Holdings Cambridge Limited filed Critical Quadrant Holdings Cambridge Limited
Publication of CZ47697A3 publication Critical patent/CZ47697A3/cs
Publication of CZ297431B6 publication Critical patent/CZ297431B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays, needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Developing Agents For Electrophotography (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Resení se týká prostredku obsahujícího dodávací systém pevné dávky pro prímou aplikaci v pevné forme, obsahující sklovitý nosic a dodávané cinidlo, který se vyznacuje tím, ze jako nosic obsahuje stabilizacní polyol, v nemz se cinidlo vysusí a prechovává beze ztráty aktivity, pricemz stabilizacním polyolem je prírodní nebo syntetický cukr vybraný ze skupiny zahrnující disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a jejich odpovídající cukerné alkoholy, pricemz pevnou formou je pastilka, tableta, disk, povlak, cípek, jehla, mikrojehla, cástice, mikrocástice, kulicka, mikrokulicky, prásky a implatovatelné jednotky, s tím, ze pokud je terapeutickým cinidlem inzulin, pak neobsahuje citrát. Zpusob výroby prostredku spocívá v tom, ze se v kroku i) smísí stabilizacní polyol s terapeutickým cinidlem za rozpustení a dispergování terapeutického cinidlav polyolu a v kroku ii) se produkt ze stupne i) zpracuje a formuje se ve výse uvedenou formu. Dalsíprostredek podle resení obsahuje nosic, kterým jehydrofobne derivatizovaný cukr, v nemz se cinidlovysusí a prechovává beze ztráty aktivity, pricemzhydrofobne derivatizovaný cukr je cukr, v nemz alespon jedna hydroxylová skupina je substituována esterem nebo etherem nebo jejich funkcním derivátem, v nemz atom kyslíku je nahrazen atomem dusíku nebo atomem síry, pricemz pevná forma je jak shora uvedeno. Vyrábí se tak, ze se zpracuje hydrofobne derivatizovaný cukr a cinidlo a vzniklá smes se formuje na uvedenou pevnou formu.

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká prostředku obsahujícího dodávací systém pevné dávky, který obsahuje sklovitý nosič a dodávané činidlo, pro přímou aplikaci v pevné formě, a způsobu výroby tohoto prostředku.
Dosavadní stav techniky
Pevné dodávací systémy mají široký rozsah aplikace, jako je kontrolované uvolňování labilních molekul, zvláště biologicky aktivních látek, jako jsou například farmaceutické přípravky, enzymy, vakcíny a biologické kontrolní prostředky, například hnojivá, pesticidy a feromony.
Dodávání pevné dávky biologicky aktivních materiálů pro biologické tkáně, jako jsou nasální, dermální, okulámí, subkutánní, intradermální a pulmorální tkáně, poskytuje několik výhod, které překonávají dosavadní způsoby, jako jsou místní aplikace roztoků, transdermální podávání tak zvaných „náplastí“ a hypodermální injekce. Dodávání pevné dávky se může provádět přímo transdermálním dodáváním pevné dávky, kterým se snižuje riziko infekce eliminováním používání jehel a stříkaček a které poskytuje přesnější dávkování než multidávkovací prostředky, a dále minimalizuje nebo eliminuje nepříjemné pocity provázející podkožní injekce. Některé dodávací systémy pevné dávky byly vyvinuty včetně jejich využívání v podkožních a balistických dodávacích jednotkách.
Lokální dodávání se využívá u mnohých biologicky aktivních materiálů, jako jsou antibiotika při léčení zranění. Aby bylo tyto lokální masti, gely, krémy atd. účinné, musí se často znovu aplikovat. To je velmi obtížné v případě, že jde o popáleniny nebo vředy.
Jednotky, které se používají pro transdermální dodávání léků, jsou obvykle složeny z vrstvených kompozitů se zásobníkem léku v daném kompozitu, který pevně přilne ke kůži, například transdermální náplasti, jak jsou popsány v US 4 906 463. Avšak hodně léků není vhodných pro transdermální dodávání, a ani intenzity transdermálního uvolňování léků neumožňují, aby takové dodávání bylo vyhovující.
Subdermální implantovatelné terapeutické systémy mohou být vytvořeny rovněž pro pomalé uvolňování určitých farmaceutických přípravků během delších časových období, jako jsou měsíce nebo roky. Známým příkladem je Norplant® pro dodávání steroidních hormonů.
V membráně propustného typu kontrolovaného dodávání léku je lék obalen v části, která je připojena pomocí intenzitu omezující polymerní membrány. Zásobník léku může obsahovat částice léku nebo disperzi (nebo roztok) pevného léku v kapalině nebo v základním disperzním médiu. Polymerní membrána může být vyrobena z homogenních nebo heterogenních neporézních polymemích materiálů nebo mikroporézních nebo semipermeabilních membrán. Dané obalení léku uvnitř zásobníku polymerní membránou může být dosaženo formováním, opouzdřením, mikroopouzdřením nebo jinými technikami. Implantáty uvolňují lék jeho rozpuštěním ve vnitřním jádře a pomalou difúzí přechází přes vnější základní látku. Lék, uvolňovaný z tohoto typu implantovatelného terapeutického systému, by měl být relativně stálý aje velmi závislý na intenzitě rozpuštění léku v polymerní membráně nebo na intenzitě difúze přes mikroporézní nebo semipermeabilní membránu. Vnitřní jádro se může za nějaký čas podstatně rozpustit, i když v jednotkách používaných v současnosti není vnější základní látka rozpustná.
Implantáty jsou umístěny podkožně prořezáním kůže a vtlačením implantátů mezi kůži a sval.
Když nejsou implantáty při ukončení své funkce rozpuštěny, pak se chirurgicky odstraňují. US
244 949 popisuje implantát, který má vnější základní část z inertního plastu, jako je polytetraCZ 297431 B6 fluorethylenová pryskyřice. Příklady tohoto typu implantovatelného terapeutického systému jsou
Progestasert IUD a Ocusert systém.
Ostatní implantovatelné terapeutické systémy se týkají kontrolovaných dodávání léků s vnější základní látkou difúzního typu. Zásobník léku je vytvořen homogenní disperzí částic léku přes lipofilní nebo hydrofilní polymerní vnější základní látku. Disperze částic léku v polymerní vnější základní látce může být dosaženo smícháním léku s viskózním kapalným polymerem nebo polotuhým polymerem při teplotě místnosti, po němž následuje vazba mezi řetězci polymeru nebo míchání částic léku s rozpuštěným polymerem při zvýšené teplotě. Lze to provést také rozpuštěním částic léku nebo daného polymeru v organickém rozpouštědle s následným mícháním a odpařováním rozpouštědla ve formě, při zvýšené teplotě nebo ve vakuu. Procento léku, které se uvolní při tomto typu dodávací jednotky, není konstantní. Příklady tohoto typu implantovatelného terapeutického systému jsou antikoncepční vaginální kroužky a Compudose implantáty. WO 90/11 756 popisuje pomalé uvolňování sklovitých systémů za účelem vytvoření implantovatelných jednotek. Popsané implantáty jsou biologicky absorbovatelné a nemusí být chirurgicky odstraňovány. Aplikace se však provádí chirurgicky. Navíc jsou tyto jednotky někdy omezeny typem biologicky aktivního materiálu, který mohou obsahovat a který má být vůči teplotě nebo rozpouštědlu stálý, aby mohl být včleněn do dodávací jednotky.
V mikrozásobníku dodávání kontrolovaného rozpouštěním léku, vytváří daný zásobník, jenž je suspenzí částic léku ve vodném roztoku polymeru mísitelného s vodou, homogenní disperzi velkého množství nevylouhovatelných mikroskopických zásobníků léků v polymerní základní části. Tato mikrodisperze může být vytvořena disperzními technologiemi s použitím vysokých energií. Uvolnění léku při tomto typu jednotky se dodávání léku řídí procesy rozdělení mezi fáze nebo difúze z vnější základní části. Příkladem tohoto typu dodávací jednotky léku je Syncro-Mate-C Implant.
V případě litých polymemích implantátů jsou pro použití nevhodné ty biologicky aktivní materiály, které nemohou odolávat organickým rozpouštědlům. V případě extrudovaných polymerních systémů jsou pro použití nevhodné biologicky aktivní materiály, které nemohou odolávat zvýšeným teplotám potřebným na vytvoření implantátů. Ve všech případech jsou pro použití nevhodné ty biologicky aktivní materiály, které nejsou stabilní při teplotě lidského těla, zvláště v průběhu delšího období.
Velká řada prostředků byla vytvořena v aerosolové formě na podávání do nosních sliznic, zvláště „inhalováním“ (naso-faryngálně a pulmorálně). Prostředky pro farmaceutické podávání formou inhalace všeobecně obsahují kapalnou formulaci farmaceutického přípravku a jednotku na dodávání kapaliny v aerosolové formě. US 5 011 678 popisuje vhodné prostředky obsahující farmaceuticky aktivní přípravek, biologicky kompatibilní amfífilní steroid a biologicky kompatibilní uhlovodíkový nebo fluorovodíkový hnací plyn. US 5 006 343 popisuje vhodné prostředky, které obsahují liposomy, farmaceuticky aktivní přípravky a množství alveolámě povrchově aktivních proteinů, účinných při zvýšení přechodu liposomů přes pulmonámí povrch.
Jednou z nevýhod použití aerosolových formulací je to, že udržování farmaceutických přípravků v kapalných suspenzích nebo roztocích může vést k agregaci nebo ztrátě aktivity a biologické použitelnosti. Ztrátě aktivity je možné částečně zabránit ochlazením; avšak toto omezuje použitelnost těchto formulací. Toto platí zvláště v případě peptidů a hormonů. Například analoga syntetického gonadotropin uvolňujícího hormonu (GnRH), jako je agonický nafarelin nebo antagonický ganirelex, jsou navrženy pro zvýšení účinku v důsledku zvýšení hydrofobie a membránové vazby. Složky mají dostatečný hydrofobní charakter k agregaci v kapalném roztoku a k vytvoření uspořádané struktury, u níž viskozita roste s časem. Biologická použitelnost v nasálních nebo pulmonámích formulacích může tedy být nízká až nemožná. Použití práškových formulací překonává mnohé z těchto nevýhod. Velikost požadovaných Částic takového práškuje 0,5 až 5 mikrometrů z důvodu dosažení hlubokého alveolámího umístění při pulmonámím dodávání. Bohužel prášek složený z částic takovéto velikosti má sklon absorbovat vodu a tvořit shluky, což snižuje
-2CZ 297431 B6 uložení prášku v hlubších alveolámích místech. I když prášky s částicemi větší velikosti jsou vhodné na dodávání do naso-faryngální oblasti, tendence prášků shlukovat se snižuje kontaktní plochu povrchu částic a absorpci těmito membránami. Zařízení, jež oddělují shluky vytvořené elektrostatickými interakcemi, jsou v současnosti používány (např. Turbohaler ), ale ta neoddělují shluky způsobené vlhkostí. Výhodné by bylo mít prášky, jež by neabsorbovaly vlhkost a netvořily shluky, což by zvyšovalo účinnou pulmonámí koncentraci léku.
Byly vyvinuty také dodávací nosiče pevné dávky pro balistické transdermální podávání. Například v US 3 948 263, obsahuje balistický implantát pro zvířata vnější polymemí pouzdro s uzavřeným biologicky aktivním materiálem, popsaným pro veterinárně použití. Obdobně v US 4 326 524 byla popsána pevná dávka v balistickém projektilu, obsahující biologicky aktivní materiál a inertní vazebnou látku bez vnějšího pouzdra. Dodávání se provádí stlačeným plynem nebo prudkým uvolněním (explozí). Želatinou obalené sedativum nesené balistickým projektilem pro implantaci, je popsáno v US 979 993. Tyto balistické jednotky jsou vhodné výhradně pro veterinární aplikaci velkým zvířatům, z důvodu velkého rozměru jejich dodávané dávky, která je řádově několik milimetrů.
Vzdáleně se z oblasti techniky týká spis WO 99/47 122, US 5 587 399 a US 4 882 161. Tyto tři dokumenty však nemají přímou souvislost s předloženým vynálezem, týkají se žvýkatelných doplňků s vápníkem, nutričních doplňků pro léčení vrozených poruch metabolismu a žvýkatelných tablet s vápníkem. Vzhledem k popisu ve spisu WO 95/24 183 je třeba uvést, že roztok v případě podávání inhalací, pokud by byl účinnou látkou inzulín, neobsahuje citrát.
Velmi úspěšné je také balistické dodávání na úrovni buněk. Všeobecným principem balistického dodávání v praxi je nadzvuková vlna, vytvořená uvolněním stlačeného plynu, který pohání částice, obsažené v připojené komůrce. Například do živých epidermálních rostlinných buněk byly úspěšně dodávány nukleové kyseliny, adsorbované wolframovými mikroprojektilovými částicemi. Viz Klein (1987), Nátuře 327, 70-73. Lépe kontrolovanou jednotkou je přítokové injektování částic. Vain a spol. (1993), „Plant Cell. Tissue and Organ Culture“ 33, 237-246.
V US 4 790 824 a WO 94/24 263 byly popsány jednotky, v kterých je pro vypálení ampulky, obsahující lék, použit tlak plynu. Bylo také popsáno několik jednotek, které injektují kapalinu v US 5 312 335 a US 4 680 027. Avšak málo z existujících formulací je vhodných pro balistické dodávání. Práškové formulace farmaceutických prostředků vjejich současné formě nejsou pro balistické podávání vhodné. Částice těchto práškových forem jsou ve všeobecnosti nepravidelné, s různým tvarem, velikostí a hustotou. Tato nejednotnost vede během podávání k tomu, že při umístění prášku v povrchu kůže vznikají ztráty, jakož i k problémům s kontrolou a hustotou v hloubce dodávání do podkožních a intradermálních tkání.
Pro balistické dodávání by tedy bylo výhodou, aby se z důvodu jednotné distribuce zabezpečovaly dodávací systémy pevné dávky definované velikosti, tvaru, hustoty a intenzity rozpustnosti. Další pozitiva vzniknou, když bude tvar nosiče kontrolovaný, což ulehčí penetraci nebo umožní kontrolu penetrace v kůži a v tlustších vrstvách kůže. Dodávací systémy s malými velikostmi, jejichž dodávání se s výhodou vyznačuje velkou pohybovou energií, mohou zvýšit spolehlivost podávání a minimalizovat poškození tkáně. Výroba takovýchto dodávacích systémů pevné dávky by měla být taková, aby žádný dodávací nosič a ani činidlo nebyly poškozeny a ani nebyla snížena jejich účinnost, respektive působení. Navíc musí činidlo pro efektivní podávání zůstat po nabití nebo na daném nosiči stabilní a umožňovat uskladnění nabitého dodávacího systému. Výroba dodávacího nosiče pevné dávky a zavedení činidla pro získání dodávacího systému pevné dávky a podávání tohoto systému je relativně jednoduché a ekonomické.
Všechny zde uvedené reference jsou tímto zahrnuty pomocí odkazů.
-3CZ 297431 B6
Podstata vynálezu
Prostředek obsahující dodávací systém pevné dávky pro přímou aplikaci v pevné formě, obsahující sklovitý nosič a dodávané činidlo, podle vynálezu obsahuje jako nosič stabilizační polyol, v němž se činidlo vysuší a přechovává beze ztráty aktivity, přičemž stabilizačním polyolem je přírodní nebo syntetický cukr vybraný ze skupiny zahrnující disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a jejich odpovídající cukerné alkoholy, přičemž pevnou formou je pastilka, tableta, disk, povlak, čípek, jehla, mikrojehla, částice, mikročástice, kulička, mikrokuličky, prášky a implantovatelné jednotky s tím, že pokud je terapeutickým činidlem inzulín, pak neobsahuje citrát.
Tento vynález obsahuje sklovité dodávací nosiče, vhodné k zavedení velkého množství činidel s cílem získání pevných dodávacích systémů. Výběr sklovitých dodávacích nosičů je determinován charakterem činidla a požadovanou intenzitou dodávání látky. Vynález poskytuje široké spektrum intenzity a druhů dodávání. S výhodou také poskytuje činidla, pufry, adjuvanty a další stabilizátory. Tyto dodávací systémy mohou být pro různé druhy podávání upravovány co do velikosti a tvaru.
Tento vynález se týká dodávacích systémů rychle rozpustných pevných látek, obsahujících stabilizovaný polyol (SP) a činidlo. Tyto dodávací systémy mohou být vytvořeny v prášcích s homogenně velikými částicemi a ve větších implantovatelných formách.
Tento vynález obsahuje nové sklovité nosiče vytvořené zhydrofobně derivatizovaných cukrů (HDCs). Tyto hydrofobně derivatizované cukry nejsou toxické a uvolňují z tohoto systému činidlo velmi kontrolovatelně tak, aby bylo činidlo uvolňováno během delšího období. Uvolňování z dodávacích systémů hydrofobně derivatizovaných cukrů může být účinné pomocí odskelnění, rozpuštění nebo hydrolýzy. Dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou mimořádně vhodné na dodávání hydrofobních látek, jako jsou pesticidy, feromony, steroidní hormony, peptidy, látky podobné peptidům, antibiotika a jiné organické farmaceutické přípravky, jako jsou kortikosteroidy, bronchodilatátory a imunomodulátoiy a imunosupresanty, jako je cyklosporin A (CSA).
Tento vynález dále obsahuje společné přípravky různých sklovitých nosičů za účelem získání nových kombinací dodávacích systémů. Tyto kombinace dodávacích systémů obsahují hydrofobně derivatizované cukry kombinované se stabilizovanými polyoly a jiné ve vodě rozpustné sklovité materiály, jako jsou cukerné, karboxylátové, nitrátové a fosfátové sklovité formy na výrobu dodávacích systémů pevné dávky se širokým rozsahem nových možností.
Tento vynález obsahuje dodávací systémy pevné dávky pro multifázové dodávání, složené z vnější základní látky, obsahující ve vodném roztoku pomalu rozpustný hydrofobně derívatizovaný cukr, jež má v sobě dutinu a vnitřní jádro, které se nachází v této dutině, kde vnitřní jádro obsahuje alespoň jeden stabilizovaný polyol a terapeuticky účinné množství alespoň jednoho činidla.
Tento vynález také obsahuje způsob dodávání biologicky aktivních materiálů prostřednictvím dodávacích systémů pevné dávky popsaných výše a podávání tohoto systému do biologické tkáně. Podávání může být mukózní, orální, lokální, subkutánní, intradermální, intramuskulámí, intravenózní nebo inhalační.
Tento vynález dále obsahuje způsob přípravy dodávacích systémů pevné dávky. Stabilizovaný polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr, činidla a jakékoli jiné složky jsou smíchány a zpracovány velkým množstvím způsobů, včetně roztavení a následného ochlazení, sprejového sušení, lyofdízace, sušení na vzduchu, vakuového sušení, sušení ve fluidizované formě, koprecipitace a hyperkritického odpařování kapaliny. Výsledná sklovitá forma může být zahřáta s cílem změknutí, a může být vytlačena, vytažena nebo protlačena do plných nebo dutých vláken. Vysušené složky mohou být také smíchány s vodnými nebo organickými roztoky a sušeny
-4CZ 297431 B6 například pomocí sušení rozprašováním, lyofílizace, sušení na vzduchu, vakuového sušení, sušení ve fluidní formě, koprecipitace a hyperkritického odpařování kapaliny.
Tento vynález dále poskytuje způsoby přípravy dodávacích systémů vhodných na pomalé nebo pulzní uvolňování činidel. Způsoby zahrnují spojení činidel v pevných roztocích stabilních sklovitých forem polyolů nebo hydrofobně derivatizovaných cukrů nebo jiných látek vytvářejících skla, v nichž je rychlost rozpouštění nebo degradace pomalejší než je u stabilizovaných polyolů, a zpracování složek, popsaných výše. Poměr materiálů může být řízen tak, aby se zabezpečil široký rozsah přesně definované intenzity uvolňování. Společné přípravky stabilizovaných nebo hydrofobně derivatizovaných cukrů a jiné, ve vodě rozpustné nebo biologicky degradovatelné sklovité formy, plasty, a sklovité modifíkátory zde popsané, jsou také předmětem tohoto vynálezu.
Tyto prostředky obsahující dodávací systém pevné dávky a způsoby podle vynálezu obsahují také formy pevné dávky, zahrnující vlákna, kuličky, tablety, disky, částice a jehly relativně homogenních velikostí. Nosič může být mikroskopický nebo makroskopický.
Pro použití podle vynálezu je vhodné velké množství činidel včetně, ale bez omezení, diagnostických, terapeutických, profylaktických a jiných aktivních látek. Dané prostředky a způsoby jejich použití poskytují množství dávkovačích schémat činidel a jsou vhodné pro široký rozsah použití, včetně zemědělských a veterinárních aplikací a aplikací u lidí.
Přehled obrázků na výkresech
Obrázek 1 zobrazuje graf, znázorňující typické rozdělení velikosti částic mikrometrizovaného sklovitého trehalózového prášku vhodného na podávání formou inhalace. Obrázek 1 je popsán v příkladu 2.
Obrázek 2A zobrazuje graf, znázorňující ostré rozložení velikostí částic pro sklovitý prášek trehalózy/molekulovou vodou čerpaný pufr soli (MWPB) Obrázek 2B zobrazuje graf, znázorňující vodnou absorpci trehalóza/MWPB a trehalóza/chloridové sklovité prášky pro uskladnění při teplotě okolí a při různé relativní vlhkosti. Obrázek 2B znázorňuje 51% relativní vlhkost a MWPB (), 80% relativní vlhkost a MWPB ( | ), 51% relativní vlhkost a chlorid (□) a 80% relativní vlhkost a chlorid (X). Obrázek 2 je popsán v příkladu 2.
Obrázek 3 zobrazuje graf, znázorňující ostré rozložení velikostí částic pro trehalózový sklovitý prášek, získaný pomocí sušení rozprašováním v sušárně pro sušení rozprašováním laboratorní jednotky. Obrázek 3 je popsán v příkladu 2.
Obrázek 4 zobrazuje graf, znázorňující srovnání rozložení tvaru velikostí částic pro trehalózové sklovité prášky (0,5M trehalóza/0,5M mléčnan vápenatý), připravené ve dvou rozdílných sušárnách pro sušení rozprašováním (v laboratorní jednotce (□) a Buchi (^), jak je uvedeno). Obrázek 4 je popsán v příkladu 2.
Obrázek 5A zobrazuje graf znázorňující stálost křenové peroxidázy vůči acetonu po vysušení enzymu trehalózu. Průměrné hodnoty jsou prezentovány pro nerozpouštějící se látky plus trehalóza (O), nerozpouštějící se látky minus trehalóza (·), aceton plus trehalóza (čtverec otevřený na spodní straně) a aceton minus trehalóza (čtverec otevřený na vrchní straně). Obrázek 5B zobrazuje graf znázorňující stálost alkalických fosfatas vůči acetonu po vysušení enzymu trehalózu. Na obrázku 5B otevřené kruhy představují nerozpouštějící se látky nechráněné plus trehalóza. Uzavřené kruhy představují nerozpouštějící se látky nechráněné minus trehalóza. Čtverec otevřený na spodní straně představuje uvažovaný aceton plus trehalóza a čtverec otevřený na vrchní straně uvažovaný aceton minus trehalóza. Obrázek 5 je popsán v příkladu 3.
Obrázek 6 zobrazuje graf znázorňující uvolňování MB9 z vybraných kovových karboxylátových sklovitých povlaků. Čtverce představují tenkou vrstvičku hexanoátu hlinitého (100 až 200 mikro-5CZ 297431 B6 metrů), kde uvolňování postupuje rozpouštěním vrstvičky. Kruhy představují vrstvičku neodekanoátu vápenatého (1 až 2 mm), kde uvolňování následuje po rozpuštění vrstvičky. Obrázek 6 je popsán v příkladu 7.
Obrázek 7 zobrazuje graf, znázorňující intenzitu opouzdřeného barviva Kyselá modř 129 (Acid Blue 129) ze sklovitého disku pentaacetátu α-D-glukózy (a-GPAC). Obrázek 7 je popsán v příkladu 8.
Obrázek 8 zobrazuje graf, znázorňující uvolňování MB9 ze sklovitých disků oktaacetátu trehalózy (TOAC) (6 mm x 2,5 mm) v roztoku PBS. Obrázek 8 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 9 zobrazuje graf, znázorňující uvolňování MB9 z vnějších základních částí TOAC/RUDA (oktaacetátu trehalózy/undekaacetátu rafinózy) do deionizované vody. Různé koncentrace představují tyto: 95 % TOAC, 0,61 hmotn. % barviva (□); 75 % TOAC, 1,17 hmotn. % barviva (O); 50 % TOAC, 2,09 hmotn. % barviva (Δ), čisté TOAC, 1,39 hmotn. % barviva (0); a samostatný RUDA, 4 hmotn. % barviva (V). Obrázek 9 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 10 zobrazuje graf znázorňující různá závislosti teploty od mol. % TOAC koformulace dvou hydrofobně derivatizováných cukrů. Čtverec představuje sklovitou formu oktaacetát trehalózy/hexaacetát sorbitolu (TOAC/SHAC). Kruh představuje sklovitou formu TOAC/RUDA. Trojúhelník představuje sklovitou formu oktaacetát trehalózy/pentaacetát α-glukózy. Obrázek 10 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 11 zobrazuje graf znázorňující rychlost uvolňování MP9 do PBS z vybraných sklovitých kuliček TOAC/RUDA (n = 4). Kuličky představují 10 % RUDA. Kruhy představují 50% RUDA. Trojúhelníky představují samostatný RUDA. Obrázek 11 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 12 zobrazuje graf znázorňující MP9 (1 hmotn. %) uvolněný z koformulace TOAC + 25 % SOAC () a 25 % COAC (·) (n = 5). Obrázek 12 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 13 zobrazuje graf znázorňující MP9 (1 hmotn. %) uvolněný z koformulace TOAC/a-GPAC v následujících poměrech 90:100(-), 75:25(·), 50:50(^) a 25:75(^) (n=4). Obrázek 13 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 14 zobrazuje graf znázorňující MP9 (1 hmotn. %) uvolněný z TOAC (·) a TOAC/TOPR (25 hmot. %) (·) (n - 5). Obrázek 14 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 15 zobrazuje graf, znázorňující MP9 (1 hmotn. %) uvolněný ze samostatného TOAC () a TOAC plus XPDO (5 %) (·) (n = 5). Obrázek 15 je popsán v příkladu 9.
Obrázek 16 zobrazuje fotomikrograf tenkého povlaku koformulace sklovité formy, obsahujícího 10 % trehalózy v TOAC, sušenou z dimethylformamidu (DMF). Obrázek 16 je popsán v příkladu 10.
Obrázek 17 zobrazuje fotomikrograf této koformulace z obrázku 16 při větším zvětšení. Obrázek 17 je popsán v příkladu 10.
Obrázek 18 zobrazuje fotomikrograf dané koformulace sklovité formy, obsahující 10 % trehalózu v TOAC s methylovou zelení a olejovou červení O, sušené z DMF. Obrázek 17 je popsán v příkladu 10.
Podrobný popis vynálezu
Tento vynález zahrnuje prostředek obsahující dodávací systémy pevné dávky, složené z dodávacích nosičů pevné dávky a činidla. Dodávací systémy jsou vytvořeny na poskytnutí
-6CZ 297431 B6 přesně definovaných intenzit látek, které obsahují. Dodávací systémy jsou vhodné zvláště pro dodávání biologicky aktivních molekul zvířatům a lidem.
Podle vynálezu jsou zahrnuty také způsoby dodávání terapeutických látek včetně, přičemž se na ně neomezuje, mukózního, orálního, lokálního, subkutánního, intradermálního, intramuskulárního, intravenózního a inhalačního podávání.
Tento vynález také zahrnuje způsoby přípravy dodávacích systémů.
Pojem „pevná dávka“ podle vynálezu znamená, že činidlo obsažené v nosiči se nachází v pevné formě a tato pevná forma se používá za účelem dodávání. Činidlem jsou molekuly, makromolekuly a makromolekulová seskupení, syntetická nebo přírodní, a buněčné frakce, živé a neživé buňky, bakterie a viry a jiné aktivní látky zavedené v nosiči; pro použití tu uvedené je vhodné velké množství činidel a tyto látky jsou popsány dále. Pojem „účinné množství“ činidla znamená množství, jímž je možno dosáhnout žádaný účinek. Například u biologicky aktivního materiálu je účinné množství takové množství, kterým se dosáhne požadovaná fyziologická reakce. Nosič je v pevné formě a má amorfní nebo sklovitý charakter. Jiná aditiva, pufry, barviva atd. mohou být zavedena dovnitř do dodávacích systémů. Jak je tu používaný, pojem „nosič“ znamená všecky sklovité látky podle nároků tohoto vynálezu. Pojem „dodávací systém, dodávací systémy“ zahrnuje pevnou dávku, která se skládá z daného nosiče a činidla. Dodávací systémy vytvořené ze speciálních nosičů mají odlišné názvy, pokud není uvedeno jinak, daný pojem dodávací systém se vztahuje na každý z nich.
Podle jednoho provedení se vynález týká pevných dodávacích systémů s rychlou intenzitou uvolňování činidla. Podle tohoto provedení je nosičem stabilizovaný polyol (SP). Bylo zjištěno, že polyoly mohou být zpracovány za účelem získání prášků s homogenním rozložením velikostí částic v tvarech buď mikrokuliček, nebo jehel. Polyoly mohou také být zpracovány za účelem vytvoření makroskopických dodávacích forem, vhodných pro formulaci implantovatelných jednotek. Velké množství dávkových forem a způsobů přípravy daných dávkových forem jsou popsány dále. Zjistilo se, že tyto stabilizované polyoly jsou mimořádně užitečné tam, kde jiné denaturující podmínky způsobují nemožnost formulování pevné dávky biologicky aktivních materiálů. Takovéto podmínky jsou zvláště při zvýšených teplotách (takových, které zbavují biologicky aktivní materiál přirozených vlastností) a v přítomnosti organických rozpouštědel.
Podle dalšího provedení se vynález týká systémů pevné dávky s nově definovanou a kontrolovatelnou intenzitou uvolňování činidla. Podle tohoto provedení je nosičem sklovitá forma organického karboxylátu. Nyní bylo zjištěno, že organické karboxyláty vytvářejí stabilní amorfní nosiče pomocí odpaření rozpouštědla. Tyto organické sklovce uvolňují zavedené činidlo s přesně definovanou intenzitou, která závisí na směsi karboxylátového aniontu a kovového kationtu. Podobně jako daný nosič, obsahující polyoly, tyto sklovce mohou být zpracovány jednotlivě nebo v směsi sjinými organickými karboxyláty nebo stabilizovanými polyoly nebo hydrofobně derivatizovanými cukry za účelem získání homogenního rozložení velikostí částic v tvarech mikrokuliček, jehel, nebo implantovatelných jednotek na vytvoření velkého množství makroskopických dodávacích forem.
Podle dalšího provedení se daný vynález týká systémů pevné dávky s nově definovanou a kontrolovatelnou intenzitou uvolňování činidla. Podle tohoto provedení je nosičem hydrofobně derivatizovaný cukr (HDC). Nyní bylo zjištěno, že hydrofobně derivatizované cukry vytvářejí stabilní sklovité nosiče, které uvolňují činidlo ve vodném prostředí v přesně definované intenzitě, která závisí od daného cukru, od hydrofobního podílu použitého k derivatizování cukru a od stupně derivatizace. Podobně jako daný nosič, obsahující stabilizované polyoly, i nosiče obsahující cukry mohou být zpracovány za účelem získání prášků s homogenním rozdělením velikostí částic ve formě mikrokuliček a jehel. Cukry mohou být také zpracovány za účelem vytvoření velkého množství makroskopických dodávacích forem.
-7CZ 297431 B6
Dávkové formy a způsoby jejich přípravy jsou popsány dále. Tyto zjištěné dodávací systémy jsou mimořádně užitečné tam, kde povaha činidla způsobuje nemožnost přípravy pevných dávek, jako je to u dodávacích systémů hydrofobních činidel, které se nesnadno formulují do dávkových forem, nebo pro získání účinných fyziologických koncentrací, které jsou nerozpustné ve vodných rozpouštědlech.
Dodávací systémy se vyskytují jako pevné roztoky, emulze, suspenze neb koacerváty činidla v pevném nosiči. Činidlo je vůči vyšším teplotám více odolné v nosiči, než když je samostatné. Přesná teplota odolnosti závisí od použitého nosiče. Složky dodávacích systémů mohou být tedy krátký čas udržovány jako rozpuštěné bez poškození činidla během zpracování. Taktéž mohou být dodávací systémy dále zpracovány a jsou odolné vůči poškození během spékání s nitrátem nebo karboxylátem nebo cukry nebo jinými látkami vytvářejícími skla.
Tento vynález dále obsahuje koformulace různých dodávacích nosičů a systémů za účelem poskytnutí velkého množství kombinací dodávacích nosičů.
Tento vynález zahrnuje prostředky a způsoby výroby těchto prostředků. I když mohou být použity jednotlivé formy, může být přítomen více než jeden nosič, více než jedno činidlo a více než jedno aditivum. Určení účinného množství těchto složek je známo odborníkům v této oblasti techniky.
Prostředky obsahující dodávací systémy ze stabilizovaných polyolů
Tento vynález zahrnuje dodávací systémy pevných dávek, ve kterých je dodávacím nosičem stabilizovaný polyol. Tyto jsou uváděny pod pojmem „SP dodávací systémy“. Nyní bylo zjištěno, že dané SP dodávací systémy mohou být zpracovány na velké množství pevných dávkových forem, vhodných zvláště pro terapeutické podávání činidla.
Stabilizované polyoly obsahují, přičemž se na to neomezuje, cukry. Jak je zde používán, pojem „cukry“ zahrnuje, přičemž se na to neomezuje, monosacharidy, trisacharidy, oligosacharidy a jim odpovídající alkoholy, polysacharidy a chemicky modifikované cukry jako jsou hydroxyethylové dextrany a sacharidové kopolymery (Ficoll). Přírodní i syntetické cukry jsou vhodné pro zde uvedené použití. Syntetické cukry zahrnují, přičemž se na to neomezují, ty cukry, které mají glykosidickou vazbu nahrazenu vazbou thiolovou nebo uhlíkovou. Mohou být použity D i L formy cukrů. Cukry mohou být redukující nebo neredukující. Vhodnými nosiči jsou ty, v kterých činidlo může být vysušeno a uskladněno bez ztráty své významné aktivity denaturací, agregací nebo jinými způsoby. Prevenci vůči ztrátě aktivity je možno zvýšit přidáním různých aditiv, jako jsou inhibitory Maillardovy reakce, které jsou popsány dále. Přidání takových inhibitorů je výhodné zvláště ve spojení s redukujícími cukry.
Redukující cukry vhodné pro použití podle tohoto vynálezu jsou známé v oblasti techniky a zahrnují, přičemž se na ně neomezují, glukózu, maltózu, laktózu, fruktózu, galaktózu, manózu, maltulózu, izomaltulózu a laktózu.
Neredukující cukry zahrnují, přičemž nejsou na ně omezeny, trehalózu, rafmózu, stachiózu, sacharózu a dextran. Jiné užitečné cukry obsahují neredukující polyhydroxylové sloučeniny glykosidů vybrané z alkoholů, sacharidů, a jiných polyalkoholů s přímým řetězcem. Dané alkoholy glykosidů jsou přednostně monoglykosidy, zvláště sloučeniny získané redukcí disacharidů, například laktózy, maltózy, laktózy a maltózy. Glykosidickou skupinou je přednostně glykosid nebo galaktosid a alkoholem je přednostně sorbitol (glucitol). Značně výhodným cukrem je maltitol (4-0~3-D-glukopyranosyl-D-glucitol), laktitol (4-O_3-D-galaktopyranosyl-D-glucitol) palatinit (směs GPS, oc-D-glukopyranosyl-1—>6-sorbitol) a GPM (oc-D-glukopyranosyl-12-Dglukopyranosyl-l-»6-manitol), a jejich jednotlivé cukerné alkoholy, složky GPS a GPM.
-8CZ 297431 B6
S výhodou je stabilizovaným polyolem cukr, který je ve formě hydrátu a obsahuje trehalózu, laktitol a palatinit. Nej výhodněji polyolem je trehalóza. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že systémy dodávání pevných dávek obsahují určité hydráty sacharidů, například trehalózu bez „lepivosti“ nebo „lepkavosti“ pevných dávkových forem, které obsahují jiné cukry. Teda pro účely výroby, balení a podávání je trehalóza nej výhodnější.
Trehalóza (cc-D-glukopyranosyl-a-D-glukopyranosid) je přírodní neredukující disacharid, původně vynalezený ve spojení s prevencí vůči poškození z vysychání u určitých rostlin a zvířat, který mohou být vysušeny bez poškození a rehydratací oživeny. Ukázalo se, že trehalóza je užitečná při zabránění denaturace proteinů, virů a potravin během jejich vysychání. Viz US 4 891 319; US 5 149 653; US 5 026 566; Blakeley a spol. (1990), „Lanceť 336, 854 až 855; Roser (červenec 1991), „Trends in Food Sci. and Těch.“, 166 až 169; Colaco a spol. (1992), „Biotechnol. Internát.“, 345 až 350; Roser (1991) „BioPharm.“ 4, 47 až 53; Colaco a spol. (1992), „Bio/Tech.“ 10, 1007 až 1011; a Roser a spol. (květen 1993) „New Scientist“, 25 až 28.
Jiné polyoly vhodné na zde uvedené použití jsou popsány například ve WO 91/18 091, 87/00 196 a US 4 891 319 a US 5 098 893, které uvádějí použití polyolů, jako jsou sklovité formy, s cílem stabilizovaných molekul po dobu sušení a skladování za účelem obnovení před použitím. Nebylo zjištěno, že by byly pevné dávkové formy zahrnuté v tomto vynálezu vhodné pro použití přímo jako dodávací systémy pro kontrolované uvolňování zavedených činidel. Dále - tyto polyoly mohou být použity v kombinaci s jinými amfotemími vnějšími základními látkami, aby poskytly dodávací systémy, u nichž bylo nyní zjištěno, že mají široký rozsah rychlostí uvolňování a vlastnosti, které jsou lehce a přesně kontrolovatelné pro účely výroby systémů pevných dávek.
Nyní bylo také zjištěno, že činidla přednostně rozpustná v organických rozpouštědlech mohou být sušena v trehalóze z organických/vodných směsí rozpouštědel, aby poskytovala formulaci, která je nyní lehce rekonstituována ve vodných rozpouštědlech. Tento vynález obsahuje systémy pevných dávek získané tímto způsobem. Vynálezem jsou poskytnuty způsoby přípravy suchých materiálů a prostředky tímto získané. Činidlo je rozpuštěno v organickém/vodném rozpouštědle v kombinaci s účinným množstvím trehalózy a potom je vysušeno. To poskytuje pevný roztok, emulzi, suspenzi a koacervát činidla ve sklovité formě trehalózy. Po rozpuštění ve vodném roztoku se rozpouští za vzniku jemně dispergované suspenze nerozpustného činidla. Nyní bylo ukázáno, že imunosupresant CSA (který je málo rozpustný ve vodě a je běžně podáván jako olejová emulze) v roztoku trehalózy ve směsi ethanol:voda (1:1), může být vysušen tak, aby poskytoval čirý sklovec trehalózy obsahující CSA. Tento sklovec může být mletý za účelem vzniku volně tekoucího prášku, který může být tabletován a který se po přidání do vody okamžitě rozpouští za vzniku konečné dispergované suspenze CSA ve vodě.
Dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů
Tento vynález dále obsahuje systémy dodávání pevné dávky, ve kterých nosič obsahuje nejméně jeden hydrofobně derivatizovaný cukr. Ty jsou nazývány „dodávací systémy HDC“. Hydrofobně derivatizované cukry vytvářejí separátní skupinu netoxických cukrů, vhodně derivatizovaných pro použití na vytvoření nosičů pevných dávek. I když bylo syntetizováno hodně hydrofobně derivatizovaných cukrů, výhoda jejich tvorby sklovité formy nebyla dosud popsána. Vynález tedy obsahuje sklovitou formu těchto hydrofobně derivatizovaných cukrů, která se uvádí také jako směs vytvářející amfotemí vnější základní látku. Dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou vhodné zvláště pro použití na kontrolované, pulzující nebo zpožděné uvolňování činidla. Kterékoli ze zde popsaných činidel může být uplatněno v dodávacích systémech hydrofobně derivatizovaných cukrů.
Jak bylo uvedeno, hydrofobně derivatizované cukry lehce vytvářejí sklovité formy, buď z ochlazené taveniny, nebo z odpařeného organického rozpouštědla. Hydrofobně derivatizované cukry mohou být zpracovány také způsobem popsaným při stabilizovaných polyolech.
-9CZ 297431 B6
Jak je zde používáno, HDC odpovídají velkému počtu hydrofobně derivatizovaných cukrů, kde nejméně jedna hydroxylová skupina je substituována hydrofobním zbytkem včetně, přičemž se na ně neomezuje, esterů a etherů. Množství příkladů pro vhodné hydrofobně derivatizované cukry a jejich syntézu je popsáno v „Development in Food Carbohydrate - 2“ od C. K. Lee, Applied Science Publishers, Londýn (1980). Další syntézy jsou popsány například v Jakh a spol. (1987) „J. Food Sci.“ 52, 1570; Khan a spol. (1993) „Tetr. Lett.“ 34, 7767; Khan (1984) „Pure & Appl. Chem.“ 56, 833 až 844; a Khan a spol. (1990) „Carb. Res“ 198, 275 až 283. Konkrétními příklady hydrofobně derivatizovaných cukrů, přičemž nejsou na ně omezeny, jsou hexaacetát sorbitolu (SHAC), pentaacetát a-glukózy (α-GPAC), pentaacetát β-glukózy (β-GPAC), tetraacetát l-O-oktyl^-D-glukózy (OGTA), oktaacetát trehalózy (TOAC), oktapropanoát trehalózy (TOPR), oktaacetát sacharózy (SOAC), oktaacetát celobiózy (COAC), undekaacetát rafinózy (RUDA), oktapropanoát sacharózy, oktapropanoát celobiózy, undekapropanoát rafinózy, tetra-O-methyltrehalóza di-O-methyl-hexa-O-acetyl-sacharózy. Příklad vhodného hydrofobně derivatizováného cukru, kde cukrem je trehalóza:
V obecném vzorci I představuje R hydroxylovou skupinu, nebo její méně hydrofilní derivát, například ester nebo ether nebo jakékoli její funkční modifikace, kde nejméně jeden R není hydroxylovou skupinou, ale hydrofobním derivátem. Vhodnými funkčními modifikacemi, přičemž nejsou na ně omezeny, jsou ty, kde atom kyslíku je nahrazen heteroatomem, například atomem dusíku nebo atomem síry. Stupeň substituce se může měnit a může jít o směs rozdílných derivátů. Plná substituce hydroxylových skupin se nevyskytuje a poskytuje se volba úpravy fyzikálních vlastností (například rozpustnosti) nosiče R může být jakkoli dlouhý řetězec počínaje C] a může být přímý, větvený, cyklický nebo modifikovaný. I když obecný vzorec I znázorňuje trehalózový disacharid, jakýkoli z cukrů zde diskutovaných může tvořit cukernou kostru a poloha glykosidických vazeb a délka řetězce sacharidu se mohou měnit. V praxi se typicky vzhledem ke kritérii nákladů a efektivnosti syntézy používá pentasacharid; avšak vynález není omezen na sacharidy nějakého specifického typu, glykosidické vazby nebo délky řetězce. Různé jiné aspekty hydrofobně derivatizovaných cukrů nejsou omezeny. Například složka sacharidů každého HDC se může měnit, poloha a povaha glykosidické vazby mezi sacharidy může být měněna a typ substituce se může v rámci HDC měnit. Příkladem HDC se směsnou substitucí esterů a etherů je 2,3,4,5-tetraacetát l-O-oktyl-^-D-glukopyranosidu:
Φ), kde R je O2CCH3.
Schopnost modifikovat vlastnosti hydrofobně derivatizovaných cukrů malou změnou ve složení způsobuje, že jsou jedinečně vhodné pro nosiče pevné dávky, zvláště v porovnání s polymemími systémy, které jsou často závislé na oblasti krystalinity, kvůli změně jejich vlastností, zvláště biologické eroze. Dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů mohou být upraveny tak, aby měly přesné vlastnosti, například rychlost uvolňování činidel. Takováto úprava může být
-10CZ 297431 B6 provedena obměňováním modifikací jednotlivých cukrů nebo kombinováním množství rozdílných hydrofobně derivatizovaných cukrů.
Bylo zjištěno, že čiré samostatné sklovce hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou stabilní při teplotě okolí a do alespoň 60% vlhkosti. Prostředky sklovitých forem hydrofobně derivatizovaných cukrů, obsahující určité činidlo, jako jsou překvapivě stabilní při teplotě okolí a do alespoň 95% vlhkosti. Mimochodem, jednotky s rovnými 10 % (hmotnost/objem) extrémně hygroskopických činidel, například syntetické kortikosteroidy 6a,9a-difluor-l ip,21-dihydroxy-16a, 17apropyl-methylen-dioxy-4-pregnen-3,20-dion (XPDO), udělují sklovitým formám hydrofobně derivatizovaných cukrů vlastnost, že jsou stabilní při vystavení relativní vlhkosti do 95 % při teplotě okolí déle než měsíc, avšak po přidání do kapalné vody okamžitě uvolňují činidlo v průběhu 5 až 10 minut. Stejný efekt, jakým je stabilita sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů, byl zjištěn u sklovitých forem oktaacetátu trehalózy (TOAC), obsahujících 10 % (hmotnost/objem) cyklosporinu A (CSA) zavedeného jako činidlo.
Nyní jsme také zjistili, že přidání jiných hydrofobně derivatizovaných cukrů na stejných úrovních vytváří směsné sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů, které jsou stejně odolné vůči odskelnění při 95% relativní vlhkosti. Tedy sklovité formy oktaacetátu trehalózy (TOAC), obsahující 10 % (hmotnost/objem) pentaacetátu glukózy (GPAC) nebo oktapropanoátu trehalózy (TOPR) vykazují plnou odolnost vůči odskelnění při 95% relativní vlhkosti. Je zajímavé, že tyto smíšené sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů se chovají různě v kapalné vodě; sklovité formy GPAC/TOAC jsou odskelněny od povrchu o moc rychleji než sklovité formy TOPR/TOAC. Viz obrázky 13 a 14. Tato schopnost upravit intenzity nerozpustnosti složených sklovitých forem hydrofobně derivatizovaných cukrů způsobuje, že jsou mimořádně užitečnými pro kontrolované uvolňování dodávacích nosičů.
Sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů mohou být vytvořeny buď odpařením rozpouštědla, nebo ochlazením taveniny. Protože určité sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů mají nízké teploty měknutí, termálně labilní činidla, například léky a biologické molekuly, mohou být zavedena do taveniny hydrofobně derivatizovaných cukrů během zpracována dodávacích systémů bez toho, aby byla rozkládána. Překvapivě tato činidla vykazují kinetiky uvolňování nultého řádu, když se amorfní základní vnější látka, vytvářející směs rozkládá ve vodném roztoku. Uvolňování je provázeno procesem povrchového odskelnění. Dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů mohou být lehce modelovány do jakéhokoli tvaru nebo formy, například těch, které zde byly popsány. Takovéto modelování může být pomocí protlačení, tvarování a pod. a pomocí jiných způsobů známých v dané oblasti techniky. Dodávací nosiče hydrofobně derivatizovaných cukrů nejsou toxické a jsou inertní vůči jakékoli rozpuštěné látce, která je v nich zavedena.
Když se tyto dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů, vytvořené jako vnější základní látky nebo obaly, nacházejí ve vodném prostředí, podléhají heterogenní erozi povrchu. Bez příklonu k jakékoli jednotlivé teorii, jeden možný mechanismus jejich degradace je iniciálně spojen s odskelněním původního povrchu, když proběhne přesycení na styčných plochách, po němž následuje s pomalou intenzitou částečná eroze nebo rozpouštění povrchových vrstev. Vnější základní látky mohou být modifikovány pečlivým výběrem složek tak, aby poskytovaly žádanou intenzitu odskelnění a tedy požadovanou rychlost uvolňování činidla, a aby odskelněná vnější základní látka zabezpečovala bezbariérové uvolňování činidla.
Taveniny hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou výbornými rozpouštědly pro řadu organických molekul. To umožňuje, že jsou velmi vhodné na použití pro dodávání biologicky aktivních materiálů, které jsou jinak vytvářeny velmi nesnadno. Více než 20 hmotn. % organických molekul může být zavedeno do dodávacích systémů hydrofobně derivatizovaných cukrů. Mimochodem, hydrofobně derivatizované cukry jsou inertní a nevykazují žádnou reaktivitu vůči v nich rozpuštěným látkám nebo činidlům, které obsahují. Jak bude později podrobněji popsáno, hydrofobně
-11 CZ 297431 B6 derivatizované cukry jsou vhodné na vytvoření disperze s jemnou suspenzí dodávacího systému stabilizovaných polyolů za účelem vytvoření komplexních složených dodávacích systémů.
Složka hydrofobně derivatizovaných cukrů je syntetizována s vysokou čistotou zavedenými chemickými a enzymově-syntetickými principy. Hydrofobně derivatizované cukry a činidlo mohou být dokonale spolu smíchány v příslušných molámích poměrech a rozpuštěny do vyčeření. Vhodnými podmínkami pro rozpouštění, přičemž se na ně neomezuje, je rozpuštění v otevřené skleněné baňce mezi 100 a 150 °C po dobu 1 až 2 minut. Výsledkem je tekutá tavenina, která může být předtím mírně ochlazena, když je požadováno rozpuštění činidla v tavenině, a ochlazena na sklovitou formu, například vylitím na mosaznou misku nebo do kovové formy na tvarování dodávacích nosičů. V každém případě musí být teplota taveniny pečlivě kontrolována a před ochlazením může být činidlo zavedeno do každé předem roztavené formulace hydrofobně derivatizovaného cukru, nebo vmícháno do chladnoucí taveniny hydrofobně derivatizovaného cukru.
Taveniny hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou tepelně stálé a umožňují zavedení organických molekul s vyloučením denaturace nebo suspendování vnitřních částic, jejichž fyzikální vlastnosti zůstanou nezměněny. Sklovité taveniny mohou být také použity na obalení částic velikosti mikrometrů, což je velmi důležité při vytváření nehydroskopických prášků, obsahujících hygroskopické aktivní látky za účelem inhalačního podávání terapeutických látek.
Alternativně: Sklovité dodávací nosiče hydrofobně derivatizovaných cukrů mohou být vytvořeny odpařením hydrofobně derivatizovaných cukrů a činidlo je zavedeno v roztoku rozpouštědla nebo směsi rozpouštědel. Složky hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou rychle rozpouštěny v řadě organických rozpouštědel. Vhodnými rozpouštědly, přičemž se na ně neomezuje, jsou dichlormethan, chloroform, dimethylsulfoxid (DMSO), dimethylformamid (DMF) a vyšší alkoholy. Charakter rozpouštědla není podstatný, protože je úplně odstraněno z dodávacího systému. S výhodou jsou daný hydrofobně derivatizovaný cukr i činidlo rozpustné ve stejném rozpouštědle. Rozpouštědlo však může hydrofobně derivatizovaný cukr rozpouštět a umožnit vytvoření suspenze činidla. Krystalizace za koncentrování rozpouštědla se u výhodnějších hydrofobně derivatizovaných cukrů nevyskytuje. Místo toho vzniká amorfní pevná látka, která má podobné vlastnosti jako ochlazená sklovitá forma. Opět: činidlo může být lehce zavedeno buď z roztoku, nebo ze suspenze částic.
Teploty přeměny sklovité formy hydrofobně derivatizovaných cukrů (Tg) jsou nízké, značně nižší než 70 °C a překvapivě se nedají předvídat z teplot tání. Všeobecně, tendence ku krystalizaci, zchlazené taveniny nebo s redukujícím rozpouštědlem je nízká. Odskelnění a fluidita taveniny při teplotě blízké Tg může být kontrolována pomocí modifíkátorů, například jinými derivatizovanými cukry a určitými organickými aktivními látkami. Následující dvě tabulky, vytvořené jak bude popsáno v příkladech uvedených dále, poskytují údaje Tg a teplotu tání pro množství hydrofobně derivatizovaných cukrů, vhodných na použití, jak v samostatných, tak i ve složených sklovitých formách.
Tabulka 1
Materiál/Sklovitá forma Tepl. tání/°C Tg/°C Mol. hmotn.
hexaacetát sorbitolu 100-104 -6 434,4
pentaacetát a-glukózy 109-111 14 390,3
pentaacetát β-glukózy 130-131 17 390,3
tetraacetát l-O-oktyl^-D-glukózy 50-52 -10 460,5
oktaacetát trehalózy 101-103 50 678,6
oktapropanoát trehalózy 47 48 3 790,6
oktaacetát sacharózy 87-89 25 678,6
oktaacetát celobiózy 224-226 65 678,6
undekaacetát rafinózy 87-88 55 966,9
- 12CZ 297431 B6
Tabulka 2
Systém Molámí poměr HDC Tg/°C sklovité formy ve sklovité formě
oktaacetát trehalózy 100 50
undekaacetát rafinózy 100 55
pentaacetát a-glukózy:
oktaacetát trehalózy 10:90 47
25:75 44
50:50 32
75:25 22
oktaacetát sacharózy:
oktaacetát trehalózy 25:75 41
oktaacetát celobiózy:
oktaacetát trehalózy 25:75 55
oktapropanoát trehalózy:
oktaacetát trehalózy 22:78 37
undekaacetát rafinózy:
oktaacetát trehalózy 10:90 52
25:75 53
50:50 52
75:25 54
Tento vynález dále obsahuje dodávací nosiče, složené z kombinací různých hydrofobně derivatizovaných cukrů, jež byly vynalezeny za účelem poskytnutí nových dodávacích nosičů s vysoko kontrolovatelnou teplotou proměny sklovité formy (Tg) a jinými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, jako je viskozita a odolnost vůči vodě.
Kombinace dodávacích systémů
Tento vynález také obsahuje dodávací systémy pevné dávky, složené z hydrofobně derivatizovaných cukrů a stabilizovaných polyolů nebo jiných v sklovité formě vytvořených látek pomocí koformulace a jiných kombinací. Tyto jsou nazývané pojmem „kombinace dodávacích systémů“.
Za účelem výroby dodávacích systémů jsou vyrobeny nejméně dvě kombinace dodávacích systémů koformulací hydrofobně derivatizovaných cukerných a stabilizovaných polyolových nosičů. V jedné jsou mikrokuličky dodávacího systému stabilizovaných polyolů suspendovány v rámci dodávacího systému hydrofobně derivatizovaných cukrů. V jiné jsou mikrokuličky dodávacího systému hydrofobně derivatizovaných cukrů suspendovány v dodávacím systému stabilizovaných polyolů. Tyto kombinace dodávacích systémů umožňují uvolnit nejméně dvě rozdílná činidla, jedno hydrofobní a druhé hydrofilní, nejméně dvěma rozdílnými rychlostmi uvolňování.
Jiné kombinace dodávacích systémů jsou vytvořeny obalením jednoho dodávacího systému druhým. Například: Dodávací systém stabilizovaného polyolů může být v implantovatelné formě obalen vrstvou hydrofobně derivatizovaného cukru nebo dodávacího systému hydrofobně derivatizovaných cukrů kvůli poskytnutí zadrženého uvolňování činidla v dodávacím systému stabilizovaného polyolů nebo částečného uvolňování různých činidel. Množství takovýchto forem lze pohotově předvídat. Počet obalů teoreticky není limitován a je určován znalostmi odborníka z této oblasti techniky.
Kombinace dodávacích systémů může být také vytvořena tvarováním vyhloubených cylindrických nosičů, obsahujících dutinu z dodávacího nosiče nebo systému (SP, HDC nebo kombinace) a plněním dutiny jiným dodávacím systémem. Tyto prostředky jsou speciálně vhodné na vytváření injektovatelných a implantovatelných jednotek.
- 13 CZ 297431 B6
Jiné složky v dodávacím systému
Jiné sklovce
Jak se uvádí níže, dodávací systémy mohou dále obsahovat alespoň jednu fyziologicky akceptovatelnou sklovitou formu. Vhodné sklovité formy, přičemž se na ně neomezuje, jsou karboxylát, fosfát, nitrát, sulfát, hydrogensíran, hydrofobně derivatizované cukry a jejich kombinace. Karboxyláty byly používány tak, kde jsou požadovány pomalu ve vodě rozpustné sklovité formy, a mnohé z nich se ve vodě jen slabě rozpouštějí. Takovéto vhodné sklovité formy, přičemž se na ně neomezuje, jsou ty, které byly popsány v WO 90/11 756. Avšak vytvoření těchto karboxylátových sklovitých forem se provádělo jen ochlazením taveniny. Zvýšená teplota, potřebná na rozpuštění karboxylátu, někdy omezuje jejich použití za účelem vytvoření dodávacích nosičů, zvláště v případě biologicky aktivních materiálů, které se teplem stávají labilními. Nyní bylo překvapivě zjištěno, že karboxylátové sklovité formy mohou být snadno vytvořeny odpařením rozpouštědla obsahujícího sklovitý kovový karboxylát a zavedené činidlo. Tento vynález tedy obsahuje způsob přípravy nosičů pevné dávky a systémů složených z rozpustné karboxylátové složky ve vhodném rozpouštědle. Odpařením rozpouštědla se získává hladká sklovitá forma. Za účelem výroby nových dodávacích systémů, které jsou obsahem tohoto vynálezu, může být použita směs karboxylátů, jakož i směs jiných, ve sklovité formě vytvořených složek.
Dodávací systémy mohou být také obaleny jednou nebo vícerými vrstvami fyziologicky přijatelné sklovité formy s předem stanovenou rychlostí tvorby roztoku. To je mimořádně efektivní pro pulzní uvolňování činidel. Prostředek může dále obsahovat jiné ve vodě rozpustné a biologicky degradovatelné látky vytvářející sklovité formy. Vhodnými sklovitými látkami, přičemž se na ně neomezuje, jsou laktid a laktidové/glykolidové kopolymery, glukuronidové polymery a jiné polyestery, polyorthoestery a polyanhydridy.
Činidla
Příklady druhů činidel, které lze použít v nosiči, a způsoby podle vynálezu zahrnují průmyslové chemikálie, jako jsou barviva a parfémy a medicinální a zemědělské biologicky aktivní materiály, vhodné k použití in vivo a in vitro. Vhodnými biologicky aktivními materiály, přičemž se na ně neomezuje, jsou farmaceutické přípravky, terapeutické a profylaktické přípravky a agrochemikálie, jako jsou pesticidy a feromony.
Vhodnými farmaceutickými činidly, přičemž se na ně neomezuje, jsou protizánětlivá léčiva, analgetika, antiartritická léčiva, antispazmatika, antidepresiva, antipsychotika, trankvilizery, antistresová léčiva, antinarkotika, antiparkinsonovská činidla, cholinergičtí agonisté, chemoterapeutická léčiva, imunosupresívní činidla, antivirové prostředky, antibiotická činidla, chuťové supresanty, antiemetika, anticholinergika, antihistaminika, antimigrénová činidla, koronární, cerebrální a periferní vasodilatátory, hormonální činidla, antikonceptiva, antitrombotická činidla, diuretika, antihypertenzní činidla, kardiovaskulární léčiva, opioidy a podobně.
Vhodnými terapeutickými a profylaktickými činidly, přičemž se na ně neomezuje, jsou všechny terapeuticky účinné biologické modifikátory. Takovými modifikátory, přičemž se na ně neomezuje, jsou subcelulámí směsi, buňky, bakterie, viry a molekuly včetně, přičemž se na ně neomezuje, lipidů, organických látek, proteinů a peptidů (syntetických a přírodních), látek podobných peptidům, hormonů (peptidů, steroidů a kortikosteroidů), polymerů D a L aminokyselin, oligosacharidů, polysacharidů, nukleotidů, oligonukleotidů a nukleových kyselin, včetně DNA a RNA, hybridů proteinů a nukleových kyselin, malých molekul a jejich fyziologicky aktivních analogů. Dále mohou být modifikátory odvozeny z přírodních zdrojů nebo pomocí rekombinantních a syntetických prostředků, a zahrnují analoga, agonisty a homology.
Jak je zde používán, pojem „protein“ se vztahuje i na peptidy a polypeptidy. Takové proteiny zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, enzymy, biologická farmaceutika, rasové hormony, rasové faktory, inzulín, monoklonální protilátky, interferony, interleukiny a cytokiny.
- 14CZ 297431 B6
Organické látky zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, farmaceuticky aktivní přípravky.
Například organické látky představují, přičemž se na ně neomezuje, vitaminy, neurotransmitery, antimikrobiální látky, antihistaminy, analgetika a imunosupresiva.
Vhodné steroidní hormony zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, kortikosteroidy, estrogeny, progesteron, testosteron a jejich fyziologicky aktivní analoga. V dané oblasti je známo množství analog steroidních hormonů obsahujících, přičemž se na ně neomezuje, estradiol, SH-135 a tamoxifen. Řada steroidních hormonů, například progesteron, testosteron a jejich analoga, je velmi vhodných pro použití podle vynálezu, protože nejsou absorbovány transdermálně, a s výjimkou několika málo analog jsou při orálním podávání rozloženy tzv. prvním přechodným hepatickým mechanismem.
Jak je zde používán, pojem „nukleové kyseliny“ zahrnuje všechny terapeuticky účinné nukleové kyseliny, známé vdané oblasti, obsahující, přičemž se na ně neomezuje, DNA, RNA a jejich fyziologicky aktivní analoga. Nukleotidy mohou kódovat jednotlivé geny nebo mohou být některým vektorem, známým v oblasti rekombinantní DNA, zahrnujícím, přičemž se na ně neomezuje, plasmidy, retroviry a adeno-přidružené viry. S výhodou jsou nukleotidy podávány v práškové formě v systému pevné dávky.
Prostředky zahrnující dodávací systémy pevné dávky a obsahující profylaktické biologicky aktivní materiály a nosiče jsou proto také zahrnuty do vynálezu. Výhodná složení obsahují imunogeny, například používané jako vakcíny. S výhodou složení obsahuje imunologické množství imunogenu účinné pro imunizací nebo revakcinaci.
Vhodné imunogeny zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, živé a oslabené viry, nukleotidové vektory kódující antigeny, bakterie, antigeny, antigeny plus adjuvanty a hepteny spojené s nosiči. Mimořádně výhodné jsou imunogeny účinné při vyvolání imunitní odpovědi proti difterii, tetanu, černému kašli, botulimii, choleře, Dengue, hepatitidě A, C a E, chřipkovému hemofilu b, viru herpes, Helicobacterium pylori, chřipce, japonské encefalitidě, meningokoku A, B a C, spalničkám, příušnicím, papilomaviru, pneumokoku, obrně, zarděnkám, rotaviru, respiračnímu syncyiálnímu viru, Shigelle, tuberkulóze, žluté horečce a jejich kombinace.
Imunogeny mohou být vyráběny také molekulárními biologickými technologiemi, čímž se získají rekombinantní peptidy nebo fúzní proteiny obsahující jednu nebo více částí proteinů odvozených od patogenu. Například s fúzním proteinem obsahujícím antigen, jenž byl předmětem zájmu, bylo ukázáno, že B podjednotka toxinu cholery vyvolává imunitní odezvu k tomuto antigenu. Sanchez a spol. (1989) „Proč. Nati. Acad. Sci. USA“, 86, 481485.
S výhodou imunogenní prostředky obsahují množství adjuvans dostatečné k vyvolání imunitní odezvy na imunogen. Vhodné adjuvanty zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, soli hliníku, skvalenové směsi (SAF-1), muramylpeptid, saponinové deriváty, mykobakteriální přípravky z buněčné stěny, monofosforylovaný lipid A, deriváty mykolových kyselin, neiontové bloky povrchově aktivních kopolymerů, Quil A, podjednotku B toxinu cholery, polyfosfoazen a deriváty a imunostimulační komplexy (ISCOMs), jak je popsali Takahashi a spol. (1990) „Nátuře“ 344, 873-875. Pro veterinární použití a výrobu protilátek u zvířat, mohou být použity mitogenní složky Freundova adjuvans.
U všech imunogenních směsí musí být imunologicky účinné množství imunogenu definováno empiricky. Zvažované faktory zahrnují imunogenitu, zdaje nebo není imunogen v komplexu nebo je připojen kovalentně k adjuvans, k nosičovému proteinu nebo k jinému nosiči, cestu podávání a počet podávaných imunizačních dávek. Takové faktory jsou známy v oboru vakcinace a je v mezích zběhlosti imunologů činit takováto rozhodnutí bez zbytečného experimentování.
-15CZ 297431 B6
S výhodou, když činidlo nebo nosič obsahuje karboxylové nebo amino-, imino- nebo quanidinové skupiny, dodávací systémy dále obsahují nejméně jeden fyziologicky akceptovatelný inhibitor
Maillardovy reakce v množství účinném k podstatnému zabránění kondenzaci aminoskupin a reagujících karbonylových skupin v směsi.
Inhibitor Maillardovy reakce může být znám v dané oblasti. Inhibitor je přítomen v množství dostatečném pro zabránění nebo podstatné zabránění kondenzace aminoskupin a reagujících karbonylových skupin. Typicky, aminoskupiny jsou přítomny v biologicky aktivním materiálu a karbonylové skupiny jsou přítomny v cukrech nebo opačně. Avšak aminoskupiny a karbonylové skupiny mohou být intramolekulámí, ať už v biologické substanci nebo v cukru. Jsou známé různé třídy sloučenin, které v Maillardově reakci projevily inhibující účinek, a z toho důvodu jsou používány v směsích zde popsaných. Tyto sloučeniny všeobecně jsou nebo nejsou kompetitivními inhibitory. Kompetitivní inhibitory zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, zbytky aminokyselin (D i L), kombinace zbytků aminokyselin a peptidů. Mimořádně výhodné jsou lysin, histidin a tryptofan. Lysin a arginin jsou nejúčinnější. Existuje i hodně známých nekompetitivních inhibitorů. Ty zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, aminoguanidin a deriváty, 4-hydroxy-5,8dioxochinolinové deriváty a vhodné Maillardovy inhibitory, například uvedené v EP-A-0 433 679.
Dávkovači formy
Kromě forem dávkování popsaných výše bude uvedena řada jiných forem dávkování, které jsou vhodné pro různá použití.
Tento vynález obsahuje dodávací systémy velikostí a tvarem určené k penetraci epidermu a vhodné pro balistické dodávání. Vhodné nosiče jsou proto velikostí řádově na hranici mikrometrů, s výhodou mají průměr v rozmezí 1 až 5 mikrometrů a délku 5 až 150 mikrometrů, což umožňuje penetraci a dodávání přes epidermis do subkutánních, intradermálních, intramuskulárních a intravenózních tkání. Je cenné, že při této velikosti se mohou dodávací systémy makroskopicky jevit jako by byly v práškové formě, bez ohledu na jejich konfiguraci na mikroskopické úrovni.
Výhodnou konfigurací balistických dodávacích systémů jsou mikrojehly a mikrovlákna. Výroba mikrovláken je relativně jednoduchá a ekonomická a vyúsťuje do stabilních dodávacích systémů obsahujících nosič v sklovité formě a dané činidlo. V rámci zde popsaného postupu mohou být přidány i další stabilizátory, pufry, sklovce a polymery. Většina z nej labilnějších biologicky molekul může odolávat vysokým teplotám (např. 60 až 100 °C), když jsou stabilizovány sušením v trehalóze, takže velká část jejich povrchu je ve styku s nosičem. Teplota 70 °C může být tolerována déle než měsíc (Colaco a spol. (1992) „Bio/Technology“ 10, 1007-1011.) a vyšší teploty po kratší období. Zde prezentované výsledky ukazují, že fluorescenční protein fykoerithrin sušený v trehalóze může být skladován při 100 °C po dobu nejméně jednoho měsíce bez zjistitelné ztráty funkční aktivity. Jiné nosiče poskytují ochranu při nižší teplotě než trehalóza. Maximální teplota ochrany musí být stanovena empiricky a v rámci znalostí odborníka v dané oblasti bez zbytečných experimentů.
Mikrovlákna, připravená v souladu s principy tohoto vynálezu, mají relativně vysoký poměr např. délky k průměru, s výhodou průměr 1 až 5 mikrometrů a délku 5 až 150 mikrometrů. Tento vysoký poměr zabezpečuje zvýšenou „ukončenou“ penetraci balistickým dodáváním na základě tendence mikrovláken seřadit se paralelně s pláštěm mikroinjektoru, jak bude podrobněji popsáno dále. Delší makrovlákna mohou být injektována s použitím obvyklého rázu balistických jednotek nebo trokarem. Alternativně mohou makroskopické sklovité jehly dostatečné vlastní pevnosti být přímo zavedeny přes kůži za účelem subkutánního, intradermálního nebo intramuskulámího podávání činidla.
Alternativní výhodné provedení dodávacích systémů zahrnuje stejné mikrokuličky, s výhodou s ostrým rozložením velikostí. Tato konfigurace je mimořádně užitečná tehdy, když je požado-16CZ 297431 B6 vána zvýšená kontrola hloubky penetrace dodávacího systému. Takováto kontrola je užitečná například pro intradermální, intramuskulární, intravenózní dodávání vakcín do bazální vrstvy epidermis, čímž se dodá antigen do těsné blízkosti Langerhansových buněk kůže za účelem vyvolání optimální imunitní odpovědi.
Tento vynález obsahuje také dutá vlákna na dodávání činidel. Tažením duté tyčinky přes zónu pece, kde se změkčuje sklovitý nosič, se vytvářejí jemné duté jehly. Tyto jehly mohou být plněny jemným práškem stabilních sloučenin, které vzniknou zavedením jemného prášku v procese tavení a tažení. Duté vlákno může být vyrobeno z termoplastického organického polymeru nebo cukru nebo hydrofobně derivatizovaných cukrů, které se mohou pomalu nebo rychle rozpouštět ve vodě nebo mohou být biologicky degradovatelné.
Alternativní provedení dodávacího nosiče podle vynálezu zahrnuje dutý nosič, složený ze špatně ve vodě rozpustné sklovité formy nebo plastu, jež jsou plněny a volitelně obalují dodávací systém zde popsaný.
V dalším provedení daný vynález obsahuje koformulace nosičů a jiné ve vodě málo rozpustné materiály. Například koformulace nosičů ve vodě rozpustných sklovitých forem, jako jsou fosfátové, nitrátové nebo karboxylátové sklovité formy nebo biologicky degradovatelné plasty, jako jsou laktid nebo laktido/glykolidové kopolymery, poskytují mnohem méně rozkládající se nosiče pro zadržované uvolňování biologicky aktivního materiálu.
Způsoby výroby prostředku obsahujícího dodávací systém
Tento vynález dále obsahuje způsoby výroby prostředku obsahujícího dodávací systém pevné dávky. Za předpokladu, že doba expozice je omezená, činidlo přimíchané k suchému nosiči může být zahříváno za účelem fluidizace sklovité formy, která může být pak tažena nebo protlačena jako vlákno bez poškození produktu. Vlákna mohou být tažena z tyčinky, ochlazené do pevného stavu, a pak navinuta na válec nebo mohou být protlačena skrz otvory v rychle rotujícím bubnu, který je zahřát na vyšší teplotu než je teplota tání nosiče. Ve své podstatě křehká vlákna mohou být ihned řezána, lámána, stlačena nebo rozsekána do krátkých délek kvůli vytvoření dlouhých válcovitých drátů nebo jehel. Podle různých průměrů vyrobených vláken mohou být vytvořeny různé jehly, od mikro- až po makrojehly, například od síly několika mikrometrů až po zlomky milimetru. Bylo zjištěno, že upravené stroje na cukrovou vatu jsou vhodné k použití pro přípravu mikrovláken s tenčím průměrem. Optimální podmínky však musí být pro každý nosič určeny empiricky a takováto určení jsou pro odborníky v dané oblasti snadná.
K přípravě mikrokuliček podle vynálezu může být použito několik způsobů v závislosti na požadované aplikaci daného nosiče. Vhodné způsoby jsou, přičemž se na ně neomezuje, sušení rozprašováním, lyofilizace, sušení na vzduchu, vakuové sušení, sušení ve fluidním loži, mletí, současné srážení a hyperkritické fluidní odpaření. V případě sušení rozprašováním, lyofilizace, sušení na vzduchu, vakuového sušení, sušení ve fluidním loži a hyperkritického fluidního odpaření jsou složky (stabilizovaný polyol, hydrofobně derivatizovaný cukr nebo jiné sklovité formy, činidla, pufry, atd.) nejdříve rozpuštěny nebo suspendovány ve vodném rozpouštědle. V případě mletí jsou sklovité formy ze složek z odpařování rozpouštědla nebo ochlazení taveniny mlety v suché formě a zpracovány některým způsobem známým v dané oblasti. V případě koprecipitace jsou složky smíchány za organických předpokladů a zpracovány jako je popsáno dále.
Sušení rozprašováním může být použito k naplnění nosiče činidlem. Složky jsou smíchány za vhodných podmínek pro rozpouštění a sušení s použitím přesných hubic na výrobu maximálně rovnoměrných kapek v sušicí komoře. Vhodné sušení rozprašováním zahrnuje, přičemž se na ně neomezuje, sušárny pro sušení rozprašováním Buchi, NIRO, APV a Lab-plant, používané v souladu s instrukcemi jejich výrobců. Rada cukrů není vhodných pro použití pro sušení rozprašováním, protože teplota tání cukrů je příliš nízká, což způsobuje, že sušený amorfní materiál přilne ke stranám sušicí komory. Všeobecné cukry s teplotou tání nižší, než je operační teplota
- 17CZ 297431 B6 komory pro sušení rozprašováním, nejsou vhodné pro použití při sušení rozprašováním. Například palatinit a laktitol nejsou za normálních podmínek vhodné pro použití při sušení rozprašováním. Určení vhodných cukrů může být tedy provedeno při známých teplotách tání nebo může být stanoveno empiricky. Takováto určení se provedou v rámci znalostí odborníků v dané oblasti.
Alternativním způsobem výroby mikrokuliček jako dodávacích nosičů v souladu s vynálezem je příprava uniformních vodně/organických fází emulze činidla v roztoku nosiče jako vodné fáze a sklovité formy v organické fázi nebo opačně. Potom následuje sušení kapek emulze za účelem vytvoření pevného roztoku činidla a nosiče v amorfní vnější základní látce sklovité formy. Jako modifikace tohoto způsobu může být vytvořena emulze činidla v pevném roztoku v nosiči a dvě rozdílné sklovité formy nebo polymery rozpuštěné spolu v jednom rozpouštědle nebo rozpuštěné ve dvou rozdílných rozpouštědlech. Rozpouštědlo (rozpouštědla) jsou pak odstraněna odpařením za účelem poskytnutí dvou- nebo vícestěnných mikrokuliček. Vhodné způsoby přípravy vícestěnných mikrokuliček jsou popsány například v Pekarek a spol. (1994) „Nátuře“ 367, 258-260, a US 4 861 627.
Dodávací systém může být sušen také z organického roztoku stabilizovaného polyolů nebo hydrofobního činidla za účelem vytvoření sklovité formy, obsahující homogenně rozložené činidlo v pevném roztoku nebo jemnou suspenzi v sklovité formě stabilizovaného polyolů. Tyto sklovité formy mohou být mlety nebo mikrometrizovány za vytvoření mikročástic homogenní definované velikosti.
Činidlo a nosič mohou být také koprecipitovány za vytvoření prášků vysoké kvality. Koprecipitace se provádí rozprašováním, například vzdušným čistěním různých složek nebo polymemích sklovitých forem v kapalině, ve které se nerozpouštějí, například ledově chladném acetonu.
Tento vynález zahrnuje také dutá vlákna pro dodávání činidla. Tažením zahřáté duté tyčinky mohou být vytvořeny jemné duté jehly. Tyto mohou být vyrobeny tak, aby obsahovaly jemně práškovanou stabilní složku, zavedením jemného prášku v rámci procesu tavení a tažení. Duté vlákno může být vyrobeno také z termoplastických organických polymerů nebo cukru nebo sklovité formy hydrofobně derivatizovaného cukru, který se může ve vodě pomalu nebo rychle rozpouštět nebo biologicky degradovat.
Alternativní provedení dodávacího nosiče podle vynálezu zahrnuje dutý nosič, složený ze slabě ve vodě rozpustné sklovité formy nebo plastu, jež je plněn nebo případně obalen stabilizovaným polyolem nebo sklovitou formou hydrofobně derivatizovaného cukru a činidla. Jemná dutá vlákna z pomalu ve vodě rozpustných anorganických nebo organických sklovitých forem mohou být vytažena z dutých tyčinek a jemně práškované polyolové dodávací systémy mohou být v rámci tohoto procesu zavedeny do dutiny tyčinek, a tedy vláken.
V jiném provedení podle vynálezu jsou zahrnuty koformulace nosičů a jiných ve vodě rozpustných materiálů. Například koformulace nosičů ve vodě rozpustných sklovitých forem, jako jsou fosfátové sklovité formy (Pilkington Glass Company) nebo biologicky degradovatelné plasty, jak jsou laktid nebo laktido/glykolidové kopolymery, poskytují pomaleji se rozpadávající nosiče za účelem zadržovaného uvolňování činidla. Při výrobě koformulací může být jemně prášková sklovitá forma, obsahující činidlo dokonale smíchané sjemně práškovou sklovitou formou karboxylátu, spolu spékána. Alternativně, když má sklovitá forma karboxylátu kovu nižší teplotu tání než dodávací systém, může být později ochlazením taveniny homogenně usazena v karboxylátové sklovité formě jako opouzdření. Ta může být mleta za získání jemného prášku s rozpustností uprostřed mezi rychlou rozpustností nosiče a pomalou rozpustností karboxylátové sklovité formy.
Alternativně koformulace obsahují použití homogenní suspenze jemně práškového sklovitého dodávacího systému opouzdřeného karboxylátovou sklovitou formou pomocí sušení z organického rozpouštědla, v němž karboxylát je, ale amorfní prášek není rozpustný, za účelem vytvoření
-18CZ 297431 B6 karboxylátové sklovité formy. To může být základem pro získání jemného prášku, který by měl relativně rychle rozpouštějící se dodávací systém v rámci pomalu rozpouštějící se karboxylátové sklovité formy (například porovnatelně s normálním pomalu se uvolňujícím systémem). Pulzní uvolňovací struktury mohou být dosaženy opakovanými opouzdřovacími cykly použitím sklovité formy s různou intenzitou rozpouštění nebo smícháním prášků několika koformulací s požadovaným rozsahem uvolňovacích charakteristik. Poznamenáváme, že tato sklovitá forma může být také tažena nebo protlačena za získání implantátových mikrovláken nebo mikrojehel s pomalým uvolňováním. Je cenné, že kterýkoli dodávací systém je vytvořen tak, aby byl schopen po aplikaci uvolňovat činidlo bez nevhodného vlivu na stabilitu podávaného materiálu.
Jak už bylo rozebráno, sklovité formy derivatizovaných cukrů jsou také vhodné pro použití zde uvedené. Vhodné jsou estery cukrů, ethery, imidy a jiné slabě ve vodě rozpustné deriváty a polymery.
Dodávací nosič může být naplněn činidlem pomocí sušení roztoku činidla obsahující množství nosiče dostatečné na vytvoření sklovité formy sušením. Toto sušení může být spojeno s jinými způsoby známými v dané oblasti zahrnujícími, přičemž se na ně neomezuje, lyofilizaci, vakuové sušení, sušení rozprašováním, sušení na pásu, sušení na vzduchu nebo sušení ve fluidním loži. Sušený materiál lze mlít nájemný prášek před dalším zpracováním materiálu se sklovitou formou polyolu nebo koformulací.
Různá dávkovači schémata mohou být dosažena také v závislosti na použitém dodávacím nosiči. Dodávací nosič podle vynálezu může poskytnout rychlé uvolňování nebo plynulou dávku činidla po podání, pokud je dodávací systém snadno rozpustný. Koformulace nosičů s pomalu ve vodě rozpustnými sklovitými formami a plasty, jako jsou fosforečnanové, dusičnanové nebo karboxylátové sklovité formy a laktido/glykolidové, polyhydroxybutyrátové plasty a polyestery, mohou poskytnout méně rozpustné nosiče pro pomalejší uvolňování a prodloužený účinek dávky. Počáteční a opakovaný účinek může být realizován využitím dutého ve vodě rozpustného nosiče plněného a obaleného rychle rozpouštějícím se stabilizovaným polyolem nebo hydrofobně derivatizovaným cukrem, do něhož je zavedeno činidlo. Obalená sklovitá forma se zavedeným činidlem se bude rychle rozpouštět za získání počátečního účinku dávky. Žádná dávka nebude realizována, pokud se část vnější stěny nosiče nerozpustí, ale po úvodní počáteční dávce bude následovat opakovaná dávka z vnitřní náplně po tom, jak se vnější stěna rozloží rozpuštěním. Takovéto pulzní uvolňování je mimořádně užitečné pro dodávání imunogenních směsí. Vícenásobný účinek pulzního dodávání by měl být rozhodující. Lze sestavit dodávací nosiče s jakoukoli kombinací vrstev „nenabitých“ nosičů a nosičů se zavedeným činidlem.
Dodávání více než jednoho činidla může být dosaženo také použitím dodávacího systému složeného z vícenásobných obalů nebo vrstev nosiče z různých materiálů nebo jejich směsí. Aplikace dodávacích systémů pevné dávky podle tohoto vynálezu se může použít v souvislosti s běžnými terapiemi a společným podáváním s jinými terapeutickými, profy taktickými nebo diagnostickými látkami.
Způsoby dodávání
Vynález dále obsahuje způsoby dodávání systémů pevné dávky.
Vhodné způsoby dodávání činidel zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, místní, transdermální, transmukózní, orální, gastrointestinální, subkutánní, okulámí, intramuskulámí, intravenózní a inhalační (naso-faryngální, v tom i transbronchiální a transalveolámí) způsob. Místní podávání se uskutečňuje, například obvazem nebo bandáží, v nichž je dispergován dodávací systém, nebo přímým podáváním dodávacího systému do řezu nebo do otevřené rány. Krémy nebo masti, ve kterých jsou dispergovány pomalu se uvolňující perličky nebo mikrokuličky dodávacího systému, jsou vhodné na použití například jako místní masti nebo přípravky na zasypání rány.
-19CZ 297431 B6
Směsmi pro transdermální podávání jsou s výhodou prášky dodávacích systémů ve formě homogenně uspořádaných mikrojehel nebo mikrokuliček. Větší makroskopické jehly a kuličkové formy dodávacích systémů jsou podávány subdermální implantací s prodlouženým dodáváním léčiv. Velikosti částic mohou být dosti malé na to, aby při podávání způsobili jen nepatrné poškození kůže. Práškové formy dodávacích systémů mohou být prodávány v balení jako jedna dávka, těsně uzavřené, sterilně upravené.
Vhodné způsoby transdermálního podávání zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, přímé vtisknutí, trokarové nebo kapalné proudové dodávání. Pro přímé vtlačení mohou být mikrojehly přesně tvarované způsoby známými v anorganické chemii u tvarování skla, jakož i způsoby používanými na výrobu optických vláken. Tyto jehly mohou být umístěny v přesně tvarovaném uzavřeném přizpůsobeném plastovém válci a vtlačeny pomocí pístu přímo skrz kůži. Balistické podávání je výhodné kvůli nejmenší bolestivosti. Všeobecně dodávací systém je urychlován rázovými vlnami helia nebo jiného plynu a nastřelen do kůže. Vhodná jednotka pro balistické dodávání je popsána v WO 94/24 263. Vhodnou jednotkou pro kapalné proudové dodávání je jednotka Medi-jet „Diabetes Care“ (1993) lb, 1479-1484. Takováto kapalná proudová jednotka je mimořádně užitečná u dodávacích systémů s většími makrojehlami, které mohou být dodávány také použitím přímých vtlačovacích jednotek nebo trokaru.
Při transdermálním podávání může být stupeň penetrace dodávacího systému řízen na určitý stupeň nejen prostřednictvím balistické mikrostříkačky popsané dále ale také tvarem a velikostí práškových částic. Například když je požadován relativně stejnorodý a menší stupeň penetrace, nej vhodnějšími pro provedení tohoto vynálezu jsou mikrokuličky. Když je požadován vyšší stupeň penetrace, výhodná je konfigurace mikrojehel.
Protože poměr rozměrů mikrojehel (tj. délka k průměru) je vysoký, mají mikrojehly větší hmotnost než kulovité částice o stejném průměru. Když budou tyto mikrojehly vedeny k přímému vtlačení do kůže „podélně“, pak jejich vyšší hmotnost jim dodá větší pohybovou energii za stejné rychlosti a tedy budou pronikat hlouběji do tkáně. Když se náhodně orientované mikrojehly usměrní do laminámího toku plynu, seřadí se ve směru proudu vzduchu a u plynem poháněné balistické stříkačky bude zajištěno, že dopadnou na kůži pod správnými úhly, čímž bude zajištěna penetrace.
Dodávací systémy vhodné k transmukoznímu dodávání zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, mukoadhezivní kapsle, filmy nebo prášky, pastilky pro orální použití, pesary a kroužky a jiné jednotky pro vaginální nebo cervikální použití.
Prostředky vhodné pro gastrointestinální podávání zahrnují, ale bez omezení, farmaceuticky akceptovatelné prášky, tablety, kapsle a pilulky na užívání nebo čípky pro rektální podávání.
Prostředky vhodné pro subkutánní podávání zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, různé implantáty. S výhodou mají implantáty za účelem snadného vsunutí makroskopické diskovité, kulovité a válcovité tvary a mohou zajišťovat rychlé nebo pomalé uvolňování. Jelikož celý implantát se rozpustí v tělesných tekutinách, jeho odstranění není potřebné. Navíc implantát neobsahuje syntetické polymery a je biologicky degradovatelný.
Prostředky vhodné pro okulámí podávání zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, mikrokuličkové a makrokuličkové prostředky v očních kapkách s roztoky solí, krémy a masti je obsahující a tvarované drátky s oblým zakončením, jež se bez potíží umístí v dolním spojivkovém vaku pod dolním víčkem.
Prostředky vhodné pro podávání prostřednictvím inhalace zahrnují, přičemž se na ně neomezuje, práškové formy dodávacích systémů. Výhodné jsou prášky složené z částic s velikostí od 0,1 do mikrometrů. Výhodnější je velikost částic od 0,5 do 5 mikrometrů. Nejvýhodnější je velikost
-20CZ 297431 B6 částic od 1 do 4 mikrometrů. Zvláště při pulmonámím podávání je velikost částic od 2,5 do 3 mikrometrů.
Dodávací nosiče prášků ze stabilizovaných polyolů s výhodou obsahují také účinné množství fyziologicky akceptovatelného pufru pumpy molekulární vody (MWPB). MWPB je fyziologicky akceptovatelná sůl, která způsobuje ztrátu vody ze směsí, takže při okolní vlhkosti je tenze páry krystalizační vody nejméně 2000 Pa při 20 °C, a nepůsobí na tvorbu sklovité formy nosiče. Účinné množství MWPB je takové, které je dostatečné ke snížení hydroskopičnosti za účelem zabránění shlukování, například molámí poměr 50 % síranu draselného. Výhodné soli jsou síran sodný a laktát vápenatý a nej výhodnější je síran draselný.
Složené dodávací systémy hydrofobně derivatizovaných cukrů jsou mimořádně užitečné prostřednictvím inhalačních dávkových forem. Například: 10% (hmotnost/objem) aGPAC/ /TOAC směsné dodávací systémy jsou stálé při 95% relativní vlhkosti (RH), ale rekrystalizují při kontaktu s kapalnou vodou a tedy uvolňují jakékoli činidlo do nich zavedené. To je zvláště důležité u inhalovatelných prášků, protože se s výhodou odskelňují a uvolňují činidlo při kontaktu s vodou ve sklípcích, ale ne ve vlhkých tracheálních vzdušných cestách.
Tento vynález obsahuje také rozprašovače a odpařovače plněné prášky. Existuje množství jednotek vhodných pro použití k dodávání prášků prostřednictvím inhalace. Viz např. Lindberg (1993) „Summary of Lecture at Management Fórum“ 6.-7. prosince 1993 „Creating the Future for Portable Inhalers“. Další jednotky vhodné pro zde uvedené použití, přičemž se na ně neomezuje, jsou popsány ve WO94/13 271, WO94/08 552, WO93/09 832 a v US 5 239 993.
Vynález zahrnuje různé jiné dodávací systémy pevné dávky. Ty jsou vhodné pro dodávání velkého množství nemedicínských činidel. Například sklovitá forma hydrofobně derivatizovaného cukru, do něhož je zavedeno zemědělské činidlo, je při skladování suchý, dokonce i v tropech, ale uvolňuje pesticid nebo činidlo biologické kontroly při kontaktu s kapalnou vodou na rostlinných površích nebo v půdě. Sklovitá forma hydrofobně derivatizovaného cukru se zavedeným enzymem je užitečná při přidávání do pracích detergentů, protože stabilizuje enzym, dokonce při velké vlhkosti, a uvolňuje enzym okamžitě při kontaktu s vodou. Velký počet jiných provedení je obsahem patentových nároků, jež jsou zde uplatňovány, a jejichž nalezení je v rozsahu znalostí odborníka v dané oblasti.
Následující příklady jsou uvedeny z důvodu ilustrace, avšak daný vynález neomezují.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Způsob přípravy dodávacích systémů pevných dávek ze sklovitých stabilizovaných polyolů
a) mikrovláknové struktury stabilizovaných polyolů
Sklovité formy byly vytvořeny sušením 20% roztoku buď trehalózy, laktikolu, palatinitu, nebo GPS, obsahujících MWPB a 1 mg/ml fluorescenčního řasového proteinu fykoerithrinu ve vakuu (10,7 kPa) po dobu 16 hodin. Sklovité formy byly rozemlety v domácím mlýnku na kávu na hrubý prášek, který byl použit k plnění zvlákňovací hlavice upraveného stroje na cukrovou vatu Kando K1 Randy FIoss (GB patent č. 1 533 012). Potom byl zapnut motor a prášková sklovitá forma cukru byla zahřívána při nastavení jednotek mezi 5 a 9. Doba, po kterou byla sklovitá forma ve zvlákňovací hlavici, byla 2 až 10 minut a kontinuální proces byl udržován pomocí stálého plnění hlavice.
-21 CZ 297431 B6
Vyrobená vlákna se rozemlela v domácím mlýnku na kávu. Získané výsledky jsou prezentovány v tabulce 3, která uvádí průměrné hodnoty vyrobených jehel. Tyto údaje ukazují, že u všech tří cukerných sklovitých forem vede redukované nastavení jednotek k produkci jemnějších průměrů mikrojehel. Nastavení 6 u trehalózy poskytuje mikrojehlám střední hodnotu průměru 15 mikrometrů a nastavení 9 poskytuje mikrojehlám střední hodnotu průměru 40 mikrometrů. Nastavení 9 u GPS poskytuje mikrojehlám střední hodnotu průměru 15 mikrometrů. Mikrojehly vytvořené ze sklovců, obsahujících soli pufrů, zůstávaly suché při teplotě a vlhkosti okolí. Mikrojehly, obsahující fykoerythrin, vykazovaly zachování biologické aktivity, což bylo stanoveno pomocí fluorescence.
Tabulka 3
Analýza velikosti mikrojehel
Délka (um) Šířka (um)
Průměr 192,60 43,55
Standardní chyba 12,53 2,33
Střední hodnota 167,5 37,5
Nejčastější hodnota 137,5 47,5
Standardní odchylka 123,44 22,91
Čtverec směrodatné odchylky 15237,75 524,72
Zakřivení 16,17 2,55
Prostorová plocha vzorku 3,35 1,45
Rozsah 862,5 115
Minimum 67,5 10
Maximum 930 125
Celkem 18682,5 4205
Počet 97 97
Hladina spolehlivosti (95,00 %) 24,57 4.56
b) Tvorba mikrovláken z binárních stabilizovaných polyolových/organických složených skel
Sklovité formy byly vytvořeny sušením směsi trehalózy, oktanoátu sodného a vody v poměru 5:1:1 ve vakuu (10,7 kPa) po dobu 16 hodin. Sklovité formy byly rozemlety v domácím mlýnku na kávu za účelem poskytnutí hrubého prášku, který byl použit k plnění zvlákňovací hlavice Kando KI Kandy Floss upraveného stroje. Potom byl zapnut motor a prášková binární cukemá/organická sklovitá forma byla zahřívána při nastavení jednotek mezi 5 a 9. Ό čistých trehalózových sklovitých forem vedlo redukované nastavení jednotek k tvorbě jemnějších průměrů mikrojehel. Binární směs sklovitých forem může být upravena k poskytnutí sklovitých forem s významně rozdílnými vlastnostmi v tahu v porovnání s odpovídajícími čistými trehalózovými sklovitými formami. Doba, po kterou byla sklovitá forma v rotující hlavici, byla znovu 2 až 10 minut a kontinuální proces byl udržován pomocí stálého plnění hlavice. Získané výsledky ukazují, že lze dosáhnout variací teplot tání a časů rozpouštění sklovitých forem a výsledných fyzikálních vlastností mikrovláken pomocí změn molekul cukrů a organických látek jakož i jejich poměrů.
Příklad 2
Způsoby přípravy práškových stabilizovaných polyolových sklovitých dodávacích systémů pevné dávky
a) Zavedení aktivních látek do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacího nosiče za účelem vzniku mikrometrizovaných prášků
Sklovité formy byly vytvořeny sušením 20% roztoků trehalózy, laktitolu, palatinitu, GPM nebo
GPS, obsahujících ekvimolámí poměr MWPB a proteinu, pomocí vakuové lyofilizace (10,7 kPa)
-22CZ 297431 B6 po dobu 16 hodin. Sklovité formy byly převedeny na prášek s použitím Trostova vzduchového tryskového mlýnku. Velikost částic v mikrometrizovaném prášku byla měřena s použitím laserového měřiče velikosti částic Malvem Mastersizer. Výsledky mikrometrizovaných prášků získané z původního roztoku 0,5M trehalózy a 0,5M laktátu vápenatého vykazovaly monodisperzní rozložení částic se středním průměrem částic 1,1 mikrometru (obrázek 1). Prášky obsahující MWPB zůstávaly jako volně proudící prášek a nevykazovaly změnu ve velikosti částic nebo ve shlukování a absorpci vody při prodlouženém vystavení vlivu teploty a vlhkosti okolí (obrázek 2A a 2B).
b) Zavedení aktivních látek do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacího nosiče za účelem vzniku sprejově sušených prášků
20% roztoky trehalózy, obsahujícího soli MWPB a protein (fykoerythrin), byly sušeny v sušárně pro sušení rozprašováním Buchi nebo Lab-Plant při rychlosti čerpání 500 až 550 ml/h a vstupní teplotě 180°C. Velikost částic byla měřena použitím SympaTac laserového měřiče velikosti částic. Prášky sušené rozprašováním vykázaly monodisperzní rozložení částic s dostatečně ostrým vrcholem rozložení pro účinné použití částic v práškové balistické jednotce. Výsledky zobrazené na obrázku 3 uvádějí analýzu velikosti částic prášku sušeného rozprašováním vyrobeného sušením rozprašováním směsí 0,5M trehalózy a 0,5M laktátu vápenatého v sušárně pro sušení rozprašováním Lab-Plant s uvedením středního průměru částic 8,5 mikrometrů a zobrazují úzký vrchol rozložení takto získaného.
Změny střední velikosti částic lze dosáhnout změnami složení směsi, jež je sušena, nebo změnami charakteristik hubicového zařízení sušárny pro sušení rozprašováním. Výsledky zobrazené na obrázku 4 uvádějí srovnání analýzy velikosti částic prášku sušeného rozprašováním jako je na obrázku 3 s práškem sušeným rozprašováním vyrobeným sušením stejné směsi v Buchiho sušárně, ve které jsou používána rozdílná hubicová zařízení. Rozložení vrcholu na obrázku 4 ukazuje stejnou ostrou oblast, ale střední velikost částic je nyní 7,55 mikrometrů.
Tyto údaje ukazují, že částice získané rozdílnými postupy sušení rozprašováním jsou stejně vhodné pro poskytnutí prostředků pro balistické dodávání. Je třeba si všimnout, že výsledkem změněné velikosti částic jsou prostředky s různými penetračními charakteristikami. To je mimořádně důležité pro zajištění intradermálního, intramuskulámího nebo intravenózního dodávání, jelikož penetrace je funkcí pohybové energie částic a rozložení je funkcí rozptylu velikosti Částic.
c) Zavedení aktivních látek do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacího nosiče pomocí sušení z organických rozpouštědel mg/ml roztoku cyklosporinu A ve směsi ethanolu a vody v poměru 1:1, obsahující 20% trehalózy, bylo sušeno vzduchem při teplotě okolí za účelem vytvoření čisté trehalózové sklovité formy složené z cyklosporinu A v pevné suspenzi nebo roztoku. Sklovitá forma byla rozemleta na prášek v souladu se způsobem popsaným v příkladu 1 a zůstala volně proudícím práškem při teplotě a vlhkosti místnosti. Při přidání prášku do vody vznikl roztok trehalózy a byla vytvořena rovnoměrná vodná suspenze cyklosporinu A.
d) Zavedení aktivních látek do stabilizovaného polyolového sklovitého dodávacího nosiče pomocí koprecipitace
20% roztoky trehalózy, laktitolu, palatinitu, GPM nebo GPS, obsahující MWPB a protein (fykoerythrin), byly sušeny rozprašováním do mrazicí lázně acetonu a pevného oxidu uhličitého.
Vysrážené prášky byly odděleny odstředěním nebo filtrací a sušeny vzduchem za účelem odstranění zbytku rozpouštědla. Prášky znovu vykázaly monodisperzní rozložení částic a ty, které obsahovaly solí pufrů, zůstávaly suché při teplotě a vlhkosti okolí.
-23 CZ 297431 B6
e) Vytvoření složených sklovitých pevných dodávacích systémů nosiče z hydrofóbní aktivní látky ve stabilizovaném polyolu pomocí sušení z organického rozpouštědla
K vytvoření složených sklovitých forem byly použity dva rozdílné systémy rozpouštědel. V prvním případě byl v čistém ethanolu rozpuštěn cyklosporin A a pomalu byl přidáván stejný objem vody tak, aby se cyklosporin A vysrážený při každém přidání znovu rozpustil. Potom byla rozpuštěna trehalóza v 50% (obj.) roztoku ethanolu na výslednou koncentraci 50 hmotn. %. Složené sklovité formy byly vyrobeny odpařením smíchaných rozpouštědel na vařiči při 70 °C za míchání. V druhém případě byly cyklosporin A a trehalóza rozpuštěny v dimethylformamidu a odpařením byla znovu vyrobena složená sklovitá forma, jak bylo popsáno výše. V obou případech byla vyrobena křehká opalizující sklovitá forma. Kapky vody byly pak naneseny na sklovité povlaky za účelem zkoumání rozpustnosti a uvolňovacích vlastností sklovitých forem.
Získané výsledky ukazují, že sklovité formy se chovají značně rozdílné. Sklovité formy vyrobené z dimethylformamidu odpuzovaly vodu a měly jasně hydrofóbní povrch. Postupně se na nich rozvinuly neprůhledné bílé skvrny a shluky vysráženého cyklosporinu A v místech, ve kterých byly v kontaktu s vodou. Sklovité formy vyrobené z 50% ethanolu byly hydrofilní. Ty byly rychle rozpuštěny ve vodě tak, že uvolňovaly zákal velmi jemných částic cyklosporinu A. Tato poslední sklovitá forma ukázala, že obsahuje cyklosporin A v pevné suspenzi nebo v pevném roztoku trehalózové sklovité formy, která po rozpuštění trehalózy uvolňuje vysrážený cyklosporin A. Jako takový představuje velmi užitečnou dávkovou formu cyklosporinu A sjeho vysokou biologické dostupností na základě rovnoměrné a jemně rozložené formy pro uvolnění.
Rozdílné chování sklovitých forem stejného prostředku po sušení z rozdílných rozpouštědel navrhuje zajímavý a užitečný způsob, který umožňuje přesnou kontrolu na základě charakteristického ukládání rozdílných sklovitých forem při odpařování rozpouštědel. Jelikož cyklosporin A je rozpustnější v dimethylformamidu než vtrehalóze, složené sklovité formy z 10 až 20% cyklosporinu A v trehalóze připravené z rozpouštědla mají tendenci mít střední část z hydrofilní trehalózy a obaly z hydrofobního cyklosporinu A. Naopak, když se odpařuje 50% ethanol, pak včasná ztráta ethanolu v 97% azeotropu způsobí, že cyklosporin A vyplav z roztoku obklopený trehalózovým sirupem, který pak ztuhne, což je další fází vedoucí k pevné emulzi cyklosporinu A v trehalózové sklovité formě.
Příklad 3
Ochrana proteinů vůči organickému rozpouštědlu a zvýšené teplotě při sušení v trehalóze
a) Ochrana křenové peroxidázy a alkalické fosfatázy vůči acetonu sušením v trehalóze
Roztok křenové peroxidázy 0,1 mg/ml nebo alkalické fosfatázy 1 mg/ml/4mg/ml roztoku bovinního sérového albuminu byl sušen v lyofdizátoru FTS Systems buď s, anebo bez 50 % trehalózy. Lyofilizátor byl použit jako vakuová sušárna a směs byla sušena bez zmrazení. Byl přidán čtyřnásobný objem rozpouštědla a roztok byl odpařen dosucha. Obsah byl rozpuštěn v 5 ml vody a byla určena enzymová aktivita v seriálním ředění pomocí komerční „soupravy“ reakčních činidel. Souprava alkalické fosfatázy byla získána od Sigma Chemical Co. a souprava křenové peroxidázy byla získána od Kirkegaard & Perry Laboratories, lne. Jak je zobrazeno na obrázku 5A a 5B, enzymy sušené strehalózou jsou vůči acetonu odolnější než enzymy sušené bez trehalózy.
b) Ochrana fykoerithrinu vůči organickým rozpouštědlům sušením v trehalóze
Roztok fykoerithrinu 400 Tg/ml byl lyofilizován v Labconco lyofdizátoru snebo bez 20 % trehalózy. Suchý proteinový prášek byl vystaven vlivu řady organických rozpouštědel po dobu hodin. Fykoerithrin zůstal fluorescenční v acetone, acetonitrilovém chloroformu a methanolu.
V pyridinu zůstal fýkoerythrin fluorescenční po dobu 24 až 48 hodin, ale do 72 hodin začal
-24CZ 297431 B6 vlhnout a ztratil fluorescenci. V dimethylsulfátu se stal prášek rozpustným, ale fykoerythrin zůstal fluorescenční.
c) Ochrana fykoerythrinu vůči 100 °C poskytnutá sušením v trehalóze
Roztok fykoerithrinu 400Tg/ml byl lyofilizován v lyofílizátoru FTS s nebo bez 20 % trehalózy. Vysušený protein byl skladován při 100 °C po dobu jednoho měsíce bez ztráty funkční aktivity.
Příklad 4
Příprava sklovitých dodávacích systémů pevné dávky s činidlem zavedeným do směsné sklovité formy ze stabilizovaného polyolového nebo hydrofobně derivatizovaného cukru nebo karboxylátu
a) Koformulace dodávacích systémů sklovité pevné dávky ze směsi polyolové a organické sklovité formy pomocí odpaření
Mikročástice trehalózy, obsahující MB9, byly připraveny sprejovým sušením, jako bylo popsáno v příkladu 2b. Sušený roztok obsahoval 0,39 M trehalózy, 0,14 M laktátu vápenatého a 0,5 % MB9. Tyto částice byly obaleny přidáním do saturovaného roztoku palmitátu zinečnatého (ZnC]6) v toluenu a ochlazeny ze 60 na 30 °C. Tímto byla vrstva ZnC16 deponována na částice, které byly pak filtrovány pod vakuem za účelem odstranění přebytku ZnCi6, promyty v acetonu a sušeny na vzduchu. Výsledný prášek zůstal nesmáčivý po dobu nejméně tří dnů (částice plavaly na vodě bez klesání nebo uvolňování MB9 a pak pomalu uvolňovaly barvivo do vody). Tedy ve vodě jinak rozpustné prášky mohou být vyrobeny jako pro vodu nepropustné obalením kovovými karboxyláty, jako je ZnCi6 na získání pomalých uvolňovacích struktur. Poznamenáváme, že obalový materiál má spíše krystalickou formu než sklovitou; tedy pevná fáze, v níž je činidlo suspendován, nemusí být v sklovité formě, aby byla nepropustná pro vodu.
b) Koformulace dodávacích systémů sklovité pevné dávky ze stabilizovaných polyolových sklovitých forem, obsahujících aktivní a organické látky sklovitých forem pomocí odpaření
Prášková trehalózová sklovitá forma, obsahující fykoerithrin byla přidána do směsné karboxylátové sklovité formy, konkrétně do směsi oktanoátu sodného a ethylhexanoátu zinečnatého v poměru 1:1, rozpuštěna v nadbytku chloroformu a odpařena v proudu dusíku při teplotě místnosti za účelem získání karboxylátové sklovité formy, obsahující fykoerithrinový prášek v pevné suspenzi nebo roztoku. Vytvořená sklovitá forma zůstala nerozpustná ve vodě po dobu nejméně 48 hodin. Fykoerithrinový prášek zůstal fluorescenční v původním organickém roztoku i ve výsledné sklovité formě.
c) Koformulace dodávacích systémů sklovité pevné dávky ze stabilizovaných polyolových sklovitých forem, obsahujících aktivní a organické látky sklovitých forem pomocí společného roztavení
Předem vytvořená organická sklovitá forma vzniklá ochlazením taveniny směsi oktanoátu sodného a ethylhexanoátu zinečnatého v poměru 1:1 byla rozvolněna při 95 °C a do taveniny byla přidána prášková trehalózová sklovitá forma, obsahující fykoerithrin. Výsledná směs byla okamžitě ochlazena v hliníkovém bloku, který byl předem ochlazen na 15 °C. Čirá karboxylátová sklovitá forma byla vytvořena tak, že obsahovala opouzdřený fykoerithrinový prášek, který si zachoval svou biologickou funkčnost podle analýzy jeho schopnosti fluoreskovat. Změnami povahy a poměru cukru a organické látky ve složené sklovité formě se získají sklovité formy s určitým rozpětím charakteristik pomalého uvolňování, což bylo určeno na základě různého času jejich rozpuštění ve vodě.
-25CZ 297431 B6
d) Koformulace dodávacích systémů sklovité pevné dávky ze stabilizovaných polyolových sklovitých forem, obsahujících aktivní a HDC látky sklovitých forem pomocí odpaření
Dodávací systémy byly připraveny sušením rozprašováním za použití sušárny ori sušení rozprašováním Buchi B—191. Předem vytvořené trehalózové/MB9 barvivové (1%) částice velikosti (0,264 g) sušené rozprašováním byly suspendovány v roztoku oktaacetátu trehalózy (4 g) a azobenzenu (0,029 g) v dichlormethanu (100 ml), přičemž vstupní teplota sušárny pro sušení rozprašováním byla 40 °C. Byl získán kalně žlutý hydrofobní prášek se sklovitou formou oktaacetátu trehalózy, se zavedeným žlutým barvivém azobenzenu opouzdřujícím trehalózovou sklovitou formu, v níž byla zavedeno modré barvivo MB9. Složený dodávací nosič po ponoření do vodného roztoku vykazoval zadržované uvolňování intenzivního ve vodě rozpustného modrého barviva MB9.
e) Koformulace dodávacích systémů sklovité pevné dávky ze stabilizovaných polyolových sklovitých forem, obsahujících aktivní látky a plasty pomocí odpaření
Prášková trehalózová sklovitá forma, obsahující fykoerithrin, připravená podle příkladu 1, byla přidána do roztoku plexiskla rozpuštěného v nadbytku chloroformu a odpařena v proudu dusíku při teplotě místnosti za vzniku pevného plexisklového bloku, obsahujícího fykoerithrinový prášek v pevném roztoku. Fykoerithrinový prášek zůstal fluorescenční v původním organickém roztoku i v regenerovaném pevném plexiskle, jež bylo nepropustné po dobu 4 týdnů. Podobné výsledky byly získány s polyesterem rozpuštěným v dichlormethanu a s polyuretanem rozpuštěným v dimethylsulfoxidu.
Příklad 5
Příprava dutých jehel plněných dodávacím systémem
Konec trubic trehalózové sklovité formy s centrální dutinou, naplněnou trehalózovou sklovitou formou, obsahující fykoerythrin připravený podle příkladu 1, byl roztaven v zonální pícce a vlákna byla vytažena pomocí navinutí na kovový válec, který se otáčel konstantní rychlostí. Vytvořená dutá vlákna obsahovala jemně práškovou trehalózovou stabilní směs a mohla být řezána na jakoukoli požadovanou velikost. Dutá vlákna mohou být vyroben také z biologicky degradovatelné termoplastické nebo organické látky nebo hydrofobně derivatizovaného cukru a změnami průměru vyrobených vláken mohou být vytvořeny plněné jehly, od mikro- po makrojehly, například v tloušťce od několika mikrometrů po zlomky milimetru. Duté jehly mohou být plněny jakýmkoli nosičem pevné dávky, jenž byl zde popsán.
Příklad 6
Balistické dodávání dodávacích systémů pevné dávky
Práškové sklovité formy byly injektovány do kůže pomocí hnací síly nadzvukových rychlostí, za použití tlakové rázové vlny, vytvoření uvolněním stlačeného plynu. Prášek byl v komoře, připojené k širšímu konci nálevkovité dutiny, k jejímuž užšímu konci byl připojen zásobník stlačeného plynu, uzavřený mylarovým filmem. Prasknutím mylarové membrány byla vytvořena nadzvuková tlaková vlna. Alternativně na kontrolu uvolnění helia může být použit časový spínač přepínacího selenoidu, což může fungovat při nižších tlacích helia. To je princip používaný při vstřelování částic vstupním proudem (PIG), jenž vyvinul pro transformaci rostlinných tkání Vain a spol. (1993) „Plant Cell Tissue and Organ Culture“ 33, 237 až 246.
Příklad 7
Příprava dodávacích systémů pevné dávky z organických sklovitých forem pomocí odpaření
-26CZ 297431 B6
a) Příprava dodávacích systémů pevné dávky z karboxylátů pomocí odpaření rozpouštědla
Hexanoát hliníku v chloroformu (0,5g/l 0 ml) byl rozpuštěn spolu s jemnou suspenzí 1 hmotn. % MB9 jako indikátorového barviva. Vylitím na křemičitá sklíčka a odpařením rozpouštědla v proudu horkého vzduchu byl vytvořen jemný amorfní povlak (o síle 100 až 200 Mn). Uvolňování barviva oddestilované vody bylo monitorováno více než 5 hodin a je zobrazeno na obrázku 6. Nebylo pozorováno odskelnění těchto sklovitých forem a povlaky zůstali průhledné, i když se odbarvily difúzí barviva do média.
Amorfní povlaky byly vytvořeny také z neodekanoátu vápenatého rozpuštěného v chloroformu (0,5 g/10 ml), jak bylo popsáno výše. Uvolňování barviva z těchto silnějších (1 až 2 nm tlustých) povlaků do destilované vody bylo monitorováno více než 24 hodin a je zobrazeno na obrázku 6. V protikladu k hliníkovým povlakům se barvivo uvolňovalo z neodekanoátu vápenatého s následným rozpuštěním filmů, což bylo monitorováno pomocí atomové absorpční spektroskopie Ca2+.
b) Příprava složených sklovitých pevných dodávacích systémů ze stabilizovaných polyolových sklovitých forem, obsahujících aktivní látku zavedenou do karboxylátové sklovité formy odpařením
Povlaky glukózové sklovité formy, které měly zavedeno 1 hmotn. % MB9, byly vytvořeny ochlazením taveniny. Tyto povlaky byly obaleny tenkým (o síle 100 Mn) amorfním povlakem karboxylátu kovu odpařením roztoku karboxylátu v chloroformu (0,5 g/10 ml). Jako karboxyláty kovu byly použity hexanoát a oktanoát hliníku, neodekanoát vápníku a izostearát a neodekanoát hořčíku. Rozpouštění povlaků bylo monitorováno uvolňováním barviva do destilované vody. Tyto dodávací systémy zadržované uvolňovaly barvivo v časovém rozpětí od několika minut po několik hodin, s výjimkou izostearátu hořečnatého, jenž zadržované uvolňoval barvivo 10 dní.
Příklad 8
Příprava pevných dodávacích systémů z hydrofobně derivatizovaných cukrů
Některé hydrofobně derivatizované cukerné sklovité formy byly připraveny rozpuštěním a ochlazením. V následujících příkladech byla složka hydrofobně derivatizovaných cukrů zakoupena od Aldrich Chemicals, s výjimkou oktapropanoátu trehalózy, jenž byl syntetizován způsobem popsaným Jakhem a spol. (1987). Složky vytvořily sklovité formy s malým nebo žádným rozkladem. Fruktóza, sacharóza a do určité míry glukóza tají se znatelným rozkladem nebo polymerací. Ester, jako je pentaacetát α-D-glukózy, je při své teplotě tání stabilní a po ochlazení vytváří čistou bezbarvou sklovitou formu. Vyšší stabilita derivátů etherů a esterů je jasnou výhodou při opouzdření reaktivního organického materiálu, například pesticidů a biocidů.
Hydrofobně derivatizované cukry se značně nízkými teplotami tání vytvářejí po ochlazení měkké voskovité sklovité formy. Bylo zjištěno, že NMR spektrum sklovitého pentaacetátu a-Dglukózyje stejné jako spektrum krystalického pentaacetátu a-D-glukózy.
Sklovité formy vytvořené z pentaacetátu β-D-glukózy jsou slabě rozpustné ve vodě a disky (o průměru 20 mm a síle 2,5 mm) připravené z tohoto esteru umístěné v proudu vody ztrácely během 10 dní přibližně 33 % své původní hmotnosti. Další sklovité disky podobných rozměrů byly připraveny z pentaacetátu α-D-glukózy a umístěny v 1 litru vody, jež byla denně vyměňována. Po 7 dnech ztratila sklovitá forma 20 % své původní hmotnosti. Rychlost uvolňování opouzdřeného barviva kyselé modři (Acid Blue) z této sklovité formy, jako ukazuje Obrázek 7, byla docela konstantní. Rychlost uvolňování barviva byla vyšší v prvním dnu, protože se barvivo uvolňovalo hlavně z povrchu sklovitého disku.
Výborné výtěžky byly získány při opouzdření několika organických látek v sklovitých formách.
Sklovité disky pentaacetátu α-D-glukózy, obsahující 2 % materiálů uvedených v tabulce 4, byly
-27CZ 297431 B6 vytvořeny roztavením a ochlazením a pak byly semlety. Fotochrom II je 5-chlor-l ,3-dihydrol,3,3-tri-methylspiro[2H-indol-2,3'-[3H]-naft [2,l/b][l,4]-oxazin.
Opouzdřené materiály byly extrahovány vhodným rozpouštědlem, například methanolem nebo 5 vodou. Získané výsledky jsou uvedeny v tabulce 4.
Tabulka 4
opouzdřený materiál teplota varu/°C teplota tání/°C aplikace
Kyselá žluť 65 >300 ve vodě rozpustné barvivo
Kyselá modř 129 >300 ve vodě rozpustné barvivo
Disperzní červeň 1 161 nelineární optický materiál
Mordantová modř 9 >300 ve vodě rozpustné barvivo
Ethylhexanoát 168
Ethyloktanoát 207
Oxadiazon 90 pesticid
Azobenzen 293
Melatonin 117 veterinární hormon
Fotochrom II 183 fotochrom
Bylo zjištěno, že rychlost uvolňování kyselé modři 129 závisí na rychlosti rozpouštění a tvarech sklovitých forem. Pesticid, jako je oxadiazon, byl v tavenině této sklovité formy rozpuštěn bez problémů v množství přibližně 15 % hmotn.
Příklad 9
Vytváření a charakteristiky uvolňování dodávacích systémů pevné dávky ze sklovitých hydrofobně derivatizovaných cukrů pomocí ochlazení z taveniny
a) Vytváření a charakteristiky uvolňování jednoduchých a složených hydrofobně derivatizovaných cukerných sklovitých forem z taveniny
V následujících pokusech byly dodávací systémy přeformovány, buď jako jednotlivý materiál, nebo jako směs. Bylo to provedeno prostřednictvím dokonalého semletí složky hydrofobně 25 derivatizovaných cukrů, po němž následovalo důkladné kontrolované rozpuštění v pícce při teplotě 120 až 140 °C a normálním atmosférickém tlaku, čímž se vytvořily taveniny. Taveniny byly ochlazeny na sklovitou formu vylitím na mosazný blok. Potom byla tato sklovitá forma jemně semleta.
Před přetavením při 140 °C bylo barvivo MB9 (1 nebo 5 hmotn. %) smícháno se semletou sklovitou formou. Tavenina byla ochlazena za účelem vytvoření malých sklovitých tělísek (o průměru 2,5 mm), které se použily v pokusech s kontrolovaným uvolňováním.
Kontrolované uvolňování opouzdřeného barviva bylo monitorováno pomocí rozptýlení třech 35 takovýchto tělísek v 25 nebo 50 ml deionizované vody nebo fosfátem pufrovaného solného roztoku (PBS) při teplotě okolí (27 až 30 °C) nebo při 37 °C, jak je uvedeno. Médium bylo ponecháno v klidu, s výjimkou občasného promíchání, a ve stanovených intervalech bylo nahrazeno novým médiem (obecně v 72 h intervalech). Byly vytvořeny jednoduché hydrofobně derivatizované cukerné sklovité formy i směsné hydrofobně derivatizované cukerné sklovité 40 formy. Vytvořené směsné hydrofobně derivatizované cukerné sklovité formy jsou uvedeny v tabulce 5. Uvolňované barvivo bylo měřeno spektrofotometricky (516nm lambdamax) a výsledky jsou uvedeny v obrázcích 8 až 14. Oktaacetátová trehalózová sklovitá forma vykazuje
-28CZ 297431 B6 charakteristiky uvolňování nultého řádu. Použití jiných hydrofobně derivatizovaných cukrů jako sklovitých modifikátorů ve složených hydrofobně derivatizovaných cukerných směsích umožňuje úpravu vytvořených sklovitých forem za účelem poskytnutí požadovaných uvolňovacích charakteristik.
Obrázek 8 zobrazuje uvolňovací charakteristiky nultého řádu dodávacích systémů oktaacetátu trehalózy. Na obrázku 8 byly uvedené výsledky získány ze sklovitých disků oktaacetátu trehalózy (6 mm x 2,5 mm) s barvivém MB9, které v něm bylo dispergováno v množství 2 hmotn. %. Uvolňování bylo kontrolováno při 25 °C jemným mícháním a média byla vyměňována v pravidelných intervalech. Poznamenáváme, že lineární uvolňování barviva MB9 probíhalo po dobu 55 dní. Výsledky zobrazené na obrázku 8 uvádějí, že dodávací systém čistého sklovitého hydrofobně derivatizovaného cukerného nosiče poskytuje kinetiku nultého řádu u uvolňování činidla. Výsledky zobrazené na obrázcích 9 až 14 uvádějí změny rychlosti uvolňování při změnách poměrů různých hydrofobně derivatizovaných cukrů v dodávacích systémech, změnách délky cukerné kostry a změnách charakteru skupin připojených k cukerné kostře. Ve všech případech je jasné, že hydrofobně derivatizované cukerné dodávací systémy umožňují široký rozsah rychlosti uvolňování, jež může být upravována vzhledem k činidlu a jeho dodávání.
Obrázek 9 zobrazuje výsledky, které byly získány při změně poměru dvou rozdílných hydrofobně derivatizovaných cukrů v rámci dodávacího systému. Rychlost uvolňování MB9 byla měřena u oktaacetátových trehalózových/undekaacetátových rafinózových vnějších základních forem, jak je popsáno na obrázku 8. Bylo pozorováno, že rychlost uvolňování se u rozdílných směsí mění, ale ne přímo úměrně koncentraci undekaacetátu rafinózy. Například nejvyšší rychlost uvolňování byla pozorována u 75% oktaacetátu trehalózy (25% undekaacetátu rafmózy) a nejnižší rychlost uvolňování u 95% oktaacetátu trehalózy. Rychlost těchto dodávacích systémů může být tedy snadno určena empiricky.
Obrázek 10 porovnává změny v hodnotě Tg (teplota proměny sklovité formy) tří rozdílných koformulací hydrofobně derivatizovaných cukrů při změně množství oktaacetátu trehalózy. Byly testovány tři různé koformulace oktaacetát trehalózy/hexaacetát sorbitolu, oktaacetát trehalózy/undekaacetát rafmózy a oktaacetát trehalózy/pentaacetát α-glukózy s rostoucími molámími procenty oktaacetátu trehalózy. Tyto výsledky uvádějí, že Tg nosičů se zvyšuje přímo úměrně s molámími procenty oktaacetátu trehalózy v daných koformulacích, které měly původně nižší Tg, oktaacetátu trehalózy/pentaacetátu α-glukózy a oktaacetátu trehalózy/hexaacetátu sorbitolu.
Obrázek 11 porovnává procenta uvolňování barviva MB9 u dvou rozdílných koformulací oktaacetátu trehalózy/undekaacetátu rafinózy a samostatného undekaacetátu rafmózy. Undekaacetát rafmózy má dvoufázovou rychlost uvolňování, s počátečním rychlým uvolňováním asi 60 % barviva během 5 dnů a pomalé uvolňování malého dalšího podílu barviva po dobu dalších 25 dnů. Rychlost uvolňování samotného undekaacetátu rafinózy je podstatně modifikována přítomností undekaacetátu rafmózy. Složení s 50 % undekaacetátu rafinózy vykazuje téměř lineární rychlost uvolňování, větší než je ve směsi s 10 % undekaacetátu rafmózy.
Obrázek 12 porovnává uvolňování barviva MB9 u koformulací oktaacetátu trehalózy (75 %) s oktaacetátem sacharózy nebo oktaacetátem celobiózy a ukazuje účinek vyplývající ze změny cukerné kostry. Výsledky ukazují, že rychlost uvolňování může být tímto způsobem měněna, koformulace oktaacetát trehalózy/oktaacetát celobiózy ukazují rostoucí rychlost uvolňování vzhledem ke koformulací oktaacetát trehalózy/oktaacetát celobiózy.
Obrázek 13 porovnává uvolňování barviva MB9 u koformulací dvou hydrofobně derivatizovaných cukerných složek s různou délkou cukerné kostry, oktaacetátu trehalózy a pentaacetátu α-glukózy. Rychlost uvolňování nemá přímou úměru s hmotnostním procentem oktaacetátu trehalózy: Při 50 hmotn. % má oktaacetát trehalózy nejnižší rychlost uvolňování a při 25 hmotn. % má nejvyšší. Znovu: Rychlosti se snadno určí empiricky.
-29CZ 297431 B6
Obrázek 14 porovnává rychlost uvolňování barviva MB9 u dvou rozdílných koformulací hydrofobně derivatizovaných cukerných složek se stejnou cukernou kostrou a různých derivátů oktaacetátu trehalózy a oktapropanoátu trehalózy. Výsledky ukazují, že přidáním 25 % oktapropanoátu trehalózy do dodávacího systému oktaacetátu trehalózy se rychlost uvolňování činidla značně sníží.
Tabulka 5
Sklovitý svstém Hmotn.% MB9 teol./°C % poměr
l.TOAC oktaacetát trehalózy 1 a5 tepl. místnosti, 37 100
2. RUDA undekaacetát rafinózy 1 a5 tepl. místnosti 100
3. TOAC/SOAC 1 tepl. místnosti 75 (hmotn.)
oktaacetát trehalózy/oktaacetát sacharózy
4. TOAC/aGPAC 1 oktaacetát trehalózy/pentaacetát a-glukózy tepl. místnosti, 37 75 (hmotn.)
5. TOAC/COAC 1 oktaacetát trehalózy/oktaacetát celobiózy tepl. místnosti 75 (hmotn.)
6. TOAC/TOPR 1 oktaacetát trehalózy/oktapropanoát trehalózy tepl. místnosti 75 (hmotn.)
7. TOAC/pGPAC 1 oktaacetát trehalózy/pentaacetát β-glukózy tepl. místnosti 75 (hmotn.)
8. TOAC/aGPAC 1 oktaacetát trehalózy/pentaacetát a-glukózy tepl. místnosti 90,75,50,25 (mol. %)
9. TOAC/RUDA 1 tepl. místnosti 90,75,50,25 (mol. %)
oktaacetát trehalózy/undekaacetát rafinózy
b) Zavedení činidel do hydrofobně derivatizovaného cukru pomocí ochlazení z taveniny
Vytvoření dodávacího systému pevné dávky se provedlo rozpuštěním syntetického kortikosteroidu XPDO (popsán níže) v tavenině oktaacetátu trehalózy a ochlazením. Sledováním uvolňování MB9 ve vodném roztoku byla v těchto pokusech testována kompatibilita steroidů se sklovitými formami, následná regenerace steroidů a účinek, který má, podle sledování uvolňování MB9, XPDO na vlastnosti vytvářených dodávacích systémů. Oktaacetát trehalózy (3,21 g) byl přetaven při 150 °C a pak byl ochlazen na sklovitou formu. Sklovitá forma byla jemně semleta s XPDO (0,15 g) a pak byla opakovaně tavena. Průhledná tavenina byla znovu ochlazena za vzniku směsné sklovité formy hydrofobně derivatizovaného cukru/aktivní látky. Tepelná analýza byla provedena na přístroji Rheometric Scientific Differencial Scanning Calorimeter (DSC) za ohřevu 10 0/min v atmosféře dusíku. Byly připraveny následující vzorky:
1. TOAC/XPDO (5 hmotn. %) Tg = 50,6 °C
2. TOAC/XPDO (5 hmotn. %) + MB9 (1 hmotn. %) Tg = 50,9 °C
-30CZ 297431 B6
3. samotný TOAC Tg = 50,1 °C
3. TOAC/MB9 (2 hmotn. %) Tg = 50,3 °C
Uvolňování charakteristiky dodávacích systémů sklovité hydrofobně derivatizované cukerné pevné dávky byly zkoumány prostřednictvím monitorování uvolňování MB9 z oktaacetát trehalózy/kortikosteroid XPDO sklovitých forem, jak je zobrazeno na obrázku 15. Za účelem analýzy stability aktivních látek v dodávacích systémech sklovité hydrofobně derivatizované cukerné pevné dávky byl kortikosteroid XDPO regenerován ze vzorků pomocí rozpuštění sklovité formy v acetonitrilu a analýzou pomocí HPLC. Činidlo bylo regenerováno dokonce po uskladnění při 45 °C po 4 týdny.
Příklad 10
Vytvoření dodávacích systémů pevných dávek ze sklovitých hydrofobně derivatizovaných cukrů pomocí odpaření rozpouštědla
a) Vytvoření hydrofobně derivatizovaných cukerných sklovitých forem pomocí odpaření rozpouštědla
Jak bylo výše popsáno, bylo zjištěno, že oktaacetát trehalózy vytváří dobré dodávací nosiče pomocí ochlazení taveniny. Takovýto dodávací systém má nízkou teplotu tání a velmi malou tendenci rekrystalizovat. Byla provedena řada experimentů s oktaacetátovými trehalózovými sklovitými formami vytvořenými pomocí odpaření rozpouštědla na (7,25 cm x 2,5 cm) sklíčkách ze sodného skla.
Dichlormethan (DCM) a chloroform jsou standardní rozpouštědla oktaacetátu trehalózy, který je rozpustný i v jiných rozpouštědlech, například v acetonitrilu. Dichlormethan byl použit ve všech následujících pokusech.
Sklovité formy byly připraveny odpařením dichlormethanu na vařiči při 65 °C z 25 % roztoků oktaacetátu trehalózy (u 50% roztoků se často usazují na pipetě krystaly). Sušení se provádělo 2 hodiny proto, aby byla látka s určitostí vysušena. Rovnoměrné sklovité formy byly vyrobeny s použitím Eppenderfovy pipety, kterou bylo na sklíčko, právě umístěné na vařič, přidáno 100 TI, a pak bylo odebráno asi 50 TI s použitím vytažení do volného objemu pipety. Sklovité formy byly po vyrobení velmi čiré a adherentní, ale postupně během 1 měsíce při teplotě místnosti (RT) a 50 až 60% relativní vlhkosti rekrystalizovaly.
Trehalózové sklovité formy podobně vyrobené odpařením vody z 50% roztoku trehalózy byly po vyrobení čiré, ale po několika týdnech rekrystalizovaly.
b) Zavedení aktivní látky do hydrofobně derivatizovaných cukerných sklovitých forem pomocí odpaření rozpouštědla; prášky vhodné k inhalaci
XPDO je protizánětlivá steroidní sloučenina. Chemicky je to 6a,9a-difluor-l ip,21-dihydroxy16a,17a-propylmethylendioxy-4-pregnan-3,20-dion. XPDO krystalizuje ve formě spirál, které jsou spolu uloženy do jehel, za vytvoření rozsáhlých intermolekulámích prázdných prostor, které vážou molekuly vody způsobem připomínajícím zeolity. To činí steroid příliš hygroskopickým a brání jeho použití v inhalátorech na suché prášky, což by byl výhodný způsob podávání. XPDO je v amorfní formě nehydroskopický, ale chemicky není stabilní. Výzkumy stabilizace této sloučeniny trehalózou byly neúspěšné, protože se nepodařilo vyrobit nehygroskopický prášek.
XPDO byl proto zaveden do sklovité formy oktaacetátu trehalózy rozpuštěním krystalických oktaacetátu trehalózy a XPDO v dichlormethanu a odpařením rozpouštědla při 70 °C na vařiči.
XPDO byl použit v podílech 10 % a 20 % celkové sušiny ve výsledné sklovité formě oktaacetátu
-31 CZ 297431 B6 trehalózy. Tyto sklovité formy byly výborně průhledné a čiré. Když byly uskladněny při relativní vlhkosti 75 %, 81 %, 90 % a 95 % po dobu 4 týdnů, vykazovaly nezměněnou strukturu sklovité formy, bez rekrystalizace.
Když však byly ponořeny do kapalné vody, povrch sklovité formy pomalu rekrystaloval, takže mikroskopické pyramidové krystaly oktaacetátu trehalózy byly viditelné v inverzním mikroskopu v čase 15 až 30 minut po přidání vody. Krystalizace pomalu postupovala a v průběhu několika minut se začaly objevovat malé shluky vytvořených typických jehlicovitých krystalů XPDO. Jelikož ani jehlicovité krystaly XPDO ani pyramidové krystaly oktaacetátu trehalózy nebyly adherentní k podložnímu sklíčku, byly rychle vyplaveny, a odkryly nový povrch sklovité formy pro další rozpuštění. Úplné vyplavení XPDO z krystalů oktaacetátu trehalózy zajistilo, že tyto molekuly, které byly předtím zavedeny do sklovité vnější základní látky oktaacetátu trehalózy, byly teď volné v kapalné fázi.
c) Zavedení aktivní látky do sklovitých forem hydrofobně derivatizovaného cukru pomocí odpaření rozpouštědla; prášky sušené rozprašováním vhodné k inhalaci
Byly provedeny výzkumy s použitím syntetického kortikosteroidu XPDO rozpuštěného v dichlormethanu. Roztok byl sušen rozprašováním v sušárně pro sušení rozprašováním Buchi B-191 při vstupní teplotě 40 °C. Výsledkem byl amorfní, jemný bílý prášek, který obsahoval XPDO v pevném roztoku. Obsah zavedeného XPDO byl 20 hmotn. %. Prášek byl úplně amorfní, což potvrdila termální analýza (Tg = 46 °C).
K analýze byl XPDO extrahován z prášku sušeného rozprašováním rozpuštěním prášku v acetonitrilu a následným zředěním acetonitrilu pufrem fosforečnanu sodného před analýzou pomocí HPLC. Byly připraveny vzorky k testu na stabilitu XPDO ve složkách sušených rozprašováním při 45 °C a skladovány v prostředí nasyceného síranu zinečnatého (relativní vlhkost (80 až 85 %).
K uvolnění do pufru fosforečnanu sodného byl prášek sušený rozprašováním v množství 0,0868 g protřepáván v 10 ml pufru po dobu 1 minuty. Suspenze byla pak filtrována přes 0,2 Mm filtr. Analýza pomocí HPLC byla uzavřena s výsledkem, že XPDO byl efektivně uvolňován do vodného roztoku. Biologická dostupnost steroidu dodávacího systému byla testována ponořením na krátký čas do vodného roztoku. Stabilita steroidu ve sloučenině sušené rozprašováním byla testována při vysoké vlhkosti a 45 °C (oba faktory jsou důležité, když má být podávání inhalovatelného prášku úspěšné). Výsledky ukázaly odolnost vůči vysoké vlhkosti, stabilitu sklovité formy a biologickou dostupnost při testech in vitro. V rámci analýzy pomocí HPLC nebyla znatelná žádná degradace prášku sklovité formy sušeného rozprašováním navzdory tomu, že byl po dobu 4 týdnů uskladněn při 45 °C a relativní vlhkosti 85 %.
d) Zavedení činidel do hydrofobně derivatizované cukerné sklovité formy pomocí odpaření rozpouštědla; pomalé uvolňování cyklosporinu A
Cyklosporin A (CSA, Sandimmune) je hydrofobní cyklický peptid používaný jako imunosupresivní činidlo, zvláště u pacientů s transplantovanými orgány. Cyklosporin je podáván orálně nebo intravenózně. Pro podávání je rozpuštěn v alkoholu. V klinické praxi hodnoty tohoto léku v krvi jsou zatíženy určitými výkyvy z důvodu nejisté absorpce v tenkém střevě. Tento problém lze překonat, když je cyklosporin uvolňován konstantní rychlostí v průběhu několika hodin ve formě vhodné pro absorpci.
Cyklosporin byl zaveden do sklovité formy oktaacetátu trehalózy rozpuštěním krystalů oktaacetátu trehalózy a cyklosporinu A v dichlormethanu a odpařením rozpouštědla při 70 °C na vařiči. Cyklosporin byl použit v podílech 10 % a 20 % celkové sušiny ve výsledné sklovité formě oktaacetátu trehalózy. Tyto sklovité formy byly výborně průhledné a čiré. Když byly uskladněny při relativní vlhkosti 75 %, 81 %, 90 % a 95 % po dobu 4 týdnů, vykazovaly nezměněnou strukturu sklovité formy, bez rekrystalizace. Když byly ponořeny do vody, tyto sklovité formy se
-32CZ 297431 B6 chovaly podobně jako XPDO-obsahující sklovité formy, například pomalu rekrystalizovaly jako separátní krystaly oktaacetátu trehalózy a cyklosporinu A.
e) Vytvoření sklovitých dodávacích systémů nosičů pevné dávky ze složených sklovitých forem hydrofobně derivatizovaných cukrů pomocí odpaření z rozpouštědla
K zajištění směsných sklovitých forem se zlepšenými vlastnostmi byly přidány do oktaacetátu trehalózy dva různé hydrofobně modifikované sacharidy, pentaacetát α-glukózy a oktapropanoát trehalózy, jež byly sledovány ve směsích.
Dvojice směsných sklovitých forem těchto hydrofobně derivatizovaných cukrů byly vyrobeny smícháním krystalických složek v různých poměrech. Pak byly vyrobeny sklovité formy odpařením rozpouštědla dichlormethanu na vařiči nebo tavením při 150 °C a ochlazením na mosazné misce.
Výsledné sklovité formy byly testovány na jejich použitelnost jako vnějších základních látek pro kontrolované uvolňování pomocí dvou způsobů. V prvním byla stanovována jejich schopnost odolávat odskelnění při vystavení vysoké relativní vlhkosti a teplotě okolí. V druhém byly ponořeny do vody nebo solného roztoku fosforečnanu (PBS) s cílem sledování jejich rozpustnosti a rychlosti eroze povrchovou rekrystalizací.
Samostatné složky sklovitých forem pentaacetátu a- a β- glukózy mohly být vyrobeny jedině ochlazením taveniny. Když se odpařilo rozpouštědlo, roztoky tohoto cukru opět krystalovaly. Samostatné složky sklovitých forem oktaacetátu trehalózy a oktapropanoátu trehalózy byly snadno vyrobeny odpařením rozpouštědla nebo ochlazením, ale byly velmi náchylné k odskelnění při vysoké relativní vlhkosti. Vykazovaly úplnou rekrystalizací tenkých sklovitých povlaků na mikroskopických sklíčkách a povrchovou rekrystalizací ochlazených disků při relativní vlhkosti od 75 % do 95 % přes noc. Chování směsných sklovitých forem je popsáno v tabulce 6.
Tabulka 6
%GPAC% pentaacet. glukózy TOAC oktaacet. trehalózy % TOPR oktaprop. trehalózy Původní forma Po rel. vlhkosti 24 h
100 sklovitá kryst ++++
10 90 sklovitá sklovitá
90 10 sklovitá sklovitá
50 50 sklovitá sklovitá
90 10 kryst ++++ neurčeno
80 20 kryst + kryst ++++
90 10 krvst ++++ neurčeno
-33 Získané výsledky ukazují, že účinek rozdílných relativních vlhkostí byl velice uniformní. Zatímco čistý oktaacetát trehalózy a některé směsné sklovité formy krystalovaly při všech relativních vlhkostech od 75 do 95 %, jiné směsné sklovité formy zůstaly amorfními při všech relativních vlhkostech, jež byly sledovány.
Sklovitá forma oktaacetátu trehalózy s 10 % pentaacetátu α-glukózy a 10 % oktaacetátu trehalózy a sklovitá forma s molámím poměrem oktaacetátu trehalózy : pentaacetátu oc-glukózy (50:50) byly ponořeny do vody ke sledování rychlosti odskelnění nejdříve v kapalné vodě a pak na vlhkém vzduchu. První sklovitá forma rekrystalizovala v průběhu 20 až 30 minut, zatímco druhá sklovitá forma vytvořila malé množství malých krystalů po 4 hodinách, přičemž sklovitá forma s poměrem 50:50 se po 4 dnech nezměnila, což ukazuje na překvapivě nízkou rozpustnost.
Jak nosič pro práškové dodávací systémy léků určených pro dolní dýchací cesty vykazuje 10 % pentaacetát α-glukózy v sklovité formě oktaacetátu trehalózy velmi vyhovující vlastnosti odolnosti do 95% relativní vlhkosti, takže může přetrvat v inhalátoru a v přívodních vzdušných cestách, při současné rychlé rekrystalizaci v kapalné vodě, jako je kapalná vrstva pokrývající alveoly.
Sklovité formy oktaacetátu trehalózy s nebo bez přidání 10 % nebo více pentaacetátu a-glukózy nebo oktapropanoátu trehalózy zajišťují určitý rozsah odolnosti vůči relativní vlhkosti okolí a rychlostí rozpustnosti, což umožňuje určitý stupeň přizpůsobení kontrolovaného uvolňování léků dispergovaných v takovýchto sklovitých formách.
f) Zavedení aktivních látek do složených, pomalu uvolňovaných hydrofobně derivatizovaných cukerných nebo stabilizovaných polyolových sklovitých forem pomocí odpaření rozpouštědla
Pro zajištění maximální využitelnosti by měly být charakteristiky cukrů co do pomalého uvolňování použitelné pro hydrofobní i hydrofilní molekuly. Hydrofobní látky jsou lehce připraveny v pevném roztoku jednoho z hydrofobně derivatizovaných cukrů odpařením rozpouštědla nebo přímým rozpuštěním v tavenině, po němž následuje ochlazení. Hydrofilní molekuly nejsou v hydrofobně derivatizovaných cukrech přímo rozpustné.
Nyní jsme zjistili znamenitý způsob pro zavedení hydrofilních látek s velmi rovnoměrným a užitečným rozložením v hydrofobně derivatizovaných cukerných vnějších základních látkách. Postup je dobře ilustrován použitím trehalózy jako hydrofilní látky a oktaacetátu trehalózy jako hydrofobní vnější základní látky. Dobrými rozpouštědly pro modifikovanou i nativní trehalózu jsou dichlormethan a dimethylsulfoxid. Když je roztok 10% trehalózy a 90% oktaacetátu trehalózy v dichlormethanu odpařen do sucha, výsledkem je sklovitá forma s ledovým a opalizujícím vzhledem. Pod mikroskopem je vidět velmi rovnoměrné rozložení kuličkových sklovitých mikroperliček rovnoměrné velikosti v kontinuální vnější základní látce (obrázek 16 a 17). Pomocí hrubého měření čtvercovou mřížkou je velikost mikroperliček v průměru okolo 4 mikrometrů.
Identita dvou fází byla ověřena přidáním malého množství intenzivního hydrofobního tukového barviva, olejové červeně (Oil Red O) spolu s malým množstvím hydrofílního barviva, methylenové zeleně (Methylene Green) do roztoku dichlormethanu před vytvořením sklovité formy. Jak se očekávalo, hydrofobní olejová červeň se dostala roztřepáním výhradně do kontinuální fáze, což ukazuje, že jde o oktaacetát trehalózy, zatímco hydrofilní methylenová zeleň se dostala výhradně do diskontinuálních rovnoměrných částic, což ukazuje, že jde o trehalózu (obrázek 18). Tedy směsná sklovitá forma byla vytvořena z velmi rovnoměrné a stabilní sklovité formy ve sklovité formě „pevné emulze“ nebo „pevné suspenze“ spíše než pevného roztoku, jak je vidět u hydrofobních činidel XPDO, cyklosporinu A nebo olejové červeně O.
Když jsou tytéž směsi trehalózy a oktaacetátu trehalózy odpařeny z roztoku v dimethylsulfoxidu, vzhled směsné sklovité formy je odlišný. V tomto případě je sklovitá forma průhlednější a pod mikroskopem je diskontinuální trehalózová fáze ve dvou formách. Jedna forma je velmi jemná disperze extrémně malých trehalózových částic rovnoměrně dispergovaných v trehalózové vnější základní látce. Další forma sestává z větších kuličkových tělísek trehalózy, koncentrovaných ve shluku ve středu směsné sklovité formy.
Bez ohledu na jakoukoli teorii se zdá, že rozdílné charakteristiky odrážejí rozdíly v rozpustnosti daných dvou cukrů v použitých rozpouštědlech, takže jejich depozice z roztoku nastává v odlišných stupních odpařování rozpouštědla. Sugestivní důkaz, potvrzující tento výklad, byl zjištěn v experimentech s cílem výroby složených sklovitých forem opačně orientovaných, např.
s hydrofobním činidlem jemně dispergovaným v hydrofilní kontinuální vnější základní látce.
-34CZ 297431 B6
g) Toxicita hydrofobně derivatizovaných cukerných sklovitých forem
Nasycený roztok oktaacetátu trehalózy v deionizované destilované vodě (0,42 g, v 20 ml) byl testován na toxicitu in vitro použitím buněčné linie Věro odvozené od ledvin africké zelené opice v seriálním ředění s faktorem deset nebo přidáním prášku oktaacetátu trehalózy přímo do média tkáňové kultury. V průběhu týdenní kultivace nebyly pozorovány toxické účinky a buněčné dělení bylo normální.
I když uvedený vynález byl popsán do určitých podrobností cestou ilustrací a příkladů s cílem srozumitelnosti, osobám vzdělaným v dané oblasti bude zřejmé, že je možné v praxi činit určité změny a modifikace. Tedy popis a příklady nesmí být omezeními rozsahu vynálezu, jak je zpracován v přiložených patentových nárocích.

Claims (45)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prostředek obsahující dodávací systém pevné dávky pro přímou aplikaci v pevné formě, obsahující sklovitý nosič a dodávané činidlo, vyznačený tím, že jako nosič obsahuje stabilizační polyol, v němž se činidlo vysuší a přechovává beze ztráty aktivity, přičemž stabilizačním polyolem je přírodní nebo syntetický cukr vybraný ze skupiny zahrnující disacharidy, trisacharidy, oligosacharidy ajejich odpovídající cukerné alkoholy, přičemž pevnou formou je pastilka, tableta, disk, povlak, čípek, jehla, mikrojehla, částice, mikročástice, kulička, mikrokuličky, prášky a implantovatelné jednotky, s tím, že pokud je terapeutickým činidlem inzulín, pak neobsahuje citrát.
  2. 2. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že cukr je syntetický cukr a je vybrán ze skupiny sestávající z cukrů, v nichž je glykosidická vazba nahrazena thiolovou nebo uhlíkovou vazbou.
  3. 3. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že cukr je vybrán ze skupiny zahrnující trehalózu, maltózu, laktózu, maltulózu, izomaltulózu, laktulózu, mono-redukující glykosidy polyhydroxysloučenin vybrané ze skupiny zahrnující cukerné alkoholy, jiné polyalkoholy s přímým řetězcem, rafmózu, stachyózu, malezitózu, dextran, sacharózu a její cukerné alkoholy, maltitol, laktitol, izomaltylózu, palatinit, 2-D-glukopyranózyl-l-»6-mannitol a jejich jednotlivé cukerné alkoholy.
  4. 4. Prostředek podle nároku 3, vyznačený tím, že jako cukr obsahuje trehalózu.
  5. 5. Prostředek podle nároku 1 obsahující dodávací systém pevné dávky pro přímou aplikaci v pevné formě, obsahující sklovitý nosič a dodávané činidlo, vyznačený tím, že nosič znamená hydrofobně derivatizovaný cukr, v němž se činidlo vysuší a přechovává beze ztráty aktivity, přičemž hydrofobně derivatizovaný cukr je cukr, v němž alespoň jedna hydroxylová skupina je substituována esterem nebo etherem nebo jejich funkčním derivátem, v němž atom kyslíku je nahrazen atomem dusíku nebo atomem síry, přičemž pevná forma je jako v nároku 1.
  6. 6. Prostředek podle nároku 5, vyznačený tím, že jako hydrofobně derivatizovaný cukr obsahuje ester nebo ether.
  7. 7. Prostředek podle nároku 5, vyznačený tím, že cukr hydrofobně derivatizovaný cukr je vybrán ze skupiny zahrnující hexaacetát sorbitolu, pentaacetát α-glukózy, pentaacetát β-glukózy, tetraacetát l-O-oktyl^-D-glukózy, oktaacetát trehalózy, oktapropanoát trehalózy,
    -35CZ 297431 B6 oktaacetát sacharózy, oktapropanoát sacharózy, oktaacetát celobiózy, oktapropanoát celobiózy, undekaacetát rafinózy a undekapropanoát rafinózy.
  8. 8. Prostředek podle nároku 5, vyznačený tím, že jako hydrofobně derivatizovaný cukr znamená pentaacetát α-glukózy, pentaacetát β-glukózy nebo oktaacetát sacharózy.
  9. 9. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jeden stabilizační polyol a alespoň jeden hydrofobně derivatizovaný cukr, jak je definován v nároku 5.
  10. 10. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 9, v y z n a č e n ý t í m , že dále obsahuje alespoň jedno fyziologicky přijatelné sklo vybrané ze skupiny zahrnující karboxylát, dusičnan, síran, hydrogensíran a jejich kombinace.
  11. 11. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 10, vyznačený tím, že obsahuje sklovitý nosič, který zvyšuje tepelnou stálost činidla nebo stálost v přítomnosti organických rozpouštědel.
  12. 12. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 11, vyznačený tím, že pevná dávka je ve formě jehly.
  13. 13. Prostředek podle nároku 12, vyznačený tím, že částice je ve formě jehly o rozměrech 1 až 50 mikrometrů v průměru a 5 až 150 mikrometrů v délce.
  14. 14. Prostředek podle nároku 12, vyznačený tím, že částice je ve formě jehly o rozměrech 0,1 až 4 mm v průměru a 1 až 30 mm v délce.
  15. 15. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků lažl4, vyznačený tím, že činidlo znamená farmaceutické činidlo.
  16. 16. Prostředek podle nároku 15, vyznačený tím, že farmaceutické činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující protizánětlivá léčiva, analgetika, antiartritická léčiva, antispasmatika, antidepresiva, antipsychotika, trankilizery, antistresová léčiva, antagonisty narkotik, antiparkinsonovská činidla, cholinergické agonisty, chemoterapeutická léčiva, imunosupresivní činidla, protivirová činidla, antibiotická činidla, chuťové supresanty, antiemetika, anticholinergika, antihistaminika, antimigrénová činidla, koronární, cerebrální a periferní vasodilatátory, hormonální činidla, antikoncepční činidla, antitrombotická činidla, diuretika, antihypertenzní činidla, kardiovaskulární léčiva a opioidy.
  17. 17. Prostředek podle nároku 15, vyznačený tím, že činidlo je vybráno ze skupiny zahrnuj ící subcelulární složky, buňky, bakterie, viry a molekuly.
  18. 18. Prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačený tím, že činidlo je vybráno ze skupiny zahrnující lipidy, proteiny a syntetické a přírodní peptidy, látky podobné peptidům, hormony, polymery D a L aminokyselin, oligosacharidy, polysacharidy, nukleotidy, oligonukleotidy a nukleové kyseliny, včetně DNA a RNA, hybridy proteinů a nukleových kyselin a malé molekuly a jejich fyziologicky aktivní analogy.
  19. 19. Prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že proteiny jsou vybrány ze skupiny zahrnující enzymy, biofarmaceutika, růstové hormony, růstové faktory, inzulín, monoklonální protilátky, interferony, interleukiny a cytokiny.
  20. 20. Prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že hormon je vybrán ze skupiny zahrnující peptid, steroid a kortikosteroid.
    -36CZ 297431 B6
  21. 21. Prostředek podle nároku 20, vyznačený tím, že jako hormon obsahuje steroid vybraný ze skupiny zahrnující estrogen, progesteron, testosteron a jejich fyziologicky aktivní analogy.
  22. 22. Prostředek podle nároku 18, vyznačený tím, že činidlo je imunogenní a je vybráno ze skupiny zahrnující živé a oslabené viry, nukleotidové vektory kódující antigeny, bakterie, antigeny plus adjuvanty a hapteny napojené na nosiče.
  23. 23. Prostředek podle nároku 22, vyznačený tím, že obsahuje látku vybranou ze skupiny zahrnující difiterii, tetanus, černý kašel, botulin, choleru, Dengue, hepatidu A, C a E, chřipkový hemofilus b, virus herpes, Helicobacterium pylori, chřipku, japonskou encefalitidu, meningokok A, B a C, spalničky, příušnice, papilomavirus, pneumokok, obrnu, rubellu, rotavirus, respirační syncyciální virus, Shigellu, tuberkulózu, žlutou zimnici a jejich kombinace.
  24. 24. Prostředek podle nároku 22, vyznačený tím, že je ve formě vakcíny a dále obsahuje takové množství adjuvantu, které účinně zvyšuje imunní odezvu na vakcínu.
  25. 25. Prostředek podle nároku 24, vyznačený tím, že adjuvant je vybrán ze skupiny zahrnující hlinité soli, skvalenové směsi SAF-1, muramylpeptid, saponiny, přípravky mykobakteriálních buněčných stěn, monofosforyllipid A, mykolovou kyselinu a její estery, neiontová povrchově aktivní činidla na bázi blokových kopolymerů, podjednotky B toxinu cholery, polyfosfazen a jeho deriváty, imunostimulační komplexy a mitogenní složky Freundova adjuvantu.
  26. 26. Prostředek podle nároku 22, vyznačený tím, že nosič je vybrán ze skupiny zahrnující hemocyanin pijavky a bovinní sérový albumin.
  27. 27. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 26, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jednu fyziologicky přijatelnou sůl v množství dostačujícím k odstranění vody z prostředku při teplotě místnosti při dosažení tlaku páry krystalizační vody alespoň 2000 Pa při 20 °C a přitom nepůsobí na sklovitou formu nosiče.
  28. 28. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 27, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jeden fyziologicky přijatelný inhibitor Maillardovy reakce v množství dostačujícím pro zabránění kondenzace aminoskupin a reaktivních karbonylových skupin v prostředku.
  29. 29. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 28, vyznačený tím, že sklo je potaženo fosfátovým sklem, které má předem danou rychlost rozpouštění.
  30. 30. Prostředek podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 29, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jedno sklo vybrané ze skupiny zahrnující laktidové a laktid/glykolidové kopolymery, glukuronidové kopolymery, jiné polyestery a polyorthoestery a polyanhydridy.
  31. 31. Prostředek podle nároku 1, vyznačený tím, že obsahuje trehalózu a činidlo s výhodou rozpustné v organických rozpouštědlech, přičemž činidlo je v pevném roztoku nebo suspenzi v trehalózovém skle a při vystavení vodnému roztoku se rozpouští za vzniku jemně dispergované vodné suspenze nerozpustného činidla.
  32. 32. Prostředek podle nároku 31, vyznačený tím, že jako činidlo obsahuje cyklosporin A.
  33. 33. Prostředek podle nároku 31, vyznačený tím, že dále obsahuje alespoň jeden hydrofobně derivatizovaný cukr definovaný v nároku 5.
  34. 34. Způsob výroby prostředku podle nároku 1, vyznačený tím, že se
    -37CZ 297431 B6 v kroku i) smísí stabilizační polyol s terapeutickým činidlem za rozpuštění a dispergování terapeutického činidla v polyolu a v kroku ii) se produkt ze stupně i) zpracuje a formuje se pevná forma vybraná ze skupiny zahrnující pastilku, tabletu, disk, povlak, čípek, jehlu, mikrojehlu, částici, mikročástici, kuličku, mikrokuličku, prášky a implantovatelnou jednotku.
  35. 35. Způsob výroby prostředku podle nároku 5, vyznačený tím, že se zpracuje hydrofobně derivatizovaný cukr a činidlo a vzniklá směs se formuje na uvedenou pevnou formu.
  36. 36. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačený tím, že se v kroku zpracování taví stabilizační polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr a přidá se činidlo, přičemž teplota tavení je dostatečná ke zkapalnění první složky a nedostatečná k inaktivaci činidla, načež se tavenina rychle ochladí.
  37. 37. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačený tím, že se v kroku zpracování směs suší, zahřeje a vytáhne se na dutý válcovitý nosič obsahující dutinu.
  38. 38. Způsob podle nároku 37, vyznačený tím, že se dále vpraví prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 33 do dutiny nosiče.
  39. 39. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačený tím, že se v kroku zpracování a formování rozpustí nebo suspenduje stabilizační polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr a činidlo v rozpouštědle účinném pro rozpouštění stabilizačního polyolu a činidla nebo hydrofobně derivatizovaného cukru a činidla a směs se suší ve formě částic nebo kuliček způsobem vybraným ze skupiny zahrnující sušení rozprašováním, sušení vymrazováním, sušení na vzduchu, sušení ve vakuu, sušení ve fluidním loži, mletí, drcení, současné srážení a superkritické fluidní odpařování.
  40. 40. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že se v kroku zpracování a formování rozpustí stabilizační polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr a činidlo v organickém rozpouštědle a rozpouštědlo se odpaří.
  41. 41. Způsob podle nároku 39, vyznačený tím, že se v kroku zpracování připraví stejnorodá vodná a organická emulze, která obsahuje stabilizační polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr a činidlo, organické rozpouštědlo se odstraní a složky koprecipitují.
  42. 42. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačený tím, že se v kroku zpracování stabilizační polyol nebo hydrofobně derivatizovaný cukr a činidlo suspendují v rozpouštědle, v němž se obě složky rozpouštějí, a v kroku formování se suspenze rozprašuje.
  43. 43. Způsob podle nároku 34 nebo 35, vyznačený tím, že se v kroku zpracování jemně práškované kompozitní sklo stabilizačního polyolu nebo hydrofobně derivatizovaného cukru a činidlo přidají do organického roztoku karboxylátových složek, vytvoří se homogenní suspenze, která se v kroku formování suší a zapouzdří do karboxylátového skla.
  44. 44. Způsob podle nároku 34, vyznačený tím, že se jako stabilizační polyol použije trehalóza a jako činidlo se výhodně použije činidlo rozpustné v organických rozpouštědlech, v kroku zpracování se trehalóza a činidlo rozpustí ve vodně/organické rozpouštědlové směsi a v kroku formování se směs suší, získá se pevný roztok nebo suspenze činidla v trehalózovém skle.
  45. 45. Způsob podle nároku 44, vyznačený tím, že se jako činidlo použije cyklosporin A.
CZ0047697A 1994-08-04 1995-08-04 Prostredek obsahující dodávací systém pevné dávkypro prímou aplikaci v pevné forme a zpusob jeho výroby CZ297431B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9415810A GB9415810D0 (en) 1994-08-04 1994-08-04 Composition
US08/349,029 US6290991B1 (en) 1994-12-02 1994-12-02 Solid dose delivery vehicle and methods of making same
PCT/GB1995/001861 WO1996003978A1 (en) 1994-08-04 1995-08-04 Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ47697A3 CZ47697A3 (en) 1997-08-13
CZ297431B6 true CZ297431B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=26305403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0047697A CZ297431B6 (cs) 1994-08-04 1995-08-04 Prostredek obsahující dodávací systém pevné dávkypro prímou aplikaci v pevné forme a zpusob jeho výroby

Country Status (20)

Country Link
EP (4) EP0773781B1 (cs)
JP (2) JPH10503769A (cs)
CN (1) CN1152670C (cs)
AT (1) ATE252373T1 (cs)
BG (1) BG101278A (cs)
CA (1) CA2197982C (cs)
CZ (1) CZ297431B6 (cs)
DE (1) DE69531992T2 (cs)
DK (1) DK0773781T3 (cs)
EE (1) EE03593B1 (cs)
ES (1) ES2208687T3 (cs)
FI (1) FI970867A (cs)
HU (1) HUT77777A (cs)
MX (1) MX9701394A (cs)
NO (1) NO326966B1 (cs)
NZ (1) NZ290896A (cs)
PL (1) PL184068B1 (cs)
PT (1) PT773781E (cs)
SK (1) SK283026B6 (cs)
WO (1) WO1996003978A1 (cs)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
AU3570495A (en) 1994-09-22 1996-04-09 Quadrant Holdings Cambridge Limited Compositions for use in rehydration and nutrition during athletic exercise and methods of making same
US6258341B1 (en) * 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
GB9508691D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pafra Ltd Stable compositions
GB9606188D0 (en) * 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
US6517860B1 (en) * 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
GB9705588D0 (en) 1997-03-18 1997-05-07 Anglia Research Foundation Stable particle in liquid formulations
AU8229998A (en) * 1997-07-03 1999-01-25 Quadrant Holdings Cambridge Limited Modified glycosides, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6352722B1 (en) * 1997-12-23 2002-03-05 Quadrant Holdings Cambridge Limited Derivatized carbohydrates, compositions comprised thereof and methods of use thereof
US6187330B1 (en) * 1998-01-30 2001-02-13 Scios Inc. Controlled release delivery of peptide or protein
US6455096B1 (en) 1998-04-28 2002-09-24 Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo Hard candy with a relatively-high moisture and hardness, and process of the same
AU5751799A (en) * 1998-09-09 2000-03-27 Quadrant Holdings Cambridge Limited Filamentous amorphous carbohydrate compositions and therapeutic delivery vehicles comprising them
ATE244558T1 (de) 1999-04-16 2003-07-15 Novo Nordisk As Trockene formbare arzneistoffformulierung
GB9916316D0 (en) 1999-07-12 1999-09-15 Quadrant Holdings Cambridge Dry powder compositions
US7780967B2 (en) 2000-02-08 2010-08-24 Allergan, Inc. Reduced toxicity Clostridial toxin pharmaceutical compositions
US8632785B2 (en) 2000-02-08 2014-01-21 Allergan, Inc. Clostridial toxin pharmaceutical composition containing a gelatin fragment
DE60125986T3 (de) * 2000-02-08 2011-07-28 Allergan, Inc., 92612, Calif. Pharmazeutische Zusammensetzungen mit Botulinum Toxin
JP3419729B2 (ja) * 2000-03-16 2003-06-23 株式会社ファンケル 錠剤およびその製造方法
US8404217B2 (en) 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
EP1280520B2 (en) 2000-05-10 2018-03-21 Novartis AG Phospholipid-based powders for drug delivery
GB0017999D0 (en) * 2000-07-21 2000-09-13 Smithkline Beecham Biolog Novel device
GB0020616D0 (en) * 2000-08-21 2000-10-11 Quadrant Holdings Cambridge Particulates
EP1449523A1 (en) * 2000-10-13 2004-08-25 Cambridge Biostability Ltd Composition and method for stable injectable liquids
HUP0302924A2 (en) 2000-10-26 2003-12-29 Alza Corp Transdermal drug delivery devices having coated microprotrusions
CN100349632C (zh) * 2001-04-20 2007-11-21 阿尔扎公司 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列
GB0124710D0 (en) * 2001-10-15 2001-12-05 Quadrant Healthcare Uk Ltd Therapeutic composition
US8524279B2 (en) 2001-11-01 2013-09-03 Novartis Ag Spray drying methods and related compositions
DE10157124A1 (de) * 2001-11-21 2003-05-28 Lohmann Therapie Syst Lts Mikrofaserhaltige Vorrichtung zur kontrollierten Freisetzung von Stoffen
US8454997B2 (en) 2001-12-18 2013-06-04 Novo Nordisk A/S Solid dose micro implant
TWI324518B (en) 2001-12-19 2010-05-11 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery of aminoglycosides
JP2005519905A (ja) * 2002-01-25 2005-07-07 グラクソ　グループ　リミテッド Ｄｎａの製剤
GB0201736D0 (en) * 2002-01-25 2002-03-13 Glaxo Group Ltd DNA dosage forms
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
GB0210771D0 (en) * 2002-05-10 2002-06-19 Univ London Pharmacy Derivatised particulate inhalation carriers
EP1428526A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-16 Rijksuniversiteit Groningen Formulation for fast dissolution of lipophilic compounds
EP1638523B8 (en) 2003-06-30 2013-12-25 ALZA Corporation Formulations for coated microprojections containing non-volatile counterions
EP1643974A1 (en) * 2003-07-11 2006-04-12 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations comprising a sugar ester
GB0327727D0 (en) * 2003-11-28 2003-12-31 Quadrant Drug Delivery Ltd Viral microparticles
PT1765294E (pt) 2004-05-12 2008-12-30 Baxter Healthcare Sa Microesferas de ácido nucleico, sua produção e entrega
WO2005112885A2 (en) 2004-05-12 2005-12-01 Baxter International Inc. Oligonucleotide-containing microspheres, their use for the manufacture of a medicament for treating diabetes type 1
JP4547994B2 (ja) * 2004-06-02 2010-09-22 救急薬品工業株式会社 塊状物質含有積層フィルム状の可食性口腔内投与剤の製造方法および塊状物質含有積層フィルム状の可食性口腔内投与剤
TW200621310A (en) * 2004-11-10 2006-07-01 Univ Groningen A process for preparing formulations of lypophilic active substances by spray freeze drying
US20070009564A1 (en) 2005-06-22 2007-01-11 Mcclain James B Drug/polymer composite materials and methods of making the same
US20090155351A1 (en) 2005-10-04 2009-06-18 Alk-Abello A/S Solid Vaccine Formulation
US8632801B2 (en) 2005-12-28 2014-01-21 Alza Corporation Stable therapeutic formulations
EP1832281A1 (en) 2006-03-10 2007-09-12 Abbott GmbH & Co. KG Process for producing a solid dispersion of an active ingredient
US7862540B2 (en) 2006-05-17 2011-01-04 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device using shape memory alloy
US20070270750A1 (en) 2006-05-17 2007-11-22 Alcon, Inc. Drug delivery device
US7815603B2 (en) 2006-05-17 2010-10-19 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection method
US7811252B2 (en) 2006-05-17 2010-10-12 Alcon Research, Ltd. Dosage control device
US7887521B2 (en) 2006-05-17 2011-02-15 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection system
US7674243B2 (en) 2006-05-17 2010-03-09 Alcon Inc. Ophthalmic injection device using piezoelectric array
US20080281292A1 (en) 2006-10-16 2008-11-13 Hickingbotham Dyson W Retractable Injection Port
US9022970B2 (en) 2006-10-16 2015-05-05 Alcon Research, Ltd. Ophthalmic injection device including dosage control device
CA2669913C (en) * 2006-11-21 2012-09-18 Jina Pharmaceuticals, Inc. Endoxifen methods and compositions
GB2446780A (en) * 2007-02-22 2008-08-27 Glide Pharmaceutical Technolog An elongate parenteral injection body having an injection point of angle 10 to 40 degrees.
US7740619B2 (en) 2007-08-01 2010-06-22 Alcon Research, Ltd. Spring driven ophthalmic injection device with safety actuator lockout feature
US7629768B2 (en) 2007-08-03 2009-12-08 Alcon Research, Ltd. Easy cleaning C-shaped charging base
US8632511B2 (en) 2009-05-06 2014-01-21 Alcon Research, Ltd. Multiple thermal sensors in a multiple processor environment for temperature control in a drug delivery device
GB0918450D0 (en) 2009-10-21 2009-12-09 Innovata Ltd Composition
US8177747B2 (en) 2009-12-22 2012-05-15 Alcon Research, Ltd. Method and apparatus for drug delivery
WO2011137420A1 (en) * 2010-04-30 2011-11-03 Apellis Pharmaceuticals, Inc. Methods, articles and kits for allergic desensitization via the oral mucosa
EP2397484A1 (en) * 2010-06-11 2011-12-21 Immunovo B.V. Trisaccharide derivates, and their use as adjuvants
IN2014CN03555A (cs) 2011-10-25 2015-07-03 Onclave Therapeutics Ltd
KR101574760B1 (ko) 2013-11-13 2015-12-04 주식회사 엘지생활건강 흡수속도를 개선한 마이크로니들 시스템
JP6556632B2 (ja) 2013-12-16 2019-08-07 武田薬品工業株式会社 マイクロニードル
US10182939B2 (en) 2015-09-16 2019-01-22 Novartis Ag Hydraulic injector and methods for intra-ocular lens insertion
KR102587444B1 (ko) 2015-09-29 2023-10-11 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승 조성물
KR102114993B1 (ko) * 2015-10-15 2020-05-25 주식회사 파이안에스테틱스 폴리펩타이드 및/또는 세포 배양 여액을 함유하는 수용성 스크럽 입자를 포함하는 화장제 조성물
GB2545880A (en) 2015-10-20 2017-07-05 Glide Pharmaceutical Tech Ltd Solid formulation
US10751408B2 (en) * 2016-02-23 2020-08-25 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Compositions and methods for making and using thermostable immunogenic formulations with increased compatibility of use as vaccines against one or more pathogens
KR20190120235A (ko) 2017-02-28 2019-10-23 킴벌리-클라크 월드와이드, 인크. 미생물총의 건강한 균형을 유지하기 위한 상승적 조성물
IT201700101582A1 (it) * 2017-09-12 2019-03-12 Milano Politecnico Dispositivo per rilascio intraoculare
WO2023077447A1 (zh) * 2021-11-05 2023-05-11 中国科学院过程工程研究所 环肽玻璃及含有环肽的药物组合物玻璃

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1080265B (de) * 1958-09-30 1960-04-21 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von oral anzuwendenden Arzneimittel-zubereitungen mit protrahierter Wirkung aus Wirkstoffen und Schutzstoffen
GB981372A (en) * 1960-05-04 1965-01-27 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations for oral administration to animals
US4891319A (en) 1985-07-09 1990-01-02 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4855326A (en) * 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
JPH01288023A (ja) * 1988-05-16 1989-11-20 Nec Corp ミリ波構内無線通信方式
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
WO1990011756A1 (en) 1989-04-12 1990-10-18 Aberdeen University Slow release vitreous systems
US5079018A (en) * 1989-08-14 1992-01-07 Neophore Technologies, Inc. Freeze dry composition and method for oral administration of drugs, biologicals, nutrients and foodstuffs
GB9009390D0 (en) * 1990-04-26 1990-06-20 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
WO1993010758A1 (en) * 1991-12-05 1993-06-10 Pitman-Moore, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
DK42093D0 (da) * 1993-04-07 1993-04-07 Bukh Meditec Administrationsmetode
TW404844B (en) * 1993-04-08 2000-09-11 Oxford Biosciences Ltd Needleless syringe

Also Published As

Publication number Publication date
AU3185195A (en) 1996-03-04
FI970867A0 (fi) 1997-02-28
EP1138319A2 (en) 2001-10-04
JP2006056898A (ja) 2006-03-02
HUT77777A (hu) 1998-08-28
EP1516615A3 (en) 2007-10-31
EP1138337A3 (en) 2003-03-26
PL184068B1 (pl) 2002-08-30
ATE252373T1 (de) 2003-11-15
JPH10503769A (ja) 1998-04-07
PT773781E (pt) 2004-03-31
EP0773781A1 (en) 1997-05-21
DE69531992D1 (de) 2003-11-27
EE9700062A (et) 1997-08-15
BG101278A (en) 1997-12-30
DK0773781T3 (da) 2004-02-16
CA2197982C (en) 2010-03-23
MX9701394A (es) 1998-03-31
AU688557B2 (en) 1998-03-12
NO971688D0 (no) 1997-04-11
CZ47697A3 (en) 1997-08-13
ES2208687T3 (es) 2004-06-16
EP1138319A3 (en) 2003-03-19
CN1204959A (zh) 1999-01-13
DE69531992T2 (de) 2004-07-22
CN1152670C (zh) 2004-06-09
NO326966B1 (no) 2009-03-23
EP0773781B1 (en) 2003-10-22
SK283026B6 (sk) 2003-02-04
PL318898A1 (en) 1997-07-21
SK27797A3 (en) 1997-08-06
FI970867A (fi) 1997-04-08
EP1516615A2 (en) 2005-03-23
WO1996003978A1 (en) 1996-02-15
NO971688L (no) 1997-04-11
CA2197982A1 (en) 1996-02-15
EP1138337A2 (en) 2001-10-04
EE03593B1 (et) 2002-02-15
NZ290896A (en) 1997-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297431B6 (cs) Prostredek obsahující dodávací systém pevné dávkypro prímou aplikaci v pevné forme a zpusob jeho výroby
US6586006B2 (en) Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6893657B2 (en) Solid dose delivery vehicle and methods of making same
EP1042339B1 (en) Carbohydrates, useful in solid delivery systems
RU2177785C2 (ru) Твердые системы доставки для контролируемого высвобождения включенных в них молекул и способы их приготовления
AU707605B2 (en) Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
AU688557C (en) Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US20040044196A1 (en) Derivatised carbohydrates and their use in solid delivery systems
RO121407B1 (ro) Sisteme de administrare în fază solidă, cu eliberare controlată a moleculelor încorporate, şiprocedeu de obţinere

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100804