JP3717925B2 - 副甲状腺ホルモンの活性フラグメントの肺導入 - Google Patents

副甲状腺ホルモンの活性フラグメントの肺導入 Download PDF

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Description

発明の背景
1. 発明の分野
本発明は哺乳動物宿主への副甲状腺ホルモンの全身投与のための方法及び組成物に一般に関する。より詳しくは、本発明は拍動型血清濃度プロフィールを供するために活性副甲状腺ホルモンフラグメントの肺投与に関する。
ヒト副甲状腺ホルモン（PTH）はカルシウム及びリン止血並びに骨の成長及び密度の制御にかかわる84個のアミノ酸のタンパク質である。PTHのＮ−末端フラグメント、特にアミノ酸１〜34及び１〜38より成るものは完全タンパク質の全生物活性を保持している。近年、PTH及びPTHフラグメントと、ビタミンＤ又は食用カルシウムとの組合せの利用は、定期的、好適には毎日を基礎として宿主に投与したときに骨粗しょう症の処置に有効であることが認められている。
現在まで、PTH及びPTHフラグメントの投与は一般に皮下的、即ち注射によって行われている。しかしながら、毎日を基礎とするPTH（又はその他の任意の薬剤）の注射の必要性は所望されない。ほとんどの患者は薬剤の自己注射を嫌い、そして診療所又は病院への投与のための訪問の必要性は不便であり、且つめんどうである。その他の投与形態、例えば胃への経口導入、経皮導入及び鼻咽頭吸入が提唱されているが、どの導入経路も有効であることが実証されておらず、そしてそれぞれ一定の欠点に悩まされている。経口導入はポリペプチド薬剤の非常に低い、通常は胃腸管の中での分解に基づき１％未満の生物有効率をもたらす。更に、胃腸管の上皮膜はほとんどのポリペプチドに対して不浸透性である。
鼻咽頭導入及び経皮導入は酵素分解の問題を解消するが、しかし通常効果的な全身吸収のために浸透増強剤を必要とする。かかる浸透増強剤を伴ってさえも、生物有効率は通常非常に低く、そしてこの浸透増強剤は往々にして所望されない刺激を生じせしめうる。鼻咽頭導入の場合においては、浸透増強剤は鼻の上皮に損傷をよく及ぼしてしまい、そして慢性的な利用は鼻の内層の肥厚にかかわってしまう。
ポリペプチド薬剤の肺又は呼吸導入も提唱されている。比較的大型のタンパク質、例えば成長因子及びサイトカインであって150個のアミノ酸より一般に大のものは往々にして哺乳動物の肺の肺胞領域の細胞内層を通じて容易に吸収される。好都合には、かかる吸収は浸透増強剤の利用抜きで達せられうる。小型のタンパク質、通常は長さにおいて100個のアミノ酸より小さいものの肺吸収はましてなおさら予測できない。数多くの小型の天然ポリペプチドは哺乳動物の肺によっては吸収されないが、しかし一定の例、例えばインスリン（51個のアミノ酸）及びカルシトニン（32個のアミノ酸）は肺に導入したときに全身吸収されることが認められている。タンパク質薬剤が肺を通じて宿主により全身吸収されたとき、この薬剤の薬理学的動態速度は予測できないものである。即ち、薬剤生物有効性の程度及び時期は予測できない。
PTHは拍動的な状況において患者に最も有効に導入されるものと現状信じられている。即ち、PTHの血清濃度は投与後に急速に上昇し、そしてピークに達した後に急速に低下すべきであり、一般にスパイク型の血清濃度プロフィールをもたらすべきである。即ち、どのPTH導入経路にとってもかかる血清濃度プロフィールを供するのが好都合である。
これらの理由のため、患者に許容される副甲状腺ホルモンについての別の導入方法を供することが所望されうる。かかる方法は皮下注射を回避し、皮膚及び身体の粘膜に対する刺激を制限し、そして上記の所望の拍動型導入プロフィールを供するものであるべきである。かかる方法は、高レベルのPTH生物有効率を更に供し、患者による自己投与を可能にし、且つ経済的であるべきである。
2. 従来技術の詳細
米国特許第4,833,125号及び第4,698,328号には、ビタミンＤ又は食用カルシウム補給剤と組合さった活性副甲状腺ホルモンフラグメントの投与が記載されている。提唱されている投与経路には、注射による非経口、急速点滴、鼻咽頭吸収、皮膚吸収又は経口が含まれている。Neerら（1987）Osteoporosis 53:829-835も参照のこと。米国特許第5,011,678号には、タンパク質及びポリペプチドの鼻又は気管支肺導入のための浸透増強剤としての両親媒性ステロイドの利用が記載されており、副甲状腺ホルモンがこの増強剤を伴って導入できるタンパク質の「真のホスト」の一つとして挙げられている。副甲状腺ホルモン（全長）は副甲状腺から拍動的な状況の一連のスパイクとして自然に分泌され、それは下垂体ホルモンに類似している（Harmsら（1987）Int.Symp.on Osteoporosis,Aalborg,Abstract 232）。全長ホルモンは循環系の中で複数のフラグメントへと分解し、これらが主要血清形態である。甲状腺ホルモンにとって断続的又は拍動的な分泌パターンは骨修復特性を維持するために必須であると考えられている（Heschら（1988）Calcif.Tissue Int.42:341-344及びHabenerら（1971）Proc.Natl.Acad.Sci.USA 68:2986-2991）。Patton and Platz（1992）Adv.Drug Deliver.Rev.8:179-196には、深肺を介する吸入によってタンパク質及びポリペプチドを導入するための方法が記載されている。
発明の概要
本発明に従うと、哺乳動物宿主、特に骨粗しょう症に苦しむ又はその危険性を有するヒト患者への副甲状腺ホルモン（PTH）の全身導入のための方法及び組成物は、投与後に受容者の血清においてPTHの好適な拍動型濃度プロフィールを供する。詳しくは、本発明の方法はPTHの生物学的に活性なＮ−末端フラグメントの肺又は呼吸導入を頼りとし、ここで肺の肺胞領域を介するフラグメントの導入は受容者の血清中でのPTHの急速な濃度スパイク、それに続く濃度の急速減少をもたらす。驚くべきことに、同一の条件下での完全PTHタンパク質の肺導入は長期間にわたるPTHの比較的一定な血清濃度をもたらしうる。完全PTHの導入に反して、PTHフラグメントの肺導入による所望の拍動型血清濃度プロフィールを獲得する能力は、ここで報告する研究より以前においていかなる程度でも予測されていなかった。
典型的な態様に従うと、本発明の方法は、所定量のPTHフラグメントを一定量のガスの中に分散せしめてエアゾール型ボーラスを作り上げることを含んで成る。PTHフラグメントは通常PTH分子のうちのＮ−末端の34又は38個のアミノ酸より成り（しかし、所望の薬理動力学的プロフィールを発揮する任意のサイズのＮ−末端フラグメント、通常は50個以下のアミノ酸であってもよい）、そしてその分散体はドライ粉末のフラグメントを高速ガス流の中に導入することにより、このフラグメントの液状溶液もしくは懸濁物を噴霧化することにより、又はPTHフラグメントを含む噴射剤をノズルを通じて放出することにより作り上げられうる。これにより、患者はこのエアゾール型ボーラスを口を介して、肺の肺胞領域に至るまで吸入する。十分な回数の分散及び吸入工程を繰り返すことにより、所望の用量のPTHフラグメントを患者に導入することができる。
本発明にかかる薬理組成物はドライ粉末配合物を含み、ここでPTHフラグメントが薬理学的に許容されうるドライ増量粉末における0.5μｍ〜５μｍの域の平均粒子サイズを有する粉末として存在しており、ここでPTHは１％〜10％で存在している。噴霧化のために適切な薬理組成物は、pH４〜６の水性バッファー中で１mg／ml〜20mg／mlの域の濃度で存在しているPTHの生物学的に活性なフラグメントを含んで成る。噴霧分散にとって適切な薬理組成物はエアゾール噴射剤の中に存在している0.5μｍ〜５μｍの域の平均粒子サイズを有するPTHの粉末を含んで成る。
PTHフラグメントの好適な拍動型薬理動力学的血清プロフィールに加えて、本発明の方法及び組成物は患者による高レベルな許容性を供する。PTH投与は注射を必要とせず、そして患者により毎日を基礎として、通常経皮及び鼻内導入にかかわっているが如きのめんどうを伴うことなく、自己投与されうる。本発明の方法及び組成物はPTHの高レベルな生物有効率も供し、そして経済的である。
【図面の簡単な説明】
図１は、以降の実験の章の中に詳しく説明する。ラットに静脈内的及び気管内的に投与したPTH 34の経時的な血清プロフィールを示すグラフである。
図２は、以降の実験の章の中に詳しく説明する。ラットに静脈内的及び気管内的に投与したPTH 84の経時的な血清プロフィールを示すグラフである。
特定の態様の説明
副甲状腺ホルモン（PTH）は哺乳動物受容者に、吸入によってその受容者の肺の肺胞領域へと導入される。哺乳動物の深肺の細胞内層は極端に薄く（0.1μｍ）、そして全長PTH及び前述のPTHの一定の生物学的に活性なＮ−末端フラグメントの両者に自然に透過することが見い出されている。しかしながら、驚くべきことに、（全長PTHではなく）PTHフラグメントのかかる肺又は呼吸導入のみがPTHの所望の拍動型血清濃度プロフィールを供することが見い出され、従って特に骨粗しょう症を処置するときにPTHの生物学的活性を高めるものと信じられている。
従って、本発明は、患者による口を介する吸収によるPTHの生物学的に活性なＮ−末端フラグメントの肺又は呼吸導入を供し、ここでかかるフラグメントは全長天然ヒトPTH（ヒトPTHは84個のアミノ酸）のそれより小さいサイズを有し、そしてこれはピークに至る急速上昇、それに続く急速落下を特徴とする拍動型血清濃度プロフィールをもたらす。このPTHフラグメントは好ましくはヒトPTH（又はヒトPTHの配列を有する組換的に製造したポリペプチド）のフラグメントであることが好ましく、典型的にはPTH分子のＮ−末端から約50個のアミノ酸に至るまでを含むものであり、より好ましくは以降の表１に記載するアミノ酸１〜34又はアミノ酸１〜38より成る。
PTHの有用な生物学的に活性なフラグメントは副甲状腺ホルモンにかかわる活性を保持している化学的に修飾された副甲状腺ホルモンフラグメントも含む。必須の活性は骨形成の刺激である。考えられる修飾には以下のものが含まれうる：
（１）ヒトPTH分子の位置34を超える（しかし通常は位置50を超えない）カルボキシルアミノ酸伸長部を有する、もしくはアミノ末端伸長を有する、又は他の所望の特徴を生み出すアミノ酸置換、例えばカルボキシル末端でのアルファーカルボキシアミドを有するPTHフラグメント。所望の修飾はインビボでの活性を高めるであろう。
（２）レセプター結合能を高め、それ故分子当りの活性を高めるであろう。アミノ酸１〜38を含むように広がるPTHフラグメント。
（３）肺の肺胞領域を介する通過吸収を高めるように化学修飾されたPTHフラグメント。
（４）PTHフラグメントの生理学的に許容される塩及びエステル。
哺乳動物から獲得できるPTHフラグメントが、一般にその他のタイプの副甲状腺ホルモンフラグメント、例えば誘導体より好ましい。ヒト副甲状腺ホルモンの最初の34個のアミノ酸より成るPTHフラグメント（以降「PTH 34」と略す）の利用がヒトにおける利用にとって特に好適である。その他の好適なPTHフラグメントは以下の所望の特徴の一部又は全てを発揮するものである：必須の活性に関する高い能力；高められた投与のし易さ；潜在的な副作用を抑える高められた選択性、及び有害な免疫応答を避けるためのヒトにおける低められた抗原性。表１の配列１〜34又は１〜38を有するPTHフラグメント分子が特に好ましい：
Figure 0003717925
好適なPTH 34及びPTH 38フラグメントはPeninsula Laboratories,Inc.,Belmont,CA;Sigma Chemical Co.,St.Louis,MO;Bachem California,Torrance,CA;等の如きの供給者から商業的に入手できる。他方、PTHフラグメントはPTH分子の所望のフラグメントをエンコードする組換DNA分子の培養細胞の中での発現により組換的に生産されうる。適当な組換発現系及び方法の論文の中に詳しく記載されている。例えば、Manniatis,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor,New York,1982を参照のこと。それ自体によって発現されるDNA分子は合成のもの又は天然起源に由来しうる。合成ポリヌクレオチドは公知の技術によって合成でき、例えば一本鎖DNAフラグメントはBeaucage and Carruthers(1981)Tett.Lett.22:1859-1862により始めて述べられたホスホラミニット法により調製できうる。二本鎖フラグメントは、相補鎖を合成し、次いでその鎖を適当な条件でアニールさせ合うことにより、又は適当なプライマー配列によってDNAポリメラーゼを用いて相補鎖を付加することによって獲得できうる。合成DNA配列の調製はApplied Biosystems,Inc.,Foster City,Californiaの如きの供給者から入手できる自動装置を利用して簡単に行われる。
PTHフラグメントは、哺乳動物宿主、通常は骨粗しょう症の危険性を有する、又はそれに苦しむヒトへの肺又は呼吸導入にとって適切な薬理学的に許容される組成物において配合してよい。特定の配合物にはドライ粉末、噴霧化にとって適当な液状溶液又は懸濁物、及び計量投与吸収器（MDI）において使用するのに適当な噴射配合物が含まれる。かかる配合物の調製は特許、科学及び医学文献の中に詳しく記載されており、そして、下記の詳細は例示のみを目的とする。
ドライ粉末配合物は一般にドライな、通常は連結乾燥された、肺の肺胞領域内での付着とって好適な範囲内の粒子サイズ、典型的には0.5μｍ〜５μｍのサイズの形態において、PTHフラグメントを含んで成る。好適なサイズ範囲内のPTHフラグメントの呼吸用粉末は様々な慣用の技術、例えばジェットミリング、スプレードライング、溶媒沈殿等によって製造できるうる。ドライ粉末は、粉末を分散する装置を通じる患者の吸息を利用する慣用のドライ粉末吸入器（DPI）で、又は粉末をエアゾール雲へと分散する外部動力源を利用するエアー補助型装置で患者に投与されうる。特に有用なドライ粉末分散器は、その全開示内容を引用することで本明細書に組入れる、本発明の譲受人に譲渡された同時係属出願07／910,048号に記載されている。
ドライ粉末装置は一般に単独エアゾール式投与（「パフ」）を供するように約１mg〜10mgの域の粉末塊を必要とする。PTHフラグメントの必要とされる投与量は下記の通り一般にこの量よりはるかに低いであろうため、このPTH粉末は一般に薬理学的に許容されるドライ増量粉末と組合され、存在しているPTHは約１重量％〜10重量％とする。好適なドライ増量粉末にはスクロース、ラクトース、トレハロース、ヒト血清アルブミン（HSA）及びグリシンが含まれる。その他の適当なドライ増量粉末にはセロビオース、デキストラン、マルトトリオース、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム、マンニトール等が含まれる。典型的には、適当なバッファー及び塩を溶液中のPTHフラグメント安定化するために粒子成形の前に用いてよい。適当なバッファーにはリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩及びトリス−HClを、約５mM〜50mMの濃度で典型的に含む。適当な塩には塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化カルシウム等が含まれる。他の添加剤、例えばキレート化剤、ペプチダーゼインヒビター等であってPTHフラグメントが肺の中で溶解されたときにその生物学的活性を助長するであろうものが適当である。例えば、エチレンジアミン四酢酸（ETDA）が、ペプチダーゼ補因子である二価陽イオンにとってのキレート剤として有用であろう。
噴霧系における使用にとってのPTHフラグメントの液状配合物は約１mg／ml〜20mg／mlのPTH濃度を有する若干酸性のバッファー（pH４〜６）を採用してよい。適当なバッファーには５mM〜50mMの濃度の酢酸塩、アスコルビン酸塩及びクエン酸が含まれる。これらのバッファーが酸化防止剤として働くか、又はその他の生理学的に許容される酸化防止剤を、PTHフラグメント中の自由メチオニンを酸化に対して保護するために加えてよい。その他の成分、例えばキレート化剤、プロテアーゼインヒビター、等張性改質剤、不活性ガス等を、化学的安定性を高めるため又は維持するために加えてよい。かかる液状配合物を導入するのに適当な好適なタイプの噴霧器は、その開示内容を引用することで本明細書に組入れる同時係属出願第07／910,048号に記載されている。
MDIで利用するには、本発明のPTHフラグメントは適当なエアゾール噴射剤、例えばクロロフルオロカーボン（CFC）又はヒドロフルオロカーボン（HFC）の中に溶解又は懸濁しておくのがよいであろう。適当なCFCにはトリクロロモノフルオロメタン（噴射剤11）、ジクロロテトラフルオロメタン（噴射剤114）及びジクロロジフルオロメタン（噴射剤12）が含まれる。適当なHFCにはテトラフルオロエタン（HFC−134a）及びヘプタフルオロプロパン（HFC−227）が含まれる。
好ましくは、エアゾール噴射剤への組込みのため、本発明のPTHフラグメントのドライ粉末配合物に関して前述した通りに呼吸用粒子へと加工してよい。これらの粒子を次いで、典型的にはその分散性を高めるために界面活性剤でコートしておいて、噴射剤の中に懸濁する。適当な界面活性剤にはオレイン酸、ソルビタントリオレート、並びに様々な長鎖ジグリセリド及びリン脂質が含まれる。
かかるエアゾール噴射配合物は更に低級アルコール、例えばエタノール（30重量％まで）及びその他の添加剤を、化学的安定性及び生理学的許容性を維持又は高めるために含む。
本発明に係るPTHフラグメントの肺又は呼吸投与は骨粗しょう症の処置において有用であり、ここではPTHフラグメントをビタミンＤカルシトニン及び／又は食用カルシウム補給剤と組合せて投与する。かかる処置の方法は開示内容を引用することで本明細書に組入れる米国特許第4,698,328及び4,833,125号に記載されている。
骨粗しょう症の処置のためのPTHフラグメントの全エアゾール投与量は一般に１日当り約100μｇ〜2,000μｇの域、通常は１日当り約250μｇ〜1,000μｇの域であろう。かかる投与量は、１日当り約50μｇ〜500μｇ、通常は１日当り100μｇ〜250μｇの域の全身有効量（即ち、血液に導入される量）をもたらすであろう。むろん正確な投与量は、採用する特定のPTHフラグメント又は類似体の活性、及びその他の公知の薬理動力学的要因に依存するであろう。通常、全投与量のPTHフラグメントを数回、典型的には２回以上、そして往々にして３〜10回に分けたエアゾール投与で導入し、ここで各エアゾール化ボーラスは50〜500μｇのPTHフラグメントを含む。
本発明に係るPTHフラグメントの肺導入は所望の拍動型血清濃度プロフィールを供することが見い出された。この拍動型血清PTHフラグメント濃度プロフィールは一般に投与後30分以内にピークに達し、典型的にはそのピークの30分以内に最大値の50％未満に、そしてピークの60分以内に25％未満に急速に落下するであろう。
ドライ粉末配合物の場合においては、十分な量のドライ増量粉末を加え、上記の範囲におけるPTHフラグメントの投与量が、患者によって吸収される１又は数回のエアゾール化ボーラスで達せられるようにするものであろう。典型的には、活性PTHフラグメントは約１重量％〜25重量％の粉末において存在し、ここでエアゾール化ボーラスは１mg〜10mgの粉末を含むであろう。噴霧器において使用するのに適当な液状配合物は典型的には約１mg／ml〜20mg／mlの域のPTH濃度を有するものであり、ここでこのボーラスを導入するのに必要とされる噴霧液の総容量は約0.1ml〜１mlであろう。エアゾール噴射配合物は１回のエアゾール投与当り約0.5mg〜５mgのPTHフラグメントにおいてMDIにより導入されるであろう。MDI装置の非効率上の理由により、薬剤のほんの一部、典型的には５％〜20％の範囲のみが肺に到達するであろう。従って、十分な量のPTHフラグメントは２〜５回のエアゾール型ボーラスで導入でき、ここで各ボーラスにおいて約１mgのPTHフラグメントとする。
以下の実施例を例示のために提供し、限定を意味するものではない。
実験
材料及び方法
組換ヒト副甲状腺ホルモン（PTH 84）はPeninsula Laboratories,Inc.,Belmont,California（Lot No.800929）より入手した。ヒト副甲状腺ホルモンの組換フラグメント（PTH 34）はSigma Chemical Co.,St.Louis,Missouri（Lot No.098F48052）より入手した。
ラット（約300〜320g）はSimonsone Labs,Gilroy,CAより入手した。
PTH 84及びPTH 34を100μｌの20mMのクエン酸バッファー、pH５に懸濁してラットに静脈内（IV）及び気管内（IT）的に投与した。投与量は、PTH 84のIV投与に関しては５μｇ、PTH 84のIT投与に関しては100μｇ、PTH 34のIV投与に関しては25μｇ、そしてPTH 34のIT投与に関しては10μｇとした。IT投与は中心首領域に１インチの切開を施し、そして気管を露出させて行った。ポリペプチド懸濁物を約１分かけて30ゲージ針の付いたツベルクリン注射器を用いて気管に注射した。ラットの頭を気管内注射の際、そしてその後１分間真っすぐに保った。
ラットの血清を、PTH 28−54、PTH 44−68及びPTH 53−84と交差反応しないPTH 34を測定するNichols Instrument INS PTHアッセイキットを用いてPTH投与後、定期的な間隔で、PTH 34についてアッセイした。測定可能な濃度を得るためにサンプルを必要なだけ希釈した。
ラットの血清を、PTH 34、PTH 39−68、PTH 44−68、PTH 53−84及びPTH 39−84と交差反応しないでPTH 84を測定するヒトPTH用のNichols Instrument INS PTHアッセイキットを用いてPTH 84についてアッセイした。測定可能な濃度を得るためにサンプルを必要なだけ希釈した。
結果
IV及びIT投与で経たラットにおけるPTH 34及びPTH 84の血清プロフィールをそれぞれ図１及び２に示す。血液の中に入り込んだ全投与ホルモンの％を示すPTH 34の絶対生物有効率は約40％であった。PTH 34の吸収プロフィールは15分でスパイクを示し、その後急速に活性は消失した。これは皮下注射後に見られるプロフィールに似ている。反対に、同一の気管投与量でのPTH 84は非常に異なる吸収プロフィールを示した。スパイクの代わりに、90分の実験中に有意に消失しないプラトーな血清レベルが認められた。90分でのPTH 84の生物有効率は約23％（90分に至るまでの曲線より下部の円錐面積により決定）であったが、しかしこのゆっくりとした徐放吸収プロフィールはその血清レベルがもっと長い時間持続していることを示唆している。
以上の理解のし易さのために詳しく本発明を説明してきたが、一定の改良が本発明の範囲内で行われることが明らかであろう。
配列表
（１）一般情報：
（ｉ）出願人：Patton,John S.
（ii）発明の名称：副甲状腺ホルモンの活性フラグメントの肺導入
（iii）配列の数：１
（iv）応答先
（Ａ）宛先：Townsend and Townsend Khourie and Crew
（Ｂ）通り：One Market Plaza,Stenart Tower,Suite 2000
（Ｃ）市：San Francisco
（Ｄ）州：California
（Ｅ）国：USA
（Ｆ）郵便番号：94105
（ｖ）コンピューター読取形式：
（Ａ）媒体タイプ：フロッピーディスク
（Ｂ）コンピューター：IBM PC コンパチブル
（Ｃ）作動システム：PC−DOS／MS−DOS
（Ｄ）ソフロウェアー：PatenIn Release #1.0,Version #1.25
（vi）現出願のデーター：
（Ａ）出願番号：US 07／953,397
（Ｂ）出願日：1992年９月29日
（Ｃ）分類：
（viii）代理人／代理店情報：
（Ａ）名称：Heslin,James M.
（Ｂ）登録番号：29,541
（Ｃ）参照／事件番号：15225−3
（ix）通信情報：
（Ａ）電話番号：415−326-2400
（Ｂ）ファックス番号：415−326-2422
（２）SEQ ID NO：１についての情報：
（ｉ）配列の特徴：
（Ａ）長さ：38アミノ酸
（Ｂ）タイプ：アミノ酸
（Ｃ）鎖の数：一本鎖
（Ｄ）トポロジー：直鎖
（ii）分子のタイプ：ペプチド
（xi）配列の詳細：SEQ ID NO：１：
Figure 0003717925

Claims (14)

  1. ヒトを除く哺乳動物に対する配列番号１の最初の３４番目乃至３８番目までのアミノ酸から成る副甲状腺ホルモン（PTH）の活性なＮ末端フラグメントの拍動型全身導入のための方法であって：
    当該PTHのＮ末端フラグメントの血清濃度の急上昇、それに続く急落下を特徴とする拍動型血清プロフィールをもたらしめる、当該PTHのＮ−末端フラグメントの分散体の、受容者による口を通じる吸入；
    を含んで成る方法。
  2. 前記PTHのＮ末端フラグメントが配列番号１のアミノ酸１〜34及び配列番号１のアミノ酸１〜38から成る群から選ばれる、請求項１記載の方法。
  3. PTHのＮ末端フラグメントの総投与量が１日当り100μｇ〜2,000μｇの範囲であり、１日当り50μｇ〜500μｇの範囲の全身有効量をもたらしめる、請求項１記載の方法。
  4. 前記分散体がドライ増量剤を含む、請求項１記載の方法。
  5. 前記分散体がPTHのＮ末端フラグメントの噴霧化液状溶液又は懸濁物を含む、請求項１記載の方法。
  6. 前記分散体がドライ粉末及びエアゾール噴射剤を含む、請求項１記載の方法。
  7. 骨粗しょう症を処置するために受容者にビタミンＤ又は食用カルシウムを投与することを更に含んで成る、請求項１記載の方法。
  8. 0.5μｍ〜５μｍの範囲における平均粒子サイズを有するドライ粉末として存在している配列番号１の最初の３４番目乃至３８番目までのアミノ酸から成る副甲状腺ホルモン（PTH）の生物学的に活性なＮ−末端フラグメント及び薬理学的に許容されるドライ増量粉剤を含んで成り、ここでPTHのＮ末端フラグメントが１重量％〜25重量％で存在している、薬理組成物。
  9. 前記増量粉剤が、スクロース、ラクトース、トレハロース、ヒト血清アルブミン、グリシン、セロビオース、デキストラン、マルトトリオース、ペクチン、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸ナトリウム及びマンニトールから成る群から選ばれる材料より成る、請求項８記載の組成物。
  10. エアゾール噴射剤の中で0.5μｍ〜５μｍの範囲の平均粒子サイズを有する粉末として存在している配列番号１の最初の３４番目乃至３８番目までのアミノ酸から成る副甲状腺ホルモン（PTH）の生物学的に活性なＮ−末端フラグメントを含んで成る薬理組成物。
  11. 前記エアゾール噴射剤がクロロフルオロカーボン又はヒドロフルオロカーボンである、請求項10記載の薬理組成物。
  12. 薬理組成物を含む噴霧器を含んで成る口を介する吸入のための薬理組成物導入装置であって、
    当該薬理組成物が噴霧化のために適当な薬理組成物であり、当該組成物はpH４〜６の水性バッファーの中の１mg／ml〜20mg/mlの範囲の濃度で存在している配列番号１の最初の３４番目乃至３８番目までのアミノ酸から成る副甲状腺ホルモンの生物学的に活性なＮ末端フラグメントを含んで成る、装置。
  13. 各々５mM〜50mMの酢酸塩、アスコルビン酸塩及びクエン酸塩から成る群から前記バッファーが選ばれる、請求項12記載の導入装置。
  14. 0.5μｍ〜５μｍの範囲における平均粒子サイズを有するドライ粉末として存在している配列番号１の最初の３４番目乃至３８番目までのアミノ酸から成る副甲状腺ホルモン（PTH）の生物学的に活性なＮ−末端フラグメント及び薬理学的に許容されるドライ増量剤を含んで成る、薬理組成物。
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