FI112917B - Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi - Google Patents

Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI112917B
FI112917B FI951465A FI951465A FI112917B FI 112917 B FI112917 B FI 112917B FI 951465 A FI951465 A FI 951465A FI 951465 A FI951465 A FI 951465A FI 112917 B FI112917 B FI 112917B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pth
fragment
parathyroid hormone
biologically active
fragments
Prior art date
Application number
FI951465A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI951465A0 (fi
FI951465A (fi
Inventor
John S Patton
Original Assignee
Inhale Therapeutic Syst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inhale Therapeutic Syst filed Critical Inhale Therapeutic Syst
Publication of FI951465A0 publication Critical patent/FI951465A0/fi
Publication of FI951465A publication Critical patent/FI951465A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112917B publication Critical patent/FI112917B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone (parathormone); Parathyroid hormone-related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Description

112917
Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
Keksinnön tausta 5 1. Keksinnön ala Tämä keksintö koskee menetelmää farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää paratyroidihormonin (PTH) biologisesti aktiivista N-terminaalista fragmenttia ja joka on tarkoitettu keuhkoihin annos-10 teltavaksi. Yleisesti tässä kuvataan menetelmiä ja koostumuksia paratyroidihormonin systeemiseen antoon nisäkäsisän-nälle ja erityisemmin aktiivisten paratyroidihormonin fragmenttien antoa keuhkoihin sykkeisten konsentraation profiilien tuottamiseksi seerumiin.
15 Ihmisen paratyroidihormoni (PTH) on 84 aminohapon proteiini, joka on osallisena kalsium- ja fosfori-homeostasiassa sekä luun kasvun ja tiheyden säätelyssä. PTH: n N-terminaalisissa fragmenteissa, erityisesti aminohapoista 1-34 ja 1-38 koostuvissa, on säilyneenä intaktin 20 proteiinin täysi biologinen aktiivisuus. Äskettäin havaittiin, että PTH:n ja PTH-fragmenttien käyttö yhdessä D- • vitamiinin tai ravinnon kalsiumin kanssa oli tehokasta os- : teoporoosin hoidossa, kun niitä annettiin jaksottaisella, edullisesti päivittäisellä, perustalla.
• 25 Tähän saakka PTH:n ja PTH-fragmenttien anto on yleensä toteutettu subkutaanisesti ts. injektiolla. Tarve injisoida PTH:ta (tai mitä tahansa muuta lääkettä) päivittäin ei kuitenkaan ole toivottavaa. Useimmille poti-, , laille on vastenmielistä injisoida lääkkeitä itseensä 30 ja tarve käydä antoa varten klinikalla tai lääkärin vastaanotolla on hankalaa ja rasittavaa. Vaikka muita : * antomuotoja on ehdotettu, kuten esim. vapautusta suun kautta mahaan, transdermaalista vapautusta ja nenänie-* t luabsorptiota, mikään näistä vapautusreiteistä ei ole 35 osoittautunut tehokkaaksi ja kussakin niistä on tiet- tyjä haittoja. Vapautus suun kautta antaa tulokseksi 2 112917 polypeptidilääkkeiden hyvin alhaisen biologisen hyöty-osuuden, tavallisesti alle 1 %, johtuen pilkkoutumisesta mahasuolikanavassa. Lisäksi mahasuolikanavan epiteelipeite on läpäisemätön useimmille polypeptideille. Vapautuksessa 5 nenänieluun ja transdermaalisesti vältetään entsyy-mipilkonnan ongelmat, mutta ne vaativat tavallisesti läpäisyn tehostajia systeemisen absorption aikaansaamiseksi. Tällaisten läpäisyn tehostajien myötäkin on biologinen hyötyosuus tavallisesti hyvin alhainen ja 10 läpäisyn tehostajat voivat usein aiheuttaa ei-toivottavaa ärsytystä. Nenänieluannon tapauksessa läpäisyn tehostajat voivat usein vahingoittaa nenän epiteeliä ja pitkäaikainen käyttö on yhdistetty nenäpeitteen hyperplasiaan.
Polypeptidilääkkeiden vapautusta keuhkoihin tai 15 hengitysteitse on myös ehdotettu. Suhteellisen suuret proteiinit, kuten esim. kasvutekijät ja sytokiinit, jotka ovat tyypillisesti suurempia kuin 150 aminohappoa, absorboidaan usein helposti nisäkäskeuhkon keuhkorakkula-alueen solupeitteen läpi. Edullisesti tällainen absorptio 20 voidaan saada aikaan ilman läpäisyn tehostajien käyttöä.
Pienempien, tavallisesti alle 100 aminohapon pituisten, : ; : proteiinien absorbtio keuhkoissa on paljon vähemmän ; ; ; ennustettavissa. Nisäkäskeuhko ei absorboi monia pienempiä natiiveja polypeptidejä, mutta tiettyjen esimerkki-: 25 tapausten, kuten esim. insuliinin (51 aminohappoa) ja : , kalsitoniinin (32 aminohappoa) , on havaittu keuhkoihin vapautettuna absorboituvan systeemisesti. Vaikka isäntä “ absorboi proteiinilääkkeen systeemisesti keuhkon kautta, lääkkeen farmakologinen kinetiikka ei ole ennustettavissa.
> ' 30 Lääkkeen biologisen hyötyosuuden sekä määrä että ajoitus 1,,’ ovat siten ennustamattomia.
Tällä hetkellä uskotaan, että PTH annetaan poti-. y laalle tehokkaimmin sykkeisellä tavalla. Se tarkoittaa, että PTH-konsentraatioiden seerumissa tulisi nousta 35 nopeasti annon jälkeen ja pudota nopeasti sen jälkeen kun huippukohta on saavutettu, mikä tavallisesti aiheuttaa 3 112917 piikin konsentraatioprofiiliin seerumissa. Mille tahansa PTH-vapautuksen reitille on siten eduksi tuottaa sellainen konsentraatioprofiili seerumiin.
Näistä syistä olisi toivottavaa tuottaa käyttöön 5 potilaille soveltuvia vaihtoehtoisia paratyroidihormonin vapautusmenetelmiä. Sellaisten menetelmien tulisi välttää injektiota ihon alle, rajoittaa ihon ja kehon limakalvojen ärsytystä ja tuottaa edellä puheena ollut toivottava syk-keinen vapautusprofiili. Sellaisten menetelmien tulisi 10 edelleen ylläpitää korkeita PTH:n biologisia hyötyosuuksia, olla mukautuvia potilaan itsensä annettavaksi ja olla taloudellisia .
2. Tausta-alan kuvaus US-patenttijulkaisut numerot 4 833 125 ja 4 698 328 15 kuvaavat paratyroidihormonin aktiivisten fragmenttien annon yhdessä D-vitamiinin tai ravinnon kalsiumtäydennyksen kanssa. Ehdotetut antoreitit pitävät sisällään paren-teraalisen annon injektiolla, nopean infuusion, nenänieluabsorption, dermaalisen absorbtion, tai annon suun 20 kautta. Katso myös Neer ym. (1987) Osteoporosis 53:829 -835. US-patenttijulkaisu numero 5 011 678 kuvaa amfo-: : j fiilisten steroidien käytön läpäisyn tehostajana proteiinien ja polypeptidien vapautuksessa nenään tai
< t I
keuhkoputkiin ja keuhkoihin (bronchopulmonary), listaten , I 25 paratyroidihormonin yhdeksi "todellisesta joukosta" proteiineja, joita voitaisiin vapauttaa tehostajan kanssa. )!.' Paratyroidihormoni (täyspitkä) eritetään luonnollisesti • ’ lisäkilpirauhasesta sarjana piikkejä sykkeisesti, mikä on analogista aivolisäkkeen hormonien kanssa (Harms ym. (1987) 30 Int. Symp. on Osteoporosis, Aalborg, Abstract 232).
- Täyspitkä hormoni pilkotaan verenkierrossa nopeasti useiksi : fragmenteiksi, jotka ovat seerumin vallitsevia muotoja. On ; esitetty hypoteesi, että paratyroidihormonin katkonainen tai sykkeinen eritystäpä on välttämätön sen luuta ’ 35 parantavien ominaisuuksien ylläpitämiseksi (Hesch ym.
d (1988) Calcif. Tissue Int. 42:341 - 344 ja Habener ym.
4 112917 (1971) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 68:2986 - 2991). Patton ja Platz (1992) Adv. Drug Deliver. Rev. 8:179 - 196.
kuvaavat menetelmiä proteiinien ja polypeptidien vapauttamiseen höyryhengityksellä syvältä keuhkojen kautta.
5 Yhteenveto keksinnöstä
Keksinnön mukaiselle menetelmälle farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää paratyroidi-hormonin (PTH) biologisesti aktiivista N-terminaalista fragmenttia ja joka on tarkoitettu keuhkoihin annos-10 teltavaksi, on tunnusomaista se, mitä patenttivaatimuksessa 1 esitetään.
Tämän keksinnön mukaisesti valmisteut koostumukset paratyroidihormonin (PTH) systeemiseen antoon nisäkäs-isännälle, erityisesti ihmispotilaalle, jolla on vaivana 15 osteoporoosi tai jolla on sen riski, ylläpitävät annon jälkeen edullista PTH:n sykkeistä konsentraatioprofiilia isännän seerumissa. Erityisesti tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadut koostumukset tähtäävät PTH:n biologisesti aktiivisen N-terminaalisen fragmentin vapautukseen keuh-20 koihin tai hengitysteihin, missä fragmentin vapautuminen keuhkojen keuhkorakkula-alueen kautta johtaa nopeaan PTH-i konsentraation huippuun isännän seerumissa, mitä seuraa ; h; konsentraation nopea aleneminen. Intaktin PTH-proteiinin . , vapautus keuhkoihin samoissa olosuhteissa johtaa yllättäen ,g 25 suhteellisen vakioon PTH:n konsentraatioon seerumissa pitkäksi ajanjaksoksi. Taitoa saada aikaan toivottava sykkei-nen konsentraatioprofiili seerumiin PTH-fragmenttien vapautuksessa keuhkoihin, vastakohtana intaktin PTH:n vapautukselle, ei olisi voitu ennustaa minkään asteisella ' 30 varmuudella ennen tässä raportoitua työtä.
: Esimerkkinä olevan toteutusmuodon mukaisesti tämän ; keksinnön mukainen menetelmä käsittää ennalta valitun PTH- . fragmenttimäärän dispergoinnin sellaiseen kaasutilavuuteen, että saadaan tuotettua aerosolimuotoinen bolus. PTH-35 fragmentti koostuu tavallisesti PTH-molekyylin 34:stä tai 38:sta N-terminaalisesta aminohaposta (mutta voi olla minkä 5 112917 tahansa kokoinen N-terminaalinen fragmentti, joka osoittaa toivottua farmakokineettistä profiilia, ollen tavallisesti 50 aminohappoa tai vähemmän), ja dispersio voidaan tuottaa saattamalla fragmenttia kuivana jauheena korkean nopeuden 5 kaasuvirtaan, höyryttämällä fragmentin nestemäinen liuos tai suspensio, tai päästämällä PTH-fragmentin sisältävä ponneaine suuttimen läpi. Potilas höyryhengittää sitten aerosolisoidun boluksen sisään suun kautta ja keuhkojen keuhkorakkula-alueelle. Toistamalla dispergointi- ja 10 höyryhengitysvaiheet riittävän monta kertaa voidaan potilaaseen saattaa toivottu kokonaisannostus PTH-fragmenttia.
Tämän keksinnön mukaisesti saatavat farmaseuttiset koostumukset sisältävät kuivajauheformulaatiot, joissa PTH-fragmentti on läsnä jauheena, jonka keskimääräinen hiukkas-15 koko on alueella 0,5 - 5 pm farmaseuttisesti soveliaassa kuivassa täytejauheessa, jossa PTH:ta on mukana 1 - 10 %. Höyryttämiseen sovelias farmaseuttinen koostumus käsittää PTH:n biologisesti aktiivisen fragmentin vesi-puskurissa pH:ssa 4-6 pitoisuutena, joka on alueella 1-20 mg/ml. 20 Ponneainedispergointiin soveliaat farmaseuttiset koostumukset käsittävät PTH-jauheen, jonka keskimääräinen hiukkasko-ko on alueella 0,5-5 pm, aerosoliponneaineen mukana.
PTH-fragmenttien edullisen sykkeisen farmakoki-, neettisen seerumiprofiilin lisäksi tämän keksinnön mukai- . 25 sella menetelmällä saatavat koostumukset tuottavat korkean tason soveltuvuuden potilaille. PTH:n anto ei vaadi injek- tiota ja potilas voi antaa sitä itselleen päivittäin, ta vallisesti ilman komplikaatioita, kuten sellaisia, jotka ovat yhteydessä transdermaaliseen ja nenänsisäiseen vapau-30 tukseen. Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saatavat koostumukset pitävät myös yllä PTH:n biologisen hyötyosuu-; den korkeaa tasoa ja ne ovat taloudellisia.
Lyhyt kuvaus piirustuksista
Kuvio 1 on käyrä, joka kuvaa ajan funktiona PTH34:n : 35 profiilia seerumissa annettuna suonensisäisesti ja 6 112917 henkitorveen rotille, kuten jäljempänä kokeellisessa osassa on yksityiskohtaisesti kuvattu.
Kuvio 2 on käyrä, joka kuvaa PTH84:n profiilia seerumissa annettuna suoneen ja henkitorveen rotille, kuten 5 jäljempänä kokeellisessa osassa on yksityiskohtaisesti kuvattu .
Erityisten toteutusmuotojen kuvaus
Paratyroidihormoni (PTH) vapautetaan nisäkäs-isäntään höyryhengityksellä isännän keuhkojen keuhko-10 rakkula-alueelle. Syvällä nisäkäskeuhkossa solupeite on äärimmäisen ohut (0,1 pm) ja sen on havaittu olevan luonnostaan läpäisevä sekä täyspitkälle PTH:lie että tietyille PTH:n biologisesti aktiivisille N-terminaalisille fragmenteille, kuten alla on kuvattu. Yllättäen kuitenkin 15 ainoastaan PTH-fragmenttien (eikä täyspitkän PTH:n) tällaisen vapautuksen keuhkoihin tai hengitysteihin on havaittu tuottavan toivotun sykkeisen PTH:n konsentraatioprofiilin seerumiin, minkä uskotaan tehostavan PTH: n biologista aktiivisuutta, erityisesti hoidettaessa 20 osteoporoosia.
Tämän keksinnön mukaisesti saatava koostumus huolehtii siten PTH:n biologisesti aktiivisten N-terminaalisten fragmenttien vapautuksesta keuhkoihin tai hengitysteihin potilaan höyryhengittäessä koostumusta suun 25 kautta, missä tällaiset fragmentit ovat kooltaan pienempiä kuin täysikokoinen luonnollinen ihmisen PTH (ihmisen PTH on * 84 aminohappoa) ja mikä johtaa seerumissa sykkeiseen * konsentraatioprofiiliin, jolle on tunnusmerkillistä nopea nousu huippuun ja tätä seuraava nopea lasku. PTH-fragmentit I 30 ovat edullisesti ihmisen PTH:n fragmentteja (tai rekombinanttitekniikoilla tuotettuja polypeptidejä, joilla . on ihmisen PTH:n sekvenssi), jotka tyypillisesti sisältävät aina 50:een saakka aminohappoja PTH-molekyylin N-päästä, koostuen edullisemmin ihmisen PTH:n aminohapoista 1-34 tai 35 aminohapoista 1-38, kuten jäljempänä taulukossa 1 on esitetty.
7 112917 Käyttökelpoiset PTH:n biologisesti aktiiviset fragmentit sisältävät myös kemiallisesti muunnetut paratyroidihormonin fragmentit, jotka säilyttävät para-tyroidihormoniin liittyvän aktiivisuuden. Välttämätön 5 aktiivisuus on luunmuodostuksen stimulointi. Muunnokset, joita voidaan harkita, pitävät sisällään: (1) PTH-fragmentit, joissa on karboksyylin aminohappopidennyksiä ihmisen PTH-molekyylin paikan 34 toiselle puolelle (mutta tavallisesti ei paikan 50 toiselle 10 puolelle) tai aminoterminaalisia pidennyksiä, tai muita toivottavia ominaisuuksia tuottavia aminohapposub- stituutioita, jotka tuottavat muita toivottuja ominaisuuksia, sellaisia kuten alfa-karboksyylin amidi karboksyylipäässä. Toivottava muunnos tehostaisi aktii-15 visuutta in vivo.
(2) PTH-fragmentit pidennettyinä sisältämään aminohapot 1-38, mikä tehostaisi reseptoriin sitoutumista ja siten aktiivisuutta moolia kohti.
(3) PTH-fragmentit, jotka on kemiallisesti muokattu 20 niin, että se tehostaa absorbtiota keuhkojen keuhkorakkula- alueen kautta.
(4) Fysiologisesti soveliaat PTH-fragmenttien suolat ja esterit.
*
Nisäkkäästä saatavissa oleva PTH-fragmentti on 25 yleensä edullinen verrattuna muun tyyppisiin paraty roidihormonin fragmentteihin, kuten johdannaisiin. Ihmisen : paratyroidihormonin ensimmäisistä 34:stä aminohappo- * tähteestä koostuvan PTH-fragmentin (tästä eteenpäin lyhennettynä "PTH34") käyttö on erityisen edullista : 30 käytettäväksi ihmisillä. Muita edullisia PTH-fragmentteja ; ovat sellaiset, jotka osoittavat joitakin tai kaikkia seuraavista toivottavista ominaisuuksista: lisääntynyt teho välttämättömän aktiivisuuden osalta, annon lisääntynyt helppous, lisääntynyt selektiivisyys mahdollisten sivu-35 vaikutusten vähentämiseksi ja alentunut antigeenisyys ihmisissä haitallisen immuunivasteen välttämiseksi. PTH- 8 112917 fragmenttien molekyylit, joilla on taulukon 1 mukaiset sekvenssit 1-34 tai 1-38, ovat erityisen edullisia: Taulukko 1 1 6 5 Η,Ν-ε·Γ-V«l-ε·ί-Glu-II»-Gin-L»u-Met-Hi»-
10 IB
Aen-Leu-Gly-Ly·-Hi»-Leu-A»n-Ger-Met-Glu- 20 25
Arg-Vei-Glu-Trp —— Leu-Aro-Ly·-Ly·-Leu-Gin — 30 35
1 0 Atp-Vei-Hi»-A«n-Phe-Vei-Ale-Leu-Gly-COOH
Edulliset PTH34- ja PTH38-fragmentit voidaan saada kaupallisesti sellaisilta toimittajilta kuten Peninsula Laboratories, Inc., Belmont, CA; Sigma Chemical Co., St. Louis, MO; Bachem California, Torrance, CA; ja muilta. 15 Vaihtoehtoisesti PTH-fragmentit voidaan tuottaa rekombi- nanttitekniikoilla ekspressoimalla viljellyissä soluissa rekombinantti-DNA-molekyylejä, jotka koodittavat PTH-mo-lekyylin haluttua fragmenttia. Soveliaita rekombinantti-ekspressiosysteemejä ja -menetelmiä on kuvattu hyvin kir-20 jallisuudessa. Katso esim. Manniatis, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York, 1982.
' . DNA-molekyylit, jotka ekspressoidaan, voivat itse olla synteettisiä tai peräisin luonnollisesta lähteestä. Synteettisiä polynukleotideja voidaan syntetisoida hyvin 25 tunnetuilla tekniikoilla, esim. yksijuosteisia DNA-frag- mentteja voidaan valmistaa fosforaminiittimenetelmällä, : jonka ensimmäisenä kuvasivat Beaucage ja Carruthers (1981) * Tett. Lett. 22:1859 - 1862. Kaksijuosteinen fragmentti voidaan sitten saada syntetisoimalla komplementaarinen : 30 juoste ja antamalla juosteiden liittyä yhteen sopivissa olosuhteissa, tai lisäämällä komplementaarinen juoste käyttämällä DNA-polymeraasia yhdessä sopivan aloittajasek-venssin kanssa. Synteettisten DNA-sekvenssien valmistus on toteutettavissa kätevästi käyttämällä automaattista lait-r 35 teistoa, jollainen on saatavissa sellaisilta toimittajilta kuten Applied Biosystems, Inc., Foster City, California.
9 112917 PTH-fragmentit formuloidaan farmaseuttisesti soveliaisiin koostumuksiin, jotka ovat soveliaita vapautettavaksi keuhkoihin tai hengitysteitse nisäkäsisäntään, tavallisesti ihmisisäntään, jolla on osteoporoosin riski tai 5 joka potee sitä. Erityisiin formulaatioihin kuuluvat kuivat jauheet, sumutukseen sopivat nestemäiset liuokset tai suspensiot, sekä ponneaineformulaatiot, jotka ovat soveliaita käytettäväksi mitatun annoksen höyryhengityslait-teissa (MDI:t) (metered dose inhalers). Tällaisten formu-10 laatioiden valmistus on kuvattu hyvin patenttikirjallisuu-dessa, tieteellisessä ja lääketieteellisessä kirjallisuudessa, ja seuraavat kuvaukset on tarkoitettu ainoastaan esimerkeiksi.
Kuivajauheformulaatiot käsittävät tavallisesti PTH-15 fragmentin kuivassa, tavallisesti lyofilisoidussa muodossa hiukkaskoon ollessa edullisella alueella keuhkojen keuhkorakkula-alueelle saattamiseksi, tyypillisesti 0,5 - 5 pm.
PTH-fragmenttien hengitettäviä jauheita edullisen koko-jakauman puitteissa voidaan tuottaa useilla erilaisilla ta-20 vanomaisilla tekniikoilla, sellaisilla kuten suihku-jauhatus (jet-milling), sumutuskuivauksella (spray-drying), liuotinsaostuksella ja muilla samankaltaisilla. Kuivat jauheet voidaan sitten antaa potilaalle tavanomaisilla kuivan jauheen höyryhengityslaitteilla (DPI:t), joissa käytetään 25 potilaan sisäänhengitystä laitteen kautta jauheen disper-gointiin, tai ilma-avusteisilla laitteilla, joissa käyte-; tään ulkoista voiman lähdettä jauheen dispergoimiseksi ae- • rosolipilveen. Erityisen käyttökelpoinen kuivan jauheen dispergoija on kuvattu samaan aikaan vireillä olevassa pa-: 30 tenttihakemuksessa sarjanumeroltaan 07/910 048, joka on : siirretty tämän keksinnön siirron saajalle.
Kuivajauhelaitteet vaativat tavallisesti jauhe-massan, joka on välillä noin 1 - 10 mg yhden aerosolisoidun annoksen ("henkonen" ["puff"]) tuottamiseksi. Koska tar-35 vittava PTH-fragmentin annos on tavallisesti paljon pienempi kuin tämä määrä, kuten jäljempänä tarkastellaan, 10 112917 PTH-jauhe yhdistetään tavallisesti farmaseuttisesti soveliaan kuivan täytejauheen kanssa, PTH:ta ollessa mukana tavallisesti noin 1 - 10 painoprosenttia. Edullisiin kuiviin täytejauheisiin kuuluvat sakkaroosi, laktoosi, 5 trehaloosi, ihmisen seerumin albumiini (HSA) ja glysiini. Muihin soveliaisiin kuiviin täytejauheisiin kuuluvat sellobioosi, dekstraanit, maltotrioosi, pektiini, natrium-sitraatti, natriumaskorbaatti, mannitoli ja muut näiden kaltaiset. Sopivia puskureita ja suoloja voidaan tyy-10 pillisesti käyttää stabiloimaan PTH-fragmentit liuoksessa ennen hiukkasten muodostusta. Sopiviin puskureihin kuuluvat fosfaatti, sitraatti, asetaatti ja tris-HCl, tyypillisesti konsentraatioissa noin 5 - 50 mM. Sopiviin suoloihin kuuluvat natriumkloridi, natriumkarbonaatti, kalsiumkloridi 15 ja muut näiden kaltaiset. Muut lisäaineet, kuten esim. kelatoivat aineet, peptidaasi-inhibiittorit ja näiden kaltaiset, jotka edistäisivät PTH-fragmentin biologista aktiivisuutta kun se kerran on liuennut keuhkoissa, olisivat soveliaita. Esimerkiksi etyleenidiamiinitet-20 raetikkahappo (ETDA) voisi olla hyödyllinen divalenttien kationeiden kelaattorina, jotka kationit ovat peptidaasien kofaktoreita.
[ Sumutussysteemeissä käytettävissä PTH-fragmenttien nesteformulaatioissa voidaan käyttää lievästi happamia 25 puskureita (pH 4-6) PTH-konsentraatioiden ollessa noin 1 -20 mg/ml. Sopiviin puskureihin kuuluvat asetaatti, , askorbaatti ja sitraatti konsentraatioissa 5-50 mM. Nämä ' puskurit voivat toimia antioksidantteina, tai muita fysiologisesti soveliaita antioksidantteja voidaan lisätä : 30 suojaamaan PTH-fragmentissa olevia vapaita metioniineja hapettumiselta. Muita komponentteja voidaan lisätä tehostamaan tai ylläpitämään kemiallista stabiilisuutta, mukaan lukien kelatoivia aineita, proteaasi-inhi-biittoreita, isotonisia muuntajia, inerttejä kaasuja ja 35 muita näiden kaltaisia. Edullinen sumutintyyppi tällaisten nestemäisten formulaatioiden vapauttamiseen on kuvattu 11 112917 samaan aikaan vireillä olevassa patenttihakemuksessa sarjanumeroltaan 07/910 048.
MDI:issa käytettäväksi tämän keksinnön mukaiset PTH-fragmentit liuotetaan tai suspensoidaan sopivaan aero-5 soliponneaineeseen, kuten esim. klooritluorihiileen (CFC) tai vetytluorihiileen (HFC). Sopiviin CFC:ihin kuuluvat trikloorimonofluorimetaani (ponneaine 11), diklooritet-rafluorimetaani (ponneaine 114) ja diklooridifluorimetaani (ponneaine 12). Sopiviin HFCiihin kuuluvat tetrafluo-10 rietaani (HFC-134a) ja heptafluoripropaani (HFC-227).
Aerosoliponneaineisiin inkorporointia varten tässä kuvatut PTH-fragmentit prosessoidaan edullisesti hengitettäviksi hiukkasiksi kuten kuivajauheformulaatioille on kuvattu. Partikkelit suspensoidaan sitten ponneaineeseen, 15 tyypillisesti niiden ollessa päällystettyjä pinta- aktiivisella aineella niiden dispergoitumisen tehostamiseksi. Sopiviin pinta-aktiivisiin aineisiin kuuluvat öljyhappo, sorbitaanitrioleaatti sekä useat eri pitkäketjuiset diglyseridit ja fosfolipidit.
20 Sellaiset aerosoliponneaineformulaatiot voivat edelleen sisältää alemman alkoholin, sellaisen kuin etanoli : ; (aina 30:een painoprosenttiin asti) ja muita lisäaineita : kemiallisen stabiilisuuden ja fysiologisen soveltuvuuden * ylläpitämiseksi tai tehostamiseksi.
• 25 Tässä kuvattujen PTH-fragmenttien anto keuhkoihin tai hengitysteitse on hyödyksi osteoporoosin hoidossa, jossa PTH-fragmentti annetaan yhdessä D-vitamiinin, kalsi-tosiinin ja/tai ravinnon kalsiumtäydennysten kanssa. Sellaiset hoitomenetelmät on kuvattu hyvin US-patent-30 tijulkaisuissa nrot 4 698 328 ja 4 833 125.
PTH-fragmentin koko aerosoliannos osteoporoosin hoidossa on tyypillisesti alueella noin 100 - 2 000 pg päivässä, ollen tavallisesti alueella noin 250 - 1 000 pg päivässä. Sellaiset annokset johtavat systeemisen saata-35 vuuden kokonaismäärään (ts. vereen vapautettuun määrään), joka on alueella noin 50 - 500 pg päivässä, tavallisesti 12 112917 100 - 250 pg päivässä. Täsmälliset annokset vaihtelevat tietenkin riippuen käytetyn nimenomaisen PTH-fragmentin tai analogin aktiivisuudesta ja muista tunnetuista farma-kokineettisistä tekijöistä. Tavallisesti PTH-fragmentin 5 kokonaisannos vapautetaan useina erillisinä aerosoli- soituina annoksina, joita tyypillisesti on ainakin kaksi ja usein kolmesta kymmeneen, joissa kukin aerosolisoitu bolus sisältää 50 - 500 pg PTH-fragmenttia.
On havaittu, että PTH-fragmenttien vapautus 10 keuhkoihin tämän keksinnön mukaisesti saatavana koostumuksena tuottaa toivottavan sykkeisen kon-sentraatioprofiilin seerumiin. Sykkeinen seerumin PTH-fragmentin konsentraatio-profiili saavuttaa tyypillisesti huippunsa 30 minuutin kuluessa annosta, konsentraatioiden 15 seerumissa laskiessa nopeasti, tyypillisesti alle 50 %:iin maksimista 30 minuutin sisällä huipusta ja alle 25 %:iin 60 minuutin sisällä huipusta.
Kuivajauheformulaation tapauksessa lisätään riittävä määrä kuivaa täytejauhetta niin, että edellä 20 mainitulla alueella oleva PTH-fragmentin kokonaisannos saavutetaan yhdellä tai useammalla potilaan höyry-; hengittämällä boluksella. Tyypillisesti PTH-fragmenttia on : läsnä noin 1 - 25 painoprosenttia jauheesta aerosoli- soitujen bolusten sisältäessä 1 - 10 mg jauhetta.
; 25 Sumuttimissa käytettäväksi soveliaissa nestemäisissä , formulaatioissa on tyypillisesti PTH-fragmentin konsent- raatio alueella noin 1-20 mg/ml, boluksen vapauttamiseen tarvittavan höyrystetyn nesteen kokonaismäärän ollessa alueella noin 0,1 - 1 ml. Aerosoliponneaineformulaatiot 30 annetaan MDI:llä PTH-fragmenttia ollessa noin 0,5 - 5 mg aerosoliannosta kohti. MDI-laitteiden tehottomuuden vuoksi vain pieni osa, tyypillisesti alueella 5 - 20 %, lääkkeestä saavuttaa keuhkot. Riittävä määrä PTH-fragmenttia voidaan siten vapauttaa sisään kahdesta viiteen 35 aerosolisoidusta boluksesta, joissa kussakin boluksessa on noin 1 mg PTH-fragmenttia.
13 112917
Seuraavat esimerkit esitetään havainnollistamisen vuoksi, ei rajoitukseksi.
Kokeellinen osa
Materiaalit ja menetelmät 5 Rekombinanttituote ihmisen paratyroidihormoni (PTH84) saatiin Peninsula Laboratories, Inc:sta, Belmont, California (erä nro 800929). Ihmisen paratyroidihormonin rekombinanttifragmentti (aminohapot 1-34) (PTH34) saa tiin Sigma Chemical Co:sta, St. Louis, Missouri (erä nro 10 098F48052).
Rotat (noin 300 - 320 g) saatiin Simonsone Labsis-ta, Gilroy, CA.
PTH84 ja PTH34 annettiin rotille suonensisäisesti (IV) tai henkitorveen (IT) suspensoituna 100 yl;aan 20 mM 15 sitraattipuskuria, pH 5. Annokset olivat 5 yg PTH84:n IV-annossa, 100 yg PTH84:n IT-annossa, 25 yg PTH34:n IV-annossa ja 100 yg PTH34:n IT-annossa. IT-anto toteutettiin tekemällä yhden tuuman aukaisu kaulan keskialueelle ja paljastamalla henkitorvi. Polypeptidisuspensiot injisoitiin 20 henkitorveen käyttämällä tuberkuliiniruiskua 30 gaugen neulalla noin yhden minuutin kuluessa. Rotan pää pidettiin • pystyasennossa henkitorvensisäisen injektion ajan ja yhden ; lisäminuutin ajan sen jälkeen.
Rotan seerumista määritettiin PTH34 jaksottaisin : 25 väliajoin PTH34-annon jälkeen käyttäen Nichols Instrument INS PTH -määrityskittiä, joka mittaa PTH34:n ilman mitään ristireaktiota PTH28-54:n, PTH44-68:n ja PTH53-84:n kanssa. Näytteitä laimennettiin kuten välttämätöntä mitattavien konsentraatioiden saamiseksi.
30 Rotan seerumista määritettiin PTH84 Nichols
Instrument Alegro -määrityskitillä ihmisen PTH:ta varten, joka mittaa PTH84:n ilman mitään ristireaktiivisuutta PTH34:n, PTH39-68:n, PTH44-68:n, PTH53-84:n ja PTH39-84:n kanssa. Näytteitä laimennettiin kuten välttämätöntä 35 mitattavien konsentraatioiden saamiseksi.
14 112917
Tulokset PTH34:n ja PTH84:n seerumiprofiilit rotilla IV- ja IT-antojen jälkeen on esitetty vastaavasti kuvioissa 1 ja 2. PTH34:n absoluuttinen biologinen hyötyosuus, joka 5 ilmaisee vereen kulkeutuneen hormonin prosenttiosuuden annetusta kokonaismäärästä, oli noin 40 %. PTH34:n absorptioprofiili osoitti huippua 15 minuutin kohdalla, aktiivisuuden aletessa nopeasti sen jälkeen. Tämä on samankaltainen subkutaanisen injektion jälkeen nähdyn 10 profiilin kanssa. Vastakohtana tälle, PTH84 osoitti samanlaisena henkitorven sisäisenä annoksena hyvin erilaista absorptioprofiilia. Huipun sijasta ilmeni seerumitasoissa tasanne, joka ei alentunut merkittävästi kokeen 90 minuutin aikana. PTH84:n biologinen hyötyosuus 90 15 minuutin kohdalla oli noin 23 % (mitattuna katkaistusta alueesta käyrän alapuolelta aina 90 minuuttiin saakka), mutta hidas pitkittynyt vapautuksen absorptioprofiili viittaa siihen, että seerumitasot olisivat säilyneet pidempiä aikoja.
20 Vaikka edellä oleva keksintö on kuvattu yksityis kohtaisesti selvyyden ja ymmärtämisen vuoksi, on ilmeistä, : että tiettyjä muunnoksia voidaan toteuttaa liitteenä : olevien patenttivaatimusten suoja-alan puitteissa.
15 112917
SEQUENCE LISTING
(1) GENERAL INFORMATION: (i) APPLICANT: Patton, John S.
5 (ii) TITLE OF INVENTION: Pulmonary Delivery of Active Fragments of Parathyroid Hormone (iii) NUMBER OF SEQUENCES: 1 (iv) CORRESPONDENCE ADDRESS: 10 (A) ADDRESSEE: Townsend and Townsend Khourie and Crew (B) STREET: One Market Plaza, Steuart Tower, Suite 2000 (C) CITY: San Francisco (D) STATE: California
(E) COUNTRY: USA
(F) ZIP: 94105 (V) COMPUTER READABLE FORM: ib (A) MEDIUM TYPE: Floppy disk (B) COMPUTER: IBM PC compatible
(C) OPERATING SYSTEM: PC-DOS/MS-DOS
(D) SOFTWARE: Patentin Release /1.0, Version /1.25 (vi) CURRENT APPLICATION DATA: (A) APPLICATION NUMBER: US 07/953,397 20 (B) FILING DATE: 29-SEP-1992 (C) CLASSIFICATION: (viii) ATTORNEY/AGENT INFORMATION: (A) NAME: Heslin, James M.
(B) REGISTRATION NUMBER: 29,541 (C) REFERENCE/DOCKET NUMBER: 15225-3 25 (IX) TELECOMMUNICATION INFORMATION: (A) TELEPHONE: 415-326-2400 (B) TELEFAX: 415-326-2422 16 112917 (2) INFORMATION FOR SEQ ID NO:1: (i) SEQUENCE CHARACTERISTICS: 5 (A) LENGTH: 38 amino acids (B) TYPE: amino acid (C) STRANDEDNESS: single (D) TOPOLOGY: linear (ii) MOLECULE TYPE: peptide 10 (xi) SEQUENCE DESCRIPTION: SEQ ID NO:l:
Ser Val Ser Glu lie Gin Leu Met His Asn Leu Gly Lys His Leu Asn 15 10 15 15
Ser Met Glu Arg Val Glu Trp Leu Arg Lys Lys Leu Gin Asp Val ΠΐΞ 20 25 30
Asn Phe Val Ala Leu Gly 20 35

Claims (6)

112917
1. Menetelmä farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi, joka sisältää paratyroidihormonin (PTH) biolo-5 gisesti aktiivista N-terminaalista fragmenttia ja joka on tarkoitettu keuhkoihin annosteltavaksi, tunnettu siitä, että i) hankitaan mainittu PTH:n biologisesti aktiivinen N-terminaalinen fragmentti ja joko 10 ii(a) varmistetaan, että mainittu PTH:n biologi sesti aktiivinen N-terminaalinen fragmentti on kuivan jauheen muodossa, jonka keskimääräinen hiukkaskoko on alueella 0,5-5 pm, jotta se voidaan annostella keuhkojen keuhkorakkuloiden alueelle, ja joko 15 ii(al) yhdistetään mainittu fragmentti far maseuttisesti soveliaan kuivan täytejauheen kanssa, jolloin PTH:n pitoisuus on 1 - 25 paino-%, tai ii(a2) liuotetaan tai suspensoidaan saatu kui-vajauhe sopivaan aerosoliponneaineeseen tai vaihtoehtoi-20 sesti ii (b) liuotetaan tai suspensoidaan mainittu frag-j mentti vesipitoiseen puskuriin pH:ssa 4-6 loppu- : pitoisuuteen 1-20 mg/ml.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, : 25 tunnettu siitä, että täytejauhe on valittu ryh mästä, jonka muodostavat sakkaroosi, laktoosi, trehaloosi, HAS, glysiini, sellobioosi, dekstraani, maltotrioosi, pektiini, natriumsitraatti, natriumaskorbaatti ja mannitoli. '30 3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että kuivajauhe on aerosolina : kaasussa.
4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aerosolin tilavuus on 35 10 - 750 ml. 112917
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 1-4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että aerosoli-ponneaine on kloorifluorihiili tai vetytluorihiili.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että puskuri on valittu ryhmästä, jonka muodostavat asetaatti, askorbaatti ja sitraat-ti, jolloin kunkin pitoisuus on 5 - 50 mM. 112917
FI951465A 1992-09-29 1995-03-28 Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi FI112917B (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95339792A 1992-09-29 1992-09-29
US95339792 1992-09-29
PCT/US1993/009270 WO1994007514A1 (en) 1992-09-29 1993-09-29 Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
US9309270 1993-09-29

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI951465A0 FI951465A0 (fi) 1995-03-28
FI951465A FI951465A (fi) 1995-05-10
FI112917B true FI112917B (fi) 2004-02-13

Family

ID=25493936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI951465A FI112917B (fi) 1992-09-29 1995-03-28 Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5607915A (fi)
EP (1) EP0679088B1 (fi)
JP (1) JP3717925B2 (fi)
KR (1) KR100291620B1 (fi)
AT (1) ATE220327T1 (fi)
AU (1) AU688283B2 (fi)
BR (1) BR9307141A (fi)
CA (1) CA2145418A1 (fi)
CZ (1) CZ286632B6 (fi)
DE (1) DE69332105T2 (fi)
DK (1) DK0679088T3 (fi)
ES (1) ES2179831T3 (fi)
FI (1) FI112917B (fi)
NO (1) NO322244B1 (fi)
NZ (1) NZ257212A (fi)
PT (1) PT679088E (fi)
RU (1) RU2142815C1 (fi)
WO (1) WO1994007514A1 (fi)

Families Citing this family (219)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814603A (en) * 1992-06-12 1998-09-29 Affymax Technologies N.V. Compounds with PTH activity
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
DK0679088T3 (da) * 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5830853A (en) 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
ATE264096T1 (de) * 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
DE69534318T2 (de) * 1994-05-18 2006-04-20 Nektar Therapeutics, San Carlos Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US6110892A (en) 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5955425A (en) * 1996-08-02 1999-09-21 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US6165976A (en) 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
HUT77775A (hu) 1994-12-22 1998-08-28 Astra Aktiebolag Aeroszolformák
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
EP0806945B1 (en) * 1994-12-22 2003-04-23 AstraZeneca AB Therapeutic preparation for inhalation containing parathyro d hormone, pth
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
US5513630A (en) * 1995-03-08 1996-05-07 Century; Theodore J. Powder dispenser
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6458574B1 (en) 1996-09-12 2002-10-01 Transkaryotic Therapies, Inc. Treatment of a α-galactosidase a deficiency
US6083725A (en) * 1996-09-13 2000-07-04 Transkaryotic Therapies, Inc. Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein
AU5806998A (en) * 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US6517860B1 (en) * 1996-12-31 2003-02-11 Quadrant Holdings Cambridge, Ltd. Methods and compositions for improved bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
UA62967C2 (en) * 1997-05-14 2004-01-15 Aventis Pharm Prod Inc Peptide analogs of parathyroid hormons
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6565885B1 (en) * 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20060165606A1 (en) 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US20040136914A1 (en) 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
EP2042161A1 (en) * 1997-10-01 2009-04-01 Novadel Pharma Inc. Propellant-free spray composition comprising anti-emetic agent
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
US6770623B1 (en) * 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
EP0922467A3 (en) * 1997-12-12 2000-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Iontophoretic drug delivery
SE9801495D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Ab Protein formulationa
JP4860039B2 (ja) 1998-05-19 2012-01-25 リサーチ ディベロップメント ファンデーション トリテルペン組成物及びその使用法
US6593133B1 (en) 1998-07-06 2003-07-15 Nsgene A/S Neurotrophic factors
US6956021B1 (en) * 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
EP1666054A1 (en) 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly &amp; Company Method for administering insulinotropic peptides
US6234167B1 (en) 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US7893021B2 (en) * 1999-06-02 2011-02-22 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
WO2001013891A2 (en) * 1999-08-25 2001-03-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) * 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6596261B1 (en) * 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
MY136453A (en) * 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
PT1280757E (pt) 2000-05-02 2005-11-30 Hoffmann La Roche Novos retinoides selectivos gama
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7442388B2 (en) 2000-05-10 2008-10-28 Weers Jeffry G Phospholipid-based powders for drug delivery
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
JP2004501915A (ja) * 2000-06-27 2004-01-22 ジェネラブス・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 抗菌、抗真菌または抗腫瘍活性を有する新規な化合物
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
US20020106368A1 (en) * 2000-07-28 2002-08-08 Adrian Bot Novel methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to peptides, proteins and other bioactive compounds and vectors expressing the same
US6573092B1 (en) * 2000-10-10 2003-06-03 Genvec, Inc. Method of preparing a eukaryotic viral vector
EP1335661B1 (en) 2000-10-27 2009-05-06 Baxter Healthcare S.A. Production of microspheres
US20060148732A1 (en) * 2000-11-17 2006-07-06 Gutterman Jordan U Inhibition of NF-kappaB by triterpene compositions
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US7077130B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
US6701921B2 (en) * 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US6799572B2 (en) * 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
WO2002062755A2 (en) * 2000-12-27 2002-08-15 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide analogs as dna minor groove binders
WO2002053190A2 (en) * 2000-12-29 2002-07-11 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US7442370B2 (en) 2001-02-01 2008-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugates of mutated neublastin
US7276580B2 (en) * 2001-03-12 2007-10-02 Biogen Idec Ma Inc. Neurotrophic factors
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
KR20040030120A (ko) 2001-08-17 2004-04-08 노파르티스 아게 부갑상선 호르몬 단편의 경구 전달제로서의 5-ｃｎａｃ
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
US20030129250A1 (en) * 2001-11-20 2003-07-10 Advanced Inhalation Research Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
JP4368198B2 (ja) * 2001-11-20 2009-11-18 アルカーメス，インコーポレイテッド 肺送達用の改良された粒状組成物
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
US6804458B2 (en) 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
ATE508735T1 (de) * 2001-12-19 2011-05-15 Novartis Ag Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
BR0207583A (pt) * 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
AU2003228722B2 (en) * 2002-04-25 2009-06-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Treatment of alpha-galactosidase A deficiency
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
KR20050056222A (ko) * 2002-09-30 2005-06-14 아쿠스피어 인코포레이티드 흡입용 지속 방출형 다공성 미세입자
JP4571776B2 (ja) * 2002-11-05 2010-10-27 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
EP1575562B1 (en) * 2002-11-26 2016-10-05 Seacoast Neurosciene, Inc. Buoyant polymer particles delivering therapeutic agents
BRPI0407001A (pt) 2003-01-31 2006-01-10 Sinai School Medicine Método para aumentar a estabilidade de uma proteìna purificada, uso de uma proteìna ligante sìtio-especìfica ativa, método para aumentar a produção de uma proteìna recombinante e composição farmacêutica
US8163875B2 (en) 2003-04-18 2012-04-24 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugated glycosylated neublastin
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
US20050191360A1 (en) * 2004-02-10 2005-09-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US9845344B2 (en) 2004-03-30 2017-12-19 Hoba Therapeutics Aps Therapeutic use of a growth factor, NsG33
US20060039985A1 (en) * 2004-04-27 2006-02-23 Bennett David B Methotrexate compositions
CA2573309A1 (en) * 2004-07-14 2006-01-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Transmucosal administration agent containing pth
AU2005269753B2 (en) 2004-07-19 2011-08-18 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
WO2006013462A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Nsgene A/S Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
AU2005277226B2 (en) * 2004-08-19 2012-01-19 Biogen Ma Inc. Neublastin variants
US8722862B2 (en) * 2004-08-19 2014-05-13 Biogen Idec Ma Inc. Refolding transforming growth factor beta family proteins
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
TW200720285A (en) * 2005-04-25 2007-06-01 Genelabs Tech Inc Nucleoside compounds for treating viral infections
CA2612538C (en) 2005-05-17 2015-06-30 Amicus Therapeutics, Inc. A method for the treatment of pompe disease using 1-deoxynojirimycin and derivatives
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
US20100119525A1 (en) * 2005-08-01 2010-05-13 Mount Sinai Schoool Of Medicine Of New York University Method for extending longevity using npc1l1 antagonists
CA2628945A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Board Of Control Of Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
WO2007070556A2 (en) * 2005-12-12 2007-06-21 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20070178166A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-02 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
JP2009519970A (ja) * 2005-12-15 2009-05-21 アキュスフィア， インコーポレイテッド 粒子ベースの経口投与用製薬剤形の製造方法
WO2007095288A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
TWI501774B (zh) 2006-02-27 2015-10-01 Biogen Idec Inc 神經性病症之治療
EP1993590B1 (en) * 2006-03-01 2013-12-25 Biogen Idec MA Inc. Compostions and methods for administering gdnf ligand family proteins
WO2007123955A2 (en) * 2006-04-19 2007-11-01 Novadel Pharma Inc. Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
WO2007121484A2 (en) 2006-04-19 2007-10-25 Novartis Ag 6-o-substituted benzoxazole and benzothiazole compounds and methods of inhibiting csf-1r signaling
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7825267B2 (en) * 2006-09-08 2010-11-02 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity
PL2957278T3 (pl) 2006-10-03 2017-10-31 Radius Health Inc STABILNA KOMPOZYCJA ZAWIERAJĄCA PTHrP ORAZ JEJ ZASTOSOWANIA
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
EP1961765A1 (en) * 2006-12-08 2008-08-27 Zealand Pharma A/S Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
WO2008079295A1 (en) * 2006-12-22 2008-07-03 Novadel Pharma Inc. Stable anti-nausea oral spray formulations and methods
PL2425820T3 (pl) 2007-02-11 2015-08-31 Map Pharmaceuticals Inc Sposób terapeutycznego stosowania dhe w celu umożliwienia szybkiego złagodzenia migreny przy jednoczesnym zminimalizowaniu profilu działań niepożądanych
NZ580947A (en) * 2007-05-01 2012-05-25 Biogen Idec Inc Compositions and methods for increasing vascularization
MX2009012109A (es) * 2007-05-10 2010-02-22 Novadel Pharma Inc Composiciones contra el insomnio y metodos.
EP2152700B1 (en) 2007-05-21 2013-12-11 Novartis AG Csf-1r inhibitors, compositions, and methods of use
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
EP2205634A2 (en) * 2007-08-08 2010-07-14 Biogen Idec MA, Inc. Anti-neublastin antibodies and uses thereof
US7985325B2 (en) * 2007-10-30 2011-07-26 Novellus Systems, Inc. Closed contact electroplating cup assembly
WO2009114860A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states
US9011840B2 (en) 2008-03-14 2015-04-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for wound healing and impaired tissue regeneration
US8895546B2 (en) 2009-03-27 2014-11-25 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
US20110178016A1 (en) * 2008-10-01 2011-07-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pulse parathyroid hormone for treatment of the hematopoietic syndrome, stromal cell loss, and vascular injury resulting from acute exposure to lethal radiation
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
WO2010111132A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Bend Research, Inc. Spray-drying process
WO2010118283A1 (en) 2009-04-09 2010-10-14 Amicus Therapeutics, Inc. Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
EP3143875B1 (en) 2009-10-19 2020-05-27 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
CA2778349C (en) 2009-10-19 2018-12-04 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
US20110129574A1 (en) * 2009-11-30 2011-06-02 Pathak Chandrashekhar P Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
BR112012013725A2 (pt) 2009-12-07 2017-01-10 Univ Michigan Tech paratormônio de urso preto e métodos de usar o paratormônio de uso preto.
WO2011157275A1 (en) 2010-06-14 2011-12-22 H. Lundbeck A/S Modulation of the interaction between sorla and gdnf-family ligand receptors
PT2599771T (pt) 2010-07-30 2016-12-14 Univ Kyoto Derivado de naftaleno
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
EP2611530B1 (en) 2010-09-03 2019-01-16 Bend Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
PT2611529T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Método de secagem por pulverização
US9248584B2 (en) 2010-09-24 2016-02-02 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
WO2012092484A2 (en) 2010-12-29 2012-07-05 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
ES2645769T3 (es) 2011-01-05 2017-12-07 Hospira, Inc. Secado por pulverización de la vancomicina
JP2014505052A (ja) 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
EP2831043B1 (en) 2012-03-27 2022-07-27 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
US9771377B2 (en) 2012-12-21 2017-09-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity
PL2959903T3 (pl) 2013-02-20 2019-03-29 Kyoto University Lek do leczenia chorób oczu
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
ES2708577T3 (es) 2013-09-04 2019-04-10 Univ Kyoto Composición medicinal que mejora la resistencia a la leptina
ES2771849T3 (es) 2014-02-12 2020-07-07 Amicus Therapeutics Inc Derivados de azúcares que comprenden restos que contienen azufre, métodos para prepararlos y métodos para emplearlos en el tratamiento de MPS IIIC
US9675627B2 (en) 2014-04-14 2017-06-13 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses
EP3212169B1 (en) 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
CA3045043A1 (en) 2016-12-31 2018-07-05 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
CN110573492A (zh) 2017-04-25 2019-12-13 阿米库斯治疗学公司 用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性失调和/或溶酶体贮积失调的新颖组合物
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
CN109528717B (zh) 2017-09-21 2021-08-17 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用
CN110156674A (zh) 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
EP3813802A4 (en) 2018-06-27 2022-06-08 Bioxcel Therapeutics, Inc. FILM FORMULATIONS CONTAINING DEXMEDETOMIDINE AND METHODS OF PRODUCING THEM
CN109053854B (zh) 2018-09-29 2021-05-14 深圳清博汇能医药科技有限公司 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
CA3145388A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
CN115806557A (zh) 2021-09-14 2023-03-17 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法

Family Cites Families (161)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US979993A (en) 1910-03-24 1910-12-27 Joseph Francis O'byrne Projectile.
US1855591A (en) * 1926-02-03 1932-04-26 Wallerstein Co Inc Invertase preparation and method of making the same
US2457036A (en) 1946-04-10 1948-12-21 Albert A Epstein Coffee concentrate and the process of producing it
US3362405A (en) * 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
US3557717A (en) * 1968-05-17 1971-01-26 Gen Mills Inc Process for making candy floss
US3619294A (en) 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby
US3632357A (en) * 1969-07-29 1972-01-04 Standard Brands Inc Method of producing hard candy
US3655442A (en) * 1969-08-27 1972-04-11 California & Hawaiian Sugar Method of making sugar and sugar products
US3937668A (en) * 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
US3745682A (en) 1971-09-28 1973-07-17 Pneu Dart Inc Gun for propelling a drug or medicine projectile
US3948263A (en) * 1974-08-14 1976-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Ballistic animal implant
JPS5134879A (en) 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US3964483A (en) 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US4102999A (en) 1975-02-10 1978-07-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for producing stable macromomycin powder
NL7704348A (nl) 1977-04-21 1978-10-24 Philips Nv Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins.
US4180593A (en) 1977-04-29 1979-12-25 Cohan Allan N Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density
US4127502A (en) 1977-06-10 1978-11-28 Eastman Kodak Company Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4244949A (en) * 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
US4158544A (en) 1978-07-17 1979-06-19 Beckman Instruments, Inc. Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis
US4253468A (en) * 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4588744A (en) * 1978-09-19 1986-05-13 Mchugh John E Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide
GB2037735B (en) 1978-12-21 1983-11-09 Standard Telephones Cables Ltd Glass composition
US4452239A (en) 1980-03-25 1984-06-05 Hilal Malem Medical nebulizing apparatus
US4326524A (en) * 1980-09-30 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Solid dose ballistic projectile
US4327076A (en) * 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4371557A (en) * 1981-01-21 1983-02-01 General Foods Corporation Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars
US4327077A (en) * 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4484577A (en) 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
DE3268533D1 (en) * 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
US4659696A (en) * 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4591552A (en) * 1982-09-29 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4883762A (en) 1983-06-06 1989-11-28 Ciba Corning Diagnostics Corp. Stabilized isoenzyme control products
FR2550204B1 (fr) * 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
US4865871A (en) 1983-08-23 1989-09-12 Board Of Regents The University Of Texas System Method for cryopreparing biological tissue
US4534343A (en) 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
US4617272A (en) 1984-04-25 1986-10-14 Economics Laboratory, Inc. Enzyme drying process
US4620847A (en) 1984-06-01 1986-11-04 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov Device for administering powdered substances
JPS60258195A (ja) 1984-06-05 1985-12-20 Ss Pharmaceut Co Ltd α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
JPS60258125A (ja) * 1984-06-06 1985-12-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3445010A1 (de) 1984-12-10 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik
FR2575923B1 (fr) 1985-01-15 1988-02-05 Jouveinal Sa Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication
US4830858A (en) * 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4942544A (en) 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
GB8508173D0 (en) 1985-03-28 1985-05-01 Standard Telephones Cables Ltd Controlled delivery device
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
WO1986006959A1 (en) * 1985-05-22 1986-12-04 Liposome Technology, Inc. Liposome inhalation method and system
EP0229810B1 (en) * 1985-07-09 1991-10-16 Quadrant Bioresources Limited Protection of proteins and the like
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
US4680027A (en) 1985-12-12 1987-07-14 Injet Medical Products, Inc. Needleless hypodermic injection device
JPS62174094A (ja) * 1985-12-16 1987-07-30 Ss Pharmaceut Co Ltd α．α―トレハロース誘導体
JPH0710344B2 (ja) * 1985-12-26 1995-02-08 株式会社林原生物化学研究所 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法
SE453566B (sv) * 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) * 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) * 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US5160745A (en) 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
JP2765700B2 (ja) * 1986-08-11 1998-06-18 イノベータ・バイオメド・リミテツド マイクロカプセルを含有する医薬調合物
DE3636669C2 (de) * 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
US4906463A (en) * 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5089181A (en) * 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
FR2611501B1 (fr) * 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
US5387431A (en) * 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
JP2656944B2 (ja) * 1987-04-30 1997-09-24 クーパー ラボラトリーズ タンパク質性治療剤のエアロゾール化
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8715238D0 (en) 1987-06-29 1987-08-05 Quadrant Bioresources Ltd Food process
US5240712A (en) 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
JPH02111A (ja) * 1987-08-03 1990-01-05 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
CA1327161C (en) 1987-09-01 1994-02-22 Mitsugu Kobayashi Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative
GB8723846D0 (en) * 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
GB8801338D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Quadrant Bioresources Ltd Preservation of viruses
DE3815221C2 (de) * 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5045446A (en) * 1988-08-26 1991-09-03 Cryopharm Corporation Lyophilization of cells
US4984158A (en) * 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
GB8826429D0 (en) 1988-11-11 1988-12-14 Univ Leeds Ind Service Ltd Enzyme stabilisation systems
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) * 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) * 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
EP0432232B1 (en) * 1989-05-01 1994-01-05 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for producing small particles of biologically active molecules
US5240846A (en) 1989-08-22 1993-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Gene therapy vector for cystic fibrosis
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
US5013557A (en) * 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) * 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) * 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
KR970007917B1 (ko) * 1989-11-28 1997-05-17 신텍스 인크. 신규 삼환식 화합물
US5113855A (en) * 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
US5312909A (en) * 1990-03-28 1994-05-17 Gist Brocades, N.V. Recombinant DNA encoding neutral trehalase
US5112596A (en) * 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
US5621094A (en) * 1990-05-14 1997-04-15 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol
IT1246350B (it) * 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
US5200399A (en) * 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5173298A (en) 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
DE4039656A1 (de) * 1990-12-12 1992-06-17 Bissendorf Peptide Gmbh Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff
WO1992014697A1 (en) * 1991-02-08 1992-09-03 Cambridge Neuroscience, Inc. Substituted guanidines and derivatives thereof as modulators of neurotransmitter release and novel methodology for identifying neurotransmitter release blockers
US5182097A (en) * 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
WO1992014449A1 (en) * 1991-02-20 1992-09-03 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5404871A (en) * 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US6565841B1 (en) * 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
NZ241954A (en) * 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
DE59107894D1 (de) * 1991-03-21 1996-07-11 Ritzau Pari Werk Gmbh Paul Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9107628D0 (en) * 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US6060069A (en) * 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
DE69230613T2 (de) * 1991-07-02 2000-12-28 Inhale Inc Verfahren und vorrichtung zum abgeben von medikamenten in aerosolform
TW221689B (fi) * 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
US6013638A (en) * 1991-10-02 2000-01-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung
ES2129048T3 (es) 1991-12-09 1999-06-01 Asahi Chemical Ind Composicion estabilizada de hormona paratiroide.
US5215079A (en) 1992-05-19 1993-06-01 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs
US6673335B1 (en) * 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6509006B1 (en) * 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
DK0679088T3 (da) * 1992-09-29 2002-10-28 Inhale Therapeutic Syst Pulmonal levering af aktive fragmenter af parathyreoideaea hormon
US5380473A (en) * 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
US5422384A (en) * 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
US20020132787A1 (en) * 1993-04-07 2002-09-19 Mohammed Eljamal Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
GB9314886D0 (en) * 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Production of a biological control agent
ATE264096T1 (de) * 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US6051256A (en) * 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
GB2288732B (en) * 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
JP3993230B2 (ja) * 1994-05-10 2007-10-17 ワイス 改良された修飾ｂｒｓｖ生ワクチン
DE69534318T2 (de) * 1994-05-18 2006-04-20 Nektar Therapeutics, San Carlos Methoden und zusammensetzungen für die trockenpuderarznei aus interferonen
US5591453A (en) * 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US5631225A (en) * 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5512547A (en) * 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5705482A (en) * 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US6165463A (en) * 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6019968A (en) * 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
CA2218074C (en) * 1995-04-14 2002-10-08 Mohammed Eljamal Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US6190859B1 (en) * 1995-04-17 2001-02-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method and kit for detection of dengue virus
GB9508691D0 (en) * 1995-04-28 1995-06-14 Pafra Ltd Stable compositions
US5611344A (en) * 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
US5766520A (en) * 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US6468782B1 (en) * 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
AU5806998A (en) * 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes for spray drying solutions of hydrophobic drugs with hydrophilic excipients and compositions prepared by such processes
US20030035778A1 (en) * 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6737066B1 (en) * 1999-05-06 2004-05-18 The Immune Response Corporation HIV immunogenic compositions and methods
DE60044070D1 (de) * 1999-10-29 2010-05-06 Novartis Ag Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter Dispersität
EP1309312A2 (en) * 2000-08-07 2003-05-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
AU2001288950B2 (en) * 2000-09-07 2006-05-04 Core Industries, Inc. Reduced-length sleeve valve

Also Published As

Publication number Publication date
US6080721A (en) 2000-06-27
ES2179831T3 (es) 2003-02-01
ATE220327T1 (de) 2002-07-15
NO322244B1 (no) 2006-09-04
JPH08504756A (ja) 1996-05-21
WO1994007514A1 (en) 1994-04-14
US5814607A (en) 1998-09-29
BR9307141A (pt) 1999-03-30
NO951192L (no) 1995-03-28
EP0679088A1 (en) 1995-11-02
DE69332105D1 (de) 2002-08-14
NO951192D0 (no) 1995-03-28
US7300919B2 (en) 2007-11-27
CZ80395A3 (en) 1995-11-15
FI951465A0 (fi) 1995-03-28
DK0679088T3 (da) 2002-10-28
RU95112536A (ru) 1996-12-20
US5607915A (en) 1997-03-04
FI951465A (fi) 1995-05-10
AU5349694A (en) 1994-04-26
JP3717925B2 (ja) 2005-11-16
NZ257212A (en) 1996-11-26
EP0679088B1 (en) 2002-07-10
PT679088E (pt) 2002-12-31
EP0679088A4 (en) 1996-02-28
US7456150B1 (en) 2008-11-25
RU2142815C1 (ru) 1999-12-20
CA2145418A1 (en) 1994-04-14
US20080075782A1 (en) 2008-03-27
KR100291620B1 (ko) 2001-10-24
DE69332105T2 (de) 2003-03-06
AU688283B2 (en) 1998-03-12
CZ286632B6 (cs) 2000-05-17
US20030171282A1 (en) 2003-09-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112917B (fi) Menetelmä paratyroidihormonin biologisesti aktiivisia fragmentteja sisältävän farmaseuttisen koostumuksen valmistamiseksi
JP3818852B2 (ja) 肺への薬物送達
KR100620338B1 (ko) 에어로졸형 활성 제제 전달 방법
CA2206657C (en) Therapeutic preparation for inhalation containing parathyroid hormone, pth
JP2573959B2 (ja) ポリペプチド成長因子類およびサイトカイン類の肺内投与
EP0951911A2 (en) Method for administering aspb28-human insulin
JP2003519664A (ja) Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達
AU5194990A (en) Therapeutic aerosol formulations
JPWO2003064462A1 (ja) Ｐｅｇ結合ｐｔｈ又はｐｅｇ結合ｐｔｈ誘導体
JP2005521695A (ja) 肺送達による成長ホルモンの投与方法
JP4721520B2 (ja) エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤
EP1675610A1 (en) Use of growth hormone releasing factor analogs in treating patients suffering from wasting
AU6189099A (en) Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
US6635617B1 (en) Insulin preparations for pulmonary delivery containing menthol
WO2006006674A1 (ja) Pthを含有する経粘膜投与剤