CZ286632B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents
Farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ286632B6 CZ286632B6 CZ1995803A CZ80395A CZ286632B6 CZ 286632 B6 CZ286632 B6 CZ 286632B6 CZ 1995803 A CZ1995803 A CZ 1995803A CZ 80395 A CZ80395 A CZ 80395A CZ 286632 B6 CZ286632 B6 CZ 286632B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- biologically active
- terminal
- leu
- parathyroid hormone
- fragment
- Prior art date
Links
- 210000004898 n-terminal fragment Anatomy 0.000 title claims abstract description 74
- 239000002807 parathyroid gland hormone Substances 0.000 title abstract 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 3
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 claims description 120
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 claims description 120
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 claims description 119
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 claims description 119
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 6
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 claims description 3
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 32-alpha-galactosyl-3-alpha-galactosyl-galactose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(CO)OC(O)C2O)O)OC(CO)C1O DBTMGCOVALSLOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N D-maltotriose Natural products OC1C(O)C(OC(C(O)CO)C(O)C(O)C=O)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 RXVWSYJTUUKTEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 2
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical group F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N mannotriose Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)C(O)C1O FYGDTMLNYKFZSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 claims description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 claims description 2
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 claims description 2
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N β-1,4-galactotrioside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@@H](O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-BYLHFPJWSA-N 0.000 claims description 2
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 abstract 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 abstract 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 20
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 10
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 102000058004 human PTH Human genes 0.000 description 10
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 108010012543 amino-terminal parathyroid hormone Proteins 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 8
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 102100023915 Insulin Human genes 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N difluoromethane Chemical compound FCF RWRIWBAIICGTTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 2
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 229940019748 antifibrinolytic proteinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002742 methionines Chemical class 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N phenmedipham Chemical compound COC(=O)NC1=CC=CC(OC(=O)NC=2C=C(C)C=CC=2)=C1 IDOWTHOLJBTAFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008300 phosphoramidites Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000037384 skin absorption Effects 0.000 description 1
- 231100000274 skin absorption Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940029284 trichlorofluoromethane Drugs 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
- Pens And Brushes (AREA)
- Resistance Heating (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Je popsáno použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska ve formě suchého prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 .mi.m ve spojení s farmaceuticky přijatelným suchým botnavým práškovým ředidlem, disperze, suspenze nebo roztoku ve vodném pufru, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je přítomen v množství 1 až 25 % hmotnostních, pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.ŕ
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Hormon příštitného tělíska (PTH) je protein o 84 aminokyselinách, který souvisí s homeostází vápníku a fosforu a s regulací růstu a hustoty kostí. N-Koncové fragmenty PTH, zvláště ty, které sestávají z aminokyselin 1 až 34 a 1 až 38, si uchovávají plnou biologickou aktivitu neporušeného proteinu, nedávno bylo zjištěno, že použití PTH a biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH v kombinaci s vitaminem D nebo dietním kalciem je účinné při léčení osteoporózy, jestliže se hostiteli podávají periodicky, s výhodou denně.
Až osud se podávají PTH a biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH obvykle provádělo subkutánně, tj. injekcí. Nutnost injekčně podávat PTH (nebo jakékoliv jiné léčivo) denně je však nežádoucí. Většina pacientů má nechuť k tomu, aby si injekčně podávala léčiva. Potřeba navštěvovat kliniku nebo lékaře kvůli injekčnímu podání je nevýhodné a obtěžující. I když byly navrženy jiné formy podávání, jako je orální podávání do žaludku, transdermální podávání a nazofaryngální absorpce, žádný z těchto způsobů podávání a nazofarylgální absorpce, žádný z těchto způsobů podávání není účinný a každý má nějaké stinné stránky. Orální podávání vede k velmi nízké biologické dostupnosti polypeptidových léčiv, obvykle pod 1 %, díky degradaci v gastrointestinálním traktu. Navíc, epitelová výstelka gastrointestinálního traktu je pro většinu polypeptidů nepropustná. Nazofaryngální a transdermální podávání se vyhýbají problému enzymové degradace, ale obvykle vyžadují zesilovače pronikání, aby došlo k systémové absorpci. I s těmito zesilovači pronikání bude obvykle biologická dostupnost velni nízká, přičemž tyto zesilovače často způsobují nežádoucí dráždění. V případě nazofaryngálního podávání zesilovače pronikání mohou často poškozovat nosní epitel. Chronické používání souvisí s hyperplazií nosní výstelky.
Bylo navrženo také pulmonámí nebo respirační podávání polypeptidových léčiv. Relativně velké proteiny, jako jsou růstové faktory a cytokiny, které jsou typicky větší než 150 aminokyselin, se často absorbují buněčnou výstelkou alveolámí oblasti plic savců. S výhodou se také absorpce může dosáhnout bez použití zesilovačů pronikání. Mnohem méně předpověditelnou je pulmonámí absorpce menších proteinů, o délce obvykle pod 100 aminokyselin. Mnoho menších přírodních polypeptidů se v plicích savců neabsorbuje. V některých příkladech, jako je inzulín (51 aminokyselin) a kalcitonin (32 aminokyseliny), však bylo zjištěno, že se systémově absorbují, jestliže jsou dodávány do plic. I když se toto proteinové léčivo systémově absorbuje v plicích hostitele, farmakologické kinetiky léčiva jsou nepředvídatelné. Jak tedy množství, tak časování biologické dostupnosti léčiva jsou tedy nepředvídatelné.
V současné době se předpokládá, že PTH se nejúčinněji pacientovi podává pulsativním způsobem. To znamená, že koncentrace PTH v séru by měla po podání rychle stoupnout a po dosažení maxima rychle klesnout, obvykle tedy koncentrační profil v séru má hrot. Při jakémkoliv způsobu podávání PTH je tedy výhodné dosáhnout tohoto koncentračního profilu v séru.
Z těchto důvodů by bylo žádoucí získat alternativní způsoby podávání hormonu příštitného tělíska, které jsou pro pacienta přijatelné. Tyto způsoby by neměly zahrnovat subkutánní injekci, měly by omezovat dráždění kůže a mukózy těla a měly by poskytovat shora diskutovaný žádoucí
-1 CZ 286632 B6 pulsativní profil dodávání. Tyto způsoby by měly dále zajišťovat vysokou biologickou dostupnost PTH, měly byl umožňovat podávání pacientem samotným a měly by být ekonomické.
USA patenty č. 4 833 125 a 4 698 328 popisují podávání aktivních fragmentů hormonu příštitného tělíska v kombinaci s vitaminem D nebo dietním vápníkovým doplňkem. Mezi navrhované způsoby podávání patří podávání parenterální injekcí, rychlou infuzí, nazofaryngální absorpcí, dermální absorpcí nebo orální podávání. Viz také Neer a spol.: Osteoporosis 53, 829 až 835 (1987). USA patent č. 5 011 678 popisuje použití amfofilních steroidů jako zesilovačů pronikání při nosním nebo bronchopulmonámím podávání proteinů a polypeptidů, přičemž uvádí hormon příštitného tělíska jako jeden z proteinů „pravého hostitele“, který může být podáván spolu se zesilovačem. Hormon příštitného tělíska (plné délky) je sekretován přirozeně ze žlázy příštitného tělíska jako řada maxim pulsativním způsobem, což je podobné jako u hormonu hypofyzy (Harms a spol.: Int. Symp. on osteoporosis, Alborg, Abstrakt 232 (1987).] Hormon plné délky se v oběhu rychle rozštěpí na několik fragmentů, které jsou dominantními formami v séru. Existuje hypotéza, že přerušovaná nebo pulsativní sekrece hormonu příštitného tělíska je nutná pro udržení jeho vlastností, spočívajících v restaurování kostí [Herch a spol.: Calcif. Tissue Int. 42, 341 až 344 (1988) a habener a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 68, 2986 až 2991 (1971).]. Patton a Platz: Adv. Drug Deliver. Rev. 8, 179 až 196 (1992) popisují způsoby podávání proteinů a polypeptidů inhalací do plic.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynález použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy zvláště u člověka, který trpí rizikem osteoporózy, poskytuje po podání výhodný pulsativní koncentrační profil PTH v séru hostitele. Zvláště se použití podle tohoto vynálezu týká pulmonámího nebo respiračního podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH, přičemž podávání fragmentu alveolámí oblastí plic vede k rychlému koncentračnímu maximu biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v séru hostitele s následujícím rychlým poklesem koncentrace. Pulmonámí podávání neporušeného proteinu PTH za stejných podmínek překvapivě vede k relativně konstantní koncentraci PTH v séru po prodlouženou dobu. Schopnost získat žádoucí pulsativní koncentrační profil v séru pulmonámím podáváním biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH na rozdíl od podávání neporušeného PTH nebylo možné předpovědět se žádným stupněm jistoty před zde popsanou prací.
Podle příkladného provedení podle tohoto vynálezu zahrnuje dispergování předem zvoleného množství biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v objemu plynu, který poskytuje aerosolovaný bolus. Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH obvykle sestává zNkoncových 34 nebo 38 aminokyselin biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH molekuly (může však znamená biologicky aktivní N-koncový fragment PTH jakékoliv velikosti, který vykazuje žádaný farmakokinetický profil, obvykle jde o 5 nebo méně aminokyselin). Disperze se získá přivedením suchého prášku tohoto fragmentu do proudu plynu s vysokou rychlostí, zmlžením kapalného roztoku nebo suspenze fragmentu nebo uvolněním hnací látky, která obsahuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH, tryskou. Pacient potom inhaluje aerosolovaný bolus ústy a do alveolámí oblasti plic. Dostatečným množstvím opakování stupňů dispergování a inhalování lze pacientovi podat žádanou celkovou dávku biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH.
Mezi farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu patří prostředky ve formě suchých prášků, v nichž je biologicky aktivní N-koncový fragment PTH přítomen jako prášek se střední velikostí částic od 0,5 pm do 5 pm ve farmaceuticky přijatelném suchém objemném prášku, přičemž
-2CZ 286632 B6 biologicky aktivní N-koncový fragment PTH je přítomen v množství od 1 do 10% hmotn. Farmaceutický prostředek, vhodný pro rozprašování, obsahuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH ve vodném pufru o pH 4 až 6 v množství od 1 mg/ml do 20 mg/ml. Farmaceutické prostředky, vhodné pro dispergování s hnací látkou, obsahují prášek biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH se střední velikostí částic v rozmezí od 0,5 pm do 5 pm v aerosolové hnací látce.
Vedle výhodného pulsativního farmakokinetického profilu biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v séru jsou způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu přijatelné pro pacienta. Podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH nevyžaduje injekci. Pacient si ho tedy může podávat sám denně a obvykle bez komplikací, které souvisejí s transdermálním a intranasálním podáváním. Způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu poskytují také vysokou biologicky dostupnou biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH a jsou ekonomické.
Stručný popis obrázků: obrázek 1 je graf, ilustrující profil v séru v závislosti na čase při intravenózním a intratracheálním podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 kiysám, jak je to zde podrobně později popsáno v pokusné části. Obrázek 2 je graf, ilustrující profil biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH84 v séru při intravenózním a intratracheálním podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 krysám, jak je to zde podrobně později popsáno v pokusné části.
V následující části tohoto popisu jsou popsána specifická provedení.
Hormon příštitného tělíska (PTH) se podává savčímu hostiteli inhalací do alveolámí oblasti plic. Buněčná výstelka vnitřku plic savce je mimořádně tenká (0,1 pm). Bylo zjištěno, že je přirozeně propustná jak pro PTH plné délky, tak pro jisté biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH popsané níže. Překvapivě však toto pulmonámí nebo respirační podávání pouze biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH (a nikoliv PTH o plné délce) poskytuje v séru žádaný pulsativní koncentrační profil PTH, o kterém se předpokládá, že zvyšuje biologickou aktivitu PTH, zvláště při léčení osteoporózy.
Tento vynález tedy poskytuje pulmonámí nebo respirační podávání biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH inhalací ústy pacienta, přičemž tyto fragmenty mají velikost menší než plnou velikost přírodního lidského PTH (lidský PTH má 84 aminokyselin), což vede k pulsativnímu koncentračnímu profilu v séru, vyznačujícím se rychlým zvýšením k maximu a následujícím rychlým poklesem. Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH budou s výhodou znamenat biologicky aktivní N-koncové fragmenty lidského PTH (nebo rekombinantně produkovaných polypeptidů se sekvencí lidského PTH), typicky obsahují až 50 aminokyselin zN-konce molekuly PTH, výhodněji obsahují buď aminokyseliny 1 až 34 nebo aminokyseliny 1 až 38 lidského PTH, jak je níže uvedeno v tabulce 1.
Mezi užitečné biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH patří také chemicky modifikované fragmenty hormonu příštitného tělíska, které si zachovávají aktivitu hormonu příštitného tělíska. Nutnou aktivitou je stimulace tvorby kostí. Mezi modifikace, o kterých lze uvažovat, patří:
1) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH s prodlouženími na karboxylovém konci za polohu 34 (ale obvykle ne za polohu 50) molekuly lidského PTH, s prodlouženími na aminovém konci nebo se substitucemi aminokyselin, které poskytují jiné žádané vlastnosti, jako je akarboxylamid na karboxylovém konci. Žádaná modifikace by měla zesílit aktivitu in vivo.
2) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH prodloužené tak, aby obsahovaly aminokyseliny 1 až 38, které by měly zvýšit vazbu na ceptor a tedy aktivitu na mol.
-3 CZ 286632 B6
3) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH chemicky modifikované tak, že zvyšují absorpci alveolámí oblastí plic.
4) Fyziologicky přijatelné soli a estery biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH.
Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH, který lze získat ze savce, je obvykle výhodný proti jiným typům fragmentů hormonu příštitného tělíska, jako jsou deriváty. Pro použití u lidí je zvláště výhodné použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH, obsahujícího prvních třicet čtyři aminokyselinových zbytků lidského hormonu příštitného tělíska (zde dále zkráceně označovaného „PTH34“). Dalšími výhodnými fragmenty jsou ty fragmenty, které vykazují některé nebo všechny následující žádoucí vlastnosti: zvýšenou intenzitu, pokud jde o potřebnou aktivitu, zvýšeno snadnost podávání, zvýšenou selektivitu, vedoucí ke snížení potenciálních vedlejších účinků a sníženou antigenost u lidí, čímž se lze vyhnout nepříznivé imunitní odpovědi. Zvláště výhodnými jsou molekuly biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH, které mají sekvence 1 až 34 nebo 1 až 38 z tabulky 1.
Tabulka 1
510
H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys15 2025
-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys3035
-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly-COOH
Výhodné biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH34 a PTH38 lze získat komerčně od dodavatelů, jako je Peninsula Laboratories, lne., Belmont, Ka., Sigma Chemical Col, St. Lous, Mo., Bachem Califomia, Torrance, Ka. a dalších. Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH se mohou vyrábět také rekombinantně expresí v kulturách buněk rekombinantních DNA molekul, kódujících žádaný biologicky aktivní N-koncový fragment PTH molekuly. Vhodné rekombinantní expresní systémy a způsoby jsou dobře popsány v literatuře. Viz například Manniatis: Molecular Cloning: A laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York 1982. DNA molekuly, které jsou exprimovány, mohou být syntetické nebo mohou být odvozeny od přírodního zdroje. Syntetické polynukleotidy mohou být syntetizovány dobře známými postupy, například jednovláknové DNA fragmenty se mohou připravovat fosforamiditovým způsobem, poprvé popsaným Beaucagem a Carruthersem: Tetr: Lett. 22, 1859 (1981). Dvouvláknový fragment se může získat buď syntetizováním doplňkového vlákna a anelováním vláken za příslušných podmínek nebo přidáním doplňkového vlákna použitím DNA polymerázy s příslušnou sekvencí primeru. Příprava syntetických DNA sekvencí se s výhodou provádí na automatickém zařízení, které je dostupno od dodavatelů, jako je Applied Biosystems, lne., Foster City, Kalifornie.
Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH se připravují ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, vhodných pro pulmonámí nebo respirační podávání savci, obvykle člověku, u kterého existuje riziko osteoporózy nebo který osteoporózou trpí. Mezi tyto prostředky patří suché prášky, kapalné roztoky nebo suspenze, vhodné pro rozprašování, a prostředky s hnací látkou, vhodné pro použití v inhalačních zařízeních s měřením dávky (MDI). Příprava těchto prostředků je dobře popsána v patentové, vědecké a lékařské literatuře. Následující popisy jsou uvedeny pouze jako příklady.
Prostředky ve formě suchých prášků typicky obsahují biologicky aktivní N-koncový fragment PTH v suché, obvykle lyofilizované formě, s velikostí částic ve výhodném rozmezí pro ukládáni
-4 CZ 286632 B6 v alveolámí oblasti plic, typicky od 0,5 pm do 5 pm. Respirovatelné prášky biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v tomto výhodném rozmezí velikostí se mohou vyrábět rozmanitými konvenčními způsoby, jako je mletí v tryskovém mlýnu, sušení rozprašováním, vysrážení rozpouštědlem a podobnými způsoby. Suché prášky se mohou pacientovi podávat 5 konvenčními inhalátory suchých prášků (DPI), které pro dispergování prášku použijí pacientův vdech, procházející zařízením, nebo v zařízeních se vzduchem, která používají vnější zdroj síly pro dispergování prášku na aerosolový mrak. Zvláště užitečný dispergátor suchých prášků je popsán v doprovázející patentové přihlášce číslo 07/910 048 autorů tohoto vynálezu, jejíž plný popis je zde zahrnut jako citace.
Zařízení pro suchý prášek pro to, aby se vyrobila jedna aerosolová dávka (,,puff‘), typicky vyžadují, aby hmotnost prášku byla v rozmezí od 1 mg do 10 mg. Jelikož potřebná dávka biologicky aktivního N-koncového fragmetu PTH bude obvykle mnohem menší než toto množství, jak je diskutováno níže, biologicky aktivní N-koncový fragment PTH prášek bude 15 typicky kombinován s farmaceuticky přijatelný suchým objemovým práškem s tím, že biologicky aktivní N-koncový fragment PTH je obvykle přítomen v množství od 1 do 10 % hmot. Mezi výhodné objemové prášky, používané jako ředidla, patří sacharóza, laktóza, trehalóza, lidský sérový albumin (HSA) a glycin. Mezi další výhodné objemové prášky patří celobióza, dextrany, maltotrióza, pektin, citrát sodný, askorbát sodný, mannitol a podobné. Pro stabilizování 20 biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v roztoku před tvorbou částic se mohou typicky používat vhodné pufry a soli. Mezi vhodné pufry patří fosforečnan, citrát, acetát a trisHCl, typicky v koncentracích od 5mM do 50mM. Mezi vhodné soli patří chlorid sodný, uhličitan sodný, chlorid vápenatý a podobné. Vhodnými mohou být také další přísady, jako jsou chelatační činidla, inhibitory pektidáz a podobné, které byl měly usnadnit biologickou aktivitu PTH 25 fragmentu, jakmile se jednou rozpustí v plicích. Například ethylendiaminotetraoctová kyselina (EDTA) by mohla být užitečná jako chelatační činidlo pro dvojmocné kationty, které jsou kofaktory peptidázy.
Kapalné prostředky biologicky aktivní N-koncových fragmentů PTH pro použití 30 v rozprašovacích systémech mohou používat nepatrně kyselé pufry (pH 4 až 6) s koncentracemi biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v rozmezí od 1 mg/ml do 20 mg/ml. Mezi vhodné pufry patří acetát, askorbát a citrát, v koncentracích 5mM až 50mM. Tyto pufry mohou působit jako antioxidační činidla nebo se pro ochranu volných methioninů v biologicky aktivním N-koncovém fragmentu PTH proti oxidaci mohou používat jiná fyziologicky přijatelná 35 antioxidační činidla. Pro zvýšení nebo zachování chemické stability se mohou přidat i další složky, včetně chelatačních činidel, inhibitorů proteináz, modifikátorů izotoničnosti, inertních plynů a podobných. Výhodný typ rozprašovače, vhodného pro podávání takových kapalných prostředků, je popsán v doprovázející patentové přihlášce číslo 07/910 048, jejíž popis byl zde uveden jako odkaz.
Pro použití v MDI se biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH podle tohoto vynálezu rozpustí nebo suspendují ve vhodném aerosolovém hnacím prostředku, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC) nebo hydrochloruhlovodík (HFC). Mezi vhodné CFC patří trichlormonofluormethan (hnací látka 11), dichlortetrafluorethan (hnací látka 114) a dichlor45 difluormethan (hnací látka 12). Mezi vhodné HFC patří tetrafluorethan (HFC-134a) a heptafluorpropan (HFC-227).
Aby se biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH podle tohoto vynálezu mohly zahrnout do aerosolového hnacího prostředku, s výhodou se zpracují na respirovatelné částice, jak je to 50 popsáno pro prostředky ve formě suchých prášků. Tyto částice se pak suspendují v hnacím činidle, přičemž jsou typicky považovány povrchově aktivním činidlem, které zvyšuje jejich dispergovatelnost. Mezi vhodná povrchově aktivní činidla patří kyselina olejová, trioleát sorbitanu a různé glyceridy a fosfolipidy s dlouhým řetězcem.
-5CZ 286632 B6
Tyto aerosolové prostředky s hnacím činidlem mohou dále obsahovat nižší alkohol, jako je ethanol (až do 30 % hmot.) a další přísady, aby se zachovala nebo zvýšila chemická stabilita a fyziologická přijatelnost.
Pulmonámí nebo respirační podávání biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH podle tohoto vynálezu bude užitečné při léčení osteoporózy, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment PTH bude podáván v kombinaci s vitaminem D a/nebo dietními vápníkovými doplňky. Tyto způsoby léčení jsou dobře popsány v USA patentu č. 4 698 328 a 4 833 125, jejichž popisy zde byly shora zahrnuty jako odkazy.
Celková aerosolová dávka biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH pro léčení osteoporózy bude typicky v rozmezí od 100 pg do 2000 pg za den, obvykle v rozmezí do 250 pg do 1000 pg za den. Tyto dávky povedou k celkové systémové dostupnosti (tj. množství, které je dodáváno do krve) v rozmezí od 50 do 500 pg, obvykle od 100 do 250 pg za den. Přesné dávkování bude ovšem záviset na aktivitě příslušného použitého biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH nebo analogu a na dalších známých farmakokinetických faktorech. Celková dávka biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH se obvykle podá ve více oddělených aerosolových dávkách, typicky alespoň dvou, často tří a deseti, přičemž každý aerosolový bolus obsahuje od 50 pg do 500 pg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH.
Bylo zjištěno, že pulmonámí dodávání biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH způsoby podle tohoto vynálezu poskytuje žádaný pulsativní profil koncentrací v séru. Pulsativní koncentrační profil biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v séru bude mít maximum typicky 30 minut po podání stím, že koncentrace v séru se rychle snižují, typicky na méně než 50 % maximální hodnoty během 30 minut po maximu a na méně než 25 % maximální hodnoty během 60 minut po maximu.
V případě prostředku ve formě suchého prášku se přidá dostatečné množství suchého objemového prášku tak, aby se shora uvedeného rozmezí celkové dávky biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH dosáhlo jedním nebo více aerosolovými bolusy, které pacient inhaluje. Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH bude přítomen v množství od 1 do 25 % hmot, z celkové hmotnosti prášku, přičemž aerosolové bolusy obsahují od 1 mg do 10 mg prášku. Kapalné prostředky, vhodné pro použití ve zmlžovačích, mají koncentraci biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH typicky v rozmezí od 1 mg/ml do 20 mg/ml s tím, že celkový obsah rozprašované kapaliny, potřebné pro podání bolusu, je od 0,1 ml do 1 ml. Prostředky s aerosolovou hnací látkou budou podávány MDI v množství 0,5 mg až 5 mg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v jedné aerosolové dávce. Vzhledem k neúčinnosti MDI zařízení dojde do plic pouze malá část, typicky od 5 do 20 % hmotn. léčiva. Dostatečné množství biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH může být tedy dodáno ve dvou až pěti aerosolových bolusech s množstvím kolem 1 mg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v každém bolusu.
Následující příklady jsou zde uvedeny jako ilustrace, nikoliv jako omezení vynálezu.
-6CZ 286632 B6
Příklady provedení vynálezu
Materiály a způsoby
Rekombinantní lidský hormon příštitného tělíska (PTH84) byl získán od Peninsula Laboratories, lne., Belmont, Kalifornie (šarže č. 800929). Rekombinantní biologicky aktivní N-koncový fragment PTH (aminokyseliny 1 až 34) lidského hormonu příštitného tělíska (PTH34) byl získán od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (šarže číslo 098F48052).
Krysy (o hmotnosti 300 až 320 g) byly získány od firmy Simonsone Labs, Gilroy, Ka.
PTH84 a biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 byly krysám podávány intravenózně (i.v.) a intratracheálně (i.t.) suspendované ve 100 μΐ 20mM citrátového pufru, pH 5. Dávkování bylo 5 μg pri i.v. podávání PTH84, 100 pg při i.t. podávání PTH84, 25 pg při i.v. podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 a 100 pg při i.t. podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34. I.t. podávání se provádí tak, že se v mediální krční oblasti udělá 2,5 cm řez a obnaží se trachea. Suspenze polypeptidů se injekčně podají do trachey tuberkulinovou injekční stříkačkou s jehlou o velikosti 30 gauge během přibližně jedné minuty. Hlava krysy se během intratracheální injekce a potom ještě po dobu jedné minuty drží vzpřímená.
V periodických intervalech po podání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 se sestavou Nichols Instrument INS PTH assay kit, která měří biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 bez zkřížené reaktivity na PTH28-54, PTH44-68 a PTH53-84, analyzuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 v krysím séru. Vzorky se podle potřeby zředí tak, aby se získaly měřitelné koncentrace.
Sestavou Nichols Instrument Alegro assay kit pro lidský PTH, která měří PTH84 bez zkřížené reaktivity na biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34, PTH39-68, PTH44-68, PTH5384 a PTH39-84, se analyzuje PTH84 v krysím séru. Vzorky se podle potřeby zředí tak, aby se získaly měřitelné koncentrace.
Výsledky
Profily biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 a PTH84 v séru krys po i.v. a i.t. podání jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Absolutní biologická dostupnost biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34, která udává, kolik procent z celkové množství podaného hormonu se dostane do krve, byla 40 % hmot. Absorpční profil biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH34 vykazoval hrot po 15 minutách s následujícím prudkým poklesem aktivity. Tento profil je podobný jako po subkutánní injekci. Naproti tomu PTH84 ve stejné intratracheální dávce vykazuje jiný absorpční profil. Místo hrotu se v hladinách séra vyskytuje rovina, která se během 90 minut trvání pokusu významně nesnižuje. Biologická dostupnost PTH84 byla po 90 minutách 23 % hmot, (měřeno podle vystřižené plochy pod křivkou až do 90 minut), ale pomalu přetrvávající uvolňování absorpčního profilu ukazuje na to, že hladiny v séru by měly přetrvávat po delší dobu.
I když předcházející vynález byl kvůli porozumění podrobně popsán, je zřejmé, že lze v praxi provést některé modifikace v rámci rozsahu připojených patentových nároků.
Claims (12)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska ve formě a) suchého prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 pm ve spojení s farmaceuticky přijatelným suchým botnavým práškovým ředidlem, b) disperze nebo suspenze, nebo c) roztoku ve vodném pufru, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je přítomen v množství 1 až 25 % hmotnostních, pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.
- 2. Použití podle nároku 1, přičemž botnavé práškové ředidlo sestává z materiálu, vybraného ze skupiny, zahrnující sacharózu, laktózu, trehalózu, lidský sérový albumin, glycin, celobiózu, dextran, maltotriózu, pektin, citrát sodný, askorbát sodný a mannitol.
- 3. Použití podle nároků 1 a 2, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je obsažen ve formě prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 pm v aerosolovém hnacím činidle.
- 4. Použití podle nároku 3, přičemž aerosolovým hnacím činidlem je chlorfluoruhlovodík nebo fluoruhlovodík.
- 5. Použití podle nároků 1 až 4, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě inhalačního farmaceutického prostředku, obsahujícího vodný pufr s pH 4 až 6 a biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska v koncentraci 1 až 20 mg/ml.
- 6. Použití podle nároku 5, přičemž pufr je vybrán ze skupiny, zahrnující acetát, askorbát a citrát a je v koncentraci 5 až 50 mM.
- 7. Použití podle nároků 1 a 6 pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku k pulzativnímu systémovému uvolňování při léčení osteoporózy.
- 8. Použití podle nároků 1 až 7, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska má nanejvýš 50 aminokyselin.
- 9. Použití podle nároku 8, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska obsahuje aminokyselinové sekvence 1 až 34Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly1 5 10-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-V al-Glu-T rp-Leu- Arg15 20 25-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-8CZ 286632 B6 nebo 1 až 38Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly1 510-Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg15 2025-Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly3035
- 10. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující suchý prášek a botnavé práškové ředidlo.
- 11. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující kapalný roztok nebo suspenzi biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska.
- 12. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující suchý prášek a aerosolové hnací činidlo.1 výkres
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US95339792A | 1992-09-29 | 1992-09-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ80395A3 CZ80395A3 (en) | 1995-11-15 |
| CZ286632B6 true CZ286632B6 (cs) | 2000-05-17 |
Family
ID=25493936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1995803A CZ286632B6 (cs) | 1992-09-29 | 1993-09-29 | Farmaceutický prostředek |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (6) | US5607915A (cs) |
| EP (1) | EP0679088B1 (cs) |
| JP (1) | JP3717925B2 (cs) |
| KR (1) | KR100291620B1 (cs) |
| AT (1) | ATE220327T1 (cs) |
| AU (1) | AU688283B2 (cs) |
| BR (1) | BR9307141A (cs) |
| CA (1) | CA2145418A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ286632B6 (cs) |
| DE (1) | DE69332105T2 (cs) |
| DK (1) | DK0679088T3 (cs) |
| ES (1) | ES2179831T3 (cs) |
| FI (1) | FI112917B (cs) |
| NO (1) | NO322244B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ257212A (cs) |
| PT (1) | PT679088E (cs) |
| RU (1) | RU2142815C1 (cs) |
| WO (1) | WO1994007514A1 (cs) |
Families Citing this family (225)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5814603A (en) * | 1992-06-12 | 1998-09-29 | Affymax Technologies N.V. | Compounds with PTH activity |
| US6582728B1 (en) * | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| CZ286632B6 (cs) | 1992-09-29 | 2000-05-17 | Inhale Therapeutic Systems | Farmaceutický prostředek |
| US5830853A (en) * | 1994-06-23 | 1998-11-03 | Astra Aktiebolag | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US6632456B1 (en) | 1993-06-24 | 2003-10-14 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US20010003739A1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-06-14 | Astrazeneca Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| IS1796B (is) * | 1993-06-24 | 2001-12-31 | Ab Astra | Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband |
| TW402506B (en) * | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US5506203C1 (en) * | 1993-06-24 | 2001-02-06 | Astra Ab | Systemic administration of a therapeutic preparation |
| US5747445A (en) * | 1993-06-24 | 1998-05-05 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| US20030113273A1 (en) * | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| ATE264096T1 (de) | 1994-03-07 | 2004-04-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| NZ285664A (en) * | 1994-05-18 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Syst | Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery |
| US6110892A (en) * | 1994-06-20 | 2000-08-29 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US5955425A (en) * | 1996-08-02 | 1999-09-21 | National Research Council Of Canada | Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis |
| US6165976A (en) * | 1994-06-23 | 2000-12-26 | Astra Aktiebolag | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| US6290991B1 (en) * | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6524557B1 (en) | 1994-12-22 | 2003-02-25 | Astrazeneca Ab | Aerosol formulations of peptides and proteins |
| SE9404468D0 (sv) * | 1994-12-22 | 1994-12-22 | Astra Ab | Powder formulations |
| MY131733A (en) | 1994-12-22 | 2007-08-30 | Astra Ab | Aerosol drug formulations |
| HU218940B (hu) * | 1994-12-22 | 2001-01-29 | Astra Aktiebolag | Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék |
| US5513630A (en) * | 1995-03-08 | 1996-05-07 | Century; Theodore J. | Powder dispenser |
| US20020052310A1 (en) * | 1997-09-15 | 2002-05-02 | Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| US5985309A (en) * | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6254854B1 (en) | 1996-05-24 | 2001-07-03 | The Penn Research Foundation | Porous particles for deep lung delivery |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US5855913A (en) * | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| USRE37053E1 (en) | 1996-05-24 | 2001-02-13 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US6458574B1 (en) | 1996-09-12 | 2002-10-01 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Treatment of a α-galactosidase a deficiency |
| US6083725A (en) * | 1996-09-13 | 2000-07-04 | Transkaryotic Therapies, Inc. | Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein |
| US20030203036A1 (en) * | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| ZA9711732B (en) * | 1996-12-31 | 1998-12-28 | Quadrant Holdings Cambridge | Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery |
| AU5806898A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients |
| US6126919A (en) * | 1997-02-07 | 2000-10-03 | 3M Innovative Properties Company | Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems |
| HUP0003349A3 (en) | 1997-05-14 | 2001-12-28 | Aventis Pharmaceuticals Inc Co | Peptide parathyroid hormone analogs, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use |
| ES2287971T3 (es) | 1997-08-11 | 2007-12-16 | Pfizer Products Inc. | Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada. |
| US7052678B2 (en) | 1997-09-15 | 2006-05-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US6946117B1 (en) * | 1997-09-29 | 2005-09-20 | Nektar Therapeutics | Stabilized preparations for use in nebulizers |
| US6433040B1 (en) * | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| US20060165606A1 (en) * | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US20040141923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20050180923A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-08-18 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone |
| US20050281752A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-22 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20030095927A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders |
| US20030185761A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-02 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20030077228A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders |
| US20050002867A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-01-06 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol |
| US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
| US20030082107A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-01 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer |
| US20040136914A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron |
| US20090162300A1 (en) * | 1997-10-01 | 2009-06-25 | Dugger Iii Harry A | Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam |
| US20050287075A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-12-29 | Dugger Harry A Iii | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain |
| US20040136915A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing atropine |
| US20030077227A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system |
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| US20030190286A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-10-09 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma |
| US20040136913A1 (en) * | 1997-10-01 | 2004-07-15 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan |
| US20030095926A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract |
| US20050163719A1 (en) * | 1997-10-01 | 2005-07-28 | Dugger Harry A.Iii | Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam |
| AU4894697A (en) * | 1997-10-01 | 1999-04-23 | Flemington Pharmaceutical Corporation | Buccal, polar and non-polar spray or capsule |
| US7632517B2 (en) * | 1997-10-01 | 2009-12-15 | Novadel Pharma Inc. | Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem |
| US6770623B1 (en) * | 1997-12-09 | 2004-08-03 | Eli Lilly And Company | Stabilized teriparatide solutions |
| MY120063A (en) | 1997-12-09 | 2005-08-30 | Lilly Co Eli | Stabilized teriparatide solutions |
| EP0922467A3 (en) * | 1997-12-12 | 2000-05-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Iontophoretic drug delivery |
| SE9801495D0 (sv) * | 1998-04-28 | 1998-04-28 | Astra Ab | Protein formulationa |
| JP4860039B2 (ja) * | 1998-05-19 | 2012-01-25 | リサーチ ディベロップメント ファンデーション | トリテルペン組成物及びその使用法 |
| US6593133B1 (en) | 1998-07-06 | 2003-07-15 | Nsgene A/S | Neurotrophic factors |
| US6956021B1 (en) | 1998-08-25 | 2005-10-18 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Stable spray-dried protein formulations |
| EP1666054A1 (en) | 1998-08-28 | 2006-06-07 | Eli Lilly & Company | Method for administering insulinotropic peptides |
| US6234167B1 (en) | 1998-10-14 | 2001-05-22 | Chrysalis Technologies, Incorporated | Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator |
| US20020006901A1 (en) * | 1999-02-05 | 2002-01-17 | Aldo T. Iacono | Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease |
| US20080108086A1 (en) * | 1999-06-02 | 2008-05-08 | Cantor Thomas L | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| WO2004028444A2 (en) * | 1999-06-02 | 2004-04-08 | Scantibodies Laboratory, Inc. | Parathyroid hormone antagonists and uses thereof |
| US6749835B1 (en) | 1999-08-25 | 2004-06-15 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Formulation for spray-drying large porous particles |
| EP1210067A2 (en) * | 1999-08-25 | 2002-06-05 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US7678364B2 (en) | 1999-08-25 | 2010-03-16 | Alkermes, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US20010036481A1 (en) * | 1999-08-25 | 2001-11-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Modulation of release from dry powder formulations |
| US6586008B1 (en) | 1999-08-25 | 2003-07-01 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying |
| US7252840B1 (en) | 1999-08-25 | 2007-08-07 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Use of simple amino acids to form porous particles |
| US6596261B1 (en) * | 2000-01-25 | 2003-07-22 | Aeropharm Technology Incorporated | Method of administering a medicinal aerosol formulation |
| JP4711520B2 (ja) * | 2000-03-21 | 2011-06-29 | 日本ケミカルリサーチ株式会社 | 生理活性ペプチド含有粉末 |
| US6883516B2 (en) | 2000-04-27 | 2005-04-26 | Chrysalis Technologies Incorporated | Method for generating an aerosol with a predetermined and/or substantially monodispersed particle size distribution |
| MY136453A (en) * | 2000-04-27 | 2008-10-31 | Philip Morris Usa Inc | "improved method and apparatus for generating an aerosol" |
| JP3785094B2 (ja) | 2000-05-02 | 2006-06-14 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 新規ガンマ選択的レチノイド |
| US8404217B2 (en) * | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| DK1280520T4 (en) | 2000-05-10 | 2018-06-25 | Novartis Ag | Phospholipid based powders for drug delivery |
| WO2002000650A2 (en) * | 2000-06-27 | 2002-01-03 | Genelabs Technologies, Inc. | Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity |
| US7575761B2 (en) * | 2000-06-30 | 2009-08-18 | Novartis Pharma Ag | Spray drying process control of drying kinetics |
| WO2002009674A2 (en) * | 2000-07-28 | 2002-02-07 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds |
| US6573092B1 (en) * | 2000-10-10 | 2003-06-03 | Genvec, Inc. | Method of preparing a eukaryotic viral vector |
| ATE430558T1 (de) | 2000-10-27 | 2009-05-15 | Baxter Healthcare Sa | Herstellung von mikrokügelchen |
| US20060148732A1 (en) * | 2000-11-17 | 2006-07-06 | Gutterman Jordan U | Inhibition of NF-kappaB by triterpene compositions |
| US7077130B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-07-18 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable inhaler system |
| US6799572B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-10-05 | Chrysalis Technologies Incorporated | Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol |
| US6491233B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-10 | Chrysalis Technologies Incorporated | Vapor driven aerosol generator and method of use thereof |
| US6681998B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-01-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof |
| US6701921B2 (en) | 2000-12-22 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof |
| US6501052B2 (en) | 2000-12-22 | 2002-12-31 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof |
| WO2002062755A2 (en) * | 2000-12-27 | 2002-08-15 | Genelabs Technologies, Inc. | Polyamide analogs as dna minor groove binders |
| US20020141946A1 (en) * | 2000-12-29 | 2002-10-03 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having rapid release properties |
| EP1345629A2 (en) | 2000-12-29 | 2003-09-24 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation having sustained release properties |
| US7442370B2 (en) | 2001-02-01 | 2008-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Polymer conjugates of mutated neublastin |
| US7276580B2 (en) * | 2001-03-12 | 2007-10-02 | Biogen Idec Ma Inc. | Neurotrophic factors |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| EP1944016A1 (en) | 2001-08-16 | 2008-07-16 | Baxter International Inc. | Propellant-based microparticle formulatons |
| DK1418890T3 (da) * | 2001-08-16 | 2008-08-11 | Baxter Int | Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer |
| NZ531018A (en) | 2001-08-17 | 2006-03-31 | Novartis Ag | 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments |
| US6640050B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-10-28 | Chrysalis Technologies Incorporated | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| US6568390B2 (en) | 2001-09-21 | 2003-05-27 | Chrysalis Technologies Incorporated | Dual capillary fluid vaporizing device |
| DK1455755T3 (da) | 2001-11-20 | 2013-07-15 | Civitas Therapeutics Inc | Forbedrede partikelsammensætning til levering i lunge |
| WO2003043603A1 (en) * | 2001-11-20 | 2003-05-30 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents |
| US6681769B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-01-27 | Crysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof |
| US6804458B2 (en) | 2001-12-06 | 2004-10-12 | Chrysalis Technologies Incorporated | Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate |
| JP2005514393A (ja) | 2001-12-19 | 2005-05-19 | ネクター セラピューティクス | アミノグリコシドの肺への供給 |
| US6701922B2 (en) | 2001-12-20 | 2004-03-09 | Chrysalis Technologies Incorporated | Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators |
| BR0207583A (pt) * | 2001-12-26 | 2004-04-27 | Genelabs Tech Inc | Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor |
| US7582284B2 (en) | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| BRPI0309665B8 (pt) | 2002-04-25 | 2021-05-25 | Transkaryotic Therapies Inc | método para analisar uma preparação de alfagalactosidase a |
| US9339459B2 (en) | 2003-04-24 | 2016-05-17 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AR040661A1 (es) * | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Theravance Inc | Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2 |
| EP1556018A1 (en) * | 2002-09-30 | 2005-07-27 | Acusphere, Inc. | Sustained release porous microparticles for inhalation |
| JP4571776B2 (ja) * | 2002-11-05 | 2010-10-27 | Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 | 潤滑油組成物 |
| US7923032B2 (en) * | 2002-11-26 | 2011-04-12 | Seacoast Neuroscience, Inc. | Buoyant polymer particles for delivery of therapeutic agents to the central nervous system |
| EP2857036B1 (en) | 2003-01-31 | 2016-12-21 | Mount Sinai School of Medicine of New York University | Combination therapy for treating protein deficiency disorders |
| CA2522364C (en) | 2003-04-18 | 2014-12-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Polymer-conjugated glycosylated neublastin |
| US7367334B2 (en) | 2003-08-27 | 2008-05-06 | Philip Morris Usa Inc. | Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube |
| CA2533887A1 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Acusphere, Inc. | Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations |
| EP1718277A1 (en) * | 2004-02-10 | 2006-11-08 | Advanced Inhalation Research, Inc. | Particles for inhalation rapid release properties |
| DE602005014354D1 (de) | 2004-03-30 | 2009-06-18 | Nsgene As | Therapeutische verwendung des wachstumsfaktors nsg33 |
| US20060039985A1 (en) * | 2004-04-27 | 2006-02-23 | Bennett David B | Methotrexate compositions |
| JPWO2006006674A1 (ja) * | 2004-07-14 | 2008-05-01 | 中外製薬株式会社 | Ｐｔｈを含有する経粘膜投与剤 |
| CN101027318B (zh) | 2004-07-19 | 2016-05-25 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途 |
| WO2006013462A2 (en) * | 2004-07-30 | 2006-02-09 | Nsgene A/S | Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32 |
| ATE474586T1 (de) * | 2004-08-19 | 2010-08-15 | Biogen Idec Inc | Neublastin-varianten |
| AU2005277227B2 (en) | 2004-08-19 | 2011-10-06 | Biogen Ma Inc. | Refolding transforming growth factor beta family proteins |
| US9895444B2 (en) | 2004-08-25 | 2018-02-20 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| US20140162965A1 (en) | 2004-08-25 | 2014-06-12 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for oral drug administration |
| US20060046962A1 (en) | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Absorption enhancers for drug administration |
| US20090047347A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-02-19 | Aegis Therapeutics, Inc. | Compositions for Drug Administration |
| US9114069B2 (en) * | 2004-08-25 | 2015-08-25 | Aegis Therapeutics, Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US8268791B2 (en) * | 2004-08-25 | 2012-09-18 | Aegis Therapeutics, Llc. | Alkylglycoside compositions for drug administration |
| US20060046969A1 (en) * | 2004-08-25 | 2006-03-02 | Aegis Therapeutics Llc | Antibacterial compositions for drug administration |
| US8642564B2 (en) * | 2004-08-25 | 2014-02-04 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| AR056327A1 (es) * | 2005-04-25 | 2007-10-03 | Genelabs Tech Inc | Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales |
| ES2705335T3 (es) | 2005-05-17 | 2019-03-22 | Amicus Therapeutics Inc | Un método para el tratamiento de la enfermedad de Pompe usando 1-desoxinojirimicina y derivados |
| US20070031342A1 (en) * | 2005-06-22 | 2007-02-08 | Nektar Therapeutics | Sustained release microparticles for pulmonary delivery |
| WO2007016643A2 (en) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | A method for extending longevity using npc1l1 antagonists |
| CA2628945A1 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-24 | Board Of Control Of Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| RU2008128452A (ru) * | 2005-12-12 | 2010-01-20 | Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) | Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения |
| US20070178166A1 (en) * | 2005-12-15 | 2007-08-02 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration |
| WO2007070843A2 (en) * | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Acusphere, Inc. | Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration |
| WO2007095288A2 (en) * | 2006-02-13 | 2007-08-23 | Nektar Therapeutics | Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using |
| TWI501774B (zh) | 2006-02-27 | 2015-10-01 | Biogen Idec Inc | 神經性病症之治療 |
| EP1993590B1 (en) * | 2006-03-01 | 2013-12-25 | Biogen Idec MA Inc. | Compostions and methods for administering gdnf ligand family proteins |
| MX2008013427A (es) | 2006-04-19 | 2008-11-04 | Novartis Ag | Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r. |
| EP2015632B1 (en) * | 2006-04-19 | 2015-12-02 | Mist Pharmaceuticals, LLC | Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods |
| US8226949B2 (en) | 2006-06-23 | 2012-07-24 | Aegis Therapeutics Llc | Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof |
| US7825267B2 (en) * | 2006-09-08 | 2010-11-02 | University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity |
| KR20170067906A (ko) | 2006-10-03 | 2017-06-16 | 라디우스 헬쓰, 인코포레이티드 | 골 아나볼릭 단백질을 위한 약물 전달 방법 |
| USRE49444E1 (en) | 2006-10-03 | 2023-03-07 | Radius Health, Inc. | Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog |
| EP1961765A1 (en) * | 2006-12-08 | 2008-08-27 | Zealand Pharma A/S | Truncated PTH peptides with a cyclic conformation |
| JP2010513525A (ja) * | 2006-12-22 | 2010-04-30 | ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド | 安定な抗嘔吐経口噴霧製剤および方法 |
| US8148377B2 (en) | 2007-02-11 | 2012-04-03 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
| NZ580947A (en) | 2007-05-01 | 2012-05-25 | Biogen Idec Inc | Compositions and methods for increasing vascularization |
| CN101801346A (zh) * | 2007-05-10 | 2010-08-11 | 诺瓦德尔药品公司 | 抗失眠症组合物及方法 |
| KR20100017866A (ko) | 2007-05-21 | 2010-02-16 | 노파르티스 아게 | Ｃｓｆ－１ｒ 억제제, 조성물 및 사용 방법 |
| US8415390B2 (en) | 2008-05-30 | 2013-04-09 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
| US9119777B2 (en) | 2008-05-30 | 2015-09-01 | Microdose Therapeutx, Inc. | Methods and compositions for administration of oxybutynin |
| US20110135648A1 (en) * | 2007-08-08 | 2011-06-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Anti-neublastin antibodies and uses thereof |
| US7985325B2 (en) * | 2007-10-30 | 2011-07-26 | Novellus Systems, Inc. | Closed contact electroplating cup assembly |
| WO2009114860A2 (en) * | 2008-03-14 | 2009-09-17 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states |
| US9011840B2 (en) | 2008-03-14 | 2015-04-21 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Activated mesenchymal stem cells for wound healing and impaired tissue regeneration |
| US20090258865A1 (en) | 2008-03-28 | 2009-10-15 | Hale Biopharma Ventures, Llc | Administration of benzodiazepine compositions |
| WO2010039872A1 (en) * | 2008-10-01 | 2010-04-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pulse parathyroid hormone for treatment of the hematopoietic syndrome, stromal cell loss, and vascular injury resulting from acute exposure to lethal radiation |
| US8440631B2 (en) | 2008-12-22 | 2013-05-14 | Aegis Therapeutics, Llc | Compositions for drug administration |
| WO2010102066A1 (en) | 2009-03-05 | 2010-09-10 | Bend Research, Inc. | Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals |
| EP3130396B1 (en) | 2009-03-27 | 2021-03-17 | Bend Research, Inc. | Spray-drying process |
| AU2010233188B2 (en) | 2009-04-09 | 2015-07-16 | Amicus Therapeutics, Inc. | Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders |
| JP6147005B2 (ja) | 2009-10-19 | 2017-06-14 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | リソソーム蓄積障害を予防および／または治療するための新規の組成物 |
| WO2011049736A1 (en) | 2009-10-19 | 2011-04-28 | Amicus Therapeutics, Inc. | Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system |
| WO2011066505A2 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Pathak Holdings Llc | Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables |
| AU2009356227A1 (en) | 2009-12-07 | 2012-06-21 | Michigan Technological University | Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone |
| EP2580242B1 (en) | 2010-06-14 | 2016-04-06 | H. Lundbeck A/S | Modulation of the interaction between sorla and gdnf-family ligand receptors |
| PT2599771T (pt) | 2010-07-30 | 2016-12-14 | Univ Kyoto | Derivado de naftaleno |
| PT2611529T (pt) | 2010-09-03 | 2019-05-09 | Bend Res Inc | Método de secagem por pulverização |
| US8815294B2 (en) | 2010-09-03 | 2014-08-26 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material |
| WO2012031133A2 (en) | 2010-09-03 | 2012-03-08 | Bench Research, Inc. | Spray-drying apparatus and methods of using the same |
| EP2618924A1 (en) | 2010-09-24 | 2013-07-31 | Bend Research, Inc. | High-temperature spray drying process and apparatus |
| US9351989B2 (en) | 2010-12-29 | 2016-05-31 | Inhibitex, Inc. | Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections |
| JP5913367B2 (ja) | 2011-01-05 | 2016-04-27 | ホスピーラ インコーポレイテッド | バンコマイシンの噴霧乾燥 |
| JP2014505052A (ja) | 2011-01-06 | 2014-02-27 | ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド | 癌の治療および予防用の新規なウレア |
| US9060938B2 (en) | 2011-05-10 | 2015-06-23 | Bend Research, Inc. | Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives |
| PL3415139T3 (pl) | 2011-06-14 | 2022-07-11 | Neurelis, Inc. | Podawanie benzodiazepiny |
| US20130096170A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Hospira, Inc. | Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine |
| US8242158B1 (en) | 2012-01-04 | 2012-08-14 | Hospira, Inc. | Dexmedetomidine premix formulation |
| AU2013240486B2 (en) | 2012-03-27 | 2017-10-26 | Amicus Therapeutics, Inc. | Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system |
| US9771377B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-09-26 | University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education | Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity |
| ES2691805T3 (es) | 2013-02-20 | 2018-11-28 | Kyoto University | Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular |
| CN104043104B (zh) | 2013-03-15 | 2018-07-10 | 浙江创新生物有限公司 | 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法 |
| EP3042658B1 (en) | 2013-09-04 | 2019-01-16 | Kyoto University | Medicinal composition improving leptin resistance |
| KR20160113720A (ko) | 2014-02-12 | 2016-09-30 | 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 | 황 함유 모이어티를 포함하는 당 유도체 및 이의 제조 방법 및 mps iiic의 치료를 위한 이의 사용 방법 |
| US9675627B2 (en) | 2014-04-14 | 2017-06-13 | Amicus Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses |
| EP3212169B1 (en) | 2014-10-31 | 2021-01-13 | Bend Research, Inc. | Process for forming active domains dispersed in a matrix |
| US10179128B2 (en) | 2015-08-31 | 2019-01-15 | Amicus Therapeutics, Inc. | Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system |
| NL2017294B1 (en) | 2016-08-05 | 2018-02-14 | Univ Erasmus Med Ct Rotterdam | Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides. |
| WO2018126182A1 (en) | 2016-12-31 | 2018-07-05 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation |
| JP7250698B2 (ja) | 2017-04-25 | 2023-04-03 | アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド | 中枢神経系の変性疾患及び／又はリソソーム蓄積疾患を予防及び／又は治療するための新規組成物 |
| US10996208B2 (en) | 2017-04-28 | 2021-05-04 | Radius Health, Inc. | Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same |
| CN109528717B (zh) | 2017-09-21 | 2021-08-17 | 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 | 治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用 |
| CN110156674A (zh) | 2018-02-13 | 2019-08-23 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物 |
| JP7488201B2 (ja) | 2018-06-27 | 2024-05-21 | バイオエクセル セラピューティクス，インコーポレイテッド | デクスメデトミジンを含むフィルム製剤、及びその作製方法 |
| CN109053854B (zh) | 2018-09-29 | 2021-05-14 | 深圳清博汇能医药科技有限公司 | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 |
| US11160791B2 (en) | 2018-11-01 | 2021-11-02 | Medefil, Inc. | Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags |
| WO2021016112A2 (en) | 2019-07-19 | 2021-01-28 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
| CN115806557B (zh) | 2021-09-14 | 2025-02-14 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法 |
| EP4477225A1 (en) | 2022-02-18 | 2024-12-18 | Beijing Phytovent Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | Use of sarsasapogenin structure-based derivative and pharmaceutical composition thereof |
| CN118084923A (zh) | 2022-11-17 | 2024-05-28 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 作为lrrk2激酶抑制剂的环状化合物及其制备方法 |
| US11806334B1 (en) | 2023-01-12 | 2023-11-07 | Bioxcel Therapeutics, Inc. | Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens |
Family Cites Families (273)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE471490C (de) | 1931-08-12 | Karl Zeyen | Vorrichtung zum Zerstaeuben mehlfoermiger Stoffe | |
| US979993A (en) | 1910-03-24 | 1910-12-27 | Joseph Francis O'byrne | Projectile. |
| US1855591A (en) | 1926-02-03 | 1932-04-26 | Wallerstein Co Inc | Invertase preparation and method of making the same |
| US2457036A (en) | 1946-04-10 | 1948-12-21 | Albert A Epstein | Coffee concentrate and the process of producing it |
| US3362405A (en) | 1964-04-06 | 1968-01-09 | Hamilton O. Hazel | Method and apparatus for admixing gas with solid particles |
| GB1122284A (en) | 1965-03-19 | 1968-08-07 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Inhalation device |
| GB1182779A (en) | 1966-09-17 | 1970-03-04 | Fisons Pharmaceuticals Ltd | Inhalation Device |
| US3557717A (en) | 1968-05-17 | 1971-01-26 | Gen Mills Inc | Process for making candy floss |
| US3619294A (en) | 1968-07-15 | 1971-11-09 | Penick & Ford Ltd | Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby |
| DE1812574A1 (de) | 1968-12-04 | 1970-06-11 | Riedel De Haen Ag | Verfahren zur Herstellung biozider Granulate |
| US3632357A (en) | 1969-07-29 | 1972-01-04 | Standard Brands Inc | Method of producing hard candy |
| US3655442A (en) | 1969-08-27 | 1972-04-11 | California & Hawaiian Sugar | Method of making sugar and sugar products |
| US3937668A (en) | 1970-07-15 | 1976-02-10 | Ilse Zolle | Method for incorporating substances into protein microspheres |
| GB1265615A (cs) | 1970-09-10 | 1972-03-01 | ||
| US3745682A (en) | 1971-09-28 | 1973-07-17 | Pneu Dart Inc | Gun for propelling a drug or medicine projectile |
| DE2246013A1 (de) | 1972-09-20 | 1974-03-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten |
| DE2415159A1 (de) | 1974-03-29 | 1975-10-09 | Hoechst Ag | Alkalialkansulfonathaltige spruehprodukte und verfahren zu ihrer herstellung |
| US3948263A (en) | 1974-08-14 | 1976-04-06 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Ballistic animal implant |
| JPS5134879A (en) | 1974-09-19 | 1976-03-24 | Eisai Co Ltd | Bishochukuryushinoseizoho |
| US4005711A (en) | 1975-01-13 | 1977-02-01 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| US3964483A (en) | 1975-01-13 | 1976-06-22 | Syntex Puerto Rico, Inc. | Inhalation device |
| FR2299011A1 (fr) | 1975-01-29 | 1976-08-27 | Obert Jean Claude | Generateur d'aerosols de part |
| US4102999A (en) | 1975-02-10 | 1978-07-25 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai | Process for producing stable macromomycin powder |
| GB1533012A (en) | 1976-12-20 | 1978-11-22 | Lloyd C | Confectionery machines |
| NL7704348A (nl) | 1977-04-21 | 1978-10-24 | Philips Nv | Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins. |
| US4180593A (en) | 1977-04-29 | 1979-12-25 | Cohan Allan N | Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density |
| US4127502A (en) | 1977-06-10 | 1978-11-28 | Eastman Kodak Company | Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples |
| US4211769A (en) | 1977-08-24 | 1980-07-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparations for vaginal administration |
| US4244949A (en) | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| US4158544A (en) | 1978-07-17 | 1979-06-19 | Beckman Instruments, Inc. | Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis |
| US4253468A (en) | 1978-08-14 | 1981-03-03 | Steven Lehmbeck | Nebulizer attachment |
| US4588744A (en) | 1978-09-19 | 1986-05-13 | Mchugh John E | Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide |
| GB2037735B (en) | 1978-12-21 | 1983-11-09 | Standard Telephones Cables Ltd | Glass composition |
| EP0036699B2 (en) | 1979-02-21 | 1987-09-02 | Imperial Chemical Industries Plc | Extraction of poly-beta-hydroxybutyric acid |
| US4452239A (en) | 1980-03-25 | 1984-06-05 | Hilal Malem | Medical nebulizing apparatus |
| US4326524A (en) | 1980-09-30 | 1982-04-27 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Solid dose ballistic projectile |
| US4327076A (en) | 1980-11-17 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
| US4371557A (en) | 1981-01-21 | 1983-02-01 | General Foods Corporation | Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars |
| US5366734A (en) | 1981-02-16 | 1994-11-22 | Zeneca Limited | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4327077A (en) | 1981-05-29 | 1982-04-27 | Life Savers, Inc. | Compressed chewable antacid tablet and method for forming same |
| US4484577A (en) | 1981-07-23 | 1984-11-27 | Key Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery method and inhalation device therefor |
| US5260306A (en) | 1981-07-24 | 1993-11-09 | Fisons Plc | Inhalation pharmaceuticals |
| GB2105189B (en) | 1981-07-24 | 1985-03-20 | Fisons Plc | Inhalation drugs |
| DE3268533D1 (en) | 1981-07-24 | 1986-02-27 | Fisons Plc | Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them |
| KR890000664B1 (ko) | 1981-10-19 | 1989-03-22 | 바리 안소니 뉴우샘 | 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법 |
| US4713249A (en) | 1981-11-12 | 1987-12-15 | Schroeder Ulf | Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof |
| JPS58164683A (ja) | 1982-03-25 | 1983-09-29 | Takeda Chem Ind Ltd | 安定化された固体組成物 |
| US4659696A (en) | 1982-04-30 | 1987-04-21 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use |
| US4457916A (en) | 1982-08-31 | 1984-07-03 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same |
| US4591552A (en) | 1982-09-29 | 1986-05-27 | New York Blood Center, Inc. | Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide |
| JPS59163313A (ja) | 1983-03-09 | 1984-09-14 | Teijin Ltd | 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物 |
| US4883762A (en) | 1983-06-06 | 1989-11-28 | Ciba Corning Diagnostics Corp. | Stabilized isoenzyme control products |
| FR2550204B1 (fr) * | 1983-08-05 | 1987-11-13 | Toyo Jozo Kk | Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth |
| JPS6035263A (ja) | 1983-08-05 | 1985-02-23 | Wako Pure Chem Ind Ltd | 不溶性担体に固定化された免疫活性物質の安定化法及び該物質を構成単位として含む生理活性物質測定用試薬 |
| US4865871A (en) | 1983-08-23 | 1989-09-12 | Board Of Regents The University Of Texas System | Method for cryopreparing biological tissue |
| GB8323094D0 (en) | 1983-08-26 | 1983-09-28 | Franks F | Preservation of cells |
| DE3484951D1 (de) | 1983-10-14 | 1991-09-26 | Sumitomo Pharma | Verlaengerte praeparate mit verzoegerter abgabe. |
| US4534343A (en) | 1984-01-27 | 1985-08-13 | Trutek Research, Inc. | Metered dose inhaler |
| US4758583A (en) | 1984-03-19 | 1988-07-19 | The Rockefeller University | Method and agents for inhibiting protein aging |
| US4617272A (en) | 1984-04-25 | 1986-10-14 | Economics Laboratory, Inc. | Enzyme drying process |
| US4620847A (en) | 1984-06-01 | 1986-11-04 | Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov | Device for administering powdered substances |
| JPS60258195A (ja) | 1984-06-05 | 1985-12-20 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体 |
| JPS60258125A (ja) | 1984-06-06 | 1985-12-20 | Hayashibara Biochem Lab Inc | 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物 |
| US4721709A (en) | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
| IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
| DE3445010A1 (de) | 1984-12-10 | 1986-06-19 | Boehringer Mannheim Gmbh | Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik |
| GB8500698D0 (en) | 1985-01-11 | 1985-02-13 | Unilever Plc | Preparation of reagents |
| FR2575923B1 (fr) | 1985-01-15 | 1988-02-05 | Jouveinal Sa | Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication |
| US4830858A (en) | 1985-02-11 | 1989-05-16 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby |
| US4942544A (en) | 1985-02-19 | 1990-07-17 | Kenneth B. McIntosh | Medication clock |
| GB8508173D0 (en) | 1985-03-28 | 1985-05-01 | Standard Telephones Cables Ltd | Controlled delivery device |
| IL78342A (en) * | 1985-04-04 | 1991-06-10 | Gen Hospital Corp | Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof |
| ATE78158T1 (de) | 1985-05-22 | 1992-08-15 | Liposome Technology Inc | Verfahren und system zum einatmen von liposomen. |
| JPH0779694B2 (ja) | 1985-07-09 | 1995-08-30 | カドラント バイオリソ−シズ リミテツド | 蛋白質および同類品の保護 |
| US4847079A (en) | 1985-07-29 | 1989-07-11 | Schering Corporation | Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal |
| NZ217645A (en) | 1985-09-25 | 1991-11-26 | Oncogen | Recombinant viruses expressing lav/htlv-iii related epitopes and vaccine formulations |
| US4680027A (en) | 1985-12-12 | 1987-07-14 | Injet Medical Products, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| JPS62174094A (ja) | 1985-12-16 | 1987-07-30 | Ss Pharmaceut Co Ltd | α．α―トレハロース誘導体 |
| JPH0710344B2 (ja) | 1985-12-26 | 1995-02-08 | 株式会社林原生物化学研究所 | 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法 |
| GB8604983D0 (en) | 1986-02-28 | 1986-04-09 | Biocompatibles Ltd | Protein preservation |
| SE453566B (sv) | 1986-03-07 | 1988-02-15 | Draco Ab | Anordning vid pulverinhalatorer |
| US5017372A (en) | 1986-04-14 | 1991-05-21 | Medicis Corporation | Method of producing antibody-fortified dry whey |
| US4739754A (en) | 1986-05-06 | 1988-04-26 | Shaner William T | Suction resistant inhalator |
| US5160745A (en) | 1986-05-16 | 1992-11-03 | The University Of Kentucky Research Foundation | Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules |
| US4762857A (en) | 1986-05-30 | 1988-08-09 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Trehalose as stabilizer and tableting excipient |
| US4832686A (en) | 1986-06-24 | 1989-05-23 | Anderson Mark E | Method for administering interleukin-2 |
| DE3784594T2 (de) | 1986-08-11 | 1994-01-05 | Innovata Biomed Ltd | Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
| DE3779221D1 (de) | 1986-08-19 | 1992-06-25 | Genentech Inc | Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen. |
| DE3636669C2 (de) | 1986-10-28 | 2001-08-16 | Siemens Ag | Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten |
| US5049388A (en) | 1986-11-06 | 1991-09-17 | Research Development Foundation | Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use |
| US4833125A (en) * | 1986-12-05 | 1989-05-23 | The General Hospital Corporation | Method of increasing bone mass |
| US4906463A (en) | 1986-12-22 | 1990-03-06 | Cygnus Research Corporation | Transdermal drug-delivery composition |
| US5089181A (en) | 1987-02-24 | 1992-02-18 | Vestar, Inc. | Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage |
| FR2611501B1 (fr) | 1987-03-04 | 1991-12-06 | Corbiere Jerome | Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention |
| CA1337268C (en) | 1987-03-09 | 1995-10-10 | Edmund P. Bass | Canine distemper virus vaccine |
| US4855326A (en) | 1987-04-20 | 1989-08-08 | Fuisz Pharmaceutical Ltd. | Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture |
| US5387431A (en) | 1991-10-25 | 1995-02-07 | Fuisz Technologies Ltd. | Saccharide-based matrix |
| JP2656944B2 (ja) | 1987-04-30 | 1997-09-24 | クーパー ラボラトリーズ | タンパク質性治療剤のエアロゾール化 |
| US4861627A (en) | 1987-05-01 | 1989-08-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of multiwall polymeric microcapsules |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US5571499A (en) | 1987-06-24 | 1996-11-05 | Autoimmune, Inc. | Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens |
| GB8715238D0 (en) | 1987-06-29 | 1987-08-05 | Quadrant Bioresources Ltd | Food process |
| US5240712A (en) | 1987-07-17 | 1993-08-31 | The Boots Company Plc | Therapeutic agents |
| JPH02111A (ja) * | 1987-08-03 | 1990-01-05 | Toyo Jozo Co Ltd | 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤 |
| US5059587A (en) * | 1987-08-03 | 1991-10-22 | Toyo Jozo Company, Ltd. | Physiologically active peptide composition for nasal administration |
| EP0303746B2 (en) | 1987-08-21 | 1998-12-02 | Mallinckrodt Group Inc. | Stabilization of growth promoting hormones |
| CA1327161C (en) | 1987-09-01 | 1994-02-22 | Mitsugu Kobayashi | Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative |
| GB8723846D0 (en) | 1987-10-10 | 1987-11-11 | Danbiosyst Ltd | Bioadhesive microsphere drug delivery system |
| EP0325936A3 (en) | 1988-01-16 | 1990-01-17 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoguanidine derivatives and inhibitory agents on maillard reaction containing them as active ingredients |
| GB8801338D0 (en) | 1988-01-21 | 1988-02-17 | Quadrant Bioresources Ltd | Preservation of viruses |
| GB8802174D0 (en) | 1988-02-01 | 1988-03-02 | Quadrant Bioresources Ltd | Method of drying macromolecules |
| US5096885A (en) | 1988-04-15 | 1992-03-17 | Genentech, Inc. | Human growth hormone formulation |
| DE3815221C2 (de) | 1988-05-04 | 1995-06-29 | Gradinger F Hermes Pharma | Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen |
| US5045446A (en) | 1988-08-26 | 1991-09-03 | Cryopharm Corporation | Lyophilization of cells |
| US5049664A (en) | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
| US5342625A (en) | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| EP0360340A1 (en) | 1988-09-19 | 1990-03-28 | Akzo N.V. | Composition for nasal administration containing a peptide |
| US4984158A (en) | 1988-10-14 | 1991-01-08 | Hillsman Dean | Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system |
| GB8824897D0 (en) | 1988-10-24 | 1988-11-30 | Ici Plc | Biocatalysts |
| GB8826429D0 (en) | 1988-11-11 | 1988-12-14 | Univ Leeds Ind Service Ltd | Enzyme stabilisation systems |
| US5225183A (en) | 1988-12-06 | 1993-07-06 | Riker Laboratories, Inc. | Medicinal aerosol formulations |
| US5043165A (en) | 1988-12-14 | 1991-08-27 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs |
| US4906476A (en) | 1988-12-14 | 1990-03-06 | Liposome Technology, Inc. | Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs |
| US5006343A (en) | 1988-12-29 | 1991-04-09 | Benson Bradley J | Pulmonary administration of pharmaceutically active substances |
| US5011678A (en) * | 1989-02-01 | 1991-04-30 | California Biotechnology Inc. | Composition and method for administration of pharmaceutically active substances |
| GB8903593D0 (en) | 1989-02-16 | 1989-04-05 | Pafra Ltd | Storage of materials |
| US5703055A (en) | 1989-03-21 | 1997-12-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery |
| AU5414990A (en) | 1989-04-12 | 1990-11-05 | Aberdeen University | Slow release vitreous systems |
| US5270048A (en) | 1989-04-21 | 1993-12-14 | Borden (Uk) Limited | Controlled delivery devices |
| GB8909891D0 (en) | 1989-04-28 | 1989-06-14 | Riker Laboratories Inc | Device |
| ATE99546T1 (de) | 1989-05-01 | 1994-01-15 | Alkermes Inc | Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen. |
| ATE111364T1 (de) | 1989-05-31 | 1994-09-15 | Fisons Plc | Medikament und inhalationsvorrichtung dafür. |
| FI84698C (fi) | 1989-06-16 | 1992-01-10 | Huhtamaeki Oy | Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform. |
| GB8917470D0 (en) | 1989-07-31 | 1989-09-13 | Quadrant Bioresources Ltd | Composition and method |
| US5238920A (en) * | 1989-08-22 | 1993-08-24 | Abbott Laboratories | Pulmonary surfactant protein fragments |
| US5240846A (en) | 1989-08-22 | 1993-08-31 | The Regents Of The University Of Michigan | Gene therapy vector for cystic fibrosis |
| US5013557A (en) | 1989-10-03 | 1991-05-07 | Warner-Lambert Company | Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same |
| IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
| US5707644A (en) | 1989-11-04 | 1998-01-13 | Danbiosyst Uk Limited | Small particle compositions for intranasal drug delivery |
| GB2237510B (en) | 1989-11-04 | 1993-09-15 | Danbiosyst Uk | Small particle drug compositions for nasal administration |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| JPH03161441A (ja) | 1989-11-20 | 1991-07-11 | Senjiyu Seiyaku Kk | メイラード反応阻害剤 |
| JP2854631B2 (ja) | 1989-11-21 | 1999-02-03 | 千寿製薬株式会社 | 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤 |
| IL96486A (en) | 1989-11-28 | 1995-03-30 | Syntex Inc | Tricyclic compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB9001635D0 (en) | 1990-01-24 | 1990-03-21 | Ganderton David | Aerosol carriers |
| US5376386A (en) | 1990-01-24 | 1994-12-27 | British Technology Group Limited | Aerosol carriers |
| US5113855A (en) | 1990-02-14 | 1992-05-19 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
| WO1991011997A1 (en) | 1990-02-19 | 1991-08-22 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | Maillard reaction inhibitor |
| US5312909A (en) | 1990-03-28 | 1994-05-17 | Gist Brocades, N.V. | Recombinant DNA encoding neutral trehalase |
| JPH05963A (ja) | 1990-04-13 | 1993-01-08 | Toray Ind Inc | ポリペプチド類組成物 |
| US5112596A (en) | 1990-04-23 | 1992-05-12 | Alkermes, Inc. | Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability |
| EP0527940A1 (en) | 1990-05-08 | 1993-02-24 | Liposome Technology, Inc. | Direct spray-dried drug/lipid powder composition |
| US5621094A (en) | 1990-05-14 | 1997-04-15 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol |
| GB9010742D0 (en) | 1990-05-14 | 1990-07-04 | Quadrant Bioresources Ltd | Stabilization of biological macromolecular substances |
| GB9012663D0 (en) | 1990-06-07 | 1990-08-01 | Erba Carlo Spa | Galenic formulations containing cyclodextrins |
| IT1246350B (it) | 1990-07-11 | 1994-11-17 | Eurand Int | Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili |
| JPH06500632A (ja) | 1990-08-10 | 1994-01-20 | アナリティカル・コントロール・システムズ・インコーポレーテッド | 改良された診断および治療組成物 |
| US5230884A (en) * | 1990-09-11 | 1993-07-27 | University Of Wales College Of Cardiff | Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations |
| CA2051092C (en) | 1990-09-12 | 2002-07-23 | Stephen A. Livesey | Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions |
| US5200399A (en) | 1990-09-14 | 1993-04-06 | Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. | Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state |
| GB9020544D0 (en) * | 1990-09-20 | 1990-10-31 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5173298A (en) | 1990-09-27 | 1992-12-22 | Allergan, Inc. | Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions |
| DE4039656A1 (de) * | 1990-12-12 | 1992-06-17 | Bissendorf Peptide Gmbh | Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff |
| ATE186047T1 (de) | 1991-02-08 | 1999-11-15 | Cambridge Neuroscience Res | Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung |
| US5182097A (en) | 1991-02-14 | 1993-01-26 | Virginia Commonwealth University | Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content |
| AU1442592A (en) | 1991-02-20 | 1992-09-15 | Nova Pharmaceutical Corporation | Controlled release microparticulate delivery system for proteins |
| US5404871A (en) | 1991-03-05 | 1995-04-11 | Aradigm | Delivery of aerosol medications for inspiration |
| US6565841B1 (en) | 1991-03-15 | 2003-05-20 | Amgen, Inc. | Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor |
| NZ241954A (en) | 1991-03-15 | 1994-01-26 | Amgen Inc | Compositions of g-csf for pulmonary administration. |
| EP0504459B1 (de) | 1991-03-21 | 1996-06-05 | PAUL RITZAU PARI-WERK GmbH | Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie |
| GB9107628D0 (en) | 1991-04-10 | 1991-05-29 | Moonbrook Limited | Preparation of diagnostic agents |
| US5993805A (en) | 1991-04-10 | 1999-11-30 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles |
| ES2128343T3 (es) | 1991-05-07 | 1999-05-16 | Liposome Co Inc | Formulaciones de prostaglandina liposomica. |
| US6060069A (en) | 1991-05-20 | 2000-05-09 | Dura Pharmaceuticals, Inc. | Pulmonary delivery of pharmaceuticals |
| AU659645B2 (en) | 1991-06-26 | 1995-05-25 | Inhale Therapeutic Systems | Storage of materials |
| JP3230056B2 (ja) | 1991-07-02 | 2001-11-19 | インヘイル・インコーポレーテッド | 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置 |
| KR100229675B1 (ko) | 1991-07-31 | 1999-11-15 | 머즈피터 | 롤, 특히 제지기롤의 원통형 또는 구형 표면을 연삭하기위한 연삭장치 |
| TW221689B (cs) | 1991-08-27 | 1994-03-11 | Otsuka Pharma Co Ltd | |
| US6123924A (en) | 1991-09-25 | 2000-09-26 | Fisons Plc | Pressurized aerosol inhalation compositions |
| US6013638A (en) | 1991-10-02 | 2000-01-11 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung |
| GB9123953D0 (en) | 1991-11-12 | 1992-01-02 | Minnesota Mining & Mfg | Inhalation device |
| EP0615438B1 (en) | 1991-12-05 | 1996-07-24 | Mallinckrodt Veterinary, Inc. | A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent |
| WO1993011785A1 (en) * | 1991-12-09 | 1993-06-24 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Stabilized parathyroid hormone composition |
| DE4140689B4 (de) | 1991-12-10 | 2007-11-22 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| WO1993011744A1 (en) | 1991-12-12 | 1993-06-24 | Glaxo Group Limited | Medicaments |
| US5849700A (en) | 1991-12-20 | 1998-12-15 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| ATE146359T1 (de) | 1992-01-21 | 1997-01-15 | Stanford Res Inst Int | Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln |
| EP0630230B1 (en) | 1992-03-10 | 1996-12-04 | FISONS plc | Pharmaceutical inhalation compositions |
| AU2088992A (en) | 1992-05-05 | 1993-11-11 | Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The | Stabilized live vaccine |
| IT1254359B (it) | 1992-05-11 | 1995-09-14 | Serono Cesare Ist Ricerca | Composizioni farmaceutiche contenenti il-6 |
| NL9200844A (nl) | 1992-05-13 | 1993-12-01 | De Wijdeven Gijsbertus G P Van | Inrichting en werkwijze voor het injecteren met een vaste stof. |
| US5215079A (en) | 1992-05-19 | 1993-06-01 | Armstrong Pharmaceuticals, Inc. | Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs |
| GB9213874D0 (en) | 1992-06-30 | 1992-08-12 | Fisons Plc | Process to novel medicament form |
| US6673335B1 (en) | 1992-07-08 | 2004-01-06 | Nektar Therapeutics | Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6509006B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-01-21 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments |
| US5239993A (en) | 1992-08-26 | 1993-08-31 | Glaxo Inc. | Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory |
| CZ286632B6 (cs) * | 1992-09-29 | 2000-05-17 | Inhale Therapeutic Systems | Farmaceutický prostředek |
| GB9221329D0 (en) | 1992-10-10 | 1992-11-25 | Delta Biotechnology Ltd | Preparation of further diagnostic agents |
| US5380473A (en) | 1992-10-23 | 1995-01-10 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for making shearform matrix |
| US5422384A (en) | 1992-11-25 | 1995-06-06 | Battelle Memorial Institute | Glass/polymer composites and methods of making |
| JP3168550B2 (ja) | 1992-12-02 | 2001-05-21 | 株式会社林原生物化学研究所 | 脱水剤およびそれを用いる含水物の脱水方法並びにその方法で得られる脱水物品 |
| SE9203743D0 (sv) | 1992-12-11 | 1992-12-11 | Astra Ab | Efficient use |
| US5453514A (en) | 1992-12-25 | 1995-09-26 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyrazole derivatives and compositions and methods of use as maillard reaction inhibitors |
| US5354934A (en) | 1993-02-04 | 1994-10-11 | Amgen Inc. | Pulmonary administration of erythropoietin |
| PT686045E (pt) | 1993-02-23 | 2001-04-30 | Genentech Inc | Estabilizacao por excipientes de polipeptidos tratados com solventes organicos |
| US20020132787A1 (en) | 1993-04-07 | 2002-09-19 | Mohammed Eljamal | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
| US5994314A (en) | 1993-04-07 | 1999-11-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung |
| DK42093D0 (da) | 1993-04-07 | 1993-04-07 | Bukh Meditec | Administrationsmetode |
| TW404844B (en) | 1993-04-08 | 2000-09-11 | Oxford Biosciences Ltd | Needleless syringe |
| TW402506B (en) | 1993-06-24 | 2000-08-21 | Astra Ab | Therapeutic preparation for inhalation |
| US6794357B1 (en) * | 1993-06-24 | 2004-09-21 | Astrazeneca Ab | Compositions for inhalation |
| WO1995006126A1 (en) | 1993-08-24 | 1995-03-02 | Mogen International N.V. | Production of trehalose in plants |
| GB9313642D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9313650D0 (en) | 1993-07-01 | 1993-08-18 | Glaxo Group Ltd | Method and apparatus for the formation of particles |
| GB9314886D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Production of a biological control agent |
| AU692237B2 (en) | 1994-02-03 | 1998-06-04 | Picower Institute For Medical Research, The | Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis |
| JP2986215B2 (ja) | 1994-03-04 | 1999-12-06 | ジェネンテック インコーポレイテッド | Ｄｎアーゼ含有医薬製剤 |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| US20030113273A1 (en) | 1996-06-17 | 2003-06-19 | Patton John S. | Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin |
| ATE264096T1 (de) | 1994-03-07 | 2004-04-15 | Nektar Therapeutics | Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge |
| US5955448A (en) | 1994-08-19 | 1999-09-21 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof |
| GB2288732B (en) | 1994-04-13 | 1998-04-29 | Quadrant Holdings Cambridge | Pharmaceutical compositions |
| WO1995030437A1 (en) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | American Home Products Corporation | Improved modified live brsv vaccine |
| NZ285664A (en) | 1994-05-18 | 1998-07-28 | Inhale Therapeutic Syst | Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery |
| WO1995033488A1 (en) | 1994-06-02 | 1995-12-14 | Quadrant Holdings Cambridge Limited | Method of preventing aggregation of various substances upon rehydration or thawing and compositions obtained thereby |
| US5567439A (en) | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| US5591453A (en) | 1994-07-27 | 1997-01-07 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses |
| US6142216A (en) | 1994-07-27 | 2000-11-07 | Bradford White Corporation | Indirect water heater |
| US6290991B1 (en) | 1994-12-02 | 2001-09-18 | Quandrant Holdings Cambridge Limited | Solid dose delivery vehicle and methods of making same |
| US6586006B2 (en) | 1994-08-04 | 2003-07-01 | Elan Drug Delivery Limited | Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same |
| MX9701394A (es) | 1994-08-04 | 1998-03-31 | Quadrant Holdings Cambridge | Sistemas de administracion de solidos para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en losmismos y metodos para hacer los mismos. |
| PL188625B1 (pl) | 1994-09-21 | 2005-03-31 | Nektar Therapeutics | Sposób wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku, urządzenie do wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku i pojemnik do przechowywania sproszkowanego leku |
| US5654278A (en) | 1994-10-13 | 1997-08-05 | Novo Nordisk A/S | Composition and method comprising growth hormone and leucine |
| US5512547A (en) | 1994-10-13 | 1996-04-30 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation |
| US5547696A (en) | 1994-10-13 | 1996-08-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5631225A (en) | 1994-10-13 | 1997-05-20 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
| JPH08157491A (ja) | 1994-11-30 | 1996-06-18 | Hayashibara Biochem Lab Inc | トレハロース誘導体の製造方法 |
| US5681746A (en) | 1994-12-30 | 1997-10-28 | Chiron Viagene, Inc. | Retroviral delivery of full length factor VIII |
| US5705482A (en) | 1995-01-13 | 1998-01-06 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
| AU5417796A (en) | 1995-03-07 | 1996-09-23 | University Of Pittsburgh | A dry powder formulation for gene therapy |
| US6309671B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems | Stable glassy state powder formulations |
| US6258341B1 (en) | 1995-04-14 | 2001-07-10 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stable glassy state powder formulations |
| US5780014A (en) | 1995-04-14 | 1998-07-14 | Inhale Therapeutic Systems | Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin |
| US6165463A (en) | 1997-10-16 | 2000-12-26 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| WO1996032096A1 (en) | 1995-04-14 | 1996-10-17 | Inhale Therapeutic Systems | Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility |
| US6019968A (en) | 1995-04-14 | 2000-02-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use |
| US6190859B1 (en) | 1995-04-17 | 2001-02-20 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army | Method and kit for detection of dengue virus |
| GB9508691D0 (en) | 1995-04-28 | 1995-06-14 | Pafra Ltd | Stable compositions |
| US5904935A (en) | 1995-06-07 | 1999-05-18 | Alza Corporation | Peptide/protein suspending formulations |
| AU713599B2 (en) | 1995-06-07 | 1999-12-09 | Quadrant Drug Delivery Limited | Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby |
| US5611344A (en) | 1996-03-05 | 1997-03-18 | Acusphere, Inc. | Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents |
| GB9605628D0 (en) | 1996-03-18 | 1996-05-22 | Univ North Wales | Apparatus for carrying out reactions |
| US5766520A (en) | 1996-07-15 | 1998-06-16 | Universal Preservation Technologies, Inc. | Preservation by foam formation |
| US6468782B1 (en) | 1996-12-05 | 2002-10-22 | Quadrant Healthcare (Uk) Limited | Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby |
| US20030203036A1 (en) | 2000-03-17 | 2003-10-30 | Gordon Marc S. | Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients |
| AU5806898A (en) | 1996-12-31 | 1998-07-31 | Inhale Therapeutic Systems | Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients |
| EP0991702B2 (en) | 1997-06-20 | 2017-07-19 | Coloplast A/S | A hydrophilic coating |
| US20030035778A1 (en) | 1997-07-14 | 2003-02-20 | Robert Platz | Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon |
| US6423334B1 (en) | 1997-10-01 | 2002-07-23 | Elan Corporation, Plc | Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers |
| BR9908771A (pt) | 1998-03-16 | 2000-12-12 | Inhale Therapeutic Syst | Processos para a liberação de um agente ativo e de insulina para os pulmões de um paciente humano, dispositivo para aumentar a biodisponibilidade de um agente ativo, e, dispositivos para a liberação de um agente ativo e de insulina para os pulmões de um paciente humano |
| US6265384B1 (en) | 1999-01-26 | 2001-07-24 | Dale L. Pearlman | Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pediculostatic agents |
| US6630169B1 (en) | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
| US6737066B1 (en) | 1999-05-06 | 2004-05-18 | The Immune Response Corporation | HIV immunogenic compositions and methods |
| HU229310B1 (en) | 1999-10-29 | 2013-10-28 | Nektar Therapeutics | Dry powder compositions having improved dispersivity |
| GB0011807D0 (en) | 2000-05-16 | 2000-07-05 | Quadrant Holdings Cambridge | Formulation for inhalation |
| CA2418960A1 (en) | 2000-08-07 | 2002-02-14 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation |
| CN1306195C (zh) * | 2000-09-07 | 2007-03-21 | Cmb工业公司 | 小长度套筒阀门 |
| JP3620479B2 (ja) | 2001-07-31 | 2005-02-16 | 株式会社島津製作所 | イオン蓄積装置におけるイオン選別の方法 |
| US6752893B2 (en) | 2001-09-28 | 2004-06-22 | Gentex Corporation | Rimless spectacles and method for making the same |
| CA2477260C (en) | 2002-03-12 | 2009-05-19 | Microdose Technologies, Inc. | Site specific delivery of co-administered drugs via inhalation |
| EP1701714A2 (en) | 2004-01-07 | 2006-09-20 | Nektar Therapeutics | Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin |
-
1993
- 1993-09-29 CZ CZ1995803A patent/CZ286632B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 NZ NZ257212A patent/NZ257212A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 DE DE69332105T patent/DE69332105T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-29 RU RU95112536A patent/RU2142815C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 BR BR9307141A patent/BR9307141A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-09-29 EP EP93923742A patent/EP0679088B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-29 WO PCT/US1993/009270 patent/WO1994007514A1/en active IP Right Grant
- 1993-09-29 JP JP50928594A patent/JP3717925B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 AT AT93923742T patent/ATE220327T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-09-29 DK DK93923742T patent/DK0679088T3/da active
- 1993-09-29 KR KR1019950701209A patent/KR100291620B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-09-29 AU AU53496/94A patent/AU688283B2/en not_active Ceased
- 1993-09-29 ES ES93923742T patent/ES2179831T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-09-29 PT PT93923742T patent/PT679088E/pt unknown
- 1993-09-29 CA CA002145418A patent/CA2145418A1/en not_active Abandoned
-
1994
- 1994-04-25 US US08/232,849 patent/US5607915A/en not_active Expired - Lifetime
-
1995
- 1995-03-28 FI FI951465A patent/FI112917B/fi active
- 1995-03-28 NO NO19951192A patent/NO322244B1/no not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-03-28 US US08/625,586 patent/US5814607A/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-08-03 US US09/128,401 patent/US6080721A/en not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-05-22 US US09/577,264 patent/US7456150B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-09-18 US US10/245,707 patent/US7300919B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2007
- 2007-10-30 US US11/981,198 patent/US20080075782A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3717925B2 (ja) | 2005-11-16 |
| US20080075782A1 (en) | 2008-03-27 |
| EP0679088A1 (en) | 1995-11-02 |
| FI951465A0 (fi) | 1995-03-28 |
| US5814607A (en) | 1998-09-29 |
| FI951465L (fi) | 1995-05-10 |
| KR100291620B1 (ko) | 2001-10-24 |
| EP0679088A4 (en) | 1996-02-28 |
| NO322244B1 (no) | 2006-09-04 |
| RU2142815C1 (ru) | 1999-12-20 |
| US7456150B1 (en) | 2008-11-25 |
| CZ80395A3 (en) | 1995-11-15 |
| RU95112536A (ru) | 1996-12-20 |
| PT679088E (pt) | 2002-12-31 |
| NO951192D0 (no) | 1995-03-28 |
| DE69332105D1 (de) | 2002-08-14 |
| NZ257212A (en) | 1996-11-26 |
| CA2145418A1 (en) | 1994-04-14 |
| DK0679088T3 (da) | 2002-10-28 |
| ATE220327T1 (de) | 2002-07-15 |
| EP0679088B1 (en) | 2002-07-10 |
| WO1994007514A1 (en) | 1994-04-14 |
| US20030171282A1 (en) | 2003-09-11 |
| US5607915A (en) | 1997-03-04 |
| BR9307141A (pt) | 1999-03-30 |
| DE69332105T2 (de) | 2003-03-06 |
| NO951192L (no) | 1995-03-28 |
| US7300919B2 (en) | 2007-11-27 |
| AU688283B2 (en) | 1998-03-12 |
| AU5349694A (en) | 1994-04-26 |
| JPH08504756A (ja) | 1996-05-21 |
| FI112917B (fi) | 2004-02-13 |
| US6080721A (en) | 2000-06-27 |
| ES2179831T3 (es) | 2003-02-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0679088B1 (en) | Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone | |
| KR100620338B1 (ko) | 에어로졸형 활성 제제 전달 방법 | |
| US6524557B1 (en) | Aerosol formulations of peptides and proteins | |
| HU218940B (hu) | Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék | |
| EP0951911A2 (en) | Method for administering aspb28-human insulin | |
| JPH05507944A (ja) | 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与 | |
| KR20160032139A (ko) | 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법 | |
| CZ2001690A3 (cs) | Způsob podávání inzulinotropních peptidů | |
| JP2002532537A (ja) | 肺への薬物送達 | |
| JP2003519664A (ja) | Ｇｌｐ−１誘導体の経上皮送達 | |
| IL116459A (en) | Powder formulations containing a medically useful polypeptide and a method for their preparation | |
| JP2005521695A (ja) | 肺送達による成長ホルモンの投与方法 | |
| JP2002539240A (ja) | エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤 | |
| JP2007161702A (ja) | 水性吸入用医薬組成物 | |
| HK1003503B (en) | Aerosol formulations of peptides and proteins |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100929 |