CZ286632B6 - Farmaceutický prostředek - Google Patents

Farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ286632B6
CZ286632B6 CZ1995803A CZ80395A CZ286632B6 CZ 286632 B6 CZ286632 B6 CZ 286632B6 CZ 1995803 A CZ1995803 A CZ 1995803A CZ 80395 A CZ80395 A CZ 80395A CZ 286632 B6 CZ286632 B6 CZ 286632B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
biologically active
terminal
leu
parathyroid hormone
fragment
Prior art date
Application number
CZ1995803A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ80395A3 (en
Inventor
John S. Patton
Original Assignee
Inhale Therapeutic Systems
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inhale Therapeutic Systems filed Critical Inhale Therapeutic Systems
Publication of CZ80395A3 publication Critical patent/CZ80395A3/cs
Publication of CZ286632B6 publication Critical patent/CZ286632B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22Hormones
    • A61K38/29Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Mechanical Pencils And Projecting And Retracting Systems Therefor, And Multi-System Writing Instruments (AREA)
  • Pens And Brushes (AREA)
  • Resistance Heating (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Je popsáno použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska ve formě suchého prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 .mi.m ve spojení s farmaceuticky přijatelným suchým botnavým práškovým ředidlem, disperze, suspenze nebo roztoku ve vodném pufru, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je přítomen v množství 1 až 25 % hmotnostních, pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.ŕ

Description

Oblast techniky
Tento vynález se týká použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.
Dosavadní stav techniky
Hormon příštitného tělíska (PTH) je protein o 84 aminokyselinách, který souvisí s homeostází vápníku a fosforu a s regulací růstu a hustoty kostí. N-Koncové fragmenty PTH, zvláště ty, které sestávají z aminokyselin 1 až 34 a 1 až 38, si uchovávají plnou biologickou aktivitu neporušeného proteinu, nedávno bylo zjištěno, že použití PTH a biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH v kombinaci s vitaminem D nebo dietním kalciem je účinné při léčení osteoporózy, jestliže se hostiteli podávají periodicky, s výhodou denně.
Až osud se podávají PTH a biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH obvykle provádělo subkutánně, tj. injekcí. Nutnost injekčně podávat PTH (nebo jakékoliv jiné léčivo) denně je však nežádoucí. Většina pacientů má nechuť k tomu, aby si injekčně podávala léčiva. Potřeba navštěvovat kliniku nebo lékaře kvůli injekčnímu podání je nevýhodné a obtěžující. I když byly navrženy jiné formy podávání, jako je orální podávání do žaludku, transdermální podávání a nazofaryngální absorpce, žádný z těchto způsobů podávání a nazofarylgální absorpce, žádný z těchto způsobů podávání není účinný a každý má nějaké stinné stránky. Orální podávání vede k velmi nízké biologické dostupnosti polypeptidových léčiv, obvykle pod 1 %, díky degradaci v gastrointestinálním traktu. Navíc, epitelová výstelka gastrointestinálního traktu je pro většinu polypeptidů nepropustná. Nazofaryngální a transdermální podávání se vyhýbají problému enzymové degradace, ale obvykle vyžadují zesilovače pronikání, aby došlo k systémové absorpci. I s těmito zesilovači pronikání bude obvykle biologická dostupnost velni nízká, přičemž tyto zesilovače často způsobují nežádoucí dráždění. V případě nazofaryngálního podávání zesilovače pronikání mohou často poškozovat nosní epitel. Chronické používání souvisí s hyperplazií nosní výstelky.
Bylo navrženo také pulmonámí nebo respirační podávání polypeptidových léčiv. Relativně velké proteiny, jako jsou růstové faktory a cytokiny, které jsou typicky větší než 150 aminokyselin, se často absorbují buněčnou výstelkou alveolámí oblasti plic savců. S výhodou se také absorpce může dosáhnout bez použití zesilovačů pronikání. Mnohem méně předpověditelnou je pulmonámí absorpce menších proteinů, o délce obvykle pod 100 aminokyselin. Mnoho menších přírodních polypeptidů se v plicích savců neabsorbuje. V některých příkladech, jako je inzulín (51 aminokyselin) a kalcitonin (32 aminokyseliny), však bylo zjištěno, že se systémově absorbují, jestliže jsou dodávány do plic. I když se toto proteinové léčivo systémově absorbuje v plicích hostitele, farmakologické kinetiky léčiva jsou nepředvídatelné. Jak tedy množství, tak časování biologické dostupnosti léčiva jsou tedy nepředvídatelné.
V současné době se předpokládá, že PTH se nejúčinněji pacientovi podává pulsativním způsobem. To znamená, že koncentrace PTH v séru by měla po podání rychle stoupnout a po dosažení maxima rychle klesnout, obvykle tedy koncentrační profil v séru má hrot. Při jakémkoliv způsobu podávání PTH je tedy výhodné dosáhnout tohoto koncentračního profilu v séru.
Z těchto důvodů by bylo žádoucí získat alternativní způsoby podávání hormonu příštitného tělíska, které jsou pro pacienta přijatelné. Tyto způsoby by neměly zahrnovat subkutánní injekci, měly by omezovat dráždění kůže a mukózy těla a měly by poskytovat shora diskutovaný žádoucí
-1 CZ 286632 B6 pulsativní profil dodávání. Tyto způsoby by měly dále zajišťovat vysokou biologickou dostupnost PTH, měly byl umožňovat podávání pacientem samotným a měly by být ekonomické.
USA patenty č. 4 833 125 a 4 698 328 popisují podávání aktivních fragmentů hormonu příštitného tělíska v kombinaci s vitaminem D nebo dietním vápníkovým doplňkem. Mezi navrhované způsoby podávání patří podávání parenterální injekcí, rychlou infuzí, nazofaryngální absorpcí, dermální absorpcí nebo orální podávání. Viz také Neer a spol.: Osteoporosis 53, 829 až 835 (1987). USA patent č. 5 011 678 popisuje použití amfofilních steroidů jako zesilovačů pronikání při nosním nebo bronchopulmonámím podávání proteinů a polypeptidů, přičemž uvádí hormon příštitného tělíska jako jeden z proteinů „pravého hostitele“, který může být podáván spolu se zesilovačem. Hormon příštitného tělíska (plné délky) je sekretován přirozeně ze žlázy příštitného tělíska jako řada maxim pulsativním způsobem, což je podobné jako u hormonu hypofyzy (Harms a spol.: Int. Symp. on osteoporosis, Alborg, Abstrakt 232 (1987).] Hormon plné délky se v oběhu rychle rozštěpí na několik fragmentů, které jsou dominantními formami v séru. Existuje hypotéza, že přerušovaná nebo pulsativní sekrece hormonu příštitného tělíska je nutná pro udržení jeho vlastností, spočívajících v restaurování kostí [Herch a spol.: Calcif. Tissue Int. 42, 341 až 344 (1988) a habener a spol.: Proč. Nati. Acad. Sci. USA 68, 2986 až 2991 (1971).]. Patton a Platz: Adv. Drug Deliver. Rev. 8, 179 až 196 (1992) popisují způsoby podávání proteinů a polypeptidů inhalací do plic.
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynález použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy zvláště u člověka, který trpí rizikem osteoporózy, poskytuje po podání výhodný pulsativní koncentrační profil PTH v séru hostitele. Zvláště se použití podle tohoto vynálezu týká pulmonámího nebo respiračního podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH, přičemž podávání fragmentu alveolámí oblastí plic vede k rychlému koncentračnímu maximu biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v séru hostitele s následujícím rychlým poklesem koncentrace. Pulmonámí podávání neporušeného proteinu PTH za stejných podmínek překvapivě vede k relativně konstantní koncentraci PTH v séru po prodlouženou dobu. Schopnost získat žádoucí pulsativní koncentrační profil v séru pulmonámím podáváním biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH na rozdíl od podávání neporušeného PTH nebylo možné předpovědět se žádným stupněm jistoty před zde popsanou prací.
Podle příkladného provedení podle tohoto vynálezu zahrnuje dispergování předem zvoleného množství biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v objemu plynu, který poskytuje aerosolovaný bolus. Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH obvykle sestává zNkoncových 34 nebo 38 aminokyselin biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH molekuly (může však znamená biologicky aktivní N-koncový fragment PTH jakékoliv velikosti, který vykazuje žádaný farmakokinetický profil, obvykle jde o 5 nebo méně aminokyselin). Disperze se získá přivedením suchého prášku tohoto fragmentu do proudu plynu s vysokou rychlostí, zmlžením kapalného roztoku nebo suspenze fragmentu nebo uvolněním hnací látky, která obsahuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH, tryskou. Pacient potom inhaluje aerosolovaný bolus ústy a do alveolámí oblasti plic. Dostatečným množstvím opakování stupňů dispergování a inhalování lze pacientovi podat žádanou celkovou dávku biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH.
Mezi farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu patří prostředky ve formě suchých prášků, v nichž je biologicky aktivní N-koncový fragment PTH přítomen jako prášek se střední velikostí částic od 0,5 pm do 5 pm ve farmaceuticky přijatelném suchém objemném prášku, přičemž
-2CZ 286632 B6 biologicky aktivní N-koncový fragment PTH je přítomen v množství od 1 do 10% hmotn. Farmaceutický prostředek, vhodný pro rozprašování, obsahuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH ve vodném pufru o pH 4 až 6 v množství od 1 mg/ml do 20 mg/ml. Farmaceutické prostředky, vhodné pro dispergování s hnací látkou, obsahují prášek biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH se střední velikostí částic v rozmezí od 0,5 pm do 5 pm v aerosolové hnací látce.
Vedle výhodného pulsativního farmakokinetického profilu biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v séru jsou způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu přijatelné pro pacienta. Podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH nevyžaduje injekci. Pacient si ho tedy může podávat sám denně a obvykle bez komplikací, které souvisejí s transdermálním a intranasálním podáváním. Způsoby a prostředky podle tohoto vynálezu poskytují také vysokou biologicky dostupnou biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH a jsou ekonomické.
Stručný popis obrázků: obrázek 1 je graf, ilustrující profil v séru v závislosti na čase při intravenózním a intratracheálním podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 kiysám, jak je to zde podrobně později popsáno v pokusné části. Obrázek 2 je graf, ilustrující profil biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH84 v séru při intravenózním a intratracheálním podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 krysám, jak je to zde podrobně později popsáno v pokusné části.
V následující části tohoto popisu jsou popsána specifická provedení.
Hormon příštitného tělíska (PTH) se podává savčímu hostiteli inhalací do alveolámí oblasti plic. Buněčná výstelka vnitřku plic savce je mimořádně tenká (0,1 pm). Bylo zjištěno, že je přirozeně propustná jak pro PTH plné délky, tak pro jisté biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH popsané níže. Překvapivě však toto pulmonámí nebo respirační podávání pouze biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH (a nikoliv PTH o plné délce) poskytuje v séru žádaný pulsativní koncentrační profil PTH, o kterém se předpokládá, že zvyšuje biologickou aktivitu PTH, zvláště při léčení osteoporózy.
Tento vynález tedy poskytuje pulmonámí nebo respirační podávání biologicky aktivních Nkoncových fragmentů PTH inhalací ústy pacienta, přičemž tyto fragmenty mají velikost menší než plnou velikost přírodního lidského PTH (lidský PTH má 84 aminokyselin), což vede k pulsativnímu koncentračnímu profilu v séru, vyznačujícím se rychlým zvýšením k maximu a následujícím rychlým poklesem. Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH budou s výhodou znamenat biologicky aktivní N-koncové fragmenty lidského PTH (nebo rekombinantně produkovaných polypeptidů se sekvencí lidského PTH), typicky obsahují až 50 aminokyselin zN-konce molekuly PTH, výhodněji obsahují buď aminokyseliny 1 až 34 nebo aminokyseliny 1 až 38 lidského PTH, jak je níže uvedeno v tabulce 1.
Mezi užitečné biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH patří také chemicky modifikované fragmenty hormonu příštitného tělíska, které si zachovávají aktivitu hormonu příštitného tělíska. Nutnou aktivitou je stimulace tvorby kostí. Mezi modifikace, o kterých lze uvažovat, patří:
1) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH s prodlouženími na karboxylovém konci za polohu 34 (ale obvykle ne za polohu 50) molekuly lidského PTH, s prodlouženími na aminovém konci nebo se substitucemi aminokyselin, které poskytují jiné žádané vlastnosti, jako je akarboxylamid na karboxylovém konci. Žádaná modifikace by měla zesílit aktivitu in vivo.
2) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH prodloužené tak, aby obsahovaly aminokyseliny 1 až 38, které by měly zvýšit vazbu na ceptor a tedy aktivitu na mol.
-3 CZ 286632 B6
3) Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH chemicky modifikované tak, že zvyšují absorpci alveolámí oblastí plic.
4) Fyziologicky přijatelné soli a estery biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH.
Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH, který lze získat ze savce, je obvykle výhodný proti jiným typům fragmentů hormonu příštitného tělíska, jako jsou deriváty. Pro použití u lidí je zvláště výhodné použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH, obsahujícího prvních třicet čtyři aminokyselinových zbytků lidského hormonu příštitného tělíska (zde dále zkráceně označovaného „PTH34“). Dalšími výhodnými fragmenty jsou ty fragmenty, které vykazují některé nebo všechny následující žádoucí vlastnosti: zvýšenou intenzitu, pokud jde o potřebnou aktivitu, zvýšeno snadnost podávání, zvýšenou selektivitu, vedoucí ke snížení potenciálních vedlejších účinků a sníženou antigenost u lidí, čímž se lze vyhnout nepříznivé imunitní odpovědi. Zvláště výhodnými jsou molekuly biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH, které mají sekvence 1 až 34 nebo 1 až 38 z tabulky 1.
Tabulka 1
510
H2N-Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly-Lys15 2025
-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg-Lys-Lys3035
-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly-COOH
Výhodné biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH34 a PTH38 lze získat komerčně od dodavatelů, jako je Peninsula Laboratories, lne., Belmont, Ka., Sigma Chemical Col, St. Lous, Mo., Bachem Califomia, Torrance, Ka. a dalších. Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH se mohou vyrábět také rekombinantně expresí v kulturách buněk rekombinantních DNA molekul, kódujících žádaný biologicky aktivní N-koncový fragment PTH molekuly. Vhodné rekombinantní expresní systémy a způsoby jsou dobře popsány v literatuře. Viz například Manniatis: Molecular Cloning: A laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York 1982. DNA molekuly, které jsou exprimovány, mohou být syntetické nebo mohou být odvozeny od přírodního zdroje. Syntetické polynukleotidy mohou být syntetizovány dobře známými postupy, například jednovláknové DNA fragmenty se mohou připravovat fosforamiditovým způsobem, poprvé popsaným Beaucagem a Carruthersem: Tetr: Lett. 22, 1859 (1981). Dvouvláknový fragment se může získat buď syntetizováním doplňkového vlákna a anelováním vláken za příslušných podmínek nebo přidáním doplňkového vlákna použitím DNA polymerázy s příslušnou sekvencí primeru. Příprava syntetických DNA sekvencí se s výhodou provádí na automatickém zařízení, které je dostupno od dodavatelů, jako je Applied Biosystems, lne., Foster City, Kalifornie.
Biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH se připravují ve formě farmaceuticky přijatelných prostředků, vhodných pro pulmonámí nebo respirační podávání savci, obvykle člověku, u kterého existuje riziko osteoporózy nebo který osteoporózou trpí. Mezi tyto prostředky patří suché prášky, kapalné roztoky nebo suspenze, vhodné pro rozprašování, a prostředky s hnací látkou, vhodné pro použití v inhalačních zařízeních s měřením dávky (MDI). Příprava těchto prostředků je dobře popsána v patentové, vědecké a lékařské literatuře. Následující popisy jsou uvedeny pouze jako příklady.
Prostředky ve formě suchých prášků typicky obsahují biologicky aktivní N-koncový fragment PTH v suché, obvykle lyofilizované formě, s velikostí částic ve výhodném rozmezí pro ukládáni
-4 CZ 286632 B6 v alveolámí oblasti plic, typicky od 0,5 pm do 5 pm. Respirovatelné prášky biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v tomto výhodném rozmezí velikostí se mohou vyrábět rozmanitými konvenčními způsoby, jako je mletí v tryskovém mlýnu, sušení rozprašováním, vysrážení rozpouštědlem a podobnými způsoby. Suché prášky se mohou pacientovi podávat 5 konvenčními inhalátory suchých prášků (DPI), které pro dispergování prášku použijí pacientův vdech, procházející zařízením, nebo v zařízeních se vzduchem, která používají vnější zdroj síly pro dispergování prášku na aerosolový mrak. Zvláště užitečný dispergátor suchých prášků je popsán v doprovázející patentové přihlášce číslo 07/910 048 autorů tohoto vynálezu, jejíž plný popis je zde zahrnut jako citace.
Zařízení pro suchý prášek pro to, aby se vyrobila jedna aerosolová dávka (,,puff‘), typicky vyžadují, aby hmotnost prášku byla v rozmezí od 1 mg do 10 mg. Jelikož potřebná dávka biologicky aktivního N-koncového fragmetu PTH bude obvykle mnohem menší než toto množství, jak je diskutováno níže, biologicky aktivní N-koncový fragment PTH prášek bude 15 typicky kombinován s farmaceuticky přijatelný suchým objemovým práškem s tím, že biologicky aktivní N-koncový fragment PTH je obvykle přítomen v množství od 1 do 10 % hmot. Mezi výhodné objemové prášky, používané jako ředidla, patří sacharóza, laktóza, trehalóza, lidský sérový albumin (HSA) a glycin. Mezi další výhodné objemové prášky patří celobióza, dextrany, maltotrióza, pektin, citrát sodný, askorbát sodný, mannitol a podobné. Pro stabilizování 20 biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v roztoku před tvorbou částic se mohou typicky používat vhodné pufry a soli. Mezi vhodné pufry patří fosforečnan, citrát, acetát a trisHCl, typicky v koncentracích od 5mM do 50mM. Mezi vhodné soli patří chlorid sodný, uhličitan sodný, chlorid vápenatý a podobné. Vhodnými mohou být také další přísady, jako jsou chelatační činidla, inhibitory pektidáz a podobné, které byl měly usnadnit biologickou aktivitu PTH 25 fragmentu, jakmile se jednou rozpustí v plicích. Například ethylendiaminotetraoctová kyselina (EDTA) by mohla být užitečná jako chelatační činidlo pro dvojmocné kationty, které jsou kofaktory peptidázy.
Kapalné prostředky biologicky aktivní N-koncových fragmentů PTH pro použití 30 v rozprašovacích systémech mohou používat nepatrně kyselé pufry (pH 4 až 6) s koncentracemi biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH v rozmezí od 1 mg/ml do 20 mg/ml. Mezi vhodné pufry patří acetát, askorbát a citrát, v koncentracích 5mM až 50mM. Tyto pufry mohou působit jako antioxidační činidla nebo se pro ochranu volných methioninů v biologicky aktivním N-koncovém fragmentu PTH proti oxidaci mohou používat jiná fyziologicky přijatelná 35 antioxidační činidla. Pro zvýšení nebo zachování chemické stability se mohou přidat i další složky, včetně chelatačních činidel, inhibitorů proteináz, modifikátorů izotoničnosti, inertních plynů a podobných. Výhodný typ rozprašovače, vhodného pro podávání takových kapalných prostředků, je popsán v doprovázející patentové přihlášce číslo 07/910 048, jejíž popis byl zde uveden jako odkaz.
Pro použití v MDI se biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH podle tohoto vynálezu rozpustí nebo suspendují ve vhodném aerosolovém hnacím prostředku, jako je chlorfluoruhlovodík (CFC) nebo hydrochloruhlovodík (HFC). Mezi vhodné CFC patří trichlormonofluormethan (hnací látka 11), dichlortetrafluorethan (hnací látka 114) a dichlor45 difluormethan (hnací látka 12). Mezi vhodné HFC patří tetrafluorethan (HFC-134a) a heptafluorpropan (HFC-227).
Aby se biologicky aktivní N-koncové fragmenty PTH podle tohoto vynálezu mohly zahrnout do aerosolového hnacího prostředku, s výhodou se zpracují na respirovatelné částice, jak je to 50 popsáno pro prostředky ve formě suchých prášků. Tyto částice se pak suspendují v hnacím činidle, přičemž jsou typicky považovány povrchově aktivním činidlem, které zvyšuje jejich dispergovatelnost. Mezi vhodná povrchově aktivní činidla patří kyselina olejová, trioleát sorbitanu a různé glyceridy a fosfolipidy s dlouhým řetězcem.
-5CZ 286632 B6
Tyto aerosolové prostředky s hnacím činidlem mohou dále obsahovat nižší alkohol, jako je ethanol (až do 30 % hmot.) a další přísady, aby se zachovala nebo zvýšila chemická stabilita a fyziologická přijatelnost.
Pulmonámí nebo respirační podávání biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH podle tohoto vynálezu bude užitečné při léčení osteoporózy, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment PTH bude podáván v kombinaci s vitaminem D a/nebo dietními vápníkovými doplňky. Tyto způsoby léčení jsou dobře popsány v USA patentu č. 4 698 328 a 4 833 125, jejichž popisy zde byly shora zahrnuty jako odkazy.
Celková aerosolová dávka biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH pro léčení osteoporózy bude typicky v rozmezí od 100 pg do 2000 pg za den, obvykle v rozmezí do 250 pg do 1000 pg za den. Tyto dávky povedou k celkové systémové dostupnosti (tj. množství, které je dodáváno do krve) v rozmezí od 50 do 500 pg, obvykle od 100 do 250 pg za den. Přesné dávkování bude ovšem záviset na aktivitě příslušného použitého biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH nebo analogu a na dalších známých farmakokinetických faktorech. Celková dávka biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH se obvykle podá ve více oddělených aerosolových dávkách, typicky alespoň dvou, často tří a deseti, přičemž každý aerosolový bolus obsahuje od 50 pg do 500 pg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH.
Bylo zjištěno, že pulmonámí dodávání biologicky aktivních N-koncových fragmentů PTH způsoby podle tohoto vynálezu poskytuje žádaný pulsativní profil koncentrací v séru. Pulsativní koncentrační profil biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v séru bude mít maximum typicky 30 minut po podání stím, že koncentrace v séru se rychle snižují, typicky na méně než 50 % maximální hodnoty během 30 minut po maximu a na méně než 25 % maximální hodnoty během 60 minut po maximu.
V případě prostředku ve formě suchého prášku se přidá dostatečné množství suchého objemového prášku tak, aby se shora uvedeného rozmezí celkové dávky biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH dosáhlo jedním nebo více aerosolovými bolusy, které pacient inhaluje. Biologicky aktivní N-koncový fragment PTH bude přítomen v množství od 1 do 25 % hmot, z celkové hmotnosti prášku, přičemž aerosolové bolusy obsahují od 1 mg do 10 mg prášku. Kapalné prostředky, vhodné pro použití ve zmlžovačích, mají koncentraci biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH typicky v rozmezí od 1 mg/ml do 20 mg/ml s tím, že celkový obsah rozprašované kapaliny, potřebné pro podání bolusu, je od 0,1 ml do 1 ml. Prostředky s aerosolovou hnací látkou budou podávány MDI v množství 0,5 mg až 5 mg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v jedné aerosolové dávce. Vzhledem k neúčinnosti MDI zařízení dojde do plic pouze malá část, typicky od 5 do 20 % hmotn. léčiva. Dostatečné množství biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH může být tedy dodáno ve dvou až pěti aerosolových bolusech s množstvím kolem 1 mg biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH v každém bolusu.
Následující příklady jsou zde uvedeny jako ilustrace, nikoliv jako omezení vynálezu.
-6CZ 286632 B6
Příklady provedení vynálezu
Materiály a způsoby
Rekombinantní lidský hormon příštitného tělíska (PTH84) byl získán od Peninsula Laboratories, lne., Belmont, Kalifornie (šarže č. 800929). Rekombinantní biologicky aktivní N-koncový fragment PTH (aminokyseliny 1 až 34) lidského hormonu příštitného tělíska (PTH34) byl získán od firmy Sigma Chemical Co., St. Louis, Missouri (šarže číslo 098F48052).
Krysy (o hmotnosti 300 až 320 g) byly získány od firmy Simonsone Labs, Gilroy, Ka.
PTH84 a biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 byly krysám podávány intravenózně (i.v.) a intratracheálně (i.t.) suspendované ve 100 μΐ 20mM citrátového pufru, pH 5. Dávkování bylo 5 μg pri i.v. podávání PTH84, 100 pg při i.t. podávání PTH84, 25 pg při i.v. podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 a 100 pg při i.t. podávání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34. I.t. podávání se provádí tak, že se v mediální krční oblasti udělá 2,5 cm řez a obnaží se trachea. Suspenze polypeptidů se injekčně podají do trachey tuberkulinovou injekční stříkačkou s jehlou o velikosti 30 gauge během přibližně jedné minuty. Hlava krysy se během intratracheální injekce a potom ještě po dobu jedné minuty drží vzpřímená.
V periodických intervalech po podání biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 se sestavou Nichols Instrument INS PTH assay kit, která měří biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 bez zkřížené reaktivity na PTH28-54, PTH44-68 a PTH53-84, analyzuje biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34 v krysím séru. Vzorky se podle potřeby zředí tak, aby se získaly měřitelné koncentrace.
Sestavou Nichols Instrument Alegro assay kit pro lidský PTH, která měří PTH84 bez zkřížené reaktivity na biologicky aktivní N-koncový fragment PTH34, PTH39-68, PTH44-68, PTH5384 a PTH39-84, se analyzuje PTH84 v krysím séru. Vzorky se podle potřeby zředí tak, aby se získaly měřitelné koncentrace.
Výsledky
Profily biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34 a PTH84 v séru krys po i.v. a i.t. podání jsou uvedeny na obrázcích 1 a 2. Absolutní biologická dostupnost biologicky aktivního N-koncového fragmentu PTH34, která udává, kolik procent z celkové množství podaného hormonu se dostane do krve, byla 40 % hmot. Absorpční profil biologicky aktivního Nkoncového fragmentu PTH34 vykazoval hrot po 15 minutách s následujícím prudkým poklesem aktivity. Tento profil je podobný jako po subkutánní injekci. Naproti tomu PTH84 ve stejné intratracheální dávce vykazuje jiný absorpční profil. Místo hrotu se v hladinách séra vyskytuje rovina, která se během 90 minut trvání pokusu významně nesnižuje. Biologická dostupnost PTH84 byla po 90 minutách 23 % hmot, (měřeno podle vystřižené plochy pod křivkou až do 90 minut), ale pomalu přetrvávající uvolňování absorpčního profilu ukazuje na to, že hladiny v séru by měly přetrvávat po delší dobu.
I když předcházející vynález byl kvůli porozumění podrobně popsán, je zřejmé, že lze v praxi provést některé modifikace v rámci rozsahu připojených patentových nároků.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Použití biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska ve formě a) suchého prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 pm ve spojení s farmaceuticky přijatelným suchým botnavým práškovým ředidlem, b) disperze nebo suspenze, nebo c) roztoku ve vodném pufru, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je přítomen v množství 1 až 25 % hmotnostních, pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku pro léčení osteoporózy.
  2. 2. Použití podle nároku 1, přičemž botnavé práškové ředidlo sestává z materiálu, vybraného ze skupiny, zahrnující sacharózu, laktózu, trehalózu, lidský sérový albumin, glycin, celobiózu, dextran, maltotriózu, pektin, citrát sodný, askorbát sodný a mannitol.
  3. 3. Použití podle nároků 1 a 2, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je obsažen ve formě prášku se střední velikostí částic 0,5 až 5 pm v aerosolovém hnacím činidle.
  4. 4. Použití podle nároku 3, přičemž aerosolovým hnacím činidlem je chlorfluoruhlovodík nebo fluoruhlovodík.
  5. 5. Použití podle nároků 1 až 4, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě inhalačního farmaceutického prostředku, obsahujícího vodný pufr s pH 4 až 6 a biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska v koncentraci 1 až 20 mg/ml.
  6. 6. Použití podle nároku 5, přičemž pufr je vybrán ze skupiny, zahrnující acetát, askorbát a citrát a je v koncentraci 5 až 50 mM.
  7. 7. Použití podle nároků 1 a 6 pro výrobu inhalačního farmaceutického prostředku k pulzativnímu systémovému uvolňování při léčení osteoporózy.
  8. 8. Použití podle nároků 1 až 7, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska má nanejvýš 50 aminokyselin.
  9. 9. Použití podle nároku 8, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska obsahuje aminokyselinové sekvence 1 až 34
    Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly1 5 10
    -Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-V al-Glu-T rp-Leu- Arg15 20 25
    -Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe
    -8CZ 286632 B6 nebo 1 až 38
    Ser-Val-Ser-Glu-Ile-Gln-Leu-Met-His-Asn-Leu-Gly1 510
    -Lys-His-Leu-Asn-Ser-Met-Glu-Arg-Val-Glu-Trp-Leu-Arg15 2025
    -Lys-Lys-Leu-Gln-Asp-Val-His-Asn-Phe-Val-Ala-Leu-Gly
    3035
  10. 10. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující suchý prášek a botnavé práškové ředidlo.
  11. 11. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující kapalný roztok nebo suspenzi biologicky aktivního N-koncového fragmentu hormonu příštitného tělíska.
  12. 12. Použití podle nároku 9, přičemž biologicky aktivní N-koncový fragment hormonu příštitného tělíska je ve formě disperze, obsahující suchý prášek a aerosolové hnací činidlo.
    1 výkres
CZ1995803A 1992-09-29 1993-09-29 Farmaceutický prostředek CZ286632B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95339792A 1992-09-29 1992-09-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ80395A3 CZ80395A3 (en) 1995-11-15
CZ286632B6 true CZ286632B6 (cs) 2000-05-17

Family

ID=25493936

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ1995803A CZ286632B6 (cs) 1992-09-29 1993-09-29 Farmaceutický prostředek

Country Status (18)

Country Link
US (6) US5607915A (cs)
EP (1) EP0679088B1 (cs)
JP (1) JP3717925B2 (cs)
KR (1) KR100291620B1 (cs)
AT (1) ATE220327T1 (cs)
AU (1) AU688283B2 (cs)
BR (1) BR9307141A (cs)
CA (1) CA2145418A1 (cs)
CZ (1) CZ286632B6 (cs)
DE (1) DE69332105T2 (cs)
DK (1) DK0679088T3 (cs)
ES (1) ES2179831T3 (cs)
FI (1) FI112917B (cs)
NO (1) NO322244B1 (cs)
NZ (1) NZ257212A (cs)
PT (1) PT679088E (cs)
RU (1) RU2142815C1 (cs)
WO (1) WO1994007514A1 (cs)

Families Citing this family (225)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5814603A (en) * 1992-06-12 1998-09-29 Affymax Technologies N.V. Compounds with PTH activity
US6582728B1 (en) * 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
CZ286632B6 (cs) 1992-09-29 2000-05-17 Inhale Therapeutic Systems Farmaceutický prostředek
US5830853A (en) * 1994-06-23 1998-11-03 Astra Aktiebolag Systemic administration of a therapeutic preparation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20010003739A1 (en) * 1993-06-24 2001-06-14 Astrazeneca Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
IS1796B (is) * 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) * 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5747445A (en) * 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US20030113273A1 (en) * 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
NZ285664A (en) * 1994-05-18 1998-07-28 Inhale Therapeutic Syst Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery
US6110892A (en) * 1994-06-20 2000-08-29 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US5955425A (en) * 1996-08-02 1999-09-21 National Research Council Of Canada Parathyroid hormone analogues for the treatment of osteoporosis
US6165976A (en) * 1994-06-23 2000-12-26 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
US6290991B1 (en) * 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6524557B1 (en) 1994-12-22 2003-02-25 Astrazeneca Ab Aerosol formulations of peptides and proteins
SE9404468D0 (sv) * 1994-12-22 1994-12-22 Astra Ab Powder formulations
MY131733A (en) 1994-12-22 2007-08-30 Astra Ab Aerosol drug formulations
HU218940B (hu) * 1994-12-22 2001-01-29 Astra Aktiebolag Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék
US5513630A (en) * 1995-03-08 1996-05-07 Century; Theodore J. Powder dispenser
US20020052310A1 (en) * 1997-09-15 2002-05-02 Massachusetts Institute Of Technology The Penn State Research Foundation Particles for inhalation having sustained release properties
US6652837B1 (en) 1996-05-24 2003-11-25 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of novel particles for inhalation
US5985309A (en) * 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US5855913A (en) * 1997-01-16 1999-01-05 Massachusetts Instite Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US6458574B1 (en) 1996-09-12 2002-10-01 Transkaryotic Therapies, Inc. Treatment of a α-galactosidase a deficiency
US6083725A (en) * 1996-09-13 2000-07-04 Transkaryotic Therapies, Inc. Tranfected human cells expressing human α-galactosidase A protein
US20030203036A1 (en) * 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
ZA9711732B (en) * 1996-12-31 1998-12-28 Quadrant Holdings Cambridge Methods and compositions for improvement bioavailability of bioactive agents for mucosal delivery
AU5806898A (en) 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients
US6126919A (en) * 1997-02-07 2000-10-03 3M Innovative Properties Company Biocompatible compounds for pharmaceutical drug delivery systems
HUP0003349A3 (en) 1997-05-14 2001-12-28 Aventis Pharmaceuticals Inc Co Peptide parathyroid hormone analogs, pharmaceutical compositions comprising thereof and their use
ES2287971T3 (es) 1997-08-11 2007-12-16 Pfizer Products Inc. Dispersiones farmaceuticas solidas con biodisponibilidad incrementada.
US7052678B2 (en) 1997-09-15 2006-05-30 Massachusetts Institute Of Technology Particles for inhalation having sustained release properties
US6946117B1 (en) * 1997-09-29 2005-09-20 Nektar Therapeutics Stabilized preparations for use in nebulizers
US6433040B1 (en) * 1997-09-29 2002-08-13 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
US20060165606A1 (en) * 1997-09-29 2006-07-27 Nektar Therapeutics Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents
US6309623B1 (en) 1997-09-29 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized preparations for use in metered dose inhalers
US20040141923A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050180923A1 (en) * 1997-10-01 2005-08-18 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing testosterone
US20050281752A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-22 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030095927A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating muscular and skeletal disorders
US20030185761A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-02 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20030077228A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating endocrine disorders
US20050002867A1 (en) * 1997-10-01 2005-01-06 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar sprays containing propofol
US20030077229A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs
US20030082107A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-01 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating an infectious disease or cancer
US20040136914A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing ondansetron
US20090162300A1 (en) * 1997-10-01 2009-06-25 Dugger Iii Harry A Buccal, polar and non-polar spray containing alprazolam
US20050287075A1 (en) * 1997-10-01 2005-12-29 Dugger Harry A Iii Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating pain
US20040136915A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing atropine
US20030077227A1 (en) * 1997-10-01 2003-04-24 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the central nervous system
US20030095925A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders
US20030190286A1 (en) * 1997-10-01 2003-10-09 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating allergies or asthma
US20040136913A1 (en) * 1997-10-01 2004-07-15 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray containing sumatriptan
US20030095926A1 (en) * 1997-10-01 2003-05-22 Dugger Harry A. Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating disorders of the gastrointestinal tract or urinary tract
US20050163719A1 (en) * 1997-10-01 2005-07-28 Dugger Harry A.Iii Buccal, polar and non-polar spray containing diazepam
AU4894697A (en) * 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US7632517B2 (en) * 1997-10-01 2009-12-15 Novadel Pharma Inc. Buccal, polar and non-polar spray containing zolpidem
US6770623B1 (en) * 1997-12-09 2004-08-03 Eli Lilly And Company Stabilized teriparatide solutions
MY120063A (en) 1997-12-09 2005-08-30 Lilly Co Eli Stabilized teriparatide solutions
EP0922467A3 (en) * 1997-12-12 2000-05-24 Takeda Chemical Industries, Ltd. Iontophoretic drug delivery
SE9801495D0 (sv) * 1998-04-28 1998-04-28 Astra Ab Protein formulationa
JP4860039B2 (ja) * 1998-05-19 2012-01-25 リサーチ ディベロップメント ファンデーション トリテルペン組成物及びその使用法
US6593133B1 (en) 1998-07-06 2003-07-15 Nsgene A/S Neurotrophic factors
US6956021B1 (en) 1998-08-25 2005-10-18 Advanced Inhalation Research, Inc. Stable spray-dried protein formulations
EP1666054A1 (en) 1998-08-28 2006-06-07 Eli Lilly & Company Method for administering insulinotropic peptides
US6234167B1 (en) 1998-10-14 2001-05-22 Chrysalis Technologies, Incorporated Aerosol generator and methods of making and using an aerosol generator
US20020006901A1 (en) * 1999-02-05 2002-01-17 Aldo T. Iacono Use of aerosolized cyclosporine for prevention and treatment of pulmonary disease
US20080108086A1 (en) * 1999-06-02 2008-05-08 Cantor Thomas L Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
WO2004028444A2 (en) * 1999-06-02 2004-04-08 Scantibodies Laboratory, Inc. Parathyroid hormone antagonists and uses thereof
US6749835B1 (en) 1999-08-25 2004-06-15 Advanced Inhalation Research, Inc. Formulation for spray-drying large porous particles
EP1210067A2 (en) * 1999-08-25 2002-06-05 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US7678364B2 (en) 1999-08-25 2010-03-16 Alkermes, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20010036481A1 (en) * 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
US6586008B1 (en) 1999-08-25 2003-07-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles during spray drying
US7252840B1 (en) 1999-08-25 2007-08-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Use of simple amino acids to form porous particles
US6596261B1 (en) * 2000-01-25 2003-07-22 Aeropharm Technology Incorporated Method of administering a medicinal aerosol formulation
JP4711520B2 (ja) * 2000-03-21 2011-06-29 日本ケミカルリサーチ株式会社 生理活性ペプチド含有粉末
US6883516B2 (en) 2000-04-27 2005-04-26 Chrysalis Technologies Incorporated Method for generating an aerosol with a predetermined and/or substantially monodispersed particle size distribution
MY136453A (en) * 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
JP3785094B2 (ja) 2000-05-02 2006-06-14 エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ガンマ選択的レチノイド
US8404217B2 (en) * 2000-05-10 2013-03-26 Novartis Ag Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use
US7871598B1 (en) 2000-05-10 2011-01-18 Novartis Ag Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use
DK1280520T4 (en) 2000-05-10 2018-06-25 Novartis Ag Phospholipid based powders for drug delivery
WO2002000650A2 (en) * 2000-06-27 2002-01-03 Genelabs Technologies, Inc. Novel compounds possessing antibacterial, antifungal or antitumor activity
US7575761B2 (en) * 2000-06-30 2009-08-18 Novartis Pharma Ag Spray drying process control of drying kinetics
WO2002009674A2 (en) * 2000-07-28 2002-02-07 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions to upregulate, redirect or limit immune responses to bioactive compounds
US6573092B1 (en) * 2000-10-10 2003-06-03 Genvec, Inc. Method of preparing a eukaryotic viral vector
ATE430558T1 (de) 2000-10-27 2009-05-15 Baxter Healthcare Sa Herstellung von mikrokügelchen
US20060148732A1 (en) * 2000-11-17 2006-07-06 Gutterman Jordan U Inhibition of NF-kappaB by triterpene compositions
US7077130B2 (en) * 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US6491233B2 (en) 2000-12-22 2002-12-10 Chrysalis Technologies Incorporated Vapor driven aerosol generator and method of use thereof
US6681998B2 (en) 2000-12-22 2004-01-27 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having inductive heater and method of use thereof
US6701921B2 (en) 2000-12-22 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater in multilayered composite and method of use thereof
US6501052B2 (en) 2000-12-22 2002-12-31 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having multiple heating zones and methods of use thereof
WO2002062755A2 (en) * 2000-12-27 2002-08-15 Genelabs Technologies, Inc. Polyamide analogs as dna minor groove binders
US20020141946A1 (en) * 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
EP1345629A2 (en) 2000-12-29 2003-09-24 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US7442370B2 (en) 2001-02-01 2008-10-28 Biogen Idec Ma Inc. Polymer conjugates of mutated neublastin
US7276580B2 (en) * 2001-03-12 2007-10-02 Biogen Idec Ma Inc. Neurotrophic factors
GB0208742D0 (en) 2002-04-17 2002-05-29 Bradford Particle Design Ltd Particulate materials
EP1944016A1 (en) 2001-08-16 2008-07-16 Baxter International Inc. Propellant-based microparticle formulatons
DK1418890T3 (da) * 2001-08-16 2008-08-11 Baxter Int Drivmiddel-baserede mikropartikelformuleringer
NZ531018A (en) 2001-08-17 2006-03-31 Novartis Ag 5-CNAC as oral delivery agent for parathyroid hormone fragments
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
DK1455755T3 (da) 2001-11-20 2013-07-15 Civitas Therapeutics Inc Forbedrede partikelsammensætning til levering i lunge
WO2003043603A1 (en) * 2001-11-20 2003-05-30 Advanced Inhalation Research, Inc. Particulate compositions for improving solubility of poorly soluble agents
US6681769B2 (en) 2001-12-06 2004-01-27 Crysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having a multiple path heater arrangement and method of use thereof
US6804458B2 (en) 2001-12-06 2004-10-12 Chrysalis Technologies Incorporated Aerosol generator having heater arranged to vaporize fluid in fluid passage between bonded layers of laminate
JP2005514393A (ja) 2001-12-19 2005-05-19 ネクター セラピューティクス アミノグリコシドの肺への供給
US6701922B2 (en) 2001-12-20 2004-03-09 Chrysalis Technologies Incorporated Mouthpiece entrainment airflow control for aerosol generators
BR0207583A (pt) * 2001-12-26 2004-04-27 Genelabs Tech Inc Derivados de poliamida possuindo atividade antibacteriana, antifungo ou antitumor
US7582284B2 (en) 2002-04-17 2009-09-01 Nektar Therapeutics Particulate materials
BRPI0309665B8 (pt) 2002-04-25 2021-05-25 Transkaryotic Therapies Inc método para analisar uma preparação de alfagalactosidase a
US9339459B2 (en) 2003-04-24 2016-05-17 Nektar Therapeutics Particulate materials
AR040661A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Theravance Inc Diclorhidrato cristalino de n-{2-[-((r)-2-hidroxi-2-feniletilamino)fenil]etil}-(r)-2hidroxi-2-(3-formamido-4-hidroxifenil)etilamina, agonista del receptor adrenergico beta 2
EP1556018A1 (en) * 2002-09-30 2005-07-27 Acusphere, Inc. Sustained release porous microparticles for inhalation
JP4571776B2 (ja) * 2002-11-05 2010-10-27 Jx日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
US7923032B2 (en) * 2002-11-26 2011-04-12 Seacoast Neuroscience, Inc. Buoyant polymer particles for delivery of therapeutic agents to the central nervous system
EP2857036B1 (en) 2003-01-31 2016-12-21 Mount Sinai School of Medicine of New York University Combination therapy for treating protein deficiency disorders
CA2522364C (en) 2003-04-18 2014-12-09 Biogen Idec Ma Inc. Polymer-conjugated glycosylated neublastin
US7367334B2 (en) 2003-08-27 2008-05-06 Philip Morris Usa Inc. Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
CA2533887A1 (en) * 2003-09-30 2005-04-14 Acusphere, Inc. Injectable, oral, or topical sustained release pharmaceutical formulations
EP1718277A1 (en) * 2004-02-10 2006-11-08 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation rapid release properties
DE602005014354D1 (de) 2004-03-30 2009-06-18 Nsgene As Therapeutische verwendung des wachstumsfaktors nsg33
US20060039985A1 (en) * 2004-04-27 2006-02-23 Bennett David B Methotrexate compositions
JPWO2006006674A1 (ja) * 2004-07-14 2008-05-01 中外製薬株式会社 Pthを含有する経粘膜投与剤
CN101027318B (zh) 2004-07-19 2016-05-25 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途
WO2006013462A2 (en) * 2004-07-30 2006-02-09 Nsgene A/S Growth factors nsg28, nsg30, and nsg32
ATE474586T1 (de) * 2004-08-19 2010-08-15 Biogen Idec Inc Neublastin-varianten
AU2005277227B2 (en) 2004-08-19 2011-10-06 Biogen Ma Inc. Refolding transforming growth factor beta family proteins
US9895444B2 (en) 2004-08-25 2018-02-20 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
US20140162965A1 (en) 2004-08-25 2014-06-12 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for oral drug administration
US20060046962A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Absorption enhancers for drug administration
US20090047347A1 (en) * 2005-07-29 2009-02-19 Aegis Therapeutics, Inc. Compositions for Drug Administration
US9114069B2 (en) * 2004-08-25 2015-08-25 Aegis Therapeutics, Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8268791B2 (en) * 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060046969A1 (en) * 2004-08-25 2006-03-02 Aegis Therapeutics Llc Antibacterial compositions for drug administration
US8642564B2 (en) * 2004-08-25 2014-02-04 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
AR056327A1 (es) * 2005-04-25 2007-10-03 Genelabs Tech Inc Compuestos de nucleosidos para el tratamiento de infecciones virales
ES2705335T3 (es) 2005-05-17 2019-03-22 Amicus Therapeutics Inc Un método para el tratamiento de la enfermedad de Pompe usando 1-desoxinojirimicina y derivados
US20070031342A1 (en) * 2005-06-22 2007-02-08 Nektar Therapeutics Sustained release microparticles for pulmonary delivery
WO2007016643A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Mount Sinai School Of Medicine Of New York University A method for extending longevity using npc1l1 antagonists
CA2628945A1 (en) * 2005-11-10 2007-05-24 Board Of Control Of Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
RU2008128452A (ru) * 2005-12-12 2010-01-20 Дженелабс Текнолоджис, Инк. (Us) Соединения n-(6-членных арил)-амидов, фармацевтическая композиция с противовирусной активностью на их основе, способ лечения или профилактики вирусной инфекции с их помощью и способ их получения
US20070178166A1 (en) * 2005-12-15 2007-08-02 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for pulmonary or nasal administration
WO2007070843A2 (en) * 2005-12-15 2007-06-21 Acusphere, Inc. Processes for making particle-based pharmaceutical formulations for oral administration
WO2007095288A2 (en) * 2006-02-13 2007-08-23 Nektar Therapeutics Methionine-containing protein or peptide compositions and methods of making and using
TWI501774B (zh) 2006-02-27 2015-10-01 Biogen Idec Inc 神經性病症之治療
EP1993590B1 (en) * 2006-03-01 2013-12-25 Biogen Idec MA Inc. Compostions and methods for administering gdnf ligand family proteins
MX2008013427A (es) 2006-04-19 2008-11-04 Novartis Ag Compuestos de benzoxazole y benzotiazole sustituidos-6-0 y metodos para inhibir la señalizacion csf-1r.
EP2015632B1 (en) * 2006-04-19 2015-12-02 Mist Pharmaceuticals, LLC Stable hydroalcoholic oral spray formulations and methods
US8226949B2 (en) 2006-06-23 2012-07-24 Aegis Therapeutics Llc Stabilizing alkylglycoside compositions and methods thereof
US7825267B2 (en) * 2006-09-08 2010-11-02 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity
KR20170067906A (ko) 2006-10-03 2017-06-16 라디우스 헬쓰, 인코포레이티드 골 아나볼릭 단백질을 위한 약물 전달 방법
USRE49444E1 (en) 2006-10-03 2023-03-07 Radius Health, Inc. Method of treating osteoporosis comprising administration of PTHrP analog
EP1961765A1 (en) * 2006-12-08 2008-08-27 Zealand Pharma A/S Truncated PTH peptides with a cyclic conformation
JP2010513525A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノヴァデル ファーマ インコーポレイテッド 安定な抗嘔吐経口噴霧製剤および方法
US8148377B2 (en) 2007-02-11 2012-04-03 Map Pharmaceuticals, Inc. Method of therapeutic administration of DHE to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile
NZ580947A (en) 2007-05-01 2012-05-25 Biogen Idec Inc Compositions and methods for increasing vascularization
CN101801346A (zh) * 2007-05-10 2010-08-11 诺瓦德尔药品公司 抗失眠症组合物及方法
KR20100017866A (ko) 2007-05-21 2010-02-16 노파르티스 아게 Csf-1r 억제제, 조성물 및 사용 방법
US8415390B2 (en) 2008-05-30 2013-04-09 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US9119777B2 (en) 2008-05-30 2015-09-01 Microdose Therapeutx, Inc. Methods and compositions for administration of oxybutynin
US20110135648A1 (en) * 2007-08-08 2011-06-09 Biogen Idec Ma Inc. Anti-neublastin antibodies and uses thereof
US7985325B2 (en) * 2007-10-30 2011-07-26 Novellus Systems, Inc. Closed contact electroplating cup assembly
WO2009114860A2 (en) * 2008-03-14 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for the prevention and repair of inflammatory states
US9011840B2 (en) 2008-03-14 2015-04-21 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Activated mesenchymal stem cells for wound healing and impaired tissue regeneration
US20090258865A1 (en) 2008-03-28 2009-10-15 Hale Biopharma Ventures, Llc Administration of benzodiazepine compositions
WO2010039872A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Pulse parathyroid hormone for treatment of the hematopoietic syndrome, stromal cell loss, and vascular injury resulting from acute exposure to lethal radiation
US8440631B2 (en) 2008-12-22 2013-05-14 Aegis Therapeutics, Llc Compositions for drug administration
WO2010102066A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
EP3130396B1 (en) 2009-03-27 2021-03-17 Bend Research, Inc. Spray-drying process
AU2010233188B2 (en) 2009-04-09 2015-07-16 Amicus Therapeutics, Inc. Methods for preventing and/or treating lysosomal storage disorders
JP6147005B2 (ja) 2009-10-19 2017-06-14 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド リソソーム蓄積障害を予防および/または治療するための新規の組成物
WO2011049736A1 (en) 2009-10-19 2011-04-28 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compositions for preventing and/or treating degenerative disorders of the central nervous system
WO2011066505A2 (en) * 2009-11-30 2011-06-03 Pathak Holdings Llc Methods and compositions for filling fleshy fruits and vegetables
AU2009356227A1 (en) 2009-12-07 2012-06-21 Michigan Technological University Black bear parathyroid hormone and methods of using black bear parathyroid hormone
EP2580242B1 (en) 2010-06-14 2016-04-06 H. Lundbeck A/S Modulation of the interaction between sorla and gdnf-family ligand receptors
PT2599771T (pt) 2010-07-30 2016-12-14 Univ Kyoto Derivado de naftaleno
PT2611529T (pt) 2010-09-03 2019-05-09 Bend Res Inc Método de secagem por pulverização
US8815294B2 (en) 2010-09-03 2014-08-26 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of dextran polymer derivatives and a carrier material
WO2012031133A2 (en) 2010-09-03 2012-03-08 Bench Research, Inc. Spray-drying apparatus and methods of using the same
EP2618924A1 (en) 2010-09-24 2013-07-31 Bend Research, Inc. High-temperature spray drying process and apparatus
US9351989B2 (en) 2010-12-29 2016-05-31 Inhibitex, Inc. Substituted purine nucleosides, phosphoroamidate and phosphorodiamidate derivatives for treatment of viral infections
JP5913367B2 (ja) 2011-01-05 2016-04-27 ホスピーラ インコーポレイテッド バンコマイシンの噴霧乾燥
JP2014505052A (ja) 2011-01-06 2014-02-27 ベータ ファルマ カナダ インコーポレーテッド 癌の治療および予防用の新規なウレア
US9060938B2 (en) 2011-05-10 2015-06-23 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions of active agents and cationic dextran polymer derivatives
PL3415139T3 (pl) 2011-06-14 2022-07-11 Neurelis, Inc. Podawanie benzodiazepiny
US20130096170A1 (en) 2011-10-14 2013-04-18 Hospira, Inc. Methods of treating pediatric patients using dexmedetomidine
US8242158B1 (en) 2012-01-04 2012-08-14 Hospira, Inc. Dexmedetomidine premix formulation
AU2013240486B2 (en) 2012-03-27 2017-10-26 Amicus Therapeutics, Inc. Novel compounds for preventing and/or treating lysosomal storage disorders and/or degenerative disorders of the central nervous system
US9771377B2 (en) 2012-12-21 2017-09-26 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Synthesis of FR901464 and analogs with antitumor activity
ES2691805T3 (es) 2013-02-20 2018-11-28 Kyoto University Medicamento para el tratamiento de una enfermedad ocular
CN104043104B (zh) 2013-03-15 2018-07-10 浙江创新生物有限公司 含盐酸万古霉素的喷雾干粉及其工业化制备方法
EP3042658B1 (en) 2013-09-04 2019-01-16 Kyoto University Medicinal composition improving leptin resistance
KR20160113720A (ko) 2014-02-12 2016-09-30 아미쿠스 세라퓨틱스, 인코포레이티드 황 함유 모이어티를 포함하는 당 유도체 및 이의 제조 방법 및 mps iiic의 치료를 위한 이의 사용 방법
US9675627B2 (en) 2014-04-14 2017-06-13 Amicus Therapeutics, Inc. Dosing regimens for treating and/or preventing cerebral amyloidoses
EP3212169B1 (en) 2014-10-31 2021-01-13 Bend Research, Inc. Process for forming active domains dispersed in a matrix
US10179128B2 (en) 2015-08-31 2019-01-15 Amicus Therapeutics, Inc. Regimens for treating and preventing lysosomal disorders and degenerative disorders of the central nervous system
NL2017294B1 (en) 2016-08-05 2018-02-14 Univ Erasmus Med Ct Rotterdam Natural cryptic exon removal by pairs of antisense oligonucleotides.
WO2018126182A1 (en) 2016-12-31 2018-07-05 Bioxcel Therapeutics, Inc. Use of sublingual dexmedetomidine for the treatment of agitation
JP7250698B2 (ja) 2017-04-25 2023-04-03 アミカス セラピューティックス インコーポレイテッド 中枢神経系の変性疾患及び/又はリソソーム蓄積疾患を予防及び/又は治療するための新規組成物
US10996208B2 (en) 2017-04-28 2021-05-04 Radius Health, Inc. Abaloparatide formulations and methods of testing, storing, modifying, and using same
CN109528717B (zh) 2017-09-21 2021-08-17 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 治疗或预防肥胖或其相关疾病的化合物及其应用
CN110156674A (zh) 2018-02-13 2019-08-23 中国科学院上海有机化学研究所 一种作为吲哚胺-2,3-双加氧酶抑制剂的螺环化合物
JP7488201B2 (ja) 2018-06-27 2024-05-21 バイオエクセル セラピューティクス,インコーポレイテッド デクスメデトミジンを含むフィルム製剤、及びその作製方法
CN109053854B (zh) 2018-09-29 2021-05-14 深圳清博汇能医药科技有限公司 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用
US11160791B2 (en) 2018-11-01 2021-11-02 Medefil, Inc. Dexmedetomidine injection premix formulation in ready to use (RTU) bags
WO2021016112A2 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
CN115806557B (zh) 2021-09-14 2025-02-14 中国科学院上海有机化学研究所 抑制细胞程序性死亡的化合物及其制备方法
EP4477225A1 (en) 2022-02-18 2024-12-18 Beijing Phytovent Pharmaceutical Technology Co., Ltd. Use of sarsasapogenin structure-based derivative and pharmaceutical composition thereof
CN118084923A (zh) 2022-11-17 2024-05-28 中国科学院上海有机化学研究所 作为lrrk2激酶抑制剂的环状化合物及其制备方法
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE471490C (de) 1931-08-12 Karl Zeyen Vorrichtung zum Zerstaeuben mehlfoermiger Stoffe
US979993A (en) 1910-03-24 1910-12-27 Joseph Francis O'byrne Projectile.
US1855591A (en) 1926-02-03 1932-04-26 Wallerstein Co Inc Invertase preparation and method of making the same
US2457036A (en) 1946-04-10 1948-12-21 Albert A Epstein Coffee concentrate and the process of producing it
US3362405A (en) 1964-04-06 1968-01-09 Hamilton O. Hazel Method and apparatus for admixing gas with solid particles
GB1122284A (en) 1965-03-19 1968-08-07 Fisons Pharmaceuticals Ltd Inhalation device
GB1182779A (en) 1966-09-17 1970-03-04 Fisons Pharmaceuticals Ltd Inhalation Device
US3557717A (en) 1968-05-17 1971-01-26 Gen Mills Inc Process for making candy floss
US3619294A (en) 1968-07-15 1971-11-09 Penick & Ford Ltd Method of combining crystalline sugar with impregnating agents and products produced thereby
DE1812574A1 (de) 1968-12-04 1970-06-11 Riedel De Haen Ag Verfahren zur Herstellung biozider Granulate
US3632357A (en) 1969-07-29 1972-01-04 Standard Brands Inc Method of producing hard candy
US3655442A (en) 1969-08-27 1972-04-11 California & Hawaiian Sugar Method of making sugar and sugar products
US3937668A (en) 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
GB1265615A (cs) 1970-09-10 1972-03-01
US3745682A (en) 1971-09-28 1973-07-17 Pneu Dart Inc Gun for propelling a drug or medicine projectile
DE2246013A1 (de) 1972-09-20 1974-03-28 Boehringer Mannheim Gmbh Verfahren zur herstellung von poroesen tabletten
DE2415159A1 (de) 1974-03-29 1975-10-09 Hoechst Ag Alkalialkansulfonathaltige spruehprodukte und verfahren zu ihrer herstellung
US3948263A (en) 1974-08-14 1976-04-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Ballistic animal implant
JPS5134879A (en) 1974-09-19 1976-03-24 Eisai Co Ltd Bishochukuryushinoseizoho
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
US3964483A (en) 1975-01-13 1976-06-22 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
FR2299011A1 (fr) 1975-01-29 1976-08-27 Obert Jean Claude Generateur d'aerosols de part
US4102999A (en) 1975-02-10 1978-07-25 Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyu Kai Process for producing stable macromomycin powder
GB1533012A (en) 1976-12-20 1978-11-22 Lloyd C Confectionery machines
NL7704348A (nl) 1977-04-21 1978-10-24 Philips Nv Werkwijze voor het bereiden van een geattenueer- de transmissible gastroenteritis(tge)-virusstam voor toepassing in levende vaccins.
US4180593A (en) 1977-04-29 1979-12-25 Cohan Allan N Process for producing round spherical free flowing blown bead food products of controlled bulk density
US4127502A (en) 1977-06-10 1978-11-28 Eastman Kodak Company Stabilizers for reconstituted, lyophilized samples
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4244949A (en) 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
US4158544A (en) 1978-07-17 1979-06-19 Beckman Instruments, Inc. Process for preparing a biological composition for use as a reference control in diagnostic analysis
US4253468A (en) 1978-08-14 1981-03-03 Steven Lehmbeck Nebulizer attachment
US4588744A (en) 1978-09-19 1986-05-13 Mchugh John E Method of forming an aqueous solution of 3-3-Bis(p-hydroxyphenyl)-phthalide
GB2037735B (en) 1978-12-21 1983-11-09 Standard Telephones Cables Ltd Glass composition
EP0036699B2 (en) 1979-02-21 1987-09-02 Imperial Chemical Industries Plc Extraction of poly-beta-hydroxybutyric acid
US4452239A (en) 1980-03-25 1984-06-05 Hilal Malem Medical nebulizing apparatus
US4326524A (en) 1980-09-30 1982-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Solid dose ballistic projectile
US4327076A (en) 1980-11-17 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4371557A (en) 1981-01-21 1983-02-01 General Foods Corporation Maintenance of protein quality in foods containing reducing sugars
US5366734A (en) 1981-02-16 1994-11-22 Zeneca Limited Continuous release pharmaceutical compositions
US4327077A (en) 1981-05-29 1982-04-27 Life Savers, Inc. Compressed chewable antacid tablet and method for forming same
US4484577A (en) 1981-07-23 1984-11-27 Key Pharmaceuticals, Inc. Drug delivery method and inhalation device therefor
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
DE3268533D1 (en) 1981-07-24 1986-02-27 Fisons Plc Inhalation drugs, methods for their production and pharmaceutical formulations containing them
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4713249A (en) 1981-11-12 1987-12-15 Schroeder Ulf Crystallized carbohydrate matrix for biologically active substances, a process of preparing said matrix, and the use thereof
JPS58164683A (ja) 1982-03-25 1983-09-29 Takeda Chem Ind Ltd 安定化された固体組成物
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4457916A (en) 1982-08-31 1984-07-03 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Method for stabilizing Tumor Necrosis Factor and a stable aqueous solution or powder containing the same
US4591552A (en) 1982-09-29 1986-05-27 New York Blood Center, Inc. Detection of hepatitis B surface antigen (or antibody to same) with labeled synthetic peptide
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
US4883762A (en) 1983-06-06 1989-11-28 Ciba Corning Diagnostics Corp. Stabilized isoenzyme control products
FR2550204B1 (fr) * 1983-08-05 1987-11-13 Toyo Jozo Kk Derives peptidiques de (nle8,nle1b, tyr34)-h-pth
JPS6035263A (ja) 1983-08-05 1985-02-23 Wako Pure Chem Ind Ltd 不溶性担体に固定化された免疫活性物質の安定化法及び該物質を構成単位として含む生理活性物質測定用試薬
US4865871A (en) 1983-08-23 1989-09-12 Board Of Regents The University Of Texas System Method for cryopreparing biological tissue
GB8323094D0 (en) 1983-08-26 1983-09-28 Franks F Preservation of cells
DE3484951D1 (de) 1983-10-14 1991-09-26 Sumitomo Pharma Verlaengerte praeparate mit verzoegerter abgabe.
US4534343A (en) 1984-01-27 1985-08-13 Trutek Research, Inc. Metered dose inhaler
US4758583A (en) 1984-03-19 1988-07-19 The Rockefeller University Method and agents for inhibiting protein aging
US4617272A (en) 1984-04-25 1986-10-14 Economics Laboratory, Inc. Enzyme drying process
US4620847A (en) 1984-06-01 1986-11-04 Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskikh Polimerov Device for administering powdered substances
JPS60258195A (ja) 1984-06-05 1985-12-20 Ss Pharmaceut Co Ltd α.α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
JPS60258125A (ja) 1984-06-06 1985-12-20 Hayashibara Biochem Lab Inc 蛋白性生理活性物質を含有する水溶性乾燥物
US4721709A (en) 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
DE3445010A1 (de) 1984-12-10 1986-06-19 Boehringer Mannheim Gmbh Kontroll- bzw. eichserum fuer die lipid-diagnostik
GB8500698D0 (en) 1985-01-11 1985-02-13 Unilever Plc Preparation of reagents
FR2575923B1 (fr) 1985-01-15 1988-02-05 Jouveinal Sa Composition laxative a base de lactulose, et son procede de fabrication
US4830858A (en) 1985-02-11 1989-05-16 E. R. Squibb & Sons, Inc. Spray-drying method for preparing liposomes and products produced thereby
US4942544A (en) 1985-02-19 1990-07-17 Kenneth B. McIntosh Medication clock
GB8508173D0 (en) 1985-03-28 1985-05-01 Standard Telephones Cables Ltd Controlled delivery device
IL78342A (en) * 1985-04-04 1991-06-10 Gen Hospital Corp Pharmaceutical composition for treatment of osteoporosis in humans comprising a parathyroid hormone or a fragment thereof
ATE78158T1 (de) 1985-05-22 1992-08-15 Liposome Technology Inc Verfahren und system zum einatmen von liposomen.
JPH0779694B2 (ja) 1985-07-09 1995-08-30 カドラント バイオリソ−シズ リミテツド 蛋白質および同類品の保護
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
NZ217645A (en) 1985-09-25 1991-11-26 Oncogen Recombinant viruses expressing lav/htlv-iii related epitopes and vaccine formulations
US4680027A (en) 1985-12-12 1987-07-14 Injet Medical Products, Inc. Needleless hypodermic injection device
JPS62174094A (ja) 1985-12-16 1987-07-30 Ss Pharmaceut Co Ltd α.α―トレハロース誘導体
JPH0710344B2 (ja) 1985-12-26 1995-02-08 株式会社林原生物化学研究所 無水グリコシルフルクト−スによる含水物の脱水方法
GB8604983D0 (en) 1986-02-28 1986-04-09 Biocompatibles Ltd Protein preservation
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US5017372A (en) 1986-04-14 1991-05-21 Medicis Corporation Method of producing antibody-fortified dry whey
US4739754A (en) 1986-05-06 1988-04-26 Shaner William T Suction resistant inhalator
US5160745A (en) 1986-05-16 1992-11-03 The University Of Kentucky Research Foundation Biodegradable microspheres as a carrier for macromolecules
US4762857A (en) 1986-05-30 1988-08-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Trehalose as stabilizer and tableting excipient
US4832686A (en) 1986-06-24 1989-05-23 Anderson Mark E Method for administering interleukin-2
DE3784594T2 (de) 1986-08-11 1994-01-05 Innovata Biomed Ltd Mikrokapseln enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
DE3779221D1 (de) 1986-08-19 1992-06-25 Genentech Inc Einrichtung und dispersion zum intrapulmonalen eingeben von polypeptidwuchsstoffen und -zytokinen.
DE3636669C2 (de) 1986-10-28 2001-08-16 Siemens Ag Anordnung zur Zufuhr von Aerosol zu den Luftwegen und/oder Lungen eines Patienten
US5049388A (en) 1986-11-06 1991-09-17 Research Development Foundation Small particle aerosol liposome and liposome-drug combinations for medical use
US4833125A (en) * 1986-12-05 1989-05-23 The General Hospital Corporation Method of increasing bone mass
US4906463A (en) 1986-12-22 1990-03-06 Cygnus Research Corporation Transdermal drug-delivery composition
US5089181A (en) 1987-02-24 1992-02-18 Vestar, Inc. Method of dehydrating vesicle preparations for long term storage
FR2611501B1 (fr) 1987-03-04 1991-12-06 Corbiere Jerome Nouvelles compositions pharmaceutiques pour la voie buccale a base d'acetylsalielylate de lysine et leur procede d'obtention
CA1337268C (en) 1987-03-09 1995-10-10 Edmund P. Bass Canine distemper virus vaccine
US4855326A (en) 1987-04-20 1989-08-08 Fuisz Pharmaceutical Ltd. Rapidly dissoluble medicinal dosage unit and method of manufacture
US5387431A (en) 1991-10-25 1995-02-07 Fuisz Technologies Ltd. Saccharide-based matrix
JP2656944B2 (ja) 1987-04-30 1997-09-24 クーパー ラボラトリーズ タンパク質性治療剤のエアロゾール化
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US5571499A (en) 1987-06-24 1996-11-05 Autoimmune, Inc. Treatment of autoimmune diseases by aerosol administration of autoantigens
GB8715238D0 (en) 1987-06-29 1987-08-05 Quadrant Bioresources Ltd Food process
US5240712A (en) 1987-07-17 1993-08-31 The Boots Company Plc Therapeutic agents
JPH02111A (ja) * 1987-08-03 1990-01-05 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド製剤
US5059587A (en) * 1987-08-03 1991-10-22 Toyo Jozo Company, Ltd. Physiologically active peptide composition for nasal administration
EP0303746B2 (en) 1987-08-21 1998-12-02 Mallinckrodt Group Inc. Stabilization of growth promoting hormones
CA1327161C (en) 1987-09-01 1994-02-22 Mitsugu Kobayashi Lyophilized pharmaceutical composition of neocarzinostatin derivative
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
EP0325936A3 (en) 1988-01-16 1990-01-17 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoguanidine derivatives and inhibitory agents on maillard reaction containing them as active ingredients
GB8801338D0 (en) 1988-01-21 1988-02-17 Quadrant Bioresources Ltd Preservation of viruses
GB8802174D0 (en) 1988-02-01 1988-03-02 Quadrant Bioresources Ltd Method of drying macromolecules
US5096885A (en) 1988-04-15 1992-03-17 Genentech, Inc. Human growth hormone formulation
DE3815221C2 (de) 1988-05-04 1995-06-29 Gradinger F Hermes Pharma Verwendung einer Retinol- und/oder Retinsäureester enthaltenden pharmazeutischen Zubereitung zur Inhalation zur Einwirkung auf die Schleimhäute des Tracheo-Bronchialtraktes einschließlich der Lungenalveolen
US5045446A (en) 1988-08-26 1991-09-03 Cryopharm Corporation Lyophilization of cells
US5049664A (en) 1988-08-26 1991-09-17 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Trehalose derivatives
US5342625A (en) 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
US4984158A (en) 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
GB8824897D0 (en) 1988-10-24 1988-11-30 Ici Plc Biocatalysts
GB8826429D0 (en) 1988-11-11 1988-12-14 Univ Leeds Ind Service Ltd Enzyme stabilisation systems
US5225183A (en) 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
US5043165A (en) 1988-12-14 1991-08-27 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs
US4906476A (en) 1988-12-14 1990-03-06 Liposome Technology, Inc. Novel liposome composition for sustained release of steroidal drugs in lungs
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5011678A (en) * 1989-02-01 1991-04-30 California Biotechnology Inc. Composition and method for administration of pharmaceutically active substances
GB8903593D0 (en) 1989-02-16 1989-04-05 Pafra Ltd Storage of materials
US5703055A (en) 1989-03-21 1997-12-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Generation of antibodies through lipid mediated DNA delivery
AU5414990A (en) 1989-04-12 1990-11-05 Aberdeen University Slow release vitreous systems
US5270048A (en) 1989-04-21 1993-12-14 Borden (Uk) Limited Controlled delivery devices
GB8909891D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Riker Laboratories Inc Device
ATE99546T1 (de) 1989-05-01 1994-01-15 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekuelen.
ATE111364T1 (de) 1989-05-31 1994-09-15 Fisons Plc Medikament und inhalationsvorrichtung dafür.
FI84698C (fi) 1989-06-16 1992-01-10 Huhtamaeki Oy Anordning foer finfoerdelning av agglomerat av en enkeldos av ett laekemedelpreparat i pulverform.
GB8917470D0 (en) 1989-07-31 1989-09-13 Quadrant Bioresources Ltd Composition and method
US5238920A (en) * 1989-08-22 1993-08-24 Abbott Laboratories Pulmonary surfactant protein fragments
US5240846A (en) 1989-08-22 1993-08-31 The Regents Of The University Of Michigan Gene therapy vector for cystic fibrosis
US5013557A (en) 1989-10-03 1991-05-07 Warner-Lambert Company Taste masking compositions comprising spray dried microcapsules containing sucralfate and methods for preparing same
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
GB2237510B (en) 1989-11-04 1993-09-15 Danbiosyst Uk Small particle drug compositions for nasal administration
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
JPH03161441A (ja) 1989-11-20 1991-07-11 Senjiyu Seiyaku Kk メイラード反応阻害剤
JP2854631B2 (ja) 1989-11-21 1999-02-03 千寿製薬株式会社 糖尿病合併症および老化によって引き起こされる疾患の予防・治療剤
IL96486A (en) 1989-11-28 1995-03-30 Syntex Inc Tricyclic compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5376386A (en) 1990-01-24 1994-12-27 British Technology Group Limited Aerosol carriers
US5113855A (en) 1990-02-14 1992-05-19 Newhouse Michael T Powder inhaler
WO1991011997A1 (en) 1990-02-19 1991-08-22 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Maillard reaction inhibitor
US5312909A (en) 1990-03-28 1994-05-17 Gist Brocades, N.V. Recombinant DNA encoding neutral trehalase
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5112596A (en) 1990-04-23 1992-05-12 Alkermes, Inc. Method for increasing blood-brain barrier permeability by administering a bradykinin agonist of blood-brain barrier permeability
EP0527940A1 (en) 1990-05-08 1993-02-24 Liposome Technology, Inc. Direct spray-dried drug/lipid powder composition
US5621094A (en) 1990-05-14 1997-04-15 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preserving agarose gel structure during dehydration by adding a non-reducing glycoside of a straight-chain sugar alcohol
GB9010742D0 (en) 1990-05-14 1990-07-04 Quadrant Bioresources Ltd Stabilization of biological macromolecular substances
GB9012663D0 (en) 1990-06-07 1990-08-01 Erba Carlo Spa Galenic formulations containing cyclodextrins
IT1246350B (it) 1990-07-11 1994-11-17 Eurand Int Metodo per ottenere una rapida sospensione in acqua di farmaci insolubili
JPH06500632A (ja) 1990-08-10 1994-01-20 アナリティカル・コントロール・システムズ・インコーポレーテッド 改良された診断および治療組成物
US5230884A (en) * 1990-09-11 1993-07-27 University Of Wales College Of Cardiff Aerosol formulations including proteins and peptides solubilized in reverse micelles and process for making the aerosol formulations
CA2051092C (en) 1990-09-12 2002-07-23 Stephen A. Livesey Method and apparatus for cryopreparation, dry stabilization and rehydration of biological suspensions
US5200399A (en) 1990-09-14 1993-04-06 Boyce Thompson Institute For Plant Research, Inc. Method of protecting biological materials from destructive reactions in the dry state
GB9020544D0 (en) * 1990-09-20 1990-10-31 Sandoz Ltd Improvements in or relating to organic compounds
US5173298A (en) 1990-09-27 1992-12-22 Allergan, Inc. Nonaqueous fluorinated drug delivery vehicle suspensions
DE4039656A1 (de) * 1990-12-12 1992-06-17 Bissendorf Peptide Gmbh Arzneimittel, enthaltend das humane parathormon-fragment (1-37) in der form des amids oder ethylamids als aktiven wirkstoff
ATE186047T1 (de) 1991-02-08 1999-11-15 Cambridge Neuroscience Res Substituierte guanidine und derivate hiervon als modulatoren der freisetzung von neurotransmittern und neue methode zur identifizierung von inhibitoren der neurotransmitter-freisetzung
US5182097A (en) 1991-02-14 1993-01-26 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of drugs by metered dose inhalers with reduced or no chlorofluorocarbon content
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
US6565841B1 (en) 1991-03-15 2003-05-20 Amgen, Inc. Pulmonary administration of granulocyte colony stimulating factor
NZ241954A (en) 1991-03-15 1994-01-26 Amgen Inc Compositions of g-csf for pulmonary administration.
EP0504459B1 (de) 1991-03-21 1996-06-05 PAUL RITZAU PARI-WERK GmbH Vernebler insbesondere zur Anwendung in Geräten für die Inhalationstherapie
GB9107628D0 (en) 1991-04-10 1991-05-29 Moonbrook Limited Preparation of diagnostic agents
US5993805A (en) 1991-04-10 1999-11-30 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Spray-dried microparticles and their use as therapeutic vehicles
ES2128343T3 (es) 1991-05-07 1999-05-16 Liposome Co Inc Formulaciones de prostaglandina liposomica.
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
AU659645B2 (en) 1991-06-26 1995-05-25 Inhale Therapeutic Systems Storage of materials
JP3230056B2 (ja) 1991-07-02 2001-11-19 インヘイル・インコーポレーテッド 薬剤のエーロゾル化服用量を形成する装置
KR100229675B1 (ko) 1991-07-31 1999-11-15 머즈피터 롤, 특히 제지기롤의 원통형 또는 구형 표면을 연삭하기위한 연삭장치
TW221689B (cs) 1991-08-27 1994-03-11 Otsuka Pharma Co Ltd
US6123924A (en) 1991-09-25 2000-09-26 Fisons Plc Pressurized aerosol inhalation compositions
US6013638A (en) 1991-10-02 2000-01-11 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Adenovirus comprising deletions on the E1A, E1B and E3 regions for transfer of genes to the lung
GB9123953D0 (en) 1991-11-12 1992-01-02 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
EP0615438B1 (en) 1991-12-05 1996-07-24 Mallinckrodt Veterinary, Inc. A carbohydrate glass matrix for the sustained release of a therapeutic agent
WO1993011785A1 (en) * 1991-12-09 1993-06-24 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Stabilized parathyroid hormone composition
DE4140689B4 (de) 1991-12-10 2007-11-22 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationspulver und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1993011744A1 (en) 1991-12-12 1993-06-24 Glaxo Group Limited Medicaments
US5849700A (en) 1991-12-20 1998-12-15 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
ATE146359T1 (de) 1992-01-21 1997-01-15 Stanford Res Inst Int Verbessertes verfahren zur herstellung von mikronisierter polypeptidarzneimitteln
EP0630230B1 (en) 1992-03-10 1996-12-04 FISONS plc Pharmaceutical inhalation compositions
AU2088992A (en) 1992-05-05 1993-11-11 Research Foundation For Microbial Diseases Of Osaka University, The Stabilized live vaccine
IT1254359B (it) 1992-05-11 1995-09-14 Serono Cesare Ist Ricerca Composizioni farmaceutiche contenenti il-6
NL9200844A (nl) 1992-05-13 1993-12-01 De Wijdeven Gijsbertus G P Van Inrichting en werkwijze voor het injecteren met een vaste stof.
US5215079A (en) 1992-05-19 1993-06-01 Armstrong Pharmaceuticals, Inc. Single dose metered dose inhaler for delivery of vaccines and other drugs
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
US6673335B1 (en) 1992-07-08 2004-01-06 Nektar Therapeutics Compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US5239993A (en) 1992-08-26 1993-08-31 Glaxo Inc. Dosage inhalator providing optimized compound inhalation trajectory
CZ286632B6 (cs) * 1992-09-29 2000-05-17 Inhale Therapeutic Systems Farmaceutický prostředek
GB9221329D0 (en) 1992-10-10 1992-11-25 Delta Biotechnology Ltd Preparation of further diagnostic agents
US5380473A (en) 1992-10-23 1995-01-10 Fuisz Technologies Ltd. Process for making shearform matrix
US5422384A (en) 1992-11-25 1995-06-06 Battelle Memorial Institute Glass/polymer composites and methods of making
JP3168550B2 (ja) 1992-12-02 2001-05-21 株式会社林原生物化学研究所 脱水剤およびそれを用いる含水物の脱水方法並びにその方法で得られる脱水物品
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
US5453514A (en) 1992-12-25 1995-09-26 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrazole derivatives and compositions and methods of use as maillard reaction inhibitors
US5354934A (en) 1993-02-04 1994-10-11 Amgen Inc. Pulmonary administration of erythropoietin
PT686045E (pt) 1993-02-23 2001-04-30 Genentech Inc Estabilizacao por excipientes de polipeptidos tratados com solventes organicos
US20020132787A1 (en) 1993-04-07 2002-09-19 Mohammed Eljamal Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
US5994314A (en) 1993-04-07 1999-11-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Compositions and methods for nucleic acid delivery to the lung
DK42093D0 (da) 1993-04-07 1993-04-07 Bukh Meditec Administrationsmetode
TW404844B (en) 1993-04-08 2000-09-11 Oxford Biosciences Ltd Needleless syringe
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6794357B1 (en) * 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
WO1995006126A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Mogen International N.V. Production of trehalose in plants
GB9313642D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9313650D0 (en) 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Method and apparatus for the formation of particles
GB9314886D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Production of a biological control agent
AU692237B2 (en) 1994-02-03 1998-06-04 Picower Institute For Medical Research, The Compositions and methods for advanced glycosylation endproduct-mediated modulation of amyloidosis
JP2986215B2 (ja) 1994-03-04 1999-12-06 ジェネンテック インコーポレイテッド Dnアーゼ含有医薬製剤
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
US20030113273A1 (en) 1996-06-17 2003-06-19 Patton John S. Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
ATE264096T1 (de) 1994-03-07 2004-04-15 Nektar Therapeutics Verfahren und mittel zur verabreichung von insulin über die lunge
US5955448A (en) 1994-08-19 1999-09-21 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method for stabilization of biological substances during drying and subsequent storage and compositions thereof
GB2288732B (en) 1994-04-13 1998-04-29 Quadrant Holdings Cambridge Pharmaceutical compositions
WO1995030437A1 (en) 1994-05-10 1995-11-16 American Home Products Corporation Improved modified live brsv vaccine
NZ285664A (en) 1994-05-18 1998-07-28 Inhale Therapeutic Syst Dry powder interferon composition adapted for pulmonary delivery
WO1995033488A1 (en) 1994-06-02 1995-12-14 Quadrant Holdings Cambridge Limited Method of preventing aggregation of various substances upon rehydration or thawing and compositions obtained thereby
US5567439A (en) 1994-06-14 1996-10-22 Fuisz Technologies Ltd. Delivery of controlled-release systems(s)
US5591453A (en) 1994-07-27 1997-01-07 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Incorporation of biologically active molecules into bioactive glasses
US6142216A (en) 1994-07-27 2000-11-07 Bradford White Corporation Indirect water heater
US6290991B1 (en) 1994-12-02 2001-09-18 Quandrant Holdings Cambridge Limited Solid dose delivery vehicle and methods of making same
US6586006B2 (en) 1994-08-04 2003-07-01 Elan Drug Delivery Limited Solid delivery systems for controlled release of molecules incorporated therein and methods of making same
MX9701394A (es) 1994-08-04 1998-03-31 Quadrant Holdings Cambridge Sistemas de administracion de solidos para la liberacion controlada de moleculas incorporadas en losmismos y metodos para hacer los mismos.
PL188625B1 (pl) 1994-09-21 2005-03-31 Nektar Therapeutics Sposób wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku, urządzenie do wytwarzania aerozolu ze sproszkowanego leku i pojemnik do przechowywania sproszkowanego leku
US5654278A (en) 1994-10-13 1997-08-05 Novo Nordisk A/S Composition and method comprising growth hormone and leucine
US5512547A (en) 1994-10-13 1996-04-30 Wisconsin Alumni Research Foundation Pharmaceutical composition of botulinum neurotoxin and method of preparation
US5547696A (en) 1994-10-13 1996-08-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5631225A (en) 1994-10-13 1997-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
JPH08157491A (ja) 1994-11-30 1996-06-18 Hayashibara Biochem Lab Inc トレハロース誘導体の製造方法
US5681746A (en) 1994-12-30 1997-10-28 Chiron Viagene, Inc. Retroviral delivery of full length factor VIII
US5705482A (en) 1995-01-13 1998-01-06 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
AU5417796A (en) 1995-03-07 1996-09-23 University Of Pittsburgh A dry powder formulation for gene therapy
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US6258341B1 (en) 1995-04-14 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stable glassy state powder formulations
US5780014A (en) 1995-04-14 1998-07-14 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for pulmonary administration of dry powder alpha 1-antitrypsin
US6165463A (en) 1997-10-16 2000-12-26 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
WO1996032096A1 (en) 1995-04-14 1996-10-17 Inhale Therapeutic Systems Powdered pharmaceutical formulations having improved dispersibility
US6019968A (en) 1995-04-14 2000-02-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispersible antibody compositions and methods for their preparation and use
US6190859B1 (en) 1995-04-17 2001-02-20 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Method and kit for detection of dengue virus
GB9508691D0 (en) 1995-04-28 1995-06-14 Pafra Ltd Stable compositions
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
AU713599B2 (en) 1995-06-07 1999-12-09 Quadrant Drug Delivery Limited Methods for stably incorporating substances within dry, foamed glass matrices and compositions obtained thereby
US5611344A (en) 1996-03-05 1997-03-18 Acusphere, Inc. Microencapsulated fluorinated gases for use as imaging agents
GB9605628D0 (en) 1996-03-18 1996-05-22 Univ North Wales Apparatus for carrying out reactions
US5766520A (en) 1996-07-15 1998-06-16 Universal Preservation Technologies, Inc. Preservation by foam formation
US6468782B1 (en) 1996-12-05 2002-10-22 Quadrant Healthcare (Uk) Limited Methods of preserving prokaryotic cells and compositions obtained thereby
US20030203036A1 (en) 2000-03-17 2003-10-30 Gordon Marc S. Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
AU5806898A (en) 1996-12-31 1998-07-31 Inhale Therapeutic Systems Processes and compositions for spray drying hydrophobic drugs in organic solventsuspensions of hydrophilic excipients
EP0991702B2 (en) 1997-06-20 2017-07-19 Coloplast A/S A hydrophilic coating
US20030035778A1 (en) 1997-07-14 2003-02-20 Robert Platz Methods and compositions for the dry powder formulation of interferon
US6423334B1 (en) 1997-10-01 2002-07-23 Elan Corporation, Plc Composition and method for enhancing transport across gastrointestinal tract cell layers
BR9908771A (pt) 1998-03-16 2000-12-12 Inhale Therapeutic Syst Processos para a liberação de um agente ativo e de insulina para os pulmões de um paciente humano, dispositivo para aumentar a biodisponibilidade de um agente ativo, e, dispositivos para a liberação de um agente ativo e de insulina para os pulmões de um paciente humano
US6265384B1 (en) 1999-01-26 2001-07-24 Dale L. Pearlman Methods and kits for removing, treating, or preventing lice with driable pediculostatic agents
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
US6737066B1 (en) 1999-05-06 2004-05-18 The Immune Response Corporation HIV immunogenic compositions and methods
HU229310B1 (en) 1999-10-29 2013-10-28 Nektar Therapeutics Dry powder compositions having improved dispersivity
GB0011807D0 (en) 2000-05-16 2000-07-05 Quadrant Holdings Cambridge Formulation for inhalation
CA2418960A1 (en) 2000-08-07 2002-02-14 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Inhaleable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
CN1306195C (zh) * 2000-09-07 2007-03-21 Cmb工业公司 小长度套筒阀门
JP3620479B2 (ja) 2001-07-31 2005-02-16 株式会社島津製作所 イオン蓄積装置におけるイオン選別の方法
US6752893B2 (en) 2001-09-28 2004-06-22 Gentex Corporation Rimless spectacles and method for making the same
CA2477260C (en) 2002-03-12 2009-05-19 Microdose Technologies, Inc. Site specific delivery of co-administered drugs via inhalation
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin

Also Published As

Publication number Publication date
JP3717925B2 (ja) 2005-11-16
US20080075782A1 (en) 2008-03-27
EP0679088A1 (en) 1995-11-02
FI951465A0 (fi) 1995-03-28
US5814607A (en) 1998-09-29
FI951465L (fi) 1995-05-10
KR100291620B1 (ko) 2001-10-24
EP0679088A4 (en) 1996-02-28
NO322244B1 (no) 2006-09-04
RU2142815C1 (ru) 1999-12-20
US7456150B1 (en) 2008-11-25
CZ80395A3 (en) 1995-11-15
RU95112536A (ru) 1996-12-20
PT679088E (pt) 2002-12-31
NO951192D0 (no) 1995-03-28
DE69332105D1 (de) 2002-08-14
NZ257212A (en) 1996-11-26
CA2145418A1 (en) 1994-04-14
DK0679088T3 (da) 2002-10-28
ATE220327T1 (de) 2002-07-15
EP0679088B1 (en) 2002-07-10
WO1994007514A1 (en) 1994-04-14
US20030171282A1 (en) 2003-09-11
US5607915A (en) 1997-03-04
BR9307141A (pt) 1999-03-30
DE69332105T2 (de) 2003-03-06
NO951192L (no) 1995-03-28
US7300919B2 (en) 2007-11-27
AU688283B2 (en) 1998-03-12
AU5349694A (en) 1994-04-26
JPH08504756A (ja) 1996-05-21
FI112917B (fi) 2004-02-13
US6080721A (en) 2000-06-27
ES2179831T3 (es) 2003-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0679088B1 (en) Pulmonary delivery of active fragments of parathyroid hormone
KR100620338B1 (ko) 에어로졸형 활성 제제 전달 방법
US6524557B1 (en) Aerosol formulations of peptides and proteins
HU218940B (hu) Paratiroid hormont (PHT) tartalmazó, inhalációs célra szolgáló gyógyszerkészítmény, eljárás előállítására, alkalmazása inhalációs készülék töltésére és ezt tartalmazó inhalációs készülék
EP0951911A2 (en) Method for administering aspb28-human insulin
JPH05507944A (ja) 顆粒球コロニー刺激因子の肺内投与
KR20160032139A (ko) 열-안정성 건조 분말 약제학적 조성물 및 방법
CZ2001690A3 (cs) Způsob podávání inzulinotropních peptidů
JP2002532537A (ja) 肺への薬物送達
JP2003519664A (ja) Glp−1誘導体の経上皮送達
IL116459A (en) Powder formulations containing a medically useful polypeptide and a method for their preparation
JP2005521695A (ja) 肺送達による成長ホルモンの投与方法
JP2002539240A (ja) エアロゾル噴射剤に溶解した薬剤
JP2007161702A (ja) 水性吸入用医薬組成物
HK1003503B (en) Aerosol formulations of peptides and proteins

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100929