JPS60258195A - α．α―トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はα、α−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
及びその製造法に関する。

本発明者は種々のトレハロースの脂肪酸エステルを合成
し、その各種作用を検討していたところ、次の一般式（
Ｉ） （式中、Ｒ１は炭素数１〜２１のアルキル基を、Ｒ２は
水素原子又はベンジルオキシカルボニル基ヲ示し、ＲＡ
は水素原子又はベンジル基を示す）で表わされるα、α
−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体は界面活性作用
を有する他制癌作用をも有すること及びこの化合物は毒
性が低いことを見出し、本発明を完成した。

したがって、本発明は制癌物質及び界面活性物質として
有用な、式（Ｉ）で表わされる新規なα。

α−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体及びその製造
法を提供するものである。

本発明のα、α−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体
（１）は、次の二群の化合物（Ｉａ）及び（Ｉｂ）（式
中、Ｂｎはベンジル基を示し、Ｒ１は前記と同じ）に分
けることができ、これらは例えば次の方法により調製さ
れる。

〔方法１〕 塩基の存在下、塩化カルボベンゾキシ（Ｖ）を２．　・
３．２’、３’−テトラ−０−ベンジル−α、α−トレ
ハロース（ＩＶ）に作用させて２，３．２’、３’−テ
トラ−０−ベンジル−６＋６′−ジー〇−カルボベンゾ
キシ−α、α−トレハロース（ＩＩ）　ｋｍ、ｉＫ塩基
の存在下とれにアシル化剤（１）を作用せしめる。

（ＴＶ）　（Ｖ） （式中、Ｙはハロゲン原子又は基ＲＩＣＯＯを示し、Ｒ
１及びＢｎは前記と同じ） 〔方法２〕 ２　、３、．２’、　３’−テトラ−０−ベンジル−６
゜６′−ジー〇−カルボベンゾキシ−α、α−ト１／ハ
ロースー４，４′−脂肪酸ジエステル（Ｉｂ）を有機溶
媒に溶解し、還元触媒を用いてこれを加水素分解する。

（Ｉｂ） （式中、Ｒ’、Ｂｎは前記と同じ） 方法１の反応のうち第１工程は、化合物（ＩＶ）に対し
て、化合物（Ｖ）を２〜４モル使用し、塩基の存在下−
３０℃〜室温で３〜２４時間反応させることによシ完結
する。

出発原料である式（ＩＶ）で表わされる化合物は公知化
合物であり、α、α−トレノ・ロースより三行程で得ら
れる。この反応に用いられる塩基としては、ピリジン、
４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン等の有
機塩基及び水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機
塩基が挙げられる。溶媒としては、クロロホルム、塩化
メチレン等のハロゲン化炭化水素が好ましいが、塩基と
して有機塩基を使用する場合はそれ自体を溶媒として使
用することもできる。

斯くして得られた反応混合物を氷水に注加し、クロロホ
ルム等の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去したのちシ
リカゲルカラムクロマトグラフィ　１．１によって精製
し、さらに適当な溶媒よシ再結晶すれば、化合物（ＩＩ
）が純粋な状態で得られる。

第２工程の反応は、化合物（■）１モルに対し化合物帽
）を２〜６モル使用し、塩基の存在下Ｏ℃〜室温で１０
〜７０時間反応させることにより完結する。塩基及び溶
媒は第１工程と同様のものを用いることができる。従っ
て化合物（ＩＶ）よシ化合物（ＩＩ）を単離することな
く、更にこれに化合物（ＩＮ）を反応せしめ一挙に（Ｉ
ｂ）を得ることもできる。

斯くして得られる反応混合物は、これを氷水に注加し、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧留去し
たのちシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精
製すれば（Ｉｂ）が純粋な状態で得られる。

方法２の反応は、方法１で得られた化合物（Ｉｂ）１重
量部に対し、触媒を０．０５〜１重量部使用し、室温な
いし７０℃で１〜１０時間接触還元することにより完結
する。

この反応で使用する溶媒は、メタノール、エタノール、
プロパツール、イソプロパツール等のアルコール類；ク
ロロホルム、塩化メチレン等のノ・ロゲン化炭化水素及
びこれらの混合溶媒が挙げらし、マた触媒としてはパラ
ジウム−カーボン、パラジウム黒、ラネーニッケル等の
公知の接触還元触媒が使用できる。

本反応において、化合物（Ｉｂ）はほぼ定量的に目的と
する化合物（Ｉａ）に転化されるので、反応終了後触媒
を濾過し、得られたろ液を濃縮してこれを適当な溶媒中
、例えばメタノール、エタノール、エーテル、あるいは
クロロホルム等電しくはそれらの混合溶媒で再結晶させ
ることにより容易に純粋な化合物（Ｉａ）を得ることが
できる。

次に、本発明化合物（Ｉ）について、その薬理作用を試
験した結果を示す。

〔薬理作用〕

ＩＣＲ系雌性マウスを１群８匹とし、マウス１匹宛１０
５個のエールリッヒ腫瘍細胞を腹腔内に移植した。移植
２４時間後より０．５％ＣＭＣ−Ｎａ含有生理食塩液に
懸濁した本発明化合物（Ｉ）を所定量（０，４■／Ｊ、
４．０■／ゆ及び４０．０ダ／ゆ）１日１回１０日間腹
腔内に投与した。

腫瘍移植３５日後、マウスの生存日数を測定した。対照
群（Ｃ）及び本発明化合物投与群（Ｔ）の平均生存日数
をめ、次式よシ延命率（Ｔ／Ｃ％　）をめた。

×　１００ その結果は第１表に示す如くである。

以下余白 第１表 紙上の如く、本発明化合物は界面活性作用の他制癌作用
を有し、しかも糖の誘導体であるので安全な化合物であ
る。したがって、本発明化合物（１）は制癌剤若しくは
界面活性剤としであるいはこれらの中間原料として有用
なものである。

次に実施例を挙げ本発明を説明する。

実施例１ ２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンジル−α。

α−トレハＯ−ス（ＩＶ’）　２．５ｏ８−Ｌｔをビリ
ジ７２０ｒｒｄｌおよび塩化メチレン２０ｄに溶解し、
０℃で攪拌下、塩化カルボベンゾキシ２．０４６ｐを滴
加する。

後、室温で一夜攪拌する。反応液を氷水に注加し、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無水硫
酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、ベンゼン−塩
化メチレンを展開溶媒とするフロリジルカラムクロマト
グラフィーで精製し、エーテル−ヘキサンより再結晶す
ると２．３．２’。

３′−テトラ−０−ベンジル−６，６′−ジー〇−カル
ボベンゾキシ−α、α−トレハロース（ＩＩ）カ無色針
状晶として２．８０　ｆｔ　（収率７２チ）得られる。

ＩＲ：　Ｊ／　ＫＢｒ３５００．１７２５ａＸ ＮＭＲ：　δｐｐｍ　（ＣＤＣＪ、） ２．１−２．７　（ｂｒ、ｓ、　２Ｈ）、　３．１−４
．４　（ｍ、　１２１（）。

４．５６　（ｓ、　４Ｈ）　、　４．７８　（ＡＢ−ｔ
ｙｐｅ　４Ｈ）　。

４．９８　（ｓ、　４Ｈ）、　５．０６　（ｄ、　２Ｈ
）、　７．１−７．５　（ｍ。

３０Ｈ） 実施例２ ２　、３　、２’、　３’−テトラ−０−ベンジル−６
゜６’−シー０−カルボベンゾキシ−α、α−トレハロ
ース（ＩＩ）１．９４ｐをピリジン３０ｄに溶解し、０
℃で攪拌下、塩化ステアロイル１．８２　Ｆを滴加する
。後室温で４０時間攪拌する。反応液を氷水に注加し、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、無
水硫酸ナトリウムで乾燥する。　□溶媒を留去し、ヘキ
サン−エーテルを展開溶媒とするシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製すると無色ロウ状の２　、３　、
２’、　３’−テトラ−〇−ベンジル−６，６′−ジー
０−カルボベンゾキシ−４、４’−ジー０−ステアロイ
ル−α、α−トレハロース（化合物番号９）２．７０７
（収率９０％）が得られる。

実施例３ ２　、３　、２’、　３’−テトラ−０−ベンジル−α
。

α−トレハロース（ＩＶ）　４．２１７　Ｐを塩化メチ
レン６０ｄに懸濁し、ピリジン１．４２４ｉを加え、−
１５℃に冷却下、塩化カルボベンゾキシ３．０７１４を
滴加する。滴加後徐々に０℃にまで温度を上げ、４時間
攪拌する。ついでピリジン１．４２４ｙ−加え、塩化デ
カノイル３．４３３１ｉ’を滴加する。後室温で１７時
間攪拌し、反応液を氷水に社訓し、クロロホルムで抽出
する。クロロホルム層を水、２規定塩酸、水で順次洗浄
し、無水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥する。

溶媒を留去し、ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製すると無色
シロップ状の２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンジ
ル−６，６′−ジー０−カルボさンゾキシー４，４′−
ジーＯ−デカメイル−α、α−トレハロース（化合物番
号ｓ）ｓ、ｏｓｆ／（収率６６％）が得られる。

実施例４ ２．３．２’、３’−テトラ−０−ベンジル−６゜６′
−ジー０−カルボベンゾキシ−４，４′−ジー〇−ステ
アロイルーα、α−トレハロース（化合物番号９）２．
４０？をクロロホルム４０ｍ１及びメタノール２Ｑ＋＋
＋Ｊ！に溶解し、パラジウム黒０．７０９−を触媒とし
て水素ガスを導入しながら室温で４時間攪拌する。触媒
と析出する結晶を炉去し、熱クロロホルム−メタノール
で洗浄する。炉液を減圧濃縮し、クロロホルム−メタノ
ールよシ再結茜すると無色鱗片状晶の４，４′−ジーＯ
−ステアロイルーα、α−トレハロース（化合物番号１
９）０．９０１（収率９３チ）が得られる。

実施例５ 実施例２．３および４と同様にして第２表及び第３表に
示す化合物を合成した。なお表中には実施例２，３およ
び４で得た化合物も示す。

以−Ｆ’＃白　ｊ、。

手続補正書（自発） 昭和５９年１２月　６日 １　事件の表示 昭和５９年　特許願第１１５２０４　号２　発明の名称 α、α−トレハロースｌＩｉ＆肪酸ゾエステル誘導体お
よびその製造法 ３　補正をする者 事件との関係　出願人 住　所　東京都中央区日本橋浜町２丁目１２番４号名　
称　ニスニス製薬株式会社 代表者　秦　道　直　方 ４代理人 ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 Ｌ　補正の内容 α）明細書中、第１０頁、第１４行、 「〔薬理作用〕」とあるを、 「〔薬理作用〕 （１）　エールリッヒ腫瘍に対する作用」と訂正する。

（２）　同、第１２頁、第１表の後に次文を挿入する。

ｒ　Ｃ２）　殺細胞作用 リューケミアＬ−５１７８Ｙ細胞を １０％牛脂児血清を含むＰＲＭＩ　１６４０培地中に２
Ｘ１０’　個／−となる様調製し、この培地中に本発明
化合物を３．１２５、６．２５．１２．５．２５．５０
，１００及び３００μｆ／−の濃度に加えた。３７℃の
５％ＣＣｈ　インキュベーター中で４８時間培養した後
、生細胞数を顕微鏡下にて計数し、対照との比により増
殖量をめ、プロビットダイアダラム法によ り５０俤阻止濃度（Ｉ　Ｃｓｏ　）をめた。

この結果を第２表に示すつ 第２表 Ｓ）　同、第１６頁、下から第３行ないし第２行、「第
２表及び第３表に示す」とあるを 「第３表及び第４表に示す」と訂正する。

μ）　同、第１７頁、第１行 「第２表」とあるを 「第３表」と訂正する。

（５）同、第１９頁、第１行 「第３表」とあるを 「第４表」と訂正する。

ｉｌ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（Ｉ） （式中Ｒ′は炭素数１〜２１のアルキル基を、Ｒ２は水
   素原子又はベンジルオキシカルボニル基ヲ示し、ＩＲ３
   、は水素原子又はベンジル基を示す）で表わされるα、
   α−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体。 ２　式（旧 （式中Ｂｎ　はベンジル基を示す） で表わされる２、３．２’、３’−テトラ−０−ペンシ
   ル−６，６’−ジー０−カルボベンゾキシ−α、α−ト
   レハロースに一般式（１） ％式％（１） （式中、Ｒ１は炭素数１〜２１のアルキル基を、Ｙはハ
   ロゲン原子又は基−０ＣＯＲＩを示す）で表わされるア
   シル化剤を作用させることを特徴とする一般式（Ｉｂ） （式中、Ｒ’、Ｂｎは前記と同じ） で表わされる２　、　３　、２’、　３’−テトラ−０
   −ベンジル−６，６’−ジー０−カルボベンゾキシ−α
   、α−トレハロースー４．４”ＡＷ肪酸ジエステル誘導
   体の製造法。 ３、一般式（Ｉｂ） （式中、Ｒ１は炭素数１〜２１のアルキル基をＢｎはベ
   ンジル基を示す） で表わされる２　、　３　、２’、　３’−テトラ−Ｏ
   −ベンジル−６，６′−ジー〇−カルボベンゾキシ−α
   、α−トレハロース−４、４’−脂肪酸ジエステル誘導
   体を加水素分解反応に付すことを特徴とする一般式（Ｉ
   ａ） （式中Ｒ′は炭素数１〜２１のアルキル基を示す）で表
   ・わされるα、α−トレノ・ロース−４，４’−脂肪酸
   ジエステル誘導体の製造法。 ４、式（ＩＶ） （式中Ｂｎはベンジル基を示す） で表わされる２、３．２’、３’−テトラ−０−ベンジ
   ル−α、α−トレハロースニ式（ｖ）０４ＣＯＯＢｎ　
   （ｖ） （式中Ｂｎはベンジル基を示す） で表わされる塩化カルボベンゾキシを作用させることを
   特徴とする式（ＩＩ） （式中Ｂｎは前記した意味を有する） で表わされる２　、　３　、２’、　３’−テトラ−０
   −ベンジル−６、６’−ジー〇−カルボベンゾキシ−α
   、α−トレハロースの製造法。　ｌ。