JPH0528239B2

JPH0528239B2 -

Info

Publication number: JPH0528239B2
Application number: JP59115204A
Authority: JP
Inventors: Yoshihiro Nishikawa; Kimihiro Kanemitsu; Tatsuhiko Katori; Akihiro Shibata; Kenichi Kukita
Original assignee: SSP Co Ltd
Current assignee: SSP Co Ltd
Priority date: 1984-06-05
Filing date: 1984-06-05
Publication date: 1993-04-23
Also published as: FR2565232B1; IT1182732B; GB2160518A; JPS60258195A; FR2565232A1; GB8512461D0; GB2160518B; US4684719A; CA1236831A; DE3518638A1; CH666042A5; IT8548162A0

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はα，α−トレハロース脂肪酸ジエステ
ル誘導体に関する。本発明者は種々のトレハロースの脂肪酸エステ
ルを合成し、その各種作用を検討していたとこ
ろ、次の一般式（）（式中、R¹は炭素数１〜21のアルキル基を、
R²は水素原子又はベンジルオキシカルボニル基
を示し、R³は水素原子又はベンジル基を示す）で表わされるα，α−トレハロース脂肪酸ジエス
テル誘導体は界面活性作用を有する他制癌作用を
も有すること及びこの化合物は毒性が低いことを
見出し、本発明を完成した。したがつて、本発明は制癌物質及び界面活性物
質として有用な、式（）で表わされる新規な
α，α−トレハロース脂肪酸ジエステル誘導体を
提供するものである。本発明のα，α−トレハロース脂肪酸ジエステ
ル誘導体（）は、次の二群の化合物ａ及び
ｂ（式中、Bnはベンジル基を示し、R¹は前記と
同じ）に分けることができ、これらは例えば次の
方法により調製される。〔方法１〕塩基の存在下、塩化カルボベンゾキシを２，
３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−α，α−ト
レハロースに作用させて２，３，2′，3′−テト
ラ−Ｏ−ベンジル−６，6′−ジ−Ｏ−カルボベン
ゾキシ−α，α−トレハロースを得、更に塩基
の存在下これにアシル化剤を作用せしめる。（式中、Ｙはハロゲン原子又は基R¹COOを示し、
R¹及びBnは前記と同じ）〔方法２〕２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−カルボベンゾキシ−α，α−トレハ
ロース−４，4′−脂肪酸ジエステルｂを有機溶
媒に溶解し、還元触媒を用いてこれを加水素分解
する。（式中、R¹，Bnは前記と同じ）方法１の反応のうち第１工程は、化合物に対
して、化合物を２〜４モル使用し、塩基の存在
下−30℃〜室温で３〜24時間反応させることによ
り完結する。出発原料である式（）で表わされる化合物は
公知化合物であり、α，α−トレハロースより三
行程で得られる。この反応に用いられる塩基とし
ては、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、
トリエチルアミン等の有機塩基及び水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カ
リウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基が挙げ
られる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチ
レン等のハロゲン化炭化水素が好ましいが、塩基
として有機塩基を使用する場合はそれ自体を溶媒
として使用することもできる。斯くして得られた反応混合物を氷水に注加し、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、溶媒を減圧
留去したのちシリカゲルカラムクロマトグラフイ
によつて精製し、さらに適当な溶媒より再結晶す
れば、化合物が純粋な状態で得られる。第２工程の反応は、化合物１モルに対し化合
物を２〜６モル使用し、塩基の存在下０℃〜室
温で10〜70時間反応させることにより完結する。
塩基及び溶媒は第１工程と同様のものを用いるこ
とができる。従つて化合物より化合物を単離
することなく、更にこれに化合物を反応せしめ
一挙にｂを得ることもできる。斯くして得られる反応混合物は、これを氷水に
注加し、クロロホルム等の有機溶媒で抽出し、溶
媒を減圧留去したのちシリカゲルカラムクロマト
グラフイーによつて精製すればｂが純粋な状態
で得られる。方法２の反応は、方法１で得られた化合物
b1重量部に対し、触媒を0.05〜１重量部使用し、
室温ないし70℃で１〜10時間接触還元することに
より完結する。この反応で使用する溶媒は、メタノール、エタ
ノール、ブロパノール、イソプロパノール等のア
ルコール類；クロロホルム、塩化メチレン等のハ
ロゲン化炭化水素及びこれらの混合溶媒が挙げら
れ、また触媒としてはパラジウム−カーボン、パ
ラジウム黒、ラネーニツケル等の公知の接触還元
触媒が使用できる。本反応において、化合物ｂはほぼ定量的に目
的とする化合物ａに転化されるので、反応終了
後触媒を過し、得られた液を濃縮してこれを
適当な溶媒中、例えばメタノール、エタノール、
エーテル、あるいはクロロホルム等もしくはそれ
らの混合溶媒で再結晶させることにより容易に純
粋な化合物ａを得ることができる。次に、本発明化合物について、その薬理作用
を試験した結果を示す。〔薬理作用〕 (1) エールリツヒ腫瘍に対する作用 ICR系雌性マウスを１群８匹とし、マウス１匹
宛10⁵個のエールリツヒ腫瘍細胞を腹腔内に移植
した。移植24時間後より0.5％CMC−Na含有生
理食塩液に懸濁した本発明化合物を所定量
（0.4mg／Kg、4.0mg／Kg及び40.0mg／Kg）１日１回
10日間腹腔内に投与した。腫瘍移植35日後、マウスの生存日数を測定し
た。対照群Ｃ及び本発明化合物投与群Ｔの平均生
存日数を求め、次式より延命率（Ｔ／Ｃ％）を求
めた。延命率(T/C%)＝本発明化合物投与群Ｔの平均生
存日数／対照群Ｃの平均生存日数×100 その結果は第１表に示す如くである。

【表】

【表】 (2) 殺細胞作用リユーケミアＬ−5178Y細胞を10％牛胎児血清
を含むPRMI1640培地中に２×10⁵個／mlとなる
様調製し、この培地中に本発明化合物を3.125、
6.25、12.5、25、50、100及び300μｇ／mlの濃度
に加えた。37℃の５％CO₂インキユベーター中で
48時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下にて計数
し、対照との比により増殖率を求め、プロピツト
ダイアグラム法により50％阻止濃度（IC₅₀）を求
めた。この結果を第２表に示す。

【表】叙上の如く、本発明化合物は界面活性作用の他
制癌作用を有し、しかも糖の誘導体であるので安
全な化合物である。したがつて、本発明化合物
は制癌剤若しくは界面活性剤としてあるいはこれ
らの中間原料として有用なものである。次に実施例を挙げ本発明を説明する。実施例１２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−α，
α−トレハロース2.808ｇをピリジン20mlおよ
び塩化メチレン20mlに溶解し、０℃で攪拌下、塩
化カルボベンゾキシ2.046ｇを滴加する。後、室
温で一夜攪拌する。反応液を氷水に注加し、クロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、
ベンゼン−塩化メチレンを展開溶媒とするフロリ
ジルカラムクロマトグラフイーで精製し、エーテ
ル−ヘキサンより再結晶すると２，３，2′，3′−
テトラ−Ｏ−ベンジル−６，6′−ジ−Ｏ−カルボ
ベンゾキシ−α，α−トレハロースが無色針状
晶として280ｇ（収率72％）得られる。 IR：νKBrmax 3500、1725 NMR：δppm（CDCl₃） 2.1−2.7（br.s.2H）、3.1−4.4（m.12H）、4.56
（s.4H）、4.78（AB−type4日）、4.98（s.4H）、
5.06（d.2H）、7.1−7.5（m.30H）実施例２２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−カルボベンゾキシ−α，α−トレハ
ロース1.94ｇをピリジン30mlに溶解し、０℃で
攪拌下、塩化ステアロイル1.82ｇを滴加する。後
室温で40時間攪拌する。反応液を氷水に注加し、
クロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
し、ヘキサン−エーテルを展開溶媒とするシリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーで精製すると無色
ロウ状の２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル
−６，6′−ジ−Ｏ−カルボベンゾキシ−４，4′−
ジ−Ｏ−ステアロイル−α，α−トレハロース
（化合物番号９）2.70ｇ（収率90％）が得られる。実施例３２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−α，
α−トレハロース4.217ｇを塩化メチレン60ml
に懸濁し、ピリジン1.424ｇを加え、−15℃に冷却
下、塩化カルボベンゾキシ3.071ｇを滴加する。
滴加後徐々に０℃にまで温度を上げ、４時間攪拌
する。ついでピリジン1.424ｇ加え、塩化デカノ
イル3.433ｇを滴加する。後室温で17時間攪拌し、
反応液を氷水に注加し、クロロホルムで抽出す
る。クロロホルム層を水、２規定塩酸、水で順次
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、ヘキサン−酢酸エチルを展開溶媒とする
シリカゲルカラムクロマトグラフイーで精製する
と無色シロツプ状の２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ
−ベンジル−６，6′−ジ−Ｏ−カルボベンゾキシ
−４，4′−ジ−Ｏ−デカノイル−α，α−トレハ
ロース（化合物番号５）5.05ｇ（収率66％）が得
られる。実施例４２，３，2′，3′−テトラ−Ｏ−ベンジル−６，
6′−ジ−Ｏ−カルボベンゾキシ−４，4′−ジ−Ｏ
−ステアロイル−α，α−トレハロース（化合物
番号９）2.40ｇをクロロホルム40ml及びメタノー
ル20mlに溶解し、パラジウム黒0.70ｇを触媒とし
て水素ガスを導入しながら室温で４時間攪拌す
る。触媒と析出する結晶を去し、熱クロロホル
ム−メタノールで洗浄する。液を減圧濃縮し、
クロロホルム−メタノールより再結晶すると無色
鱗片状晶の４，4′−ジ−Ｏ−ステアロイル−α，
α−トレハロース（化合物番号19）0.90ｇ（収率
93％）が得られる。実施例５実施例２，３および４と同様にして第３表及び
第４表に示す化合物を合成した。なお表中には実
施例２，３および４で獲た化合物も示す。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）（式中R¹は炭素数１〜21のアルキル基を、R²
は水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示
し、R³は水素原子又はベンジル基を示す）で表わされるα、α−トレハロース脂肪酸ジエス
テル誘導体。