CN114940695A - 一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用，属于抗肿瘤药物的技术领域。如下述式(Ⅰ)化合物：
Figure DDA0003688058000000011
该类化合物可以靶点作用到前列腺肿瘤细胞，对DU‑145和PC‑3细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞毒性较小。可以通过抑制肿瘤细胞增值，促进肿瘤细胞凋亡，焦亡，引起肿瘤细胞DNA损伤等多个方面发挥活性作用。

Description

一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及抗肿瘤药物的技术领域，具体涉及一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
甾体类化合物作为一种具有多环骨架结构的药物分子，在维持正常的生理机能和疾病治疗方面发挥着极其重要的作用。基于甾体的新药研发一直以来是新药研发的热门领域，近年来取得了长足进展，超过数百种甾体类化合物被应用于临床用于疾病的治疗，例如应用于晚期前列腺癌治疗药物阿比特龙醋酸酯；避孕药左炔诺孕酮；治疗男性性腺功能减退及精子减少性不育症的美雄酮；抗炎和抗病毒临床药物地塞米松，2020年6月16日，世卫组织表示，英国初步临床试验结果显示，地塞米松可挽救新冠肺炎重症患者生命，对于使用呼吸机的患者，可将其死亡率降低约三分之一，对于仅吸氧的患者，可将其死亡率降低约五分之一。
雄诺龙是一种类固醇甾体类化合物。它是由睾酮与人体内的5α还原酶作用下加氢后生成的一种雄性激素，是睾酮的代谢物，广泛存在于全身血液中。其生物活性为睾酮的2-3倍。雄诺龙在人体内作为一种蛋白质雄性激素受体激动剂，对雄性激素受体有较强的亲和力和内在活性，其与受体结合的能力是睾酮的2-5倍，可以与靶细胞中相应的雄性激素受体结合并使其兴奋发挥最大的药效。雄性激素过多会引起前列腺疾病，尤其是前列腺癌。上个世纪四十年代，美国医生Huggins和Hodges发现了前列腺癌的生长受体内雄激素(睾酮)控制，去除睾酮可以抑制前列腺癌的生长。他们的这一发现后来被授予诺贝尔生理医学奖，这在临床医生中是非常罕见的。这段佳话对泌尿外科医生来讲是耳熟能详，颇为自豪的一件事。从那时起，去除雄激素(睾酮)便一直是治疗转移性前列腺癌的主要手段，到今天也是如此。说明雄性激素有靶向作用于前列腺细胞及前列腺肿瘤细胞的可能，因此可以利用该靶向作用，在雄诺龙结构上引入活性基团，进而可以抑制前列腺肿瘤细胞的生长，而不对正常细胞产生抑制作用，在抗肿瘤药物开发方面具有一定的意义。我们公司与南开大学以及河南湾流生物科技有限公司合作，对雄诺龙衍生物分子进行设计，南开大学负责设计合理的目标药物分子结构并进行活性测试，我公司和河南湾流生物科技有限公司对合成该目标分子的制备方法进行研究，开发适合工业化生产的简单高效的方法，目前大生产效果良好。
发明内容
本发明通过对雄诺龙结构进行改造，使其能够抑制前列腺肿瘤细胞的生长。发明人利用了结构拼接的原理，在雄诺龙17位羟基上面引入叠氮基团，再通过click反应与不同结构的炔类化合物反应得到1,2,3-三氮唑类化合物。再通过改变1,2,3-三氮唑上面的取代基，制备出一系列雄诺龙衍生物，使其在针对前列腺肿瘤中表现出优良的抑制作用。
本发明第一方面，提供了一种如式(Ⅰ)所示的化合物或其互变异构体及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003688057980000021
其中，
R相同或不同，各自独立的为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷基或C1～C4的烷氧乙酰基；
n为0～4的整数。
作为进一步优选的方案，R为卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧乙酰基；
n为1或2。
作为进一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
Figure BDA0003688057980000031
作为更一步优选的方案，所述的式(Ⅰ)选自以下化合物：
Figure BDA0003688057980000041
第二方面，本发明提供了制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003688057980000042
制备过程包括：
在反应瓶中，依次加入苯胺类化合物、3-溴丙炔和碳酸钾，加入溶剂后加热至回流反应，反应结束后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相后浓缩；然后向浓缩物中加入式(Ⅱ)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应；反应结束后向反应液中加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到式(Ⅰ)化合物；或
在反应瓶中，依次加入丙炔酸和二氯亚砜，在氮气保护下加热至60℃反应，反应结束蒸除二氯亚砜，然后加入二氯甲烷溶解，在0℃下缓慢滴加溶有苯胺类化合物的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌反应，然后浓缩；加入丙酮、二硫化碳和活性炭，再加入氯化镍和苯硅烷，加热至回流，然后过滤反应液，补加水和二氯甲烷，加入式(Ⅱ)化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在50℃条件下反应；反应结束后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到式(Ⅰ)化合物；或
在反应瓶中，把丙炔酸和4-二甲氨基吡啶加入二氯甲烷中，在氮气保护下滴加溶有苯胺类化合物和二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液；反应结束后水洗有机相，有机相浓缩后加入甲苯中，再加入10％的钯碳和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加热至回流；反应结束后过滤反应液，补加水和二氯甲烷，加入式(Ⅱ)化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到式(Ⅰ)化合物；
所述苯胺类化合物结构如下：
Figure BDA0003688057980000051
其中，式中n和R的定义与式(Ⅰ)化合物相同。
本发明提供了另一种制备式(Ⅰ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003688057980000052
制备过程包括：
在反应瓶中，依次加入苯胺类化合物、1-溴丙酮、碳酸钾和丙酮，加热至回流反应；再加入溴乙酸甲酯，继续加热至回流反应，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，有大量固体出现，过滤后固体中加入N-甲基吡咯烷酮，室温搅拌反应，然后先加入氢氧化钡，搅拌后再加入对甲苯磺酰肼和碘，加热至80℃反应，然后加入式(Ⅷ)化合物和醋酸铜，在氧气氛围下，继续反应，反应结束后向反应体系中加入水，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物经甲醇重结晶后烘干得到式(Ⅰ)化合物。
制备所述式(Ⅱ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003688057980000061
制备过程包括：
(1)把一定量的式(Ⅳ)化合物加入到二氯甲烷中，完全溶解，再加入碳酸钾，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完后在室温条件下，搅拌反应一段时间，监控原料反应完全，向反应液中加入水，然后分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅲ)化合物；
(2)将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，然后加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应一段时间后浓缩，加入二氯甲烷中，水洗后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物；
或反应式如下：
Figure BDA0003688057980000062
制备过程包括：
(1)把式(Ⅳ)化合物加入到二氯甲烷中，再加入碳酸钾，缓慢滴加N-Boc-氨基乙酰氯，滴加完后在室温条件下，搅拌反应，TLC监控原料反应完全，然后向反应体系中加入稀盐酸，再加入三氟乙酸，室温搅拌反应；再用三乙胺调节反应液pH＝7-8，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅷ)化合物；
(2)将式(Ⅷ)化合物加入到乙腈中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应一段时间后，然后加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应一段时间后浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷，用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物。
制备所述式(Ⅷ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003688057980000071
制备过程包括：
将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，然后加入氨水和氢氧化钡，在氮气保护下加热至回流，反应结束后浓缩，用稀硫酸溶液调节反应液pH为中性，过滤反应液，浓缩后加入二氯甲烷，再用三乙胺调节体系pH为8，水洗后再次浓缩得到式(Ⅷ)化合物。
制备所述式(Ⅳ)所示化合物的方法，反应式如下：
Figure BDA0003688057980000072
制备过程包括：
(1)羰基保护反应：将式(Ⅶ)化合物溶于无水苯，升温回流反应0.5～2h，通过分水器除去反应体系中的水，降温至50-60℃，加入乙二醇，再次升温至回流反应，再降温至50-60℃，加入一定量的对甲苯磺酸，继续升温回流反应6～10h，反应结束后降温，加入一定量的三乙胺，静置分层，分出苯层，剩余物再用苯萃取两次，合并有机相，浓缩后加入一定量的甲醇，冷却结晶，抽滤后烘干经中压制备液相分离纯化得到式(Ⅵ)化合物；
其中式(Ⅶ)化合物与乙二醇的质量比为1：3-4；式(Ⅶ)化合物与对甲苯磺酸的质量比为20-30：1。
(2)加氢还原反应：在高压釜中，将式(Ⅵ)化合物溶于无水甲醇中，向其中加入含量为5％的钯/碳酸钙，通入氢气，达到一定压力，温度为35～40℃，反应结束后，抽滤反应液，浓缩后经制备液相分离纯化得到式(Ⅴ)化合物；其中，所述的一定压力为0.2～0.3MPa。
(3)脱保护反应：将式(Ⅴ)化合物加入冰乙酸和水的混合液中，室温搅拌，TLC监控原料反应完全，用氯仿萃取反应液，合并有机相，旋干，得到式(Ⅳ)化合物；其中式(Ⅴ)化合物与冰乙酸的质量比为1:40；式(Ⅴ)化合物与水的质量比为1:10。
或反应式如下：
Figure BDA0003688057980000081
制备过程包括：
将式(Ⅶ)化合物和甲酸铵加入甲醇中，加入5％的钯/碳，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应30h，抽滤反应液，然后浓缩后加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，然后浓缩反应液后用甲醇冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到式(Ⅳ)化合物。
第三方面，本发明提供一种式(Ⅰ)化合物的应用，本发明的式(Ⅰ)化合物用于制备治疗前列腺癌的药物。
本发明的有益效果为：
(1)本发明得到的雄诺龙衍生物，分子结构中同时含有雄诺龙结构以及1,2,3-三氮唑结构，1,2,3-三氮唑结构上面链接有不同的取代基，分子结构新颖；
(2)本发明得到的雄诺龙衍生物可以靶点作用到前列腺肿瘤细胞，对DU-145和PC-3细胞具有良好的抑制效果，对正常细胞毒性较小；
(3)本发明得到雄诺龙衍生物，可以通过抑制肿瘤细胞增值，促进肿瘤细胞凋亡，焦亡，引起肿瘤细胞DNA损伤等多个方面发挥活性作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明化合物X1的1H NMR图谱。
图2为本发明化合物X2的1H NMR图谱。
图3为本发明化合物X9的1H NMR图谱。
图4为本发明化合物X12的1H NMR图谱。
图5为本发明化合物X14的1H NMR图谱。
图6为本发明化合物X16的1H NMR图谱。
图7为本发明化合物X17的1H NMR图谱。
图8为本发明式(Ⅳ)化合物的1H NMR图谱。
图9为本发明式(Ⅵ)化合物的1H NMR图谱。
图10为本发明化合物X17与PKM2靶点4G1N的分子对接示意图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本发明中的技术方案，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都应当属于本发明保护的范围。
实施例1
Figure BDA0003688057980000101
将60g式(Ⅶ)化合物加入2000mL苯中，升温回流1h，降温至60℃，加入170g乙二醇，升温回流2h，再降温至60℃，加入2g对甲苯磺酸，升温回流8h，反应过夜，TLC监控产物点含量约90％，降温，加入30mL三乙胺，分出苯层，然后剩余部分用苯300mL萃取2次反应液，合并有机相，用水洗涤两次，旋蒸浓缩有机相，加入甲醇1000mL加热溶清后继续浓缩，再加入甲醇700mL，冷却结晶，抽滤烘干后经中压制备液相分离提纯得到45g式(Ⅵ)化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.71(s,1H),3.68-3.60(m,4H),3.27-3.05(m,2H),2.41-2.24(m,4H),2.01(d,J＝16.0Hz,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.67-1.50(m,4H),1.46-1.27(m,3H),1.17(s,3H),1.09-0.88(m,4H),0.77(s,3H).
实施例2
Figure BDA0003688057980000102
将45g式(Ⅵ)化合物加入2250mL甲醇中，加入9g 5％的钯/碳酸钙，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为35℃，反应24h，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，浓缩反应液后冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到37g式(Ⅴ)化合物。
实施例3
Figure BDA0003688057980000111
将5g式(Ⅴ)化合物加入200mL冰乙酸和50mL水的混合液中，室温搅拌，TLC监控原料反应完全，用氯仿100mL萃取反应液多次，合并有机相，真空旋干，得到雄诺龙3.4g，ee值为99.1％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝8.6Hz,1H),2.43-2.23(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.79(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.63-1.23(m,11H),1.11-1.04(m,1H),1.02(s,3H),0.98-0.93(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.76(s,3H),0.74-0.70(m,1H).
实施例4
Figure BDA0003688057980000112
将式(Ⅶ)化合物29g和甲酸铵6.5g加入甲醇1500mL中，加入5％的钯/碳10g，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应30h，抽滤反应液，然后浓缩后加入二氯甲烷500mL，用水100mL洗涤多次，分出有机相，然后浓缩反应液后用甲醇冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到11.92g式(Ⅳ)化合物，ee值为69.2％。
实施例5
Figure BDA0003688057980000113
将式(Ⅶ)化合物29g和甲酸铵6.5g加入甲醇1500mL中，加入5％的钯/碳酸钙9g和氢氧化钾5.6g，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应15h，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应体系为中性，然后浓缩后加入二氯甲烷500mL，搅拌后分出有机相，用水100mL洗涤多次，然后浓缩反应液后用乙醇冷却结晶得到24.6g式(Ⅳ)化合物，ee值为98.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.64(t,J＝8.6Hz,1H),2.43-2.23(m,3H),2.11-1.99(m,3H),1.84-1.79(m,1H),1.73-1.67(m,1H),1.63-1.23(m,11H),1.11-1.04(m,1H),1.02(s,3H),0.98-0.93(m,1H),0.90-0.83(m,1H),0.76(s,3H),0.74-0.70(m,1H).
实施例6
Figure BDA0003688057980000121
把雄诺龙2.9g加入到二氯甲烷50mL中，完全溶解，再加入碳酸钾1.4g，缓慢滴加氯乙酰氯1.2g，滴加完后在室温条件下，搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，向反应液中加入水50mL，搅拌后分离有机相，水相用二氯甲烷20mL萃取三次，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅲ)化合物2.7g。
实施例7
Figure BDA0003688057980000122
将式(Ⅲ)化合物3.7g加入到乙腈50mL中，然后加入叠氮化钠1g，在氮气保护下加热至回流，反应2h后浓缩，加入二氯甲烷中，水洗后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物3.2g。
实施例8
Figure BDA0003688057980000131
把式(Ⅳ)化合物(雄诺龙)2.9g加入到二氯甲烷50mL中，完全溶解，再加入碳酸钾1.4g，缓慢滴加N-Boc-氨基乙酰氯2.0g，滴加完后在室温条件下，搅拌反应1h，TLC监控原料反应完全，然后向反应体系中加入稀盐酸100mL，再加入三氟乙酸20mL，室温搅拌8h，然后用三乙胺调节pH为7-8，分离有机相，水相用二氯甲烷50mL萃取三次，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅷ)化合物3.14g。
LC-MS(ESI):m/z 348[M+H]+.
实施例9
Figure BDA0003688057980000132
将式(Ⅲ)化合物3.7g加入到乙腈50mL中，然后加入氨水20mL和氢氧化钡1.8g，在氮气保护下加热至回流，反应5h后浓缩部分溶剂，然后用稀硫酸溶液调节反应液pH为中性，过滤反应液，浓缩后加入二氯甲烷300mL完全溶解中，再用三乙胺调节体系pH为8左右，水洗后再次浓缩得到式(Ⅷ)化合物3.26g。
LC-MS(ESI):m/z 348[M+H]+.
实施例10
Figure BDA0003688057980000141
将式(Ⅷ)化合物3.7g加入到乙腈50mL中，再加入对甲苯磺酰氯1.9g，搅拌反应一段时间后，然后加入叠氮化钠1g，在氮气保护下加热至回流，反应2h后浓缩，加入二氯甲烷100mL搅拌完全溶解，用水30mL洗涤多次，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物3.57g。
实施例11
Figure BDA0003688057980000142
在反应瓶中，把2-甲氧基-1-(4-胺基苯)乙酮1.65g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷200mL中，加热至回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL、水100mL和四氢呋喃100mL的混合溶液中，再加入五水硫酸铜1g和抗坏血酸钠2g，在70℃条件下反应至式(Ⅱ)化合物反应完全，加入二氯甲烷200mL，搅拌后过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X1 2.06g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.88(d,J＝12.0Hz,2H),7.60(s,1H),6.63(d,J＝6.0Hz,2H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.55(s,2H),4.31(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.58-1.42(m,4H),1.37-1.33(m,5H),1.32-1.25(m,4H),1.16-1.11(m,1H),1.06-1.03(m,1H),1.01(s,3H),0.94-0.87(m,1H),0.75-0.71(m,1H),0.69(s,3H).
实施例12
Figure BDA0003688057980000151
在反应瓶中，把3,4-二甲氧基苯胺1.6g和碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷200mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后得到N-丙炔基-3,4-二甲氧基苯胺；将式(Ⅷ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮2.1g加入到叔丁醇100mL、二氯甲烷10mL和水5mL和甲基叔丁基醚5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应4.5h后，加入N-丙炔基-3,4-二甲氧基苯胺和抗坏血酸钠0.7g，在55℃条件下搅拌反应9.5h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶提纯得到X2 4.72g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.57(s,1H),6.74(d,J＝6.0Hz,1H),6.31(s,1H),6.22-6.20(m,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.83(s,3H),3.80(s,3H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.15(m,1H),2.10(s,1H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.64(m,3H),1.59-1.55(m,1H),1.53-1.47(m,2H),1.46-1.41(m,1H),1.36-1.28(m,5H),1.26(s,1H),1.17-1.12(m,1H),1.07-1.03(m,1H),1.01(s,3H),0.92-0.87(m,1H),0.76-0.74(m,1H),0.72(s,3H).
实施例13
Figure BDA0003688057980000152
在反应瓶中，把丙炔酸7g加入二氯亚砜100mL中，在氮气保护下加热至60℃反应2h，真空蒸除未反应完全的二氯亚砜，然后加入二氯甲烷200mL溶解，在0℃条件下缓慢滴加溶有3-氯苯胺13g的二氯甲烷溶液150mL，滴加完后，搅拌1h，浓缩后加入丙酮300mL以及二硫化碳8g和活性炭5g，搅拌后加入氯化镍2.6g和苯硅烷10.8g，加热至回流，搅拌反应5.5h后过滤反应液，补加水300mL和二氯甲烷500mL，加入式(Ⅱ)化合物37g、五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠4g，在氮气密闭保护下45℃条件下搅拌反应8h；过滤后分出有机相，水相用二氯甲烷200mL萃取多次，合并有机相，先加入活性炭5g，搅拌脱色除杂1h，过滤后经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到X3 46.08g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.08(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.54(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.47(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.59-1.41(m,5H),1.37-1.26(m,6H),1.16-1.12(m,1H),1.06-1.01(m,1H),1.01(s,3H),0.92-0.88(m,1H),0.76-0.72(m,1H),0.69(s,3H).
实施例14
Figure BDA0003688057980000161
在反应瓶中，把2-乙基苯胺12g、1-溴丙酮14g和碳酸钾14g加入丙酮500mL中，加热至回流反应2h，再加入溴乙酸甲酯15.2g，继续加热至回流反应1h，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，有大量固体出现，过滤后固体加入N-甲基吡咯烷酮1000mL中，室温搅拌反应1h，先加入氢氧化钡25g，搅拌30min后再加入对甲苯磺酰肼22g和碘20g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应5h，然后加入式(Ⅷ)化合物35g和醋酸铜9g，在氧气氛围下，继续搅拌反应6.5h，然后降温把反应体系中加入水1000mL，搅拌过滤反应液，滤液用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁50g干燥后浓缩，经甲醇和异丙醇混合溶液重结晶后烘干得到X4 42.95g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.57(s,1H),7.11(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),6.74(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.69(d,J＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.54(s,2H),2.52(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.61(m,3H),1.58-1.43(m,4H),1.37-1.29(m,5H),1.26-1.24(m,3H),1.16-1.12(m,1H),1.06-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.87(m,1H),0.76-0.71(m,1H),0.69(s,3H).
实施例15
Figure BDA0003688057980000171
在反应瓶中，把2-甲氧基苯胺1.25g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后得到N-丙炔基-2-甲氧基苯胺；将式(Ⅷ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮2.1g加入到叔丁醇100mL、二氯甲烷10mL、水5mL和甲基叔丁基醚5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应4.5h后，加入N-丙炔基-2-甲氧基苯胺和抗坏血酸钠0.7g，加热回流反应2h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶提纯得到X54.97g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.57(s,1H),6.86-6.82(m,1H),6.78(d,J＝12.0Hz,1H),6.71-6.64(m,1H),5.11(s,2H),4.65(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.53(s,2H),3.84(s,3H),2.41-2.30(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.72-1.65(m,3H),1.64-1.52(m,4H),1.50-1.42(m,2H),1.38-1.28(m,5H),1.16-1.10(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.88(m,1H),0.76-0.74(m,1H),0.70(s,3H).
实施例16
Figure BDA0003688057980000181
在反应瓶中，把2,5-二氯苯胺1.6g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL、水100mL和四氢呋喃100mL的混合溶液中，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X6 1.49g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.61(s,1H),7.17(d,J＝12.0Hz,1H),6.70(d,J＝6.0Hz,1H),6.64-6.63(m,1H),5.16(d,J＝6.0Hz,2H),4.92(s,1H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.54(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.58(m,4H),1.56-1.43(m,3H),1.37-1.27(m,5H),1.16-1.11(m,1H),1.06-1.02(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.87(m,1H),0.75-0.72(m,1H),0.68(s,3H).
实施例17
Figure BDA0003688057980000182
在反应瓶中，把丙炔酸7g和4-二甲氨基吡啶2.5g加入二氯甲烷100mL中，在氮气保护下搅拌，然后滴加溶有2-氯苯胺13g和二环己基碳二亚胺20g的二氯甲烷溶液300mL，滴加完后，搅拌1h，水洗有机相多次，有机相浓缩后加入甲苯500mL中，再加入10％的钯碳5.4g和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷27g，加热至回流，反应8h后过滤反应液，补加水200mL和二氯甲烷300mL，加入式(Ⅱ)化合物37g、五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠4g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷300mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到X7 37.08g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.27-7.25(m,1H),7.12(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.73(d,J＝12.0Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),5.13(s,2H),4.83(s,1H),4.65(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.39-2.30(m,2H),2.26-2.23(m,1H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.03-1.98(m,1H),1.68-1.65(m,2H),1.60-1.52(m,4H),1.49-1.42(m,2H),1.35-1.27(m,5H),1.15-1.09(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.88(m,1H),0.76-0.71(m,1H),0.67(s,3H).
实施例18
Figure BDA0003688057980000191
在反应瓶中，把4-氯苯胺1.3g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL、水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X8 0.95g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,2H),6.61(d,J＝12.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.65(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.40-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.58-1.27(m,10H),1.16-1.11(m,1H),1.06-1.01(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.89(m,1H),0.76-0.69(m,1H),0.69(s,3H).
实施例19
Figure BDA0003688057980000201
在反应瓶中，把4-氯苯胺1.3g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后得到N-丙炔基-4-氯苯胺；将式(Ⅷ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮2.1g加入到叔丁醇100mL和二氯甲烷10mL和水5mL和甲基叔丁基醚5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应4.5h后，加入N-丙炔基-4-氯苯胺和抗坏血酸钠0.7g，在回流条件下反应11.5h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶提纯得到X8 5.06g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.12(d,J＝12.0Hz,2H),6.61(d,J＝12.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,1H),4.65(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.40-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.58-1.27(m,10H),1.16-1.11(m,1H),1.06-1.01(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.89(m,1H),0.76-0.69(m,1H),0.69(s,3H).
实施例20
Figure BDA0003688057980000202
在反应瓶中，把2-三氟甲基苯胺16g、1-溴丙酮14g和碳酸钾14g加入丙酮500mL中，加热至回流反应5h，再加入溴乙酸甲酯15.2g，继续加热至回流反应1h，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，有大量固体出现，过滤后固体加入N-甲基吡咯烷酮1000mL中，室温搅拌反应1h，先加入氢氧化钡25g，搅拌30min后加入对甲苯磺酰肼22g和碘20g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应4h，然后加入式(Ⅷ)化合物35g和三氟甲基磺酸铜7.2g，在氧气氛围下，继续反应11h，把反应体系中加入水1000mL，搅拌后过滤反应液，滤液用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁70g干燥后浓缩，经甲醇和异丙醇混合溶液重结晶后烘干得到43.71g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.57(s,1H),7.46(d,J＝6.0Hz,1H),7.35(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.81-6.75(m,2H),5.14(d,J＝6.0Hz,1H),4.64(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.59(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.57-1.25(m,10H),1.15-1.10(m,1H),1.05-1.01(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.86(m,1H),0.75-0.70(m,1H),0.65(s,3H).
实施例21
Figure BDA0003688057980000211
在反应瓶中，把丙炔酸7g和4-二甲氨基吡啶2.5g加入二氯甲烷100mL中，在氮气保护下搅拌，然后滴加溶有3-溴苯胺17.5g和二环己基碳二亚胺20g的二氯甲烷溶液300mL，滴加完后，搅拌1h，水洗涤有机相多次，有机相浓缩后加入甲苯500mL中，再加入10％的钯碳5.4g和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷27g，加热至回流，反应8h后过滤反应液，补加水200mL和二氯甲烷300mL，加入式(Ⅱ)化合物37g、五水硫酸铜2g和抗坏血酸钠4g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，搅拌后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷300mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇和叔丁醇混合溶剂重结晶后烘干得到X10 53.69g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.02(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.85(d,J＝6.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.58(d,J＝6.0Hz,1H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.71-1.63(m,3H),1.59-1.42(m,5H),1.37-1.28(m,5H),1.16-1.11(m,1H),1.07-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.87(m,1H),0.76-0.71(m,1H),0.69(s,3H).
实施例22
Figure BDA0003688057980000221
在反应瓶中，把2-溴苯胺1.7g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL和水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜1g和抗坏血酸钠2g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷50mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X11 4.87g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.58(s,1H),7.43(d,J＝12.0Hz,1H),7.15(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.71(d,J＝6.0Hz,1H),6.60(t,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),5.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.64(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.57(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.71-1.62(m,3H),1.57-1.26(m,10H),1.15-1.10(m,1H),1.05-1.02(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.87(m,1H),0.75-0.70(m,1H),0.67(s,3H).
实施例23
Figure BDA0003688057980000222
在反应瓶中，把4-三氟甲基苯胺16g、1-溴丙酮14g和碳酸钾14g加入丙酮500mL中，加热至回流反应5h，再加入溴乙酸甲酯15.2g，继续加热至回流反应1h，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，有大量固体出现，过滤后固体加入N-甲基吡咯烷酮1000mL中，室温搅拌反应1h，先加入氢氧化钡25g，搅拌30min后加入对甲苯磺酰肼22g和碘20g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应4h，然后加入式(Ⅷ)化合物35g和三氟甲基磺酸铜7.2g，在氧气氛围下，继续反应11.5h，把反应体系中加入水1000mL，搅拌过滤反应液，滤液用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁50g干燥后浓缩，经甲醇和异丙醇混合液(体积比2:3)重结晶后烘干得到X12 47.71g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.59(s,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,2H),6.68(d,J＝6.0Hz,2H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.53(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.02-1.98(m,1H),1.72-1.62(m,3H),1.59-1.25(m,10H),1.16-1.11(m,1H),1.07-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.87(m,1H),0.76-0.71(m,1H),0.69(s,3H).
实施例24
Figure BDA0003688057980000231
在反应瓶中，把4-氟苯胺1.15g和碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL和水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X13 0.88g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.60(s,1H),6.89(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),6.65-6.63(m,2H),5.13(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.32-2.24(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.11-2.07(m,1H),2.02-1.99(m,1H),1.72-1.63(m,3H),1.59-1.27(m,10H),1.16-1.11(m,1H),1.07-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.87(m,1H),0.76-0.71(m,1H),0.70(s,3H).
实施例25
Figure BDA0003688057980000241
在反应瓶中，把丙炔酸7g加入二氯亚砜100mL中，在氮气保护下加热至60℃反应2h，真空蒸除未反应完全的二氯亚砜，然后加入二氯甲烷200mL溶解，在0℃条件下缓慢滴加溶有2-氟苯胺11.5g的二氯甲烷溶液150mL，滴加完后，搅拌1.5h，然后浓缩后加入丙酮300mL和二硫化碳8g和活性炭5g，再加入氯化镍2.6g和苯硅烷10.8g，加热至回流，反应6h后过滤反应液，补加水200mL和二氯甲烷400mL，加入式(Ⅱ)化合物37g、叔丁醇300mL，水300mL，四氢呋喃300mL，五水硫酸铜5g和抗坏血酸钠10g，在氮气密闭保护下70℃条件下反应4.5h，补加二氯甲烷150mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相先加入活性炭5g，搅拌脱色除杂1h，过滤后经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇和异丙醇混合液重结晶后烘干得到X14 35.96g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.59(s,1H),6.97(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),6.75(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),6.67-6.63(m,1H),5.16-5.09(m,2H),4.65(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.54(d,J＝6.0Hz,2H),2.41-2.35(m,1H),2.31-2.23(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.09-2.07(m,1H),2.00(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),1.70-1.61(m,3H),1.58-1.25(m,10H),1.15-1.11(m,1H),1.06-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.87(m,1H),0.75-0.71(m,1H),0.68(s,3H).
实施例26
Figure BDA0003688057980000242
在反应瓶中，把3-氟苯胺1.15g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应8.5h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL、水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应14h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X15 0.693g
实施例27
Figure BDA0003688057980000251
在反应瓶中，把丙炔酸7g加入二氯亚砜100mL中，在氮气保护下加热至60℃反应2h，真空蒸除未反应完全的二氯亚砜，然后加入二氯甲烷200mL溶解，在0℃条件下缓慢滴加溶有3-氟苯胺11.5g的二氯甲烷溶液150mL，滴加完后，搅拌1h，然后浓缩后加入丙酮300mL、二硫化碳8g和活性炭5g，再加入氯化镍2.6g和苯硅烷10.8g，加热至回流，反应6h后过滤反应液，补加水200mL和二氯甲烷400mL，加入式(Ⅱ)化合物37g、五水硫酸铜5g和抗坏血酸钠10g，在氮气密闭保护下50℃条件下反应7h，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相先加入活性炭5g，搅拌脱色除杂0.5h，过滤后经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到X15 44.94g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.59(s,1H),7.10(t,J1＝6.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.43-6.39(m,2H),6.36-6.33(m,1H),5.14(d,J＝6.0Hz,2H),4.65(t,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.41-2.35(m,1H),2.31-2.24(m,2H),2.19-2.13(m,1H),2.10-2.07(m,1H),2.00(dd,J1＝6.0Hz,J2＝6.0Hz,1H),1.71-1.61(m,3H),1.58-1.26(m,10H),1.16-1.11(m,1H),1.06-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.87(m,1H),0.75-0.71(m,1H),0.69(s,3H).
实施例28
Figure BDA0003688057980000261
在反应瓶中，把4-乙氧基苯胺1.65g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL、水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X16 0.85g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.55(s,1H),6.77(d,J＝12.0Hz,2H),6.62(d,J＝12.0Hz,2H),5.11(s,1H),4.66(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.44(s,2H),3.95(dd,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,2H),2.39-1.98(m,6H),1.73-1.62(m,3H),1.60-1.42(m,4H),1.40-1.26(m,9H),1.17-1.10(m,1H),1.08-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.93-0.86(m,1H),0.77-0.72(m,1H),0.70(s,3H).
实施例29
Figure BDA0003688057980000262
在反应瓶中，把4-甲基苯胺1.1g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应5h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后和式(Ⅱ)化合物3.8g加入到叔丁醇100mL和水100mL和四氢呋喃100mL混合溶液，再加入五水硫酸铜0.5g和抗坏血酸钠1g，在70℃条件下反应10h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X17 1.29g。
实施例30
Figure BDA0003688057980000271
在反应瓶中，把4-甲基苯胺11g、1-溴丙酮14g和碳酸钾14g加入丙酮500mL中，加热至回流反应2.5h，再加入溴乙酸甲酯15.2g，继续加热至回流反应1h，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，有大量固体出现，过滤后固体加入N-甲基吡咯烷酮1000mL中，室温搅拌反应1h，先加入氢氧化钡25g，搅拌30min后加入对甲苯磺酰肼22g和碘20g，加热至80℃，保持该温度搅拌反应4h，然后加入式(Ⅷ)化合物35g和三氟甲基磺酸铜7.2g，在氧气氛围下，继续反应11h，把反应体系中加入水1000mL，过滤反应液，滤液用二氯甲烷500mL萃取多次，合并有机相后用无水硫酸镁50g干燥后浓缩，经甲醇重结晶后烘干得到X17 41.96g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.55(s,1H),6.98(d,J＝12.0Hz,2H),6.59(d,J＝12.0Hz,2H),5.11(d,J＝6.0Hz,2H),4.66(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.46(s,2H),2.41-2.29(m,2H),2.26-2.21(m,4H),2.17-1.97(m,3H),1.72-1.43(m,7H),1.38-1.24(m,6H),1.17-1.10(m,1H),1.08-1.03(m,1H),1.01(s,3m),0.94-0.86(m,1H),0.77-0.73(m,1H),0.70(s,3H).
实施例31
Figure BDA0003688057980000272
在反应瓶中，把3-乙氧基苯胺1.65g、碳酸钾1.5g和3-溴丙炔1.2g加入到二氯甲烷100mL中，加热到回流，反应3h，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后得到N-丙炔基-3-乙氧基苯胺；将式(Ⅷ)化合物3.5g和三氟甲磺酰叠氮1.9g加入到叔丁醇100mL、二氯甲烷10mL和水5mL的混合溶液中，再加入三乙胺3g和硫酸铜0.32g，加热至40℃搅拌反应6h后，加入N-丙炔基-3-乙氧基苯胺和抗坏血酸钠0.7g，在40℃条件下搅拌反应14h，加入二氯甲烷200mL，过滤反应液，得到黄色液体，分出有机相，水相用二氯甲烷100mL萃取两次，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到X18 1.17g。
1H NMR(600MHz,CDCl3):7.57(s,1H),7.06(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),6.30-6.21(m,3H),5.13(s,2H),4.66(t,J1＝12.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),4.49(s,2H),3.98(dd,J1＝12.0Hz,J2＝6.0Hz,2H),2.39-1.98(m,6H),1.73-1.62(m,3H),1.60-1.43(m,7H),1.40-1.24(m,9H),1.17-1.03(m,2H),1.01(s,3m),0.96-0.86(m,1H),0.77-0.73(m,1H),0.70(s,3H).
实施例32
本发明通过CCK8实验来检测所有新合成的化合物以及雄诺龙48h对DU-145和PC-3两种前列腺癌细胞系(5000个细胞/孔)的增殖活性的影响，结果如下表1所示。雄诺龙对这两种肿瘤细胞没有抑制活性，部分新合成的化合物对这两种肿瘤细胞的生长表现出良好的抑制作用，其中对于DU-145细胞抑制效果IC50在50μM以下的有1个化合物，为X17(19.58μM)；对于PC-3细胞抑制效果IC50在50μM以下的有3个化合物，分别为X9、X14和X17。
我们还选取人肾小管上皮细胞HK-2，人正常肝细胞L-O2和人正常肺上皮细胞BESA-2b，使用X9、X14和X17进行细胞毒性检测。通过CCK-8实验我们发现这三种化合物对这三种正常细胞作用48h的的IC50值都大于100μM。
表1-化合物X1-18细胞毒活性评价
Figure BDA0003688057980000281
实施例33
PKM2的活性是通过一个与乳酸脱氢酶耦合的酶系统来测量的，在该酶的生理机制系统中，PKM2产生的丙酮酸被还原为乳酸，同时NADH被氧化为NAD+，因此使用购买的标准PKM2试剂盒进行检测(按照说明书进行详细操作)，经反应进行之后，使用Cytation5细胞成像多模读取器在340nm分光光度法改变辅助因子的氧化状态可以得到针对该丙酮酸激酶的活性效果。实验简要操作机理为，将48μL的基质组合(最终浓度包含以下成分,50mM Tris–HCL pH 8.0，200mM KCl，15mM MgCl2，0.1mM PEP，4.0mM ADP，0.2mM NADH and 1unit LDH)加入到96孔板，再加入1μL的不同浓度的待测化合物(X9，X14，X17和X18稀释成不同的浓度梯度0.1～100μM)，FBP作为阳性对照，DMSO溶液作为空白对照。最后加入1μL的PKM2酶(终浓度为4μg/mL)，立即将平板放置在Cytation5细胞成像多模式读取器中，以30s为曝光间隔，检测3～6分钟的340nm范围内监测NADH向NAD+的转换，AC50值在SPSS 19.0中计算，X9，X14，X17和X18的AC50值分别为22.36μM，16.59μM，7.14μM和13.92μM。我们把X17与PKM2的靶点4G1N进行分子对接，如图6所示，X17可以完全被靶点蛋白包围，并且引入的苯胺上的苯基可以与PHE:26氨基酸发生π-π共轭，苯胺上的亚胺基团可以与TYR:390蛋白发生氢键作用。
尽管通过参考附图并结合优选实施例的方式对本发明进行了详细描述，但本发明并不限于此。在不脱离本发明的精神和实质的前提下，本领域普通技术人员可以对本发明的实施例进行各种等效的修改或替换，而这些修改或替换都应在本发明的涵盖范围内/任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以权利要求所述的保护范围为准。

Claims (10)

1.式(Ⅰ)化合物：
Figure FDA0003688057970000011
或其互变异构体及其药学上可接受的盐：
其中，
n为0～4的整数；
R相同或不同，各自独立的为卤素、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷基或C1～C4的烷氧乙酰基。
2.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，R为卤素、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、甲氧乙酰基；
n为1或2。
3.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0003688057970000012
Figure FDA0003688057970000021
4.如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物，其特征在于，选自以下化合物：
Figure FDA0003688057970000022
5.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003688057970000031
制备过程包括：
在反应瓶中，依次加入苯胺类化合物、3-溴丙炔和碳酸钾，加入溶剂后加热至回流反应，反应结束后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相后浓缩；然后向浓缩物中加入式(Ⅱ)化合物、叔丁醇、水、四氢呋喃、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应；反应结束后向反应液中加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到式(Ⅰ)化合物；或
在反应瓶中，依次加入丙炔酸和二氯亚砜，在氮气保护下加热至60℃反应，反应结束蒸除二氯亚砜，然后加入二氯甲烷溶解，在0℃下缓慢滴加溶有苯胺类化合物的二氯甲烷溶液，滴加完后搅拌反应，然后浓缩；加入丙酮、二硫化碳和活性炭，再加入氯化镍和苯硅烷，加热至回流，然后过滤反应液，补加水和二氯甲烷，加入式(Ⅱ)化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在50℃条件下反应；反应结束后过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到式(Ⅰ)化合物；或
在反应瓶中，把丙炔酸和4-二甲氨基吡啶加入二氯甲烷中，在氮气保护下滴加溶有苯胺类化合物和二环己基碳二亚胺的二氯甲烷溶液；反应结束后水洗有机相，有机相浓缩后加入甲苯中，再加入10％的钯碳和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加热至回流；反应结束后过滤反应液，补加水和二氯甲烷，加入式(Ⅱ)化合物、五水硫酸铜和抗坏血酸钠，在70℃条件下反应至原料反应完全，加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经甲醇重结晶后烘干得到式(Ⅰ)化合物；
所述苯胺类化合物结构如下：
Figure FDA0003688057970000041
其中，式中n和R的定义与式(Ⅰ)化合物相同。
6.一种制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，反应式如下：
Figure FDA0003688057970000042
制备过程包括：
在反应瓶中，依次加入苯胺类化合物、1-溴丙酮、碳酸钾和丙酮，加热至回流反应；再加入溴乙酸甲酯，继续加热至回流反应，然后加入稀盐酸调节反应体系pH为3，过滤后固体中加入N-甲基吡咯烷酮，室温搅拌反应；然后先加入氢氧化钡，搅拌后再加入对甲苯磺酰肼和碘，加热至80℃反应，再加入式(Ⅷ)化合物和醋酸铜，在氧气氛围下，继续反应；反应结束后向反应体系中加入水，过滤反应液，滤液用二氯甲烷萃取，合并有机相后用无水硫酸镁干燥后浓缩，浓缩物经甲醇重结晶得到式(Ⅰ)化合物；或
在反应瓶中，将苯胺类化合物、碳酸钾和3-溴丙炔加入到二氯甲烷中，加热到回流反应，然后用稀盐酸调节反应体系为中性，分出有机相，浓缩后得到N-丙炔基-3-乙氧基苯胺；将式(Ⅷ)化合物和三氟甲磺酰叠氮加入到叔丁醇、二氯甲烷和水的混合溶液，再加入三乙胺和硫酸铜，加热至40℃搅拌反应一段时间后，加入N-丙炔基-3-乙氧基苯胺和抗坏血酸钠，在40℃条件下搅拌反应，反应结束加入二氯甲烷，过滤反应液，分出有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，经无水硫酸镁干燥后，蒸除溶剂得到固体，经硅胶柱层析分离得到式(Ⅰ)化合物；
所述苯胺类化合物结构如下：
Figure FDA0003688057970000051
其中，式中n和R的定义与式(Ⅰ)化合物相同。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅱ)化合物的制备方法如下：
Figure FDA0003688057970000052
制备过程包括：
(1)把一定量的式(Ⅳ)化合物加入到二氯甲烷中，完全溶解，再加入碳酸钾，缓慢滴加氯乙酰氯，滴加完后在室温条件下，搅拌反应一段时间，监控原料反应完全，向反应液中加入水，然后分离有机相，水相用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅲ)化合物；
(2)将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，然后加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应一段时间后浓缩，加入二氯甲烷中，水洗后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物；
或反应式如下：
Figure FDA0003688057970000053
制备过程包括：
(1)把式(Ⅳ)化合物加入到二氯甲烷中，再加入碳酸钾，缓慢滴加N-Boc-氨基乙酰氯，滴加完后在室温条件下，搅拌反应，TLC监控原料反应完全，然后向反应体系中加入稀盐酸，再加入三氟乙酸，室温搅拌反应；再用三乙胺调节反应液pH＝7-8，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩后得到式(Ⅷ)化合物；
(2)将式(Ⅷ)化合物加入到乙腈中，再加入对甲苯磺酰氯，搅拌反应一段时间后，然后加入叠氮化钠，在氮气保护下加热至回流，反应一段时间后浓缩，向浓缩物中加入二氯甲烷，用水洗涤，然后经无水硫酸镁干燥后再次浓缩得到式(Ⅱ)化合物。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅷ)化合物制备方法如下：
Figure FDA0003688057970000061
制备过程包括：
将式(Ⅲ)化合物加入到乙腈中，然后加入氨水和氢氧化钡，在氮气保护下加热至回流，反应结束后浓缩，用稀硫酸溶液调节反应液pH为中性，过滤反应液，浓缩后加入二氯甲烷，再用三乙胺调节体系pH为8，水洗后再次浓缩得到式(Ⅷ)化合物。
9.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述式(Ⅳ)的制备方法如下：
Figure FDA0003688057970000062
制备过程包括：
(1)羰基保护反应：将式(Ⅶ)化合物溶于无水苯，升温回流反应0.5～2h，通过分水器除去反应体系中的水，降温至50-60℃，加入乙二醇，再次升温至回流反应，再降温至50-60℃，加入一定量的对甲苯磺酸，继续升温回流反应6～10h，反应结束后降温，加入一定量的三乙胺，静置分层，分出苯层，剩余物再用苯萃取两次，合并有机相，浓缩后加入一定量的甲醇，冷却结晶，抽滤后烘干经中压制备液相分离纯化得到式(Ⅵ)化合物；
其中式(Ⅶ)化合物与乙二醇的质量比为1:3-4；式(Ⅶ)化合物与对甲苯磺酸的质量比为20-30:1；
(2)加氢还原反应：在高压釜中，将式(Ⅵ)化合物溶于无水甲醇中，向其中加入含量为5％的钯/碳酸钙，通入氢气，达到一定压力，温度为35～40℃，反应结束后，抽滤反应液，浓缩后经制备液相分离纯化得到式(Ⅴ)化合物；其中，所述的一定压力为0.2～0.3Mpa；
(3)脱保护反应：将式(Ⅴ)化合物加入冰乙酸和水的混合液中，室温搅拌，TLC监控原料反应完全，用氯仿萃取反应液，合并有机相，旋干，得到式(Ⅳ)化合物；或
将式(Ⅶ)化合物和甲酸铵加入甲醇中，加入5％的钯/碳酸钙和氢氧化钾，通入氢气，温度40℃反应，TLC监控原料反应完，抽滤反应液，用稀盐酸调节反应体系为中性，然后浓缩后加入二氯甲烷，搅拌后分出有机相，用水洗涤，然后浓缩反应液后用乙醇冷却结晶得到式(Ⅳ)化合物；
或反应式如下：
Figure FDA0003688057970000071
制备过程包括：
将式(Ⅶ)化合物和甲酸铵加入甲醇中，加入5％的钯/碳，通入氢气，压力为0.2MPa，温度为40℃，反应30h，抽滤反应液，然后浓缩后加入二氯甲烷，用水洗涤，分出有机相，然后浓缩反应液后用甲醇冷却结晶，然后经中压制备液相分离得到式(Ⅳ)化合物。
10.一种权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物在制备治疗前列腺癌的药物中的应用。
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