JPS6311359B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は免疫アジユバント活性を有し、かつ制
癌効果が強く期待される新規ムラミルジペプチド
誘導体、更に詳しくは一般式（） で示されるムラミルジペプチド高級脂肪酸エステ
ルに関する。 上記式中Ｑは総炭素数30〜60の合成高級脂肪酸
残基を意味し、isoGlnはイソグルタミンを意味
し、ＡはＬ―アラニン、Ｌ―セリン又はグリシン
を意味す。 本発明者等は免疫アジユバント物質として有用
な人型結核菌、BCGその他のミコバクテリアな
らびに細胞寄生性細菌の細胞壁のアジユバント活
性発現の最小構造単位であるＮ―アセチルムラミ
ル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン（以下ム
ラミルジペプチド）に注目し、このムラミルジペ
プチドの誘導体としてミコール酸エステル誘導体
がアジユバント活性及び抗腫瘍活性を有し、制癌
効果が期待しうることを見い出し、先に出願した
（特開昭52−156812号参照）。 しかしながら、ムラミルジペプチドミコール酸
エステル誘導体は製造上及び実用的観点からして
必ずしも満足すべきものではない。即ち、その製
造原料の一つであるミコール酸は主に細菌から分
離精製されるものであり、一般に数種の高級脂肪
酸の混合物として取得され、必ずしも単一化学構
造を有する脂肪酸として単離されるとは限らない
こと、又、細菌からミコール酸を分離するに際
し、毎回同一組成のものを得ることはかなり困難
であること、更には又細菌からの分離手段が必ず
しも工業的に簡便とはいえないこと等目的物の製
造においての難点がある。従つて、最終目的化合
物に於てもその単一性及び同一組成であることを
常に望むことは必ずしも容易でなく、医薬品とし
てムラミルジペプチドミコール酸誘導体を実用化
するに際しては改良の余地があつた。 そこで本発明者等は上述の点を解決すべく鋭意
検討した結果、アジユバント活性を呈する細菌細
胞壁の構成成分であるミコール酸に代えて完全合
成による単一の合成高級脂肪酸を使用して製した
式（）で示されるエステル体がムラミルジペプ
チドミコール酸エステル類に勝るともおとらない
アジユバント活性及び抗腫瘍活性の発現がみられ
ることを見い出し本発明を完成した。 即ち、本発明の目的化合物は完全に化学的方法
により製されることから完全に純粋な単一物質と
して取得され、しかも天然の細胞成分の一部を使
用する半合成品に劣ることない薬理活性を呈しえ
たものであり、医薬品としての製造及び実用化へ
の観点から極めて優れたものといえる。 本発明化合物の効果は下記する通り 〔〕 アジユバント活性（細胞性免疫試験） (1) 遅延型アレルギー反応 モノアゾベンゼンアルソネート―Ｎ―アセ
チル―Ｌ―チロシン（ABA―Tyrと以下称
す。）を抗原とし、遅延型アレルギー反応の
惹起をモルモツトの皮膚反応を指標として調
べた。 即ち、50μｇのABA―Tryと試料をフロイ
ンドの不完全アジユバントに油中水型エマル
ジヨンとしたものを一群４匹のハートレイ系
モルモツトの足蹠に投与し、２週間後生理食
塩水に溶かした100μｇのアゾベンゼンアル
ソネート一細菌α―アミラーゼ（ABA―Ｂ
―α―Ａ）で皮膚反応を行ない、48時間後の
皮膚における硬結を測定した。（表―１）

【表】 (2) 細胞傷害活性 試料は燐酸バツフアー生理食塩水に懸濁
し、マストサイトーマP815―×２腫瘍細胞
２×10⁴個とともC57BL／6Jマウスの腹腔内
に与し、Brunner等の方法
（Immunology18、501〜515、1970）により
測定した。（表―２）

【表】 〔〕 抗腫瘍活性 BALB／ｃ雌マウスのメチルコラントレン
で誘発した線維肉腫細胞（Meth.A）２×10⁵個
と試料を水中油型エマルジヨンにしたものを混
合し、同系のBALB／ｃマウスの皮内に投与
し、４週間後の線維肉腫の増殖抑制効果を調べ
た。（表―３）

【表】 ＊ 完全腫瘍増殖抑制マウス数／使用したマ
ウス数
表―１〜表―３に記した本発明化合物１〜５及
びムラミルジペプチドミコール酸エステルは下記
の通り。 本発明化合物―１：６―０―（２―テトラデシル
ヘキサデカノイル）―Ｎ―アセチルムラミル―
Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン 本発明化合物―２：６―０―（３―ヒドロキシ―
２―テトラデシルオクタデカノイル）―Ｎ―ア
セチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミン 本発明化合物―４：６―０―（２―ドコシル―３
―ヒドロキシヘキサコサノイル）―Ｎ―アセチ
ルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミ
ン 本発明化合物―３：６―０―（２―ドコシルテト
ラコサノイル）―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―
アラニルＤ―イソグルタミン 本発明化合物―５：６―０―トリアコンタノイル
―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―
イソグルタミン ムラミルジペプチドミコール酸エステル：ミコバ
クテリウムツベルクロシス菌のロウ区分をアル
カリ加水分解し、次いで活性アルミナカラムク
ロマトグラフイーに付して得られたミコール酸
とムラミルジペプチドとを反応させて得た。 本発明の化合物を製するには特開昭52−156812
号開示の製法に順ずればよい。即ち、一位水酸基
を適当な保護基で保護したＮ―アセチルムラミン
酸を原料とし、必要ならばカルボキシル基を保護
し、６位水酸基を活性化した後合成高級脂肪酸
を、次いでＬ―アラニル―Ｄ―イソグルタミンを
反応させ、最後に保護基を脱離させることにより
製しうる。又、Ｎ―アセチルムラミン酸にＬ―ア
ラニル―Ｄ―イソグルタミンを反応させた後合成
高級脂肪酸を反応させる工程を採用することも可
能である。 更に詳細に述べれば、原料化合物Ｎ―アセチル
ムラミン酸のカルボキシル基の保護反応は必ずし
も必須ではないが、以後のエステル化反応をより
好率的に進行させるためには適当な保護基を有す
ることが好ましい。この保護基の導入反応は通常
の手段がとられる。 次いで６位―水酸基の活性化反応も適宜選択し
うるが、例えば保護基を有するＮ―アセチルムラ
ミン酸を脱酸効果を有する溶媒に溶解し、これに
塩化パラトルエンスルホニル、塩化メタンスルホ
ニル等を反応させればよい。 かくして製したＮ―アセチルムラミン酸の活性
体と合成高級脂肪酸（又はそのアルカリ金属塩）
との反応は通常適当な溶媒（例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルスルホキサイド等の極性溶
媒）の存在下行われる。反応は、好ましくは100
〜140℃に加熱し撹拌すればよいが、18―Crown
―６等の環状ポリエーテル化合物の存在下反応さ
せれば、ベンゼン等の無極性溶媒の存在下低温で
行いえる。この反応によつて生成する保護基を有
するＮ―アセチルムラミン酸の合成高級脂肪酸エ
ステルのカルボキシル基の保護基を脱離させ、こ
れにＬ―アラニル―Ｄ―イソグルタミンを適当な
縮合剤を用いて反応させる。この反応は通常適当
な溶媒（例えば酢酸エチル、ベンゼン、ジオキサ
ン、テトラヒドロフランなどの無極性溶媒）の存
在下行われ、反応液を撹拌することにより速やか
に進行するが、必要に応じて若干加温して促進す
ることも出来る。 最後に保護基を脱離させ、目的物を取得する
が、保護基の脱離法も通常の方法、例えばパラジ
ウム炭、白金等の触媒の存在下接触還元する方法
又は臭化水素酸―酢酸溶液で処理する方法等によ
つて実施される。 本発明において使用される原料物質の一つ合成
高級脂肪酸は、下記参考例にその代表例を示す
が、直鎖状高級脂肪酸又はα―炭素に中乃至高級
アルキル基を有する分枝状高級脂肪酸が挙げられ
る。又、これ等高級脂肪酸はβ―炭素に水酸基等
の置換基を有してもよい。 以下実施例及び参考例を挙げて本発明を説明す
る。 実施例 １ １―α―０―ベンジル―６―０―トシル―Ｎ―
アセチルムラミン酸ジフエニルメチルエステル
717mg、トリアコンタン酸カリウム500mgおよび18
―Crown―６ 100mgをベンゼン30ml中還流下に
３時間加熱した。放冷後不溶物を濾去し、溶媒を
減圧で留去して得られる残分をシリカゲルカラム
クロマトグラフイーに付した。ベンゼン―酢酸エ
チルで溶出される画分をアセトン―メタノールか
ら再結晶すると１―α―０―ベンジル―６―０―
トリアコンタノイル―Ｎ―アセチルムラミン酸ジ
フエニルメチルエステル732mgが得られた。融点
63〜65℃。〔α〕¹² _D＋49.7゜（C1、クロロホルム）。 元素分析値 C₆₁H₉₃O₉Nとして 計算値(%) Ｃ 74.43、Ｈ 9.52、Ｎ 1.42 分析値(%) Ｃ 74.35、Ｈ 9.57、Ｎ 1.49 上記化合物550mgを塩化メチレン30mlに溶かし、
アニソール0.30mlを加えたのち氷冷し、これにト
リフルオロ酢酸5.0mlを加えて氷浴中30分間撹拌
した。反応混合物に塩化メチレンを加えてから水
でよく洗い、硫酸マグネシウムで乾そうした。溶
媒を減圧留去して得られる残分をテトラヒドロフ
ラン10mlに溶かし、この溶液をＬ―アラニル―Ｄ
―イソグルタミンベンジルエステル塩酸塩212mg
とトリエチルアミン0.086mlをテトラヒドロフラ
ン10ml中30分間撹拌しておいた混合物に加えた。
これを−18℃に冷却し、撹拌下にＮ―ヒドロキシ
コハク酸イミド77mgおよびジシクロヘキシルカル
ボジイミド116mgを加えた。−18℃で１時間、さら
に室温で20時間撹拌後溶媒を減圧留去し、残分に
少量のクロロホルムを加えて不溶物を濾去し、可
溶部をシリカゲルカラムクロマトグラフイーに付
した。クロロホルム―メタノール（20：１）で溶
出して精製し、酢酸エチルから再結晶すると１―
α―０―ベンジル―６―０―トリアコンタノイル
―Ｎ―アセチルムラミル−Ｌ―アラニル―Ｄ―イ
ソグルタミンベンジルエステル390mgが得られた。
融点181〜182℃、〔α〕¹⁸ _D＋52.2゜（C1、クロロホル
ム）。 元素析分値 C₆₃H₁₀₂O₁₂N₄として 計算値(%) Ｃ 68.32、Ｈ 9.28、Ｎ 5.06 分析値(%) Ｃ 68.03、Ｈ 9.32、Ｎ 50.9 上記化合物を230mgをテトラヒドロフランに溶
かし、パラジウム黒の存在下に水素気流中30℃で
５日間振とうした。触媒を濾去し、溶媒を減圧留
去したのち酢酸エチルから再結晶すると６―０―
トリアコンタノイル―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ
―アラニル―Ｄ―イソグルタミン180mgが得られ
た。融点182℃分解。 元素分析値 C₄₉H₉₀O₁₂N₄として 計算値(%) Ｃ 63.47、Ｈ 9.78、Ｎ 6.04 分析値(%) Ｃ 63.26、Ｈ 9.81、Ｎ 5.91 実施例 ２ １―α―０―ベンジル―Ｎ―アセチルムラミル
―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミンベンジルエ
ステル0.85ｇを無水ピリジン35mlに溶かし、この
溶液を17〜18℃に保つて撹拌しながら２―テトラ
デシルヘキサデカノイルクロリド4.0ｇのテトラ
ヒドロフラン（35ml）溶液を加えた。45分後に水
20mlを加え、室温で35分撹拌したのち１規定塩酸
でPH３としクロロホルムで抽出した。クロロホル
ム層を飽和食塩水で洗い、乾燥したのち溶媒を減
圧留去し、残分をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付した。クロロホルム―メタノール
（20：１）で溶出して精製し、メタノールから再
結晶すると１―α―０―ベンジル―６―０―（２
―テトラデシルヘキサデカノイル）―Ｎ―アセチ
ルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミン
ベンジルエステル0.75ｇが得られた。融点173〜
174℃。〔α〕²⁹ _D＋52.9゜（C1―１、クロロホルム） 元素分析値 C₆₃H₁₀₂O₁₂N₄として 計算値(%) Ｃ 68.32、Ｈ 9.28、Ｎ 5.06 分析値(%) Ｃ 68.04、Ｈ 9.29、Ｎ 5.03 上記化合物0.70ｇをテトラヒドロフラン15mlに
溶かし、パラジウム黒の存在下水素気流中30℃で
15日間振とうした。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフイーに付し、クロロホルム―メタノ
ール―酢酸（95：５：３）で溶出して精製し、ジ
オキサン―水―（１：１）に溶かして凍結乾燥す
ると６―０―（２―テトラデシルヘキサデカノイ
ル）―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ
―イソグルタミン0.50ｇが得られた。融点152〜
155℃。〔α〕²⁹ _D＋32.8゜（C0.5、クロロホルム） 元素分析値 C₄₉H₈₈O₁₂N₄・2H₂Oとして 計算値(%) Ｃ 61.22、H9.60、Ｎ 5.83 分析値(%) Ｃ 61.10、Ｈ 9.60、Ｎ 5.83 実施例 ３ 実施例１と同様にして６―０―（２―ドコシル
テトラコサノイル）―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ
―アラニル―Ｄ―イソグルタミンを製した。融点
150℃分解。 元素分析値 C₆₅H₁₂₂O₁₂N₄として 計算値(%) Ｃ 67.79、Ｈ 10.68、Ｎ 4.86 分析値(%) Ｃ 67.40、Ｈ 10.57、Ｎ 4.67 実施例 ４ 実施例１と同様にして６―０―（２―ドコシル
―３―ヒドロキシヘキサコサノイル）―Ｎ―アセ
チルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグルタミ
ンを製した。融点169〜170℃分解、〔α〕²⁷ _D＋22.0゜
（C0.5、クロロホルム―メタノール１：１）。 元素分析値 C₆₇H₁₂₆O₁₃N₄・1/2H₂Oとして 計算値(%) Ｃ 66.80、Ｈ 10.63、Ｎ 4.65 分析値(%) Ｃ 66.49、Ｈ 10.42、Ｎ 4.56 実施例 ５ 実施例１と同様にして６―０―（３―ヒドロキ
シ―２―テトラデシルオクタデカノイル）―Ｎ―
アセチルムラミル―Ｌ―アラニル―Ｄ―イソグル
タミンを製した。融点170〜172℃分解、〔α〕²⁷ _D＋
30.8゜（C0.5、クロロホルム―メタノール１：１）。 元素分析値 C₅₁H₉₄O₁₃N₄として 計算値(%) Ｃ 63.06、Ｈ 9.75、Ｎ 5.77 分析値(%) Ｃ 62.66、Ｈ 9.67、Ｎ 5.65 実施例 ６ 実施例１と同様にして６―０―（２―ドコシル
テトラコサノイル）―Ｎ―アセチルムラミル―Ｌ
―セリル―Ｄ―イソグルタミンを製した。融点
186〜187℃分解。〔α〕¹⁷ _D＋12.2゜〔C0.5、クロロホ
ルム―メタノール（１：１）〕 元素分析値 C₆₅H₁₂₂O₁₃N₄・1/2H₂Oとして 計算値(%) Ｃ 66.35、Ｈ 10.54、Ｎ 4.76 分析値(%) Ｃ 66.16、Ｈ 10.56、Ｎ 4.67 実施例 ７ 実施例１と同様にして６―０―（２―ドコシル
―３―ヒドロキシヘキサコサノイル）Ｎ―アセチ
ルムラミル―Ｌ―セリル―Ｄ―イソグルタミンを
製した。融点188〜189℃分解。〔α〕¹⁷ _D＋13.4゜
〔C0.5、クロロホルム―メタノール（１：１）〕 元素分析値 C₆₇H₁₂₆O₁₄N₄・H₂Oとして 計算値(%) Ｃ 65.44、Ｈ 10.49、Ｎ 4.56 分析値(%) Ｃ 65.22、Ｈ 10.44、Ｎ 4.41 参考例 １ トリアコンタン酸の合成 R.R.Reinhardらが20―オキシドテトラコンタ
ン酸メチルを合成した方法（J.Crg.Chem.、30
1450（1965））に従つて臭化ミリスチル4.31ｇの金
属マグネシウム0.73ｇ、次いで塩化亜鉛1.84ｇを
作用させて得られる有機亜鉛化合物にヘキサデカ
ン二酸メチルエステルモノクロリドを作用させ
た。生成物をアセトンから再結晶すると16―オキ
ソトリアコンタン酸メチル4.52ｇが得られた。融
点77〜78℃。 16―オキソトリアコンタン酸メチル850mgをク
ロロホルム50mlとエタノール50mlの混液に溶か
し、水素化ホウ素ナトリウム335mgを加えて１時
間還流下に加熱した。過剰の試薬を酢酸で分解
し、クロロホルムを加えて溶液を２規定塩酸、水
でよく洗い、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を減圧で留去して得られる残渣に57％ヨウ化水素
酸25ｇ、赤リン400mgを加えて20時間還流下に加
熱撹拌した。水とクロロホルムを加えてから赤リ
ンを濾別し、クロロホルム層を分けてこれを水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で
留去し、残分をエタノールから再結晶すると16―
ヨードトリアコンタン酸655mgが得られた。融点
65〜67℃。 元素分析値 C₃₀H₅₉O₂Iとして 計算値（％） Ｃ 62.26、Ｈ 10.27 分析値（％） Ｃ 65.05、Ｈ 10.33 16―ヨードトリアコンタン酸930mgに酢酸20ml
を加え、撹拌下に加熱還流しながら亜鉛末３ｇを
２時間の間に３回に分けて加えた。さらに３時間
加熱撹拌したのちクロロホルムを加えて亜鉛末を
濾去し、クロロホルム層を水で洗つて硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた
成分をアセトンから再結晶してトリアコンタン酸
685mgを得た。融点97〜99℃。 元素分析値 C₃₀H₆₀O₂として 計算値（％）Ｃ 79.58、Ｈ 13.36 分析値（％）Ｃ 79.35、Ｈ 13.23 参考例 ２ ２―ドコシルテトラコサン酸の合成 無水エタノール25mlに金属ナトリウム0.83ｇを
溶かし、これにマロン酸ジエチル5.47mlをゆつく
り滴下した。50℃で20分間撹拌したのち、同じく
この温度で撹拌しながら臭化ドコシル13.2ｇをベ
ンゼン15mlに溶かした溶液を１時間かけて滴下し
た。さらに３時間還流したのち、エーテルを加え
てから水洗し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧で留去して得られる残分をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーに付し、ヘキサ
ン―エーテル（16：１）で溶出して精製した。エ
タノールから再結晶すると２―ドコシルマロン酸
ジエチル12.6ｇが得られた。融点51〜52℃。 無水エタノール３mlに金属ナトリウム50mgを溶
かし、これに上で得た２―ドコシルマロン酸ジエ
チル1.0ｇを少量のベンゼンに溶かして加えた。
50℃で25分撹拌したのち、臭化ドコシル0.83ｇの
ベンゼン溶液を滴下し５時間還流下に加熱した。
クロロホルムを加えてから混合物を希塩酸、水で
洗つて硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留
去して得られる残分をシリカゲルカラムクロマト
グラフイーに付した。ヘキサン―エーテル（16：
１）で溶出して精製し、ヘキサンから再結晶する
と２，２―ビスドコシルマロン酸ジエチル1.0ｇ
が得られた。融点65〜66℃。 元素分析値 C₅₁H₁₀₀O₄として 計算値（％） Ｃ 78.80、Ｈ 12.97 分析値（％） Ｃ 78.63、Ｈ 12.71 ２，２―ビスドコシルマロン酸ジエチル4.66ｇ
を20mlのエタノール中水酸化カリウム1.35ｇと共
に５時間還流下に加熱した。次いでクロロホルム
を加えてから水、６規定塩酸および水で洗い、硫
酸マグネシウムで乾燥した。クロロホルムを留共
して得られる残分を190〜200℃に２時間加熱した
のち、ヘキサンから再結晶すると２―ドコシルテ
トラコサン酸3.51ｇが得られた。融点87〜89℃。 参考例 ３ ２―テトラデシルヘキサデカン酸の合成 無水エタノール15mlにナトリウム0.5ｇを溶か
し、この溶液中にマロン酸ジエチル3.6ｇをゆつ
くり滴下した。50℃で20分間撹拌したのち、臭化
テトラデシル6.0ｇを50℃で撹拌しながら１時間
かけて滴下した。混合物を５時間還流下に加熱し
たのち室温まで放冷し、エーテルを加えて析出す
る臭化ナトリウムを濾去した。濾液の溶媒を減圧
留去し、残つた油状物を精製することなく新たに
無水エタノール15mlにナトリウム0.5ｇを溶かし
た溶液中に加え上記の様に臭化テトラデシル6.0
ｇを滴下した。さらに５時間還流後放冷し、水を
加えてエーテルで抽出した。エーテル層を水洗し
たのち、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧
留去して得られる残分をエタノールから再結晶す
ると２，２―ビステトラデシルマロン酸ジエチル
6.7ｇが得られた。融点30〜32℃。 水酸化カリウム2.7ｇを水10mlとエタノール20
mlの混合物に溶かし、これに２，２―ビステトラ
デシルマロン酸ジエチル6.5ｇを加えて還流下に
10時間加熱した。放冷後、混合物を６規定硫酸で
酸性にしてエーテルで抽出した。エーテル層を水
洗、乾燥後溶媒を減圧留去して得られる固体を
190〜200℃に１時間加熱し、生成物をメタノール
から再結晶すると２―テトラデシルヘキサデカン
酸4.9ｇが得られた。融点73.5〜75℃。 元素分析値 C₃₀H₆₀O₂として 計算値（％） Ｃ 79.58、Ｈ 13.36 分析値（％） Ｃ 79.57、Ｈ 13.35 参考例 ４ ２―ドコシル―３―ヒドロキシヘキサコサン酸 テトラコサン酸メチル3.0ｇを０―キシレン５
ml中水素化ナトリウム0.29ｇと共に６時間還流下
に加熱撹拌した。放冷後酢酸および水を加えてエ
ーテルで抽出し、エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥した。エーテルを減圧留去して得られる残
分をメタノール―ジオキサン（１：２）90mlに溶
かし、水素化ホウ素ナトリウム0.50ｇを加えて室
温で３時間撹拌した。未反応の還元剤を酢酸で分
解し、水を加えてエーテルで抽出した。エーテル
層を水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥してから溶
媒を減圧留去し、残分をシリカゲルカラムクロマ
トグラフイーに付した。ヘキサン―エーテル
（１：１）で溶出して精製し、アセトンから再結
晶すると２―ドコシル―３―ヒドロキシヘキサコ
サン酸メチル2.2ｇが得られた。融点84〜86℃。 元素分析値 C₄₉H₉₈O₃として 計算値（％） Ｃ 80.04、Ｈ 13.48 分析値（％） Ｃ 79.88、Ｈ 13.38 ２―ドコシル―３―ヒドロキシヘキサコサン酸
メチル1.2ｇをジオキサン30mlに溶かし、1.5規定
水酸化カリウム水溶液５mlを加えて還流下に５時
間加熱した。冷却後４規定硫酸で酸性にして析出
する沈澱を濾取し、アセトンから再結晶すると２
―ドコシル―３―ヒドロキシヘキサコサン酸1.01
ｇが得られた。融点89〜90℃。 元素分析値 C₄₈H₉₆O₃として 計算値（％） Ｃ 79.93、Ｈ 13.42 分析値（％） Ｃ 79.79、Ｈ 13.48 参考例 ５ ３―ヒドロキシ―２―テトラデシルオクタデカ
ン酸の合成 ステアリン酸メチル10ｇを０―キシレン20mlに
溶かし、水素化ナトリウム1.4ｇを加えて撹拌に
６時間加熱還流した。放冷後酢酸を加えて水素化
ナトリウムを分解し、エーテルを加えて水、炭酸
ナトリウム水溶液次いで水で洗つた。エーテル層
を硫酸マグネシウムで乾燥したのち溶媒を減圧留
去して得られる残分を酢酸エチルから再結晶して
２―テトラデシル―３―オキソオクタデカン酸メ
チル8.4ｇを得た。融点53〜55℃。 ２―テトラデシル―３―オキソオクタデカン酸
メチル1.49ｇをメタノール―ジオキサン（１：
２）の混液75mlに溶かし、氷冷下に水素化ホウ素
ナトリウム0.60ｇを加えて０℃で15分間撹拌し
た。過剰の試薬を酢酸で分解した後、２規定水酸
化カリウム水溶液12mlを加えて２時間加熱還流し
た。次いで氷冷下に４規定硫酸で酸性にして生じ
た沈澱を濾取し、水洗乾燥後酢酸エチル、続いて
アセトンから再結晶すると３―ヒドロキシ―２―
テトラデシルオクタデカン酸1.13ｇが得られた。
融点72〜75℃。 元素分析値 C₃₂H₆₄O₃として 計算値（％） Ｃ 77.36、Ｈ 12.98 分析値（％） Ｃ 77.46、Ｈ 13.15

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中Ｑは総炭素数30〜60の合成高級脂肪酸残基
   を意味し、ＡはＬ―アラニン、Ｌ―セリン又はグ
   リシンを、isoGlnはイソグルタミンを意味す。）
   で示されるムラミルジペプチド高級脂肪酸エステ
   ル。 ２ 合成高級脂肪酸がトリアコンタン酸で置換基
   ＡがＬ―アラニンである特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 ３ 合成高級脂肪酸が２―テトラデシルヘキサデ
   カン酸で置換基ＡがＬ―アラニンである特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ４ 合成高級脂肪酸が３―ヒドロキシ―２―テト
   ラデシルオクタデカン酸で置換基ＡがＬ―アラニ
   ンである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 合成高級脂肪酸が２―ドコシルテトラコサン
   酸で置換基ＡがＬ―アラニン又はＬ―セリンであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ 合成高級脂肪酸が３―ヒドロキシ―２―ドコ
   シルヘキサコサン酸で置換基ＡがＬ―アラニン又
   はＬ―セリンである特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。