KR960015107B1 - 시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법 - Google Patents

시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법 Download PDF

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도모야 오가와
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메꾸또 가부시끼가이샤
곤도오 야스노리
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Abstract

내용없음.

Description

시알로실 글리세리드 및 그의 제조 방법
본 발명은 시알로실 글리세리드 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
신경계 장해로부터 기인한 많은 질환은 난치성이다. 이러한 질병에 대한 치료용 약제는 그렇게 많지 않다. 현재 천연당지질인 강글리오시드(상표명 : 크로나시알 일본특개소(이하 'J.P.KOKAI'라 칭함) 52-34912호 참조) 및 메코발라민(비타민의 일종)이 임상적으로 사용된다.
그러나, 그것들의 효과는 아직 불충분하기 때문에 더욱 효과적인 치료약의 개발이 절실히 요구되어 왔다.
그러한 요구를 충족시키기 위해 철저히 연구한 결과 본출원인은 신경계 질환의 치료제로 유용한 다음의 일반식의 시알로실 글리세로리피드를 개발하였다. (특원소 62-283491호 참조).
Figure kpo00001
(상기 식에서 R1은 수소원자 혹은 CH3CO-기를 나타내고 R2는 알칼리금속, 수소원자 혹은 저급 알킬기를 나타내며 n은 1∼30의 수를 나타낸다)
일반적으로 천연화합물은 에테르결합량보다 에스테르 결합량이 더 많다. 그러나 시알로실 글리세로리피드는 글리세롤의 1 및 2위치에 에테르 결합을 가지고 있다.
그러므로 이러한 화합물은 항상 생체에 충분히 적합한 것은 아니며 항원-항체 반응성이 항상 뛰어난 것은 아니다.
더우기 이러한 화합물은 에테르 결합을 가지고 있기 때문에 합성시 적당한 보호기를 선택하기가 어렵다. 따라서 상기한 이유때문에 용이하게 합성할 수 없다.
본 발명의 목적은 생체에 대한 적응성이 뛰어나며 용이하게 합성될 수 있는, 신경계 질환 치료제로 유용한 새로운 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 상기한 목적을 달성하기 위해 철저한 연구결과 본 발명자들은 시알릭산 함유 지질유도체의 글리세롤 성분의 1위 혹은 2위치에 에스테르 결합을 도입함으로써 상기 목적을 달성할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은 이러한 발견에 기초하여 완성되었다.
즉 본 발명은 1. 일반식[Ⅰ] :
[일반식 1]
Figure kpo00002
(상기 식에서 R1은 수소원자 혹은 XCH2CO-(X는 할로겐 원자를 나타냄)를 나타내고 R2는 알칼리금속, 수소원자 혹은 저급 알킬기를 나타내며, R3은 수소원자 혹은 -CO(CH2)mCH3를 나타내며, R4는 -CO(CH2)nCH3를 나타내고
Figure kpo00003
및
Figure kpo00004
은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)로 나타내는 시알로실 글리세리드와 2. 일반식[Ⅱ] :
[일반식 2]
Figure kpo00005
(상기 식에서 R1은 XCH2CO-(X는 할로겐 원자임)를 나타내고, R2는 수소원자 혹은 알킬기를 나타내며 R3는 수소원자 혹은 -CO(CH2)mCH3를 나타내며 R4는 -CH(CH2)nCH3를 나타내고
Figure kpo00006
과
Figure kpo00007
은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 탈모노할로게노아세틸시키는 것을 특징으로 하는일반식[Ⅲ] :
[일반식 3]
Figure kpo00008
(상기 식에서, R1은 저급알킬기를 나타내며 R2는 수소원자 혹은 -CO(CH3)mCH3를 나타내고, R3은 -CO(CH2)nCH3를 나타내며
Figure kpo00009
및
Figure kpo00010
은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)으로 나타내는 시알로실 글리세리드를 제조하는 방법과 3. 일반식[Ⅳ]
[일반식 4]
Figure kpo00011
(상기 식에서 R1은 저급알킬기를 나타내고 R2는 수소원자 혹은 -CO(CH3)mCH3를 나타내며 R3은 -CO(CH2)nCH3를 나타내고
Figure kpo00012
과
Figure kpo00013
은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)로 나타내는 화합물을 알칼리성 수성 용매로 처리하는 것을 특징으로 하는 일반식[Ⅴ]
[일반식 5]
Figure kpo00014
(상기 식에서 M은 알칼리 금속을 나타내고 R1은 수소원자 혹은 -CO(CH3)mCH3를 나타내며 R3은 -CO(CH2)nCH3를 나타내며
Figure kpo00015
과
Figure kpo00016
은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)로 나타내는 시알로실 글리세리드를 제조하는 방법에 관한 것이다. 이제 본 발명에 대한 상세한 설명을 할 것이다.
식[Ⅰ]중의 알칼리 금속 R2로는 나트륨이 바람직하고 저급 알킬기로는 메틸기가 바람직하다.
식[Ⅰ] 중의
Figure kpo00017
과
Figure kpo00018
은 각각 6∼20이 바람직하고, 특히 14∼16이 바람직하다.
본 발명의 화합물을 제조하는 방법은 다음 표1을 참조하여 설명될 것이다.
Figure kpo00019
Figure kpo00020
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
화합물(2)는 화합물(1)을 필요하다면 무수피리딘, 디클로로메탄, 디클로로에탄, THF, 초산에틸, DMF 혹은 클로로포름과 같은 용매에서 트리에틸아민과 같은 3차 염기의 존재하에 0∼80℃, 예를 들어 실온에서 약 6시간∼1주동안 테트라데카노일 염화물과 같은 식 : CH3(CH2)nCOX (상기 식에서
Figure kpo00024
은 0∼30의 수를 나타내며 X는 할로겐원자를 나타냄)의 산할로겐화물로 에스테르화 함으로써 제조된다. 산염화물의 알킬 부분은 분기를 가질수도 있다. 산할로겐화물의 혼합물도 사용될 수 있다. 수율의 관점에서 볼때 X는 염소원자가 바람직하다. 화합물(1)은 시중에서 구입할 수 있으며 그것을 합성하는 방법은 공지되어 있다.
화합물(1)의 벤질기가 여러 치환기로 대체될 수 있지만, 수율의 관점에서 볼때 벤질기가 매우 바람직하다.
화합물(3)은 화합물(2)로부터 벤질기를 제거하여 만들어진다. 이 방법에서 벤질기는 수소기류중의 초산에틸, 메탄올, 에탄올, THF, 초산과 같은 용매에서 Pd-C(활성탄상의 팔라듐)같은 촉매 존재하에 0∼40℃에서 예를 들어 실온 근처에서 5시간∼5일동안 화합물(2)를 처리하여 제거된다.
화합물(4)는 N-아세틸뉴라민산(시알산)으로부터 합성된다. 개시제로 사용되는 시알산과 시알산으로부터 화합물(4)를 합성하는 방법은 공지되어 있다.
화합물(4)는 그 자체도 공지되어 있고 시중에서 구입할 수 있다. 화합물(5)는 화합물(4)를 모노클로로아세트산과 같은 모노할로겐화 무수아세트산으로 반응시켜 합성할 수 있다. 반응은 대개 무수조건하에서 행해진다. 용매로는 DMF가 바람직하다. 온도는 -10∼40℃이고 통상적으로 실온 근처이다. 반응시간은 대개 약 1시간∼3일이다.
화합물(6)은 화합물(5)를 용매중에서 기체 할로겐화수소와 빙냉중에서 반응시켜 합성될 수 있다.
여기에서 사용할 수 있는 용매로는 디클로로에탄과 디클로로메탄 뿐만아니라 염화아세틸 같은 할로겐화 아세틸이 포함된다. 할로겐화 수소는 기체상의 염산이 바람직하다.
기체 할로겐화수소로 포화시킨후에 반응은 일반적으로 -20℃∼30℃에서 약 5시간∼5일동안 계속된다.
화합물(7)은 디클로로메탄, 디클로로에탄, DMF, 아세토니트릴, CH3NO2혹은 THF같은 용매중의
브롬화 수은(Ⅱ) 혹은 시안화 제2수은(Ⅱ)과 같은 촉매 존재하에서 화합물(3)을 화합물(6)과 -10∼50℃에서 예를 들어 30분∼10시간동안 반응시켜 합성할수 있다. 수율면에서 볼때 화합물(6)의 X기는 염소원자가 바람직하고 카르복실레이트의 R기는 메틸기가 바람직하다.
이와 같이 생성된 화합물(7)은 그것의 α-형과 β-형의 혼합물의 형태로 있다.
그런후에 이와 같이 생성된 화합물(7)은 티오우레아등과 반응하여 모노할로겐화 아세틸기를 제거하고 그 결과 화합물(8)과 (9)의 혼합물 즉 α-형 화합물과 β-형 화합물의 혼합물을 얻는다. 용매는 피리딘, 에탄올, 메탄올, THF 등이다.
온도는 30∼100℃이고 바람직하게는 실온부근이다. 반응시간은 10분-3일이고 특히 30분∼1일이 바람직하다.
화합물(8)과 (9)는 THF와 같은 용매에서 NaOH와 같은 알칼리 금속의 수산화물로 처리하여 각각 화합물(10)과 (11)을 얻는다. 반응은 통상 빙냉하에서 행해진다.
반응시간은 약 10분∼2일이고 예를 들어 약 30분∼1일이다.
본 발명은 다음의 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명될 것이다.
[실시예 1]
화합물(20 (m, n=12)의 합성 :
Figure kpo00025
염화 테트라데카노일 4.30g(17.4mmol)을 무수피리딘 중의 화합물(1) 1.27g(6.98mmol)의 용액 20㎖에 가한후 그 혼합물을 실온에서 3일동안 교반시켰다.
용매를 증류하여 날려보내고 반응액을 초산 에틸 300㎖에 용해시켰다.
용액을 0.1N 염산용액, 포화탄산수소나트륨용액 및 식염수로 씻고 나서 무수 황산마그네슘을 통해 건조시켰다.
용매를 휘발시켜 유상생성물 6.2g을 얻었다.
이 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(Kieselgel 60 (Merck Co. 제품) 400g을 사용하고, 헥산/에틸에테르비=20 : 1∼10 : 1)로 정제하여 화합물(2) 3.88g(6.44mmol)을 얻었다.
화합물(2)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00026
[실시예 2]
화합물 (3) (m, n=12)의 합성 :
Figure kpo00027
화합물(2) 3.08g(5.10mmol)을 초산에틸 40㎖에 용해시켰다. 활성탄 상의 10% 팔라듐 300㎎을 용해에 가하고 혼합물을 수소기류하 실온에서 2일동안 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시켰다. 잔류물을 클로로포름으로 씻었다. 여과물을 세액과 합하였다. 용매를 휘발시켰다.
결과의 잔류물을 석유 에테르로부터 재결정하여 화합물(3) 2.51g(4.89mmol)을 얻었다. 수율 : 95.9%
화합물(3)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00028
[실시예 3]
화합물(5) (R=Me)의 합성 :
Figure kpo00029
메틸(5-아세트아미드-2,4,7,8,9-펜-O-클로로아세틸-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)오네이트
화합물(4) 5.13g(15.87mmol)을 무수 DMF 50㎖에 용해시켰다. 탄산수소나트륨 1.53g(19.04mmol)과 무수모노클로로아세트산 20.35g(119.00mmol)을 용액에 가하고나서 혼합물을 아르곤 기류하 실온에서 6시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 빙수에 따랐다. 불용성 생성물을 여과하여 모은후 클로로포름 500㎖에 용해시켰다.
용액을 식염수로 씻어 무수 황산마그네슘을 통하여 건조시켰다. 용매를 휘발시켰다. 결과의 잔류물을 SiO2컬럼 크로마토그래피(Wako Gel C-300, CHCl3: MeOH=50 : 1)로 정제하여 펜타- 및 테트라모노클로로 아세틸화합물(5) 4.8g을 얻었다. 수율 : 43.9% 화합물(5)는 정제하지 않고 다음 단계에 사용되었다.
[실시예 4]
화합물(6) (R=Me, X-Cl)의 합성
Figure kpo00030
메틸(5-아세트아미드-4,7,8,9-테트라-O-클로로아세틸-2-클로로-2,3,5-트리데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)오네이트
화합물(5) 1.80g을 염화아세틸 30㎖에 용해시켰다. 용액을 빙냉하에서 기체 염화수소로 포화시킨후 실온에서 기밀용기내에서 2일동안 교반시켰다.
용매를 증류하여 제거한 후 잔류물을 톨루엔과 함께 끓는 증류를 3회 시행하여 화합물(6) 1.6g을 얻었다. 수율 : 94.7%
[실시예 5]
화합물(7) (R=Me, m, n=12)의 합성
Figure kpo00031
3-O-[메틸(5-아세트아미드-4,7,8,9-테트라-O-클로로아세틸-3,5-디데옥시-α 혹은 β-D-글리세로-D-갈록토-2-노뉼로 피라노실)오네이트]-1,2-디-O-테트라데카노일-Sn-글리세롤
분자체 4A 2.5g과 시안화 제2수은(Ⅱ) 1.24g(4.89mmol) 및 클로로포름중의 브롬화수온(Ⅱ) 1.76g(4.89mmol)의 혼합물을 실온에서 15동안 교반하였다.
그리고나서 화합물(3) 2.03g(3.95mmol)을 현탁액에 가하고나서 혼합물을 실온에서 2시간동안 아르곤 기류하에서 교반시켰다.
반응혼합물을 빙냉시켰다.
무수 CHCl3중의 화합물(6) 1.60g(2.47mmol)의 용액 15㎖를 반응 혼합물에 가한후 실온에서 45시간동안 교반시키고 50℃에서 2시간 동안 더 교반하였다.
반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하였다. 여과물을 세액과 합하고 나서 용매를 진공상태에서 휘발시켰다.
이와 같이 얻은 잔류물 5.1g을 실리카겔(Wako Gel C-300 230g, CHCl3: EtOH=100 : 1)로 크로마토그래피하여 불순물을 포함하여 α- 및 β-형 화합물(7) 1.92g을 얻었다.
화합물(7)은 그것의 물리적 특성 결정(NMR)에 있어 불안정 하기 때문에 MCA기를 제거하고나서 화합물(8)과 (9)의 물리적 특성을 측정하였다.
화합물(7)의 TLC에서 다음 점들이 관찰되었다.
Re : β-형 화합물 0.78(CHCl3: MeOH=40 : 1, Merck HPTLC)
α-형 화합물 0.58(CHCl3: MeOH=40 : 1, Merck HPTLC)
[실시예 6]
화합물(8)과 (9) (R=Me, m, n=12)의 합성 :
Figure kpo00032
3-O[메틸(5-아세트아미드-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)오네이트]-1,2-디-O-테트라데카노일-Sn-글리세룰(8)
Figure kpo00033
3-O[메틸(5-아세트아미드-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)오네이트]-1,2-디-O-테트라데카노일-Sn-글리세룰(9)
화합물(7) 1.74g(1.55mmol)을 EtOH 20㎖에 용해시켰다.
티오우레아 0.94g(12.35mmol)과 피리딘 4㎖를 용액에 가하고나서 실온에서 4시간 동안 교반시킨후 55℃에서 1시간동안 가열하였다. 용매를 휘발시키고 CHCl3를 잔류물에 가한후 여과하여 불용성 물질을 제거하였다.
용매를 여과물로부터 휘발시키고 나서 잔류물을 실리카겔(Wake Gel C-300, CHCl3;MeOH=10 : 1)로 크로마토그래피하여 β-형 화합물(8) 45.3㎎, α-형 화합물(9) 111.5㎎ 및 β-형 화합물(8)과 α형 화합물(9)의 혼합물 402.0㎎을 얻었다.
수율 : β-형 화합물(8) 및 α-형 화합물(9)의 혼합물 : 44.0% 화합물(8)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00034
화합물(9)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00035
[실시예 7]
화합물(10) (M=Na, m, n=12)의 합성
Figure kpo00036
3-O[나트륨(5-아세트아미드-3,5-디데옥시-β-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)-오네이트]-1,2-디-O-테트라데노일-Sn-글리세룰
화합물(8) 28.0㎎(0.03mmol)을 THF 0.5㎖와 물 0.5㎖에 용해시켰다. 1N-NaOH 30㎕(0.03mmol)을 빙냉하에서 용액에 가하고 혼합물을 1시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 엠버라이트 IRC-50으로 pH8이 되도록 중성화한 후 여과하였다. 수지를 물로 씻었다.
여과물을 세액과 합한후 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Yamamura Kagaku Kenkyujo ODS 60A 60/200메쉬, 전개액 : 물 및 메틴올)로 정제하였다.
메탄올 부분을 모아 휘발시켜 건조시켰다.
그리고나서 잔류물을 뎡결건조시켜 백색 분말 화합물(10) 2.1㎖(0.0025mmol)을 얻었다. (수율 : 8.3%)화합물(10)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00037
[실시예 8]
화합물(11) (M=Na, m, n=12)의 합성
Figure kpo00038
3-O[나트륨(5-아세트아미드-3,5-디데옥시-α-D-글리세로-D-갈락토-2-노뉼로피라노실)-오네이트]-1,2-디-O-테트라데노일-Sn-글리세룰
화합물(9) 25.0㎎(0.03mmol)을 THF 1㎖와 물 0.5㎖에 용해시켰다. 1N-NaOH 30㎕(0.03mmol)을 빙냉하에서 용액에 가한후 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 엠버라이트 IRC-50으로 pH8까지 중성화한후 여과하였다.
수지를 물로 씻었다.
여과물을 세액과 혼합하고나서 혼합물을 컬럼 크로마토그래피(Yamamura Kagaku Kenkyujo ODS 60A 60/200 메쉬, 전개액 : 물 및 메탄올)로 정제하였다.
메탄올 부분을 모은 후 용매를 휘발시킨 다음 잔류물을 동결 건조하여 백색 분말 화합물(11) 5.9㎎(0.007mmol)을 얻었다.
(수율 : 23.2%)
화합물(11)의 물리적 특성은 다음과 같다.
Figure kpo00039

Claims (6)

  1. 다음 일반식을 갖는 시알로실 글리세리드
    Figure kpo00040
    (상기 식에서 R1은 수소원자 혹은 XCH2CO-(X는 할로겐원자)를 나타내고, R2는 알칼리 금속, 수소원자 혹은 저급 알킬기를 나타내며 R3는 수소원자 혹은 -CO(CH2)mCH3를 나타내고 R4는 -CO(CH2)nCH3를 나타내고
    Figure kpo00041
    과
    Figure kpo00042
    은 각각 0∼30의 수를 나타낸다).
  2. 제1항에 있어서, m 혹은 n의 값이 6∼20인 것을 특징으로 하는 시알로 글리세리드.
  3. 다음의 일반식
    Figure kpo00043
    (상기 식에서 R1은 XHC2CO-(X는 할로겐원자임)를 나타내고 R2는 수소원자 혹은 알킬기를 나타내고 R3는 수소원자 혹은 -CO(CH2)mCH3를 나타내고, R4는 -CO(CH2)nCH3를 나타내며
    Figure kpo00044
    과
    Figure kpo00045
    은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 탈모노할로게노아세틸시키는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식
    Figure kpo00046
    (상기 식에서 R1은 저급알킬기를 나타내고 R2는 수소원자 혹은 -CO(CH2)|mCH3를 나타내고 R3는 -CO(CH2)nCH3를 나타내며
    Figure kpo00047
    과
    Figure kpo00048
    은 각각 0∼30의 수이다)으로 나타내는 시알로실글리세리드의 제조방법.
  4. 제3항에 있어서, m 혹은 n의 값이 6∼20인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 다음의 일반식
    Figure kpo00049
    (상기 식에서 R1은 저급알킬기를 나타내고 R2는 수소원자 혹은 -CO(CH2)|mCH3를 나타내고, R3는 -CO(CH2)nCH3를 나타내고
    Figure kpo00050
    과
    Figure kpo00051
    은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)으로 나타내는 화합물을 알칼리성 수성 용매로 처리하는 것을 특징으로 하는 다음의 일반식
    Figure kpo00052
    (상기 식에서 M은 알칼리 금속을 나타내고 R1은 수소원자 혹은 -CO(CH2)mCH3를 나타내며 R2는 -CO(CH2)nCH3를 나타내고
    Figure kpo00053
    과
    Figure kpo00054
    은 각각 0∼30의 수를 나타낸다)으로 나타내는 시알로실 글리세리드의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, m 혹은 n의 값이 6∼20인 것을 특징으로 하는 방법.
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