NO169590B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive sialosylglycerider - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive sialosylglycerider Download PDFInfo
- Publication number
- NO169590B NO169590B NO891025A NO891025A NO169590B NO 169590 B NO169590 B NO 169590B NO 891025 A NO891025 A NO 891025A NO 891025 A NO891025 A NO 891025A NO 169590 B NO169590 B NO 169590B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- compound
- denotes
- preparation
- mmol
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 4
- NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L mercury dibromide Chemical compound Br[Hg]Br NGYIMTKLQULBOO-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N mercury dicyanide Chemical compound N#C[Hg]C#N FQGYCXFLEQVDJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 16
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol group Chemical group OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 2,2,5,8-tetramethyl-3,4-dihydrochromen-6-ol Chemical compound C1CC(C)(C)OC2=C1C(C)=C(O)C=C2C MEKOFIRRDATTAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 acetyl halides Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N (9-amino-3-bicyclo[3.3.1]nonanyl)-(4-benzyl-5-methyl-1,4-diazepan-1-yl)methanone dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CC1CCN(CCN1Cc1ccccc1)C(=O)C1CC2CCCC(C1)C2N DPEYHNFHDIXMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 239000002032 methanolic fraction Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N tetradecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O LPWCRLGKYWVLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 1,2-ditetradecanoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC JFBCSFJKETUREV-LJAQVGFWSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3,5-dihydroxy-6-methyl-4-(3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]oxydecanoyloxy]decanoic acid;hydrate Chemical compound O.OC1C(OC(CC(=O)OC(CCCCCCC)CC(O)=O)CCCCCCC)OC(C)C(O)C1OC1C(O)C(O)C(O)C(C)O1 HVCOBJNICQPDBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N dichloromethyl Chemical compound Cl[CH]Cl ZJULYDCRWUEPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002270 gangliosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/20—Carbocyclic rings
- C07H15/22—Cyclohexane rings, substituted by nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H15/02—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures
- C07H15/04—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical
- C07H15/06—Acyclic radicals, not substituted by cyclic structures attached to an oxygen atom of the saccharide radical being a hydroxyalkyl group esterified by a fatty acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
Description
Denne oppfinnelse angår fremstilling av nye, terapeutisk aktive sialosylglycerider.
Mange sykdommer som har sin årsak i lesjoner med til-knytning til nervesystemet, er vanskelige å behandle. Antallet legemidler for disse sykdommer er temmelig få. For tiden blir gangliosid (handelsnavn "Cronassial"; se japansk publisert, ikke gransket patentsøknad nr. 52-34912, nedenfor betegnet "J.P. Kokai") som er et naturlig forekommende glycolipid, og Mecobalamin (en sort vitamin) anvendt klinisk.
Imidlertid er virkningene av disse legemidler foreløpig utilstrekkelige, og det er derfor et stort behov for et mer effektivt legemiddel.
Søkeren har i norsk patentsøknad nr. 885002 beskrevet sialosylglycerolipider med den generelle formel:
hvor R<1> betegner et hydrogenatom eller CH3C0-, R2 betegner et alkalimetall, et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, og n betegner et tall fra 1 til 30, som er anvendelige som forbindelser med lægende virkning på nervesykdommer.
Vanligvis har naturlig forekommende forbindelser et høyere innhold av esterbindinger enn av etherbindinger. Imidlertid har sialosylglycerolipidene etherbindinger i glycerolens 1-stilling og 2-stilling. Derfor er disse forbindelser ikke alltid tilstrekkelig forlikelige med levende vev, og de er ikke alltid upåklagelige med hensyn til antigen-antistoff-reaksjonen. Da disse forbindelser har etherbindinger, er det dessuten vanskelig å velge en egnet beskyttende gruppe ved deres fremstilling. Derfor lar de seg ikke lett fremstille.
Det er et siktemål med den foreliggende oppfinnelse å tilveiebringe nye sialosylglycerider som er anvendelige som midler med lægende virkning på nervesykdommer, som oppviser utmerket forlikelighet med levende vev, og som lett lar seg fremstille.
Søkeren har funnet at dette kan oppnås ved at det innføres en esterbinding i 1-stillingen eller 2-stillingen i glyceroldelen av visse sialinsyreholdige lipidderivater.
Den foreliggende oppfinnelse angår således fremstilling av nye, terapeutisk aktive sialosylglycerider med den generelle formel:
hvor R<1> betegner et hydrogenatom eller XCH2CO-, hvor X er et halogenatom, R2 betegner et alkalimetall, et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R<3> betegner et hydrogenatom eller -C0(CH2)oCH3, R4 betegner -C0(CH2)nCH3, og hver av m og n betegner et tall fra 0 til 30.
De nye sialosylglycerider fremstilles ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor X er et halogenatom, R<1>' er en gruppe XCH2C0-, og R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel:
hvor R<2> og R3 er som ovenfor angitt,
i nærvær av en katalysator som f.eks. kvikksølv(II)bromid eller kvikksølv(II)cyanid i et egnet organisk oppløsningsmid-del ved en temperatur på fra -10°C til 50°C,
og at en oppnådd forbindelse med formel (I) om nødvendig de-monohalogenacetyleres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen,
og/eller at en oppnådd forbindelse, om nødvendig, oppvarmes med et alkalisk, vandig oppløsningsmiddel for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<2> er alkalimetall.
Alkalimetallet R2 i formel (I) er fortrinnsvis natrium, og den lavere alkylgruppe er fortrinnsvis en methylgruppe.
Hver av m og n i formel (I) er fortrinnsvis fra 6 til 20, spesielt fra 14 til 16.
Fremgangsmåten for fremstilling av de nye forbindelser og mellomprodukter anvendt ved deres fremstilling skal nu beskrives nærmere med henvisning til det følgende skjema
(I): Forbindelsen (2) fremstilles ved forestring av forbindelse (1) med et syrehalogenid med formelen
hvor n betegner et tall fra 0 til 30, og X betegner
et halogenatom,
som f.eks. tetradecanoylklorid, i nærvær, om nødvendig, av en tertiær base som f.eks. triethylamin, i et oppløsnings-middel som f.eks. vannfritt pyridin, diklormethan, diklorethan, THF, ethylacetat, DMF eller kloroform, ved 0-80°C, f.eks. ved romtemperatur, i et tidsrom av fra seks timer til én uke. AlkyIdelen i syrekloridet kan ha en forgrening. En blanding av syrehalogenidene kan også benyttes. Vurdert med hensyn til utbyttet er X fortrinnsvis et kloratom. Forbindelsen (1) er å få i handelen, og fremgangsmåter for fremstilling av denne er velkjente. Skjønt benzylgruppen i forbindelse (1) kan erstattes med diverse substituenter, er benzylgruppen langt å foretrekke fra et utbyttesynspunkt.
Forbindelse (3) dannes ved at benzylgruppen elimineres fra forbindelse (2). I dette trinn elimineres benzylgruppen ved at forbindelsen (2) behandles i nærvær av en katalysator som f.eks. Pd-C (palladium på aktivt carbon)
i et oppløsningsmiddel som f.eks. ethylacetat, methanol, ethanol, THF eller eddiksyre, i en hydrogenstrøm ved 0-40C0, f.eks. ved temperatur rundt romtemperaturen, i et tidsrom av fra fem timer til fem dager.
Forbindelse (4) fremstilles fra N-acetylneuraminsyre (sialinsyre). Sialinsyre anvendes som utgangsmateriale, og fremgangsmåten for fremstilling av forbindelse (4) fra sialinsyre er velkjent. Også forbindelse (4) per se er velkjent og er å få i handelen..
Forbindelse (5) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (4) med en monohalogenert vannfri eddiksyre, som f.eks. monokloreddiksyre. Reaksjonen utføres vanligvis under vannfrie betingelser. Som oppløsningsmiddel foretrekkes DMF. Temperaturen er fra *10°C til 40°C, vanligvis rundt romtemperatur. Reaksjonstiden er vanligvis fra én time til tre
.dager.
Forbindelse (6) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (5) med et gassformig hydrogenhalogenid i et oppløsningsmiddel under kjøling med is. Oppløsningsmidlene som her kan anvendes, innbefatter acetylhalogenider, som f.eks. acetylklorid, samt diklorethan og diklormethan. Hydrogenhalogenidet er fortrinnsvis gassformig hydrogenklorid. Etter metning med det gassformige hydrogenhalogenid fortsettes reaksjonen vanligvis ved temperatur fra *20°C til 30°C i et tidsrom av fra fem timer til fem dager.
Forbindelse (7) kan fremstilles ved omsetning av forbindelse (3) med forbindelse (6) i nærvær av en katalysator som f.eks. kvikksølv (II) bromid eller kvikksølv (II) cyanid i et oppløsningsmiddel som f.eks. diklormethan, diklorethan, DMF, acetonitril, CH3NO2 eller THF, ved temperatur fra *10°C til 50°C, i et tidsrom av fra 30 minutter til ti timer. Av hensyn til utbyttet er gruppen X i forbindelse (6) fortrinnsvis et kloratom, mens gruppen R i carboxylatet fortrinnsvis er en methylgruppe.
Den derved fremstilte forbindelse (7) fåes i form av en blanding av a-typen og B-typen.
Den således fremstilte forbindelse (7) omsettes så med thiourea eller lignende for å eliminere den monohaloge-nerte acetylgruppe, hvorved det fåes en blanding av forbindelser (8) og (9), det vil si en blanding av forbindelsen av a-type og forbindelsen av S-type. Oppløsningsmidlet er pyridin, ethanol, methanol, THF e.l. Temperaturen er fra 30 til 100°C, fortrinnsvis rundt romtemperaturen. Reaksjonstiden er fra ti minutter til tre dager, idet en reaksjonstid på
fra 30 minutter til én dag foretrekkes spesielt.
Forbindelser (8) og (9) behandles med et alkali-metallhydroxyd, som f.eks. NAOH, i et oppløsningsmiddel, som f.eks. THF, for dannelse av henholdsvis forbindelse (10) og forbindelse (11). Reaksjonen utføres vanligvis under kjøling med is. Reaksjonstiden er fra ti minutter til to dager, f.eks. fra 30 minutter til én dag.
I det følgende illustreres fremstillingen av noen mellomprodukter.
Fremstilling av forbindelse ( 2) ( m, n = 12):
4,30 g (17,4 mmol) tetradecanoylklorid ble satt
til 20 ml av en oppløsning av 1,27 g (6,98 mmol) forbindelse (1) i vannfritt pyridin, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i tre dager. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og reaksjonsvæsken ble oppløst i 300 ml ethylacetat. Oppløsningen ble vasket med en 0,1N HCl-oppløsning, en mettet natrium-hydrogencarbonatoppløsning og saltoppløsning og deretter tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdampet, hvorved det ble erholdt 6,2 g av et oljeaktig produkt. Dette produkt ble renset ved søylekromatografering på silicagel (med 400 g "Kieselgel 60" (et produkt fra Merck Co.) ved bruk av et mengdeforhold hexan/ethylether på fra
20:1 til 10:1, hvorved det ble erholdt 3,88 g (6,44 mmol) av forbindelse (2). Utbytte = 92,2%.
De fysikalske egenskaper av forbindelse (2) var
som følger:
500 MHz, Ih-NMR, CDC13, TMS, 6
0.879 (3H, t, J=7.0Hz CH3)
0.883 (3H, t, J=7.0Hz CH3)
1.254 (40H, m, CH2 x 20)
1.600 (4H, m, CH2-3' x 2)
2.275 (2H, t, J=7.7Hz CH2-2')
2.317 (2H, t, J=7.5Hz CH2-2 1)
3.578 (1H, dd, J=11.6, 5.1Hz H-3)
3.602 (1H, dd, J=11.6, 5.1Hz H'-3)
4.190 (1H, dd, J=11.9, 6.4Hz H-l)
4.344 (1H, dd, J=11.9, 3.9Hz H'-l)
4.538 (2H, dd, J=20.5, 12.1Hz ø- CH2-)
5.239 (1H, m, CH-2)
Fremstilling av forbindelse ( 3) ( m, n = 12):
1,2-di-O-tetradecanoyl-Sn-glycerol
3,08 g (5,10 mmol) av forbindelse (2) ble oppløst
i 40 ml ethylacetat. 300 mg 10% palladium på aktivt carbon ble satt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur under hydrogenatmosfære i to dager. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite". Residuet ble vasket med kloroform. Filtratet ble slått sammen med vaske-oppløsningen. Oppløsningsmidlet ble avdampet. Det resulterende residuum ble omkrystallisert fra petrolether, hvorved det ble erholdt 2,51 g (4,89 mmol) av forbindelse (3). Utbytte = 95,9%.
De fysikalske egenskaper av forbindelse (3) var
som følger:
500 MHz, <!>h-NMR, CDC13, TMS
0.880 (6H, t, J=7.0Kz CH3 x 2)
1.271 (40H, m, CK2 x 20)
s
1.613 (4H, m, CH2-3' x 2)
2.044 (1H, m, KO)
2.322 (2H, t, J=7.5Hz CH2-2')
2.344 (2K, t, J=7.5Kz CH2-2')
3.729 (2H, d, J=4.4Hz CH2-3)
4.236 (1H, dd, J=11.9, 5.7Hz H-l)
4.319 (1H, dd, J=11.9, 4.6Hz H'-l)
5.082 (2H, m, H-2)
Fremstilling av forbindelse ( 5) ( R = Me)
Methyl-(5-acetamid-2,4,7,8,9-penta-O-kloracetyl-3,5-dideoxy-S-D-glycero-D-galacto-2-nonulo-pyranosyl)-onat
5,13 g (15,87 mmol) av forbindelse (4) ble oppløst i 50 ml vannfritt DMF. 1,53 g (19,04 mmol) natriumhydrogen-carbonat og 20,35 g (119,00 mmol) vannfri monokloreddiksyre ble satt til oppløsningen, og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i seks timer. Reaksjonsblandingen ble hellet over i en blanding av is og vann. Et uoppløselig produkt ble frafiltrert og oppløst i 500 ml kloroform. Oppløsningen ble vasket med saltoppløsning og tørret over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble
avdampet. Det resulterende residuum ble renset ved søyle-kromatografering på Si02 ("Wako Gel C-300", CHCl3:MeOH = 50:1), hvorved det ble erholdt 4,8 g penta- og tetramono-kloracetylforbindelse (5). Utbytte = 43,9%.
Forbindelse (5) ble benyttet i det neste trinn uten rensning.
Fremstilling av forbindelse ( 6) ( R = Me, X = Cl)
Methyl-(5-acetamid-4,7,8,9-tetra-0-kloracetyl-2-klor-2,3,5-trideoxy-J3-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat
1,80 g av forbindelse (5) ble oppløst i 30 ml acetylklorid. Oppløsningen ble mettet med gassformig hydrogenklorid under kjøling med is og omrørt i to dager i en lukket beholder ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residuet ble underkastet azeotrop destillasjon med toluen tre ganger, hvorved det ble erholdt 1,6 g av forbindelse (6). Utbytte = 94,7%.
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.
Eksempel 1
Fremstilling av forbindelse ( 7) ( R = Me, m, n = 12)
3-0-[methyl-(5-acetamid-4,7,8, 9-tetra-0-klor-acetyl 3,5-dideoxy-a- eller B-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-1,2-di-0-tetradecanoyl-Sn-glycerol
En blanding av 2,5 g molekylsikt 4A, 1,24 g (4,89 mmol) kvikksølv (II) cyanid og 1,76 g (4,89 mmol) kvikksølv (II) bromid i kloroform ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Deretter ble 2,03 g (3,95 mmol) av forbindelse (3) satt til suspensjonen, og blandingen ble omrørt under argonatmosfære ved romtemperatur i to timer.
Reaksjonsblandingen ble kjølt med is. 15 ml av en oppløsning av 1,60 g (2,47 mmol Y av forbindelse (6) i vannfritt CHCI3 ble satt til reaksjonsblandingen, som ble omrørt ved romtemperatur i 45 timer og deretter ved 50°C i ytterligere to timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom "Celite". Filtratet ble slått sammen med vaske-oppløsningen, og oppløsningsmidlet ble inndampet i vakuum. 5,1 g av den således erholdte rest ble kromatografert gjennom silicagel (230 g "Wako Gel C-300", CHCl2:EtOH = 100:1), hvorved det ble erholdt 1,92 g av en blanding av a- og B-typen av forbindelse (7) inneholdende forurensninger. Da forbindelse (7) var ustabil ved bestemmelsen av dens fysikalske egenskaper (NMR), ble MCA-grupper fjernet og de-fysikalske egenskaper av forbindelsene (8) og (9) bestemt.
Ved TLC av forbindelser (7) ble de følgende flekker funnet: For forbindelsen av B-type: 0,78 (CHCl3:MeOH =
40:1, Merck HPTLC)
For forbindelsen av a-type: 0,58 (CHCl3:MeOH =
40:1, Merck HPTLC)
Eksempel 2
Fremstilling av forbindelser ( 8) og ( 9) ( R = Me, m, n = 12)
3-0- [methyl- (5-acetamid-3, 5-dideoxy-J3-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-1,2-di-0-tetradecanoyl-Sn-glycerol (8)
3-0-[methyl-(5-acetamid-3,5-dideoxy-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-1,2-di-0-tetradecanoyl-Sn-glycerol (9)
1,74 g (1,55 mmol) av forbindelse (7) ble oppløst i 20 ml EtOH. 0,94 g (12,35 mmol) thiourea og 4 ml pyridin
ble satt til oppløsningen, som ble omrørt ved romtemperatur i fire timer og deretter oppvarmet ved 55°C i én time. Oppløsningsmidlet ble avdampet, og CHCI3 ble satt til residuet, som ble filtrert for å fjerne uoppløselig stoff. Oppløsningsmidlet ble avdampet fra filtratet, og residuet ble kromatografert gjennom silicagel ("Wake Gel C-300", CHCl3:MeOH = 10:1), hvorved det ble erholdt 45,3 mg av B-typen av forbindelse (8), 111,5 mg av a-typen av forbindelse (9) og 402,0 mg av en blanding av B-typen av forbindelse (8) og a-typen av forbindelse (9). Utbyttet av blandingen av B-typen av forbindelse (8) og a-typen av forbindelse (9) var på 44,0%.
De fysikalske egenskaper av forbindelse (8) var som følger:
Rf: 0,47 (CHCl3:MeOH = 10:1, Merck HPTLC)
500 MHz, <1->H-NMR, CDCI3, TMS, 8
0.880 (6H, t, J=7.0Hz CH3 x 2)
1.256 (40H, m, CH3 x 20)
1.600 (4H, m, CH2-3' x 2)
1.792 (1H, t, J=12.1Hz H-3a ax)
2.0 90 (3H, S, CH3CONH)
2.350 (4H, m, CH2-2<1> x 2)
2.479 (1H, dd, J=13.2, 4.8Hz H-3a eq)
3.783 (3H, S, COOCH3)
4.238 (1H, dd, J = 12.1, 5. 5Hz H-l)
4.319 (1H, dd, J=12.1, 4.6Hz H'-l)
6.260 (1H, bred, CH3CONHH)
De fysikalske egenskaper av forbindelse (9) var som følger:
Rf: 0,44 (CHCl3:MeOH = 10:1, Merck HPTLC)
500 MHz, Ir-NMR, CDC13, TMS
0.880 (6H, t, J=7.0Hz CH2 x 2)
1.260 (40H, m, CH3 x 20)
1. 590 (4H, rn, CH2-3' x 2)
1.855 (1H, t, J=12.3Hz H-3a ax)
2.058 (3H, S, CH3CONH-)
2.300 (2H, t, J=7.2Hz CH2-2')
2.315 (2H, t, J=7.2Hz Cf|2-2 ')
2.744 (1H, dd, J=13.0, 4.6Hz H-3a eq)
3.635 (1H, ddd, J=10.3, 4.8Hz H-4a)
3.853 (3H, S, COOCH3)
4.106 (1H, cd, J=12.1, 6.6Hz H-l)
4.287 (1H, dd, J=12.1, 3.7Hz H'-l)
5.145 (1H, m, H-2)
6.231 (1H, d, J=7.3Hz CH3CONH)
Eksempel 3
Fremstilling av forbindelse ( 10T ( M = Na, m, n = 12)
3-0-t natrium-(5-acetamid-3,5-dideoxy-S-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-1,2-di-O-tetradecanoyl-Sn-glycerol
28,0 mg (0,03 mmol) av forbindelse (8) ble oppløst i 0,5 ml THF og 0,5 ml H20. 30 ul (0,03 mmol) 1N NaOH ble satt til oppløsningen under avkjøling, og blandingen ble
satt til oppløsningen under avkjøling, og blandingen ble omrørt i én time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 8 med "Amberlite IRC-50" og filtrert. Harpiksen ble vasket med H2O. Filtratet ble slått sammen med vaskeoppløs-ningen, og blandingen ble renset ved søylekromatografering
(Yamamura Kagaku Kenkyujo "ODS" 60 Å 60/200 mesh, med H2O og MeOH som elueringsmidler). Methanolfraksjonen ble oppsamlet og inndampet til tørrhet. Deretter ble residuet frysetørret, hvorved det ble erholdt 2,1 mg (0,0025 mmol) hvit, pulver-formig forbindelse (10). Utbytte = 8,3%.
De fysikalske egenskaper av forbindelse (10) var som følger: Rf: 0,23 (CHCl3:MeOH:AcOH = 10:2:0,3, Merck HPTLC) 500 MHz, <1>H-NMR, CDCI3 +CD3OD (1:1), TMS
0.88S (6H, t, J=7.0Hz CH3 x 2)
1.300 (40H, m, CH_2 x 20)
1.650 (4H, m, CH2-3• x 2)
2.0 40 (3H, S, CH3CONH)
5.200 (1H, m, H-2)
Eksempel 4
Fremstilling av forbindelse ( 11) ( M = Na, m, n = 12)
3-0-[natrium-(5-acetamid-3,5-dideoxy-a-D-glycero-D-galacto-2-nonulopyranosyl)-onat]-1,2-di-0-tetradecanoyl-Sn-glycerol
25,0 mg (0,03 mmol) av forbindelse (9) ble oppløst i 1 ml THF og 0,5 ml H20. 30 ul (0,03 mmol) 1N NaOH ble satt til oppløsningen under avkjøling, og blandingen ble omrørt i én time. Reaksjonsblandingen ble nøytralisert til pH 8 med "Amberlite IRC-50" og filtrert. Harpiksen ble vasket med H2O. Filtratet ble slått sammen med vaskeoppløs-ningen, og blandingen ble renset ved søylekromatografering
(Yamamura Kagaku Kenkyujo "ODS" 60 Å 60/200 mesh, med H20 og MeOH som elueringsmidler). Methanolfraksjonen ble oppsamlet og inndampet til tørrhet. Deretter ble residuet frysetørret, hvorved det-ble erholdt 5,9 mg (0,007 mmol) hvit, pulver-formig forbindelse (10). Utbytte = 23,2%.
De fysikalske egenskaper av forbindelse (11) var som følger: Rf: 0,12 (CHCl3:MeOH:AcOH = 10:2:0,3, Merck HPTLC)
500 MHz, ^-H-NMR, CDCI3 + CD3OD (1:1) TMS
0.889 (6H, t, J=7.0Hz CH3 x 2)
1.300 (40H, m, CH2 x 20)
1.650 (4H, m, C|2-3' x 2)
2.033 (3H, S, CH3CONH)
2. 300 (4H, m, c^ 2~ 2' x 2)
2.822 (1H, m, H-3a ekv)
4.170 (1H, m, H-2)
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive sialosylglycerider med den generelle formel:hvor R<1> betegner et hydrogenatom eller XCH2CO-, hvor X er et halogenatom, R<2> betegner et alkalimetall, et hydrogenatom eller en lavere alkylgruppe, R<3> betegner et hydrogenatom eller -CO(CH2 )B,CH3, R4 betegner -C0(CH2 )nCH3, og hver av m og n betegner et tall fra 0 til 30,karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formel: hvor X er et halogenatom, R<1>' er en gruppe XCH2C0-, og R er hydrogen eller en lavere alkylgruppe, omsettes med en forbindelse med den generelle formel: hvor R2 og R<3> er som ovenfor angitt, i nærvær av en katalysator som f.eks. kvikksølv(II)bromid eller kvikksølv(II)cyanid i et egnet organisk oppløsningsmid-del ved en temperatur på fra -10°C til 50°C, og at en oppnådd forbindelse med formel (I) om nødvendig de-monohalogenacetyleres til den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<1> er hydrogen, og/eller at en oppnådd forbindelse, om nødvendig, oppvarmes med et alkalisk, vandig oppløsningsmiddel for dannelse av den tilsvarende forbindelse med formel (I) hvor R<2> er alkalimetall.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63056884A JPH01228997A (ja) | 1988-03-10 | 1988-03-10 | シアロシルグリセライド類及びその製造方法 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO891025D0 NO891025D0 (no) | 1989-03-09 |
| NO891025L NO891025L (no) | 1989-09-11 |
| NO169590B true NO169590B (no) | 1992-04-06 |
| NO169590C NO169590C (no) | 1992-07-15 |
Family
ID=13039846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO891025A NO169590C (no) | 1988-03-10 | 1989-03-09 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive sialosylglycerider |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4921948A (no) |
| EP (1) | EP0332191A3 (no) |
| JP (1) | JPH01228997A (no) |
| KR (1) | KR960015107B1 (no) |
| CN (1) | CN1022416C (no) |
| AU (1) | AU604410B2 (no) |
| CA (1) | CA1320720C (no) |
| FI (1) | FI90551C (no) |
| HU (1) | HU200344B (no) |
| IL (1) | IL89511A (no) |
| NO (1) | NO169590C (no) |
| NZ (1) | NZ228276A (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63264493A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Mect Corp | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 |
| JPH01125394A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-17 | Mect Corp | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 |
| US5438125A (en) * | 1991-03-06 | 1995-08-01 | Nippon Zoki Pharmaceutical Co., Ltd. | Sialic acid derivatives |
| DE19728900A1 (de) * | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Henkel Kgaa | Hydrophile Glykoside |
| CN112175103B (zh) * | 2020-10-29 | 2022-07-15 | 绍兴文理学院 | 一种含有聚唾液酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1046051B (it) * | 1975-08-13 | 1980-06-30 | Fidia Spa | Nuova applicazione terapeutica dei gangliosidi e procedimento per la loro estrazione |
| DE3248404A1 (de) * | 1982-12-28 | 1984-06-28 | Süddeutsche Zucker AG, 6800 Mannheim | Derivate und reduktionsprodukte der d-glucopyranosyl-(alpha)(1->5)-d-arabonsaeure, deren herstellung und verwendung |
| JPS59164798A (ja) * | 1983-03-09 | 1984-09-17 | Rikagaku Kenkyusho | シアル酸含有糖脂質誘導体 |
| JPS59181298A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | Rikagaku Kenkyusho | 新規グリセロ糖脂質及びその製造法 |
| JPS6344590A (ja) * | 1986-08-12 | 1988-02-25 | Mect Corp | シアル酸誘導体の製造方法 |
| JPS63264493A (ja) * | 1986-12-29 | 1988-11-01 | Mect Corp | 活性カルボニル基を持つシアル酸誘導体 |
| JPH01125394A (ja) * | 1987-11-10 | 1989-05-17 | Mect Corp | シアロシルグリセロリピッド類及びその製造方法 |
-
1988
- 1988-03-10 JP JP63056884A patent/JPH01228997A/ja active Pending
-
1989
- 1989-03-06 US US07/319,064 patent/US4921948A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-06 FI FI891062A patent/FI90551C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-03-07 IL IL89511A patent/IL89511A/xx unknown
- 1989-03-08 NZ NZ228276A patent/NZ228276A/en unknown
- 1989-03-08 AU AU31119/89A patent/AU604410B2/en not_active Ceased
- 1989-03-09 EP EP89104199A patent/EP0332191A3/en not_active Ceased
- 1989-03-09 HU HU891159A patent/HU200344B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-03-09 CA CA000593263A patent/CA1320720C/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-09 NO NO891025A patent/NO169590C/no unknown
- 1989-03-10 CN CN89101332A patent/CN1022416C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-03-10 KR KR1019890002961A patent/KR960015107B1/ko active IP Right Grant
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR890014572A (ko) | 1989-10-24 |
| IL89511A (en) | 1993-08-18 |
| EP0332191A2 (en) | 1989-09-13 |
| HUT49364A (en) | 1989-09-28 |
| KR960015107B1 (ko) | 1996-10-28 |
| CN1036773A (zh) | 1989-11-01 |
| US4921948A (en) | 1990-05-01 |
| JPH01228997A (ja) | 1989-09-12 |
| NO891025L (no) | 1989-09-11 |
| CN1022416C (zh) | 1993-10-13 |
| CA1320720C (en) | 1993-07-27 |
| HU200344B (en) | 1990-05-28 |
| FI891062A (fi) | 1989-09-11 |
| AU3111989A (en) | 1989-09-14 |
| NZ228276A (en) | 1990-06-26 |
| FI90551C (fi) | 1994-02-25 |
| EP0332191A3 (en) | 1990-05-16 |
| FI90551B (fi) | 1993-11-15 |
| AU604410B2 (en) | 1990-12-13 |
| NO169590C (no) | 1992-07-15 |
| IL89511A0 (en) | 1989-09-10 |
| FI891062A0 (fi) | 1989-03-06 |
| NO891025D0 (no) | 1989-03-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK166827B1 (da) | Saccharosealkyl-4,6-orthoestere og en fremgangsmaade til fremstilling af saccharose-6-estere | |
| JP3725198B2 (ja) | ピリピロペン誘導体 | |
| Ying et al. | General methods for the synthesis of glycopyranosyluronic acid azides | |
| Reiner et al. | Synthesis of 3-deoxy-d-manno-2-octulosonic acid (Kdo) and d-glycero-d-talo-2-octulosonic acid (Ko) and their α-glycosides | |
| JPS6345293A (ja) | シアロシルセラミド類及びその製造方法 | |
| EP0401800A2 (en) | Acylated derivatives of etoposide | |
| DK169240B1 (da) | Fluorsubstituerede 4'-demethylepipodophyllotoxinderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende samme | |
| Yuasa et al. | Synthesis of 5-thio-D-mannose | |
| NO169590B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, terapeutiskaktive sialosylglycerider | |
| Chassagne et al. | Concise synthesis of di-and trisaccharides related to the O-antigens from Shigella flexneri serotypes 6 and 6a, based on late stage mono-O-acetylation and/or site-selective oxidation | |
| JPH03120292A (ja) | ベンゾピラノン―β―Ｄ―チオキシロシドを含むオシド化合物 | |
| US4360664A (en) | Anthracycline glycoside 14-halo,4'-ether | |
| WO1995032955A1 (fr) | Acide 7-fluoro-2, 3-didehydrosialique et intermediaire pour la synthese de cet acide | |
| NO170022B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av sialocylglycerolipider. | |
| US3723506A (en) | Oxidation of sugars | |
| Hara et al. | Synthesis of methyl 4-deoxy-3-C-[(S)-1, 2-dihydroxyethyl]-α-d-xylo-hexopyranoside and methyl 2, 2′-anhydro-3-C-[(S)-1, 2-dihydroxyethyl]-α-d-glucopyranoside derivatives | |
| US4156776A (en) | Sucrose derivatives | |
| CN115197058A (zh) | 抗癌天然产物Dysideanone B类似物及其制备方法 | |
| Pino-González et al. | Synthesis of intermediates in the formation of hydroxy piperidines and 2-azido lactones from D-erythrose | |
| Yamasaki et al. | Syntheses of 2-Amino-2, 3-dideoxy-l-and-d-Ribohexose by Utilizing an O→ N Acetyl Migration | |
| Ay et al. | The Wittig-cyclization procedure: acid promoted intramolecular formation of 3-C-branched-chain 3, 6-anhydro furano sugars via 2′-oxopropylene derivatives | |
| Sajtos et al. | Synthesis of the α-d-GlcpA-(1→ 3)-α-l-Rhap-(1→ 2)-l-Rha trisaccharide isolated from the cell wall hydrolyzate of the green alga, Chlorella vulgaris | |
| US4496485A (en) | Asymmetric 7-O-(substituted acetyl)-4-demethoxydaunomycinones | |
| Medgyes et al. | Synthetic studies towards the O-specific polysaccharide of Shigella sonnei | |
| Jakab et al. | Synthesis of a sulfonic acid mimetic of the sulfated Lewis A pentasaccharide |