CN1036773A - 唾液酸甘油苷及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有下式的一种新的唾液酸甘油 苷，该化合物用做治疗神经疾病的药物，它与机体有 极好的相容性而且易于制备。式中各基团定义详见 说明书。

Description

本发明涉及唾液酸甘油苷及其制备方法。
许多由神经系统损伤造成的疾病是较难治疗的，而且治疗这些疾病的药物还不多。目前临床使用的是神经节苷脂(商品名：Cronassial.见日本公开未审查专利(今后指J.P.KOKAI)NO.52-34912)，它是一种天然糖脂，和甲钴胺(一种维生素)。
但这些药物的作用还不是十分有效，因此，研制一种更有效的药物是十分必要的。
本发明者为填补该需要做了大量研究后已研制了下面通式的唾液酸甘油苷：其中R1代表氢原子或CH3CO-，R2代表碱金属，氢原子或低级烷基，n代表1至30的整数，该类化合物可用作治疗神经疾病的药物(见日本专利申请NO.62-283491)。
一般在天然化合物中酯键含量比醚键含量高得多。但唾液酸甘油苷在甘油的1位和2位含有醚键。因此这些化合物与机体常没有足够的相容性而且它们对抗原-抗体反应也常不令人满意。另外，由于这些化合物含醚键，则在制备它们时不容易选择到合适的保护基，基于上述原因，它们的制备比较困难。
本发明的目的是提供一新化合物，它用作治疗神经疾病的药物，且与机体有极好的相容性，并且容易制备。
本发明者在做了大量研究后实现了本发明的上述目的，本发明者已通过将酯键引入到含唾液酸的脂衍生物的甘油1位或2位中实现了本发明的目的。本发明基于这种发现而完成。
具体来讲，本发明涉及：
1.下面通式的唾液酸甘油苷：其中R1代表氢原子或XCH2CO-(X是卤原子)，R2代表碱金属，氢原子或低级烷基，R3代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R4代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表1至30的整数。
2.制备下面通式的唾液酸甘油苷的方法
Figure 8910133200062
其中R1代表低级烷基，R2代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R3代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数，该方法特征是：将下面通式的化合物进行脱单卤代乙酰基反应
Figure 8910133200071
其中R1代表XCH2CH2CO(X是卤原子)，R2代表氢原子或烷基，R3代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R4代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数，和
3.制备下面通式的唾液酸甘油苷的方法
Figure 8910133200072
其中M代表碱金属，R1代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R2代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数，该方法特征在于：用碱性水溶液处理下面通式的化合物其中R1代表低级烷基，R2代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R3代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数。
现对本发明做详细阐述。
通式(I)中的碱金属R2优选钠，低级烷基优选甲基。
通式(I)的m和n分别优选6至20的整数，最好是14至16的整数。
参照下面的路线(I)阐述制备本发明化合物的方法。
                       路线(I)
Figure 8910133200091
注 MCA＝单氯代乙酰基
    Bn＝苄基
                路线(I) 续
化合物(2)是用其中n代表0至30的整数，X代表卤原子的下式酰卤化合物CH3(CH2)nCOx(如十四烷酰氯)在下面反应条件下酯化化合物(I)制备的，反应条件为：在0至80℃，如室温，在溶剂中如无水吡啶，二氯甲烷，二氯乙烷，THF，乙酸乙酯，DMF或氯仿，根据需要可加入叔胺碱如三乙基胺，进行酯化6小时至1星期。酰氯的烷基可含有支链。也可使用酰卤化合物的混合物。从产率的角度考虑，X最好是氯原子。化合物(1)是市售的并且其制备方法也是已知的。虽然化合物(1)的苄基可被各种取化基取代，但从产率角度考虑，苄基要好得多。
化合物(3)可通过除去化合物(2)的苄基制备。在这步中，苄基是如下被脱去的：在0至40℃，如室温左右，溶剂如乙酸乙酯，甲醇，乙醇，THF或乙酸中，催化剂如Pd-C(附着在活性炭上的钯)存在下，用氢气处理化合物(2)5小时至5天。
化合物(4)是由N-乙酰基甘露糖胺丙酸(唾液酸)制备的。唾液酸用作起始物及由唾液酸制备化合物(4)的方法是已知的。化合物(4)本身也是已知的并且是市售的。
化合物(5)可通过将化合物(4)与单卤代无水乙酸如单氯代乙酸反应制备。反应一般在无水条件下进行。优选DMF作溶剂。反应温度为-10℃至40℃，通常在室温左右，反应时间通常为1小时到3天。
化合物(6)可在溶剂中且用冰冷却的条件下通过将化合物(5)与气态卤化氢反应制备。可用的溶剂有乙酰卤如乙酰氯及二氯乙烷和二氯甲烷。卤代氢最好是气态盐酸。用气态卤化氢饱和后，反应通常在-20℃至30℃继续进行5小时到5天。
化合物(7)可通过将化合物(3)与化合物(6)反应来制备，反应条件为：在-10℃至50℃，在溶剂中，如二氯甲烷，DMF，乙腈，CH3NO2或THF，催化剂如二溴化汞(II)或二氰化汞(II)存在下进行30分钟至10小时。从产率的角度考虑，化合物(6)的x基最好是氯原子，羧酸酯的R最好是甲基。
如此得到的化合物(7)是由它的α型和β型组成的混合物。
如此得到的化合物(7)然后与硫脲等反应以脱去单氯代乙酰基。由此得到化合物(8)和(9)的混合物，即α型化合物和β型化合物的混合物。溶剂是吡啶，乙醇，甲醇，THF等。反应温度是30至100℃，最好在室温左右。反应时间是10分钟至3天，最好为30分钟至1天。
化合物(8)和(9)在溶剂如THF中用碱金属氢氧化物如NaoH处理以分别形成化合物(10)和(11)。反应通常在冰冷却下进行。反应时间大约10分钟至2天，如约30分钟至1天。
下面的实施例进一步阐述本发明。
实施例1
化合物(2)的制备(m，n＝12)：
3-O-苄基-S型-甘油      1，2-二-O-十四烷酰基
                       -3-O-苄基-S型-甘油
将4.30g(17.4mmol)十四烷酰氯加到含1.27g(6.98mmol)化合物(I)的20ml无水吡啶溶液中，然后在室温下搅拌3天。蒸除溶剂，将反应液溶于300ml乙酸乙酯中，该溶液用0.1NHCl溶液，饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶液得到6.2g油状产物。该产物用硅胶柱层析(用400g Kieselgel60(默克公司产品)，乙烷/乙醚＝20∶1至10∶1)提纯得到3.88g(6.44mmol)化合物(2)。产率：92.2％。
化合物(2)的理化性质如下：
500MHz，1H-NMR，CDCl3，TMS，δ
0.879(3H，t，J＝7.0Hz         CH3)
0.883(3H，t，J＝7.0Hz         CH3)
1.254(40H，m，                CH2x20)
1.600(4H，m，                 CH2-3′x2)
2.275(2H，t，J＝7.7Hz         CH2-2′)
2.317(2H，t，J＝7.5Hz         CH2-2′)
3.578(1H，dd，J＝11.6，5.1Hz   H-3)
3.602(1H，dd，J＝11.6，5.1Hz   H′-3)
4.190(1H，dd，J＝11.9，6.4Hz   H-1)
4.344(1H，dd，J＝11.9，3.9Hz   H′-1)
4.538(2H，dd，J＝20.5，12.1Hz -CH2-)
5.239(1H，m，                 CH-2)
实施例2
化合物(3)的制备(m，n＝12)
Figure 8910133200141
1，2-二-O-十四烷酰基-S型-甘油
将3.08g(5.10mmol)化合物(2)溶于40ml乙酸乙酯中。然后将300mg含10％钯的活性碳加到该溶液中，该混合物在室温下氢气氛中搅拌2天。然后通过硅藻土过滤该反应混合物残渣用氯仿洗涤。将滤液与洗涤液合并。蒸除溶剂。得到的残余物用石油醚重结晶，得到2.51g(4.89mmol)化合物(3)，产率：95％。
化合物(3)的理化性质如下：
500MHz，1H-NMR，CDCl3，TMS
0.880(6H，t，J＝7.0Hz          CH3x2)
1.271(40H，m，                 CH2x20)
1.613(4H，m，                  CH2-3′x2)
2.044(1H，m，                   HO)
2.322(2H，t，J＝7.5Hz          CH2-2′)
2.344(2H，t，J＝7.5Hz          CH2-2′)
3.729(2H，d，J＝4.4Hz          CH2-3)
4.236(1H，dd，J＝11.9，5.7Hz    H-1)
4.319(1H，dd，J＝11.9，4.6Hz    H′-1)
5.082(2H，m，                   H-2)
实施例3
化合物(5)的制备(R＝甲基)
(5-乙酰氨基-2，4，7，8，9-五-O-氯乙酰-3，5-二脱氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸甲酯
将5.13g(15.87mmol)化合物溶于50ml无水DMF中。然后将1.53g(19.04mmol)碳酸氢钠和20.35g(119.00mmol)无水单氯代乙酸加到该溶液中，该混合物在室温氩气氛中搅拌6小时。将该反应混合物倒入冰水中。过滤收集不溶产物，然后将其溶于500ml氯仿中。该溶液用盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥。蒸除溶剂，得到的剩余物用SiO2柱层析(WaKO硅胶C-300，CHCl3∶MeoH＝50∶1)纯化得到4.8g含五个和四个乙酰氯的化合物(5)。产率：43.9％。
化合物(5)不必纯化直接用于下步反应。
实施例4
化合物(6)的制备(R＝Me，X＝Cl)
(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-氯乙酰基-2-氯-2，3，5-三脱氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸甲酯
将1.80g化合物(5)溶于30ml乙酰氯中。该溶液在冰冷却下用气态氯化氢饱和并于室温下密闭容器中搅拌2天。蒸除溶剂，剩余物与甲苯共沸蒸三次得到1.6g化合物(6)。产率：94.7％。
实施例5
化合物(7)的制备(R＝Me，m，n＝12)3-O-〔(5-乙酰氨基-4，7，8，9-四-O-氯乙酰基-3，5-二脱氧-α或β-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸甲酯〕-1，2-二-O-十四烷酰基-S型-甘油
将溶于氯仿中的2.5g 4A分子筛，1.24g(4.89mmol)氰化汞(II)和1.76g(4.89mmol)溴化汞(II)所组成的混合物在室温下搅拌15分钟。然后将2.03g(3.95mmol)化合物(3)加到该悬浮液中，混合物在室温氩气氛中搅拌2小时。
反应混合物用冰冷却，然后将含1.60g(2.47mmol)化合物(6)的15ml无水氯仿溶液加到该反应混合物中，并于室温下搅拌45小时，然后于50℃再搅拌2小时。反应混合物通过硅藻土过滤。滤液与洗涤液合并，真空蒸除溶剂。由此得到的5.1g剩余物通过硅胶(230g WaKo硅胶C-300，CHCl3∶EtoH＝100∶1)层析分离得到含杂质的1.92gα型和β型化合物(7)的混合物。由于化合物(7)在测定其(NMR)理化性质中不稳定，因此除去了MCA基团并测定了化合物(8)和(9)的理化性质。
在化合物(7)的薄层色谱中，可看到下面的色斑：
Re；β-型化合物0.78(CHCl3∶MeOH＝40∶1，默克，高压薄层色谱)
α型化合物0.58(CHCl3∶MeOH＝40∶1，默克高压薄层色谱)
实施例6
化合物(8)和(9)的制备(R＝Me，m，n＝12)
Figure 8910133200171
3-O-〔(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸甲酯〕-1，2-二-O-十四烷酰基-S型-甘油(8)
Figure 8910133200182
3-O〔(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸甲酯〕-1，2-二-O-十四烷酰基-S型-甘油(9)
将1.74g(1.55mmol)化合物(7)溶于20mlETOH。然后将0.94g(12.35mmol)硫脲和4ml吡啶加到该溶液中。并于室温下搅拌4小时，然后再于55℃下加热1小时。蒸除溶剂，然后将CHCl3加入到剩余物中，过滤除去不溶物。蒸除滤液中溶剂，剩余物通过硅胶(WaKo硅胶C-300，CHCl3∶MeOH＝10∶1)层析分离得到45.3mgβ型化合物(8)，111.5mgα型化合物(9)，402.0mgβ型化合物(8)和α型化合物(9)的混合物。产率：β型化合物(8)和α型化合物(9)的混合物：44.0％化合物(8)的理化性质如下：
Rf：0.47(CHCl3∶MeOH＝10∶1，Merck HPTLC)
500MHz，1H-NMR，CDCl3，TMS，δ
0.880(6H，t，J＝7.0Hz           CH3x2)
1.256(40H，m，                  CH3x20)
1.600(4H，m，                   CH2-3′x2)
1.792(1H，t，J＝12.1Hz           H-3a ax)
2.090(3H，S，                   CH3CONH)
2.350(4H，m，                   CH2-2′x2)
2.479(1H，dd，J＝13.2，4.8Hz     H-3a eq)
3.783(3H，S，                   COOCH3)
4.238(1H，dd，J＝12.1，5.5Hz     H-1)
4.319(1H，dd，J＝12.1，4.6Hz     H′-1)
6.260(1H，broad，               CH3CONH)化合物(9)的理化性质如下：
Rf：0.44(CHCl3∶MeOH＝10∶1，Merck HPTLC)
500MHz，1H-NMR，CDCl3，TMS
0.880(6H，t，J＝7.0Hz               CH2x2)
1.260(40 H，m，                     CH3x20)
1.590(4H，m，                       CH2-3′x2)
1.855(1H，t，J＝12.3Hz          H-3a ax)
2.058(3H，S，                  CH3CONH-)
2.300(2H，t，J＝7.2Hz          CH2-2′)
2.315(2H，t，J＝7.2Hz          CH2-2′)
2.744(1H，dd，J＝13.0，4.6Hz    H-3a eq)
3.635(1H，ddd，J＝10.3，4.8Hz   H-4a)
3.853(3H，S，                  COOCH3)
4.106(1H，dd，J＝12.1，6.6Hz    H-1)
4.287(1H，dd，J＝12.1，3.7Hz    H′-1)
5.145(1H，m，                   H-2)
6.231(1H，d，J＝7.3Hz          CH3CONH)
实施例7
化合物(10)的制备(M＝Na，m，n＝12)
3-O〔(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-β-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸钠〕-1，2-二-O-十四烷酰基-S型-甘油
将28.0mg(0.03mmol)化合物(8)溶于0.5ml THF和0.5ml H2O中。在冷却下将30μl(0.03mol)1N NaOH加到该溶液中，然后将该混合液搅拌1小时。然后该反应混合物用阳离子交换树脂(AmbeHite IEC-50)中和到PH＝8，然后过滤。树脂用水洗涤。将滤液与洗涤液合并，然后该混合物通过柱层析(Yamamura Kagaku Kenkjujo ODS60埃60/200目，展开剂：水和甲醇)纯化。收集甲醇馏分然后蒸发至干。然后将剩余物冷冻干燥得2.1mg(0.0025mmol)白色粉末状化合物(10)(产率：8.3％)。
化合物(10)的理化性质如下：
Rf：0.23(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝10∶2∶0.3，Merck HPTLC)
500MHz，1H-NMR，CDCl3+CD3OD(1∶1)，TMS
0.889(6H，t，J＝7.0Hz CH3x2)
1.300(40H，m，        CH2x20)
1.650(4H，m，         CH2-3′x2)
2.040(3H，S，         CH3CONH)
5.200(1H，m，          H-2)
实施例8
化合物(11)的制备(M＝Na，m，n＝12)
Figure 8910133200211
3-O-〔(5-乙酰氨基-3，5-二脱氧-α-D-甘油基-D-半乳-2-壬酮吡喃糖)酸钠〕-1，2-二-O-十四烷酰-S型-甘油
将25.0mg(0.03mmol)化合物(9)溶于1mlTHF和0.5ml H2O中。在冷却下将30μl(0.03mmol)1N NaOH加到该溶液并搅拌1小时。反应混合物用阳离子交换树脂(Alnerblite IRC-50)中和到PH＝8，然后过滤。该树脂用水洗，然后将滤液和洗涤液合并，得到的混合物通过柱层析(Yamamura Kagaku Kenyujo ODS 60埃60/200目)，展开剂：水和甲醇)纯化。收集甲醇馏分，蒸除溶剂，剩余物冷冻干燥得5.9mg(0.007mmol)白色粉末状的化合物(11)(产率：23.2％)。
化合物(11)的理化性质如下：
Rf：0.12(CHCl3∶MeOH∶AcOH＝10∶2∶0.3，Merck HPTLC)
500MHz，1H-NMR，CDCl3+CD3OD(1∶1)TMS
0.889(6H，t，J＝7.0Hz   CH3x2)
1.300(40 H，m，         CH2x20)
1.650(4H，m，           CH2-3′x2)
2.033(3H，S，           CH3CONH)
2.300(4H，m，           CH2-2′x2)
2.822(1H，m，            H-3a eq)
4.170(1H，m，            H-2)

Claims (6)

1.具有下面通式的唾液酸甘油苷：
Figure 8910133200021
其中R1代表氢原子或XCH2CO-(X是卤原子)，R2代表碱金属，氢原子或低级烷基，R3代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R4代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数。
2.权利要求1的唾液酸甘油苷，其中m或n的值是6至20的整数。
3.制备具有下式的唾液酸甘油苷方法
Figure 8910133200022
其中R1代表低级烷基，R2代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R3代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数，该方法特征在于：对具有下式的化合物进行脱单卤代乙酰基反应，
Figure 8910133200031
其中R1代表XCH2CO-(X为卤原子)，R2代表氢原子或烷基，R3代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R4代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数。
4.权利要求3的方法，其中m或n的值为6至20的整数。
5.制备具有下式的唾液酸甘油苷的方法其中M代表碱金属，R1代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，m和n分别代表0至30的整数，该方法特征在于：用碱性水溶液处理下式化合物
Figure 8910133200033
其中R1代表低级烷基，R2代表氢原子或-CO(CH2)mCH3，R3代表-CO(CH2)nCH3，m和n分别代表0至30的整数。
6.权利要求5的方法，m或n的值是6至20的整数。
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