CN1336933A - 用于糖合成的保护基 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及正交保护的单糖,其可作为用于合成糖缀合物、新糖缀合物和寡糖的通用构建块。该正交保护方案使得可以特异性地脱除糖环上的任意取代基,并极大地有利于目标或者信息库所关注的有关糖的合成。具体而言,本发明提供通式I或通式II的通用单糖构建块,其中:A是离去基团;X是氢、O、N或N3;X1是氢、－CH2O－、－CH2NH－、－CH3、－CH2N3或－COO－;以及B、C、D和E是可正交断裂的任意保护基,并且当X是氢或N3时,B、C、D和E不存在,而当X1是氢、CH3或N3时,E不存在。
Description
本发明涉及糖缀合物的合成方法，更具体地是涉及正交保护的糖构建块。本发明提供正交保护的单糖，其可作为非糖分子的糖缀合物、新糖缀合物(neo-glycoconjugate)和寡糖合成的通用构建块。该正交保护方案使得可以特异性地脱除糖环上的任意取代基，而且大大地有利于有关目标或者信息库所关注的有关糖的合成。
发明背景
寡糖是多种不同类型的生物分子的重要成分，而且涉及抗原识别以及细胞与细胞的相互作用。在许多情况下，生物分子需要与糖成分的缀合作用(conjugation)，以完全发挥其功能。为研究生物功能并利用寡糖的精细生化及抗原特异性，有方法得到高度限定的、特异性合成的寡糖是最基本的。因此，实现通过溶液或者固相法有效而且花费合理地合成寡糖及糖缀合物是最重要的。
由于寡糖的复杂性，该任务也是非常复杂的。因为可携带取代基的位置的数量、以及两个糖分子可以连接在一起的可能方式的数量，取代的数量也是非常巨大的。
在天然的寡糖中，D-葡萄糖、D-半乳糖L-果糖、D-甘露糖、D-葡糖胺和D-半乳糖胺是其中最常见的糖残基。为使用这些糖构建寡糖和糖结合物，目前的方法需要长而且费力的合成，其中涉及多达一百种不同的具体保护的糖供体，以充分覆盖糖苷键形成(如1-3、1-4)、键类型(如α和β)的所有可能取代，并且包括寡糖中所有可能的分枝点。
双官能分子的正交保护在有机化学中已经是一种被广泛使用的技术，其可提供用于选择合成的通用构建块。然而，如果分子具有更多的官能度，正交保护则是非常少见的。我们的技术涉及五官能单糖构建块，其需要更高水平的化学特异性以得到合适的正交性。
Merrifield如下定义正交保护：
“正交稳定性的原则需要仅使用那些在不同的反应条件下可断裂的保护官能，但不影响所存在的其他官能”(Merrifield，1977)
尽管使用正交保护大大地有利于有关糖的合成，但是仅在设计合适的保护基和方法方面取得有限的成功。
Wong等人合成了一种通用的构建块，其在具有芳硫基离去基团的吡喃半乳糖环上于糖苷位置处具有氯乙酰基、对甲氧基苄基、乙酰丙酰基(levulinyl)和叔丁基二苯基甲硅烷基保护基，它们可选择性地分别用碳酸氢钠、三氟乙酸、肼和氟化氢-吡啶脱除。该构建块仅用于合成6-hexanate糖苷。随后重组寡糖库的形成集中于使用6-hexanate衍生的构建块，该构建块仅具有四个正交度(Wong等人，1998)。
类似地，Kunz及辅助人员合成了正交保护的D-吡喃葡萄糖衍生物，但是合成操作仅在糖苷配基上进行。这些作者描述了正交保护单糖上的羟基，该单糖通过硫代糖苷基团于C1位与固体载体或琥珀酰亚胺基团连接。在此情况下，保护基在C2处是乙酰基或甲基，在C3处是烯丙基，在C4处是乙氧基乙基，而在C6处是叔丁基二苯基甲硅烷基。在侧链中官能化的硫代糖苷锚是关键性的。他们也没有提示该保护体系可用于取代糖。Kunz的正交保护构建块不用于通过在吡喃糖环上直接连接官能团来糖基化或者构建糖缀合物或新糖缀合物(Wunberg等人，1998)。
在我们以前的国际专利申请PCT/AU97/00544、PCT/AU98/00131和PCT/AU98/00808中，已描述了能够通过使用固相法来合成寡糖和氨基寡糖的保护和连接基团，而所述固相法在肽合成中已使用多年。另外，其中描述的保护基可用于溶液相合成。这些文献的整个内容在此并入作为参考。
我们现在设计出新类型的构建块，通过使用具有五个正交度并经正交保护的糖构建块，大大地有利于寡糖和糖缀合物的合成。这些构建块包含在糖苷位置处的离去基团或者潜在的离去基团、以及糖环周围其他四个正交保护的官能基。
使用我们的方法，用六个基于6个最常见的天然糖的通用构建块，可以通过使用已知的简单保护基化学方法方便而且快速地合成如上所述的一百种糖中的任意一种。多年来用以前的方法制备一百种构建块所需要的工作和复杂的保护方案，在使用本发明的六个通用构建块时都可避免。本发明的构建块不需要高水平的使用技巧，而且能够使普通技术人员比以前的方法更快速而且更有效地合成具体希望的寡糖或糖缀合物。
发明简述
在最基本的方面中，本发明提供以下通式I或通式II的通用单糖构建块：其中
A是离去基团，包括但不限于-SR，其中R是烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、卤素；三氯亚氨代乙酰基；亚砜；以及-O-烯基；
X是氢、O、N或N3；
X1是氢、-CH2O-、-CH2NH-、-CH3、-CH2N3或-COO-；以及
B、C、D和E是可正交断裂的任意保护基。
可以理解的是，由于化学计量学和价键理论的原因，当X是氢或N3时，B、C、D和E不存在，而当X1是氢、CH3或N3时，E不存在。
以下非限制性的组根据它们的断裂条件是相互正交的。保护基根据其对断裂条件的敏感性以及对于除去其他组中的那些基团所需要的断裂条件的稳定性划分成具体的组。各组包括但不限于其中的成员。
在所定义的组中，组1--“碱溶剂分解”组，是特别重要的，因为除该组中的成员被认为与其他组中的成员是正交的，而且该组中的一些成员也被认为是相互正交的。如果情况如此，形成正交性的替代断裂条件在以下保护基的列表中描述在括号中。1、碱溶剂分解a)用于羟基保护
酰基型保护基，如氯乙酸酯(也是硫脲敏感性的)
溴乙酸酯(也是吡啶敏感性的)
碳酸酯，如Alloc(Pd0)
Fmoc(β-消除)
Troc
对硝基苯基磺酰基乙基氧基羰基
levanoyl(也是肼敏感性的)b)用于氨基保护
Dde、Wow(伯胺敏感性的)
四邻苯二甲酰(tetraphthaloyl)
二氯邻苯二甲酰
2，5-二甲基-吡咯甲酰(伯胺敏感性的)
苄氧基羰基
戊烯基2、氟离子敏感件的用于羟基保护
叔丁基二苯基甲硅烷基
三异丙基甲硅烷基
三甲基甲硅烷基乙基
三苯基甲硅烷基乙基
(所有都可用HF/吡啶断裂)3、还原敏感件的
三氟甲基
三氯甲氧基甲基
三氯甲氧基碳酸酯
(所有都可用锌/乙酸断裂)4、β-消除敏感件的，碱敏感保护基
乙氧基乙基
氰基乙基
NSC(对硝基苄基-磺酰基乙氧基羰基)
对硝基苄基-磺酰基乙基5、氧解敏感件的保护基
萘基甲基
经取代的萘基甲基6、氧化敏感性的保护基
对甲氧基苄基
3，4-二甲氧基苄基
2，4，6-三甲氧基苄基
3，4-亚甲二氧基苄基
酰胺基苄基
叠氮基苄基
对叠氮基-间氯苄基7、烯丙基保护基
可用Pd0络合物断裂8、光敏感性保护基
邻硝基苄基氧基碳酸酯
邻硝基苄基
二硝基苄基
2-氧-1，2-二苯基乙基9、可用连续脱保护除去的保护基
甲硫基乙基酰氧基苄基苄基硫基乙基在一个优选实施方案中，本发明提供以下通式III的化合物：
其中：
A、X和X1如通式I和II所定义，以及
B1、C1、D1和E1是选自于组1、2、6和8中的正交糖保护基(即、正交组)。
另一个优选实施方案提供通式IV的化合物：
其中：
A、X和X1如通式I和II所定义，以及
B2、C2、D2和E2是选自于组1的保护基，而且它们本身构成正交组，例如糖保护基levanoyl(氨敏感性的)、氯乙酸酯(硫脲敏感性的)、对甲氧基苄基氧基羰基(氧化敏感性的)和2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯(氟离子敏感性的)。
该实施方案提供通用的构建块，其保护基是选自于组1中的保护基。
在第三个优选实施方案中，本发明提供通式V的化合物：
其中：
A、X和X1如通式I和II所定义，以及
B3、C3、D3和E3是选自于组1成员和其他正交组中的正交保护基。
该实施方案提供正交保护的构建块，其保护基选自于组1和其他组中。
可清楚地认识到，本发明并不限于单糖的使用，其还可适用于其中取代基连接在吡喃糖或呋喃糖环如糖类似物上的任意化合物。
对于本说明书，应清楚地理解到，“包括(或包含)”代表“包括但不限于”。
对于本说明书，“正交断裂”定义为从糖上区域选择性地断裂羟基或氨基保护基，其中断裂条件不包括分子上的其他保护基或官能基的稳定性。此等断裂可以任意优先顺序进行。“正交断裂的”和“正交断裂”为同义词。发明的详细描述
在此所用的缩写如下：
| Alloc | 烯丙基氧基羰基 |
| Bn | 苄基 |
| Bu | 丁基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| Dde | N-1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)乙基 |
| Dde-OH | 6-羟基-6-(4，4-二己基-2，6-二氧亚环己基)乙基 |
| DMAP | N，N′-二甲基氨基吡啶 |
| DMF | N，N′-二甲基甲酰胺 |
| DMTST | 二甲基(甲硫基)三氟甲磺酸硫翁 |
| EEDQ | 1-异丁基氧基羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| EtOH | 乙醇 |
| FAB-MS | 快速原子轰击质谱 |
| HRMS | 高清晰质谱 |
| Fmoc | 氟甲氧基羰基 |
| MBHA | 甲基benzyhydry胺树脂 |
| Me | 甲基 |
| MeOH | 甲醇 |
| NCS | 对硝基苄基-磺酰基乙基氧基羰基 |
| NMR | 核磁共振 |
| ODmab | 4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)-3-甲基丁基]-氨基)苄醇 |
| PEG | 聚乙二醇 |
| tBu | 叔丁基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| THF | 四氢呋喃 |
| Troc | 2，2，2-三氯乙氧基羰基 |
本发明提供通用的构建块，其可用于寡糖的溶液和固相合成中。合成各靶分子的反应路线设计成指定糖基化反应中必须游离的正交保护官能基，以及那些需要用保护基如苄基、苯甲酰基、或者在合成结束时才断裂的其他此等基团保护的基团，以避免合成中在随后糖基化反应期间的竞争。
当在糖基化反应中需要参与时，2-羟基选择性地脱保护，然后再用苯甲酰基保护，该苯甲酰基一直保留至合成完成。对于2-脱氧2-氨基糖，如果参与或者需要立体选择性，可除去Dde基团，并用四邻苯二甲酰或者2，5-二甲基吡咯基团替换。
实施例1：示例性四糖的合成
合成式VI之四糖的方法如路线1所示。
在溶液相中，保护基A和C被选择性地从目标分子的第一个糖残基(残基[4])中脱除，而且它们的位置被永久性的保护基如苯甲酰基封端。该残基接着偶联至树脂上，然后选择性地脱除保护基B。在溶液相中，选择性地从糖残基[3]中脱除保护基A，而且该位置被永久性的保护基封端。残基[3]然后通过糖基化反应连接至与树脂结合的糖残基上。从新的二糖中脱除保护基C，残基[2]通过糖基化反应进行连接。保护基A最终被选择性地脱除，以重新形成与残基1连接的6-羟基。
实施例2合成正交保护的硫代糖苷构建块，甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-4-O-四氢吡喃基-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(5)
甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(1)
于60℃下搅拌甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(20g，54mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(9.78g，64mmol)和对甲苯磺酸(50mg)在无水乙腈(100ml)中的混合物2小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过添加三乙胺将pH调节至7。真空除去溶剂，残留物用二氯甲烷(200ml)处理，用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤，然后在硫酸镁上干燥。有机相浓缩，形成黄色固体，甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(24.5g，98％)。甲基4，6-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(2)
于室温下将甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(1)(6.3g，13.5mmol)、对氯苯甲酰氯(2.6ml，20mmol)和4-二甲基氨基吡啶(2.44g，40mmol)在无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物搅拌过夜。所得悬浮液过滤，滤液用氯仿(100ml)稀释，然后用稀盐水(3×50ml，水/盐水，2/1)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后真空除去溶剂，得到黄色固体。残留物进行色谱分离，其中使用EtOAc/己烷1∶1作为流动相，得到甲基4，6-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(2)(6.4g，80％)。甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(3)
于室温下搅拌甲基4，6-O-亚苄基-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(2)(2.51g，4.20mmol)和50％四氟硼酸水溶液(1ml)在乙腈(25ml)中的混合物2小时。添加三乙胺将pH调节为7，然后浓缩所得的悬浮液。残留物用异丙基醚-乙酸乙酯结晶，得到甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(3)(1.7g，79％)。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(4)
于回流下搅拌甲基3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(3)(1.00g，1.95mmol)、叔丁基二苯基甲硅烷基氯(536mg，1.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(238mg，1.95mmol)在1，2-二氯乙烷(30ml)中的混合物6小时。将反应混合物冷却至室温，用氯仿(60ml)稀释，然后用稀盐水(3×50ml，盐水/水，1∶2)洗涤，用硫酸镁干燥。真空除去溶剂，残留物进行色谱分离，其中用己烷-EtOAc(1∶1)作为流动相，得到百色固体，甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(4)(1.1g，75％)。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-4-O-四氢吡喃基-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(5)
在室温下搅拌甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(500mg，0.6mmol)、3，4-二氢-2H-吡喃(5ml)和对甲苯磺酸(5mg)在无水乙腈(10ml)中的混合物1小时。添加三乙胺，将反应混合物的pH调节至7，然后蒸发至干。残留物在二氯甲烷(30ml)中处理，用水(2×10ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥有机相。真空除去溶剂，残留物进行色谱分离，其中使用己烷-EtOAc(2∶1)作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3-O-(对氯苯甲酰基)-2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)乙基氨基]-4-O-四氢吡喃基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(5)(420mg，85％)。实施例3合成正交保护的硫代糖苷构建块，甲基2-叠氮基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-4-O-联苯基羰基-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(7)
在60℃下搅拌甲基2-叠氮基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(6)(10g，4.25mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(9.71g，64mmol)和对甲苯磺酸(50mg)在无水乙腈(100ml)中的混合物2小时。反应混合物冷却至室温，然后添加三乙胺，由此将pH调节为7。真空除去溶剂。残留物用二氯甲烷(200ml)处理，用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。有机相浓缩，得到白色固体，甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(7)(10.5g，73％)。甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(8)
将氢化钠(1.0g，41.8mmol)在无水DMF(50ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(9.0g，27.8mmol)在无水DMF(50ml)中的溶液。所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加4-甲氧基苄基氯(6.54g，41.8mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(5ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(50ml)。残留物用氯仿(200ml)处理，用水(400ml)、饱和碳酸氢钠溶液(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。残留物用EtOH结晶，得到甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(8)(9.0g，73％)，其为白色晶体。甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)
在50℃下搅拌甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(8)(12.0g，27.08mmol)和对甲苯磺酸(300mg)于MeOH-MeCN(1∶1，400ml)中的混合物1小时。蒸发反应混合物，残留物进行色谱分离，其中使用CHCl3-EtOAc梯度，得到甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)(8.21g，88％)。甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)
在80℃下搅拌叔丁基二苯基甲硅烷基氯(8.66g，31.53mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.12g，42.04mmol)和甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(9)(7.21g，21.02mmol)于无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物2小时。所得澄清溶液冷却至室温，用氯仿(300ml)稀释，用水(3×200ml)和盐水溶液(200ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物用色谱纯制，其中使用己烷-乙醚2∶1作为流动相，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)(9.73g，80％)。甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(11)
在室温下搅拌甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(10)(12.7g，21.46mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.23g，42.92mmol)在无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物。在15分钟的时间内向搅拌的反应混合物中添加联苯基羰基氯(6.97g，32.19mmol)。添加完成后，所得悬浮液回流搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，然后过滤。晶体在漏斗上用无水1，2-二氯乙烷(50ml)洗涤，然后过滤。合并滤液，用氯仿(200ml)稀释，并用稀盐水溶液(水-盐水2∶1)(150ml)洗涤2次。有机层在硫酸镁上干燥，然后蒸发。残留物用乙醇(75ml)结晶，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(12.7g，76％)。
实施例4合成正交保护的硫代糖苷构建块，甲基2-叠氮基-6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-4-O-联苯基羰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(17)
甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D吡喃半乳糖苷(13)
在70℃下搅拌甲基2-叠氮基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(12)(3.0g，12.76mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(2.91g，19.14mmol)和对甲苯磺酸(30mg)在无水乙腈(15ml)中的混合物20分钟。反应混合物冷却至室温，然后添加三乙胺，由此将pH调节为7。真空除去溶剂。残留物用二氯甲烷(100ml)处理，用盐水(50ml)和水(50ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥。有机相浓缩，得到白色固体，甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(13)(3.09g，75％)。甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(14)
将氢化钠(123mg，4.87mmol)在无水DMF(10ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(1.05g，3.25mmol)在无水DMF(10ml)中的溶液。所得溶液在0℃下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加4-甲氧基苄基氯(763mg，4.87mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(2ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(25ml)。残留物用氯仿(50ml)处理，用水(40ml)、饱和碳酸氢钠溶液(50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。残留物用EtOH(10ml)结晶，得到甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(14)(1.0g，70％)，其为白色晶体。甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(15)
在50℃下搅拌甲基2-叠氮基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(14)(500mg，1.12mmol)和对甲苯磺酸(10mg)于MeOH-MeCN(1∶1，50ml)中的混合物1小时。蒸发反应混合物，残留物进行色谱分离，其中使用CHCl3-EtOAc梯度，得到甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(15)(309mg，80％)。甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(16)
在80℃下搅拌叔丁基二苯基甲硅烷基氯(151mg，0.54mmol)、4-二甲基氨基吡啶(90mg，0.73mmol)和甲基2-叠氮基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(15)(130mg，0.36mmol)于无水1，2-二氯乙烷(8ml)中的混合物2小时。所得澄清溶液冷却至室温，用氯仿(20ml)稀释，用水(3×20ml)和盐水溶液(20ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物用色谱纯制，其中使用己烷-乙醚2∶1作为流动相，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(16)(142mg，68％)。甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(17)
在室温下搅拌甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(16)(213mg，0.36mmol)、4-二甲基氨基吡啶(67mg，0.55mmol)在无水1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物。向搅拌的反应混合物中添加联苯基羰基氯(119mg，0.55mmol)。所得悬浮液回流搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，然后过滤。晶体在漏斗上用无水1，2-二氯乙烷(5ml)洗涤，然后过滤。合并滤液，用氯仿(20ml)稀释，并用稀盐水溶液(水-盐水2∶1)(15ml)洗涤2次。有机层在硫酸镁上干燥，然后蒸发。残留物进行色谱纯制，其中使用己烷-氯仿1∶1作为流动相，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(17)(180mg，65％)。
实施例5合成正交保护的硫代糖苷构建块，甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-4-O-联苯基羰基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(23)甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(19)
在甲基2-脱氧-2-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧环己-1-亚基)-乙基氨基]-1-硫代-β-D吡喃葡糖苷(18)(100g，268mmol)中添加浓氨水溶液(300ml)，然后在100℃下搅拌反应混合物1小时。将悬浮液冷却至室温，并过滤。滤液用氯仿(3×200ml)洗涤，然后减压蒸发含水相。残留物在乙醇∶苯1∶1(250ml)中处理，然后蒸发至干。
残留物在热甲醇(600ml)中处理，然后添加在热甲醇(120ml)中的1，3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶(Wow试剂)(62.27g，294.9mmol)。/合成1，3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶(Wow试剂)：在氯仿(750ml)中于0℃下搅拌N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(252g，2.11mol)。在搅拌的乙缩醛溶液中于2小时的时间内添加在氯仿(2100ml)中的1，3-二甲基巴比土酸(300g，1.92mol)。添加完成后立即蒸发氯仿，所得残留物重新悬浮在氯仿(2000ml)中，并用水(3×600ml)及饱和盐水溶液(600ml)洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，过滤，然后高真空下蒸发至干。残留物重新悬浮在乙醚(750ml)中，过滤，并在漏斗上用另外的乙醚(500ml)洗涤，得到淡黄色固体的1，3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶(271.85g，67％)。/反应混合物在回流下搅拌30分钟，然后冷却至室温。所得悬浮液过滤，固体用MeOH(150ml)和乙醚(150ml)洗涤，然后干燥，得到甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(19)(83g，90％)。甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(20)
在60℃下搅拌甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(19)(84.64g，226.31mmol)、α，α-二甲氧基甲苯(51.66g，339.46mmol)和对甲苯磺酸(500mg)在无水乙腈(600ml)中的混合物2小时。反应混合物冷却至室温，然后过滤。固体用乙醚(200ml)洗涤，干燥后得到甲基-4，6-O-亚苄基-2-脱氧-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(20)(80g，77％)。甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(21)
将氢化钠(6.82g，269.97mmol)在无水DMF(50ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(20)(50g，107.99mmol)在无水DMF(200ml)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加4-甲氧基苄基氯(37.36g，238.56mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(10ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(200ml)。残留物用氯仿(1000ml)处理，用水(1000ml)、饱和碳酸氢钠溶液(1000ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。残留物用EtOH(10ml)结晶，得到甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(21)(52.21g，82％)。甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(22)
在50℃下搅拌甲基4，6-O-亚苄基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(21)(52.21g，89.55mmol)和对甲苯磺酸(200mg)于MeOH-MeCN(1∶1，400ml)中的混合物1小时。蒸发反应混合物，残留物进行色谱分离，其中使用CHCl3-EtOAc(10∶1)作为流动相，得到甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(22)(31.0g，70％)。甲基6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(23)
在80℃下搅拌叔丁基二苯基甲硅烷基氯(16.65g，60.60mmol)、4-二甲基氨基吡啶(9.85g，80.80mmol)和甲基2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(22)(20g，40.4mmol)于无水1，2-二氯乙烷(200ml)中的混合物2小时。所得澄清溶液冷却至室温，用氯仿(200ml)稀释，用水(3×500ml)和盐水溶液(500ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物用色谱纯制，其中使用1，2-二氯乙烷-乙酸乙酯10∶1作为流动相，得到甲基6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(23)(23.3g，79％)。甲基6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(24)
在室温下搅拌甲基6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(23)(10.0g，13.64mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5g，20.46mmol)在无水1，2-二氯乙烷(100ml)中的混合物。向搅拌的反应混合物中添加联苯基羰基氯(4.42g，20.46mmol)。所得悬浮液回流搅拌3小时。将反应混合物冷却至10℃，然后过滤。晶体在漏斗上用无水1，2-二氯乙烷(20ml)洗涤，然后过滤。合并滤液，用氯仿(100ml)稀释，并用稀盐水溶液(水-盐水2∶1)(150ml)洗涤2次。有机层在硫酸镁上干燥，然后蒸发。残留物进行色谱纯制，其中使用己烷-氯仿1∶1作为流动相，得到甲基6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(24)(9.5g，75％)。
实施例6合成正交保护的硫代糖苷构建块，甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-4-O-乙酰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(6)
甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(26)
在回流下搅拌甲基1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(25)(5g，28mmol)、氯叔丁基二苯基硅烷(5.85g，21mmol)和DMAP(2.63g，21mmol)在无水1，2-二氯乙烷(130ml)中的混合物2.5小时。反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(200ml)稀释，然后用饱和氯化钠溶液(2×250ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，并随后蒸发至干，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(26)(7.5g，81％)，其为无色油状物。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(27)
在室温下搅拌甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(26)(7.4g，16.5mmol)和对甲苯磺酸(20mg)在2，2-二甲氧基丙烷(100ml)中的混合物2小时。反应混合物用三乙胺(1ml)中和，然后蒸发至干。残留物溶解在二氯甲烷(250ml)中，用水(1×250ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(27)(7.0g，87％)，其为白色固体。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(28)
于0℃下向氢化钠(95％，0.53g，21mmol)在无水DMF(100ml)中的悬浮液冷内，于5分钟的时间内滴加甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(27)(6.8g，13.9mmol)在无水DMF(200ml)中的溶液。所得混合物在0℃下搅拌15分钟，然后于室温下1小时。将反应混合物冷却至0℃，并在5分钟的时间内滴加4-甲氧基苄基氯(3.27g，21mmol)在无水DMF(25ml)中的溶液。反应混合物在0℃下搅拌15分钟，然后在室温下16小时。搅拌结束后，反应物在0℃下用无水乙醇(15ml)中和，然后蒸发至干。残留物用氯仿(400ml)处理，用水(300ml)、饱和碳酸氢钠溶液(300ml)洗涤。有机相用硫酸镁干燥，然后蒸发至干，得到粗产物，其为橙色油状物(约9g)。粗产物物进行色谱纯制，其中用乙酸乙酯-己烷25∶75作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(28)(6.5g，77％)，其为淡黄色油状物。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(29)
在70℃下搅拌甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3，4-O-异亚丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(28)(6.4g，10.5mmol)在乙酸(80％，150ml)中的悬浮液1.5小时。反应混合物蒸发至干，残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷1∶1作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(29)(3.0g，50％)，其为淡黄色油状物。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(30)
回流搅拌甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(29)(2.8g，4.9mmol)和二丁基氧化锡(1.6g，6.4mmol)在无水甲醇(200ml)中的混合物1小时。蒸发反应混合物至干，并将残留物溶解在无水甲苯(50ml)中。添加四乙基溴化铵(1.34g，6.4mmol)和烯丙基溴(7.7g，64 mmol)。反应混合物在回流下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，然后过滤。滤液蒸发至干，残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷15∶85作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(30)(1.5g，50％)，其为淡黄色油状物。甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-4-O-乙酰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(31)
一次性将乙酸酐(20g，196mmol)添加至甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(30)(1.4g，2.3mmol)于吡啶(30ml)中的溶液内。所得溶液在室温下搅拌72小时。反应物蒸发至干，然后将残留物溶解在二氯甲烷(200ml)中。溶液用硫酸氢钾溶液(1M，2×150ml)、饱和氯化钠溶液(150ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干。粗的残留物进行色谱纯制，其中使用二氯甲烷作为流动相，得到甲基6-O-(叔丁基二苯基甲硅烷基)-2-O-(4-甲氧基苄基)-3-O-烯丙基-4-O-乙酰基-1-硫代-β-D-吡喃半乳糖苷(31)(750mg，48％)，其为淡黄色油状物。实施例7选择性脱保护-使用正交保护的硫代糖苷构建块进行醚化研究，甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)
使钠(89mg)于无水甲醇(50ml)中反应，然后添加甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(3g，3.88mmol)在THF(25ml)中的溶液。反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。溶液用Amberlite IR 120(H+)离子交换树脂中和。过滤悬浮液，然后蒸发滤液。残留物用色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷1∶4作为流动相，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)(2.1g，91％)。甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(32)
将氢化钠(196mg，5.1mmol)在无水DMF(10ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)(2.53g，4.3mmol)在无水DMF(20ml)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加苄基溴(880mg，5.1mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(1ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(20ml)。残留物用氯仿(100ml)处理，用水(100ml)、饱和碳酸氢钠溶液(100ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷1∶9作为流动相，得到甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(32)(2.0g，68％)。甲基2-叠氮基-4-O-苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(33)
在聚丙烯容器内，将氟化氢-吡啶复合物(20.3ml)添加至甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(32)(1.5g，2.2mmol)和无水乙酸(28.8ml)于无水THF(169ml)中的混合物内。反应混合物在室温下保持过夜，然后用乙酸乙酯(1L)稀释。所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(4×1L)、饱和盐水溶液(1L)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发至干。残留物用甲醇结晶。蒸发母液，残留物用己烷处理，得到更多的固体。合并固体产物，得到甲基2-叠氮基-4-O-苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(33)(735mg，75％)。甲基2-叠氮基4-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(34)
将氢化钠(71mg，1.8mmol)在无水DMF(5ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基2-叠氮基-4-O-苄基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(33)(680mg，1.5mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加4-氯苄基氯(295mg，1.5mmol)。反应混合物在室温下搅拌4.5小时，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(1ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(10ml)。残留物用己烷(10ml)处理，然后过滤，得到甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(34)(620mg，71％)。甲基2-叠氮基-4-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(35)
在室温下搅拌甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(34)(580mg，1.01mmol)和DDQ(270mg，1.2mmol)在二氯甲烷-水(9∶1，10ml)中的混合物3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3×15ml)洗涤，用硫酸镁干燥，然后蒸发。残留物用色谱纯制，其中使用氯仿-己烷-甲醇30∶20∶0.5作为流动相，产生甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(35)(300mg，66％)。甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(36)
将氢化钠(40mg，1.0mmol，60％)在无水DMF(5ml)中的悬浮液冷却至0℃，然后在30分钟的时间内滴加甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-(4-氯苄基)-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(35)(280mg，0.67mmol)在无水DMF(5ml)中的溶液。所得溶液在室温下搅拌30分钟，然后于0℃下滴加五甲基苄基氯(200mg，1.0mmol)。反应混合物在室温下搅拌4小时，冷却至0℃，然后滴加无水甲醇(1ml)。反应混合物在减压下浓缩，然后从残留物中共同蒸发出二甲苯(10ml)。残留物用乙酸乙酯(100ml)处理，用盐水洗涤(2×100ml)，在硫酸镁上干燥，然后蒸发。所得固体悬浮在己烷(50ml)中，然后过滤，得到甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(36)(290mg，76％)。2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-α，β-D-吡喃葡糖苷(37)
在室温下搅拌甲基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(36)(220mg，0.36mmol)、2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙醇(150mg，0.66mmol)、分子筛4A(1g)和DMTST(138mg，0.66mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物30分钟。反应混合物用TEA(0.5ml)中和，然后蒸发。残留物用色谱纯制，其中使用氯仿-甲醇40ml：20滴作为流动相，得到2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-β-D-吡喃葡糖苷(37)(220mg，77％)。2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-氨基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-α，β-D-吡喃葡糖苷(38)
2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-叠氮基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-β-D-吡喃葡糖苷(37)(160mg，0.2mmol)和TEA(3滴)在1，3-丙烷二硫醇(1ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物进行色谱分离，其中使用EtOAc-己烷1∶1、然后EtOAc-MeOH 10∶1溶剂体系作为流动相，得到2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-氨基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-α，β-D-吡喃葡糖苷(38)(123mg，80％)。2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-α，β-D-吡喃葡糖苷(39)
在室温下搅拌2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-氨基-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-β-D-吡喃葡糖苷(38)(50mg，0.066mmol)、1，3-二甲基-5-[(二甲基氨基)亚甲基]2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶(Wow试剂)(50mg，0.24mmol)、TEA(0.2ml)在氯仿-甲醇3∶1(4ml)中的混合3小时。蒸发反应混合物，所得残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯作为流动相，得到2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-乙基2-[(1，3-二甲基-2，4，6(1H，3H，5H)-三氧嘧啶-5-亚基)甲基氨基]-4-O-苄基-6-O-(4-氯苄基)-2-脱氧-3-O-五甲基苄基-α，β-D-吡喃葡糖苷(39)(45mg，75％)。
实施例8选择性脱保护研究，其中使用正交保护的硫代糖苷构建块，甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)
甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)
使钠(89mg)于无水甲醇(50ml)中反应，然后添加甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(3g，3.88mmol)在THF(25ml)中的溶液。反应混合物在40℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。溶液用Amberlite IR 120(H+)离子交换树脂中和。过滤悬浮液，然后蒸发滤液。残留物用色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷1∶4作为流动相，得到甲基2-叠氮基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(10)(2.1g，91％)。甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(40)
在聚丙烯容器中将氟化氢-吡啶复合物(2ml)加入至甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(150mg，0.19mmol)和无水醋酸(2.8ml)在无水THF(17ml)中的混合物内。反应混合物在室温下保持过夜，然后用乙酸乙酯(100ml)稀释。所得溶液用饱和碳酸氢钠溶液(4×100ml)、饱和盐水溶液(100ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后蒸发至干。残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷2∶5作为流动相，得到甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(40)(96mg，93％)。甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(41)
在室温下搅拌甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(150mg，0.19mmol)和DDQ(52mg，0.23mmol)在二氯甲烷-水9∶1(5ml)中的混合物3小时。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(3×3ml)洗涤，在硫酸镁上干燥，然后蒸发。残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷15∶85作为流动相，得到甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(41)(116mg，92％)。甲基2-氨基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(42)
在室温下过夜搅拌甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(150mg，0.19mmol)和TEA(3滴)在1，3-丙烷二硫醇(1ml)中的混合物。反应混合物进行色谱分离，其中使用乙酸乙酯-己烷15∶85、然后乙酸乙酯-己烷1∶1溶剂体系作为流动相，得到甲基2-氨基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(42)(130mg，91％)。3，4-亚甲二氧基苄基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(43)
在室温下过夜搅拌甲基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(11)(200mg，0.26mmol)、3，4-亚甲二氧基苄醇(59mg，0.39mmol)、分子筛4A(1g)和三氟磺酸甲酯(106mg，0.65mmol)在1，2-二氯乙烷(10ml)中的混合物。反应混合物用TEA(0.5ml)中和，然后蒸发。残留物进行色谱纯制，其中使用乙酸乙酯-己烷15∶85作为流动相，得到3，4-亚甲二氧基苄基2-叠氮基-4-O-联苯基羰基-6-O-叔丁基二苯基甲硅烷基-2-脱氧-3-O-(4-甲氧基苄基)-1-硫代-β-D-吡喃葡糖苷(43)(173mg，76％)。
对于本领域技术人员显而易见的是，虽然为清楚和理解的目的详细地描述了本发明，但在不偏离本发明范围的情况下还可对在此描述的实施方案及方法进行各种改变和改进。
本文引用的文献如下，而且它们的内容在此并入作为参考。
参考文献
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Claims (11)
1、通式I或通式II的通用单糖构建块：
其中：
A是离去基团；
X是氢、O、N或N3；
X1是氢、-CH2O-、-CH2NH-、-CH3、-CH2N3或-COO-；以及
B、C、D和E是可正交断裂的任意保护基；而且
当X是氢或N3时，B、C、D和E不存在，而当X1是氢、CH3或N3时，E不存在。
2、如权利要求1所述的单糖构建块，其中A选自于以下组中：-SR，其中R是烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、炔基、经取代的炔基、环烷基、经取代的环烷基、芳基、经取代的芳基、卤素；三氯亚氨代乙酰基；亚砜；以及-O-烯基。
3、如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块，其是通式III的化合物：
其中：
B1、C2、D1和E1是选自于在此所定义的组1、2、6和8中的正交糖保护基。
4、如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块，其是通式IV的化合物：
其中：
B2、C2、D2和E2是选自于组1成员中的保护基，而且它们本身构成正交组。
5、如权利要求4所述的单糖构建块，其中保护基组1中的成员是levanoyl、氯乙酸酯、对甲氧基苄基氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙基碳酸酯。
6、如权利要求1或权利要求2所述的单糖构建块，其是通式V的化合物：
其中：
A、X和X1如通式I和II所定义，以及
B3、C3、D3和E3是选自于组1成员和其他正交组中的正交保护基。
7、一种合成分子的方法，所述分子选自于以下组中：非糖分子的糖缀合物、新糖缀合物和寡糖，该方法包括使用如权利要求1-6之一所述的单糖构建块的步骤。
8、如权利要求7所述的方法，其中所述分子包括其中取代基连接在吡喃糖或呋喃糖环上的一种或多种化合物。
9、如权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述分子包括糖类似物。
10、如权利要求7-9之一所述的方法，其中所述合成是在溶液中进行。
11、如权利要求7-9之一所述的方法，其中所述合成是在固相载体上进行。
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