CN102532080A - 新型唾液酸衍生物及其制备方法,包含该衍生物的药物组合物,以及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新型的由以下通式表示的唾液酸衍生物，其制备方法，包含该衍生物的药物组合物，以及其在制备神经氨酸酶抑制剂与治疗和预防流感病毒相关疾病的药物中的用途。该类化合物与神经氨酸酶具有很高结合活性，并且在生物实验测试中能够有效地保护细胞免受病毒感染。因此该类化合物是较强的神经氨酸酶抑制剂，有望开发成为新的抗流感病毒药物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，尤其涉及与用于治疗流感病毒相关的疾病的神经氨酸酶抑制剂。更具体而言，本发明涉及一类新型的可抑制神经氨酸酶的唾液酸衍生物(I)及其制备方法；本发明还涉及包含此类化合物的药物组合物，以及该类化合物及其药物组合物在制备预防和治疗流感病毒相关的疾病药物中的应用。
背景技术
神经氨酸酶(NA)是流感病毒包膜上重要的糖蛋白。一方面，NA能催化裂解存在于唾液酸末端的N-乙酰基神经氨酸与相邻糖基间的酮苷连接桥，从而促进新形成的病毒子代粒子从宿主细胞表面释放出来；另一方面，NA能够切断病毒表面的神经氨酸残基，抑制子代病毒的自我聚集，从而促进其扩散，感染下一个宿主细胞；同时流感病毒NA通过裂解呼吸道黏膜中的唾液酸，阻止病毒灭活，促进病毒渗入呼吸道上皮细胞。最近，Ohuchi等人研究发现，NA还能促进病毒细胞进入到宿主细胞中，从而进一步加强感染病毒的几率。因此，病毒的扩散必须依赖NA的生物活性，通过对NA特异性的抑制，能够有效的抑制流感病毒的传播，从而起到抗流感的作用。
目前，正式上市的抗流感药物主要是以金刚烷胺(Amantadine)为代表的M2离子通道阻断剂和以扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)为主的流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)抑制剂。但是，M2离子通道阻断剂存在神经毒性、长期用药易产生耐药毒株、以及由于M2蛋白仅存在于甲型流感病毒中故对乙型流感病毒无效等缺陷；而神经氨酸酶抑制剂可同时抑制甲型和乙型流感病毒，不易引起抗药性且耐受性好，是目前探索抗流感化学治疗药物研究中的热点。
从2003年开始爆发的由高致病性H5N1病毒株引起的流感(AIV)，已经发生了禽人直接感染。截至2009年5月15日，世卫组织官方网站的统计显示，全球已报告424例人流感病例，其中261例死亡，这其中中国确诊38 例人感染流感病例，25例已死亡。由于H5N1流感病毒的高变异性，导致抗原漂移和免疫逃逸，使得疫苗很容易失效，如果发生H5N1流感病毒在人际间传播，最有效的控制手段是药物。此外，从2009年3月份开始出现的甲型H1N1流感病毒，已在全世界多个国家出现确证病例。截至2009年5月20日，全世界有40多个国家和地区正式报告了10243例甲型H1N1流感感染病例，其中80例死亡。为防患于未然，有必要提前进行抗AIV药物的研究。目前治疗流感的化学治疗药物主要是神经氨酸酶抑制剂，其对H5N1感染有一定治疗作用，但由于病毒对该类抑制剂(尤其是奥司他韦)的迅速出现的耐药性，这些抑制剂的治疗效果不明显。
尽管，目前已经有多种抗流感药物，包括各类疫苗，以及以金刚烷胺(Amantadine)为代表的M2离子通道阻断剂和以扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)为主的流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase，NA)抑制剂等，但是由于流感病毒的高变异性，疫苗很容易失效，而化学药物金刚烷胺类只适用于甲型流感。高变异性的流感病毒对奥司他韦表现了耐药性，同时奥司他韦存在的副作用亦令人担忧。扎那米韦虽然至今还没有相关的耐药性和较严重的副作用被报道，但是其口服生物利用度低，只能被用作喷雾剂和吸入剂所使用。近年来人们对有效、安全、服用方便的抗流感药物有着强烈的需求，在开发神经氨酸酶抑制剂方面付出了很多的努力。
发明内容
本发明者通过已报道的神经氨酸酶三维结构，综合运用计算机辅助药物分子设计、组合化学、分子生物学和结构生物学方法，寻找具有神经氨酸酶抑制剂作用的先导化合物，并针对其药理作用进行结构优化，得到了一类结构新颖的、有效的唾液酸衍生物的小分子抑制剂。
本发明的一个目的是提供结构式如通式I的一类化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物。
本发明的一个目的是提供结构式如通式I的一类化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物的制备方法。
本发明的另一个目的是提供上述如通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物的抗病毒药物组合物。
本发明再一个目的是提供上述通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药物组合物在制备神经氨酸酶抑制剂的药物中、在制备神经氨酸酶抑制剂的实验模型工具药中以及在制备治疗和预防流感病毒相关的疾病的药物中的用途。
本发明中所述的“烃基”是指可能包括碳碳单键、双键和/或三键的烃分子失去一个氢原子所形成的一价基团，如甲基、乙基、烯丙基、叔丁基等。
基于以上目的，本发明涉及如下一类具有通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物：
[通式I]
其中：
X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
Z为OR6或NR6R7；
其中，R6和R7可以各自独立地为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和脂环烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、取代苯乙基、萘基、联苯基、取代或未取代的5-7元杂芳基或取代或未取代的非芳香5-7元杂环基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基各自包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的5-7元杂芳基或非芳香5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子，在为取代的5-7元杂芳基或取代的非芳香5-7元杂环基时，该杂芳基或杂环基含有选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、 羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中的1～5个取代基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
R1和R2可以各自独立地为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3可以是C1-C4直链或支链烃基，或卤素取代的C1-C4直链或支链烃基；
R4可以是 
n为1-4，R8为取代或未取代的C1～C4烷基，该C1～C4烷基上的取代基为甲氧基、甲硫基、苄氧基、苄硫基或苯基。
在本发明的一个优选的实施方式中，X为羟基，Y为O，Z为NR6R7，R1和R2为氢，R3如上所述，更优选为CH3，R4为
在本发明的另一个优选的实施方式中，Y为O，Z为NR6R7，R1为氢，R3如上所述，更优选为CH3，R4为 
在本发明的另一个优选的实施方式中，X为羟基，Y为O，Z为OH，R1和R2为氢，R3如上所述，更优选为CH3，R4为 
在本发明通式I所示化合物的一个优选实施方案中，Z为OR6或NR6R7，其中R6和R7优选为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或取代苯乙基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；
R1和R2各自独立地优选为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3优选为C1-C4直链或支链烃基。
本发明化合物的另一个优选实施方案是具有如下结构的化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物：
[通式II]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R1和R2各自独立地优选为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；更优选地，R1为氢，R2为C3-C12直链饱和酰基；
R3优选为C1-C4直链或支链烃基；更优选地，R3为甲基；
R9、R10、R11、R12和R13可以是相同或者不同的基团，该取代基选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
通式II中，进一步优选地，Y为O、R1和R2为氢、X为羟基。
或者，通式II中，进一步优选地，Y为O、R1为氢，R2为C1-C8直链或者支链脂肪酰基、R3为甲基。
本发明化合物的又一个优选实施方案是具有如下结构通式III的化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物：
[通式III]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R1优选为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3优选为C1-C4直链或支链烃基；更优选地，R3为甲基；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中。
本发明化合物的又一个优选实施方案是具有如下结构通式IV的化合物，及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物：
[通式IV]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R3优选为C1-C4直链或支链烃基；更优选地，R3为甲基；
R9、R10、R11、R12和R13可以各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧 基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中。所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物为：
(4S，5R，6R)-N-苄基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-1)
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-2)
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-3)
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-4)
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-5)
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-6)
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-7)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-8)
(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-9)
(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-10)
(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-11)
(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-12)
(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-13)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-14)
(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-15)
(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-16)
(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H吡喃-2-甲酰胺；(10a-17)
(4S，5R，6R)-N-[(3-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-18)
(4S，5R，6R)-N-[(2-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-19)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-20)
(4S，5R，6R)-N-[(3-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-21)
(4S，5R，6R)-N-[(2-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-22)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-23)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-24)
(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-25)
(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-26)
(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-27)
(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-28)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-29)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-30)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-31)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-32)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-33)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)乙基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-34)
(4S，5R，6R)-N-苄基-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-35)
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-36)
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-37)
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-38)
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-39)
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-40)
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-41)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-42)
(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-43)
(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-44)
(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-45)
(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-46)
(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-47)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-48)
(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-49)
(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-50)
(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-51)
(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-52)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-53)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-54)
(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-55)
(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-56)
(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-57)
(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-58)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-59)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-60)
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-61)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-62)
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-63)
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基-3-苯基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；(8c-1)
(4S，5R，6R)-4-(3-苄氧基-2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；(8c-2)
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基-4-甲硫基丁酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；(8c-3)
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；(8c-4)
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基乙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；(8c-5)
和(4S，5R，6R)-4-(3-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸。(8c-6)
在本发明更优选的实施方案中，本发明的优选的具体化合物结构式如下：
上述本发明提供的通式I化合物的药学上可接受的盐，具体地为通式I化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸或柠檬酸等有机酸或天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸形成酯后再与无机碱形成的盐，如钠、钾、钙、铝盐和铵盐；或与有机碱形成的盐，如甲胺盐、乙胺盐、乙醇胺盐等；或与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸等碱性氨基酸形成 酯后的盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的盐，或与三氟醋酸、甲酸、乙酸，苦味酸、甲磺酸、乙磺酸等有机酸的盐。
根据本发明的又一方面，本发明的药物组合物含有治疗有效量的一种或多种上述通式I所示的唾液酸类化合物或它们的任何前药形式、它们的可药用盐或可药用溶剂化物，以及一种或多种可药用载体或稀释剂。
据本发明的再一方面，通式I化合物可以作为前药形式应用，从而提高生物利用度或改善该类化合物的理化性质。例如通式(1)化合物中R2代表C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基的化合物也可以作为R2代表H的化合物的前药形式。化合物的极性降低，有利于患者口服给药。
本发明的唾液酸类化合物或它们的任何前药形式、它们的可药用盐或可药用溶剂化物和其药物组合物能有效地抑制神经氨酸酶，因而可应用于相关疾病的治疗。
由于流感病毒的高度变异性，日前已有的神经氨酸酶抑制剂巳逐渐产生耐药性，本发明中所述的为具有神经氨酸酶抑制洁性和体内抗流感病毒活性的全新化合物，并具有可以预期的较高生物利用度，为流感的预防与治疗提供了可能的候选药物和更多选择。
在上述定义中，通式(I)的化合物可以含有一个或者多个手性中心，因此可存在立体异构体，即对映异构体或者非对映异构体，或其混合物；本发明的化合物可以为通式(I)化合物的单个立体异构体或各立体异构体的混合物。可通过常规技术将非对映异构体分离，例如，将通式(I)化合物或其适宜的盐或其衍生物的非对映异构体混合物通过分步结晶或色谱(包括HPLC)进行分离。也可以由相应的光学纯中间体制备或者通过拆分制备通式(I)的单一对映体，拆分时可用手性柱分离，或者通过与光学活性的酸或碱反应形成非对映异构体分步结晶。
另外，本发明人通过实验发现通式I表示的化合物具有优越的神经氨酸酶抑制活性，本发明提供的化合物也许将成为治疗与神经氨酸酶相关的流感病毒的有效的新化学实体以用于预防和治疗流感。
本发明的药物组合物含有治疗有效量的上述通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐，以及含有一种或多种药学上可接受的载体。该药用组合物还可以进一步包含气味剂、香味剂等。
本发明所提供的药物组合物优选含有重量比为1-99％的活性成份，其理想的比例是，通式I表示的化合物作为活性成分占总重量比65％～99％，其余部分为药学可接受的载体、稀释液或溶液或盐溶液。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液状、悬浮液和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中和适宜的用于注射或滴注的消毒器具中。
本发明的药物组合物的各种剂型可按照药学领域的常规制备方法制备。其制剂配方的单位计量中包含0.05-200mg通式I表示的化合物，优选地，制剂配方的单位计量中包含0.1mg-100mg通式I表示的化合物。
本发明的化合物和药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，可以通过口、鼻、皮肤、肺、或者胃肠道等的给药途径。最优选为口服，喷雾。最佳优选日剂量为0.01-200mg/kg体重，一次性服用，或0.01-100mg/kg体重分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应依据具体的治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最适合的剂量。
本发明提供部分通式I表示的化合物、其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，及其中间体的制备方法；其中，R1，R2，R3，R6，R7，X，Y及Z的定义同上：
[通式I]
本发明提供的结构式I的唾液酸类衍生物的制备方法有很多种，例如下面的方法A，方法B和方法C：
方法A：
其中，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和脂环烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、取代苯乙基、萘基、联苯基、取代或未取代的5-7元杂芳基或取代或未取代的非芳香5-7元杂环基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基各自包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的5-7元杂芳基或非芳香5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子，在为取代的5-7元杂芳基或取代的非芳香5-7元杂环基时，该杂芳基或杂环基含有选自卤素、C1-C6直链 或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中的1～5个取代基；
步骤A1：
反应以唾液酸等为原料，用无机碱把二位的羧酸转变为羧酸盐，其中用到的无机碱可以为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铯、氢氧化钠、氢氧化钾等，所选用溶剂可以为水、水和乙醇混合溶液、水和甲醇混合溶液等。其中，M表示铯、钠或钾；
步骤A2：
将前一步的羧酸盐悬浮于有机溶剂中，慢慢滴加溴苄或者溴苄衍生物，制成苄酯。所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；
步骤A3：
在这一步中，是用有机试剂将原料中所有羟基用乙酰基保护起来，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的有机试剂可以是醋酸酐，乙酰氯，乙酸等；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾。
步骤A4：
此步反应是使用酸脱除二位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯，三氟化硼乙醚溶液等。
步骤A5：
此步反应是用活化的叠氮盐，对4位进行一个SN2的构型反转的取代反应，同时打开5元环。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇等；所述的有机试剂可以是三甲基硅叠氮，二(三苯基膦)叠氮，叠氮化钠等；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾。
步骤A6：
此步反应是将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的还原反应体系可以是硫化氢和吡啶，Lindlar催化剂和氢气，或者三苯基膦等。
步骤A7：
此步反应是与有机试剂反应将4位氨基转化为胍基，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是N，N2二叔丁基氧羰基咪唑胍，N，N2二叔丁基氧羰基-N3三氟甲磺酸胍，N，N2二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲等；
步骤A8：
此步反应是通过还原将脱去2位羧基的保护基，游离出羧基。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述反应使用的还原剂可以是10％的Pb/C，氢气等；
步骤A9：
此步反应是与化合物HNR6R7反应在二位羧基端形成酰胺类化合物，制备方法可以参考已报道的很多文献。所述的有机溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的反应体系可以是N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐/4-二甲胺基吡啶(EDCI/DMAP)，N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑水合物(EDCI/HOBt)，双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4，5-B]吡啶3-氧化物，六氟磷酸盐(HATU)，氯甲酸异丁酯等；
步骤A10：
此步反应是用有机试剂将剩余的所有保护基脱除。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是甲醇钠、10％的氢氧化钠、三氟醋酸等。
方法B：
原料3a的合成参考方法A；
其中，X为羟基，卤素原子，C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
R2可以是氢、或者C2-C24直链直链或支链的饱和或不饱和酰基；
其中，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和脂环烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、取代苯乙基、萘基、联苯基、取代或未取代的5-7元杂芳基或取代或未取代的非芳香5-7元杂环基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基各自包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的5-7元杂芳基或非芳香5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子，在为取代的5-7元杂芳基或取代的非芳香5-7元杂环基时，该杂芳基或杂环基含有选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中的1～5个取代基；
R14和R15可以各自独立地为氢，C1-C6直链或支链烷基，C5-C10芳烃，或者R14与R15和与它们相连的碳原子一起组成羰基；即，除此处选用碳酸二甲酯，或者碳酸二乙酯等保护时，产生的羰基；
步骤B1：
此步反应是通过催化氢化还原脱去2位羧基的保护基，游离出羧基。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述还原使用的还原剂可以是10％的Pb/C，氢气等；
步骤B2：
此步反应是与化合物NHR6R7反应在二位羧基端形成酰胺类化合物，制备方法可以参考已报道的很多文献。所述的有机溶剂可以为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的反应体系可以是EDCI/DMAP，EDCI/HOBt，HATU，氯甲酸异丁酯等；
步骤B3：
此步反应是脱除二位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的有机试剂可以是三氟甲磺酸三甲基硅酯，三氟化硼乙醚溶液等。
步骤B4：
此步反应是用有机试剂将6位甘油醇的保护基脱除。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是甲醇钠，10％的氢氧化钠等；
步骤B5：
此步反应是使用有机试剂保护8，9位的两个羟基，可以选用丙叉或者碳酸羰基保护。所述的有机溶剂为丙酮，甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是2，2-二甲氧基丙烷，碳酸二甲酯，碳酸二乙酯等。
步骤B6：
此步反应是使用有机试剂将甘油醇上面没有保护的羟基进行衍生化。所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、卤代烷、钠氢等；
步骤B7：
此步反应是用活化的叠氮盐有机试剂，对4，5位5元杂环进行一个SN2的构型反转的取代反应。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的有机试剂可以是三甲基硅叠氮，二(三苯基膦)叠氮，叠氮化钠等；反应可以用lewis酸来催化，包括四叔丁基钛，三氯化铝等。
步骤B8：
此步反应是使用还原反应体系将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的还原反应体系可以是硫化氢和吡啶，Lindlar催化剂和氢气，或者三苯基膦等。
步骤B9：
此步反应是与有机试剂反应将4位氨基转化为胍基，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是N，N2二叔丁基氧羰基咪唑胍、N，N2二叔丁基氧羰基-N3三氟甲磺酸胍、N，N2二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲等；
步骤B10：
此步反应是与有机试剂反应将8，9位甘油醇两个羟基的保护基脱除。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是甲醇钠，10％的氢氧化钠等；
步骤B11-1：
此步反应是使用有机试剂将叔丁基氧羰基(Boc)脱除。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是盐酸、硫酸、三氟醋酸等；
步骤B11-2：
此步反应是与含有R2的有机试剂反应在9位羟基引入一个酯建保护，可以是C2-C12的直链或者支链的脂肪酰基；所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是酰氯，酸，缩合剂等；
步骤B12：
此步反应是使用有机试剂将叔丁基氧羰基(Boc)保护基脱除。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是盐酸、硫酸、三氟醋酸等。
方法C：
其中，R6可以为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和环烷烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、取代苯乙基、萘基、联苯基、取代或未取代的5-7元杂芳基或取代或未取代的非芳香5-7元杂环基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基各自包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的5-7元杂芳基或非芳香5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子，在为取代的5-7元杂芳基和取代的非芳香5-7元杂环基时，该杂芳基或杂环基含有选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中1～5个的取代基；
R8为取代或未取代的C1～C4烷基，该C1～C4烷基上的取代基为甲氧基、甲硫基、苄氧基、苄硫基或苯基；
步骤C1：
反应以唾液酸为原料，用含有R6的醇把二位的羧酸转变为酯，其中用到的成酯条件可以为酸催化的。所述酸为阳离子树脂、硫酸或盐酸。
步骤C2：
在这一步中，是使用有机试剂将原料中所有羟基用乙酰基保护起来，所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的有机试剂可以是醋酸酐，乙酰氯，乙酸等；所述的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶(DMAP)或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾。
步骤C3：
此步反应是使用有机试剂脱除二位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环。所述的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的有机试剂可以是三氟甲磺酸三甲基硅酯、三氟化硼乙醚溶液等。
步骤C4：
此步反应是用活化的叠氮盐有机试剂，直接对4位进行一个SN2的构型反转的取代反应。所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇、叔丁醇等；所述的叠氮盐有机试剂可以是三甲基硅叠氮，二(三苯基膦)叠氮，叠氮化钠等；所使用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾。
步骤C5：
此步反应是在还原反应体系下将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述的还原反应体系可以是硫化氢和吡啶，Lindlar催化剂和氢气，或者三苯基膦等。
步骤C6：
此步反应是与含有R8的缩合有机试剂反应将4位氨基转化为酰胺键，所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述缩合有机试剂可以是HOBt、EDCI、DMAP、HATU等；
步骤C7：
此步反应是使用有机试剂脱去氨基上面的Boc保护基，游离出氨基。所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述试剂可以是三氟醋酸、浓盐酸、浓硫酸醋酸等；
步骤C8：
此步反应是与有机试剂反应将氨基转化为胍基，之后脱去保护基。所述的有机溶剂为二氯甲烷(DCM)、甲酰二甲胺(DMF)、二甲亚砜(DMSO)、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等，所述有机试剂可以是N，N2二叔丁基氧羰基咪唑胍，N，N2二叔丁基氧羰基-N3三氟甲磺酸胍，N，N2二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲等；脱除保护基所用试剂可以为三氟醋酸、浓盐酸、浓硫酸、醋酸、NaOH溶液、LiOH溶液等。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数以及其余的说明，除另有说明外，都是以质量为说明依据。未经特别指出外，用到原料、试剂等原材料均来自于商业购买。
实施例1
(4S，5R，6R)-N-苄基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺的制备(10a-1)
1、5α-乙酰氨基-2α，4β-二羟基-6β-D-甘油基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸铯(1a-1)
将N-乙酰神经氨酸(NANA，10g，32.4mmol)溶解于10ml水中，加入碳酸铯(5g)调节pH值至中性(pH7-8)，减压蒸除溶剂，油泵抽干得玻璃碎片状固体1a-1；
2、5α-乙酰氨基-2α，4β-二羟基-6β-D-甘油基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(2a)
向1a-1中加入DMF(15ml)，溴苄(6ml)，室温搅拌过夜，反应液慢慢有很多白色固体析出，抽滤，滤液搅拌下加入二氯甲烷(500ml)，有白色固体析出，抽滤，用二氯甲烷洗涤，置阴凉处风干，得白色固体2a粗品(10.8g)。 1H-NMR(D2O 400MHz)：δ1.91(dd，J＝12.8Hz，11.2Hz，1H)，2.22(dd，J＝12.8Hz，5.2Hz，1H)，3.48(dd，J＝9.2Hz，1.2Hz，1H)，3.62(dd，J＝10.8，5.2Hz，1H)，3.70(m，1H)，3.77(m，1H)，3.80(d，2.8Hz，1H)，3.99(dd，J＝10.4Hz，1.6Hz，1H)，4.04(m，1H)，5.22(dd，J＝22.4Hz，12.8Hz，2H)，7.31-7.41(m，5H)；ESI m/z 398[M+H]+；
3、5α-乙酰氨基-2α，4β-二乙酰氧基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯(3a)
将5α-乙酰氨基-2α，4β-二羟基-6β-D-甘油基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸苄酯2a溶解于无水砒啶(50ml)中，冰浴冷却搅拌下，滴加Ac2O(26ml)，加毕转为室温搅拌18小时，减压蒸除大部分溶剂(外浴40℃以下)，(1)残余物溶解于150ml乙酸乙酯中，分别用2M HCl(3x100ml)，饱和NaHCO3(100ml)，饱和NaCl(100ml)洗，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂(外浴40℃以下)，得浅黄色浆状物，硅胶柱层析过柱(展开剂：乙酸乙酯)，得7.4g白色泡沫状固体3a，两步总收率37.6％。1H-NMR(CDCl3300MHz)：δ1.82(br，1H)，1.88(s，3H)，2.01(s，9H)，2.03-2.04(m，1H)，2.10(s，3H)，2.12(s，3H)，2.54(dd，J＝13.5Hz，4.8Hz，1H)，4.06-4.17(m，3H)，4.44(dd，J＝12.3Hz，2.7Hz，1H)，5.07-5.09(m，1H)，5.13-5.25(m，3H)，5.36-5.42(m，2H)，7.34(s，5H)；LC-MS m/z 610[M+H]+；
4、2-甲基-4β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-3α，7α-二氢-4H-吡喃[3，4-d]噁唑-6-甲酸苄酯(4a)
将化合物3a(7.4g)溶解于热的乙酸乙酯中，控温30℃，氮气保护搅拌下，滴加TMSOTf(6.4ml)，加完缓慢升温至52℃，搅拌2.5小时，反应液颜色变为棕色。剧烈搅拌下，将反应液倒入0℃含大量未溶解的NaHCO3水溶液中，搅拌10分钟后，抽滤，滤液中的水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，减压蒸除溶剂得棕色油状物4a，直接投下步反应。
5、5α-乙酰氨基-4β-叠氮基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸苄酯(5a)
将化合物4a(2g)溶于无水叔丁醇(20mL)中，氮气保护搅拌下，滴加TMSN3(1.3eq)，加毕，转为80℃搅拌5小时，继续室温搅拌1小时，20mL2N NaNO2，室温搅拌10分钟，再滴加入4N HCl直至无气泡产生，分出有机层，再用1N HCl 50mL洗一次，MgSO4干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，分得主产物点为产物5a，得浅黄色固体1.67g。1H-NMR(CDCl3300MHz)：δ2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.05(s，3H)，2.12(s，3H)，3.87(dd，18Hz，8.7Hz，1H)，4.21(dd，12.3Hz，6.6Hz，1H)，4.43-4.48(m，1H)，4.52(dd，9.9Hz，2.7Hz，1H)，4.58(dd，12.3Hz，2.7Hz，1H)，5.24(d，2.1Hz，2H)，5.31-5.36(m，1H)，5.46(dd，5.4Hz，2.4Hz，1H)，5.89(d，8.7Hz，1H)，6.00(d，3.0Hz，1H)，7.34-7.41(m，5H)；LC-MS m/z 533[M+H]+；
6、5α-乙酰氨基-4β-氨基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸苄酯(6a)
将化合物5a(1.5g)溶解于吡啶(30ml)中，室温搅拌下匀速通H2S气体(浓盐酸与NaHS反应生成)，反应2-4小时(具体时间TLC判断)，反应完毕后，通氮气10分钟，清除剩余H2S，减压蒸除吡啶，外浴温度低于40℃，剩余物硅胶柱层析分离，洗脱剂为EtOAc/MeOH/NEt3＝25/10/1，得浅黄色固体6a(1g，收率70％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ19.5(s，3H)，2.00(s，3H)，2.01(s，3H)，2.07(s，3H)，3.53(d，7.6Hz，1H)，3.92(dd，18.8Hz，9.6Hz，1H)，4.20(dd，12.4Hz，8Hz，1H)，4.24(dd，10Hz，2.4Hz，1H)，4.66(dd，12Hz，2.4Hz，1H)，5.19(dd，22Hz，12Hz，2H)，5.25-5.29(m，1H)，5.48(dd，4Hz，2.8Hz，1H)，6.00(d，1.6Hz，1H)，6.19(br，1H)，7.29-7.37(m，5H)；LC-MS m/z 507[M+H]+；
7、5α-乙酰氨基-4β-(2-Boc-胍基)-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸苄酯(7a)
将化合物N，N2-二叔丁氧羰基-N3-三氟甲磺酸基胍(3g)和NEt3(1.5mL)溶解于无水二氯甲烷中(30mL)，反应1分钟后，加入化合物6a(2.8g)，室温搅拌12h，点板检测。反应结束后，加入100mL二氯甲烷到反应液中，加30mL*3饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，洗脱剂为PE/EA＝1/1，得泡沫状化合物7a(3.4g，产率82％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)：δ1.46(s，9H)，1.47(s，9H)，1.85(s，3H)，2.00(s，3H)，2.03(s，3H)，2.11(s，3H)，4.17(dd，12Hz，7.2Hz，1H)，4.23-4.27(m，1H)，4.50(dd，12.4Hz，2.8Hz，1H)，5.10-5.15(m，1H)，5.22(dd，21.6Hz，12Hz，2H)，5.26-5.31(m，1H)，5.41(dd，4.8Hz，1.2Hz，1H)，5.90(d，2.0Hz，1H)，6.06-6.07(m，1H)，7.30-7.39(m，5H)；LC-MS m/z749[M+H]+；
8、5α-乙酰氨基-4β-(2-Boc-胍基)-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8a)
将化合物7a(4g)溶于无水甲醇，加入500mg钯碳，通氢气，约十分钟点板，检测反应。反应结束后，抽滤，把滤液蒸干及得目标化合物8a(2.8g，收率93.6％)，LC-MS m/z 659[M+H]+。
9、(4S，5R，6R)-N-苄基-4-(2-Boc-胍基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三乙酰氧基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(9a-1)
将化合物8a(300mg)，HOBt(3eq，240mg)溶于无水DMF中搅拌30分钟，同时将EDCI(2eq，175mg)和Net3(3eq，150μl)溶于无水二氯甲烷中室温搅拌30分钟，而后将这两个反应液混合，继续搅拌30分钟后加入苄胺(1.2eq，59mg)，室温反应24小时。反应结束后，加二氯甲烷稀释(50mL)，饱和食盐水洗涤两次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，洗脱剂为PE/EA＝1/1，得泡沫状化合物9a-1(240mg，产率71％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.45(s，9H)，1.46(s，9H)，1.84(s，3H)，1.99(s，3H)，2.00(s，3H)，2.11(s，3H)，3.89-3.96(m，1H)，4.18-4.29(m，2H)，4.32-4.36(m，1H)，4.40-4.46(m，1H)，4.54-4.61(m，1H)，5.06-5.12(m，1H)，5.31-5.38(m，2H)，5.89(d，1.8Hz，1H)，6.32(d，8.7Hz，1H)，7.24-7.37(m，5H)，8.52(d，8.7Hz，1H)，11.32(s，1H)；LC-MS m/z747[M+H]+；
10、(4S，5R，6R)-N-苄基-4-(胍基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-1)
将化合物9a-1(300mg)溶于无水甲醇中，加入催化量的甲醇钠，反应2小时，TLC检测原料反应完毕以后，用阳离子交换树脂(Dowex 50WX4-400)调节反应液pH值到7-8时，抽滤，滤饼用甲醇洗两次，合并滤液蒸干。再将蒸干的化合物溶于无水二氯甲烷(5mL)中，滴加入三氟醋酸(1.5mL)反应过夜，直接将反应液旋干，再倒入无水乙醚(10mL)即析出大量固体，抽滤得产物10a-1。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.66-3.72(m，2H)，3.78-3.82(m，2H)，4.17-4.24(m，2H)，4.41-4.48(m，4H)，5.74(d，2.4Hz，1H)，7.23-7.31(m，5H)；LC-MS m/z 422[M+H]+；
实施例2
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺的制备(10a-2)
将苄胺替换成4-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.34(s，2H)，3.65-3.78(m，2H)，3.77(s，3H)，4.16-4.22(m，2H)，4.36-4.42(m，3H)，5.72(s，1H)，6.86(d，8.4Hz，2H)，7.22(d，8.4Hz，2H)；LC-MS m/z 452[M+H]+；
实施例3
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-3)
将苄胺替换成3-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.77-3.82(m，4H)，4.18-4.24(m，2H)，4.41-4.49(m，5H)，5.74(d，2.4Hz，1H)，6.81(d，9.6Hz，1H)，6.87(d，7.5Hz，1H)，7.22(t，8.4Hz，1H)，7.30(s，1H)；LC-MS m/z 452[M+H]+；
实施例4
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-4)
将苄胺替换成2-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.00(s，3H)，3.65-3.71(m，2H)，3.77-3.81(m，4H)，4.18-4.21(m，2H)，4.41-4.46(m，5H)，5.74(d，2.4Hz，1H)，6.82-6.87(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)；LC-MS m/z 452[M+H]+；
实施例5
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-5)
将苄胺替换成4-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，2.30(s，3H)，3.65-3.69(m，1H)，4.08-4.24(m，3H)，4.40-4.64(m，5H)，5.74(d，2.4Hz，1H)，7.13(d，8.1Hz，2H)，7.18(d，8.1Hz，2H)，8.34(s，1H)；LC-MS m/z 436[M+H]+；
实施例6
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-6)
将苄胺替换成3-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，2.31(s，3H)，3.62-3.65(m，1H)，4.08-4.26(m，3H)，4.41-4.66(m，5H)，5.75(d，2.4Hz，1H)，7.13-8.31(m，4H)；LC-MS m/z 436[M+H]+；
实施例7
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-7)
将苄胺替换成2-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01 (s，3H)，2.32(s，3H)，3.62-3.64(m，1H)，4.08-4.25(m，3H)，4.43-4.68(m，5H)，5.74(d，2.4Hz，1H)，7.11-8.29(m，4H)；LC-MS m/z 436[M+H]+；
实施例8
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-8)
将苄胺替换成4-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.66-3.70(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.21-4.24(m，1H)，4.40-4.44(m，5H)，5.73(d，2.1Hz，1H)，7.01-7.07(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)；LC-MS m/z 440[M+H]+；
实施例9
(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-9)
将苄胺替换成3-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.68-3.82(m，2H)，4.08-4.24(m，2H)，4.42-4.51(m，4H)，5.74-5.77(m，1H)，6.97-7.13(m，3H)，7.30-7.33(m，1H)；LC-MS m/z 440[M+H]+；
实施例10
(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-10)
将苄胺替换成2-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.67-3.71(m，2H)，3.78-3.83(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，4.41-4.46(m，2H)，4.53(s，2H)，5.73(d，2.1Hz，1H)，7.08-7.15(m，2H)，7.28-7.35(m，2H)；LC-MSm/z 440[M+H]+；
实施例11
(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-11)
将苄胺替换成4-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)3.64-3.69(m，2H)，3.71-3.82(m，2H)，4.20-4.24(m，1H)，4.43-4.51(m，2H)，4.55(s，2H)，5.75(s，1H)，7.50(d，8.1Hz，2H)，7.62(d，8.1Hz，2H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例12
(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-12)
将苄胺替换成3-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，2.31(br，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，4.06-4.13(m，1H)，4.18-4.25(m，1H)，4.41-4.47(m，2H)，4.49-4.55(m，2H)，5.76(dd，5.1Hz，2.1Hz，1H)，7.13-7.21(m，1H)，7.51-7.62(m，3H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例13
(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-13)
将苄胺替换成2-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，2.32(br，1H)，3.65-3.71(m，1H)，3.79-3.82(m，1H)，4.05-4.13(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.39-4.48(m，2H)，4.49-4.53(m，2H)，5.76(dd，5.1Hz，2.1Hz，1H)，7.10-7.59(m，4H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例14
(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-14)
将苄胺替换成4-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s， 3H)，3.68-3.71(m，2H)，3.79-3.82(m，2H)，4.18-4.24(m，1H)，4.45-4.51(m，4H)，5.73(s，1H)，7.30(s，4H)；LC-MS m/z 456[M+H]+；
实施例15
(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-15)
将苄胺替换成3-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，3.66-3.71(m，2H)，3.78-3.85(m，2H)，4.19-4.25(m，1H)，4.42-.46(m，4H，5.74(s，1H)，7.22-7.32(m，4H)；LC-MS m/z 456[M+H]+；
实施例16
(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-16)
将苄胺替换成2-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，3.67-3.70(m，1H)，3.79-3.83(m，1H)，4.17-4.25(m，2H)，4.43-4.53(m，2H)，4.57(s，2H)，4.86-4.90(m，1H)，5.75(s，1H)，7.26-7.41(m，4H)；LC-MS m/z 456[M+H]+；
实施例17
(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-17)
将苄胺替换成4-溴苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1HNMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.79-3.85(m，2H)，4.19-4.25(m，1H)，4.45-4.54(m，4H)，5.73(s，1H)，7.32-7.42(m，4H)；LC-MS m/z 500[M+H]+；
实施例18
(4S，5R，6R)-N-[(3-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-18)
将苄胺替换成3-溴苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.68-3.70(m，2H)，3.79-3.86(m，2H)，4.19-4.25(m，1H)，4.45-4.55(m，4H)，5.72(s，1H)，7.22-7.31(m，4H)；LC-MS m/z 500[M+H]+；
实施例19
(4S，5R，6R)-N-[(2-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-19)
将苄胺替换成2-溴苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-溴苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，3.68-3.71(m，2H)，3.79-3.87(m，2H)，4.19-4.27(m，1H)，4.45-4.54(m，4H)，5.73(s，1H)，7.15-7.24(m，4H)；LC-MS m/z 500[M+H]+；
实施例20
(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-20)
将苄胺替换成4-氰基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.02(s，3H)，3.64-3.67(m，1H)，3.79-3.82(m，1H)，4.14-4.21(m，2H)，4.41-4.50(m，2H)，4.58(s，2H)，4.86-4.90(m，1H)，5.75(s，1H)，7.22-7.44(m，4H)；LC-MS m/z446[M+H]+；
实施例21
(4S，5R，6R)-N-[(3-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-21)
将苄胺替换成3-氰基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.00(s，3H)，3.61-3.65(m，1H)，3.78-3.80(m，1H)，4.14-4.20(m，2H)，4.41-4.52(m，2H)，4.56(s，2H)，4.84-4.89(m，1H)，5.75(s，1H)，7.00-7.44(m，4H)；LC-MS m/z446[M+H]+；
实施例22
(4S，5R，6R)-N-[(2-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-22)
将苄胺替换成2-氰基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-氰基苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.00(s，3H)，3.61-3.65(m，1H)，3.78-3.84(m，1H)，4.14-4.25(m，2H)，4.40-4.55(m，2H)，4.59(s，2H)，4.87-4.92(m，1H)，5.75(s，1H)，7.25-7.49(m，4H)；LC-MS m/z446[M+H]+；
实施例23
(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-23)
将苄胺替换成2，3-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.45-3.52(m，1H)，3.65-3.85(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，4.37-4.53(m，4H)，4.64-4.69(m，1H)，5.78(d，1.8Hz，1H)，7.08-7.25(m，3H)；LC-MS m/z 458[M+H]+；
实施例24
(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-24)
将苄胺替换成2，4-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.93(m，3H)，3.58-3.71(m，2H)，4.05-4.15(m，2H)，4.32-4.44(m，4H)，4.56-4.61(m，1H)，5.65(d，2.7Hz，1H)，6.81-6.89(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)；LC-MS m/z 458[M+H]+；
实施例25
(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-25)
将苄胺替换成2，5-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.67-3.85(m，2H)，4.18-4.25(m，2H)，4.42-4.52(m，4H)，4.65-4.69(m，1H)，5.77(s，1H)，7.00-7.11(m，3H)；LC-MS m/z 458[M+H]+；
实施例26
(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-26)
将苄胺替换成2，6-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.00(s，3H)，3.65-3.81(m，4H)，4.18-4.21(m，1H)，4.38-4.45(m，2H)，4.57(s，2H)，5.69(d，2.4Hz，1H)，6.94-7.01(m，2H)，7.32-7.35(m，1H)；LC-MSm/z 458[M+H]+；
实施例27
(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-27)
将苄胺替换成3，4-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.01(s，3H)，3.45-3.52(m，1H)，3.65-3.85(m，1H)，4.16-4.26(m，2H)，4.37-4.53(m，4H)，4.64-4.69(m，1H)，5.78(d，1.8Hz，1H)，7.08-7.25(m，3H)；LC-MS m/z 458[M+H]+；
实施例28
(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-28)
将苄胺替换成3，5-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.93(s，3H)，3.59-3.62(m，1H)，3.71-3.76(m，1H)，4.10-4.16(m，2H)， 4.31-4.47(m，4H)，4.57-4.61(m，1H)，5.69(s，1H)，6.72-6.84(m，3H)；LC-MSm/z 458[M+H]+；
实施例29
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-29)
将苄胺替换成2，3，4-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.01(s，1H)，6.78(s，1H)，5.52(s，1H)，5.37(s，1H)，4.52(s，1H)，4.36(m 2H)，4.23(s，1H)，3.85-3.59(m，5H)，3.49(d，J＝4.8Hz，2H)，2.17(s，3H)；LC-MS m/z 478[M+H]+
实施例30
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-30)
将苄胺替换成2，3，5-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，5.52(s，1H)，5.49(s，1H)，4.52(s，1H)，4.44(m，2H)，4.36(s，1H)，3.72(m，4H)，3.50(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H).LC-MSm/z 478[M+H]+；
实施例31
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-31)
将苄胺替换成2，3，6-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.95(d，J＝12.8Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.93(s，1H)，5.52(s，1H)，4.60-4.26(m，3H)，3.72(m，4H)，3.48(d，J＝6.1Hz，2H)，2.03-1.99(m，3H).6.82(s，1H)，6.75(s，1H)，5.52(s，1H)，5.49(s，1H)，4.52(s，1H)，4.44(m，2H)，4.36(s，1H)，3.72(m，4H)，3.50(d，J＝6.3Hz，2H)，2.16(s，3H).LC-MS m/z 478[M+H]+；
实施例32
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-32)
将苄胺替换成2，4，5-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.08(s，1H)，6.79(s，1H)，6.38(s，1H)，5.52(s，1H)，5.32(s，1H)，4.52(d，J＝1.0Hz，2H)，4.36(d，J＝7.2Hz，2H)，3.87-3.60(m，4H)，3.49(d，J＝4.2Hz，2H)，2.12(s，3H).LC-MS m/z 478[M+H]+；
实施例33
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-33)
将苄胺替换成2，4，6-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.76-6.61(m，2H)，5.52(s，1H)，4.58-4.27(m，3H)，3.72(dd，J＝48.1，26.2Hz，4H)，3.49(d，J＝5.0Hz，2H)，2.02(s，3H).LC-MS m/z 478[M+H]+；
实施例34
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)乙基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺(10a-34)
将苄胺替换成4-氟苯乙胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)乙基]-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1HNMR(CD3OD，300MHz)：2.01(s，3H)，2.82(t，2H)，3.19-3.21(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.64-3.74(m，3H)，3.80-3.84(m，1H)，4.16-4.22(m，1H)，4.38-4.42(m，1H)，5.68(s，1H)，6.98-7.04(m，2H)，7.22-7.27(m，2H)；LC-MS m/z 454[M+H]+；
实施例35
(4S，5R，6R)-N-苄基-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-35)
将苄胺替换成N-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-苄基-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.43-7.08(m，5H)，5.47(s，1H)，4.52(d，J＝1.8Hz，2H)，3.72(dd，J＝48.0，26.2Hz，4H)，3.50(d，J＝12.6Hz，2H)，3.06-2.92(m，3H)，2.16-1.95(m，3H)；LC-MS m/z436[M+H]+；
实施例36
(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-36)
将苄胺替换成N-甲基-4-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.32-7.16(m，2H)，6.96-6.78(m，2H)，5.47(s，1H)，4.52(s，1H)，4.34(m，2H)，3.92(s，1H)，3.83-3.76(m，4H)，3.68(m，2H)，3.49(d，J＝3.3Hz，2H)，3.02-2.87(m，3H)，2.13(s，3H)；LC-MS m/z 466[M+H]+；
实施例37
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-37)
将苄胺替换成N-甲基-3-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，5.47(d，J＝4.5Hz，2H)，4.51(m，2H)，4.18(m，2H)，3.84-3.78(m，4H)，3.69(m，3H)，3.50(m，2H)，3.09-2.95(m，3H)，2.08(s，3H)；LC-MSm/z 466[M+H]+；
实施例38
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-38)
将苄胺替换成N-甲基-2-甲氧基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-甲氧基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR (CD3OD，300MHz)δ7.25(t，J＝7.5Hz，1H)，7.05(d，J＝7.5Hz，1H)，6.82(d，J＝7.5Hz，1H)，5.47(d，J＝4.5Hz，2H)，4.51(m，2H)，4.18(m，2H)，3.84-3.78(m，4H)，3.69(m，3H)，3.50(m，2H)，3.09-2.95(m，3H)，2.08(s，3H)；LC-MSm/z 466[M+H]+；
实施例39
(4S，5R，6R)-N-(4-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-39)
将苄胺替换成N-甲基-4-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.26(d，J＝7.5Hz，2H)，7.15(d，J＝7.5Hz，2H)，5.48-5.44(m，2H)，4.52(m，1H)，3.80(m，1H)，3.75-3.59(m，3H)，3.53-3.43(m，2H)，3.01(s，3H)，2.33(s，3H)，2.03(s，3H).；LC-MS m/z 450[M+H]+；
实施例40
(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-40)
将苄胺替换成N-甲基-3-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.34-6.94(m，4H)，5.47(d，J＝6.2Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.85-3.61(m，4H)，3.52-3.34(m，2H)，2.98(s，3H)，2.34(s，3H)，1.98(s，3H)；LC-MSm/z 450[M+H]+；
实施例41
(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-41)
将苄胺替换成N-甲基-2-甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.30-7.07(m，4H)，5.47(d，J＝6.2Hz，1H)，4.52(m，1H)，3.88-3.59(m，4H)，3.54-3.41(m，2H)，2.94(s，3H)，2.32(s，3H)，2.09(s，3H).；LC-MS m/z 450[M+H]+；
实施例42
(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-42)
将苄胺替换成N-甲基-4-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.41-7.24(m，2H)，7.02(m，2H)，5.47(d，J＝7.1Hz，2H)，4.52(m，1H)，3.92-3.60(m，4H)，3.56-3.40(m，2H)，3.01(s，3H)，2.03(s，3H)；LC-MSm/z 454[M+H]+；
实施例43
(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-43)
将苄胺替换成N-甲基-3-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.27(td，J＝7.5，5.1Hz，1H)，7.16(dt，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.03(dt，J＝8.1，1.4Hz，1H)，6.99-6.89(m，1H)，5.64-5.31(m，2H)，4.52(m，1H)，3.90-3.60(m，4H)，3.56-3.42(m，2H)，3.02(s，3H)，2.03(s，3H)；LC-MS m/z 454[M+H]+；
实施例44
(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-44)
将苄胺替换成N-甲基-2-氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.38(m，1H)，7.26-7.13(m，1H)，7.03(m，2H)，5.58-5.40(m，2H)，4.52(t，J＝9.5Hz，1H)，3.85-3.58(m，4H)，3.57-3.36(m，2H)，3.03(s，3H)，2.03(s，3H).；LC-MS m/z 454[M+H]+；
实施例45
(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-45)
将苄胺替换成N-甲基-4-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.57(d，J＝7.5Hz，2H)，7.25(d，J＝7.5Hz，2H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，3.85-3.58(m，4H)，3.55-3.29(m，2H)，2.98(s，3H)，2.08(s，3H)；LC-MS m/z 504[M+H]+；
实施例46
(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-46)
将苄胺替换成N-甲基-3-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.59(m，1H)，7.48(m，1H)，7.35-7.20(m，2H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，3.73(m，4H)，3.56-3.41(m，2H)，2.96(s，3H)，1.99(s，3H)；LC-MS m/z 504[M+H]+；
实施例47
(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-47)
将苄胺替换成N-甲基-2-三氟甲基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-三氟甲基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.56(m，1H)，7.39-7.14(m，3H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，3.84-3.60(m，4H)，3.54-3.33(m，3H)，2.95(s，3H)，2.01(s，3H)；LC-MSm/z 504[M+H]+；
实施例48
(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-48)
将苄胺替换成N-甲基-4-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD， 300MHz)δ7.29(m，4H)，5.65-5.41(m，2H)，4.52(m，1H)，，3.87-3.60(m，4H)，3.55-3.41(m，2H)，3.01(s，3H)，2.02(s，3H)；LC-MS m/z 471[M+H]+；
实施例49
(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-49)
将苄胺替换成N-甲基-3-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.25(m，4H)，6.55(s，1H)，5.47(s，1H)，4.52(s，1H)，3.84-3.47(m，5H)，3.41(s，1H)，3.09(s，3H)，2.20(s，3H)；LC-MS m/z 471[M+H]+；
实施例50
(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-50)
将苄胺替换成N-甲基-2-氯苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2-氯苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.45-7.04(m，4H)，5.47(m，1H)，4.61-4.47(m，2H)，3.88-3.60(m，4H)，3.48(m，2H)，3.00(s，3H)，2.10(s，3H)；LC-MS m/z 471[M+H]+；
实施例51
(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-51)
将苄胺替换成N-甲基-4-溴苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-溴苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.49(d，J＝7.5Hz，2H)，7.16(d，J＝7.5Hz，2H)，4.52(m，1H)，3.69(m，4H)，3.49(m，1H)，3.37(m，1H)，2.99(s，3H)，2.03(s，3H)；LC-MS m/z 515[M+H]+；
实施例52
(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-52)
将苄胺替换成N-甲基-4-氰基苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.64(d，J＝7.5Hz，2H)，7.44(d，J＝7.5Hz，2H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，4.11(m，2H)，3.85-3.59(m，4H)，3.49(m，1H)，3.40(m，1H)，2.94(s，3H)，2.03(s，3H)；LC-MS m/z 461[M+H]+；
实施例53
(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-53)
将苄胺替换成N-甲基-2，3-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.18-6.84(m，3H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，4.25(m，3H)，3.87-3.45(m，5H)，3.37(m，1H)，3.02(s，3H)，2.08(s，3H)；LC-MS m/z472[M+H]+；
实施例54
(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-54)
将苄胺替换成N-甲基-2，4-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.17(m，1H)，6.86(m，1H)，6.78(m，1H)，5.76(m，1H)，4.69(s，1H)，4.52(m，1H)，4.09(s，1H)，3.83-3.60(m，4H)，3.49(m，1H)，3.39(m，1H)，3.01(s，3H)，2.06(s，3H)；LC-MS m/z 472[M+H]+；
实施例55
(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-55)
将苄胺替换成N-甲基-2，5-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.20-6.88(m，3H)，5.47(m，1H)，4.52(m，1H)，4.33(s， 1H)，4.16(s，1H)，3.80(m，1H)，3.74-3.61(m，3H)，3.49(m，1H)，3.42(m，1H)，3.02(s，3H)，2.07(s，3H)；LC-MS m/z 472[M+H]+；
实施例56
(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-56)
将苄胺替换成N-甲基-2，6-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，6-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.19(m，1H)，6.80(m，2H)，5.47(m，1H)，4.60(s，1H)，4.52(m，1H)，4.19(s，1H)，3.90-3.62(m，4H)，3.53-3.37(m，2H)，2.94(s，3H)，2.01(s，3H)；LC-MS m/z 472[M+H]+；
实施例57
(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-57)
将苄胺替换成N-甲基-3，4-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3，4-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.23-6.94(m，3H)，5.47(m，1H)，4.58(s，1H)，4.51(m，1H)，4.15(s，1H)，3.69(m，4H)，3.51-3.36(m，2H)，2.99(s，3H)，2.08(s，3H)；LC-MS m/z 472[M+H]+；
实施例58
(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-58)
将苄胺替换成N-甲基-3，5-二氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(3，5-二氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.99-6.80(m，2H)，6.77(m，1H)，5.47(m，1H)，4.61(s，1H)，4.52(m，1H)，4.19(s，1H)，3.80(m，1H)，3.75-3.55(m，3H)，3.49(m，1H)，3.41(m，1H)，2.98(s，3H)，2.08(s，3H)；LC-MS m/z 472[M+H]+；
实施例59
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-59)
将苄胺替换成N-甲基-2，3，4-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，4-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.07-6.94(m，1H)，6.79(m，1H)，5.47(m，1H)，4.56(s，1H)，4.52(m，1H)，4.19(s，1H)，3.80(m，1H)，3.76-3.61(m，3H)，3.56-3.44(m，2H)，3.01(s，3H)，1.98(s，3H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例60
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-60)
将苄胺替换成N-甲基-2，3，5-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，5-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.83(m，1H)，6.76(m，1H)，5.47(d，J＝6.2Hz，1H)，4.59(s，1H)，4.52(m，1H)，4.13(s，1H)，3.80(m，1H)，3.76-3.59(m，3H)，3.48(m，2H)，2.95(s，3H)，2.10(s，3H).；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例61
(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-61)
将苄胺替换成N-甲基-2，3，6-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，3，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.03-6.87(m，1H)，6.78(m，1H)，5.47(m，1H)，4.64(s，1H)，4.52(m，1H)，4.21(s，1H)，3.80(m，1H)，3.76-3.61(m，3H)，3.52-3.37(m，2H)，2.94(s，3H)，2.01(s，3H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例62
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-62)
将苄胺替换成N-甲基-2，4，5-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4，5三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙 酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ7.05(dt，J＝7.9，4.9Hz，1H)，6.84(td，J＝8.1，5.0Hz，1H)，5.47(d，J＝6.2Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.6，8.5Hz，1H)，4.23(s，1H)，4.09(s，1H)，3.80(dd，J＝9.7，4.6Hz，1H)，3.75-3.60(m，3H)，3.57-3.41(m，2H)，3.00(s，3H)，2.08(s，3H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例63
(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺；(10a-63)
将苄胺替换成N-甲基-2，4，6-三氟苄胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得产物(4S，5R，6R)-N-[(2，4，6-三氟苯基)甲基]-N-甲基-4-胍基-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酰胺。1H NMR(CD3OD，300MHz)δ6.60(t，J＝8.0Hz，2H)，5.47(d，J＝6.2Hz，1H)，4.52(dd，J＝9.3，0.9Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.17(s，1H)，3.90-3.61(m，4H)，3.48(qd，J＝10.2，6.4Hz，2H)，2.99(s，3H)，2.00(s，3H)；LC-MS m/z 490[M+H]+；
实施例64
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基-3-苯基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-1)
1、5α-乙酰氨基-2α，4β-二羟基-6β-D-甘油基-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(1c-1)
将唾液酸(NANA，35克，0.11mol)，阳离子交换树脂(Dowex 50WX4-400，10克)投入到无水甲醇(3000mL)中，室温搅拌39小时，抽滤，减压蒸除溶剂，得33.3克白色固体1c-1，收率91％。直接投下一步。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.93(dd，1H，J＝12，9Hz，11.4Hz)，2.01(s，3H)，2.24(dd，1H，J＝12.9Hz，4.9Hz)，3.49(dd，1H，J＝9.2Hz，1.4Hz)，3.64(dd，1H，J＝11.2Hz，5.7Hz)，3.72(m，1H)，3.77(s，3H)，3.83(m，2H)，3.97-4.07(m，2H)；LC-MS m/z 368[M+HCOO]-；
2、5α-乙酰氨基-2α，4β-二乙酰氧基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸甲酯(2c-1)
将化合物1c-1(33克，0.1mol)，催化量的DMAP(360毫克)投入到无水吡啶(180mL)中，冰浴冷却搅拌下，滴加Ac2O(95mL)，加毕，转为室温搅拌18小时。减压蒸除大部分溶剂(外浴40℃以下)，残余物溶于乙酸乙酯(1000mL)中，分别用2M HCl(3x 100mL)，饱和NaHCO3(100mL)，饱和NaCl(100mL)洗，MgSO4干燥，过滤，减压蒸除溶剂(外浴40℃以下)，得47克浅黄色浆状物2c-1，收率85％。直接投下一步。LC-MS m/z 556[M+Na]+；
3、2-甲基-4β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-3α，7α-二氢-4H-吡喃[3，4-d]噁唑-6-甲酸甲酯(3c-1)
将化合物2c-1溶于热的乙酸乙酯(220mL)中，控温30℃，氮气保护搅拌下，滴加三氟甲磺酸三氟甲基硅酯(TMSOTf，50mL)，加毕，缓慢升温至52℃，搅拌2.5小时，反应液颜色变为琥珀色。事先配好饱和NaHCO3溶液1000mL(含大量未溶解的NaHCO3)，冷至0℃左右，剧烈搅拌下，将冷至室温的上述反应液倾入(保证混合液中有NaHCO3剩余，产物3c-1酸性条件下分解)，搅拌10分钟后，抽滤，滤液中的水层用乙酸乙酯提取(3x100mL)，合并有机层，减压蒸除溶剂，剩余物直接投下步反应。
4、5α-乙酰氨基-4β-叠氮基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(4c-1)
将化合物3c-1溶于无水叔丁醇中，氮气保护搅拌下，滴加TMSN3(1.5eq)，加毕，转为80℃搅拌5小时，室温继续搅拌1小时，加入300mL乙酸乙酯，300mL 1N NaNO2，滴加入4N的盐酸直到无气体产生，分出有机层，再用1N HCl 150mL洗涤，MgSO4干燥，硅胶柱层析分离，乙酸乙酯作为洗脱剂，分得浅黄色固体产物4c-1(Rf＝0.7)10克，收率85％。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.86，1.98，2.00，2.02(s，4x 3H，OAC)，3.74(s，3H，CO2CH3)，4.13(m，2H)，4.27(m，2H)，4.60(dd，J＝12.0Hz，3.0Hz，1H)，5.35(m，1H)，5.49(dd，J＝6.0Hz，1.5Hz，1H)，6.10(d，J＝5.7Hz，1H)；LC-MS m/z 479[M+Na]+；
5、5α-乙酰氨基-4β-氨基-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(5c-1)
将化合物4c-1(10g)溶于吡啶(380mL)中，室温搅拌下匀速通H2S气体(浓盐酸与NaS反应产生，加无水CaCl2和I2干燥装置)，反应16小时(反应时间根据TLC检测判断)，完毕后，通氮气30分钟，清除剩余H2S，减压蒸除吡啶(外浴温度低于40℃)，剩余物硅胶柱层析分离，洗脱剂为EtOAc/MeOH/NEt3＝25/10/1，TLC检测如上，得浅黄色固体8克，收率84％。LC-MS m/z 431[M+H]+；
6、5α-乙酰氨基-4β-(2-Boc氨基-3-苯基丙酰胺基)-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(6c-1)
将化合物2-Boc氨基-3-苯基丙酸(1.5eq)，EDCI(2eq，175mg)和NEt3(3eq，150μl)溶于无水二氯甲烷中室温搅拌30分钟后加入胺5c-1(1.0eq，100mg)，室温反应24小时。反应结束后，加二氯甲烷稀释(50mL)，饱和食盐水洗涤两次，无水Na2SO4干燥，硅胶柱层析分离，洗脱剂为PE/EA＝1/1，得泡沫状化合物6c-1(110mg，产率71％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.32(s，9H)，1.85(s，3H)，2.03-2.06(m，9H)，2.26-2.85(m，1H)，3.07-3.13(m，1H)，3.77(s，3H)，4.07-4.26(m，2H)，4.27-4.37(m，2H)，4.69-4.74(m，1H)，4.79-4.86(m，1H)，5.24-5.28(m，1H)，5.48-5.51(m，1H)，5.61(s，1H)，7.16-7.31(m，5H)；LC-MS m/z 678[M+H]+；
7、5α-乙酰氨基-4β-(2-氨基-3-苯基丙酰胺基)-6β-D-(1，2，3-三乙酰氧基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸甲酯(7c-1)
将化合物6c-1溶于无水二氯甲烷中，滴加入1.5mL三氟醋酸，室温搅拌过夜后，直接蒸干溶剂，并用DCM多带几次后，加入无水乙醚，即析出所要的7c-1，直接投入下一步。
8、5α-乙酰氨基-4β-(2-胍基-3-苯基丙酰胺基)-6β-D-(1，2，3-三羟基丙基)-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-1)
将化合物N，N2-二叔丁氧羰基-N3-三氟甲磺酸基胍(1.5eq)和NEt3(1.5mL)溶解于无水二氯甲烷中(30mL)，反应1分钟后，加入化合物7c-1(2g)，室温搅拌12h，点板检测。反应结束后，加入100mL二氯甲烷到反应液中，加30mL*3饱和食盐水萃取，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析分离，洗脱剂为PE/EA＝1/1，得泡沫状化合物(产率82％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ1.46(s，9H)，1.47(s，9H)，1.79(s，3H)，2.04-2.06(m，9H)，3.02-3.05(m，1H)，3.12-3.15(m，1H)，3.78(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.11-4.18(m，1H)，4.25-4.29(m，1H)，4.63-4.76(m，3H)，5.28(m，1H)，5.43-5.45(m，1H)，5.67(d，2.4Hz，1H)，5.75(d，9.6Hz，1H)，7.21-7.28(m，5H)，7.58(d，9H)，8.67(d，6.9Hz，1H)，11.19(s，1H).将上一步过柱得到的化合物溶于无水MeOH中，加入催化量的甲醇钠，室温搅拌过夜，过柱分离主要产物后，直接溶于无水DCM中，加入2mL三氟乙酸后，室温搅拌过夜，直接蒸干溶剂，并用DCM多带几次后，加入无水乙醚，即析出我们所要的8c-1。1H-NMR(D2O，300MHz)：δ2.08(s，3H)，2.96-3.18(m，1H)，3.29-3.30(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.62-3.68(m，2H)，3.83-3.93(m，2H)，4.18-4.42(m，4H)，5.65(s，1H)，7.20-7.32(m，5H)；LC-MS m/z 479[M+H]+；
实施例65
(4S，5R，6R)-4-(3-苄氧基-2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-2)
将2-Boc氨基-3-苯基丙酸替换成3-苄氧基-2-Boc氨基丙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例64，得产物(4S，5R，6R)-4-(3-苄氧基-2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸。1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.10(s，3H)，3.32(m，2H)，3.31(d，1.8Hz，2H)，3.36(s，2H)，3.67-3.69(m，2H)，3.81-3.94(m，2H)，4.19-4.39(m，3H)，5.66(s，1H)，7.37-7.47(m，5H)；LC-MS m/z 510[M+H]+；
实施例66
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基-4-甲硫基丁酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-3)
将2-Boc氨基-3-苯基丙酸替换成4-甲硫基-2-Boc氨基丁酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例64，得产物(4S，5R，6R)-4-(2-胍基-4-甲硫基丁酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.93-2.03(m，2H)，2.11(s，3H)，2.16(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，3.62-3.70(m，2H)，3.76-3.82(m，1H)，3.91-4.01(m，2H)，4.05-4.14(m，2H)，4.38-4.43(m，1H)，5.74(m，1H)；LC-MSm/z 464[M+H]+；
实施例67
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-4)
将2-Boc氨基-3-苯基丙酸替换成2-Boc氨基丙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例64，得产物(4S，5R，6R)-4-(2-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ1.32(d，7.2Hz，3H)，2.07(s，3H)，3.83-3.72(m，2H)，3.74-3.90(m，1H)，3.91-3.99(m，1H)，4.10-4.24(m，2H)，4.29-4.38(m，2H)，5.67(s，1H)；LC-MS m/z 404[M+H]+；
实施例68
(4S，5R，6R)-4-(2-胍基乙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-5)
将2-Boc氨基-3-苯基丙酸替换成2-Boc氨基乙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例64，得产物(4S，5R，6R)-4-(2-胍基乙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.06(s，3H)，3.70-3.77(m，3H)，3.84-4.12(m，4H)，4.25-4.28(m，1H)，4.39-4.44(m，1H)，5.62(d，2.1Hz，1H)；LC-MS m/z 390[M+H]+；
实施例69
(4S，5R，6R)-4-(3-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸(8c-6)
将2-Boc氨基-3-苯基丙酸替换成3-Boc氨基丙酸，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例64，得产物(4S，5R，6R)-4-(3-胍基丙酰胺基)-5-乙酰氨基-6[(1R，2R)-1，2，3-三羟基丙基]-5，6-二氢-4H-吡喃-2-甲酸；1H-NMR(CD3OD，300MHz)：δ2.06(s，3H)，2.97-3.08(m，1H)，3.26-3.28(m，1H)，3.30(d，0.9Hz，2H)，3.60-3.66(m，1H)，3.77-3.89(m，2H)，4.16-4.35(m，3H)，5.63(s，1H)，6.98(t，6Hz，2H)，7.17(t，6Hz，2H)；LC-MS m/z 404[M+H]+；
本发明部分化合物对流感病毒神经氨酸酶活性抑制实验：
测试原理：神经氨酸酶(NA)是流感病毒包膜上重要的糖蛋白，在流感病毒复制和传播中发挥重要作用。NA抑制剂能够与病毒的NA特异性结合，阻断该酶的活性，使病毒不能轻易地从感染细胞表面释放，促进病毒凝集，阻止病毒进一步扩散，从而发挥抗流感作用。本试验利用流感病毒的糖蛋白神经氨酸酶(NA)能够催化底物4-MUNANA(2-(4-甲基伞形酮基)-a-d-唾液酸)(2-(4-methylumbelliferyl)-a-d-N-acetylneuraminicacid)生成荧光产物4-甲基伞形酮(4-methylumbelliferone)。通过检测反应溶液中的荧光强度反映化合物对流感病毒表面神经氨酸酶的活性抑制程度。
测试材料和方法：
1.病毒株：A型流感病毒株A1(H1N1)、A1(达菲耐药株)、A3(H3N2)、禽流感病毒(H5N1)；B型流感病毒株。
2.测试方法：将样品用DMSO稀释成试验浓度，2μl/孔加入96孔平板，加入病毒液24μl/孔，室温摇床混匀30分钟。同时设阳性对照孔(无药物加病毒)和阴性对照孔(无药物无病毒)，阳性对照药物是扎那米韦(Zanamivir)和奥司他韦(Oseltamivir)。加入测定缓冲液(assay buffer)稀释的4-MUNANA 24μl/孔(100μM/孔)。37℃孵育30分钟后，加入终止缓冲液(stop buffer)50μl/孔终止反应。在荧光酶标仪上，激发光波长355nM，发射波长460nM，测定荧光强度(RFU)。
流感病毒NA活性抑制％＝(阳性对照孔RFU值-样品RFU值)/(阳性对照孔RFU值-阴性对照孔RFU值)。
抑制活性高于50％时，按常规筛选得出IC50作为活性测试结果。
部分化合物活性测试结果如下表所示.
NC表示耐药无效。
由上表可以看出，本发明的具有结构通式(I)的部分衍生物具有较强的流感病毒神经氨酸抑制活性，说明本发明的化合物为流感病毒神经氨酸抑制剂，并且它们的抑制活性都明显强于阳性对照药物Oseltamivir，其中化合物10a-9的活性接近于Zanamivir，酯溶性比Zanamivir要好，有望开发为新药。
Claims (20)
1.一种由以下通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物：
[通式I]
其中：
X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
Z为OR6或NR6R7；
其中，R6和R7各自独立地为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、C3-C7饱和或不饱和脂环烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、取代苯乙基、萘基、联苯基、取代或未取代的5-7元杂芳基或取代或未取代的非芳香5-7元杂环基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基各自包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；所述的5-7元杂芳基或非芳香5-7元杂环基含有1-3个选自氧、硫和氮中的杂原子，在为取代的5-7元杂芳基或取代的非芳香5-7元杂环基时，该杂芳基或杂环基含有选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基和C5-C10芳香基中的1～5个取代基；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
R1和R2各自独立地为氢，或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3是C1-C4直链或支链烃基，或卤素取代的C1-C4直链或支链烃基；
R4是n为1-4，R8为取代或未取代的C1～C4烷基，该C1～C4烷基上的取代基为甲氧基、甲硫基、苄氧基、苄硫基或苯基。
2.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，
其中X为羟基，Y为O，Z为NR6R7，R1和R2为氢，R4为
R6、R7和R3的限定与权利要求1中相同。
3.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，Y为O，Z为NR6R7，R1为氢，R4为
X、R6、R7、R2和R3的限定与权利要求1中相同。
4.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，
其中，X为羟基，Y为O，Z为OH，R1和R2为氢，R4为
R3和R8的限定与权利要求1中相同。
5.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，
Z为OR6或NR6R7，其中R6和R7各自独立地为氢、C1-C6直链或支链的饱和或不饱和烃基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基或取代苯乙基；其中所述的取代苯基、取代苄基和取代苯乙基包括1～5个取代基，该取代基选自卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；
R1和R2各自独立地为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3为C1-C4直链或支链烃基。
6.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，该化合物具有如下结构通式II：
[通式II]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R1和R2各自独立地为为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3为C1-C4直链或支链烃基；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
7.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，该化合物具有如下结构通式III：
[通式III]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R1为氢、或者C2-C24直链或支链的饱和或不饱和酰基；
R3为C1-C4直链或支链烃基；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
8.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，该化合物具有如下结构通式IV：
[通式IV]
其中，X为羟基、卤素原子、C1-C5烷氧基或者R5O-，R5是C2-C25的脂肪链酰基；
Y为O或S；
R3为C1-C4直链或支链烃基；
R9、R10、R11、R12和R13各自独立地选自氢、卤素、C1-C6直链或支链烃基、氰基、硝基、氨基、羟基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、羧基、C1-C4烷氧基、巯基、C1-C4酰基、磺酰基、氨基磺酰基、C3-C8环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基和C1-C4烃基取代的磺酰基之中；
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
9.根据权利要求1所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，该化合物选自以下化合物中：
10.根据权利要求1～11中任一项所述的通式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为通式I表示的化合物与丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸或谷氨酸形成酯后再与无机碱形成的钠盐、钾盐、钙盐、铝盐或铵盐，或者与有机碱形成的甲胺盐、乙胺盐或乙醇胺盐；或者通式I表示的化合物与赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸形成酯后再与盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸形成的对应的无机酸盐或与三氟醋酸、甲酸、乙酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸形成的对应的有机酸盐。
11.一种唾液酸类衍生物的制备方法：
其中R6和R7与权利要求1中的限定相同；
其中，该方法包括以下步骤：
步骤A1：
用无机碱把唾液酸二位的羧酸转变为羧酸盐，其中使用的无机碱为碳酸铯、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化铯、氢氧化钠或氢氧化钾，所选用溶剂为水、水和乙醇混合溶液、或者水和甲醇混合溶液；其中，M表示铯、钠或钾；
步骤A2：
将前一步的羧酸盐悬浮于有机溶剂中，缓慢滴加溴苄或者溴苄衍生物，制成苄酯；所使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或乙酸乙酯；
步骤A3：
用有机试剂将所有羟基用乙酰基保护起来，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是醋酸酐，乙酰氯或乙酸；所使用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；
步骤A4：
使用酸脱除二位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所述酸为三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼乙醚溶液；
步骤A5：
用活化的叠氮盐，对4，5位5元杂环进行一个SN2的构型反转的取代反应，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是三甲基硅叠氮、二(三苯基膦)叠氮或叠氮化钠；反应用lewis酸来催化，包括四叔丁基钛或三氯化铝；
步骤A6：
此步反应是将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用；所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的还原反应体系可以是硫化氢和吡啶、Lindlar催化剂和氢气、或者三苯基膦；
步骤A7：
此步反应是与有机试剂反应将4位氨基转化为胍基，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是N1，N2-二叔丁基氧羰基咪唑胍，N1，N2-二叔丁基氧羰基-N3-三氟甲磺酸胍或N1，N2-二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲；
步骤A8：
此步反应是通过还原将脱去2位羧基的保护基，游离出羧基，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的还原剂是10％的Pb/C或氢气；
步骤A9：
此步反应是与化合物HNR6R7反应在二位羧基端形成酰胺类化合物，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的反应体系是N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐/4-二甲胺基吡啶，N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基-碳二亚胺盐酸盐/1-羟基苯并三唑水合物，双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4，5-B]吡啶-3-氧化物，六氟磷酸盐或氯甲酸异丁酯；
步骤A10：
此步反应是用有机试剂将剩余的所有保护基脱除；所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是甲醇钠、10％的氢氧化钠或三氟醋酸。
12.一种唾液酸类衍生物的制备方法：
原料3a的合成使用权利要求11中所述的步骤；
R2、R6、R7和X与权利要求1中的限定相同；
R14和R15各自独立地为氢，C1-C6直链或支链烷基，C5-C10芳基，或者R14与R15和与它们相连的碳原子一起组成羰基；
其中，该方法包括以下步骤：
步骤B1：
此步反应是通过催化氢化还原脱去2位羧基的保护基，游离出羧基；所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所述还原使用的还原剂可以是10％的Pb/C或氢气；
步骤B2：
此步反应是与化合物NHR6R7反应在2位羧基端形成酰胺类化合物，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的反应体系是EDCI/DMAP，EDCI/HOBt，HATU或氯甲酸异丁酯；
步骤B3：
此步反应是使用有机试剂脱除2位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼乙醚溶液；
步骤B4：
此步反应是用有机试剂将6位甘油醇的保护基脱除，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是甲醇钠或氢氧化钠水溶液；
步骤B5：
此步反应是使用有机试剂保护8，9位的两个羟基，选用丙叉或者碳酸羰基保护，所使用的有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是2，2-二甲氧基丙烷，碳酸二甲酯或碳酸二乙酯；
步骤B6：
此步反应是使用有机试剂将甘油醇上面没有保护的羟基进行衍生化；所使用的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、卤代烷或钠氢；
步骤B7：
此步反应是用活化的叠氮盐有机试剂，对4，5位5元杂环进行一个SN2的构型反转的取代反应，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是三甲基硅叠氮，二(三苯基膦)叠氮或叠氮化钠；反应用lewis酸来催化，包括四叔丁基钛或三氯化铝；
步骤B8：
此步反应是使用还原反应体系将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用；所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的反应体系是硫化氢和吡啶、Lindlar催化剂和氢气、或者三苯基膦；
步骤B9：
此步反应是与有机试剂反应将4位氨基转化为胍基，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所述有机试剂是N1，N2-二叔丁基氧羰基咪唑胍、N1，N2-二叔丁基氧羰基-N3-三氟甲磺酸胍或N1，N2-二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲；
步骤B10：
此步反应是与有机试剂反应将8，9位甘油醇两个羟基的保护基脱除，所述的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环等；所述有机试剂可以是甲醇钠或10％的氢氧化钠；
步骤B11-1：
此步反应是使用试剂将叔丁基氧羰基保护基脱除，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的试剂是盐酸、硫酸或三氟醋酸；
步骤B11-2：
此步反应是与含有R2的有机试剂反应在9位羟基引入一个C2-C12的直链或者支链的脂肪酰基建保护，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是酰氯，酸或缩合剂；
步骤B12：
此步反应是使用试剂将叔丁基氧羰基保护基脱除，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的试剂是盐酸、硫酸或三氟醋酸。
13.一种唾液酸类衍生物的制备方法：
R6和R8与权利要求1中的限定相同；
其中，该方法包括以下步骤：
步骤C1：
用含有R6的醇把2位的羧酸转变为酯，其中用到的成酯条件为酸催化的；所述酸为阳离子树脂、硫酸或盐酸；
步骤C2：
使用有机试剂将原料中所有羟基用乙酰基保护起来，所使用的有机溶剂为四氢呋喃、乙醚、二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是醋酸酐，乙酰氯或乙酸；所使用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；
步骤C3：
此步反应是使用有机试剂脱除二位-OAc，形成2，3位的双键，同时在4，5位构建保持有手性的五元杂环，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的有机试剂是三氟甲磺酸三甲基硅酯或三氟化硼乙醚溶液；
步骤C4：
此步反应是用活化的叠氮盐有机试剂，直接对4位进行一个SN2的构型反转的取代反应，所使用的有机溶剂为乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二氧六环、乙醇、甲醇或叔丁醇；所使用的有机试剂是三甲基硅叠氮，二(三苯基膦)叠氮或叠氮化钠；所使用的碱为有机碱或无机碱，其中有机碱为吡啶、三乙胺、4-二甲胺基吡啶或二异丙基乙胺，无机碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、甲醇钠或氢氧化钾；
步骤C5：
此步反应是在还原反应体系下将叠氮化合物有选择性的还原为氨基，且对2，3位双键不起作用，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的还原反应体系是硫化氢和吡啶、Lindlar催化剂和氢气、或者三苯基膦；
步骤C6：
此步反应是与含有R8的缩合有机试剂反应将4位氨基转化为酰胺键，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用的缩合有机试剂是HOBt、EDCI、DMAP、HATU；
步骤C7：
此步反应是使用试剂脱去氨基上面的Boc保护基，游离出氨基，所使用的有机溶剂为甲醇、乙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环；所使用试剂是三氟醋酸、浓盐酸、浓硫酸或醋酸；
步骤C8：
此步反应是与有机试剂反应将氨基转化为胍基，之后脱去保护基，所使用的有机溶剂为二氯甲烷、甲酰二甲胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六环，所使用的有机试剂是N1，N2-二叔丁基氧羰基咪唑胍，N1，N2-二叔丁基氧羰基-N3-三氟甲磺酸胍或N1，N2-二叔丁基氧羰基-甲硫醚硫脲；脱除保护基所用试剂为三氟醋酸、浓盐酸、浓硫酸、醋酸、NaOH溶液或LiOH溶液。
14.一种药物组合物，包含治疗有效量的通式I表示的化合物或药学上可接受的盐、前药、溶剂合物和药学上可接受的辅料。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其中通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物作为活性成分占该组合物总重量的1～99％。
16.根据权利要求14所述的药物组合物，其制剂配方的单位剂量中包含0.05mg～200mg通式I表示的化合物。
17.根据权利要求16所述的药物组合物，其制剂配方的单位剂量中包含0.1mg～100mg通式I表示的化合物。
18.权利要求1～10任一项所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物在制备神经氨酸酶抑制剂的药物中的用途。
19.权利要求1～10任一项所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物在制备神经氨酸酶抑制剂的实验模型工具药的用途。
20.权利要求1～10任一项所述的通式I表示的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂合物在制备用于治疗和预防流感病毒相关疾病的药物中的应用。
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