EA020511B1

EA020511B1 - Конформационно ограниченные бифенильные производные для применения в качестве ингибиторов вируса гепатита с

Info

Publication number: EA020511B1
Application number: EA201001275A
Authority: EA
Inventors: Кэрол Бачанд; Маконен Белема; Даниэль Х. Дэон; Эндрю К. Гуд; Джейсон Гудрих; Клинт А. Джеймс; Рико Лавуа; Омар Д. Лопез; Алан Мартел; Николас А. Минвелл; Ван Н. Нгуен; Джеффри Ли Ромин; Эдвард Х. Рюдигер; Лоуренс Б. Снайдер; Денис Р. Ст. Лоран; Фуканг Янг; Дэвид Р. Лэнгли; Гэн Ванг; Лоуренс Г. Хаманн
Original assignee: Бристол-Маерс Сквибб Компани
Priority date: 2008-02-13
Filing date: 2009-02-02
Publication date: 2014-11-28
Also published as: JP5425815B2; EP2242750A1; BRPI0908456A2; NZ586990A; CL2009000323A1; EA201001275A1; KR20100121651A; PL2242750T3; KR101614964B1; SI2242750T1; JP2011511837A; US20090202483A1; AR070365A1; HK1144195A1; CA2715550A1; AU2009215105A1; CN101998954A; CO6251260A2; CY1114298T1; ES2415208T3

Abstract

Изобретение относится к соединениям формулы (I)или его фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения являются ингибиторами вируса гепатита С (ВГС). Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и способы использования таких соединений для лечения инфекции, обусловленной ВГС.

Description

Изобретение относится к соединениям формулы (I) или его фармацевтически приемлемым солям. Указанные соединения являются ингибиторами вируса гепатита С (ВГС). Раскрыты фармацевтические композиции, содержащие такие соединения и способы использования таких соединений для лечения инфекции, обусловленной ВГС.

Настоящее изобретение в целом направлено на антивирусные соединения, а именно - на соединения, которые могут подавлять функцию протеина Ν55Α, кодируемого вирусом Гепатита С (ВГС (НСУ)), композиции, содержащие такие соединения, а также способы подавления функции протеина Ν55Α.

ВГС (вирус гепатита С) является главным патогенным фактором для человека, вызывающим инфекцию у приблизительно 170 млн человек по всему миру, приблизительно в пять раз больше, чем число людей, инфицированных вирусом иммунодефицита человека 1 типа. У значительной доли данных ВГСинфицированных людей развивается серьёзное прогрессирующее заболевание печени, включая цирроз и гепатоцеллюлярный рак.

В настоящее время наиболее эффективный метод лечения ВГС заключается в применении комбинации интерферона альфа и рибаварина, что приводит к длительному эффекту у 40% пациентов. Последние клинические исследования показывают, что пегилированный интерферон альфа более эффективен, чем немодифицированный интерферон альфа при использовании в качестве монотерапии. Однако даже при использовании экспериментальных режимов лечения с применением комбинаций пегилированного интерферона альфа и рибаварина у существенной доли пациентов не наблюдается длительно сохраняющегося уменьшения вирусной нагрузки. Таким образом, в течение многих лет существует очевидная необходимость в создании эффективных терапевтических средств для лечения инфекции ВГС.

ВГС - это позитивный РНК-содержащий вирус. На основании выведенной последовательности аминокислот и значительного подобия 5' нетранслируемой области ВГС был выделен в отдельный класс, принадлежащий семейству Флавивирусов (Науцзпбае). Все вирусы данного семейства имеют заключенные в оболочку вирионы, которые содержат позитивный РНК-содержащий геном, кодирующий все известные вирус-специфические протеины путём трансляции одиночной, непрерывной, открытой рамки считывания.

Была обнаружена значительная гетерогенность внутри нуклеотида, а также кодированная последовательность аминокислот по всему геному ВГС. Было охарактеризовано как минимум шесть основных генотипов, а также описано более 50 подтипов. Распространенность основных генотипов ВГС по всему миру различна, поэтому клиническая значимость генетической гетерогенности ВГС все еще с трудом поддается определению несмотря на многочисленные исследования возможного влияния генотипов на патогенез и лечение.

Одиночная нить РНК генома ВГС составляет около 9500 нуклеотидов в длину, а также имеет одиночную открытую рамку считывания (ОРС), кодирующую одиночный крупный протеин, состоящий из приблизительно 3000 аминокислот. В инфицированных клетках данный протеин разделяется во многих областях клеточными и вирусными протеазами для продуцирования структурных и неструктурных (НС) протеинов. В случае с ВГС, генерирование зрелых неструктурных протеинов (N52. N53. Ν54Α, Ν54Β, Ν55Α и Ν55Β) осуществляется при помощи двух вирусных протеаз. Первая протеаза, скорее всего, является металлопротеазой и разделяет соединение Ν52-Ν53; вторая является сериновой протеазой, которая содержится в области Ν-терминала Ν53 (также упоминается как Ν53 протеаза) и является посредником во всех последующих расщеплениях после Ν53, как цис (в месте разрыва Ν53-Ν54Α), так и транс (для оставшихся областей Ν54Α-Ν54Β, Ν54Β-Ν55Α, Ν55Α-Ν55Β). Ν54Α протеин выполняет множественные функции, действуя как кофактор для Ν53 протеазы и, возможно, способствуя мембранной локализации Ν53 и других вирусных соединений, участвующих в репликации. Комплексная структура Ν53 протеина и Ν54Α кажется необходимой для осуществления данных процессов, поскольку усиливает протеолитическую активность для всех областей. Ν53 протеин также проявляет активность как нуклеозидтрифосфатаза и РНК-хеликаза. Ν55Β (также упоминается как ВГС полимераза) является РНК-зависимой РНК полимеразой, которая вовлечена в процесс репликации ВГС.

Желательно, чтобы соединения, полезные при лечении ВГС-инфицированных пациентов, избирательно подавляли репликацию вируса ВГС. В частности, предпочтительно применение соединений, эффективных в отношении подавления функции Ν55Α протеина. Описание Ν55Α протеин ВГС содержится, например, в Вирусологии (Тап, δ.-Ь., Ка!ге1, М.О. - Уио1о§у 2001, 284, 1-12) и в Журнале биологической химии (Рагк, К.-Т; СЬо1, 8.-Н. - 1от. Βίοίοβίεαΐ СЬеш181ту, 2003). В первом аспекте настоящего описания представлено соединение формулы (I)

или его фармацевтически приемлемая соль, где

Ό и Е представляют собой имидазолил;

К² и К² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-семизвенное ненасыщенное кольцо, которое может содержать один гетероатом, независимо выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенное С1-С₆алкоксиС1-С₆алкилом, С1-С₆алкилом, гидрокси, -ΝΕΕ: оксогруппой или С_2-6алкиленовым дирадикалом, образующим спироцикл;

К³ и К³ представляют собой водород;

- 1 020511

К⁴ и К⁴ представляют собой пирролидинил, при этом К⁴ и К⁴ могут быть необязательно замещены заместителями К⁵ и К⁶;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород и К¹⁰-С(О)-;

К¹⁰ представляет собой (С3-С7циклоалкил)С1-С6алкил, (ЫК^СК⁴)С1-С₆алкил;

К^а и К^ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₂-С₆алкенила и С₁-С₆алкила;

К^С и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С2-С6алкенилоксикарбонила, С1С6алкоксиС1-С6алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкилкарбонила, С1С6алкилсульфонила, арила, арилС1-С6алкоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкилсульфонила, формила, галоС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклил С1-С6алкил, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидрокси С1-С6алкилкарбонила, (ЫК^еК^г)С1-С₆алкила, (ЫК^еК^г)С1-С6алкилкарбонила, (ЫК^еК^г)карбонила, (ЫК^еК^г)сульфонила, -С(ЫСЫ)ОК' и -С(ЫСМ)ЫК^хК^У, где К' выбран из С1-С₆алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилС₁-С₆алкилов, арилС₁-С₆алкилкарбонила, гетероциклилС₁-С₆алкила и гетероциклилС₁ -С₆алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -ЫК^еК^г группой; а арил, арильная часть арилС₁-С₆алкоксикарбонилов, арилС₁-С₆алкил, арилС₁-С₆алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил С₁С₆алкоксикарбонилов, гетероциклилС₁-С₆алкил, гетероциклилС₁-С₆алкил-карбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкил, циано, гало, галоС₁С₆алкокси, галоС₁-С₆алкил и нитро,

К^е и К^г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, незамещенного арила, незамещенного арилС1-С6алкила, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного (С3С7циклолалкил)С1-С6алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилС1-С6алкила, (ЫК^хК^У)С1-С₆алкила и (ЫК^хК^У)карбонила;

К^х и К^У независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС1-С6алкоксикарбонил, незамещенный арилС1-С6алкил, незамещенный С3-С7циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (ЫК^хК^У)карбонил, где К^х и К^У независимо выбраны из водорода и С1-С₆алкила.

В первом варианте первого аспекта настоящего изобретения представлено соединение формулы (I), или фармацевтически приемлемая соль данного соединения, где где каждый К⁶ является К¹⁰-С(О)-. Во втором варианте первого аспекта К² и К² вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятизвенное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота, где упомянутое кольцо может быть заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6алкоксиС1-С6алкила, С1-С6алкила, гидрокси, -ЫК^аК^ь и оксо. В третьем варианте первого аспекта К² и К² вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют семизвенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или азота, где упомянутое кольцо может заменяться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С₆алкоксиС₁-С₆алкила, С₁-С₆алкила, гидрокси, -ЫК^аК^ь- и оксо.

Во втором аспекте настоящего изобретения представлено соединение формулы (II)

(И);

или его фармацевтически приемлемая соль, где А отсутствует или представляет собой СК¹¹К¹²;

С выбран из группы, состоящей из СК¹¹К¹², О и ЫК¹³;

отсутствует или представляет собой СК¹¹К¹²;

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и К¹⁰-С(О)-;

К¹⁰ каждый независимо выбран из группы, состоящей из арилС1-С6алкила, (С3-С7циклоалкил)С1С6алкила и (ЫК^СК⁴)С1-С₆алкила;

К¹¹ и К¹² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкила и -ЫК^аК^ь; или К¹¹ и К¹² вместе формируют оксогруппу или

К¹¹ и К¹² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют трех-восьмизвенное спироциклическое соединение; и

К¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкоксиС₁-С₆алкила, С₁-С₆алкила и фенилсульфонила;

К^а и К^ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₁-С₆алкенила и С₁-С₆алкила;

К^С и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₂-С₆алкенилоксикарбонила, С₁С₆алкоксиС₁-С₆алкилкарбонила, С₁-С₆алкоксикарбонила, С₁-С₆алкила, С₁-С₆алкилкарбонила, С₁- 2 020511

С₆алкилсульфонила, арила, арилС1-С₆алкоксикарбонила, арилС1-С₆алкила, арилС1-С₆алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С₃-С₇циклоалкила, С₃-С₇циклоалкилсульфонила, формила, галоС₁-С₆алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС₁-С₆алкоксикарбонила, гетероциклил С₁-С₆алкил, гетероциклилС₁-С₆алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиС₁-С₆алкилкарбонила, (КК^еК^г)С1-С6алкила, (Ый^еК^г)С1-С₆алкилкарбонила, (МК^еК^г)карбонила, (МК^еК^г)сульфонила, -С(ЫСМ)ОК' и -С(ЫСМ)МК^хК^У, где К' выбран из С1-С6алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС1-С6алкилов, арилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилС1-С6алкила и гетероциклилС1 -С6алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -ЫК^еК^г группой; а арил, арильная часть арилС1-С₆алкоксикарбонилов, арилС₁-С₆алкил, арилС₁-С₆алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил С1С₆алкоксикарбонилов, гетероциклилС₁-С₆алкил, гетероциклилС₁-С₆алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С₁-С₆алкокси, С₁-С₆алкил, циано, гало, галоС₁С₆алкокси, галоС₁-С₆алкил и нитро,

К^е и К^г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, незамещенного арила, незамещенного арилС1-С6алкила, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного (С3С7циклолалкил)С1-С6алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилС1-С6алкила, (МК^ХК^У)С1-С₆алкила и (ЫК^хК^У)карбонила;

К^х и К^У независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС1-С6алкоксикарбонил, незамещенный арилС1-С6алкил, незамещенный С3-С7циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (МК^хК^У)карбонил, где К^х и К^У независимо выбраны из водорода и С1-С₆алкила.

В третьем аспекте настоящего изобретения представлено соединение, выбранное из:

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-гидрокси-7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил) карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;

метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-3-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил) карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

(18,1'8)-2,2'-((6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепин-3,9-диил)бис(1Н-имидазол-4,2-диил(2§)2,1-пирролидиндиил))бис(М,Ы-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);

метил ((18)-2-((2§)-2-(4-(9-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н- 3 020511 имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил) карбамата;

метил ((1§)-3-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил рац-((1К,28)-2-метокси-1-(((2К)-2-(5-(7-(2-((2К)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Отреонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол- 2-ил)-1 -пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил) карбамата;

метил ((1§,2К)-2-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9,9-диметил-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

диметил ((9,9-диметил-9Н-флуорен-2,7-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил(( 1 8)-1-циклопропил-2-оксо-2,1 -этандиил)))бискарбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)спиро [циклобутан- 1,9'-флуорен] -2'-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7'-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)спиро[циклобутан-1,9'-флуорен]-2'-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;

диметил (5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил ((18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1-этандиил)))бискарбамата;

диметил (5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил (2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1- этандиил)))бискарбамата;

метил ((1§,2К)-2-метокси-1-(((2§)-2-(4-(9-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((1§)-3-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

(18,1'8)-2,2'-(5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(М,Ы-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил) карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил) карбамата;

метил ((1§,2К)-2-метокси-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й]фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

диметил (дибензо[Ь,й] фуран-3,7-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил(( 18)-1циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й]фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2-диметилпропил) карбамата и метил ((18)-2-гидрокси-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-3-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й] фуран-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата.

- 4 020511

В третьем аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель. В первом варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, содержащая одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С. Во втором варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, в которой по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. Во третьем варианте третьего аспекта настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, в которой интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау. В четвертом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В первом варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, включающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С до, после или одновременно с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью. Во втором варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, в котором по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином. В третьем варианте четвертого аспекта настоящего изобретения представлен способ лечения вирусного гепатита С, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.

Другие варианты настоящего изобретения могут включать приемлемые сочетания двух или более вариантов и/или аспектов, описанных выше. Тем не менее, как будет показано далее, возможны и другие варианты и аспекты приведенного изобретения.

Соединения настоящего изобретения могут существовать и в форме таутомеров, поэтому данное описание охватывает также все таутомерические формы.

Характеристика настоящего изобретения должна быть истолкована в соответствии с законами и принципами образования химических связей. В некоторых случаях может потребоваться изъять атом водорода, чтобы переместить замещающий атом в любое необходимое место.

Необходимо понимать, что соединения, охватываемые настоящим изобретением, относятся к обладающим стабильностью, приемлемой для использования в качестве фармацевтических агентов. Предполагается, что определение любого замещающего атома или переменной (например, К¹, К², К⁵, К⁶ и т.д.) в каждой отдельно взятой области молекулы должно быть отличимым от его определения при расположении в других областях данной молекулы. Так, когда и равно 2, каждая из двух К¹-групп может совпадать или отличаться.

Все патенты, заявки на получение патента, а также литературные источники, упоминаемые в спецификации, объединены по источнику в целом. В случае возникновения противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения терминов.

Термины, используемые в данной спецификации, имеют следующее значение:

Если прямо не указано иное, все арильные, циклоалкильные и гетероциклильные группы в настоящем изобретения могут быть заменены в соответствии с описанием, которое содержат их определения. Так, термин ариловая часть ариалкильной группы равнозначен термину арил.

Термин алкенил в данном описании относится к группе прямых или разветвленных групп цепей, состоящих из 2-6 атомов углерода, содержащих по меньшей мере одну углерод-углерод двойную связь.

Термин алкенилокси в данном описании относится к алкенильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин алкенилоксикарбонил в данном описании относится к алкеноксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин алкокси в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин алкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксигруппами.

Термин алкоксиалкилкарбонил в данном описании относится к алкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин алкоксикарбонил в данном описании относится к алкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин алкоксикарбонилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкоксикарбонилгруппами.

Термин алкил в данном описании относится к группе, производной от прямых или разветвленных цепей насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода. В соединениях настоящего описания, когда т равно 1 или 2; X представлено СНК⁵, а К⁵ является алкилом, каждый алкил может факультативно формировать созвененное трех-шестизвенное кольцо со смежным атомом углерода для по- 5 020511 лучения одной из структур, изображенных ниже:

где ζ составляет 1; 2; 3 или 4; \ν равно 0; 1 или 2; а К⁵⁰ является алкилом. Когда ν равно 2, две алкильные группы К⁵⁰ могут быть одинаковыми либо разными.

Термин алкилкарбонил- в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин алкилкарбонилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя алкилкарбонильными группами.

Термин алкилкарбонилокси в данном описании относится к алкилкарбонильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин алкилен в данном описании относится к двухвалентной группе, производной от прямых или разветвленных цепей насыщенного углеводорода, содержащего от 1 до 6 атомов углерода.

Термин алкилсульфанил в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома серы.

Термин алкилсульфонил в данном описании относится к алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы.

Термин арил- в данном описании относится к фенильной группе или бициклической системе с сочлененными кольцами, где одно или оба кольца принадлежат к фенильной группе. Бициклические системы с сочлененными кольцами состоят из фенильной группы, сочлененной с 4-6-звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом. Ариловые группы в настоящем описании могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого замещаемого атома углерода в группе. Примеры ариловых групп включают (но не ограничиваются) инданил, инденил, нафтил, фенил, тетрагидронафтил. Ариловые группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть заменены одной, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкил-, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, второй арильной группы, арилалкокси, арилалкил, арилкарбонил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил, нитро, -ЛК^ХК^У, (МК^хК^у)алкил, оксо и -Р(О)ОК₂, где каждый К независимо выбран из группы, состоящей из водорода и алкила, а также где замещены алкильные части арилалкилов и гетероциклилалкилов, и где вторая арильная группа, арильная часть арилалкилов, арильная часть арилкарбонилов, гетероциклил, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил в дальнейшем могут быть замещены одной, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро.

Термин арилалкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами.

Термин арилалкокси в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы.

Термин арилалкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арилалкоксигруппами.

Термин арилалкоксиалкилкарбонил в данном описании относится к арилалкоксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин арилалкоксикарбонил в данном описании относится к арилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин арилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя арильными группами. Алкильная часть арилалкилов в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, и -ΝΚ°Κ^ά, в то время как гетероциклила может заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -№К^ХК^У.

Термин арилалкилкарбонил в данном описании относится к арилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин арилкарбонил в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин арилокси в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин арилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной,

- 6 020511 двумя или тремя арилоксигруппами.

Термин арилоксикарбонил в данном описании относится к арилоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин арилсульфонил в данном описании относится к арильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы.

Термины структура и структура в данном описании относятся к группе, которая помещается на атом азота терминального азотсодержащего кольца, например, пирролидиновых колец соединения формулы (I). Необходимо понимать, что структура и структура могут относиться к реагенту, используемому для присоединения группы к терминальному азотсодержащему кольцу или фрагменту в готовом продукте, например структура-51 или фрагмент структуры-51, описанный в примере 5.

Термин карбонил в данном описании относится к -С(О)-.

Термин карбокси в данном описании относится к -СО₂Н.

Термин циано в данном описании относится к -СЫ.

Термин циклоалкил в данном описании относится к моноциклической системе, состоящей из кольца насыщенного углеводорода, содержащего от трех до семи атомов углерода, и не содержащей ни одного гетероатома.

Примеры циклоалкильных групп включают (но не ограничиваются), циклопропил, циклопентил и циклогексил. Циклоалкильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут быть замещены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, арила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гетероциклила, гидрокси, гидроксиалкила, нитро и -ЫК^хК^у, в то время как арил и гетероциклил в дальнейшем могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и нитро.

Термин (циклоалкил)алкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами.

Термин (циклоалкил)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкильными группами. Алкильная часть (циклоалкил)алкила в дальнейшем может заменяться одной или двумя группами, независимо выбранными из группы, состоящей из гидрокси и -ΝΚ°Κ^ά.

Термин циклоалкилокси в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин циклоалкилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя циклоалкилоксигруппами.

Термин циклоалкилсульфонил в данном описании относится к циклоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы.

Термин формил в данном описании относится к -СНО.

Термины гало и галоген в данном описании относится к Р, С1, Вг или I.

Термин галоалкокси в данном описании относится к галоалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин галоалкоксикарбонил в данном описании относится к галоалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин галоалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одним, двумя, тремя или четырьмя атомами галогена.

Термин гетероциклил в данном описании относится к четырёх-, пяти-, шести- или семизвенным кольцам, содержащим по одному, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы. Четырехзвенное кольцо не содержит двойных связей, пятизвенное кольцо содержит от нуля до двух двойных связей, а шести- и семизвенные кольца содержат от нуля до трех двойных связей. Термин гетероциклил также включает в себя бициклические группы, в которых гетероциклильное кольцо сочленяется с другой моноцикличной гетероциклильной группой, или с 4-6звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом; а также такими сочлененными бициклическими группами, как 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы, присутствующие в настоящем описании, могут присоединяться к материнской молекуле посредством любого атома углерода или атома азота в группе. Примеры гетероциклильных групп включают в себя (но не ограничиваются), бензотиенил, фурил, имидазолил, индолинил, индолил, изотиазолил, изоксазолил, морфолинил, оксазолил, пиперазинил, пиперидинил, пиразолил, пиридинил, пирролидинил, пирролопиридинил, пирролил, тиазолил, тиенил, тиоморфолинил, 7-азабицикло[2.2.1]гепт-7-ил, 2-азабицикло[2.2.2]ок-2-тил и 2-азабицикло[2.2.2]ок-3-тил. Гетероциклильные группы в настоящем описании могут быть заменены одним, двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкоксиалкил, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, арил, арилалкил, арилкарбонил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил, второй гетероциклильной группы, гетероциклилалкил, гетероциклилкарбонил, гидрокси, гидроксиалкил, нитро, -ΝΚ^ΧΚ^Υ, (ЫК^хК^у)алкил и оксо, где алкильная часть арилалкилов и гетероциклилалкилов остается

- 7 020511 незамещенной, и где арил, арильная часть арилалкилов, вторая гетероциклильная группа, а также гетероциклильная часть гетероциклилалкилов и гетероциклилкарбонил в дальнейшем могут быть замещены одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, циано, гало, галоалкокси, галоалкила, и нитро.

Термин гетероциклилалкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами.

Термин гетероциклилалкокси в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством алкоксигруппы.

Термин гетероциклилалкоксикарбонил в данном описании относится к гетероциклилалкоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин гетероциклилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклильными группами. Алкильная часть гетероциклилалкилов в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкилкарбонилокси, арила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -ЫК^сК⁴, в то время как арил в дальнейшем может заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из алкокси, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкокси, незамещенного арилалкоксикарбонила, гало, галоалкокси, галоалкила, гидрокси и -ΝΚ^ΧΚ^Υ.

Термин гетероциклилалкилкарбонил в данном описании относится к гетероциклилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин гетероциклилкарбонил в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин гетероциклилокси в данном описании относится к гетероциклильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин гетероциклилоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гетероциклилоксигруппами.

Термин гетероциклилоксикарбонил в данном описании относится к гетероциклилоксигруппе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин гидрокси в данном описании относится к -ОН.

Термин гидроксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя гидроксигруппами.

Термин гидроксиалкилкарбонил в данном описании относится к гидроксиалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин нитро в данном описании относится к -ΝΟ₂.

Термин (-ΝΚ.Έ) в данном описании относится к двум группам, К³ и К^ь, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. К^а и К^ь независимо выбраны изгруппы, состоящей из водорода, алкенила и алкила.

Термин ЮК''К^1:,)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚ.Έ группами.

Термин ЮК''К^1:,)карбонил в данном описании относится к -ΝΚ.Έ группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин -МК^сК⁴ в данном описании относится к двум группам, К^с и К⁴, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. К^с и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкенилоксикарбонила, алкоксиалкилкарбонила, алкоксикарбонила, алкила, алкилкарбонила, алкилсульфонила, арила, арилалкоксикарбонила, арилалкила, арилалкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, циклоалкила, циклоалкилсульфонила, формила, галоалкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилалкоксикарбонила, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидроксиалкилкарбонила, (МКК^алкила, (НК^еК')алкилкарбонила. (НК^еК')карбонила. (НК^еК')сульфонила. -0(ΝΟΝ)ΟΚ' и -Ο(ΝΟΝ)ΝΚ^ΧΚ^Υ, где К' выбран из алкила и незамещенного фенила, и где алкильная часть арилалкилов, арилалкилкарбонила, гетероциклилалкила и гетероциклилалкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -МК^еК^ггруппой; а арил, арильная часть арилалкоксикарбонилов, арилалкил, арилалкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклилалкоксикарбонилов, гетероциклилалкил, гетероциклилалкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро.

Термин (МК^сК⁴)алкенил в данном описании относится к алкенильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -МК^сК⁴ группами.

Термин (МК^сК⁴)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -МК^сК⁴ группами. Алкильная часть (МК^сК⁴)алкил в дальнейшем может заменяться одной или двумя дополнительными группами, выбранными из группы, содержащей алкокси, алкоксиалкилкарбонил, алкоксикарбонил, алкилсульфанил, арилалкоксиалкилкарбонил, карбокси, гетероциклил, гетероциклилкарбонил, гидрокси и (МК^еК^г)карбонил; где гетероциклил в дальнейшем может заменяться одним,

- 8 020511 двумя, тремя, четырьмя или пятью заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей алкокси, алкил, циано, гало, галоалкокси, галоалкил и нитро.

Термин ЩКК'/карбонил в данном описании относится к -ΝΚ°Κ^ά группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин -ΝΚ⁶Κ^Γ в данном описании относится к двум группам, К^е и К^г, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. К^е и К^г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, алкила, незамещенного арила, незамещенного арилалкила, незамещенного циклоалкила, незамещенного (циклолалкил)алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилалкила, ЩК''К^у)алкила и (ИК^хК^у)карбонила.

Термин ЩК^еК.')алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚΚ группами.

Термин (НК.^еК^г)алкилкарбонил в данном описании относится к ЩК^еК')алкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин ЩК^еК')карбонил в данном описании относится к -ΝΚ?’Κ.^Γ группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин ЩК^еК')сульфонил в данном описании относится к -ΝΚ?’Κ.^Γ группе, присоединенной к материнской молекуле посредством сульфонильной группы.

Термин -ΝΚ^ΧΚ^Υ в данном описании относится к двум группам, К^х и К^у, которые присоединены к материнской молекуле посредством атома азота. К^х и К^у независимо выбраны из группы, содержащей водород, алкоксикарбонил, алкил, алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилалкоксикарбонил, незамещенный арилалкил, незамещенный циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (НК.^хК^у)карбонил, где К^х и К^у независимо выбраны из водорода и алкила.

Термин ЩК.''К.^у)алкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя -ΝΚ.''Κ.^;/ группами.

Термин (ИК^хК^у)карбонил в данном описании относится к -№К^хК^у группе, присоединенной к материнской молекуле посредством карбонильной группы.

Термин оксо в данном описании относится к =0.

Термин спироциклил в данном описании относится к алкиленовому дирадикалу, каждое окончание которого присоединено к одному и тому же атому углерода материнской молекулы, формируя бициклическую молекулу.

Термин сульфонил в данном описании относится к -§0₂-.

Термин триалкилсилил в данном описании относится к -δίΚ₃, где К является алкилом. К группы могут быть как одинаковыми так и разными.

Термин триалкилсилилалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилильными группами.

Термин триалкилсилилалкокси в данном описании относится к триалкилсилилалкильной группе, присоединенной к материнской молекуле посредством атома кислорода.

Термин триалкилсилилалкоксиалкил в данном описании относится к алкильной группе, замещенной одной, двумя или тремя триалкилсилилалкоксигруппами.

В соединениях настоящего описания существуют асимметричные центры. Данные центры обозначены символом К или §, в зависимости от конфигурации заместителей вокруг хирального атома углерода. Необходимо понимать, что описание охватывает все стереохимические изомерные формы или их комбинации, обладающие способностью ингибировать Ν85Ά. Отдельные стереоизомеры соединений могут быть изготовлены синтетически из коммерчески доступных исходных материалов, содержащих хиральные центры, или путем приготовления смесей энантиомерных продуктов с последующим их разделением путем преобразования в комбинацию диастереомеров с последующим разделением или вторичной кристаллизацией, хроматографическими методами или путем прямого разделения энантиомеров на хиральных хроматографических колонках. Исходные соединения конкретной стереохимии либо являются коммерчески доступными на рынке, либо могут быть изготовлены и получены с помощью общеизвестных методов.

Некоторые соединения, охватываемые настоящим описанием, могут также существовать в различных стабильных конформационных формах, которые могут быть разделены. Асимметрия поворота связей, связанная с ограниченным вращением вокруг асимметричной одинарной связи, например, вследствие пространственного затруднения или напряжения кольца, позволяет осуществлять разделение различных конформеров. В настоящее описание включены все конформационные изомеры данных соединений и их комбинаций.

Термин соединения, охватываемые настоящим описанием и эквивалентные выражения, охватывает соединения формулы (I), фармацевтически приемлемые энантиомеры, диастереомеры и их соли. Подобным образом, в тех случаях, когда исходя из контекста, это является приемлемым, ссылки на промежуточные химические соединения охватывают все их соли.

Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут существовать в виде фармацевтически приемлемых солей. Термин фармацевтически приемлемая соль в данном описании относится к солям

- 9 020511 или цвиттер-ионным формам соединений, охватываемых настоящим описанием, которые растворимы в воде или масле или диспергируемы и которые на основании общепринятой медицинской оценки пригодны для применения при контакте с тканями пациентов, т.е. не имеют значительного токсического воздействия, не вызывают раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению. Соли могут быть приготовлены на этапе окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения или же отдельно, путем вступления в реакцию с подходящим атомом азота с использованием соответствующей кислоты. Кислотно-аддитивные соли включают ацетат, адипат, альгинат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат; диглюконат, дибромгидрат, дихлоргидрат, дийодгидрат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, формиат, фумарат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, 2-нафталенсульфонат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпроприонат, пикрат, пивалат, проприонат, суккинат, тартрат, трихлороацетат, трифтороацетат, фосфат, глютамат, двууглекислая соль, пара-толуенсульфонат и ундеканоат. Примеры кислот, которые могут использоваться для формирования фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, включают неорганические кислоты, такие как соляная, бромистоводородная, серная и фосфорная, и органические кислоты, такие как щавелевая, малеиновая, янтарная и лимонная.

Основные кислотно-аддитивные соли могут быть приготовлены во время этапа окончательного выделения в чистом виде и очистки соединения путем вступления в реакцию карбоксильной группы с соответствующим основанием, таким как гидроксид, карбонат или бикарбонат катиона металла, или с аммиаком, или органическим первичным, вторичным или третичным амином. Катионы фармацевтически приемлемых солей включают в себя литий, натрий, калий, кальций, магний и алюминий, а также катионы нетоксичных четвертичных аминов, таких как аммоний, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний, метиламин, диметиламин, триметиламин, триэтиламин, диэтиламин, этиламин, трибутиламин, пиридин, НК-диметиланилин. Ν-метилпиперидин, Ν-метилморфолин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, Ν,Ν-дибензилфенетиламин и Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин. Другие органические амины, которые могут использоваться для формирования основы кислотно-аддитивных солей, включают в себя этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин, пиперидин и пиперазин.

При использовании в терапевтических целях в тех случаях, когда это возможно, терапевтически эффективные дозы соединения формулы (I), а также их фармацевтически приемлемые соли могут назначаться для применения в виде исходного химического вещества; при этом активный ингредиент может рассматриваться в качестве лекарственного препарата. В соответствии с этим в дальнейшем в описании охватываются лекарственные препараты, которые включают терапевтически эффективные дозы соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли, а также один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин терапевтически эффективная доза в данном описании относится к общему количеству каждого активного компонента, которое достаточно для выявления значимой пользы, приносимой пациенту, например снижения вирусной нагрузки. В отношении отдельного активного ингредиента, назначаемого отдельно, термин относится только к данному ингредиенту. Применительно к комбинации веществ термин относится к общему количеству активных ингредиентов, которые приводят к возникновению терапевтического эффекта, вне зависимости от комбинированного, последовательного или одновременного способа их назначения. Описание соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей приведено выше. Носитель(-и), разбавитель(-и) или наполнитель(-и) должны быть приемлемыми с точки зрения совместимости с другими ингредиентами препарата и не должны оказывать вредного действия на лица, их принимающие. В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также приводится описание процесса для приготовления лекарственного препарата, включая введение добавок в соединение формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, посредством одного или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или наполнителей. Термин «фармацевтически приемлемые» в данном описании относится к таким соединениям, материалам, композициям препаратов и/или формам дозировки, которые, на основании общепринятой медицинской оценки, пригодны для применения при контакте с тканями пациентов и не вызывают чрезмерного токсического действия, раздражения, аллергических реакций, других проблем или осложнений, соразмерно целесообразному соотношению ожидаемой пользы/риска, и являются эффективными при их использовании по назначению.

Описание фармацевтического состава может быть представлено в форме однократной дозы, содержащей предварительно установленное количество активного ингредиента на единицу дозы. Уровни дозировки соединений настоящего описания от 0,01 и до 250 мг на килограмм массы тела (мг/кг) в сутки, преимущественно от 0,05 и до 100 мг/кг массы тела в сутки, являются стандартными при проведении монотерапии с целью профилактики и лечения опосредованных ВГС заболеваний. Как правило, лекарственные препараты, охватываемые настоящим описанием, назначаются для приема от 1 до 5 раз в сутки или, в качестве альтернативы, в форме непрерывного вливания. Такое назначение может применяться при проведении лечения острых и хронических заболеваний. Количество активного ингредиента, кото- 10 020511 рое может применяться в сочетании с материалами носителя с целью получения однократной лекарственной формы, может меняться в зависимости от состояния заболевания, степени тяжести заболевания, времени назначения препарата, способа введения, скорости вывода используемого соединения, длительности лечения, а также возраста, пола, веса и состояния здоровья пациента. Предпочтительными единицами дозировки препаратов являются дозировки, содержащие ежедневную дозу или субдозу активных ингредиентов, как приведено выше в настоящем документе, или их соответствующих долей. Проведение лечения может быть начато с невысоких уровней дозировки, значительно меньших, чем оптимальная доза соединения. Впоследствии, дозировка постепенно повышается с незначительным увеличением дозы до достижения оптимального эффекта в данных условиях. В целом, наиболее желательным способом назначения соединения является его введение с уровнем концентрации, который в целом позволяет достигнуть эффективного противовирусного результата, не причиняя при этом вреда или не вызывая вредных нежелательных явлений.

В случаях, когда композиции препаратов в настоящем описании содержат комбинацию соединений, охватываемого настоящим описанием, а также одно или более дополнительных терапевтических или профилактических веществ как само соединение, так и дополнительные вещества обычно присутствуют с уровнями дозировки в диапазоне от 10 до 150%, однако предпочтительный уровень составляет от 10 до 80% от уровня дозировки, обычно назначаемой при проведении монотерапии.

Фармацевтические составы могут адаптироваться для введения одним из подходящих способов, например в виде перорального приема (включая буккальный или подъязычный прием), ректального, назального, местного (включая буккальный или подъязычный прием, а также трансдермальное применение), вагинального или парентерального введения (включая подкожное, внутрикожное, внутримышечное, интраартикулярное, внутрисуставное, интрастернальное, интратекальное, введение внутрь поражённых тканей, внутривенные или внутрикожные инъекции или инфузии). Такие препараты могут изготавливаться любым известным в области фармакологии методом, например путем вступления в связь активного ингредиента с носителем(-ями) или наполнителем(-ями). Пероральное введение или инъекционное введение являются наиболее предпочтительными способами.

Фармацевтические составы, адаптированные для перорального введения, могут создаваться в форме дискретных компонентов в виде капсул или таблеток; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных и неводных жидкостях; съедобных пен или взбитых масс; или жидких эмульсий типа масло-вводе или эмульсий типа вода-в-масле.

Например, для перорального введения в виде таблетки или капсулы, активное лекарственное вещество может быть скомбинировано с принимаемым перорально нетоксичным, фармацевтически приемлемым инертным носителем типа этанола, глицерина, воды и им подобным веществам. Приготовление порошков производится путем измельчения соединения в порошок до частиц подходящего размера и перемешивания со сходным образом измельченным фармацевтическим носителем типа съедобного углевода, например крахмала или маннитола. Также допускается присутствие ароматизаторов, консервантов, регуляторов сыпучести и окрашивающих веществ.

Капсулы изготавливаются путем приготовления порошковой смеси, как описано выше, и заполнения сформированных желатиновых оболочек. Перед началом выполнения операции заполнения в порошковые смеси могут добавляться регуляторы сыпучести и смазывающие вещества типа коллоидной окиси кремния, талька, магния стеарата, кальция стеарата или твердого полиэтиленгликоля. Для улучшения доступности медикамента при проглатывании капсулы в состав могут также добавляться вещества, способствующие распадению, или солюбилизирующие компоненты типа агар-агара, карбоната кальция или карбоната натрия.

Более того, при желании или в случае необходимости в состав смесей также могут включаться необходимые связующие вещества, смазывающие вещества, вещества, способствующие расщеплению и окрашивающие вещества. Приемлемые связующие вещества включают в себя крахмал, желатин, природные виды сахара типа глюкозы или бета-лактозы, сахаристые вещества из кукурузы, природные и синтетические смолы типа камеди, траганта или натриевого альгината, карбоксиметилцеллюлозы, полиэтиленгликоля и им подобные вещества. Смазывающие вещества, используемые в данных лекарственных формах, включают в себя олеиновокислый натрий, натрийхлорид и им подобные вещества. Вещества, способствующие распадению, включают, без ограничений, крахмал, метилцеллюлозу, агар, бетонит, ксантановую камедь и им подобные вещества. Например, таблетки могут изготавливаться путем приготовления смеси порошка, гранулирования или агрегирования, добавления смазывающего вещества и вещества, способствующего распадению, и прессования в таблетки. Порошкообразная смесь приготовляется путем смешивания соединения, соответствующим образом измельченным, с разбавителем или основой, как указано выше, и при желании, со связующими веществами типа карбоксиметилцеллюлозы, альгината, желирующими веществами или поливинилпирролидоном, замедлителями для растворов типа парафина, ускорителями всасывания типа четвертичной соли и/или поглощающими веществами типа бетонита, каолина или дифосфата кальция. Порошкообразная смесь может быть гранулирована путем смачивания связующими веществами, такими как сироп, крахмальная паста, акадийский растительный клей, или растворами из целлюлозных или полимерных материалов и пропускания под давлением через

- 11 020511 сетку-фильтр. В качестве альтернативы методу гранулирования порошкообразная смесь может быть пропущена через машину для таблетирования, в результате чего будут получены не полностью сформированные заготовки, раздробленные на гранулы. К гранулам добавляются смазывающие вещества типа стеариновой кислоты, соли стеарата, талька или минерального масла, предотвращающие прилипание смеси к поверхностям пуассонов пресса, формирующих таблетки. Затем смесь с добавленными смазывающими веществами прессуется в таблетки. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут также применяться совместно с сыпучими инертными носителями и прессоваться в таблетки непосредственно, без прохождения через этапы гранулирования или агрегирования. На препараты может наноситься прозрачное или матовое защитное покрытие, состоящее из защитного покрытия шеллаком, покрытия из сахара или полимерного материала и полирующего покрытия из воска. Для различения разных дозировок к данным покрытиям могут добавляться красящие вещества.

Принимаемые перорально жидкости типа растворов, сиропов и эликсиров приготавливаются в таких единицах дозирования, которое обеспечивает содержание необходимого количества предварительно установленного количества соединения. Сиропы могут быть приготовлены путем растворения соединения в соответствующем ароматизированном водном растворе, в то время как эликсиры приготовляются посредством использования нетоксичной среды для лекарства. К ним могут добавляться солюбилизаторы и эмульгаторы типа этоксилированных изостеариловых спиртов и полиоксиэтиленовых сорбитоловых эфиров, консерванты, ароматизирующие добавки типа мятного масла или натуральных подсластителей, сахарина или других искусственных подсластителей и им подобных веществ.

При необходимости, дозировка препаратов для перорального введения может быть микроинкапсулированна. Препарат может быть также приготовлен для замедленного или пролонгированного высвобождения, например, путем нанесения покрытия или включения зернистого материала в полимеры, воск или им подобные вещества.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей могут также вводиться в виде липосомных систем доставки, таких как малые моноламеллярные везикулы, большие моноламеллярные везикулы и мультиламеллярные (многослойные) везикулы. Липосомы могут быть образованы из множества фосфолипидов, таких как холестерол, стеариламин или фосфадилхолины.

Соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей могут также доставляться путем использования моноклональных антител в качестве индивидуальных носителей, с которыми соединены молекулы соединения. Соединения могут быть также соединены с растворимыми полимерами в качестве нацеленных носителей лекарственного средства. Такие полимеры могут включать в себя поливинилпирролидон, сополимер пирана, полигидроксипропилметакриламидфенол, полигидроксиэтиласпартамидфенол, или полиэтиленоксидполилизин, замещенный остатками пальмитоила. Кроме того, соединения могут быть соединены с классом биоразлагаемых полимеров, используемых в достижении контролируемого высвобождения лекарственного средства, например полимолочной кислотой, полиэпсилонкапролактоном, полигидроксимасляной кислотой, полиортоэфирами, полиацеталями, полидигидропиранами, полицианоакрилатами и сшитыми или амфипатическими блок-сополимерами гидрогелей.

Фармацевтические составы, приспособленные для трансдермального применения, могут быть приготовлены в виде отдельных пластырей, предназначенных для применения в плотном контакте с эпидермисом пациента в течение продолжительного периода времени. Например, активный ингредиент может быть доставлен из пластыря путем применения электрофореза, как это в целом описано в Фармацевтическом Исследовании 1986, 3(6), 318.

Фармацевтические составы, приспособленные для местного применения, могут быть приготовлены в виде мазей, кремов, суспензий, лосьонов, присыпок, растворов, паст, гелей, спреев, аэрозолей или масел.

Фармацевтические составы, приспособленные для ректального введения, могут быть доставлены с помощью суппозитариев или клизм.

Фармацевтические составы, приспособленные для назального введения, где носителем является твердое вещество, включают в себя крупный порошок с размером частиц в диапазоне от 20 до 500 мкм, который вводится путем вдыхания через нос, например быстрым вдыханием порошка через носовой ход из контейнера, поднесенного близко к носу. Подходящие препараты для введения в виде назального спрея или назальных капель, где носителем является жидкость, включают в себя водные или масляные растворы активного ингредиента.

Фармацевтические составы, приспособленные для введения путем вдыхания, включают в себя присыпки из мельчайших частиц порошка или аэрозоли различных типов, с точной дозировкой препарата (аэрозоли под давлением, распылители или инсуффляторы).

Фармацевтические составы, приспособленные для вагинального введения, могут быть приготовлены в виде пессариев, тампонов, кремов, гелей, паст, пен или спреев.

Фармацевтические составы, приспособленные для парентерального введения, включают в себя водные и неводные стерильные растворы для инъекций, которые содержат антиоксиданты, буферные растворы, бактериостаты и добавки, которые доводят препарат до изотонического состояния для введения в кровь предполагаемого пациента; водные и неводные стерильные суспензии, которые могут вклю- 12 020511 чать в себя суспендирующие вещества и загустители. Препараты могут быть приготовлены и расфасованы в однодозовые или многодозовые контейнеры, например герметично запаянные ампулы и флаконы, и могут храниться в высушенном сублимацией (лиофилизированном) состоянии, требующем только добавления стерильного жидкого носителя, например, воды для инъекций, непосредственно перед их применением. Приготовленные для немедленного приёма растворы для инъекций и суспензии могут быть приготовлены из стерильных порошков, гранул и таблеток.

Необходимо понимать, что дополнительно к ингредиентам, конкретно упомянутым выше, состав препаратов может включать в себя другие вещества, традиционно используемые в фармацевтике с учетом типа обсуждаемого препарата, например для перорального введения такими подходящими веществами могут служить ароматизирующие вещества.

Термин пациент включает в себя человека и других млекопитающих.

Термин лечение относится к: (ί) предупреждению возникновения заболевания, нарушения или состояния у пациента, который может быть предрасположен к возникновению заболевания, нарушения и/или состояния, но еще не был диагностирован как имеющий таковые; (ίί) приостановление развития заболевания, нарушения или состояния, например, посредством купирования их развития и (ίίί) купирование заболевания, нарушения или состояния, например, добиваясь у пациента возникновения состояния ремиссии заболевания, нарушения или состояния.

Соединения настоящего описания могут также вводиться с циклоспорином, например циклоспорином А. В ходе клинических исследований была подтверждена активность циклоспорина при лечении ВГС (Нера1о1о§у 2003, 38, 1282; ВюсЬет. ВюрЬук. Кек. Соттип. 2004, 313, 42; I. Сак1гоейего1. 2003, 38, 567).

В табл. 1 ниже приведены некоторые пояснительные примеры соединений, которые могут вводиться с соединениями настоящего описания. Соединения, охватываемые настоящим описанием, могут вводиться совместно с иными анти-ВГС активными соединениями при проведении комбинированной терапии, либо совместно или по-отдельности, либо путем объединения соединений в композицию.

Таблица 1

Зарегистрированное патентованное названы	Физиологический кла	Тип ингибитора или мишени	Компания-источник препарата
ΝΙΜ811		Ингибитор циклофилиь	ΝονβτΙϊβ
Задаксин		Иммуномодулятор	Зсю1опе
Сувус		Метиленовый голубой краситель	Βίοβηνΐϊίοη
Акгилон (СРС310101)		Агонист ТЬК.9	Со1еу
Батабулин (Т67)	Противораковый	Ингибитор β-тубулина	Ти!алк 1пс., Южный Сан-Франциско, Калифорния
1818 14803	Антивирусный	Антисенсовый	1818 РЬагтасеибсаЬ Карлсбад, штат Калифорния /Е1ап РЬатасеибсаЬ 1пс., Нью-Йорк, шт. НьюЙорк
5шпте1ге1/Самметрел	Антивирусный	Антивирусный	Епбо РЬагласеи(1са1з ΗοΙώη§51пс., Чадз Форд, штат Пенсильвания
О3-9132(АСН-806)	Антивирусный	Ингибитор ВГС	АсЫ1Поп/СН1еаб
Соединения и соли пиразолопиримидина от 1¥0-2005047288 26 мая 2005	Антивирусный	Ингибитор ВГС	Αιτονν ТЬегареибсз Е
Левовирин	Антивирусный	Ингибитор инозинмонофосфатдеги огеназы	КлЬарЬалп 1пс., Кост: Меса, Калифорния
Меримеподиб (УХ-497)	Антивирусный	Ингибитор инозинмонофосфатдеги огеназы	Успех РИатасеийса! 1пс., Кембридж, штат Массачусетс
ХТЬ-6865 (ХТЕ-002)	Антивирусный	Моноклональное антит	ХТЬ В\|орЬагтпасеи1\|С ЕЫ., Реховот, Израи;

- 13 020511

Телапревир (УХ-950, ΕΥ-570310)	Антивирусный	Ингибитор сериновой протеазы N83	УегТех РИатасеипса! 1пс Кембридж, штат Массачусетс/ЕН Ы11 > апб 1пс., Индианапол штат Индиана
НСУ-796	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν35Β	1Ууе1Ь/У1Г0рЬаппа
ΝΜ-283	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν35Β	Иешх/Моуагйз
ОЬ-59728	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν85Β	Оепе ЬаЬз/74оуагТ15
СЬ-60667	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν85Β	Оепе ЬаЬв/МоуагНз
2'С МеА	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν55Β	ОНеаб
Ρ5Ι6Ι30	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν85Β	КосНе
К1626	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν35Β	КосНе
2'С метил аденозин	Антивирусный	Ингибитор репликазы Ν35Β	Мегск
ЛК-003	Антивирусный	Ингибитор КОКр	1арап ТоЬассо 1пс., Токио, Япония
Левовирин	Антивирусный	рибавирин	ΙΟΝ РНашасеиНса!®, Коста Меса, Калифорния
Рабавирин	Антивирусный	рибавирин	8сНепп£-Р1ои£Ь Согрогайоп, Кенилво шт. Нью-Джерси
Вирамидик	Антивирусный	Рибавирин продраг	ИЬарИагт 1пс., Костг Меса, Калифорния
Гептазим	Антивирусный	рибозим	Κΐ Но гуте РЬатасеийсаЕ 1пс„ Боулдер, Колорадо
ΒΙΣΝ-2061	Антивирусный	Ингибитор сериновой протеазы	ВоеЬттеег 1п§е1Ье1т РЬагта КО, Ингельхайм, Герман
ЗСН 503034	Антивирусный	Ингибитор сериновой протеазы	ЗсИеппц Р1ои^Ь
Залазим	Иммунный модулятс	Иммунный модулятор	ЗсЮопе РЬатасеийс 1пс., Сан Матео, Калифорния
Цеплин	Иммуномодулятор	иммунный модулятор	Махзш РЬатасеиНса! 1пс., Сан Диего, Калифорния
Селлселт	Иммунодепрессант	Иммунодепрессант ΙβΟ ВГС	Р. НоЙтапп-Ьа КосЬ ЬТО, Базель,

- 14 020511

			Швейцария
Сивасир	Иммунодепрессант	Иммунодепрессант 1^0 ВГС	№Ы ВюрЬагтасеиП 1пс., Бока Ратон, нгга Флорида
Альбуферон - а	Интерферон	альбумин ΙΡΝ-α2Β	Нитап Оепоте 5<лег 1пс., Роквил, штат Мэриленд
Инферген А	Интерферон	ΙΡΝ альфакон-1	ЫегМипе РЬатасеийсаИ1пс., Брисбен, Калифорни
Омега ΙΡΝ	Интерферон	ΙΡΝ-ω	Ьйагсча ТЬегареийсз
ΙΡΝ-β и ΕΜΖ70Ι	Интерферон	ΙΡΝ-0ΗΕΜΖ7Ο1	Тгапзйюп ТЬегареШн 1пс., Онтарио, Канад;
Ребиф	Интерферон	ΙΡΝ-βΗ	Бегопо, Женева, Швейцария
РоферонА	Интерферон	1ГИ-а2а	Р. Нойтапп-Ьа КосЬ КТО, Базель, Швейцария
Интрон А	Интерферон	ΙΡΝ-α2Β	8еНепп§-Р1ои&Ь Согрогайоп, Кенилвс шт. Нью-Джерси
Интрон А и задаксин	Интерферон	ΙΡΝ-α26/α1 -тимозин	Ке^епеКх Вюркагпйсеийсак Ιη Бетесда, штат Мэриленд/ 8с\|С!опе РЪатасеийсаЬ 1пс, С Матео, Калифорния
Ребетрон	Интерферон	1РЛ-«2Ь/рнбавирнн	8сЬепп£-Р1оиёЬ Согрогайоп, Кенилво шт. Нью-Джерси
Актиммьюн	Интерферон	ΙΝΡ-γ	1п1егМипе 1пс., Брисб Калифорния
Интерферон-0	Интерферон	Интерферон-0-1а	Зегопо
Мультиферон	Интерферон	ΙΡΝ длительного дейсп	Уиа£еп/Уа1епП5
Велферон	Интерферон	имфобластоидный ΙΡΝ-	О1ахо ЗтйкКНпе р!с, Аксбридж, Великобритания
Омниферон	Интерферон	природный ΙΡΝ-α	Уна§еп 1пс„ Плантейшен, штат Флорида
Пегасис	Интерферон	Пегилированный ΙΡΝ-α	Р. Нойпапп-Ьа Коек ЬТО, Базель, Швейцария
Пегасис и цеплин	Интерферон	Пегилированный ΙΡΝ-α иммунный модулятор	Махин Ркатасеибса! 1пс., Сан Диего, Калифорния
Пегасис и рибавирин	Интерферон	Пегилированный ΙΡΝ-α	Р. Нойталп-Ьа Коек

- 15 020511

		рибавирин	ЬТО, Базель, Швейцария
РЕО-Интрон	Интерферон	Пеги.тированный ΙΡΝ-α	5сНепп£-Р1ои§Ь СогрогаБоп, Кенилвс штат Нью-Джерси
РЕС-Интрон/ Рибавирин	Интерферон	Пеги.тированный ΙΡΝ-α рибавирин	8сЬепп£-Р1ои£Ь СогрогаБоп, Кенилвс штат Нью-Джерси
ΙΡ-501	препарат для защить печени	противофиброзное	Ιηύενυε РЬагтасеиБс 1пс., Лексингтон, Массачусетс
ΙΌΝ-6556	препарат для защить печени	ингибитор каспазы	Шип РНаппасеиБса1з1пс., Сан-Диего, Калифор
ΙΤΜΝ-191 (К-7227)	противовирусное средство	ингибитор серин-проте:	1п1егМипе РНаппасеиБсаЕ 1пс., Брисбейн, Калифорн
ОЬ-59728	противовирусное средство	ингибитор репликации Ν85Β	Оепе1аЬз
ΑΝΑ-971	противовирусное средство	агонист ТЬК-7	АпаБуз

Соединения, упоминаемые в данном описании, также могут быть использованы в качестве лабораторных реагентов; для проведения исследований, в частности, анализа вирусной репликации, валидации системы испытаний на животных, а также исследований в сфере структурной биологии для дальнейшего изучения механизмов действия ВГС. Кроме того, упомянутые соединения будут полезны при установлении или определении центров связывания других противовирусных соединений, например, путем конкурентного ингибирования.

Соединения данного описания могут быть использованы для уничтожения вирусов, попавших на материалы, или профилактики их попадания и, следовательно, уменьшить риск инфицирования вирусами сотрудников лаборатории и медперсонала, а также пациентов, контактирующих с такими материалами, например, кровью, тканями, хирургическими и лабораторными инструментами и медицинской спецодеждой, аппаратами и материалами для забора и переливания крови.

Настоящее описание охватывает соединения формулы (I), образованные в результате процесса синтеза или метаболических процессов, включая процессы, характерные для организма человека или животного ίη νίνο или процессов, происходящих ίη νίίτο.

Аббревиатуры, используемые в настоящем приложении, в частности, нижеследующих иллюстративных схемах и примерах, являются широко употребляемыми среди специалистов в данной области. Далее приводятся некоторые из них:

НАТи, НАТи - 0-(7-азабензотриазол-1-ил)-ЮЮ№,№-тетраметилурония гексафторфосфат;

ΝΗ₄ΟΑΟ - ацетат аммония;

БОК, Вое (ВОС) - трет-бутоксикарбонил;

БСИ, ΝΒδ - Ν-бромсукцинимид;

ТФУ, ТФУ - трифторуксусная кислота;

МеОН - метанол;

ДМСО, ΌΜδ - диметилсульфоксид;

ТГФ, ТНР - тетрагидрофуран;

КТ - комнатная температура или время удержания (в зависимости от контекста);

1_К - время удержания;

ДМАП, ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;

ЕЭС1 - 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид гидрохлорид;

ДЭА, ΌΕΑ - диэтиламин;

ДБУ, ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

1-Ви₃Р - три-трет-бутилфосфин;

ГМДС, ΗΜΌδ - гексаметилдисилазид;

ДМФ, ΌΜΡ - Ν,Ν-диметилформамид;

ЕЮАС или ЕЮАС - этилацетат;

Με₂δ - диметилсульфид;

Εΐ₃Ν или ТЕА, ТЭА - триэтиламин;

ΕίΗΜΌδ - гексаметилдисилазид лития;

О1ВАБ - диизобутилалюминий гидрид;

ТΒΌΜδС1 - трет-бутилдиметилсилил хлорид; ίΡτΟΗ - изопропиловый спирт;

- 16 020511

СЬ/ - карбобензилокси;

ιΡγ₂ΕΙΝ или ΌΙΡΕΆ, ΌΙΕΆ - диизопропилэтиламин;

ВпВг - бензилбромид;

КОАс - ацетат калия;

САЫ - цериевый нитрат аммония;

8ЕМ-С1 - (триметилсилил)этоксиметилхлорид;

Ме₂ЫН - диметиламин;

ТМС, ТМ§ - триметилсилил;

ОАс - ацетат;

ΡΡ1ι₃ - трифенилфосфин;

Ме1 - метилиодид;

МеСЫ - ацетонитрил; п-ВиЫ - п-бутиллитий;

ТВЭМ5ОТГ -трет-бутилдиметилсилил трифлат.

Для лучшего понимания соединений и процессов, о которых идет речь в данном сообщении, ниже приведены схемы синтеза. На них наглядно проиллюстрированы методы, при помощи которых могут быть получены соединения настоящего описания.

Исходные материалы могут быть получены из коммерческих источников или подготовлены с использованием известных методов, описанных в узкоспециальной литературе. Для специалистов в данной сфере будет очевидным, что вышеупомянутые соединения могут быть синтезированы и путем замены соответствующих реагентов и агентов в указанных схемах синтеза, представленных ниже. Очевидным является и то, что этапы по селективной защите и снятию защиты, а также порядок этих этапов носят вариативный характер (в зависимости от особенностей переменных), который не влияет на успешность завершения процесса синтеза. Переменные соответствуют определениям, приведенным выше, если только прямо не указано иное.

Схема 1.

Дибромид 1 может быть приведен к сложному боронатному эфиру 2, а затем соединен с бромоимидазолом 3 при стандартных условиях в реакции перекрестного сочетания 5>и/ик1-М1ауига Иоигпа1 оГ Огдатс Скеш181гу, 1995, 60,7508; Апдете СЬет. ΙπΙ. Ей. Епд1, 2001, 40, 4544, или их вариации). Следует отметить, что вместо эфира в компоненте 2 может быть использован аналог борной кислоты, и что имидазол 3 может применяться в виде смеси региоизомеров, учитывая положение К²⁰, и не оказывает влияние на конечный результат маршрута синтеза. Снятие защитных пирролидиновых групп компонента 4, в случае когда К¹⁴ = трет-бутил, достигается путем обработки сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой. Ацилирование компонента 5 может быть выполнено в стандартных условиях. В этих целях может быть использован связующий реагент типа НАТИ в сочетании с аминовым основанием, таким как основание Хунига. Как вариант, компонент 5 можно соединить с изоцианатом или карбамоил хлоридом для получения соединений формулы 6, где К¹⁰ является амином. Также можно провести реакцию пирролидина 5 с хлороформиатами для получения компонента 6, где К¹⁰ является спиртом.

Промежуточные продукты 4 также можно получить, используя альтернативный маршрут. Например, путем сочетания бромида 1 с имидазолом 7 при электрофильном замещении в ароматическое ядро в присутствии комплексов палладия можно образовать 4 (Огд. Бе1. 2003,5,4835). Алкилирование кетобромида 8 с надлежащим образом замещенной кислотой 9 может образовать кетоэфир 10, который можно циклизировать в имидазол 11 путем взаимодействия с ЫН₄ОАс в растворителях, таких как толуол, при термическом или СВЧ нагреве. Преобразование 11 в 5 осуществляется способом, аналогичным тому, который используется для получения 5 из 4.

- 17 020511

Схема 2.

Пирролидин 5 можно преобразовать в сепарабельную смесь амидов 12 и 13, применив стандартные условия связывания, такие как ΗΑΤυ с аминовым основанием, например, основанием Хунига. Используя те же самые условия связывания, любой из монопроизводных продуктов (12 или 13) может быть преобразован в соединение 14, где группы К¹⁰ на двух пирролидиновых частях могут быть либо одинаковыми, либо разными. В случае двух одинаковых групп К¹⁰ соединения 14 оно будет идентично соединению 6.

Соединения типа 18 (или его региоизомер 19) можно синтезировать из дибромида 1, внедрив последовательно два имидазолпирролидина 7 и 17 при помощи реакции электрофильного замещения в ароматическом ряду в присутствии комплексов палладия. Для специалиста очевидно, что моносоединения 15 и 16 перед началом второго этапа связывания должны быть сепарированы. Моноснятие защитных групп пирролидиновой половины соединения 18 может быть проделано, когда две группы К¹⁴ являются

- 18 020511 разными. Если одна из К¹⁴ = бензил, а вторая К¹⁴ = ΐ-бутил, реакция гидрогенолиза дает соединение 20. Например, можно использовать палладиево-углеродный катализатор в присутствии газа водорода и основания, такого как карбонат калия. Ацилирование соединения 20 производится по стандартной методике. В данном случае можно использовать связующее вещество, такое как НАТИ, в сочетании с аминовым основанием, например, основанием Хунига. Как альтернативный вариант, соединение 20 может вступать в реакцию с изоцианатом, хлоридом карбамоила или хлороформиатом для получения соединений формулы 21, где К¹⁰ является амином или спиртом. Дальнейшее снятие защиты с соединения 21 достигается при помощи сильной кислоты, такой как НС1 или трифторуксусной кислоты. Получение соединения 23 из 22 производится по стандартной методике, аналогичной той, которая используется для преобразования соединения 20 в 21. В другой модификации, где каждая группа К¹⁴ = ΐ-Ви, возможно прямое преобразование соединения 18 в 24 при воздействии сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой. Преобразование соединения 24 в 23 производится способом, аналогичным применяемому для получения соединения 23 из 22. Однако в данном примере структуры, описанные в соединении 23, будут идентичными. Очевидно, что соединение 19 можно получить и по схеме, описанной для соединения 18, для получения соответствующих региоизомерических конечных продуктов.

Схема 4.

Соединение 25 (25=6 (схема 1), где каждая К¹⁰ является -СН(ЫНВос)К¹⁸) можно преобразовать в соединение 26, воздействуя на него сильной кислотой, такой как НС1 или трифторуксусной кислотой.

Амин 26 подвергают ацилированию при условии связывания с применением НАТи/основания Хунига, получая таким образом: амид 27а. Воздействие на амин 26 соответствующим хлороформиатом, изоцианатом, хлоридом карбамоила или сульфонилхлоридом позволяет получить соединения 27Ь, 27с и 27ά соответственно.

- 19 020511

Схема 5.

Исходные материалы, необходимые для синтеза последовательностей, отображенных на схемах 1-4, получают в ходе следующих процедур. Ключевой интермедиат 33 получают из кето-амида 36 или кетоэфира 32 путем термического или СВЧ-нагревания с ацетатом аммония. Кето-амид 36 может быть получен из соединения 35 путем конденсации с соответствующей циклической или ациклической аминокислотой при стандартных условиях формирования амидов. Бромид 30 может быть преобразован в соединение 32 путем взаимодействия с соответствующей циклической или ациклической Ν-защищенной аминокислотой в присутствии основания, такого как основание Хунига.

Включение атомов брома в соединение 33 (или его алкоксиметил-защищенное производное 7) с использованием источника ионов бромония, например, брома или Ν-бромсукцинимида, позволяет получить соединение 3. Частный случай имидазола 33 (где К³ = Н) может быть получен из соответствующим образом замещенных Ν-защищенных аминокислот путем взаимодействия с глиоксалем в метаноловом растворе гидроксида аммония.

Схема 6.

Замещенные производные фенилглицина могут быть получены с применением ряда методов, описанных ниже. Т-бутиловый эфир фенилглицина может быть восстановительно алкилирован (путь А) с соответствующим альдегидом и восстановителем типа натрия цианоборгидрид в кислой среде. Гидролиз ΐ-бутилового эфира может быть выполнен с применением сильной кислоты, такой как НС1 или трифторуксусной кислоты. Как вариант, фенилглицин можно алкилировать с использованием алкилгалогенида, такого как йодистый этил, и основания, например бикарбоната натрия или карбоната калия (путь В). Путь С представляет собой восстановительное алкилирование фенилглицина, как описано в пути А, с последующим вторым восстановительным алкилированием с использованием альтернативного альдегида, такого как формальдегид, в присутствии восстановителя и кислоты. Путь Ό представляет собой синтез замещенных фенилглицинов с использованием соответствующих аналогов миндальной кислоты. Преобразование вторичного спирта в удовлетворяющую требованиям уходящую группу можно выполнить с помощью п-толуолсульфохлорида. Смещение тозилат-группы с соответствующим амином с последующим восстановительным удалением бензилового эфира позволяет получить замещенные производные фенилглицина. В пути Е рацемические замещенные производные фенилглицина расщепляются путем этерификации (превращения в сложный эфир) с использованием энантиомерно чистых хиральных вспомогательных элементов, таких как (но не ограничиваясь ими) (+)-1-фенилэтанол, (-)-1-фенилэтанол, оксазолидоны Эванса, или энантиомерно чистый пантолактон. Сепарация диастереомеров осуществляется с помощью хроматографии (силикагель, ВЭЖХ, кристаллизация и т.д.) с последующим удалением хирального вспомогательного элемента, в результате чего образуются энантиомерно чистые производные фенилглицина. Путь Н представляет собой последовательность синтеза, которая пересекается с пу- 20 020511 тем Е, где вышеупомянутый хиральный вспомогательный элемент внедряется перед добавлением амина. Как вариант, эфир арилуксусной кислоты может быть бромирован при помощи источника ионов бромония, таких как бром, Ν-бромсукцинимид или СВг₄. Полученный бензилбромид может быть смещен с использованием различных моно- или дизамещенных аминов в присутствии третичного аминового основания, например триэтиламина или основания Хунига. Г идролиз метилового эфира посредством воздействия гидроксидом лития при низких температурах или 6Ν НС1 при высоких температурах позволяет получить замещенные производные фенилглицина. Другой метод продемонстрирован в пути О. Аналоги глицина могут образовывать производные с рядом арилгалогенидов в присутствии источника палладия (0), такого как палладий бис(трибутилфосфин) и основания, такого как фосфат калия. Полученный эфир затем может быть подвергнут гидролизу при помощи обработки основанием или кислотой. Существуют и другие хорошо известные методы получения производных фенилглицина, которые с успехом могут быть применены для получения желаемых соединений данного описания. Следует также понимать, что энантиомерной чистоты конечных производных фенилглицина более 98% можно добиться с помощью предварительной ВЭЖХ с использованием, например, хиральной колонки. У специалистов не вызовет сомнений, что описанные методы синтеза ароматических производных глицина в равной степени применимы и к синтезу тех производных глицина, которые содержат неароматические группы при С-2.

Схема 7.

В другом варианте настоящего описания ацилированные производные глицина могут быть получены следующим способом. Производные глицина, в которых карбоновая кислота защищена как легко удаляемый эфир, могут быть ацилированы с помощью хлорангидрида в присутствии основания, такого как триэтиламин, образуя соответствующие амиды (путь А). Путь В иллюстрирует ацилирование исходного производного глицина с помощью соответствующего хлорформиата, в то время как путь С отображает реакцию с соответствующим изоцианатом или карбамоил хлоридом. Снятие защиты с каждого из трех промежуточных соединений, о которых шла речь в путях А-С, производится общепринятыми способами (например, воздействие трет-бутиловым эфиром с сильным основанием, таким как НС1 или трифторуксусная кислота).

Схема 8.

Аминозамещенные фенилуксусные кислоты могут быть получены путем воздействия хлорометилфенилуксусной кислотой с избыточным амином.

- 21 020511

СО_гН со_гн

Условия анализа соединений

Оценка чистоты и анализ массы с низким разрешением проводились на системе δ1ιίιη;·ι4ζιι ЬС с использованием системы \Уа1егк Мктотакк Ζφ Μδ. Следует отметить, что время удержания в двух системах незначительно отличается. Условия жидкостной хроматографии (ЖХ), при которых проводилось определение времени удержания (КТ), описаны ниже.

Условия 1

РЬепотепех-Еипа З.ОХ 50 мм 810

Колонка =

Начало %В =

Конец %В =

Градиентное время =

Время остановки =

Скорость потока = Длина волны Растворитель А =

Растворитель В =

Колонка =

Начало %В =

Конец %В =

Градиентное время = Время остановки Скорость потока =

Длина волны Растворитель А = Растворитель В =

Колонка =

Начало %В =

Конец %В =

Градиентное время = Время остановки = Скорость потока =

Условия 2.

Условия 3.

Условия М1.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время =

Время остановки = Скорость потока = Растворитель А = Растворитель В =

100 мин, мин.

мл/мин.

220 нм

0,1% раствор трифторуксусной кислоты (ТФУ) в 10% метанол/90% Н₂0

0,1% раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

РЬепотепех-Еипа 4.6Х 50 мм 810 О

100 мин.

мин.

мл/мии.

220 нм

0,1 % раствор ТФУ в 10% метанол/90% Н₂0 0,1% раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

НРБС ХТЕКВА С18 З.ОХ 50 мм 87 0

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 км

0,1% раствор ТФУ в 10% метанол/90% Н₂0 0,1 % раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

Типа 4.6Х 50 мм 810 0

100 мин.

мин.

мл/мин.

0,1% раствор ТФУ в 10% метанол/90% Н₂0 0,1% раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

- 22 020511

Синтез общих структур

Дополнительные условия ЖХ применимы и к настоящему разделу, если прямо не указано иное. Условия М8-Ж1.

ХТЕККА З.ОХ 50 мм 87

Колонка =

Начало %В =

Конец %В =

Градиентное время = Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А = Растворитель В Условия М8-Ж2.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время = Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А = Растворитель В Условия М8-Ж5.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время ^:Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А =

Растворитель В =

Условия Э1.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время = Время остановки = Скорость потока Длина волны Растворитель А = Растворитель В =

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

ХТЕККА З.ОХ 50 мм 87

О

100 мин, мин.

мл/мин.

220 нм

ХТЕККА З.ОХ 50 мм 87

О мин.

мин.

мл/мнн.

220 нм

ХТЕККА С18 З.ОХ 50 мм 57

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

- 23 020511

Условия Ό2.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время = Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А = Растворитель В =

Условия М3.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А =

Растворитель В =

Условия I.

Колонка =

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время = Время остановки = Скорость потока = Длина волны Растворитель А =

Растворитель В =

Условия II.

Колонка ~

Начало %В =

Условия III.

Колонка =

Начало %В =

РЪепотепех-1/ипа 4.6Х 50 мм 810 О

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

ХТЕККА С18 З.ОХ 50 мм 87 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

РЬепотепех-Еипа З.ОХ 50 мм 810 0

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

РЬепотепех-Ьипа 4.6Х 50 мм 810 0

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

0,1 % раствор ТФУ в 10% метанол/90% Н2О 0,1 % раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

ХТЕККА С18 З.ОХ 50 мм 87

- 24 020511

Растворитель В =

100 мин.

мин.

мл/мин.

220 нм

0,1% раствор ТФУ в 10% метанол/90% Н₂0

0,1% раствор ТФУ в 90% метанол/10% Н₂0

Структура 1

Суспензия 10% Рб/С (2,0 г) в метаноле (10 мл) была добавлена к смеси (К)-2-фенилглицина (10 г, 66,2 ммоль), формальдегида (33 мл из 37 мас.% в воде), 1Ν НС1 (30 мл) и метанола (30 мл) и подвергнута воздействию Н₂ (60 фунтов/дюйм²) в течение 3 ч. Реакционную смесь отфильтровали через диатомит (Целит®), фильтрат подвергли концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовали из изопропанола для получения НС1-соли Структуры-1 в виде белых игл (4,0 г). Оптическое вращение: 117,1° [с = 9,95 мг/мл в Н₂0; λ = 589 нм], 'Н спектрометрия ЯМР-30 (ДМСО-б₆, δ=2,5 м.д., 500 МГц): δ

7,43-7,34 (т, 5Н), 4,14 (8, 1Н), 2,43 (8, 6Н); ЖХ (условия I): КТ=0,25; жидкостная хроматография/массспектрометрия (ЖХ/МС): аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₁₀Н^О₂ 180,10; обнаружено 180,17; масс-спектрометрия высокого разрешения: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₁₀Н^0₂ 180,1025; обнаружено 180,1017.

Структура 2

NаΒНзСN (6,22 г, 94 ммоль) порциями, с интервалами в нескольких минут, добавляют в охлажденную (лед/вода) смесь (К)-2-фенилглицина (6,02 г, 39,8 ммоль) и метанола (100 мл) и перемешивают в течение 5 мин. Ацетальдегид (10 мл) добавляют по каплям в течение 10 мин и продолжают перемешивать при той же пониженной температуре в течение 45 мини затем при комнатной температуре в течение ~6,5 ч.

Реакционную смесь охлаждают в ванне с водой и льдом, обрабатывают водой (3 мл) и затем гасят с использованием концентрированной НС1, вводимой по каплям, в течение ~45 мин, пока рН смеси не достигнет -1,5-2,0. Охлаждающую ванну убирают и продолжают перемешивание, добавляя концентрированную НС1 для поддержания рН смеси на уровне 1,5-2,0.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи, фильтруют, чтобы удалить белую суспензию, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Сырой материал перекристаллизовывают из этанола для получения НС1-соли структуры-2 в виде блестящего белого твердого тела в двух порциях (порция 1: 4,16 г; порция 2: 2,19 г). 'Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 10,44 (1,00, Вг 8, 1Н); 7,66 (т, 2Н); 7,51 (т, 3Н); 5,30 (8, 1Н); 3,15 (Ьг т, 2Н), 2,98 (Ьг т, 2Н); 1,20 (арр Ьг 8, 6Н). Порция 1: [α]²⁵ 102,21° (с = 0,357, Н20); порция 2: [α]²⁵ -99,7° (с = 0,357, Н20). ЖХ (условия I): КТ = 0,43 мин; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₁₂Н^0₂: 208,13; обнаружено 208,26.

Структура 3

Ацетальдегид (5,0 мл, 89,1 ммоль) и суспензию 10% Рб/С (720 мг) в метаноле/Н₂О (4 мл/1 мл) последовательно добавляют в охлажденную (~15°С) смесь (К)-2-фенилглицина (3,096 г; 20,48 ммоль), 1Ν НС1 (30 мл) и метанола (40 мл). Охлаждающую ванну убирают, а реакционную смесь перемешивают в присутствии Н₂ в течение 17 ч. Затем опять добавляют ацетальдегид (10 мл, 178,2 ммоль) и продолжают перемешивание в присутствии Н₂ в течение 24 ч. [Примечание: объемы Н₂ восполняют по мере необходимости, пока идет реакция]. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®), фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовывают из изопропанола для получения НС1-соли (К)-2-(этилам:ино)-2-фенилуксусной кислоты в виде блестящего белый твердого тела (2,846 г). 'Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 14,15 (Ьг 8, 1Н); 9,55 (Ьг 8, 2Н);

- 25 020511

7,55-7,48 (т, 5Н); 2,88 (Ьг т, 1Н); 2,73 (Ъг т, 1Н); 1,20 (арр ΐ, 1=7,2; 3Н). ЖХ (условия I): КТ=0,39 мин.; индекс гомогенности >95%; ЖХ /МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ ϋ₀Η₁₄ΝΟ₂:180,10; обнаружено 180,18.

Суспензию 10% Р4/С (536 мг) в метаноле/Н₂О (3 мл/1 мл) добавляют к смеси (К)-2-(этиламино)-2фенилуксусной кислоты/НС1 (1,492 г, 6,918 ммоль), формальдегида (20 мл 37 мас.% в воде), 1Ν НС1 (20 мл) и метанола (23 мл). Реакционную смесь перемешивают в присутствии Н₂ в течение ~72 ч, запасы Н₂восполняют по мере необходимости. Реакционную смесь отфильтровывают через диатомит (Целит®), фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Полученное сырье перекристаллизовывают из изопропанола (50 мл) для получения НС1-соли структуры-3 в виде белого твердого тела (985 мг). ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 10,48 (Ьг 5, 1Н); 7,59-7,51 (т, 5Н); 5,26 (5, 1Н); 3,08 (арр Ьг 5, 2Н); 2,65 (Ьг 5, 3Н); 1,24 (Ьг т, 3Н). ЖХ (условия I): КТ=0,39 мин; индекс гомогенности > 95%; жХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₁₁Н₁₆ЦО₂: 194,12; обнаружено 194,18; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ СцН_1&ЫО₂: 194,1180; обнаружено 194,1181.

С1СО₂Ме (3,2 мл, 41,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (лед/вода) тетрагидрофурану (410 мл), полураствору (К)-трет-бутил 2-амино-2-фенилацетату/НС1 (9,877 г, 40,52 ммоль) и диизопропилэтиламину (14,2 мл, 81,52 ммоль) в течение 6 мин и перемешивают при аналогичной температуре в течение 5,5 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, остаток распределяют между водой (100 мл) и этилацетатом (200 мл). Органический слой промывают при помощи 1Ν НС1 (25 мл) и насыщенного раствора NаΗСΟз (30 мл), сушат (М§§О₄), фильтруют и подвергают концентрированию в вакууме. Полученное бесцветное масло тритурируют от гексанов, фильтруют и промывают гексанами (100 мл), получая таким образом (К)-трет-бутил 2-(метоксикарбониламино)-2-фенилацетат в виде белого твердого вещества (7,7 г). Ή спектрометрия ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 7,98 (4, 1 = 8,0; 1Н), 7,37-7,29 (т, 5Н); 5,09 (4, 1 = 8,1Н); 3,56 (5, 3Н); 1,33 (5, 9Н). ЖХ (условия I): КТ = 1,53 мин; индекс гомогенности ~90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М + Να|' СмН^МЫаОу 288,12; обнаружено 288,15.

Трифторуксусную кислоту, ТФУ (16 мл) добавляют по каплям в охлажденный (лед/вода) раствор СН₂С1₂ (160 мл) вышеописанного продукта в течение 7 мин. Затем охлаждающую ванну удаляют, а реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч. Поскольку снятие защиты еще не завершено, вводят дополнительное количество ТФУ (1,0 мл) и продолжают перемешивание еще в течение 2 ч. Летучие компоненты удаляют в вакууме, а полученный в результате масляный остаток обрабатывают диэтиловым эфиром (15 мл) и гексанами (12 мл), до выпадения осадка. Полученный осадок фильтруют и промывают в диэтиловом эфире и гексане (в соотношении ~1:3; 30 мл), затем высушивают в вакууме. Таким образом, получают структуру-4 в виде вспененного белого твердого тела (5,57 г). Оптическое вращение: 176,9° [с = 3,7 мг/мл в Н₂О; λ = 589 нм], Ή спектрометрия ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 12,84 (Ьг 5, 1Н); 7,96 (4, 1 = 8,3, 1Н); 7,41-7,29 (т, 5Н); 5,14 (4, 1 = 8,3, 1Н); 3,55 (5, 3Н). ЖХ (Условия I): КТ = 1,01 мин; индекс гомогенности > 95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ СЩ^Од 210,08; обнаружено 210,17; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₁₀Н₁₂КО₄ 210,0766; обнаружено 210,0756.

Структура 5

Смесь (К)-2-фенилглицина (1,0 г, 6,62 ммоль), 1,4-дибромбутана (1,57 г, 7,27 ммоль) и №-ьСО₃, (2,10 г, 19,8 ммоль) в этаноле (40 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 21 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют; фильтрат подвергают концентрированию в вакууме. Остаток растворяют в этаноле и подкисляют в 1Ν НС1 до рН 3-4; летучие компоненты удаляют в вакууме. Полученное сырье очищают с использованием обращенно-фазовой ВЭЖХ (вода/метанол/ТФУ), получая таким образом ТФУ-соль структуры-5 в виде полувязкой белой пены (1,0 г).

Ή спектрометрия ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 10,68 (Ьг 5, 1Н); 7,51 (т, 5Н); 5,23 (5, 1Н); 3,34 (арр Ьг 5, 2Н); 3,05 (арр Ьг 5, 2Н); 1,95 (арр Ьг 5, 4Н); КТ=0,30 мин (условия I); индекс гомогенности > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С1₂Н_1&ЫО₂: 206,12; обнаружено 206,25.

- 26 020511

Структура 6

ТФУ-соль структуры-6 синтезируют из (К)-2-фенилглицина и 1-бром-2-(2-бромэтокси)этана с помощью метода, использованного для получения структуры-5. 'Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 12,20 (Ьг 5, 1Н); 7,50 (т, 5Н); 4,92 (5, 1Н); 3,78 (арр Ьг 5, 4Н); 3,08 (арр Ьг 5, 2Н); 2,81 (арр Ьг 5, 2Н); КТ = 0,32 мин (условия I); > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С^Н^О^ 222,11; обнаружено 222,20; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С1₂Н₁₆ЫО₃: 222,1130; обнаружено 222,1121.

Структура 7

Структура-7а: энантиомер-1 Структура-7Ь: энантиомер-2

СН₂С1₂ (200 мл) раствор р-толуолсульфонилхлорида (8,65 г, 45,4 ммоль) добавляют по каплям к охлажденному (-5°С) СН₂С1₂ (200 мл) раствору (8)-бензил 2-гидрокси-2-фенилацетата (10,0 г, 41,3 ммоль), триэтиламина (5,75 мл, 41,3 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,504 г, 4,13 ммоль), поддерживая температуру в дапазоне от -5 до 0°С. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 9 ч, а затем помещают в морозильную камеру (-25°С) на 14 ч. Затем смеси дают оттаять при комнатной температуре и промывают ее водой (200 мл), 1Ν НС1 (100 мл) и солевым раствором (100 мл), высушивают (М§§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая таким образом бензил 2-фенил-2-(тосилкоси)ацетат в виде вязкого масла, которое через некоторое время затвердевает (16,5 г). Хиральная целостность продукта не проверялась; продукт был использован в дальнейшей цепи превращений без дальнейшей очистки.

¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 7,78 (ά, ΐ = 8,6; 2Н); 7,43-7,29 (т, 10Н); 7,20 (т, 2Н); 6,12 (5, 1Н), 5,16 (ά, ΐ = 12,5, 1Н); 5,10 (ά, ΐ = 12,5, 1Н); 2,39 (5, 3Н). КТ = 3,00 (условия III); индекс гомогенности > 90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₂₂Н₂₀ЫаО₅8: 419,09; обнаружено 419,04.

Тетрагидрофуран (75 мл) раствор бензил 2-фенил-2-(тосилокси)ацетата (6,0 г, 15,1 ммоль), 1метилпиперазина (3,36 мл, 30,3 ммоль) и Ν,Ν-диизопропилэтиламина (13,2 мл, 75,8 ммоль) нагревают при температуре 65°С в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, летучие компоненты удаляют в вакууме. Остаток распределяют между этилацетатом и водой; органический слой промывают водой и солевым раствором, высушивают (М§§О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Полученный сырьевой материал очищают с помощью флэш-хроматографии (силикагель, этил ацетат), в результате чего образуется бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-фенилацетат в виде оранжевокоричневого вязкого масла (4,56 г). Хиральный ВЭЖХ-анализ (на аппарате СЫга1се1 ОЭ-Н) показал, что образец представляет собой смесь энантиомеров в соотношении 38,2 к 58,7. Разделение энантиомеров производится следующим образом: продукт растворяют в 120 мл этанола/гептана (1:1) и вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (аппарат СЫгасе1 О1, 5 см ГО х 50 см Ь, 20 мкмоль), элюируя с 85:15 гептаном/этанолом при скорости потока 75 мл/мин. и длине волны 220 нм. В результате получают энантиомер-1 (1,474 г) и энантиомер-2 (2,2149 г), оба в виде вязкого масла. ¹Н спектрометрия ЯМР (дейтерированный хлороформ СЭС1₃, δ = 7,26; 500 МГц) 7,44-7,40 (т, 2Н); 7,33-7,24 (т, 6Н), 7,21-7,16 (т, 2Н); 5,13 (ά, ΐ = 12,5, 1Н); 5,08 (ά, ΐ = 12,5, 1Н); 4,02 (5, 1Н); 2,65-2,38 (арр Ьг 5, 8Н); 2,25 (5, 3Н). КТ=2,10 (условия III); индекс гомогенности > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С^^^Оу 325,19; обнаружено 325,20.

Метанол (10 мл) раствор любого из двух энантиомеров бензил 2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2фенилацетат (1,0 г, 3,1 ммоль) добавляют к суспензии 10% Ρά/С (120 мг) в метаноле (5,0 мл). Реакционную смесь подвергают воздействию водорода, под тщательным наблюдением, на < 50 мин. Сразу после завершения реакции катализатор фильтруют через диатомит (Целит®) и фильтрат концентрируют в вакууме, в результате получают структуру-7, контаминированную с фенилуксусной кислотой, в виде желто-коричневой пены (867,6 мг; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован для следующего этапа без дополнительной очистки. ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСОД₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ

7,44-7,37 (т, 2Н), 7,37-7,24 (т, 3Н), 3,92 (5, 1Н), 2,63-2,48 (арр. Ьг 5, 2Н), 2,48-2,32 (т, 6Н), 2,19 (5, 3Н); КТ=0,31 (условия II); индекс гомогенности >90%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ СвН^^Оу 235,14; обнаружено 235,15; МСВР: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С^Н^^Оу 235,1447; обнаружено 235,1440.

Синтез структуры-8 и структуры-9 проводится по аналогии с синтезом 15 структуры-7 при помощи соответствующих аминов для смещения 8Ν2 (например, 4-гидроксипиперидин для структуры-8 и (8)-3- 27 020511 фторопирролидин для структуры-9), однако при измененных условиях разделения соответствующих стереоизомерных интермедиатов, которые описаны ниже.

Структура 8

Сепарация энантиомеров интермедиата бензил 2-(4-гидроксипиперазин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: соединение (500 мг) растворяют в этаноле/гептане (5 мл/45 мл). Полученный раствор вводят (5 мл/ввод) в хиральную колонку ВЭЖХ (СПгасе1 01, 2 см ГО х 25 см Ь, 10 μ моль), элюируя с 80:20 гептаном/этанолом при скорости 10 мл/мин, длине волны 220 нм. В результате получают 186,3 мг энантиомера-1 и 209,1 мг энантиомера-2 в виде светло-желтого вязкого масла. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу, подобно приготовлению структуры-7, получая таким образом структуру-8: Ή спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 7,40 (й, 1 =7, 2Н); 7,28-7,20 (т, 3Н), 3,78 (5 1Н), 3,46 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,20 (т, 2Н), 1,70 (т, 2Н), 1,42 (т, 2Н). КГ = 0,28 (условия II); индекс гомогенности > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С_!3Н₁₈НО₃: 236,13; обнаружено 236,07; МСВР: рассчитано для [М+Н]+ С_ВН₁₈НО₃: 236,1287; обнаружено

236,1283.

Структура 9

07» ,Ν 9а: диастереомер-1 \_7 9Ь: диастереомер-2

Р

Сепарация диастереомеров интермедиата бензил 2 - ((§)-3-фторопирролидин-1-ил)-2-фенилацетата осуществляется при следующих условиях: эфир (220 мг) разделяют в хиральной колонке ВЭЖХ (СЫгасе1 О1-Н, 0,46 см ГО х 25 см Ь, 5 мкмоль), элюируя с 95% СО₂/5% метанола с 0,1% ТФУ, при давлении 10 бар, скорости потока 70 мл/мин. и температуре 35°С. Элюат ВЭЖХ для соответствующих стереоизомеров концентрируют, остаток растворяют в СН₂С1₂ (20 мл) и промывают в водной среде (10 мл воды + 1 мл насыщенного раствора №-1НС’О₃). Органическую фазу сушат (М§§О₄), отфильтровывают и концентрируют в вакууме. В результате получают 92,5 мг фракции-1 и 59,6 мг фракции-2. Эти бензиловые эфиры подвергают гидрогенолизу способом, аналогичным использованному для получения структуры-7, таким образом, образуются структуры 9а и 9 Ь. Структура 9а (диастереомер-1; образец представляет собой соль ТФУ, полученной в результате очистки на обратной фазовой ВЭЖХ с использованием растворителя Н₂О/метанол/ТФУ): ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 7,55-7,48 (т, 5Н), 5,38 (й от т, I =53,7, 1Н), 5,09 (Ьг 5, 1Н), 3,84-2,82 (Ьг т, 4Н), 2,31-2,09 (т, 2Н). КТ = 0,42 (Условия I);

индекс гомогенности >95%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С^Н^ГНОу 224,11; обнаружено 224,14. Структура-9Ь (диастереомер-2): ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 7,43-7,21 (т, 5Н), 5,19 (й от т, I =55,9, 1Н), 3,97 (5, 1Н), 2,95-2,43 (т, 4Н), 2,19-1,78 (т, 2Н). КТ=0,44 (условия I); ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С1₂Н₁₅ГМО₂: 224,11; обнаружено 224,14.

Структура 10

К раствору Ό-пролина (2,0 г, 17 ммоль) и формальдегида (2,0 мл 37 мас.% в Н₂О) в метаноле (15 мл) добавить суспензию 10% Рй/С (500 мг) в метаноле (5 мл). Смесь перемешивают в присутствии водорода в течение 23 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. В результате получают структуру-10 в виде белого твердого вещества (2,15 г). Ή спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 3,42 (т, 1Н), 3,37 (йй, I = 9,4, 6,1, 1Н), 2,85-2,78 (т, 1Н), 2,66 (5, 3Н), 2,21-2,13 (т, 1Н), 1,93-1,84 (т, 2Н), 1,75-1,66 (т, 1Н). КТ = 0,28 (условия II); индекс гомогенности > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+С₆Н₁₂ЛО₂: 130,09; обнаружено 129,96.

Структура 11

Смесь (2§,4К)-4-фторопирролидин-2-карбоновой кислоты (0,50 г, 3,8 ммоль), формальдегида (0,5 мл 37 мас.% в Н₂О), 12Ν НС1 (0,25 мл) и 10% Рй/С (50 мг) в метаноле (20 мл) перемешивают в присутст- 28 020511 вии водорода в течение 19 ч. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит®); фильтрат концентрируют в вакууме. Остаток рекристаллизируют из изопропанола, в результате получают НС1-соль структуры-11 в виде белого твердого вещества (337,7 мг). 'Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 5,39 (й т, 1 =53,7, 1Н), 4,30 (т, 1Н), 3,90 (ййй, 1 =31,5, 13,5, 4,5, 1Н), 3,33 (йй, 1 =25,6, 13,4, 1Н), 2,85 (8, 3Н), 2,60-2,51 (т, 1Н), 2,39-2,26 (т, 1Н). КТ=0,28 (условия II); индекс гомогенности > 98%; ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для [М+Н]+ С₆НцРИО₂: 148,08; обнаружено 148,06.

Структура-12 (идентична структуре 52) н Ц ^°γ^Ν>Α_θΗо =

Ь-аланин (2,0 г, 22,5 ммоль) растворяют в 10%-ном водном растворе карбоната натрия (50 мл), к нему добавляют тетрагидрофуран (50 мл) раствор метил хлорформиата (4,0 мл) добавляли к нему. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4,5 ч и концентрируют в вакууме. Полученное белое твердое вещество растворяют в воде и подкисляют при помощи 1Ν НС1 до рН ~2-3. Полученный раствор экстрагируют с помощью этилацетата (3x100 мл); объединенную органическую фазу сушат (Иа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме, получают бесцветное масло (2,58 г). 500 мг этого материала очищают посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ (Н₂О/ метанол/ТФУ), в результате образуется 150 мг структуры-12 в виде бесцветного масла. ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 7,44 (й, I =7,3, 0,8Н), 7.10 (Ьг 8, 0,2Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (8, 3Н), 1,25 (й,/=7,3, 3Н).

Структура 13

Смесь Ь-аланина (2,5 г, 28 ммоль), формальдегида (8,4 г, 37 массы%), 1Ν НС1 (30 мл) и 10% Рй/С (500 мг) в метаноле (30 мл) перемешивают в присутствии водорода (50 фунтов/дюйм²) в течение 5 часов. Реакционную смесь фильтруют через диатомит (Целит® ), фильтрат концентрируют в вакууме. В результате образуется НС1 соль структуры-13 в виде масла, которое затвердевает в вакууме (4,4 г; масса выше теоретического выхода). Продукт был использован без дополнительной очистки. ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 12,1 (Ьг 8, 1Н), 4,06 (ц, I =7,4, 1Н), 2,76 (8, 6Н), 1,46 (й, I =7,3, 3Н).

Этап 1:

Смесь (К)-(-)-Э-фенилглицин трет-бутилового эфира (3,00 г, 12,3 ммоль), ИаВН₃СИ (0,773 г, 12,3 ммоль), КОН (0,690 г, 12,3 ммоль) и уксусной кислоты ( 0,352 мл, 6,15 ммоль) перемешивают в метаноле при 0°С. К этой смеси добавляют глутаровый диальдегид (2,23 мл, 12,3 ммоль) по каплям в течение 5 мин. Реакционную смесь перемешивают и дают нагреться до комнатной температуры; затем продолжают перемешивание при той же температуре в течение 16 часов. Растворитель впоследствии удаляют, а остаток разводят 10% водным раствором ИаОН и этилацетата.

Органическую фазу отделяют, сушат (М§§О₄), фильтруют и концентрируют до сухости, чтобы получилось прозрачное масло. Этот материал очищают обращенно-фазовой ВЭЖХ (Рптс8рНсгс С-18, 30 х 100 мм; СН₃СИ-Н₂О-0,1% ТФУ), получая таким образом промежуточный эфир (2,70 г, 56%) в виде прозрачного масла. ¹Н спектрометрия ЯМР (400 МГц, СЭСЬ₃) δ 7,53-7,44 (т, 3Н), 7,40-7,37 (т, 2Н), 3,87 (й, I =10,9 Гц, 1Н), 3,59 (й, I =10,9 Гц, 10 1Н), 2,99 (ΐ, I =11,2 Гц, 1Н), 2,59 (ΐ, I =11,4 Гц., 1Н), 2,07-2,02 (т, 2Н), 1,82 (й, I =1,82 Гц, 3Н), 1,40 (8, 9Н). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для СпН₂₅ИО₂: 275; обнаружено: 276 (М+Н)+.

Этап 2:

К размешанному раствору промежуточного эфира (1,12 г, 2,88 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют ТФУ (3 мл). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, а затем ее концентрируют до сухости, чтобы получилось светло-желтое масло. Масло очищают с использованием обратно-фазовой ВЭЖХ (Рптс8рНсгс С-18, 30 х 100 мм; СН₃СИ-Н₂О-0,1% ТФУ). Соответствующие фракции объединяют и концентрируют в вакууме до сухости. Остаток растворяют в минимальном количестве метанола и наносят на МСХ ЬР экстракционные патроны (картриджи) (2х 6 г). Патроны промывают метанолом (40 мл), а затем желаемое соединение элюируют с использованием 2М аммиака в метаноле (50 мл). Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют, остаток растворяют в воде. Лиофилизация этого раствора позволяет получить целевое соединение (0,492 г, 78%) в виде светло- 29 020511 желтого твердого вещества. ¹Н спектрометрия ЯМР (ДМСО-й₆) δ 7,50 (8, 5Н), 5,13 (8, 1Н), 3,09 (Ьг 8, 2Н), 2,92-2,89 (т, 2Н), 1,74 (т, 4Н), 1,48 (Ьг 8, 2Н). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для С1₃Н_ПЫО₂: 219; обнаружено: 220 (М+Н)+.

Структура 15

(К) Структура 15

Этап 1:

(8)-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетат:

К смеси-бромфенилуксусной кислоты (10,75 г, 0,050 моль), (8 )-(-)- 1-фенилэтанола (7,94 г, 0,0655 моль) и ЭМЛР (0,61 г, 5,0 ммоль) в сухом дихлорметане (100 мл) добавляют твердый ЕЭС1 (12,46 г, 0,065 моль) в один прием. Полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в присутствии аргона в течение 18 ч, затем его разбавляют этилацетатом, промывают (Н₂О х 2, солевой раствор), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют до получения бледно-желтого масла. Флэш-хроматография (8Ю₂ /гексан-этилацетат, 4:1) этого масла позволяет получить целевое соединение (11,64 г, 73%) в виде белого твердого вещества. ¹Н спектрометрия ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,53-7,17 (т, 10Н), 5,95 (с.|. 1 =6,6 Ηζ, 0,5Н), 5,94 (ц, 1 =6,6 Ηζ, 0,5Н), 5,41 (8, 0,5Н), 5,39 (8, 0,5Н), 1,58 (й, 1 =6,6 Ηζ, 1,5Н), 1,51 (й, 1 =6,6 Ηζ, 1,5Н).

Этап 2: (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат

К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (0,464 г, 1,45 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляют триэтиламин (0,61 мл, 4,35 ммоль), вслед за ним - тетрабутиламмония йодид (0,215 г, 0,58 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 минут, а затем добавляют раствор 4-метил-4- гидроксипиперидинв (0,251 г, 2,18 ммоль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивают в течение 1 ч комнатной температуре, а затем нагревают при 55-60°С (температура масляной бани) в течение 4 часов. Охлажденную реакционную смесь разбавляют этилацетатом (30 мл), промывают (Н₂О х 2, солевой раствор), сушат (Мд8О₄), фильтруют и концентрируют. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (0-60% этилацетат-гексан) для получения первого (8, К)-изомера целевого соединения (0,306 г, 60%) в виде белого твердого вещества, а затем соответствующего (8, 8)-изомера (0,120 г, 23%), также в виде белого твердого вещества.

(8,К)-изомер: ^!Н спектрометрия ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,51-7,45 (т, 2Н), 7,41-7,25 (т, 8Н), 5,85 (ц, 1 =6,6 Ηζ, 1Н), 4,05 (8, 1Н), 2,56-2,45 (т, 2Н), 2,41-2,29 (т, 2Н), 1,71-1,49 (т, 4Н), 1,38 (й, 1 =6,6 Ηζ, 3Н), 1,18 (8, 3Н). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для С22Н27ЫО3: 353; обнаружено: 354 (М+Н)+. (8,8)-изомер: ¹Н спектрометрия ЯМР (СЭ3ОЭ) δ 7,41-7,30 (т, 5Н), 7,20-7,14 (т, 3Н), 7,06-7,00 (т, 2Н), 5,85 (ц, 1 =6,6 Ηζ, 1Н), 4,06 (8, 1Н), 2,70-2,60 (т, 1Н), 2,51 (й1, 1 =6,6, 3,3 Гц, 1Н), 2,44-2,31 (т, 2Н), 1,75-1,65 (т, 1Н), 1,651,54 (т, 3Н), 1,50 (й, 1 =6,8 Ηζ, 3Н), 1,20 (8, 3Н). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для С₂₂Н₂₇ЫО₃: 353; обнаружено: 354 (М+Н)+.

Этап 3: (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота

К раствору (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-метилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,185 г, 0,52 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в вакууме. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Рпте8рНеге С-18, 20 х 100 мм, СН₃СЫ-Н₂О - 0,1% ТФУ), в результате получают целевое соединение (как соль ТФУ) в виде бледно-голубоватого твердого тела (0,128 г, 98%). ЖХ/МС: аналогично рассчитанному для СмЩдЫОу 249; обнаружено: 250 (М+Н)+.

Этап 1: (8)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетата

Смесь 2-фторфенилуксусной кислоты (5,45 г, 35,4 ммоль), (8)-1-фенилэтанола (5,62 г, 46,0 ммоль), ЕЭС1 (8,82 г, 46,0 ммоль) и ЭМАР (0,561 г, 4,60 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Затем растворитель концентрируют и остаток разделяют с Н₂Оэтилацетатом. Фазы разделяют и водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н₂О, солевой раствор), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю1аде/0-20% этилацетат-гексан), в результате получают целевое соединение в виде бесцветного масла (8,38 г, 92%). ¹Н спектрометрия ЯМР (СЭ₃ОЭ) δ 7,32-7,23 (т, 7Н), 7,10-7,04 (т, 2), 5,85 (д, I =6,5 Гц, 1Н), 3,71 (8, 2Н), 1,48 (й, I =6,5 Гц,

- 30 020511

3Н).

Этап 2: (К)-((§)-1-фенилэтил) 2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетат

К раствору (8)-1-фенилэтил 2-(2-фторфенил)ацетата (5,00 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (1200 мл) при 0°С добавляют ΌΒυ (6,19 г, 40,7 ммоль) и дают раствору нагреться до комнатной температуры, перемешивая в течение 30 мин. Затем раствор охлаждают до -78°С, добавляют раствор СВг₄ (13,5 г, 40,7 ммоль) в ТГФ (100 мл), полученную смесь нагревают до -10°С и перемешивают при этой температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасят насыщенным водным раствором ΝΗ₄Ο, слои сепарируют. Водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н₂О, солевой р-р), сушат (Να₂δΟ₄). фильтруют и концентрируют в вакууме. К остатку добавляют пиперидин (5,73 мл, 58,1 ммоль) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 24 ч. Летучие вещества затем концентрируют в вакууме и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю!аде/0-30% диэтиловый эфир-гексан). В результате получают чистую смесь диастереомеров (в соотношении 2:1 по ¹Н спектрометрии ЯМР) в виде желтого масла (2,07 г, 31%), а также непрореагировавший исходный материал (2,53 г, 51%). Последующая хроматография смеси диастереомеров (Вю!аде/0-10% диэтиловый эфира-толуол) позволяет получить целевое соединение в виде бесцветного масла (0,737 г, 11%). ¹Н спектрометрия ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 7,52 (ййй, 1=9,4, 7,6, 1,8 Гц, 1Н), 7,33-7,40 (т, 1), 7,23-7,23 (т, 4Н), 7,02-7,23 (т, 4Н), 5,86 (д, I =6,6 Нг, 1Н), 4,45 (5, 1Н), 2,39-2,45 (т, 4Н), 1,52-1,58 (т, 4Н), 1,40-1,42 (т, 1Н), 1,38 (й, I =6,6 Нг, 3Н). ЖХ/МС: Аналогично рассчитанному для С₂₁Н₂₄РХО2: 341; обнаружено: 342 (М+Н)+.

Этап 3: (К)-2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)-уксусная кислота

Смесь (К)-((8)-1-фенилэтил) 2-(2-фторфенил)-2-(пиперидин-1-ил)ацетата (0,737 г, 2,16 ммоль) и 20% Рй (ОН)₂/С (0,070 г) в этаноле (30 мл) подвергают гидрогенированию при комнатной температуре и атмосферном давлении (баллон Н₂) в течение 2 ч. Затем раствор продувают Аг, фильтруют через диатомит (Целит®) и концентрируют в вакууме. В результате получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). ¹Н спектрометрия ЯМР (400 МГц, СО₃ОО) δ 7,65 (ййй, I =9,1, 7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,47-7,53 (т, 1Н), 7,21-7,30 (т, 2Н), 3,07-3,13 (т, 4Н), 1,84 (Ъг 5, 4Н), 1,62 (Ъг 5, 2Н). ЖХ/МС: Аналогично рассчитанному для С₁₃Н₁₆РТСО2: 237; обнаружено: 238 (М+Н)+.

Этап 1: (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетат К раствору (8)-1-фенилэтил 2-бром-2-фенилацетата (1,50 г, 4,70 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляют триэтиламин (1,31 мл, 9,42 ммоль), после чего тетрабутиламмония йодида (0,347 г, 0,94 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем добавляют раствор 4фенил-4-гидроксипиперидина (1,00 г, 5,64 ммоль) в ТГФ (5 мл). Смесь перемешивают в течение 16 ч, а затем разбавляют ее этилацетатом (100 мл), промывают (Н₂О х 2, солевой раствор), сушат (Μ§8Ο₄, фильтруют и концентрируют. Остаток очищают в колонке с силикагелем (0-60% этилацетат-гексан), в результате получают смесь диастереомеров в соотношении примерно 2:1, согласно данным ¹Н спектрометрии ЯМР. Разделение этих изомеров выполняют с использованием сверхкритической флюидной хроматографии (СЫта1се1 ΟΙ-Н. 30 х 250 мм; 20% этанола в ίΌ2 при 35°С), получая таким образом первый (К)изомер целевого соединения (0,534 г, 27%) в виде желтого масла, а затем соответствующей (8)-изомер (0,271 г, 14%), также в виде желтого масла. (8, К)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, ί’Ό3ΟΌ) δ 7,55-7,47 (т, 4Н),

7,44-7,25 (т, 10Н), 7,25-7,17 (т, 1Н), 5,88 (д, 1=6,6 Нг, 1Н), 4,12 (5, 1Н), 2,82-2,72 (т, 1Н), 2,64 (й1, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,58-2,52 (т, 1Н), 2,40 (й1, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,20 (й1, 1=12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,10 (й1, 1=12,1, 4,6 Гц, 1Н), 1,72-1,57 (т, 2Н), 1,53 (й, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₂7Η₂9NΟ₃: 415; найденное значение: 416 (М+Н)+; (8,8)-изомер: ^!Н ЯМР (400 МГц, (ΊΧΟΙ)) δ 7,55-7,48 (т, 2Н), 7,45-7,39 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 5Н), 7,25-7,13 (т, 4Н), 7,08-7,00 (т, 2Н), 5,88 (д, 1=6,6 Гц, 1Н), 4,12 (5, 1Н), 2,95-2,85 (т, 1Н), 2,68 (й1, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,57-2,52 (т, 1Н), 2,42 (й1, 1=11,1, 2,5 Гц, 1Н), 2,25 (й1, 1=12,1, 4,6 Гц, 1Н), 2,12 (й1, 1=12,1,4,6 Гц, 1Н), 1,73 (йй, I =13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,64 (йй, I =13,6, 3,0 Гц, 1Н), 1,40 (й, I =6,6 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₂7Η₂9NΟ₃:415; найденное значение: 416 (М+Н)+.

Эфиры, перечисленные ниже, получают аналогичным способом:

- 31 020511

		1,45 МА (й, 1 =6,71 Гц, ЗН) 2,27-2,44 (т, 4Н) 3,39 (я, 4Н) 4,23 (я, 1Н) 5,06 (я, 2Н) 5,83 (й, 1 = 6,71 Гц, 1Н) 7,12 (йй, 1 = 6,41,3,05 Гц, 2Н) 7,19-7,27 (т, ЗН) 7,27- 7,44 (т, ЮН). ЖХ/МС: анал. вычисл. для: СззНмНСЦ 458,22; Обнар.: 459,44 (М+Н)\
Химический полупродукт-17Ь	(У	Диастереомер 1: КТ=11,76 мин. (Условия 11); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: СгоНцКЬОэ 338,16 Обнар.: 339,39 (М+Н)⁺; Диастереомер 2: КТ= 10,05 мин, (Условия II); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: 0₂βΗ₂2ΝιΟ₂ 338,16; Обнар.: 339,39 (М+Н)\
Химический полупродукт-17с	о	Диастереомер 1: Тц=4,55 мин. (Условия I); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: С₂₁Н₂<ф1₂О₂ 338,20 Обнар.: 339,45 (М+Н)⁺; Диастереомер 2: Тц= 6,00 мин. (Условия I); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: 338,20 Обнар.; 339,45 (М+Н)⁺.
Химический полупродукт-17ά		Диастереомер 1: КТ= 7,19 мин. (Условия 1); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: С₂₇Н₂₉ЫО₂ 399,22 Обнар.: 400,48 (М+Н)⁺; Диастереомер 2: К.Т = 9,76 мин. (Условия I); ЖХ/МС: анал. вычисл. для: ε₂₇Η₂₉ΝΟ₂ 399,22 Обнар.: 400,48 (М+Н)\

Условия проведения сверхкритической флюидной хроматографии хиральных элементов для определения времени удерживания (КТ)

Условия I.

Колонка; СЫга1рак ΑΌ-Η Со1итп, 4,62x50 мм, 5 рмоль

- 32 020511

90% СО₂ -10% метанол с 0,1% ΌΕΑ

35°С

150 бар

2,0 мл/мин.

220 нм

1,0 мг/3 мл метанола

Растворители: Температура: Давление: Скорость потока: УФ волна Введение

Условия II.

Колонка:

Растворители:

Температура:

Давление:

Скорость потока:

УФ волна

Введение

СЫга1се1 Οϋ-Η Со1шпп, 4,62x50 мм, 5 рмоль 90% СО₂ -10% метанол с 0,1% ΌΕΑ 35°С

150 бар

2,0 мл/мин.

220 нм

1,0 мг/ мл метанола

Структура 17, этап 2: (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилуксусная кислота К раствору (8)-1-фенилэтил (К)-2-(4-гидрокси-4-фенилпиперидин-1-ил)-2-фенилацетата (0,350 г,

0,84 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавляют трифторуксусную кислоту (1 мл), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Летучие вещества впоследствии удаляют в вакуумных условиях, остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (РптекрЬеге С-18, 20 х 100 мм, СН₃СЫН₂О-0,1% ТФУ), в результате получают целевое соединение (как соль ТФУ) в виде белого твердого вещества (0,230 г, 88%). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С^Н^ЫОз: 311,15; найденное значение: 312 (М+Н)+.

Карбоновые кислоты, перечисленные ниже, получают аналогичным способом в оптически чистой форме:

Структура· 17а	ύ Ν	ΚΤ = 2,21 (Условия II) ’Η ЯМР (500 МГц, ДМСО-ф) δ м.д. 2,20-2,35 (ш, 2Η) 2,34-2,47 (т, 2Η) 3,37(8, 4Η) 3,71 (я, 1 Η) 5,06 (5,2Н) 7,06-7,53 (т, ЮН). ЖХ/МС: анал. вычисл. для: 354,6; Обнар.: 355,38 (М+Н)*.
Структура 176	Η (Π	КТ = 0,27 (Условия III) ЖХ/МС: анал. вычисл. для: С,₂Н\|₄М₂Оз 234,10; Обнар.: 235,22 (М+Н)*.
Структура 17с	с5 Ν ο	КТ = 0,48 (Условия II) ЖХ/МС: анал. вычисл. для: ΟυΗ,,ΝίΟι 234,14; Обнар.: 235,31 (М+Н)*.
Структура 174	υ'ο	КТ = 2,21 (Условия I) ЖХ/МС: анал. вычисл. для: Οι₉Η₂,Ν0₂ 295,16; Обнар.: 296,33 (М+Н)*.

Условия проведения ЖХ/МС для определения времени удерживания.

- 33 020511

Условия 1.

Колонка:

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время =

Скорость потока = Длина волны = Растворитель А = Растворитель В =

Колонка:

Начало %В =

Конец %В = Градиентное время = Скорость потока = Длина волны = Растворитель А = Растворитель В =

Колонка:

Начало %В =

РНепотепех-Тдта 3,0Х 50 мм 810 0

100 мин.

мл/мин.

220

10% метанол - 90% Н_?О - 0,1% ТФУ 90% метанол - 10% Н₂О - 0,1% ТФУ

Условия II.

Ч/аигз-ЗипЛге 4,6 X 50 мм 35 0

100 мин.

мл/мин.

220

10% метанол - 90% Н₃О - 0,1% ТФУ 90% метанол - 10% Н₂О - 0,1 % ТФУ

Условия III.

РЬепотепех 10 μ 3,0 X 50 мм 0

100 мин.

мл/мин.

220

10% метанол - 90% Н₂О - 0,1%ТФУ 90% метанол -10% Н₂О - 0,1 % ТФУ

Структура 18

Этап 1: (К,§)-этил-2-(4-пиридил)-2-бромацетат

К раствору этил 4-пиридилацетата (1,00 г, 6,05 ммоль) в сухом ТГФ (150 мл) при 0°С в присутствии аргона добавляют ЭВИ (0,99 мл, 6,66 ммоль). Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры в течение 30 мин, а затем охлаждают до -78°С. К этой смеси добавляют СВг₄ (2,21 г, 6,66 ммоль) и продолжают перемешивание при температуре -78°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь гасят насыщенным водным р-ром НН₄С1, после чего разделяют фазы. Органическую фазу промывают (солевой р-р), сушат (Ца₂80₄), фильтруют и концентрируют в вакуумных условиях. Полученное желтое масло сразу очищают при помощи флэш-хроматографии (§Ю₂/гексан-этилацетат, 1:1), в результате получается целевое соединение (1,40 г, 95%) в виде несколько неустойчивого желтого масла. 'Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,62 (бб, 1= 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 7,45 (бб, 1= 4,6, 1,8 Гц, 2Н), 5,24 (8, 1Н), 4,21-4,29 (т, 2Н), 1,28 (ί, 1= 7,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₉Н_И1В^0₂: 242,244; найденное значение: 243,245 (М+Н)+.

Этап 2: (К,§)-этил-2-(4-пиридил)-2-Щ, ^диметиламино)ацетат

К раствору (К,§)-этил 2-(4-пиридил)-2-бромацетата (1,40 г, 8,48 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) при комнатной температуре добавляли диметиламин (2М в ТГФ, 8,5 мл, 17,0 ммоль). После завершения реакции (по данным тонкослойной хроматографии) летучие вещества удаляют в вакуумных условиях, остаток очищают с помощью флэш-хроматографии (Вю1аде, колонка 40+М δί0₂, 50-100% этилацетат-гексан), таким образом получая целевое соединение (0,539 г, 31%) в виде светло-желтого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1_;) δ 8,58 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 7,36 (б, 1=6,0 Гц, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 3,92 (8, 1Н), 2,27 (8, 6Н), 1,22 (ί, 1=7,0

- 34 020511

Гц). ЖХ/МС: анал. вычисл. для СцН,₆Ы₂О₂: 208; найденное значение: 209 (М+Н)+.

Этап 3: (К,§)-2-(4-пиридил)-2-(Ы,М-диметиламино)уксусная кислота

К раствору (К,§)-этил-2-(4-пиридил)-2-(Ы,М-диметиламино)ацетата (0,200 г, 0,960 ммоль) в смеси ТГФ-метанол-Н₂О (1:1:1,6 мл) добавляют порошкообразный ЫОН (0,120 г, 4,99 ммоль) при комнатной температуре. Раствор перемешивают в течение 3 ч, а затем подкисляют до рН 6, используя 1Ν НС1. Водную фазу промывают этилацетатом, а затем лиофилизируют, в результате чего образуется дигидрохлорид целевого соединения в виде желтого твердого вещества (содержащего ЫС1). В таком виде продукт был использован в преобразованиях, описанных в последующих этапах. 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,49 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 7,34 (й, 1=5,7 Гц, 2Н), 3,56 (5, 1Н), 2,21 (5, 6Н).

Следующие вещества получают способом, аналогичным вышеописанному.

- 35 020511

Структура-29	сс>^н	ЖХ/МС: анал. вычисл. для; ΟιοΗηαΝΟί: 213; Обнар.: 214 (М+Н)*.
Структура-30	ΝΜβ₂	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: СюНиСЦЧРг: 213; Обнар.: 214(М+Н)⁺.
Структура-31	ΝΜβ_?	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: Ο₈Η₁₂Ν₂Ο₂8: 200; Обнар.: 201 (М+Н)*.
Структура-32	ΝΜθ₂ /Чг'СОгН	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: 0»ΗιιΝ0₂5: 185; Обнар.: 186 (М+Н)*.
Структура-33	ΝΜβ2 ®О^{х1хсОгН}	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: ΟίΗι,ΝΟίδ: 185; Обнар.: 186 (М+Н)*.
Структура-34	/аа» ММе_г νΛγ^-СОгН	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: СпН₍₂Ц₂0з: 220; Обнар.: 221 (М+Н)*.
Структура-35		ЖХ/МС: анал. вычисл. для: 0ι₂Η,₃ΝΟ₂5: 235; Обнар.: 236 (М+Н)*.
Структура-36	ΝΜβ_ρ	ЖХ/МС: анал. вычисл. для: СцН^гСЪЗ: 250; Обнар.: 251 (М+Н)*.

Структура 37

в

Структура 37

Этап 1: (К,§)-этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(Ы,Юдиметиламино)ацетат

Смесь этил Ν,Ν-диметиламиноацетата (0,462 г, 3,54 ммоль), К₃РО₄ (1,90 г, 8,95 ммоль), Р4 (1-Ви₃Р)₂(0,090 г, 0,176 ммоль) и толуола (10 мл) дегазируют в потоке пузырьков аргона в течение 15 мин. Затем реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч, после чего ее охлаждают до комнатной температуры и заливают в Н₂О. Смесь экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н₂О, солевой раствор), сушат (Ыа₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакуумных условиях. Остаток очищают сначала при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (РптекрНеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃СЫ-Н₂О-5 мМ ЫН₄ОАс), а затем флэш-хроматографии (§Ю₂/гексан-этилацетат, 1:1), в результате получают целевое соединение (0,128 г, 17%), в виде оранжевого масла. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,90 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,32 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 8,03-8,01 (т, 2Н), 7,77 (444, 1=8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,62 (444, 1=8,3, 6,8, 1,5 Гц, 1Н), 4,35 (к, 1Н), 4,13 (т, 2Н), 2,22 (к, 6Н), 1,15 (ί, 1=7,0 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₁₅Н₁₈Ы₂О₂: 258; найденное значение: 259 (М+Н)+.

Этап 2: (К,§) 2-(хинолин-3-ил)-2-(Ы,Ы-диметиламино)уксусная кислота

Смесь (К,§)-этил-2-(хинолин-3-ил)-2-(Ы,Ы-диметиламино)ацетата (0,122 г, 0,472 ммоль) и 6М НС1 (3 мл) нагревают при температуре 100°С в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакуумных условиях, в

- 36 020511 результате получают дигидрохлорид целевого соединения (0,169 г, > 100%) в виде светло-желтой пены. В последующих этапах был использован неочищенный материал, без дополнительной очистки. ЖХ/МС: анал. вычисл. для ^3Ηι₄Ν₂Ο₂: 230; найденное значение: 231 (М+Н)+.

Этап 1: (К)-((5)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат и (5)-((5)-1-фенилэтил) 2(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат

К смеси (К,5)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусной кислоты (2,60 г, 13,19 ммоль), ЭМЛР (0,209 г, 1,71 ммоль) и (5)-1-фенилэтанола (2,09 г, 17,15 ммоль) в СН₂С1₂ (40 мл) добавляют ЕЭС! (3,29 г, 17,15 ммоль), смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель удаляют в вакуумных условиях и остаток разбавляют этилацетатом-Н₂О. Слои разделяют, водный слой снова экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенные органические фазы промывают (Н₂О, солевой раствор), сушат (№₂5О₄), фильтруют и концентрируют в вакуумных условиях. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Бю1а§е/0-50% диэтиловый эфир-гексан). Полученную в результате смесь чистых диастереомеров сепарируют с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Рптекрйеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С^Н₂О-0,1% ТФУ), таким образом получают сначала (5)-1-фенэтил (К)-2-(диметиламино)-2-(2фторфенил)ацетат (0,501 г, 13%), а затем (5)-1-фенэтил (5)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат (0,727 г, 18%), оба вещества как их соли ТФУ. (5,К)-изомер: ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,65-7,70 (т, 1Н), 7,55-7,60 (άάά, 1=9,4, 8,1, 1,5 и™, 1Н), 7,36-7,41 (т, 2Н), 7,28-7,34 (т, 5Н), 6,04 (Ф 1=6,5 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 2,84 (8, 6Н), 1,43 (б, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для ^^^ΡΝΟ^ 301; найденное значение: 302 (М+Н)+; (5,5)-изомер: ^!Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,58-7,63 (т, 1Н), 7,18-7,31 (т, 6Н), 7,00 (бб, 1=8,5, 1,5 Гц, 2Н), 6,02 (ф 1=6,5 Гц, 1Н), 5,60 (8, 1Н), 2,88 (8, 6Н), 1,54 (б, 1=6,5 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₁₈Н₂₀РТСО2: 301; найденное значение: 302 (М+Н)+.

Этап 2: (К)-2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)уксусная кислота

Смесь (К)-((5)-1-фенилэтил) 2-(диметиламино)-2-(2-фторфенил)ацетат ТФУ соль (1,25 г, 3,01 ммоль) и 20% Рб (ОН)₂/С (0,125 г) в этаноле (30 мл) гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (баллон Н₂) в течение 4 ч. Затем раствор продувают аргоном, фильтруют через диатомит (Се1йе®) и концентрируют в вакуумных условиях. Таким образом получают целевое соединение в виде бесцветного твердого вещества (0,503 г, 98%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,53-7,63 (т, 2Н), 7,337,38 (т, 2Н), 5,36 (8, 1Н), 2,86 (8, 6Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С1₀Η1₂ΡNΟ₂: 197; найденное значение: 198 (М+Н)+.

Аналогичным образом получают 5-изомеры из (5)-((5)-1-фенилэтил)-2-(диметиламино)-2-(2фторфенил)ацетат соли ТФУ.

Структура 39

Смесь (К)-(2-хлорфенил)глицина (0,300 г, 1,62 ммоль), формальдегида (35% водный раствор, 0,80 мл, 3,23 ммоль) и 20% Рб (ОН)₂/С (0,050 г) гидрогенизируют при комнатной температуре и атмосферном давлении (баллон Н₂) в течение 4 ч. Затем раствор продувают Αγ, фильтруют через диатомит (Се1йе®) и концентрируют в вакуумных условиях. Остаток очищают с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (Рпте8рйеге С-18, 30 х 100 мм; СН₃С^Н₂О-0,1% ТФУ), чтобы получить ТФУ соль целевого соединения (К)-2(диметиламино)-2-(2-10-хлорфенил)уксусной кислоты в виде бесцветного масла (0,290 г, 55%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,59-7,65 (т, 2Н), 7,45-7,53 (т, 2Н), 5,40 (8, 1Н), 2,87 (8, 6Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₄₀Н₁₂СШО₂: 213; найденное значение: 214 (М+Н)+.

- 37 020511

Структура 40

С1 ΝΗ, ел

л.

С1 НП О'' (Уг

Структура 40

В ледяной раствор (К)-(2-хлорфенил)глицина (1,00 г, 5,38 ммоль) и №ОН (0,862 г, 21,6 ммоль) в Н₂О (5,5 мл) добавляют метил хлорформиат (1,00 мл, 13,5 ммоль) по капле. Смесь перемешивают при 0°С в течение 1 ч, а затем подкисляют путем добавления концентрированной НС1 (2,5 мл). Смесь экстрагируют этилацетатом (2х). Объединенную органическую фазу промывают (Н₂О, солевой р-р), сушат (№₂8О₄), фильтруют и концентрируют в вакуумных условиях, получают целевое соединение (К)-2(метоксикарбониламино)-2-(2-хлорфенил)уксусную кислоту в виде желто-оранжевый пены (1,31 г, 96%). ^!Н ЯМР (400 МГц, СГО₃ОО) δ 7,39-7,43 (т, 2Н), 7,29-7,31 (т, 2Н), 5,69 (5, 1Н), 3,65 (5, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₁₀Н₁₀СЖО₄: 243; найденное значение: 244 (М+Н)+.

Структура 41

В суспензию 2-(2-(хлорметил)фенил)уксусной кислоты (2,00 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляют морфолин (1,89 г, 21,7 ммоль) и перемешивают раствор при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную смесь разбавляют этилацетатом и экстрагируют при помощи Н₂О (2х). Водную фазу лиофилизируют и остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле (Вю!аде/0-10% метанолСН2С12), в результате получают целевое соединение 2-(2-(Морфолинометил) фенил) уксусной кислоты в виде бесцветного твердого вещества (2,22 г, 87%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СГО₃ОО) δ 7,37-7,44 (т, 3Н), 7,297,33 (т, 1Н), 4,24 (5, 2Н), 3,83 (Ьг 5, 4Н), 3,68 (5, 2Н), 3,14 (Ьг 5, 4Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С₁₃Н₁₇КО₃: 235; найденное значение: 236 (М+Н)+.

Следующие вещества получают способом, аналогичным описанному для структуры-41:

Структура-42		ЖХ/МС: анал, вычисл. для: €\|₄Η\|ΐ>ΝΟ2: 233; Обнар.: 234(М+Н)\
Ν-Λ


< \ он

Структура-43	о ( /Р	ЖХ/МС: анал, вычисл. для:
	С,₃Н₁₇МО₂: 219;
		Обнар.: 220 (М+Н)⁺.
Структура-44	Ме	ЖХ/МС: анал. вычисл. для:
	.Ν'-ме \ ,Р	Ο,,Η]₅ΝΟ₂: 193;
	сг¹·	Обнар.: 194 (М+Н)*.
Структура-43	/~~ΝΜθ ( )	ЖХ/МС: анал. вычисл. для:
	Ο,ίΗζβΝίΟϊ: 248;
	Л	Обнар.: 249 (М+Н)⁺.

- 38 020511

ΗΜΌδ (1,85 мл, 8,77 ммоль) добавляют к суспензии (К)-2-амино-2-5 фенилуксусной кислоты ртолуолсульфоната (2,83 г, 8,77 ммоль) в СН₂С1₂ (10 мл) и перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 30 мин. Метилизоцианат (0,5 г, 8,77 ммоль) добавляют одной порцией, продолжая перемешивать в течение 30 мин. Реакцию гасили путем добавления Н₂О (5 мл); полученную выпавшую фазу фильтруют, промывают в Н₂О и η-гексанах и высушивают в вакуумных условиях. (К)-2-(3-метилуреидо)2-фенилуксусная кислота (1,5 г; 82%) была восстановлена в виде белого твердого вещества, которое использовали без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-б₆) δ м.д. 2,54 (ά, 1=4,88 Гц, 3Н) 5,17 (ф 1=7,93 Гц, 1Н) 5,95 (ф 1=4,48 Гц, 1Н) 6,66 (ά, 1=7,93 Ηζ, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н) 12,67 (5, 1Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для: С₁₀Н₁₂^О₃ 208,08; найденное значение 209,121 (М+Н)'; ВЭЖХ Рйепотепех С-18 3,0 х 46 мм, от 0 до 100% В в течение 2 мин, время удерживания 1 мин, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТФУ, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТФУ, КТ=1,38 мин, индекс гомогенности 90%.

Структура 46

Желаемый продукт был получен согласно методу, описанному для структуры-45а. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,96 (ί, 1 =7,17 Гц, 3Н) 2,94-3,05 (т, 2Н) 5,17 (ά, 1 =7,93 Гц, 1Н) 6,05 (ί, 1 =5,19 Гц, 1Н) 6,60 (ά, 1 =7,63 Гц, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н) 12,68 (5, 1Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для: С„Н₁₄^О₃ 222,10 найденное значение 223,15 (М+Н)+, ВЭЖХ ΧΤΕΡΚΆ С-18 3,0 х 506 мм, от 0 до 100% В в течение 2 мин, время удерживания 1 мин, А= 90% вода, 10% метанол, 0,2% Н₃РО₄; В=10% вода, 90% метанол, 0,2% Н₃РО₄, ΚΤ=0,87 мин, индекс гомогенности 90%.

Структура 47

Этап 1: (К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат

К раствору (К)-трет-бутил-2-амино-2-фенилацетата (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,79 мл, 10,25 ммоль) в ΌΜΡ (40 мл) добавляют диметилкарбамоил хлорид (0,38 мл, 4,18 ммоль) по капле в течение 10 мин. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакция была сконцентрирована при пониженном давлении, полученный остаток растворяли в этилацетате. Органический слой промывают в Н₂О, на 1Ν водном р-ре НС1 и солевом р-ре, сушат (М§§О₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. (К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетат получают в виде белого твердого в-ва (0,86 г, 75%) и используют без дополнительной очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 1,33 (5, 9Н) 2,82 (5, 6Н) 5,17 (ά, 1=7,63 Гц, 1Н) 6,55 (ά, 1=7,32 Гц, 1Н) 7,24-7,41 (т, 5Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С^Н₂^О₃ 278,16 найденное значение 279,23 (М+Н)+; ВЭЖХ Рйепотепех ΕυΝΆ С-18 4,6 х 50 мм, от 0 до 100% В в течение 4 мин, время удерживания 1 мин, А=90% вода, 10% метанол, 0,1% ТФУ, В=10% вода, 90% метанол, 0,1% ТФУ, ΚΤ=2,26 мин., индекс гомогенности 97%.

Этап 2: (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусная кислота

К раствору ((К)-трет-бутил-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилацетата (0,86 г, 3,10 ммоль) в СН₂С1₂(250 мл) добавляют ТФУ (15 мл) по капле, полученный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем желаемое соединение выделили из раствора в виде осадка при помощи смеси этилацетата и гексана (5:20), профильтровали и высушили при сниженном давлении. В результате была получена (К)-2-(3,3-диметилуреидо)-2-фенилуксусная кислота в виде твердого вещества белого цвета (0,59 г, 86%). Это вещество использовалось без дальнейшей очистки. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Ф₆) δ м.д. 2,82 (5, 6Н) 5,22 (ά, 1=7,32 Гц, 1Н) 6,58 (ά, 1=7,32 Гц, 1Н) 7,28 (ί, 1=7,17 Гц, 1Н)7,33 (ί, 1=7,32 Гц, 2Н) 7,387,43 (т, 2Н) 12,65 (5, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для СцН₁₄^О₃ - 222,24; найденное значение - 223,21 (М+Н)*. ВЭЖХ: колонка ΧΤΕΚΚΆ С18, 3,0 х 50 мм, градиент фазы В 0-100% в течение 2 мин; время

- 39 020511 удерживания 1 мин; компонент А - 90% воды, 10% метанола, 0,2% Н₃РО₄; компонент В - 10% воды, 90% метанола, 0,2% Н₃РО₄, время удерживания 0,75 мин, индекс однородности 93%.

	Структура 48
ОХ '	- ОиС ¹
νη₂	ΗβγΟ	нй^о
А		α^ΝΗ
	В	Структура 48

Этап 1: (К)-трет-бутил 2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетат:

К размешанному раствору гидрохлорида (К)-2-амино-2-фенилуксусной кислоты (1,0 г, 4,10 ммоль) и основания Хунига (1,0 мл, 6,15 ммоль) в ДМФ (15 мл) в течение 10 мин по капле добавляли циклопентила изоцианат (0,46 мл, 4,10 ммоль). После размешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, продукт реакции концентрировался при сниженном давлении. Полученный осадок разводился в бутилацетате. Органический слой промывался водой и солевым раствором, высушивался (М§§О₄), фильтровался и концентрировался при пониженном давлении. В результате был получен (К)-терт-бутил 2-(3циклопентилуреидо)-2-фенилацетат в виде непрозрачного масла (1,32 г; 100%), который использовался без дальнейшей очистки. Ή ЯМР (500 МГц, СЭ₃С-Э) δ м.д. 1,50-1,57 (т, 2Н) 1,58-1,66 (т, 2Н) 1,87-1,97 (т, 2Н) 3,89-3,98 (т, 1Н) 5,37 (5, 1Н) 7,26-7,38 (т, 5Н). ЖХМС: анал. вычисл. для СЧН-.М®: 318,19; найденное значение: 319,21 (М+Н)+. ВЭЖХ: колонка ХТЕККА С-18, 3,0 х 50 мм, градиент фазы В 0100% - свыше 4 мин, время удерживания - 1 мин; компонент А - 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТФА; компонент В - 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТФА, время удерживания 2,82 мин, индекс однородности 96%.

Этап 2: (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота

В размешанный раствор (К)-трет-бутил-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилацетата (1,31 г, 4,10 ммоль) в СН2С12 (25 мл) по капле добавляли ТФА (4 мл) и триэтилсилан (1, 64 мл; 10,3 ммоль). Полученный раствор размешивался при комнатной температуре в течение 6 ч. Летучие компоненты удалялись за счет разрежения, и полученный сырьевой продукт рекристаллизовывался в смеси этилацетата и пентана, в результате чего образовывалась (К)-2-(3-циклопентилуреидо)-2-фенилуксусная кислота в виде твердого белого вещества (0,69 г, 64%). Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-йб) δ м.д. 1,17-1,35 (т, 2Н), 1,42-1,52 (т, 2Н) 1,53-1,64 (т, 2Н) 1,67-1,80 (т, 2Н) 3,75-3,89 (т, 1Н) 5,17 (й, 1=7,93 Гц, 1Н) 6,12 (й, 1=7,32 Гц, 1Н) 6,48 (й, 1=7,93 Гц, 1Н) 7,24-7,40 (т, 5Н) 12,73 (5, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для СцН₁₄^О₃ - 262,31; найденное значение - 263,15 (М+Н)+. ВЭЖХ: колонка ХТЕККА С-18, 3,0 х 50 мм, градиент фазы В 0-100% в течение 2 мин, время удерживания 1 мин; компонент А - 90% воды, 10% метанола, 0,2% Н₃РО₄; компонент В - 10% воды, 90% метанола, 0,2% Н₃РО₄, время удерживания 1,24 мин, индекс однородности 100%.

Структура 49

Структура-49

К размешанному раствору 2-(бензиламино) уксусной кислоты (2,0 г, 12,1 ммоль) в муравьиной кислоте (91 мл) был добавлен формальдегид (6,94 мл, 93,2 ммоль). После 5-часовой выдержки при температуре 70°С, реакционная смесь концентрировалась в условиях разрежения до 20 мл, в результате чего образовывался белый твердый осадок. После фильтрации исходные растворы собирались и концентрировались далее в условиях разрежения, для получения неочищенного продукта. После проведения очистки методом подготовительной ВЭЖХ с обратимой фазой (хроматограф ХТЕККА 30 х 100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 35 мл/мин, градиент фазы В 0-35% в течение 8 мин; компонент А - 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТФА), было получено соединение, указанное в заголовке 2-(бензил(метил)-амино)уксусная кислота в виде соли ТФА (723 мг, 33%), представляющее собой бесцветную воскообразную массу. ¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 2,75 (5, 3Н) 4,04 (5, 2Н) 4,34 (5, 2Н) 7,29-7,68 (т, 5Н). ЖХМС: анал. вычисл. для СнНрХОз - 179,09; найденное значение - 180,20 (М+Н)+. Структура 50

Структура-50

К размешанному раствору 3-метил-2-(метиламино)бутановой кислоты (0,50 г; 3,81 ммоль) в воде (30 мл) добавлялись реагенты, К₂СО₃ (2,63 г, 19,1 ммоль) и бензилхлорид (1,32 г, 11,4 ммоль). Реакционная смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 18 ч и экстрагировалась с этилацетатом (30 мл х 2). Путем концентрации водного раствора в вакуумных условиях был получен неочищенный

- 40 020511 продукт. Затем была выполнена его очистка методом подготовительной ВЭЖХ с обратимой фазой (хроматограф ХТЕККА 30 х 100 мм, обнаружение при 220 нм, скорость потока 40 мл/мин, градиент фазы В 20-80% в течение 6 мин; компонент А - 90% воды, 10% метанола, 0,1% ТФА; компонент В = 10% воды, 90% метанола, 0,1% ТФА). В результате была получена 2-(бензил(метил)амино)-3-метилбутановая уксусная кислота, соль ТФА (126 мг, 19%) в виде бесцветной воскообразной массы. Ή ЯМР (500 МГц, ДМСО-й₆) δ м.д. 0,98 (й, 3Н) 1,07 (й, 3Н) 2,33-2,48 (т, 1Н) 2,54-2,78 (т, 3Н) 3,69 (5, 1Н) 4,24 (5, 2Н) 7,297,65 (т, 5Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₃₃Н₁₉НО₂ - 221,14; найденное значение - 222,28 (М+Н)+.

Структура 51

№-1₂С.’О₃ (1,83г, 17,2 ммоль) добавлялся к раствору Ь-валина (3,9 г, 33,29 моль) в №ГОН (33 мл 1М/Н₂О, 33 ммоль). Полученный раствор помещался в охлаждающую ванну с ледяной водой. Метилхлороформат (2,8 мл, 36,1 ммоль) добавлялся по капле в течение 15 мин. Затем охлаждающая ванна была убрана и реакционная смесь размешивалась при комнатной температуре в течение 3,25 ч, после чего промывалась эфиром (50 мл, 3 раза). Водная фаза охлаждалась в ванне с ледяной водой и подкислялась путем добавления концентрированной соляной кислоты НС1, до достижения уровня рН примерно 1-2. После этого проводилась экстракция с СН₂С1₂ (50 мл, 3 раза). Органическая фаза высушивалась (Мд§О₄) и выпаривалась в вакуумных условиях, для получения структуры-51 в виде белого твердого вещества (6 г.) Ή ЯМР для доминантного ротамера (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 12,54 (5, 1Н), 7,33 (й, 1=8,6, 1Н), 3,84 (йй, 1= 8,4, 6,0,1Н), 3,54 (5, 3Н), 2,03 (т, 1Н), 0,87 (т, 6Н). МСВР: анал. вычисл. для [М+Н]+ С-Н_МНО.₄ - 176,0923; найденное значение -176,0922.

Структура 52 (то же, что и структура-12)

Структура 52 синтезировалась из Ь-аланина аналогично процедуре, описанной для синтеза структуры 51. С целью характеризации часть неочищенного материала была очищена методом ВЭЖХ с обратимой фазой (Н2О/метанол/ТФА), в результате чего была получена структура 52 в виде бесцветной вязкой массы. Ή ЯМР (ДМСО-й₆, δ =2,5 м.д., 500 МГц): 12,49 (Ьг 5, 1Н), 7,43 (й, 1=7,3, 0,88Н), 7,09 (арр Ьг 5, 0,12Н), 3,97 (т, 1Н), 3,53 (5, 3Н), 1,25 (й, 1=7,3, 3Н).

Структуры 53-64 приготовлялись из подходящих исходных материалов в соответствии с процедурой синтеза, описанной для структуры 51; при наличии каких-либо изменений эти изменения указывались.

Структура	Формула	Данные
Структура-5 За; (К) Структура-53 Ь: (8)	н μ -'°'у^М'^ОН	‘Η ЯМР (ДМСО-®, 8 = 2,5 м.д., 500 МГц): 6 12,51 (Ьг в, 1Н), 7,4 (4,7 =7,9,0,9Н), 7,06 (арр в, 0,1Н), 3,86-3,82 (ш, 1 Н>, 3,53 (к, ЗН), 1,75-1,67 (ш, 1Н), 1,62-1,54 (т, 1Н), 0,88 (4,7= 7,3, ЗН). Время удерживания - 0,77 мин. (Условия 2); ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+14а]⁺СйН„М14аО4: 184,06; найденное значение: 184.07; МСВР: анал. вычисл. для [М+Ма]+СбН„МЫаО4 184,0586; найденное значение—184,0592.
Структура-54а: (К) Структура-5 4Ь: (5)	И II	Ή ЯМР (ДМСО-<Й, 6 = 2,5 м.д., 500 МГц); δ 12,48 (ί, ΙΗ), 7,58 (4,7= 7,6, 0,9Н), 7,25 (арр 5, 0,1Н), 3,52 (5, ЗН), 3,36-3,33 (га, Ш), 1,10-1,01 (т, 1Н), 0,54-0,49 (т, 1Н), 0,46-0,40 (т, 1Н), 0,39-0,35 (т, 1Н), 0,31-0,21 (т, 1Н).МСВР: мал. вычисл. для [М+Н]⁺ - 174,0766; найденное значение - 174,0771.
Структура-55	^с	‘Н ЯМР (ДМСО-4й, δ = 2,5 м.д,, 500 МГц): δ 12,62 (5,1Н), 7,42 (4,7= 8,2, 0,9Н), 7,07 (арр в, 0,1Н), 5,80-5,72 (т, ΙΗ), 5,10(4,7= 17,1,1Н), 5,04(4,7= 10,4,1Н), 4,01-3,96 (т, 1Н), 3,53 (в, ЗН), 2,47-2,42 (т, 1Н), 2,35-2,29 (т, 1Н).
Структура-56	Η ⁰ ⁰ % 1	Ή ЯМР (ДМСО-4₆, δ=2,5 мл., 500 МГц): δ 12,75 (в, 1Н), 7,38 (4,7 = 8,3,0,9Н), 6,96 (арр в, 0,1Н), 4,20-4,16 (т, !Н), 3,60-3,55 (т, 2Н), 3,54 (в, ЗН), 3,24 (в, ЗН).

- 41 020511

Структура-57	° н	Ή ЯМР (ДМСО-бб, δ = 2,5 М.Д., 500 МГц): δ 12,50 (в, 1Н), 8,02 (4,4= 7,7, 0,08Н), 7,40 (4, 7= 7,9, 0,76Н), 7,19 (4, 7= 8,2, 0,07Н), 7,07 (4,7« 6,7,0.09Н), 4,21-4,12 (т, 0,08Н), 4,06-3,97 (т, 0,07Н), 3,96-3,80 (т, 0,85Н), 3,53 (в, ЗН), 1,691,51 (т, 2Н), 1,39-1,26 (т, 2Н), 0,85 (1,7= 7,4, ЗН). ЖХ (Условие 2): время удерживания - 1,35 ЖХ/МС: аналогично. Анал. вычисл. для [М+Н]⁴€?Η\|4ΝΟ₄ - 176,09; найденное значение 176,06.
Структура-58	0 ί-,ΝΗ₂	Ή ЯМР (ДМСО-4&, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 12,63 (Ьгв, 1Н), 7,35 (в, 1Н), 7,31 (4,7= 8,2,1Н), 6,92 (в, 1Н), 4,33-4,29 (т, 1Н), 3,54 (в, ЗН), 2,54(44,7 = 15,5,5,4,1Н), 2,43 (44,7 = 15,6, 8,0, 1Н). Отн. время удерживания-0,16 мин (Условие 2); ЖХ/МС: аналогично. Анал. вычисл. для [Μ+ΗΙΧ^ΗηΝζΟί - 191,07; найденное значение - 191,14.
Структура-59а: (К) Структура-59Ь: (5)	ж-ОуИДон О ‘	Ή ЯМР (ДМСО-а^ δ = 2,5 М.Д., 400 МГц): δ 12,49 (Ьг в, 1Н), 7,40 (4,7 = 7,3, 0.89Н), 7,04 (Ьг в, 0,1 1Н), 4,00-3,95 (т, ЗН), 1,24 (4, 7 = 7,3, ЗН) 1,15 (1,7= 7,2, ЗН). МСВР: аналогично. Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ СбНпМОд - 162.0766; найденное значение - 162,0771.
С.труктура-60	Н ц χγγα«	Неочищенный материал был очищен при помощи ВЭЖХ с обратимой фазой (ШО/МеОН/ТФА), в результате чего было получено бесцветное вязкое масло. После кристаллизации в условиях высокого разрежения, масло кристаллизовалось в белое твердое вещество. ’Н ЯМР (ДМСО-4б, 8 =2,5 м.д., 400 МГц): 8 12,38 (Ьг в, 1Н), 7,74 (в, 0.82Н), 7,48 (в, 0,18Н), 3,54/3,51 (два в, ЗН), 1,30 (ш, 2Н), 0,98 (т, 2Н). МСВР: анал. вычисл. для [М+Н)⁺ ΌίΗίηΝΟί 160,0610; найденное значение - 160,0604,
Структура-61	О ‘ ⁴	¹Н ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 12,27 (Ьг в, 1Н), 7,40 (Ьт в, 1Н), 3,50 (в, ЗН), 1,32 (в, 6Н), МСВР: анал. вычисл. для [Μ+Η]ΎΗ₁₂ΝΟ4: 162,0766; найденное значение -162,0765.
Структура-62	ххОу^ДоН ° Дх.	Ή ЯМР (ДМСО-4₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 8 12,74(Ьгв, 1Н),4,21 (4,7= 10,3,0,6Н),4,05 (4,., = 10,0,0,4Н), 3,62/3,60 (два синглета, ЗН), 3,0 (в, ЗН), 2,14-2,05 (ш, 1Н), 0,95 (4,7= 6,3, ЗН), 0,81 (4,7 - 6,6, ЗН), ЖХ/МС: анал, вычисл. для [М-Н] СеНиЬКХ,- 188,09; найденное значение188,05.
Структура-63	ДД	[Примечание: реакции позволили протекать дольше, чем было указано для общей процедуры.] 'Н ЯМР (ДМСО-<4, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 12,21 (Ьт в, 1Н), 7,42 (Ьг в, 1Н), 3,50 (в, ЗН), 2,02-1,85 (ш, 4Н), 1,66-1,58 (т,4Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]⁺ ΓίΗ\|₄ΝΟ₄ 188,09; найденное значение - 188,19.
Структура-64	и 9	[Примечание: реакции позволили протекать дольше, чем было указано для общей процедуры.] 'Н ЯМР (ДМСО-4б, 8 = 2,5 м.д., 400 МГц): 12,35 (Ьг з, 1Н), 7,77 (в, 0,82Н), 7,56/7,52 (наложение Ьг в, 0,18Н), 3,50 (в, ЗН), 2,47 - 2,40 (ш, 2Н), 2,14-2,07 (щ, 2Н), 1,93 -1,82 (т, 2Н).

- 42 020511

Структура 65

Η о ^°Υ^Ν'-Α>η

Метилхлорформат (0,65 мл, 8,39 ммоль) добавлялся по капле в течение 5 мин к охлажденной (в ванне с ледяной водой) смеси (0,449 г, 4,23 ммоль), №ОН (8,2 мл о£ IМ/Н₂О, 8,2 ммоль) и (5)-2-амино-3гидрокси-3-метилбутановой кислоты (1,04 г, 7,81 ммоль). Реакционная смесь размешивалась в течение 45 мин, после чего охлаждающая ванна удалялась, а размешивание продолжалось еще в течение 3,75 ч. Реакционная смесь промывалась СН2С12; водная фаза охлаждалась в ледяной ванне и подкислялась концентрированной соляной кислотой НС1 до достижения уровня рН примерно 1-2. Летучие компоненты удалялись при помощи вакуума. Оставшаяся часть разводилась в смеси МеОН/СН2С12 (15 мл) и фильтровалась. В результате последующей экстракции фильтрата была получена структура-65 в виде полувязкой пены белого цвета (1,236 г). Ή \\1Н (ДМСОД₆, δ = 2,5 м.д., 400 МН/): δ 6,94 (ά, 1=8,5, 0,9 Н), 6,53 (Ьг 5, 0,1Н), 3,89 (ά, 1= 8,8, 1Н), 2,94 (5, 3Н), 1,15 (5, 3Н), 1,13 (5,3Н).

Структуры 66 и 67 приготовлялись из подходящих, коммерчески доступных исходных материалов, путем выполнения процедуры, описанной для синтеза структуры 65.

Ή ЯМР (ДМСОД₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 12,58 (ро 5, 1Н), 7,07 (ά, 1=8,3, 0,13 Н), 6,81 (ά, >8,8, 0,67 Н), 4,10- 4,02 (т, 1,15 Н), 3,91 (άά, 1=9,1, 3,5, 0,85 Н), 3,56 (5, 3Н), 1,09 (ά, ΐ = 6,2, 3Н). [Примечание: записывались только доминантные сигналы МН].

Структура 67

Ч и ”Аон

Ή ЯМР (ДМСОД₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): 12,51 (ро 5, 1Н), 7,25 (ά, >8,4, 0,75 Н), 7,12 (ро ά, >0,4, 0,05 Н), 6,86 (ро с б 0,08 Н), 3,95-3,85 (т, 2Н), 3,54 (5,3 Н), 1,08 (ά, 1=6,3, 3Н). [Примечание: записывались только доминантные сигналы ΝΉ].

Структура-68

Ύ

о.

он о

Вп

Метиловый хлороформиат (0,38 мл, 4,9 ммоль) по капле добавлялся к смеси 1Н №ОН (вод) (9,0 мл, 9,0 ммоль), 1М №НСО₃ (вод) (9,0 мл, 9,0 моль), β-бензилового эстера Ь-аспарагиновой кислоты (1,0 г, 4,5 ммоль) и диоксана (9 мл). Реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре в течение 3 ч, а потом промывалась этилацетатом (50 мл, 3х). Водный слой окислялся с помощью 12 Ν НС1 до уровня рН~ 1-2 и экстрагировался с помощью этилацетата (3х50 мл). Комбинированные органические слои промывались соляным раствором, высушивались (№₂8О₄), фильтровались и концентрировались в вакуумных условиях до превращения структуры-68 в светло-желтое масло (1,37 г, выход массы выше теоретического, продукт использовался без дальнейшей очистки). ¹Н ЯМР (ДМСОД₆, δ=2,5 м.д., 500 МГц): δ 12,88 (ро 5, 1Н), 7,55 (ά, 1=8,5, 1Н), 7,40-7,32 (т, 5Н), 5,13 (ά, 1=12,8, 1Н), 5,10 (ά, 1=12,9, 1Н), 4,42-4,38 (т, 1Н), 3,55 (5, 3Н), 2,87 (άά, 1=16,2, 5,5, 1Н), 2,71 (άά, 1=16,2, 8,3, 1Н), ЛД (усл. 2): РВ = 1,90 мин; ЛД/МД: анал. вычисл. для [М+Н] С^Н^О^ 282,10; найденное значение: 282,12.

Структура 69а и 69Ь —\ °

Х/с

Структура-69а: (К) — энантиомер '~ОИСтруктура-69Ь: (5) — энантиомер №1СХВН₃ (2,416 г, 36,5 ммоль) додавался отдельными порциями к охлажденному (~15°С) водному (17 мл)/МеОН (10 мл) раствору аланина (1,338 г, 15,0 ммоль). Несколько минут спустя ацетальдегид (4,0 мл, 71,3 ммоль) по капле добавлялся на протяжении 4 мин, охлаждающая баня извлекалась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 6 ч. Дополнительно вводился ацетальдегид (4,0 мл) и реакционная смесь перемешивалась на протяжении 2 ч. Концентрированная НС1 медленно добавлялась до реакционной смеси до достижения уровня рН ~1,5 и полученная смесь нагревалась до 40°С на протяжении 1 ч. Большинство летучих компонентов были вакуумно удалены, а очищение от остатков проводилось с помощью ионно-обменной смолы Эо^ех® 50\νΧ8-100 (колба промыва- 43 020511 лась водой, а смесь была извлечена с помощью разведенного ИН₄ОН, приготовленного путем смешивания 18 мл ИН₄ОН и 282 мл воды) до превращения структуры-69 в практически белое мягкое гигроскопическое вещество. ^!Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 3,44 (ц, I = 7,1, 1Н), 2,99-2,90 (т, 2Н), 2,892,80 (т, 2Н), 1,23 (й, I = 7,1, 3Н),1/13 (ΐ, I = 7,3, 6Н).

Структуры 70-74 были приготовлены в соответствии с процедурой, описанной для синтеза структуры 69 с использованием необходимых исходных материалов.

Структура- 7 Оа: т Структура 70Ь: (8)	δ о	' Н ЯМР (ДМСО-йб, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 3,42 = 7,1,1 Н),2,68- 2,60 (т, 4 Н), 1,53 -1,44 (т,4Н), 1,19 (Й, 1 =7,3, ЗН), 0,85 ((, 1 =7,5, 6 Н), ЛД/МД: анал. вычисл. для [М + Н] С, Нм ΝΟ2:174,5; найденное значение: 174,13.
Структура- 71а: (К) Структура 71Ь: (3)	-д О	¹ Н ЯМР (ДМСО-’йб, δ =~2,5 м.д„ 500 МГц): & 3,18-3,14 (т, 1 Н), 2,84-2,77 (т, 2Н),2,76-2,68 (т, 2 Н), 1,69-1,54 (т, 2 Н), 1,05 (ΐ, .1 =7,2, 6Н), 0,91 (1,1 =7,3, 3 Н), ЛД/МД: анал. вычисл. для [Μ + Н] С« Ни ΝΟϊ :160,13; найденное значение: 160,06.
Структура -72		¹ Н ЯМР (ДМСО-йб, δ = 2,5 м.д„ 400 МГц): δ 2,77-2,66 (т, 3 Н), 2,39-2,31 (т, 2Н),1,94 -1,85 (т, 1 Н),0,98 (ί, ί =7,1,6Н), 0,91 (й, 1 =6,5, 3 Н),0,85 ( й, 1 =6,5, 3 Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для [Μ + Н] С₉ Н₂о ΝΟ2; 174,15; найденное значение: 174,15.
Структура -73	> О ^чо 1	¹ Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): б 9,5 (ро 5,1Н), 3,77 (йй, 1 =10,8,4,1, 1Н), 3,69-3,61 (т, 2Н), 3,26 (5,3 Н),2,99-2.88 (т, 4Н), 1,13 (1,1 =7,2,6 Н).
Структура -74	'Ц О νη₂	¹ НЯМР (ДМСО-йб, δ = 2,5 м.д„ 500 МГц): δ 7,54 (к, 1 Η),ό,89 (ϊ, 1Н), 3,81 (1, й = 6,6, к, 1Н), 2,82-2,71 (т, 4Н), 2,63 (йй, 1 = 15,6, 7,0,1Н), 2,36 (йй, 1 =15,4, 6,3,1Н), 1,09 (ί, 1 =7,2, 6 Η). РВ = 0,125 минут (Усл.2); ЛД/МД: анал. вычисл. для [М + Н] СвИцК/Оу 189,12; найденное значение: 189,13.
Структура - 74х	Ц о	ЛД/МД: анал. вычисл. для [М + Н] Сю Н22 ΝΟ2:188,17; найденное значение: 188,21

Структура 75

I

Структура 75, этап а

ИаВН₃СИ (1,6 г, 25,5 ммоль) добавлялся к охлажденному (лед/ванна с водой) водному (25 мл)/метанол (15 мл) раствору Н-Э-Сср-ОВ/1 НС1 (2,0 г, 8,6 ммоль). Ацетальдегид (1,5 мл, 12,5 ммоль) по капле добавлялся на протяжении 5 мин, охлаждающая ванна удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 2 ч. Реакционная смесь осторожно погашалась с помощью 12Н НС1 и концентрировалась вакуумно. Остаток растворялись в воде очищался с помощью обратно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н₂О/ТФУ) до превращения (К)-бензил-2-диэтиламино-3-гидроксипропановой соли ТФУ в бесцветное вязкое масло (1,9 г). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): δ 9,73 (ро 8, 1Н), 7,52-7,36 (т, 5Н), 5,32 (й, 1=12,2, 1Н), 5,27 (й, 1=12,5, 1Н), 4,54-4,32 (т, 1Н), 4,05-3,97 (т, 2Н), 3,43-3,21 (т, 4Н), 1,23 (ΐ, I =7,2, 6Н). ЛД/МД (усл.2): РВ = 1,38 мин; ЛД/МД: анал. вычисл. для [М+Н] С_!4Н₂₂ИО₃: 252,16; найденное значение: 252,19.

- 44 020511

Структура 75

ЫаН (0,0727г, 1,82 ммоль, 60%) добавлялся к охлажденному (лед-вода) ТГФ (3,0 мл) раствору (К)бензил-2-диэтиламино-3-гидроксипропановой соли ТФУ (0,3019 г, 0,8264 ммоль), приготовление которой описано выше, и смесь перемешивалась на протяжении 15 мин. Добавлялся иодид метила (56 мкг/л, 0,90 ммоль), и перемешивание продолжалось 18 ч, пока вода в ванне не потеплеет до комнатной температуры. Реакционная смесь погашалась водой и загружалась в картридж с предварительно обработанным МСХ МеОН (6 г), затем промывалась метанолом после извлечения смеси с помощью 2Н ЫН₃/метанола. После вакуумного извлечения летучих компонентов Структура-75, контаминированная (К)-бензил-2диэтиламино-3-гидроксипропаноловой кислотой, превращается в желтое полутвердое вещество (100 мг). Вещество используется как есть, без дальнейшей очистки.

Структура 76

Г)

ЫаСЫВН₃ (1,60 г, 24,2 ммоль) добавлялся отдельными порциями к охлажденному (~15°) водно/МеОН (по 12 мл) раствору (8)-4-амино-2-(три-бутоксикарбониламино)бутановой кислоте (2,17 г, 9,94 ммоль). Через несколько минут добавлялся по капле ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль) на протяжении 2 мин, охлаждающая ванна удалялась, и реакционная смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 3,5 ч. Снова добавлялся ацетальдегид (2,7 мл, 48,1 ммоль), и реакционная смесь перемешивалась на протяжении 20,5 ч. Большинство компонентов МеОН удалялось вакуумно, и оставшаяся смесь обрабатывалась концентрированной НС1 до достижения уровня рН ~1,0, а потом нагревалась на протяжении 2 ч при 40°С. Летучие компоненты удалялись вакуумно, а остаток обрабатывался с помощью 4 М НС1/диоксана (20 мл) и перемешивался при комнатной температуре на протяжении 7,5 ч. Летучие компоненты удалялись в вакуумных условиях, а остаток очищался с помощью ионно-обменной смолы Эо\уе.х® 50\νΧ8-100 (колба промывалась водой, а смесь была извлечена с помощью разведенного ЫН₄ОН, приготовленного путем смешивания 18 мл ЫН₄ОН и 282 мл воды) до превращения промежуточной (8)-2-амино-4-(диэтиламино) бутановой кислоты в практически белое твердое вещество (1,73 г).

Метила хлороформиат (0,36 мл, 4,65 ммоль) добавлялся по капле на протяжении 11 мин к охлажденной (лед-вода) смеси Ыа₂СО₃ (0,243 г, 2,29 ммоль), ЫаОН (4,6 мл 1М/Н₂О, 4,6 ммоль) и вещества, описанного выше (802,4 мг). Реакционная смесь перемешивалась на протяжении 55 мин, потом охлаждающая ванна удалялась и перемешивание продолжалось на протяжении еще 5,25 ч. Реакционная смесь разбавлялась таким же объемом воды и промывалась с помощью СН₂С1₂ (30 мл, 2х), и водная фракция охлаждалась с помощью ледяно-водной ванны и окислялась с помощью концентрированной НС1 до уровня рН 2. После этого вакуумно удалялись летучие компоненты, и сырьевой материал свободно размещался в смолу МСХ до превращения неочищенной части-75 в практически белое твердое вещество (704 мг). ^!Н ЯМР (МеОН-й₄, δ = 3,29 м.д., 400 МГц): δ 3,99 (йй, 1 = 7,5, 4,7, 1Н), 3,62 (8, 3Н), 3,25-3,06 (т, 6Н), 2,18-2,09 (т, 1Н), 2,04-1,96 (т, 1Н), 1,28 (ί, 1 =7,3, 6Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для [М+Н] С₁₀Н₂₁Ы₂О₄: 233,15; найденное значение: 233,24.

Структура 77а и 77Ь

Синтез части-77 проводится в соответствии с процедурой, описанной для части-7, с использованием 7-азадицикло[2.2.1]гептана для перемещения 8Ν₂ и для энантиометрического отделения промежуточного продукта бензил-2-(7-азадицикло[2.2.1]гептан-7-ил)-2-фенилацетата, которое проводиться с использованием следующих условий: промежуточный продукт (303,7 мг) растворяется в этиловом спирте и полученный раствор вводится в камеру ручной ВЭЖХ (камера С1йгасе1 АЭ-Н, 30х 250 мм, 5 мкм), извлекается с помощью 90% СО₂- 10% ЕтОН при скорости 70 мл/мин и температуре 35°С для получения 124,5 мг энантиомера-1 и 133,8 мг энантиомера-2. Эти бензиловые эстеры подвергаются гидрогенолизу в соответствии с подготовкой части-7 к приготовлению части-77: ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц): δ 7,55 (т, 2Н), 7,38-7,30 (т, 3Н), 4,16 (8, 1Н), 3,54 (доб ро 8, 2Н), 2,08-1,88 (т, 4Н), 1,57-1,46 (т, 4Н). ЛД (Усл. 1): РВ = 0,67 мин; ЛД/МД: анал. вычисл. для [М+Н] С_!4Н₁₈ЫО₂: 232,13; найденное значение: 232,18. Н-РМС: анал. вычисл. для [М+Н] С_!4Н₁₈ЫО₂: 232,1338; найденное значение: 232,1340.

- 45 020511

Структура 78

ШСГОВНз (0,5828 г, 9,27 ммоль) добавлялся к смеси НС1-соли (К)-2-(этиламино)-2-фенилацетовой кислоты (промежуточный продукт синтеза части-3; 0,9923 мг, 4,60 ммоль) и 1-этоксициклопропокситриметилсилана (1,640 г, 9,40 ммоль) в МеОН (10мл), и наполовину однородная смесь нагревалась при 50°С на масляной бане на протяжении 20 ч. Дополнительно вводился 1-этоксициклопропокситриметилсилан (150 мг, 0,86 ммоль) и №1СГОВН₃ (52 мг, 0,827 ммоль), и реакционная смесь нагревалась на протяжении еще 3,5 ч. Затем смесь охладили до температуры окружающей среды и подкислили до ~ рН 2 с помощью концентрированной НС1, смесь фильтровали, фильтрат выпарили. Полученный продукт растворили в ί-РЮН (6 мл) и нагрели до растворения, нерастворившуюся часть фильтровали, фильтрат концентрировали в вакуумных условиях. Около 1/3 полученного продукта очистили при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ (НЮ/МеОН/ТФУ) и в результате получили соль трифторацетата (ТФУ) структуры1% в виде бесцветного вязкого масла (353 мг). ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц, способный к обмену с Ό₂Ο): δ 7,56-7,49 (м, 5Н), 5,35 (8, 1Н), 3,35 (м, 1Н), 3,06 (псевдо Ъг 5, 1Н), 2,66 (м, 1Н), 1,26 (т, 1=7,3, 3Н), 0,92 (м, 1Н), 0,83-0,44 (м, 3Н). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 0,64 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ ^^^Ο^ 220,13; найденное значение 220,21. МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения): анал. вычисл. для [М+Н]+ ^^^ΝΟ^ 220,1338; найден ное значение 220,1343.

Структура 79 н ° ^°γ^Ν^0Η

Озон пропустили через охлажденный (-78°С) СН2С12 (5,0 мл) раствор Структуры-55 (369 мг, 2,13 ммоль) в течение 50 мин, пока реакционная смесь не стала светло-синего цвета. Добавили Μе₂8 (10 капель пипеткой), реакционную смесь перемешивали в течение 35 мин. Ванну -78°С заменили на -10°С и продолжили перемешивать еще 30 мин, затем удалили летучие компоненты в вакуумных условиях до получения бесцветного вязкого масла.

К NаΒΗзСN (149 мг, 2,25 ммоль) добавили раствор МеОН (5,0 мл) указанного выше продукта и морфолин (500 мкл, 5,72 ммоль), смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 4 ч. Ей дали остыть до температуры ледяной воды и добавили концентрированную НС1, чтобы уровень рН достиг ~2,0, затем перемешивали в течение 2,5 ч. Летучие компоненты удалили в вакуумных условиях, остаток очистили комбинацией смолы МСХ (промывка МеОН; 2,0 N NΗз/ΜеΟΗ вымывание) и обращеннофазовой ВЭЖХ (НЮ/МеОН/ТФУ), получив структуру-19, который содержит неизвестное количество морфолина.

С целью удалить морфолин, вышеуказанный продукт растворили в СН₂С1₂ (1,5 мл) и добавили Εΐ₃Ν (0,27 мл, 1,94 ммоль), за которым последовал ангидрид уксусной кислоты (0,10 мл, 1,06 ммоль); смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 18 ч. Добавили тетрагидрофуран (ТНР) (1,0 мл) и НЮ (0,5 мл), продолжали перемешивать еще 1,5 ч. Летучие компоненты удалили в вакуумных условиях, а полученное вещество очистили смолой МСХ (промывка МеОН; 2,0Ν NΗ₃/МеОН вымывание), что позволило получить неочищенную структура-79 в виде коричневого вязкого масла, которое использовали на следующем этапе без дальнейшего очищения.

Структура-80а и 80Ъ

О

Структура-80а: З/З-Аааегеотег - 5/5-диастереамер, Структура-80в: 8/К-<йа&егеотег ~ диастереомер

К 8ΟΟ₂ (6,60 мл, 90,5 ммоль) в течение 15 мин по капле добавляли охлажденную (1° ледяной воды) смесь (8)-3-амино-4-(бензилокси)-4-оксобутановой кислоты (10,04 г, 44,98 ммоль) и МеОН (300 мл), охлаждающую ванну убрали и реакционную смесь перемешивали в условиях окружающей среды на протяжении 29 ч. Большую часть летучих компонентов удалили в вакуумных условиях, остаток осторожно распределили между ΕΐΟΑс (150 мл) и насыщенным раствором МаНСЮ-,. Водную фазу экстрагировали ΕΐΟΑс (150 мл, 2х), собранную органическую фазу сушили (Μ§8Ο₄), фильтровали и концентрировали в вакуумных условиях до получения (8)-1-бензил-4-метил-2-аминосукцината в виде бесцветного масла

- 46 020511 (9,706 г). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,): δ 7,40-7,32 (м, 5Н), 5,11 (8, 2Н), 3,72 (псевдо т, 1=6,6, 1Н), 3,55 (8, 3Н), 2,68 (дд, 1=15,9, 6,3, 1Н), 2,58 (дд, 1=15,9, 6,8, 1Н), 1,96 (8, 2Н). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 0,90 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂Н1^0₄:238,11; найденное значение 238,22.

РЬЩ0₃)₂ (6,06 г, 18,3 ммоль) добавляли в течение 1 мин в СН₂С1₂ (80 мл) раствор (8)-1-бензил 4метил-2-аминосукцинат (4,50 г, 19.0 ммоль), 9-бром-9-фенил-9Н-флуорен (6,44 г, 20,0 ммоль) и Εί₃Ν (3,0 мл, 21,5 ммоль) и гетерогенную смесь перемешивали в условиях окружающей среды на протяжении 48 ч. Смесь фильтровали, к фильтрату добавляли Мд80₄ и снова фильтровали, конечный фильтрат концентрировали. Полученный продукт очистили Вю1аде (350 г силикагеля, СН₂С1₂ промывка) до получения (8)-1-бензил-4-метил 2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцината в виде бесцветного высоковязкого масла (7,93 г). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,): δ 7,82 (м, 2Н), 7,39-7,13 (м, 16Н), 4,71 (д, 1=12,4, 1Н), 4,51 (д, 1=12,6, 1Н), 3,78 (д, 1=9,1, ΝΉ), 3,50 (8, 3Н), 2,99 (м, 1Н), 2,50-2,41 (м, 2Н, частично перекрывается растворителем). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 2,16 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С₃₁Н^0₄: 478,20; найденное значение 478,19.

К ЬгНМО8 (гексаметилдисилазид лития) (9,2 мл, 1,0 М в ТГФ, 9,2 ммоль) в течение 10 мин по капле добавляли охлажденный (-78°С) ТГФ (50 мл) раствор (8)-1-бензил 4-метил 2-(9-фенил-9Н-флуорен-9иламино) сукцинат (3,907 г, 8,18 ммоль) и перемешивали ~1 ч. К смеси в течение 8 мин добавляли по капле ΜеI (0,57 мл, 9,2 ммоль), и продолжали перемешивать еще 16,5 ч, пока охлаждающая ванна не достигнет комнатной температуры. После охлаждения насыщенным раствором МН₄С1 (5 мл), большинство органических компонентов удаляли в вакуумных условиях, а остаток распределили между СН₂С1₂ (100 мл) и водой (40 мл). Органический слой сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали в вакуумных условиях, полученное вещество очищали при помощи Вю1аде (350 г силикагеля, 25% гексан-ЕЮЛс), в результате чего получили 3,65 г 28/38 и 28/3К диастереомерических смесей 1-бензил 4-метил 3-метил-2(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)сукцинат в соотношении -1,0:0,65 (¹Н ЯМР). Стереохимия доминирующего изомера не была определена на данном этапе, смесь использовалась на следующем этапе без предварительного разделения. Данные ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц,): основной диастереомер, δ 4,39 (д, 1 = 12,3, 1Н СН₂), 3,33 (8, 3Н, перекрывается с сигналом Н₂О), 3,50 (д, 1 = 30,9, ΝΉ), 1,13 (д, 1 = 7,1, 3Н); минорный диастереомер δ 4,27 (д, 1 = 12,3, 1Н СН₂), 3,76 (д, 1 = 10,9, ΝΉ), 3,64 (8, 3Н), 0,77 (д, 1 = 7,0, 3Н). ЬС (Условие 1): КТ (время удерживания) = 2,19 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С₃₂Н₃(^0₄:492,22; найденное значение 492,15.

К гидриду диизобутилалюминия (20,57 мл 1,0М в гексанах, 20,57 ммоль) в течение 10 мин по капле добавляли охлажденный (-78°С) ТГФ (120 мл) раствор (28)-1-бензил 4-метил 3-метил-2-(9-фенил-9Нфлуорен-9-иламино)сукцинат (3,37 г, 6,86 ммоль), приготовленный выше, и перемешивали при -78°С в течение 20 ч. Реакционную смесь убрали с охлаждающей ванны и, перемешивая, быстро вылили в ~1М Н₃РО₄/Н₂О (250 мл), смесь экстрагировали эфиром (100 мл, 2х). Собранную органическую фазу промывали соляным раствором, сушили (Мд80₄), фильтровали, концентрировали в вакуумных условиях. Полученное вещество очищали методом хроматографии на колонке с силикагелем (25% гексан-ЕЮЛс), что давало 1,1 г (28, 38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутан, контаминировали бензиловым спиртом, в результате чего получили в виде бесцветного вязкого масла (28,3К)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутан, содержащий (28,3К) стереоизомер - примесь. Последующий образец еще раз очистили методом хроматографии на колонке в тех же условиях, в результате чего получили 750 мг очищенного продукта в виде белой пены. [Примечание: (28, 38) изомер элюируют раньше, чем (28, 3К) изомер в вышеуказанных условиях)]. (28,38) изомер: ¹Н ЯМР (ДМСО-б6, δ = 2,5 м.д., 400 МГц,): δ 7,81(м, 2Н), 7,39-7,08 (м, 16Н), 4,67 (д, 1 = 12,3, 1Н), 4,43 (д, 1 = 12,4, 1Н), 4,21 (псевдо т, 1 = 5,2, ОН), 3,22 (д, 1 = 10,1, ΝΉ), 3,17 (м, 1Н), 3,08 (м, 1Н), ~2,5 (м, 1Н, перекрывается с сигналом растворителя), 1,58 (м, 1Н), 0,88 (д, 1 = 6,8, 3Н). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 2,00 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С3!Н3^03:464,45; найденное значение 464,22. (28,3К) изомер: ¹Н ЯМР (ДМСО-б6, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,): δ 7,81 (д, 1 = 7,5, 2Н), 7,39-7,10 (м, 16Н), 4,63 (д, 1 = 12,1, 1Н), 4,50 (псевдо т, 1 = 4,9, 1Н), 4,32 (д, 1 = 12,1, 1Н), 3,59-3,53 (м, 2Н), 3,23 (м, 1Н), 2,44 (дд, 1 = 9,0, 8,3, 1Н), 1,70 (м, 1Н), 0,57 (д, 1 = 6,8, 3Н). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 1,92 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+С₃1Н₃^0₃: 464,45; найденное значение 464,52.

Соответственные стереохимические представления о ОГВАЕ (гидрид диизобутилалюминия)редуцированных продуктах были основаны на исследованиях ядерного эффекта Оверхаузера о производных лактонов из каждого изомера согласно следующему протоколу: к ЬгНМО8 (гексаметилдисилазид лития) (50 мкл, 1,0 М в ТГФ, 0,05 ммоль) добавили охлажденный (ί° ледяной воды) ТГФ (2,0 мл) раствор (28, 38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутан (62,7 мг, 0,135 ммоль), реакционную смесь перемешивали при той же температуре в течение ~2 ч. Летучие компоненты удалили в вакуумных условиях, остаток распределили между СН₂С1₂ (30 мл), водой (20 мл) и насыщенным водным раствором МН₄С1 (1 мл). Органический слой сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали в вакуумных условиях, полученный продукт очистили при помощи Вю1аде (40 г силикагеля, 10-15% гексанЕЮЛс) и получили (38, 48)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламно)дигидрофуран-2(3Н)-он в виде

- 47 020511 бесцветного твердого вещества (28,1 мг). (28, 3К)-бензил-4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9иламино)бутан создан подобно (38, 48)-4-метил-3-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламно)дигидрофуран-2(3Н)он. (38,48)-лактон изомер: ¹Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,), 7,83 (д, 1 = 7,5, 2Н), 7,46-7,17 (м, 11Н), 4,14 (псевдо т, 1 = 8,3, 1Н), 3,60 (д, 1 = 5,8, ΝΗ), 3,45 (псевдо т, 1 = 9,2, 1Н), ~ 2,47 (м, 1Н, частично перекрывается с сигналом растворителя), 2,16 (м, 1Н), 0,27 (д, 1 = 6,6, 3Н). ЬС (Условие 1): КТ (время удерживания) = 1,98 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для |Μ+Να|' ί.’₂,|Η₂|ΝΝ;·ιϋ₂: 378,15; найденное значение 378,42. (38,4К) -лактон изомер: Ή ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,), 7,89 (д, 1=7,6, 1Н), 7,85 (д, 1=7,3, 1Н), 7,46-7,20 (м, 11Н), 3,95 (дд, 1=9,1, 4,8, 1Н), 3,76 (д, 1=8,8, 1Н), 2,96 (д, 1=3,0, ΝΗ), 2,92 (дд, 1=6,8, 3, Νί'.Ή). 1,55 (м, 1Н), 0,97 (д, 1=7,0, 3Н). ЬС (условие 1): КТ (время удерживания) = 2,03 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для |Μ+Να|' С₂₄Н₂₁М№0₂: 378,15; найденное значение 378,49.

ТВОМ8-С1 (терт-бутилхлорид диметилсилан) (48 мг, 0,312 ммоль) и имидазол (28,8 мг, 0,423 ммоль) добавили в СН₂С1₂ (3 мл) раствор (28,38)-бензил 4-гидрокси-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9иламино)бутан (119,5 мг, 0,258 ммоль), смесь перемешивали в условиях окружающей среды в течение 14,25 ч. Затем реакционную смесь разбавили СН₂С1₂ (30 мл) и промыли водой (15 мл), органический слой сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали в вакуумных условиях. Полученный продукт очистили при помощи оборудования Вю!аде (40 г силикагеля, 5% гексан-ЕЮЛс) и получили (28,38)-бензил 4(терт-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутан, контаминировали ТВОМ8-основными примесями в виде бесцветного вязкого масла (124,4 мг). (28,3К)-бензил 4-гидрокси3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутан создан подобно (28,3К)-бензил 4-(тертбутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-флуорен-9-иламино)бутану. (28,38)-силил эфир изомер: ^!Н ЯМР (ДМСО-й6, δ = 2,5 м. д., 400 МГц,), 7,82 (д, 1=4,1, 1Н), 7,80 (д, 1=4,0,1Н), 7,38-7,07 (м, 16Н), 4,70, (д, 1=12,4, 1Н), 4,42 (д, 1=12,3, 1Н), 3,28-3,19 (м, 3Н), 2,56 (дд, 1=10,1, 5,5, 1Н), 1,61 (м, 1Н), 0,90 (д, 1=6,8, 3Н), 0,70 (8, 9Н), -0,13 (8, 3Н), -0,16 (8, 3Н).). ЬС (условие 1, при котором время выполнения увеличено на 4 минуты): КТ (время удерживания) = 3,26 мин; ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С37Н44Х0381: 578,31; найденное значение 578,40. (28,3К)-силил эфир изомер: ¹Н ЯМР (ДМСО-й6, δ = 2,5 м.д., 400 МГц,), 7,82 (д, 1=3,0, 1Н), 7,80 (д, 1=3,1, 1Н), 7,39-7,10 (м, 16Н), 4,66 (д, 1=12,4, 1Н), 4,39 (д, 1=12,4, 1Н), 3,61 (дд, 1=9,9, 5,6, 1Н), 3,45 (д, 1=9,5, 1Н), 3,41 (дд, 1=10, 6,2, 1Н), 2,55 (дд, 1=9,5, 7,3,1Н), 1,74 (м, 1Н), 0,77 (8, 9Н), 0,61 (д, 1=7,1, 3Н), -0,06 (8, 3Н), -0,08 (8, 3Н) (й, 1=9,5, 1Н), 3,41 (йй, 1=10, 6,2, 1Н), 2,55 (йй, 1=9,5, 7,3, 1Н), 1,74 (т, 1Н), 0,77 (8, 9Н), 0,61 (й, 1=7,1, 3Н), -0,06 (8, 3Н), -0,08 (8, 3Н).

Смесь (28,38)-бензил 4-(трет-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-фторен-9иламино)бутаноата (836 мг, 1,447 ммоль) и 10% Рй/С (213 мг) в этилацетате (16 мл) обрабатывалась водородом из баллона. Полученная смесь размешивалась при комнатной температуре в течение примерно 21 ч; по мере необходимости баллон перезаряжался водородом. Реакционная смесь разбавлялась СН2С12 и пропускалась через диатомитовый фильтр (Се1йе-545®). Затем фильтр промывался поочередно чистым этилацетатом (200 мл), смесью этилацетата и метанола (1:1, 200 мл) и чистым метанолом (750 мл).

Комбинированная органическая фаза концентрировалась, и из полученного неочищенного материала формировалась силикогелевая сетка, передававшаяся на флэш-хроматографию (смесь ЕЮЛс/ίРг0Н/Н₂0 в пропорции 8:2:1). В результате, была получена (28,38)-2-амино-4-(тертбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановая кислота в виде белого твердого вещества, состоящего из хлопьев (325 мг). (28,3К)-бензил-4-(терт-бутилдиметилсилилокси)-3-метил-2-(9-фенил-9Н-фторен-9йламино)бутаноат был тем же способом переработан в (28,3К)-2-амино-4-(тертбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановую кислоту. (28, 8)-изомер аминокислоты: ¹Н ЯМР (Метанолй4, δ = 3,29 м.д., 400 МГц), 3,76 (йй, 1 = 10,5, 5,2, 1Н), 3,73 (й, 1 = 3,0, 1Н), 3,67 (йй, 1 = 10,5, 7,0, 1Н), 2,37 (т, 1Н), 0,97 (й, 1 = 7,0, 3Н), 0,92 (8, 9Н), 0,10 (8, 6Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ СцН26Х0381 248,17; найденное значение - 248,44, (28,3К)-изомер аминокислоты: ¹Н ЯМР (Метанол-й4, δ = 3,29 м.д., 400 МГц), 3,76-3,75 (т, 2Н), 3,60 (й, 1 = 4,1, 1Н), 2,16 (т, 1Н), 1,06 (й, 1 = 7,3, 3Н), 0,91 (8, 9Н), 0,09 (8, 6Н). Анал. вычисл. для [М+Н]+ СцН₂₆Х0₃81 -248,17; найденное значение - 248,44.

Н₂О (1 мл) и Ыа0Н (0,18 мл 1,0 М/Н₂О, 0,18 ммоль) добавлялись к смеси (28,38)-2-амино-4-(третбутилдиметилсилилокси)-3-метилбутановой кислоты (41,9 мг, 0,169 ммоль) и Ыа₂С0₃ (11,9 мг, 0,112 ммоль), после чего размешивались в ультразвуковой ванне в течение 1 мин, чтобы добиться растворения реагентов. Полученная смесь охлаждалась в ледяной ванне. В течение 30 с добавлялся метилхлорформат (0,02 мл, 0,259 ммоль) и производилось энергичное размешивание при той же температуре в течение 40 мин, а затем при комнатной температуре в течение 2,7 ч. Реакционная смесь разбавлялась 5 мл воды, охлаждалась в ледяной ванне, после чего в смесь по капле добавлялся водный раствор 1,0 Ν НС1 (примерно 0,23 мл). Полученная смесь вновь разводилась водой (10 мл) и производилась ее экстракция при помощи СН₂С1₂ (15 мл, 2 раза). Комбинированная органическая фаза высушивалась (Мд80₄), фильтровалась и концентрировалась в вакуумных условиях. В результате, была получена структура-80А в виде твердого вещества почти белого цвета. Тем же способом, (28,3К)-2-амино-4-(терт-бутилдиметилсилилокси)-3метилбутановая кислота была переработана в структуру-80Ь.

Структура-80а: ^!Н ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,5 м.д., 400 МГц), 12,57 (Ьг 8, 1Н), 7,64 (й, 1 = 8,3, 0,3Н), 7,19 (й, 1= 8,8, 0,7Н), 4,44 (йй, 1 = 8,1, 4,6, 0,3Н), 4,23 (йй, 1 = 8,7, 4,4, 0,7Н), 3,56/3,53 (два синглета, 3Н),

- 48 020511

3,48-3,40 (т, 2Н), 2,22-2,10 (т, 1Н), 0,85 (8, 9Н), -0,84 (б, 0,9Н, перекрытие с сигналом ΐ-Βυ), 0,79 (б, 1 = 7, 2,1Н), 0,02/0,01/0,00 (три перекрывающихся синглета, 6Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для |Μ+Να|' СвН₂^№1О₅51 - 328,16; найденное значение - 328,46.

Структура-80Ь: ^!Н ЯМР (СЭС1₃, δ = 7,24 м.д., 400 МГц), 6,00 (Ъг б, 1=6,8, 1Н), 4,36 (бб, 1=7,1, 3,1, 1Н), 3,87 (бб, 1=10,5, 3,0, 1Н), 3,67 (8, 3Н), 3,58 (бб, 1=10,6, 4,8, 1Н), 2,35 (т, 1Н), 1,03 (б, 1=7,1, 3Н), 0,90 (8, 9Н), 0,08 (8, 6Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для |Μ+Να|' С_ВН₂^№1О₅51 - 328,16; найденное значение 328,53. Неочищенные продукты утилизировались без дальнейшей очистки.

Структура-81

Приготовлена согласно протоколу, описанному Фальбом и др. 5уп1ебс Соттитсайопк 1993, 23,

2839.

Структура 82-85

Структура 82-85 были синтезированы из подходящих исходных материалов, в соответствии с процедурой, описанной для структуры-51 и структуры-13. Спектральные профили образцов были сходны с профилями их энантиомеров (т.е структуры-4, структуры-13, структуры-51 и структуры-52 соответственно).

н 2 | 2 н 2 _н о τ'⁰ ϋΆ*

Структура-82 Структура-83 Структура-84

Структура 86

Структура-85

МеО₂СНМ .(-4° \ . он

ОМе

К смеси О-метил-Ь-треонина (3,0 г, 22,55 ммоль) и №ЮН (0,902 г, 22,55 ммоль) в Н₂О (15 мл) по капле добавлялся С1СО₂Ме (1,74 мл, 22,55 ммоль) при температуре 0°С. Смесь размешивалась в течение 12 ч и подкислялась до достижения уровня рН = 1, путем добавления 1Ν НС1. Водная фаза экстрагировалась при помощи смеси этилацетата (2 х 250 мл) и 10% метанола в СН₂С1₂ (250 мл), а комбинированные органические фазы концентрировались в вакуумных условиях. В результате, было получено бесцветное масло (4,18 г, (4,18 г, 97%) с чистотой, достаточной для использования на дальнейших стадиях. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 4,19 (8, 1Н), 3,92-3,97 (т, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 1,17 (б, 1=1,1 Гц, 3Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для для С-Нр^Оя - 191; найденное значение - 190 (М-Н).

Структура-87

ΜθΟϊΟΗΝ

НО ОН

К смеси Ь-гомосерина (2,0 г, 9,79 ммоль), №₂СО₃ (2,08 г, 19,59 ммоль) в Н₂О (15 мл) по капле добавлялся С1СО₂Ме (0,76 мл, 9,79 ммоль) при температуре 0°С. Смесь размешивалась в течение 48 ч и подкислялась до уровня рН = 1, путем добавления 1Ν НС1. Водная фаза экстрагировалась при помощи этилацетата (2х250 мл), а комбинированные органические фазы концентрировались в вакуумных условиях. В результате, было получено твердое бесцветное вещество (0,719 г, 28%) с чистотой, достаточной для использования на дальнейших стадиях. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) 84,23 (бб, 1= 4,5, 9,1 Гц, 1Н), 3,66 (8, 3Н), 3,43-3,49 (т, 2Н), 2,08-2,14 (т, 1Н), 1,82-1,89 (т, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₇Н₁₃Ш₅ - 191; найденное значение - 192 (М+Н)+.

Структура-88 %·

Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 3-бромпиридина (1,8 мл, 18,7 ммоль), К₂СО₃ (2,45 г, 17,7 ммоль) и Си! (169 мг, 0,887 ммоль) в ДМСО (10 мл) была нагрета до температуры 100°С и выдержана при этой температуре 12 ч. Полученная реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, влита в Н₂О (около 150 мл) и дважды промыта этилацетатом (х2). Органические слои экстрагировались с небольшим количеством Н₂О, а комбинированные водные фазы были подкислены до достижения уровня рН примерно 2, путем добавления 6Ν НС1. Далее, объем сократили примерно на треть, и добавили 20 г. катионообменной смолы (51га1а). Полученной суспензии позволили отстояться в течение 20 мин, после чего она была помещена на подушечку из катионообменной смолы (51га1а) (примерно 25 г.). Подушечка

- 49 020511 поочередно была промыта водой (200 мл), метанолом (200 мл), и Ν^ (3М в МеОН, 2 х 200 мл). Необходимые фракции концентрировались в вакуумных условиях, а осадок (около 1,1 г) был растворен в воде, заморожен и лиофилизирован. Соединение, указанное в заготовке, было получено в виде пены (1,02 г, 62%). ^!Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-Ф₆) δ 8,00 (5, Ьг, 1Н), 7,68-7,71 (т, 1Н), 7,01 (5, Ьг, 1Н), 6,88 (ά, 1=7,5 Гц, 1Н), 5,75 (5, Ьг, 1Н), 3,54 (5, 1Н), 2,04-2,06 (т, 1Н), 0,95 (ά, 1=6,0 Гц, 3Н), 0,91 (ά, 1=6,6 Гц, 3Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₁₀Н₁₄^О₂ - 194; найденное значение - 195 (М+Н)+.

Структура-89

Смесь Ь-валина (1,0 г, 8,54 ммоль), 5-бромопиридина (4,03 г, 17,0 ммоль), К₂СО₃ (2,40 г, 17,4 ммоль) и Си1 (179 мг, 0,94 ммоль) в ДМСО (10 мл) была нагрета до температуры 100°С и выдержана 12 ч при этой температуре. Реакционная смесь была охлаждена до комнатной температуры, влита в воду (около 150 мл) и дважды промыта этилацетатом (х2). Органические слои экстрагировались с небольшим количеством воды, а комбинированные водные фазы подкислялись до достижения уровня рН примерно 2, путем добавления 6Ν НС1. Далее объем был сокращен примерно на треть и было добавлено 20 г катионообменной смолы (§1га1а). Полученной суспензии позволили отстояться в течение 20 мин, после чего она была помещена на подушечку из катионообменной смолы (§1га1а) (примерно 25 г). Подушечка поочередно была промыта водой (200 мл), метанолом (200 мл) и N4-, (3М в МеОН, 2 х 200 мл). Необходимые фракции концентрировались в вакуумных условиях. Остаток (около 1,1 г) был растворен в воде, заморожен и лиофилизирован. Соединение, указанное в заготовке, было получено в виде пены (1,02 г, 62%). ¹Н ЯМР (400 МГц, СО₃ОЭ) показало, что смесь содержит валин, и степень его чистоты невозможно оценить. Для проведения дальнейших реакций, материал использовался при степени чистоты «как для основного вещества». ЖХМС: анал. вычисл. для СэН₁₄^О₂ - 194; найденное значение - 196 (М+Н)+.

Структура-90

Приготовление осуществлялось в соответствии с методом, описанным для структуры-1. Неочищенный материал на последующих стадиях использовался со степенью чистоты как для основного вещества. ЖХМС: анал. вычисл. для СцН^О₂ -193, найденное - 192 (М-Н)^-.

Все структуры, указанные ниже, были приготовлены в соответствии с методикой, использовавшейся для приготовления структуры-51, кроме отдельно указанных случаев.

Структура	Формула	ЖХМС
Структура-9!	ЫНСО₂Мв	ЖХМС: анал. вычисл. для Οι·Η\|}ΝΟ₄ 223; найденное значение - 222 (М-Н)'.
Структура-92	МНСО₂Ме	ЖХМС: анал. вычисл. для Οι,ΗπΝΟί223; найденное значение - 222 (М-Н)'.
Структура- 93	°Г°о ^ΗΝ'·Λοκ кУ	ЖХМС: анал. вычисл. для СюНцЫ/Ц 224; найденное значение - 225 (М+Н)⁴.
Структура-94	о У ΗΝ_γ<4 о	ЖХМС: анал. вычисл. для СаНиИзРСи213; найденное значение - 214 (М+Н)⁺.

- 50 020511

Структура-95	О хЛын О	ЖХМС: анал. вычисл. для ϋηΗρΝΟί 251; найденное значение - 250 (М-Н)'.
Структура-96	0 ^Ο'^'ΝΗ 0 [•''‘''''ЮН	ЖХМС: анал. вычисл. для ΟυΗ^ΝΟι237; найденное значение - 236 (М-Н)'.
Структура-97	О 'όΑνη О ЮН	ЖХМС: анал. вычисл. для 201; найденное значение - 200 (М-Н)‘
Структура-98	О ''ΧΤ'ΝΜ О сУ	ЖХМС: анал. вычисл. для СчН^ЯОд 201; найденное значение - 202 (М+Н)⁺.
Структура-99	О 'Ό'^'νη со_гн	’НЯМР (400 МГц, СОзОБ) б 3,88-3,94 (т, 1Н), 3,60, 3,61 (в, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,20 (т 1Н), 1,82 - 1,94 (т, ЗН), 1,45 -1,71(т, 2Н).
Сгпруктура-99а	о ^чсАмн ά 'СОгН	'НЯМР (400 МГц, СОзСЮ) б 3,88-3,94 (га, 1Н), 3,60, 3,61 (з, ЗН), 2,80 (т, 1Н), 2,20 (т 1Н), 1,82 - 1,94 (т, ЗН), 1,45 -1,71(т, 2Н).
Структура-100	О ^ХсЛ ΝΗ О АЛ Ό	ЖХМС: анал, вычисл. для СцН^ОлР 255; найденное значение - 256 (М+Н)⁺.

- 51 020511

Структура- ΙΟΙ	^ΧΟ'^'ΝΗ	ЖХМС: анал. вычисл. для 0\|\|ΗυΝΟ<, 223; найденное значение - 222 (М-Н)‘.
Структура-! 02	0 όΑνη Г^СО₂Н ό	ЖХМС: аиал. вычисл. для СнНиИОд 223; найденное значение - 222 (М-Н)’.
Структура-103	0 ''Ο'^'ΝΗ Г^СОгН ι^Ν и	ЖХМС: анал. вычисл. для С\|₀Н,^₂О₄ - 224; найденное значение 225 (М+Н/.
Структура-! 04	ΗΝ—СО;Н ⁰ /°	’НЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 3,60 (я, ЗН), 3,50-3,53 (ш, 1Н), 2,66 - 2,69 и 2,44 - 2,49 (т, 1Н), 1,91-2,01 (т, 2Н), 1,62-1,74 (т, 4Н), 1,51 -1,62(т, 2Н).
Структура-105	ΗΝ·ς у—со_гн ° /°	’НЯМР (400 МГц, СОзСЮ) δ 3,60(5, ЗН), 3,33- 3,35 (т, 1Н, частично затенен растворителем), 2,37-2,41 и 2,16-2,23 (т, 1Н), 1,94 -2,01 (т, Н), 1,43-1,53 (го,2Н), 1,17-1,29 (т, 2Н).
Структура-} Об	_со_гн Приготовлена из цис-4аминоциклогексан карбоксильной кислоты и ацетальдегида; процедура получения аналогична описанной для синтеза Структуры-2. Неочищенная соль НС1 была пропущена через МСХ (промывка МеОН/Н₂О/СН₂С1₂;	’НЯМР (400 МГц, СОзОО δ 3,16 (я, 7= 7,3 Гц, 4Н), 2,38-2,41 (т, 1Н), 2,28 -2,31 (т, 2Н), 1,79 -1,89 (т, 2Н), 1,74 (арр, сШ 7=3,5, 12,5,15,9 Гц, 2Н), 1,46 (арр Λ 7= 4,0,12,9 Гц, 2Н), 1,26 (1,7=7,3 Гц, 6Н)

- 52 020511

	элюирование 2 N ΝΗ/МеОН). В результате было получено вещество в виде масла, которое было растворено в СН₃С№Н₂О и лиофилизировано для обретения твердой формы.
Структура-] 07	V ΗΝ^,Ο^ О	ЖХМС: анал. вычисл. для СзНц^ОдЗ 230; найденное значение : 231 (М+Н)*.
Структура-108	υ Ν'® М рь> У	ЖХМС: анал. вычисл. для СиНр^Од 303; найденное значение - 304 (М+Н)⁺,
Структура-109	Оу5~ о £ х	ЖХМС: анал. вычисл. для СюНпЬ^Од: 244 найденное значение 245 (М+Н) +.
Структура- НО	о ¹о зи X	ЖХМС: анал. вычисл. для СмНюЬЬОд: 244 найденное значение 245 (М+Н) +,
Структура-111	б ''О'^МН Г^СОгН ф V⁰ ΜβΟ'	ЖХМС: анал. вычисл. для ΰπΗ^ΝΟίΡ: 331 найденное значение 334 (М+Н) +,

- 53 020511

Структура-} 12	О ''О'^'НМ Г^СОрН ^ΝΗ	ЖХМС: анал. вычисл, для СиНнИгОд: 262; найденное значение 263 (М+Н) +.
Структура-/13	О Ю^СОрН ф ОВп	ЖХМС: анал, вычисл. для СиН^СЦ: 329; найденное значение 330 (М+Н) +.
Структура-/14	,СО₅Ме ц. СОрН	Ή-ЯМР (400 МГц, СИСЬ) 54,82-4,84 (т, 1Н), 4,00 - 4,05 (т, 2Н), 3,77 (а, ЗН), 2,56 (а, Ьг, 2Н).
Структура-/15	Ύ^ΟΟρΗ ЫНСОрМе	Н-ЯМР (400 МГц, СОСЬ) 5 5,13 (а, Ьг, 1Н), 4,13 (а, Ьг, 1Н), 3,69 (а, ЗН), 2,61 (Б, 1 = 5,0 Гц, 2Н), 1,28 (Б, 1 = 9,1 Гц, ЗН).
Структура-116	ΝΗΟΟρΜβ	Ή-ЯМР (400 МГц, С1ХЗД 5 5,10 (Б, ] = 8,6 Гц, 1Н), 3,74 - 3,83 (т, 1Н), 3,69 (з,ЗН), 2,54 - 2,61 (т, 2Н), 1, 88 (аер(, I = 7,0 Гц,1Н), 0,95 (Б, 3=7,0Гц, 6Н).

Структура 117-123

Для приготовления структур 117-123, были использованы трет-бутоксикарбонил аминокислоты, полученные из большого количества вещества и была осуществлена депротекция 25% ТФУК в СН₂С1₂. После завершенной реакции, как показала ЖХМС (жидкостная хромато-масс-спектрометрия), растворители были удалены в вакуумных условиях, и соответствующая соль ТФУК была карбамоилирована метилхлорформиатом согласно процедуре, описанной для структуры-51.

- 54 020511

Структура	Формула	ЖХМС
Структура-! 17	О ''О^'мм О (5°	ЖХМС: анал. вычисл. для С\|2Н\|зМО₄: 237; найденное значение 238 (М+Н) ⁺.
Структура-118	X о	ЖХМС: анал. вычисл. для 0οΗηΝΟ₄8: 243; найденное значение 244 (М+Н)⁺.
Структура-119	О '''(Айн О Αδ	ЖХМС: анал. вычисл. для ΟιοΗι3Ν0₄8: 243; найденное значение 244 (М+Н)⁺.
Структура-120	υ '(ΑνΗ О	ЖХМС: анал. вычисл. для СюНцЫОдЗ: 243; найденное значение 244 (М+Н) ⁺.
Структура-121	0 ''(ΑνΗ ₁®х^со_гн	Ή-ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 4,06 4,16 (ио, 1Н), 3,63 (а, ЗН), 3,43 (з, 1Н), 2,82 и 2,66 (8, Ът, 1Н), 1,86 2,10 (т, ЗН), 1,64 - 1, 76 (т, 2Н), 1,44-1,53 (т, 1Н),
Структура-122	ό \Ανη	Результат Ή-ЯМР соответствует энантиомеру со Структурой-121.
Структура-123		ЖХМС: анал. вычисл. для СиНзбШОб: 474; найденное значение 275 (М+Н)⁺.

Структура-124

Хлористоводородная соль Ь-треонин трет-бутилового эфира была карбамоилирована согласно процедуре, описанной для структуры-51. Сырая реакционная смесь была окислена 1Ν НС1 до уровня рН ~1 и экстрагирована этилацетатом (2х50 мл). Комбинированные органические фазы были сконцентрированы в вакуумных условиях, в результате образовалось бесцветное масло, которое затвердело в состоянии покоя. Водный слой концентрировался в вакуумных условиях, после чего конечная смесь продукта и неорганических солей была измельчена в порошок ЕЮАс-СН₂С1₂-МеОН (1:1:0:1), а затем органическая фаза концентрировалась в вакуумных условиях в бесцветное масло, которое как показала ЖХМС, является требуемым продуктом. При комбинации этих двух веществ было получено 0, 52 г твердого тела. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 4,60 (т, 1Н), 4,04 (й, 1=5,0 Гц, 1Н), 1,49 (й, 1=6,3 Гц, 3Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₅Н₇ЫО₄: 145; найденное значение 146 (М+Н)+.

Структура-125

К эмульсии, состоящей из РйОН₂, (20%, 100 мг), водного раствора формальдегида (массовая доля 37%, 4 мг), уксусной кислоты, (0,5 мг) в метанол (15 мг) было добавлено (8)-4-амино-2-третбутоксикарбониламино) бутановая кислота (1 г, 4,48 ммоль). Во время реакции несколько раз была про- 55 020511 ведена чистка водородом и постоянно подавался водород комнатной температуры из баллона. Реакционная смесь фильтровалась через слой диатомитовой земли (Целит®), а летучие компоненты были удалены в вакуумных условиях. Полученный сырой материал был использован как таковой в следующем этапе. ЖХМС: анал. вычисл. для СцН₂₂Н₂О₄: 246; найденное значение 247 (М+Н)+.

Структура-126

МеО₂СНМ СОгН

Этот процесс является модификацией процесса использованного для приготовления структуры-51. К эмульсии 3-метил-Ь-гистидина (0,80 гр, 4,70 ммоль), в тетрагидрофуран (10 мл) и Н₂О (10 мл) при 0°С было добавлено №НСО₃ (0,88 г, 10,5 ммоль). Полученная смесь была обработана С1СО₂Ме (0,40 мг, 5,20 ммоль) и эту смесь можно было помешать при 0°С. После двухчасового помешивания ЖХМС не выявила исходных материалов. Уровень кислотности был повышен до рН 2 при помощи 6Ν НС1.

Растворители были удалены в вакуумных условиях, а остатки были суспендированы в 20 мл 20% МеОН в СН2С12. Смесь была профильрована и сконцентрирована до образования светло-желтой пены (1,21 гр). ЖХМС и ¹Н-ЯМР показали, что этот материал является смесью сложного метилового эфира и требуемого вещества в пропорции 9:1. Этот материал был поглощен тетрагидрофураном (10 мл) и Н2О (10 мл), охлажден до 0°С, и к нему был добавлен ЫОН. После часового перемешивания ЖХМС не выявила остатков эфира. Таким образом, смесь была окислена 6Ν НС1, а растворители удалены в вакуумных условиях. ЖХМС и ¹Н-ЯМР подтвердили отсутствие эфира. Указанное в заголовке соединение было получено, в результате контаминации соли НС1 неорганическими солями (1,91 мг > 100%). Соединение было использовано впоследствии без дополнительного очищения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,84, (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 4,52 (άά, 1=5,0; 9,1 Гц, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,62(5, 3Н), 3,35 (άά, 1=4,5; 15,6 Гц, 1Н, частично помутнен растворителем), 3,12 (άά, 1=9,0; 15,6Гц, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для СдН^^О^ 227,09; найденное значение 228,09 (М+Н)+.

ΜεΝ-,

Л

Структура-127

С1СО₂Мв, МаНСОз

Τι

...ГХ

Н_гЫ^СО_гН ^ТНР ' ^Н2° ¹ °’^С МеОгСНН^СОгН с)-26 Структура-127

Структура-127 была приготовлена по схеме описанной для структуры-126, исходным веществом является (§)-2-амино-3-(1-метил-1Н-имидазол-4-ил)пропановая кислота (1,11 г, 6, 56 ммоль), NаНСО₃(1,21 г, 14,4 ммоль) и С1СО2Ме (0,56 мл, 7,28 ммоль). Указанное в заголовке соединение было получено в результате контаминации соли НС1 (1,79 мг > 100%) с неорганическими солями. ЖХМС и ¹Н-ЯМР выявили наличие приблизительно 5% сложного метилового эфира. Сырая смесь была использована как таковая без дополнительного очищения. ¹Н-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 8,90 (5, 1Н), 7,35 (5, 1Н), 4,48 (άά, 1=5,0, 8,6 Гц, 1Н), 3,89 (5, 3Н), 3,62 (5, 3Н), 3,35 (т, 1Н), 3,08 (т, 1Н); ЖХМС: анал. вычисл. для СдН^^Ох 227,09; найденное значение 228 (М+Н)+.

Получение структуры-128

Р6-д

СЬ2-С1 / ОМАР СНгОЦ ίΡί^ΝΕί

ВосНН

СО₂Н д-27а

О’С

ВосНЫ' 'СО_?Вп ςί-276

ВпВг I Си5О₄-5Н_гО аскорбат натрия МаИ, I ϋΜΡ I Н_гО 65’С/12ч

О.

ΒοοΗΝ-χΟ^βη

С]-28

Ρίι—у

1) ТРА / СНгС!?

2) С1СО?Ме / МэНСО₃ТНР-Н,0 гч—. Ν.Χ .гх

Н₂ / РО-С МеОН

МеОгСНИ СО_гВп с/-29 пгч—, чХ

Л.

ΜβΟ₂0ΗΝ 'СО_гН Структура-128

- 56 020511

Этап 1. Получение (8)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (С|-27б).

ВосННГ СО^Вг С]-27Ь

К раствору структуры-25а (1,01 г, 4,74 ммоль), диметиламинопиридина (58 мг, 0,475 ммоль) и ίΡΓ₂ΝΕί (1,7 мл, 9,8 ммоль) в СН₂С1₂ (100 мл) при 0°С было добавлено С^-С1 (0,68 мл, 4,83 ммоль). Раствор помешивался в течение 4 ч при 0°С, промыт (1Ν КН§О₄, солевым раствором), высушен Ыа₂8О₄, отфильтрован и выпарен в вакуумных условиях. Остаток был очищен методом колоночной хроматографии для отгона лёгких фракций (тонкослойная хроматография (ТСХ) 6:1 гексаметафосфат натрия : этилацетат), при этом образовалось небольшое количество соединения (1,30 г, 91%) в виде бесцветного масла. Ή-ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 7,35 (к, 5Н), 5,35 (4, Ьг, 1=8,1 Гц, 1Н), 5, 23 (4, 1=12,2 Гц, 1Н), 5, 17 (4, 1=12,2 Гц, 1Н), 4,48-4,53 (т, 1Н), 2,68-2,81 (т, 2Н), 2,00 (ί, 1=2,5 Гц, 1Н), 1,44 (к, 9Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₁₇Н₂₁ЫО₄: 303; найденное значение 304 (М+Н)+.

Этап 2. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (с|-28).

К смеси (§)-бензил 2-(трет-бутоксикарбониламино)пент-4-иноата (0,50 гр, 1,65 ммоль), аскорбата натрия (0,036 г, 0,18 ммоль), Си8О₄-5Н₂О (0,022 г, 0,09 ммоль) и ΝηΝ₃ (0,13 г, 2,1 ммоль) в диметилформамид-Н₂О (5 мл, 4:1) при комнатной температуре был добавлен ВпВг (0,24 мл, 2,02 ммоль), затем смесь была нагрета до 65°С. Через 5 ч ЖХМС выявила незначительную конверсию. Еще одна порция ЫаЫ₃(100 мг) была добавлена и смесь подогревалась в течение 12 ч. Смесь химических веществ вливалась в этилацетат и Н₂О и была перемешана. Слои были разделены и водный слой был трижды отделен при помощи этилацетата, комбинированные органические фазы промыты (Н₂Ох 3, солевым раствором), высушены (Ыа₂8О₄), отфильтрованы и сконцентрированы. Остаток был сразу же очищен (Ью1аде, 40+М 05% МеОН в СН₂С1₂; ТСХ (тонкослойная хроматография) 3% МеОН в СН₂С1₂, в результате образовалось светло-желтое масло, которое затвердело в состоянии покоя (748,3 г, 104%). ЯМР по-прежнему подтвердил наличие требуемого продукта, но также выявил диметилформамид. Вещество было использовано как таковое без дополнительного очищения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМСО-4₆) δ 7, 84 (к, 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (к,2Н), 5,07 (к,2Н), 4,25 (т, 1Н), 3,16 (44, 1=1,0, 5,3 Гц, 1Н), 3,06 (44, 1=5,3, 14,7 Гц), 2,96 (44, 1=9,1, 14,7 Гц, 1Н), 1,31 (к, 9Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₂₄Н₂₈Ы₄О₄: 436; найденное значение 437 (М+Н)+.

Этап 3. Получение (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (с|-29).

Раствор (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(трет-бутоксикарбониламино)пропаноата (0,52 г, 1,15 ммоль) в СН2С12 была добавлена ТФУК (4 мл). Смесь помешивалась в течение двух часов при комнатной температуре. Смесь была сконцентрирована в вакуумных условиях, в результате образовалось бесцветное масло, которое затвердело в состоянии покоя. Это вещество было расплавлено в тетрагидрофуране-Н₂О и охлаждено до 0°С. Было добавлено твердое ЫаНСО₃ (0,25 г, 3,00 ммоль), затем С1СО₂Ме (0,25 мл, 3,25 ммоль). После полуторачасового помешивания смесь была окислена до уровня рН ~2 при помощи 6Ν НС1, а затем влита в Н₂О-этилацетат. Слои были разделены и водная фаза была выделена дважды при помощи этилацетата. Комбинированные органические фазы были промыты (Н2О, солевым раствором), высушены (Ыа₂8О₄), отфильтрованы и сконцентрированы в вакуумных условиях, в результате образовалось бесцветное масло (505,8 мг, 111%, ЯМР показал наличие неустановленных примесей), которое затвердело находясь под давлением (к!ап4ш§ оп (Не ритр). Вещество было использовано как таковое без дополнительного очищения.

Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМСО-4₆) δ 7,87 (к, 1Н), 7,70 (44, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,27-7,32 (т, 10Н), 5,54 (к,2Н), 5,10 (44, 1=12,7 Гц, 1Н), 5,06 (44, 1=12,7 Гц, 1Н), 4,32-4,37 (т, 1Н), 3,49 (к, 3Н), 3,09 (44, 1=5,6,14,7 Гц, 1Н), 2,98 (44, 1=9,6, 14,7 Гц, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₂₁Н₂₂Ы₄О₄: 394; найденное значение 395

- 57 020511 (М+Н)+.

Этап 4. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановой кислоты (структура-128).

ΗΝ014—».

А

ΜβΟ,ΟΗΝ СО₂Н Структура 128 (8)-бензил 3-(1-бензил-1Н-1,2,3-триазол-4-ил)-2-(метоксикарбониламино)пропаноат (502 мг, 1,11 ммоль) был гидрогенизирован с добавлением Рб-С (82 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 12 ч. Смесь была профильтрована через слой диатомитовой земли (Целит®) и сконцентрирована в вакуумных условиях. (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-1,2,3-триазол-4-ил)пропановая кислота была получена в виде резиновой смеси и была контаминирована 10% метиловым эфиром. Вещество было использовано как таковое без дополнительного очищения. Ή-ЯМР (400 МГц, ЭМСО-б_б) δ 12,78 (в, Ъг, 1Н), 7,59 (в, 1Н), 7, 50 (б, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,19-4,24 (т, 1Н), 3,49 (₈,3Н), 3,12 (бб, 1=9,9, 15,0 Гц, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₇Н₁₀М₄О₄: 214; найденное значение 215 (М+Н)+.

Получение струкутуры-129

А сыны о срЗО

ΗΝ к?

Μ 1) Н₂ Рб-С/МеОН сн₃см;_5о-с _СЬгНМ^_СОгН д-3/

2) СЮО_гМе ΝδΗΟΟ₃ / ТНСН_гО

ΜβΟ₂ΟΗΝ^ζΧΟ₂Η

Структура 129

Этап 1. Получение (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (е_|31).

О

Ο6ζΗΝΧΟ2Η

С)~31

Суспензия (8)-бензил 2-оксооксетан-3-илкарбамата (0,б7 г, 3,03 ммоль) и пиразола (0,22 г, 3,29 ммоль) в СН₃СЫ (12 мл) подогревалась 12 ч при 50°С. Затем смесь была охлаждена до комнатной температуры, частицы в суспензии были отфильтрованы и получена (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Нпиразол-1-ил)пропановая кислота (330,1 мг). Фильтрат был сконцентрирован в вакуумных условиях, затем измельчен в порошок с добавлением небольшого количества СН₃СЫ (около 4 мл) для получения еще одной порции (43,5мг). Общий выход 370,4 мг (44%). Точка плавления 1б5,5-1б8°С. Точка плавления, указанная в справочной литературе, - 1б8,5-1б9,5°С [Уебегав а! а1. Американское химическое общество, 1985, 107, 7105].

Ή-ЯМР (400 МГц, СЭ₃ОЭ) δ 7,51 (б, 1=2,0 Гц, 1Н), 7,48 (в, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,24-7,34 (т, 5Н), б,23 (т, 1Н), 5,05 (б, 12,7 Н, 1Н), 5,03 (б, 1=12,7 Гц, 1Н), 4,59-4,бб (т, 2Н), 4,42-4,49 (т, 1Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С.’1,|Н|₅МО,|: 289; найденное значение 290 (М+Н)+.

Этап 2. Получение (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановой кислоты (структура-129).

о

ΜβΟ_ζΟΗΝ СО_гН Структура-129 (8)-2-(бензилоксикарбониламино)-3-(1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота (0,20 г, 0,70 ммоль) была гидрогенизирована с добавлением Рб-С (45 мг) в МеОН (5 мл) при атмосферном давлении в течение 2 ч. Полученное вещество оказалось нерастворимым в МеОН, поэтому реакционную смесь растворили при помощи 5 мл Н₂О и нескольких капель бы НС1. Однородный раствор был профильтрован через слой диатомитовой земли (Целит®), а МеОН удален в вакуумных условиях. Оставшийся раствор был заморожен и просушен при температуре ниже нуля градусов с образованием желтой пены (188,9 г).

Это вещество было суспендировано в тетрагидрофуране-Н2О (1:1, 10 мл), а затем охлаждено до 0°С. В холодную смесь был аккуратно добавлен ЫаНСО₃ (14б г, 1,74 ммоль) (выделение СО₂). Когда выделение газа прекратилось (около 15 мин) С1СО₂Ме (0,0б мл, 0,78 ммоль) был добавлен капля за каплей. После двухчасового помешивания смесь была окислена до уровня рН ~2 при помощи бЫ НС1, а затем влита в этилацетат.

Слои были разделены, и водная фаза была выделена при помощи этилацетата (5 раз). Комбинированные органические фазы были промыты (солевым раствором), высушены (Ыа₂8О₄), отфильтрованы и сконцентрированы, в результате образовалось бесцветное маслянистое вещество (117,8 мг, 79%). ¹Н- 58 020511

ЯМР (400 МГц, ОМСО-ά..) δ 13,04 (5, 1Н), 7,63 (ά, 1=2,6 Гц, 1Н), 7,48 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,44 (ά, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,19 (арр ί, 1=2,0 Гц, 1Н), 4,47 (άά, 1=3,0, 12,9 Гц, 1Н), 4,29-4,41 (т, 2Н), 3,48 (5, 3Н). ЖХМС: анал. вычисл. для С₈Нц^О₄: 213; найденное значение 214 (М+Н)'.

Структура-130

ΑοΗΝ СО_гН

Структура-130 была получена при ацилировании (К)-фенилглицина, имеющегося в продаже, аналогично процессу, приведенному в: Са1те5, М.; Оаиш5. 1.; Нссцпег. К.; УеШисск 1. Τеί^аЬеά^оη, 1987, 43(10), 2285.

Структура-131

Этап а: хлорид диметилкарбамоила (0,92 мл, 10 ммоль) был медленно добавлен в раствор (§)бензил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида (2,44 г, 10 ммоль) и основания Хунига (3,67 мл, 21 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл). Затем полученная белая суспензия помешивалась при комнатной температуре в течение 16 ч и была сконцентрирована при пониженном давлении. Остаток был разделен при помощи этилацетата и воды. Органический слой был промыт солевым раствором, просушен (М§§О₄), профильтрован, сконцентрирован при пониженном давлении. Оставшееся желтое масло было очищено хроматографией для отгона лёгких фракций, с содержанием этилацетата и гексана (1:1). Собранные фракции были сконцентрированы в вакуумных условиях, в результате было получено 2,35 гр (85%) чистого масла. ^!Н-ЯМР (300 МГц, ОМСО-й.) δ м.д. 0,84 (ά, 1=6,95 Гц, 3Н), 0,89 (ά, 1=6,59 Гц, 3Н), 1,98-2,15 (т, 1Н), 2,80 (5, 6Н), 5,01-5,09 (т, 1=12,44 Гц, 1Н), 6,22 (ά, 1=8,05 Гц, 1Н), 7,26-7,42 (т, 5Н). СХ (Условие 1), время реакции = 1,76 мин; МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С_ИН₂₂^О₃: 279,17; найденное значение 279,03.

Этап б: в раствор МеОН (50 мл) и промежуточного продукта, полученного выше (2,35 г, 8,45 ммоль), было добавлено Ρά/С (10%, 200 мг), и полученная черная суспензия была промыта Ν₂ (трижды) и помещена под 1 атм Н₂. Смесь помешивалась некоторое время при комнатной температуре и профильтрована через микроволокнистый фильтр, чтобы удалить катализатор. После этого полученный чистый раствор был сконцентрирован под пониженный давлением и было образовано 1,43 г (89%) структуры131 в виде белой пены, которая была использована без дополнительной очистки. ¹Н-ЯМР (500 МГц, ПМСО-й.) δ м.д. 0,87 (ά, 1=4,27 Гц, 3Н), 0,88 (ά, 1=3,97 Гц, 3Н), 1,93-2,11 (т, 1Н), 2,80 (5, 6Н), 3,90 (άά, 1=8,39, 6,87 Гц, 1Н), 5,93 (ά, 1=8,54 Гц, 1Н), 12,36 (5, 1Н). СХ (Условие 1), время реакции = 0,33 мин; МС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С₈Н_П^О₃: 189,12; найденное значение 189,04.

Структура-132

НСГ χ-Νχ,

Структура-132 была получена из (8)-бензил 2-аминопропаноат гидрохлорида согласно методу, описанному для структуры-131. Ή-ЯМР (500 МГц, ОМСО-й.) δ м.д. 1,27 (ά, 1=7,32 Гц, 3Н), 2,80 (5, 6Н), 4,06 (Πί, 1Н), 6,36 (ά, 1=7,32 Гц, 1Н), 12,27 (5, 1Н). СХ (условие 1), время реакции = 0,15 мин; МС: анал. вычисл. для [М+Н] + С₆Н₁₃^О₃: 161,09; найденное значение 161,00.

Структура-133

Структура-133 была получена из (8)-трет-бутил 2-амино-3-метилбутаноат гидрохлорида и 2фторэтил хлорформиата согласно методу, описанному для структуры 47. Ή-ЯМР (500 МГц, ЭМСО-Ф₆) δ м.д. 0,87 (ί, 1=6,71 Гц, 6Н), 1,97-2,10 (т, 1Н), 3,83 (άά, 1=8,39, 5,95 Гц, 1Н), 4,14-4,18 (т, 1Н), 4,59-4,65 (т, 1Н), 7,51 (ά, 1=8,54 Гц, 1Н), 12,54 (5, 1Н).

- 59 020511

Структура-134 была получена из (5)-диэтилаланина и метилхлорформиата согласно методу, описанному для структуры-51. ^!Н-ЯМР (500 МГц, ЭМСО-б₆) δ м.д. 0,72-0,89 (т, 6Н), 1,15-1,38 (т, 4Н), 1,541,66 (т, 1Н), 3,46-3,63 (т, 3Н), 4,09 (бб, 1=8,85, 5,19 Гц, 1Н), 7,24 (б, 1=8,85 Гц, 1Н), 12,55 (8, 1Н). СХ (условие 2), время реакции = 0,66 мин; ЖХМС: анал. вычисл. для [М+Н]+ С₉Н1^О₄: 204,12; найденное значение 204,02.

Структура-135

Раствор Э-2-амино-(4-фторфенил)уксусной кислоты (338 мг, 2,00 ммоль), 1Ν НС1 в диэтиловом эфире (2,0 мл, 2,00 ммоль) и формалин (37%, 1 мл) в метиловом спирте (5 мл) был подвергнут гидрированию с применением 10% палладиевого катализатора на углеродном носителе (60 мг) в течение 16 ч при температуре 25°С. Затем смесь была профильтрована Целитом, при этом образовалась соль НС1, в соответствии с описанием для структуры-135 в виде белой пены (316мг, 80%).

^!Н-ЯМР (300 МГц, МеОН-б₄) δ 7,59 (бб, 1=8,80, 5,10 Гц, 2Н), 7,29 (ΐ, 1=8,6 Гц, 2Н), 5,17 (8, 1Н), 3,05 (ν Ьг 8, 3Н), 2,63 (ν Ьг 8, 3Н); К1=0,19 мин (условие,- МС-\У5); индекс однородности 95%; ЬКМ5: анал. вычисл. для [М+Н] + С1₀Η₁зΡNΟ₂: 198,09; найденное значение 198,10.

Структура-136

К охлажденной (-50°С) суспензии 1-бензил-1Н-имидазола (1,58 гр, 10,0 ммоль) в безводном диэтиловом эфире (50 мл) под азотом был добавлен п-бутиллитий (2,5 М в гексане, 4,0 мл, 10,0 ммоль) капля за каплей. После двадцатиминутного помешивания при 50°С, сухая угольная кислота (пропущенная через драйерит) была барботирована в реакционной смеси 10 мин, потом была подогрета до 25°С. Тяжелый осадок, который образовался при добавлении угольной кислоты в реакционную смесь, был профильтрован и получено гидроскопичное белое твердое вещество, которое поглотило воду (7 мл), уровень кислотности был повышен до рН 3, охлаждено, и искусственно кристаллизовано путем высечения. При фильтрации этого осадка образовалось белое твердое вещество, которое растворилось в метиловом спирте, было обработано 1Ν НСЬ/диэтиловым эфиром (4 мл) и сконцентрировано в вакуумных условиях. При молекулярной сушке остатка из воды (5 мл) образовалась соль НС1, в соответствии с описанием для структуры-136, в виде белого твердого вещества (817 мг, 40%). ^!Н-ЯМР (300 МГц, ЭМСО-б₆) δ 7,94 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,71 (б, 1=1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,31 (т, 5Н), 5,77 (8, 2Н); К = 0,51 мин (Усл. - МД - №5); индекс однородности 95%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СцН1^₂О₂: 203,08; найденное значение: 203,11.

Структура-137

Структура-137, этап а

Суспензия 1-хлоро-3-цианоизохинолина (188 мг, 1,00 ммоль; приготовлена согласно процедуре в \УО 2003/099274) (188 мг, 1,00 ммоль), цезия фторид (303,8 мг, 2,00 ммоль), ди (три-терцбутилфосфин)дихлорид палладия (10 мг, 0,02 ммоль) и 2-(трибутилстанил)фуран (378 мкл, 1,20 ммоль) в диоксановом ангидриде (10мл) в атмосфере азота нагревалась до 80°С на протяжении 16 ч, перед этим охлаждалась до 25°С и подвергалась насыщению, обработке водным раствором фторида калия и интен- 60 020511 сивному перемешиванию на протяжении 1 ч. Смесь секционировалась между этилацетатом и водой, и органическая фракция отделялась, промывалась соляным раствором, высушивалась над Ыа₂8О₄, подвергалась фильтрации и концентрации. Очищение от остатков силикатного геля (элюирование с помощью 030% этилацэтата/гексана) до превращения структуры-137, этап а в белое твердое вещество, которое было использовано (230 мг, 105%). К = 1,95 мин (усл. - МД - ^2); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₄Н₈Ы₂О: 221,07; найденное значение: 221,12.

Структура-137

До суспензии Структура-137, этап а (110 мг, 0,50 ммоль) и периодата натрия (438 мг, 2,05 ммоль) в тетрахлориде углерода (1 мл), ацэтонитрита (1 мл) и воды (1,5 мл) добавлялся рутения трихлорид гидрат (2 мг, 0,011 ммоль). Смесь перемешивалась при 25°С на протяжении 2 ч, а потом секционировалась между дихлорметаном и водой. Водный слой отделялся, еще два раза экстрагировался с помощью дихлорметана, и вытяжки в сочетании с дихлорметаном высушивались над Ыа₂8О₄, фильтровались и концентрировались. Растирание остатков с помощью гексана превращает Структуру-137 (55 мг, 55%) в твердое вещество серого цвета. К = 1,10 мин (Усл. - МД - ^2); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СцН₈Ы₂О₂: 200,08; найденное значение: 200,08.

Структуры 138-158

Стратегия синтеза. Способ А.

После перемешивания до суспензии 5-гидроксихинолина (приготовленной согласно процедуре из \УО 2003/099274) (2,0 г, 13,8 ммоль) и трифенилфосфина (16,5 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (20 мл) порциями добавлялся сухой метанол (0,8 мл) и диэтилазодикарбоксилат (3,0 мл, 16,5 ммоль). Смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 20 ч, перед этим она разбавлялась этилацетатом и промывалась соляным раствором, высушивалась над Ыа₂8О₄, фильтровалась и концентрировалась. Остатки предварительно были абсорбированы в силикатный гель и очищались (элюированием с помощью 40% этилацетата/гексана) до превращения Структуры-138, этап а, в светло-желтое твердое вещество (1,00 г, 45%).

Ή ЯМР (СПС1₃, 500 МГц) δ 9,19(8, 1Н), 8,51 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,99 (б, 1=6,0 Гц, 1Н), 7,52-7,50 (т, 2Н),7,00-6,99 (т, 1Н), 4,01 (к, 3Н). К,=0.66 мин (Усл. Ό2); индекс однородности 95%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СюНюЫО: 160,08; найденное значение: 160,10.

Структура-138, этап Ь

После перемешивания к раствору структуры 138, этап а (2,34 г, 14,7 ммоль) в дихлорметановом ангидриде (50 мл) при комнатной температуре добавлялась мета-хлорпарабензойная кислота (77%, 3,42 г, 19,8 ммоль) одной порцией. После перемешивания на протяжении 20 ч, добавлялся порошкообразный карбонат калия (2,0 г) и смесь перемешивалась на протяжении 1 ч при комнатной температуре, перед фильтрацией и концентрированием с целью превращения структуры-138, этап Ь в бледно-желтое твердое вещество, достаточно очищенное для дальнейших процедур (2,15 г, 83,3%).

Ή ЯМР (СВС1₃, 400 МГц) δ 8,73(б, 1=1,5 Гц, 1Н), 8,11(бб, 1=7,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,04 (б, 1=7,1 Гц, 1Н), 7,52 (1, 1=8,1 Гц, 1Н), 7,28 (б, 1=8,3 Гц, 1Н), 6,91 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 4,00 (к, 3Н); К1=0,92 мин (Усл.-П1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СюН₁₀МО₂: 176,07; найденное значение: 176,0.

- 61 020511

Структура-138, этап с

сы

После перемешивания раствора Структуры-138, этап Ь (0,70 г, 4,00 ммоль) и триэтиламина (1,1 мл, 8,00 ммоль) в сухом ацетонитрите (20 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота, к нему добавлялся триметилсилилцианид (1,60 мл, 12,00 ммоль). Смесь нагревалась при 75°С на протяжении 20 ч, перед этим охлаждалась до комнатной температуре, разбавлялась этилацетатом и промывалась насыщенным раствором натрия бикарбоната и соляным раствором перед высушиванием над №₂8О₄ и концентрацией с помощью растворителя. Остатки хроматографически отражались в силикатном геле (элюирование с помощью 5% этилацетата/гексана) до 25% етилацетата.гексана до превращения структуры138, этап с (498,7 мг) в белое кристаллическое вещество вместе с 223 мг структуры-138, этап с дополнительно, восстановленными с фильтрата. ¹Н ЯМР (СОС1₃, 500 МГц) δ 8,63(4, 1=5,5 Гц, 1Н), 8,26 (4, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,88 (4, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,69 (ΐ, 1=8,0 Гц, 1Н), 7,08 (4, 1=7,5 Гц, 1Н), 4,04 (5, 3Н); К=1,75 мин (Усл.Ό1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+= СцН₉^О: 185,07; найденное значение: 185,10.

Структура-138

Структура-138, этап с (0,45 г, 2,44 ммоль) обрабатывалась 5Н раствором натрия гидроксида (10 мл) и полученная суспензия нагревалась при 85°С на протяжении 4 ч, охлаждалась до 25°С, разбавлялась дихлорметаном и окислялась с помощью 1Н соляной кислоты. Органическая фракция отделялась, промывалась соляным раствором, высушивалась над №₂8О₄, концентрировалась до 1/4 объема и фильтровалась до превращения Структуры-138 в желтое твердое вещество(0,44 г, 88,9%). ¹Н ЯМР (ДМСО-4₆, 400 МГц) δ 13,6 (ро 5, 1Н), 8,56 (4, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,16 (4, 1=6,0 Гц, 1Н), 8,06 (4, 1=8,8 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (т, 1Н), 7,30 (4, 1=8,0 Гц, 1Н), 4,02 (5, 3Н); К, = 0,70 мин (усл.-Э1); индекс однородности 95%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ С_ПН₁₀КО₃: 204,07; найденное значение: 204,05.

Стратегия синтеза.

Способ В. (взято из Тетраэдровых записей, 2001, 42, 6707).

Структура-139

Стр п а

В закрывающемся флаконе с толстыми стенками, куда помещалась дегазированная аргоном суспензия 1-хлор-6-метоксиизохинолина (1,2 г, 6,2 ммоль; приготовленная согласно процедуре из \УО 2003/099274), цианистого калия (0,40 г, 6,2 ммоль), 1,5-ди (дифенилфосфино)пентана 0,27 г, 0,62 ммоль) и палладия (II) ацетата (70 мг, 0,31 ммоль) в толуоловом ангидриде (6 мл), к ней добавлялся Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилэтилендиамин (0,29 мл, 2,48 ммоль). Флакон закупоривался, нагревался при 150°С на протяжении 22 ч и потом охлаждался до 25°С. Реакционная смесь разбавлялась этилацетатом, промывалась водой и соляным раствором, высушивалась над №₂8О₄, фильтровалась и концентрировалась. Остатки очищались элюированием в силикатном геле с помощью 5% этилацетата/гексана до 25% этилацетата/гексана до превращения структуры-139, этап а в белое твердое вещество (669,7 мг).

Ή ЯМР (СПС1₃, 500 МГц) δ 8,54 (4, 1 = 6,0 Гц, 1Н), 8,22 (4, 1=9,0 Гц, 1Н), 7,76 (4, 1=5,5 Гц, 1Н), 7,41-7,39 (т, 1Р), 7,13 (4, 1=2,0 Гц, 1Н), 3,98 (5, 3Н); К=1,66 мин (Усл.ГО1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СцН₉^О: 185,07; найденное значение: 185,20.

- 62 020511

Структура-139

со_гн

Структура-139 была приготовлена с помощью основного гидролиза Структуры-139, этап а с помощью 5Н №0Н согласно процедуре, описанной для Структуры-138. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б₆), δ 13,63 (ν рг 8, 1Н), 8,60 (б, 1=9,3 Гц, 1Н), 8,45 (б, 1=5,6 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=5,9 Гц, 1Н), 7,49 (б, 1=2,2 Гц, 1Н), 7,44 (бб, 1=9,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,95 (8, 3Н); К=0,64 мин (усл.-Э1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СпН^0₃: 204,07; найденное значение: 204,05.

Структура-140

К интенсивно перемешанной смеси 1,3-дихлоро-5-этоксиизохинолина (482 мг, 2,00 ммоль); приготовленной согласно процедуре из \Υ0 2005/051410), ацетата палладия (II) (9 мг, 0,04 ммоль), натрия карбоната (223 мг, 2,10 ммоль) и 1,5-ди (дифенилфосфино)пентана (35 мг, 0,08 ммоль) в сухом диметилацетамиде (2 мл) при 25°С в атмосфере азота добавлялся Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилэтилендиамин (60 мл, 0,40 ммоль). Через 10 мин смесь нагревалась до 150°С, а потом добавлялся стандартный раствор циангидрина ацетона (приготовленный из 457 мл циангидрина ацетона в 4,34 мл ДМА) порциями по 1 мл на протяжении 18 ч с помощью шприцевого насоса. Потом данная смесь секционировалась между этилацетатом и водой, и ее органический слой отделялся, промывался соляным раствором, высушивался над №₂80₄, фильтровался и концентрировался. Остатки очищались элюированием в силикатном геле с помощью 10% этилацетата/гексана до 40% этилацетата/гексана до превращения структуры-140, этап а в твердое вещество желтого цвета (160 мг, 34%). К = 2,46 мин (усл.-МД-^2); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СУК-ХЮ: 233,05; найденное значение: 233,08.

Структура-140

Структура-140 была приготовлена с помощью кислотного гидролиза структуры-140, этап а с использованием 12Н НС1, как указано в процедуре приготовления структуры 141, описанной ниже. К, = 2,24 мин (усл.-МД-^2); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М-Н]+ С1₂Н_ПСШ0₃: 252,04; найденное значение: 252,02.

Структура-141

Структура-141, этап а

СО_гН

Структура-141, этап а была приготовлена с 1-бром-3-фторизохинолина (приготовленного с 3амино-1-бромизохинолина путем использования процедуры, изложенной в журнале Мед. Химия, 1970, 13, 613), как описано в процедуре приготовления структуры-140, этап а (см. выше). ¹Н ЯМР (500 МГц, СОС1_;) δ 8,35 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,83 (ί, 1=7,63 Гц, 1Н), 7,77-7,73 (т, 1Н), 7,55 (8, 1Н); К₄=1,60 мин (усл.-Э1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ СюН₆Р^: 173,05; найденное значение: 172,99.

- 63 020511

Структура-141

Структура-141, этап а (83 мг, 0,48 ммоль) обрабатывалась 12Н НС1 (3 мл), затем полученная жидкость нагревалась при 80°С на протяжении 16 ч перед охлаждением до комнатной температуры и разведением водой (3 мл). Смесь перемешивалась на протяжении 10 мин, а потом фильтровалась до превращения Структуры-141 в почти белое твердое вещество (44,1 мг, 47,8%). Фильтрат разбавлялся дихлорметаном и промывался соляным раствором, высушивался над Иа₂8О₄, и концентрировался до получения дополнительного количества структуры-141, которое было достаточно очищено для дальнейшего непосредственного использования (29,30 мг, 31,8%). ¹Н ЯМР (ДМССМ₆, 500 МГц) δ 14,0 (рг 8, 1Н), 8,59-8,57 (т, 1Н), 8,10 (й, 1=8,5 Гц, 1Н), 7,88-7,85 (т, 2 Н), 7,74-7,71 (т, 1Н); К = 1,33 мин (Усл.-Э1); индекс однородности 90%; ЛДМД: анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₀Н₇РИО₂: 192,05; найденное значение: 191,97.

Структура-142

Структура-142, этап а получается из 4-бромоизохинолин Ν-оксида, как описано в двухстадийном процессе для получения Структуры-138, этап Ь и с. Κ_ΐ= 1,45 мин (условия хроматографирования-М§XV); 90% индекс гомогенности; жидкостная хроматомасс-спектрометрия (ЬСМ§/ЖХМС): Анал. вычисл. для [М+Н]+ Ц^Вт^: 232,97; найденное значение: 233,00.

Структура-142, этап Ь

К дегазированной в атмосфере аргона суспензии Структуры-142, этап а (116 мг, 0,50 мкмоль), трехосновному фосфорнокислому калию (170 мг, 0,80 мкмоль), ацетату палладия (II) (3,4 мг, 0,015 мкмоль) и 2-(дициклогексилфосфино)бифенилу (11 мг, 0,03 мкмоль) в безводном толуоле (1 мл) добавлялся морфолин (61 мкл, 0,70 мкмоль). Смесь нагревалась при 100°С в течение 16 ч, охлаждалась до 25°С и фильтровалась через диатомовую землю (Сс1йс®). Очистка осадка, собранного с силикагелевого накопителя и элюируемого из абсорбента посредством 10-70% этилацетата/гексана, позволяло получить структуру142, этап Ь (38 мг, 32%) в форме непосредственно переносимой твердой фазы желтого цвета. Κ_ΐ = 1,26 мин. (Условия хроматографирования-М§-Х1); 90% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СиН^зО: 240,11; найденное значение: 240,13.

Структура-142

Структура-142 получается из структуры-142, этап Ь с помощью добавления 5Ν гидроксида натрия, как указано для процесса получения Структуры -138. Κ_ΐ = 0,72 мин (Условия хроматографирования-М§\У1); 90% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СмН^^: 259,11; найденное значение: 259,08.

- 64 020511

Структура-143

О

Структура-143, этап а

К перемешанному раствору 3-амино-1-бромоизохинолина (444 мг, 2,00 мкмоль) в безводном диметилформамиде (10 мл) одной порцией добавлялся гидрид натрия (60%, непромытый, 96 мг, 2,4 мкмоль). Смесь перемешивалась при 25°С в течение 5 мин, прежде чем добавлялся 2-бромэтиловый эфир (90%, 250 мкл, 2,00 мкмоль). Смесь перемешивалась далее при 25°С в течение 5 ч и при 75°С в течение 72 ч, прежде чем охлаждалась до 25°С, а реакция останавливалась посредством добавления насыщенного раствора хлорида аммония и разбавления этилацетатом. Далее отделялся органический слой, промывался водой, а сольраствор, осушенный посредством №-1₂8О₄. фильтровался и выпаривался. Очистка осадка на силикагелевом накопителе, элюируемым из абсорбента посредством от 0% до 70% этилацетат/гексана, позволяло получить структуру-143, этап а, в форме твердой фазы желтого цвета (180 мг, 31%). К = 1,75 мин (условия хроматографирования-М§-^1); 90% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СП ΙΒιΝΟ: 293,03; найденное значение: 293,04.

Структура-143

К холодному раствору (-60°С) структуры-143, этап а (154 мг, 0,527 мкмоль) в безводном тетрагидрофуране (5 мл) добавлялся раствор η-бутиллития в гексане (2,5 М, 0,25 мл, 0,633 мкмоль). Спустя 10 мин за 10 мин до остановки реакции посредством добавления 1Ν НС1, в реакционную смесь барботировался сухой лёд (диоксид углерода), и смесь нагревалась до 25°С. Далее смесь экстрагировалась посредством дихлорметана (3 х 30 мл) и образованные органические экстракты выпаривались (сушились) в вакуумных условиях. Очистка осадка, полученного метод ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (МеОН/вода/трифторуксусная кислота) позволяло получить структуру-143 (16 мг, 12%). К, = 1,10 мин (условия хроматографирования-М§-^1); 90% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₄Н1₅Н₂О₃: 259,11; найденное значение: 259,08.

Структура-144

1,3-дихлоризохинолин (2,75 г, 13,89 мкмоль) добавлялся маленькими порциями в холодный (0°С) раствор дымящейся азотной кислоты (10 мл) и концентрированной серной кислоты (10 мл). Смесь перемешивалась при 0°С в течение 0,5 ч, до постепенного повышения температуры смеси до 25°С, при которой она перемешивалась далее в течение 16. Затем смесь переливалась в лабораторный стакан, содержащий колотый лед и воду, а получившаяся суспензия перемешивалась в течение 1 ч при 0°С до момента ее фильтрования для получения структуры -144, этап а (2,73 г, 81%) в форме твердой фазы желтого цвета, которое могло использоваться непосредственно. 2,01 мин (условия хроматографирования-01); 95% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С^СЦ^Оу 242,97; найденное значение: 242,92.

Структура-144, этап Ь

Структура-144, этап а (0,30 г, 1,23 мкмоль), поглощалась метанолом (60 мл) и обрабатывалась дву- 65 020511 окисью платины (30 мг), получившаяся суспензия подвергалась гидрированию в аппарате Парра при давлении 7 фунтов на кв. дюйм Н2 в течение 1,5 ч. Далее в суспензию добавлялись формалин (5 мл) и дополнительное количество двуокиси платины (30 мг), и суспензия повторно подвергалась гидрированию в аппарате Парра при давлении 45 фунтов на кв. дюйм Н₂ в течение 13 ч. Далее через вакуум-фильтр суспензия фильтровалась через диатомовую землю (Се1йе®) и выпаривалась до 1/4 объема. Фильтрация через вакуум-фильтр выделившейся фазы позволяла получить указанное в заголовке соединение в форме твердой фазы желтого цвета, которое подвергалось флэш-хроматографированию посредством элюирования из силикагелевого сорбента с помощью от 5% до 25% этилацетата в гексане для получения структуры -144, этап Ь (231 мг, 78%) в форме твердой фазы бледно-желтого цвета. К, = 2,36 мин. (Условия хроматографирования-01); 95% индекс гомогенности; ¹Н ЫМК (400 МГц, СОС1₃) δ 8,02 (8, 1Н), 7,95 (й, 1= 8,6 Гц, 1Н), 7,57-7,53 (т, 1Н), 7,30 (й, 1=7,3 Гц, 1Н), 2,88 (8, 6Н); ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СцНцС1₂М₂: 241,03; найденное значение: 241,02, МСВР (масс-спектрометрия высокого разрешения): Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₁₁Н₁₁С1₂К₂: 241,0299; найденное значение: 241,0296.

Структура-144, этап с

Структура-144, этап с получается из структуры -144, этап Ь, в соответствии с процессом, описанном для приготовления Структуры -139, этап а. К,= 2,19 мин (условия хроматографирования-01); 95% индекс гомогенности; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂НцСШ₃: 232,06; найденное значение: 232,03. МСВР: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂НцС1Ы₃: 232,0642; найденное значение: 232,0631.

Структура-144

СОгН

Структура-144 получается в соответствии с процессом, описанном для получения Структуры -141. К, = 2,36 мин. (Условия хроматографирования-О1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂Н₁₂С1Ы₂0₂: 238,01; найденное значение: 238,09.

Структуры-145-162

Структуры-145-162 приготавливались из подходящих 1-хлоризохинолинов в соответствии с процессом, описанном для приготовления структуры-138 (методика А) или структуры-139 (методика В), если не указано иначе в соответствии с нижеприведенной информацией.

№ Структуры	Структура	Методика	Гидролиз	К, (Условия - ЖХ); % индекса гомогенности; данные МС
Структура145	ОСТ ссуч Приготовлена из коммерчески доступного 1,3-яихлоризохинолина	В	12УНС1	1,14 мин. (Условия хроматограф ированияМ8-1У1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺С\|оН,СП402: 208,02; найденное значение: 208,00.
Структура146	ссг СО{Н Приготовлена из коммерчески доступного 3-гидроксиизохинолина	А	5УЧаОН	1,40 мин.(Условия хроматографирования01); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. Для [М+Н]⁺ СпНюИОз: 204,07; найденное значение: 204,06.

- 66 020511

Структура147	Приготовлена из коммерчески доступного 1-хлор-4гидроксиизохинолина	В	5ПМаОН	0,87 мин. (Условия хроматограф ированияϋΐ); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+НГС,\|Н₁₀МОз: 204,07; найденное значение: 204,05.
Структура148	эОО СОгН Приготовлена из коммерчески доступного 7-гидроксиизохинолина	А	5Ν ΝβΟΗ	0,70 мин. (Условия хроматографирования01); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для (М+Н]* С„Н,₀ЫО,: 204,07; найденное значение: 204,05.
Структура149	δο со,н Приготовлена из коммерчески доступного 5-гидроксиизохинолина	А	5Ν ИаОН	0,70 мин. (Условия хроматографирования01); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]* С„Н,оМ0₃: 204,07; найденное значение: 204,05,
Структура150	Ср~ ОО5Н Приготовлена из 8-метокси-1хлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ΨΟ 2003/099274	А	12ЫНС1	0,26 мин. (Условия хроматографирования01); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]* С,\|Н\|₀МО₃: 204,07; найденное значение: 204,04.
Структура151	όγ СОгН Приготовлена из 5-мето кси-1,3дихлоризохинолина, который синтезируется ι соответствии с процессом, указанным в ΆΌ 2005/051410.	В	12Ν НС1	1,78 мин. (Условия хроматографированияΌ1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]* СцН/ЖОэ: 238,03; найденное значение: 238,09.

- 67 020511

Структура152	χςτ Приготовлена из коммерчески доступного б-метокси-1,3дихлоризохинолина	в	12ΝΗΟ1	1,65 мин. (Условия хроматографированияМ): 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]* С\|,Н₉С1МО₃:238,00; найденное значение: 238,09.
Структура155	оф СОгН Приготовлена из 4-бромоизохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ТО 2003/062241	А	6Ν НС1	1,18 мин. (Условия хроматографированияМ5-1У1); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н)* €,»Η,ΒγΝΟ₂: 251,97; найденное значение: 251,95.
Структура154	хр со^н Приготовлена из 7-фтор1-хлоризох инолина, который синтезируется £ соответствии с процессом, указанным в ТО 2003/099274	В	5ΝΝαΟΗ	0,28 мин. (Условия хроматограф ированияМ5АУ1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ Сц)Н,П9О₂: 192,05; найденное значение: 192,03.
Структура155	хо СО_гН Приготовлена из 1,7дихлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ТО 2003/ 099274	в	5Ν ΝβΟΗ	0,59 мин. (Условия хроматографированияМ8-1У1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ Ο,βΗ,ΟΙΝΟ;: 208,02; найденное значение: 208,00.
Структура156	°тр СОгН Приготовлена из 1,6-дихлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ТО 2003/099274	в	5Ν ЫаОН	0,60 мин. (Условия хромате графированихΜ8-ΨΙ); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]‘ С_\|0Н,С1КО_:: 208,02; найденное значение: 208,03.

- 68 020511

Структура157	οά СО_гн Приготовлена из 1,4-дихлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ЖО 2003/ 062241	В	12ΝΗΟ1	1,49 мин. (Условия хроматографирования01); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺С\|₀Н\|₇С114О: 208,02; найденное значение: 208,00.
Структура158	са сол Приготовлена из 1,5-дихлоризохинолина, который синтезируется ι соответствии с процессом, указанным в У/О 2003/099274	В	5Ν ИаОН	0,69 мин. (Условия хроматографированияМ8-ХУ1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ СюНтС^Ог: 208,02; найденное значение: 208,01.
Структура159	όο Ο&ίΗ Приготовлена из 5-φτσρ1хлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в ΑνΟ 2003/099274	В	5Ν ΝβΟΗ	0,41 мин, (Условия хроматографирован ияМ8-У/1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+НГСюНтРЛОз: 192,05; найденное значение: 192,03.
Структура160	'СО (Хф Приготовлена из 6-фтор1-хлоризохинолина, который синтезируется в соответствии с процессом, указанным в У/О 2003/099274	В	5ΝΝ3ΟΗ	0,30 мин. (Условия хроматографированияМ5-УУ1); 90%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ СюНтРЛО:: 192,05; найденное значение: 192,03,
Структура161	Приготовлена из 4-бромоизо хинолин-2карбоновой кислоты и			0,70 мин. (Условия хроматографирования ϋ!); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [Μ+Η]⁺ΰ,₂Η₁₃Ν₂Ο₂:

	диметиламин (ДМСО, 100°С)			217,10; найденное значение: 217,06.
Структура162	νΟΧ, Приготовлена из ш-анизидинав соответствии с процессом, описанным в журналах Ί. Некто. СЬет. 1993,17 и Не1егосус1ез, 2003,60, 953.			0,65 мин. (Условия хроматографированияМЗ); 95%; ЖХМС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ ΰ„ΗιοΝ0₃: 204,07; найденное значение: 203,94.

- 69 020511

Структура-163

К раствору 2-кетобутановой кислоты (1,0 г, 9,8 мкмоль) в диэтилэфире (25 мл) по каплям добавлялся фенилмагний бромид (22 мл, 1М в тетрагидрофуране). На протяжении всего времени реакции в течение 17,5 ч в азотной атмосфере при температуре ~25°С осуществлялось перемешивание смеси. Реакция окислялась добавлением кислоты 1Ν НС1, а продукт извлекался посредством использования этилацетата (3x100 мл).

Образованный органический слой промывался водой, далее сольраствором и осушался посредством Мд80₄. После выпаривания в вакуумных условиях, получали твердую фазу белого цвета. Твердая фаза подвергалась повторной кристаллизации из гексана/этилацетата для получения структуры-163 в форме игольчатых кристаллов белого цвета (883,5 мг). ¹Н ЯМК (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 12,71 (Ьг 8, 1Н), 7,54-7,52 (т, 2Н), 7,34-7,31 (т, 2Н), 7,26-7,23 (т, 1Н), 5,52-5,39 (Ьг 8, 1Н), 2,11 (т, 1Н), 1,88 (т, 1Н), 0,79 (арр ί, 1=7,4 Гц, 3Н).

Структура-164

Смесь 2-амино-2-фенилбутановой кислоты (1,5 г, 8,4 ммоль), формальдегида (14 мл, 37% в воде), 1Ν НС1 (10 мл) и 10% Рб/С (0,5 мг) в МеОН (40 мл) помещали под давлением Н₂ 50 пси в сосуд Парра на 42 ч. Реакцию фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, осадок растворяли в МеОН (36 мл) и продукт очищали при помощи обращено-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н₂0/ТФУ), в результате чего получили ТФУ (трифторацетат) соль структуры-164 в виде белого твердого вещества (1,7 г). ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м. д., 500 МГц) 7,54-7,47 (м, 5Н), 2,63 (м, 1Н), 2,55 (8, 6Н), 2,31 (м, 1Н), 0,95 (псевдо т, 1=7,3 Гц, 3Н).

Структура-165

О

/

К смеси 2-амино-2-индан карбоновой кислоты (258,6 мг, 1,46 ммоль) и муравьиной кислоты (0,6 мл, 15,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (7 мл) добавляли формальдегид (0,6 мл, 37% в воде). Смесь перемешивали в течение 15 мин при ~25°С, затем нагревали при 70°С на протяжении 8 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме, осадок растворяли в ЭМР (14 мл) и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/Н20/ТФУ), в результате чего получили ТФУ (трифторацетат) соль Структуры-165 в виде вязкого масла (120,2 мг). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м. д., 500 МГц) 7,29-7,21 (м, 4Н), 3,61 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 3,50 (д, 1=17,4 Гц, 2Н), 2,75 (8, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂Н1₆N0₂ 206,12; Найденное значение 206.07.

Структура-166а и 166Ь

Структуры-166а и -166Ь приготовили из (18,48)-(+)-2-метил-2,5-диазабицикло[2.2.1]гептан (2НВг) согласно методу, описывающему синтез структуры-7а и Структуры-7Ь, за исключением того, что промежуточный бензиновый эфир отделили на полупрепаративной колонке СЪпа1се1 01, 20 х 250 мм, 10 мкм элюировали смесью гептан/этанол в соотношении 85:15 при скорости элюирования 10 мл/мин в течение 25 мин. Структура-166Ь: ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,5 м.д., 500 МГц): 7,45 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 7,27-7,19 (м, 3Н), 4,09 (8, 1Н), 3,34 (псевдо Ьг 8, 1Н), 3,16 (псевдо Ьг 8, 1Н), 2,83 (д, 1=10,1 Гц, 1Н), 2,71 (м, 2Н), 2,46 (м, 1Н), 2,27 (8, 3Н), 1,77 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 1,63 (д, 1=9,8 Гц, 1Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₁₄И₁₉К₂0₂: 247,14; Найденное значение 247,11.

- 70 020511

Структура-167

Раствор рацемической Бок-1,3-дигидро-2Н-изоиндол карбоновой кислоты (1,0 г, 3,8 ммоль) в 20%

ТФУ/СН₂С1₂ перемешивали при ~25°С в течение 4 ч. Все летучие компоненты удаляли в вакууме. Смесь полученного продукта, формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1Ν НС1 (10 мл) и 10% Рб/С (10 мг) в МеОН помещали (под давлением 40 пси) Н2 в сосуд Парра на 23 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме, в результате чего получили структуру-167 в виде желтой пены (873,5 мг). ^!Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ=2,5 м. д., 500 МГц) 7,59-7,38 (м, 4Н), 5,59 (8, 1Н), 4,84 (д, 1=14 Гц, 1Н), 4,50 (д, 1=14,1 Гц, 1Н), 3,07 (8, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+СюН1^О₂: 178,09; Найденное значение 178,65.

Структура-168

Рацемическую структуру-168 готовили из рацемической Бок-аминоиндан-1-карбоновой кислоты согласно способу, описывающему приготовление структуры-167. Полученное вещество использовали соответственно.

Структура-169

I

Смесь гидрохлорида 2-амино-2фенилпропионовой кислоты (5,0 г, 2,5 ммоль), формальдегида (15 мл, 37% в воде), 1Ν НС1 (15 мл) и 10% Рб/С (1,32 г) в МеОН (60 мл) помещали в сосуд Парра и встряхивали под давлением водорода (55 пси) в течение 4 дней. Реакционную смесь фильтровали через целит и концентрировали в вакууме. Осадок растворяли в МеОН и очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (МеОН/вода/ ТФУ), в результате чего получили ТФУ соль струкутуры-169 в виде вязкого полутвердого вещества (2,1 г). ^!Н ЯМР (СЭС1₃, δ = 7,26 м. д., 500 МГц) 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,39-7,33 (м, 3Н), 2,86 (Ьг 8, 3Н), 2,47 (Ьг 8, 3Н), 1,93 (8, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С„Н₁₍^О₂: 194,12; Найденное значение 194,12.

Структура-170

/О

К (5)-2-амино-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил) уксусной кислоте (505 мг; 3,18 ммоль; компании Α81а1есБ) в воде (15 мл) добавляли натрий карбонат (673 мг; 6,35 ммоль), полученную смесь охлаждали до 0°С, затем в течение 5 мин по капле добавляли метиловый эфир хлороугольной кислоты (0,26 мл; 3,33 ммоль). Реакцию перемешивали на протяжении 18 ч, пока ванна не нагрелась до комнатной температуры. Далее реакционную смесь распределяли между 1Ν НС1 и этилацетатом. Органический слой убирали и в дальнейшем водный слой экстрагировали 2 дополнительными порциями этилацетата. Собранные органические слои промывали соляным раствором, сушили сульфатом магния, фильтровали и концентрировали в вакууме до получения структуры-170 в виде бесцветного осадка. ¹Н ЯМР (500 МГц, ДМСО- б₆) δ м.д. 12,65 (1Н, Ьг 8), 7,44 (1Н, д, 1=8,24 Гц), 3,77-3,95 (3Н, м), 3,54 (3Н, 8), 3,11-3,26 (2Н, м), 1,82-1,95 (1Н, м), 1,41-1,55 (2Н, м), 1,21-1,39 (2Н, м); ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СДЖ: 218,1; Найденное значение 218,1.

Структура-171

ΗΝ^Ο

Раствор метил 2-(бензилоксикарбониламино)-2-(окситан-3-илидин) ацетат (200 мг; 0,721 ммоль; II Рагтасо (2001), 56, 609-613) в этилацетате (7 мл) и СН₂С1₂ (4,00 мл) дегазировали барботированием азота в течение 10 мин. Диметилдикарбонат (0,116 мл, 1,082 ммоль) и Рб/С (20 мг, 0,019 ммоль) затем добавили, реакционную смесь подключили к водородному баллону и ночь перемешивали при комнатной тем- 71 020511 пературе, за это время ТЬС (ТСХ - тонкослойная хроматография) (95:5 СН₂С1₂/МеОН: визуализировалось пятно от 1 г Се(ЫН₄)₂8О₄, 6 г аммония молибдата, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды) показала полную конверсию. Реакцию фильтровали через целит и концентрировали. Осадок очищали при помощи Βίο1аде® (загрузить дихлорметан 25 Самплет (концентрирующий патрон), элюировать 25δ с дихлорметаном в пределах 3СУ, затем от 0 до 5% МеОН/дихлорметан более 250 мл, далее удержать 5% МеОН/дихлорметан для 250мл; 9 мл фракций). Собирали фракции, содержащие желаемый продукт, и концентрировали до 120 мг (81%) метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(окситан-3-ил)ацетата в виде бесцветного масла. ¹Н ЯМР (500 МГц, хлороформ-Ό) δ м.д. 3,29-3,40 (м, 1 = 6,71 Гц, 1Н) 3,70 (к, 3Н) 3,74 (к, 3Н) 4,55 (т, 1 = 6,41 Гц, 1Н) 4,58-4,68 (м, 2Н) 4,67-4,78 (м, 2Н) 5,31(Ьг к, 1Н), ЖХ/МС: Анал, вычисл, для [М+Н]+С₈Н₁₄ЫО₅: 204,2; Найденное значение 204,0.

К метил 2-(метоксикарбониламино)-2-(окситан-3-ил)ацетату (50 мг, 0,246 ммоль) в ТГФ (2 мл) и воде (0,5 мл) добавляли литий гидроксид моногидрат (10,33 мг, 0,246 ммоль). Полученный раствор ночь перемешивали при комнатной температуре. ТСХ (1:1 ЕА/Нех; краситель Ханессиан [1 г Се(ЫН₄)₂8О₄, 6 г аммония молибдата, 6 мл серной кислоты и 100 мл воды]) показала ~10% оставшегося исходного вещества. Дополнительно добавляли 3 мг ЫОН и ночь перемешивали, за это время ТСХ не показала наличие оставшегося исходного вещества. Концентрировали в вакууме и разместили на ночь в условиях высокого вакуума, что дало 55 мг лития 2-(метоксикарбониламино)-2-(окситан-3-ил)ацетата в виде бесцветного твердого вещества. Ή ЯМР (500 МГц, МеОЭ) δ м.д. 3,39-3,47 (м, 1Н), 3,67 (к, 3Н) 4,28 (д, 1=7,93 Гц, 1Н) 4,64 (т, 1=6,26 Гц, 1Н) 4,68 (т, 1=7,02 Гц, 1Н) 4,73 (д, 1=7,63 Гц, 2Н).

Образцы

Данные, предоставленные в текущем разделе, будут описаны в связи с определенными вариантами, ненаправленными на ограничение сферы их применения. Напротив, данное описание покрывает все варианты, модификации и эквиваленты, которые могут входить в объем притязаний. Так, следующие образцы, которые содержат специфические варианты осуществления, покажут практическую часть данного описания, при том понимании, что образцы используются с целью иллюстрации некоторых вариантов осуществления и представляют собой эффективное и вполне доступное описание приемов и концептуальных аспектов.

Процентное соотношение растворов выражает соотношение веса к объему, а содержание раствора выражает соотношение объема к объему, если не установлено иначе. Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) были сняты на спектрометрах Вгикег 300, 400 и 500 МГц; единицей химических сдвигов (δ) является миллионная доля. Флеш-хроматография проводилась на силикагеле (8Ю₂) согласно технике флеш-хроматографии Стилла (1. Огд. СНет. 1978, 43, 2923).

Анализы определения отсутствия примесей и масс-спектрометрии низкого разрешения проводились на системе δ1ιίιη34ζιι ЬС в сочетании с системой \Уа1егк Мктотакк Ζφ М8. Следует отметить, что время удержания может немного варьировать, в зависимости от применения той или другой системы. Условия ЬС, определяющие время удержания (КТ), составляли:

Время удержания определялось согласно следующим ЖХ/МС условиям:

Условие I

Колонка: РЬепотепех-Ьипа 4,6 х 50 мм 510 Начальный % В = 0 Конечный % В = 100 Градиент времени - 4 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220

Растворитель А = 10% СН₃ОН - 90% Н₂О - 0,1% ТФУ Растворитель В = 90% СН₃ОН - 10% Н₂О - 0,1% ТФУ

Условие II

Колонка: РЬепотепех-ЬипаЗ,0 х 50 мм 810 Начальный % В = 0 Конечный % В = 100 Градиент времени = 3 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220

Растворитель А = 10% СН₃ОН - 90% Н₂О - 0,1 % ТФУ Растворитель В = 90% СН₃ОН - 10% Н₂О -0,1% ТФУ

- 72 020511

Условие III

Колонка: ХЬпдее С18 4,6 х 50 мм 85 Начальный % В = О Конечный % В = 100 Градиент времени = 3 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220

Растворитель А = ΗιΟ : Α ΟΝ (ацетонитрил) 95%: 5% 10 мм Ацетат Аммония Растворитель В = НгО: Α€Ν (ацетонитрил) 5%: 95% 10 мм Ацетат Аммония

Условие IV

Колонка: РЬепотепех С18 10и 4,6 х 30 мм Начальный % В = 0 Конечный % В = 100 Градиент времени = 3 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин Длина волны 220

Растворитель А = 10% СН3ОН - 90% НгО - 0,1 % ТФУ Растворитель В = 90% СНзОН - 10% НгО -0,1% ТФУ

Условие V

Колонка: РЬепотепех С18 10и 4,6 х 30 мм Начальный % В = 0 Конечный % В = 100 Градиент времени = 10 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А = НгО : ΑΟΝ 95%: 5% 10 мм Ацетат Аммония Растворитель В = ΗιΟ : ΑΟΝ 5%: 95% 10 мм Ацетат Аммония

Условие VI

Колонка: РЬепотепех 10и 3,0 х 50 мм Начальный % В = 0 Конечный % В = 100 Градиент времени = 3 мин Объемная скорость потока = 4 мл/мин Длина волны = 220

Растворитель А = 10% СН₃ОН - 90% Н_гО - 0,1 % ТФУ Растворитель В = 90% СН₃ОН - 10% Н₂О - 0,1 % ТФУ

Условие VII

Начальный % В = 0

Конечный % В = 100

Градиент времени = 2 мин

Время остановки = 3 мин

Объемная скорость потока = 4 мл/мин

Длина волны = 220

Растворитель А - 10% СН₃ОН / 90% Н₂О / 0,1% ТФУ Растворитель В - 90% СН₃ОН /10% Н₂О / 0,1% ТФУ Колонка 2 - РЬепотепех-Ьипа 3,0 х 50 мм 810

- 73 020511

Образец 1.

Метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

Образец 1, этап а.

Глиоксаль (2,0 мл 40% в воде) в течение 11 мин по капле добавляли в СН₃ОН раствор МН₄ОН (32 мл) и (§)-бок-пролинил (8,564 г, 42,98 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре на протяжении 19 ч. Летучие компоненты удаляли в вакууме и осадок очищали при помощи флеш-хроматографии (силикагель, ЕЮАс) и последующей рекристаллизации (ЕЮАс, при комнатной температуре), в результате чего получили имидазол 1а в виде белого мелкокристаллического вещества (4,43 г). ¹Н ЯМР (ДМСОй₆, δ = 2,50, 400 МГц): 11,68/11,59 (Ьг 8, 1Н), 6,94 (8, 1Н), 6,76 (8, 1Н), 4,76 (м, 1Н), 3,48 (м, 1Н), 3,35-3,29 (м, 1Н), 2,23-1,73 (м, 4Н), 1,39/1,15 (8, 9Н), ЬС (условие VII): КТ = 0,87 мин; > 95% индекс гомогенности ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂Н_2аЫ₃О₂: 238,16; Найденное значение 238,22

У имидазола 1а составлял 98,9% при проведении хиральной ВЭЖХ в условиях, описанных ниже. Колонка: С№га1рак АЭ, 10 ит, 4,6 х 50 мм Растворитель: 1,7% этанол/гептан (изократический)

Объемная скорость потока: 1 мл/мин Длина волны: 220 или 256 нм

Относительное время удержания: 3,25 мин (К), 5,78 минут (5)

Образец 1, этап Ь.

Ν-бромсукцинимид (838,4 мг, 4,71 ммоль) периодически, более 15 мин, добавляли в охлажденный (температуры ледяной воды) СН₂С1₂ (20 мл) раствор имидазола 1а (1,0689 г, 4,504 ммоль), перемешивали при комнатной температуре 75 мин. Летучие компоненты удаляли в вакууме, сырьевой материал очищали при помощи обращенно-фазовой ВЭЖХ (Н2О/СН3ОН/ТФУ) с целью отделить бромид 1Ь от его дибром-аналога и неизрасходованного исходного вещества. Элюат ВЭЖХ нейтрализовали избытком МН₃/СН₃ОН (2,0 м) и летучие компоненты удаляли в вакууме. Осадок распределяли между СН₂С1₂ и водой, а водный слой экстрагировали СН₂С1₂. Собранную органическую фазу сушили (М§§О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, в результате чего получили 1Ь в виде белого твердого вещества (374 мг).

Ή ЯМР (ДМСО-й₆, δ = 2,50,400 МГц): 12,12 (Ьг 8, 1Н), 7,10 (м, 1Н), 4,70 (м, 1Н), 3,31 (м, 1Н; перекрывается с водным сигналом), 2,25-1,73 (м, 4Н), 1,39/1,17 (8, 3,8Н + 5,2Н).

ЬС (Условие VII): КТ =1,10 мин; > 95% индекс гомогенности ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₂Н₁9В^N₃О₂ 316,07; Найденное значение 316,10.

Образец 1, этап с.

О

1с

Рй(Рй₃Р)₄ (750 мг, 0,649 ммоль) поместили в трубку давления, содержащую смесь 2,7-дибром-9Нфлуорен-9-он (5,124 г, 15,16 ммоль), бис(пинаколато)диборон (15,03 г, 59,19 ммоль) и КО Ас (3,526 г, 35,92 ммоль) в диоксане (60 мл). Реакционный сосуд продули азотом, закрыли и нагревали при 90°С в

- 74 020511 течение ~16 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, летучие компоненты удаляли в вакууме и сырьевой материал распределяли между СН₂С1₂ (150 мл) и 50% насыщенным раствором ЫаНСО₃ (60 мл). Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме. Полученное полутвердое масло растирали с гексаном (100 мл), желтое твердое вещество фильтровали и вымывали гексаном (100 мл), в результате чего получили неочищенный бис-боронат 1с (5,011 г). Продукт подали к следующему этапу без дальнейшей очистки. 'Н ЯМР (СЭС1₃. δ = 7,24, 400 МГц): 8,11 (к, 2Н), 7,93 (дд, 1=7,3, 1,0, 2Н), 7,54 (д, 1=7,6, 2Н), 1,33 (8, 24Н).

Образец 1, этап б.

Рб(РЬ₃Р)₄ (93,3 мг, 0,081 ммоль) поместили в трубку давления, содержащую бис-боронат 1с (508,7 мг, 1,177 ммоль), бромимидазол 1Ь (714 мг, 2,26 ммоль), ЫаНСО₃ (635,6 мг, 7,566 ммоль) в ΌΜΕ (диметилэтаноламин) (18 мл) и воде (6 мл). Трубку давления продули азотом, закрыли и нагревали при 80°С в течение ~30 ч, затем охладили до условий окружающей среды. Летучие компоненты удаляли в вакууме, осадок распределяли между СН₂С1₂ и водой. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали в вакууме, чистили при помощи Вю!аде® (силикагель; ЕЮАс), затем обращенно-фазовой ВЭЖХ (СН₃ОН/ Н₂О/ТФУ). Элюат ВЭЖХ нейтрализовали избытком ЫН₃/СН₃ОН (2,0 Ν), а летучие компоненты удаляли в вакууме. Осадок распределяли между СН₂С1₂ и ~3% насыщенным раствором ЫаНСО₃. Органический слой сушили (Мд8О₄), фильтровали, концентрировали в вакууме и получили карбамат 1б в виде темно-красного полутвердого вещества (145 мг). ¹Н ЯМР (ДМСО-б₆, δ = 2,50, 400 МГц): 12,26-11,94 (три Ьг к, 2Н), 7,97-7,41 (м, 8Н), 4,85-4,77 (м, 2Н), 3,55 (м, 2Н), 3,37 (м, 2Н), 2,30-1,79 (м, 8Н), 1,40 (к, 7,5Н), 1,16 (к, 10,5Н).

ЬС (условие VII): КТ = 1,37 мин; >95% индекс гомогенности ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+С₃₇Н₄₃Ы₆О₅ 651,33; Найденное значение 651,26.

Образец 1, этап е.

Карбамат 1б (184 мг, 0,283 ммоль) подвергался обработке 25% раствором трифторуксусной кислоты/СН2С12 (4,0 мл) и реакционная смесь перемешивалась в условиях температуры внешней среды в течение 6 часов. Летучая компонента удалялась в вакууме, а остаток переводился в нейтральное основание посредством сорбента МСХ (2 г; раствор для смывки СН₃ОН; элюент 2,0 М ЫН₃/СН₃ОН), что позволяло получить пирролидиновое соединение 1е в форме красной пены (129,8 мг; на ~3 мг выше уровня теоретического выхода). Ή ЫМК (ДМСО-б₆, δ = 2,50, 400 МГц): 11,91 (Ьг к, 2Н), 7,96-7,94 (т, 4Н), 7,69 (б, 1 = 8,1, 1=8,1, 2Н), 7,61 (к, 2Н), 4,16 (т, 2Н), 2,99-2,93 (т, 2Н), 2,89-2,83 (т, 2Н), 2,10-2,01 (т, 2Н), 1,94-1,86 (т, 2Н), 1,82-1,66 (т, 4Н).

ЖХ (Условия хромат. VII): Время удерживания КТ = 1,01 мин.; индекс гомогенности >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+С₂₇Н₂₇Ы₆О 451,22; найденное значение 451,27.

Образец 1.

Реагент НАТИ (216,3 мг, 0,569 ммоль) добавлялся одной порцией в ДМФ (4,0 мл) раствор соединения пирролидина 1е (126 мг, 0,280 ммоль), (5)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (109,6 мг, 0,626 ммоль) и Г-Рг₂Е1Ы (0,12 мл, 0,689 ммоль), а образующаяся смесь перемешивалась в условиях температуры внешней среды в течение ~6 ч. Летучая компонента удалялась в вакууме, а остаток сначала очищался сорбентом МСХ (метиловый раствор для смывки; 2,0 М ЫН₃/метиловый элюент), а затем методом ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (Н2О/метиловый спирт /трифторуксусная кислота) для получения соли трифторуксусной кислоты Образца 1 в форме пены красно-оранжевого цвета (208,9 мг). Ή ЫМК (ДМСО-б₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,18-7,99 (т, 8Н), 7,33 (б, 1=8,5, 2Н), 5,53 (т, 0,16Н), 5,13 (т, 1,84Н), 4,12 (т, 2Н), 3,91-3,80 (т, 4Н), 2,42-2,33 (т, 2Н), 2,25-1,94 (т, 8Н), 0,91-0,79 (т, 12Н).

ЖХ (Условия хромат. VII): Время удерживания КТ = 1,26 мин.; индекс гомогенности >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₄1Н₄₉Ы₈О₇ 765,37; найденное значение 765,39. МСВР (массспектрометрия высокого разрешения): Анал. вычисл. для [М+Н]+ 765,3724; найденное значение 765,3723.

- 75 020511

Образец 2.

Метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(9-гидрокси-7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-иль)-9Н-флуорен-2-иль)-1Н-имидазол-2-иль)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат НаВН₄; (41 мг, 1,08 ммоль) добавлялся в охлажденный (лед/вода) СН3ОН (3 мл) раствор соли трифторуксусной кислоты образца 1 (165 мг, 0,166 ммоль) и перемешивался в течение 25 мин. Реакционная смесь непосредственно пропускалась через сорбент МСХ колонки (6 г; смытая 50% раствором Н₂О/СН₃ОН, с последующей промывкой раствором СН₃ОН; элюированная посредством раствора 2,0 N НН₃/СН₃ОН), и далее очищенная методом ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (САН/Н₂О/НН₄ОАС) для получения Образца 2, содержащего около ~2 эквив. уксусной кислоты, в форме пены бежевого цвета (91 мг). ¹Н НМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 7, 9/77,92 (два Ьг 5, 2Н), 7,76-7,65 (т, 4Н), 7,52/7,45 (два Ьг 5, 2Н), 7,29 (й, 1=8,3, ~2Н), 5,48/5,46 (два 5, 1Н), 5,26 (т, 0,26Н), 5,09 (т, 1,74Н), 4,07 (т, 2Н), 3,81/3,54-3,45 (т, 10Н), 2,23-1,89 (10Н), 0,9 (й, 1=6,8, 6Н), 0,85 (й, 1=6,5, 6Н).

ЖХ (Условия хромат. VII): Время удерживания КТ = 1,21 мин; индекс гомогенности >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₄1Н₅₁Н₈О₇ 767,39; найденное значение 767,26.

Образец 3.

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(9-(дитиламино)-7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-иль)-9Н-флуорен-2-иль)-1Н-имидазол-2-иль)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

Образец 3, этап а.

За

Неоднородная смесь 2,7-дибром-9Н-флуорена (4,98 г, 15,37 ммоль) и Ν-бромсукцинимида (2,77 г, 15,56 ммоль) нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение примерно 5,5 ч. Добавлялось дополнительное количество Ν-бромсукцинимида (0,41 г, 2,30 ммоль), и процесс нагрева в колбе с обратным холодильником продолжался дополнительно в течение 1 ч. Реакционная смесь остужалась до температуры окружающего воздуха, а летучая компонента удалялась в вакууме.

В течение 10 мин часть вышеупомянутого сырьевого материала (~5,1 г) добавлялась в охлажденный (лед/вода) ТГФ раствор диметиламина (30 мл 2,0 М), охлаждающая ванна удалялась, а неоднородная смесь перемешивалась в течение 2 ч. Летучая компонента удалялась в вакууме, а остаток разделялся на СН₂С1₂ и воду, органический слой подвергался сушке (Мд8О₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме. Получившийся в результате реакции материал подвергался очистке на оборудовании компании Вю!а§е® (0-5% СН₃ОН/СН₂С1₂) для получения соединения амина 3а в форме вязкого масла темно-желтого цвета, которое медленно переходило в плотную твердообразную фазу (1,327). ¹Н НМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 7,83 (й, 1=8,4, 2Н), 7,73 (арр Ьг 5, 2Н), 7,61 (йй, 1=8,1, 1,3, 2Н), 4,98 (5, 1Н), 2,22 (5, 6Н). ЖХ (Условия хромат, VII): время удерживания КТ = 1,32 мин.

ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₅Н₁₄Вг₂№ 367,95; найденное значение 367,81 (по основному изотопу)

Образец 3.

Образец 3 (соль трифторуксусной кислоты) приготовлялся, начиная с соединения амина 3 а в соответствии с процессом, описанном для синтеза Образца 1, из соединения 2,7-дибром-9Н-флуорен-9-он. ¹Н \\1К (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,27-7,99 (т, 8Н), 7,33 (й, 1=8,3, 1,88Н), 6,91 (Ьг 5, 0,12Н), 5,92 (Ьг 5, ~1Н), 0,12 (Ьг 5, 0,12Н), 5,17 (т, 1,88Н), 4,12 (т, 1,88Н), 3,91-3,79 (т, 4Н), 3,55 (5, ~6Н), 2,75 (арр Ьг 5, 6Н), 2,43-2,35 (т, 2Н), 2,24-1,95 (т, 8Н), 0,91-0,78 (т, 12Н). [Примечание: некоторые химические сдвиги минорных ротамеров идентифицированы не были, чем в частности объясняется наличие приблизительных значений, приведенных по некоторым соединениям]. ЖХ (условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,09 мин, индекс гомогенности >95%. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₄₃Н₅₆Н₉О₆: 794,43; найденное значение 794,29.

- 76 020511

Образец 4.

Метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат

Образец 4, этап а.

Раствор NаΗ (243 мг 60%, 6,08 ммоль) добавлялся одной порцией в ДМФ (15 мл) полураствор имидазола соединения 1а (1,228 г, 5,17 ммоль), и перемешивался в течение 75 мин. 8ЕМ-С1 (1,0 мл, 5,65 ммоль) добавлялся по каплям в течение более 7 мин, и реакционная смесь перемешивалась дополнительно в течение 3,5 ч. Летучая компонента, включая растворитель, удалялась в вакууме, а остаток разделялся на СН₂С1₂ и воду. Органический слой подвергался сушке (М§§О₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме.

Получившийся в результате реакции материал очищался на оборудовании компании Вю1аде® (100 г силикагеля; 60-100% ЕЮАс/гексаны) для получения имидазола 1а в форме бесцветного вязкого масла (1,649 г). Ή NΜК (ДМСО-Ф₆, δ = 2,50, 400 МГц): 7,16/7,13 (накладывающиеся синглеты, 1Н), 6,80/6,78 (накладывающиеся синглеты, 1Н), 5,61 (ά, 1= 10,8, 0,41Н), 5,38 (ά, 1=11,1, 0,59 Н), 5,26 (ά, 1= 11,4, 1Н), 4,95-4,85 (т, 1Н), 3,51-3,33 (т, 4Н), 2,25-2,00 (т, 2Н), 1,90-1,77 (т, 2Н), 1,35 (5, 3,79Н), 1,12 (5, 5,21 Н), 0,91-0,76 (т, 2Н), -0,04 (5, 9Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₈Н₃₄^О₃8г 368,24; найденное значение 368,23.

Образец 4, этап Ь.

5ЕМ N

Вг-£ 4

4Ь

N бос

СΗ₃СN (6 мл) раствор Ν-бромсукцинимида (573 мг, 3,22 ммоль) добавлялся по каплям в течение 8 мин в охлажденный (лед/вода) СΗ₃СN (10 мл) раствор амина соединения 4а и перемешивался в течение 95 мин. Охлаждающая ванна удалялась, и перемешивание продолжалось в течение дополнительных 35 мин. Летучая компонента удалялась в вакууме, а получившийся сырьевой материал непосредственно подвергался очистке на оборудовании компании Вю!аде® (100 г силикагеля; 40-50% ЕЮАс/гексаны) для получения соединения бромида 4Ь в форме вязкого масла светло-желтого цвета (0,895 г). В соответствии с ¹Н ИМК, продукт, как очевидно, являлся смесью региоизомеров (в соотношении 7,1:1,0) и подвергался дальнейшей обработке на следующей стадии как таковой.

ЖХ (Условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,77 мин.

ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С1₈Н₃₃Вг^О₃Ш: 446,15; найденное значение 446,07

Образец 4, этап с.

Карбамат 4с приготовлялся, начиная с соединения 2,7-дибром-9Н-флуорен-9-он и бромида 4Ь, посредством реакции Сузуки, в соответствии с процессом, описанном для синтеза карбамата 1ά. Процесс вышеуказанного региохимического присоединения §ЕМ для основного продукта основывается на исследованиях NОΕ, хотя они и не связаны напрямую с текущими целями документа. ¹Н ИМК (ДМСО-Ф₆, δ = 2,50, 500 МГц): 8,04-8,02 (т, 2Н), 7,74-7,70 (т, 2Н), 7,56-7,49 (т, 2Н), 7,06 (Ьг 5, 2Н), 5,62-5,60 (т, 0,82Н), 5,43-5,41 (т, 1,18Н), 5,27 (т, 2Н), 5,09 (т, 0,86Н), 1,14 (т, 1,14Н), 4,02 (5, 2Н), 3,63-3,38 (т, 8Н), 2,332,09 (т, 4Н), 2,01-1,84 (т, 4Н), 1,39 (5, 7,56Н), 1,18 (5, 10,44Н), 0,92-0,81 (т, 4Н), -0,04 (5, 18Н). ЖХ (Условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,92 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₄9Н₇₃НЮ₆81₂: 897,51; найденное значение 897,37

- 77 020511

Образец 4, этап й.

Диоксановый раствор НС1 (3 мл 4,0 Ν, 12 ммоль) добавлялся к соединению 4с (133 мг, 0,148 ммоль), и получившаяся неоднородная реакционная смесь перемешивалась в течение ~14 ч, а затем добавлялся раствор СН₃ОН (1,0 мл) и перемешивание продолжалось в течение дополнительных ~4,5 ч. Летучая компонента удалялась в вакууме, и смесь подвергалась сушке в условиях высокого вакуума, не проходя дальнейшей очистки для обработки на следующей стадии.

Образец 4.

Пирролидин 4й доводился до соли трифторуксусной кислоты образца 4 в соответствии с протоколом, приведенным для синтеза Образца 1, за единственным значимым исключением, что при этом использовалось эквив. 6 моль ι-Ργ₂ΕΙΝ. ¹Н ЫМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,11-7,82 (т, 8Н), 7,34 (й, 1=8,3, 1,89Н), 6,92 (арр Ьг 8, 0,11Н), 5,55 (т, 0,14Н), 5,16-5,13 (т, 1,86Н), 4,14-3,74 (т, 8Н), 3,55/3,35 (два 8, 6Н), 2,45-2,34 (т, 2Н), 2,20-1,74 (т, 8Н), 0,91-0,78 (т, 12Н), ЖХ (условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,28 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С.₁₁Н₅₁Ы₈О₆: 751.39; найденное значение 751,24.

Образец 5.

Метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-0-метил-1-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат

Соль трифторуксусной кислоты образца 5 приготавливалась из пирролидина 4й и соответствующей кислоты в соответствии с процессом, описанном для образца 4. ¹Н ЫМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,11-7,82 (т, 8Н), 7,23 (й, 1 = 8,3, 1,87Н), 6,75 (арр Ьг 8, 0,13Н), 5,65 (т, 0,17Н), 5,17-5,13 (т, 1,83Н), 4,334,22 (т, 2Н), 4,09 (8, 2Н), 3,93-3,72 (т, 4Н), 3,61-3,19 (т, 14Н), 2,44-2,33 (т, 2Н), 2,21-1,72 (т, 6Н), 1,10 (й, 1= 6,3, 0,58Н), 5,42 (й, 1= 6,0, 5,42Н), ЖХ (Условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,17 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С.₁₁Н₅₁Ы₈С₈ 783,38; найденное значение 783,23

Образцы 6-7.

Растворы МеЫН₂ (4,9 мл, 9,87 ммоль) и Ыа₂СО₃ (0,349 г, 3,29 ммоль) добавлялись в ТГФ (6,5 мл) раствор 4,4'-дибром-2,2'-бис(бромметил)бифенила (0,328 г, 0,658 ммоль) и реакционная смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Летучая компонента удалялась в вакууме, а остаток пропускался через сорбент МСХ (раствор для смывки СН₃ОН; элюент 2,0 М ЫН₃/СН₃ОН) для получения 3,9-дибром-6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепина в форме твердой фазы белого цвета (0,24 г). ^!Н ЫМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 500 МГц): 2,31 (8, 3Н), 3,24 (8, 4Н), 7,47 (й, 1=7,9, 2 Н), 7,55-7,82 (т, 4Н).

ЖХ (Условия хромат. III): время удерживания КТ = 2,42 мин.

ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С₁₅Н₁.₁Вг₂Ы: 367,95; найденное значение 368,17 (по основному изотопу).

Образцы 6-7 приготовлялись, начиная с 3,9-дибром-6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепина посредством использования процессов, приведенных для синтеза образца 4 из соединения 2,7-дибром9Н-флуорен-9-он.

- 78 020511

Образец	Название соединения	К	Время удерживания КТ (Условия хромат - ЖХ.); % индекса гомогенности; данные МС
6	метил ((18)-1-(((28)-2-(5(9-(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3 метиябутаиоиа)-2пирролидинил)-1Н-имидазал-5иль)-6-метия-6,7дигидро-5Н-дибензо[с,е] азепин-3-ияь)-1 Н-имидазол-2илъ)-1-пирролидинил)карбонил)-2 метилпропил)карбамат	ЙНС0_гМе	1,98 минут (Условия хромат. IV); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]* 0«Η₅₆Ν,Ο₆: 794,43; найденное значение 795,27
7	(18,18)-2,2 '-((6-метил6,7-дигидро-5НДибензо[с,е]азепш-3,9диил)бис(1Н-имидазоя-4,2диил(28)-2,1пирролидин0ии,ч))бис(8,8диэтил-2-оксо-1фенилэтанамин)	чЛП ει·'^νει	1,82 минут (Условия хромат. III); > 95% ЖХ/МС: Анал, вычисл. для [М+Н]⁺Ο,ίΗΜΝΑ: 858,52; найденное значение 859,07.

Образцы 8-12.

НВг (11 мл, 97 ммоль) добавлялся в ТГФ (10 мл) раствор (4,4'-дибромбифенил-2,2'-диил)диметанола (процесс приготовления, см. журнал: ТейаБебгоп 1ейег8 2004, 45, 2801; 1,3 г, 3,49 ммоль), и смесь нагревалась в колбе с обратным холодильником в течение 6 ч, далее охлаждалась до температуры окружающей среды. Большая часть органических компонентов удалялась с помощью роторного испарителя, а остаток извлекался посредством СН₂С1₂ (10 мл, 3х). Получившаяся органическая фаза подвергалась сушке (Мд80₄, фильтрованию и выпариванию в вакууме для получения масла коричневого цвета, которое после растворения в 5 мл ацетона и отстаивания в условиях температуры окружающей среды в течение 1 ч, образовывало преципитат. Фильтрация и сушка в вакууме позволяло получить соединение 3,9-дибром5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин в форме твердой фазы белого цвета (0,628 г, 51% выход продукта). ¹Н ММК (ДМСО-б₆, δ = 2,50, 500 МГц): 4,23-4,29 (т, 4Н), 7,53-7,60 (т, 2Н), 7,74 (бб, 1=7,9, 2,1, 2Н) 7,79 (б, 1=2,1, 2Н).

Образцы 8-12 приготовлялись, начиная с соединения 3,9-дибром-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин посредством применения процессов, приведенных для синтеза образца 4 из соединения 2,7-дибром-9Нфлуорен-9-он и соответствующих субстратов.

Образец	К.	Название соединения	Время удерживания К.Т (Условия хромат - ЖХ,); % индекса гомогенности; данные МС
8	оАЛ	метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(9-(2((28)-1-((25)-2((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)-! Н-имидазол-4 иль)-5,7дигидродибепзо)с,е] оксепин-3 тъ)-1Н-имидазол-2-илъ)-1пирролидинид)карбонил)-2метилпропил)карбамат	2,31 минута (Условия хромат. IV); >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ С4₂Н_иЪ1»О7:781,40; Найденное значение 781,59
9	ЙНСОгМе	метил ((18)-2((28)-2-(4-(9(2((28)-1-(8метоксикарбонил)-1-аланил)2-пирролидинил)- Ш-имидазол 4-илъ)-5,7дигидродибензо[с,е]оксепин-3 илъ)-1Н-имидазоя-2-иль)-1пирролидинил)-!-метил-2оксоэтил)карбамат	2,05 минуты (Условия хромат. IV); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺Сз»Н4₅К₈О7: 725,34; Найденное значение 725,32

- 79 020511

10	ЛО МКСОэМе	диметил (5,7дигидродибензо[с, е]оксепин3,9-диилбис(1 Н-имидазол-4,2диил(25) -2,1пирролидиндиил((13)-2-оксо-1 (татрагидро-2Н-пиран-4-ияь) 2,1 -этандиил)))бискарбамат	2,06 минуты (Условия хромат. IV); >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ СзбШтЧ 09:865,42; Найденное значение 865,89.
ЮА	0%О ННСОгМе	диметил (5,7дигидродибензо[с, е]оксепин3, 9-диилбис(1 Н-имидазол-4,2диил(28) -2,1пирролидиндиил(2-оксо-1(татрагидро-2Н-пиран-4-ияь) 2,1-этандиил)))6искарбамат	2,09 минуты (Условия хромат, IV); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н] ⁺ 046Η_}ίΝ₈09:865,42; Найденное значение 865,22.
11	ЫНСОгМе	метил ((152И)-2-метокси-1(((28)-2-(4-(9-(2-((25)-1 -(Ν(метоксикарб(тил)-0-метил-1 треонил)-2-пиррояидинип)-1Н имидазоп-4-иль)-5,7дигидродибензо[е, е]оксепии-3 ипъ)-1Н-имидазол-2-илъ)-1пирролидинил)карбонил)прот л)карбамат	2,15 минуты (Условия хромат. IV); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺С₄₂НяМ₈О₉:813,39; Найденное значение 814,31
12	Е1''^М'Е1	(18,Г8)-2,2’-(5,7дигидродибензо[с,е]оксепин3,9-диилбис(! Н-имидазол-4,2диил(28)-2,1пирролидиндиил))бис (Ν, Νдиэтил-2-оксо-1фенилэтанамин)	1,26 минуты (Условия хромат. II); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺СяНм1Чв0з: 845,49; Найденное значение 845,22.

Образец 13.

Метил ((15)-1-(((25)-2-(5-(9'(диметиламино)-7-(2-((25)-1-((25)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-илъ)-9-метил-9Н-флуорен-2-илъ)-1Н-имидазол-2-ил)1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

Образец 13, этап а.

13а

Раствор NаN(ΤМ5)₂ (3,40 мл, 1,0 М/ТГФ, 3,4 ммоль) добавлялся по каплям в течение более 2 мин в ТГФ раствор амина 3а (1,14 г, 3,10 ммоль) и перемешивался в течение 20 мин. Далее в течение более 3 мин по каплям добавлялся раствор МеI (0,27 мл, 4,33 ммоль), и перемешивание продолжалось в течение -65 мин. В ходе реакции раствор подвергался обработке избыточным количеством СН₃ОН, а все летучие компоненты удалялась в вакууме. Получившийся сырьевой материал очищался посредством метода флеш-хроматографии (10% ЕΐΟΑс/гексаны) для получения амина 13а в форме твердой фазы не совсем белого цвета (793 мг). ^!Н Ν\1Η (ДМСО-б₆, δ = 2,50, 400 МГц): 7,80 (б, 1 = 8,0, 2Н), 7,67 (б, 1= 1,7, 2Н), 7,58 (бб, 1 = 8,1, 1,8, 2Н), 2,06 (8, 6Н), 1,58 (8, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ СкД^К 381,96; найденное значение 381,90 (по основному изотопу).

Образец 13, этап Ь.

Рб(ΟΑс)₂ (5,3 мг, 0,024 ммоль) добавлялся в смесь дибромида 13а (101,8 мг, 0,267 ммоль), имидазола 13а (145,6 мг, 0,396 ммоль), РЬ₃Р (12,5 мг, 0,048 ммоль) и К₂СО₃ (116 мг, 0,839 ммоль) в диоксане (2,5 мл), смесь барботировалась азотом в течение 1 мин, а затем нагревалась при температуре 140°С (микроволновым излучением) в течение 3 ч. Смесь подвергалась обработке раствором СН3ОН (2 мл), фильтровалась через ватную пробку, а летучая компонента удалялась в вакууме. Сырьевой материал очищался методом ВЭЖХ на колонке с обращённой фазой (Н₂О/СН₃ОН/трифторуксусная кислота), а элюент

- 80 020511

ВЭЖХ нейтрализовался избыточным количеством раствора МН₃/СН₃0Н, летучая компонента удалялась в вакууме. Получившийся материал разделялся на СН2С12 и воду, а водный слой извлекался посредством СН₂1₂. Получившаяся органическая фаза подвергалась сушке (Мд80₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме для получения соединения 13Ь в форме пены белого цвета (56,1 мг). Определение региохимического состава соединения 13Ь не проводилось, т.к. для целей настоящего документа оно значения не имеет. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М-8ЕМ+Н]⁺С₄₆Н₆₆М₇0₅81: 824,49; найденное значение 824,34.

Образец 13.

Соль трифторуксусной кислоты образца 13 приготовлялась, начиная с соединения 13Ь, посредством применения процессов, приведенных для синтеза образца 4 из промежуточного вещества 4с, за исключением того, что соответствующий пирролидиновый прекурсор, используемый на последней стадии, переводился в нейтральное основание посредством сорбента МСХ, а для стадии сочетания реагентом НЛТИ использовалось всего лишь эквив. 2 моль раствора ι-Ργ₂ΕΙΝ. ¹Н ЯМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8.247,96 (т, 8Н), 7,32 (т, 1,89Н), 6,89 (арр Ьг 8, 0,11Н), 5,52 (арр Ьг 8, 0,12Н), 5,17-5,14 (т, 1,88Н), 4,13-4,09 (т, 2Н), 3,85 (т, 2Н), 3,54/3,36 (два 8, 6Н), 2,63 (арр Ьг 8, 6Н), 2,43-1,93 (т, 13Н), 0,91-0,78 (т, 12Н),

ЖХ (условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,14 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С_иН₅₈М₉0₆: 808,45; найденное значение 808,32

Образец 14.

Метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9,9-диметил-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропип)карбамат

Образец 14, этап а.

14а

Порошкообразный К0Н (0,970 г, 17,3 ммоль) добавлялся дозированными порциями в течение 1 мин в неоднородную смесь соединения 2,7-дибром-9Н-флуорена (1,30 г, 4,01 ммоль) и Ме1 (0,560 мл, 9,00 ммоль) в ДМСО (10 мл) и перемешивался в условиях температуры внешней среды в течение ~17,5 ч. Смесь разбавлялась водой (100 мл) и извлекалась гексанами (100 мл). Органический слой смывался водой (20 мл), подвергался сушке (Мд80₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме. Получившийся сырьевой материал очищался посредством флеш-хроматографии (образец загружался в ячейки силикагелевого наполнителя; гексаны) для получения соединения 14а (728 мг), загрязненного соответствующим монометиловым промежуточным веществом в соотношении 12:1 ('НММК).

№ЖТМ8)₂ (0,5 мл раствора 1,0 М/ТГФ, 0,50 ммоль) добавлялся в ТГФ (4,0 мл) раствор вышеуказанной смеси (702 мг) и перемешивался в течение 10 мин. Далее раствор Ме1 (0,15 мл, 2,41 ммоль) добавлялся по каплям в течение нескольких минут и перемешивался в течение 75 мин. Затем реакция прекращалась путем добавления СН3ОН (10 мл), а летучая компонента удалялась в вакууме. Остаток разделялся на СН₂С1₂ и воду, органический слой подвергался сушке (Мд80₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме для получения соединения 14а в форме твердой фазы бледно-желтого цвета, свободной от монометилированных примесей. Сырьевой материал подвергался обработке на следующей стадии без проведения дальнейшей очистки. ^!Н ММК (СОС1₃, δ = 7,24, 400 МГц): 7,53 (й, 1=7,8, 2Н), 7,53 (й, 1=2, 2Н) 7,45 (йй, 1=8,1, 1,8, 2Н), 1,45 (8, 6Н). Образец 14, этап Ь.

Соединение 14Ь приготавливалась из дибромида 14а в соответствии с процессом, описанном для синтеза соединения 13Ь из дибромида 6а. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М-8ЕМ+Н]+ С₄₅Н₆₃Н-,0₅81: 795,46; найденное значение 795,33.

Образец 14, этап с.

Раствор НС1/диоксан (5 мл 4Ν, 20 ммоль) добавлялся в соединение 14Ь (124,5 мг, 0,135 ммоль) и

- 81 020511 перемешивался до достижения полного растворения. Раствор охлаждался на бане из смеси льда/воды и обрабатывался путем добавления по каплям в течение более 2 мин 1 мл 33% раствора концентрированной НС1 кислоты. Далее охлаждающая ванна удалялась и реакционная смесь перемешивалась в течение ~22,5 ч. Летучая компонента удалялась в вакууме, а остаток сначала переводился в нейтральное основание посредством сорбента МСХ (2 г; раствор для смывки СН₃ОН; элюент 2,0Ν ХН₃/СН₃ОН) и далее очищался методом ВЭЖХ на колонке с обращенной фазой (СН3ОН/Н2О/трифторуксусная кислота). Элюент ВЭЖХ выпаривался, а получившийся продукт переводился в нейтральное основание посредством сорбента МСХ, как описано выше для процесса получения пирролидина 14с в форме пены краснооранжевого цвета, загрязненной неидентифицированными примесями (38,7 мг). ¹Н ХМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 1,83 (8, 2Н), 7,74-7,69 (т, 4Н), 7,49 (арр Ьг 8, 2Н), 4,24-4,20 (т, 2Н), 3,04-2,98 (т, 2Н), 2,93-2,87 (т, 2Н), 2,13-2,05 (т, 2Н), 1,95-1,70 (6Н), 1,48 (8, 6Н). ЖХ (условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,03 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С^Н^^: 465,28, найденное значение 465,21.

Образец 14.

Образец 14 приготовлялся в форме соли трифторуксусной кислоты, начиная с соединения 14с в соответствии с процессом, описанном для синтеза образца 1 из промежуточного соединения 1е.

Ή \\1К (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,13 (8, 2Н), 8,06-8,01 (т, 2Н), 7,85-7,79 (т, 2Н), 7,39-7,33 (т, 1,89Н), 6,93 (т, 0,11Н), 5,61 (т, 0,14Н), 5,17-5,14 (т, 1,86Н), 4,15-4,06 (т, 2Н), 3,91-3,80 (т, 4Н), 3,54/3,33 (два 8, 6Н), 2,46-2,38 (т, 2Н), 2,22-1,99 (т, 8Н), 1,53 (8, 6Н), 0,92-0,78 (т, 12Н), ЖХ (Условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,37 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С^^^О^ 779,42; найденное значение 779,23

Образец 15.

диметил ((9,9-диметил-9Н-флуорен-2,7-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(2§)-2,1-пирролидиндиил(( 1 §)-1-циклопропил-2-оксо-2,1 -этандиил)))бискарбамат

Образец 15 (соль трифторуксусной кислоты) приготовлялся в соответствии с протоколом, приведенным для образца 14 путем, применения соответствующей кислоты на завершающей стадии. ¹Н ХМК (ДМСО-й₆, δ = 2,50, 400 МГц): 8,11-8,01 (т, 6Н), 7,83-7,79 (2Н), (й, 1=7,8, 1,84Н), 7,47 (т, 0,16Н), 5,46 (т, 0,19Н), 5,18-5,15 (т, 1,81Н), 3,89-3,72 (т, 6Н), 3,55/3,33 (два 8, 6Н), 2,45-2,34 (т, 2Н), 2,23-1,95 (т, 6Н), 1,54 (8, 6Н), 1,21-1,04 (т, 2Н), 0,51-0,23 (т, 8Н).

ЖХ (Условия хромат. VII): время удерживания КТ = 1,25 мин. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]+ С^Ш^О^ 775,39; найденное значение 775,36.

Образцы 16-17.

Порошкообразный КОН (983 мг, 17,5 ммоль) добавлялся дозированными порциями в течение более 1 мин в неоднородную смесь 2,7-дибром-9Н-флуорена (1,31 г, 4,04 ммоль) и 1,3-дибромпропана (837 мг, 4,15 ммоль) в ДМСО (20 мл), и перемешивался в условиях температуры внешней среды в течение ~5 суток. Смесь разбавлялась водой (200 мл) и извлекалась с помощью 10% СН₂С1₂/гексанов (100 мл, 2х). Получившаяся органическая фаза подвергалась сушке (М§§О₄), фильтрованию и выпариванию в вакууме. Получившийся сырьевой материал очищался посредством колоночной хроматографии (образец загружался в ячейки силикагелевого наполнителя; гексаны; с гравитационным элюированием) для получения соединения 2',7'-дибромспиро[циклобутан-1,9'-флуорен] в форме рыхлой твердой фазы белого цвета (600 мг). ^!Н ЯМК (СЭС1₃, δ = 7,24, 400 МГц): 7,86 (й, I 1,8, 2Н), 7,48 (й, 1=8,0, 2Н), 7,44 (йй, 1=8,1, 1,8, 2Н), 2,61 (арр ΐ, 1=8,1, 4Н), 2,42-2,34 (т, 2Н).

Образцы 16-17 (соль трифторуксусной кислоты) приготовлялись, начиная с 2'7'дибромспиро[циклобутан-1,9'-флуорен] путем применения процесса, описанного для синтеза образца 14 из дибромида 14а.

- 82 020511

Образец	К	Название соединения	Время удерживания КТ (Условия хромат - ЖХ.); % индекса гомогенности; данные МС
16		метил ((13)-1-(((28)-2-(5(7’-(2-((28)-1 - ((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3метиябутаноил)-2пирролидинил)-1 Н-имидазол5-ияь)спиро [циклобутан-1,9‘флуореп]-2'-иль)- 1Нимидазол-2-иль)-1 пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамат	1,38 минут (Условия хромат. УП);> 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. Для (Μ+Η]⁺Οψ,Η₅₅Ν₍0₆: 791,42; найденное значение 791,32
17		метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7’(2-((28)-1-(9(метоксикарбонил)-! аланил)-2-пирролидинил)-111имидазол-5иль)спиро [циклобутан-1,9'флуорен]-2'-илъ)-1 Нимидазол-2-илъ)-1 пирролидинил)-! -метил-2оксоэтил)карбамат	1,22 минут (Условия хромат. УП);> 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. Для [М+Н]⁺СмН4714»Об: 735,36; найденное значение 735,28.

Образцы 18-21.

Образцы 18-21 приготовлялись, начиная с 3,7-дибромдибензо[Ь,4]фуран (которые, в свою очередь, приготовлялись в соответствии с описанием в журнале Еиг. I. Меб СЬет. 1999, 34, 205) посредством применения процессов, описанных для синтеза образца 14 из дибромида 14а.

Образец	К	Название соединения	Время удерживания КТ (Условия хромат - ЖХ.);% индекса гомогенности; данные МС
18	МНСОаМе	метил ((15)-1-(((28)-2-(4-(7(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноия)-2-	’Н ΝΜΚ (ДМСО-Дб, 5 = 2,50, 500 МГц): 14,60 (8, 2Н), 8,32(4,7= 7,9, 2Н), 8,14-8,24 (т, 4Н), 7,87 (ά„1

- 83 020511

		пирролидинил)-1 Н-имидазол4-илъ)дибензо[Ъ,<1]фуран-3иль)-!Н-имидазол-2-иль)-1пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)кар6амат	=8,2,2Н), 7,34 (ф/ =8,5, 2Н), 5,17 (арр/,У= 7,2,2Н), 4,13(/,/=7,9,2Н), 3,793,92 (го, 4Н), 3,55 (з, 6Н), 2,41 (го, 2Н), 1,94-2,26 (го, 8Н), 0,71-0,95 (го, 12 Н) 2,27 минуты (Условия хромат. VI); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. лля[М+НЦС_4Г\|Н₄₉Ъ!₈О7: 753,37; найденное значение 753,88
19	ЙНСО_гМе	диметил (дибензо[Ъ,с1]фуран3,7-диилбис(1 Н-имидазол-4,2диил(28)-2,1пирролидиндиил((13)-1~ циклопропил-2-оксо-2,1 этандиил)))бискарбамат	2,18 минуты (Условия хромат. VI); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]⁺ СщНдгкаОт 749,34; найденное значение 749,78
20	ЙНСО_гМе	метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(7(2-((28)-1-((28)-2((метоксикарбонил)амино)3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол4-иль)дибензо[Ъ. ά]фуран-3иль)-1 Н-имидазол-2-тъ)-] пирролидинил)карбонил)-2,2диметилпропил)карбамат	2,51 минуты (Условия хромат, VI); > 95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]* С4₂Н₅з1М₈О₇: 781,40; найденное значение 781,85
21	МНСО₂Ме	метил ((18)-2-гидрокси-1(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1((28)-3 -гидрокси-2((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-4ил ъ)дибензо[Ь, й)фуран-3-илъ) 1Н-имидазоя-2-иль)-1пирролидинил)карбонил)-2метилпрапия)карбамат	2,16 минуты (Условия хромат. VI); >95% ЖХ/МС: Анал. вычисл. для [М+Н]* 04οΗ49Ν»09: 785,36; найденное значение 785,89

Образец 22.

Метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-1-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамат

Образец 22, этап а.

О N О

Ме 22а

К перемешиваемому раствору 2,7-дибром-9-метил-9Н-карбазола (1,52 г, 4,47 ммоль) в безводном ТГФ (150 мл) при температуре -78°С в течение 10 мин добавлялся п-ВиЫ (1,0б М в гексане, 12,б мл, 13,4 ммоль). Получившаяся суспензия перемешивалась при температуре -78°С в течение б ч, после чего добавлялся Ы-метил-Ы-метоксиацетамид (1,43 мл, 13,4 ммоль). Перемешивание продолжалось по мере того, как реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры в течение более 18 ч. Реакция смеси далее прекращалась путем добавления 2Ν ЫаН₂РО₄ посредством этилацетата извлекался экстракт, а органическая фаза подвергалась сушке (Мд8О₄), фильтрованию и выпариванию досуха. Остаток очищался посредством колоночной хроматографии (система Вю1аде® Ноп/оп/2-55% этилацетат-гексаны) для получения соединения 22а (0,5б0 г, 47%) в форме твердой фазы желтого цвета. ¹Н ΝΜΚ (400 МГц, ДМСО- 84 020511 б₆) δ 8,35 (б, 1=8,09 Гц, 2Н), 8,27 (к, 2Н), 7,86 (т, 1Н), 7,84 (т, 1Н), 4,05 (к, 3Н), 2,72 (к, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С^Н^ЫОу 265; найденное значение: 266 (М+Н)+.

Образец 22, этап Ь.

ТВ0М5О,

отвсзмз

N

Ме 22Ь

В ледяную суспензию соединения 22а (0,661 г, 2,49 ммоль) в толуоле (20 мл) добавлялся триэтиламин (1,39 мл, 9,96 ммоль), а затем трет-бутилдиметилсилилтрифлат (1,72 мл, 7,47 ммоль). Перемешивание продолжалось при температуре 0°С в течение 10 мин, далее реакционная смесь нагревалась до комнатной температуры. Спустя 3 ч реакционная смесь разделялась посредством раствора ЕЮАс-Н₂О и органическая фаза подвергалась сушке (Мд8О₄), фильтрованию и выпариванию досуха, что приводило к получению соединения 22Ь в форме твердой фазы светло-коричневого цвета со значительно высоким количественным выходом. Данный материал использовался на следующей стадии обработки как таковой, без проведения каких-либо дополнительных операций.

Образец 22, этап с.

Ме

22с

К перемешиваемому раствору соединения 22Ь в безводном ТГФ (25 мл) при температуре 0°С добавлялся Ν-бромсукцинимид (0,709 г, 3,98 ммоль) одной порцией. Перемешивание продолжалось при температуре 0°С в течение дополнительных 30 мин, а образовавшаяся суспензия затем фильтровалась, фильтрационный осадок подвергался сушке воздухом для получения соединения 22с (1,05 г, 100%) в форме твердой фазы желтого цвета. ¹Н ЫМК (400 МГц, ДМСО-б₆) δ 8,41 (б, 1=8,59 Гц, 2Н), 8,37 (к, 2Н), 7,89 (т, 2Н), 5,10 (к, 4Н), 4,07 (к, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С1₇Н₁₃Вг₂ЫО₂: 421; найденное значение: 422 (М+Н)+.

Образец 22, этап б.

Смесь 22с (1,05 г, 2,49 ммоль), трет-бутоксикарбонил-Ь-пролина (1,07 г, 4,98 ммоль) и ДИЕК (0,867 мл, 4,98 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревалась при 85°С в закрытой тубе на протяжении 2 ч. После этого охлажденная смесь концентрировалась до сухого состояния для получения твердого остатка. Смесь данного вещества и ЫН₄ОАс (1,92 г, 0,025 моль) в толуоле (32 мл) нагревалась при 120°С в закрытой тубе на протяжении 2,5 ч и потом охлажденная реакционная смесь секционировалась с помощью Е1ОАссоляного раствора. Органическая фракция высушивалась (Мд8О₄), фильтровалась и концентрировалась, а остаток очищался с помощью приготовительной ВЭЖХ (С18/СН₃СЫ-Н₂О+0,1%ТФУ) до превращения соли ТФУ 22б (0,840 г, 34% от общего количества) в желтое твердое вещество. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-б₄) δ 8,28 (т, 2Н), 7,95 (га, 4Н), 7,60 (т, 2Н), 5,14 (т, 2Н),4,03 (к, 10Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С₃₇Н₄₅Ы₇О₄: 651, найденное значение: 652 (М+Н).

Образец-22, этап е.

К раствору 22б-соли ТФУ (0,840 г, 0,845 ммоль) в дихлорметане (5 мл) добавлялась ТФУ (15 мл) и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 3 ч. Потом смесь концентрировалась до сухого состояния и остаток разбавлялся в СН3ОН-дихлорметане и добавлялся в цилиндр с гелем МСХ экстракции (12 г, предварительно кондиционированный СН₃ОН-дихлорметаном, 1:1). Цилиндр элюировался СН₃ОН-дихлорметаном (1:1), а потом 2Н ЫН₃ в СН₃ОН, и фракции, которые соджержали данный продукт, объединялись и концентрировались до превращения 22е в желтое твердое вещество (количественный выход). Данное вещество использовалось как есть для последующих этапов.

Образец-22.

К смеси (8)-2-(метоксикарбониламино)пропановой кислоты (0,022 г, 0,150 ммоль) и НАТИ (0,057 г, 0,150 ммоль) в ДМФ (1 мл) добавлялась ДИЕК (0,104 мл, 0,60 ммоль), и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 15 мин. Потом добавлялся растворе 22е (0,034 г, 0,075 ммоль) в ДМФ (2,5 мл) и перемешивание продолжалось при комнатной температуре на протяжении 2 ч. После этого смесь секционировалась с помощью этилацетата и воды (1:1), и органическая фракция высушивалась

- 85 020511 (М§§О₄), фильтровалась и концентрировалась до сухого состояния. Остаток очищался с помощью приготовительной ВЭЖХ (С-18/МеСN-Н₂О+0,1%ТФУ), и продукт-содержащие фракции концентрировались до сухого состояния. Остаток лиофилизировался с СНзСN-Н₂О (1:1) до превращения соли образца-22 ТФУ (0,0064 г, 8%) в желтое твердое вещество. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОНД₄) δ 8,25 (ά, 1=8.08 Гц, 2Н), 7,93 (т, 4Н), 7,58 (ά, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,30 (т, 2Н), 4,49 (кварт, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,20-3,98 (т, 1,5Н), 4,00 (5, 3Н), 3,88 (т, 2Н), 3,65 (5, 6Н), 2,55 (т, 2Н), 2,23 (т, 6Н), 1,34 (ά, 1=7,07 Гц, 6Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С^Н^^Ох 709, найденное значение: 710 (М+Н)+.

Образец 23-24.

Образцы 23-24 были приготовлены согласно в соответствии с общей методикой, описанной для образца-22, с использованием соответствующих кислот.

Образец	К	Соединение	Описание (выход) Данные ’ Н ЯМР и ДД/МД
23	Υ 2^х йнсо₂мв	метил((18, 28)-2-метпкси-1(((28)-2-(5-(7-(2-((25)-1-(34метоксикарбонил)-0-метил1-треонил)-2-пиролидинил)1Н-имидазоя-5-ил)-9-метт9Н-карбазол-2-ил)-1Нимидазол-2-ил}-1 пиролидиния)карбонил)пропи л)карбамат	Желтое твердое вещество (0,011 г, 12%); ¹ Н ЯМР (400 МГц, СНзОН-сЦ) δ 8,25 (ш, 2Н), 7,94 (га, 4Н), 7,59 (а, 7 =8,08 Гц, 2Н), 5,31 (ш, 2Н),4,49(т, 2Н), 4,07(т, 2Н), 3,99(т, ЗН), 3,91(т, 2Н), 3,73 (т, 2Н), 3,67 (в, 6Н), 2,59 (т, 2Н), 2,22 (т, 6Н), 1,14( т, 2Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С4\|Н₅₁М<А: 797, найденное значение: 798 (М+Н)⁺.
24	оЧЛ ННСО&Ме	Метил ((18)-3-метокси-1(((28)-2-(5-(7-(2-((25)-1-(Νметоксикарбонил)-0-метипЬ-гомосерип)-2пиролидиния)-1Н-имидазол5-ил)-9-метил-9Н-карбазол2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пиролидинил)карбонил)пропи л)карбамат	Желтое твердое вещество (0,0203 г, 26%).' Н ЯМР (400 МГц, СНзОН-бд) δ 8,26 (ά, 4 =8,08 Гц, 2Н), 7,94 (8,4Н), 7,59 (ά, 4 =8,59 Гц, 2Н), 5,31 (га, 2Н), 4,59 (кварт, 7 = 4,55 Гц, 2Н),4,02-3,99(т, 2,5 Н), 4,01 (8, ЗН), 3,90

			(т, ЗН), 3,65 (з, 6Н), 3,45 (т, 5Н), 2,57(т, 2Н), 2,23 (т, 6Н), 2,08 (га, ЗН), 1,81 (га, ЗН). ЛД/МД: анал. вычисл. для Ο^Η^ΝοΟ*: 797, найденное значение: 798 (М+Н)⁺.

Образец-25.

Метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пиролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 пиролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

Сырой продукт был получен согласно общей методике, описанной в образце 22, с использованием (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,024 г, 0,138 ммоль) и 9-метил-2,7-ди(2-((§)пиролидина-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазола (0,021 г, 0,046 ммоль), очищался с помощью пригот.

- 86 020511

ВЭЖХ (С18/МеСЫ-Н₂О-ЫН₄ОАк) до превращения образца 25 (0,0207 г, 59%) в белое твердое вещество. Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-4₄) δ 7,98 (т, 3Н), 7,82 (т, 0,6 Н), 7,74 (т, 2,4 Н), 7,53 (4, 1=7,07 Гц, 0,5Н), 7,64 (т, 2,5 Н), 7,39 (т, 0,6 Н), 7,34 (т, 2,4Н), 5,34 (т, 0,6Н), 5,20 (44, 1=5,31, 7,83 Гц, 2,4Н), 4,24 (4, 1=7,07 Гц, 2Н), 4,01 (т, 2Н), 3,65 (к, 6Н), 2,37-2,19 (т, 6Н), 2,09-2,02 (т, 4Н), 0,94 (т, 12Н). ЖХ/МС: анал. вычисл. для С-цН₅|Н₉О₆: 765, найденное значение: 766 (М+Н)+.

Образец 26.

Метил ((18)-2-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пиролидин)-1Н-имидазол5-ил)-9-(фенилсулъфанил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пиролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамат

Образец 26, этап а.

ВГ

N ι

ЗО₂РЬ

26а

Смесь свежераспыленного КОН (1,31 г, 23,4 ммоль) в ДМСО (28 мл) интенсивно перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 10 мин, после этого одной порцией добавлялся 2,7дибромкарбазол (1,90 г, 5,85 ммоль) в твердом состоянии. Смесь перемешивалась на протяжении 1 ч, потом добавлялся бензенсульфанила хлорид (1,49 мл, 11,7 ммоль) и перемешивание продолжалось на протяжении 18 ч. Потом смесь разбавлялась водой (150 мл) и полученный преципитат отфильтровывался, и фильтрат промывался водой и высушивался воздухом. Полученный бежевый порошок растирался с дихлорметан-гексаном, фильтровался и высушивался в вакуумных условиях до превращения 26а (2,10 г, 77%) в бежевое твердое вещество. Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1_;) δ 8,47 (4, 1= 1,52 Гц, 2Н), 7,83 (4, 1= 8,59 Гц, 2Н), 7,72 (4, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,50 (т, 3Н), 7,40 (ί, 1= 8,08 Гц, 2Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С1₈НцВг₂НО₂8: 463, найденное значение: 464 (М+Н)+.

Образец 26, этап Ь.

ЗО₂РИ

26Ь

К раствору 26а (2,086 г, 4,48 ммоль) в сухом ТГФ (60 мл) при -78°С в атмосфере аргона добавлялся н-ВиЫ (1,29 М в гексане, 10,4 мл, 134 ммоль) по одной капле на протяжении 5 мин. Полученная смесь перемешивалась при -78°С на протяжении 70 мин, а потом добавлялся Ν-метокси-Ы-метилацетамид (1,43 мл, 13,45 ммоль), и охлаждающая ванна нагревалась до комнатной температуре на протяжении 18 ч. После этого реакционная смесь закалялась 2Н ЫаН₂РО₄ и экстрагировалась с помощью Е(ОАс. Органическая фракция высушивалась (М§§О₄), фильтровалась и концентрировалась до получения желтокоричневого твердого вещества. Данное вещество растиралось с гексан-ацетонитрилом и полученный преципитат фильтровался и высушивался в вакуумных условиях до превращения 26Ь (1,16 г, 66%) в светло-бежевое твердое вещество. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-4₆) δ 8,79 (к, 2Н), 8,40 (4, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,10 (4, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,85 (4, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,64 (т, 2Н), 7,50 (т,3Н), 2,74 (к, 6Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С₂₂Н1₇ЫО₄8: 391, найденное значение: 392 (М+Н)+.

Образец 26, этап с.

ТВ0М5О.

ртвцме

ЗО₂РМ

26с

К охлажденной льдом суспензии 26Ь (1,16 г, 2,96 ммоль) и триэтиламина (1,65 мл, 11,8 ммоль) в толуоле (50 мл) добавлялся ТВЭМ5ОТГ (2,04 мл, 8,88 ммоль) и смесь перемешивалась на протяжении 2 ч при 0°С, а потом ей позволяли нагреваться до комнатной температуры на протяжении 18 ч. После этого смесь секционировалась Е(ОАс-водой и органическая фракция высушивалась (М§§О₄), фильтровалась и концентрировалась до превращения 26с в оранжевое масло на выходе. Данное вещество использовалось как есть, без очищения, в последующих этапах. Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 8,60 (4, 1=1,52 Гц, 2Н),7,79 (т, 4Н), 7,62 (44, 1=1,52, 8,59 Гц, 2Н), 7,44 (т, 1Н), 7,29 (т, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 5,03 (4, 1= 2,02 Гц, 2Н), 4,53 (4, 1=2,02 Гц, 2Н), 1,07 (к, 18Н), 0,27 (к, 12Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С₃₄Н₄₅ЫО₄8§1₂ :619, найденное значение: 620 (М+Н)+.

- 87 020511

Образец 26, этап й.

ЗО₂РЬ

2Μ

К раствору 26с (2,96 ммоль) в ТГФ (40 мл) добавлялся НБС (0,948 г, 5,34 ммоль) и смесь перемешивалась при комнатной температуре на протяжении 24 ч. Потом реакционная смесь темно-янтарного цвета концентрировалась почти до сухого состояния и добавлялся гексан до формирования коричневого преципитата. Смесь фильтровалась до превращения (после высушивания в вакуумных условиях) 26й в коричневое твердое вещество на выходе. Данное вещество использовалось как есть, без очищения, для последующих этапов. Ή ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,84 (5, 2Н), 8,44 (й, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,14 (й, 1=8,59 Гц, 2Н), 7,93 (й, 1=7,07 Гц, 2Н), 7,65 (т, 1Н), 7,51 (т, 2Н), 5,13 (5, 4Н).

Образец 26, этап е.

Раствор 26й (2,96 ммоль), Ν-Ъос-Ь-пролина (1,27 г, 5,92 ммоль), и ДИЕК (1,03 мл, 5,92 ммоль) в ацетонитриле (40 мл) нагревался в закрытой тубе при прибл. 85°С на протяжении 2 ч. После охлаждения до уровня комнатной температуры, смесь концентрировалась до сухого состояния до превращения в коричневое масло.

Смесь сырого масла была получена, как было описано выше, и NΗ₄ΟΑк (2,28 г, 29,6 ммоль) в толуоле (40 мл) нагревался при 125°С в закрытой тубе на протяжении 3 ч. Охлажденная смесь секционировалась ΕΐОАс-водой и органическая фракция высушивалась (Μ§8Ο₄), фильтровалась и концентрировалась до сухого состояния. Остатки очищались в хроматографической камере (система Вю1аде® Нопζοη/0-10% метанол-дихлорметан) до превращения 26е (1.09 г, 47%) в коричневое твердое вещество. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 8,57 (ро 5, 1Н), 7,80 (й, 1= 7,58 Гц, 6Н),7,39 (т, 3Н),7,28 (т, 2Н), 5,01 (т, 2Н), 3,55-3,43 (т, 5Н), 3,06 (ро 5, 2Н), 2,19 (т, 4Н), 1,99 (т, 3Н), 1,51 (5, 18Н). ЛД/МД: анал. вычисл. для С₄₂Η₄7N7Ο₆8: 777, найденное значение: 778 (М+Н)+.

Образец 26, этап ί.

К раствору 26ί (0,868 г, 1,12 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавлялась ТФУ (5 мл) и смесь нагревалась при комнатной температуре на протяжении 2 ч, а потом концентрировалась до сухого состояния. Остаток помещался в СН₃ОН и наносился на предварительно подготовленную (СН₃ОН) подушечку с 8СХ экстракционным гелем (3см х 3см). Подушечка промывалась СН₃ОН, а потом элюировалась с помощью 2М Ν4₃ в СН₃ОН. Содержащие продукт фракции концентрировались для получения 9(фенилсульфонил)-2,7-бис((8)-пирролидин-2-ил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазола (0,582 г, 90%) в виде твердого вещества темного цвета, который зетам использовался на следующем этапе.

Образец 26.

К раствору (8)-2-(метоксикарбониламино)пропионовой кислоты (0,061 г, 0,412 ммоль) и НАТи (СюН^Р^ЮР) (0,157 г, 0,412 ммоль) в ΌΜΡ (5 мл) добавляли ОША (диизопропилэтиламин) (0,359 мл, 2,06 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К данному раствору добавляли неочищенный 26ί (0,119 г, 0,206 ммоль) и перемешивали еще 2 ч. Затем реакционную смесь распределяли между ΕΐΟΑС-водой (1:1), а органическую фазу сушили (Μ§8Ο₄), фильтровали и концентрировали до сухости. Полученный осадок очищали препаративной ВЭЖХ (С-Ш/СНЮЮНЮ-^ЮАс) и продуктосодержащие фракции концентрировали до сухости. Осадок лиолизировали Η₂Ο-СΗ₃СN (7:3) и получали Образец 26 (0,122 г, 66%) в виде белого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СНЮН-йЭ δ 8,64 (5, 0,5Н), 8,59 (5, 1,5Н), 7,89 (м, 4Н), 7,74 (д, 1=8,08 Гц, 0,5Н), 7,66 (д, 1=8,08 Гц, 1,5Н), 7,48 (м, 1,5Н), 7,36 (м, 3,5Н), 5,25 (м, 2Н), 4,50 (кварта, 1 = 6,91 Гц, 1,5Н), 4,27 (м, 0,5Н), 3,89 (т, 1=6,57 Гц, 3Н), 3,59 (м, 6Н), 2,48-1,99 (м, 9Н), 1,36 (м, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₄₂Η₄5N9Ο₈8: 835; Найденное значение 836 (М+Н)+.

- 88 020511

Образец 27.

Метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

К раствору (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,045 г, 0,246 ммоль) и НАТи (С₁₀Н₁₅Р₆Ы₆ОР) (0,097 г, 0,256 ммоль) в ЭМР (1 мл) добавляли ЭША (диизопропилэтиламин) (0,223 мл, 1,28 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К данной смеси добавляли раствор 26Г (0,074 г, 0,128 ммоль) в ЭМР (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 5 ч, затем добавляли воду (5 мл) и смесь концентрировали до сухости в вакууме. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С-18/СН₃СЫ-Н₂О+0,1% ТФУ) и получали образец 27 (0,0591 г, 52%) в виде бежевого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-й₄) δ 8,63 (8, 0,5Н), 8,58 (8, 1,5Н), 7,90 (м, 4Н), 7,74 (м, 0,5Н), 7,67 (м, 1,5Н), 7,48 (м, 1,5Н), 7,36 (м, 3,5Н), 5,22 (дд, 1=5,05, 7,58 Гц, 1Н), 4,25 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,02 (м, 2Н), 3,92 (м, 2Н), 3,65 (8, 5Н), 3,47 (8, 1Н), 2,41-2,20 (м, 5,5Н), 2,122,04 (м, 4,5Н), 0,96 (м, 12Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₄₆Н₅₃Ы_ЭО₈8: 891; найденное значение 892 (М+Н)+.

Образец 28.

Метил ((18)-3-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил))-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат

К раствору (8)-4-метокси-2-(метоксикарбониламино)бутановой кислоты (0,076 г, 0,398 ммоль) и НАТи (С₁₀Н₁₅Р₆Ы₆ОР) (0,151 г, 0,398 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли ЭША (диизопропилэтиламин) (0,348 мл, 1,99 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. К данной смеси добавляли раствор 26Г (0,115 г, 0,199 ммоль), перемешивали еще 2 ч, затем реакционную смесь распределяли с ЕЮАс-соляным раствором (1:1). Органическую фазу сушили (Мд8О₄), фильтровали и концентрировали до сухости. Полученный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С18/СН₃СЫ-Н₂О-ЫН₄ОАС), продуктосодержащие фракции лиолизировали и получали образец 28 (0,122 г, 66%) в виде белого твердого вещества.

^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-й₄) δ 8,64 (8, 0,5Н), 8,59 (8, 1,5Н), 7,90 (м, 4Н), 7,68 (м, 2Н), 7,49 (м, 1,5Н), 7,37 (м, 3,5Н), 5,40 (м, 0,5Н), 5,25 (дд, 1=4,04, 8,08 Гц, 1,5Н), 4,61 (м, 1,5Н), 4,40 (м, 0,5Н), 3,93 (м, 3Н), 3,65 (8, 4,5Н), 3,54 (8, 1,5Н), 3,49 (м, 4Н), 3,34 (м, 2Н), 2,49 (м, 1Н), 2,38-2,32 (м, 2Н), 2,27-2,08 (м, 8Н), 2,04-1,80 (6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₄₆Н₅₃Ы₉О1₀8: 923; Найденное значение 463 [(М/2+Н)+.

Образец 29.

Метил рац-((1К,28)-2-метокси-1-(((2К)-2-(5-(7-(2-((2К)-1-(Ы-метоксикарбонил)-О-метил-Э-треонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)пропил)карбамат

Образец 29 готовили согласно методу, описанному для образца 28, и получали в виде белого твердого вещества (0,083 г, 44%), ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-й₄) δ 8,63 (8, 0,5Н), 8,58 (8, 1,5Н), 7,89 (м, 4Н), 7,72 (м, 0,5Н), 7,66 (м, 1,5Н), 7,47 (м, 1,5Н), 7,37 (м, 3,5Н), 5,56 (м, 0,4Н), 5,25 (дд, 1=4,80, 7,83 Гц, 1,6Н), 4,47 (д, 1=5,56 Гц, 1,5Н), 4,35 (м, 0,5Н), 3,94 (м, 3Н), 3,83 (м, 1Н), 3,73-3,69 (м, 1,3Н), 3,66 (8, 6Н), 3,613,56 (м, 0,7Н), 2,40-2,22 (м, 6Н), 2,07 (м, 3Н), 1,21 (д, 1=6,06 Гц, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₄₆Н₅₃Ы₉О1₀8: 923; Найденное значение 463 [(М/2+Н)+.

Образец 30.

- 89 020511

Метил ((18)-2-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамат

К смеси образца 26 (0,033 г, 0,039 ммоль) и №₂НРО₄ (0,022 г, 0,051 ммоль) в абсолютном ЕЮН (2 мл) добавляли пульверизированную 6% Να амальгаму (0,079 г). Полученную суспензию перемешивали при комнатной температуре 6 ч, затем фильтровали при помощи 0,45 мкМ шприцевого фильтра. Фильтрат концентрировали в вакууме, осадок растворяли в СН₃ОН (2 мл) и очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С-18/СН₃С^Н₂О-ХН₄ОАС). Продуктосодержащие фракции концентрировали до сухости, осадок лиолизировали Η₂О-СΗ₃СN (7:3) и получали образец 30 (0,014 г, 53%) в виде бежевого твердого вещества, Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН-Ф₄) δ 7,98 (м, 2Н), 7,79 (5, 0,5Н), 7,71 (5, 1,5Н), 7,52 (м, 0,5Н), 7,44 (д, 1=8,08 Гц, 1,5Н), 7,37 (5, 0,5Н), 7,28 (5, 1,5Н), 5,21 (дд, 1=4,29, 7,83 Гц, 2Н), 4,48 (кварта, 1=7,07 Гц, 1,5Н), 4,27 (м, 0,5Н), 3,87 (т, 1=6,32 Гц, 3Н), 3,64 (5, 4Н), 3,57 (5, 2Н), 2,48-1,92 (м, 9Н), 1,33 (д, 1=7,07 Гц, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₃₆Н₄^₉О₆: 695; Найденное значение 696 (М+Н)'.

Образец 31-32.

Образец 31-32 готовили из соответственных предшественников сульфамида, применяя метод, описанный в синтезе образца 30.

Образец	К.	Название соединения	Описание продукта (Выход) Данные 'Н ЯМР и ЖХ/МС
31	ЙНСОаМе	метил ((18)-3-метокси-1«(2 8)-2-(5-(7-(2-((28)-1(14-(метоксикарбонил)-0метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-! Н-	Твердое вещество желтого цвета (0,029 г, 26%); 'НЯМР (400 МГц, СНзОН-а,) 8 8,22 (д, 1 - 8,59 Гц, 2Н), 7,90 (в, 0,35Н), 7,86-7,84 (м, 3,65Н),

		имидазол-5 -ил)-9Н карбазол-2-ил)-1Нимидазол-2-ил)-} пирролидинил)кар6онил)пр опил)карбамат	7,60 (м, О,ЗН), 7,54 (д, 1 = 8,08 Гц, 1,7Н), 5,66 (м, 0,ЗН), 5,29 (да, 1 = 5,56, 8,08 Гц, 1.7Н), 4,58 (дд, 1 = 4,55, 9,09 Гц, 1,7Н), 4,33(м, 0,ЗН), 4,02-3,87 (м, 4Н), 3,65 (в, 6Н), 3,47 (м, 5Н), 3,34 (м, 2Н), 2,55 (м, 2Н), 2,26-2,16 (м, 7Н), 2,12-2,04 (м, 4Н), 1,85-1,77 (м, 2Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для Ο^οΗίφΝϊΟί: 783; Найденное значение 784 (М+Н)'.
32	м ΝΗΟΟ₂Μθ	метил ((18)-1-(((2 8)-2(5-(7-(2-((2 8)-1-((28)-2(метоксикарбонил)амино) -3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9Нкарбазол-2-ил)-1Нимидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбо,чил)2-метилпропил)карбамат	Твердое вещество светложелтого цвета (0,003 г, 1,6%); 'НЯМР (400 МГц, СНзОН-ф) б 8,22 (д, 1 = 8,59 Гц, 2Н), 7,84 (д, 1 = 3,54 Гц, 3,5Н), 7,76 (м, 0,5Н), 7,61 (м, О,ЗН), 7,53 (д, 1 = 8,59 Гц, 1,7Н), 7,15 (м, 1,5Н), 5,26 (т, 1 = 7,07 Гц, 2Н), 4,24 (м, 2Н), 4,10 (м, 2Н), 3,88 (м, 2Н), 3,65 (в, 5Н), 3,43 (в, 1Н), 2,57 (м, 2Н), 2,37-1,95 (м, ЮН), 0,94 (д,1 = 7,07 Гц, 6Н), 0,90 (д,} = 7,07 Гц, 6Н). ЖХ/МС; Анал. вычисл. для СдоН^С^: 751; Найденное значение 752 (М+Н)⁺.

Образец 33.

Метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-(метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамат

- 90 020511

Образец 33, этап а.

вг-ХЗ^С-^~~^Вг

N к

СН₂СН₂ОМе

33а

К охлажденной суспензии №-)Н (60% в масле, 0,201 г, 5,02 ммоль; предварительно промытой 3х5 мл гексана под Аг) в ЭМГ (5 мл) добавляли раствор 2,7-дибром-9Н-карбазола (1,419 г, 4,37 ммоль) в ЭМГ (25 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 5 мин, а затем добавляли 2-хлорэтилметиловый эфир (1,40 мл, 15,3 ммоль), реакционную смесь подогревали до 60°С и перемешивали 40 мин. Охлажденную смесь заливали в ледяную воду (300 мл) и полученный белый осадок фильтровали и сушили под вакуумом, в результате чего получили 33а (1,54 г, 92%) в виде белого твердого вещества, которое в дальнейшем использовался без предварительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, СЭС1₃) δ 7,87 (д, 1=8.08 Гц, 2Н), 7,59 (5, 2Н), 7,34 (дд, 1=8,34, 1,77 Гц, 2Н), 4,37 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1= ,81 Гц, 2Н), 3,29 (5, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С^Н^Вг^О: 381; Найденное значение 382 (М+Н)+.

Образец 33, Этап Ь.

СН₂СН₂ОМе ззь

К размешанному раствору неочищенного 33а (1,577 г, 4,12 ммоль) в сухом ТНГ (40 мл) при -78°С под Аг добавляли η-ВиЫ (н-Бутиллитий) (1,29 м в гексане, 9,53 мл, 12,3 ммоль) по капле в течение более 5 мин. Перемешивание продолжали при той же температуре в течение 2 ч, затем добавляли Н-метокси-Νметилацетамид (1,31 мл, 12,3 ммоль) и охлаждающую ванну нагревали до комнатной температуры более 18 ч. Реакционную смесь охлаждали 2Ν №₂НРО₄ и экстрагировали этилацетатом (2х30 мл). Органическую фазу сушили (М§§О₄), фильтровали и концентрировали до сухости, что дало масло янтарного цвета, которое очищали на колонке хроматографии (Вю!аде, 40+М колонка/10-60% этилацетат-гексаны). Продуктосодержащие фракции объединяли, фильтровали и концентрировали, в результате чего получили 33Ь (0,967 г, 76%) в виде желтого твердого вещества. ¹Н ЯМР (400 МГц, СОС1₃) δ 8,11 (м, 3Н), 7,83 (дд, I = 8,34, 1,26 Гц, 1Н), 7,55-7,47 (м, 2Н), 7,28-7,24 (м, 1Н), 4,52 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1=5,81 Гц, 2Н), 3,29 (5, 3Н), 2,73 (5, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С^Н^Оу 309; Найденное значение 310(М+Н)+.

Образец 33, этап с.

К охлажденной суспензии 33Ь (0,967 г, 3,12 ммоль) и триэтиламину (1,74 мл, 12,5 моль) в толуоле (50 мл) добавляли ТВОМ8ОТГ (терт-бутилдиметилсилил трифлат) (2,15 мл, 9,38 ммоль), смесь перемешивали 20 мин при 0°С и затем нагревали до комнатной температуры более 24 ч. Смесь распределяли с ЕЮАс-водой и органическую фазу сушили (М§§О₄), фильтровали, фильтровали и концентрировали, что дало 33с в виде масла в количественном выходе. Данный материал не был подвержен ¹Н ЯМР или ЖХ/МС анализам и использовался на следующих этапах без очистки.

Образец 33, этап й.

К раствору 33с (3,12 ммоль) в ТНГ (20 мл) добавляли ΝΕ8 (Ν-бромсукцинимид) (1,00 г, 5,62 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 45 мин. Полученную желтую суспензию фильтровали, фильтр-кек промывали минимальным объемом ТНГ, а твердое вещество сушили в вакууме, что дало 33й (0,66 г, 45%) в виде желтого твердого вещества. Данный материал использовали как таковой на дальнейших этапах без предварительной очистки. ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,40 (м, 4Н), 7,88 (дд, I = 8,34, 1,26 Гц, 2Н), 5,08 (5, 4Н), 4,77 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,77 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,18 (5, 3Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С^Н^Вг^Оу 465; Найденное значение 466 (М+Н)+.

Образец 33, этап е.

Раствор 33й (0,662 г, 1,42 ммоль), Ν-Ьос-пролин (0,611 г, 2,84 ммоль) и ОША (0,495 г, 2,84 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) нагревали в запаянной трубке при около 85°С в течение 2,5 ч. После охлаждения до

- 91 020511 комнатной температуры смесь концентрировали до сухости, что дало желтое твердое вещество. ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₃9Н₄₉Х₃0ц: 735; Найденное значение 736 (М+Н)+.

Смесь вышеуказанного вещества и МН₄0Лс (1,09 г, 14,2 ммоль) в толуоле (20 мл) нагревали при 125°С в запаянной трубке в течение 3 ч. Охлажденную смесь концентрировали под пониженным давлением, распределяли с ЕЮЛс-соляным раствором, затем органический слой сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали до сухости. Осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С-18/МеСЫН₂0+0.1% ТФУ), что дало 33е (0,810 г, 82%) в виде бежевого твердого вещества, ¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-й₆) δ 8,31 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 8,20 (м, 1Н), 8,14 (м, 1Н), 8,08 (8, 2Н), 7,66 (д, 1=8,59 Гц, 2Н), 5,06 (м, 2Н), 4,63 (т, 1=5,31 Гц, 2Н), 3,80 (м, 2,5Н), 3,64-3,58 (м, 2,5Н), 3,48-3,39 (м, 2,5Н), 3,18 (8, 3Н), 2,45-2,40 (м, 2Н), 2,11-1,94 (м, 7,5Н), 1,79 (м, 1Н), 1,41 (8, 8Н), 1,19 (8, 10Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₃₆Н₄1Ы₉0₆: 695; Найденное значение 696 (М+Н)+.

Образец 33, этап ί.

К раствору 33е (0,810 г, 1,16 ммоль) в дихлорметане (20 мл) добавляли ТФУ (8 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре 24 ч, а затем концентрировали до сухости. Осадок растворяли в СН₃ОН и наносили на предварительно обработанную (СН₃ОН) сильным катионообменным (8СХ) экстракционным гелем прокладку (3 см х 5см). Прокладку вымывали СН₃ОН и элюировали 2М ХН₃ в СН₃ОН. Продуктосодержащие фракции концентрировали, что дало 33ί (0,380 г, 66%) в виде оранжевого твердого вещества, которое использовали как таковое на дальнейшем этапе. ¹Н ЯМР (400 МГц, СН3ОНй₄) δ 8,01 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,86 (8, 2Н), 7,54 (дд, 1=8,34, 1,26 Гц, 2Н), 7,49 (8, 2Н), 4,68 (т, 1=8,08 Гц, 2Н), 4,57 (т, 1=5,56 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1= 5,56 Гц, 2Н), 3,43-3,36 (м, 2Н), 3,33-3,28 (м, 2Н), 3,26 (8, 3Н), 2,482,05 (м, 8Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₂₉Н₃₃Ы₇0: 495; Найденное значение 496 (М+Н)+.

Образец 33.

К раствору (8)-2-(метоксикарбониламино)-3-метилбутановой кислоты (0,051 г, 0,29 ммоль) и НЛТИ (0,110 г, 0,29 ммоль) в ЭМЕ (3 мл) добавляли ΌΙΕΑ (0,252 мл, 1,45 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре 10 мин. К этому раствору добавляли 33ί (0,072 г, 0,145 ммоль) и перемешивание продолжили еще на 4 ч. Реакционную смесь распределили с ЕЮЛС-соляным раствором (1:1) и органическую фазу сушили (Мд80₄), фильтровали и концентрировали до сухости. Полученный осадок очищали при помощи препаративной ВЭЖХ (С-18/СН₃СЫ-Н₂0+0,1% ТФУ), продуктосодержащие фракции концентрировали до сухости. Это дало ТФУ соль образца 33 (0,055 г, 37%) в виде желтого твердого вещества. ^!Н ЯМР (400 МГц, СН₃ОН -й₄) δ 8,25 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 7,96 (8, 2Н), 7,94 (8, 2Н), 7,58 (д, 1=8,08 Гц, 2Н), 5,28 (т, 1=7,33 Гц, 2Н), 4,67 (т, 1=5,05 Гц, 2Н), 4,24 (д, 1=7,58 Гц, 2Н), 4,14-2,04 (м, 8Н), 0,94 (д, 1=6,57 Гц, 6Н), 0,90 (д, 1=7,07 Гц, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₄₃Н5₅Х₉0₇: 809; Найденное значение 810 (М+Н)+.

Образец 34.

Метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-2-((28)-1-(Х-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамат

ТФУ соль образца 34 готовили методом, описанным для образца 33, и извлекали в виде желтого твердого вещества (0,0387 г, 27%). Ή ЯМР (400 МГц, СН₃ОН -й₄) δ 8,26 (д, 1= 8,08 Гц, 2Н), 7,96 (8, 2Н), 7,92 (8, 2Н), 7,58 (дд, 1=8,08, 1,52 Гц, 2Н), 5,29 (м, 2Н), 4,68 (м, 2Н), 4,49 (м, 2Н), 4,00 (м, 2Н), 3,88 (м, 4Н), 3,65 (8, 6Н), 3,25 (8, 3Н), 2,61-2,53 (м, 2Н), 2,26-2,18 (м, 6Н), 1,34 (д, 1=7,07 Гц, 6Н). ЖХ/МС: Анал. вычисл. для С₃₉Н._гМ₉0-: 753; Найденное значение 754 (М+Н)+.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ или его фармацевтически приемлемая соль, где

- 92 020511

Ό и Е представляют собой имидазолил;

К² и К² вместе с атомами углерода, к которым они присоединены, образуют пяти-семизвенное ненасыщенное кольцо, которое может содержать один гетероатом, независимо выбранный из азота и кислорода, необязательно замещенное С1-С6алкоксиС1-С6алкилом, С1-С6алкилом, гидрокси, -ЫК^аК^Ь, оксогруппой или С2-6алкиленовым дирадикалом, образующим спироцикл;

К³ и К³ представляют собой водород;

К⁴ и К⁴ представляют собой пирролидинил, при этом К⁴ и К⁴ могут быть необязательно замещены заместителями К⁵ и К⁶;

К⁵ представляет собой водород;

К⁶ представляет собой водород и К¹⁰-С(О)-;

К¹⁰ представляет собой (С3-С7циклоалкил)С1-С6алкил, (МК^СК⁴)С1-С6алкил;

К^а и К^Ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₂-С₆алкенила и С1-С₆алкила;

К^С и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С2-С6алкенилоксикарбонила, С1С6алкоксиС1-С6алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкилкарбонила, С1С6алкилсульфонила, арила, арилС;-С6алкоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС;-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкилсульфонила, формила, галоС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклил С1-С6алкил, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидрокси С1-С6алкилкарбонила, (МК^еК^г)С1-С6алкила, (ЫК^еК^г)С1-С₆алкилкарбонила, (ЯК^еК^г)карбонила, (\К^еК')сульфонила, -С(ЦСМ)ОК' и -С^С^МК^ХК^У, где

К' выбран из С1-С₆алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС1-С₆алкилов, арилС1-С₆алкилкарбонила, гетероциклилС1-С₆алкила и гетероциклилС1-С₆алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -МК^еК^г группой; а арил, арильная часть арилС1-С₆алкоксикарбонилов, арилЦС₆алкил, арилС1-С₆алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил С;-С₆алкоксикарбонилов, гетероциклилС1-С₆алкил, гетероциклилС₁-С₆алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С₁С₆алкокси, С1-С₆алкил, циано, гало, галоС;-С₆алкокси, галоС;-С₆алкил и нитро;

К^е и К^г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С;-С6алкила, незамещенного арила, незамещенного арилС1-С6алкила, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного (С3С7циклолалкил)С1-С6алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилС1-С6алкила, (МК^ХК^У)С1-С6алкила и (МК^ХК^У)карбонила;

К^х и К^У независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС1-С6алкоксикарбонил, незамещенный арилС1-С6алкил, незамещенный С3-С7циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (МК^ХК^У)карбонил, где К^х и К^У независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила;

арил относится к фенильной группе или бициклической системе с сочлененными кольцами, где одно или оба кольца принадлежат к фенильной группе или состоят из фенильной группы, сочлененной с 4-6-звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом;

гетероциклил относится к четырёх-, пяти-, шести- или семизвенным кольцам, содержащим по одному, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
2. Соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемая соль, где каждый К⁶ является К¹⁰-С(О)-.
3. Соединение по п.1, где К² и К² вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют пятизвенное кольцо, которое может содержать атом кислорода или атом азота, где упомянутое кольцо может быть заменяться одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С₆алкоксиС1-С₆алкила, С1-С₆алкила, гидрокси, -ЫК^аК^Ь и оксо.
4. Соединение по п.1, где К² и К² вместе с атомами, к которым они присоединены, формируют семизвенное кольцо, содержащее гетероатом, выбранный из кислорода или азота, где упомянутое кольцо может заменяться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С₆алкоксиС1-С₆алкила, С1-С₆алкила, гидрокси, -МК^аК^Ь- и оксо.
5. Соединение формулы (II) (Н);

или его фармацевтически приемлемая соль, где А отсутствует или представляет собой СК¹¹К¹²;

О выбран из группы, состоящей из СК^ПК¹², О и ΝΕ¹³; 1 отсутствует или представляет собой СК^ПК¹²;

- 93 020511

К³ и К⁴ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и К¹⁰-С(О)-;

К¹⁰, каждый независимо, выбран из группы, состоящей из арилС1-С6алкила, (С3-С7циклоалкил)С1С6алкила и (NК^сК^й)С1-С6алкила;

К¹¹ и К¹² независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С₆алкила и -ΝΡ^ΗΡ^Ηι; или

К¹¹ и К¹² вместе формируют оксогруппу; или

К¹¹ и К¹² вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, формируют трех-восьмизвенное спироциклическое соединение; и

К¹³ независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С₆алкоксиС1-С₆алкила, С1-С₆алкила и фенилсульфонила;

К^а и К^Ь независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С₂-С₆алкенила и С1-С₆алкила;

К^с и К^й независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С2-С6алкенилоксикарбонила, С1С6алкоксиС1-С6алкилкарбонила, С1-С6алкоксикарбонила, С1-С6алкила, С1-С6алкилкарбонила, С1С6алкилсульфонила, арила, арилС1-С6алкоксикарбонила, арилС1-С6алкила, арилС1-С6алкилкарбонила, арилкарбонила, арилоксикарбонила, арилсульфонила, С3-С7циклоалкила, С3-С7циклоалкилсульфонила, формила, галоС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклила, гетероциклилС1-С6алкоксикарбонила, гетероциклил С1-С6алкил, гетероциклилС1-С6алкилкарбонила, гетероциклилкарбонила, гетероциклилоксикарбонила, гидрокси С1-С6алкилкарбонила, (МК^еК^г)С1-С6алкила, (ЫК^еК^г)С1-С6алкилкарбонила, (НК^еК^г)карбонила, (МК^еК^г)сульфонила, -С^С^ОК' и -С(NСN)NК^xК^У, где К' выбран из С1-С6алкила и незамещенного фенила и где алкильная часть арилС1-С₆алкилов, арилС1-С₆алкилкарбонила, гетероциклилС1-С₆алкила и гетероциклилС! -С₆алкилкарбонила в дальнейшем могут замещаться одной -ЫК^еК^г группой; а арил, арильная часть арилС1-С₆алкоксикарбонилов, арилС1-С₆алкил, арилС1-С₆алкилкарбонил, арилкарбонил, арилоксикарбонил и арилсульфонил, гетероциклил и гетероциклильная часть гетероциклил С1С₆алкоксикарбонилов, гетероциклилС1-С₆алкил, гетероциклилС1-С₆алкилкарбонил, гетероциклилкарбонил и гетероциклилоксикарбонил в дальнейшем могут замещаться одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, содержащей С1-С₆алкокси, С1-С₆алкил, циано, гало, галоЦС₆алкокси, галоС1-С₆алкил и нитро.

К^е и К^г независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-С6алкила, незамещенного арила, незамещенного арилС1-С6алкила, незамещенного С3-С7циклоалкила, незамещенного (С3С7циклолалкил)С1-С6алкила, незамещенного гетероциклила, незамещенного гетероциклилС1-С6алкила, (МК^ХК^У)С1-С6алкила и (МК^хК^У)карбонила;

К^х и К^у независимо выбраны из группы, содержащей водород, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил, незамещенный арил, незамещенный арилС1-С6алкоксикарбонил, незамещенный арилС1-С6алкил, незамещенный С3-С7циклоалкил, незамещенный гетероциклил и (МК^хК^У)карбонил, где К^х и К^у независимо выбраны из водорода и С1-С6алкила;

арил относится к фенильной группе или бициклической системе с сочлененными кольцами, где одно или оба кольца принадлежат к фенильной группе или состоят из фенильной группы, сочлененной с 4-6-звенным ароматическим или неароматическим карбоциклическим кольцом;

гетероциклил относится к четырёх-, пяти-, шести- или семизвенным кольцам, содержащим по одному, два, три или четыре гетероатома, независимо выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы.
6. Соединение, выбранное из метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепин-3-ил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-оксо-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-гидрокси-7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((2§)-2-(5-(7-(2-((2§)-1-((2§)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;

- 94 020511 метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(9-(диметиламино)-7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;

метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-3-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-метил-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

(18,1'8)-2,2'-((6-метил-6,7-дигидро-5Н-дибензо[с,е]азепин-3,9-диил)бис(1Н-имидазол-4,2-диил-(28)2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Ы-диэтил-2-оксо-1-фенилэтанамина);

метил ((18)-2-((28)-2-(4-(9-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;

метил ((18)-3-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил рац-((1К,28)-2-метокси-1-(((2К)-2-(5-(7-(2-((2К)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Отреонил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)-9-(фенилсульфонил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1 -метил-2оксоэтил)карбамата;

метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5 -ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 -пирролидинил)-1-метил-2-оксоэтил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9,9-диметил-9Н-флуорен-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

диметил ((9,9-диметил-9Н-флуорен-2,7-диил)бис(1Н-имидазол-5,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил ((18)-1-циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;

метил ((18)-1-((28)-2-(5-(7'-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)спиро[циклобутан-1,9'-флуорен]-2'-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7'-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)спиро[циклобутан-1,9'-флуорен]-2'-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;

диметил (5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил ((18)-2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1-этандиил)))бискарбамата;

диметил (5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1пирролидиндиил (2-оксо-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-2,1-этандиил)))бискарбамата;

метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(4-(9-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)-5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-3-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-(Ы-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-гомосерил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

(18,1'8)-2,2'-(5,7-дигидродибензо[с,е]оксепин-3,9-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1-пирролидиндиил))бис(Ы,Ы-диэтил-2-оксо -1 -фенилэтанамина);

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2метилпропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирро- 95 020511 лидинил) карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

метил ((18)-2-((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-^-(метоксикарбонил)-Ь-аланил)-2-пирролидинил)-1Нимидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)-1-метил-2оксоэтил)карбамата;

метил ((18,2К)-2-метокси-1-(((28)-2-(5-(7-(2-((28)-1-^-(метоксикарбонил)-О-метил-Ь-треонил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-5-ил)-9-(2-метоксиэтил)-9Н-карбазол-2-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)пропил)карбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3-метилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й]фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата;

диметил (дибензо[Ь,й] фуран-3,7-диилбис(1Н-имидазол-4,2-диил(28)-2,1 -пирролидиндиил(( 18)-1циклопропил-2-оксо-2,1-этандиил)))бискарбамата;

метил ((18)-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-2-((метоксикарбонил)амино)-3,3-диметилбутаноил)-2пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й]фуран-3-ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1-пирролидинил)карбонил)-2,2-диметилпропил)карбамата и метил ((18)-2-гидрокси-1-(((28)-2-(4-(7-(2-((28)-1-((28)-3-гидрокси-2-((метоксикарбонил)амино)-3метилбутаноил)-2-пирролидинил)-1Н-имидазол-4-ил)дибензо[Ь,й] фуран-3 -ил)-1Н-имидазол-2-ил)-1 пирролидинил)карбонил)-2-метилпропил)карбамата.
7. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.
8. Композиция по п.7, содержащая одно или два дополнительных соединения, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С.
9. Композиция по п.8, в которой по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином.
10. Композиция по п.9, в которой интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.
11. Способ лечения вирусного гепатита С, включающий введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ по п.11, включающий введение одного или двух дополнительных соединений, обладающих противовирусной активностью в отношении гепатита С до, после или одновременно с соединением по п.1 или его фармацевтически приемлемой солью.
13. Способ по п.12, в котором по крайней мере одно из дополнительных соединений является интерфероном или рибавирином.
14. Способ по п.13, в котором интерферон выбран из группы, состоящей из интерферона альфа 2В, пегилированного интерферона альфа, консенсусного интерферона, интерферона альфа 2А и лимфобластоидного интерферона тау.