ES2944573T3 - Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos - Google Patents

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Brian A Sherer
Xiaoling Chen
Esther Cleary
Nadia Brugger
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula I y composiciones farmacéuticamente aceptables de los mismos, útiles como antagonistas de TLR7/8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Antagonistas de TLR7/8 y usos de los mismos
Solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica el beneficio de la solicitud provisional de los EE. UU. n.° 62/371,917, registrada el 8 de agosto de 2016.
Campo técnico de la invención
La presente invención da a conocer compuestos de la fórmula I-a o I-b como antagonistas del receptor de tipo toll H8 (TLR7/8) y su uso en el tratamiento de trastornos inmunitarios y otras enfermedades relacionadas con la sobreexpresión del TLR7/8.
Antecedentes de la invención
Los receptores de tipo toll (TLR), que actualmente comprenden una familia de genes de 10 receptores con diferentes especificidades, forman parte del sistema de reconocimiento de patrones de patógenos celulares, que ha evolucionado para la defensa contra una variedad de infecciones (bacterias, virus, hongos). La activación de los TLR conduce a respuestas con citocinas, p. ej., con liberación de interferones y activación de células inmunitarias específicas. La expresión funcional de determinados TLR en los tejidos es muy diferente. Parte de los receptores se encuentran en la superficie celular, tal como TLR4 (estimulado por el LPS, el lipopolisacárido de E. coli), p. ej., en las células epiteliales, o TLR3, 7, 8 y 9 ubicados en las membranas endosómicas en células inmunitarias específicas. Estos últimos son todos activados por ácidos nucleicos, pero reconocen varios tipos de ellos. Por ejemplo, TLR9 es activado por el ADN monocatenario que contiene subsecuencias de tipo CpG, TLR7 y 8 son activados por el ARN monocatenario, y TLR3 es activado por el ARN bicatenario.
Los TLR han sido implicados en diversas enfermedades autoinmunitarias e inflamatorias, siendo el ejemplo más claro el papel que juega el TLR7 en la patogenia del lupus eritematoso sistémico (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). Además, un polimorfismo del TLR8 se ha asociado a la artritis reumatoide (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). Aunque se han descrito varios inhibidores de TLR7, TLR8 y TLR9, sería deseable contar con más inhibidores de TLR. En concreto, se necesitan polinucleótidos que tengan motivos inhibidores de uno o más de TLR7, TLR8 y TLR9 para inhibir con precisión una respuesta inmunitaria en un sujeto (p. ej., un paciente que tiene una enfermedad autoinmunitaria o un trastorno inflamatorio).
Desde hace varios años se llevan realizando grandes campañas en todo el mundo para intentar explotar la fuerte activación inmunitaria inducida por los agonistas de TLR7, 8 o 9 para el tratamiento del cáncer. Sin embargo, la inmunoterapia contra el cáncer experimentó una larga historia de fracasos. No obstante, en los últimos años, el conocimiento sobre la vigilancia inmunitaria del cáncer y la función de los subconjuntos de células inmunitarias mejoró drásticamente. Hay agonistas de TLR7 o TLR9 que están en desarrollo clínico para las monoterapias o las politerapias contra el cáncer, o como adyuvantes de vacunas. La estrategia con agonistas de los TLR para la inmunoterapia contra el cáncer es diferente de las campañas anteriores que utilizaban, p. ej., citocinas, interferones o vacunas monovalentes. La activación inmunitaria mediada por agonistas de los TLR es pleiotrópica a través de células inmunitarias específicas (principalmente células dendríticas y linfocitos B, posteriormente otras células), lo que genera una respuesta inmunitaria innata y adaptativa. Además, no solo se induce un interferón, sino muchas isoformas diferentes en conjunto, y no solo el tipo I (a, p), sino también (indirectamente) el tipo II (y, linfocitos citolíticos).
Técnica anterior
En la solicitud de patente internacional WO 2016/087593 A1 se describe que ciertos derivados de quinolinilamidina sustituidos son compuestos microbicidas.
En la solicitud de patente internacional WO 2016/073770 A1 se describe que ciertos derivados de quinolina sustituidos son inhibidores de IDO.
En la solicitud de patente internacional WO 2009/140200 A1 se describe que ciertos derivados de isoquinolina sustituidos son útiles para el tratamiento de varias enfermedades que incluyen los trastornos neurológicos.
En la patente CN 104945 377 A se describe que ciertos derivados de quinolina sustituidos son inhibidores de la vía hedgehog.
R. Kuwano., et al., Chem Commun, 2015, 51,7558-7561, describen un método para la hidrogenación quimioselectiva de derivados de quinolina sustituidos.
En la solicitud de patente internacional WO 2015/07222 A2 se describe que ciertos derivados de quinazolina sustituidos son inhibidores de cinasas.
V. Rahul, et al., Intemational Research Journal o f Pharmacy, 2013, 4 (1), 284-292, describen ciertos derivados de quinolina sustituidos y su uso en actividades de investigación relacionadas con la posible inhibición de la ADN girasa. A. P. Antonchick and L. Burgmann, Angew. Chem. Int. Ed.2013, 52, 3267-3271, describen reacciones de acoplamiento cruzado de alcanos con ciertos derivados de quinazolina sustituidos.
En la solicitud de patente internacional WO 2008/148468 A1 se describe que, entre otros, ciertos derivados de ciclohexano sustituidos con isoquinolinilo son inhibidores de los canales de potasio.
A. Nayyar, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 14 (2006) 847-856, describen un análisis de 3D-QSAR de ciertos derivados de quinolina sustituidos como posibles agentes antituberculosos.
V. Monga, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry 12 (2004) 6465-6472, describen que ciertos derivados de quinolina sustituidos tienen actividades antimicobacterianas.
En la solicitud de patente internacional WO 2003/105850 A1 se describe que ciertos derivados de 2-aminoquinolina sustituidos son antagonistas del MCH.
En la solicitud de patente internacional WO 2003/076427 A1 se describen ciertos derivados de quinazolina útiles para la terapia medicinal.
En la solicitud de patente internacional WO 2004/043929 A1 se describe que ciertos derivados de quinolina sustituidos son agonistas del receptor de serotonina 7.
En la patente CH 578 535 A5 se describe un método para sintetizar ciertos derivados de quinolina que tienen propiedades farmacológicas útiles.
En la patente DE 812911 C se describe la síntesis de la 1-etil-3-(6'-metoxiquinolinil-(8'))-aminopiperidina.
En la patente europea EP 1726584 A1 se describe que ciertos derivados de 2-amino quinazolina sustituidos tienen actividad inhibidora de PDE-IV.
En la solicitud de patente internacional WO 2015/057655 A1 se describe que ciertos compuestos de quinolina sustituidos son antagonistas de TLR7.
Compendio de la invención
En un aspecto, la invención da a conocer compuestos de fórmula I-a o I-b:
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y derivados, solvatos, sales, hidratos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otro aspecto, la invención da a conocer compuestos de fórmula I-a o I-b que son antagonistas duales de TLR7 y TLR8. En otro aspecto, la invención da a conocer compuestos de fórmula I-a o I-b que son adecuados para el tratamiento y/o prevención de los trastornos relacionados con TLR7/8. En otro aspecto, la invención da a conocer compuestos que pueden modular, sobre todo inhibir, la actividad o función de TLR7/8 en estados de enfermedad en los mamíferos, especialmente en los humanos.
De acuerdo con otro aspecto de la invención, se dan a conocer compuestos para el uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos autoinmunitarios.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención da a conocer compuestos de fórmula I-a o I-b que son selectivos para TLR7 o TLR8.
De acuerdo con otro aspecto, la presente invención da a conocer compuestos de fórmula I-a o I-b que son selectivos para TLR7 y TLR8.
Descripción detallada de ciertas realizaciones
1. Descripción general de los compuestos de la invención
En ciertos aspectos, la presente invención da a conocer antagonistas de TLR7/8. En algunas realizaciones, dichos compuestos incluyen los de las fórmulas descritas en la presente memoria, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en las que cada variable es tal como se define y describe en la presente memoria.
2. Compuestos y definiciones
Los compuestos de esta invención incluyen los descritos de forma general anteriormente y se ilustran adicionalmente mediante las clases, subclases y especies descritas en la presente memoria. Tal como se usa en la presente memoria, se aplicarán las siguientes definiciones a menos que se indique lo contrario. Para efectos de esta invención, los elementos químicos se identifican de acuerdo con la tabla periódica de los elementos, versión CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75." ed. Además, los principios generales de la química orgánica se describen en "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, y "March’s Advanced Organic Chemistry", 5" edición, Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, Nueva York: 2001.
El término "alifático" o "grupo alifático", tal como se usa en la presente memoria, significa una cadena de hidrocarburo lineal (es decir, no ramificada) o ramificada, sustituida o no sustituida, que está completamente saturada o que contiene una o más unidades de insaturación, o un hidrocarburo monocíclico o hidrocarburo bicíclico que está completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático (también denominado en la presente memoria "carbociclo", "cicloalifático" o "cicloalquilo"), que tiene un único punto de unión al resto de la molécula. A menos que se especifique lo contrario, los grupos alifáticos contienen de 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. En otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. En aún otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, y aún en otras realizaciones, los grupos alifáticos contienen de 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. En algunas realizaciones, "cicloalifático" (o "carbociclo" o "cicloalquilo") se refiere a un hidrocarburo C3-C6 monocíclico completamente saturado o que contiene una o más unidades de instauración, pero que no es aromático, que tiene un solo punto de unión con el resto de la molécula. Ejemplos de grupos alifáticos son los grupos alquilo C1-C8 , alquenilo C2-C8 , alquinilo C2-C8 lineales o ramificados, sustituidos o no sustituidos e híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil)alquilo, (cicloalquenil)alquilo o (cicloalquil)alquenilo.
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado. Ejemplos de grupos alquilo inferiores son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo y terc-butilo.
El término "haloalquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado que está sustituido con uno o más átomos de halógeno.
El término "heteroátomo" significa uno o más de oxígeno, azufre, nitrógeno o fósforo (incluida cualquier forma oxidada de nitrógeno, azufre o fósforo; la forma cuaternaria de cualquier nitrógeno básico o; un nitrógeno sustituible de un anillo heterocíclico, por ejemplo N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo) o NR+ (como en el pirrolidinilo sustituido en N)).
El término "insaturado", tal como se usa en la presente memoria, significa que un resto tiene una o más unidades de instauración.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "cadena de hidrocarburo C1-8 (o C1-6) bivalente, saturado o insaturado, lineal o ramificado", se refiere a cadenas bivalentes de alquileno, alquenileno y alquinileno que son lineales o ramificadas como se define en la presente memoria.
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena de alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)n-, en donde n es un número entero positivo, preferiblemente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo de polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno metilénico se reemplazan con un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "alquenileno" se refiere a un grupo alquenilo bivalente. Una cadena de alquenileno sustituida es un grupo polimetileno que contiene al menos un doble enlace en el que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un sustituyente. Los sustituyentes adecuados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido.
El término "halógeno" significa F, Cl, Br o I.
El término "arilo" usado solo o como parte de un resto más grande como en "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refiere a sistemas de anillos monocíclicos y bicíclicos que tienen un total de cinco a catorce miembros en el anillo, donde al menos un anillo del sistema es aromático y en el que cada anillo del sistema contiene de tres a siete miembros de anillo. El término "arilo" se usa indistintamente con el término "anillo de arilo". En ciertas realizaciones de la presente invención, "arilo" se refiere a un sistema de anillos aromáticos. Ejemplos de grupos arilo son fenilo, bifenilo, naftilo, antracilo y similares, que opcionalmente incluyen uno o más sustituyentes. También se incluye dentro del alcance del término "arilo", tal como se usa en la presente memoria, un grupo en el que un anillo aromático está fusionado con uno o más anillos no aromáticos, tal como indanilo, ftalimidilo, naftimidilo, fenantridinilo o tetrahidronaftilo y similares.
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un resto más grande, por ejemplo, "heteroaralquilo" o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 10 átomos en el anillo, preferiblemente 5, 6 o 9 átomos en el anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una organización cíclica; y que tienen, además de los átomos de carbono, de uno a cinco heteroátomos. El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre, e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternaria de un nitrógeno básico. Los grupos heteroarilo incluyen, entre otros, tienilo, furanilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolizinilo, purinilo, naftiridinilo y pteridinilo. Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", tal como se usan en la presente memoria, también incluyen grupos en los que un anillo heteroaromático está fusionado a uno o más anillos de tipo arilo, cicloalifático o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo heteroaromático. Los ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido[2,3-b]-1,4-oxazín-3(4H)-ona. Un grupo heteroarilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término "heteroarilo" se usa indistintamente con los términos "anillo heteroarilo", "grupo heteroarilo" o "heteroaromático", cualquiera de los cuales incluye anillos que están opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en el que las porciones alquilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidas de manera independiente.
Tal y como se usa en la presente memoria, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan indistintamente y se refieren a un resto heterocíclico estable monocíclico de 5 a 7 miembros o bicíclico de 7 a 10 miembros que está saturado o parcialmente insaturado, y que tiene, además de los átomos de carbono, uno o más, preferiblemente de uno a cuatro, heteroátomos, como se define anteriormente. Cuando se usa en referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como ejemplo, en un anillo saturado o parcialmente insaturado que tiene de 0 a 3 heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno es N (como en el 3,4-dihidro-2H-pirrolilo), NH (como en el pirrolidinilo), o NR (como en el pirrolidinilo sustituido en N).
Un anillo heterocíclico se puede unir a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que dé como resultado una estructura estable y cualquiera de los átomos del anillo puede estar sustituido opcionalmente. Los ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofenilpirrolidinilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazapinilo, morfolinilo y quinuclidinilo. Los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo de heterociclilo", "grupo heterocíclico", "resto heterocíclico" y "radical heterocíclico" se usan indistintamente en la presente memoria y también incluyen grupos en los que un anillo de heterociclilo está fusionado con uno o más anillos de tipo arilo, heteroarilo o cicloalifático, tal como indolinilo, 3H-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo de tipo heterociclilo. Un grupo heterociclilo es opcionalmente mono- o bicíclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en el que las porciones alquilo y heterociclilo están opcionalmente sustituidas de manera independiente.
Tal y como se usa en la presente memoria, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un resto de tipo anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. El término "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de instauración, pero no pretende incluir restos arilo o heteroarilo, tal como se define en la presente memoria.
Los anillos fusionados, como se describe en la presente memoria, se describen mediante realizaciones para cada anillo; anillo A y anillo B. Juntos, el anillo A y el anillo B forman un anillo de tipo heteroarilos fusionados según lo permita la valencia (p. ej., cuando el anillo A es
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y el anillo B es
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entonces juntos el anillo A y el anillo B es
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Tal como se describe en la presente memoria, ciertos compuestos de la invención contienen restos "opcionalmente sustituidos". En general, el término "sustituido", ya sea precedido por el término "opcionalmente" o no, significa que uno o más hidrógenos del resto designado están reemplazados con un sustituyente adecuado. "Sustituido" se aplica a uno o más hidrógenos que son explícitos o implícitos de la estructura (por ejemplo,
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se refiere al menos a
y
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se refiere al menos a
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A menos que se indique lo contrario, un grupo "opcionalmente sustituido" tiene un sustituyente adecuado en cada posición sustituible del grupo, y cuando más de una posición en cualquier estructura dada está sustituida con más de un sustituyente seleccionado de un grupo específico, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Las combinaciones de sustituyentes previstas por esta invención son preferiblemente las que dan como resultado la formación de compuestos estables o químicamente viables. El término "estable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que no se alteran sustancialmente cuando se someten a las condiciones que permitan su producción, detección y, en ciertas realizaciones, su recuperación, purificación y uso para uno o más de los propósitos. descritos en la presente memoria.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en un átomo de carbono sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" son independientemente deuterio; halógeno; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, que están opcionalmente sustituidos con R°; -(CH2)0-tO(CH2)0-1Ph que está opcionalmente sustituido con R°; -CH=CHPh, que está opcionalmente sustituido por R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridilo que está opcionalmente sustituido con R°; -NO2 ; -Cn ; -N3 ; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2K 4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R0)N(R0)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)o-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, -SC(S)SR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2 ; -P(O)2 R°; -P(O)R°2 ; -OP(O)R°2 ; -OP(O)(OR°)2 ; SiR°3; -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)O-N(R°)2 ; o -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)O-N(R°)2, en el que cada R° está opcionalmente sustituido como se define a continuación y es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 , -CH2 Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anillo heteroarilo de 5-6 miembros), o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, sin perjuicio de la definición anterior, dos apariciones independientes de R°, tomados junto con el átomo o átomos intermedios, forman un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo monocíclico o bicíclico de 3 a 12 miembros que tiene de 0 a 4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre, que está opcionalmente sustituido como se define a continuación.
Los sustituyentes monovalentes adecuados en R° (o el anillo formado al tomar dos apariciones independientes de R° junto con sus átomos intermedios), son independientemente deuterio, halógeno, -(CH2)o-2R ,^ -(haloR^), -(CH2)ü-2OH, -(CH2)ü-2OR^, -(CH2)ü-2CH(OR^)2 ; -O(haloR^), -CN, -N3 , -(CH2)ü-2C(O)R^, -(CH2)ü-2C(O)OH, -(CH2)ü-2C(O)OR^, -(CH2)ü-2SR^, -(CH2)ü-2SH, -(CH2)ü-2NH2 , -(CH2)ü-2NHR^, -(CH2)ü-2NR^2 , -NO2 , -SÍR^b, -OSÍR^b, -C(O)SR^, -(alquileno C1-4 lineal o ramificado)C(O)OR^, o -SSR^ en donde cada R ^no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y se selecciona independientemente de alifático C1-4 , -CH2 Ph, -O(CH2)o-1 Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de R° incluyen =O y =S.
Los sustituyentes divalentes adecuados en un átomo de carbono saturado de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen los siguientes: =O, =S, =NNR*2 , =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2 R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, o -S(C(R*2))2-3S-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que está sustituido como se define a continuación, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado 0 arílico no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre. Los sustituyentes divalentes adecuados que están unidos a carbonos sustituibles vecinales de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen: -O(CR*2)2-3O-, en donde cada aparición independiente de R* se selecciona de hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, o un anillo de 5-6 miembros saturado, parcialmente insaturado o arílico no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de R* incluyen halógeno, -R^, -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR^, -NH2 , -NHR^, -NR^2 , o -NO2 , en donde cada R ^no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4, -CH2 Ph, -O(CH2)o-1 Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en un nitrógeno sustituible de un grupo "opcionalmente sustituido" incluyen -Rf , -NRf 2 , -C(O)Rt, -C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rf , -S(O^Rf , -S(O^NRf 2 , -C(S)NRf 2 , -C(NH)NRf 2 , o -N(Rt )S(O)2 Rt ; en donde cada Rt es independientemente hidrógeno, alifático C1-6 que está opcionalmente sustituido como se define a continuación, -OPh no sustituido, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros no sustituido que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o, a pesar de la definición anterior, dos apariciones independientes de Rt , tomados junto con su átomo o átomos intermedios forman un anillo no sustituido mono- o bicíclico de 3-12 miembros saturado, parcialmente insaturado o arilo que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre.
Los sustituyentes adecuados en el grupo alifático de Rt son independientemente halógenos, -R^, -(haloR^), -OH, -OR^, -O(haloR^), -CN, -C(O)OH, -C(o )o R ,^ -NH2 , -NHR^, -NR^2 , o -NO2 , en donde cada R ^no está sustituido o cuando está precedido por "halo" está sustituido solo con uno o más halógenos, y es independientemente alifático C1-4 , -CH2 Ph, -O(CH2)o-1Ph, o un anillo saturado, parcialmente insaturado o arilo de 5-6 miembros que tiene 0-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, los términos "opcionalmente sustituido", "alquilo opcionalmente sustituido", "alquenilo opcionalmente sustituido", "alquinilo opcionalmente sustituido", "carbocíclico opcionalmente sustituido", "arilo opcionalmente sustituido", "heteroarilo opcionalmente sustituido", "heterocíclico opcionalmente sustituido" y cualquier otro grupo opcionalmente sustituido como se usa en la presente memoria, se refieren a grupos que están sustituidos o no sustituidos mediante la sustitución independiente de uno, dos o tres o más de los átomos de hidrógeno en ellos con sustituyentes típicos que incluyen, pero no se limitan a :
• -F, -Cl, -Br, -I, deuterio,
• -OH, hidroxi protegido, alcoxi, oxo, tiooxo,
• -NO2 , -CN, CF3 , N3 ,
• -NH2 , amino protegido, -NH alquilo, -NH alquenilo, -NH alquinilo, -NH cicloalquilo, -NH -arilo, -NH -heteroarilo, -NH -heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino,
• -O-alquilo, -O-alquenilo, -O-alquinilo, -O-cicloalquilo, -O-arilo, -O-heteroarilo, -O-heterocíclico,
• -C(O)-alquilo, -C(O)-alquenilo, -C(O)-alquinilo, -C(O)-carbociclilo, -C(O)-arilo, -C(O)-heteroarilo, -C(O)-heterociclilo,
• -CONH2 , -CONH-alquilo, -CONH-alquenilo, -CONH-alquinilo, -CONH-carbociclilo, -CONH-arilo, -CONH-heteroarilo, -CONH-heterociclilo,
• -OCO2-alquilo, -OCO2-alquenilo, -OCO2-alquinilo, -OCO2-carbociclilo, -OCO2-arilo, -OCO2-heteroarilo, -OCO2-heterociclilo, -OCONH2 , -OCONH-alquilo, -OCONH-alquenilo, -OCONH-alquinilo, -OCONH-carbociclilo, -OCONH-arilo, -OCONH-heteroarilo, -OCONH-heterociclilo,
• -NHC(O)-alquilo, -NHC(O)-alquenilo, -NHC(O)-alquinilo, -NHC(O)-carbociclilo, -NHC(O)-arilo, -NHC(O)-heteroarilo, -NHC(O)-heterociclilo, -NHCO2-alquilo, -NHCO2-alquenilo, -NHCO2-alquinilo, -NHCO2-carbociclilo, -NHCO2-arilo, -NHCO2-heteroarilo, -NHCO2-heterociclilo, -NHC(O)NH2 , -NHC(O)NH-alquilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-alquenilo, -NHC(O)NH-carbociclilo, -NHC(O)NH-arilo, -NHC(O)NH-heteroarilo, -NHC(O)NH-heterociclilo, NHC(S)NH2 , -NHC(S)NH-alquilo, -NHC(S)NH-alquenilo, -NHC(S)NH-alquinilo, -NHC(S)NH-carbociclilo, -NHC(S)NH-arilo, -NHC(S)NH-heteroarilo, -NHC(S)NH-heterociclilo, -NHC(NH)NH2 , -NHC(NH)NH-alquilo, -NHC(NH)NH- -alquenilo, -NHC(NH)NH-alquenilo, -NHC(NH)NH-carbociclilo, -NHC(NH)NH-arilo, -NHC(NH)NH-heteroarilo, -NHC(NH)NH-heterociclilo, -NHC(NH)-alquilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-alquenilo, -NHC(NH)-carbociclilo, -NHC(NH)-arilo, -NHC(NH)-heteroarilo, -NHC(NH)-heterociclilo,
• -C(NH)NH-alquilo, -C(NH)NH-alquenilo, -C(NH)NH-alquinilo, -C(NH)NH-carbociclilo,-C(NH)NH-arilo, -C(NH)NH-heteroarilo, -C(NH)NH-heterociclilo,
• -S(O)-alquilo, -S(O)-alquenilo, -S(O)-alquinilo, -S(O)-carbociclilo, -S(O)-arilo, -S(O)-heteroarilo, -S(O)-heterociclilo -SO2 NH2 , -SO2 NH-alquilo, -SO2 NH-alquenilo, -SO2 NH-alquinilo, -SO2 NH-carbociclilo, -SO2 NH-arilo, -SO2 NH-heteroarilo, -SO2 NH-heterociclilo,
• -NHSO2-alquilo, -NHSO2-alquenilo, -NHSO2-alquinilo, -NHSO2-carbociclilo, -NHSO2-arilo, -NHSO2-heteroarilo, -NHSO2-heterociclilo,
• -CH2NH2 , -CH2SO2CH3 ,
• -mono-, -di- o -trialquilsililo,
• -alquilo, -alquenilo, -alquinilo, -arilo, -arilalquilo, -heteroarilo, -heteroarilalquilo, -heterocicloalquilo, -cicloalquilo, -carbocíclico, -heterocíclico, polialcoxialquilo, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-alquilo, -S-alquenilo, -S-alquinilo, -S-carbociclilo, -S-arilo, -S-heteroarilo, -S-heterociclilo o metiltiometilo.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para usar en contacto con los tejidos de humanos y animales inferiores sin indebidas toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable. Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, S. M. Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. PharmaceuticalSciences, 1977, 66, 1 -19. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de esta invención incluyen las derivadas de ácidos y bases orgánicos e inorgánicos adecuados. Ejemplos de sales de adición de ácido no tóxicas farmacéuticamente aceptables son las sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico, o con el uso de otros métodos usados en la técnica, tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares.
Las sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4)4. Las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados con contraiones, tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen todas las formas isoméricas (p. ej., enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales)) de la estructura; por ejemplo, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico, los isómeros de doble enlace Z y E, y los isómeros conformacionales Z y E. Por lo tanto, están dentro del alcance de la invención los isómeros estereoquímicos individuales, así como las mezclas enantioméricas, diastereoisómeras y geométricas (o conformacionales) de los presentes compuestos. A menos que se indique lo contrario, todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están dentro del alcance de la invención.
Además, a menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en la presente memoria también incluyen compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras que incluyen la sustitución de hidrógeno por deuterio o tritio, o la sustitución de un carbono por un carbono enriquecido con 13C o 14C está dentro del alcance de esta invención. En algunas realizaciones, el grupo comprende uno o más átomos de deuterio.
Además, se pretende que un compuesto de fórmula I-a o I-b incluya formas marcadas con sus isótopos. Una forma marcada con isótopos de un compuesto de fórmula I-a o I-b es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto han sido reemplazados por un átomo o átomos que tienen una masa atómica o número másico que difiere de la masa atómica o del número másico del átomo que generalmente se encuentra de manera natural. Los ejemplos de isótopos que están fácilmente disponibles en el mercado y que pueden incorporarse en un compuesto de fórmula I-a o I-b mediante los métodos bien conocidos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Un compuesto de fórmula I-a o I-b, un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera que contenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos pretende ser parte de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I-a o I-b se puede usar de varias formas beneficiosas. Por ejemplo, un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I-a o I-b en el que se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, tal como 3H o 14C, es adecuado para los ensayos de distribución tisular del sustrato y/o medicamento. Estos radioisótopos, es decir, el tritio (3H) y carbono-14 (14C), son particularmente preferidos debido a su preparación simple y su excelente detectabilidad. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), en un compuesto de la fórmula I-a o I-b tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en una mayor semivida in vivo o en dosis más bajas, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto marcado con isótopo de la fórmula I-a o I-b generalmente se puede preparar llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción relacionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, reemplazando un compuesto no isotópico por un reactante marcado con isótopo de fácil adquisición.
El deuterio (2H) también se puede incorporar en un compuesto de fórmula I-a o I-b con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto cinético primario del isótopo. El efecto cinético primario del isótopo es un cambio en la velocidad de una reacción química que resulta del intercambio de núcleos isotópicos, que a su vez es causado por el cambio en las energías del estado fundamental necesarias para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado generalmente da como resultado una disminución de la energía del estado fundamental para un enlace químico y, por lo tanto, provoca una reducción en la ruptura del enlace limitante de la velocidad de reacción. Si la ruptura del enlace ocurre en o cerca de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción de múltiples productos, la proporción de distribución de los productos puede alterarse sustancialmente. Para explicarlo: si el deuterio está unido a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas las diferencias de velocidad de kM/kD = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula I-a o I-b que es susceptible de oxidación, el perfil de este compuesto in vivo puede modificarse drásticamente y dar como resultado unas propiedades farmacocinéticas mejoradas.
Al descubrir y desarrollar agentes terapéuticos, el experto en la técnica es capaz de optimizar los parámetros farmacocinéticos a la vez que conserva las propiedades deseables in vitro. Es razonable suponer que muchos compuestos con perfiles farmacocinéticos deficientes serían sustrato del metabolismo oxidativo. Los ensayos con microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan una información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula I-a o I-b con mayor estabilidad al hacerlos resistentes a dicho metabolismo oxidativo. De este modo, se obtienen mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de los compuestos de fórmula I-a o I-b, y pueden expresarse cuantitativamente en términos de aumentos de la semivida (t/2) in vivo, concentración al máximo efecto terapéutico (Cmáx), área bajo la curva (AUC) de respuesta a la dosis y F; y en términos de reducción de costes de eliminación, dosis y materiales.
Lo siguiente pretende ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula I-a o I-b que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en el que varias combinaciones de átomos de hidrógeno se reemplazan por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o la totalidad de estos átomos de hidrógeno han sido reemplazados por átomos de deuterio. La determinación de las semividas permite una determinación favorable y exacta de la medida en que ha mejorado la mejora en la resistencia al metabolismo oxidativo. De esta manera, se determina que la semivida del compuesto original puede extenderse hasta en un 100 % como resultado de un intercambio deuterio-hidrógeno de este tipo.
El intercambio deuterio-hidrógeno en un compuesto de fórmula I-a o I-b también se puede usar para lograr una modificación favorable del espectro de los metabolitos del compuesto de partida para disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si surge un metabolito tóxico a través de la escisión del enlace oxidativo carbono-hidrógeno (C-H), se puede suponer razonablemente que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación en concreto no es una etapa determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio deuteriohidrógeno en, por ejemplo, Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326­ 3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res 14, 1 -40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, y Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
Tal como se usa en la presente memoria, el término "modulador" se define como un compuesto que se une y/o inhibe la diana con una afinidad medible. En ciertas realizaciones, un modulador tiene una CI50 y/o constante de unión de menos de aproximadamente 50 μM, menos de aproximadamente 1 μM, menos de aproximadamente 500 nM, menos de aproximadamente 100 nM o menos de aproximadamente 10 nM.
Los términos "afinidad medible" e "inhibición medible", tal como se usan en la presente memoria, significan un cambio medible de la actividad de TLR7/8 entre una muestra que comprende un compuesto de la presente invención o una composición del mismo, y TLR7/8, y una muestra equivalente que comprende TLR7/8, en ausencia de dicho compuesto o composición del mismo.
Las combinaciones de sustituyentes y variables previstas por esta invención son solo las que dan como resultado la formación de compuestos estables. El término "estable", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a los compuestos que poseen la estabilidad suficiente para permitir la fabricación y que mantienen la integridad del compuesto durante un período de tiempo suficiente para ser útiles para los fines detallados en la presente memoria (p. ej., administración terapéutica o profiláctica a un sujeto).
La enumeración de una lista de grupos químicos en cualquier definición de una variable en la presente memoria incluye definiciones de esa variable como cualquier grupo único o combinación de grupos enumerados. La enumeración de una realización para una variable en la presente memoria incluye esa realización como cualquier realización única o en combinación con cualquier otra realización o partes de la misma.
3. Descripción de compuestos ejemplares
Según un aspecto, la presente invención da a conocer un compuesto de la fórmula I-a o I-b,
Figure imgf000010_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que:
El anillo B es
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R1 es -CH3 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCF3 ;
cada R2 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, o -N(R)2 ;
cada R3 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, o -N(R)2 ;
X es -CH2-;
Y es C(R4)2 o NR4;
cada R4 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -C(NH)R, -C(NH)NR2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, o -N(R)2 ;
R5 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 -4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1 -4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; k es 1;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2;
r es 0; y
t es 1
En ciertas realizaciones, R1 es -CH3.
En ciertas realizaciones, R1 es -CF3.
En ciertas realizaciones, R1 es -CN.
En ciertas realizaciones, R1 es -OCH3.
En ciertas realizaciones, R1 es -OCF3. A continuación, anillo A se refiere al anillo condensado con el anillo B.
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000011_0002
Figure imgf000012_0001
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0002
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0003
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0004
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0005
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0006
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000012_0007
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000013_0001
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000013_0002
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000013_0003
En ciertas realizaciones, el anillo A es
Figure imgf000013_0004
En determinadas realizaciones, el anillo B es un heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, el anillo B es piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, pirrol, imidazol, isoxazol, oxazol o tiazol; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000013_0005
En ciertas realizaciones, el anillo B es
Figure imgf000013_0006
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente -H.
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2] biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-b]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo; 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2.
En ciertas realizaciones, cada R2 es independientemente F.
En ciertas realizaciones, cada R3 es independientemente -H.
En ciertas realizaciones, cada R3 es independientemente alifático C1-6 , arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R3 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R3 es independientemente fenilo, naftilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, ciclooctilo, [3.3.0]biciclooctanilo, [4.3.0]biciclononanilo, [4.4.0]biciclodecanilo, [2.2.2] biciclooctanilo, fluorenilo, indanilo, tetrahidronaftilo, acridinilo, azocinilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, benzotiofuranilo, benzotiofenilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzotriazolilo, benztetrazolilo, benzisoxazolilo, benzisotiazolilo, bencimidazolinilo, carbazolilo, NH-carbazolilo, carbolinilo, cromanilo, cromenilo, cinolinilo, decahidroquinolinilo, 2H,6H-1,5,2-ditiazinilo, dihidrofuro[2,3-¿>]tetrahidrofurano, furanilo, furazanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, 1 H-indazolilo, indolenilo, indolinilo, indolizinilo, indolilo, 3H-indolilo, isoindolinilo, isoindolenilo, isobenzofuranilo, isocromanilo, isoindazolilo, isoindolinilo, isoindolilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, isoxazolilo, morfolinilo, naftiridinilo, octahidroisoquinolinilo, oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, -1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, oxazolidinilo, oxazolilo, oxazolidinilo, pirimidinilo, fenantridinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxathiinilo, fenoxazinilo, ftalazinilo, piperazinilo, piperidinilo, pteridinilo, purinilo, piranilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridooxazol, piridoimidazol, piridotiazol, piridinilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, 4H-quinolizinilo, quinoxalinilo, quinuclidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, 6H-1,2,5-tiadiazinilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5-tiadiazolilo, 1,3,4tiadiazolilo, tiantrenilo, tiazolilo, tienilo, tienotiazolilo, tienooxazolilo, tienoimidazolilo, tiofenilo, triazinilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,5-triazolilo, 1,3,4-triazolilo, oxetanilo, azetidinilo o xantenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R3 es independientemente halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2.
En ciertas realizaciones, X es CH2.
En ciertas realizaciones, Y es C(R4)2 o NR4. En ciertas realizaciones, Y es CH2. En ciertas realizaciones, Y es NR4.
En ciertas realizaciones, cada R4 es independientemente -H.
En ciertas realizaciones, cada R4 es independientemente alifático C1-6 , halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2 R, -SOR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -C(NH)R, -C(NH)NR2 ,-NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, -N(R)2 ; o anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre.
En ciertas realizaciones, cada R4 es independientemente -H, alifático Ci-6, -OR, -C(O)R, -CO2 R, -C(O)N(R)2 , -C(NH)R, -C(NH)NR2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2R, -N(R)2 ; o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R4 es independientemente alifático C1-6, -C(O)R, -C(NH)NR2 , -NRC(O)R, -N(R)2 ; o un anillo de heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente entre nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R4 es independiente
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En ciertas realizaciones, R5 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada R5 es independientemente
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En ciertas realizaciones, cada uno de X, Y, anillo A, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-a,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula 1-b,
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de X, Y, anillo B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-e,
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-f,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-g,
Figure imgf000017_0004
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-h,
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto de fórmula I-j,
Figure imgf000018_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que cada uno de R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t, es como se define anteriormente y se describe en las realizaciones, clases y subclases anteriores y en la presente memoria, individualmente o en combinación.
En ciertas realizaciones, la invención da a conocer un compuesto seleccionado de la tabla 1:
Tabla 1
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En algunas realizaciones, la presente invención da a conocer un compuesto seleccionado de los descritos anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Varias representaciones estructurales pueden mostrar un heteroátomo sin un grupo, radical, carga o contraión adjunto. Los expertos en la materia saben que dichas representaciones pretenden indicar que el heteroátomo está unido al hidrógeno (p. ej.,
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se entiende que es
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En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención se sintetizaron de acuerdo con los esquemas dados a conocer en los ejemplos que vienen a continuación.
4. Usos, formulación y administración
Composiciones farmacéuticamente aceptables
De acuerdo con otra realización, la invención da a conocer una composición que comprende un compuesto de esta invención o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable. La cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma mensurable TLR7/8, o un mutante del mismo, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, la cantidad de compuesto en las composiciones de esta invención es tal que es eficaz para inhibir de forma mensurable TLR7/8, o un mutante del mismo, en una muestra biológica o en un paciente. En determinadas realizaciones, una composición de esta invención se formula para su administración a un paciente que necesita dicha composición.
El término "paciente" o "sujeto", tal como se usa en la presente memoria, significa un animal, preferiblemente un mamífero, y más preferiblemente un ser humano.
El término "excipiente, adyuvante o vehículo farmacéuticamente aceptable" se refiere a un excipiente, adyuvante o vehículo no tóxico que no destruye la actividad farmacológica del compuesto con el que se formula. Los excipientes, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables que se usan en las composiciones de esta invención incluyen, entre otros, intercambiadores de iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como seroalbúmina humana, sustancias tamponantes tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas parciales de glicéridos de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol, carboximetilcelulosa sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros en bloque de polietileno-polioxipropileno, polietilenglicol y grasa de lana.
Un "derivado farmacéuticamente aceptable" significa cualquier sal, éster, sal de un éster u otro derivado no tóxico de un compuesto de esta invención que, tras la administración a un receptor, es capaz de proporcionar, ya sea directa o indirectamente, un compuesto de esta invención o un metabolito inhibidoramente activo o residuo del mismo.
Las composiciones de la presente invención se administran por vía oral, parenteral, mediante pulverización inhalada, por vía tópica, rectal, nasal, bucal, vaginal o mediante un reservorio implantado. El término "parenteral", tal como se usa en la presente memoria, incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. Preferiblemente, las composiciones se administran por vía oral, intraperitoneal o intravenosa. Las formas inyectables estériles de las composiciones de esta invención incluyen suspensión acuosa u oleaginosa. Estas suspensiones se formulan según técnicas conocidas en la técnica usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que se emplean están el agua, la solución de Ringer y la solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión.
Para este propósito, cualquier aceite no volátil suave empleado incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, al igual que los aceites naturales farmacéuticamente aceptables, como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas soluciones o suspensiones oleosas también contienen un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, como carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan habitualmente en la formulación de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables que incluyen emulsiones y suspensiones. Otros tensioactivos usados con frecuencia, tales como Tweens, Spans y otros agentes emulsionantes o potenciadores de la biodisponibilidad que se usan habitualmente en la fabricación de formas de dosificación sólidas, líquidas u otras farmacéuticamente aceptables, también se usan para los fines de formulación.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran por vía oral en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable. Ejemplos de formas de dosificación oral son cápsulas, comprimidos, suspensiones o soluciones acuosas. En el caso de los comprimidos para uso oral, los excipientes que se suelen utilizar incluyen lactosa y almidón de maíz. También se suelen añadir lubricantes, como el estearato de magnesio. Para la administración oral en forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando se requieren suspensiones acuosas para uso oral, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, opcionalmente también se añaden determinados edulcorantes, saborizantes o colorantes.
Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran en forma de supositorios para la administración rectal. Estos se pueden preparar mezclando el agente con un excipiente no irritante adecuado que sea sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención también se administran por vía tópica, especialmente cuando el objetivo del tratamiento incluye áreas u órganos fácilmente accesibles mediante la aplicación tópica, incluidas enfermedades de los ojos, la piel o el tramo intestinal inferior. Las formulaciones tópicas adecuadas se preparan fácilmente para cada una de estas áreas u órganos.
La aplicación tópica para el tramo intestinal inferior puede efectuarse en una formulación de supositorio rectal (véase más arriba) o en una formulación de enema adecuada. También se utilizan parches transdérmicos tópicos.
Para las aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticamente aceptables dadas a conocer se formulan en un ungüento adecuado que contiene el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos. Los vehículos ejemplares para la administración tópica de compuestos de esto son aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, propilenglicol, polioxietileno, compuesto de polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, las composiciones farmacéuticamente aceptables dadas a conocer pueden formularse en una loción o crema adecuada que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes adecuados incluyen, pero no se limitan a ellos, aceite mineral, monoestearato de sorbitano, polisorbato 60, cera de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran opcionalmente mediante aerosol nasal o inhalación. Dichas composiciones se preparan según técnicas bien conocidas en la técnica de la formulación farmacéutica y se preparan como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservantes adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos y/u otros solubilizantes o dispersantes convencionales.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se formulan para la administración oral. Dichas formulaciones pueden administrarse con o sin alimentos. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran sin alimentos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se administran con alimentos.
La cantidad de compuestos de la presente invención que se combinan opcionalmente con los materiales excipientes para producir una composición en una sola forma de dosificación variará dependiendo del hospedador tratado, y el modo particular de administración. Preferiblemente, las composiciones dadas a conocer deben formularse de modo que se pueda administrar una dosis de entre 0,01 y 100 mg/kg de masa corporal/día del compuesto a un paciente que recibe estas composiciones.
También debe entenderse que una dosis específica y una pauta de tratamiento para cualquier paciente en concreto dependerán de numerosos factores, incluida la actividad del compuesto específico empleado, la edad, la masa corporal, la salud general, el sexo, la dieta, el momento de la administración, la velocidad de excreción, la combinación de fármacos y el criterio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad en concreto que se está tratando. La cantidad de un compuesto de la presente invención en la composición también dependerá del compuesto concreto en la composición.
Usos de compuestos y composiciones farmacéuticamente aceptables
La presente invención se refiere además a un compuesto para usar en un método para tratar a un sujeto que padece un trastorno relacionado con el TLR7/8, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I-a o I-b y las fórmulas relacionadas.
Los compuestos de la presente invención son útiles como agentes anticancerígenos para los cánceres que responden a la activación del TLR7. En determinadas realizaciones, los cánceres incluyen, entre otros, cáncer de mama, vejiga, hueso, cerebro, sistema nervioso central y periférico, colon, glándulas endocrinas, esófago, endometrio, células germinales, cabeza y cuello, riñón, hígado, pulmón, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovario, páncreas, próstata, recto, riñón, intestino delgado, tejidos blandos, testículos, estómago, piel, uréter, vagina y vulva; cánceres hereditarios, retinoblastoma y tumor de Wilms; leucemia, linfoma, enfermedad de no Hodgkins, leucemia mieloide crónica y aguda, leucemia linfoblástica aguda, enfermedad de Hodgkins, mieloma múltiple y linfoma de linfocitos T; síndrome mielodisplásico, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicos, cánceres de sitio primario desconocido y tumores malignos relacionados con el sida.
En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para tratar cánceres de piel o riñón. La sensibilidad de un cáncer dado a la activación del TLR7 puede evaluarse, entre otros, midiendo una disminución en la carga tumoral primaria o metastásica (regresión menor, parcial o completa), alteraciones en el hemograma, alteración de la concentración de hormonas o de citocinas en la sangre, inhibición de un aumento posterior de la carga tumoral, estabilización de la enfermedad en el paciente, evaluación de los biomarcadores o marcadores indirectos relevantes para la enfermedad, supervivencia global prolongada de un paciente, prolongación del tiempo hasta la progresión de la enfermedad de un paciente, prolongación de la supervivencia libre de progresión de un paciente, prolongación de la supervivencia sin enfermedad de un paciente, mejor calidad de vida de un paciente o modulación de la comorbilidad de la enfermedad (por ejemplo, pero no limitado a ello, dolor, caquexia, movilización, hospitalización, hemograma alterado, adelgazamiento, cicatrización de las heridas, fiebre).
Los compuestos según la presente invención también pueden ser útiles como modificadores de la respuesta inmunitaria que pueden modular la respuesta inmunitaria de varias formas diferentes, haciéndolos útiles en el tratamiento de una variedad de trastornos.
En la presente memoria se dan a conocer métodos para inhibir una respuesta inmunitaria en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8 (p. ej., inhibidor de TLR), usando los compuestos como se describe en la presente memoria. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7 y dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7, dependiente de TLR8 y otra dependiente de TLR. A menos que se indique lo contrario, el término inhibidor de TLR se refiere a cualquiera de los inhibidores de TLR descritos en la presente memoria. En algunas realizaciones preferidas, el individuo es un paciente humano.
La presente descripción da a conocer compuestos para uso en métodos de inmunorregulación e incluye los que suprimen y/o inhiben una respuesta inmunitaria, incluyendo, pero sin limitarse a ella, una respuesta inmunitaria. La presente descripción también da a conocer compuestos para usar en métodos para mejorar los síntomas asociados con la activación inmunitaria no deseada, incluidos, entre otros, los síntomas asociados con la autoinmunidad. La inmunosupresión y/o inhibición de acuerdo con los métodos descritos en la presente memoria se puede practicar en individuos, incluidos los que padecen un trastorno asociado con una activación no deseada de una respuesta inmunitaria. La presente descripción también da a conocer compuestos para usar en métodos para inhibir una respuesta inducida por TLR7 y/o TLR8 (p. ej., in vitro o in vivo). En algunas variaciones, la célula se pone en contacto con el inhibidor de TLR en una cantidad eficaz para inhibir una respuesta de la célula que contribuye a una respuesta inmunitaria.
La inhibición de TLR7 y/o TLR8 es útil para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades o trastornos que responden a las citocinas. Las condiciones para las cuales los inhibidores de TLR7 y/o TLR8 pueden usarse como tratamientos incluyen, pero no se limitan a ellos, enfermedades autoinmunitarias y trastornos inflamatorios. En la presente memoria se dan a conocer compuestos para uso en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad o trastorno en un individuo que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8. Además, se dan a conocer compuestos para usar en métodos para mejorar los síntomas asociados con una enfermedad o trastorno que comprende administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8 a un individuo que padece la enfermedad o trastorno. También se dan a conocer compuestos para usar en métodos para prevenir o retrasar el desarrollo de una enfermedad o un trastorno, que comprenden administrar una cantidad eficaz de un inhibidor de uno o más de TLR7 y/o TLR8 a un individuo que padece la enfermedad o el trastorno. En determinadas realizaciones, el inhibidor es un compuesto como se describe en la presente memoria.
En la presente memoria se dan a conocer compuestos para usar en métodos para inhibir una respuesta inmunitaria en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo al menos un inhibidor de TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmunitaria en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a una enfermedad autoinmunitaria. En otros aspectos, la inhibición de la respuesta inmunitaria mejora uno o más síntomas de la enfermedad autoinmunitaria. En aún otros aspectos, en los que la inhibición de la respuesta inmunitaria trata la enfermedad autoinmunitaria. En aún otros aspectos, en los que la inhibición de la respuesta inmunitaria previene o retrasa el desarrollo de la enfermedad autoinmunitaria. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR8. En algunas variaciones, el inhibidor de TLR inhibe una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7 y dependiente de TLR8. En algunos aspectos, al menos un inhibidor de TLR se administra en una cantidad eficaz para inhibir una respuesta inmunitaria en el individuo.
En la presente memoria también se dan a conocer compuestos para su uso en métodos de tratamiento o prevención de una enfermedad autoinmunitaria en un individuo, que comprenden administrar al individuo una cantidad eficaz de un inhibidor de TLR7 y/o TLR8. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria se caracteriza por dolor en las articulaciones, positividad de anticuerpos antinucleares, erupción malar o erupción discoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria está asociada a la piel, el tejido muscular y/o el tejido conjuntivo. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria no se evidencia en el individuo por síntomas de piel, tejido muscular y/o tejido conjuntivo. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es sistémica. Las enfermedades autoinmunitarias incluyen, entre otras, artritis reumatoide (AR), pancreatitis autoinmunitaria (PAI), lupus eritematoso sistémico (LES), diabetes sacarina de tipo I, esclerosis múltiple (EM), síndrome antifosfolipídico (SAP), colangitis esclerosante, artritis de inicio sistémico, enfermedad del intestino irritable (EII), esclerodermia, enfermedad de Sjogren, vitíligo, polimiositis, pénfigo vulgar, pénfigo foliáceo, enfermedad inflamatoria intestinal, incluida la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, hepatitis autoinmunitaria, insufienciencia adenohipofisaria, enfermedad de injerto contra huésped (EICH), enfermedades autoinmunitarias de la piel, uveítis, anemia perniciosa e hipoparatiroidismo. Las enfermedades autoinmunitarias también pueden incluir, sin limitación, síndrome de superposición de poliangitis, enfermedad de Kawasaki, sarcoidosis, glomerulonefritis y criopatías.
En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en artritis, pancreatitis, enfermedad mixta del tejido conjuntivo (MCTD), lupus, síndrome antifosfolipídico (SAP), artritis de inicio sistémico y síndrome del intestino irritable.
En otros aspectos, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, enfermedad autoinmunitaria de la piel y esclerosis múltiple.
En otros aspectos, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en pancreatitis, glomerulonefritis, pielitis, colangitis esclerosante y diabetes de tipo I. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es pancreatitis autoinmunitaria (PAI). En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la glomerulonefritis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la pielitis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la colangitis esclerosante. En algunos aspectos, el trastorno autoinmunitario es la psoriasis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es una enfermedad o trastorno reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad o trastorno reumatoide es la artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad es diabetes y/o enfermedad o trastorno relacionado con la diabetes. En algunos aspectos, en los que la enfermedad autoinmunitaria está asociada a complejos inmunitarios que contienen ARN. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la enfermedad de Sjogren.
En la presente memoria se dan a conocer compuestos para usar en los métodos para inhibir una respuesta inmunitaria en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo al menos un inhibidor del TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmunitaria en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria se asocia a un trastorno inflamatorio. Tal como se usa en la presente memoria, el término "trastorno inflamatorio" abarca enfermedades autoinmunitarias, así como afecciones inflamatorias sin un componente autoinmunitario conocido (por ejemplo, arterosclerosis, asma, etc.). En otros aspectos, la inhibición de la respuesta inmunitaria mejora uno o más síntomas del trastorno inflamatorio. En aún otros aspectos, la inhibición de la respuesta inmunitaria trata el trastorno inflamatorio. En aún otros aspectos, la inhibición de la respuesta inmunitaria previene o retrasa el desarrollo del trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio se selecciona del grupo que consiste en artritis no reumatoide, fibrosis renal y fibrosis hepática. En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio es una dermatitis de la interfase. En algunos aspectos adicionales, la dermatitis de la interfase se selecciona del grupo que consiste en liquen plano, erupción liquenoide, queratosis similar al liquen plano, liquen estriado, queratosis liquenoide crónica, eritema multiforme, erupción medicamentosa fija, pitiriasis liquenoide, dermatitis fototóxica, dermatitis por radiación, exantemas virales, dermatomiositis, sífilis secundaria, liquen escleroatrófico, micosis fungoide, penfigoide ampolloso, liquen dorado, poroqueratosis, acrodermatitis crónica atrófica y melanoma en regresión. En algunos aspectos, la afección inflamatoria es un trastorno de la piel tal como la dermatitis atópica (eccema). En algunos aspectos, el trastorno inflamatorio es una afección inflamatoria estéril tal como la inflamación del hígado y/o del páncreas inducida por fármacos. En algunos aspectos adicionales, la enfermedad inflamatoria es un trastorno inflamatorio del hígado. En algunos otros aspectos adicionales, la enfermedad inflamatoria es un trastorno pancreático inflamatorio.
En la presente memoria se dan a conocer compuestos para usar en métodos para inhibir una respuesta inmunitaria en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo al menos un inhibidor del TLR como se describe en la presente memoria en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmunitaria en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a la estimulación crónica de patógenos. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a la infección por el VIH. En otros aspectos, en los que la inhibición de la respuesta inmunitaria mejora uno o más síntomas de la enfermedad o trastorno vírico resultante de la infección por el VIH. En aún otros aspectos, en los que la inhibición de la respuesta inmunitaria trata la enfermedad o trastorno vírico resultante de la infección por el VIH. En aún otros aspectos, en los que la inhibición de la respuesta inmunitaria previene o retrasa el desarrollo de la enfermedad o trastorno vírico resultante de la infección por el VIH. Otras variaciones dadas a conocer en la presente memoria se refieren al tratamiento inmunoinhibidor de individuos que han estado expuestos o infectados con el VIH. La administración de un inhibidor del TLR a un individuo que ha estado expuesto o infectado con el VIH da como resultado la supresión de la producción de citocinas inducida por el VIH. En algunos aspectos, al menos un inhibidor del TLR se administra en una cantidad eficaz para suprimir la producción de citocinas inducida por el VIH en un individuo expuesto o infectado con el VIH.
En la presente memoria se dan a conocer compuestos para usar en métodos para inhibir una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7 y/o TLR8 en un individuo, en donde el método comprende administrar al individuo un inhibidor del TLR en una cantidad eficaz para inhibir la respuesta inmunitaria en el individuo. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a una enfermedad autoinmunitaria. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la artritis reumatoide. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la artritis reumatoide. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la esclerosis múltiple. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas de la esclerosis múltiple. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es el lupus. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas del lupus. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la pancreatitis. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas de la pancreatitis. En algunos aspectos, la enfermedad autoinmunitaria es la diabetes. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas de la diabetes. En algunos aspectos, la enfermedad es la enfermedad de Sjogren. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas de la enfermedad de Sjogren. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a un trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de un trastorno inflamatorio. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a la estimulación crónica de patógenos. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es eficaz para suprimir uno o más síntomas de la estimulación crónica por patógenos. En algunas variaciones, la respuesta inmunitaria está asociada a enfermedades víricas resultantes de la infección por el VIH. En algunos aspectos, el inhibidor del TLR es efectivo para suprimir uno o más síntomas de la enfermedad vírica resultante de la infección por el VIH. En cualquier variación, el inhibidor del TLR es un polinucleótido que comprende un motivo inhibidor para uno o más de TLR7, TLR8 y TLR9.
En algunas realizaciones de cualquiera de los compuestos para uso en métodos que implican la administración de un inhibidor del TLR a un individuo (p. ej., métodos para inhibir una respuesta inmunitaria, tratar o prevenir una enfermedad autoinmunitaria o un trastorno inflamatorio, etc.), el inhibidor del TLR tiene un perfil de seguridad terapéuticamente aceptable. El inhibidor del TLR puede, por ejemplo, tener un perfil histológico terapéuticamente aceptable que incluye una toxicidad aceptablemente baja, si la hay, del hígado, riñón, páncreas u otros órganos. En ocasiones, los polinucleótidos se han asociado con una toxicidad para ciertos órganos como el hígado, el riñón y el páncreas. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene un perfil de seguridad inesperado y ventajoso. En algunas realizaciones, un perfil de seguridad incluye evaluación de toxicidad, perfil histológico y/o necrosis (p. ej., hígado, riñones y/o corazón). En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene un nivel de toxicidad terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene poca de toxicidad en comparación con otro inhibidor del TLR. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR induce una reducción terapéuticamente aceptable del peso corporal en comparación con el peso corporal inicial de un individuo tratado. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR induce menos del 5 %, 7,5 %, 10 %, 12,5 o 15 % de reducción en el peso corporal total. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene un perfil histológico terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene un mejor perfil histológico (por ejemplo, una puntuación de gravedad más baja), por ejemplo, en comparación con un inhibidor del TLR de referencia. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene un mejor perfil histológico (por ejemplo, una puntuación de gravedad más baja) tras la evaluación del hígado, los riñones y/o el corazón, por ejemplo. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR tiene una puntuación de necrosis terapéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR reduce la necrosis y/o tiene una puntuación de necrosis mejor (por ejemplo, más baja), por ejemplo, en comparación con un inhibidor del TLR de referencia. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR ha reducido la necrosis renal y/o hepatocelular y/o una mejor puntuación de necrosis renal y/o hepatocelular, por ejemplo, en comparación con un inhibidor del TLR de referencia.
Por consiguiente, la invención da a conocer un compuesto para usar en un método para activar el TLR7 en un animal, especialmente un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I-a o I-b al animal. Al igual que con todas las composiciones para la inhibición de una respuesta inmunitaria, las cantidades eficaces y el método de administración de la formulación en concreto del inhibidor del TLR pueden variar según el individuo, la afección que se va a tratar y otros factores evidentes para un experto en la técnica. Una cantidad eficaz de un compuesto variará según factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis de aproximadamente 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 0,1 a 20 mg/ kg, 0,1 a 20 mg/kg, o 1 a 20 mg/kg.
La invención también da a conocer un compuesto para usar en un método para tratar una infección vírica en un animal que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I-a o I-b al animal. Una cantidad efectiva para tratar o inhibir una infección vírica es una cantidad que causará una reducción en una o más de las manifestaciones de la infección vírica, como lesiones víricas, carga vírica, tasa de producción de virus y mortalidad en comparación con los animales de control no tratados. La cantidad precisa variará según los factores conocidos en la técnica, pero se espera que sea una dosis como la indicada anteriormente con respecto a la activación del TLR7, o una dosis de aproximadamente 100 ng/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente r de aproximadamente 10 μg/kg a aproximadamente 5 mg/kg.
En diversas realizaciones, los compuestos de fórmula I-a o I-b y fórmulas relacionadas muestran una CI50 para la unión a TLR7/8 de menos de aproximadamente 5 μM, preferiblemente menos de aproximadamente 1 μM e incluso más preferiblemente menos de aproximadamente 0,100 μM.
Los compuestos para usar en un método de la invención se pueden usar in vitro o in vivo. La susceptibilidad de una célula en concreto al tratamiento con los compuestos según la invención puede determinarse particularmente mediante pruebas in vitro, ya sea en el curso de la investigación o de la aplicación clínica. Típicamente, un cultivo de la célula se combina con un compuesto según la invención a varias concentraciones durante un período de tiempo suficiente para permitir que los agentes activos inhiban la actividad de TLR7/8, normalmente entre aproximadamente 1 h y 1 semana. El tratamiento in vitro se puede realizar usando células cultivadas de una muestra de biopsia o de una línea celular.
El hospedador o paciente puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, en concreto humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos; caballos, vacas, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para las investigaciones experimentales, y proporcionan un modelo para el tratamiento de las enfermedades humanas.
Para la identificación de una ruta de transducción de señales y para la detección de interacciones entre varias rutas de transducción de señales, varios científicos han desarrollado modelos o sistemas de modelos adecuados, por ejemplo, modelos de cultivos celulares y modelos de animales transgénicos. Para la determinación de ciertas etapas en la cascada de transducción de señales, se pueden utilizar compuestos que interaccionan para modular la señal. Los compuestos según la invención también se pueden usar como reactivos para probar rutas de transducción de señales dependientes de TLR7/8 en los animales y/o modelos de cultivo celular o en las enfermedades clínicas mencionadas en esta solicitud.
Además, la enseñanza posterior de la presente especificación relativa al uso de los compuestos de fórmula I-a o I-b y sus derivados para producir un medicamento para el tratamiento y/o seguimiento profiláctico o terapéutico se considera válida y aplicable sin restricciones al uso del compuesto para la inhibición de la actividad de TLR7/8 si es conveniente.
La invención también se refiere al uso de compuestos según la fórmula I-a o I-b y/o sus sales fisiológicamente aceptables para el tratamiento profiláctico o terapéutico y/o el seguimiento de enfermedades causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de TLR7/8. Además, la invención se refiere al uso de compuestos según la fórmula I-a o I-b y/o sales fisiológicamente aceptables de los mismos para producir un medicamento para el tratamiento y/o seguimiento profiláctico o terapéutico de enfermedades que son causadas, mediadas y/o propagadas por la actividad de TLR7/8. En determinadas realizaciones, la invención da a conocer el uso de un compuesto según la fórmula I-a o I-b o sus sales fisiológicamente aceptables, para producir un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico de un trastorno mediado por TLR7/8.
Los compuestos de fórmula I-a o I-b y/o una sal fisiológicamente aceptable de los mismos pueden emplearse además como productos intermedios para preparar otros ingredientes activos de los medicamentos. El medicamento se prepara preferiblemente de manera no química, p. ej., combinando el ingrediente activo con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido, y opcionalmente junto con una o más sustancias activas en una forma de dosificación apropiada.
Los compuestos de fórmula I-a o I-b según la invención pueden administrarse antes o después de la aparición de la enfermedad una o varias veces actuando como tratamiento. Los compuestos y productos médicos mencionados anteriormente del uso inventivo se usan en concreto para el tratamiento terapéutico. Un efecto terapéuticamente relevante alivia en cierta medida uno o más síntomas de un trastorno, o vuelve a la normalidad, ya sea parcial o completamente, uno o más parámetros fisiológicos o bioquímicos asociados o causantes de una enfermedad o afección patológica. El seguimiento se considera un tipo de tratamiento siempre que los compuestos se administren en intervalos distintos, p. ej., con el fin de potenciar la respuesta y erradicar completamente los patógenos y/o síntomas de la enfermedad. Se puede aplicar el mismo compuesto o diferentes compuestos. Los métodos de la invención también se pueden usar para reducir la probabilidad de desarrollar un trastorno o incluso prevenir el inicio de trastornos asociados a la actividad de TLR7/8 por adelantado o para tratar los síntomas nuevos y los constantes.
En el sentido de la invención, el tratamiento profiláctico es aconsejable si el sujeto posee alguna afección previa para las afecciones fisiológicas o patológicas antes mencionadas, tal como una predisposición familiar, un defecto genético o una enfermedad previa.
La invención se refiere además a un medicamento que contiene al menos un compuesto según la invención y/o sus derivados, sales, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente utilizables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un medicamento que comprende al menos un compuesto según la invención y/o sus sales fisiológicamente aceptables.
Un "medicamento" en el sentido de la invención es cualquier compuesto en el campo de la medicina, que comprende uno o más compuestos de fórmula I-a o I-b o preparaciones de los mismos (por ejemplo, una composición farmacéutica o formulación farmacéutica) y puede usarse para profilaxis, tratamiento, seguimiento o cuidado posterior de pacientes que padecen enfermedades, que están asociadas a la actividad de TLR7/8, de tal manera que podría establecerse una modificación patógena de su estado general o del estado de regiones concretas del organismo al menos temporalmente.
En diversas realizaciones, el ingrediente activo se puede administrar solo o en combinación con otros tratamientos. Se puede lograr un efecto sinérgico usando más de un compuesto en la composición farmacéutica, es decir, el compuesto de fórmula I-a o I-b se combina con al menos otro agente como ingrediente activo, que es otro compuesto de fórmula I-a o I-b o un compuesto de esqueleto estructural diferente. Los ingredientes activos se pueden usar de forma simultánea o secuencial.
Los inhibidores del TLR de la presente descripción se pueden administrar en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales. Tal como se describe en la presente memoria, los inhibidores del TLR se pueden combinar con un excipiente fisiológicamente aceptable. Los métodos descritos en la presente memoria pueden practicarse en combinación con otros tratamientos que constituyen el tratamiento de referencia para el trastorno, como la administración de agentes antiinflamatorios.
En algunas realizaciones, un inhibidor del TLR como se describe en la presente memoria se administra en combinación con un corticoide. En algunas realizaciones, el corticoide es un glucocorticoide. En algunas realizaciones, el corticoide es un mineralocorticoide. Los corticoides incluyen, entre otros, corticosterona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma, cortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Cortone), aldosterona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma, dexametasona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Decadron), prednisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Prelone), fludrocortisonas y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma, hidrocortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, cortisol o Cortef), hidroxicortisona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma, betametasona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Celestone), budesonida y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Entocort EC), metilprednisolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Medrol), prednisolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone o Sterapred), triamcinolona y derivados, profármacos, isómeros y análogos de la misma (es decir, Kenacort o Kenalog), y similares. En algunas realizaciones, el corticoide es fludrocortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de la misma. En algunas realizaciones, el corticooide es fludrocortisona. En algunas realizaciones, el corticoide es hidroxicortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de la misma. En algunas realizaciones, el corticoide es hidroxicortisona.
En algunas realizaciones, el corticoide se administra entre aproximadamente cualquiera de 0,001 mg a 1 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 20 mg, 20 mg a 40 mg, 40 a 80 mg, 80 a 120 mg, 120 mg a 200 mg, 200 mg a 500 mg, o 500 mg a 1000 mg por día. En algunas realizaciones, el corticoide se administra entre aproximadamente cualquiera de 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg, 2 mg/kg a 5 mg/kg, 5 mg/kg a 10 mg/kg, 10 mg/kg a 15 mg/kg, 15 mg/kg a 20 mg/kg, 20 mg/kg a 25 mg/kg, 25 mg/kg a 35 mg/kg, o 35 mg/kg a 50 mg/kg por día.
En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR utilizado en la politerapia, administrado en cantidades del inhibidor de TLR administrado, puede ser, por ejemplo, de aproximadamente cualquiera de 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/ kg, 0,1 a 20 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg o 1 a 20 mg/kg.
En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR se administra simultáneamente con uno o más agentes terapéuticos adicionales que incluyen, entre otros, un corticoide (administración simultánea). En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR se administra secuencialmente con un agente terapéutico adicional que incluye, entre otros, un corticoide (administración secuencial). En algunas realizaciones, la administración secuencial incluye administrar el inhibidor del TLR o el agente terapéutico adicional seguido en menos de aproximadamente un minuto, cinco minutos, 30 minutos, una hora, cinco horas, 24 h, 48 h o una semana. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR se administra por la misma vía de administración que el agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el inhibidor del TLR se administra por una vía de administración diferente a la del agente terapéutico adicional. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional se administra por vía parenteral (por ejemplo, vía venosa central, inyección intraarterial, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea), por vía oral, gastrointestinal, tópica, nasofaríngea y pulmonar (por ejemplo, inhalación o por vía intranasal). En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticoide.
Los compuestos descritos de fórmula I-a o I-b se pueden administrar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos, incluidos los agentes anticancerosos. Como se usa aquí, el término "agente anticanceroso" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer con el fin de tratar el cáncer.
El tratamiento contra el cáncer definido anteriormente se puede aplicar como una monoterapia o puede implicar, además de los compuestos de fórmula I-a o I-b descritos en la presente memoria, cirugía convencional o radioterapia o tratamiento médico. Tal tratamiento médico, p. ej., una quimioterapia o un tratamiento dirigido, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes antitumorales:
Alquilantes: tales como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carbocuona; apazicuona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834;
Compuestos de platino: tales como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino; lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino;
Agentes que alteran el ADN: tales como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13;
Inhibidores de topoisomerasas: tales como etopósido, irinotecán, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán; amonafida, belotecán, acetato de eliptinio, voreloxina;
Modificadores de microtúbulos: tales como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulin, tesetaxel;
Antimetabolitos: tales como la asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato;
Antibióticos contra el cáncer: tales como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrrubicina, zinostatina, zorrubicina, daunurrobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarrubicina;
Hormonas/Antagonistas: tales como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina a, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13;
Inhibidores de la aromatasa: tales como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano;
Moléculas pequeñas inhibidoras de cinasas: tales como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib; afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurina, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurina, motesanib, neratinib, orantinib, perifosina, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, alaninato de brivanib, cediranib, apatinib4, S-malato de cabozantinib13, ibrutinib13 icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13, idealisib13, fedratinib1, XL-6474;
Fotosensibilizadores: tales como metoxsaleno3; porfímero sódico, talaporfina, temoporfina;
Anticuerpos: tales como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotin, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23; catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab1-2-3, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13;
Citocinas: tales como aldesleucina, interferón a2, interferón a2a3, interferón a2b23; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina13, interferón p-1a recombinante4;
Conjugados de fármacos: tales como denileukin diftitox, ibritumomab tiuxetan, iobenguane I123, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredecina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab1,3, vintafolida1,3;
Vacunas: tales como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, trovax4, MGN-16014, MGN-17034; y
Misceláneas: alitretinαna, bexaroteno, bortezomib, everólimus, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirán, tamibaroteno, temsirólimus, talidomida, tretinαna, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat; celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxil, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinαna, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforólimus, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenim ex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retapimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostato3, MGN-17034.
(1 Prop. INN (Denominación Común Internacional Propuesta); 2 rec. DCI (Nombres Comunes Internacionales Recomendados); 3 USAN (Nombre Adoptado en los Estados Unidos); 4 sin DCI).
En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor del TLR con uno o más agentes terapéuticos adicionales reduce la cantidad efectiva (incluidos, entre otros, el volumen de dosificación, la concentración de dosificación y/o la dosis total del fármaco administrada) del inhibidor del TLR y/o el uno o más agentes terapéuticos adicionales administrados para lograr el mismo resultado en comparación con la cantidad eficaz administrada cuando el inhibidor del TLR o el agente terapéutico adicional se administran solos. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor del TLR con un corticoide reduce la cantidad eficaz de corticoide administrado en comparación con el corticoide administrado solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor del TLR con los agentes terapéuticos adicionales reduce la frecuencia de las administraciones del agente terapéutico en comparación con la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor del TLR con el agente terapéutico adicional reduce la duración total del tratamiento en comparación con la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, la combinación de un inhibidor del TLR con el agente terapéutico adicional reduce los efectos secundarios asociados a la administración del agente terapéutico adicional solo. En algunas realizaciones, el agente terapéutico adicional es un corticoide. En algunas realizaciones, el corticoide es fludrocortisona o un derivado, profármaco, isómero o análogo de la misma. En algunas realizaciones, el corticoide es fludrocortisona. En algunas realizaciones, la combinación de una cantidad eficaz del inhibidor del TLR con el agente terapéutico adicional es más eficaz en comparación con una cantidad eficaz del inhibidor de TLR o el agente terapéutico adicional solo.
Los inhibidores del TLR también pueden ser útiles como adyuvantes de vacunas para usar junto con cualquier material que module la respuesta inmunitaria humoral y/o mediada por células, tal como, por ejemplo, inmunógenos víricos, bacterianos o parasitarios vivos; inmunógenos, toxoides, toxinas víricas, derivados de tumores, protozoarios, derivados de organismos, fúngicos o bacterianos inactivados; autoantígenos; polisacáridos; proteínas; glucoproteínas; péptidos; vacunas celulares; vacunas de ADN; proteínas recombinantes; glucoproteínas; péptidos; y similares. En algunos aspectos, la politerapia que incluye, pero no se limita a ellas, la combinación de un inhibidor de TLR y una vacuna se usa en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o un trastorno inflamatorio. En algunos aspectos, la politerapia que incluye, pero no se limita a ellas, la combinación de un inhibidor de TLR y una vacuna se usa en el tratamiento de una enfermedad infecciosa.
En algunas realizaciones, la politerapia que incluye, pero no se limita a ella, la combinación de un inhibidor del TLR y un corticoide se usa en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria o un trastorno inflamatorio. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria se selecciona, pero no se limita a ellas, entre artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad autoinmunitaria de la piel, esclerosis múltiple, pancreatitis, glomerulonefritis, pielitis, colangitis esclerosante y diabetes de tipo I. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmunitaria es la enfermedad de Sjogren.
También se dan a conocer en la presente memoria kits que comprenden un inhibidor del TLR como se da a conocer en la presente memoria, e instrucciones para usar en los métodos de inhibición de una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7 y/o TLR8.
Los kits pueden comprender uno o más envases que comprenden un inhibidor del TLR (o una formulación que comprende un inhibidor del TLR) como se describe en la presente memoria, y un conjunto de instrucciones, generalmente instrucciones escritas, aunque los medios de almacenamiento electrónico (p. ej., disquete magnético o disco óptico) que contienen instrucciones son también aceptables, en relación con el uso y la dosificación del inhibidor del TLR o la formulación para el tratamiento previsto (p. ej., supresión de una respuesta a agonistas de TLR7 y/o TLR8, supresión de una respuesta inmunitaria dependiente de TLR7 y/o TLR8, o más síntomas de una enfermedad autoinmunitaria, mejorar un síntoma de enfermedad inflamatoria crónica, disminuir la producción de citocinas en respuesta a un virus y/o tratar y/o prevenir uno o más síntomas de una enfermedad o trastorno mediado por TLR7 y/o TLR8). Las instrucciones incluidas con el kit generalmente incluyen información sobre la dosis, el programa de dosificación y la vía de administración para el tratamiento previsto. Los recipientes para el inhibidor del TLR (o formulaciones que comprenden un inhibidor del TLR) pueden ser dosis unitarias, recipientes con el granel (por ejemplo, envases multidosis) o dosis subunitarias. Los kits pueden comprender además un envase que comprende un adyuvante.
En otro aspecto, la invención da a conocer un kit que consiste en recipientes separados de una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con la invención y/o sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, incluyendo mezclas de los mismos en todas las proporciones, y opcionalmente, un cantidad efectiva de otro ingrediente activo. El kit comprende envases adecuados, como cajas, botellas individuales, bolsas o ampollas. El kit puede comprender, por ejemplo, ampollas independientes, cada una de las cuales contiene una cantidad eficaz de un compuesto según la invención y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, y una cantidad eficaz de un ingrediente activo adicional en forma disuelta o liofilizada.
Tal como se usa en la presente memoria, los términos "tratamiento", "tratar" y "que trata" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio, o inhibir el progreso de una enfermedad o trastorno, o uno o más de sus síntomas, como se describe en la presente memoria. En algunas realizaciones, el tratamiento se administra después de que se hayan desarrollado uno o más síntomas. En otras realizaciones, el tratamiento se administra en ausencia de síntomas. Por ejemplo, el tratamiento se administra a un individuo susceptible antes de la aparición de los síntomas (por ejemplo, a la luz de unos antecedentes de síntomas y/o a la luz de factores genéticos u otros factores de susceptibilidad). El tratamiento también continúa una vez que los síntomas se han resuelto, por ejemplo, para prevenir o retrasar su recidiva.
Los compuestos y composiciones, de acuerdo con el método de la presente invención, se administran utilizando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de un trastorno dado a conocer anteriormente. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de la infección, el agente en concreto, su modo de administración y similares. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de unidad de dosificación", tal como se usa en la presente memoria, se refiere a una unidad físicamente independiente de agente apropiada para el paciente a tratar. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen criterio médico. El nivel de dosis efectivo específico para cualquier paciente u organismo en particular dependerá de una variedad de factores que incluyen el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos usados en combinación o coincidentes con el compuesto específico empleado, y factores similares bien conocidos en las técnicas médicas.
Las composiciones farmacéuticamente aceptables de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como polvos, ungüentos o gotas), bucal, como un aerosol oral o nasal, o similar, dependiendo de la gravedad de la infección que se esté tratando. En determinadas realizaciones, los compuestos de la invención se administran por vía oral o parenteral a concentraciones de dosificación de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg y preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico deseado.
En determinadas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula I-a o I-b, y fórmulas relacionadas y del otro ingrediente activo depende de una serie de factores, incluidos, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado de la enfermedad precisa que requiere tratamiento, y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y en última instancia, lo determina el médico o veterinario tratante. Sin embargo, una cantidad efectiva de un compuesto está generalmente en el margen de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) por día y particularmente es típico que esté en el margen de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por día. Así, la cantidad real por día para un mamífero adulto de 70 kg de peso suele estar entre 70 y 700 mg, en donde esta cantidad puede administrarse como dosis individual por día o generalmente en una serie de dosis parciales (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional del mismo puede determinarse como la fracción de la cantidad efectiva del compuesto per se.
En determinadas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación, que comprenden una cantidad predeterminada del ingrediente activo por unidad de dosificación. Tal unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, particularmente preferible de 5 mg a 100 mg, de un compuesto de acuerdo con la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, el peso y el estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosificación que comprenden una cantidad predeterminada de ingrediente activo por unidad de dosificación. Las formulaciones de unidades de dosificación preferidas son las que comprenden una dosis diaria o una dosis parcial, como se indicó anteriormente, o una fracción correspondiente de la misma de un ingrediente activo. Además, las formulaciones farmacéuticas de este tipo se pueden preparar utilizando un proceso generalmente conocido en la técnica farmacéutica.
Las formas de dosificación líquidas para la administración oral incluyen, pero no se limitan a ellas, emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas contienen opcionalmente diluyentes inertes habitualmente utilizados en la técnica como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en concreto, aceite de semillas de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como humectantes, emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, las suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles se formulan de acuerdo con la técnica conocida usando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril también es una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, como una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están el agua, la solución de Ringer, Farmacopea Estadounidense y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites no volátiles estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Para este fin, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Para prolongar el efecto de un compuesto de la presente invención, a menudo es deseable retardar la absorción del compuesto por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se logra mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del compuesto depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de compuesto administrada por vía parenteral se logra disolviendo o suspendiendo el compuesto en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se fabrican formando matrices de microcápsulas del compuesto en polímeros biodegradables como polilactida-poliglicólido. Dependiendo de la proporción de compuesto por polímero y de la naturaleza del polímero en concreto empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del compuesto. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el compuesto en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos de esta invención con excipientes o vehículos no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se mezcla con al menos un excipiente o vehículo inerte farmacéuticamente aceptable, como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) rellenos o aditivos, como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglutinantes como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, c) humectantes como glicerol, d) disgregantes como agaragar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, e) retardantes de la solución como parafina, f) aceleradores de la absorción como compuestos de amonio cuaternario, g) humectantes como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes como caolín y arcilla de bentonita, e i) lubricantes como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también comprende opcionalmente agentes tamponantes.
También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente contienen opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los principios activos sólo, o preferiblemente, en una determinada parte del tramo intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras. También se emplean composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y duras rellenas utilizando excipientes, tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada con uno o más excipientes como se indicó anteriormente. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación, y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, como sacarosa, lactosa o almidón. Dichas formas de dosificación también comprenden, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación también comprenden opcionalmente agentes tamponantes. Opcionalmente contienen opacificantes y también pueden ser de una composición que liberan el o los principios activos sólo, o preferiblemente, en una determinada parte del tramo intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusión que se pueden usar incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, aerosoles, inhalantes o parches. El componente activo se mezcla en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante o tampón necesario según se requiera. La formulación oftálmica, las gotas para los αdos y los colirios también están contemplados dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una administración controlada de un compuesto al cuerpo. Dichas formas de dosificación se pueden preparar disolviendo o dispensando el compuesto en el medio adecuado. También se pueden usar potenciadores de la absorción para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de la velocidad o dispersando el compuesto en una matriz polimérica o gel.
Según una realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de TLR7/8 en una muestra biológica que comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
De acuerdo con otra realización, la invención se refiere a un método para inhibir la actividad de TLR7/8, o un mutante de los mismos, en una muestra biológica de manera positiva, que comprende el paso de poner en contacto dicha muestra biológica con un compuesto de esta invención, o una composición que comprende dicho compuesto.
Los compuestos de la invención son útiles in vitro como herramientas únicas para comprender el papel biológico de TLR7/8, incluida la evaluación de los muchos factores que se cree que influyen en la producción de TLR7/8 y la interacción de TLR7/8, y que se ven influidos por ellos. Los presentes compuestos también son útiles en el desarrollo de otros compuestos que interaccionan con TLR7/8 ya que los presentes compuestos proporcionan información importante sobre la relación estructura-actividad (SAR) que facilita ese desarrollo. Los compuestos de la presente invención que se unen a TLR7/8 se pueden usar como reactivos para detectar TLR7/8 en las células vivas, células fijadas, fluidos biológicos, homogeneizados de tejido, materiales biológicos naturales purificados, etc. Por ejemplo, mediante la marcación de tales compuestos, se pueden identificar células que expresan TLR7/8. Además, en función de su capacidad para unirse a TLR7/8, los compuestos de la presente invención se pueden usar en tinción in situ, FACS (clasificación de células activadas por fluorescencia), electroforesis en gel de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio (SDS-PAGE), ELISA (ensayo de inmunoadsorción ligado a enzimas), etc., purificación de enzimas, o en la purificación de células que expresan TLR7/8 dentro de células permeabilizadas. Los compuestos de la invención también se pueden utilizar como reactivos de investigación comercial para diversos usos de diagnóstico e investigación médica. Dichos usos pueden incluir, pero no se limitan a ello: uso como estándar de calibración para cuantificar las actividades de los inhibidores de TLR7/8 candidatos en una variedad de ensayos funcionales; uso como reactivos de bloqueo en la detección aleatoria de compuestos, es decir, en la búsqueda de nuevas familias de ligandos TLR7/8, en donde los compuestos pueden usarse para bloquear la recuperación de los compuestos TLR7/8 actualmente reivindicados; uso en la cocristalización con TLR7/8, es decir, los compuestos de la presente invención permitirán la formación de cristales del compuesto unido a TLR7/8, permitiendo la determinación de la estructura enzima/compuesto mediante cristalografía de rayos X; otras aplicaciones de investigación y diagnóstico, en las que se activa preferiblemente TLR7/8 o dicha activación se calibra convenientemente frente a una cantidad conocida de un inhibidor de TLR7/8, etc.; uso en ensayos como sondas para determinar la expresión de TLR7/8 en las células; y desarrollar ensayos para detectar compuestos que se unen al mismo sitio que los ligandos de unión a TLR7/8.
Los compuestos de la invención se pueden aplicar solos y/o en combinación con medidas físicas para el diagnóstico de la eficacia del tratamiento. Las composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y el uso de dichos compuestos para tratar afecciones mediadas por TLR7/8 es un enfoque novedoso y prometedor para un amplio espectro de terapias que causan una mejora directa e inmediata en el estado de salud, ya sea en los humanos o en los animales. Las nuevas entidades químicas activas y biodisponibles por vía oral de la invención mejoran la comodidad para los pacientes y el cumplimiento para los médicos.
Los compuestos de fórmula I-a o I-b, sus sales, isómeros, tautómeros, formas enantioméricas, diastereómeros, racematos, derivados, profármacos y/o metabolitos se caracterizan por una alta especificidad y estabilidad, bajo coste de fabricación y cómodo manejo. Estas características forman la base para una acción reproducible, en la que se incluye la falta de reactividad cruzada, y para una interacción fiable y segura con la estructura destinataria.
El término "muestra biológica", tal como se usa en la presente memoria, incluye, sin limitación, cultivos celulares o extractos de los mismos; material de biopsia obtenido de un mamífero o extractos del mismo; y sangre, saliva, orina, heces, semen, lágrimas u otros líquidos corporales o extractos de los mismos.
La modulación de la actividad de TLR7/8, o un mutante del mismo, en una muestra biológica es útil para una variedad de propósitos que son conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de dichos fines incluyen, entre otros, transfusión de sangre, trasplante de órganos, almacenamiento de muestras biológicas y ensayos biológicos.
Ejemplos
Tal como se representa en los ejemplos que vienen a continuación, en ciertas realizaciones ejemplares, los compuestos se preparan de acuerdo con los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe en la presente memoria.
Los símbolos y convenciones usados en las siguientes descripciones de procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry.
A menos que se indique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados Celsius).
Todos los solventes usados estaban disponibles comercialmente y se usaron sin purificación adicional. Las reacciones se llevaron a cabo típicamente utilizando solventes anhidros en una atmósfera inerte de nitrógeno. La cromatografía en columna ultrarrápida se llevó a cabo generalmente usando gel de sílice 60 (tamaño de partícula de 0,035 a 0,070 mm).
Todos los experimentos de RMN se registraron en el espectrómetro Bruker Mercury Plus 400 NMR equipado con una sonda Bruker 400 BBFO a 400 MHz para RMN de protones o en el espectrómetro Bruker Mercury Plus 300 NMR equipado con una sonda Bruker 300 BBFO a 300 MHz para RMN de protones. Todos los solventes deuterados contenían típicamente del 0,03 % al 0,05 % v/v de tetrametilsilano, los que se usó como señal de referencia (fijada en 5 0,00 para ambos 1H y 13c ).
Los análisis de CL-EM se realizaron en una máquina SHIMADZU LC-MS que comprende un sistema UFLC 20-AD y un detector LCMS 2020 MS. La columna utilizada fue una Shim-pack XR-ODS, 2,2 μm, 3,0 x 50 mm. Se aplicó un gradiente lineal, comenzando con 95 % de A (A: 0,05 % de TFA en agua) y finalizando con 100 % de B (B: 0,05 % de TFA en acetonitrilo) durante 2,2 min con un tiempo de ejecución total de 3,6 min. La temperatura de la columna fue de 40 °C con un caudal de 1,0 ml/min. El detector de matria de fotodiodos escaneó entre 200 y 400 nm. El espectrómetro de masas estaba equipado con una fuente de iones de electropulverización (ES) que funcionaba en modo positivo o negativo. El espectrómetro de masas se escaneó entre m/z 90-900 con un tiempo de escaneo de 0,6 s.
En general, los compuestos según la fórmula I-a o I-b y las fórmulas relacionadas de esta invención se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles. Si dichos materiales de partida no están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante las técnicas sintéticas estándar. En general, las vías de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula I-a o I-b y fórmulas relacionadas dependerán de los sustituyentes específicos de cada molécula, factores que apreciarán los expertos en la materia. Los siguientes métodos y procedimientos generales descritos más adelante en los ejemplos pueden emplearse para preparar compuestos de fórmula I-a o I-b y las fórmulas relacionadas. Las condiciones de reacción representadas en los siguientes esquemas, como temperaturas, solventes o correactivos, se dan solo como ejemplos y no son restrictivas. Se apreciará que cuando se dan las condiciones experimentales típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempo, moles de reactivos, solventes, etc.), también se pueden usar otras condiciones experimentales a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o solventes concretos usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por el experto en la técnica, usando los procedimientos de optimización habituales. Para todos los métodos de protección y desprotección, véase Philip J. Kocienski, en "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y, Theodora W. Greene y Peter GM Wuts en "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3.s edición 1999.
Intermedio 1: 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrilo
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5-Bromo-8-metilquinoxalina: A una solución de 5-metilquinoxalina (9,50 g, 65,97 mmol) en CH3CN (80 ml) se le añadió 1-bromopirrolidina-2,5-diona (27,00 g, 151,74 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 16 h a 60 °C. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Los sólidos insolubles de la mezcla se filtraron y el filtrado se lavó con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida para la producir la 5-bromo-8-metilquinoxalina como un sólido marrón (6,00 g, 41 %). EM: m/z = 222,9 [M+H]+.
5-Bromo-8-(dibromometil)quinoxalina: A una solución de 5-bromo-8-metilquinoxalina (6,00 g, 27,02 mmol) en CCl4 (200 ml) se le añadió NBS (19,23 g, 108,08 mmol) y AIBN (0,71 g, 4,32 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la solución resultante se agitó durante 16 h a 80 °C. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se diluyó con acetato de etilo (500 ml). Los sólidos insolubles en la mezcla se filtraron y el filtrado se lavó luego con salmuera y se secó sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente del 0 % al 5 %) para producir la 5-bromo-8-(dibromometil)quinoxalina como un sólido amarillo claro (7,15 g, 70 %). EM: m/z = 378,7 [M+H]+.
8-Bromoquinoxalina-5-carbaldehído: A una solución de 5-bromo-8-(dibromometil)quinoxalina (13,50 g, 35,71 mmol) en etanol (290 ml) se le añadió una solución de AgNO3 (24,27 g, 142,86 mmol) en agua (90 ml) gota a gota a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se diluyó con CH3CN (300 ml) y se produjo la precipitación. Los precipitados se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida para producir el 8-bromoquinoxalina-5-carbaldehído como un sólido amarillo (10,00 g, bruto). EM: m/z = 236,8 [M+H]+.
Oxima de (£)-8-bromoquinoxalina-5-carbaldehído: A una solución de 8-bromoquinoxalina-5-carbaldehído (10 g, bruto) en etanol (100 ml) se le añadió NaOAc (6,34 g, 73,42 mmol) y NH2OH-HCl (3,12 g, 42,65 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 70 °C. Cuando terminó la reacción, los sólidos insolubles en la mezcla de reacción se filtraron a 70 °C y luego el filtrado se enfrió a 0 °C y se produjo la precipitación. Los precipitados se recogieron por filtración y se secaron en la estufa para producir la (£)-W-[(8-bromoquinoxalín-5-il)metilidén]hidroxilamina como un sólido amarillo (2,96 g, 33 % para 2 pasos). EM: m/z = 253,9 [M+H]+.
8-Bromoquinoxalina-5-carbonitrilo: A una solución de (£)-W-[(8-bromoquinoxalín-5-il)metilidén]hidroxilamina (3,47 g, 13,82 mmol) en acetonitrilo (20 ml) se le añadió Cu(OAc)2 (577 mg, 3,18 mmol) y ácido acético (1,24 g, 20,73 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 88 °C. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (10 ml). Los sólidos insolubles de la mezcla se filtraron y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en éter de petróleo (gradiente de 0 % a 15 %) para producir el 8-bromoquinoxalín-5-carbonitrilo como un sólido amarillo (1,22 g, 38 %). EM: m/z = 235,8 [M+H]+.
Intermedio 2: 5-bromo-7-fluoro-8-metilquinolina
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5-Bromo-7-fluoro-8-metilquinolina: A la 5-bromo-3-fluoro-2-metilfenilamina (10,00 g; 49,01 mmol) en un matraz de 200 ml se le añadió glicerol (14,44 ml; 196,04 mmol), sulfato de hierro (ii) heptahidratado (2,73 g; 9,80 mmol) y ácido sulfúrico (15,99 ml; 294,06 mmol). La mezcla se agitó a 125 °C durante 4 h. La reacción completada se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con 200 ml de DCM. Se le añadió lentamente hidróxido de sodio a 2 N (269 ml; 539,11 mmol) a la mezcla enfriada con un baño de hielo, seguido de otros 100 ml de DCM. La mezcla se agitó durante 30 min a temperatura ambiente (ta). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El aceite marrón bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (340 g, eluido con ENhexano 10-35 %) para producir el compuesto del título como un sólido blanco (6,0 g, rendimiento 51 %). EM: m/z = 241 [M+H]+.
Intermedio 3: 5-bromo-7-fluoroquinolina-8-carbonitrilo
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5-Bromo-8-dibromometil-7-fluoroquinolina: A 5-bromo-7-fluoro-8-metilquinolina (2000 mg; 8,33 mmol) y nbromosuccinimida (3744 mg; 20,83 mmol) se les añadieron 60 ml de CCU, seguido de 2,2'-azobis(2-metilpropionitrilo) (205 mg; 1,25 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta y se filtró para eliminar el sólido. El filtrado se concentró para dar el compuesto del título como un sólido blanco (2800 mg, rendimiento 84,5 %). CL-EM (M+1) = 397/399.
5-Bromo-7-fluoroquinolina-8-carbaldehído: A una solución agitada de 5-bromo-8-dibromometil-7-fluoroquinolina (11,00 g; 27,65 mmol) en acetona (200 ml) y agua (40 ml) se le añadió AgNO3 (11,74 g; 69,12 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. El precipitado se eliminó por filtración y se lavó con DCM (100 ml). El filtrado se concentró a 1/3 del volumen y luego se extrajo con DCM (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se concentraron para producir el compuesto del título como un sólido amarillo (7,0 g, 99 %), que se usó directamente para el siguiente paso de reacción. Cl-EM (M+1) = 255.
Oxima de 5-bromo-7-fluoroquinolina-8-carbaldehído: Al 5-bromo-7-fluoroquinolina-8-carbaldehído (7,00 g; 27,55 mmol) en etanol (300 ml) se le añadió NaOAc (4,52 g; 55,11 mmol) seguido de NH2OH.HCl (2,30 g; 33,06 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante 2 h. La reacción completada se enfrió, se filtró y se lavó con etanol para eliminar el sólido. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (7,2 g, rendimiento del 97 %), que se usó directamente para el siguiente paso de reacción. CL-EM (M+1) = 270.
5-Bromo-7-fluoroquinolina-8-carbonitrilo: A la oxima de 5-bromo-7-fluoroquinolina-8-carbaldehído (6,00 g; 22,30 mmol) en ACN (20 ml) se le añadió Cu(OAc)2 (1,01 g; 5,57 mmol) y CH3COOH (1,28 ml; 22,30 mmol). La mezcla se sometió a reflujo durante 2 h. La CL-EM mostró la formación del producto deseado (~60%) y un subproducto. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de EA y 30 ml de solución acuosa de NaHCO3 al 5%. La capa acuosa separada se extrajo con 50 ml de EA. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron. El producto bruto se purificó con columna de gel de sílice Biotage (200 g, eluyendo con ENhexano 0-60 %) para producir el compuesto del título (1230 mg, rendimiento 22 %). CL-EM (M+1) = 252.
Intermedio 4: 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina
Figure imgf000047_0003
5-Bromo-8-metil-[1,7]naftiridina: A una mezcla de 5-bromo-2-metilpiridín-3-ilamina (3,00 g; 16,0 mmol), glicerol (4,7 ml; 64,1 mmol), sulfato de hierro (II) heptahidratado (892 mg; 3,2 mmol) se le añadió ácido sulfúrico (5,6 ml; 96,2 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 120 °C durante la noche. La mezcla de reacción se trató con hielo, una solución 2 N de hidróxido de sodio, acetato de etilo y diclorometano. Después de la filtración para eliminar el sólido marrón oscuro, la capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El producto bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo y hexanos, para proporcionar la 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina (470 mg, 13 %). EM: m/z = 224 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,14 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).
Ejemplo 1: Síntesis del compuesto 1 (cis-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y del compuesto 2 (trans-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo)
Figure imgf000048_0001
Trifluorometanosulfonato de 1-bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-ilo: Una solución de 1 -bencil-5-metilpiperidín-3-ona (7,00 g; 34,44 mmol) en THF (100 ml) se enfrió a -78 °C, se le añadió [bis(trimetilsilil)amino]litio (37,88 ml; 37,88 mmol) (1,0 M en hexano) gota a gota durante 30 min, y la mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min, se le añadió una solución de N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (12,917 g, 36,16 mmol) en 50 ml de THF a -78 °C. Una vez completada la adición, la mezcla resultante se agitó durante aproximadamente 10 min adicionales a la misma temperatura y luego se dejó calentar hasta alrededor de 0 °C durante alrededor de 3 h. La reacción se inactivó con 1 ml de solución saturada de NaHCO3 y la mezcla se concentró. El residuo se purificó por columna de gel de sílice Biotage (340 g, eluido con hexano/EA 0-20%) para producir el compuesto del título (12 g, rendimiento cuantitativo). CL-EM (M+1) = 336.
5-(1-Bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-il)-2-clorofenilamina: Una mezcla de trifluorometanosulfonato de 1-bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-ilo (6097 mg; 18,18 mmol), 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-fenilamina (4,61 g; 18,18 mmol), carbonato de sodio (3,85 g; 36,36 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (15 ml) desgasificada, se le añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio (0) (464 mg; 0,91 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (340 g, eluyendo con hex/EA 0-35) para producir el compuesto del título (2700 mg, rendimiento 47,5 %) CL-EM (M+1) = 313/315.
Éster terc-butílico del ácido 3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: A una solución de 5-(1-bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-il)-2-cloro-fenilamina (3210 mg; 10,26 mmol) en EA (50 ml), se le añadió bicarbonato de di-terc-butilo (2463 mg; 11,29 mmol) y Pd (OH)2ÍC (húmedo) (2800 mg). La mezcla de reacción se puso en un agitador Parr a 70-60 psi durante 5,5 h. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanco, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción. CL-EM (M+1) = 325.
8-Cloro-5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina: Al éster terc-butílico del ácido 3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (3400 mg; 10,47 mmol) en un matraz de 50 ml se le añadió glicerol (3,08 ml; 41,87 mmol), sulfato de hierro (ii) heptahidratado (581 mg; 2,09 mmol) y ácido sulfúrico (3,64 ml; 62,80 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 3 h. La reacción completada se inactivó con agua helada (100 g) con 3,2 g de NaOH y se extrajo con DCM (3 x 100 ml). La capa orgánica combinada se lavó con una pequeña cantidad de salmuera, se secó y se concentró para dar el compuesto del título (2290 mg, rendimiento 83,3 %). CL-EM (M+1) = 261.
Éster terc-butílico del ácido 3-(8-cloroquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: A la 8-cloro-5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina (2290 mg; 8,78 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió DIEA (2,36 ml; 13,17 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (2299 mg; 10,54 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y purificó mediante columna de gel de sílice Biotage (50 g, eluyendo con hexano/EA 0-35 %) para producir el compuesto del título (1000 mg, rendimiento 31,6 %). CL-EM (M+1) = 361.
Éster terc-butílico del ácido 3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: Al éster terc-butílico del ácido 3-(8-cloroquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (900 mg; 2,49 mmol) en DMF (10 ml) se le añadió cianuro de zinc (585 mg; 4,99 mmol) y se desgasificó, seguido de la adición de tri-terc-butilfosfano de paladio (254 mg; 0,50 mmol). La mezcla de reacción se colocó en el microondas a 130 °C durante 1 h. La reacción completada se filtró. El filtrado se concentró y se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (50 g, eluyendo con hexano/EA al 0­ 50 %) para producir el compuesto del título (730 mg, rendimiento del 83,3 %). CL-EM (m 1) = 352.
Dihidrocloruro de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo: A una solución del éster terc-butílico del ácido 3-(8-cianoquinolíin-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (730 mg; 2,08 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno (5,19 ml; 20,77 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró para producir el compuesto del título como un sólido blanquecino, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción. CL-EM (M+1) = 252
Cis- y trans-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo: Se le añadió HATU (492,51 mg; 1,30 mmol) al ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético (218,18 mg; 1,39 mmol) en DMF (8 ml). La mezcla se agitó durante 10 min y luego se le añadió DIEA (0,66 ml; 3,70 mmol) y dihidrocloruro de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolín-8-carbonitrilo (300 mg; 0,93 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó por HPLC preparativa (básica, con 20-70 % de ACN/agua) para producir cis-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo (185 mg, rendimiento 51,2 %) y el trans-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo (30 mg, rendimiento 8,3%).
Figure imgf000049_0001
Compuesto 1: CL-EM (M+1) = 391, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 7,86-7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28,7, 12,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,86-2,57 (m, 3H), 2,45-2,18 (m, 3H), 2,12 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,71 -1,57 (m, 3H), 1,32-1,03 (m, 2H), 0,95 (dd, J = 20,5, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000049_0002
Compuesto 2: CL-EM (M+1)= 391, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (td, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 8,8, I , 5 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 26,5, 7,7 Hz, 1 H), 4,26 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,76 (dq, J = 9,0, 4,7, 4,0 Hz, 1 H), 3,52 (qd, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 32,9, I I , 1 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 15,2, 6,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 15,3, 6,4, 4,3 Hz, 1H), 2,20-1,96 (m, 5H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,73-1,40 (m, 3H), 1,25-1,11 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 6,9, 2,9 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000050_0001
Compuesto 19 (cis-1-[2-(1-isopropilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir del diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y el ácido (1-isopropilpiperidín-4-il)-acético. CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,92-8,81 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,85-7,53 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28.0, 12.8 Hz, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,66 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,86-2,54 (m, 4H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 21,1, 11,6 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 30,2 Hz, 1H), 1,62 (ddd, J = 38,7, 24,1, 12,9 Hz, 4H), 1,33-1,04 (m, 3H), 1,04-0,78 (m, 9H).
Figure imgf000050_0002
Compuesto 20 (cis-5-metil-1 -(2-piridín-3-ilacetil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 21 (trans-5-metil-1-(2-piridín-3-ilacetil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido piridín-3-ilacético.
Compuesto 20: CL-EM (M+1) = 371. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dt, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,58-8,39 (m, 4H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,89-7,78 (m, 1 H), 7,78-7,59 (m, 4H), 7,52-7,30 (m, 2H), 4,80­ 4,63 (m, 2H), 4,25-4,06 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,94-3,79 (m, 2H), 3,68-3,50 (m, 2H), 3,49-3,37 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 13,6, 11,5 Hz, 1H), 2,81-2,68 (m, 1H), 2,43 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,13 (t, J = 14,2 Hz, 2H), 1,88 (s, 2H), 1,74 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,59 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,06 (dd, J = 10,7, 6,6 Hz, 4H).
Compuesto 21: CL-EM (M+1) = 371. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (td, J = 4,6, 1,5 Hz, 2H), 8,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,57-8,48 (m, 1H), 8,48-8,35 (m, 3H), 8,20 (dd, J = 7,7, 6,1 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,78­ 7,61 (m, 4H), 7,53-7,29 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 12,8, 3,8 Hz, 1H), 4,31-4,06 (m, 1H), 4,06-3,84 (m, 4H), 3,84-3,57 (m, 4H), 3,43-3,35 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 2,31-2,01 (m, 3H), 2,01-1,73 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 9,9, 6,9 Hz, 4H).
Figure imgf000050_0003
Compuesto 22 (1-[3-(8-cloroquinolílín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona) (no incluido en el alcance de las reivindicaciones): A partir de 1 -[3-(8-cloroquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1 -il]-2-(1 -metilpiperidín-4-il)-etanona y ácido 1 -metil-4-piperidinacético. CL-EM (M+1) = 400. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,05 (s, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,00-7,89 (m, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 18,0, 8,1 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 31,6, 12,6 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,79-2,64 (m, 3H), 2,59 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,41-2,19 (m, 3H), 2,11 (s, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,82 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 1,64 (dd, J = 31,6, 12,3 Hz, 4H), 1,48 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,20 (q, J = 25,5, 21,3 Hz, 3H), 0,96 (dd, J = 19,4, 6,4 Hz, 3H).
Figure imgf000051_0001
Compuesto 23 (5-metil-1-[3-(1-metilpiperidín-4-il)-propionil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y clorhidrato de ácido 3-(1 -metilpiperidín-4-il)-propiónico. CL-EM (M+1) = 405. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,93-8,79 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,8 Hz, 1H), 7,83-7,62 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 27,2, 12,3 Hz, 1H), 4,09-3,86 (m, 1H), 3,68 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,59-3,38 (m, 1H), 2,87-2,57 (m, 3H), 2,47-2,28 (m, 2H), 2,23 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,11 (d, J = 20,0 Hz, 3H), 1,99 (s, 1 H), 1,79 (td, J = 22,5, 20,3, 12,4 Hz, 3H), 1,72-1,61 (m, 2H), 1,57 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 1,45 (dt, J = 23,8, 7,8 Hz, 3H), 1,29-1,02 (m, 3H), 0,95 (dd, J = 19,3, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000051_0002
Compuesto 24 (cis-5-metil-1-(3-piridín-3-ilpropionil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 25 (trans-5-metil-1-(3-piridín-3-ilpropionil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 3-piridín-3-ilpropiónico.
Compuesto 24: CL-EM (M+1) = 385. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 5 9,03 (ddd, J = 7,6, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,75 (ddd, J = 40,4, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,55-8,29 (m, 2H), 8,20 (dd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 7,91-7,61 (m, 3H), 7,36 (dddd, J = 30,4, 7,8, 4,9, 0,9 Hz, 1 H), 4,81-4,57 (m, 1H), 4,19-3,94 (m, 1 H), 3,68-3,40 (m, 1H), 3,14-2,95 (m, 2H), 2,95­ 2,73 (m, 3H), 2,66 (dd, J = 12,7, 11,5 Hz, 1H), 2,16-2,00 (m, 1H), 1,93-1,43 (m, 2H), 1,03 (dd, J = 6,4, 3,6 Hz, 3H).
Compuesto 25: CL-EM (M+1) = 385. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,76 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,59-8,34 (m, 2H), 8,27-8,13 (m, 1H), 7,88-7,61 (m, 3H), 7,36 (ddd, J = 26,9, 7,9, 4,9 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 4,24-3,94 (m, 1H), 3,85 (td, J = 9,9, 9,3, 4,5 Hz, 1H), 3,69-3,45 (m, 2H), 3,30-3,16 (m, 1H), 3,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 2,99-2,58 (m, 3H), 2,25-1,99 (m, 2H), 1,97-1,76 (m, 1H), 1,21 -0,98 (m, 3H).
Figure imgf000051_0003
Compuesto 26 (cis-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropionil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 27 (trans-5-metil-1-(3,3,3-trifluoropropionil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 3,3,3-trifluoropropiónico.
Compuesto 26: CL-EM (M+1) = 362. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,12 (ddd, J = 4,1,2,5, 1,5 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,81 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,37 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1 H), 7,88-7,64 (m, 2H), 4,55 (dd, J = 27,6, 11,9 Hz, 1 H), 3,94 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,72 (dtp, J = 29,8, 11,6, 6,0 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,92-2,57 (m, 1 H), 2,33 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,05-1,42 (m, 3H), 0,96 (dd, J = 13,4, 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 27: CL-EM (M+1) = 362. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,06 (td, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 18,3, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 13,2, 7,7 Hz, 1H), 7,82-7,60 (m, 2H), 4,48-4,24 (m, 1H), 4,14-3,84 (m, 2H), 3,76-3,54 (m, 3H), 3,54-3,37 (m, 2H), 2,36-2,07 (m, 2H), 2,02-1,85 (m, 1H), 1,49-1,34 (m, 1H), 1,20 (dd, J = 15,4, 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000052_0001
Compuesto 28 (cis-5-[1-(2-ciclopropilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido ciclopropilacético. CL-EM (M+1) = 334. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,16-8,98 (m, 1H), 8,69-8,51 (m, 1H), 8,29-8,20 (m, 1H), 7,77-7,50 (m, 2H), 4,56 (dt, J = 18,2, 2,3 Hz, 1 H), 4,34 (q, J = 2,2 Hz, 1H), 4,24-4,08 (m, 1H), 4,00 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 3,45-3,36 (m, 1H), 2,82-2,56 (m, 1H), 2,49 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,41 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 1,20 (dd, J = 9,7, 7,0 Hz, 3H), 1,14-0,95 (m, 1H), 0,57 (dddd, J = 23,3, 8,1,5,8, 4,2 Hz, 2H), 0,35-0,09 (m, 2H).
Figure imgf000052_0002
Compuesto 29 (cis-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 30 (trans-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido (4-metilpiperazín-1-il)-acético.
Compuesto 29: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 (ddd, J = 9,1,4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,88 (dd, J = 19,2, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 6,5 Hz, 1 H), 7,82-7,66 (m, 2H), 4,80-4,71 (m, 1H), 4,71 -4,58 (m, 1H), 4,30 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 4,25-4,12 (m, 1H), 3,84-3,69 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 11,8, 8,5, 3,4 Hz, 1H), 3,53-3,38 (m, 1H), 3,28 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 3,09 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,4, 11,5 Hz, 1H), 2,78-2,64 (m, 1 H), 2,38 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (d, J = 28,1 Hz, 2H), 2,09-1,96 (m, 1H), 1,96-1,81 (m, 1H), 1,73 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,58 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,06 (dd, J = 16,2, 6,6 Hz, 3H).
Compuesto 30: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 CL-EM (M+1) =392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,14-8,98 (m, 1H), 8,79 (ddd, J = 8,9, 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,22 (ddd, J = 18,8, 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,85-7,62 (m, 2H), 4,35 (dd, J = 13,1,3,9 Hz, 1 H), 4,29-4,16 (m, 1 H), 4,13-3,98 (m, 1 H), 3,91 (dt, J = 8,9, 4,7 Hz, 1 H), 3,71 -3,61 (m, 1H), 3,61-3,47 (m, 1H), 3,41 (ddd, J = 14,4, 9,1,4,6 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 13,0, 3,7 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,44 (s, 2H), 2,32 (s, 2H), 2,25-2,06 (m, 2H), 2,04-1,88 (m, 1H), 1,48-1,35 (m, 1 H), 1,20 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
Figure imgf000052_0003
Compuesto 31 (cis-5-metil-1-(1-metilazetidina-3-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 32 (trans-5-metil-1-(1-metilazetidina-3-carbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 1-metilazetidina-3-carboxílico.
Compuesto 31: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,11 (dt, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (ddd, J = 8,9, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,87-7,62 (m, 2H), 4,52 (dd, J = 24,3, 11,6 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,59-3,37 (m, 3H), 3,27-3,16 (m, 1H), 3,12 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 2,76-2,63 (m, 1H), 2,27 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,19 (s, 2H), 2,13 (s, 1H), 1,98 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 1,78 (q, J = 7,6, 5,9 Hz, 1 H), 1,67-1,39 (m, 1 H), 0,94 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
Compuesto 32: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,06 (ddd, J = 6,9, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,77 (ddd, J = 15,3, 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,7, 6,3 Hz, 1H), 7,86-7,62 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 13,1, 3,9 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,00-3,86 (m, 1H), 3,86-3,76 (m, 1H), 3,71-3,61 (m, 2H), 3,59-3,40 (m, 3H), 3,30-3,16 (m, 1H), 2,67 (s, 1H), 2,38 (s, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,26-2,09 (m, 2H), 2,00-1,89 (m, 1H), 1,17 (dd, J = 24,8, 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000053_0001
Compuesto 33 (cis-1-(2-azetidín-1-ilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y clorhidrato de ácido azetidín-1-ilacético. CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,24-9,01 (m, 2H), 8,36 (dd, J = 9,4, 7,6 Hz, 1H), 7,89-7,64 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 31,0, 12,7 Hz, 1H), 4,14-4,00 (m, 1H), 3,95 (dd, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,54-3,37 (m, 1H), 3,19 (dq, J = 20,5, 6,9 Hz, 4H), 3,09-2,94 (m, 1H), 2,68 (dt, J = 23,8, 12,1 Hz, 1H), 2,22 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,10­ 1,86 (m, 3H), 1,77-1,46 (m, 2H), 0,96 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
Figure imgf000053_0002
Compuesto 34 (cis-5-metil-1-[2-(1-metilazetidín-3-il)-acetil]-piperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y clorhidrato de ácido (1-metilazetidín-3-il)-acético. CL-EM (M+1) = 363. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,93-8,76 (m, 1H), 8,35 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,81-7,63 (m, 2H), 4,53 (dd, J = 28,2, 12,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 16,1, 11,9 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,46 (q, J = 16,8, 14,2 Hz, 1H), 2,83-2,53 (m, 5H), 2,15 (d, J = 19,9 Hz, 3H), 2,00 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,81 (d, J = 43,4 Hz, 2H), 1,59 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,46 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 0,94 (dd, J = 23,0, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000053_0003
Compuesto 35 (cis-5-metil-1-[2-(1-metilpirrolidín-3-il)-acetil]-piperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido (1-metilpirrolidín-3-il)-acético. CL-EM (M+1) = 377. UPLC (% de área): 99,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (dd, J = 18,4, 6,2 Hz, 1 H), 8,35 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1 H), 7,82-7,75 (m, 1 H), 7,70 (dd, J = 13,3, 7,7 Hz, 1 H), 4,56 (dd, J = 28,1, 12,5 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 14,0 Hz, 1 H), 3,48 (s, 1H), 2,75 (dd, J = 13,5, 11,5 Hz, 1H), 2,72-2,55 (m, 2H), 2,49-2,31 (m, 5H), 2,20 (dd, J = 19,3, 6,0 Hz, 4H), 2,13-2,05 (m, 1H), 2,05-1,94 (m, 2H), 1,60 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,35 (s, 2H), 0,95 (dd, J = 19,6, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000053_0004
Compuesto 36 (cis-5-[1-(6-azetidín-1-ilpiridina-3-carbonil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 6-azetidín-1 -ilnicotínico. CL-EM (M+1) = 412,5. UPLC (% área): 95,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,35 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,76 (s, 1 H), 7,70 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,02-3,95 (m, 3H), 3,72 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,70 (s, 1H), 2,34 (d, J = 14,5 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,89 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,52 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,48-1,37 (m, 1H), 0,95-0,90 (m, 2H).
Figure imgf000054_0001
Compuesto 37 (cis-5-[1 -(4,4-difluorociclohexanocarbonil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 4,4-difluorociclohexanocarboxílico. CL-EM (M+1) = 398,2. UPLC (% área): 100,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 26,5, 12,4 Hz, 1 H), 4,10 (dd, J = 23,3, 13,2 Hz, 1H), 3,58 (dt, J = 70,6, 11,0 Hz, 1 H), 2,93 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,87-2,63 (m, 2H), 1,91 (d, J = 85,3 Hz, 9H), 1,74-1,54 (m, 4H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H).
Figure imgf000054_0002
Compuesto 38 (cis-5-[1-(5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbonil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 5,6-dihidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carboxílico. CL-EM (M+1) = 386,4. UPLC (% área): 100,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,91 (s, 1 H), 8,36 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84-7,77 (m, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,35 (d, J = 17,9 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 16,3 Hz, 1H), 4,20-4,07 (m, 2H), 3,98 (s, 1 H), 3,69 (d, J = 39,0 Hz, 2H), 3,09 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,93-2,78 (m, 3H), 2,04 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 14,8 Hz, 1 H), 1,72 (dd, J = 25,4, 12,3 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 1H).
Figure imgf000054_0003
Compuesto 39 (cis-5-[5-metil-1-(1-metilpiperidina-4-carbonil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico. CL-EM (M+1) = 377,4. UPLC (% área): 100,0 %.
Figure imgf000054_0004
Compuesto 107 (cis-5-metil-1-[2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-acetil]-piperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido (1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-acético. CL-EM (M+1) = 374,4. UPLC (% área): 99,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12-9,09 (m, 1H), 8,83 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,76-7,67 (m, 2H), 7,61 -7,18 (m, 3H), 4,64-4,49 (m, 1H), 4,08­ 3,95 (m, 1 H), 3,78 (d, J = 23,7 Hz, 3H), 3,68-3,44 (m, 4H), 2,72 (dt, J = 38,7, 12,4 Hz, 2H), 2,28 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,97 (t, J = 15,9 Hz, 1 H), 1,55 (dq, J = 44,2, 12,0 Hz, 2H), 0,94 (t, J = 6,7 Hz, 3H).
Figure imgf000055_0001
Compuesto 108 (cis-5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-carbonil)-piperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico. CL-EM (M+1) = 360,4. UPLC (% área): 100,0 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,73 (t, J = 9,8 Hz, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (s, 1H), 2,04 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,89 (s, 1H), 1,66 (s, 2H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 2: Síntesis del compuesto 3 (2-(1-metilpiperidín-4-il)-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona) y del compuesto 4 (cis-2-(1-metilpiperidín-4-il)-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona)
Figure imgf000055_0002
5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-2-trifluorometilfenilamina: Se desgasificó una mezcla de 5-bromo-2-trifluorometilfenilamina (1151 mg; 4,80 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-octametil-[2,2']bi[[1,3,2]dioxaborolanil] (1339 mg; 5,27 mmol) y acetato de potasio (941 mg; 9,59 mmol) en dioxano (15 ml) y luego se le añadió tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0). La mezcla de reacción se agitó a 100 °C durante 18 h. La reacción completada se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (100 g, eluyendo con EA en hexano al 0-30 %) para producir el compuesto del título (966 mg, rendimiento del 70 %). CL-EM (M+1) = 288.
5-(1-Bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-il)-2-trifluorometilfenilamina: Se desgasificó una mezcla de éster 1-bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidro-piridín-3-ílico del ácido trifluorometanosulfónico (6000 mg; 17,89 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-2-trifluorometilfenilamina (4622 mg; 16,10 mmol) y carbonato de sodio (2275 mg; 21,47 mmol) en dioxano (100 ml) y agua (10 ml), y luego se le añadió bis(tri-terc-butilfosfina)paladio(0) (457,19 mg; 0,89 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante la noche. La reacción completada se filtró y el filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (eluida con DMC que contenía metanol al 2 % y TEA al 0,01 %) para producir el compuesto del título (3300 mg, rendimiento del 54 %). Cl-EM (M+1) = 347.
Éster terc-butílico del ácido 3-(3-amino-4-trifluorometilfenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: A la 5-(1-bencil-5-metil-1,4,5,6-tetrahidropiridín-3-il)-2-trifluorometilfenilamina (2250 mg; 6,50 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió carbonato de terc-butoxicarbonilo y metilo (1487 mg; 8,44 mmol), y Pd(OH)2 (2 g, húmedo, 10 % sobre carbono). La mezcla de reacción se puso en un agitador Parr a 75 psi durante 6 h. La reacción completada se filtró y se concentró para producir el compuesto del título, que se usó directamente para la siguiente etapa de reacción. CL-EM (M+1) = 359
5-Metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina: Al éster terc-butílico del ácido 3-(3-amino-4-trifluorometilfenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (2329 mg; 6,50 mmol) en un matraz de 50 ml se le añadió glicerol (1,92 ml; 26,00 mmol), sulfato de hierro (ii) heptahidratado (361 mg; 1,30 mmol) y ácido sulfúrico (2,26 ml; 39,00 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h. La reacción completada se enfrió a ta y se vertió en agua helada (100 g) y NaOH acuoso a 2 N (13 ml), y se extrajo con DCM (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera pequeña (20 ml), se secaron y se concentraron para dar el compuesto del título, que se usó directamente para la siguiente etapa de reacción. CL-EM (M+1) = 295.
2-(1 -Metilpiperidín-4-il)-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona y cis-2-(1 -metilpiperidín-4-il)-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona: A una solución de ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético (64,10 mg; 0,41 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (142 mg; 0,37 mmol). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,12 ml; 0,68 mmol) seguido de 5-(5-metilpiperidm-3-il)-8-trifluorometilquinolina (100 mg; 0,34 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con 20 %-70 % de ACN/agua) para producir la 2-(1 -metilpiperidín-4-il)-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona y la cis-2-(1 -metilpiperidín-4-il)-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona.
Figure imgf000056_0001
Compuesto 3: CL-EM (M+1) = 434. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,08 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,82 (ddd, J = 8,8, 4,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (dd, J = 7,8, 2,8 Hz, 1H), 7,82-7,61 (m, 2H), 4,64 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 3,64 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,83-2,52 (m, 4H), 2,41-2,21 (m, 2H), 2,15 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,03 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,94-1,78 (m, 3H), 1,74-1,52 (m, 4H), 1,21 (dd, J = 33,8, 16,8 Hz, 2H), 0,99-0,84 (m, 3H).
Figure imgf000056_0002
Compuesto 4: CL-EM (M+1) = 434. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,09 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 13,2, 7,8 Hz, 1H), 7,80-7,61 (m, 2H), 4,31 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 77,1 Hz, 2H), 3,60-3,44 (m, 1H), 2,69 (d, J = 27,9 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 15,3, 6,6 Hz, 2H), 2,17-1,92 (m, 5H), 1,91-1,35 (m, 6H), 1,25-0,88 (m, 5H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000056_0003
Compuesto 11 (3-(4-metilpiperazín-1 -il)-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-propán-1 -ona): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y ácido 3-(4-metilpiperazín-1-il)-propiónico. Cl-EM (M+1) = 449. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,08 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 21,4, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,84-7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 34,2, 12,1 Hz, 1 H), 4,10-3,89 (m, H), 3,68 (s, 1H), 3,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,31 (dd, J = 61,9, 26,9 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (d, J = 28,2 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 53,8 Hz, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 20,9, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000056_0004
Compuesto 12 (cis-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-3-pirazol-1 -ilpropán-1 -ona) y compuesto 13 (trans-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-3-pirazol-1-ilpropán-1-ona): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y ácido 3-(1 H-pirazol-1-il)propanoico.
Compuesto 12: CL-EM (M+1) = 417. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,01 (dt, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,76 (ddd, J = 21,3, 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75-7,67 (m, 2H), 7,67-7,60 (m, 1H), 7,54 (dd, J = 2,0, 0,7 Hz, 1H), 6,29 (dt, J = 14,4, 2,1 Hz, 1 H), 4,61 -4,41 (m, 2H), 4,10-3,90 (m, 1H), 3,61 -3,41 (m, 1H), 3,26-2,96 (m, 2H), 2,85-2,57 (m, 1 H), 2,18-2,03 (m, 1 H), 1,87-1,50 (m, 2H), 1,03 (dd, J = 6,5, 5,4 Hz, 3H).
Compuesto 13: CL-EM (M+1) = 417. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,01 (ddd, J = 6,0, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,71 (ddd, J = 12,6, 8,9, 1,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 12,3, 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 1H), 7,66-7,56 (m, 1H), 7,56-7,38 (m, 1H), 6,28 (dt, J = 9,1,2,1 Hz, 1H), 4,58-4,48 (m, 2H), 4,48-4,33 (m, 1H), 4,25-4,13 (m, 1H), 4,07-3,90 (m, 1H), 3,87­ 3,73 (m, 1 H), 3,55 (t, J = 3,2 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 13,5, 10,2 Hz, 1H), 3,22-3,06 (m, 1H), 3,01 (dt, J = 16,3, 6,4 Hz, 1H), 2,83 (dt, J = 15,9, 6,0 Hz, 1H), 2,29-2,02 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 1H), 1,10 (t, J = 6,8 Hz, 3H).
Figure imgf000057_0001
Compuesto 14 (cis-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-pirazol-1-il-etanona) y compuesto 15 (trans-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-pirazol-1-il-etanona): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y ácido 2-(1 H-pirazol-1-il)acético.
Compuesto 14: CL-EM (M+1) = 404. RMN 1H (400 MHz, metanol-c¡4) 5 9,07-8,95 (m, 1H), 8,86-8,75 (m, 1H), 8,14 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J = 15,7, 7,0, 3,2 Hz, 2H), 7,63-7,48 (m, 1H), 6,36 (dt, J = 19,4, 2,1 Hz, 1H), 5,39-5,17 (m, 2H), 5,08 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,79-4,58 (m, 1H), 4,25-3,96 (m, 1 H), 3,69 (dt, J = 42,5, 11,9 Hz, 1 H), 3,54-3,38 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 13,7, 11,7 Hz, 1H), 2,85-2,66 (m, 1H), 2,45 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,01 (d, J = 34,9 Hz, 1 H), 1,70 (dq, J = 57,8, 12,1 Hz, 1H), 1,08 (dd, J = 23,6, 6,6 Hz, 3H).
Compuesto 15: CL-EM (M+1) = 404. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,01 (dd, J = 10,4, 4,2 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 17,1, 7,8 Hz, 1H), 7,78-7,60 (m, 3H), 7,60-7,46 (m, 1H), 6,45-6,27 (m, 1H), 5,35-5,14 (m, 2H), 4,41 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,32-4,07 (m, 2H), 4,02-3,77 (m, 2H), 3,64 (d, J = 27,3 Hz, 2H), 3,43 (s, 1H), 2,29-2,09 (m, 2H), 1,96 (s, 1H), 1,23 (dd, J = 13,0, 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000057_0002
Compuesto 16 (cis-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-morfolín-4-iletanona) y compuesto 17 (trans-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-morfolín-4-iletanona): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y clorhidrato del ácido 2-morfolinoacético.
Compuesto 16: CL-EM (M+1) = 422. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,02 (ddd, J = 9,3, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (ddd, J = 25,5, 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70 (qd, J = 8,1,7,5, 3,6 Hz, 2H), 4,72-4,47 (m, 1 H), 4,41 -4,08 (m, 1H), 3,76 (t, J = 4,7 Hz, 3H), 3,70-3,52 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 13,8, 5,6 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 2,83 (dd, J = 13,3, 11,5 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 5,2 Hz, 2H), 2,53-2,30 (m, 2H), 2,17 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,11-1,82 (m, 2H), 1,68 (dq, J = 52,1, 12,1 Hz, 2H), 1,07 (dd, J = 17,0, 6,6 Hz, 3H).
Compuesto 17: CL-EM (M+1) = 422. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,02 (ddd, J = 11,6, 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,83­ 8,69 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 20,7, 7,8 Hz, 1H), 7,80-7,55 (m, 2H), 4,40 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,28-4,16 (m, 1H), 4,05 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 3,98-3,83 (m, 1 H), 3,77-3,50 (m, 6H), 3,45-3,36 (m, 2H), 3,03 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 2,57 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,53-2,46 (m, 1H), 2,46-2,34 (m, 1H), 2,34-2,08 (m, 2H), 1,96 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000058_0001
Compuesto 18 (2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-il)-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y clorhidrato de ácido 2-(8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]octán-3-il)acético. CL-EM (M+1) = 460. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,12-9,03 (m, 1H), 8,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 13,4, 7,8 Hz, 1H), 7,79-7,61 (m, 2H), 4,31 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,74 (s, 1 H), 3,61-3,38 (m, 2H), 3,17 (t, J = 11,2 Hz, 2H), 3,00 (d, J = 35,2 Hz, 2H), 2,26-1,91 (m, 9H), 1,85 (d, J = 19,8 Hz, 2H), 1,64 (dt, J = 19,8, 9,8 Hz, 2H), 1,33-1,14 (m, 2H), 1,08 (dd, J = 11,2, 6,7 Hz, 3H).
Ejemplo 3: Síntesis del compuesto 5 (cis-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina) y del compuesto 6 (trans-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometil-quinolina)
Figure imgf000058_0002
A una solución de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (200 mg; 0,68 mmol) en etanol (2 ml) se le añadió ácido fórmico (0,06 ml; 1,70 mmol) y formaldehído (0,07 ml; 0,82 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 2 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con 10-70 % de ACN en agua) para producir la cis-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (producto principal) y la trans-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (producto secundario).
Figure imgf000058_0003
Compuesto 5: CL-EM (M+1) = 309. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,00 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,73-7,58 (m, 2H), 3,78 (ddd, J = 15,1,7,7, 3,3 Hz, 1H), 3,14-2,95 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 2,18 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,13-1,95 (m, 2H), 1,82 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,49-1,31 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Figure imgf000058_0004
Compuesto 6: CL-EM (M+1) = 309. RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) 59,00 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75-7,59 (m, 2H), 3,77 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,16 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,04 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 1,81 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,51-1,30 (m, 3H), 1,03 (dd, J = 12,2, 6,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000059_0001
Compuesto 78 (cis-5-metil-1 -[2-((1 S,5R,6S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de cis-1-((1S,5R,6S)-2-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetil)-5-metilpiperidm-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo. CL-EM (M+1) = 389. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,11 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,36 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,86-7,61 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 26,4, 12,4 Hz, 1H), 3,98-3,83 (m, 1 H), 3,65 (s, 1 H), 3,51 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,99-2,81 (m, 2H), 2,70 (dt, J = 37,7, 12,2 Hz, 2H), 2,42-2,24 (m, 2H), 2,24-2,07 (m, 5H), 2,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 33,2 Hz, 1H), 1,55 (dq, J = 45,6, 12,0 Hz, 2H), 1,38-1,10 (m, 3H), 0,95 (dd, J = 14,1,6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000059_0002
Compuesto 79 (cis-5-metil-1 -[2-((1 S,5R,6S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de trans-1-((1S,5R,6S)-2-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-ilacetil)-5-metilpiperidm-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo. CL-EM (M+1) = 389. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,20-9,09 (m, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 7,86-7,66 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 26,7, 12,6 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 1H), 3,49 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,98-2,80 (m, 2H), 2,75 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,40-2,24 (m, 2H), 2,24­ 2,07 (m, 4H), 2,00 (s, 1H), 1,81 (d, J = 33,4 Hz, 1H), 1,55 (dq, J = 45,7, 12,0 Hz, 1H), 1,42-1,10 (m, 3H), 0,95 (dd, J = 14,1,6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 4: Síntesis del compuesto 7 (cis-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanol-2) y del compuesto 8 (trans-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanol-2)
Figure imgf000059_0003
Una mezcla de reacción de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (100 mg; 0,34 mmol), 2-bromoetanol (0,02 ml; 0,34 mmol) y carbonato de potasio (56,35 mg; 0,41 mmol) en DMSO (1 ml) en tubo sellado se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa para producir el cis-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanol-2 (producto principal) y el trans-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanol-2 (producto secundario).
Figure imgf000059_0004
Compuesto 7: CL-EM (M+1) = 339. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 58,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,78 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72-7,54 (m, 2H), 3,84-3,65 (m, 3H), 3,14 (dddt, J = 18,1, 11,1,3,5, 1,7 Hz, 2H), 2,80 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,72-2,57 (m, 2H), 2,21 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,14-1,92 (m, 2H), 1,85 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,50 1,35 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Figure imgf000060_0001
Compuesto 8: CL-EM (M+1) = 339. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,02-8,90 (m, 1H), 8,72 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,21 -7,98 (m, 2H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 3,96 (tt, J = 7,6, 4,4 Hz, 1H), 3,75 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,88 (dd, J = 11,5, 3,7 Hz, 1 H), 2,79 (s, 1H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,57 (dt, J = 7,4, 5,9 Hz, 2H), 2,45-2,36 (m, 1H), 2,04-1,87 (m, 2H), 1,81-1,66 (m, 1H), 1,12 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 5: Síntesis del compuesto 9 (trans-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona) y del compuesto 10 (cis-1-[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona)
Figure imgf000060_0002
A una solución de ácido acético (40 mg; 0,68 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (232 mg; 0,61 mmol; 1,80 eq.). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,12 ml; 0,68 mmol) seguido de 5-(5-metilpiperidm-3-il)-8-trifluorometilquinolina (100 mg; 0,34 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con 10-70 % de ACN en agua) para producir la trans-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona (producto principal) y la cis-1 -[3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona (producto secundario).
Figure imgf000060_0003
Compuesto 9: CL-EM (M+1) = 337. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,07 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (ddd, J = 30,3, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,78-7,60 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 33,1, 11,7 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 14,3 Hz, 1 H), 3,50 (s, 1H), 2,79 (dd, J = 13,4, 11,6 Hz, 1H), 2,63 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,23 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,11 (s, 2H), 2,04 (s, 2H), 1,57 (dq, J = 35,9, 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (dd, J = 15,6, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000060_0004
Compuesto 10: CL-EM (M+1) = 337. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,01 (ddd, J = 5,9, 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,75 (ddd, J = 8,8, 3,6, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 10,6, 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,55 (m, 2H), 4,52 (ddt, J = 13,0, 3,5, 1,6 Hz, 1H), 4,02 (ddd, J = 18,6, 11,7, 4,0 Hz, 1H), 3,85 (td, J = 9,7, 4,7 Hz, 1H), 3,73-3,63 (m, 1H), 3,63-3,48 (m, 1H), 3,29-3,11 (m, 1H), 2,26-2,16 (m, 4H), 2,12 (s, 1H), 2,01-1,82 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,20 (dd, J = 7,0, 4,7 Hz, 3H).
Ejemplo 6: Síntesis del compuesto 40 (cis-ciclopropil-3-metil-5-[8-(trifluorometil)-5-quinolil]piperidina-1-carboxamida) y del compuesto 41 (trans-ciclopropil-3-metil-5-[8-(trifluorometil)-5-quinolil]piperidina-1-carboxamida)
Figure imgf000061_0001
A una solución de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (100,00 mg; 0,34 mmol) en NMP (2 ml) se le añadió isocianato-ciclopropano (56 mg; 0,68 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante la noche. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluida con ACN/agua al 30-80 %) para producir la cis-ciclopropil-3-metil-5-[8-(trifluorometil)-5-quinolil]piperidina-1-carboxamida como el producto principal y la trans-ciclopropil-3-metil-5-[8-(trifluorometil)-5-quinolil]piperidina-1-carboxamida como el producto secundario.
Figure imgf000061_0002
Compuesto 40: CL-EM (M+1) = 378. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,00 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75-7,57 (m, 2H), 4,43-4,24 (m, 1H), 4,10-3,94 (m, 1H), 3,68-3,48 (m, 1H), 2,81 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,69-2,46 (m, 2H), 2,12 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,97-1,78 (m, 1H), 1,64 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,70 (h, J = 4,6 Hz, 2H), 0,52 (q, J = 3,8, 2,7 Hz, 2H).
Figure imgf000061_0003
Compuesto 41: CL-EM (M+1) = 378. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,00 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,81 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,78-7,61 (m, 2H), 4,18-4,07 (m, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,62-3,46 (m, 1H), 3,39 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 2H), 3,30-3,22 (m, 1H), 2,60 (tt, J = 7,1,3,7 Hz, 1H), 2,12 (dddd, J = 20,1, 11,3, 8,5, 4,3 Hz, 2H), 1,91 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 1,15 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 0,74-0,62 (m, 2H), 0,55-0,42 (m, 2H).
Ejemplo 7: Separación del compuesto 42 (2-(1-metilpiperidín-4-il)-1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona) y del compuesto 43 (2-(1-metilpiperidín-4-il)-1-[(3S,5S)-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-etanona)
Figure imgf000061_0004
Los compuestos del título se aislaron mediante cromatografía SFC quiral del compuesto 4 en la columna CHIRALPAK IA-3 (0,46 x 10 cm, 3 μm); fase móvil, hexano (con 0,1 % de DMeA) en MeOH, 50 % isocrático en 15 min; detector, UV 220 nm.
Figure imgf000062_0001
Compuesto 42: CL-EM (M+1) = 378. RMN 1H (400 MHz, metanol-04) 59,00 CL-EM (M+1) = 434. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,08 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1 H), 7,83-7,61 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 35,9, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 26,5, 12,4 Hz, 3H), 2,63 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 11,1,5,6 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,67 (dd, J = 30,8, 12,5 Hz, 4H), 1,36-1,05 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 20,2, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000062_0002
Compuesto 43: CL-EM (M+1) = 434. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,08 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 8,9, 5,3 Hz, 1 H), 8,17 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 7,83-7,61 (m, 2H), 4,60 (dd, J = 35,9, 12,7 Hz, 2H), 4,00 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,65 (s, 1 H), 3,47 (s, 2H), 2,75 (dd, J = 26,5, 12,4 Hz, 3H), 2,63 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,42-2,32 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 11,1,5,6 Hz, 1 H), 2,19 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,07-1,84 (m, 3H), 1,67 (dd, J = 30,8, 12,5 Hz, 4H), 1,36-1,05 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 20,2, 6,5 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
Figure imgf000062_0003
Compuesto 44 (3-(4-metilpiperazín-1-il)-1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-propán-1-ona) y compuesto 45 (3-(4-metilpiperazín-1-il)-1-[(3S,5S)-3-metil-5-(8-trifluorometilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-propán-1-ona). Del aislamiento quiral SFC del compuesto 11.
Compuesto 44: CL-EM (M+1) = 449. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,08 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 21,4, 8,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84-7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 34,2, 12,1 Hz, 1H), 4,10-3,89 (m, H), 3,68 (s, 1H), 3,49 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,31 (dd, J = 61,9, 26,9 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (d, J = 28,2 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 53,8 Hz, 2H), 1,69-1,53 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 20,9, 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 45: CL-EM (M+1) = 434. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,08 (dd, CL-EM (M+1) = 449. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,08 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 21,4, 8,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84-7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 34,2, 12,1 Hz, 1H), 4,10-3,89 (m, H), 3,68 (s, 1H), 3,49 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,84-2,67 (m, 2H), 2,59 (s, 2H), 2,31 (dd, J = 61,9, 26,9 Hz, 6H), 2,16 (s, 3H), 2,04 (d, J = 28,2 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 53,8 Hz, 2H), 1,69­ 1,53 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 20,9, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000062_0004
Compuesto 46 (5-{(3R,5R)-1-[2-(1-isopropilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 47 (5-{(3S,5S)-1-[2-(1-isopropilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo). Del aislamiento con SFC quiral del compuesto 19.
Compuesto 46: CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 5 9,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,92-8,81 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,85-7,53 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28,0, 12,8 Hz, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,66 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,86-2,54 (m, 4H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 21,1, 11,6 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 30,2 Hz, 1 H), 1,62 (ddd, J = 38,7, 24,1, 12,9 Hz, 4H), 1,33-1,04 (m, 3H), 1,04-0,78 (m, 9H).
Compuesto 47: CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,92-8,81 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,6 Hz, 1H), 7,85-7,53 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28,0, 12,8 Hz, 1H), 4,06-3,90 (m, 1H), 3,66 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,86-2,54 (m, 4H), 2,39-2,15 (m, 2H), 2,06 (dt, J = 21,1, 11,6 Hz, 3H), 1.80 (d, J = 30,2 Hz, 1 H), 1,62 (ddd, J = 38,7, 24,1, 12,9 Hz, 4H), 1,33-1,04 (m, 3H), 1,04-0,78 (m, 9H).
Ejemplo 8: Síntesis del compuesto 48 (éster metílico del ácido 3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propiónico)
Figure imgf000063_0001
Una mezcla de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (300 mg; 0,93 mmol), éster metílico del ácido 3-bromopropiónico (0,15 ml; 1,39 mmol) y DIEA (0,83 ml; 4,63 mmol) en DMF (1,5 ml) se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con ACN/agua 20-70 %) para producir el compuesto del título (185 mg, rendimiento 59 %).
Figure imgf000063_0002
Compuesto 48: CL-EM (M+1) = 338. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,10-9,01 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,28-8,20 (m, 1H), 7,81-7,64 (m, 2H), 3,78 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 3,5 Hz, 3H), 3,18-2,99 (m, 1H), 2,96­ 2,85 (m, 1H), 2,85-2,75 (m, 1 H), 2,67-2,53 (m, 1H), 2,29 (dd, J = 11,4, 8,3 Hz, 1H), 2,20 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,10-1,92 (m, 2H), 1,85 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 1,14 (dd, J = 22,0, 6,9 Hz, 2H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 9: Síntesis del compuesto 49 (3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propionamida)
Figure imgf000063_0003
Una reacción de una mezcla de éster metílico del ácido 3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propiónico (30,00 mg; 0,09 mmol) y amoníaco (0,44 ml; 2,67 mmol; 7 N en metanol) se agitó a 60 °C durante la noche y a 80 °C durante 8 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con ACN/agua 20-70 %) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000064_0001
Compuesto 49: CL-EM (M+1) = 323. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,82-7,61 (m, 2H), 3,79 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 3,10 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,85-2,71 (m, 2H), 2,47 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,21 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,85 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 10: Síntesis del compuesto 50 (3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-metilpropionamida)
Figure imgf000064_0002
Sal de litio del ácido 3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propiónico: A una solución de éster metílico del ácido 3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propiónico (150,00 mg; 0,44 mmol) en THF (1 ml) se le añadió agua (1 ml) e hidróxido de litio (21,29 mg; 0,89 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La reacción completada se concentró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción sin purificación. CL-EM (M+1) = 323.
3-(8-Cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-metilpropionamida: A una solución de sal de litio del ácido 3-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-propiónico (75 mg; 0,23 mmol) en DMF (2 ml) se le añadió HATU (129 mg; 0,34 mmol). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,25 ml; 1,37 mmol), seguido de clorhidrato de metanamina (30 mg; 0,46 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se concentró. El producto bruto se purificó por HPLC preparativa (básica, eluyendo con ACN/agua 20-70%) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000064_0003
Compuesto 50: CL-EM (M+1) = 327. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,10 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,97 (dd, J = 25,1, 11,0 Hz, 2H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,61 -2,52 (m, 3H), 2,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,12 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,92 (t, J = 13,3 Hz, 2H), 1,71 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,26 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se prepararon de manera análoga:
Figure imgf000064_0004
Compuesto 68 (cis-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1 -il]-N-(1 -metilpiperidín-4-il)-acetamida) y compuesto 69 (trans-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-(1-metilpiperidín-4-il)-acetamida): A partir de éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético y 1 -metilpiperidín-4-ilamina.
Compuesto 68: CL-EM (M+1) = 406. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,84 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,97-3,83 (m, 1H), 3,74 (td, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,19-2,93 (m, 4H), 2,86 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,29-2,09 (m, 4H), 1,99-1,81 (m, 3H), 1,62 (qd, J = 11,8, 3,9 Hz, 2H), 1,42 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 69: CL-EM (M+1) = 406. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,72 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,15 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 2,93 (dt, J = 39,2, 14,8 Hz, 4H), 2,76 (s, 1 H), 2,65 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,41 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,31 (s, 3H), 2,17 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,98-1,73 (m, 4H), 1,59 (q, J = 13,1, 12,5 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000065_0001
Compuesto 70 (cis-5-(1 -{2-[4-(dimetilamino)piperidín-1 -il]-2-oxoetil}-5-metilpiperidín-3-il)quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 71 (trans-5-(1-{2-[4-(dimetilamino)piperidín-1-il]-2-oxoetil}-5-metilpiperidín-3-il)quinolina-8-carbonitrilo): A partir del éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético y dimetilpiperidín-4-ilamina.
Compuesto 70: CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,81 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 8,3, 4,0 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,5 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1H), 3,93-3,77 (m, 1H), 3,42 (t, J = 14,2 Hz, 1H), 3,35-3,20 (m, 3H), 3,19-2,94 (m, 3H), 2,64 (t, J = 13,3 Hz, 1H), 2,47 (dt, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 1,7 Hz, 6H), 2,27-2,18 (m, 1H), 2,16-1,81 (m, 5H), 1,55-1,22 (m, 3H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 71: CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 CL-EM (M+1) = 419. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,03 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,71 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1H), 8,28-8,11 (m, 2H), 7,78-7,66 (m, 1H), 4,56 (s, 1 H), 4,38-4,21 (m, 1H), 3,99 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,32-3,05 (m, 3H), 2,86 (d, J = 21,3 Hz, 2H), 2,74-2,57 (m, 2H), 2,57-2,37 (m, 2H), 2,33 (d, J = 2,4 Hz, 6H), 2,12-1,84 (m, 4H), 1,76 (dt, J = 12,6, 5,9 Hz, 1H), 1,57-1,43 (m, 1H), 1,32 (td, J = 13,0, 8,4 Hz, 2H), 1,13 (dd, J = 18,9, 6,7 Hz, 3H).
Figure imgf000065_0002
Compuesto 72 (cis-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1 -il]-N-[2-(4-metilpiperazín-1 -il)-etil]-acetamida) y compuesto 73 (trans-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-etil]-acetamida): A partir de éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético y 2-(4-metilpiperazín-1 -il)-etilamina
Compuesto 72: CL-EM (M+1) = 435. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,82 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,96-3,79 (m, 1 H), 3,40 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 3,21-3,06 (m, 3H), 3,06-2,95 (m, 1H), 2,51 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,34 (t, J = 11,0 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,10-2,02 (m, 1H), 1,96 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 1,45-1,28 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 73: CL-EM (M+1) = 435. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 8,1,4,0 Hz, 1H), 3,40 (td, J = 6,3, 2,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 3,0 Hz, 2H), 2,95 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 1 H), 2,79 (d, J = 9,4 Hz, 1 H), 2,68 (dd, J = 11,1,3,5 Hz, 1H), 2,51 (td, J = 6,4, 1,1 Hz, 6H), 2,18 (s, 3H), 2,12-1,96 (m, 2H), 1,92 (ddd, J = 12,9, 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 1,88-1,72 (m, 1H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000066_0001
Compuesto 74 (cis-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-(1-metilpiperidín-4-ilmetil)-acetamida) y compuesto 75 (trans-2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-(1-metilpiperidín-4-ilmetil)-acetamida): A partir de éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético y C-(1-metilpiperidín-4-il)-metilamina.
Compuesto 74: CL-EM (M+1) = 420. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,85 (dd, J = 8,9, 1.6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,91 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,19-3,09 (m, 3H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,81 (t, J = 10,0 Hz, 2H), 2,36-2,26 (m, 1 H), 2,24 (s, 3H), 2,08 (dd, J = 32,9, 9,9 Hz, 2H), 1,94 (dt, J = 18,1, 10,6 Hz, 2H), 1,68 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,54 (td, J = 8,9, 7,6, 5,2 Hz, 1H), 1,41 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,34-1,22 (m, 2H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Compuesto 75: CL-EM (M+1) = 420. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J = 8,9, 1.6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,24-2,99 (m, 4H), 2,97-2,80 (m, 3H), 2,80-2,58 (m, 2H), 2,44 (s, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,08 (s, 1H), 2,03-1,87 (m, 2H), 1,85-1,74 (m, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 1H), 1,39-1,26 (m, 1H), 1,21 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Figure imgf000066_0002
Compuesto 76 (cis--2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-acetamida) y compuesto 77 (trans--2-[3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-N-(1-metil-1 H-pirazol-4-il)-acetamida): A partir de éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético y 1-metil-1H-pirazol-4-ilamina.
Compuesto 76: CL-EM (M+1) = 389. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,83 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,76-7,63 (m, 2H), 7,60 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,04-3,91 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,15-2,98 (m, 2H), 2,32 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,25-2,12 (m, 1H), 2,02 (dt, J = 22,1, 12,0 Hz, 2H), 1,43 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,36-1,21 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Compuesto 77: CL-EM (M+1) = 389. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 9,08 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,39-8,18 (m, 2H), 7,91 (s, 1 H), 7,83-7,65 (m, 1H), 7,47 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 2H), 3,79 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 3,23 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,79 (s, 2H), 2,74-2,59 (m, 2H), 2,26 (s, 2H), 1,96-1,72 (m, 2H), 1,65 (s, 1H), 1,00 (dd, J = 41,6, 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 11: Síntesis del compuesto 51 (5-metil-1-(1-metilpirrolidín-3-ilmetil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo
Figure imgf000066_0003
Una mezcla de diclorhidrato de 5-(metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (70 mg; 0,22 mmol), 3-clorometil-1-metilpirrolidina (57,69 mg; 0,43 mmol), DIEA (0,19 ml, 1,08 mmol), yoduro de potasio 10 mg, 0,3 eq) y carbonato de potasio (35 mg, 0,26 mmol) en DMF (1,5 ml) se colocó en un microondas a 140 °C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluyendo con ACN/agua 20-70%) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000067_0001
Compuesto 51: CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,03 (ddd, J = 5,0, 3,4, 1,6 Hz, 1H), 8,77 (dt, J = 8,8, 2,1 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,79-7,62 (m, 2H), 3,79 (tt, J = 11,8, 3,7 Hz, 1 H), 3,24-2,95 (m, 2H), 2,90-2,75 (m, 1H), 2,75-2,61 (m, 2H), 2,61 -2,42 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 2,18-1,95 (m, 4H), 1,76 (dt, J = 18,1, 11,1 Hz, 1H), 1,65-1,48 (m, 1H), 1,47-1,27 (m, 1H), 1,02 (dd, J = 6,4, 1,2 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000067_0002
Compuesto 52 (5-metil-1-(1-metilpiperidín-4-ilmetil)-piperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo). A partir de diclorhidrato de 5-(metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y clorhidrato de 4-clorometil-1-metilpiperidina. CL-EM (M+1) = 363. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,03 (td, J = 3,9, 1,6 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,78-7,66 (m, 2H), 3,77 (tt, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,15-3,04 (m, 2H), 2,85 (tdd, J = 8,4, 6,8, 3,7 Hz, 1H), 2,78-2,63 (m, 1H), 2,61-2,39 (m, 3H), 2,36 (dd, J = 2,8, 1,7 Hz, 3H), 2,26-2,10 (m, 4H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,82-1,58 (m, 3H), 1,56-1,33 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 12: Síntesis del compuesto 53 (5-{(3R,5R)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y del compuesto 54 (5-{(3S,5R)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo)
Figure imgf000067_0003
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-metil-5-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico: A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-3-metil-5-oxopiperidina-1-carboxílico (2000 mg, 9,38 mmol) en THF (50 ml) enfriada a -78 °C se le añadió [bis(trimetilsilil)amino]litio (10,32 ml; 10,32 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 min, se le añadió una solución de N,N-bis(trifluorometilsulfonil)anilina (3517 mg; 9,85 mmol) en 25 ml de THF. Una vez completada la adición, la mezcla se agitó durante aproximadamente 10 min más a -78 °C, luego se dejó calentar hasta aproximadamente 0 °C y se agitó durante aproximadamente 2 h. La reacción se inactivó con 1 ml de solución de NaHCO3 al 5 % y la mezcla se concentró. Al residuo se le añadieron 250 ml de hexano y se agitó durante 10 min y se filtró. El filtrado se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción.
Éster terc-butílico del ácido (R)-5-(3-amino-4-clorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico: Se desgasificó una mezcla de éster terc-butílico del ácido 3-metil-5-trifluorometanosulfoniloxi-3,4-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (3237 mg; 9,37 mmol), 2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolán-2-il)-fenilamina (1,90 g; 7,50 mmol) y carbonato de sodio (1,99 g; 18,75 mmol) en dioxano (150 ml) y agua (15 ml), y luego se le añadió bis(tri-tercbutilfosfina)paladio(0) (239,52 mg; 0,47 mmol). La mezcla se agitó a 45 °C durante la noche. La mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (150 g, eluido con hex/EA 0-35%) para producir el (R)-5-(3-amino-4-clorofenil)-3-metil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxilato de terc-butilo como producto principal (526 mg, 18 %). CL-EM (M+1) = 323. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 57,41 (ddt, J = 8,9, 6,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37-7,30 (m, 1H), 7,22-7,12 (m, 1H), 6,87-6,68 (m, 2H), 4,11-3,74 (m, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,10-1,94 (m, 2H), 1,55 (s, 9H), 1,10 (d, J = 6,1 Hz, 3H) y éster terc-butílico del ácido (R)-5-(3-amino-4-clorofenil)-3-metil-3,4-dihidro-2H-piridina-1 -carboxílico (300 mg, 10 %). CL-EM (M+1) = 323. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 5 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,76 (dd, J = 22,4, 5,2 Hz, 2H), 6,01 (dt, J = 3,6, 1,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 23,5 Hz, 2H), 2,93 (d, J = 51,9 Hz, 1H), 2,50 (s, 1 H), 1,52 (s, 9H), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,08 (d, J = 7,1 Hz, 3H).
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-5-(3-amino-4-clorofenil)-3-metil-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (526,00 mg; 1,63 mmol) en 12 ml de EA se le añadió Pd/C al 10 % (500 mg). Después de desgasificar, se pusieron dos balones de H2 y la mezcla de reacción se agitó a 40 °C durante 5 h. La CL-EM mostró un 60-70 % de conversión. La reacción se detuvo debido a la formación de subproductos. La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con N2 y se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por columna de gel de sílice Biotage (50 g, eluida con hex/EA 0-35 %) para producir el compuesto del título (190 mg, rendimiento del 36 %). CL-EM (M+1) = 323. RMN 1H (400 MHz, cloroformod) 57,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,57 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 4,33-3,92 (m, 4H), 2,60 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 2,41-2,17 (m, 1H), 1,97 (ddq, J = 12,8, 3,5, 1,7 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 17,8, 12,5, 7,2 Hz, 2H), 1,32-1,16 (m, 2H), 1,11-1,00 (m, 1 H), 1,00-0,88 (m, 4H).
8-Cloro-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina: Al éster terc-butílico del ácido (R)-3-(3-amino-4-clorofenil)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (180 mg; 0,55 mmol) en un matraz de 10 ml se le añadió glicerol (0,16 ml; 2,22 ml), sulfato de hierro (ii) heptahidratado (30 mg; 0,11 mmol) y ácido sulfúrico (0,26 ml; 4,43 mmol). La mezcla resultante se agitó a 120 °C durante 2 h. Se le añadió hielo (10 g) e hidróxido de sodio (398 mg; 9,97 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min y se extrajo con DCM (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró para producir el compuesto del título como un aceite amarillo, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción. CL-EM (M+1) = 261.
1-[(R)-3-(8-Cloroquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona: Una mezcla de 8-cloro-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina (100 mg; 0,28 mmol), ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético (52 mg, 0,34 mmol) y DIEA (0,15 ml; 0,84 mmol) en DMSO (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Después de agregar b Op (148 mg; 0,34 mmol), la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se diluyó con EA, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título, que se llevó directamente a la siguiente etapa de reacción. CL-EM (M+1) = 400.
5-{(3R,5R)-5-Metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo y 5-{(3S,5R)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo: A una solución de 1-[(R)-3-(8-cloroquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona (350 mg; 0,88 mmol) en 2 ml de d Mf se le añadió cianuro de zinc (205,52 mg; 1,75 mmol). La mezcla se desgasificó y luego se le añadió tri-terc-butilfosfano de paladio (89 mg; 0,18 mmol). La mezcla resultante se colocó en un microondas a 130 °C durante 1 h. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa (básica, ACN/agua 20-60 %) para producir el 5-{(3R,5R)-1-[2-(1-isopropilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo (50 mg, rendimiento del 15 %) y el 5-{(3S,5R)-1-[2-(1-isopropilpiperidín-4-il)-acetilo]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo (15 mg, 4,4 %).
Figure imgf000068_0001
Compuesto 53: CL-EM (M+1) = 391. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 7,86-7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28,7, 12,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,86-2,57 (m, 3H), 2,45-2,18 (m, 3H), 2,12 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,71-1,57 (m, 3H), 1,32-1,03 (m, 2H), 0,95 (dd, J = 20,5, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000069_0001
Compuesto 54: CL-EM (M+1) = 391. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (td, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 8,8, I , 5 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 26,5, 7,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,76 (dq, J = 9,0, 4,7, 4,0 Hz, 1H), 3,52 (qd, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 32,9, I I , 1 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 15,2, 6,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 15,3, 6,4, 4,3 Hz, 1H), 2,20-1,96 (m, 5H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,73-1,40 (m, 3H), 1,25-1,11 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 6,9, 2,9 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000069_0002
Compuesto 55 (5-{(3S,5R)-5-metil-1 -[2-(1 -metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 56 (5-{(3S,5S)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir del éster terc-butílico del ácido (S)-3-metil-5-oxopiperidina-1 -carboxílico.
Compuesto 55: CL-EM (M+1) = 391. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (td, J = 4,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,76 (dd, J = 8,8, I , 5 Hz, 1 H), 8,34 (dd, J = 12,9, 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 26,5, 7,7 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 12,9, 3,7 Hz, 2H), 3,91 (s, 1H), 3,76 (dq, J = 9,0, 4,7, 4,0 Hz, 1H), 3,52 (qd, J = 13,5, 3,9 Hz, 2H), 2,70 (dd, J = 32,9, I I , 1 Hz, 2H), 2,36 (dd, J = 15,2, 6,7 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 15,3, 6,4, 4,3 Hz, 1H), 2,20-1,96 (m, 5H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,73-1,40 (m, 3H), 1,25-1,11 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 6,9, 2,9 Hz, 3H).
Compuesto 56: CL-EM (M+1) = 391. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, CL-EM (M+1) = 391. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (td, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 1H), 7,86­ 7,59 (m, 2H), 4,58 (dd, J = 28,7, 12,4 Hz, 2H), 3,98 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,86-2,57 (m, 3H), 2,45-2,18 (m, 3H), 2,12 (d, J = 13,0 Hz, 3H), 2,01 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,93-1,73 (m, 3H), 1,71 -1,57 (m, 3H), 1,32-1,03 (m, 2H), 0,95 (dd, J = 20,5, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 13: Síntesis del compuesto 57 (5-(1-isoxazol-3-il-5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina)
Figure imgf000069_0003
Una mezcla de reacción de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina (150 mg; 0,51 mmol), 3-bromoisoxazol (150,82 mg; 1,02 mmol), 2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo (11,89 mg; 0,03 mmol), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-di-i-propoxi-1,1'-bifenilo)[2-(2-aminoetilfenil)]paladio(ii), aducto de metil-t-butiléter (20,82 mg; 0,03 mmol) y terc-butóxido de sodio (97,96 mg; 1,02 mmol) en dioxano (2 ml) en un tubo de microondas de 10 ml, se colocó en un microondas a 120 °C durante 3 h. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa (eluida con 30-70 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000070_0001
Compuesto 57: CL-EM (M+1) = 362. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 9,08 (ddd, J = 4,4, 3,0, 1,6 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,79 (dd, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,84-7,62 (m, 3H), 4,51 (dd, J = 31,9, 11,8 Hz, 1H), 4,24-3,94 (m, 2H), 3,77 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,57 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,95-2,63 (m, 1H), 2,37 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 32,0 Hz, 1H), 1,79 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 1,58 (dq, J = 41,6, 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (dd, J = 7,8, 6,4 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000070_0002
Compuesto 58 (5-[5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-piperidín-3-il]-8-trifluorometilquinolina): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y 4-bromo-1-metil-1H-pirazol. CL-EM (M+1) = 374. Rm N 1H (400 m Hz , metanol-d4) 59,01 (s, 1H), 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,81 (d, J = 1,8 Hz, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,79-2,63 (m, 2H), 2,34 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,25-2,00 (m, 2H), 1,54 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 1,09 (d, J = 6,3 Hz, 2H).
Figure imgf000070_0003
Compuesto 59 (5-(5-metil-1-oxazol-2-ilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina): A partir de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometilquinolina y 2-bromooxazol. CL-EM (M+1) = 362. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,09 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,92 (dd, J = 9,0, 1,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79-7,67 (m, 2H), 7,61 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 4,21-4,10 (m, 1H), 4,10-3,96 (m, 1H), 3,75 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 12,8, 11,4 Hz, 1H), 2,85-2,65 (m, 1H), 2,11-1,85 (m, 2H), 1,66 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 14: Síntesis del compuesto 60 (trans-1-((S)-2-amino-2-ciclopropilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo) y del compuesto 61 (cis-1-((S)-2-amino-2-ciclopropilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo)
Figure imgf000070_0004
A la Boc-1 -ciclopropilglicina (62 mg, 0,28 mmol) en DMF (1,0 ml) se le añadió HATU (98 mg; 0,26 mmol). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,13 ml; 0,74 mmol), seguido de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (60 mg; 0,19 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se diluyó con agua (10 ml) y se extrajo con DCM (20 x 2). La capa orgánica combinada se lavó con 5 ml de salmuera, se secó y se concentró para dejar aproximadamente 1-2 ml de solución para producir una solución de DCM de una mezcla de N-[(1S)-2-[trans-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-1-ciclopropil-2-oxoetiljcarbamato de terc-butilo y N-[(1 S)-2-[cis-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1 -il]-1 -ciclopropil-2-oxoetil]carbamato de terc-butilo.
A la solución anterior se le añadieron 0,5 ml de TFA. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción completada se diluyó con 20 ml de DCM y se lavó con NaHCO3 acuoso al 5 %. La fase orgánica se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluida con CAN al 10-60 % en agua) para producir los compuestos del título.
Figure imgf000071_0001
Compuesto 60: CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,11-8,98 (m, 1H), 8,92-8,82 (m, 1H), 8,29­ 8,19 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 2H), 4,11 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 3,43 (dd, J = 31,6, 11,1 Hz, 1H), 2,90 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,00 (s, 1H), 1,76 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,27-1,13 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 11,7, 6,6 Hz, 3H), 0,66-0,26 (m, 4H).
Figure imgf000071_0002
Compuesto 61: CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,11-8,99 (m, 1H), 8,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75 (ddt, J = 10,1, 5,5, 2,8 Hz, 2H), 4,68 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 27,0, 13,6 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,70-3,54 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,00-2,84 (m, 1H), 2,77 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,20 (d, J = 23,9 Hz, 1H), 1,95 (d, J = 35,6 Hz, 1H), 1,69 (dq, J = 48,5, 13,0, 12,5 Hz, 1H), 1,28­ 1,13 (m, 1H), 1,13-0,96 (m, 3H), 0,80-0,16 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000071_0003
Compuesto 62 (cis-1-[2-(1-aminociclopropil)-acetil]-5-metilpiperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 63 (trans-1-[2-(1-aminociclopropil)-acetil]-5-metilpiperidín-3-ilquinolina-8-carbonitrilo): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 2-(1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropil)acético.
Compuesto 62: CL-EM (M+1) = 349 RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,93-8,77 (m, 1H), 8,25 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 15,6, 8,1,3,9 Hz, 2H), 4,75 (dd, J = 24,9, 13,0 Hz, 1H), 4,02 (dd, J = 24,9, 13,0 Hz, 1 H), 3,75 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 3,63 (s, 1H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,36 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,15 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,94 (s, 1 H), 1,82-1,51 (m, 2H), 1,06 (dd, J = 10,9, 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 63: CL-EM (M+1) = 349 RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 CL-EM (M+1) = 349 RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = 20,9, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (ddd, J = 15,9, 8,1,3,9 Hz, 2H), 4,14-3,90 (m, 1 H), 3,62 (tt, J = 11,8, 3,4 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 13,6, 11,6 Hz, 1H), 2,76-2,49 (m, 3H), 2,15 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,93 (s, 1H), 1,65 (dq, J = 52,3, 12,1 Hz, 1H), 1,06 (dd, J = 11,1,6,6 Hz, 3H), 0,75­ 0,35 (m, 4H).
Figure imgf000072_0001
Compuesto 64 (trans-5-metil-1 -[2-((1 S,5R,6S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y el compuesto 65 (cis-5-metil-1-[2-((1S,5R,6S)-3-metil-3-azabiciclo[3.1.0]hex-6-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y ácido 2-((1 r,5s,6s)-3-(terc-butoxicarbonil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexán-6-il)acético.
Compuesto 64: CL-EM (M+1) = 389 RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,11 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,77 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 11,9, 7,6 Hz, 1H), 7,83-7,59 (m, 2H), 4,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,95­ 3,69 (m, 2H), 3,47 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 3,04-2,89 (m, 2H), 2,88-2,69 (m, 2H), 2,45-2,13 (m, 2H), 2,06 (dd, J = 26,5, 13,1 Hz, 2H), 1,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 1,42-1,27 (m, 1H), 1,21 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,11-0,93 (m, 3H).
Compuesto 65: CL-EM (M+1) = 389 RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,91 -8,77 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 7,85-7,65 (m, 2H), 4,56 (dd, J = 26,7, 12,8 Hz, 1H), 3,92 (t, J = 12,7 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1H), 3,48 (t, J = 13,4 Hz, 2H), 2,89-2,70 (m, 2H), 2,70-2,53 (m, 2H), 2,43-2,19 (m, 2H), 2,00 (s, 1H), 1,82 (d, J = 37,3 Hz, 1 H), 1,55 (dq, J = 53,3, 12,1 Hz, 2H), 1,22 (dt, J = 7,3, 3,4 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 0,95 (dd, J = 16,1,6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 15: Síntesis del compuesto 66 (trans-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acetamida) y del compuesto 67 (cis-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1 -il]-acetamida)
Figure imgf000072_0002
Éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético: Una mezcla de reacción de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (350 mg; 1,08 mmol), éster metílico del ácido bromoacético (0,11 ml; 1,19 mmol) y DIEA (0,78 ml; 4,32 mmol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se diluyó con DCM, se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético bruto, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción sin purificación. CL-EM (M+1) = 324.
Trans- y cis-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acetamida: Una solución de éster metílico del ácido [3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-acético (45,00 mg; 0,14 mmol) en amoníaco a 7 N en metanol (2,00 ml; 14,00 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La CL-EM mostró alrededor del 20 % de conversión. A continuación, la mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluida con ACN/agua al 10-50 %) para producir los compuestos del título.
Figure imgf000072_0003
Compuesto 66: CL-EM (M+1) = 309. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,89 (tt, J = 11,5, 3,3 Hz, 1 H), 3,13-2,97 (m, 4H), 2,29 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,18-1,98 (m, 2H), 1,94 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 1,40 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000073_0001
Compuesto 67: CL-EM (M+1) = 309. RMN 1H (400 MHz, metanol-c¡4) 59,03 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,77 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,07 (dt, J = 8,3, 4,1 Hz, 2H), 3,06 (s, 2H), 2,95 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,78-2,64 (m, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,99-1,86 (m, 1H), 1,79 (dd, J = 12,3, 6,2 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
Ejemplo 16: Síntesis del compuesto 80 (1-[(3R,5S)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-etanona) y del compuesto 81 (1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona)
Figure imgf000073_0002
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidina-1 -carboxílico: Una mezcla de 5-bromo-8-metilquinolina (222 mg; 1,00 mmol), (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1 -carboxilato de terc-butilo (305 mg; 1,10 mmol), 4-etilpiridina (0,11 ml; 1,00 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (26 mg; 0,10 mmol) y cloruro de magnesio (95 mg; 1,00 mmol) en DMA (5 ml) se purgó con argón, se le añadió yoduro de níquel (ii) hidratado (42,04 mg; 0,10 mmol), seguido de manganeso (109,84 mg; 2,00 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante la noche. La reacción completada se filtró y se lavó con EA. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante una columna de gel de sílice Biotage (50 G, eluida con 0-50 % de hex/EA) para producir el compuesto del título (140 mg, rendimiento del 41 %). CL-EM (M+1) = 341.
Dihidrocloruro de 8-metil-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina: Al (R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (140,00 mg; 0,41 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno a 4 M en dioxano (1,54 ml; 6,17 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró para producir el compuesto del título, que se llevó directamente a la siguiente etapa de reacción. CL-EM (M+1) = 241.
1-[(3R,5S)-3-Metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona y 1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona: Se añadió HATU (110,74 mg; 0,29 mmol) al ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético (49 mg, 0,31 mmol) en DMF (1 ml). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,07 ml; 0,42 mmol), seguido de 8-metil-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina (50,00 mg; 0,21 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró y el producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, 10-50 % ACN/agua) para producir los compuestos del título.
Figure imgf000073_0003
Compuesto 80: CL-EM (M+1) = 380. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,02-8,88 (m, 1H), 8,56 (t, J = 6,8 Hz, 1 H), 7,65­ 7,51 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 23,0, 7,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,00-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,60 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,52-3,37 (m, 1H), 3,14 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 3,10-2,94 (m, 1H), 2,70 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,67-2,58 (m, 1H), 2,36 (dd, J = 15,1,6,6 Hz, 1H), 2,23 (p, J = 7,4 Hz, 1H), 2,18-1,93 (m, 4H), 1,90-1,60 (m, 4H), 1,53 (dd, J = 22,7, 12,5 Hz, 1H), 1,32-1,15 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 3H).
Figure imgf000074_0001
Compuesto 81: CL-EM (M+1) = 380. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 58,95 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,67-7,51 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 18,2, 7,4 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 34,3, 12,3 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,25-3,06 (m, 1H), 2,79-2,60 (m, 5H), 2,40-2,15 (m, 2H), 2,12 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,99 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,91-1,71 (m, 3H), 1,72-1,42 (m, 4H), 1,20 (td, J = 30,6, 29,0, 13,4 Hz, 2H), 0,96 (dd, J = 18,3, 6,5 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000074_0002
Compuesto 82 (1 -[(3S,5S)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1 -il]-2-(1 -metilpiperidín-4-il)-etanona) y compuesto 83 (1-[(3S,5R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona): A partir del éster terc-butílico de ácido (S)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico.
Compuesto 82: CL-EM (M+1) = 380. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,94 (dt, J = 3,9, 1,8 Hz, 1H), 8,63 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,59 (qd, J = 6,7, 2,9 Hz, 2H), 7,42 (dd, J = 18,8, 7,4 Hz, 1H), 4,67-4,49 (m, 1H), 3,94 (dt, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 3,50 (ddt, J = 12,0, 8,7, 3,5 Hz, 0H), 3,22-3,11 (m, 0H), 2,77-2,63 (m, 5H), 2,54 (s, 0H), 2,40-2,28 (m, 1H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,12 (d, J = 11,7 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,81 (dtt, J = 20,1,8,9, 2,5 Hz, 3H), 1,73-1,40 (m, 4H), 1,31-1,07 (m, 1 H), 0,95 (dd, J = 17,5, 6,5 Hz, 3H).
Compuesto 83: CL-EM (M+1) = 380. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,99-8,89 (m, 1H), 8,63-8,50 (m, 1H), 7,67-7,51 (m, 2H), 7,43 (dd, J = 22,9, 7,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,00-3,82 (m, 1H), 3,75 (s, 1H), 3,60 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,52-3,36 (m, 2H), 3,20-3,09 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 12,8, 9,6 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 3,9 Hz, 4H), 2,36 (dd, J = 15,0, 6,7 Hz, 1H), 2,23 (dt, J = 14,7, 7,0 Hz, 1H), 2,16-1,94 (m, 4H), 1,88-1,60 (m, 4H), 1,53 (dd, J = 22,2, 12,4 Hz, 1 H), 1,34-1,15 (m, 1H), 1,07 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 3H).
Figure imgf000074_0003
Compuesto 84 (2-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]hept-6-il)-1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-metilquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona): A partir de 8-metil-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina junto con ácido (3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]hept-6-il)-acético. CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 58,94 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,60 (t, J = 8,2 Hz, 2H), 7,44 (dd, J = 23,3, 7,4 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 34,5, 12,9 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,24-3,02 (m, 1H), 2,94-2,74 (m, 3H), 2,70 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,48-2,36 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,20 (s, 2H), 2,00 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,80 (p, J = 8,5, 8,1 Hz, 2H), 1,68-1,39 (m, 2H), 0,96 (dd, J = 19,8, 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 17: Síntesis del compuesto 85 (7-fluoro-5-{(3R,5R)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo.
Figure imgf000075_0001
Éster terc-butílico del ácido (R)-3-(8-ciano-7-fluoroquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico: Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico (250,00 mg; 0,90 mmol), 5-bromo-7-fluoroquinolina-8-carbonitrilo (248,18 mg; 0,99 mmol), 4,4'-di-terc-butil-2,2'-bipiridina (24,12 mg; 0,09 mmol), cloruro de magnesio (85,56 mg; 0,90 mmol), manganeso (98,74 mg; 1,80 mmol) y diyodoníquel (28,08 mg; 0,09 mmol) se le añadieron 5 ml de DMA, se desgasificó, y se le añadió 4-etilpiridina (0,10 ml; 0,90 mmol). La mezcla se agitó a 80 °C durante 18 h. La reacción completada se diluyó con CAN y se filtró. El filtrado se concentró. El producto bruto se purificó por columna de gel de sílice Biotage (25 g, eluido con hexano/EA 0-50%) para producir el compuesto del título. CL-EM (M+1) = 370.
7-Fluoro-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo: A una solución de éster terc-butílico del ácido (R)-3-(8-ciano-7-fluoroquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico (90 mg; 0,26 mmol) en DCM (2 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (584 mg; 5,12 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción completada se concentró. El residuo se disolvió en DCM (30 ml) y NaHCO3 acuoso al 5 % (10 ml). La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido amarillo, que se usó directamente para el siguiente paso de reacción sin purificación. CL-EM (M+1) = 270.
7-Fluoro-5-{(3R,5R)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo: A una mezcla de ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético (16 mg; 0,10 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió HATU (36 mg; 0,09 mmol). Después de agitar durante 10 min, se le añadió DIEA (0,02 ml; 0,14 mmol), seguido de 7-fluoro-5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (25,00 mg; 0,07 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluida con ACN al 10-50 %/agua) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000075_0002
Compuesto 85: CL-EM (M+1) = 409. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,10 - 9,03 (m, 1H), 8,84 (dd, J = 17,3, 8,2 Hz, 2H), 7,80-7,69 (m, 2H), 7,69-7,59 (m, 1H), 4,29-4,04 (m, 2H), 3,68 (d, J = 52,6 Hz, 2H), 2,97-2,79 (m, 2H), 2,74­ 2,63 (m, 1H), 2,55-2,43 (m, 1H), 2,37 (s, 1H), 2,31-2,20 (m, 4H), 2,20-2,04 (m, 3H), 1,91-1,69 (m, 4H), 1,46-1,17 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 20,5, 6,6 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000075_0003
Compuesto 86 (1-[(3S,5R)-3-(8-metoxiquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona) y el compuesto 87 (1-[(3R,5R)-3-(8-metoxiquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona): A partir del éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, 5-bromo-8-metoxiquinolina y ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético.
Compuesto 86: CL-EM (M+1) = 396. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 58,84 (ddd, J = 9,2, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,69-8,58 (m, 1H), 7,73-7,59 (m, 1 H), 7,52 (dd, J = 23,0, 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 15,5, 8,2 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 5,1 Hz, 3H), 4,02-3,91 (m, 1H), 3,89-3,61 (m, 2H), 3,61-3,48 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 13,0, 9,8 Hz, 1H), 3,00­ 2,78 (m, 2H), 2,50 (dd, J = 15,1, 6,9 Hz, 1H), 2,43-2,35 (m, 1H), 2,35-2,16 (m, 4H), 2,15-2,03 (m, 2H), 2,03-1,75 (m, 4H), 1,61 (s, 1 H), 1,39 (q, J = 14,7, 12,9 Hz, 1H), 1,18 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
Compuesto 87: CL-EM (M+1) = 396. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 5 8,84 (ddd, J = 5,9, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,69 (ddd, J = 19,5, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 7,65 (td, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 16,4, 8,1 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 10,4, 8,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 3,53 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,98-2,68 (m, 3H), 2,63-2,52 (m, 1H), 2,46 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,41 -2,35 (m, 1H), 2,29 (d, J = 13,5 Hz, 3H), 2,22-1,98 (m, 3H), 1,97-1,53 (m, 5H), 1,35 (dt, J = 34,8, 11,6 Hz, 2H), 1,07 (dd, J = 17,3, 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000076_0001
Compuesto 88 (1-[(3S,5R)-3-(8-metoxi-[1,7]naftiridín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)-etanona) y compuesto 89 (1-[(3R,5R)-3-(8-metoxi-[1,7]naftiridín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidín-1 -carboxílico, 5-bromo-8-metoxi-1,7-naftiridina y ácido (1 -metilpiperidín-4-il)-acético.
Compuesto 88: CL-EM (M+1) = 397. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 5 8,99-8,89 (m, 1H), 8,67-8,57 (m, 1H), 8,06 (d, J = 25,0 Hz, 1 H), 7,92-7,74 (m, 1H), 4,40 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 26,5, 14,5 Hz, 2H), 3,80-3,54 (m, 3H), 3,40 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 2,86 (d, J = 27,1 Hz, 3H), 2,50 (dd, J = 15,2, 6,8 Hz, 1 H), 2,41 -2,13 (m, 5H), 2,07 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,01-1,89 (m, 2H), 1,89-1,72 (m, 2H), 1,63 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,44-1,23 (m, 3H), 1,16 (dd, J = 6,9, 2,2 Hz, 3H).
Compuesto 89: CL-EM (M+1) = 397. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 58,94 (td, J = 4,4, 1,5 Hz, 1H), 8,71-8,58 (m, 1H), 8,07 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,86 (dt, J = 8,8, 4,7 Hz, 1H), 4,13-4,00 (m, 2H), 3,43 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,31 -3,22 (m, 1H), 3,02-2,81 (m, 4H), 2,71-2,56 (m, 1H), 2,53-2,35 (m, 2H), 2,29 (d, J = 12,8 Hz, 4H), 2,24-1,99 (m, 3H), 1,97-1,67 (m, 4H), 1,60 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,34 (dq, J = 34,1, 11,3, 10,7 Hz, 2H), 1,17-0,99 (m, 3H).
Figure imgf000076_0002
Compuesto 90 (1-[(3R,5R)-3-(7-fluoro-8-metilquinolín-5-il)-5-metilpiperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, ácido 5-bromo-7-fluoro-8-metilquinolina y ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético. CL-EM (M+1) = 398. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 58,97 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,71-8,62 (m, 1H), 7,57 (td, J = 9,0, 4,0 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 26,9, 11,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 28,6, 12,6 Hz, 1 H), 3,94 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,23 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,71 (q, J = 13,8, 12,6 Hz, 2H), 2,49 (d, J = 42,2 Hz, 2H), 2,41-2,17 (m, 3H), 2,17-2,05 (m, 3H), 1,97 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,81 (q, J = 18,9, 15,2 Hz, 3H), 1,71-1,50 (m, 4H), 1,15 (dq, J = 28,4, 16,4, 14,2 Hz, 2H), 0,94 (dd, J = 19,3, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000076_0003
Compuesto 91 (5-{(3R,5R)-1 -[2-((R)-3,3-difluoro-1 -metilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 92 (5-{(3R,5R)-1-[2-((S)-3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-5-metilpiperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidín-1-carboxílico, 5-bromoquinolina-8-carbonitrilo y ácido (3,3-difluoro-1-metilpiperidín-4-il)-acético.
Compuesto 91: CL-EM (M+1) = 427. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,93-8,77 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 7,89-7,61 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 28,0, 12,5 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,52 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 35,8 Hz, 1H), 2,80-2,58 (m, 3H), 2,29 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, 1H), 2,25-2,11 (m, 3H), 2.00 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,92-1,69 (m, 2H), 1,03-0,83 (m, 3H).
Compuesto 92: CL-EM (M+1) = 427. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,94-8,78 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 7,6, 4,5 Hz, 1H), 7,84-7,65 (m, 2H), 4,57 (dd, J = 28,0, 12,5 Hz, 2H), 3,97 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,52 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 35,8 Hz, 2H), 2,84-2,60 (m, 3H), 2,29 (dd, J = 12,6, 5,1 Hz, 1H), 2,25-2,11 (m, 3H), 2.00 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 1,95-1,71 (m, 2H), 1,06-0,85 (m, 3H).
Figure imgf000077_0001
Compuesto 93 (5-[(3R,5R)-5-metil-1-[2-(3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]heptán-6-il)acetil]-3-piperidil]quinolina-8-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1 -carboxílico, 5-bromoquinolina-8-carbonitrilo y ácido (3-metil-3-azabiciclo[3.1.1]hept-6-il)-acético racémico. CL-EM (M+1) = 403. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,06 (ddd, J = 5,8, 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (dt, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83-7,65 (m, 2H), 4,81 -4,58 (m, 1H), 4,21 -4,00 (m, 1H), 3,83-3,49 (m, 1H), 3,17-2,99 (m, 2H), 2,99-2,82 (m, 3H), 2,82-2,48 (m, 4H), 2,43 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,34 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 1H), 2,16 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 2,06-1,82 (m, 2H), 1,82-1,52 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 23,9, 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000077_0002
Compuesto 94 (1-[(3R,5S)-3-metil-5-(8-metil-[1,7]naftiridín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona) y compuesto 95 (1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-metil-[1,7]naftiridín-5-il)-piperidín-1-il]-2-(1-metilpiperidín-4-il)-etanona): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidín-1-carboxílico, 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina y ácido (1 -metilpiperidín-4-il)-acético.
Compuesto 94: CL-EM (M+1) = 381. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 5 9,06 (ddd, J = 8,9, 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (ddd, J = 17,9, 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 23,1 Hz, 1H), 7,84 (ddd, J = 9,8, 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 13,1,3,8 Hz, 1 H), 4,20-3,96 (m, 1H), 3,91-3,78 (m, 1H), 3,78-3,67 (m, 1H), 3,67-3,57 (m, 1H), 3,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,02 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,87 (dq, J = 21,6, 11,8, 11,1 Hz, 2H), 2,50 (dd, J = 15,2, 6,9 Hz, 1H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,28 (d, J = 16,3 Hz, 4H), 2,19 (dt, J = 11,0, 4,6 Hz, 1H), 2,08 (td, J = 11,9, 10,3, 5,5 Hz, 1H), 1,96 (dd, J = 10,9, 6,9 Hz, 1H), 1,92-1,61 (m, 3H), 1,48-1,30 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 95: CL-EM (M+1) = 381. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,09-9,01 (m, 1H), 8,67 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,40 (d, J = 22,0 Hz, 2H), 7,82 (ddd, J = 11,6, 8,5, 4,0 Hz, 2H), 4,58 (dd, J = 37,7, 12,5 Hz, 1 H), 3,97 (t, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,45 (s, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,82-2,58 (m, 3H), 2,39-2,17 (m, 2H), 2,11 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,01 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 1,81 (q, J = 10,1,8,2 Hz, 2H), 1,74-1,53 (m, 4H), 1,34-1,05 (m, 3H), 0,95 (dd, J = 19,7, 6,5, Hz, 5H).
Figure imgf000077_0003
Compuesto 96 (5-{(3S,5R)-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 97 (5-{(3R,5R)-5-metil-1-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidín-1-carboxílico, 5-bromoquinolina-8-carbonitrilo y ácido (4-metilpiperazín-1 -il)-acético.
Compuesto 96: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,12 (dd, J = 12,6, 4,1 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 8,34 (dd, J = 23,3, 7,7 Hz, 1H), 7,86-7,72 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,11 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,03­ 3,74 (m, 2H), 3,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 3,48-3,33 (m, 2H), 3,28-3,24 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H), 2,82 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,27 (d, J = 32,2 Hz, 3H), 2,11 (d, J = 33,0 Hz, 4H), 1,79 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 97: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 5 9,12 (ddd, J = 6,6, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,86 (ddd, J = 40,3, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,36 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89-7,66 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 29,3, 11,6 Hz, 1H), 4,16 (t, J = 15,3 Hz, 1 H), 3,68 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,49 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,35 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 3,29-3,17 (m, 1H), 3,08 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 2,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,69 (q, J = 12,5 Hz, 1H), 2,45-2,20 (m, 5H), 2,11 (d, J = 40,9 Hz, 3H), 2,00 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 1,83 (d, J = 61,2 Hz, 1H), 1,57 (dq, J = 36,5, 12,1 Hz, 1H), 0,95 (dd, J = 11,5, 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000078_0001
Compuesto 98 (5-[(3R,5R)-1-(1-aminociclopropanocarbonil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidín-1-carboxílico, 5-bromoquinolina-8-carbonitrilo y ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico, seguido de la desprotección de Boc. CL-EM (M+1) = 335. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86-7,67 (m, 2H), 4,48 (dd, J = 31,0, 12,5 Hz, 2H), 3,65 (s, 1H), 2,94 (s, 1H), 2,54 (s, 1H), 2,26 (s, 2H), 1,99 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,87 (s, 1 H), 1,61 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 0,93-0,78 (m, 1H), 0,63 (s, 2H).
Figure imgf000078_0002
Compuesto 99 (5-[(3S,5R)-1-(3-aminociclobutanocarbonil)-5-metil-3-piperidil]quinolina-8-carbonitrilo) y compuesto 100 (5-[(3R,5R)-1-(3-aminociclobutanocarbonil)-5-metil-3-piperidil]quinolina-8-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (R)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, 5-bromoquinolina-8-carbonitrilo y ácido 3-terc-butoxicarbonilaminociclobutanocarboxílico racémico, seguido de la desprotección de Boc.
Compuesto 99: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-ofe) 59,12 CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,06 (ddd, J = 5,9, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,85-8,72 (m, 1 H), 8,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,82-7,62 (m, 2H), 4,41 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 4,18-4,08 (m, 1H), 4,03-3,81 (m, 2H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,45-3,37 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 13,4, 5,4 Hz, 1H), 3,18-3,06 (m, 1 H), 3,00 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,55 (qd, J = 7,4, 3,8 Hz, 1 H), 2,45 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 2,39­ 2,26 (m, 1H), 2,26-2,05 (m, 3H), 2,07-1,90 (m, 2H), 1,17 (dd, J = 16,3, 6,9 Hz, 3H).
Compuesto 100: CL-EM (M+1) = 349. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,06 (ddd, J = 4,3, 2,7, 1,6 Hz, 1H), 8,83 (ddd, J = 25,0, 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 7,83-7,57 (m, 2H), 4,79-4,54 (m, 1H), 4,08-3,91 (m, 1H), 3,74-3,49 (m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 3,21-2,95 (m, 1H), 2,82 (dd, J = 13,6, 11,5 Hz, 1H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,55 (dddd, J = 14,5, 12,4, 7,7, 3,7 Hz, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,22-1,95 (m, 3H), 1,95-1,82 (m, 1H), 1,65 (dq, J = 57,8, 12,1 Hz, 1H), 1,06 (dd, J = 16,4, 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000078_0003
Compuesto 101 (8-{(3R,5S)-5-metil-1-[2-(1-metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinoxalina-5-carbonitrilo) y compuesto 102 (8-{(3S,5S)-5-metil-1 -[2-(1 -metilpiperidín-4-il)-acetil]-piperidín-3-il}-quinoxalina-5-carbonitrilo): A partir de éster terc-butílico del ácido (S)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrilo y ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético.
Compuesto 101: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,09 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 8,34 (dddd, J = 27,9, 10,8, 7,9, 1,4 Hz, 2H), 7,92 (ddd, J = 10,0, 8,5, 7,3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H), 4,20-3,92 (m, 1H), 3,83 (dd, J = 13,5, 4,2 Hz, 1H), 3,77-3,57 (m, 2H), 3,49 (dd, J = 13,0, 6,6 Hz, 1H), 3,22-3,07 (m, 2H), 2,78-2,57 (m, 3H), 2,53-2,30 (m, 4H), 2,01-1,74 (m, 4H), 1,21-1,13 (m, 1H), 1,10 (dd, J = 6,9, 1,7 Hz, 4H).
Compuesto 102: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,12-9,00 (m, 1H), 8,40-8,20 (m, 2H), 7,97­ 7,88 (m, 1H), 4,38-4,19 (m, 1H), 3,93 (ddd, J = 13,6, 10,1,4,0 Hz, 1H), 3,76 (ddd, J = 26,9, 13,3, 3,9 Hz, 1H), 3,67­ 3,51 (m, 1 H), 2,80 (ddd, J = 50,2, 28,6, 13,5 Hz, 2H), 2,61 -2,39 (m, 2H), 2,40-2,25 (m, 4H), 1,96-1,59 (m, 5H), 1,43­ 1,20 (m, 2H), 1,18-1,02 (m, 4H).
Figure imgf000079_0001
Compuesto 103 (2-(1-metilpiperidín-4-il)-1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-trifluorometoxiquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona): A partir de éster terc-butílico del ácido (S)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, 5-bromo-8-trifluorometoxiquinolina y ácido (1-metilpiperidín-4-il)-acético. Cl -EM (M+1) = 450. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 5 9,02-8,91 (m, 1H), 8,85-8,71 (m, 1H), 7,78-7,58 (m, 3H), 4,10 (t, J = 15,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 2H), 2,99-2,78 (m, 3H), 2,66 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,53-2,44 (m, 2H), 2,44-2,33 (m, 2H), 2,13 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,99-1,68 (m, 4H), 1,48-1,23 (m, 3H), 1,07 (dd, J = 18,6, 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000079_0002
Compuesto 104 (2-(4-metilpiperazín-1-il)-1-[(3R,5S)-3-metil-5-(8-trifluorometoxiquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona) y compuesto 105 (2-(4-metilpiperazín-1-il)-1-[(3R,5R)-3-metil-5-(8-trifluorometoxiquinolín-5-il)-piperidín-1-il]-etanona): A partir de éster terc-butílico del ácido (S)-3-bromo-5-metilpiperidina-1-carboxílico, 5-bromo-8-trifluorometoxiquinolina y ácido (4-metilpiperazín-1-il)-acético.
Compuesto 104: CL-EM (M+1) = 451.
Compuesto 105: CL-EM (M+1) = 451. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,06 (ddd, J = 5,9, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,85-7,69 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 16,8, 8,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 34,0, 11,8 Hz, 1 H), 4,13 (td, J = 26,6, 10,4 Hz, 1H), 3,69-3,47 (m, 1 H), 3,45-3,31 (m, 4H), 3,23-2,96 (m, 2H), 2,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,78-2,55 (m, 2H), 2,28 (dd, J = 27,6, 15,5 Hz, 4H), 1,91 (s, 1 H), 1,74 (s, 1H), 1,57 (dq, J = 36,0, 12,0 Hz, 2H), 0,96 (dd, J = 11,1,6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 18: Síntesis del compuesto 106 (5-[(3R,5R)-5-metil-1-[(1-metilpirazol-4-il)metil]-3-piperidil]quinolina-8-carbonitrilo)
Figure imgf000079_0003
A una solución de bromhidrato de 4-bromometil-1 -metil-1 H-pirazol (45,83 mg; 0,18 mmol) y DIEA (0,07 ml; 0,40 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (50,00 mg; 0,20 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa para producir el compuesto del título.
Figure imgf000080_0001
Compuesto 106: CL-EM (M+1) = 346. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4) 59,04 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,56 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 3,86 (s, 2H), 3,83-3,68 (m, 1H), 3,58 (s, 3H), 3,08 (t, J = 11,9 Hz, 2H), 2,14 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 11,9 Hz, 2H), 1,80 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,38 (q, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 19: Síntesis del compuesto 109 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido 3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1 -carboxílico)
Figure imgf000080_0002
A una solución de 1 -metilpiperidín-4-ilamina (28,31 mg; 0,25 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió CDI (40,21 mg; 0,25 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1 h, se le añadió una solución de DIEA (72 ul, 0,41 mmol, 2,0 eq) y diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (67,00 mg; 0,21 mmol) en DMF (1 ml). La mezcla se continuó agitando durante 1 h. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa (básica, eluida con 10-50 % de ACN/agua) para producir el compuesto del título.
Figure imgf000080_0003
Compuesto 109: CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,72-7,54 (m, 1H), 6,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 3,60-3,37 (m, 3H), 2,81-2,67 (m, 3H), 2,40 (dd, J = 13,4, 11,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,97 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 11,8, 2,5 Hz, 2H), 1,82-1,65 (m, 3H), 1,61-1,39 (m, 3H), 0,99-0,87 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000080_0004
Compuesto 110 ((3,3-difluorociclobutilmetil)-amida del ácido 3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico): A partir de diclorhidrato de 5-(5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y clorhidrato de C-(3,3-difluorociclobutil)-metilamina. CL-EM (M+1) = 400. UPLC (% de área) = 100 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,11 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 6,78 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 56,1, 13,6 Hz, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,19 (h, J = 7,5 Hz, 2H), 2,80 (dd, J = 12,9, 11,3 Hz, 1 H), 2,63-2,53 (m, 2H), 2,30 (s, 4H), 1,99 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,54 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0001
Compuesto 111 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido (3R,5S)-3-metil-5-(8-trifluorometoxiquinolín-5-il)-piperidina-1-carboxílico) y compuesto 112 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido (3R,5R)-3-metil-5-(8-trifluorometoxiquinolín-5-il)-piperidina-1-carboxílico): A partir de 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-8-trifluorometoxiquinolina y 1 -metilpiperidín-4-ilamina.
Compuesto 111: CL-EM (M+1) = 451. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,04 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,83-7,72 (m, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 2,72 (d, J = 11,5 Hz 2H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (dd, J = 24,3, 11,2 Hz, 2H), 1,88 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 1,73 (d, J = 36,1 Hz, 2H), 1,55-1,33 (m, 2H), 1,24 (s, 2H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 112: CL-EM (M+1) = 451. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,04 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,83 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 1H), 7,83-7,68 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,25-3,97 (m, 2H), 3,44 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,78-2,56 (m, 3H), 2,45-2,29 (m, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,05-1,81 (m, 3H), 1,74 (d, J = 28,9 Hz, 2H), 1,59-1,36 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0002
Compuesto 113 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido (3R,5R)-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico): A partir de 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo y 1 -metilpiperidín-4-ilamina. c L-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, metanol-a4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,91 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83-7,57 (m, 2H), 4,43-4,28 (m, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,63 (ddt, J = 11,5, 7,3, 3,8 Hz, 2H), 3,00­ 2,69 (m, 3H), 2,58 (dd, J = 13,5, 11,5 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (t, J = 12,7 Hz, 3H), 1,92 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,63 (dt, J = 23,7, 12,0 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000081_0003
Compuesto 114 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido (3R,5S)-3-metil-5-quinolín-5-ilpiperidina-1-carboxílico) y compuesto 115 ((1-metilpiperidín-4-il)-amida del ácido (3R,5R)-3-metil-5-quinolín-5-ilpiperidina-1-carboxílico): A partir de 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina y 1 -metilpiperidín-4-ilamina.
Compuesto 114: CL-EM (M+1) = 451. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,04 CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,91 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 7,62-7,42 (m, 2H), 6,20 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 4,07-3,94 (m, 1H), 3,77-3,56 (m, 3H), 3,45 (dd, J = 7,5, 3,9 Hz, 1H), 3,22 (dd, J = 13,3, 3,3 Hz, 1 H), 3,07 (dd, J = 13,0, 9,4 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 29,3, 10,9 Hz, 2H), 2,14 (s, 3H), 2,07-1,95 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,72 (dd, J = 26,2, 12,0 Hz, 3H), 1,45 (q, J = 11,9 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 115: CL-EM (M+1) = 451. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 59,04 CL-EM (M+1) = 392. RMN 1H (400 MHz, DMSO-afe) 58,91 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,02-7,86 (m, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1H), 7,63-7,39 (m, 2H), 6,29 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,42 (ddt, J = 11,7, 8,5, 4,0 Hz, 2H), 2,82-2,62 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 13,3, 11,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,98 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,88 (td, J = 11,8, 2,6 Hz, 2H), 1,84-1,62 (m, 3H), 1,61-1,31 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Ejemplo 20: Síntesis del compuesto 116 (5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo (racémico))
Figure imgf000082_0001
5-[(3R,5R)-1-(2-Cloroacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo: A una mezcla de 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (250,00 mg; 0,99 mmol), ácido cloroacético (121,13 mg; 1,24 mmol) y DIEA (0,36 ml; 1,99 mmol) en DMSO (1 ml) se le añadió BOP (549,93 mg; 1,24 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se purificó mediante HPLC preparativa (básica, 10-50 % ACN/agua) para producir el compuesto del título (90 mg, rendimiento 25 %). CL-EM (M+1) = 328.
5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-Diazabiciclo[2.2.2]oct-2-ilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo (racémico): A 5-[(3R,5R)-1 -(2-cloroacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo (50 mg; 0,15 mmol) en CAN (1 ml) se le añadió DIEA (0,05 ml; 0,31 mmol) y 2,5-diazabiciclo[2.2.2]octano-2-carboxilato de terc-butilo (39 mg, 0,18 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 1 h. La reacción completada se concentró. Al residuo se le añadió DCM (0,5 ml) y ácido trifluoroacético (347 mg; 3,05 mmol; 20,00 eq.). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción completada se concentró. Al residuo se le añadieron 30 ml de DCM y 5 ml de Na2HCO3 acuoso al 5 %. La capa orgánica separada se lavó con salmuera, se secó y se concentró para producir el compuesto del título como una cera blanca sólida.
Figure imgf000082_0002
Compuesto 116: CL-EM (M+1) = 404. RMN (400 MHz, Metanol-d4) 59,05 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,93-8,80 (m, 1 H), 8,25 (dd, J = 7,7, 4,3 Hz, 1H), 7,83-7,65 (m, 2H), 4,77 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,24-4,07 (m, 1H), 3,87-3,69 (m, 1 H), 3,65-3,52 (m, 2H), 3,52-3,38 (m, 2H), 3,15-2,95 (m, 3H), 2,95-2,76 (m, 2H), 2,76-2,57 (m, 1 H), 2,45­ 2,31 (m, 1 H), 2,16 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 2,08-1,95 (m, 1H), 1,80-1,64 (m, 2H), 1,17-1,01 (m, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000082_0003
Compuesto 117 (5-[(3R,5R)-1 -(2-2,7-diazaespiro[3,5]non-7-ilacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo): A partir de 5-[(3R,5R)-1-(2-cloroacetil)-5-metilpiperidín-3-il]-quinolina-8-carbonitrilo y 2,7-diazaespiro[3,5]nonano-2-carboxilato de terc-butilo. CL-EM (M+1) = 418. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 59,12 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,84 (dd, J = 27,0, 8,7 Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 7,1,2,1 Hz, 1 H), 7,86-7,66 (m, 3H), 4,51 (dd, J = 30,5, 12,0 Hz, 2H), 4,15 (t, J = 15,5 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 3,18-2,54 (m, 5H), 2,29 (dd, J = 28,8, 16,6 Hz, 4H), 2,00 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,89 (s, 1H), 1,74 (s, 2H), 1,67-1,36 (m, 2H), 0,98-0,88 (m, 4H).
Ejemplo 21: Síntesis del compuesto 118 (amida de ácido (3R,5R)-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxílico) y del compuesto 119 ((3R,5R)-3-(8-cianoquinolín-5-il)-5-metilpiperidina-1-carboxamidina)
Figure imgf000083_0001
Una mezcla de 5-((R)-5-metilpiperidín-3-il)-quinolina-8-carbonitrilo (50 mg; 0,20 mmol) y cianato de sodio (38 mg; 0,60 mmol) en ácido acético (1,50 ml; 28,48 mmol) y agua (0,50 ml; 27,75 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La reacción completada se concentró. El residuo se disolvió en DMSO, se neutralizó con TEA a pH >7 y se sometió a HPLC preparativa (básica, 10-70 % de ACN en agua) para producir los compuestos del título.
Figure imgf000083_0002
Compuesto 118: CL-EM (M+1) = 295. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 9,0, 1,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,79-7,64 (m, 2H), 4,34 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,06 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,66 (tt, J = 11,8, 3,5 Hz, 1 H), 2,97-2,82 (m, 1H), 2,63 (dd, J = 13,5, 11,6 Hz, 1H), 2,13 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,02-1,81 (m, 1H), 1,64 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
Figure imgf000083_0003
Compuesto 119: CL-EM (M+1) = 294. RMN 1H (400 MHz, metanol-o4) 59,06 (ddd, J = 4,2, 3,6, 1,6 Hz, 1H), 8,85 (dt, J = 8,8, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 4,3 Hz, 1H), 7,82-7,63 (m, 2H), 4,82-4,58 (m, 1H), 4,13-3,92 (m, 1H), 3,86­ 3,69 (m, 1H), 3,61 (tt, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 13,6, 11,7 Hz, 1H), 2,79-2,59 (m, 1H), 2,46-2,29 (m, 1H), 2,19 (d, J = 26,0 Hz, 3H), 2,04-1,80 (m, 1H), 1,66 (dq, J = 42,8, 12,1 Hz, 1H), 1,07 (dd, J = 17,2, 6,6 Hz, 3H).
Ejemplo 22: Síntesis del compuesto 120 (8-((1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo)
Figure imgf000083_0004
Trifluorometanosulfonato de 5-metil-3-oxociclohex-1-en-1-ilo: A 0 °C, a una solución de 5-metilciclohexano-1,3-diona (4,90 g, 38,84 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió carbonato de sodio (4,39 g, 41,41 mmol), al que se le añadió una solución de Tf2O (11,73 g, 41,58 mmol) en diclorometano (10 ml) gota a gota durante un período de 30 min. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (500 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con DCM en hexano (gradiente del 0 % al 50 %) para producir el trifluorometanosulfonato de 5-metil-3-oxociclohex-1-en-1-ilo como un aceite amarillo (5,00 g, bruto). EM: m/z = 258,8 [M+H]+.
5-Metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1-ona: A una solución de trifluorometanosulfonato de 5-metil-3-oxociclohex-1-en-1-ilo (5,00 g, bruto) en dioxano (50 ml) se le añadieron BPD (9,03 g, 35,54 mmol), AcÜK (5,41 g, 55,17 mmol) y Pd(dppf)Cl2 (1,50 g, 2,05 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la solución resultante se agitó durante 15 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró para eliminar los sólidos insolubles y el filtrado se concentró a presión reducida para producir la 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1-ona como un aceite amarillo (5,00 g, bruto). EM: m/z = 237,0 [M+H]+.
8-(5-Metil-3-oxociclohex-1-en-1-il)quinoxalina-5-carbonitrilo: A una solución de 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1 -ona (5,00 g, bruto) en dioxano (50 ml) se le añadió 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrilo (3,19 g, 13,61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,90 g, 2,60 mmol) y una solución de carbonato de sodio (4,37 g, 41,23 mmol) en agua (10 ml) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 2 h a 120 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, y se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 70 %) para producir el 8-(5-metil-3-oxociclohex-1 -en-1 -il)quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido rojo (1,50 g, 15 % para 3 pasos). EM: m/z = 263,9 [M+H]+.
8-((cis-1,3)-3-Metil-5-oxociclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo: A -65 °C, se añadió lentamente Li (112 mg, 16,14 mmol) al NH3 líquido (30 ml), al que se le añadió gota a gota una solución de 8-(5-metil-3-oxociclohex-1-en-1-il)quinoxalina-5-carbonitrilo (850 mg, 3,23 mmol) en THF (5 ml). La solución resultante se agitó durante 20 min a -65 °C. Una vez finalizada la reacción, se inactivó mediante la adición de NH4G (20,00 g, 0,38 mol) y el NH3 gaseoso se dejó evaporar. La mezcla restante se diluyó con agua (50 m) y se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo primero se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtÜAc en hexano (gradiente de 0 % a 17 %) para dar una mezcla de los isómeros cis y trans. La mezcla obtenida se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con 10 mmol/l de NH4 HCO3) (gradiente del 30 % al 60 % en 50 min) para producir el 8-[(cis-1,3)-3-metil-5-oxociclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido blanco (220 mg, 26 %). EM: m/z = 266,0 [M+H]+.
8-[(cis-1,3,5)-3-Amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo: A una solución de 8-[(1S,3R)-3-metil-5-oxociclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo (451 mg, 1,70 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió acetato de amonio (1,46 g, 18,98 mmol), LiCl (84 mg, 1,88 mmol, 1,11 equivalentes, 95 %) y NaBH3CN (124 mg, 1,97 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna XBridge BEH130 Prep C18 ÜBD, 150 mm, 5 μm, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con el 0,05 % de NH4ÜH), gradiente del 30 % al 65 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo el 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido blanco (20 mg, 4 %).
Figure imgf000084_0001
Compuesto 120: HPLC: 99,7 % de pureza, TR = 1,22 min. EM: m/z = 267,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSÜ-d6, ppm) 59,15 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,95 (m, 1 H), 2,90-2,76 (m, 1 H), 1,98­ 1,62 (m, 6 H), 1,38-1,08 (m, 2 H), 0,98-0,74 (m, 4H).
Ejemplo 23: Síntesis del compuesto 121 (8-[(1S,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo) y del compuesto 122 (8-((1R,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo)
Figure imgf000085_0001
Los dos isómeros enantioméricos del 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo se obtuvieron por separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IF-3, 0,46 x 10 cm, 3 μm; fase móvil, hexano (con 0,1 % de DEA) en MeOH, 50 % isocrático en 15 min; detector, UV 220 nm.
Compuesto 121: (26 mg, 5 %, sólido blanco) HPLC: 94,8 % de pureza, TR = 1,31 min. EM: m/z = 267,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, ppm) 59,15 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,95 (m, 1 H), 2.90- 2,76 (m, 1 H), 1,98-1,62 (m, 6 H), 1,38-1,08 (m, 2 H), 0,98-0,74 (m, 4 H).
Compuesto 122: (26 mg, 5 %, sólido blanco) HPLC: 93,6 % de pureza, TR = 1,13 min. EM: m/z = 267,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, ppm) 59,15 (s, 2 H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,95 (m, 1 H), 2.90- 2,76 (m, 1 H), 1,98-1,62 (m, 6 H), 1,38-1,08 (m, 2 H), 0,98-0,74 (m, 4 H).
Ejemplo 24: Síntesis del compuesto 123 (8-[(1R,3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo) y del compuesto 124 (8-((1S,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo)
Figure imgf000085_0002
8-[(trans-1,3)-3-Metil-5-oxociclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo: A -65 °C, se le añadió lentamente Li (651 mg, 93,75 mmol) al NH3 líquido (220 ml), al que se le añadió gota a gota una solución de 8-(5-metil-3-oxociclohex-1-en-1-il)quinoxalina-5-carbonitrilo (4,95 g, 18,80 mmol) en THF (110 ml). La solución resultante se agitó durante 20 min a -65 °C. Una vez finalizada la reacción, se inactivó mediante la adición de NH4Cl (20,00 g, 0,38 mol) y se dejó evaporar el NH3 gaseoso. La mezcla restante se diluyó con agua (500 ml) y se extrajo con acetato de etilo (650 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo primero se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente de 0 % a 17 %) para dar una mezcla de los isómeros cis y trans. La mezcla obtenida se purificó adicionalmente mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con NH4 HCO3 a 10 mM) (gradiente del 30 % al 60 % en 50 min) para producir el 8-[(trans-1,3)-3-metil-5-oxociclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido blanco (324 mg, 6 %). EM: m/z = 266,0 [M+H]+.
8-[(1,trans-3,cis-5,cis)-3-Amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo: A una solución de 8-[(1R,3R)-3-metil-5-oxociclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo (451 mg, 1,70 mmol) en metanol (20 ml) se le añadió acetato de amonio (1,46 g, 18,98 mmol), LiCl (84 mg, 1,88 mmol) y NaBH3CN (124 mg, 1,97 mmol) a temperatura ambiente. A continuación, la mezcla resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de una solución saturada de bicarbonato de sodio (30 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (50 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 μm, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4OH al 0,05%), gradiente del 30 % al 65 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo el 8-[(1,trans-3,cis-5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido blanco (8 mg, 2 %). HPLC: 91,3 % de pureza, TR = 1,20 min. EM: m/z = 267,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,16-9,08 (m, 2 H), 8,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,49-4,37 (m, 1 H), 2,98-2,83 (m, 1 H), 2,19-2,08 (m, 1 H), 2,05-1,94 (m, 1 H), 1,85-1,40 (m, 4 H), 0,95-0,76 (m, 4 H).
8-[(1 R,3R,5R)-3-Amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo y 8-((1 S,3S,5S)-3-amino-5-metilciclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo: Los dos isómeros enantioméricos del 8-[(1,trans-3,cis-5,cis)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo se obtuvieron mediante separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, Celulosa Lux-3, 0,46 x 15 cm, 3 gm; fase móvil, hexano (con 0,2 % de IPAmina) en EtOH, 85 % isocrático en 15 min; detector, UV 220 nm.
Figure imgf000086_0001
Compuesto 123: (5 mg, 1 %, sólido blanco) HPLC: 92,9 % de pureza, TR = 0,82 min. EM: m/z = 267,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,17-9,09 (m, 2H), 8,39 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,50-4,38 (m, 1 H), 2,99-2,84 (m, 1 H), 2,20-2,09 (m, 1 H), 2,06-1,95 (m, 1 H), 1,86-1,41 (m, 4 H), 0,96-0,77 (m, 4 H).
Figure imgf000086_0002
Compuesto 124: (7 mg, 1 %, sólido blanco) HPLC: 94,4 % de pureza, TR = 0,83 min. EM: m/z = 267,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-de, ppm) 59,16-9,09 (m, 2H), 8,38 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,49-4,37 (m, 1 H), 2,98-2,83 (m, 1 H), 2,19-2,08 (m, 1 H), 2,06-1,94 (m, 2 H), 1,85-1,41 (m, 4 H), 0,96-0,75 (m, 4 H).
Ejemplo 25: Síntesis del compuesto 125 ((S)-N-((1R,3S,5R)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida) y del compuesto 126 ((S)-N-((1S,3R,5S)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida)
Figure imgf000086_0003
A una solución de ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico (128 mg, 1,09 mmol) en N,N-dimetilformamida (15 ml) se le añadió DIEA (346 mg, 2,68 mmol), HATU (306 mg, 0,80 mmol) y 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo (135 mg, 0,51 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 10 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (15 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna preparativa OBD XBridge C18, 150 mm, 5 gm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH3.H2O al 0,05 %), gradiente del 30 % al 65 % en 8 min; detector, UV 254 nm. Se separaron y obtuvieron dos productos diastereoisómeros.
Compuesto 125: (40 mg, 22 %, sólido blanco) HPLC: 96,1 % de pureza, TR = 2,31 min. EM: m/z = 367,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4 , ppm) 59,05-8,95 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,28-3,95 (m, 2 H), 3,78 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 2,12-1,75 (m, 5H), 1,68-1,49 (m, 1H), 1,35-0,90 (m, 8 H), 0,77 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 126: (8 mg, 13 %, sólido blanco) HPLC: 95,8 % de pureza, TR = 2,87 min. EM: m/z = 367,3 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,05-8,95 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,26-4,10 (m, 1 H), 4,11-3,97 (m, 1 H), 3,77 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,12-1,85 (m, 5 H), 1,70-1,51 (m, 1 H), 1,36-0,91 (m, 8 H), 0,83 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000087_0001
Compuesto 127 ((S)-N-((1 R,3R,5R)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida) y compuesto 128 ((S)-N-((1S,3S,5S)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-2-hidroxi-3-metilbutanamida): A partir de 8-[(1 ,trans-3,cis-5,cis)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido (2S)-2-hidroxi-3-metilbutanoico.
Compuesto 127: (5 mg, 6 %, sólido blanco) HPLC: 95,3 % de pureza, TR = 1,64 min. EM: m/z = 367,3 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4 , ppm) 59,06-8,94 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H), 4,57-4,44 (m, 1 H), 4,23-4,06 (m, 1 H), 3,78 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 2,35-2,12 (m, 2 H), 2,10-1,74 (m, 4 H), 1,72-1,56 (m, 1 H), 1,32­ 1,14 (m, 1 H), 1,05-0,90 (m, 6 H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Compuesto 128: (6 mg, 6 %, sólido blanco) HPLC: 98,5 % de pureza, TR = 1,68 min. EM: m/z = 367,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,07-8,98 (m, 2 H), 8,28 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,58-4,48 (m, 1 H), 4,21-4,08 (m, 1 H), 3,79 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 2,38-2,29 (m, 1 H), 2,21 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 2,12-1,99 (m, 1 H), 1,97-1,79 (m, 3 H), 1,72-1,60 (m, 1 H), 1,33-1,13 (m, 1 H), 1,06-0,95 (m, 6 H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Figure imgf000087_0002
Compuesto 129 (N-[(cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-3,3-dimetilbutanamida): A partir de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido 3,3-dimetilbutanoico (12 mg, 45 %, sólido blanco). HPLC: 98,4 % de pureza, TR = 1,59 min. EM: m/z = 365,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,05-8,95 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,25-4,10 (m, 1 H), 4,06-3,91 (m, 1 H), 2,13-1,92 (m, 3 H), 1,91-1,78 (m, 3 H), 1,59-1,45 (m, 1 H), 1,34-1,15 (m, 1 H), 1,12-0,94 (m, 13 H).
Figure imgf000087_0003
Compuesto 130 (N-[(1,cis-3,trans-5,cis)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-3,3-dimetilbutanamida): A partir de 8-[(1,trans-3,cis-5,cis)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido 3,3-dimetilbutanoico (8 mg, 32 %, sólido blanco). HPLC: 99,3 % de pureza, TR = 1,90 min. EM: m/z = 365,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,07-9,00 (m, 2 H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,57-4,49 (m, 1 H), 4,20-4,07 (m, 1 H), 2,47-2,37 (m, 1 H), 2,29-2,21 (m, 1 H), 2,06 (br s, 2 H), 1,98-1,88 (m, 1 H), 1,88-1,71 (m, 2 H), 1,70-1,57 (m, 1 H), 1,18-1,00 (m, 10 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
Figure imgf000088_0001
Compuesto 131 (N-[(cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-2-(dimetilamino)acetamida): A partir de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y clorhidrato de ácido 2­ (dimetilamino)acético (22 mg, 61 %, sólido blanco). HPLC: 98,0 % de pureza, TR = 1,48 min. EM: m/z = 352,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,05-8,95 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,26-3,94 (m, 2 H), 2,93 (s, 2 H), 2,25 (s, 6 H), 2,15-1,75 (m, 4 H), 1,65-1,47 (m, 1 H), 1,35-0,96 (m, 5 H).
Figure imgf000088_0002
Compuesto 132 (N-[(1,cis-3,trans-5,cis)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-2-(dimetilamino)acetamida): A partir de 8-[(1,trans-3,cis-5,cis)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrNo racémico y clorhidrato de ácido 2-(dimetilamino)acético (12 mg, 33 %, sólido blanco). HPLC: 99,4 % de pureza, TR = 1,63 min. EM: m/z = 352,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,02-8,94 (m, 2 H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 1 H), 4,56-4,44 (m, 1 H), 4,20-4,03 (m, 1 H), 2,92 (s, 2 H), 2,37-2,11 (m, 8 H), 1,98-1,75 (m, 3 H), 1,71 -1,54 (m, 1 H), 1,29-1,09 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
Figure imgf000088_0003
Compuesto 154 ((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-N-((1 R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexil)butanamida): A partir de (1R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (9 mg, 7 %, sólido blanco). HPLC: 99,1 % de pureza, TR = 1,93 min. EM: m/z = 424,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,04-8,96 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,29-4,16 (m, 1 H), 4,15-4,02 (m, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 2,08-1,85 (m, 3 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,37-1,23 (m, 1 H), 1,29-1,01 (m, 4H), 0,97 (s, 9H).
Figure imgf000088_0004
Compuesto 155 ((S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-N-((1 S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexil)butanamida): A partir de (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y ácido (2S)-2-hidroxi-3,3-dimetilbutanoico (8 mg, 6 %, sólido blanco). HPLC: 98,2 % de pureza, TR = 2,21 min. EM: m/z = 424,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4 , ppm) 59,04-8,96 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,28-4,15 (m, 1 H), 4,15-4,03 (m, 1 H), 3,64 (s, 1 H), 2,16-2,08 (m, 1 H), 2,08-1,85 (m, 3 H), 1,72-1,58 (m, 1 H), 1,39-1,25 (m, 1 H), 1,21-1,00 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
Figure imgf000089_0001
Compuesto 156 (N-[(cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-2-(2,2-difluorociclopropil)acetamida): A partir de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético (30 mg, 55 %, sólido blanquecino). HPLC: 99,8 % de pureza, TR = 1,72 min. EM: m/z = 385,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm) 59,19-9,11 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,06 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,89-3,79 (m, 1 H), 2,30-2,17 (m, 2 H), 2,03-1,95 (m, 1 H), 1,93­ 1,76 (m, 4 H), 1,61 -1,45 (m, 1 H), 1,47-1,21 (m, 2 H), 1,20-1,06 (m, 1 H), 1,07-0,93 (m, 4 H).
Figure imgf000089_0002
Compuesto 157 (N-[(cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-2-(piperidín-1-il)acetamida): A partir de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido 2-(piperidín-1-il)acético (10 mg, 25 %, sólido amarillo claro). HPLC: 97,5 % de pureza, TR = 1,91 min. EM: m/z = 392,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4 , ppm) 59,08-8,99 (m, 2 H), 8,27 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,27-4,14 (m, 1 H), 4,11­ 3,98 (m, 1 H), 3,15 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 2,66-2,61 (m, 4 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 2,07-1,80 (m, 3 H), 1,72-1,46 (m, 7 H), 1,37-1,23 (m, 1 H), 1,16-1,00 (m, 4 H).
Figure imgf000089_0003
Compuesto 158 (N-[(cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil]-2-(4-metilpiperazín-1-il)acetamida): A partir de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y ácido 2-(4-metilpiperazín-1-il)acético (10 mg, 24 %, sólido blanco). HPLC: 98,0 % de pureza, TR = 1,45 min. EM: m/z = 407,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,04-8,95 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,26-4,09 (m, 1 H), 4,10-3,93 (m, 1 H), 2,97 (s, 2 H), 2,53-2,43 (m, 8 H), 2,24 (s, 3 H), 2,14-2,02 (m, 1 H), 2,03-1,74 (m, 3 H), 1,64-1,46 (m, 1 H), 1,36 1,17 (m, 1 H), 1,17-0,96 (m, 4 H).
Ejemplo 26: Síntesis del compuesto 133 (8-[(cis-1,3,5)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo)
Figure imgf000090_0001
A una solución de 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo (45 mg, 0,17 mmol) en acetonitrilo (10 ml) se le añadió carbonato de sodio (58 mg, 0,55 mmol), y 1-bromo-2-metoxietano (30 mg, 0,22 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 80 °C. Después de enfriar a temperatura ambiente, los sólidos se filtraron. Luego, la reacción se inactivó mediante la adición de agua (15 ml). La solución resultante se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna preparativa ÜBD XBridge C18, 150 mm, 5 μm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4 HCO3 a 10 mM y NH3.H2O al 0,05%), gradiente del 35 % al 65 % en 8 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo el 8-[(cis-1,3,5)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo como un sólido blanco (15 mg, 28%).
Figure imgf000090_0002
Compuesto 133: HPLC: 97,4 % de pureza, TR = 1,37 min. EM: m/z = 325,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,00 (q, J = 1,8 Hz, 2 H), 8,25 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,21 -4,04 (m, 1 H), 3,50 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,33 (s, 3 H), 3,03-2,81 (m, 3 H), 2,25-2,14 (m, 1 H), 2,13-1,71 (m, 3 H), 1,53-1,18 (m, 2 H), 1,07-0,88 (m, 4 H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000090_0003
Compuesto 134 (8-[(1,trans-3,cis-5)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo): A partir de 8-[(1 ,trans-3,cis-5,cis)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo y 1-bromo-2-metoxietano (6 mg, 14 %, sólido blanco). HPLC: 95,1 % de pureza, TR = 2,42 min. EM: m/z = 325,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,06-9,01 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,65-4,52 (m, 1 H), 3,51 -3,45 (m, 2 H), 3,31 (s, 3 H), 3,02-2,76 (m, 3 H), 2,49 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 2,21 (d, J = 13,9 Hz, 1 H), 2,07 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,93­ 1,76 (m, 2 H), 1,69-1,54 (m, 1 H), 1,08-0,93 (m, 4 H).
Figure imgf000091_0001
Compuesto 147 ((1 R,3R,5S)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (7 mg, 5 %, semisólido amarillo claro). Hp Lc : 96,6 % de pureza, TR = 1,30 min. EM: m/z = 368,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm) 59,16-9,08 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,96 (m, 1 H), 3,43-3,29 (m, 2 H), 3,22 (s, 3 H), 2,76-2,63 (m, 3 H), 2,06 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,01 -1,92 (m, 1 H), 1,87-1,78 (m, 1 H), 1,79-1,61 (m, 1 H), 1,35-1,13 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,88-0,75 (m, 1 H).
Figure imgf000091_0002
Compuesto 148 ((1S,3S,5R)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (7 mg, 5 %, semisólido amarillo claro). HPLC: 95,3 % de pureza, TR = 1,31 min. EM: m/z = 368,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm) 59,17-9,09 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,96 (m, 1 H), 3,42-3,30 (m, 2 H), 3,23 (s, 3 H), 2,76-2,63 (m, 3 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 2,01 -1,93 (m, 1 H), 1,88-1,78 (m, 1 H), 1,79-1,61 (m, 1 H), 1,35-1,13 (m, 2 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,89-0,75 (m, 1 H).
Figure imgf000091_0003
Compuesto 149 ((1 R,3R,5R)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (8 mg, 7 %, semisólido amarillo claro). HPLC: 97,3 % de pureza, TR = 1,71 min. EM: m/z = 368,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,00 (dd, J = 12,0, 1,7 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,62-4,53 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 2 H), 3,35 (s, 3 H), 3,02-2,75 (m, 3 H), 2,56-2,46 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,13-2,03 (m, 1 H), 1,97-1,75 (m, 2H), 1,71 -1,58 (m, 1 H), 1,08-0,94 (m, 4H).
Figure imgf000091_0004
Compuesto 150 ((1S,3S,5S)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1S,3S,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (8 mg, 7 %, semisólido amarillo claro). HPLC: 96,9 % de pureza, TR = 2,77 min. EM: m/z = 368,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,00 (dd, J = 12,0, 1,8 Hz, 2 H), 8,17 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,62-4,53 (m, 1 H), 3,53-3,43 (m, 2 H), 3,37-3,29 (m, 3 H), 3,03-2,76 (m, 3 H), 2,56- 2,46 (m, 1 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,13-2,03 (m, 1 H), 1,98-1,75 (m, 2 H), 1,71 -1,58 (m, 1 H), 1,08-0,95 (m, 4H).
Figure imgf000092_0001
Compuesto 151 ((1,trans-3,trans-5,cis)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1,cis-3,cis-5,trans)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina racémica y 1-bromo-2-metoxietano (40 mg, 43 %, aceite amarillo claro). HPLC: 99,8 % de pureza, TR = 1,28 min. EM: m/z = 367,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 58,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,13-8,04 (m, 1 H), 7,83-7,61 (m, 2 H), 4,25-4,13 (m, 1 H), 3,56-3,41 (m, 2 H), 3,41-3,29 (m, 3 H), 3,06-2,71 (m, 3 H), 2,41-2,27 (m, 1 H), 2,17-1,99 (m, 2 H), 1,97-1,61 (m, 3 H), 1,11-0,92 (m, 4H).
Figure imgf000092_0002
Compuesto 152 ((1R,3R,5S)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (15 mg, 16 %, aceite incoloro). Hp Lc : 98,9 % de pureza, TR = 2,33 min. Em : m/z = 367,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4 , ppm) 5 8,99 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 8,9, 1,7 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,71 -7,62 (m, 2 H), 3,67-3,52 (m, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,08-2,85 (m, 3 H), 2,28-2,08 (m, 2 H), 2,02-1,81 (m, 2 H), 1,55-1,41 (m, 1 H), 1,38-1,24 (m, 1 H), 1,10-0,94 (m, 4 H).
Figure imgf000092_0003
Compuesto 153 ((1S,3S,5R)-N-(2-metoxietil)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina): A partir de (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina y 1-bromo-2-metoxietano (15 mg, 16 %, aceite incoloro). Hp Lc : 97,1 % de pureza, TR = 1,30 min. Em : m/z = 367,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 5 8,98 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,71 -7,61 (m, 2 H), 3,67-3,51 (m, 3 H), 3,38 (s, 3 H), 3,06-2,84 (m, 3 H), 2,28-2,07 (m, 2 H), 2,01 -1,81 (m, 2 H), 1,51 -1,40 (m, 1 H), 1,35-1,25 (m, 1 H), 1,10-0,93 (m, 4 H).
Ejemplo 27: Síntesis del compuesto 135 ((1 R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina), del compuesto 136 ((1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina), del compuesto 137 ((1 R,3R,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina) y del compuesto 138 ((1S,3S,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina)
Figure imgf000093_0001
mezcla de 4 isómeros
5-Metil-3-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]ciclohex-2-en-1-ona: A una solución de 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1-ona (18,00 g, 76,23 mmol) en dioxano (500 ml) se le añadió 4-bromo-2-nitro-1-(trifluorometil)benceno (18,00 g, 66,67 mmol, 1,00 equiv, 90 %), solución de carbonato de sodio (23,75 g en 50 ml de agua, 224,08 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (4,28 g, 5,23 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 120 °C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (150 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (500 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 10 %) para producir la 5-metil-3-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]ciclohex-2-en-1-ona como un sólido amarillo (16,94 g, 85 %). EM: m/z = 300,0 [M+H]+.
(cis-1,5)-N-Bencil-5-metil-3-(3-nitro-4-(trifluorometil)fenil)ciclohex-2-enamina: A 0 °C, a una solución de 5-metil-3-[3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]ciclohex-2-en-1-ona (18,00 g, 60,15 mmol) en diclorometano (500 ml) se le añadió fenilmetanamina (8,55 g, 79,79 mmol) y AcOH (5 ml, 87,26 mmol). Luego NaBH(OAc)3 (39,90 g, 188,26 mmol) en varios lotes. La solución resultante se agitó durante 8 h a 45 °C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 40 %) para producir 25 g de una mezcla de isómeros cis y trans, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con 10 nM de NH4 HCO3), (gradiente del 0 % al 55 % en 40 min), para producir la (cis-1,5)-N-bencil-5-metil-3-(3-nitro-4-(trifluorometil)fenil)ciclohex-2-enamina como un sólido amarillo (13,45 g, 57%). EM: m/z = 391,2 [M+H]+.
5-((cis-3,5)-3-Amino-5-metilciclohexil)-2-(trifluorometil)bencenamina: A una solución de (cis-1,5)-N-bencil-5-metil-3-(3-nitro-4-(trifluorometil)fenil)ciclohex-2-enamina (13,45 g, 34,58 mmol) en metanol (300 ml) se le añadieron ácido acético (29 ml), y paladio sobre carbono (2,70 g, 25,37 mmol) en una atmósfera de nitrógeno (20 atm). El tanque de reacción se aspiró y se lavó con hidrógeno. Luego, la mezcla de reacción se hidrogenó durante 15 h a 60 °C bajo presiones de hidrógeno de 20 atm. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH (con TEA al 1 %) en DCM (gradiente del 0 % al 85 %) para producir 5-((cis-3,5)-3-amino-5-metilciclohexil)-2-(trifluorometil)bencenamina como un aceite amarillo (6,22 g, 66 %). EM: m/z = 273,0 [M+H]+.
(cis-1,3)-3-Metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina: A una solución de 5-((cis-3,5)-3-amino-5-metilciclohexil)-2-(trifluorometil)bencenamina (6,23 g, 22,86 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno (1 N, 250 ml, 8,23 mol) se le añadió 3,3-dietoxiprop-1-eno (9,50 g, 72,97 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 110 °C. Cuando terminó la reacción, el valor del pH de la mezcla de reacción se ajustó a 7-8 con una solución saturada de bicarbonato de sodio y la mezcla resultante se extrajo con EtOAc (100 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH (TEA al 1 %) en DCM (gradiente del 0 % al 85 %) para producir la (cis-1,3)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina como un sólido amarillo (2,57 g, 36 %). EM: m/z = 309,3 [M+H]+.
(1 R,3R,5S)-3-Metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina y (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina y (1 R,3R,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina y (1S,3S,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina: Los 4 estereoisómeros de la (cis-1,3)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinolín-5-il)ciclohexanamina se obtuvieron por separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 |jm; fase móvil, hexano (con 0,1 % de DEA) en IPA, 70 % isocrático en 15 min; detector, UV 220 nm.
Figure imgf000094_0001
Compuesto 135: (13 mg, 1,9 %, sólido blanco) HPLC: 97,7 % de pureza, TR = 5,11 min. EM: m/z = 309,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 5 9,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,48 (m, 1 H), 2,97-2,85 (m, 1 H), 2,03-1,76 (m, 4 H), 1,33-1,08 (m, 2 H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,88-0,74 (m, 1 H).
Figure imgf000094_0002
Compuesto 136: (7 mg, 1 %, sólido blanco) HPLC: 97,6 % de pureza, TR = 4,22 min. EM: m/z = 309,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,05-9,01 (m, 1 H), 8,75-8,64 (m, 1 H), 8,13-8,08 (m, 1 H), 7,79-7,68 (m, 2H), 4,15­ 4,07 (m, 1 H), 3,03-2,94 (m, 1 H), 2,18-2,01 (m, 1 H), 1,97-1,50 (m, 5 H), 1,18-0,89 (m, 4H).
Figure imgf000094_0003
Compuesto 137: (5 mg, 0,7 %, sólido blanco) HPLC: 98,8 % de pureza, TR = 3,88 min. EM: m/z = 309,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,05 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,75 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,64-3,48 (m, 1 H), 2,97-2,85 (m, 1 H), 2,03-1,76 (m, 4 H), 1,33-1,08 (m, 2 H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,88-0,74 (m, 1 H).
Figure imgf000094_0004
Compuesto 138: (7 mg, 1 %, sólido blanco) HPLC: 94,3 % de pureza, TR = 4,22 min. EM: m/z = 309,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm) 59,06-9,02 (m, 1 H), 8,77-8,66 (m, 1 H), 8,14-8,10 (m, 1 H), 7,79-7,67 (m, 2H), 4,15­ 4,08 (m, 1 H), 3,03-2,95 (m, 1 H), 2,17-2,09 (m, 1 H), 1,96-1,50 (m, 5 H), 1,16-0,90 (m, 4H).
Ejemplo 28: Síntesis del compuesto 139 (1R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina, del compuesto 140 (1 R,3R,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina, del compuesto 141 (1S,3S,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y del compuesto 142 (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina
Figure imgf000095_0001
3-[2-Amino-3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metilciclohex-2-en-1-ona: A una solución de 6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)anilina (3,20 g, 11,23 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadieron 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2- il)ciclohex-2-en-1-ona (3,88 g, 16,44 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (720 mg, 0,88 mmol), y solución de carbonato de sodio (4,27 g en 15 ml de agua, 40,33 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (150 ml). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SÜ4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente del 0 % al 17 %) para producir la 3-[2-amino-3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metilciclohex-2-en-1-ona como un sólido blanquecino (2,8 g, 79 %). EM: m/z = 315,0 [M+H]+.
6-[(cis-3,5)-3-(Bencilamino)-5-metilciclohex-1-en-1-il]-2-nitro-3-(trifluorometil)anilina: A 0 °C, a una solución de 3- [2-amino-3-nitro-4-(trifluorometil)fenil]-5-metilciclohex-2-en-1-ona (1,87 g, 5,95 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió fenilmetanamina (1,42 g, 13,30 mmol) y AcOH (50 mg, 0,83 mmol). La solución resultante se agitó durante 1 h y luego se le agregó NaBH(OAc)3 (4,23 g, 19,99 mmol) en varios lotes a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (100 ml). La mezcla resultante se extrajo con diclorometano (300 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con EtOAc en hexano (gradiente de 0 % a 40 %) para producir 2,10 g brutos, y luego el producto bruto se aplicó a una columna de gel C18 y se purificó por medio de cromatografía de fase inversa ultrarrápida eluyendo con acetonitrilo en agua (gradiente del 40 % al 75 % en 35 min) para producir la 6-[(cis-3,5)-3-(bencilamino)-5-metilciclohex-1-en-1-il]-2-nitro-3-(trifluorometil)anilina como un sólido amarillo (1,05 g, 43 %). EM: m/z = 406,1 [M+H]+.
3-[(cis-3,5)-3-Amino-5-metilciclohexil]-6-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina: A una solución de 6-[(cis-3,5)-3-(bencilamino)-5-metilciclohex-1-en-1-il]-2-nitro-3-(trifluorometil)anilina (998 mg, 2,46 mmol) en etanol (18 ml) se le añadió paladio sobre carbono (279 mg, 2,62 mmol) y HOAc (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno. El tanque de reacción se aspiró y se lavó con hidrógeno. A continuación, la mezcla de reacción se hidrogenó durante 15 h a 70 °C bajo presiones de hidrógeno de 50 atm. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH (con TEA al 1 %) en DCM (gradiente del 0 % al 85 %) para producir la 3-[(cis-3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]-6-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina como un aceite marrón claro (518 mg, 73 %). EM: m/z = 288,1 [M+H]+.
(1 R,3R,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y (1 R,3R,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y (1S,3S,5S)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina y (1S,3S,5R)-3-metil-5-(8-(trifluorometil)quinoxalín-5-il)ciclohexanamina: A una solución de 3-[(cis-3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]-6-(trifluorometil)benceno-1,2-diamina (518 mg, 1,80 mmol) en etanol (20 ml) se le añadieron oxaldehído (200 mg, 3,45 mmol) y TEA (48 mg, 0,47 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna preparativa XBridge C18 OBD, 150 mm, 5 |jm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con TFA al 0,05 %), gradiente del 29 % al 33 % en 11 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo una mezcla de 80 mg de los 4 estereoisómeros. Los 4 estereoisómeros se obtuvieron por separación en HPLC preparativa quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 ^ ; fase móvil, hexano (con De a al 0,1 %) en IPA, 90 % isocrático en 30 min; detector, UV 220/254 nm.
Figure imgf000096_0001
Compuesto 139: (12 mg, 2 %, sólido blanco) HPLC: 97,6 % de pureza, TR = 0,98 min. EM: miz = 310,1 [M+H]+. RMN 1H-HT (300 MHz, DMSO-d6, ppm, 353K) 59,13-9,00 (m, 2 H), 8,18 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,52­ 4,43 (m, 1 H), 3,03-2,96 (m, 1 H), 2,24-2,12 (m, 1 H), 2,09-1,97 (m, 1 H), 1,91-1,71 (m, 2 H), 1,66-1,46 (m, 2 H), 1,04­ 0,87 (m, 4 H).
Figure imgf000096_0002
Compuesto 140: (12 mg, 2 %, sólido blanco) HPLC: 97,2 % de pureza, TR = 2,08 min. EM: m/z = 310,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,00-8,91 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,20-4,03 (m, 1 H), 3,15-2,98 (m, 1 H), 2,20-2,06 (m, 1 H), 2,06-1,71 (m, 3H), 1,53-1,35 (m, 1 H), 1,34-1,15 (m, 1 H), 1,07-0,89 (m, 4 H).
Figure imgf000096_0003
Compuesto 141: (11 mg, 1,8 %, sólido blanco) HPLC: 98,8 % de pureza, TR = 3,88 min. EM: m/z = 310,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,09-9,06 (m, 2 H), 8,22 (dd, J = 11,8, 7,7 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 25,6, 7,8 Hz, 1 H), 4,44-4,39 (m, 1 H), 3,04-2,93 (m, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,09-2,01 (m, 1 H), 1,87-1,63 (m, 3 H), 1,57­ 1,44 (m, 1 H), 1,04-0,84 (m, 4 H).
Figure imgf000096_0004
Compuesto 142: (9 mg, 1,5 %, sólido marrón claro) HPLC: 97,9 % de pureza, TR = 1,00 min. EM: m/z = 310,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-de, ppm) 59,16-9,07 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,09-3,96 (m, 1 H), 2,93-2,81 (m, 1 H), 1,96 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,92-1,65 (m, 3 H), 1,37-1,10 (m, 2 H), 1,00-0,78 (m, 4 H).
Ejemplo 29: Síntesis del compuesto 143 ((2R)-2-amino-N-((cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-3,3,3-trifluoropropanamida) y del compuesto 144 ((2S)-2-amino-N-((cis-1,3,5)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-3,3,3-trifluoropropanamida)
Figure imgf000096_0005
A una solución de clorhidrato de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico (52 mg, 0,29 mmol) en diclorometano (25 ml) se le añadió EDC.HCl (43 mg, 0,22 mmol), HOBT (33 mg, 0,25 mmol) y DIEA (48 mg, 0,37 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 2 h a temperatura ambiente y luego se le añadió 8-[(cis-1,3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]quinoxalina-5-carbonitrilo racémico (45 mg, 0,17 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (10 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna preparativa OBD XBridge C18, 150 mm, 5 μm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH3.H2O al 0,05 %), gradiente del 36 % al 42 % en 7 min; detector, UV 254 nm para producir los compuestos del título.
Figure imgf000097_0001
Compuesto 143: (10 mg, 15 %, sólido blanco) HPLC: 96,7 % de pureza, TR = 1,55 min. EM: miz = 392,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, metanol-d4, ppm) 59,06-8,93 (m, 2 H), 8,24 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,26-3,93 (m, 2 H), 3,92-3,78 (m, 1 H), 2,17-1,79 (m, 4 H), 1,61-1,42 (m, 1 H), 1,40-1,18 (m, 1 H), 1,17-0,94 (m, 4 H).
Figure imgf000097_0002
Compuesto 144: (10 mg, 15 %, sólido blanco) HPLC: 99,6 % de pureza, TR = 1,62 min. EM: m/z = 392,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,10-9,02 (m, 2 H), 8,30 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,29-4,16 (m, 1 H), 4,14-4,01 (m, 1 H), 3,95-3,84 (m, 1 H), 2,19 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,10-2,02 (m, 1 H), 2,01-1,83 (m, 2 H), 1,66­ 1,52 (m, 1 H), 1,40-1,26 (m, 1 H), 1,17-0,98 (m, 4H).
Los siguientes compuestos se sintetizaron de manera análoga:
Figure imgf000097_0003
Compuesto 145 ((2R)-2-amino-N-((1,cis-3,cis-5,trans)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-3,3,3-trifluoropropanamida) y compuesto 146 ((2S)-2-amino-N-((1,cis-3,cis-5,trans)-3-(8-cianoquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexil)-3,3,3-trifluoropropanamida): A partir de 8-((1 ,cis-3,cis-5,trans)-3-amino-5-metilciclohexil)quinoxalina-5-carbonitrilo racémico y clorhidrato de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico.
Compuesto 145: (14 mg, 14 %, sólido blanco) HPLC: 95,4 % de pureza, TR = 2,25 min. EM: m/z = 392,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4 , ppm) 59,01 (dd, J = 9,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,24 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,57-4,48 (m, 1 H), 4,18-4,09 (m, 1 H), 3,94-3,85 (m, 1 H), 2,53-2,43 (m, 1 H), 2,23-2,15 (m, 1 H), 2,02-1,92 (m, 1 H), 1,91 -1,74 (m, 2 H), 1,68-1,58 (m, 1 H), 1,98-0,98 (m, 4 H).
Compuesto 146: (6 mg, 6 %, sólido blanco) HPLC: 97,9 % de pureza, TR = 1,58 min. EM: m/z = 392,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, metanol-d4, ppm) 59,05-8,99 (m, 2 H), 8,29 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,61-4,50 (m, 1 H), 4,18-4,06 (m, 1 H), 3,94-3,83 (m, 1 H), 2,48-2,39 (m, 1 H), 2,27- 2,19 (m, 1 H), 1,99-1,78 (m, 3 H), 1,72-1,59 (m, 1 H), 1,22-1,09 (m, 1 H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
Ejemplo 30: Síntesis del compuesto 159 ((cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinoxalín-5-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilciclohexán-1 -amina)
Figure imgf000098_0001
3-(2-Amino-4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-ona: A una solución de 6-bromo-3-fluoro-2-nitroanilina (600 mg, 2,55 mmol) en dioxano (10 ml) se le añadió 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1-ona (720 mg, 3,05 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (198 mg, 0,24 mmol) y una solución de carbonato de sodio (771 mg en 1 ml de agua, 7,28 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 130 °C. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (gradiente del 0 % al 25 %) para producir la 3-(2-amino-4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-ona como un sólido rojo (700 mg, 91 %). EM: m/z = 265,0 [M+H]+.
3-[(cis-3,5)-3-Amino-5-metilciclohexil]-6-fluorobenceno-1,2-diamina: A una solución de 3-(2-amino-4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1 -ona (440 mg, 1,66 mmol) en diclorometano (15 ml) se le añadió fenilmetanamina (481 mg, 4,49 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y luego se le agregó NaBH(AcO)3 (1,14 g, 5,38 mmol) y AcOH (0,03 ml, 0,50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante otras 4 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se retiró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida de fase inversa eluyendo con acetonitrilo en agua (con 10 mmol/l de NH4 HCO3), (gradiente del 0 % al 35 % en 45 min), para separar el producto del isómero cis. Se obtuvo la 6-[(cis-3,5)-3-(bencilamino)-5-metilciclohex-1-en-1-il]-3-fluoro-2-nitroanilina como un aceite amarillo (298 mg, 35 %). EM: m/z = 356,3 [M+H]+.
3-[(cis-3,5)-3-Amino-5-metilciclohexil]-6-fluorobenceno-1,2-diamina: A una solución de 6-[(cis-3,5)-3-(bencilamino)-5-metilciclohex-1-en-1-il]-3-fluoro-2-nitroanilina (285 mg, 0,80 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadió paladio sobre carbono (6 mg, 0,06 mmol) y AcOH (0,1 ml, 1,75 mmol) en atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Se hizo el vacío en el tanque de reacción y se lavó con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó durante 16 h a 50 °C bajo presiones de hidrógeno de 10 atm. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH (con amoníaco al 1 %) en DCM (gradiente del 0 % al 40 %) para producir la 3-[(cis-3,5)-3-amino-5-metilciclohexil]-6-fluorobenceno-1,2-diamina como un aceite amarillo (105 mg, 55 %). EM: m/z = 238,1 [M+H]+.
(cis-1,3,5)-3-(8-Fluoroquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexanamina: A una solución de 3-[(3R,5R)-3-amino-5-metilciclohexil]-6-fluorobenceno-1,2-diamina (490 mg, 2,06 mmol) en etanol (20 ml) se le añadió TEA (143 mg, 1,41 mmol) y oxaldehído (452 mg, 7,79 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 6 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 μm, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4OH al 0,05 %), gradiente del 30 % al 65 % en 10 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo la (cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexanamina como un sólido blanco (174 mg, 32 %). EM: m/z = 260,1 [M+H]+.
(cis-1,3,5)-3-(8-Fluoroquinoxalín-5-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilciclohexán-1-amina: A una solución de (1R,3S,5R)-3-(8-fluoroquinoxalín-5-il)-5-metilciclohexanamina (174 mg, 0,67 mmol) en MeCN (5 ml) se le añadió carbonato de sodio (105 mg, 0,99 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (202 mg, 1,46 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 18 h a 90 °C. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (5 ml). La mezcla resultante se extrajo con DCM (30 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna XBridge BEH130 Prep C18 Ob D, 150 mm, 5 μm, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (con NH4 HCO3 a 10 mM y NH3.H2O al 0,1 %), gradiente del 5 % al 72 % en 7 min; detector, UV 254 nm. Se obtuvo la (cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinoxalín-5-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilciclohexán-1-amina como un sólido blanco (5 mg, 2%).
Figure imgf000099_0001
Compuesto 159: HPLC: 97,3 % de pureza, TR = 3,56 min. EM: m/z = 318,1 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6, ppm) 59,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 7,72-7,62 (m, 2 H), 3,96-3,79 (m, 1 H), 3,44-3,32 (m, 3 H), 3,21 (s, 3 H), 2,73-2,60 (m, 2 H), 2,07-1,89 (m, 2 H), 1,83-1,59 (m, 2 H), 1,34-1,07 (m, 3 H), 0,97-0,68 (m, 4 H). Ejemplo 31: Síntesis del compuesto 160 ((cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinolín-5-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilciclohexán-1-amina)
Figure imgf000099_0002
3-(4-Fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-ona: A una solución de 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenceno (4,75 g, 21,59 mmol) en dioxano (150 ml) se le añadió 5-metil-3-(tetrametil-1,3,2-dioxaborolán-2-il)ciclohex-2-en-1-ona (5,95 g, 25,20 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (1,26 g, 1,54 mmol) y solución de carbonato de sodio (6,93 g en 15 ml de agua, 65,43 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 3 h a 120 °C. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con éter de petróleo en EtOAc (gradiente del 0 % al 10 %) para producir la 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-ona como un aceite marrón (3,20 g, 59 %). EM: m/z = 250,0 [M+H]+.
N-Bencil-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-amina: A una solución de 3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1-ona (1,70 g, 6,82 mmol) en diclorometano (100 ml) se le añadió fenilmetanamina (2,66 g, 24,82 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 30 min y luego se le agregó NaBH(OAc)3 (4,94 g, 23,31 mmol) y AcOH (0,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 8 h a temperatura ambiente. Cuando terminó la reacción, se inactivó mediante la adición de agua (50 ml). La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (150 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 0 % al 60 %) para producir la N-bencil-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1 -amina como un aceite marrón claro (1,20 g, 52 %). EM: m/z = 341,1 [M+H]+.
5-(3-Amino-5-metilciclohexil)-2-fluoroanilina: A una solución de N-bencil-3-(4-fluoro-3-nitrofenil)-5-metilciclohex-2-en-1 -amina (1,04 g, 3,06 mmol) en metanol (15) se le añadió paladio sobre carbono (26 mg, 0,24 mmol) y ácido acético (10 mg, 0,15 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se hizo el vacío en el tanque de reacción y se lavó con hidrógeno. La mezcla de reacción se hidrogenó durante 15 h a 60 °C bajo presiones de hidrógeno de 30 atm. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida, eluyendo con MeOH (con amoniaco al 1 %) en DCM (gradiente del 0 % al 15 %) para producir la 5-(3-amino-5-metilciclohexil)-2-fluoroanilina como un aceite de color marrón claro (510 mg, 75 %). EM: m/z = 223,3 [M+H]+.
(cis-1,3,5)-3-(8-Fluoroquinolín-5-il)-5-metilciclohexán-1-amina: A una solución de 5-(3-amino-5-metilciclohexil)-2-fluoroanilina (425 mg, 1,91 mmol) en una solución de cloruro de hidrógeno (60 ml, 1 M) se le añadió 3,3-dietoxiprop-1-eno (570 mg, 4,38 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó durante 15 h a 110 °C. Cuando terminó la reacción, el pH de la mezcla de reacción se ajustó a 9 con una solución de NH3.H2O. La mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4. El solvente se eliminó a presión reducida y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida eluyendo con MeOH en DCM (gradiente del 0 % al 10 %) para producir 165 mg de producto bruto. Los isómeros cis-1,3,5 racémicos se obtuvieron mediante separación por HPLC quiral en las siguientes condiciones: columna, CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 gm; fase móvil, hexano (con IPA al 0,2 %) en EeOH, 30 % isocrático en 15 min; detector, UV 254/220 nm. Se obtuvo la (cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinolín-5-il)-5-metilciclohexán-1-amina como un aceite amarillo claro (50 mg, 10%). EM: m/z = 259,1 [M+H]+.
(c¡s-1,3,5)-3-(8-Fluoroqu¡nolín-5-¡l)-N-(2-metox¡et¡l)-5-met¡lc¡clohexán-1-am¡na: A una solución de (cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinolín-5-il)-5-metilciclohexán-1-amina (50 mg, 0,19 mmol) en MeCN (6 ml) se le añadió carbonato de sodio (68 mg, 0,65 mmol) y 1-bromo-2-metoxietano (36 mg, 0,26 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó durante 15 h a 90 °C. Cuando terminó la reacción, la mezcla de reacción se filtró para eliminar los sólidos insolubles y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa en las siguientes condiciones: columna XBridge Prep C18 OBD, 150 mm, 5 gm, 13 nm; fase móvil, acetonitrilo en agua (NH3.H2O al 0,05 %), gradiente del 38 % al 46 % en 8 min; detector, u V 254 nm. Se obtuvo la (cis-1,3,5)-3-(8-fluoroquinolín-5-il)-N-(2-metoxietil)-5-metilciclohexán-1 -amina como un semisólido amarillo claro (15 mg, 24 %).
Compuesto 160: HPLC: 98,0 % de pureza, TR = 1,34 min. EM: m/z = 317,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6, ppm) 58,96 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,66-8,64 (m, 1 H), 7,71-7,62 (m, 1 H), 7,59-7,40 (m, 2 H), 3,47-3,31 (m, 3 H), 3,23 (s, 3 H), 2,87-2,60 (m, 3 H), 2,07-1,62 (m, 4 H), 1,31-1,07 (m, 2 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,86-0,73 (m, 1H).
Ejemplo 32: Ensayo con células HEK
En 384 CulturePlates (Corning 3707) se colocaron 5000 células por pocillo de células HEK TLRHNFKb en 30 gl de DMEM sin rojo fenilo (gibco#31053) y entre otras cosas 10 % de STF y L-ZGLutamin a 2 mM. Las células se incubaron durante 24 h a 37 °C, 10 % de dióxido de carbono y 90 % de humedad relativa. Se dispensaron 3 gl de controles, patrones y compuestos a los pocillos, se incubaron durante 30 min y luego se les añadieron 3 gl de agonista R*48 en Hepes a 20 mM. Después de 5 h de incubación, se dejó reposar a temperatura ambiente durante 15 min. Se le añadieron 10 gl del sustrato reactivo Steady-Glo y se agitó la placa de ensayo durante 5 min a 1500 rpm. La placa de ensayo se dejó reposar durante 30 min a temperatura ambiente y luego se leyó la placa en EnVision.
Los resultados se dan en la siguiente tabla.
A: CI50 < 1 gM
B: CI50 : 1 gM-20 gM
C: CI50 >20 gM
Tabla 1
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Ejemplo 33. Preparaciones farmacéuticas
(A) Viales para inyección: Una solución de 100 g de un ingrediente activo según la invención y 5 g de fosfato ácido de disodio en 3 l de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 con ácido clorhídrico a 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg del ingrediente activo.
(B) Supositorios: Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo según la invención con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg del ingrediente activo.
(C) Solución: Se prepara una solución a partir de 1 g de un ingrediente activo según la invención, 9,38 g de NaH2 PÜ4 ■ 2 H2O, 28,48 g de Na2HPÜ4 ■ 1 2 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8 y la solución se lleva a 1 l y se esteriliza por irradiación. Esta solución podría usarse en forma de colirio.
(D) Pomada: Se mezclan 500 mg de un principio activo según la invención con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
(E) Comprimidos: Se prensa una mezcla de 1 kg de un ingrediente activo según la invención, 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio para dar comprimidos de forma convencional de tal forma que cada comprimido contiene 10 mg del principio activo.
(F) Comprimidos recubiertos: Los comprimidos se prensan de manera análoga al ejemplo E y posteriormente se recubren de manera convencional con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, tragacanto y colorante.
(G) Cápsulas: Se introducen 2 kg de un principio activo según la invención en cápsulas de gelatina dura de forma convencional de forma que cada cápsula contenga 20 mg del principio activo.
(H) Ampollas: Una solución de 1 kg de un ingrediente activo según la invención en 60 l de agua bidestilada se filtra en condiciones estériles, se transfiere a las ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del ingrediente activo.
(I) Aerosol para inhalación: se disuelven 14 g de un ingrediente activo de acuerdo con la invención en 10 l de solución isotónica de NaCl, y la solución se transfiere a recipientes para pulverizar disponibles comercialmente con un mecanismo de bombeo. La solución se puede pulverizar en la boca o la nariz. Un disparo de pulverización (aproximadamente 0,1 ml) corresponde a una dosis de aproximadamente 0,14 mg.
Si bien en la presente memoria se describen varias realizaciones de esta invención, es evidente que los ejemplos básicos pueden modificarse para dar a conocer otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención queda definido por las reivindicaciones adjuntas más que por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula I a o I-b,
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o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde:
El anillo B es
Figure imgf000106_0002
R1 es -CH3 , -CF3 , -CN, -OCH3 , o -OCF3 ;
cada R2 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
cada R3 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
X es -CH2-;
Y es C(R4)2 o NR4;
cada R4 es independientemente -H, -R, halógeno, -haloalquilo, -OR, -SR, -CN, -NO2 , -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2 , -C(NH)R, -C(NH)NR2 , -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2 , -NRSO2 R, o -N(R)2 ;
R5 es independientemente metilo, etilo, etilo, propilo, i-propilo, butilo, s-butilo, t-butilo, pentilo lineal o ramificado, o hexilo lineal o ramificado; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido;
cada R es independientemente hidrógeno, alifático C1-6, arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1 -4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de tipo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; o
dos grupos R en el mismo átomo se toman junto con el átomo al que están unidos para formar un arilo C3-10, un anillo carbocíclico saturado o parcialmente insaturado de 3-8 miembros, un anillo heterocíclico de 3-7 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre, o un anillo de tipo heteroarilo monocíclico de 5-6 miembros que tiene 1-4 heteroátomos seleccionado independientemente de nitrógeno, oxígeno o azufre; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; k es 1;
n es 0, 1 o 2;
p es 0, 1 o 2
r es 0; y
t es 1
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula I-a, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que el compuesto tiene la fórmula I-e, I-f, I-h o I-j:
Figure imgf000107_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t son como se definen en la reivindicación 1.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 de fórmula I-b, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es de fórmula I-g:
Figure imgf000108_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r y t son como se definen en la reivindicación 1.
6. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en el que n es 0 y p es 0, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que cada R4 es independientemente
Figure imgf000108_0002
Figure imgf000109_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. El compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que R5 es
Figure imgf000109_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. El compuesto seleccionado del grupo que consiste en
Figure imgf000110_0001
Figure imgf000110_0002
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Figure imgf000124_0001
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un adyuvante, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
11. Un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento de un trastorno mediado por TLR7/8 en un paciente que lo necesite.
12. El compuesto para uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el trastorno se selecciona de artritis reumatoide, artritis psoriásica, osteoartritis, lupus eritematoso sistémico, nefritis lúpica, espondilitis anquilosante, osteoporosis, esclerosis sistémica, esclerosis múltiple, psoriasis, diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, enfermedad inflamatoria intestinal (enfermedad de Cronh y colitis ulcerosa), hiperinmunoglobulinemia D y síndrome de fiebre periódica, síndromes periódicos asociados con criopirina, síndrome de Schnitzler, artritis idiopática juvenil sistémica, enfermedad de Still del adulto, gota, seudogota, síndrome SAPHO, enfermedad de Castleman, septicemia, accidente cerebrovascular, aterosclerosis, enfermedad celíaca, DIRA (deficiencia del antagonista del receptor de IL-1), enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y cáncer.
13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para usar en el tratamiento del cáncer en un sujeto.
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