KR20240019867A - Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도 - Google Patents

Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20240019867A
KR20240019867A KR1020247004013A KR20247004013A KR20240019867A KR 20240019867 A KR20240019867 A KR 20240019867A KR 1020247004013 A KR1020247004013 A KR 1020247004013A KR 20247004013 A KR20247004013 A KR 20247004013A KR 20240019867 A KR20240019867 A KR 20240019867A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
compound
mmol
piperidin
formula
Prior art date
Application number
KR1020247004013A
Other languages
English (en)
Inventor
브라이언 에이 셰러
샤오링 천
에스더 클리어리
나디아 브루거
Original Assignee
메르크 파텐트 게엠베하
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 메르크 파텐트 게엠베하 filed Critical 메르크 파텐트 게엠베하
Publication of KR20240019867A publication Critical patent/KR20240019867A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4995—Pyrazines or piperazines forming part of bridged ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/04—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to the ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/18—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/42—Benzopyrazines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 TLR7/8 안타고니스트로서 유용한, 화학식 I 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 조성물에 관한 것이다.

Description

TLR7/8 안타고니스트 및 이의 용도{TLR7/8 ANTAGONISTS AND USES THEREOF}
관련 출원
본 출원은 2016 년 8 월 8 일자 출원된 미국 가출원 제 62/371,917 호의 이점을 청구하며, 상기 미국 가출원의 내용은 그 전문이 참조로서 인용된다.
발명의 기술분야
본 발명은 Toll-유사 수용체 7/8 (TLR7/8) 안타고니스트로서의 화학식 (I) 의 화합물, 및 면역 장애, 및 TLR7/8 과발현과 관련된 다른 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
현재 상이한 특이성을 갖는 10 가지 수용체의 유전자 패밀리를 포함하는 Toll-유사 수용체 (TLR) 는, 다양한 감염 (박테리아, 바이러스, 진균) 에 대한 방어를 위해 진화된 세포 병원체 패턴 인식 시스템의 일부이다. TLR 의 활성화는, 예를 들어 특정 면역 세포의 활성화 및 인터페론의 방출을 수반한, 사이토카인 반응을 유도한다. 조직에서 선택된 TLR 의 기능적 발현은 매우 상이하다. 수용체의 일부는 세포 표면에 위치하며, 예컨대 TLR4 (이콜라이 (E. coli) 지질다당류 LPS 에 의해 자극됨) 는 예를 들어 상피 세포 상에, 또는 TLR3, 7, 8 및 9 는 특정 면역 세포에서 엔도좀 막에 위치한다. 후자는 모두 핵산에 의해 활성화되지만, 이들의 다양한 유형을 인식한다. 예를 들어, TLR9 는 CpG 서브서열을 함유하는 단일 가닥 DNA 에 의해 활성화되고, TLR7 및 8 은 단일 가닥 RNA 에 의해 활성화되고, TLR3 은 이중 가닥 RNA 에 의해 활성화된다.
TLR 은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 연루되어 있으며, 전신 홍반 루푸스의 발병기전에서 TLR7 이 담당하는 역할이 가장 명확한 예이다 (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). 또한, TLR8 다형성은 류마티스성 관절염과 관련이 있다 (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). 다양한 TLR7, TLR8 및 TLR9 저해제가 기재되어 있지만, 추가적인 TLR 저해제가 바람직하다. 특히, 대상 (예를 들어, 자가면역 질환 또는 염증성 장애를 갖는 환자) 에서 면역 반응을 정확하게 저해하기 위하여, TLR7, TLR8 및 TLR9 중 하나 이상에 대하여 저해성 모티프를 갖는 폴리뉴클레오티드가 필요하다.
수년 동안, 암의 치료를 위해, TLR7, 8 또는 9 아고니스트에 의해 유도되는 강한 면역 활성화를 이용하려는 강한 노력이 전세계적으로 계속되고 있다. 하지만, 암 면역요법은 실패의 오랜 역사를 경혐했다. 하지만, 최근 몇 년 동안, 암 면역 감시 및 이에 의한 면역 세포 서브세트의 기능에 대한 지식이 크게 향상되었다. TLR7 또는 TLR9 아고니스트는 백신 아쥬반트 (adjuvant) 로서, 또는 암 단일- 또는 병용 요법에 대한 임상 개발 중에 있다. 암 면역요법에 대한 TLR 아고니스트 접근법은, 예를 들어 사이토카인, 인터페론 또는 1가 백신접종을 사용하는 이전의 노력들과 상이하다. TLR 아고니스트 매개 면역 활성화는 특정 면역 세포 (주로 수지상 세포 및 B-세포, 이어서 다른 세포) 를 통한 다면발현성 (pleiotropic) 이며, 이는 선천적 및 적응적 면역 반응을 생성시킨다. 나아가, 하나의 인터페론뿐 아니라, 다수의 상이한 동형체가 함께 유도되고, 유형 I (알파, 베타) 뿐 아니라, (간접적으로) 유형 II (감마, NK 세포) 도 유도된다.
발명의 개요
하나의 양태에서, 본 발명은 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 용매화물, 염, 수화물 및 입체이성질체를 제공한다:
.
또 다른 양태에서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 의 이중 안타고니스트인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 TLR7/8 와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서의 질환 상태에서 TLR7/8 의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는, 특히 저해할 수 있는 화합물을 제공한다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 TLR7 또는 TLR8 에 대하여 선택적인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 에 대하여 선택적인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 양태에서, 본 발명은 TLR7/8 의 안타고니스트를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기와 같은 화합물은, 본원에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 (식 중 각각의 변수는 본원에 정의 및 기재된 바와 같음) 을 포함한다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하며, 이는 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종에 의해 추가로 예시된다. 달리 제시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 CAS 버전의 주기율표 (Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed) 에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 에 기재되어 있으며, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참조로서 인용된다.
본원에 사용된 바, 용어 "지방족" 또는 "지방족기" 는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 미분지형) 또는 분지형, 치환 또는 미치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며 (또한 본원에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "시클로알킬" 로 언급됨), 분자의 나머지 부분에 대한 단일의 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소를 나타낸다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족기는 1-2 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬") 은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지 부분에 대한 단일의 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 지방족기는, 선형 또는 분지형, 치환 또는 미치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬" 은, C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예시적인 저급 알킬기는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된, C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로원자" 는, 산소, 황, 질소 또는 인 중 하나 이상 (질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환 가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "불포화된" 은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 사슬" 은, 본원에 정의된 바와 같이 직쇄 또는 분지형인, 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 사슬을 나타낸다.
용어 "알킬렌" 은, 2가 알킬기를 나타낸다. "알킬렌 사슬" 은, 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n- (여기서 n 은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3 임) 이다. 치환된 알킬렌 사슬은, 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된, 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기에는, 치환된 지방족기에 대하여 하기 기재되는 것들이 포함된다.
용어 "알케닐렌" 은, 2가 알케닐기를 나타낸다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기에는, 치환된 지방족기에 대하여 하기 기재되는 것들이 포함된다.
용어 "할로겐" 은, F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬" 에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 용어 "아릴" 은, 총 5 내지 14 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리계로서, 계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 계 내 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리원을 함유하는 고리계를 나타낸다. 용어 "아릴" 은, 용어 "아릴 고리" 와 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴" 은, 방향족 고리계를 나타낸다. 예시적인 아릴기는, 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이다. 본원에 사용된 바, 방향족 고리가 하나 이상의 비(非)방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등이 또한, 용어 "아릴" 의 범위에 포함된다.
단독으로, 또는 보다 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시" 의 일부로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는, 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9 개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자 이외에, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자" 는, 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기에는, 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐이 포함된다. 본원에 사용된 바, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 에는 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있음) 가 포함된다. 비제한적인 예에는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온이 포함된다. 헤테로아릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로아릴" 은, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족" (임의의 상기 용어는 임의로 치환된 고리를 포함함) 과 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "헤테로아르알킬" 은, 헤테로아릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리" 는 상호교환가능하게 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되며, 탄소 원자 이외에, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는, 안정한 5- 내지 7-원 모노시클릭 또는 7-10-원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용될 때, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예로써, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 이다.
헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 유도할 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 상기와 같은 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예에는, 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐이 포함된다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음) 이 포함된다. 헤테로시클릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬" 은, 헤테로시클릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바, 용어 "부분 불포화된" 은, 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된" 은, 복수의 불포화 자리를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같은 융합된 고리는, 각각의 고리; 고리 A 및 고리 B 에 대한 구현예에 의해 기재된다. 고리 A 및 고리 B 는, 함께, 원자가에 의해 허용되는 융합된 헤테로아릴 고리를 형성한다 (예를 들어, 고리 A 가 이고, 고리 B 가 인 경우, 고리 A 및 고리 B 는, 함께, 임).
본원에 기재된 바, 본 발명의 특정 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유한다. 일반적으로, 용어 "임의로" 가 선행되는지 여부에 관계없이, 용어 "치환된" 은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. "치환된" 은, 구조로부터 명백하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다 (예를 들어, 는 적어도 를 나타내고; 는 적어도 를 나타냄). 달리 제시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는, 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 군으부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 고안된 치환기의 조합은, 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바, 용어 "안정한" 은, 이의 제조, 검출, 및 특정 구현예에서, 이의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때, 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4R°, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph (이는 R°로 임의로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (이는 R°로 임의로 치환됨); -CH=CHPh (이는 R°로 임의로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜 (이는 R°로 임의로 치환됨); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2 (여기서 각각의 R°는 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환되고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R°의 2 개의 독립적인 출현은, 이들의 개재 (intervening) 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리 (이는 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환됨) 를 형성한다.
R°(또는 R°의 2 개의 독립적인 출현과 이들의 개재 원자가 함께 취해져 형성된 고리) 상의 적합한 1가 치환기는, 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR●, -(C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● (여기서 각각의 R● 은 미치환되거나, 또는 "할로" 가 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택됨) 이다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기에는, 하기가 포함된다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S- (여기서 R* 의 각각의 독립적인 출현은, 수소, 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택됨). "임의로 치환된" 기의 인접한 치환 가능한 탄소에 결합된 적합한 2가 치환기에는, 하기가 포함된다: -O(CR* 2)2-3O- (여기서 R* 의 각각의 독립적인 출현은, 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택됨).
R* 의 지방족기 상의 적합한 치환기에는, 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2 (여기서 각각의 R● 은 미치환되거나, 또는 "할로" 가 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리임) 가 포함된다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기에는, -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R† (여기서 각각의 R† 는 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환된 C1-6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R† 의 2 개의 독립적인 출현은, 이들의 개재 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성함) 가 포함된다.
R† 의 지방족기 상의 적합한 치환기는, 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2 또는 -NO2 (여기서 각각의 R● 은 미치환되거나, 또는 "할로" 가 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리임) 이다.
특정 구현예에서, 본원에 사용된 바, 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 카르보시클릭", "임의로 치환된 아릴", " 임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로시클릭" 및 임의의 다른 임의로 치환된 기는, 수소 원자 중 1, 2 또는 3 개 또는 그 이상이, 비제한적으로 하기를 포함하는, 전형적인 치환기로의 독립적으로 대체에 의해 치환 또는 미치환된 기를 나타낸다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-카르보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-카르보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2-알케닐, -OCO2-알키닐, -OCO2-카르보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-카르보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카르보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2-알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-카르보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알키닐, -NHC(O)NH-카르보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-카르보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알키닐, -NHC(NH)NH-카르보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알키닐, -NHC(NH)-카르보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카르보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-카르보시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-카르보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, -NHSO2-알키닐, -NHSO2-카르보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디- 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카르보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-카르보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴 또는 메틸티오메틸.
본원에 사용된 바, 용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서의 사용에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는, 염을 나타낸다. 약학적으로 허용 가능한 염은 당업자계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등에 의한 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19] 에는, 약학적으로 허용 가능한 염이 상세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염에는, 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유도된 것들이 포함된다. 약학적으로 허용 가능한 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산을 이용하거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용 가능한 염에는, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등이 포함된다.
적합한 염기에서 유도된 염에는, 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염이 포함된다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염에는, 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등이 포함된다. 나아가, 적절한, 비독성 암모늄, 4차 암모늄 및 아민 양이온이 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 상대이온을 사용하여 형성된 경우의, 약학적으로 허용 가능한 염이 포함된다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 구조의 모든 이성질 (예를 들어, 거울상이성질, 부분입체이성질 및 기하 (또는 입체구조)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구조 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐 아니라, 거울상이성질, 부분입체이성질 및 기하 (또는 입체구조) 혼합물은, 본 발명의 범위 내에 속한다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질 형태는 본 발명의 범위 내에 속한다.
또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부한 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은, 본 발명의 범위 내에 속한다. 일부 구현예에서, 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
나아가, 화학식 I 의 화합물은 이의 동위원소-라벨된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I 의 화합물의 동위원소-라벨된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 보통 자연적으로 발생하는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체된다는 사실을 제외하고는, 이러한 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 입수 가능하고, 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I 의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는, 화학식 I 의 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은 다수의 유익한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성동위원소, 예컨대 3H 또는 14C 가 혼입된 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은, 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이러한 방사성동위원소, 즉 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는, 간단한 제조 및 탁월한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 화학식 I 의 화합물에의, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 혼입은, 이러한 동위원소-라벨된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 보다 낮은 투여량으로 직접적으로 변역되고, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은 통상적으로, 본 명세서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분, 및 제조예 부분에 개시된 절차를 수행하여, 비(非)동위원소-라벨된 반응물을 용이하게 입수 가능한 동위원소-라벨된 반응물로 대체함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H) 은 또한 1차 속도론적 동위원소 효과 (primary kinetic isotope effect) 에 의한 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로, 화학식 I 의 화합물에 혼입될 수 있다. 1차 속도론적 동위원소 효과는, 동위원소 핵의 교환으로 인해 발생하며, 결국 이러한 동위원소 교환 후 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 야기되는, 화학 반응의 속도 변화이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상적으로 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지를 낮추고, 따라서 속도 제한 결합 파괴에서의 속도를 감소시킨다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 또는 그 부근에서 일어나는 경우, 생성물 분포 비율은 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합되는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 민감한 화학식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이러한 화합물의 프로파일은 극적으로 변경되어, 개선된 약동학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 보유하면서 약동학적 파라미터를 최적화할 수 있다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화적 대사에 민감한 것으로 추정되는 것은 합리적이다. 현재 이용 가능한 시험관내 간 마이크로좀 검정은 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 상기와 같은 산화적 대사에 대한 내성을 통해 개선된 안정성을 갖는 화학식 I 의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이에 의해, 화학식 Ι 의 화합물의 약동학적 프로파일에서 유의한 개선이 수득되며, 이는 생체내 반감기 (t/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 F 의 증가의 관점에서; 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하기 위한 것으로 의도된다: 산화적 대사에 대한 복수의 잠재적인 공격 부위, 예를 들어 벤질계 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I 의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자에 의해 대체되어, 이러한 수소 원자 중 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자로 대체된 일련의 유사체로서 제조된다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 내성의 개선이 개선되는 정도를 유리하고 정확하게 결정하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모(母) 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 까지 연장될 수 있다고 결정된다.
화학식 I 의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 또한, 바람직하지 않은 독성 대사산물을 감소 또는 제거하기 위해, 출발 화합물의 대사산물 범위의 유리한 변형을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정 산화가 속도 결정 단계가 아닌 경우에도, 중수소화된 유사체는 원치않는 대사산물의 생성을 크게 감소 또는 제거할 것으로 합리적으로 추정될 수 있다. 중수소-수소 교환에 대한 최신 기술에 대한 추가적인 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987], [Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994], 및 [Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 확인할 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "조절자" 는 측정 가능한 친화성을 갖는 표적과 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현예에서, 조절자는 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바, 용어 "측정 가능한 친화성" 및 "측정 가능하게 억제하다" 는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물, 및 TLR7/8 을 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서 TLR7/8 을 포함하는 등가의 샘플 간의 TLR7/8 활성에 있어서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은, 오로지 안정한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바, 용어 "안정한" 은, 제조하는데 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 상세화된 목적을 위해 (예를 들어, 대상에의 치료적 또는 예방적 투여) 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 완전성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서의 화학기들의 목록의 인용은, 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 인용은, 임의의 단일 구현예, 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 부분과 조합된 구현예를 포함한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
하나의 양태에 있어서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중,
고리 A 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
고리 B 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
R1 은 -H, -CH3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3 또는 -OCF3 이고;
각각의 R2 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
X 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
Y 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
각각의 R4 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R5 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이거나; 또는
동일한 원자 상의 2 개의 R 기는, 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 를 형성하고;
k 는 1 또는 2 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
p 는 0, 1 또는 2 이고;
r 은 0, 1 또는 2 이고;
t 는 0, 1 또는 2 임].
특정 구현예에서, R1 은 -H 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -CH3 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -CF3 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -F 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -Cl 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -OCH3 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -OCF3 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐 또는 피리딜이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴이다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 고리 B 는
이다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 이다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는, 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 F 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, X 는 C(R4)2 이다. 특정 구현예에서, X 는 CH2 이다.
특정 구현예에서, Y 는 C(R4)2 또는 NR4 이다. 특정 구현예에서, Y 는 CH2 이다. 특정 구현예에서, Y 는 NR4 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 지방족, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, -N(R)2; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, -N(R)2; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 지방족, -C(O)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -N(R)2; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 이다.
특정 구현예에서, X, Y, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-a 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, X, Y, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-b 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, X, Y, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-c 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, X, Y, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-d 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, X, Y, 고리 A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-e 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-f 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-g 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
Figure pat00035
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-h 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-j 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[식 중, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, 본 발명은 하기 표 1 로부터 선택되는 화합물을 제공한다:
일부 구현예에서, 본 발명은 상기 도시된 것들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 상대이온 없이 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당업자는, 상기와 같은 묘사가, 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타내는 것을 의미한다는 것을 인지하고 있다 (예를 들어, 는 인 것으로 이해된다).
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제공된 반응식에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약학적으로 허용 가능한 조성물
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 유도체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 상기와 같은 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 바, 용어 "환자" 또는 "대상" 은, 동물, 바람직하게는 포유류, 및 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클" 은, 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약학적으로 허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클에는, 비제한적으로, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소칼륨, 염화나트륨, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 (wool) 지방이 포함된다.
"약학적으로 허용 가능한 유도체" 는, 수용자에게의 투여 시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 저해 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장조를 통해 투여된다. 본원에 사용된 바, 용어 "비경구적" 은, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 명균 주사 가능한 형태는, 수성 또는 유성 (oleaginous) 현탁액을 포함한다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 이용된다. 또한, 멸균의 고정유 (fixed oil) 가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위하여, 임의의 블랜드 (bland) 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약학적으로-허용 가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이, 주사 가능한 제제의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀전 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용 가능한 투여량 형태의 형성에 통상적으로 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 통상적으로 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans, 및 약학적으로 허용 가능한 고체, 액체, 또는 다른 투여량 형태의 제조에 통상적으로 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구적으로 허용 가능한 투여량 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적인 경구 투여량 형태는, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용 정제의 경우, 통상적으로 사용되는 담체에는, 락토오스 및 옥수수 전분이 포함된다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제에는, 락토오스 및 건조된 옥수수 전분이 포함된다. 경구용으로 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 조합된다. 목적하는 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 임의로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여된다. 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이기 때문에, 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 되는, 적합한 비(非)자극성 부형제를 작용제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 상기와 같은 물질에는, 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근 가능한 영역 또는 기관을 포함하는 경우, 국소적으로 투여된다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 기관 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용된다.
국소 적용의 경우, 제공되는 약학적으로 허용 가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화된다. 이러한 화합물의 국소 투여를 위한 예시적인 담체는, 미네랄 오일, 액체 페트롤레이텀, 화이트 페트롤레이텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 (emulsifying wax) 및 물이다. 대안적으로, 제공되는 약학적으로 허용 가능한 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체에는, 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물이 포함된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 임의로 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여된다. 상기와 같은 조성물은 약학적 제형의 당업계에 널리 공지된 기술에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 이용하여, 식염수 중의 용액으로서 제조된다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 상기와 같은 제형은 식품과 함께 또는 식품 없이 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 식품 없이 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 식품과 함께 투여된다.
단일 투여량 형태의 조성물을 제조하기 위해 임의로 담체 물질과 조합된 본 발명의 화합물 양은, 치료되는 호스트, 투여의 특정 방식에 따라 달라질 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 1 일 체중 1 kg 당 0.01 - 100 mg 의 화합물의 투여량이 이러한 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화될 수 있다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여량 및 치료법은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 따라 달라질 것이라는 점이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 달라질 것이다.
화합물 및 약학적으로 허용 가능한 조성물의 용도
본 발명은 나아가 TLR7/8 관련 장애로 고통받는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 및 관련 화학식의 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7 활성화에 반응하는 암에 대한 항암제로서 유용하다. 특정 구현예에서, 암에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유방, 방광, 뼈, 뇌, 충추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선, 식도, 자궁, 생식 세포, 두경부, 콩팥, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 암종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 암; 유전된 암, 망막모세포종 및 윌름 종양 (Wilms tumor); 백혈병, 림프종, 비호지킨병 (non-Hodgkins disease), 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종; 골수이형성 증후군, 혈장 세포 종양 형성, 방종양 증후군, 원발 부위 불명암 및 AIDS 관련 악성 종양.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피부 또는 신장(콩팥)의 암을 치료하는데 사용된다. TLR7 의 활성화에 대한 주어진 암의 감수성은, 비제한적으로, 원발성 또는 전이성 종양 부하의 감소 (경미, 부분 또는 완전 회귀), 혈액상 (hemogram) 의 변화, 혈중 호르몬 또는 사이토카인 농도의 변화, 종양 부하의 추가적인 증가의 저해, 환자에서 질환의 안정화, 질환 관련 바이오마커 또는 대리 마커의 평가, 환자의 전반적인 연장된 생존 기간, 환자의 질환 진행까지의 연장된 시간, 환자의 연장된 무진행 생존 기간, 환자의 연장된 무질환 생존 기간, 환자의 개선된 삶의 질, 또는 질환의 동반이환의 조절 (예를 들어, 비제한적으로 통증, 악액질, 동원 (mobilization), 입원, 변화된 혈액상, 체중 손실, 상처 치유, 발열) 의 측정에 의해 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 나아가, 다양한 장애의 치료에서 유용함을 제공하는 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는, 면역 반응 조절제로서 유용할 수 있다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 사용하여, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제 (예를 들어, TLR 저해제) 의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성, TLR8-의존성, 및 또 다른 TLR-의존성 면역 반응을 저해한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 TLR 저해제는 본원에 개시된 TLR 저해제 중 어느 하나를 나타낸다. 일부 바람직한 구현예에서, 개체는 인간 환자이다.
면역조절의 방법이 본 개시에 의해 제공되며, 이에는, 비제한적으로, 면역 반응을 포함하는 면역 반응을 억제 및/또는 저해하는 것들이 포함된다. 본 개시는 또한, 비제한적으로, 자가면역과 관련된 증상을 포함하는 원치 않는 면역 활성화와 관련된 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법에 따른 면역 억제 및/또는 저해는, 면역 반응의 원치 않는 활성화와 관련된 장애로 고통받는 개체를 포함하는 개체에게 시행될 수 있다. 본 개시는 또한 TLR7 및/또는 TLR8 유도된 반응 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내) 을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 변형에서, 세포를, 면역 반응에 기여하는 세포로부터의 반응을 저해하는데 효과적인 양의 TLR 저해제와 접촉시킨다.
TLR7 및/또는 TLR8 의 저해는 사이토카인에 반응성인 다양한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. TLR7 및/또는 TLR8 저해제가 치료제로서 사용될 수 있는 병태에는, 비제한적으로, 자가면역 질환 및 염증성 장애가 포함된다. 본원에서는, 개체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 나아가, 질환 또는 장애와 관련된 증상을 완화시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 질환 또는 장애의 발전을 방지 또는 지연시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 중 하나 이상의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 저해제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환을 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서는 또한, 개체에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 관절 통증, 항핵 항체 양성성, 뺨 발진 또는 원판상 발진을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 개체에서 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직 증상에 의해 입증되지 않는다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 전신성이다. 자가면역 질환에는, 비제한적으로, 류마티스성 관절염 (RA), 자가면역 췌장염 (AIP), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 제 1 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 (MS), 항인지질 증후군 (APS), 경화성 담관염, 전신성 발병 관절염, 과민성 장질환 (IBD), 피부 경화증, 쇼그렌병 (Sjogren's disease), 백반증, 다발성 근염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 염증성 장질환 (크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염 포함), 자가면역 간염, 뇌하수체 기능 저하능, 이식편대숙주 질환 (GvHD), 자가면역 피부 질환, 포도막염, 악성 빈혈 및 부갑상선 기능 저하능이 포함된다. 자가면역 질환은 또한, 비제한적으로, 다발혈관염 중복 증후군, 카와사키병 (Kawasaki's disease), 유육종증, 사구체신염 및 저온병증을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 혼합 연결 조직 질환 (MCTD), 루푸스, 항인지질 증후군 (APS), 전신성 발병 관절염 및 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 자가면역 피부 질환 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 자가면역 질환은 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 1 형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 자가면역 췌장염 (AIP) 이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 사구체신염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 신우염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 경화성 담관염이다. 일부 양태에서 자가면역 장애는 건선이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 류마티스성 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 질환은 당뇨병 및/또는 당뇨병-관련 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 RNA-함유 면역 복합체와 관련이 있다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "염증성 장애" 는, 자가면역 질환 뿐 아니라, 공지된 자가면역 성분이 없는 염증성 병태 (예를 들어, 동맥경화증, 천식 등) 를 포함한다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 비(非)류마티스성 관절염, 신장 섬유증 및 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 경계면 피부염이다. 일부 추가의 양태에서, 경계면 피부염은 편평태선, 태선형 발진, 편평태선-유사 각화증, 선상 태선, 만성 태선형 비강진, 다형 홍반, 고정 약물 발진, 태선모양 잔비늘증, 광독성 피부염, 방사선 피부염, 바이러스성 발진, 피부근염, 제2기 매독, 경화성 위축성 태선 (lichen sclerosus et atrophicus), 균상 식육종, 수포성 유사천포창, 태선모양 구진, 한공각화증, 만성 위축성 말단피부염 및 퇴행성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 병태는 피부장애, 예컨대 아토피 피부염 (습진) 이다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 무균 염증성 병태, 예컨대 약물-유도성 간 및/또는 췌장 염증이다. 일부 추가의 양태에서, 염증성 질환은 염증성 간 장애이다. 일부 다른 추가의 양태에서, 염증성 질환은 염증성 췌장 장애이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염과 관련이 있다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은, HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 본원에 제공된 다른 변형은 HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체의 면역저해 요법에 관한 것이다. HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체에게 TLR 저해제를 투여하면, HIV 유도된 사이토카인 생성이 억제된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는, HIV 에 감염되거나 이에 노출되었던 개체에서 HIV 유도된 사이토카인 생성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서는, 개체에서 TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법으로서, TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 류마티스성 관절염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 다발성 경화증의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 루푸스의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 췌장염이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 췌장염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 당뇨병이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 당뇨병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 질환은 쇼그렌병이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 쇼그렌병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 만성 병원체 자극의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환과 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 임의의 변형에서, TLR 저해제는 TLR7, TLR8 및 TLR9 중 하나 이상에 대한 저해성 모티프를 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
개체에게 TLR 저해제를 투여하는 것을 포함하는 방법 (예를 들어, 면역 반응의 저해 방법, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료 또는 예방 방법 등) 중 임의의 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용 가능한 안정성 프로파일을 갖는다. TLR 저해제는, 예를 들어, 존재하는 경우, 간, 신장, 췌장 또는 다른 기관의 허용 가능하게 낮은 독성을 포함하는, 치료적으로 허용 가능한 조직학적 프로파일을 가질 수 있다. 때때로, 폴리뉴클레오티드는 간, 신장 및 췌장과 같은 특정 기관에 대한 독성과 관련이 있다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 예상치 못한 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 안정성 프로파일은, 독성, 조직학적 프로파일, 및/또는 괴사 (예를 들어, 간, 신장 및/또는 심장) 의 평가를 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용 가능한 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 또 다른 TLR 저해제와 비교시 감소된 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료되는 개체의 초기 체중과 비교시, 체중에 있어서의 치료적으로 허용 가능한 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 전체 체중의 5%, 7.5%, 10%, 12.5% 또는 15% 미만의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용 가능한 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 간, 신장 및/또는 심장의 평가 시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용 가능한 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 괴사 및/또는 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은) 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 신장 및/또는 간세포 괴사, 및/또는 보다 양호한 신장 및/또는 간세포 괴사 점수를 갖는다.
따라서, 본 발명은 동물, 특히 포유류, 바람직하게는 인간에서 TLR7 을 활성화시키는 방법으로서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 면역 반응의 저해를 위한 모든 조성물과 마찬가지로, 특정 TLR 저해제 제형의 투여 방법 및 유효량은 개체, 치료하고자 하는 병태의 종류 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 화합물의 유효량은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 의 용량이 예상된다.
본 발명은 또한 동물에서 바이러스성 감염을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바이러스성 감염을 치료 또는 저해하는데 효과적인 양은, 바이러스성 감염의 양상, 예컨대 바이러스성 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도 및 미치료 대조군 동물과 비교한 치사율 중 하나 이상의 감소를 야기하는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이나, TLR7 의 활성화에 대하여 상기 제시된 바와 같은 용량, 또는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 용량이 예상된다.
다양한 구현예에서, 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물은 TLR7/8 에 대한 결합에 대하여, 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만 및 보다 더욱 바람직하게는 약 0.100 μM 미만의 IC50 를 나타낸다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로의 처리에 대한 특정 세포의 민감성은, 특히 연구 중이든 또는 임상 적용에서든 관계없이, 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물로, 활성제가 TLR7/8 활성을 저해하는데 충분한 시간의 기간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 조합된다. 시험관내 처리는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
호스트 또는 환자는 임의의 포유류 종, 예를 들어 영장류 종, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 토끼; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공하는 실험 조사를 위해 관심이 있다.
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로들 간 상호작용의 검출을 위해, 많은 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 형질전환 동물의 모델을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계를 결정하기 위해, 관심 화합물을 이용하여 신호를 조정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서, 또는 본 출원에 언급된 임상 질환에서, TLR7/8-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
나아가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속 교시는, 편의상, TLR7/8 활성의 저해를 위한 화합물의 용도에 제한 없이, 유효하고 적용 가능한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TLR7/8-매개 장애의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
화학식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염은 나아가, 추가적인 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 이용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비(非)화학적 방식으로, 예를 들어 활성 성분을, 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제, 및 임의로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질과 함께, 적절한 투여량 형태로 조합함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 (I) 의 화합물은 1 회 또는 수회의 질환의 발병 전 또는 후에 요법으로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 화합물 및 본 발명의 의학적 생성물은 특히 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 적절한 효과는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키나, 또는 질환 또는 병리학적 병태와 관련이 있거나 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 파라미터를, 부분적으로 또는 완전히, 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 예를 들어 반응을 부스팅하고, 병원체 및/또는 질환의 증상을 완전히 근절하기 위해, 화합물이 별개의 간격으로 투여되는 치료의 일종으로서 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 장애의 발전 가능성을 감소시키거나, 또는 심지어 TLR7/8 활성과 관련된 장애의 개시를 사전에 예방하거나, 또는 발생하는 및 계속되는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 병태, 예컨대 가족 성향, 유전적 결함, 또는 이전에 발생했던 질환에 대한 임의의 전제조건을 보유하는 경우에, 권장된다.
본 발명은 나아가, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제" 는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 제제 (예를 들어 약학적 조성물 또는 약학적 제형) 를 포함하는 약학 분야에서의 임의의 작용제이며, 유기체의 특정 영역의 병태 또는 이의 전반적인 병태의 병원체성 변형이 적어도 일시적으로 확립될 수 있도록 하는 방식으로, TLR7/8 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 후속 조치 또는 애프터케어 (aftercare) 에 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학적 조성물 중에 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 즉 화학식 (I) 의 화합물은, 화학식 (I) 의 또 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드 (scaffold) 의 화합물인, 활성 성분으로서의 적어도 또 다른 작용제와 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 개시의 TLR 저해제는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, TLR 저해제는 이의 생리학적으로 허용 가능한 담체와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 장애를 위한 케어의 표준을 구성하는 다른 요법, 예컨대 항염증제의 투여와 조합으로 시행될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제는 코르티코스테로이드와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 미네랄로코르티코이드이다. 코르티코스테로이드에는, 비제한적으로, 코르티코스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Cortone), 알도스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 덱사메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Decadron), 프레드니손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Prelone), 플루드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 히드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, 코르티솔 또는 Cortef), 히드록시코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 베타메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Celestone), 부데소니드 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Entocort EC), 메틸프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Medrol), 프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone 또는 Sterapred), 트리암시놀론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Kenacort 또는 Kenalog) 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손이다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.001 mg 내지 1 mg, 0.5 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 2 mg, 2 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 120 mg, 120 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg 중 임의의 범위로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 2 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 25 mg/kg, 25 mg/kg 내지 35 mg/kg, 또는 35 mg/kg 내지 50 mg/kg 중 임의의 범위로 투여된다.
일부 구현예에서, 전달된 TLR 저해제의 양으로 주어진, 병용 요법에 사용되는 TLR 저해제는, 예를 들어 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 중 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 하나 이상의 부가적인 치료제와 동시에 투여된다 (동시 투여). 일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 부가적인 치료제와 순차적으로 투여된다 (순차적 투여). 일부 구현예에서, 순차적 투여는 TLR 저해제 또는 부가적인 치료제를, 약 1 분, 5 분, 30 분, 1 시간, 5 시간, 24 시간, 48 시간 또는 1 주 중 임의의 시간 내에 후속으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 동일한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 상이한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 비경구적으로 (예를 들어, 중심 정맥선, 동맥내, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내 또는 피하 주사), 경구적으로, 위장관내로, 국소적으로, 비인두 및 폐로 (예를 들어 흡입 또는 비강내로) 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다.
개시된 화학식 I 의 화합물은 항암제를 비롯한, 다른 공지된 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "항암제" 는 암의 치료를 목적으로, 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일 요법으로서 적용될 수 있거나, 또는 본원에 개시된 화학식 I 의 화합물 이외에, 통상적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 상기와 같은 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적화 요법은, 하기 항종양제 중 하나 이상, 바람직하게는 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제: 예컨대 알트레타민 (altretamine), 벤다무스틴 (bendamustine), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로르메틴 (chlormethine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 토실레이트 (tosilate), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 티오테파 (thiotepa), 트레오설판 (treosulfan), 메클로레타민 (mechloretamine), 카르보퀀 (carboquone); 아파지퀀 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 팔리포스파미드 (palifosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예컨대 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 (miriplatine) 수화물, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin); 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변형제: 예컨대 암루비신 (amrubicin), 비산트렌 (bisantrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카르바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 클로파라빈 (clofarabine); 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 픽산트론 (pixantrone), 라로무스틴 (laromustine)1,3;
국소이성화효소 저해제: 예컨대 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 (irinotecan), 라족산 (razoxane), 소부족산 (sobuzoxane), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan); 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 보렐록신 (voreloxin);
미세소관 조절제: 예컨대 카르바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에리불린 (eribulin), 이자베필론 (ixabepilone), 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine); 포스브레타불린 (fosbretabulin), 테세탁셀 (tesetaxel);
항대사산물: 예컨대 아스파라기나아제 (asparaginase)3, 아자시티딘 (azacitidine), 칼슘 레보폴리네이트 (calcium levofolinate), 카페시타빈 (capecitabine), 클라드리빈 (cladribine), 시타라빈 (cytarabine), 에노시타빈 (enocitabine), 플록수리딘 (floxuridine), 플루다라빈 (fludarabine), 플루오로우라실 (fluorouracil), 젬시타빈 (gemcitabine), 메르캅토퓨린 (mercaptopurine), 메토트렉세이트 (methotrexate), 넬라라빈 (nelarabine), 페메트렉세드 (pemetrexed), 프랄라트렉세이트 (pralatrexate), 아자티오프린 (azathioprine), 티오구아닌 (thioguanine), 카르모푸르 (carmofur); 독시플루리딘 (doxifluridine), 엘라시타라빈 (elacytarabine), 랄티트렉세드 (raltitrexed), 사파시타빈 (sapacitabine), 테가푸르 (tegafur)2,3, 트리메트랙세이트 (trimetrexate);
항암 항생제: 예컨대 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 레바미솔 (levamisole), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 C (mitomycin C), 로미뎁신 (romidepsin), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 필카마이신 (plicamycin); 아클라루비신 (aclarubicin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin);
호르몬/안타고니스트: 예컨대 아바렐릭스 (abarelix), 아비라테론 (abiraterone), 비칼루타미드 (bicalutamide), 부세렐린 (buserelin), 칼루스테론 (calusterone), 클로로트리아니센 (chlorotrianisene), 데가렐릭스 (degarelix), 덱사메타손, 에스트라디올 (estradiol), 플루오코르톨론 (fluocortolone), 플루옥시메스테론 (fluoxymesterone), 플루타미드 (flutamide), 풀베스트란트 (fulvestrant), 고세렐린 (goserelin), 히스트렐린 (histrelin), 류프로렐린 (leuprorelin), 메게스트롤 (megestrol), 미토탄 (mitotane), 나파렐린 (nafarelin), 난드롤론 (nandrolone), 닐루타미드 (nilutamide), 옥트레오티드 (octreotide), 프레드니솔론, 랄록시펜 (raloxifene), 타목시펜 (tamoxifen), 티로트로핀 알파 (thyrotropin alfa), 토레미펜 (toremifene), 트릴로스탄 (trilostane), 트립토렐린 (triptorelin), 디에틸스틸베스트롤 (diethylstilbestrol); 아콜비펜 (acolbifene), 다나졸 (danazol), 데스로렐린 (deslorelin), 에피티오스타놀 (epitiostanol), 오르테로넬 (orteronel), 엔잘루타미드 (enzalutamide)1,3;
아로마타아제 저해제: 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane);
소분자 키나아제 저해제: 예컨대 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 엘로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 보수티닙 (bosutinib), 제피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib); 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디나시클립 (dinaciclib), 도비티닙 (dovitinib), 엔자스타우린 (enzastaurin), 니텐다닙 (nintedanib), 레바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 미도스타우린 (midostaurin), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 페리포신 (perifosine), 포난티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 리고세르팁 (rigosertib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 피마세르팁 (pimasertib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 아파티닙 (apatinib)4, 카보잔티닙 S-말레이트 (cabozantinib S-malate)1,3, 이브루티닙 (ibrutinib)1,3, 이코티닙 (icotinib)4, 부팔리십 (buparlisib)2, 시파티닙 (cipatinib)4, 코비메티닙 (cobimetinib)1,3, 이데랄리십 (idelalisib)1,3, 페드라티닙 (fedratinib)1, XL-6474;
광감제: 예컨대 메톡살렌 (methoxsalen)3; 포르피머 소듐 (porfimer sodium), 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin);
항체: 예컨대 알렘투주맙 (alemtuzumab), 베실레소맙 (besilesomab), 브렌툭시맙 베도틴 (brentuximab vedotin), 세툭시맙 (cetuximab), 데노수맙 (denosumab), 이필리무맙 (ipilimumab), 오파투무맙 (ofatumumab), 파니투무맙 (panitumumab), 리툭시맙 (rituximab), 토시투모맙 (tositumomab), 트라스투주맙 (trastuzumab), 베바시주맙 (bevacizumab), 페르투주맙 (pertuzumab)2,3; 카투막소맙 (catumaxomab), 엘로투주맙 (elotuzumab), 에프라투주맙 (epratuzumab), 팔레투주맙 (farletuzumab), 모가물리주맙 (mogamulizumab), 네시투무맙 (necitumumab), 니모투주맙 (nimotuzumab), 오비누투주맙 (obinutuzumab), 오카라투주맙 (ocaratuzumab), 오레고보맙 (oregovomab), 라무시루맙 (ramucirumab), 릴로투무맙 (rilotumumab), 실툭시맙 (siltuximab), 토실리주맙 (tocilizumab), 잘루투무맙 (zalutumumab), 자놀리무맙 (zanolimumab), 마투주맙 (matuzumab), 달로투주맙 (dalotuzumab)1,2,3, 오나르투주맙 (onartuzumab)1,3, 라코투모맙 (racotumomab)1, 타발루맙 (tabalumab)1,3, EMD-5257974, 니보루맙 (nivolumab)1,3;
사이토카인: 예컨대 알데스류킨 (aldesleukin), 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2,3; 셀모류킨 (celmoleukin), 타소네르민 (tasonermin), 테세류킨 (teceleukin), 오프렐베킨 (oprelvekin)1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 콘쥬게이트: 예컨대 데니류킨 디프티톡스 (denileukin diftitox), 이브리투모맙 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan), 이오벤구안 (iobenguane) I123, 프레드니무스틴 (prednimustine), 트라스투주맙 엠탄신 (trastuzumab emtansine), 에스트라무스틴 (estramustine), 겜투주맙 (gemtuzumab), 오조가마이신 (ozogamicin), 아플리베르셉트 (aflibercept); 신트레데킨 베수도톡스 (cintredekin besudotox), 에도트레오티드 (edotreotide), 이노투주맙 오조가마이신 (inotuzumab ozogamicin), 나프투모맙 에스타페나톡스 (naptumomab estafenatox), 오포르투주맙 모나톡스 (oportuzumab monatox), 테크네티움 (99mTc) 아르시투모맙 (technetium (99mTc) arcitumomab)1,3, 빈타폴리드 (vintafolide)1,3;
백신: 예컨대 시푸류셀 (sipuleucel)3; 비테스펜 (vitespen)3, 에메펩피무트-S (emepepimut-S)3, oncoVAX, 린도펩피무트 (rindopepimut)3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타: 알리트레티노인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 보르테조밉 (bortezomib), 에베롤리무스 (everolimus), 이반드론산 (ibandronic acid), 이미퀴모드 (imiquimod), 레날리도미드 (lenalidomide), 레티난 (lentinan), 메티로신 (metirosine), 미파무르티드 (mifamurtide), 파미드론산 (pamidronic acid), 페가스파가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 시푸류셀3, 시조피란 (sizofiran), 타미바로텐 (tamibarotene), 템시롤리무스 (temsirolimus), 탈리도미드 (thalidomide), 트레티노인 (tretinoin), 비스모데깁 (vismodegib), 졸렌드론산 (zoledronic acid), 보리노스타트 (vorinostat); 셀콕십 (celecoxib), 실렌지타이드 (cilengitide), 엔티노스타트 (entinostat), 에타니다졸 (etanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로녹실 (idronoxil), 이니파립 (iniparib), 익사조밉 (ixazomib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 파노비노스타트 (panobinostat), 페레티노인 (peretinoin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 포말리도미드 (pomalidomide), 프로코다졸 (procodazol), 리다포롤리무스 (ridaforolimus), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotristat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapazamine), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine)4, 피시바닐 (picibanil)4, 레오리신 (reolysin)4, 레타스피마이신 히드로클로라이드 (retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙 (trebananib)2,3, 비룰리진 (virulizin)4, 카르필조밉 (carfilzomib)1,3, 엔도스타틴 (endostatin)4, 이뮤코텔 (immucothel)4, 벨리노스타트 (belinostat)3, MGN-17034.
(1Prop. INN (제안된 국제 비영리 명칭 (Proposed International Nonproprietary Name)); 2Rec. INN (권장되는 국제 비영리 명칭 (Recommended International Nonproprietary Names)); 3USAN (미국 채택 명칭 (United States Adopted Name)); 4INN 없음).
일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 부가적인 치료제의 조합은, TLR 저해제 또는 부가적인 치료제가 단독으로 투여될 때 투여되는 유효량과 비교하여 동일한 결과를 달성하기 위해 투여되는, TLR 저해제 및/또는 하나 이상의 부가적인 치료제의 유효량 (비제한적으로, 투여량 부피, 투여량 농도 및/또는 투여된 총 약물 용량 포함) 을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 코르티코스테로이드의 조합은 코르티코스테로이드 단독 투여와 비교하여 투여되는 코르티코스테로이드의 유효량을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 비교하여, 치료제의 투여의 빈도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 비교하여 치료의 총 지속기간을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 관련된 부작용을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제와 TLR 저해제의 유효량의 조합은, TLR 저해제 또는 부가적인 치료제 단독의 유효량과 비교하여 보다 효과적이다.
TLR 저해제는 또한, 예를 들어 생 바이러스, 박테리아 또는 기생충 면역원; 비(非)활성화 바이러스, 종양-유래, 원충성, 유기체-유래, 진균성 또는 박테리아성 면역원, 톡소이드, 독소; 자기항원; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 재조합 단백질; 당단백질; 펩티드 등과 같은, 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응을 조절하는 임의의 물질과 함께 사용을 위한 백신 아쥬반트로서 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 양태에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 감염성 질환의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은, 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 피부 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 1 형 당뇨병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.
또한 본원에서는, 본원에 제공된 바와 같은 TLR 저해제, 및 TLR7- 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법에 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
키트는 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형), 및 의도된 치료 (예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트에 대한 반응의 억제, TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응의 억제, 자가면역 질환의 하나 이상의 증상의 완화, 만성 염증성 질환의 증상의 완화, 바이러스에 대한 반응으로 사이토카인 생성의 감소, 및/또는 TLR7 및/또는 TLR8 에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료 및/또는 예방) 를 위한 TLR 저해제 또는 제형의 용도 및 투여량에 관한, 일련의 지침서 (지침서를 포함하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크) 가 또한 허용 가능하지만, 일반적으로 서면으로된 지침서) 를 포함하는 하나 이상의 컨테이너를 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서에는, 일반적으로 투여량, 투약 스케쥴 및 의도된 치료를 위한 투여 경로에 대한 정보가 포함되어 있다. TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형) 를 위한 컨테이너는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 키트는 아쥬반트를 포함하는 컨테이너를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 유효량의 추가 활성 성분의 별개의 팩 (pack) 으로 이루어진 키트를 제공한다. 키트는 적합한 컨테이너, 예컨대 박스, 개체 병, 백 또는 앰풀을 포함한다. 키트는, 예를 들어, 각각, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 활성 성분을 함유하는, 별개의 앰풀을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료(제)" "치료하다" 및 "치료하는" 은, 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병을 역전, 경감, 지연시키거나, 또는 이의 진행을 저해하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후에 투여된다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재 하에서 투여된다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병 전 (예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 민감한 개체에게 투여된다. 치료는 또한, 예를 들어 재발을 예방 또는 지연시키기 위해, 증상이 해결된 후에도 계속된다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은, 상기 언급된 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여량 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바, 표현 "투여량 단위 형태" 는, 치료하고자 하는 환자에게 적절한 작용제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1 일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은, 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 우연의 일치로 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용 가능한 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내로 (intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적액에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1 일 당 대상 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 및 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg 의 투여량 수준으로, 1 일 1 회 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물, 및 다른 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 병태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라지며, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 하지만, 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유류) 의 체중 1 kg 당 0.1 내지 100 mg 및 특히 전형적으로 1 일 당 체중 1 kg 당 1 내지 10 mg 범위이다. 따라서, 체중 70 kg 의 성체 포유류의 경우 1 일 당 실제량은 통상적으로 70 내지 700 mg 이며, 이러한 양은 1 일 당 개별 용량으로서, 또는 통상적으로 총 1 일 용량이 동일하도록 1 일 당 일련의 부분 용량 (예컨대, 예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 으로 투여될 수 있다. 염 또는 용매화물 또는 이의 생리학적 기능성 유도체의 유효량은, 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 제형은 투여량 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는, 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 상기와 같은 단위는, 치료되는 질환 병태, 투여 방법, 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 의 본 발명에 따른 화합물을 포함할 수 있거나, 또는 약학적 제형은 투여량 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는, 투여량 단위의 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투여량 단위 제형은 상기 제시된 바와 같은, 1 일 용량 또는 부분-용량, 또는 이의 활성 성분의 상응하는 분율을 포함하는 것이다. 나아가, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투여량 형태에는, 비제한적으로, 약학적으로 허용 가능한에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 가 포함된다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투여량 형태는 임의로 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예컨대, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 향미 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사 가능한 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 가능한 용액, 현탁액 또는 에멀전, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 이용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 (U.S.P) 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능한 제제의 제조에 사용된다.
주사 가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사 가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성된다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 달라지며, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는, 오일 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사 가능한 데포 (depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예에는, 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 이 포함된다. 데포 주사 가능한 제형은 또한 신체 조직과 상용성인 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에, 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투여량 형태에는, 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립이 포함된다. 상기와 같은 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은, 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 이인산칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여량 형태는 또한 임의로 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다. 정제, 당제 (dragees), 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여량 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여량 형태는, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 상기와 같은 고체 투여량 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 상기와 같은 투여량 형태는 또한, 일반적인 시행으로서, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 다른 정제용 보조제, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투여량 형태는 임의로 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들)을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예에는 중합체성 물질 및 왁스가 포함된다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투여량 형태에는, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치가 포함된다. 활성 성분은, 멸균 조건 하에서, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의로 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 상기와 같은 투여량 형태는 적절한 매질 중에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체의 활성을 양성 방식으로 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7/8 의 생성 및 TLR7/8 의 상호작용에 영향을 미치고, 이에 의해 영향을 받는 것으로 고려되는 다수의 인자의 평가를 포함하는, TLR7/8 의 생물학적 역할을 이해하기 위한 고유한 도구로서 시험관내에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 본 발명의 화합물이 개발을 촉진시키는 중요한 구조-활성 관계 (SAR) 정보를 제공하기 때문에, TLR7/8 과 상호작용하는 다른 화합물의 개발에서 유용하다. TLR7/8 에 결합하는 본 발명의 화합물은, 살아있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 균질액, 정제된 천연 생물학적 물질 등에서 TLR7/8 를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기와 같은 화합물을 라벨링함으로써, TLR7/8 을 발현하는 세포를 식별할 수 있다. 또한, TLR7/8 에 결합하는 능력을 기반으로, 본 발명의 화합물은 제자리 염색, FACS (형광-활성 세포 분류 (fluorescence-activated cell sorting)), 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), ELISA (효소-결합 면역흡착 검정 (enzyme-linked immunoadsorptive assay)) 등, 효소 여과, 또는 투과된 세포 내부에서 TLR7/8 을 발현하는 세포의 정제에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학적 연구 및 진단 용도의 시판 연구 시약으로서 이용될 수 있다. 상기와 같은 용도에는, 비제한적으로, 하기가 포함될 수 있다: 다양한 기능 검정에서 후보자 TLR7/8 저해제의 활성을 정량화하기 위한 보정 표준으로서의 사용; 무작위 화합물 스크리닝, 즉 TLR7/8 리간드, 본원에 청구된 TLR7/8 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는 화합물의 새로운 패밀리의 탐색에서의 차단제로서의 사용; TLR7/8 과 동시-결정화에서의 사용, 즉 본 발명의 화합물은 TLR7/8 에 결합된 화합물의 결정을 형성시켜, x-선 결정학에 의해 효소/화합물 구조의 결정을 가능하게 할 것임; 다른 연구 및 진단 적용, 여기서 TLR7/8 은 바람직하게는 활성화되거나, 또는 상기와 같은 활성화는 공지된 양의 TLR7/8 저해제 등에 대하여 편리하게 보정됨; 세포 내 TLR7/8 의 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 검정에서의 사용; 및 TLR7/8 결합 리간드와 동일한 부위에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 검정의 개발.
본 발명의 화합물은 그 자체로 및/또는 치료 유효성의 진단을 위한 물리적 측정과 조합으로 적용될 수 있다. TLR7/8-매개 병태를 치료하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 사용은, 인간 또는 동물에 관계없이, 건강 상태의 직접적인 및 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 치료법에 대한 유망하고 신규한 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체 이용 가능하고 활성인 신규한 화학적 엔티티는, 환자를 위한 편의성 및 의사에 대한 순응을 개선시킨다.
화학식 (I) 의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 프로드러그 및/또는 대사산물은, 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용 및 편리한 취급성을 특징으로 한다. 이러한 특징은, 교차 반응의 결여가 포함되는 재현 가능한 작용, 및 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기반을 형성한다.
본원에 사용된 바, 용어 "생물학적 샘플" 에는, 비제한적으로, 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유류 또는 이의 추출물에서 수득된 생검된 물질; 및 혈액, 침, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물이 포함된다.
생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 상기와 같은 목적의 예에는, 비제한적으로, 수혈, 장기 이식, 생물학적 시편 보관 및 생물학적 검정이 포함된다.
예증
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물, 및 이러한 화합물의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 방법, 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 관례는, 현대 과학 문헌, 예를 들어 Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry 에 사용된 것들과 일치한다.
달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 로 표시된다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에서 무수 용매를 사용하여 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 실리카겔 60 (0.035-0.070 mm 입자 크기) 를 사용하여 수행되었다.
모든 NMR 실험은 양성자 NMR 의 경우 Bruker 400 BBFO 탐침이 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광광도계 상에서 400 MHz 에서, 또는 양성자 NMR 의 경우 Bruker 300 BBFO 탐침이 장착된 Bruker Mercury Plus 300 NMR 분광광도계 상에서 300 MHz 에서 기록되었다. 모든 중수소화된 용매는, 참조 신호 (1H 및 13C 모두, δ 0.00 에서 설정됨) 로서 사용되었던, 테트라메틸실란을 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 함유하였다.
LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 SHIMADZU LC-MS 기기 상에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm 였다. 3.6 min 의 총 실행 시간으로, 2.2 min 에 걸쳐, 95 % A (A: 물 중 0.05% TFA) 에서 시작하여, 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 에서 종결되는, 선형 구배가 적용되었다. 컬럼 온도는 40 ℃ 였고, 유량은 1.0 mL/min 이었다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm 에서 스캔되었다. 질량 분광광도계에는 포지티브 또는 네거티브 모드로 작용되는 전자 분무 이온 공급원 (ES) 이 장착되어 있었다. 질량 분광광도계는 0.6 s 의 스캔 시간으로 m/z 90-900 에서 스캔되었다.
일반적으로, 본 발명의 화학식 (I) 및 관련 화학식에 따른 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 출발 물질이 상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 표준 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 화학식 (I) 및 관련 화학식의 임의의 개별 화합물에 대한 합성 경로는, 각각의 분자의 특정 치환기에 따라 달라질 것이며, 상기와 같은 인자는 당업자에 의해 인지된다. 실시예에서 이하 기재되는 하기 일반적인 방법 및 절차는, 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 하기 반응식에 기재된 반응 조건, 예컨대 온도, 용매 또는 보조시약 (co-reagent) 은, 단지 예시로서 제시된 것이며 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉 반응 온도, 시간, 시약의 몰 수, 용매 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적읜 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이지만, 상기와 같은 조건은 전형적인 최적화 절차를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, 하기를 참조한다: [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999].
중간체 1: 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴
5-브로모-8-메틸퀴녹살린: CH3CN (80 mL) 중의 5-메틸퀴녹살린 (9.50 g, 65.97 mmol) 의 용액에, 실온에서 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (27.00 g, 151.74 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 60 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석하였다. 혼합물 중 불용성 고체를 여과해내고, 여과액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하여, 5-브로모-8-메틸퀴녹살린을 갈색 고체 (6.00 g, 41%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 222.9 [M+H]+.
5-브로모-8-(디브로모메틸)퀴녹살린: CCl4 (200 mL) 중의 5-브로모-8-메틸퀴녹살린 (6.00 g, 27.02 mmol) 의 용액에, 실온에서 NBS (19.23 g, 108.08 mmol) 및 AIBN (0.71 g, 4.32 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 수득한 용액을 80 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL) 로 희석하였다. 혼합물 중 불용성 고체를 여과해낸 후, 여과액을 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 석유 에테르 중의 EtOAc (0% → 5% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-8-(디브로모메틸)퀴녹살린을 연황색 고체 (7.15 g, 70%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 378.7 [M+H]+.
8-브로모퀴녹살린-5-카르브알데히드: 에탄올 (290 mL) 중의 5-브로모-8-(디브로모메틸)퀴녹살린 (13.50 g, 35.71 mmol) 의 용액에, 실온에서 물 (90 mL) 중의 AgNO3 (24.27 g, 142.86 mmol) 의 용액을 적가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 CH3CN (300 mL) 로 희석하였고, 침전이 일어났다. 침전물을 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 8-브로모퀴녹살린-5-카르브알데히드를 황색 고체 (10.00 g, 미정제) 로서 수득하였다. MS: m/z = 236.8 [M+H]+.
(E)-8-브로모퀴녹살린-5-카르브알데히드 옥심: 에탄올 (100 mL) 중의 8-브로모퀴녹살린-5-카르브알데히드 (10 g, 미정제) 의 용액에, 실온에서 NaOAc (6.34 g, 73.42 mmol) 및 NH2OH·HCl (3.12 g, 42.65 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물 중 불용성 고체를 70 ℃ 에서 여과해낸 후, 여과액을 0 ℃ 까지 냉각시켰고, 침전이 일어났다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 오븐에서 건조시켜, (E)-N-[(8-브로모퀴녹살린-5-일)메틸리덴]히드록실아민을 황색 고체 (2.96 g, 2 단계에 대하여 33%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 253.9 [M+H]+.
8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴: 아세토니트릴 (20 mL) 중의 (E)-N-[(8-브로모퀴녹살린-5-일)메틸리덴]히드록실아민 (3.47 g, 13.82 mmol) 의 용액에, 실온에서 Cu(OAc)2 (577 mg, 3.18 mmol) 및 아세트산 (1.24 g, 20.73 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 88 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아세토니트릴 (10 mL) 로 희석하였다. 혼합물 중 불용성 고체를 여과해내고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르 중의 EtOAc (0% → 15% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체 (1.22 g, 38%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 235.8 [M+H]+.
중간체 2: 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린
5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린: 200 ml 플라스크 중의 5-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐아민 (10.00 g; 49.01 mmol) 에, 글리세롤 (14.44 ml; 196.04 mmol), 황산철(II) 7수화물 (2.73 g; 9.80 mmol) 및 황산 (15.99 ml; 294.06 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 실온까지 냉각시키고, 200 ml 의 DCM 으로 희석하였다. 얼음 배쓰로 냉각시킨 혼합물에, 2N 수산화나트륨 (269 ml; 539.11 mmol) 을 서서히 첨가하고, 이어서 추가로 100 ml 의 DCM 을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (rt) 에서 30 min 동안 교반하였다. 분리한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 갈색 오일을 Biotage 실리카겔 컬럼 (340 g, EA/헥산 10-35% 로 용리함) 으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (6.0 g, 수율 51%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 241 [M+H]+.
중간체 3: 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pat00056
5-브로모-8-디브로모메틸-7-플루오로-퀴놀린: 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린 (2000 mg; 8.33 mmol) 및 n-브로모숙신이미드 (3744 mg; 20.83 mmol) 에, 60 ml 의 CCl4 를 첨가하고, 이어서 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (205 mg; 1.25 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (2800 mg, 수율 84.5%) 로서 수득하였다. LC-MS (M+1) = 397/399.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드: 아세톤 (200 ml) 및 물 (40 ml) 중의 5-브로모-8-디브로모메틸-7-플루오로-퀴놀린 (11.00 g; 27.65 mmol) 의 교반된 용액에, 실온에서 AgNO3 (11.74 g; 69.12 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, DCM (100 ml) 으로 세정하였다. 여과액을 1/3 부피까지 농축시킨 후, DCM (100 ml x 2) 으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 g, 99%) 로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 255.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심: 에탄올 (300 ml) 중의 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 (7.00 g; 27.55 mmol) 에, NaOAc (4.52 g; 55.11 mmol) 을 첨가하고, 이어서 NH2OH·HCl (2.30 g; 33.06 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세정하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 연황색 고체 (7.2 g, 수율 97%) 로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 270.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴: ACN (20 ml) 중의 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심 (6.00 g; 22.30 mmol) 에, Cu(OAc)2 (1.01 g; 5.57 mmol) 및 CH3COOH (1.28 ml; 22.30 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 hr 동안 환류시켰다. LCMS 는, 목적하는 생성물 (~60%) 및 부산물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 100 ml 의 EA 및 30 ml 의 5% aq. NaHCO3 에 용해시켰다. 분리된 수성 층을 50 ml 의 EA 로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (200 g, EA/헥산 0-60% 로 용리함) 으로 정제하여, 표제 화합물 (1230 mg, 수율 22%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 252.
중간체 4: 5-브로모-8-메틸-[1,7]나프티리딘
5-브로모-8-메틸-[1,7]나프티리딘: 5-브로모-2-메틸-피리딘-3-일아민 (3.00 g; 16.0 mmo), 글리세롤 (4.7 mL; 64.1 mmol), 황산철(II) 7수화물 (892 mg; 3.2 mmol) 의 혼합물에, 황산 (5.6 mL; 96.2 mmol) 을 적가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음, 수산화나트륨 2N 용액, 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 처리하였다. 여과하여 암갈색 고체를 제거한 후, 유기 층을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 용리하면서 실리카겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하여, 5-브로모-8-메틸-[1,7]나프티리딘 (470 mg, 13%) 을 수득하였다.
실시예 1: 화합물 1 (시스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 2 (트랜스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 의 합성
트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일 에스테르: THF (100 ml) 중의 1-벤질-5-메틸-피페리딘-3-온 (7.00 g; 34.44 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 까지 냉각시키고, [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬 (37.88 ml; 37.88 mmol) (헥산 중 1.0 M) 을 30 min 동안 적가하고, 혼합물을 약 30 min 동안 교반하고, 50 ml 의 THF 중의 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (12.917 g, 36.16 mmol) 의 용액을 -78 ℃ 에서 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 수득한 혼합물을 약 추가 10 min 동안 동일한 온도에서 교반한 후, 약 3 hr 동안 약 0 ℃ 까지 가온시켰다. 반응을 1 ml 의 NaHCO3 포화 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (340 g, 헥산/EA 0-20% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (12g, 정량적 수율) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 336.
5-(1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)-2-클로로-페닐아민: 디옥산 (150 ml) 및 물 (15 ml) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일 에스테르 (6097 mg; 18.18 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (4.61 g; 18.18 mmol), 탄산나트륨 (3.85 g; 36.36 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (464 mg; 0.91 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (340 g, hex/EA 0-35% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (2700 mg, 수율 47.5%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 313/315.
3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: EA (50 ml) 중의 5-(1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)-2-클로로-페닐아민 (3210 mg; 10.26 mmol) 의 용액에, 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (2463 mg; 11.29 mmol) 및 Pd(OH)2/C (습윤) (2800 mg) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 파 쉐이커 (par shaker) 상에 70-60 psi 에서 5.5 시간 동안 두었다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 325.
8-클로로-5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린: 50 ml 플라스크 중의 3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3400 mg; 10.47 mmol) 에, 글리세롤 (3.08 ml; 41.87 mmol), 황산철(II) 7수화물 (581 mg; 2.09 mmol) 및 황산 (3.64 ml; 62.80 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 120 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응을 3.2 g 의 NaOH 를 포함하는 얼음물 (100 g) 로 켄칭하고, DCM (3 x 100 ml) 으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 소량의 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물 (2290 mg, 수율 83.3%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 261.
3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DCM (20 ml) 중의 8-클로로-5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린 (2290 mg; 8.78 mmol) 에, DIEA (2.36 ml; 13.17 mmol) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2299 mg; 10.54 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, Biotage 실리카겔 컬럼 (50 g, 헥산/EA 0-35% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (1000 mg, 수율 31.6%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 361.
3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMF (10 ml) 중의 3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (900 mg; 2.49 mmol) 에, 시안화아연 (585 mg; 4.99 mmol) 을 첨가하고, 탈기하고, 이어서 팔라듐 트리tert-부틸포스판 (254 mg; 0.50 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파에 130 ℃ 에서 1 hr 동안 두었다. 완료된 반응액을 여과하였다. 여과액을 농축시키고, Biotage 실리카겔 컬럼 (50 g, 헥산/EA 0-50% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (730 mg, 수율 83.3%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 352.
5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드: 메탄올 (1 ml) 중의 3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (730.00 mg; 2.08 mmol) 의 용액에, 염화수소 (5.19 ml; 20.77 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 252.
시스- 및 트랜스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴: DMF (8 ml) 중의 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (218.18 mg; 1.39 mmol) 에, HATU (492.51 mg; 1.30 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.66 ml; 3.70 mmol) 및 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (300 mg; 0.93 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, 20-70% ACN/물 이용) 로 정제하여, 시스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴 (185 mg, 수율 51.2%) 및 트랜스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴 (30 mg, 수율 8.3%) 을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 19 (시스-1-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 20 (시스-5-메틸-1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 21 (트랜스-5-메틸-1-(2-피리딘-3-일-아세틸)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 피리딘-3-일-아세트산으로부터.
화합물 22 (1-[3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): 1-[3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온 및 1-메틸-4-피페리딘아세트산으로부터.
화합물 23 (5-메틸-1-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로피오닐]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로피온산 히드로클로라이드로부터.
화합물 24 (시스-5-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 25 (트랜스-5-메틸-1-(3-피리딘-3-일-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 3-피리딘-3-일-프로피온산으로부터.
화합물 26 (시스-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 27 (트랜스-5-메틸-1-(3,3,3-트리플루오로-프로피오닐)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 3,3,3-트리플루오로-프로피온산으로부터.
화합물 28 (시스 5-[1-(2-시클로프로필-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 시클로프로필-아세트산으로부터.
화합물 29 (시스-5-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 30 (트랜스-5-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산으로부터.
화합물 31 (시스-5-메틸-1-(1-메틸-아제티딘-3-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 32 (트랜스-5-메틸-1-(1-메틸-아제티딘-3-카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 1-메틸-아제티딘-3-카르복실산으로부터.
화합물 33 (시스-1-(2-아제티딘-1-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 아제티딘-1-일-아세트산 히드로클로라이드로부터.
화합물 34 (시스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-아제티딘-3-일)-아세틸]-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 (1-메틸-아제티딘-3-일)-아세트산 히드로클로라이드로부터.
화합물 35 (시스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세틸]-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 (1-메틸-피롤리딘-3-일)-아세트산으로부터.
화합물 36 (시스-5-[1-(6-아제티딘-1-일-피리딘-3-카르보닐)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 6-아제티딘-1-일-니코틴산으로부터.
화합물 37 (시스-5-[1-(4,4-디플루오로-시클로헥산카르보닐)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 4,4-디플루오로시클로헥산카르복실산으로부터.
화합물 38 (시스-5-[1-(5,6-디히드로-4H-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르보닐)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 5,6-디히드로-4h-피롤로[1,2-b]피라졸-2-카르복실산으로부터.
화합물 39 (시스-5-[5-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-카르보닐)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산으로부터. LC-MS (M+1) = 377.4. UPLC (면적 %): 100.0%.
화합물 107 (시스-5-메틸-1-[2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 108 (시스-5-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-카르보닐)-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르복실산으로부터.
실시예 2: 화합물 3 (2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 및 화합물 4 (시스-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 의 합성
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1, 3, 2] 디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민: 디옥산 (15 ml) 중의 5-브로모-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (1151 mg; 4.80 mmol), 4,4,5,5,4',4',5',5'-옥타메틸-[2,2']바이[[1,3,2]디옥사보롤라닐] (1339 mg; 5.27 mmol) 및 칼륨 아세테이트 (941 mg; 9.59 mmol) 의 혼합물을 탈기한 후, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (100 g, 헥산 중의 EA 0-30% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (966 mg, 수율 70%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) =288.
5-(1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민: 디옥산 (100 ml) 및 물 (10 ml) 중의 트리플루오로-메탄술폰산 1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일 에스테르 (6000 mg; 17.89 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (4622 mg; 16.10 mmol) 및 탄산나트륨 (2275 mg; 21.47 mmol) 의 혼합물을 탈기한 후, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (457.19 mg; 0.89 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (2% 메탄올 및 0.01% TEA 을 함유하는 DMC 으로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (3300 mg, 수율 54%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 347.
3-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 에탄올 (30 ml) 중의 5-(1-벤질-5-메틸-1,4,5,6-테트라히드로-피리딘-3-일)-2-트리플루오로메틸-페닐아민 (2250 mg; 6.50 mmol) 에, tert-부톡시카르보닐 메틸 카르보네이트 (1487 mg; 8.44 mmol), Pd(OH)2 (2 g, 습윤, 탄소 상 10%) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파 쉐이커 상에 75 psi 에서 6 시간 동안 두었다. 완료된 반응액을 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 359.
5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린: 50 ml 플라스크 중의 3-(3-아미노-4-트리플루오로메틸-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2329 mg; 6.50 mmol) 에, 글리세롤 (1.92 ml; 26.00 mmol), 황산철(II) 7수화물 (361 mg; 1.30 mmol) 및 황산 (2.26 ml; 39.00 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 실온까지 냉각시키고, 얼음물 (100 g) 및 수성 2N NaOH (13 ml) 에 붓고, DCM (2 x 100 ml) 으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 소량의 염수 (20 ml) 로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 295.
2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온 및 시스 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온: DMF (2 ml) 중의 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (64.10 mg; 0.41 mmol) 의 용액에, HATU (142 mg; 0.37 mmol) 을 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.12 ml; 0.68 mmol) 을 첨가하고, 이어서 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (100 mg; 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 미정제물을 prep HPLC (염기성, 20%-70% ACN/물로 용리함) 로 정제하여, 2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온 및 시스-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 11 (3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로피온산으로부터.
Figure pat00092
화합물 12 (시스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-3-피라졸-1-일-프로판-1-온) 및 화합물 13 (트랜스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-3-피라졸-1-일-프로판-1-온): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 3-(1h-피라졸-1-일) 프로판산으로부터.
화합물 14 (시스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-피라졸-1-일-에탄온) 및 화합물 15 (트랜스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-피라졸-1-일-에탄온): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 2-(1H-피라졸-1-일)아세트산으로부터.
화합물 16 (시스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온) 및 화합물 17 (트랜스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-모르폴린-4-일-에탄온): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 2-모르폴리노아세트산 히드로클로라이드로부터.
화합물 18 (2-(8-메틸-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 2-(8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아세트산 히드로클로라이드로부터.
실시예 3: 화합물 5 (시스-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린) 및 화합물 6 (트랜스-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린의 합성
에탄올 (2 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (200 mg; 0.68 mmol) 의 용액에, 포름산 (0.06 ml; 1.70 mmol) 및 포름알데히드 (0.07 ml; 0.82 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, 물 중의 10-70% ACN 으로 용리함) 로 정제하여, 시스-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (주 생성물) 및 트랜스-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (부 생성물) 을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 78 (시스-5-메틸-1-[2-((1S,5R,6S)-3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 시스-1-((1S,5R,6S)-2-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴로부터.
화합물 79 (시스-5-메틸-1-[2-((1S,5R,6S)-3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 트랜스-1-((1S,5R,6S)-2-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴로부터.
실시예 4: 화합물 7 (시스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄올-2) 및 화합물 8 (트랜스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄올-2 의 합성
밀봉된 튜브에서 DMSO (1 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (100 mg; 0.34 mmol), 2-브로모에탄올 (0.02 ml; 0.34 mmol) 및 탄산칼륨 (56.35 mg; 0.41 mmol) 의 반응 혼합물을, 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응액을 prep HPLC 로 정제하여, 시스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄올-2 (주 생성물) 및 트랜스-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄올-2 (부 생성물) 를 수득하였다.
실시예 5: 화합물 9 (트랜스-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 및 화합물 10 (시스-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온의 합성
DMF (2 ml) 중의 아세트산 (40 mg; 0.68 mmol) 의 용액에, HATU (232 mg; 0.61 mmol; 1.80 eq.) 를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.12 ml; 0.68 mmol) 을 첨가하고, 이어서 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (100 mg; 0.34 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, 물 중의 10-70% ACN 으로 용리함) 로 정제하여, 트랜스-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온 (주 생성물) 및 시스-1-[3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온 (부 생성물) 을 수득하였다.
실시예 6: 화합물 40 (시스-시클로프로필-3-메틸-5-[8-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴] 피페리딘-1-카르복스아미드) 및 화합물 41 (트랜스-시클로프로필-3-메틸-5-[8-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴] 피페리딘-1-카르복스아미드) 의 합성
NMP (2 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (100.00 mg; 0.34 mmol) 의 용액에, 이소시아나토-시클로프로판 (56 mg; 0.68 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응액을 prep HPLC (염기성, ACN/물 30-80% 로 용리함) 로 정제하여, 주 생성물로서 시스-시클로프로필-3-메틸-5-[8-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴] 피페리딘-1-카르복스아미드 및 부 생성물로서 트랜스-시클로프로필-3-메틸-5-[8-(트리플루오로메틸)-5-퀴놀릴] 피페리딘-1-카르복스아미드를 수득하였다.
실시예 7: 화합물 42 (2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 및 화합물 43 (2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[(3S,5S)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 의 분리
표제 화합물을 화합물 4 의 키랄 SFC 크로마토그래피: CHIRALPAK IA-3 컬럼 (0.46 x 10 cm, 3 um); 이동상, MeOH 중의 헥산 (0.1 % DMEA 포함), 50 % 등용매, 15 min; 검출기, UV 220 nm 를 통해 단리하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
화합물 44 (3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온) 및 화합물 45 (3-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[(3S,5S)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-프로판-1-온). 화합물 11 의 SFC 키랄 단리로부터.
화합물 46 (5-{(3R,5R)-1-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 47 (5-{(3S,5S)-1-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴). 화합물 19 의 SFC 키랄 단리로부터.
실시예 8: 화합물 48 (3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르) 의 합성
DMF (1.5 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (300 mg; 0.93 mmol), 3-브로모-프로피온산 메틸 에스테르 (0.15 ml; 1.39 mmol) 및 DIEA (0.83 ml; 4.63 mmol) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, ACN/물 20-70% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (185 mg, 수율 59%) 을 수득하였다.
Figure pat00130
실시예 9: 화합물 49 (3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온아미드) 의 합성
3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (30.00 mg; 0.09 mmol) 및 암모니아 (0.44 ml; 2.67 mmol; 메탄올 중 7N) 의 혼합물의 반응액을, 60 ℃ 에서 밤새 및 80 ℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, ACN/물 20-70% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 10: 화합물 50 (3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-메틸-프로피온아미드) 의 합성
3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온산의 리튬 염: THF (1 ml) 중의 3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르 (150.00 mg; 0.44 mmol) 의 용액에, 물 (1 ml) 및 수산화리튬 (21.29 mg; 0.89 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 여과 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) =323.
3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-메틸-프로피온아미드: DMF (2 ml) 중의 3-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-프로피온산 (75 mg; 0.23 mmol) 의 리튬 염의 용액에, HATU (129 mg; 0.34 mmol) 를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.25 ml; 1.37 mmol) 를 첨가하고, 이어서 메탄아민 히드로클로라이드 (30 mg; 0.46 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 농축시켰다. 미정제물을 prep HPLC (염기성, ACN/물 20-70% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다:
화합물 68 (시스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드) 및 화합물 69 (트랜스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드): [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터.
화합물 70 (시스-5-(1-{2-[4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페리딘-3-일) 퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 71 (트랜스-5-(1-{2-[4-(디메틸아미노) 피페리딘-1-일]-2-옥소에틸}-5-메틸피페리딘-3-일) 퀴놀린-8-카르보니트릴): [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 디메틸-피페리딘-4-일-아민으로부터.
화합물 72 (시스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드) 및 화합물 73 (트랜스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸]-아세트아미드): [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에틸아민으로부터.
화합물 74 (시스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아세트아미드) 및 화합물 75 (트랜스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아세트아미드): [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 C-(1-메틸-피페리딘-4-일)-메틸아민으로부터.
화합물 76 (시스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아미드) 및 화합물 77 (트랜스-2-[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아미드): [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 및 1-메틸-1H-피라졸-4-일아민으로부터.
실시예 11: 화합물 51 (5-메틸-1-(1-메틸-피롤리딘-3-일메틸)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴의 합성
DMF (1.5 ml) 중의 5-(메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (70 mg; 0.22 mmol), 3-클로로메틸-1-메틸-피롤리딘 (57.69 mg; 0.43 mmol), DIEA (0.19 ml; 1.08 mmol), 요오드화칼륨 (10 mg, 0.3eq) 및 탄산칼륨 (35 mg, 0.26 mmol) 의 혼합물을, 마이크로파에 140 ℃ 에서 2 hr 동안 위치시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 prep HPLC (염기성, ACN/물 20-70% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 52 (5-메틸-1-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 4-클로로메틸-1-메틸-피페리딘 히드로클로라이드로부터.
실시예 12: 화합물 53 (5-{(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 54 (5-{(3S,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 의 합성
(R)-3-메틸-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: -78 ℃ 로 냉각시킨 THF (50 ml) 중의 (R)-3-메틸-5-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (2000 mg, 9.38 mmol) 의 용액에, [비스(트리메틸실릴)아미노]리튬 (10.32 ml; 10.32 mmol) 을 적가하였다. 혼합물을 약 30 min 동안 교반하고, 25 ml THF 중의 N,N-비스(트리플루오로메틸술포닐)아닐린 (3517 mg; 9.85 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 -78 ℃ 에서 약 추가 10 min 동안 교반한 후, 약 0 ℃ 까지 가온시키고, 약 2 hr 동안 교반하였다. 반응을 1 ml 의 5% NaHCO3 용액으로 켄칭하고, 혼합물을 농축시켰다. 잔류물에 250 ml 의 헥산을 첨가하고, 10 min 동안 교반하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다.
(R)-5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 디옥산 (150 ml) 및 물 (15 ml) 중의 3-메틸-5-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (3237 mg; 9.37 mmol), 2-클로로-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐아민 (1.90 g; 7.50 mmol) 및 탄산나트륨 (1.99 g; 18.75 mmol) 의 혼합물을 탈기한 후, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (239.52 mg; 0.47 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 45 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (150 g, hex/EA 0-35% 로 용리함) 로 정제하여, 주 생성물로서 (R)-5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-3-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (526 mg, 18%)
및 (R)-5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-3-메틸-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (300 mg, 10%)
를 수득하였다.
(R)-3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 12 ml 의 EA 중의 (R)-5-(3-아미노-4-클로로-페닐)-3-메틸-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (526.00 mg; 1.63 mmol) 의 용액에, 10% Pd/C (500 mg) 을 첨가하였다. 탈기한 후, 2 개의 H2 풍선을 설치하고, 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 5 hr 동안 교반하였다. LCMS 는, 60-70% 전환율을 나타냈다. 반응은 부산물의 형성으로 인해 중단되었다. 반응 혼합물을 탈기하고, N2 로 퍼징하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (50 g, hex/EA 0-35% 로 용리함) 으로 정제하여, 표제 화합물 (190 mg, 수율 36%) 을 수득하였다.
8-클로로-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린: 10 ml 플라스크 중의 (R)-3-(3-아미노-4-클로로-페닐)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (180 mg; 0.55 mmol) 에, 글리세롤 (0.16 ml; 2.22 mmol), 황산철(II) 7수화물 (30 mg; 0.11 mmol) 및 황산 (0.26 ml; 4.43 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 얼음 (10 g) 및 수산화나트륨 (398 mg; 9.97 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 30 min 동안 교반하고, DCM (30 ml x 2) 으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수 (10 ml) 로 세정하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) =261.
1-[(R)-3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온: DMSO (2 ml) 중의 8-클로로-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린 (100 mg; 0.28 mmol), (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (52 mg; 0.34 mmol) 및 DIEA (0.15 ml; 0.84 mmol) 의 혼합물을, 실온에서 5 min 동안 교반하였다. BOP (148 mg; 0.34 mmol) 를 첨가한 후, 수득한 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 EA 로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) =400.
5-{(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 5-{(3S,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴: 2 ml 의 DMF 중의 1-[(R)-3-(8-클로로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온 (350 mg; 0.88 mmol) 의 용액에, 시안화아연 (205.52 mg; 1.75 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 팔라듐 트리tert-부틸포스판 (89 mg; 0.18 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 마이크로파에 130 ℃ 에서 1 hr 동안 위치시켰다. 완료된 반응액을 prep HPLC (염기성, ACN/물 20-60%) 로 정제하여, 5-{(3R,5R)-1-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴 (50 mg, 수율 15%) 및 5-{(3S,5R)-1-[2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴 (15 mg, 4.4%) 을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 55 (5-{(3S,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 56 (5-{(3S,5S)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): (S)-3-메틸-5-옥소-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터.
실시예 13: 화합물 57 (5-(1-이속사졸-3-일-5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린) 의 합성
10 ml 마이크로파 튜브 중, 디옥산 (2 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (150 mg; 0.51 mmol), 3-브로모-이속사졸 (150.82 mg; 1.02 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (11.89 mg; 0.03 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(II), 메틸-t-부틸에테르 부가물 (20.82 mg; 0.03 mmol) 및 나트륨 tert-부톡시드 (97.96 mg; 1.02 mmol) 의 반응 혼합물을, 마이크로파에 120 ℃ 에서 3 hr 동안 위치시켰다. 완료된 반응액을 prep HPLC (30-70% ACN/물로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 58 (5-[5-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피페리딘-3-일]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 4-브로모-1-메틸-1H-피라졸로부터.
화합물 59 (5-(5-메틸-1-옥사졸-2-일-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 2-브로모-옥사졸로부터.
실시예 14: 화합물 60 (트랜스-1-((S)-2-아미노-2-시클로프로필-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 61 (시스-1-((S)-2-아미노-2-시클로프로필-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴) 의 합성
DMF (1.0 ml) 중의 Boc-l-시클로프로필글리신 (62 mg, 0.28 mmol) 에, HATU (98 mg; 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.13 ml; 0.74 mmol) 를 첨가하고, 이어서 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (60 mg; 0.19 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 물 (10 ml) 로 희석하고, DCM (20 ml x 2) 으로 추출하였다. 조합한 유기 층을 5 ml 의 염수로 세정하고, 건조시키고, 약 1-2 ml 용액이 남도록 농축시켜, tert-부틸 N-[(1S)-2-[트랜스-3-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸]카르바메이트 및 tert-부틸 N-[(1S)-2-[시스-3-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-1-일]-1-시클로프로필-2-옥소에틸]카르바메이트의 혼합물의 DCM 용액을 수득하였다.
상기 용액에, 0.5 ml 의 TFA 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 20 ml 의 DCM 로 희석하고, 5% NaHCO3 aq. 로 세정하였다. 유기 상을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, 물 중 10-60% ACN 으로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 62 (시스-1-[2-(1-아미노-시클로프로필)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 63 (트랜스-1-[2-(1-아미노-시클로프로필)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 2-(1-((tert-부톡시카르보닐)아미노)시클로프로필)아세트산으로부터.
화합물 64 (트랜스-5-메틸-1-[2-((1S,5R,6S)-3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 65 (시스-5-메틸-1-[2-((1S,5R,6S)-3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.0]헥스-6-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 2-((1R,5S,6S)-3-(tert-부톡시카르보닐)-3-아자바이시클로[3.1.0]헥산-6-일)아세트산으로부터.
실시예 15: 화합물 66 (트랜스-3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트아미드) 및 화합물 67 (시스-3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트아미드) 의 합성
[3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르: DCM (5 ml) 중의 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (350 mg; 1.08 mmol), 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (0.11 ml; 1.19 mmol) 및 DIEA (0.78 ml; 4.32 mmol) 의 반응 혼합물을, 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 DCM 으로 희석하고, 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 미정제 [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르를 수득하고, 이를 여과 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) =324.
트랜스 및 시스 -3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트아미드: 메탄올 중 7 N 암모니아 (2.00 ml; 14.00 mmol) 중의 [3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-아세트산 메틸 에스테르 (45.00 mg; 0.14 mmol) 의 용액을, 실온에서 밤새 교반하였다. LCMS 는, 약 20% 전환율을 나타냈다. 이어서, 반응 혼합물을 70 ℃ 에서 24 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, ACN/물 10-50% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 16: 화합물 80 (1-[(3R,5S)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 및 화합물 81 (1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 의 합성
(R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DMA (5 ml) 중의 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (222 mg; 1.00 mmol), (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (305 mg; 1.10 mmol), 4-에틸피리딘 (0.11 ml; 1.00 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (26 mg; 0.10 mmol) 및 염화마그네슘 (95 mg; 1.00 mmol) 의 혼합물을, 아르곤으로 퍼징하고, 요오드화니켈(II) 수화물 (42.04 mg; 0.10 mmol) 을 첨가하고, 이어서 망간 (109.84 mg; 2.00 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응액을 여과하고, EA 로 세정하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (50 g, 0-50% hex/EA 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물 (140 mg, 수율 41%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 341.
8-메틸-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린 디히드로클로라이드: 메탄올 (1 ml) 중의 (R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (140.00 mg; 0.41 mmol) 에, 디옥산 중 4M 염화수소 (1.54 ml; 6.17 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 241.
1-[(3R,5S)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온 및 1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온: DMF (1 ml) 중의 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (49 mg, 0.31 mmol) 에, HATU (110.74 mg; 0.29 mmol) 를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.07 ml; 0.42 mmol) 를 첨가하고, 이어서 8-메틸-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린 (50.00 mg; 0.21 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시키고, 미정제물을 prep HPLC (염기성, 10-50% ACN/물) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 82 (1-[(3S,5S)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 및 화합물 83 (1-[(3S,5R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): (S)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터.
화합물 84 (2-(3-메틸-3-아자-바이시클로 [3.1.1]헵트-6-일)-1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온): (3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트산과 커플링된 8-메틸-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린으로부터.
실시예 17: 화합물 85 (7-플루오로-5-{(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴의 합성
(R)-3-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (250.00 mg; 0.90 mmol), 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (248.18 mg; 0.99 mmol), 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-바이피리딘 (24.12 mg; 0.09 mmol), 염화마그네슘 (85.56 mg; 0.90 mmol), 망간 (98.74 mg; 1.80 mmol) 및 디요오도니켈 (28.08 mg; 0.09 mmol) 의 혼합물을 탈기하고, DMA 5 ml (탈기됨) 을 첨가하고, 4-에틸피리딘 (0.10 ml; 0.90 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 18 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 ACN 으로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (25 g, 헥산/EA 0-50% 로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 370.
7-플루오로-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴: DCM (2 ml) 중의 (R)-3-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (90 mg; 0.26 mmol)의 용액에, 트리플루오로-아세트산 (584 mg; 5.12 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 잔류물을 DCM (30 ml) 및 5% aq NaHCO3 (10 ml) 중에 용해시켰다. 분리한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하고, 이를 여과 없이 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. LC-MS (M+1) = 270.
7-플루오로-5-{(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴: DMF (1 ml) 중의 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산 (16 mg; 0.10 mmol) 의 혼합물에, HATU (36 mg; 0.09 mmol) 를 첨가하였다. 10 min 동안 교반한 후, DIEA (0.02 ml; 0.14 mmol) 를 첨가하고, 이어서 7-플루오로-5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (25.00 mg; 0.07 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 미정제물을 prep HPLC (염기성, 10-50% ACN/물로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 86 (1-[(3S,5R)-3-(8-메톡시-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 및 화합물 87 (1-[(3R,5R)-3-(8-메톡시-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-8-메톡시-퀴놀린 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 88 (1-[(3S,5R)-3-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 및 화합물 89 (1-[(3R,5R)-3-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-8-메톡시-1,7-나프티리딘 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 90 (1-[(3R,5R)-3-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 91 (5-{(3R,5R)-1-[2-((R)-3,3-디플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 92 (5-{(3R,5R)-1-[2-((S)-3,3-디플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-5-메틸-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 (3,3-디플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 93 (5-[(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(3-메틸-3-아자바이시클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세틸]-3-피페리딜]퀴놀린-8-카르보니트릴): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 라세미 (3-메틸-3-아자-바이시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트산으로부터.
화합물 94 (1-[(3R,5S)-3-메틸-5-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온) 및 화합물 95 (1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-1-일]-2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-에탄온): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-8-메틸-[1,7]나프티리딘 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 96 (5-{(3S,5R)-5-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 97 (5-{(3R,5R)-5-메틸-1-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산으로부터.
화합물 98 (5-[(3R,5R)-1-(1-아미노-시클로프로판카르보닐)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 1-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로판카르복실산으로부터, 이어서 Boc 의 탈보호.
화합물 99 (5-[(3S,5R)-1-(3-아미노시클로부탄카르보닐)-5-메틸-3-피페리딜]퀴놀린-8-카르보니트릴) 및 화합물 100 (5-[(3R,5R)-1-(3-아미노시클로부탄카르보닐)-5-메틸-3-피페리딜]퀴놀린-8-카르보니트릴): (R)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 라세미 3-tert-부톡시카르보닐아미노-시클로부탄카르복실산으로부터, 이어서 Boc 의 탈보호.
화합물 101 (8-{(3R,5S)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴) 및 화합물 102 (8-{(3S,5S)-5-메틸-1-[2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세틸]-피페리딘-3-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴): (S)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 8-브로모-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
Figure pat00209
화합물 103 (2-(1-메틸-피페리딘-4-일)-1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온): (S)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린 및 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터.
화합물 104 (2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[(3R,5S)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온) 및 화합물 105 (2-(4-메틸-피페라진-1-일)-1-[(3R,5R)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-일]-에탄온): (S)-3-브로모-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르, 5-브로모-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린 및 (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산으로부터.
화합물 104: LC-MS (M+1) = 451.
실시예 18: 화합물 106 (5-[(3R, 5R)-5-메틸-1-[(1-메틸피라졸-4-일)메틸]-3-피페리딜]퀴놀린-8-카르보니트릴) 의 합성
DMF (1 ml) 중의 4-브로모메틸-1-메틸-1H-피라졸 히드로브로마이드 (45.83 mg; 0.18 mmol) 및 DIEA (0.07 ml; 0.40 mmol) 의 용액에, 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (50.00 mg; 0.20 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 prep HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 19: 화합물 109 (3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드) 의 합성
DMF (1 ml) 중의 1-메틸-피페리딘-4-일아민 (28.31 mg; 0.25 mmol) 의 용액에, CDI (40.21 mg; 0.25 mmol) 를 첨가하였다. 실온에서 1 h 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중의 DIEA (72 ul, 0.41 mmol, 2.0 eq) 및 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (67.00 mg; 0.21 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 1 hr 동안 계속 교반하였다. 완료된 반응액을 prep HPLC (염기성, 10-50% ACN/물로 용리함) 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 110 (3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 (3,3-디플루오로-시클로부틸메틸)-아미드): 5-(5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 및 C-(3,3-디플루오로-시클로부틸)-메틸아민 히드로클로라이드로부터.
화합물 111 ((3R,5S)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드) 및 화합물 112 ((3R,5R)-3-메틸-5-(8-트리플루오로메톡시-퀴놀린-5-일)-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드): 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-8-트리플루오로메톡시-퀴놀린 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터.
화합물 113 ((3R,5R)-3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드: 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터.
화합물 114 ((3R,5S)-3-메틸-5-퀴놀린-5-일-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드) 및 화합물 115 ((3R,5R)-3-메틸-5-퀴놀린-5-일-피페리딘-1-카르복실산 (1-메틸-피페리딘-4-일)-아미드): 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린 및 1-메틸-피페리딘-4-일아민으로부터.
실시예 20: 화합물 116 (5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-디아자-바이시클로[2.2.2]옥트-2-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴 (라세미) 의 합성
Figure pat00225
5-[(3R,5R)-1-(2-클로로-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴: DMSO (1 ml) 중의 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (250.00 mg; 0.99 mmol), 클로로-아세트산 (121.13 mg; 1.24 mmol) 및 DIEA (0.36 ml; 1.99 mmol) 의 혼합물에, bop (549.93 mg; 1.24 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 prep HPLC (염기성, 10-50% ACN/물) 로 정제하여, 표제 화합물 (90 mg, 수율 25%) 을 수득하였다. LC-MS (M+1) = 328.
5-[(3R,5R)-1-(2-2,5-디아자-바이시클로[2.2.2]옥트-2-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴 (라세미): ACN (1 ml) 중의 5-[(3R,5R)-1-(2-클로로-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴 (50 mg; 0.15 mmol) 에, DIEA (0.05 ml; 0.31 mmol) 및 tert-부틸 2,5-디아자바이시클로[2.2.2]옥탄-2-카르복실레이트 (39 mg, 0.18 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 잔류물에, DCM (0.5 ml) 및 트리플루오로-아세트산 (347 mg; 3.05 mmol; 20.00 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 잔류물에, 30 ml 의 DCM 및 5 ml 의 5% aq Na2HCO3 를 첨가하였다. 분리한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 백색 왁스 고체로서 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 117 (5-[(3R,5R)-1-(2-2,7-디아자-스피로[3.5]논-7-일-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴): 5-[(3R,5R)-1-(2-클로로-아세틸)-5-메틸-피페리딘-3-일]-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 tert-부틸 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-카르복실레이트로부터.
실시예 21: 화합물 118 ((3R,5R)-3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복실산 아미드) 및 화합물 119 ((3R,5R)-3-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-1-카르복스아미딘) 의 합성
Figure pat00230
아세트산 (1.50 ml; 28.48 mmol) 및 물 (0.50 ml; 27.75 mmol) 중의 5-((R)-5-메틸-피페리딘-3-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 (50 mg; 0.20 mmol) 및 시안산나트륨 (38 mg; 0.60 mmol) 의 혼합물을, 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, TEA 를 이용하여 pH >7 까지 중화시키고, prep HPLC (염기성, 물 중 10-70% ACN) 에 적용하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 22: 화합물 120 (8-((1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸시클로헥실) 퀴녹살린-5-카르보니트릴) 의 합성
5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 5-메틸시클로헥산-1,3-디온 (4.90 g, 38.84 mmol) 의 용액에, 탄산나트륨 (4.39 g, 41.41 mmol) 을 첨가하고, 여기에, 디클로로메탄 (10 mL) 중의 Tf2O (11.73 g, 41.58 mmol) 의 용액을 30 분 기간에 걸쳐 적가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 포화 용액 (500 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (300 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 DCM (0% → 50% 구배) 으로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트를 황색 오일 (5.00 g, 미정제) 로서 수득하였다. MS: m/z = 258.8 [M+H]+.
5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온: 디옥산 (50 mL) 중의 5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일 트리플루오로메탄술포네이트 (5.00 g, 미정제) 의 용액에, 실온에서 BPD (9.03 g, 35.54 mmol), AcOK (5.41 g, 55.17 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (1.50 g, 2.05 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 수득한 용액을 80 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켜, 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온을 황색 오일 (5.00 g, 미정제) 로서 수득하였다. MS: m/z = 237.0 [M+H]+.
8-(5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴: 디옥산 (50 mL) 중의 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온 (5.00 g, 미정제) 의 용액에, 실온에서 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴 (3.19 g, 13.61 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1.90 g, 2.60 mmol) 및 물 (10 mL) 중의 탄산나트륨 (4.37 g, 41.23 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0% → 70% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 8-(5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴을 적색 고체 (1.50 g, 3 단계에 대하여 15%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 263.9 [M+H]+.
8-((시스-1,3)-3-메틸-5-옥소시클로헥실)퀴녹살린-5-카르보니트릴: -65 ℃ 에서, Li (112 mg, 16.14 mmol) 을 액체 NH3 (30 mL) 에 서서히 첨가하고, 여기에, THF (5 mL) 중의 8-(5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴 (850 mg, 3.23 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 용액을 -65 ℃ 에서 20 min 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, NH4Cl (20.00 g, 0.38 mol) 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, NH3 가스를 증발시켰다. 남아있는 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (150 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 먼저 헥산 중의 EtOAc (0% → 17% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물을 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 포함) (50 min 동안 30% → 60% 구배) 로 용리하면서 역상 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 8-[(시스-1,3)-3-메틸-5-옥소시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 백색 고체 (220 mg, 26%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 266.0 [M+H]+.
8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 메탄올 (20 mL) 중의 8-[(1S,3R)-3-메틸-5-옥소시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (451 mg, 1.70 mmol) 의 용액에, 실온에서 암모니아 아세테이트 (1.46 g, 18.98 mmol), LiCl (84 mg, 1.88 mmol, 1.11 equiv, 95%) 및 NaBH3CN (124 mg, 1.97 mmol) 을 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 포화 용액 (30 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (50 mL x 3) 으로 추출하였다 . 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05% NH4OH 포함), 10 min 동안 30% → 65% 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 백색 고체 (20 mg, 4%) 로서 수득하였다.
실시예 23: 화합물 121 (8-[(1S,3R,5R)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴) 및 화합물 122 (8-((1R,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)퀴녹살린-5-카르보니트릴) 의 합성
8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴의 2 가지 거울상이성질 이성질체를, 키랄 prep-HPLC 상에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IF-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, MeOH 중의 헥산 (0.1 % DEA 포함), 15 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
실시예 24: 화합물 123 (8-[(1R,3R,5R)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴) 및 화합물 124 (8-((1S,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)퀴녹살린-5-카르보니트릴) 의 합성
8-[(트랜스-1,3)-3-메틸-5-옥소시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴: -65 ℃ 에서, Li (651 mg, 93.75 mmol) 을 액체 NH3 (220 mL) 에 서서히 첨가하고, 여기에, THF (110 mL) 중의 8-(5-메틸-3-옥소시클로헥스-1-엔-1-일)퀴녹살린-5-카르보니트릴 (4.95 g, 18.80 mmol) 의 용액을 적가하였다. 수득한 용액을 -65 ℃ 에서 20 min 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, NH4Cl (20.00 g, 0.38 mol) 을 첨가하여 반응을 켄칭하고, NH3 가스를 증발시켰다. 남아있는 혼합물을 물 (500 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (650 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 먼저 헥산 중의 EtOAc (0% → 17% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물을 수득하였다. 수득한 혼합물을 물 중의 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3 포함) (50 min 동안 30% → 60% 구배) 로 용리하면서 역상 플래시 크로마토그래피로 추가로 정제하여, 8-[(트랜스-1,3)-3-메틸-5-옥소시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 백색 고체 (324 mg, 6%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 266.0 [M+H]+.
8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 메탄올 (20 mL) 중의 8-[(1R,3R)-3-메틸-5-옥소시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (451 mg, 1.70 mmol) 의 용액에, 실온에서 암모니아 아세테이트 (1.46 g, 18.98 mmol), LiCl (84 mg, 1.88 mmol) 및 NaBH3CN (124 mg, 1.97 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, 수득한 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 포화 용액 (30 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (50 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05% NH4OH 포함), 10 min 동안 30% → 65% 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 백색 고체 (8 mg, 2%) 로서 수득하였다.
8-[(1R,3R,5R)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 8-((1S,3S,5S)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)퀴녹살린-5-카르보니트릴: 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴의 2 가지 거울상이성질 이성질체를, 키랄 prep-HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, Lux 셀룰로오스-3, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중의 헥산 (0.2% 이소프로필아민 (IPAmine) 포함), 15 min 동안 85 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
실시예 25: 화합물 125 ((S)-N-((1R,3S,5R)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드 및 화합물 126 ((S)-N-((1S,3R,5S)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드) 의 합성
N,N-디메틸포름아미드 (15 mL) 중의 (2S)-2-히드록시-3-메틸부탄산 (128 mg, 1.09 mmol) 의 용액에, 실온에서 DIEA (346 mg, 2.68 mmol), HATU (306 mg, 0.80 mmol) 및 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (135 mg, 0.51 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 10 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (15 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 30 % → 65 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 2 가지 부분입체이성질 생성물을 분리하고 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 127 ((S)-N-((1R,3R,5R)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드) 및 화합물 128 ((S)-N-((1S,3S,5S)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-2-히드록시-3-메틸부탄아미드): 라세미 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 .(2S)-2-히드록시-3-메틸부탄산으로부터.
화합물 129 (N-[(시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-3,3-디메틸부탄아미드): 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 3,3-디메틸부탄산으로부터 (12 mg, 45%, 백색 고체).
화합물 130 (N-[(1,시스-3,트랜스-5,시스)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-3,3-디메틸부탄아미드): 라세미 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 3,3-디메틸부탄산으로부터 (8 mg, 32%, 백색 고체).
화합물 131 (N-[(시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-2-(디메틸아미노)아세트아미드): 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(디메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드로부터 (22 mg, 61%, 백색 고체).
화합물 132 (N-[(1,시스-3,트랜스-5,시스)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-2-(디메틸아미노)아세트아미드): 라세미 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(디메틸아미노)아세트산 히드로클로라이드로부터 (12 mg, 33%, 백색 고체).
화합물 154 ((S)-2-히드록시-3,3-디메틸-N-((1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥실)부탄아미드): (1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산으로부터 (9 mg, 7%, 백색 고체).
화합물 155 ((S)-2-히드록시-3,3-디메틸-N-((1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥실)부탄아미드): (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 (2S)-2-히드록시-3,3-디메틸부탄산으로부터 (8 mg, 6%, 백색 고체).
화합물 156 (N-[(시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-2-(2,2-디플루오로시클로프로필)아세트아미드): 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(2,2-디플루오로시클로프로필)아세트산으로부터 (30 mg, 55%, 회백색 고체).
화합물 157 (N-[(시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-2-(피페리딘-1-일)아세트아미드): 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실] 퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(피페리딘-1-일)아세트산으로부터 (10 mg, 25%, 연황색 고체).
화합물 158 (N-[(시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드): 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 (10 mg, 24%, 백색 고체).
실시예 26: 화합물 133 (8-[(시스-1,3,5)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴) 의 합성
아세토니트릴 (10 mL) 중의 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (45 mg, 0.17 mmol) 의 용액에, 실온에서 탄산나트륨 (58 mg, 0.55 mmol), 1-브로모-2-메톡시에탄 (30 mg, 0.22 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 80 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 고체를 여과해내었다. 이어서, 물 (15 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 용액을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3 및 0.05% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 35 % → 65 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[(시스-1,3,5)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 백색 고체 (15 mg, 28%) 로서 수득하였다.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 134 (8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-[(2-메톡시에틸)아미노]-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴): 8-[(1,트랜스-3,시스-5,시스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (6 mg, 14%, 백색 고체).
화합물 147 ((1R,3R,5S)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민): (1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (7 mg, 5%, 연황색 반고체).
화합물 148 ((1S,3S,5R)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민): (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (7 mg, 5%, 연황색 반고체).
화합물 149 ((1R,3R,5R)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민): (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (8 mg, 7%, 연황색 반고체).
화합물 150 ((1S,3S,5S)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민): (1S,3S,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (8 mg, 7%, 연황색 반고체).
화합물 151 ((1,트랜스-3,트랜스-5,시스)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민): 라세미 (1,시스-3,시스-5,트랜스)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (40 mg, 43%, 연황색 오일).
화합물 152 ((1R,3R,5S)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민): (1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (15 mg, 16%, 무색 오일).
화합물 153 ((1S,3S,5R)-N-(2-메톡시에틸)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민): (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 1-브로모-2-메톡시에탄으로부터 (15 mg, 16%, 무색 오일).
실시예 27: 화합물 135 ((1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민), 화합물 136 ((1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민), 화합물 137 ((1R,3R,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민), 및 화합물 138 ((1S,3S,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민) 의 합성
5-메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥스-2-엔-1-온: 디옥산 (500 mL) 중의 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온 (18.00 g, 76.23 mmol) 의 용액에, 실온에서 4-브로모-2-니트로-1-(트리플루오로메틸)벤젠 (18.00 g, 66.67 mmol, 1.00 equiv, 90%), 탄산나트륨 용액 (50 mL 물 중의 23.75 g, 224.08 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (4.28 g, 5.23 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (150 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (500 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0% → 10% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥스-2-엔-1-온을 황색 고체 (16.94 g, 85%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 300.0 [M+H]+.
(시스-1,5)-N-벤질-5-메틸-3-(3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥스-2-엔아민: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (500 mL) 중의 5-메틸-3-[3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]시클로헥스-2-엔-1-온 (18.00 g, 60.15 mmol) 의 용액에, 페닐메탄아민 (8.55 g, 79.79 mmol) 및 AcOH (5 mL, 87.26 mmol) 를 첨가하였다. 이어서, NaBH(OAc)3 (39.90 g, 188.26 mmol) 를 여러번의 배치로 첨가하였다. 수득한 용액을 45 ℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (200 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0% → 40% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물 25 g 을 수득하고, 이를 물 중의 아세토니트릴 (10 nM NH4HCO3 포함) (40 min 동안 0% → 55% 구배) 로 용리하면서 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (시스-1,5)-N-벤질-5-메틸-3-(3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥스-2-엔아민을 황색 고체 (13.45 g, 57%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 391.2 [M+H]+.
5-((시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤젠아민: 메탄올 (300 mL) 중의 (시스-1,5)-N-벤질-5-메틸-3-(3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐)시클로헥스-2-엔아민 (13.45 g, 34.58 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하에서 (20 atm), 아세트산 (29 mL), 팔라듐 탄소 (2.70 g, 25.37 mmol) 를 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 이어서, 반응 혼합물을 20 atm 수소압 하에서 60 ℃ 에서 15 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH (1% TEA 포함) (0% → 85% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-((시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤젠아민을 황색 오일 (6.22 g, 66%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 273.0 [M+H]+.
(시스-1,3)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민: 염화수소 용액 (1 N, 250 mL, 8.23 mol) 중의 5-((시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-(트리플루오로메틸)벤젠아민 (6.23 g, 22.86 mmol) 의 용액에, 실온에서 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (9.50 g, 72.97 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 110 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물의 pH 값을 탄산수소나트륨 포화 용액을 이용하여 7-8 로 조정하고, 수득한 혼합물을 EtOAc (100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 MeOH (1% TEA 포함) (0% → 85% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, (시스-1,3)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민을 황색 고체 (2.57 g, 36%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 309.3 [M+H]+.
(1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 (1R,3R,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민 및 (1S,3S,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민: (시스-1,3)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)시클로헥산아민의 4 가지 입체이성질체를, 키랄 prep-HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, Chiralpak IC, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상, IPA 중의 헥산 (0.1% DEA 포함), 15 min 동안 70 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
실시예 28: 화합물 139 (1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민, 화합물 140 (1R,3R,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민, 화합물 141 (1S,3S,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민, 및 화합물 142 (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민의 합성
3-[2-아미노-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온: 디옥산 (150 mL) 중의 6-브로모-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (3.20 g, 11.23 mmol) 의 용액에, 실온에서 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온 (3.88 g, 16.44 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (720 mg, 0.88 mmol), 탄산나트륨 용액 (15 mL 물 중의 4.27 g, 40.33 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (150 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 EtOAc (300 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0% → 17% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-[2-아미노-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 회백색 고체 (2.8 g, 79%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 315.0 [M+H]+.
6-[(시스-3,5)-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일]-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (100 mL) 중의 3-[2-아미노-3-니트로-4-(트리플루오로메틸)페닐]-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (1.87 g, 5.95 mmol) 의 용액에, 페닐메탄아민 (1.42 g, 13.30 mmol) 및 AcOH (50 mg, 0.83 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 1 h 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3 (4.23 g, 19.99 mmol) 을 여러번의 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (100 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (300 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0% → 40% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 2.10 g 의 미정제물을 수득한 후, 미정제물을 C18 겔 컬럼 상에 적용하고, 물 중의 아세토니트릴 (35 min 동안 40% → 75% 구배) 로 용리하면서 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 6-[(시스-3,5)-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일]-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린을 황색 고체 (1.05 g, 43%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 406.1 [M+H]+.
3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민: 에탄올 (18 mL) 중의 6-[(시스-3,5)-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일]-2-니트로-3-(트리플루오로메틸)아닐린 (998 mg, 2.46 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하에서 팔라듐 탄소 (279 mg, 2.62 mmol) 및 HOAc (2 mL) 를 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 그 후, 반응 혼합물을 50 atm 수소압 하에서 70 ℃ 에서 15 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH (1% TEA 포함) (0% → 85% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민을 연갈색 오일 (518 mg, 73%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 288.1 [M+H]+.
(1R,3R,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 (1R,3R,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 (1S,3S,5S)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민 및 (1S,3S,5R)-3-메틸-5-(8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일)시클로헥산아민: 에탄올 (20 mL) 중의 3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)벤젠-1,2-디아민 (518 mg, 1.80 mmol) 의 용액에, 실온에서 옥스알데히드 (200 mg, 3.45 mmol) 및 TEA (48 mg, 0.47 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05 % TFA 포함), 11 min 동안 29 % → 33 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 4 가지 입체이성질체의 혼합물 80 mg 을 수득하였다. 4 가지 입체이성질체를, 키랄 prep-HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상, IPA 중 헥산 (0.1% DEA 포함), 30 min 동안 90 % 등용매; 검출기, UV 220/254 nm.
실시예 29: 화합물 143 ((2R)-2-아미노-N-((시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드) 및 화합물 144 ((2S)-2-아미노-N-((시스-1,3,5)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드) 의 합성
디클로로메탄 (25 mL) 중의 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판산 히드로클로라이드 (52 mg, 0.29 mmol) 의 용액에, 실온에서 EDC·HCl (43 mg, 0.22 mmol), HOBT (33 mg, 0.25 mmol) 및 DIEA (48 mg, 0.37 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 2 h 동안 교반한 후, 라세미 8-[(시스-1,3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (45 mg, 0.17 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05 % NH3·H2O 포함), 7 min 동안 36 % → 42 % 구배; 검출기, UV 254 nm.
하기 화합물들을 유사한 방식으로 합성하였다:
화합물 145 ((2R)-2-아미노-N-((1,시스-3시스-5,트랜스)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드) 및 화합물 146 ((2S)-2-아미노-N-((1,시스-3시스-5,트랜스)-3-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥실)-3,3,3-트리플루오로프로판아미드): 라세미 8-((1,시스-3,시스-5,트랜스)-3-아미노-5-메틸시클로헥실)퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-아미노-3,3,3-트리플루오로프로판산 히드로클로라이드로부터.
실시예 30: 화합물 159 ((시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민) 의 합성
3-(2-아미노-4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온: 디옥산 (10 mL) 중의 6-브로모-3-플루오로-2-니트로아닐린 (600 mg, 2.55 mmol) 의 용액에, 실온에서 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온 (720 mg, 3.05 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (198 mg, 0.24 mmol) 및 탄산나트륨 용액 (1 mL 물 중 771 mg, 7.28 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중의 석유 에테르 (0% → 25% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-(2-아미노-4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 적색 고체 (700 mg, 91%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 265.0 [M+H]+.
3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-플루오로벤젠-1,2-디아민: 디클로로메탄 (15 mL) 중의 3-(2-아미노-4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (440 mg, 1.66 mmol) 의 용액에, 실온에서 페닐메탄아민 (481 mg, 4.49 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 30 min 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(AcO)3 (1.14 g, 5.38 mmol) 및 AcOH (0.03 mL, 0.50 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 추가 4 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (5 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 포함) (45 min 동안 0% → 35% 구배) 로 용리하면서 역상 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 시스 이성질체 생성물을 분리하였다. 6-[(시스-3,5)-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일]-3-플루오로-2-니트로아닐린을 황색 오일 (298 mg, 35%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 356.3 [M+H]+.
3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-플루오로벤젠-1,2-디아민: EtOH (20 mL) 중의 6-[(시스-3,5)-3-(벤질아미노)-5-메틸시클로헥스-1-엔-1-일]-3-플루오로-2-니트로아닐린 (285 mg, 0.80 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하 실온에서 팔라듐 탄소 (6 mg, 0.06 mmol) 및 AcOH (0.1 mL, 1.75 mmol) 을 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 반응 혼합물을 10 atm 수소압 하에서 50 ℃ 에서 16 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH (1% 암모니아 포함) (0% → 40% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-[(시스-3,5)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-플루오로벤젠-1,2-디아민을 황색 오일 (105 mg, 55%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 238.1 [M+H]+.
(시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥산아민: 에탄올 (20 mL) 중의 3-[(3R,5R)-3-아미노-5-메틸시클로헥실]-6-플루오로벤젠-1,2-디아민 (490 mg, 2.06 mmol) 의 용액에, 실온에서 TEA (143 mg, 1.41 mmol) 및 옥스알데히드 (452 mg, 7.79 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 용액을 실온에서 6 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05% NH4OH 포함), 10 min 동안 30% → 65% 구배; 검출기, UV 254 nm. (시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥산아민을 백색 고체 (174 mg, 32%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 260.1 [M+H]+.
(시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민: MeCN (5 mL) 중의 (1R,3S,5R)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-5-메틸시클로헥산아민 (174 mg, 0.67 mmol) 의 용액에, 실온에서 탄산나트륨 (105 mg, 0.99 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (202 mg, 1.46 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 18 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (5 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mM NH4HCO3 및 0.1 % NH3·H2O 포함), 7 min 동안 5% → 72% 구배; 검출기, UV 254 nm. (시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴녹살린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민을 백색 고체 (5 mg, 2%) 로서 수득하였다.
실시예 31: 화합물 160 ((시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민) 의 합성
3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온: 디옥산 (150 mL) 중의 4-브로모-1-플루오로-2-니트로벤젠 (4.75 g, 21.59 mmol) 의 용액에, 실온에서 5-메틸-3-(테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)시클로헥스-2-엔-1-온 (5.95 g, 25.20 mmol), Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2 (1.26 g, 1.54 mmol) 및 탄산나트륨 용액 (15 mL 물 중 6.93 g, 65.43 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 EtOAc 중의 석유 에테르 (0% → 10% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온을 갈색 오일 (3.20 g, 59%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 250.0 [M+H]+.
N-벤질-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-아민: 디클로로메탄 (100 mL) 중의 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-온 (1.70 g, 6.82 mmol) 의 용액에, 실온에서 페닐메탄아민 (2.66 g, 24.82 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 용액을 30 min 동안 교반한 후, 실온에서 NaBH(OAc)3 (4.94 g, 23.31 mmol) 및 AcOH (0.1 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (50 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 MeOH (0% → 60% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, N-벤질-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-아민을 연갈색 오일 (1.20 g, 52%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 341.1 [M+H]+.
5-(3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-플루오로아닐린: 메탄올 (15) 중의 N-벤질-3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-5-메틸시클로헥스-2-엔-1-아민 (1.04 g, 3.06 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하에서 팔라듐 탄소 (26 mg, 0.24 mmol) 및 아세트산 (10 mg, 0.15 mmol) 을 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 반응 혼합물을 30 atm 수소압 하에서 60 ℃ 에서 15 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중의 MeOH (1% 암모니아 포함) (0% → 15% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 5-(3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-플루오로아닐린을 연갈색 오일 (510 mg, 75%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 223.3 [M+H]+.
(시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-메틸시클로헥산-1-아민: 염화수소 용액 (60 mL, 1M) 중의 5-(3-아미노-5-메틸시클로헥실)-2-플루오로아닐린 (425 mg, 1.91 mmol) 의 용액에, 실온에서 3,3-디에톡시프로프-1-엔 (570 mg, 4.38 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 110 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물의 pH 값을 NH3·H2O 용액을 이용하여 9 로 조정하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 조합하고, 염수로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 중의 MeOH (0% → 10% 구배) 로 용리하면서 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 165 mg 의 미정제 생성물을 수득하였다. 하기 조건 하에서 키랄 HPLC 분리를 사용하여, 라세미 시스-1,3,5 이성질체를 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG, 2 x 25 cm, 5 um; 이동상, EeOH 중의 헥산 (0.2 % IPA 포함), 15 min 동안 30 % 등용매; 검출기, UV 254/220 nm. (시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-메틸시클로헥산-1-아민을 연황색 오일 (50 mg, 10%) 로서 수득하였다. MS: m/z = 259.1 [M+H]+.
(시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민: MeCN (6 mL) 중의 (시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-5-메틸시클로헥산-1-아민 (50 mg, 0.19 mmol) 의 용액에, 실온에서 탄산나트륨 (68 mg, 0.65 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (36 mg, 0.26 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 90 ℃ 에서 15 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 여과하여 불용성 고체를 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (0.05 % NH3·H2O 포함), 8 min 동안 38% → 46% 구배; 검출기, UV 254 nm. (시스-1,3,5)-3-(8-플루오로퀴놀린-5-일)-N-(2-메톡시에틸)-5-메틸시클로헥산-1-아민을 연황색 반고체 (15 mg, 24%) 로서 수득하였다.
실시예 32: HEK 세포 검정
384 개의 배양 플레이트 (Corning 3707) 에, 30 uL 의 페놀 레드 (Phenol red) 미포함 DMEM (gibco#31053) 및 10% i.a. FCS 및 2 mM L-ZGLutamin 중의 TLR7/NFKb HEK 세포를 5000 c/w 로 위치시켰다. 세포를 37 ℃, 10% 이산화탄소 및 90% 상대 습도에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 3 uL 의 대조군, 표준 및 화합물을 웰에 분배하고, 30 min 동안 인큐베이션한 후, 20 mM Hepes 중의 R*48 아고니스트 3 uL 를 첨가하였다. 5 시간 동안 인큐베이션한 후, 실온에서 15 min 동안 정치시켰다. 10 uL 의 Steady-Glo 기질 시약을 첨가하고, 검정 플레이트를 1500 rpm 에서 5 min 동안 진탕하였다. 검정 플레이트를 실온에서 30 분 동안 정치시킨 후, EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다.
결과는 하기 표에 제시되어 있다.
A: IC50 < 1 uM
B: IC50: 1 uM - 20 uM
C: IC50 >20 uM
실시예 33. 약학적 제제
(A) 주사 바이알: 3 l 의 2차 증류수 중의 100 g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g 의 인산수소이나트륨의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유한다.
(B) 좌제: 20 g 의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유한다.
(C) 용액: 940 ml 의 2차 증류수 중에, 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드의 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 l 로 만들고, 방사선 조사로 멸균시킨다. 이러한 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합한다.
(E) 정제: 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 가압하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 정제를 수득한다.
(F) 코팅된 정제: 정제를 실시예 E 와 유사하게 가압한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.
(G) 캡슐: 2 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로, 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
(H) 앰풀: 60 l 의 2차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰풀로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 앰풀은 10 mg 의 활성 성분을 함유한다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g 의 본 발명에 따른 활성 성분을 10 l 의 등장성 NaCl 용액에 용해시키고, 용액을 상업적으로 입수 가능한 펌프 메카니즘을 갖는 스프레이 컨테이너로 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 분무될 수 있다. 1 회 분무량 (spray shot) (약 0.1 ml) 은 약 0.14 mg 의 용량에 해당한다.
본 발명의 다수의 구현예가 본원에 기재되었지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범위는 예시로서 제시된 특정 구현예가 아니라, 첨부된 청구범위에 의해 정의된다고 이해될 것이다.

Claims (20)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:

    [식 중,
    고리 A 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
    고리 B 는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
    R1 은 -H, -CH3, -CF3, -CN, -F, -Cl, -OCH3 또는 -OCF3 이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    X 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
    Y 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
    각각의 R4 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -C(NH)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R5 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이거나; 또는
    동일한 원자 상의 2 개의 R 기는, 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 를 형성하고;
    k 는 1 또는 2 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    p 는 0, 1 또는 2 이고;
    r 은 0, 1 또는 2 이고;
    t 는 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 C6 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 고리 A 가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 또는 트리아지닐인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 가

    인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 B 가

    인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C(R4)2 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 C(R4)2 또는 NR4 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로 C1-6 지방족, -C(O)R, -C(NH)NR2, -NRC(O)R, -N(R)2; 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로


    인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-a 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  14. 제 1 항에 있어서, 화학식 I-b 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염인, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    .
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 표 1 로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 아쥬반트 (adjuvant), 담체 또는 비히클을 포함하는 약학적 조성물.
  17. 환자 또는 생물학적 샘플에서, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을, 상기 환자에게 투여하거나 또는 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체의 활성을 저해하는 방법.
  18. TLR7/8-매개 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서 TLR7/8-매개 장애를 치료하는 방법으로서, 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR7/8-매개 장애를 치료하는 방법.
  19. 제 18 항에 있어서, 장애가 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신장염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, 제 1 형 당뇨병, 제 2 형 당뇨병, 염증성 장질환 (크론병 (Cronh's disease) 및 궤양성 대장염), 과면역글로불린혈증 D 및 주기성 발열 증후군, 크리오피린-관련 주기성 증후군, 슈니츨러 증후군 (Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병성 스틸병 (Still's disease), 통풍, 가성통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병 (Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 죽상동맥경화증, 셀리악병, DIRA (IL-1 수용체 안타고니스트의 결핍), 알츠하이머병 (Alzheimer's disease), 파킨슨병 (Parkinson's disease) 및 암으로부터 선택되는, TLR7/8-매개 장애를 치료하는 방법.
  20. 대상에서 암을 치료하는 방법으로서, 제 1 항의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 암을 치료하는 방법.
KR1020247004013A 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도 KR20240019867A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662371917P 2016-08-08 2016-08-08
US62/371,917 2016-08-08
PCT/US2017/045671 WO2018031434A1 (en) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 antagonists and uses thereof
KR1020197006660A KR102635885B1 (ko) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197006660A Division KR102635885B1 (ko) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20240019867A true KR20240019867A (ko) 2024-02-14

Family

ID=59656207

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020247004013A KR20240019867A (ko) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
KR1020197006660A KR102635885B1 (ko) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197006660A KR102635885B1 (ko) 2016-08-08 2017-08-07 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (3) US10947214B2 (ko)
EP (2) EP4198031A1 (ko)
JP (1) JP7125385B2 (ko)
KR (2) KR20240019867A (ko)
CN (1) CN109563075B (ko)
AU (1) AU2017311047B2 (ko)
BR (1) BR112019000696A2 (ko)
CA (1) CA3033240A1 (ko)
DK (1) DK3497094T3 (ko)
ES (1) ES2944573T3 (ko)
IL (1) IL264676B (ko)
MX (1) MX2019001096A (ko)
RU (1) RU2758686C2 (ko)
SG (1) SG11201900947RA (ko)
WO (1) WO2018031434A1 (ko)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY196319A (en) 2015-12-17 2023-03-24 Merck Patent Gmbh Polycyclic TLR7/8 Antagonists and use Thereof in the Treatment of Immune Disorders
SG11201900947RA (en) 2016-08-08 2019-02-27 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
EP4234691A3 (en) 2016-10-14 2023-10-18 Precision Biosciences, Inc. Engineered meganucleases specific for recognition sequences in the hepatitis b virus genome
US11370794B2 (en) * 2016-11-11 2022-06-28 Dynavax Technologies Corporation Toll-like receptor antagonist compounds and methods of use
KR20200101393A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 메르크 파텐트 게엠베하 Tlr7/8 길항제 및 이의 용도
WO2019123340A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
EP3728282B1 (en) 2017-12-20 2023-11-22 Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein
JP7328977B2 (ja) 2018-02-12 2023-08-17 エフ． ホフマン－ラ ロシュ アーゲー ウイルス感染の処置および予防のための新規のスルホン化合物および誘導体
TWI833744B (zh) 2018-04-06 2024-03-01 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 3'3'-環二核苷酸
TWI818007B (zh) 2018-04-06 2023-10-11 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 2'3'-環二核苷酸
TW201945388A (zh) 2018-04-12 2019-12-01 美商精密生物科學公司 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶
KR20210018818A (ko) * 2018-06-05 2021-02-18 에프. 호프만-라 로슈 아게 자가면역 질환의 치료를 위한 테트라하이드로-1H-피라지노[2,1-a]이소인돌릴퀴놀린 화합물
CN112313228A (zh) 2018-06-12 2021-02-02 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的新型杂芳基杂环基化合物
CN112584903A (zh) 2018-07-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用于自身免疫性疾病治疗的新型哌嗪化合物
EP3847169A1 (en) 2018-09-04 2021-07-14 F. Hoffmann-La Roche AG Benzothiazole compounds for the treatment of autoimmune diseases
WO2020048595A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel cyclic amidine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN113271938A (zh) * 2018-11-30 2021-08-17 林伯士拉克许米公司 Tyk2抑制剂和其用途
EP4061816A1 (en) * 2019-11-19 2022-09-28 F. Hoffmann-La Roche AG Hydro-1h-pyrrolo[1,2-a]pyrazine compounds for the treatment of autoimmune disease
CN114667286A (zh) * 2019-11-19 2022-06-24 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗自身免疫性疾病的三氮杂三环类化合物
WO2021110614A1 (en) * 2019-12-03 2021-06-10 F. Hoffmann-La Roche Ag HYDROPYRIDO[1,2-α]PYRAZINE COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE DISEASE
TW202302598A (zh) 2021-04-16 2023-01-16 美商基利科學股份有限公司 噻吩并吡咯化合物
WO2023039464A1 (en) 2021-09-10 2023-03-16 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
CN115073369A (zh) * 2022-05-31 2022-09-20 汉瑞药业(荆门)有限公司 一种5-溴喹啉-8-甲醛的制备方法

Family Cites Families (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE812911C (de) * 1945-03-12 1951-09-06 Rhone Poulenc Sa Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Derivaten des Piperidins
CH578535A5 (en) * 1973-05-11 1976-08-13 Ciba Geigy Ag Quinoline-3-carboxylic acid derivs - with e.g. analgesic, antinociceptive, antiinflammatory and antiallergic props
US4933447A (en) 1987-09-24 1990-06-12 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoline derivatives
FR2798656B1 (fr) 1999-09-17 2004-12-17 Aventis Pharma Sa Derives de la quinolyl propyl piperidine, leur preparation et les compositions qui les contiennent
EP1444229A1 (en) 2001-11-14 2004-08-11 MERCK PATENT GmbH Pyrazole derivatives as psychopharmaceuticals
GB0206033D0 (en) * 2002-03-14 2002-04-24 Pfizer Ltd Compounds useful in therapy
WO2003105850A1 (en) 2002-06-18 2003-12-24 Abbott Laboratories 2-aminoquinolines as melanin concentrating hormone receptor antagonists
US7649001B2 (en) 2002-08-12 2010-01-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused benzene derivative and use
CA2505873A1 (en) * 2002-11-12 2004-05-27 Pfizer Products Inc. Quinoline derivatives
GB0227240D0 (en) 2002-11-21 2002-12-31 Glaxo Group Ltd Compounds
US20050124625A1 (en) 2003-10-21 2005-06-09 Salvati Mark E. Piperazine derivatives and their use as modulators of nuclear hormone receptor function
JPWO2005087749A1 (ja) * 2004-03-15 2007-08-09 協和醗酵工業株式会社 ２−アミノキナゾリン誘導体
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
EP1756101A2 (en) 2004-05-17 2007-02-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Androgen receptor modulators and method of treating disease using the same
US20070004679A1 (en) 2004-05-17 2007-01-04 Nathalie Schlienger Androgen receptor modulators and methods of treating disease using the same
WO2006009245A1 (ja) 2004-07-23 2006-01-26 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. 含窒素縮合二環式化合物
GB0510810D0 (en) 2005-05-26 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
GB0526042D0 (en) 2005-12-21 2006-02-01 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
JPWO2007097289A1 (ja) 2006-02-20 2009-07-16 武田薬品工業株式会社 新規医薬
EP1903038A1 (de) 2006-09-07 2008-03-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft N-(1-Hetaryl-piperidin-4-yl)-(het)arylamide als EP2-Rezeptor Modulatoren
JP2010504367A (ja) 2006-09-26 2010-02-12 グラクソ グループ リミテッド 性機能障害、認知障害、精神病性障害、不安、鬱病などを処置するための５ｈｔ１ａ受容体モジュレーターとしての５−｛２−［４−（２−メチル−５−キノリニル）−ｌ−ピペリジニル］エチル｝キノリノン誘導体
CL2008001002A1 (es) 2007-04-11 2008-10-17 Actelion Pharmaceuticals Ltd Compuestos derivados de oxazolidinona; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para preparar un medicamento para tratar una infeccion bacteriana.
MX2009012644A (es) * 2007-06-05 2009-12-10 Sanofi Aventis Derivados de di(hetero)arilciclohexano, su preparacion, su uso y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
BRPI0912337A2 (pt) * 2008-05-12 2019-09-24 Amnestix Inc composto método para melhorar memória em paciente, e, método para tratar condições
EP2320895A2 (en) 2008-07-03 2011-05-18 Exelixis, Inc. Cdk modulators
MX2011002367A (es) 2008-09-02 2011-04-04 Novartis Ag Inhibidores de cinasa biciclicos.
WO2010063352A1 (en) 2008-12-01 2010-06-10 Merck Patent Gmbh 2, 5-diamino-substituted pyrido [4, 3-d] pyrimidines as autotaxin inhibitors against cancer
US8729088B2 (en) 2009-02-11 2014-05-20 The Regents Of The University Of California Toll-like receptor modulators and treatment of diseases
EP2401275B1 (en) 2009-02-24 2013-07-24 Respiratorius AB Naphthyridine derivatives having bronchodilating activity
CA2768236C (en) 2009-07-16 2018-05-22 Mallinckrodt Llc (+)-morphinans as antagonists of toll-like receptor 9 and therapeutic uses thereof
US20120214803A1 (en) 2011-02-18 2012-08-23 Vifor (International) Ag Novel Sulfonaminoquinoline Hepcidin Antagonists
JP2013075834A (ja) 2011-09-29 2013-04-25 Kowa Co Ｔｌｒ９阻害活性を有するピラゾロピリミジン−７−アミン誘導体
WO2013060881A1 (en) 2011-10-27 2013-05-02 Vereniging Voor Christelijk Hoger Onderwijs, Wetenschappelijk Onderzoek En Patientenzorg Pyridopyrimidines and their therapeutic use
WO2014086453A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Merck Patent Gmbh Azaheterobicyclic compounds
AU2014302365B2 (en) 2013-06-26 2018-11-15 Abbvie Inc. Primary carboxamides as BTK inhibitors
JP6559132B2 (ja) * 2013-08-23 2019-08-14 ニューファーマ， インコーポレイテッド ある特定の化学的実体、組成物および方法
MX363708B (es) * 2013-10-14 2019-03-29 Eisai R&D Man Co Ltd Compuestos de quinolina selectivamente sustituidos.
EP3995495A1 (en) * 2013-10-14 2022-05-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Selectively substituted quinoline compounds
CN104557913B (zh) 2013-10-28 2017-02-08 上海汇伦生命科技有限公司 吡啶并嘧啶类化合物，其制备方法和用途
EP3080124A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives as tlr inhibitors
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
WO2015120111A2 (en) 2014-02-05 2015-08-13 Stereokem, Inc. (Usa) Expedient synthesis of sitagliptin
CN104945377A (zh) * 2014-03-24 2015-09-30 南京明德新药研发股份有限公司 作为smo抑制剂的喹啉衍生物
KR101910724B1 (ko) 2014-03-24 2018-10-22 광동 쫑성 파마세티컬 컴패니, 리미티드 Smo 억제제로서의 퀴놀린 유도체
HUE049656T2 (hu) 2014-04-22 2020-10-28 Hoffmann La Roche 4-amino-imidazo-kinolin vegyületek
GB201411236D0 (en) 2014-06-25 2014-08-06 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
RU2719446C2 (ru) 2014-11-03 2020-04-17 Айомет Фарма Лтд Фармацевтическое соединение
UY36390A (es) * 2014-11-05 2016-06-01 Flexus Biosciences Inc Compuestos moduladores de la enzima indolamina 2,3-dioxigenasa (ido), sus métodos de síntesis y composiciones farmacéuticas que los contienen
MX2017006302A (es) 2014-11-13 2018-02-16 Glaxosmithkline Biologicals Sa Derivados de adenina que son utiles en el tratamiento de enfermedades alergicas u otras afecciones inflamatorias.
WO2016087593A1 (en) * 2014-12-05 2016-06-09 Syngenta Participations Ag Novel fungicidal quinolinylamidines
MA41169A (fr) 2014-12-17 2017-10-24 Acraf Composés antibactériens à large spectre d'activité
WO2017004405A1 (en) 2015-07-01 2017-01-05 Northwestern University Substituted quinazoline compounds and uses thereof for modulating glucocerebrosidase activity
WO2017031427A1 (en) 2015-08-19 2017-02-23 3-V Biosciences, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR INHIBITING mTOR
MY196319A (en) 2015-12-17 2023-03-24 Merck Patent Gmbh Polycyclic TLR7/8 Antagonists and use Thereof in the Treatment of Immune Disorders
WO2017147328A1 (en) * 2016-02-23 2017-08-31 Portola Pharmaceuticals, Inc. Compounds for binding proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (pcsk9)
SG11201900947RA (en) 2016-08-08 2019-02-27 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
EP3558984B1 (en) * 2016-12-20 2023-08-02 FMC Corporation Fungicidal oxadiazoles
US11050028B2 (en) * 2017-01-24 2021-06-29 Universal Display Corporation Organic electroluminescent materials and devices
CA3070171A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Merck Patent Gmbh Tlr7/8 antagonists and uses thereof
KR20200101393A (ko) 2017-12-19 2020-08-27 메르크 파텐트 게엠베하 Tlr7/8 길항제 및 이의 용도
KR20210040085A (ko) 2018-07-31 2021-04-12 메르크 파텐트 게엠베하 Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
DK3497094T3 (da) 2023-05-15
RU2758686C2 (ru) 2021-11-01
ES2944573T3 (es) 2023-06-22
WO2018031434A1 (en) 2018-02-15
IL264676B (en) 2022-04-01
JP7125385B2 (ja) 2022-08-24
AU2017311047B2 (en) 2021-07-22
AU2017311047A1 (en) 2019-03-21
US20210002255A1 (en) 2021-01-07
JP2019527718A (ja) 2019-10-03
CA3033240A1 (en) 2018-02-15
CN109563075B (zh) 2022-09-30
EP3497094B1 (en) 2023-02-15
US11512069B2 (en) 2022-11-29
US20210002256A1 (en) 2021-01-07
US20180037570A1 (en) 2018-02-08
RU2019105719A3 (ko) 2020-10-16
SG11201900947RA (en) 2019-02-27
EP3497094A1 (en) 2019-06-19
KR20190038616A (ko) 2019-04-08
EP4198031A1 (en) 2023-06-21
MX2019001096A (es) 2019-07-04
US10947214B2 (en) 2021-03-16
RU2019105719A (ru) 2020-09-11
KR102635885B1 (ko) 2024-02-14
BR112019000696A2 (pt) 2019-04-24
CN109563075A (zh) 2019-04-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102635885B1 (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
EP3889145B1 (en) 8-cyano-5-piperidino-quinolines as tlr7/8 antagonists and their uses for treating immune disorders
US10836750B1 (en) TLR7/8 antagonists and uses thereof
AU2016215184B2 (en) Pyridazinone macrocycles as IRAK inhibitors and uses thereof
KR20210040085A (ko) Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도
KR20170109546A (ko) Irak1/4 억제제로서의 매크로시클릭 화합물 및 이들의 용도
TWI846690B (zh) 作為第ii型irak抑制劑之雜芳化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A107 Divisional application of patent