KR20210040085A - Tlr7/8 안타고니스트 및 이의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 TLR7/8 안타고니스트로서 유용한, 하기 화학식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다.

Description

TLR7/8 안타고니스트 및 이의 용도
본 발명은 toll-유사 수용체 7/8 (TLR7/8) 안타고니스트로서의 화학식 (I) 의 화합물, 및 면역 장애, 및 TLR7/8 과발현과 관련된 다른 질환의 치료에서의 이의 용도를 제공한다.
현재 상이한 특이성을 갖는 10 가지 수용체의 유전자 패밀리를 포함하는 Toll-유사 수용체 (TLR) 는, 다양한 감염 (박테리아, 바이러스, 진균) 에 대한 방어를 위해 진화된 세포 병원체 패턴 인식 시스템의 일부이다. TLR 의 활성화는, 예를 들어 특정 면역 세포의 활성화 및 인터페론의 방출을 수반한, 사이토카인 반응을 유도한다. 조직에서 선택된 TLR 의 기능적 발현은 매우 상이하다. 수용체의 일부는 세포 표면에 위치하며, 예컨대 TLR4 (이콜라이 (E. coli) 지질다당류 LPS 에 의해 자극됨) 는 예를 들어 상피 세포 상에, 또는 TLR3, 7, 8 및 9 는 특정 면역 세포에서 엔도좀 막에 위치한다. 후자는 모두 핵산에 의해 활성화되지만, 이들의 다양한 유형을 인식한다. 예를 들어, TLR9 는 CpG 서브서열을 함유하는 단일 가닥 DNA 에 의해 활성화되고, TLR7 및 8 은 단일 가닥 RNA 에 의해 활성화되고, TLR3 은 이중 가닥 RNA 에 의해 활성화된다.
TLR 은 다양한 자가면역 및 염증성 질환에 연루되어 있으며, 전신 홍반 루푸스의 발병기전에서 TLR7 이 담당하는 역할이 가장 명확한 예이다 (Barrat and Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). 또한, TLR8 다형성은 류마티스성 관절염과 관련이 있다 (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). 다양한 TLR7, TLR8 및 TLR9 저해제가 기재되어 있지만, 추가적인 TLR 저해제가 바람직하다. 특히, 대상 (예를 들어, 자가면역 질환 또는 염증성 장애를 갖는 환자) 에서 면역 반응을 정확하게 저해하기 위하여, TLR7, TLR8 및 TLR9 중 하나 이상에 대하여 저해성 모티프를 갖는 폴리뉴클레오티드가 필요하다.
수년 동안, 암의 치료를 위해, TLR7, 8 또는 9 아고니스트에 의해 유도되는 강한 면역 활성화를 이용하려는 강한 노력이 전세계적으로 계속되고 있다. 하지만, 암 면역요법은 실패의 오랜 역사를 경험했다. 하지만, 최근 몇 년 동안, 암 면역 감시 및 이에 의한 면역 세포 서브세트의 기능에 대한 지식이 크게 향상되었다. TLR7 또는 TLR9 아고니스트는 백신 아쥬반트 (adjuvant) 로서, 또는 암 단일- 또는 병용 요법에 대한 임상 개발 중에 있다. 암 면역요법에 대한 TLR 아고니스트 접근법은, 예를 들어 사이토카인, 인터페론 또는 1가 백신접종을 사용하는 이전의 노력들과 상이하다. TLR 아고니스트 매개 면역 활성화는 특정 면역 세포 (주로 수지상 세포 및 B-세포, 이어서 다른 세포) 를 통한 다면발현성 (pleiotropic) 이며, 이는 선천적 및 적응적 면역 반응을 생성시킨다. 나아가, 하나의 인터페론뿐 아니라, 다수의 상이한 동형체가 함께 유도되고, 유형 I (알파, 베타) 뿐 아니라, (간접적으로) 유형 II (감마, NK 세포) 도 유도된다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 용매화물, 염, 히드레이트 또는 입체이성질체를 제공한다:
Figure pct00001
또 다른 양태에서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 의 이중 안타고니스트인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 TLR7/8 와 관련된 장애의 치료 및/또는 예방에 적합한 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 포유류, 특히 인간에서의 질환 상태에서 TLR7/8 의 활성 또는 기능을 조절할 수 있는, 특히 저해할 수 있는 화합물을 제공한다. 특정 구현예에서, 화합물은 비-뇌 침투성 화합물이다. 특정 구현예에서, 화합물은 본 발명의 화합물의 구조로 인해 비-뇌 침투성 화합물이다.
본 발명의 또 다른 양태에 있어서, 자가면역 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법이 제공된다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 TLR7 또는 TLR8 에 대하여 선택적인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 TLR7 및 TLR8 에 대하여 선택적인 화학식 (I) 의 화합물을 제공한다.
1. 본 발명의 화합물의 일반적인 설명
특정 구현예에서, 본 발명은 TLR7/8 의 안타고니스트를 제공한다. 일부 구현예에서, 상기와 같은 화합물은, 본원에 기재된 화학식의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 (식 중 각각의 변수는 본원에 정의 및 기재된 바와 같음) 을 포함한다.
2. 화합물 및 정의
본 발명의 화합물은 일반적으로 상기 기재된 것들을 포함하며, 본원에 개시된 부류, 하위부류 및 종류에 의해 추가로 예시된다. 달리 제시되지 않는 한, 본원에 사용된 바와 같이, 하기 정의가 적용될 것이다. 본 발명의 목적을 위하여, 화학 원소는 CAS 버전의 원소 주기율표 (Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed) 에 따라 식별된다. 또한, 유기 화학의 일반 원리는 ["Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999], 및 ["March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. and March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001] 에 기재되어 있으며, 이의 전문은 본원에 참조로 포함된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "지방족" 또는 "지방족 기" 는, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하는 직쇄 (즉, 비분지형) 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 탄화수소 사슬, 또는 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며 (또한 본원에서 "카르보사이클", "지환족" 또는 "시클로알킬" 로 나타냄), 분자의 나머지에 대한 단일한 부착 지점을 갖는 모노시클릭 탄화수소 또는 바이시클릭 탄화수소를 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 지방족 기는 1-6 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, 지방족 기는 1-5 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-4 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-3 개의 지방족 탄소 원자를 함유하고, 또 다른 구현예에서, 지방족 기는 1-2 개의 지방족 탄소 원자를 함유한다. 일부 구현예에서, "지환족" (또는 "카르보사이클" 또는 "시클로알킬") 은, 완전히 포화되거나 하나 이상의 불포화 단위를 함유하지만, 방향족이 아니며, 분자의 나머지에 대한 단일한 부착 지점을 갖는 모노시클릭 C3-C6 탄화수소를 나타낸다. 예시적인 지방족 기는, 선형 또는 분지형, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐 기 및 이들의 혼성체, 예컨대 (시클로알킬)알킬, (시클로알케닐)알킬 또는 (시클로알킬)알케닐이다.
용어 "저급 알킬" 은 C1-4 직쇄형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 예시적인 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸이다.
용어 "저급 할로알킬" 은, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 C1-4 직쇄 또는 분지형 알킬기를 나타낸다.
용어 "헤테로원자" 는, 산소, 황, 질소 또는 인 중 하나 이상 (질소, 황 또는 인의 임의의 산화된 형태; 임의의 염기성 질소의 4차화된 형태; 또는 헤테로시클릭 고리의 치환가능한 질소, 예를 들어 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 NR+ (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 포함) 을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "불포화된" 은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모이어티를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "2가 C1-8 (또는 C1-6) 포화 또는 불포화된, 직쇄 또는 분지형, 탄화수소 사슬" 은 본원에 정의된 바와 같은 직쇄형 또는 분지형인, 2가 알킬렌, 알케닐렌 및 알키닐렌 사슬을 나타낸다.
용어 "알킬렌" 은 2가 알킬기를 나타낸다. "알킬렌 사슬" 은 폴리메틸렌기, 즉, -(CH2)n- (여기서 n 은 양의 정수, 바람직하게는 1 내지 6, 1 내지 4, 1 내지 3, 1 내지 2, 또는 2 내지 3 임) 이다. 치환된 알킬렌 사슬은 하나 이상의 메틸렌 수소 원자가 치환기로 대체된 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는, 치환된 지방족 기에 대하여 하기 기재되는 것들을 포함한다.
용어 "알케닐렌" 은 2가 알케닐기를 나타낸다. 치환된 알케닐렌 사슬은 하나 이상의 수소 원자가 치환기로 대체된, 적어도 하나의 이중 결합을 함유하는 폴리메틸렌기이다. 적합한 치환기는, 치환된 지방족 기에 대하여 하기 기재되는 것들을 포함한다.
용어 "할로겐" 은 F, Cl, Br 또는 I 를 의미한다.
단독으로, 또는 "아르알킬", "아르알콕시" 또는 "아릴옥시알킬" 에서와 같이 보다 큰 모이어티의 일부로서 사용되는, 용어 "아릴" 은, 총 5 내지 14 개의 고리원을 갖는 모노시클릭 및 바이시클릭 고리계로서, 계 내 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 계 내 각각의 고리는 3 내지 7 개의 고리원을 함유하는 고리계를 나타낸다. 용어 "아릴" 은 용어 "아릴 고리" 와 상호교환가능하게 사용된다. 본 발명의 특정 구현예에서, "아릴" 은 방향족 고리계를 나타낸다. 예시적인 아릴기는 임의로 하나 이상의 치환기를 포함하는, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트라실 등이다. 본원에 사용된 바와 같이, 방향족 고리가 하나 이상의 비(非)-방향족 고리에 융합된 기, 예컨대 인다닐, 프탈리미딜, 나프티미딜, 페난트리디닐 또는 테트라히드로나프틸 등이 또한, 용어 "아릴" 의 범위에 포함된다.
단독으로, 또는 보다 큰 모이어티, 예를 들어 "헤테로아르알킬" 또는 "헤테로아르알콕시" 의 일부로서 사용되는, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는, 5 내지 10 개의 고리 원자, 바람직하게는 5, 6 또는 9 개의 고리 원자를 갖고; 시클릭 배열에서 공유되는 6, 10 또는 14 개의 π 전자를 갖고; 탄소 원자에 추가로, 1 내지 5 개의 헤테로원자를 갖는 기를 나타낸다. 용어 "헤테로원자" 는 질소, 산소 또는 황을 나타내며, 질소 또는 황의 임의의 산화된 형태, 및 염기성 질소의 4차화된 형태를 포함한다. 헤테로아릴기는 비제한적으로, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 인돌리지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐 및 프테리디닐을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 및 "헤테로아르-" 는 또한, 헤테로방향족 고리가 하나 이상의 아릴, 지환족 또는 헤테로시클릴 고리에 융합된 기 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로방향족 고리 상에 있음) 를 포함한다. 비제한적인 예는, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 4H-퀴놀리지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 및 피리도[2,3-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온을 포함한다. 헤테로아릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로아릴" 은, 용어 "헤테로아릴 고리", "헤테로아릴기" 또는 "헤테로방향족" (임의의 상기 용어는 임의로 치환된 고리를 포함함) 과 상호교환가능하게 사용된다. 용어 "헤테로아르알킬" 은 헤테로아릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로아릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릭 라디칼" 및 "헤테로시클릭 고리" 는 상호교환가능하게 사용되며, 포화 또는 부분 불포화되며, 탄소 원자에 추가로, 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 4 개의 상기 정의된 바와 같은 헤테로원자를 갖는, 안정한 5- 내지 7 원 모노시클릭 또는 7-10 원 바이시클릭 헤테로시클릭 모이어티를 나타낸다. 헤테로사이클의 고리 원자에 대한 언급에서 사용될 때, 용어 "질소" 는 치환된 질소를 포함한다. 예로써, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 0-3 개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 고리에서, 질소는 N (3,4-디히드로-2H-피롤릴에서와 같이), NH (피롤리디닐에서와 같이) 또는 +NR (N-치환된 피롤리디닐에서와 같이) 이다.
헤테로시클릭 고리는 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 이의 펜던트 기에 부착되어 안정한 구조를 유도할 수 있고, 임의의 고리 원자는 임의로 치환될 수 있다. 이러한 포화 또는 부분 불포화 헤테로시클릭 라디칼의 예는 비제한적으로, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐 피롤리디닐, 피페리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 디옥사닐, 디옥솔라닐, 디아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 모르폴리닐 및 퀴누클리디닐을 포함한다. 용어 "헤테로사이클", "헤테로시클릴", "헤테로시클릴 고리", "헤테로시클릭기", "헤테로시클릭 모이어티" 및 "헤테로시클릭 라디칼" 은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 또한 헤테로시클릴 고리가 하나 이상의 아릴, 헤테로아릴 또는 지환족 고리에 융합된 기, 예컨대 인돌리닐, 3H-인돌릴, 크로마닐, 페난트리디닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 (여기서 라디칼 또는 부착 지점은 헤테로시클릴 고리 상에 있음) 을 포함한다. 헤테로시클릴기는 임의로 모노- 또는 바이시클릭이다. 용어 "헤테로시클릴알킬" 은 헤테로시클릴로 치환된 알킬기 (여기서 알킬 및 헤테로시클릴 부분은 독립적으로 임의로 치환됨) 를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "부분 불포화된" 은 적어도 하나의 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 고리 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된" 은, 복수의 불포화 위치를 갖는 고리를 포함하는 것으로 의도되지만, 본원에 정의된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 모이어티를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
본원에 기재된 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물은 "임의로 치환된" 모이어티를 함유한다. 일반적으로, 용어 "임의로" 가 선행되는지 여부에 관계없이, 용어 "치환된" 은, 지정된 모이어티의 하나 이상의 수소가 적합한 치환기로 대체된 것을 의미한다. "치환된" 은 구조로부터 명백하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용된다 (예를 들어,
Figure pct00002
는 적어도
Figure pct00003
를 나타내고;
Figure pct00004
는 적어도
Figure pct00005
를 나타냄). 달리 제시되지 않는 한, "임의로 치환된" 기는, 기의 각각의 치환 가능한 위치에서 적합한 치환기를 갖고, 임의의 주어진 구조에서 하나 초과의 위치가 특정 군으부터 선택된 하나 초과의 치환기로 치환되는 경우, 치환기는 각각의 위치에서 동일하거나 상이하다. 본 발명에 의해 고안된 치환기의 조합은, 바람직하게는 안정한 또는 화학적으로 실현 가능한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바, 용어 "안정한" 은, 이의 제조, 검출, 및 특정 구현예에서, 이의 회수, 정제, 및 본원에 개시된 목적 중 하나 이상을 위한 사용을 허용하는 조건에 적용될 때, 실질적으로 변형되지 않는 화합물을 나타낸다.
"임의로 치환된" 기의 치환가능 탄소 원자 상의 적합한 1가 치환기는 독립적으로 독립적으로 중소소; 할로겐; -(CH2)0-4R°; -(CH2)0-4OR°; -O(CH2)0-4Ro, -O-(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4CH(OR°)2; -(CH2)0-4SR°; -(CH2)0-4Ph, (이는 임의로 R°로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph (이는 임의로 R°로 치환됨); -CH=CHPh (이는 임의로 R°로 치환됨); -(CH2)0-4O(CH2)0-1-피리딜 (이는 임의로 R°로 치환됨); -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; -N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; -C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; -(CH2)0-4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0-4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°; -(CH2)0-4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)O-N(R°)2; 또는 -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)O-N(R°)2, 이고, 여기서 각각의 R°는 이하 정의되는 바와 같이 임의로 치환되고, 독립적으로 수소, C1-6 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(5-6 원 헤테로아릴 고리), 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이거나, 상기 정의에도 불구하고, R°의 2 개의 독립적인 출현의 경우, 이의 개재 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-12-원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성하고, 이는 이하 정의되는 바와 같이 임의로 치환된다.
R°에 대한 적합한 1가 치환기 (또는 2 개의 독립적인 R° 발생과 함께 이의 개재 원자를 취하여 형성된 고리) 는 독립적으로 중수소, 할로겐, -(CH2)0-2R●, -(할로R●), -(CH2)0-2OH, -(CH2)0-2OR●, -(CH2)0-2CH(OR●)2; -O(할로R●), -CN, -N3, -(CH2)0-2C(O)R●, -(CH2)0-2C(O)OH, -(CH2)0-2C(O)OR●, -(CH2)0-2SR●, -(CH2)0-2SH, -(CH2)0-2NH2, -(CH2)0-2NHR●, -(CH2)0-2NR● 2, -NO2, -SiR● 3, -OSiR● 3, -C(O)SR● , -(C1-4 직선 또는 분지형 알킬렌)C(O)OR●, 또는 -SSR● (여기서 각각의 R● 은 비치환되거나, "할로" 가 선행되는 경우, 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리로부터 선택됨) 이다. R°의 포화된 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 =O 및 =S 를 포함한다.
"임의로 치환된" 기의 포화 탄소 원자 상의 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: =O, =S, =NNR* 2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R* 2))2-3O- 또는 -S(C(R* 2))2-3S- (여기서 R* 의 각각의 독립적인 출현은, 수소, 하기 정의되는 바와 같이 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택됨). "임의로 치환된" 기의 인접 치환가능 탄소에 결합되는 적합한 2가 치환기는 하기를 포함한다: -O(CR* 2)2-3O- (여기서 R* 의 각각의 독립적인 출현은, 수소, 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환된 C1-6 지방족, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리로부터 선택됨).
R* 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2 이고, 여기서 각각의 R● 은 비치환되거나 "할로" 가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이다.
"임의로 치환된" 기의 치환 가능한 질소 상의 적합한 치환기에는, -R†, -NR† 2, -C(O)R†, -C(O)OR†, -C(O)C(O)R†, -C(O)CH2C(O)R†, -S(O)2R†, -S(O)2NR† 2, -C(S)NR† 2, -C(NH)NR† 2 또는 -N(R†)S(O)2R† (여기서 각각의 R† 는 독립적으로 수소, 하기 정의되는 바와 같이 임의로 치환된 C1-6 지방족, 미치환된 -OPh, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 5-6-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 고리이거나, 또는 상기 정의에도 불구하고, R† 의 2 개의 독립적인 출현은, 이들의 개재 원자(들)과 함께 취해져, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 미치환된 3-12-원 포화, 부분 불포화 또는 아릴 모노- 또는 바이시클릭 고리를 형성함) 가 포함된다.
R† 의 지방족 기 상의 적합한 치환기는 독립적으로 할로겐, -R●, -(할로R●), -OH, -OR●, -O(할로R●), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR●, -NH2, -NHR●, -NR● 2, 또는 -NO2,이고, 여기서 각각의 R● 은 비치환되거나, "할로" 가 선행되는 경우 하나 이상의 할로겐으로만 치환되고, 독립적으로 C1-4 지방족, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 0-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6-원 포화, 일부 불포화, 또는 아릴 고리이다.
특정 구현예에서, 본원에 사용된 바, 용어 "임의로 치환된", "임의로 치환된 알킬", "임의로 치환된 알케닐", "임의로 치환된 알키닐", "임의로 치환된 카르보시클릭", "임의로 치환된 아릴", " 임의로 치환된 헤테로아릴", "임의로 치환된 헤테로시클릭" 및 임의의 다른 임의로 치환된 기는, 수소 원자 중 1, 2 또는 3 개 또는 그 이상이, 비제한적으로 하기를 포함하는, 전형적인 치환기로의 독립적인 대체에 의해 치환 또는 미치환된 기를 나타낸다:
-F, -Cl, -Br, -I, 중수소,
-OH, 보호된 히드록시, 알콕시, 옥소, 티오옥소,
-NO2, -CN, CF3, N3,
-NH2, 보호된 아미노, -NH-알킬, -NH-알케닐, -NH-알키닐, -NH-시클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로시클릭, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노,
-O-알킬, -O-알케닐, -O-알키닐, -O-시클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로시클릭,
-C(O)-알킬, -C(O)-알케닐, -C(O)-알키닐, -C(O)-카르보시클릴, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로시클릴,
-CONH2, -CONH-알킬, -CONH-알케닐, -CONH-알키닐, -CONH-카르보시클릴, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로시클릴,
-OCO2-알킬, -OCO2-알케닐, -OCO2-알키닐, -OCO2-카르보시클릴, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로시클릴, -OCONH2, -OCONH-알킬, -OCONH-알케닐, -OCONH-알키닐, -OCONH-카르보시클릴, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH-헤테로시클릴,
-NHC(O)-알킬, -NHC(O)-알케닐, -NHC(O)-알키닐, -NHC(O)-카르보시클릴, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로시클릴, -NHCO2-알킬, -NHCO2-알케닐, -NHCO2-알키닐, -NHCO2-카르보시클릴, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2-헤테로시클릴, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-알킬, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-알케닐, -NHC(O)NH-카르보시클릴, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로시클릴, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-알킬, -NHC(S)NH-알케닐, -NHC(S)NH-알키닐, -NHC(S)NH-카르보시클릴, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-알킬, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-알케닐, -NHC(NH)NH-카르보시클릴, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로시클릴, -NHC(NH)-알킬, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-알케닐, -NHC(NH)-카르보시클릴, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로시클릴,
-C(NH)NH-알킬, -C(NH)NH-알케닐, -C(NH)NH-알키닐, -C(NH)NH-카르보시클릴, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로시클릴,
-S(O)-알킬, -S(O)-알케닐, -S(O)-알키닐, -S(O)-카르보시클릴, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로시클릴 -SO2NH2, -SO2NH-알킬, -SO2NH-알케닐, -SO2NH-알키닐, -SO2NH-카르보시클릴, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH-헤테로시클릴,
-NHSO2-알킬, -NHSO2-알케닐, -NHSO2-알키닐, -NHSO2-카르보시클릴, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로시클릴,
-CH2NH2, -CH2SO2CH3,
-모노-, 디- 또는 트리-알킬 실릴,
-알킬, -알케닐, -알키닐, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로시클로알킬, -시클로알킬, -카르보시클릭, -헤테로시클릭, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-알킬, -S-알케닐, -S-알키닐, -S-카르보시클릴, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로시클릴 또는 메틸티오메틸.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과의 접촉에서의 사용에 적합하고, 합리적인 이득/위험 비율에 상응하는 염을 나타낸다. 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등에 의한 [J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19] 에는, 약학적으로 허용가능한 염이 상세하게 기재되어 있으며, 상기 문헌은 본원에 참조로서 인용된다. 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기에서 유래된 것들을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 비독성 산 부가 염의 예는, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 무기산을 이용하거나, 또는 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산을 이용하거나, 또는 이온 교환과 같은 당업계에서 사용되는 다른 방법을 사용하여 형성된 아미노기의 염이다. 다른 약학적으로 허용가능한 염은, 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠술포네이트, 벤조에이트, 바이술페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 시트레이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로요오디드, 2-히드록시-에탄술포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄술포네이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔술포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 등을 포함한다.
적합한 염기에서 유래된 염은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 N+(C1-4알킬)4 염을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등을 포함한다. 적절한 경우, 추가의 약학적으로 허용가능한 염은, 비독성 암모늄, 4차 암모늄, 및 할라이드, 히드록시드, 카르복실레이트, 술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 저급 알킬 술포네이트 및 아릴 술포네이트와 같은 카운터이온을 사용하여 형성된 아민 양이온을 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 구조의 모든 이성질체 (예를 들어, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 입체구조)) 형태; 예를 들어 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배치, Z 및 E 이중 결합 이성질체, 및 Z 및 E 입체구조 이성질체를 포함하는 것을 의미한다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체화학적 이성질체 뿐만 아니라, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 기하 (또는 입체구조) 혼합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 모든 호변이성질체 형태는 본 발명의 범주 내에 있다.
또한, 달리 명시되지 않는 한, 본원에 도시된 구조는 또한, 하나 이상의 동위원소적으로 풍부한 원자의 존재 하에서만 상이한 화합물을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, 중수소 또는 삼중수소에 의한 수소의 대체, 또는 13C- 또는 14C-풍부 탄소에 의한 탄소의 대체를 포함하는 본 발명의 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다. 일부 구현예에서, 기는 하나 이상의 중수소 원자를 포함한다.
나아가, 화학식 I 의 화합물은 이의 동위원소-라벨된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 화학식 I 의 화합물의 동위원소-라벨된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 보통 자연적으로 발생하는 원자의 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자 또는 원자들로 대체된다는 사실을 제외하고는, 이러한 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 입수 가능하고, 널리 공지된 방법에 의해 화학식 I 의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예에는, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소, 예를 들어 각각, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 이 포함된다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는, 화학식 I 의 화합물, 이의 프로드러그 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은 다수의 유익한 방법으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 방사성동위원소, 예컨대 3H 또는 14C 가 혼입된 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은, 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이들 방사성 동위원소, 즉, 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 화학식 I 의 화합물에의, 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 의 혼입은, 이러한 동위원소-라벨된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성은 증가된 생체내 반감기 또는 보다 낮은 투여량으로 직접적으로 변역되고, 이는 대부분의 환경 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 화학식 I 의 동위원소-라벨된 화합물은 통상적으로, 본 명세서의 합성 반응식 및 관련 설명, 실시예 부분, 및 제조예 부분에 개시된 절차를 수행하여, 비(非)동위원소-라벨된 반응물을 용이하게 입수 가능한 동위원소-라벨된 반응물로 대체함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H) 는 또한 1차 동역학 동위원소 효과에 의한 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로, 식 I 의 화합물에 혼입될 수 있다. 1차 동역학 동위원소 효과는, 이러한 동위원소 교환 후의 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 유발되는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학 반응에 대한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하며, 따라서 속도-제한 결합 파괴에서의 속도 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 이의 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합하는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 민감한 식 I 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이러한 화합물의 프로파일은 극적으로 변경되어, 개선된 약동학적 특성을 유도할 수 있다.
치료제를 발견 및 개발할 때, 당업자는 바람직한 시험관내 특성을 보유하면서 약동학적 매개변수를 최적화할 수 있다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화적 대사에 민감한 것으로 추정되는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 시험관내 간 마이크로좀 검정은 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 이러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 I 의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이로써, 식 Ι 의 화합물의 약동학적 프로파일에서 유의한 개선이 수득되며, 이는 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 F 의 증가의 관점에서; 그리고 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
하기는 상기를 예시하기 위한 것으로 의도된다: 산화적 대사에 대한 복수의 잠재적인 공격 부위, 예를 들어 벤질계 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 화학식 I 의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자에 의해 대체되어, 이러한 수소 원자 중 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자로 대체된 일련의 유사체로서 제조된다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 내성의 개선이 개선되는 정도를 유리하고 정확하게 결정하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모(母) 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 까지 연장될 수 있다고 결정된다.
화학식 I 의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 또한, 바람직하지 않은 독성 대사산물을 감소 또는 제거하기 위해, 출발 화합물의 대사산물 범위의 유리한 변형을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아니더라도, 중수소화된 유사체가 원치 않는 대사산물의 생성을 크게 감소시키거나 제거할 것이라고 가정하는 것이 합리적일 수 있다. 중수소-수소 교환에 관한 최신 기술에 대한 추가의 정보는, 예를 들어 문헌에서 찾을 수 있다 Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, and Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "조절자" 는 측정가능한 친화성을 갖는 표적과 결합하고/하거나 이를 저해하는 화합물로서 정의된다. 특정 구현예에서, 조절자는 약 50 μM 미만, 약 1 μM 미만, 약 500 nM 미만, 약 100 nM 미만, 또는 약 10 nM 미만의 IC50 및/또는 결합 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바, 용어 "측정 가능한 친화성" 및 "측정 가능하게 억제하다" 는, 본 발명의 화합물 또는 이의 조성물, 및 TLR7/8 을 포함하는 샘플과, 상기 화합물 또는 이의 조성물의 부재 하에서 TLR7/8 을 포함하는 등가의 샘플 간의 TLR7/8 활성에 있어서의 측정 가능한 변화를 의미한다.
본 발명에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은, 오로지 안정한 화합물의 형성을 유도하는 것들이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "안정한" 은, 제조하는데 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 상세화된 목적을 위해 (예를 들어, 대상에의 치료적 또는 예방적 투여) 유용한 충분한 기간 동안 화합물의 무결성을 유지하는 화합물을 나타낸다.
본원에서 변수의 임의의 정의에서의 화학기의 목록의 인용은, 임의의 단일 기 또는 열거된 기의 조합으로서의 변수의 정의를 포함한다. 본원에서 변수에 대한 구현예의 인용은, 임의의 단일 구현예, 또는 임의의 다른 구현예 또는 이의 부분과의 조합으로서의 구현예를 포함한다.
3. 예시적인 화합물의 설명
한 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00006
[식 중,
고리 A 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
고리 B 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
R1 은 -Me, -CF3, -OMe, -OEt, 또는 -CN 이고;
각각의 R2 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R3 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
X 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
각각의 R4 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R5 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이거나; 또는
동일한 원자 상의 2 개의 R 기는, 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 를 형성하고;
k 는 0 또는 1 이고;
n 은 0, 1 또는 2 이고;
p 는 0, 1 또는 2 이고;
r 은 0, 1 또는 2 이고;
t 는 0, 1 또는 2 임].
특정 구현예에서, R1 은 -Me 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -CF3 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -OEt 이다.
특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 C6 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 6 원 모노시클릭 헤테로아릴이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 고리 A 는 페닐, 피리딜, 또는 피리미디닐이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 C6 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 고리 B 는 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸 또는 티아졸 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00007
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00008
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00009
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00010
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00011
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00012
이다.
특정 구현예에서, 고리 A 및 고리 B 는
Figure pct00013
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 은 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는, 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R2 는 독립적으로 -F 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 는 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 는, 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 은 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R3 는 독립적으로 -F 이다.
특정 구현예에서, X 는 C(R4)2 또는 O 이다.
특정 구현예에서, X 는 C(R4)2 이다. 특정 구현예에서, X 는 CH2 이다.
일부 구현예에서, X 는 O 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 은 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는, 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 은 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 하기이다:
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 -H 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 은 독립적으로 메틸, 에틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, s-부틸, t-부틸, 직쇄 또는 분지형 펜틸, 또는 직쇄 또는 분지형 헥실 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는, 독립적으로 페닐, 나프틸, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 아다만틸, 시클로옥틸, [3.3.0]바이시클로옥타닐, [4.3.0]바이시클로노나닐, [4.4.0]바이시클로데카닐, [2.2.2]바이시클로옥타닐, 플루오레닐, 인다닐, 테트라히드로나프틸, 아크리디닐, 아조시닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티오푸라닐, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈트리아졸릴, 벤즈테트라졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 카르바졸릴, NH-카르바졸릴, 카르볼리닐, 크로마닐, 크로메닐, 신놀리닐, 데카히드로퀴놀리닐, 2H,6H-1,5,2-디티아지닐, 디히드로푸로 [2,3-b] 테트라히드로푸란, 푸라닐, 푸라자닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 인돌레닐, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 이소인돌레닐, 이소벤조푸라닐, 이소크로마닐, 이소인다졸릴, 이소인돌리닐, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 모르폴리닐, 나프티리디닐, 옥타히드로이소퀴놀리닐, 옥사디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴; 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 옥사졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 피리미디닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사티이닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피라지닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리도옥사졸, 피리도이미다졸, 피리도티아졸, 피리디닐, 피리딜, 피리미디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 2H-피롤릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 4H-퀴놀리지닐, 퀴녹살리닐, 퀴누클리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 티안트레닐, 티아졸릴, 티에닐, 티에노티아졸릴, 티에노옥사졸릴, 티에노이미다졸릴, 티오페닐, 트리아지닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,5-트리아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 옥세타닐, 아제티디닐 또는 잔테닐이고; 이의 각각은 임의 치환된다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 은 독립적으로 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, 시클로프로필, -F, 또는 -CF3 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로
Figure pct00024
-F, 또는 -CF3 이다.
특정 구현예에서, k = 1 이다. 특정 구현예에서, r = 1 이다. 특정 구현예에서, t = 1 이다. 특정 구현예에서, n = 0 이다. 특정 구현예에서, p = 0. 특정 구현예에서, 모든 n = 0 및 p =0 이다. 특정 구현예에서, r = 1 및 t = 1 이다. 특정 구현예에서, r =1 및 t = 1 및 k = 1 이다. 특정 구현예에서, r =1 및 t = 1 및 k = 1 및 n = 0 및 p =0 이다.
특정 구현예에서, X, 고리 A, 고리 B, R1, R2, R3, R4, R5, k, m, n, p, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-a 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00025
[식 중, R1, R4, R5, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CF3 또는 -OMe 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00026
이다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00027
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, r = 1 및 t = 1 이고, 즉 구현예는 하나의 치환기 R4 및 하나의 치환기 R5 를 갖는다. 특정 구현예에서, 이러한 단일 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00028
이거나
Figure pct00029
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00030
이다.
특정 구현예에서, 화학식 I-a 의 화합물은 하기 화학식 I-aa 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00031
[식 중, R1, R4 및 R5 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CF3 또는 -OMe 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, R4 는 C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, R4 는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, R4 는
Figure pct00032
이다. 특정 구현예에서, R4 는
Figure pct00033
이다.
특정 구현예에서, R5 는 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R5 은 메틸이다.
특정 구현예에서, 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00034
이거나
Figure pct00035
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00036
이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-b 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00037
[식 중, R1, R4, R5, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00038
이다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00039
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, r = 1 및 t = 1 이고, 즉 구현예는 하나의 치환기 R4 및 하나의 치환기 R5 를 갖는다. 특정 구현예에서, 이러한 단일 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00040
또는
Figure pct00041
이다. 일부 구현예에서, 배향은
Figure pct00042
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-b 의 화합물은 하기 화학식 I-ba 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00043
[식 중, R1, R4 및 R5 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -OMe 이다.
특정 구현예에서, R4 는 C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, R4 는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, R4 는
Figure pct00044
이다. 특정 구현예에서, R4 는
Figure pct00045
이다.
특정 구현예에서, R5 는 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R5 은 메틸이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00046
이거나
Figure pct00047
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00048
이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-c 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00049
[식 중, R1, R4, R5, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 NRC(O)R 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00050
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, r = 1 및 t = 1 이고, 즉 구현예는 하나의 치환기 R4 및 하나의 치환기 R5 를 갖는다. 특정 구현예에서, 이러한 단일 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00053
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-c 의 화합물은 하기 화학식 I-ca 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00054
[식 중, R1, R4 및 R5 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, R4 은 C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, R4 는 NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이다. 특정 구현예에서, R4 는 NRC(O)R 이다.
특정 구현예에서, R4 는 독립적으로
Figure pct00055
이다.
특정 구현예에서, R5 은 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R5 은 메틸이다.
특정 구현예에서, 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00058
이다.
특정 구현예에서, 본 발명은 화학식 I-d 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure pct00059
[식 중, R1, R4, R5, r 및 t 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, 각각의 R4 는 -C(O)N(R)2 이다.
특정 구현예에서, 각각의 R4 는 독립적으로
Figure pct00060
이다.
특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, 각각의 R5 는 독립적으로 메틸이다.
특정 구현예에서, r = 1 및 t = 1 이고, 즉 구현예는 하나의 치환기 R4 및 하나의 치환기 R5 를 갖는다. 특정 구현예에서, 이러한 단일 치환기 R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00061
또는
Figure pct00062
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00063
이다.
일부 구현예에서, 화학식 I-d 의 화합물은 하기 화학식 I-da 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure pct00064
[식 중, R1, R4 및 R5 는 각각, 상기 정의되고, 상기 및 본원의 구현예, 부류 및 하위부류에서, 단독으로 또는 조합으로 기재된 바와 같음].
특정 구현예에서, R1 은 -Me, -CF3, -OMe, 또는 -CN 이다. 특정 구현예에서, R1 은 -CN 이다.
특정 구현예에서, R4 는 C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각은 임의로 치환된다. 특정 구현예에서, R4 는 -C(O)N(R)2 이다.
특정 구현예에서, R4 는
Figure pct00065
이다.
특정 구현예에서, R5 는 메틸, -F, 또는 -CF3 이다. 특정 구현예에서, R5 은 메틸이다.
특정 구현예에서, R4 및 R5 는 서로에 대해 시스-배열을 갖고, 즉 이의 배향은
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
이다. 일부 구현예에서, 이의 배향은
Figure pct00068
이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 상기 도시된 것들로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
다양한 구조적 묘사는 부착된 기, 라디칼, 전하 또는 상대이온 없이 헤테로원자를 나타낼 수 있다. 당업자는, 상기와 같은 묘사가, 헤테로원자가 수소에 부착된 것을 나타내는 것을 의미한다는 것을 인지하고 있다 (예를 들어,
Figure pct00069
는
Figure pct00070
인 것으로 이해됨).
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 하기 실시예에 제공된 반응식에 따라 합성되었다.
4. 용도, 제형 및 투여
약학적으로 허용가능한 조성물
또 다른 구현예에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체, 및 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물 중 화합물의 양은, 생물학적 샘플 또는 환자에서, TLR7/8 또는 이의 돌연변이체를 측정 가능한 정도로 저해하는데 효과적인 양이다. 특정 구현예에서, 본 발명의 조성물은, 이러한 조성물을 필요로 하는 환자에게 투여하기 위해 제형화된다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "환자" 또는 "대상" 은 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클" 은, 이와 함께 제형화되는 화합물의 약리학적 활성을 파괴하지 않는, 비독성 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 나타낸다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클은 비제한적으로, 이온 교환체, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질, 예컨대 인간 혈청 알부민, 완충 물질, 예컨대 포스페이트, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화된 식물 지방산의 부분 글리세리드 혼합물, 물, 염 또는 전해질, 예컨대 프로타민 술페이트, 2나트륨 히드로겐 포스페이트, 칼륨 히드로겐 포스페이트, 나트륨 클로라이드, 아연 염, 콜로이드 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로오스 기반 물질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리아크릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-블록 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 울 (wool) 지방을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 유도체" 는, 수용자에게의 투여시, 직접적으로 또는 간접적으로, 본 발명의 화합물, 또는 이의 억제 활성 대사산물 또는 잔류물을 제공할 수 있는, 본 발명의 화합물의 임의의 비독성 염, 에스테르, 에스테르의 염 또는 다른 유도체를 의미한다.
본 발명의 조성물은 경구적으로, 비경구적으로, 흡입 스프레이로, 국소적으로, 직장으로, 비강으로, 협측으로, 질내로 또는 이식된 저장소를 통해 투여된다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "비경구적" 은, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척수강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 바람직하게는, 조성물은 경구적으로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본 발명의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 (oleaginous) 현탁액을 포함한다. 이러한 현탁액은 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여, 당업계에 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능 제제는 또한 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용가능한 비히클 및 용매 중에서, 물, 링거액 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 이용된다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다.
이러한 목적을 위하여, 임의의 블랜드 (bland) 고정유는 합성 모노- 또는 디-글리세리드를 포함한다. 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세리드 유도체는, 천연의 약학적으로-허용가능한 오일, 예컨대 올리브 오일 또는 피마자 오일, 특히 이의 폴리옥시에틸화된 버전에서와 같이, 주사가능 물질의 제조에 유용하다. 이러한 오일 용액 또는 현탁액은 또한 에멀전 및 현탁액을 비롯한 약학적으로 허용가능한 투약 형태의 형성에 흔히 사용되는, 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사한 분산제를 함유한다. 다른 흔히 사용되는 계면활성제, 예컨대 Tweens, Spans, 및 약학적으로 허용가능한 고체, 액체, 또는 다른 투약 형태의 제조에 흔히 사용되는 다른 유화제 또는 생체이용률 증진제가 또한 제형의 목적을 위해 사용된다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의의 경구적으로 허용가능한 투약 형태로 경구적으로 투여된다. 예시적인 경구 투약 형태는, 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액이다. 경구용 정제의 경우, 흔히 사용되는 담체는 락토오스 및 옥수수 전분을 포함한다. 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트가 또한 전형적으로 첨가된다. 캡슐 형태로의 경구 투여의 경우, 유용한 희석제는 락토오스 및 건조된 옥수수 전분을 포함한다. 경구용으로 수성 현탁액이 요구되는 경우, 활성 성분은 유화 및 현탁제와 조합된다. 필요한 경우, 특정한 감미제, 향미제 또는 착색제가 임의로 또한 첨가된다.
대안적으로, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 직장 투여용 좌제의 형태로 투여된다. 이는 실온에서 고체이지만 직장 온도에서 액체이며, 따라서 직장에서 용융되어 약물을 방출하게 될, 적합한 비(非)-자극성 부형제를 작용제와 혼합함으로써 제조될 수 있다. 이러한 물질은 코코아 버터, 밀랍 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 또한, 특히 치료의 표적이 눈, 피부 또는 하부 장관의 질환을 비롯하여, 국소 적용에 의해 용이하게 접근가능한 영역 또는 장기를 포함하는 경우, 국소적으로 투여된다. 적합한 국소 제형은 이러한 영역 또는 장기 각각에 대하여 용이하게 제조된다.
하부 장관용 국소 적용은 직장 좌제 제형 (상기 참조) 또는 적합한 관장제 제형으로 수행될 수 있다. 국소-경피 패치가 또한 사용된다.
국소 적용의 경우, 제공되는 약학적으로 허용가능한 조성물은 하나 이상의 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 연고로 제형화된다. 이러한 화합물의 국소 투여를 위한 예시적인 담체는 미네랄 오일, 액체 페트로라텀, 화이트 페트로라텀, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시에틸렌, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물이다. 대안적으로, 제공되는 약학적으로 허용가능한 조성물은, 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체에 현탁 또는 용해된 활성 성분을 함유하는 적합한 로션 또는 크림으로 제형화될 수 있다. 적합한 담체는 비제한적으로, 미네랄 오일, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알코올, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알코올 및 물을 포함한다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 임의로는 비강 에어로졸 또는 흡입에 의해 투여된다. 이러한 조성물은 약학적 제형의 당업계에 널리 공지된 기법에 따라 제조되며, 벤질 알코올 또는 다른 적합한 보존제, 생체이용률을 증진시키기 위한 흡수 촉진제, 플루오로카본, 및/또는 다른 통상적인 가용화 또는 분산제를 이용하여, 염수 중의 용액으로서 제조된다.
가장 바람직하게는, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 경구 투여용으로 제형화된다. 이러한 제형은 식품의 존재 하 또는 부재 하에 투여될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 부재 하에 투여된다. 다른 구현예에서, 본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 식품의 존재 하에 투여된다.
단일 투약 형태의 조성물을 제조하기 위해 임의로 담체 물질과 조합되는 본 발명의 화합물의 양은, 치료되는 숙주, 투여의 특정 방식에 따라 가변적일 것이다. 바람직하게는, 제공되는 조성물은, 1 일 체중 1 kg 당 0.01 - 100 mg 의 화합물의 투약량이 이러한 조성물을 투여받는 환자에게 투여될 수 있도록, 제형화되어야 한다.
또한, 임의의 특정 환자를 위한 특정한 투약량 및 치료 양생법은, 이용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 및 치료하는 의사의 판단 및 치료하고자 하는 특정 질환의 중증도를 비롯한, 다양한 인자에 따라 좌우될 것임이 이해되어야 한다. 조성물 중 본 발명의 화합물의 양은 또한 조성물 중 특정 화합물에 따라 좌우될 것이다.
화합물 및 약학적으로 허용가능한 조성물의 용도
본 발명은 나아가 TLR7/8 관련 장애로 고통받는 대상을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 및 관련 화학식의 화합물의 유효량을 상기 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7 활성화에 반응하는 암에 대한 항암제로서 유용하다. 특정 구현예에서, 암에는, 비제한적으로, 하기가 포함된다: 유방, 방광, 뼈, 뇌, 충추 및 말초 신경계, 결장, 내분비선, 식도, 자궁, 생식 세포, 두경부, 콩팥, 간, 폐, 후두 및 하인두, 중피종, 암종, 난소, 췌장, 전립선, 직장, 신장, 소장, 연조직, 고환, 위, 피부, 요관, 질 및 외음부의 암; 유전된 암, 망막모세포종 및 윌름 종양 (Wilms tumor); 백혈병, 림프종, 비호지킨병 (non-Hodgkins disease), 만성 및 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 호지킨병, 다발성 골수종 및 T-세포 림프종; 골수이형성 증후군, 혈장 세포 종양 형성, 방종양 증후군, 원발 부위 불명암 및 AIDS 관련 악성 종양.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 피부 또는 신장(콩팥)의 암을 치료하는데 사용된다. TLR7 의 활성화에 대한 주어진 암의 감수성은, 비제한적으로, 원발성 또는 전이성 종양 부하의 감소 (경미, 부분 또는 완전 회귀), 혈액상 (hemogram) 의 변화, 혈중 호르몬 또는 사이토카인 농도의 변화, 종양 부하의 추가적인 증가의 저해, 환자에서 질환의 안정화, 질환 관련 바이오마커 또는 대리 마커의 평가, 환자의 전반적인 연장된 생존 기간, 환자의 질환 진행까지의 연장된 시간, 환자의 연장된 무진행 생존 기간, 환자의 연장된 무질환 생존 기간, 환자의 개선된 삶의 질, 또는 질환의 동반이환의 조절 (예를 들어, 비제한적으로 통증, 악액질, 동원 (mobilization), 입원, 변화된 혈액상, 체중 손실, 상처 치유, 발열) 의 측정에 의해 평가될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 나아가, 다양한 장애의 치료에서 유용함을 제공하는 다수의 상이한 방식으로 면역 반응을 조절할 수 있는, 면역 반응 조절제로서 유용할 수 있다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 사용하여, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제 (예를 들어, TLR 저해제) 의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성, TLR8-의존성, 및 또 다른 TLR-의존성 면역 반응을 저해한다. 달리 언급되지 않는 한, 용어 TLR 저해제는 본원에 개시된 TLR 저해제 중 어느 하나를 나타낸다. 일부 바람직한 구현예에서, 개체는 인간 환자이다.
면역조절의 방법이 본 개시에 의해 제공되며, 이에는, 비제한적으로, 면역 반응을 포함하는 면역 반응을 억제 및/또는 저해하는 것들이 포함된다. 본 개시는 또한, 비제한적으로, 자가면역과 관련된 증상을 포함하는 원치 않는 면역 활성화와 관련된 증상을 완화시키는 방법을 제공한다. 본원에 기재된 방법에 따른 면역 억제 및/또는 저해는, 면역 반응의 원치 않는 활성화와 관련된 장애로 고통받는 개체를 포함하는 개체에게 시행될 수 있다. 본 개시는 또한 TLR7 및/또는 TLR8 유도된 반응 (예를 들어, 시험관내 또는 생체내) 을 저해하는 방법을 제공한다. 일부 변형에서, 세포를, 면역 반응에 기여하는 세포로부터의 반응을 저해하는데 효과적인 양의 TLR 저해제와 접촉시킨다.
TLR7 및/또는 TLR8 의 저해는 사이토카인에 반응성인 다양한 질환 또는 장애를 치료 및/또는 예방하는데 유용하다. TLR7 및/또는 TLR8 저해제가 치료제로서 사용될 수 있는 병태에는, 비제한적으로, 자가면역 질환 및 염증성 장애가 포함된다. 본원에서는, 개체에서 질환 또는 장애를 치료 또는 예방하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 나아가, 질환 또는 장애와 관련된 증상을 완화시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 또한, 질환 또는 장애의 발전을 방지 또는 지연시키는 방법으로서, 질환 또는 장애를 갖는 개체에게 TLR7 및/또는 TLR8 중 하나 이상의 저해제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 특정 구현예에서, 저해제는 본원에 기재된 바와 같은 화합물이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환을 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 자가면역 질환의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 변형에서, TLR 저해제는 TLR7-의존성 및 TLR8-의존성 면역 반응을 저해한다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서는 또한, 개체에서 자가면역 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, TLR7 및/또는 TLR8 저해제의 유효량을 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 관절 통증, 항핵 항체 양성성, 뺨 발진 또는 원판상 발진을 특징으로 한다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직과 관련이 있다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 개체에서 피부, 근육 조직 및/또는 연결 조직 증상에 의해 입증되지 않는다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 전신성이다. 자가면역 질환에는, 비제한적으로, 류마티스성 관절염 (RA), 자가면역 췌장염 (AIP), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 제 I 형 진성 당뇨병, 다발성 경화증 (MS), 항인지질 증후군 (APS), 경화성 담관염, 전신성 발병 관절염, 과민성 장질환 (IBD), 피부 경화증, 쇼그렌병 (Sjogren's disease), 백반증, 다발성 근염, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 염증성 장질환 (크론병 (Crohn's disease) 및 궤양성 대장염 포함), 자가면역 간염, 뇌하수체 기능 저하능, 이식편대숙주 질환 (GvHD), 자가면역 피부 질환, 포도막염, 악성 빈혈 및 부갑상선 기능 저하능이 포함된다. 자가면역 질환은 또한, 비제한적으로, 다발혈관염 중복 증후군, 카와사키병 (Kawasaki's disease), 유육종증, 사구체신염 및 저온병증을 포함할 수 있다.
일부 양태에서, 자가면역 질환은 관절염, 췌장염, 혼합 연결 조직 질환 (MCTD), 루푸스, 항인지질 증후군 (APS), 전신성 발병 관절염 및 과민성 장 증후군으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스성 관절염, 자가면역 피부 질환 및 다발성 경화증으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 양태에서, 자가면역 질환은 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 I 형 당뇨병으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 자가면역 췌장염 (AIP) 이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 사구체신염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 신우염이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 경화성 담관염이다. 일부 양태에서 자가면역 장애는 건선이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 류마티스성 질환 또는 장애는 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, 질환은 당뇨병 및/또는 당뇨병-관련 질환 또는 장애이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 RNA-함유 면역 복합체와 관련이 있다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 본원에 사용된 바, 용어 "염증성 장애" 는, 자가면역 질환 뿐 아니라, 공지된 자가면역 성분이 없는 염증성 병태 (예를 들어, 동맥경화증, 천식 등) 를 포함한다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 염증성 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 비(非)류마티스성 관절염, 신장 섬유증 및 간 섬유증으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 경계면 피부염이다. 일부 추가의 양태에서, 경계면 피부염은 편평태선, 태선형 발진, 편평태선-유사 각화증, 선상 태선, 만성 태선형 비강진, 다형 홍반, 고정 약물 발진, 태선모양 잔비늘증, 광독성 피부염, 방사선 피부염, 바이러스성 발진, 피부근염, 제2기 매독, 경화성 위축성 태선 (lichen sclerosus et atrophicus), 균상 식육종, 수포성 유사천포창, 태선모양 구진, 한공각화증, 만성 위축성 말단피부염 및 퇴행성 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 양태에서, 염증성 병태는 피부장애, 예컨대 아토피 피부염 (습진) 이다. 일부 양태에서, 염증성 장애는 무균 염증성 병태, 예컨대 약물-유도성 간 및/또는 췌장 염증이다. 일부 추가의 양태에서, 염증성 질환은 염증성 간 장애이다. 일부 다른 추가의 양태에서, 염증성 질환은 염증성 췌장 장애이다.
본원에서는, 개체에서 면역 반응을 저해하는 방법으로서, 본원에 개시된 바와 같은 적어도 하나의 TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염과 관련이 있다. 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은, HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상을 완화시킨다. 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애를 치료한다. 또 다른 추가의 양태에서, 면역 반응을 저해하는 것은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환 또는 장애의 발전을 방지하거나 지연시킨다. 본원에 제공된 다른 변형은 HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체의 면역저해 요법에 관한 것이다. HIV 에 감염되었거나 이에 노출되었던 개체에게 TLR 저해제를 투여하면, HIV 유도된 사이토카인 생성이 억제된다. 일부 양태에서, 적어도 하나의 TLR 저해제는, HIV 에 감염되거나 이에 노출되었던 개체에서 HIV 유도된 사이토카인 생성을 억제하는데 효과적인 양으로 투여된다.
본원에서는, 개체에서 TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법으로서, TLR 저해제를 개체에서 면역 반응을 저해하는데 효과적인 양으로 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 일부 변형에서, 면역 반응은 자가면역 질환과 관련이 있다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 류마티스성 관절염이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 류마티스성 관절염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 다발성 경화증이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 다발성 경화증의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 루푸스이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 루푸스의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 췌장염이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 췌장염의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 자가면역 질환은 당뇨병이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 당뇨병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 양태에서, 질환은 쇼그렌병이다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 쇼그렌병의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 염증성 장애와 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 염증성 장애의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 만성 병원체 자극과 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 만성 병원체 자극의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 일부 변형에서, 면역 반응은 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환과 관련이 있다. 일부 양태에서, TLR 저해제는 HIV 에 의한 감염에서 기인한 바이러스성 질환의 하나 이상의 증상을 억제하는데 효과적이다. 임의의 변형에서, TLR 저해제는 TLR7, TLR8 및 TLR9 중 하나 이상에 대한 저해성 모티프를 포함하는 폴리뉴클레오티드이다.
개체에게 TLR 저해제를 투여하는 것을 포함하는 방법 (예를 들어, 면역 반응의 저해 방법, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료 또는 예방 방법 등) 중 임의의 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 안정성 프로파일을 갖는다. TLR 저해제는, 예를 들어, 존재하는 경우, 간, 신장, 췌장 또는 다른 기관의 허용 가능하게 낮은 독성을 포함하는, 치료적으로 허용가능한 조직학적 프로파일을 가질 수 있다. 때때로, 폴리뉴클레오티드는 간, 신장 및 췌장과 같은 특정 기관에 대한 독성과 관련이 있다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 예상치 못한 유리한 안정성 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, 안정성 프로파일은, 독성, 조직학적 프로파일, 및/또는 괴사 (예를 들어, 간, 신장 및/또는 심장) 의 평가를 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 또 다른 TLR 저해제와 비교시 감소된 수준의 독성을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료되는 개체의 초기 체중과 비교시, 체중에 있어서의 치료적으로 허용가능한 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 전체 체중의 5%, 7.5%, 10%, 12.5% 또는 15% 미만의 감소를 유도한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 간, 신장 및/또는 심장의 평가 시, 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은 중증도 점수) 조직학 프로파일을 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 치료적으로 허용가능한 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 괴사 및/또는 보다 양호한 (예를 들어, 보다 낮은) 괴사 점수를 갖는다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는, 예를 들어 참조 TLR 저해제와 비교 시, 감소된 신장 및/또는 간세포 괴사, 및/또는 보다 양호한 신장 및/또는 간세포 괴사 점수를 갖는다.
일부 구현예에서, 본 발명의 특정 TLR 저해제는 비뇌 침투 화합물이다. 이러한 TLR 저해제는 TLR 저해제에 의한 혈액뇌 장벽 (BBB) 의 침투를 반드시 필요로 하지는 않거나 이로부터의 이익을 얻거나 BBB 의 침투가 바람직하지 않을 수 있는 환자의 장애 또는 병상의 예방 및/또는 치료에 유용할 수 있다.
따라서, 본 발명은 동물, 특히 포유류, 바람직하게는 인간에서 TLR7 을 활성화시키는 방법으로서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 면역 반응의 저해를 위한 모든 조성물과 마찬가지로, 특정 TLR 저해제 제형의 투여 방법 및 유효량은 개체, 치료하고자 하는 병태의 종류 및 당업자에게 명백한 다른 인자에 따라 달라질 수 있다. 화합물의 유효량은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 수 있으나, 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 의 용량이 예상된다.
본 발명은 또한 동물에서 바이러스성 감염을 치료하는 방법으로서, 화학식 I 의 화합물의 유효량을 동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 바이러스성 감염을 치료 또는 저해하는데 효과적인 양은, 바이러스성 감염의 양상, 예컨대 바이러스성 병변, 바이러스 부하, 바이러스 생성 속도 및 미치료 대조군 동물과 비교한 치사율 중 하나 이상의 감소를 야기하는 양이다. 정확한 양은 당업계에 공지된 인자에 따라 달라질 것이나, TLR7 의 활성화에 대하여 상기 제시된 바와 같은 용량, 또는 약 100 ng/kg 내지 약 50 mg/kg, 바람직하게는 약 10 μg/kg 내지 약 5 mg/kg 의 용량이 예상된다.
다양한 구현예에서, 화학식 (I) 및 관련 화학식의 화합물은 TLR7/8 에 대한 결합에 대하여, 약 5 μM 미만, 바람직하게는 약 1 μM 미만 및 보다 더욱 바람직하게는 약 0.100 μM 미만의 IC50 를 나타낸다.
본 발명의 방법은 시험관내 또는 생체내에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물로의 처리에 대한 특정 세포의 민감성은, 특히 연구 중이든 또는 임상 적용에서든 관계없이, 시험관내 시험에 의해 결정될 수 있다. 전형적으로, 세포의 배양물은, 다양한 농도의 본 발명에 따른 화합물로, 활성제가 TLR7/8 활성을 저해하는데 충분한 시간의 기간 동안, 통상적으로 약 1 시간 내지 1 주 동안 조합된다. 시험관내 처리는 생검 샘플 또는 세포주로부터 배양된 세포를 사용하여 수행될 수 있다.
숙주 또는 환자는 임의의 포유동물 종, 예를 들어 영장류, 특히 인간; 마우스, 랫트 및 햄스터를 포함하는 설치류; 말, 소, 개, 고양이 등에 속할 수 있다. 동물 모델은 실험적인 조사를 위한 관심 대상의 것이며, 인간 질환의 치료를 위한 모델을 제공한다.
신호 전달 경로의 식별 및 다양한 신호 전달 경로 사이의 상호작용의 검출을 위해, 많은 과학자들은 적합한 모델 또는 모델 시스템, 예를 들어 세포 배양 모델 및 트랜스제닉 동물의 모델을 개발하였다. 신호 전달 캐스케이드에서 특정 단계를 결정하기 위해, 관심 화합물을 이용하여 신호를 조정할 수 있다. 본 발명에 따른 화합물은 또한 동물 및/또는 세포 배양 모델에서, 또는 본 출원에 언급된 임상 질환에서, TLR7/8-의존성 신호 전달 경로를 시험하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다.
나아가, 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및 이의 유도체의 용도에 관한 본 명세서의 후속 교시는, 편의상, TLR7/8 활성의 저해를 위한 화합물의 용도에 제한 없이, 유효하고 적용 가능한 것으로 간주된다.
본 발명은 또한 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 나아가, 본 발명은 TLR7/8 활성에 의해 유발, 매개 및/또는 전파되는 질환의 예방적 또는 치료적 치료 및/또는 모니터링을 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TLR7/8-매개 장애의 예방적 또는 치료적 치료를 위한 약제의 제조를 위한, 화학식 I 에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염은 또한, 추가적인 약제 활성 성분의 제조를 위한 중간체로서 이용될 수 있다. 약제는 바람직하게는 비-화학적 방식으로, 예를 들어 활성 성분을, 적어도 하나의 고체, 유체 및/또는 반유체 담체 또는 부형제, 및 임의로 단일 또는 그 이상의 다른 활성 물질과 함께, 적절한 투약 형태로 조합함으로써 제조된다.
본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물은 1 회 또는 수회의 질환의 발병 전 또는 후에 요법으로서 투여될 수 있다. 상기 언급된 화합물 및 본 발명의 의학적 생성물은 특히 치료적 치료를 위해 사용된다. 치료적으로 적절한 효과는 장애의 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시키나, 질환 또는 병리학적 병태와 관련이 있거나 이의 원인이 되는 하나 이상의 생리학적 또는 생화학적 매개변수를, 부분적으로 또는 완전히, 정상으로 되돌린다. 모니터링은, 예를 들어 반응을 부스팅하고, 병원체 및/또는 질환의 증상을 완전히 근절하기 위해, 화합물이 별개의 간격으로 투여되는 치료의 일종으로서 간주된다. 동일한 화합물 또는 상이한 화합물이 적용될 수 있다. 본 발명의 방법은 또한 장애의 발전 가능성을 감소시키거나, 또는 심지어 TLR7/8 활성과 관련된 장애의 개시를 사전에 예방하거나, 또는 발생하는 및 계속되는 증상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 의미에서, 예방적 치료는, 대상이 상기 언급된 생리학적 또는 병리학적 병태, 예컨대 가족 성향, 유전적 결함, 또는 이전에 발생했던 질환에 대한 임의의 전제조건을 보유하는 경우에, 권장된다.
본 발명은 또한, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 약학적으로 사용 가능한 유도체, 염, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이의 모든 비율의 혼합물을 포함하는 약제에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물 및/또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제에 관한 것이다.
본 발명의 의미에서 "약제" 는, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 제제 (예를 들어 약학적 조성물 또는 약학적 제형) 를 포함하는 약학 분야에서의 임의의 작용제이며, 유기체의 특정 영역의 병태 또는 이의 전반적인 병태의 병원체성 변형이 적어도 일시적으로 확립될 수 있도록 하는 방식으로, TLR7/8 활성과 관련된 질환으로 고통받는 환자의 예방, 치료, 후속 조치 또는 애프터케어 (aftercare) 에 사용될 수 있다.
다양한 구현예에서, 활성 성분은 단독으로 또는 다른 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 시너지 효과는 약학 조성물 중에 하나 초과의 화합물을 사용함으로써 달성될 수 있으며, 즉 식 (I) 의 화합물은, 식 (I) 의 또 다른 화합물 또는 상이한 구조적 스캐폴드 (scaffold) 의 화합물인, 활성 성분으로서의 적어도 또 다른 작용제와 조합된다. 활성 성분은 동시에 또는 순차적으로 사용될 수 있다.
본 개시의 TLR 저해제는 하나 이상의 부가적인 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, TLR 저해제는 이의 생리학적으로 허용가능한 담체와 조합될 수 있다. 본원에 기재된 방법은 장애를 위한 케어의 표준을 구성하는 다른 요법, 예컨대 항염증제의 투여와 조합으로 시행될 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제는 코르티코스테로이드와 조합으로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 글루코코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 미네랄로코르티코이드이다. 코르티코스테로이드에는, 비제한적으로, 코르티코스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Cortone), 알도스테론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 덱사메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Decadron), 프레드니손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Prelone), 플루드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 히드로코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, 코르티솔 또는 Cortef), 히드록시코르티손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체, 베타메타손 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Celestone), 부데소니드 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Entocort EC), 메틸프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Medrol), 프레드니솔론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Deltasone, Crtan, Meticorten, Orasone 또는 Sterapred), 트리암시놀론 및 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 및 유사체 (즉, Kenacort 또는 Kenalog) 등이 포함된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 히드록시코르티손이다.
일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.001 mg 내지 1 mg, 0.5 mg 내지 1 mg, 1 mg 내지 2 mg, 2 mg 내지 20 mg, 20 mg 내지 40 mg, 40 내지 80 mg, 80 내지 120 mg, 120 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 500 mg, 또는 500 mg 내지 1000 mg 중 임의의 범위로 투여된다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는, 1 일 당, 약 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.5 mg/kg 내지 1 mg/kg, 1 mg/kg 내지 2 mg/kg, 2 mg/kg 내지 5 mg/kg, 5 mg/kg 내지 10 mg/kg, 10 mg/kg 내지 15 mg/kg, 15 mg/kg 내지 20 mg/kg, 20 mg/kg 내지 25 mg/kg, 25 mg/kg 내지 35 mg/kg, 또는 35 mg/kg 내지 50 mg/kg 중 임의의 범위로 투여된다.
일부 구현예에서, 전달된 TLR 저해제의 양으로 주어진, 병용 요법에 사용되는 TLR 저해제는, 예를 들어 약 0.1 내지 10 mg/kg, 0.5 내지 10 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 0.1 내지 20 mg/kg, 또는 1 내지 20 mg/kg 중 임의의 범위일 수 있다.
일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 하나 이상의 부가적인 치료제와 동시에 투여된다 (동시 투여). 일부 구현예에서, TLR 저해제는 비제한적으로, 코르티코스테로이드를 포함하는, 부가적인 치료제와 순차적으로 투여된다 (순차적 투여). 일부 구현예에서, 순차적 투여는 TLR 저해제 또는 부가적인 치료제를, 약 1 분, 5 분, 30 분, 1 시간, 5 시간, 24 시간, 48 시간 또는 1 주 중 임의의 시간 내에 후속으로 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 동일한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, TLR 저해제는 부가적인 치료제와 상이한 투여 경로로 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 비경구적으로 (예를 들어, 중심 정맥선, 동맥내, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내 또는 피하 주사), 경구적으로, 위장관내로, 국소적으로, 비인두 및 폐로 (예를 들어 흡입 또는 비강내로) 투여된다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다.
개시된 식 I 의 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제와 조합으로 투여될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일요법으로서 적용될 수 있거나, 본원에 개시된 식 (I) 의 화합물에 추가로, 관례적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 이러한 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법은 하기 항종양제 중 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하기 항종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제: 예컨대 알트레타민 (altretamine), 벤다무스틴 (bendamustine), 부설판 (busulfan), 카르무스틴 (carmustine), 클로람부실 (chlorambucil), 클로르메틴 (chlormethine), 시클로포스파미드 (cyclophosphamide), 다카르바진 (dacarbazine), 이포스파미드 (ifosfamide), 임프로설판 (improsulfan), 토실레이트 (tosilate), 로무스틴 (lomustine), 멜팔란 (melphalan), 미토브로니톨 (mitobronitol), 미토락톨 (mitolactol), 니무스틴 (nimustine), 라니무스틴 (ranimustine), 테모졸로미드 (temozolomide), 티오테파 (thiotepa), 트레오설판 (treosulfan), 메클로레타민 (mechloret아민), 카르보퀀 (carboquone); 아파지퀀 (apaziquone), 포테무스틴 (fotemustine), 글루포스파미드 (glufosfamide), 팔리포스파미드 (palifosfamide), 피포브로만 (pipobroman), 트로포스파미드 (trofosfamide), 우라무스틴 (uramustine), TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물: 예컨대 카르보플라틴 (carboplatin), 시스플라틴 (cisplatin), 엡타플라틴 (eptaplatin), 미리플라틴 (miriplatine) 히드레이트, 옥살리플라틴 (oxaliplatin), 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin); 로바플라틴 (lobaplatin), 네다플라틴 (nedaplatin), 피코플라틴 (picoplatin), 사트라플라틴 (satraplatin);
DNA 변형제: 예컨대 암루비신 (amrubicin), 비산트렌 (bisantrene), 데시타빈 (decitabine), 미톡산트론 (mitoxantrone), 프로카르바진 (procarbazine), 트라벡테딘 (trabectedin), 클로파라빈 (clofarabine); 암사크린 (amsacrine), 브로스탈리신 (brostallicin), 픽산트론 (pixantrone), 라로무스틴 (laromustine)1,3;
토포이소머라아제 억제제: 예컨대 에토포시드 (etoposide), 이리노테칸 (irinotecan), 라족산 (razoxane), 소부족산 (sobuzoxane), 테니포시드 (teniposide), 토포테칸 (topotecan); 아모나피드 (amonafide), 벨로테칸 (belotecan), 엘립티늄 아세테이트 (elliptinium acetate), 보렐록신 (voreloxin);
미세소관 조절제: 예컨대 카르바지탁셀 (cabazitaxel), 도세탁셀 (docetaxel), 에리불린 (eribulin), 이자베필론 (ixabepilone), 파클리탁셀 (paclitaxel), 빈블라스틴 (vinblastine), 빈크리스틴 (vincristine), 비노렐빈 (vinorelbine), 빈데신 (vindesine), 빈플루닌 (vinflunine); 포스브레타불린 (fosbretabulin), 테세탁셀 (tesetaxel);
대사길항물질: 예컨대, 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라시타라빈, 랄티트렉세드, 사파시타빈, 테가푸르2,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제: 예컨대 블레오마이신 (bleomycin), 닥티노마이신 (dactinomycin), 독소루비신 (doxorubicin), 에피루비신 (epirubicin), 이다루비신 (idarubicin), 레바미솔 (levamisole), 밀테포신 (miltefosine), 미토마이신 C (mitomycin C), 로미뎁신 (romidepsin), 스트렙토조신 (streptozocin), 발루비신 (valrubicin), 지노스타틴 (zinostatin), 조루비신 (zorubicin), 다우노루비신 (daunorubicin), 필카마이신 (plicamycin); 아클라루비신 (aclarubicin), 페플로마이신 (peplomycin), 피라루비신 (pirarubicin);
호르몬/안타고니스트: 예컨대, 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤; 아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드1,3;
아로마타아제 억제제: 예컨대 아미노글루테티미드 (aminoglutethimide), 아나스트로졸 (anastrozole), 엑세메스탄 (exemestane), 파드로졸 (fadrozole), 레트로졸 (letrozole), 테스토락톤 (testolactone); 포르메스탄 (formestane);
소분자 키나아제 억제제: 예컨대 크리조티닙 (crizotinib), 다사티닙 (dasatinib), 엘로티닙 (erlotinib), 이마티닙 (imatinib), 라파티닙 (lapatinib), 닐로티닙 (nilotinib), 파조파닙 (pazopanib), 레고라페닙 (regorafenib), 룩솔리티닙 (ruxolitinib), 소라페닙 (sorafenib), 수니티닙 (sunitinib), 반데타닙 (vandetanib), 베무라페닙 (vemurafenib), 보수티닙 (bosutinib), 제피티닙 (gefitinib), 악시티닙 (axitinib); 아파티닙 (afatinib), 알리세르팁 (alisertib), 다브라페닙 (dabrafenib), 다코미티닙 (dacomitinib), 디나시클립 (dinaciclib), 도비티닙 (dovitinib), 엔자스타우린 (enzastaurin), 니텐다닙 (nintedanib), 레바티닙 (lenvatinib), 리니파닙 (linifanib), 린시티닙 (linsitinib), 마시티닙 (masitinib), 미도스타우린 (midostaurin), 모테사닙 (motesanib), 네라티닙 (neratinib), 오란티닙 (orantinib), 페리포신 (perifosine), 포난티닙 (ponatinib), 라도티닙 (radotinib), 리고세르팁 (rigosertib), 티피파르닙 (tipifarnib), 티반티닙 (tivantinib), 티보자닙 (tivozanib), 트라메티닙 (trametinib), 피마세르팁 (pimasertib), 브리바닙 알라니네이트 (brivanib alaninate), 세디라닙 (cediranib), 아파티닙 (apatinib)4, 카보잔티닙 S-말레이트 (cabozantinib S-malate)1,3, 이브루티닙 (ibrutinib)1,3, 이코티닙 (icotinib)4, 부팔리십 (buparlisib)2, 시파티닙 (cipatinib)4, 코비메티닙 (cobimetinib)1,3, 이데랄리십 (idelalisib)1,3, 페드라티닙 (fedratinib)1, XL-6474;
광감작제: 예컨대 메톡살렌 (methoxsalen)3; 포르피머 나트륨 (porfimer sodium), 탈라포르핀 (talaporfin), 테모포르핀 (temoporfin);
항체: 예컨대 알렘투주맙, 베실레소맙, 블렌툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 데노수맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙2,3; 카투막소맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 파를레투주맙, 모가물리주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오레고보맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 실툭시맙, 토실리주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 마투주맙, 달로투주맙1,2,3, 오나르투주맙1,3, 라코투모맙1, 타발루맙1,3, EMD-5257974, 니볼루맙1,3;
사이토카인: 예컨대 알데스류킨, 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2,3; 셀모류킨, 타소네르민, 테세류킨, 오프렐베킨1,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 컨쥬게이트: 예컨대 데니류킨 디프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 이오벤구안 I123, 프레드니무스틴, 트라스투주맙 엠탄신, 에스트라무스틴, 겜투주맙, 오조가미신, 아플리베르셉트; 신트레데킨 베수도톡스, 에도트레오티드, 이노투주맙 오조가미신, 납투모맙 에스타페나톡스, 오포르투주맙 모나톡스, 테크네티움 (99mTc) 아르시투모맙1,3, 빈타폴리드1,3;
백신: 예컨대 시풀레우셀3; 비테스펜3, 에메페피무트-S3, oncoVAX4, 린도페피무트3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; 및
기타: 알리트레티노인 (alitretinoin), 벡사로텐 (bexarotene), 보르테조밉 (bortezomib), 에베롤리무스 (everolimus), 이반드론산 (ibandronic acid), 이미퀴모드 (imiquimod), 레날리도미드 (lenalidomide), 레티난 (lentinan), 메티로신 (metirosine), 미파무르티드 (mifamurtide), 파미드론산 (pamidronic acid), 페가스파가제 (pegaspargase), 펜토스타틴 (pentostatin), 시푸류셀 (sipuleucel)3, 시조피란 (sizofiran), 타미바로텐 (tamibarotene), 템시롤리무스 (temsirolimus), 탈리도미드 (thalidomide), 트레티노인 (tretinoin), 비스모데깁 (vismodegib), 졸렌드론산 (zoledronic acid), 보리노스타트 (vorinostat); 셀콕십 (celecoxib), 실렌지타이드 (cilengitide), 엔티노스타트 (entinostat), 에타니다졸 (etanidazole), 가네테스핍 (ganetespib), 이드로녹실 (idronoxil), 이니파립 (iniparib), 익사조밉 (ixazomib), 로니다민 (lonidamine), 니모라졸 (nimorazole), 파노비노스타트 (panobinostat), 페레티노인 (peretinoin), 플리티뎁신 (plitidepsin), 포말리도미드 (pomalidomide), 프로코다졸 (procodazol), 리다포롤리무스 (ridaforolimus), 타스퀴니모드 (tasquinimod), 텔로트리스타트 (telotristat), 티말파신 (thymalfasin), 티라파자민 (tirapaz아민), 토세도스타트 (tosedostat), 트라베데르센 (trabedersen), 우베니멕스 (ubenimex), 발스포다르 (valspodar), 겐디신 (gendicine)4, 피시바닐 (picibanil)4, 레오리신 (reolysin)4, 레타스피마이신 히드로클로라이드 (retaspimycin hydrochloride)1,3, 트레바나닙 (trebananib)2,3, 비룰리진 (virulizin)4, 카르필조밉 (carfilzomib)1,3, 엔도스타틴 (endostatin)4, 이뮤코텔 (immucothel)4, 벨리노스타트 (belinostat)3, MGN-17034.
(1 Prop. INN (제안된 국제 일반명 (Proposed International Nonproprietary Name)); 2 Rec. INN (추천된 국제 일반명 (Recommended International Nonproprietary Names)); 3 USAN (미국 적합화된 명칭 (United States Adopted Name)); 4 INN 없음).
일부 구현예에서, TLR 저해제와 하나 이상의 부가적인 치료제의 조합은, TLR 저해제 또는 부가적인 치료제가 단독으로 투여될 때 투여되는 유효량과 비교하여 동일한 결과를 달성하기 위해 투여되는, TLR 저해제 및/또는 하나 이상의 부가적인 치료제의 유효량 (비제한적으로, 투여량 부피, 투여량 농도 및/또는 투여된 총 약물 용량 포함) 을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 코르티코스테로이드의 조합은 코르티코스테로이드 단독 투여와 비교하여 투여되는 코르티코스테로이드의 유효량을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 비교하여, 치료제의 투여의 빈도를 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 비교하여 치료의 총 지속기간을 감소시킨다. 일부 구현예에서, TLR 저해제와 부가적인 치료제의 조합은 부가적인 치료제의 단독 투여와 관련된 부작용을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제는 코르티코스테로이드이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손 또는 이의 유도체, 프로드러그, 이성질체 또는 유사체이다. 일부 구현예에서, 코르티코스테로이드는 플루드로코르티손이다. 일부 구현예에서, 부가적인 치료제와 TLR 저해제의 유효량의 조합은, TLR 저해제 또는 부가적인 치료제 단독의 유효량과 비교하여 보다 효과적이다.
TLR 저해제는 또한, 예를 들어 생 바이러스, 박테리아 또는 기생충 면역원; 비(非)활성화 바이러스, 종양-유래, 원충성, 유기체-유래, 진균성 또는 박테리아성 면역원, 톡소이드, 독소; 자기항원; 다당류; 단백질; 당단백질; 펩티드; 세포 백신; DNA 백신; 재조합 단백질; 당단백질; 펩티드 등과 같은, 체액성 및/또는 세포 매개 면역 반응을 조절하는 임의의 물질과 함께 사용을 위한 백신 아쥬반트로서 유용할 수 있다. 일부 양태에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 양태에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 백신의 조합을 포함하는 조합 요법은, 감염성 질환의 치료에 사용된다.
일부 구현예에서, 비제한적으로 TLR 저해제 및 코르티코스테로이드의 조합을 포함하는 조합 요법은, 자가면역 질환 또는 염증성 장애의 치료에 사용된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은, 비제한적으로, 류마티스성 관절염, 전신 홍반 루푸스, 자가면역 피부 질환, 다발성 경화증, 췌장염, 사구체신염, 신우염, 경화성 담관염 및 제 I 형 당뇨병으로부터 선택된다. 일부 구현예에서, 자가면역 질환은 쇼그렌병이다.
또한 본원에서는, 본원에 제공된 바와 같은 TLR 저해제, 및 TLR7- 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응을 저해하는 방법에 사용을 위한 지침서를 포함하는 키트가 제공된다.
키트는 본원에 기재된 바와 같은 TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형), 및 의도된 치료 (예를 들어, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트에 대한 반응의 억제, TLR7 및/또는 TLR8-의존성 면역 반응의 억제, 자가면역 질환의 하나 이상의 증상의 완화, 만성 염증성 질환의 증상의 완화, 바이러스에 대한 반응으로 사이토카인 생성의 감소, 및/또는 TLR7 및/또는 TLR8 에 의해 매개되는 질환 또는 장애의 하나 이상의 증상의 치료 및/또는 예방) 를 위한 TLR 저해제 또는 제형의 용도 및 투여량에 관한, 일련의 지침서 (지침서를 포함하는 전자 저장 매체 (예를 들어, 자기 디스켓 또는 광 디스크) 가 또한 허용 가능하지만, 일반적으로 서면으로된 지침서) 를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 키트에 포함된 지침서에는, 일반적으로 투여량, 투약 스케쥴 및 의도된 치료를 위한 투여 경로에 대한 정보가 포함되어 있다. TLR 저해제 (또는 TLR 저해제를 포함하는 제형) 를 위한 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 키트는 아쥬반트를 포함하는 용기를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 임의로 유효량의 추가 활성 성분의 별개의 팩 (pack) 으로 이루어진 키트를 제공한다. 키트는 적합한 용기, 예컨대 박스, 개개의 병, 백 또는 앰플을 포함한다. 키트는 예를 들어, 각각, 유효량의 본 발명에 따른 화합물 및/또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 유도체, 용매화물 및 입체이성질체, 및 이들의 모든 비율의 혼합물, 및 유효량의 용해된 또는 동결건조된 형태의 추가 활성 성분을 함유하는, 별개의 앰플을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료(제)", "치료하다" 및 "치료하는" 은 본원에 기재된 바와 같은 질환 또는 장애, 또는 이의 하나 이상의 증상의 발병을 역전, 경감, 지연시키거나, 이의 진행을 억제하는 것을 나타낸다. 일부 구현예에서, 치료제는 하나 이상의 증상이 발병한 후에 투여된다. 다른 구현예에서, 치료제는 증상의 부재 하에서 투여된다. 예를 들어, 치료제는 증상의 발병 전 (예를 들어, 증상의 이력을 고려하여 및/또는 유전적 또는 다른 민감성 인자를 고려하여) 민감한 개체에게 투여된다. 치료는 또한, 예를 들어 재발을 예방 또는 지연시키기 위해, 증상이 해결된 후에도 계속된다.
본 발명의 방법에 따라, 화합물 및 조성물은, 상기 언급된 장애의 중증도를 치료 또는 경감시키는데 효과적인 임의의 투여 경로 및 임의의 양을 사용하여 투여된다. 요구되는 정확한 양은 대상의 종, 연령 및 일반적인 상태, 감염의 중증도, 특정 작용제, 이의 투여 방식 등에 따라, 대상마다 다를 것이다. 본 발명의 화합물은 바람직하게는 투여의 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 투약 단위 형태로 제형화된다. 본원에 사용된 바와 같이, 표현 "투약 단위 형태" 는, 치료하고자 하는 환자에게 적절한 작용제의 물리적으로 분리된 단위를 나타낸다. 그러나, 본 발명의 화합물 및 조성물의 총 1 일 사용량은 타당한 의학적 판단의 범주 내에서 주치의에 의해 결정될 것임이 이해될 것이다. 임의의 특정 환자 또는 유기체에 대한 특정한 유효 용량 수준은, 치료하고자 하는 장애 및 장애의 중증도; 이용되는 특정 화합물의 활성; 이용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적 건강, 성별 및 식이; 이용되는 특정 화합물의 투여 시간, 투여 경로 및 배출 속도; 치료의 지속기간; 이용되는 특정 화합물과 조합으로 또는 우연의 일치로 사용되는 약물, 및 의학 분야에 널리 공지된 기타 인자를 포함하는, 다양한 인자에 따라 달라질 것이다.
본 발명의 약학적으로 허용가능한 조성물은 치료하고자 하는 감염의 중증도에 따라, 경구적으로, 직장으로, 비경구적으로, 낭내로 (intracisternally), 질내로, 복강내로, 국소적으로 (분말, 연고 또는 점적액에 의해), 협측으로, 경구 또는 비강 스프레이 등으로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다. 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은 목적하는 치료 효과를 수득하기 위해, 1 일 당 대상 체중 1 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 100 mg 및 바람직하게는 약 1 mg 내지 약 50 mg 의 투약량 수준으로, 1 일 1 회 이상 경구적으로 또는 비경구적으로 투여된다.
특정 구현예에서, 식 (I), 및 관련 식의 화합물, 및 다른 활성 성분의 치료적 유효량은, 예를 들어, 동물의 연령 및 체중, 치료가 필요한 정확한 질환 병태 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우되며, 궁극적으로는 치료하는 의사 또는 수의사에 의해 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중의 0.1 내지 100 mg/kg, 특히 전형적으로는 1 일 당 체중의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 개별 용량으로서 또는 통상 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 용량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
특정 구현예에서, 약학적 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는, 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 병태, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 약학적 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같은, 활성 성분의 1 일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 분율을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학적 제형은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 약학적으로 허용가능한 에멀전, 마이크로에멀전, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 (elixir) 를 포함하나 이에 제한되는 것은 아니다. 활성 화합물에 더하여, 액체 투약 형태는 임의로 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일 (특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 배아, 올리브, 피마자 및 참깨 오일), 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유한다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화 및 현탁제, 감미, 향미 및 방향제를 포함할 수 있다.
주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 적합한 분산 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화된다. 멸균 주사가능한 제제는 또한, 비독성의 비경구적으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액, 현탁액 또는 에멀전, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액이다. 이용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매 중에는, 물, 링거액 (U.S.P) 및 등장성 나트륨 클로라이드 용액이 있다. 또한, 멸균 고정유가 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이러한 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세리드를 포함하는 임의의 블랜드 고정유가 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산이 주사가능 물질의 제조에 사용된다.
주사가능한 제형은, 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전 멸균수 또는 다른 멸균 주사가능한 매질에 용해 또는 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물 형태의 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
본 발명의 화합물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 화합물의 흡수를 늦추는 것이 종종 바람직하다. 이는 불량한 수 용해도를 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액을 사용하여 달성된다. 따라서, 화합물의 흡수 속도는 이의 용해 속도에 따라 좌우되며, 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 좌우될 것이다. 대안적으로, 비경구적으로 투여된 화합물 형태의 지연된 흡수는, 오일 비히클 중에 화합물을 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다. 주사가능한 데포 (depot) 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락티드-폴리글리콜리드 중에 화합물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 화합물 대 중합체의 비율 및 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 화합물 방출 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물) 을 포함한다. 데포 주사가능한 제형은 또한 신체 조직과 양립가능한 리포좀 또는 마이크로에멀전에 화합물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을, 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이기 때문에, 직장 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제용 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여용 고체 투약 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 상기와 같은 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은, 적어도 하나의 불활성의, 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트 및/또는 a) 충전제 또는 증량제 예컨대 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아, c) 보습제, 예컨대 글리세롤, d) 붕해제, 예컨대 아가-아가, 칼슘 카르보네이트, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 나트륨 카르보네이트, e) 용해 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트, h) 흡착제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 점토, 및 i) 윤활제, 예컨대 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 또한 임의로 완충제를 포함한다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다. 정제, 당제 (dragees), 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당 뿐 아니라, 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여, 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 이용된다.
활성 화합물은 또한 상기 언급된 바와 같은 하나 이상의 부형제와 함께 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 당제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투약 형태는, 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약학적 제형 분야에 널리 공지된 다른 코팅을 이용하여 제조될 수 있다. 이러한 고체 투약 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로오스, 락토오스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투약 형태는 또한, 일반적인 시행으로서, 불활성 희석제 이외의 부가적인 물질, 예를 들어 정제용 윤활제 및 다른 정제용 보조제, 마그네슘 스테아레이트 및 미세결정질 셀룰로오스를 포함한다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 투약 형태는 임의로 또한 완충제를 포함한다. 이는 임의로 불투명화제를 함유하며, 이는 또한 임의로, 지연된 방식으로, 활성 성분(들) 을, 오로지 또는 우선적으로, 장관의 특정 부분에 방출하는 조성물의 것일 수 있다. 사용될 수 있는 포매용 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여용 투약 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입제 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 멸균 조건 하에서, 약학적으로 허용가능한 담체, 및 필요한 경우, 임의로 요구되는 보존제 또는 완충제와 혼합된다. 안과 제형, 점이액 및 점안액이 또한 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다. 또한, 본 발명은 신체로의 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가적인 이점을 갖는, 경피 패치의 사용을 고려한다. 이러한 투약 형태는 적절한 매질 중에 화합물을 용해 또는 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 강화제가 또한 피부를 가로지르는 화합물의 유동을 증가시키기 위해 사용될 수 있다. 속도는 속도 제어 멤브레인을 제공하거나 중합체 매트릭스 또는 겔에 화합물을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 활성을 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예에 있어서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체의 활성을 양성 방식으로 저해하는 방법으로서, 상기 생물학적 샘플을, 본 발명의 화합물 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물과 접촉시키는 단계를 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 TLR7/8 의 생성 및 TLR7/8 의 상호작용에 영향을 미치고, 이에 의해 영향을 받는 것으로 고려되는 다수의 인자의 평가를 포함하는, TLR7/8 의 생물학적 역할을 이해하기 위한 고유한 도구로서 시험관내에서 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한, 본 발명의 화합물이 개발을 촉진시키는 중요한 구조-활성 관계 (SAR) 정보를 제공하기 때문에, TLR7/8 과 상호작용하는 다른 화합물의 개발에서 유용하다. TLR7/8 에 결합하는 본 발명의 화합물은, 살아 있는 세포, 고정된 세포, 생물학적 유체, 조직 균질액, 정제된, 자연적 생물학적 물질 등에서 TLR7/8 를 검출하기 위한 시약으로서 사용될 수 있다. 예를 들어 이러한 화합물을 표지함으로써, TLR7/8 를 발현하는 세포를 식별할 수 있다. 또한, TLR7/8 에 결합하는 이들의 능력을 기반으로 하여, 본 발명의 화합물은 원위치 (in-situ) 염색, FACS (형광-활성화된 세포 분류), 나트륨 도데실 술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 (SDS-PAGE), ELISA (효소-결합 면역흡착 검정 (enzyme-linked immunoadsorptive assay)) 등, 효소 정제, 또는 투과된 세포 내부에서 TLR7/8 를 발현하는 세포의 정제에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 다양한 의학적 연구 및 진단적 용도를 위한 시판 연구 시약으로서 이용될 수 있다. 상기와 같은 용도에는, 비제한적으로, 하기가 포함될 수 있다: 다양한 기능 검정에서 후보자 TLR7/8 저해제의 활성을 정량화하기 위한 보정 표준으로서의 사용; 무작위 화합물 스크리닝, 즉 TLR7/8 리간드, 본원에 청구된 TLR7/8 화합물의 회수를 차단하는데 사용될 수 있는 화합물의 새로운 패밀리의 탐색에서의 차단제로서의 사용; TLR7/8 과 동시-결정화에서의 사용, 즉 본 발명의 화합물은 TLR7/8 에 결합된 화합물의 결정을 형성시켜, x-선 결정학에 의해 효소/화합물 구조의 결정을 가능하게 할 것임; 다른 연구 및 진단 적용, 여기서 TLR7/8 은 바람직하게는 활성화되거나, 또는 상기와 같은 활성화는 공지된 양의 TLR7/8 저해제 등에 대하여 편리하게 보정됨; 세포 내 TLR7/8 의 발현을 결정하기 위한 탐침으로서 검정에서의 사용; 및 TLR7/8 결합 리간드와 동일한 부위에 결합하는 화합물을 검출하기 위한 검정의 개발.
본 발명의 화합물은 그 자체로 및/또는 치료 유효성의 진단을 위한 물리적 척도와 조합으로 적용될 수 있다. TLR7/8-매개 병태를 치료하기 위한 상기 화합물을 함유하는 약학적 조성물 및 상기 화합물의 사용은, 인간 또는 동물에 관계없이, 건강 상태의 직접적인 및 즉각적인 개선을 야기하는 광범위한 치료법에 대한 유망하고 신규한 접근법이다. 본 발명의 경구적으로 생체이용가능하며 활성인 신규한 화학적 독립체는, 환자를 위한 편의성 및 의사에 대한 순응을 개선시킨다.
식 (I) 의 화합물, 이의 염, 이성질체, 호변이성질체, 거울상이성질체 형태, 부분입체이성질체, 라세미체, 유도체, 전구약물 및/또는 대사산물은, 높은 특이성 및 안정성, 낮은 제조 비용 및 편리한 취급성을 특징으로 한다. 이러한 특징은, 교차 반응의 결여가 포함되는 재현가능한 작용, 및 표적 구조와의 신뢰성 있고 안전한 상호작용을 위한 기반을 형성한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "생물학적 샘플" 은 세포 배양물 또는 이의 추출물; 포유동물 또는 이의 추출물에서 수득한 생검된 물질; 및 혈액, 타액, 소변, 대변, 정액, 눈물 또는 다른 체액, 또는 이의 추출물을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
생물학적 샘플에서 TLR7/8 또는 이의 돌연변이체 활성의 조절은 당업자에게 공지된 다양한 목적을 위해 유용하다. 이러한 목적의 예는 수혈, 장기 이식, 생물학적 표본 보관 및 생물학적 검정을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
예증
하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 특정 예시적인 구현예에서, 화합물은 하기 일반적인 절차에 따라 제조된다. 일반적인 방법이 본 발명의 특정 화합물의 합성을 기재하고 있지만, 하기 일반적인 방법 및 당업자에게 공지된 다른 방법이, 본원에 기재된 바와 같은 모든 화합물, 및 이러한 화합물의 각각의 하위부류 및 종에 적용될 수 있다고 인식될 것이다.
하기 방법, 모식도 및 실시예의 설명에 사용된 기호 및 관례는, 현대 과학 문헌, 예를 들어 [Journal of the American Chemical Society] 또는 [Journal of Biological Chemistry] 에 사용된 것들과 일치한다.
달리 제시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ (섭씨) 로 표시된다.
사용된 모든 용매는 상업적으로 입수 가능하며, 추가 정제 없이 사용되었다. 반응은 전형적으로 질소의 불활성 분위기 하에서 무수 용매를 사용하여 수행되었다. 플래시 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 실리카 겔 60 (0.035-0.070 mm 입자 크기) 를 사용하여 수행되었다.
모든 NMR 실험은 양성자 NMR 의 경우 Bruker 400 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 400 NMR 분광광도계 상에서 400 MHz 에서, 또는 양성자 NMR 의 경우 Bruker 300 BBFO 프로브가 장착된 Bruker Mercury Plus 300 NMR 분광광도계 상에서 300 MHz 에서 기록되었다. 모든 중수소화된 용매는, 참조 신호 (1H 및 13C 모두에 대해 δ 0.00 에서 설정) 로서 사용되었던, 전형적으로 0.03% 내지 0.05% v/v 테트라메틸실란을 함유하였다.
LC-MS 분석은 UFLC 20-AD 시스템 및 LCMS 2020 MS 검출기로 이루어진 SHIMADZU LC-MS 기기 상에서 수행되었다. 사용된 컬럼은 Shim-pack XR-ODS, 2.2 μm, 3.0 x 50 mm 였다. 3.6 min 의 총 실행 시간으로 2.2 min 에 걸쳐, 95% A (A: 물 중 0.05% TFA) 에서 시작하고 100% B (B: 아세토니트릴 중 0.05% TFA) 에서 종료하여, 선형 구배를 적용하였다. 컬럼 온도는 1.0 mL/min 의 유량으로 40℃ 였다. 다이오드 어레이 검출기는 200-400 nm 에서 스캔되었다. 질량 분광광도계에는 포지티브 또는 네거티브 모드로 작동되는 전자 분무 이온 공급원 (ES) 이 장착되어 있었다. 질량 분광광도계는 0.6 s 의 스캔 시간으로 m/z 90-900 에서 스캔되었다.
일반적으로, 본 발명의 식 (I) 및 관련 식에 따른 화합물은 용이하게 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 상기와 같은 출발 물질이 상업적으로 입수 가능하지 않은 경우, 표준 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일반적으로, 식 (I) 및 관련 식의 임의의 개별 화합물에 대한 합성 경로는, 각각의 분자의 특정 치환기에 따라 달라질 것이며, 이러한 인자는 당업자에 의해 인지된다. 실시예에서 이하 기재되는 하기 일반적인 방법 및 절차는, 식 (I) 및 관련 식의 화합물의 제조에 이용될 수 있다. 하기 모식도에 기재된 반응 조건, 예컨대 온도, 용매 또는 보조시약 (co-reagent) 은, 단지 예시로서 제시된 것이며 이에 제한되는 것은 아니다. 전형적인 또는 바람직한 실험 조건 (즉 반응 온도, 시간, 시약의 몰 수, 용매 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 실험 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 달라질 것이지만, 이러한 조건은 전형적인 최적화 절차를 사용하여 당업자에 의해 결정될 수 있다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999] 를 참조한다.
중간체의 제조
중간체 1: 8-[시스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00071
5-메틸피페리딘-3-올: 실온에서, 5-메틸피리딘-3-올 (9.50 g, 87.06 mmol), PtO2 (2767 mg, 12.19 mmol) 및 Rh/C (2866 mg, 27.86 mmol) 를 500 mL 압력 탱크에 첨가한 후, AcOH (200 mL) 을 첨가하였다. 탱크를 감압하고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 30 atm 수소 분위기 하에서 60 ℃ 에서 16 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다 (6.80 g, 68 %). MS: 116 [M+H]+.
8-[시스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: DMF (15 mL) 중 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴 (450 mg, 1.92 mmol) 의 용액에, 5-메틸피페리딘-3-올 (246 mg, 2.13 mmol) 및 DIEA (593 mg, 4.60 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 물 (50 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 60 % 구배) 로 정제하여, 시스/트랜스 이성질체를 분리하고, 8-[시스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (270 mg, 52 %). MS: 269 [M+H]+.
중간체 2: 시스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-올
Figure pct00072
DMF (10 mL) 중 5-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린 (950 mg, 3.44 mmol) 의 용액에, 5-메틸피페리딘-3-올 (600 mg, 5.21 mmol), K3PO4 (4161 mg, 19.60 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (676 mg, 0.65 mmol), DavePhos (518 mg, 1.32 mmol) 를 질소 대기 하에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에 130 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (20 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 물 중 아세토니트릴로 용리되는 역상 플래시 크로마토그래피 (40 min 내에 5 % → 90 % 구배) 로 정제하여, 시스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-올을 황색 고체로서 수득하였다 (638 mg, 60 %). MS: 311 [M+H]+.
중간체 3: 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린
Figure pct00073
200ml 플라스크 중 5-브로모-3-플루오로-2-메틸-페닐아민 (10.0 g; 49.01 mmol) 에, 글리세롤(14.44 ml; 196.04 mmol), 철(ii) 술페이트 헵타히드레이트 (2.73 g; 9.80 mmol), 및 황산 (16 ml; 294.06 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 125 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 실온까지 냉각시키고, 200 ml 의 DCM 으로 희석하였다. 얼음 배쓰로 냉각시킨 혼합물에, 2N 수산화나트륨 (269 ml; 539.11 mmol) 을 서서히 첨가하고, 이어서 추가로 100 ml 의 DCM 을 첨가하였다. 혼합물을 실온 (rt) 에서 30 min 동안 교반하였다. 분리한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제 갈색 오일을 Biotage 실리카겔 컬럼 (340 g, EA/헥산 10-35% 로 용리함) 으로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (6.0 g, 수율 51%) 로서 수득하였다. MS: 241 [M+H]+.
중간체 4: 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00074
5-브로모-8-디브로모메틸-7-플루오로-퀴놀린: 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린 (2000 mg; 8.33 mmol) 및 N-브로모숙신이미드 (3744 mg; 20.83 mmol) 에 60 ml 의 CCl4, 이후 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (205 mg; 1.25 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 여과하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (2800 mg, 수율 84.5%) 로서 수득하였다. MS: 397/399 [M+H]+.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드: 아세톤 (200 ml) 및 물 (40 ml) 중 5-브로모-8-디브로모메틸-7-플루오로-퀴놀린 (11.0 g; 27.65 mmol) 의 교반 용액에, RT 에서 AgNO3 (11.74 g; 69.12 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 15 min 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 제거하고, DCM (100 ml) 으로 세척하였다. 여과액을 1/3 부피까지 농축시킨 후, DCM (100 ml x 2) 으로 추출하였다. 조합한 유기 상을 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체 (7.0 g, 99%) 로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. MS: 255 [M+H]+.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심: 에탄올 (300 ml) 중 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 (7.0 g; 27.55 mmol) 에, NaOAc (4.52 g; 55.11 mmol) 이후 NH2OH.HCl (2.30 g; 33.06 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 70℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 완료된 반응액을 냉각시키고, 여과하고, 에탄올로 세정하여 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (7.2 g, 수율 97%) 로서 수득하고, 이를 바로 다음 단계 반응에 사용하였다. MS: 270 [M+H]+.
5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴: ACN (20 ml) 중 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심 (6.0 g; 22.30 mmol) 에 Cu(OAc)2 (1.01 g; 5.57 mmol) 및 CH3COOH (1.28 ml; 22.30 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 2 hr 동안 환류시켰다. LCMS 는, 목적하는 생성물 (~60%) 및 부산물의 형성을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔여물을 100 ml 의 EA 및 30 ml 의 5% aq. NaHCO3 에 용해시켰다. 분리된 수성 층을 50 ml 의 EA 로 추출하였다. 조합한 유기 층을 염수로 세정하고, 건조시키고, 농축시켰다. 미정제물을 Biotage 실리카겔 컬럼 (200 g, EA/헥산 0-60% 로 용리함) 으로 정제하여, 표제 화합물 (1230 mg, 수율 22%) 을 수득하였다. MS: 252 [M+H]+.
중간체 5: 5-브로모-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00075
5-브로모-8-요오도-[1,7] 나프티리딘: 10 ml 의 ACN 중 5-브로모-8-클로로-1,7-나프티리딘 (4581 mg; 18.81 mmol; 1.0 eq.), 나트륨 요오다이드 (8.46 g; 56.44 mmol; 3.0 eq.) 의 용액에, TMSCl (2.39ml; 18.81 mmol; 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 현탁액을 2 h 동안 환류까지 가열하였다. 황갈색 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 물 (70 mL) 에 붓고, 갈색 현탁액을 1 h 동안 실온에서 교반하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 정량적 수율로 생성하였다. MS:335 [M+H]+.
5-브로모-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴: 5-브로모-8-요오도-[1,7]나프티리딘 (3.07 g; 9.17 mmol; 1.0 eq.) 을 갖는 마이크로웨이브 바이알에 구리(i) 시아나이드 (0.99 g; 11.0 mmol; 1.20 eq.), 및 MeCN (8.0 ml) 를 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 마이크로웨이브에서 90 ℃ 에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (50 mL) 로 희석시키고, 여과하고, 농축하고, 잔여물을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 234 [M+H]+
중간체 6: 5-브로모-8-트리플루오로메틸- [1,7] 나프티리딘
Figure pct00076
DMF (10 ml) 중 5-브로모-8-요오도-[1,7]나프티리딘 (1200 mg; 3.58 mmol; 1.0 eq.), 세슘 플루오라이드 (1088 mg; 7.17 mmol; 2.0 eq.) 및 구리 요오다이드 (1365mg, 7.17mmol, 2 eq) 의 용액에 트리메틸-트리플루오로메틸-실란 (THF 중 2.0M) (3.58 ml; 7.17 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하고, 혼합물을 반응이 완료될 때까지 2h 동안 RT 에서 교반하였다. 반응물을 EA 로 희석시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 농축하고, 잔여물을 정제를 위해 실리카 컬럼에 적용하여 (0-50% EA/헥산으로 용리됨), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (900 mg, 수율90.7%). LC-MS (M+1) = 278/280.
중간체 7: 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴
Figure pct00077
5,8-디브로모-피리도[3,4-b]피라진: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 2,5-디브로모피리딘-3,4-디아민 (2.0 g; 7.493 mmol) 을 1-부탄올 (50.0 ml) 에 현탁시키고, 물 중 글리옥살 (2.1 ml; 18.7 mmol) 의 40% 용액을 첨가하였다. 황갈색 현탁액을 80 ℃ 로 가열하고, 황색 용액을 1h 30min 동안 80 ℃ 에서 교반하였다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각시켰다. 베이지색 현탁액을 여과하고, 베이지색 고체를 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 1.32 g 의 5,8-디브로모-피리도[3,4-b]피라진 (1.32 g; 59.1 %) 을 수득하였다. MS:290 [M+H]+.
8-브로모-5-요오도-피리도[3,4-b]피라진: 컨덴서가 끼워지고 질소 하에서의 50 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 5,8-디브로모-피리도[3,4-b]피라진 (750.0 mg; 2.518 mmol), 나트륨 요오다이드 (1.1 g; 7.554 mmol) 및 클로로트리메틸실란 (319.6 ㎕; 2.518 mmol) 을 무수 MeCN (5.0 ml) 에 첨가하였다. 갈색 현탁액을 환류까지 가열하고, 황갈색 현탁액을 2h 동안 환류 하에 교반하였다. 황갈색 현탁액을 실온으로 냉각되게 하고, 물 (70 mL) 에 붓고, 갈색 현탁액을 실온에서 30 min 동안 교반하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 고체를 DCM 및 MeOH 에 용해시키고, PuriFlash 10g 셀라이트 컬럼에 흡착시키고, PuriFlash 40g 30u 컬럼 상에서 크로마토그래피 (20 컬럼 부피에 대하여 DCM) 에 의해 정제하였다. 주요 생성물은 0.9 내지 3.9 컬럼 부피 사이에서 용리되었다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 갈색 고체를 진공 하에 건조시켜, 492 mg 의 갈색 고체를 표제 화합물로서 생성하였다 (492.0 mg; 56.1 %). MS:336 [M+H]+.
8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴: 질소 하에 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 8-브로모-5-요오도-피리도[3,4-b]피라진 (200.0 mg; 0.575 mmol) 및 구리(i) 시아나이드 (61.7 mg; 0.689 mmol) 를 무수 MeCN (5.0 ml) 중에 현탁시켰다. 튜브를 밀봉하고, 10 min 동안 질소로 플러싱하고, 황갈색 현탁액을 8 시간 동안 80 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 DCM 중에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 중에 현탁하고, PuriFlash 셀라이트 2g 컬럼 상에 흡수시키고, PuriFlash 12g 30u 컬럼 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 20%, 15 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 20-80%) 상에서 크로마토그래피하여 정제하였다. 주요 생성물을 AcOEt 20-39% (람다 max 245 nm) 로 용리하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 황백색 고체를 진공 하에 건조시켜, 84 mg 의 크림색 고체를 표제 화합물로서 생성하였다 (84.0 mg; 54.5 %). MS:235 [M+H]+.
중간체 8: 8-브로모-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진
Figure pct00078
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, 질소 하에, 5,8-디브로모-피리도[3,4-b]피라진 (500.0 mg; 1.731 mmol) 을 무수 메탄올 (50.0 ml) 에 용해시켰다. 메탄올 중 나트륨 메톡시드 (5.2 ml; 2.596 mmol) 의 0.5M 용액을 베이지색 용액에 첨가하였다. 베이지색 현탁액을 60 ℃ 로 가열하고, 황갈색 용액을 60 ℃ 에서 30 min 동안 교반하였다. 황갈색 용액을 실온으로 냉각하고, 물 (10 mL) 로 켄칭하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 물 (50 mL) 에 현탁시켰다. 베이지색 현탁액을 30 min 동안 실온에서 교반하였다. 베이지색 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 331 mg 의 베이지색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다 (331.0 mg; 79.7 %). MS:240 [M+H]+.
중간체 9: [시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올
Figure pct00079
3-(벤질옥시)-2-클로로프로판산: 0 ℃ 에서 히드로겐 클로라이드 수용액 (12 N, 160 mL, 1.92 mol) 중 (2R)-3-(벤질옥시)-2-[[(tert-부톡시)카르보닐]아미노]프로판산 (17.0 g, 57.90 mmol) 의 용액에, 물 (20 mL) 중 NaNO2 (15 g, 206.52 mmol) 의 용액을 0.5 h 기간에 걸쳐 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 min 간 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 물로 희석하였다 (300 mL). 생성된 혼합물의 pH 값을 나트륨 히드록시드 용액 (2 M) 을 사용하여 8 로 조정하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 추출하고, 수성 층을 HCl 용액 (3 N) 을 사용하여 pH=3 으로 조정하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 또다시 추출하였다. 유기 층을 합치고, 무수 나트륨 술페이트로 건조시키고, 진공 하에 농축하여, 3-(벤질옥시)-2-클로로프로판산을 밝은 갈색 오일 (8.0 g, 64 %) 로서 수득하였다. MS: 213 [M+H]+.
3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올: -10℃ 에서, 아세토니트릴 (25 mL) 중 리튬 트리플루오로메탄술포네이트 (855 mg, 5.48 mmol) 의 용액에, 2-(트리플루오로메틸)옥시란 (6.17 g, 55.11 mmol) 을 천천히 첨가하였다. 이후 페닐메탄아민 (5.57g, 52.13 mmol) 을 -10℃ 에서 적가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올을 백색 고체로서 수득하였다 (7.89 g, 41 %). MS: 220 [M+H]+.
안티-2-N-벤질-3-(벤질옥시)-2-클로로-N-[(2)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필] 프로판아미드: 디클로로메탄 (500 mL) 중 3-(벤질옥시)-2-클로로프로판산 (6.20 g, 28.89 mmol) 의 용액에, DIEA (13.96 g, 108.05 mmol), HATU (12.35 g, 32.48 mmol), 3-(벤질아미노)-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 (4.93 g, 22.49 mmol) 을 실온에서 순서대로 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (300 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (500 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 안티-2-N-벤질-3-(벤질옥시)-2-클로로-N-[(2)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]프로판아미드를 황색 고체 (1.59 g, 17 %) 로서 수득하였다. MS: 416 [M+H]+.
시스-4-벤질-2-(벤질옥시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온: -30 ℃ 에서, THF (150 mL) 중 안티-2-N-벤질-3-(벤질옥시)-2-클로로-N-[(2)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시프로필]프로판아미드 (883 mg, 2.12 mmol) 의 용액에 나트륨 히드라이드 (600 mg, 25.0 mmol) 를 배치로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 -30 ℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 얼음물 (200 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 시스-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온을 밝은 적색 오일 (639 mg, 79 %) 로서 수득하였다. MS: 380 [M+H]+.
시스-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린: THF (20 mL) 중 시스-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-3-온 (639 mg, 1.68 mmol) 의 용액에 THF 용액 (1 N, 12 mL, 12 mmol) 중 BH3 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, EtOH (40 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 15 % 구배) 에 의해 정제하여, 시스-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (354 mg, 58 %).
[시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올: 실온에서, 메탄올 (10 mL) 중 시스-4-벤질-2-[(벤질옥시)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린 (177 mg, 0.48 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하에 팔라듐 카본 (87 mg, 0.82 mmol) 및 히드로겐 클로라이드 용액 (0.5 mL, 6 mmol, 12 N) 을 첨가하였다. 반응 플라스크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 풍선을 사용하여 수소 분위기 하에 실온에서 12 h 동안 수소화하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, [시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (88 mg, 98 %). MS: 186 [M+H]+.
중간체 10: 8-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00080
DMF (25 mL) 중 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴 (221 mg, 0.96 mmol) 의 용액에, [시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올 (260 mg, 1.36 mmol), DIEA (629 mg, 4.8 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 130 ℃ 에서 16 hr 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 에틸 아세테이트로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 30% 구배) 에 의해 정제하여, 8-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (100 mg, 31 %). MS: 339 [M+H]+.
중간체 11: 5-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00081
디옥산 (30 mL) 중 5-브로모퀴놀린-8-카르보니트릴 (600 mg, 2.57 mmol) 의 용액에, 질소 분위기 하에 실온에서 [시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올 (540 mg, 2.92 mmol), SPhos (210 mg, 0.51 mmol), SPhos Palladacycle Gen.3 (399 mg, 0.51 mmol), Cs2CO3 (2510 mg, 7.71 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에 90 ℃ 에서 13 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 물 (50 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 40 % 구배) 에 의해 정제하여, 5-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴놀린-8-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (300 mg, 34 %). MS: 338 [M+H]+.
중간체 12: 5-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00082
중간체 11 에 대해서와 동일한 방법을 사용하여 5-브로모-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 [시스-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]메탄올로부터 표제 화합물을 황색 고체로서 제조하였다 (60 % 수율). MS: 339 [M+H]+.
중간체 13: [(2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일]-메탄올
Figure pct00083
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 5-브로모-7-플루오로-8-메틸-퀴놀린 (200.0 mg; 0.83 mmol; 1.0 eq.), ((2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 (109.28 mg; 0.83 mmol; 1.0 eq.), RuPhos Pd (34.84 mg; 0.04 mmol; 0.05 eq.), RuPhos (38.87 mg; 0.08 mmol; 0.10 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (345.41 mg; 2.50 mmol; 3.0 eq.) 를 무수 디옥산 (20 mL) 에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 5 분 동안 질소로 플러싱하고, 현탁액을 8 h 동안 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, DCM 에 재용해시켰다. 용액을 PuriFlash 셀라이트 5 g 컬럼에 흡수시키고, PuriFlash 12 g 30 u 컬럼 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 10%, 18 분 동안 헥산-AcOEt 40-60%). 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 황색 검을 진공 하에 건조시켜, 표제물을 수득하였다 (45.0 mg; 017%). MS: 291 [M+H]+.
중간체 14: [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-메틸퀴놀린-5-일)모르폴린-2-일]메탄올:
Figure pct00084
마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (532.0 mg; 2.40 mmol; 1.0 eq.), ((2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 히드로클로라이드 (401.57 mg; 2.40 mmol; 1.0 eq.), 클로로-(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸) 페닐]팔라듐(ii)-메틸-t-부틸 에테르 부가물 (58.7 mg; 0.07 mmol; 0.03 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐 (33.54 mg; 0.07 mmol; 0.03 eq.), 세슘 카르보네이트 (1951.27 mg; 5.99 mmol; 2.50 eq.) 및 tBuOH (12.0 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 4.5 h 동안 마이크로웨이브에서 100 ℃ 로 가열하고, 혼합물을 EtOAc 로 희석시키고, 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 Biotage 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (103 mg, 15%). MS: 273 [M+H]+.
중간체 15: 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00085
5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (1.07 g; 4.44 mmol; 1.0 eq.) 을 갖는 마이크로웨이브 바이알에 ((2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 히드로클로라이드 (0.74 g; 4.44 mmol; 1.0 eq.), 트리에틸-아민 (1.25 ml; 8.89 mmol; 2.0 eq.) 및 DMF (10 ml) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 100 ℃ 에서 마이크로웨이브에서 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (EtOAc 중 헥산) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (29.5 mg, 41%) 로서 수득하였다. MS: 285 [M+H]+.
중간체 16: 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct00086
25 mL 마이크로웨이브 바이알에서, ((2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 (1.0 g; 5.97 mmol; 1.0 eq.), 5-브로모-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (1.40 g; 5.97 mmol; 1.0 eq.) 및 DIEA (2.96 mL; 17.90 mmol; 3.0 eq.) 를 무수 DMF (10.0 mL) 에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 황색 용액을 5 h 동안 120 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. 황색 용액을 감압 하에 농축하였다. 물 (50 mL) 을 잔여물에 첨가한 후, 고체 현탁액을 여과하고, 건조시켜, 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 (1280.0 mg; 75%) 을 갈색 고체로서 수득하였다. MS: 285 [M+H]+.
중간체 17: [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일]-메탄올
Figure pct00087
25 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 5-브로모-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (500.0 mg; 1.81 mmol; 1.0 eq.), ((2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 (285.10 mg; 2.17 mmol; 1.20 eq.), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(ii) (75.74 mg; 0.09 mmol; 0.05 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (84.52 mg; 0.18 mmol; 0.10 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (750.98 mg; 5.43 mmol; 3.0 eq.) 를 무수 디옥산 (10.0 ml) 에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 5 분 동안 질소로 플러싱하고, 현탁액을 8 h 동안 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 감압 하에 농축하고, DCM 에 재용해시켰다. 용액을 PuriFlash 셀라이트 5g 컬럼에 흡수시키고, PuriFlash 10 g 30 u 컬럼 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 10%, 18 분 동안 헥산-AcOEt 40-60%) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 밝은 황색 오일을 진공 하에 건조시켜, [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일]-메탄올을 생성하였다 (245.0 mg; 41%). MS:327 [M+H]+.
중간체 18: (2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산
Figure pct00088
50 mL 둥근-바닥 플라스크에, [(2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일]-메탄올 (140.0 mg; 0.48 mmol; 1.0 eq.) 및 DCM (15.0 mL) 을 넣었다. 생성된 용액을, 물/얼음 배쓰에서 0 ℃ 에서 5 분 동안 교반한 후, (디아세톡시요오도)벤젠 (0.31 g; 0.96 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 온도를 10℃ 로 상승시킨 후, tempo (15.07 mg; 0.10 mmol; 0.20 eq.) 및 물 (0.60 ml) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 20 분 동안 교반하면서, 온도를 물/얼음 배쓰에서 10℃ 에서 유지하였다. 반응 용액을 추가 2 h 동안 25 ℃ 에서 교반하고, 이후 황색 고체 현탁액은 갈색 용액이 되었다. LC/MS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 이후 0.5 mL 의 10% 나트륨 티오술페이트(aq) 의 첨가에 의해 켄칭하고, 또다른 45 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 1:1 DCM/메탄올의 혼합물에 분산시키고, 여과하고, 여과액을 증발시켜, (2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (106.0 mg; 미정제) 을 황색 고체로서 생성하였다. MS: 305 [M+H]+.
중간체 19: 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산
Figure pct00089
0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (38 mL) 및 물 (19 mL) 중 5-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 (313 mg, 0.93 mmol) 의 혼합물에, (디아세톡시요오도)벤젠 (686 mg, 2.13 mmol) 및 TEMPO (36 mg, 0.23 mmol) 를 0 ℃ 에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 0 ℃ 에서 8 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, MeOH (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축한 후, 톨루엔과 함께 공비증류하여, 용매의 나머지를 제거하였다. 잔여물을 DCM 중 MeOH 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 15 % 구배) 에 의해 정제하여, 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산을 갈색 오일로서 수득하였다 (134 mg, 78 %). MS: 353 [M+H]+.
중간체 20: 시스-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산
Figure pct00090
표제 화합물을 중간체 19 에 대해서와 동일한 방법을 사용하여 5-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴놀린-8-카르보니트릴로부터 황색 오일로서 제조하였다 (48 % 수율). MS: 352 [M+H]+.
중간체 21: 트랜스-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트:
Figure pct00091
5-메틸피페리딘-3-올: 실온에서, 아세트산 (200 mL) 중 5-메틸피리딘-3-올 (4.90 g, 44.90 mmol) 의 용액에, Rh/C (1.42 g, 13.85 mmol), PtO2 (1.42 g, 6.28 mmol) 를 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (15 atm) 하에 실온에서 12 h 동안 수소화하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 5-메틸피페리딘-3-올을 갈색 오일로서 수득하였다 (4.50 g, 시스/트랜스 = 4:1, 87 %). MS: 116.2 [M+H]+.
시스-tert-부틸 3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트: 0 ℃ 에서, 테트라히드로푸란 (100 mL) 중 5-메틸피페리딘-3-올 (4.0 g, 34.73 mmol) 의 용액에, 나트륨 히드록시드 수용액 (2 N, 30 mL, 60.0 mmol) 을 첨가하였다. 상기 교반된 용액에, 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 (Boc)2O (10.29 g, 47.15 mmol) 의 용액을 15 min 기간에 걸쳐 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 물 (300 mL) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0% → 40 % 구배) 에 의해 정제하여, 시스-tert-부틸 3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (4.50 g, 60 %). MS: 160.3 [M+H]+.
트랜스-tert-부틸 3-메틸-5-[(4-니트로페닐)카르보닐옥시]피페리딘-1-카르복실레이트: 테트라히드로푸란 (60 mL) 중 시스-tert-부틸 3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-카르복실레이트 (2.70 g, 12.54 mmol) 의 용액에, 4-니트로벤조산 (3.52 g, 21.06 mmol), PPh3 (5.85 g, 22.31 mmol), DIAD (4.48 g, 22.18 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 이를 포화 NH4Cl 용액 (200 mL) 의 첨가에 의해 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 50 % 구배) 에 의해 정제하여, 트랜스-tert-부틸 3-메틸-5-[(4-니트로페닐)카르보닐옥시]피페리딘-1-카르복실레이트를 황색 고체로서 수득하였다 (4.0 g, 92 %). MS: 308.9 [M+H]+.
트랜스-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트: 디옥산 (150 mL) 중 트랜스-tert-부틸 3-메틸-5-[(4-니트로페닐)카르보닐옥시]피페리딘-1-카르복실레이트 (4.0 g, 10.97 mmol) 이 용액에, 히드로겐 클로라이드 수용액 (6 N, 15 mL, 90.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 혼합물의 pH 값을 포화 나트륨 카르보네이트 용액을 사용하여 10 으로 조정하고, 생성된 혼합물을 진공 하에 농축하여, 유기 용매를 제거하였다. 잔여 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 트랜스-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (3.70 g, 미정제). MS: 265.0 [M+H]+.
중간체 22: 트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트
Figure pct00092
N,N-디메틸포름아미드 (100 mL) 중 트랜스-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트 (3.70 g, 미정제) 의 용액에, 8-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴 (3.08 g, 13.15 mmol) 및 DIEA (5.14 g, 39.77 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 120 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (2.62 g, 2 단계에 대해 57 %). MS: 418.0 [M+H]+.
중간체 23: 트랜스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트
Figure pct00093
50 mL 밀봉된 튜브에서, 디옥산 (15 mL) 중 5-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (450 mg, 1.62 mmol) 의 용액에, 트랜스-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트 (867 mg, 3.25 mmol), 3세대 SPhos 전촉매 (253 mg, 0.32 mmol), SPhos (373 mg, 0.91 mmol), Cs2CO3 (1085 mg, 3.33 mmol) 를 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 질소 분위기 하에 90 ℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 DCM 중 MeOH에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 트랜스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트를 황색 고체로서 수득하였다 (144 mg, 19 %). MS: 461.0 [M+H]+.
실시예의 제조
실시예를 상기 중간체 또는 WO 2017/106607A1 에서의 중간체 및 시판 시약을 사용하여 아래 기재되는 방법에 따라 제조하였다.
실시예 1: 8-[(3S,5R)-3-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00094
tert-부틸 4-(2-[[시스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]옥시]에틸) 피페라진-1-카르복실레이트: DMF (20.0 mL) 중 8-[시스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (300 mg, 1.01 mmol, 1.0 equiv) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (804 mg, 33.50 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20 min 동안 교반한 후, tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (788 mg, 3.17 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 DCM 중 MeOH에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 40 % 구배) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (170 mg, 35 %). MS: 481 [M+H]+.
8-[시스-3-메틸-5-[2-(피페라진-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드: 디옥산 (50.0 mL) 중 tert-부틸 4-(2-[[시스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]옥시]에틸)피페라진-1-카르복실레이트 (145 mg, 0.30 mmol) 의 용액에, 히드로겐 클로라이드 용액 (12 N, 1 mL, 12 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반한 후, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 황색 고체로서 수득하였다 (85 mg, 74%). MS: 381 [M+H]+.
8-[시스-3-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 실온에서, 메탄올 (10 mL) 중 8-[시스-3-메틸-5-[2-(피페라진-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (53 mg, 0.13 mmol) 의 용액에, NaOAc (308 mg, 3.75 mmol), (HCHO)n (108 mg, 1.20 mmol), NaBH4 (33 mg, 0.87 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 um; 물 중 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1 % NH3.H2O 사용), 10 min 내에 35 % → 65 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 밝은 황색 고체 (11 mg; 21 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00095
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 2: 5-[시스-3-메틸-5-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀린
Figure pct00096
표제 화합물을 시스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-올 및 tert-부틸 4-(2-클로로에틸)피페라진-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00097
실시예 3: 5-[시스-3-메틸-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀론
Figure pct00098
DMF (5 mL) 중 시스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-올 (85 mg, 0.27 mmol) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (232 mg, 9.68 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10 min 동안 교반한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 히드로클로라이드 (113 mg, 0.61 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 190 mm, 5 um; 물 중 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1 % NH3.H2O 사용), 8 min 내에 45 % → 75 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 5-[시스-3-메틸-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴놀론을 황색 고체로서 수득하였다 (28 mg, 24 %).
Figure pct00099
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 4: 디에틸(2-[[시스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]옥시]에틸)아민
Figure pct00100
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-올 및 (2-클로로에틸)디에틸아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00101
실시예 5: 8-[(3S,5R)-3-메틸-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00102
8-[(3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 0 ℃ 에서, AcOH (5 mL) 중 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (178 mg, 0.67 mmol) 의 용액에, 물 (1 mL) 중 NaNO2 (229 mg, 3.33 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 10 h 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm, 5 um, 13 nm; 이동상, 물 중의 MeOH (10 mmol/L NH4HCO3 을 가짐), 10 min 동안 30 % → 80 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (30 mg, 17 %). MS: 269 [M+H]+.
8-[(3S,5R)-3-메틸-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 0 ℃ 에서, DMF (5 mL) 중 8-[(3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (27 mg, 0.10 mmol) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (5 mg, 0.20 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 동안 교반한 후, 1-(2-클로로에틸)피페리딘 (38 mg, 0.21 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (20 mL) 을 첨가하여 이를 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 DCM (30 mL x 3) 으로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔여물을 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge Shield RP18 OBD 컬럼, 19 x 150 mm 5 um; 물 중 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1 % NH3.H2O 를 가짐), 10 min 내에 40 % → 70% 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[(3S,5R)-3-메틸-5-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (14 mg, 36 %).
Figure pct00103
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 6: 8-[(3R,5S)-3-[2-(디에틸아미노)에톡시]-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00104
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 (2-클로로에틸)디에틸아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00105
실시예 7: (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-[1,7] 나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드
Figure pct00106
Figure pct00107
[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸- [1,7] 나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 디옥산 (10 ml) 중 5-브로모-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘 (800 mg; 2.89 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (680mg; 3.18 mmol; 1.10 eq.) 및 RuPhos (67.37 mg; 0.14 mmol; 0.05 eq.) 의 용액을 탈기시킨 후, 2-메틸-프로판-2-올 나트륨 (305mg; 3.18 mmol; 1.10 eq.) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (74 mg; 0.14 mmol; 0.05 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 100℃ 에서 2hr 동안 교반하였다. 반응이 완료된 이후, 미정제물을 0-55% EA/헥산으로 용리되는 실리카 컬럼에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (700 mg, 수율 59%). LC-MS (M+1) = 411.
(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드: 1ml 의 메탄올 중 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg; 0.05 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 히드로겐 클로라이드 (디옥산 중 4.0M)(0.60 ml; 2.40 mmol; 49.25 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1hr 동안 RT 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔여물을 에테르에 현탁시킨 후 여과하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (16 mg, 94%).
Figure pct00108
실시예 8: 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00109
[(3R,5S)-1-(8-시아노- [1,7] 나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 30 mL 마이크로웨이브 바이알 내에 5-브로모-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (470 mg; 2.01 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (451 mg; 2.11 mmol; 1.05 eq.), 트리에틸-아민 (0.56 ml; 4.02 mmol; 2.0 eq.) 및 DMF (4.7 ml) 를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 130 ℃ 에서 3h 동안 반응이 완료될 때까지 마이크로웨이브 처리하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 0-55% EA/헥산으로 용리되는 실리카 컬럼에 의해 정제하여, 표제 화합물을 생성하였다 (610 mg, 82.7%) LC-MS (M+1) = 368.
5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2): 1 ml 메탄올 중 [(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (20 mg; 0.05 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 히드로겐 클로라이드 (디옥산 중 4.0M) (0.27 ml; 1.09 mmol; 20.0 eq.) 를 첨가하고, 반응물을 RT 에서 3hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하여, 황색 생성물을 표제 화합물로서 정량적 수율로 생성하였다.
Figure pct00110
실시예 9: 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00111
[(3R,5S)-1-(8-클로로-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 20ml 마이크로웨이브 바이알 내에, 5-브로모-8-클로로-[1,7]나프티리딘 (560 mg; 2.30 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (617 mg; 2.30 mmol; 1.0 eq.), RuPhos (53 mg; 0.11 mmol; 0.05 eq.) 및 디옥산 (10 ml) 을 넣었다. 혼합물을 탈기시킨 후, 2-메틸-프로판-2-올 나트륨 (243 mg; 2.53 mmol; 1.10 eq.) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (58.8 mg; 0.11 mmol; 0.05 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90 ℃ 에서 4hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 실리카 컬럼에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (300 mg, 수율 30%). LC-MS (M+1) = 431/433.
5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴: 마이크로웨이브 튜브 내에, DMF (1 ml) 중 [(3R,5S)-1-(8-클로로-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (170 mg; 0.39 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 아연 시아나이드 (92 mg; 0.79 mmol; 2.0 eq.), 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 (22 mg; 0.04 mmol; 0.10 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 탈기시킨 후, 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0) (10 mg; 0.02 mmol; 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 튜브를 캡핑하고, 2hr 동안 150 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 마이크로웨이브 처리하였다. 미정제물을 20-70% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep-HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00112
실시예 10: (3R,5S)-1-(8-에톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아민
Figure pct00113
에탄올 (0.4 ml) 중 [(3R,5S)-1-(8-클로로-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (300 mg; 0.01 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 나트륨 히드록시드 (2.0M 수성) (1.0 ml; 2.0 mmol; 287.23 eq) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 24hr 동안 130 ℃ 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 20-70% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다.
Figure pct00114
실시예 11: 4-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-테트라히드로-피란-4-올
Figure pct00115
DMSO (1 ml) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일아민 (50 mg; 0.16 mmol; 1.0 eq.), 4-브로모메틸-테트라히드로-피란-4-올 (47 mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.), 칼륨 카르보네이트 (33mg; 0.24 mmol; 1.50 eq.) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 24hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시켰다. 미정제물을 물 중 20-70%ACN (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00116
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 12: 8-[(3R,5S)-3-(1,1-디옥소-1람다6-티에탄-3-일아미노)-5-메틸-피페리딘-1-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00117
8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 3-브로모-티에탄 1,1-디옥사이드로부터 표제 화합물을 제조하였다.
Figure pct00118
실시예 13: (1,1-디옥소-1람다6-티에탄-3-일)-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아민
Figure pct00119
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 및 3-브로모-티에탄 1,1-디옥사이드로부터 제조하였다.
Figure pct00120
실시예 14: 8-{(3R,5S)-3-[(4-히드록시-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-5-메틸-피페리딘-1-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00121
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 4-브로모메틸-테트라히드로-피란-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00122
실시예 15: 3-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아미노]-2-플루오로-2-메틸-프로피온산
Figure pct00123
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-브로모-2-플루오로-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00124
실시예 16: 8-[(3R,5S)-3-(2-히드록시-2-메틸-프로필아미노)-5-메틸-피페리딘-1-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 포름산
Figure pct00125
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 1-브로모-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00126
실시예 17: 2-메틸-1-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로판-2-올
Figure pct00127
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 1-브로모-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00128
실시예 18: 2-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노}-1-(모르폴린-4-일)에탄-1-온
Figure pct00129
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 4-(브로모아세틸)모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00130
실시예 19: N-(2-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노}에틸)아미노술폰아미드
Figure pct00131
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 [(2-브로모에틸)술파모일]아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00132
실시예 20: N-(2-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노}에틸)메탄술폰아미드
Figure pct00133
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 N-(2-브로모에틸)메탄술폰아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00134
실시예 21: 8-[(3R,5S)-3-[(3-메탄술포닐프로필)아미노]-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 메탄술폰아미드
Figure pct00135
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 1-브로모-3-메탄술포닐프로판으로부터 제조하였다.
Figure pct00136
실시예 22: 3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로피온아미드
Figure pct00137
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 3-브로모-프로피온아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00138
실시예 23: N-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-메탄술폰아미드
Figure pct00139
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 N-(2-브로모-에틸)-메탄술폰아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00140
실시예 24: N-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-메탄술폰아미드
Figure pct00141
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 N-(2-브로모에틸)에탄-1-술폰아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00142
실시예 25: N-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-아세트아미드 포름산
Figure pct00143
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00144
실시예 26: 4-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-테트라히드로-피란-4-올
Figure pct00145
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00146
실시예 27: 1-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-이미다졸리딘-2-온
Figure pct00147
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 1-(2-브로모-에틸)-이미다졸리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00148
실시예 28: 5-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-피롤리딘-2-온
Figure pct00149
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 5-브로모메틸-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00150
실시예 29: 3-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-온
Figure pct00151
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 3-(2-브로모-에틸)-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00152
실시예 30: 3-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-피롤리딘-2-온
Figure pct00153
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 3-(2-브로모-에틸)-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00154
실시예 31: 3-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-옥사졸리딘-2-온 포름산
Figure pct00155
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 3-(2-브로모-에틸)-옥사졸리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00156
실시예 32: 3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로판-1-술폰산 메틸아미드
Figure pct00157
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 및 3-클로로-프로판-1-술폰산 메틸아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00158
실시예 33: 2-메틸-4-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-부탄-2-올
Figure pct00159
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 4-브로모-2-메틸-부탄-2-올으로부터 제조하였다.
Figure pct00160
실시예 34: 3-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아미노]-프로판-1-술폰산 아미드
Figure pct00161
10 ml 마이크로웨이브 튜브에, 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (50 mg; 0.19 mmol; 1.0 eq.), 3-브로모-프로판-1-술폰산 아미드 (56 mg; 0.28 mmol; 1.50 eq.), 에틸-디이소프로필-아민 (0.08 ml; 0.47 mmol; 2.50 eq.) 및 NMP (1 ml) 를 넣었다. 혼합물을 80 ℃ 에서 4hr 동안 교반하였다. 미정제물을 10-60% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (33 mg, 수율: 45%) 을 생성하였다.
Figure pct00162
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 35: 5-[(3R,5S)-3-(2,3-디히드록시-프로필아미노)-5-메틸-피페리딘-1-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00163
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 3-브로모-프로판-1,2-디올로부터 제조하였다.
Figure pct00164
실시예 36: N-히드록시-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로피온아미드
Figure pct00165
DMSO (1 mL) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 (55.0 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.), 3-클로로-N-히드록시-프로피온아미드 (32.95 mg; 0.27 mmol; 1.50 eq.) 및 트리에틸-아민 (44.98 mg; 0.44 mmol; 2.50 eq.) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (4.50 mg; 0.01 mmol; 6.4%) 을 수득하였다.
Figure pct00166
실시예 37: N-{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-아세트아미드 포름산
Figure pct00167
10ml 마이크로웨이브 튜브 내에서, ACN (3 ml) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (300 mg; 0.87 mmol; 1.0 eq.), N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드 (166mg; 1.30 mmol; 1.50 eq.), 나트륨 요오다이드 (39.01 mg; 0.26 mmol; 0.30 eq.) 및 트리에틸-아민 (0.30 ml; 2.17 mmol; 2.50 eq.) 을 80 ℃ 에서 72hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시켰다. 미정제물을 20-60% CAN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (150 mg, 수율 39%).
Figure pct00168
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 38: 3-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-프로판-1-술폰산 아미드
Figure pct00169
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 3-브로모-프로판-1-술폰산 아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00170
실시예 39: 3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로판-1-술폰산 아미드
Figure pct00171
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 및 3-브로모-프로판-1-술폰산 아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00172
실시예 40: {2-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-우레아
Figure pct00173
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 (2-클로로-에틸)-우레아로부터 제조하였다.
Figure pct00174
실시예 41: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-메탄술폰아미드
Figure pct00175
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 N-(2-브로모-에틸)-메탄술폰아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00176
실시예 42: 8-{(3R,5S)-3-[(1,1-디옥소-테트라히드로-1람다6-티오펜-3-일메틸)-아미노]-5-메틸-피페리딘-1-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00177
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 3-브로모메틸-테트라히드로-티오펜 1,1-디옥사이드로부터 제조하였다.
Figure pct00178
실시예 43: 8-{(3R,5S)-3-[2-(1,1-디옥소-1람다6-티에탄-3-일)-에틸아미노]-5-메틸-피페리딘-1-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00179
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 3-(2-브로모-에틸)-티에탄 1,1-디옥사이드로부터 제조하였다.
Figure pct00180
실시예 44: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-아세트아미드
Figure pct00181
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00182
실시예 45: {2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-우레아
Figure pct00183
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 및 (2-클로로-에틸)-우레아로부터 제조하였다.
Figure pct00184
실시예 46: 에탄 술폰산 {2-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-아미드
Figure pct00185
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 에탄술폰산 (2-브로모-에틸)-아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00186
실시예 47: 8-{(3S,5R)-3-메틸-5-[(옥세탄-3-일메틸)-아미노]-피페리딘-1-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00187
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 3-브로모메틸-옥세탄으로부터 제조하였다.
Figure pct00188
실시예 48: 5-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-피롤리딘-2-온
Figure pct00189
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 5-브로모메틸-피롤리딘-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00190
실시예 49: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아미노]-에틸}-아세트아미드
Figure pct00191
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 N-(2-클로로-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00192
실시예 50: 4-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-테트라히드로-피란-4-올
Figure pct00193
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 4-브로모메틸-테트라히드로-피란-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00194
실시예 51: 1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에타논
Figure pct00195
Figure pct00196
{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르: 10ml 마이크로웨이브 튜브에서, (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (220 mg; 0.64 mmol; 1.0 eq.), 브로모-아세트산 메틸 에스테르 (146 mg; 0.95 mmol; 1.50 eq.), 트리에틸-아민 (0.27 ml; 1.91 mmol; 3.0 eq.) 및 ACN (3 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 7hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시킨 후, tert-부톡시카르보닐 tert-부틸 카르보네이트 (208 mg; 0.95 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 밤새 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 헥산/EA 0-50% 로 용리되는 25g 실리카 컬럼 상에 로딩하여, 표제 화합물을 수득하였다 (128 mg, 수율: 42%). LC-MS (M+1) = 482.
{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-아세트산 리튬: THF (2 ml) 및 물 (2 ml) 중 {tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (128 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.), 리튬 히드록시드 히드레이트 (22 mg; 0.53 mmol; 2.0 eq.) 의 혼합물을 RT 에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하여, 황색 고체를 표제 화합물로서 수득하였다. LC-MS (M+1) = 467.
1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-에타논: DMF (1 ml) 중 {tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-아세트산 리튬 (50mg; 0.11 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, HATU (60 mg; 0.16 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 20 min 동안 교반한 후, 에틸-디이소프로필-아민 (0.03 ml; 0.16 mmol; 1.50 eq.) 및 아제티딘-3-올 (0.02 ml; 0.21 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 추가로 1 hr 동안 RT 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 물 (30 ml) 로 희석시키고, EA (30 ml X 2) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 10% 시트르산, 염수, 5%NaHCO3, 이후 염수로 세척한 후, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 잔여물을 1 ml 메탄올에 용해시키고, 히드로겐 클로라이드 (디옥산 중 4.0M) (0.18 ml; 0.74 mmol; 7.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 hr 동안 RT 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 0-60% CAN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (18 mg, 수율: 40%) 을 제공하였다.
Figure pct00197
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 52: N-메톡시-4-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-부티르아미드
Figure pct00198
표제 화합물을 4-{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴녹살린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-부티르산 리튬 및 O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00199
실시예 53: 1-(3-히드록시-아제티딘-1-일)-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로판-1-온
Figure pct00200
표제 화합물을 3-{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-프로피온산 리튬 및 아제티딘-3-올로부터 제조하였다.
Figure pct00201
실시예 54: N-(1,1-디옥소-1람다6-티에탄-3-일)-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로피온아미드
Figure pct00202
표제 화합물을 3-{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-프로피온산 리튬 및 1,1-디옥소-1람다6-티에탄-3-일아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00203
실시예 55: N-메톡시-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로피온아미드
Figure pct00204
표제 화합물을 3-{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-프로피온산 리튬 및 O-메틸-히드록실아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00205
실시예 56: N-메틸-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아미노]-프로피온아미드
Figure pct00206
표제 화합물을 3-{tert-부톡시카르보닐-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미노}-프로피온산 리튬 및 메탄아민 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00207
실시예 57: 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00208
Figure pct00209
[(3R,5S)-1-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 5 ml 마이크로웨이브 튜브에서, 5-브로모-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (100 mg; 0.40 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (85 mg; 0.40 mmol; 1.0 eq.), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(ii), 메틸-t-부틸 에테르 부가물 (16 mg; 0.02 mmol; 0.05 eq.) , 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (9 mg, 0.02mmol, 0.05 eq.), 나트륨 tert-부톡시드 (42mg, 0.44mmol, 1.1eq) 및 디옥산 (2 ml) 의 혼합물을 탈기시킨 후, 60 min 동안 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. LCMS 는 반응이 완료되었을 나타냈다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 EA/헥산 20-80% 로 용리되는 실리카 컬럼 50g 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계 반응에 바로 사용하였다. LC-MS (M+1) = 385.
5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴: DCM (0.6 ml) 중 [(3R,5S)-1-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (110 mg; 0.29 mmol; 1.0 eq) 의 용액에, 트리플루오로-아세트산 (652 mg; 5.72 mmol; 20.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 10 min 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 10-50% ACN/ 물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep waters 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 생성하였다.
Figure pct00210
실시예 58: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트아미드
Figure pct00211
DMSO (2 ml) 중 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (40. mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.), (1-메틸-1H-피라졸-4-일)-아세트산 (29 mg; 0.21 mmol; 1.50 eq.) 및 DIEPA (0.05 ml; 0.28 mmol; 2.0 eq.) 의 용액에, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (93 mg; 0.21 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1hr 동안 RT 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 20-60 %ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00212
실시예 59: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-7-플루오로-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(1-메틸-아제티딘-3-일)-아세트아미드
Figure pct00213
DMF (1 ml) 중 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (20 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, HATU (45 mg; 0.12 mmol; 1.70 eq.) 를 첨가하였다. 10 min 동안 RT 에서 교반한 후, 에틸-이소프로필-아민 (0.04 ml; 0.21 mmol; 3.0 eq.) 및 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-7-플루오로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (20 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1hr 동안 RT 에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔여물을 20-60 %ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다.
Figure pct00214
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 60: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2,3-디히드록시-프로피온아미드
Figure pct00215
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 및 2,3-디히드록시-프로피온산으로부터 제조하였다.
Figure pct00216
실시예 61: 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00217
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 및 1-메틸-피페리딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00218
실시예 62: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2-히드록시-아세트아미드
Figure pct00219
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 트리플루오로아세테이트 및 글리콜산으로부터 제조하였다.
Figure pct00220
실시예 63: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00221
표제 화합물을 시스-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 히드로겐 클로라이드 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00222
실시예 64: 3-(디메틸아미노)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]프로판아미드
Figure pct00223
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 3-(디메틸아미노)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00224
실시예 65: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-(디메틸아미노)프로판아미드
Figure pct00225
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 3-(디메틸아미노)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00226
실시예 66: 2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00227
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00228
실시예 67: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00229
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00230
실시예 68: (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
Figure pct00231
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00232
실시예 69: N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00233
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00234
실시예 70: N-[(3R,5S)-1-(8-메틸-1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00235
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-메틸-1,7-나프티리딘-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00236
실시예 71: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00237
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00238
실시예 72: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00239
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00240
실시예 73: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00241
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5- 트리플루오로메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00242
실시예 74: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세트아미드
Figure pct00243
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(3-메틸-1,2-옥사졸-5-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00244
실시예 75: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-(디메틸아미노)프로펜아미드
Figure pct00245
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 3-(디메틸아미노)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00246
실시예 76: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00247
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00248
실시예 77: 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00249
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00250
실시예 78: 3-(디메틸아미노)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]프로펜아미드
Figure pct00251
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 및 3-(디메틸아미노)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00252
실시예 79: N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일)-3-(디메틸아미노)프로펜아미드
Figure pct00253
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 3-(디메틸아미노)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00254
실시예 80: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00255
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00256
실시예 81: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00257
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00258
실시예 82: N-((3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일)-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00259
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00260
실시예 83: 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00261
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00262
실시예 84: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00263
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00264
실시예 85: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]아세트아미드 히드로클로라이드
Figure pct00265
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00266
실시예 86: N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00267
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00268
실시예 87: 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00269
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00270
실시예 88: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00271
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 2-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00272
실시예 89: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미드
Figure pct00273
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00274
실시예 90: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 & 실시예 91: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
Figure pct00275
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼 Repaired CHIRALPAK IC-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 70 % 등용매; 검출기, UV 220 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 90:
Figure pct00276
실시예 91:
Figure pct00277
실시예 92: (2R)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 & 실시예 93: (2S)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
Figure pct00278
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK ADH, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 내에 90 % 등용매; 검출기, UV 220 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정함).
실시예 92:
Figure pct00279
실시예 93:
Figure pct00280
실시예 94: (2R)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]프로판아미드 & 실시예 95: (2S)-2-(4-메틸피페라진-1-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]프로판아미드
Figure pct00281
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IC-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 93 % 등용매; 검출기, UV 254 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 94:
Figure pct00282
실시예 95:
Figure pct00283
실시예 96: (2R)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 & 실시예 97: (2S)-N-[(3R,5S)-5-아미노-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드
Figure pct00284
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, Repaired Chiral Cellulose-SB, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (20 mmol NH3), 20 min 에 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 96:
Figure pct00285
실시예 97:
Figure pct00286
실시예 98: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 & 실시예 99: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로펜아미드
Figure pct00287
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, Repaired 키랄-ADH, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.2 % IPA), 20 min 내에 85 % 등용매; 검출기, UV 220 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 98:
Figure pct00288
실시예 99:
Figure pct00289
실시예 100: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드 & 실시예 101: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-메틸피페라진-1-일)프로펜아미드
Figure pct00290
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼 Repaired ADH, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 90 % 등용매; 검출기, UV 220 nm. (2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 100:
Figure pct00291
실시예 101:
Figure pct00292
실시예 102: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판아미드 & 실시예 103: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판아미드
Figure pct00293
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 90 % 등용매; 검출기, UV 254 nm. (2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로펜아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 102:
Figure pct00294
실시예 103:
Figure pct00295
실시예 104: (2S)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]프로판아미드 & 실시예 105: (2R)-2-(4-히드록시피페리딘-1-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]프로판아미드
Figure pct00296
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (20 mmol NH3), 20 min 에 85 % 등용매; 검출기, UV 254 nm. (2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로펜아미드의 키랄성은 임의로 지정됨).
실시예 104:
Figure pct00297
실시예 105:
Figure pct00298
실시예 106: N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-[(1R,5S,6s)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일]아세트아미드 & 실시예 107: N-((3S,5R)-5-메틸-1-(8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일)-2-((1R,5S,6r)-3-메틸-3-아자비시클로[3.1.1]헵탄-6-일)아세트아미드
Figure pct00299
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 2-(4-히드록시피페리딘-1-일)프로판산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하에 prep-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3.H2O 를 가짐), 8 min 에 32 % → 68 % 구배; 검출기, UV 254 nm.
실시예 106:
Figure pct00300
실시예 107:
Figure pct00301
실시예 108: 2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00302
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터 합성하였다.
Figure pct00303
실시예 109: 2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00304
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터 합성하였다.
Figure pct00305
실시예 110: N-[(R)-5,5-디플루오로-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드 & 실시예 111: N-[(S)-5,5-디플루오로-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-2-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트아미드 & 실시예
Figure pct00306
표제 화합물을 5,5-디플루오로-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 (1-이소프로필-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터 합성하였고, 이후 하기 조건 하에서의 키랄 SFC 분리가 뒤따랐다: 컬럼, IA, Prep SFC-P100; 이동상, 에탄올 중 0.5% 디메틸에틸아민 (DMEA), 40℃ / 80 bar, 70 g/min; 파장: 240nm.
실시예 110:
Figure pct00307
실시예 111:
Figure pct00308
실시예 112: N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트아미드
Figure pct00309
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 (3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트산으로부터 합성하였다.
Figure pct00310
실시예 113: N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트아미드
Figure pct00311
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아민 및 (3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트산으로부터 합성하였다.
Figure pct00312
실시예 114: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00313
tert-부틸 4-([[(3R)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-일]카르바모일]메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트: DMF (3 mL) 중 8-[(3R)-3-아미노-5-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (61 mg, 0.23 mmol) 의 용액에, 2-[1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-플루오로피페리딘-4-일]아세트산 (211 mg, 0.81 mmol), DIEA (184 mg, 1.43 mmol), HATU (361 mg, 0.95 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였고 (60 mg, 미정제), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드: 메탄올 (3 mL) 중 tert-부틸 4-([[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카르바모일]메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 미정제) 의 용액에 히드로겐 클로라이드 수용액 (6 N, 1 mL, 6.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 15 % → 45 % 구배; 검출기, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드를 황색 고체로서 수득하였다 (26 mg, 2 단계에 대해 30 %).
Figure pct00314
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 115: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00315
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아민 및 (2S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00316
실시예 116: (2S,4S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-4-히드록시피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00317
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 (2S,4S)-1-[(tert-부톡시)카르보닐]-4-히드록시피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00318
실시예 117: 2-(4-플루오로피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00319
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 4-플루오로-4-({[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00320
실시예 118: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00321
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 4-({[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카르바모일}메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00322
실시예 119: 2-(1-아미노시클로프로필)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00323
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[1-({[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카르바모일}메틸)시클로프로필] 카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00324
실시예 120: 2-(1-아미노시클로프로필)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00325
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[1-({[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카르바모일}메틸)시클로프로필]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00326
실시예 121: 2-(1-아미노시클로프로필)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-1,7-나프티리딘-5-일)피페리딘-3-일]아세트아미드
Figure pct00327
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[1-({[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-1,7-나프티리딘-5-일)피페리딘-3-일]카르바모일}메틸)시클로프로필]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00328
실시예 122: (2S)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00329
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00330
실시예 123: (2S)-N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00331
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00332
실시예 124: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00333
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00334
실시예 125: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00335
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (2S)-2-{[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00336
실시예 126: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]피롤리딘-2-카르복사미드
Figure pct00337
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 (2R)-2-{[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00338
실시예 127: (2S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]부탄디아미드
Figure pct00339
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-카르바모일-1-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}에틸]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00340
실시예 128: (2S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]부탄디아미드
Figure pct00341
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-카르바모일-1-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}에틸]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00342
실시예 129: (2S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]부탄디아미드
Figure pct00343
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-카르바모일-1-{[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]카르바모일}에틸]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00344
실시예 130: (2S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]부탄디아미드
Figure pct00345
표제 화합물을 디옥산 중 tert-부틸 N-[(1S)-2-카르바모일-1-{[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-일]카르바모일}에틸]카르바메이트 및 히드로겐 클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00346
실시예 131: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-[(3R,4S)-3-플루오로피페리딘-4-일]아세트아미드 & 실시예 132: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-[(3S,4R)-3-플루오로피페리딘-4-일]아세트아미드
Figure pct00347
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 2-{1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피페리딘-4-일}아세트산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, Repaired CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 80 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
실시예 131:
Figure pct00348
실시예 132:
Figure pct00349
실시예 133: 2-아미노-2-시클로프로필-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00350
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 tert-부톡시카르보닐아미노-시클로프로필-아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00351
실시예 134: (2S,3R)-2-아미노-N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-히드록시-부티르아미드
Figure pct00352
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티르산으로부터 제조하였다.
Figure pct00353
실시예 135: (R)-2-아미노-N-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-히드록시-프로피온아미드
Figure pct00354
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 및 boc-D-Ser-OH 로부터 합성하였다.
Figure pct00355
실시예 136: 2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-N-[(3R,5S)-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00356
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아민 및 4-카르복시메틸-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 합성하였다. MS: 454.3 [M+H]+.
실시예 137: 2-플루오로-N-[(3R,5S)-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2-피롤리딘-3-일-아세트아미드
Figure pct00357
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아민 및 3-(카르복시-플루오로-메틸)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00358
실시예 138: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure pct00359
5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 및 4-카르복시메틸-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00360
실시예 139: 1-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아
Figure pct00361
8-[(3R,5S)-3-이소시아나토-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (8 mL) 중 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (94 mg, 0.29 mmol) 및 DIEA (115 mg, 0.89 mmol) 의 용액에, 트리포스젠 (70 mg, 0.24 mmol) 을 0 ℃ 에서 적가하였다. 생성된 혼합물을 3 h 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, 감압 하에 농축하여, 8-[(3R,5S)-3-이소시아나토-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였고 (54 mg, 미정제), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. MS: 348.2 [M+H]+.
1-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아: 디클로로메탄 (8 mL) 중 8-[(3R,5S)-3-이소시아나토-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (54 mg, 미정제) 의 용액에 DIEA (115 mg, 0.89 mmol) 및 (2-아미노에틸)디메틸아민 (6 mg, 0.07 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (5 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 15 % → 40 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 1-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아를 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (23 mg, 2 단계에 대해 18 %).
Figure pct00362
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 140: 1-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-3-[2-(디메틸아미노) 에틸]우레아
Figure pct00363
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00364
실시예 141: 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]우레아
Figure pct00365
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00366
실시예 142: 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일]우레아
Figure pct00367
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00368
실시예 143: 1-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-[2-(디메틸아미노)에틸]우레아
Figure pct00369
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00370
실시예 144: 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]우레아
Figure pct00371
표제 화합물을 (3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00372
실시예 145: 3-[2-(디메틸아미노)에틸]-1-[(3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]우레아
Figure pct00373
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(7-플루오로-8-메틸퀴놀린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-아민 및 (2-아미노에틸)디메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00374
실시예 146: 3-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]우레아
Figure pct00375
Figure pct00376
tert-부틸 (3R)-3-([[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일]아미노)피페리딘-1-카르복실레이트: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (10 mL) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아민 (92 mg, 0.28 mmol) 및 DIEA (77 mg, 0.60 mmol) 의 용액에, 디클로로메탄 (5 mL) 중 트리포스젠 (29 mg, 0.10 mmol) 의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 3 h 동안 교반한 후, tert-부틸 (3R)-3-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (60 mg, 0.30 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 추가 16 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, tert-부틸 (3R)-3-([[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일]아미노)피페리딘-1-카르복실레이트를 밝은 황색 고체로서 수득하였고 (110 mg, 미정제), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
3-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]우레아: 메탄올 (10 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-([[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일]아미노)피페리딘-1-카르복실레이트 (110 mg, 미정제) 의 용액에, HCl 수용액 (6 N, 3.3 mL, 19.99 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 5 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 25 % → 45 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 3-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-1-[(3R)-피페리딘-3-일]우레아를 백색 고체로서 수득하였다 (59 mg, 2 단계에 대해 45 %).
Figure pct00377
실시예 147: 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-우레아
Figure pct00378
1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-우레아: 신틸레이션 바이알에서, 질소 하에, (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) (53.10 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 를 무수 THF (3.0 ml) 중 디이소프로필에틸아민 (0.12 ml; 0.69 mmol; 5.0 eq.) 의 용액에 현탁시켰다. 현탁액을 실온에서 5 min 동안 교반한 후, 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (42.0 mg; 0.21 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 4-아미노-1-메틸피페리딘 (0.03 mL; 0.28 mmol, 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 반응액을 밤새 교반하였다.
반응물을 1 mL 로 농축시키고, 하기 조건 하에 prep-HPLC 에 의해 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 19 x 150mm 5um 13nm; 이동상, 개질제로서 0.1% NH4OH 를 갖는 CAN/물; 검출기, UV 254 nm. 순수한 분획을 냉동시키고, 동결 건조하여, 1-(1-메틸-피페리딘-4-일)-3-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-우레아 (31.40 mg; 0.07 mmol; 50.3 %) 를 백색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00379
실시예 148: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-[3-플루오로-1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드
Figure pct00380
N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-아세트아미드: 표제 화합물을 실시예 136 에 대해서와 유사한 방식으로 (3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민 및 4-카르복시메틸-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-[3-플루오로-1-(2-히드록시-에틸)-피페리딘-4-일]-아세트아미드: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-아세트아미드 (50mg; 0.11 mmol; 1.0 eq.), 2-브로모-에탄올 (21 mg; 0.17 mmol; 1.50 eq.) 및 칼륨 카르보네이트 (38mg; 0.28 mmol; 2.50 eq.) 를 DMSO (1 mL) 중에 바이알에서 조합하였다. 반응물을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응물을 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (28mg; 0.06 mmol; 55.9%) 을 수득하였다.
Figure pct00381
실시예 149: 4-{[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일카르바모일]-메틸}-3-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 (2-히드록시-1,1-디메틸-에틸)-아미드
Figure pct00382
Figure pct00383
N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(3-플루오로-피페리딘-4-일)-아세트아미드 (200 mg; 0.49 mmol; 1.0 eq.), 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올 (65 mg; 0.73 mmol; 1.50 eq.), 및 디-이미다졸-1-일-메타논 (158mg; 0.97 mmol; 2.0 eq.) 을 바이알에 첨가하였다. 이후, DMF (1 mL) 및 트리에틸-아민 (147mg; 1.46 mmol; 3.0 eq.) 을 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반했다. 미정제물을 아세토니트릴/물 구배 (0.1% NH4OH 개질됨) 를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (18.5 mg; 0.04 mmol; 7.2%) 을 수득하였다.
Figure pct00384
실시예 150: 2-[(2-아미노-에틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00385
Figure pct00386
2-브로모-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드: 표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 브로모-아세트산로부터 실시예 59 에 대해서와 유사한 방식으로 제조하였다.
2-[(2-아미노-에틸)-(2-히드록시-에틸)-아미노]-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드: 2-브로모-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드 (27mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.), 2-(2-아미노-에틸아미노)-에탄올 (9 mg; 0.08 mmol; 1.20 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (19 mg; 0.21 mmol; 3.0 eq.) 을 DMSO (1 mL) 중에 바이알에서 조합하였다. 반응물을 100 ℃ 로 밤새 교반하였다. 반응이 완료되면, 이를 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (5.1 mg; 0.01 mmol; 17.8%) 을 수득하였다.
Figure pct00387
실시예 151: (3R,5S)-1-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민
Figure pct00388
Figure pct00389
[(3R,5S)-1-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 마이크로웨이브 바이알에서, 5-브로모-8-메톡시-[1,7]나프티리딘 (0.58 g; 2.43 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.62 g; 2.91 mmol; 1.20 eq.), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(ii), 메틸-t-부틸에테르 부가물 (99 mg; 0.12 mmol; 0.05 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (56 mg; 0.12 mmol; 0.05 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (1.58 g; 4.85 mmol; 2.0 eq.) 를 무수 디옥산 (11 ml) 중에 용해시켰다. 반응은 질소 하에 이루어졌고, 8 시간 동안 마이크로웨이브에서 85℃ 로 가열하였다. 반응물을 에틸 아세테이트/헥산 구배를 사용하여 실리카 상에서 정제하여, 표제 화합물 (578 mg; 1.55 mmol; 64.0%) 을 수득하였다. MS: 373.5 [M+H]+.
(3R,5S)-1-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민: [(3R,5S)-1-(8-메톡시-[1,7]나프티리딘-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (185.0 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 를 반응 바이알에서 디옥산 (2 mL) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산 (4 mL; 2.48 mmol; 5.0 eq.) 을 첨가하고, 반응물을 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 를 통해 정제하여, 표제 화합물 (114.0 mg; 0.42 mmol; 84.3%) 을 수득하였다.
Figure pct00390
실시예 152: 5-{(3R,5S)-3-[(피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00391
3-{[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: DCE (5 mL) 중 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) (199.0 mg; 0.46 mmol; 1.0 eq.), tert-부틸 3-포르밀피페리딘-1-카르복실레이트 (118.53 mg; 0.56 mmol; 1.20 eq.) 및 아세트산 (빙초산) (0.003 ml; 0.05 mmol; 0.10 eq.) 의 용액을 1 시간 동안 교반하고, 이후 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (147.23 mg; 0.69 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 용액을 아르곤 하에 주변 온도에서 완료될 때까지 교반하였다. 미정제 생성물을 헥산 중 20-100% EtOAc 의 구배를 사용하는 플래시 시스템 상에서 정제하여, 3-{[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (72.30 mg; 0.14 mmol; 30.2 %) 를 농축 후에 오일성 잔여물로서 생성하였다. MS:518 [M+H]+.
5-{(3R,5S)-3-[(피페리딘-3-일메틸)-아미노]-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일}-퀴놀린-8-카르보니트릴: 교반 바를 갖는 둥근 바닥 플라스크에서 최소의 디클로로메탄 중에 3-{[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일아미노]-메틸}-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (72.30 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 를 용해시켰다. 바이알을 고무 셉텀 (septum) 으로 밀봉하고, Ar 주입구를 부착한 후, 히드로겐 클로라이드 (에테르 중 2M) (0.35 ml; 0.70 mmol; 5.0 eq.) 를 첨가하였다. 반응물을 LCMS 분석에 의해 측정되는 바로서 완료까지 교반되게 하였다. 미정제물을 염기성 조건 하에 prep HPLC 상에서 정제하여, 표제 화합물 (25 mg, 0.06 mmol, 42.8%) 을 동결 건조 이후 백색 솜털같은 고체로서 생성하였다.
Figure pct00392
실시예 153: 8-[시스-3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00393
Figure pct00394
8-[트랜스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: 메탄올 (20 mL) 중 트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트 (324 mg, 0.78 mmol) 의 용액에, 칼륨 카르보네이트 (324 mg, 2.36 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 40 ℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 고체를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하여, 8-[트랜스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (200 mg, 미정제). MS: 269.0 [M+H]+.
트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 메탄술포네이트: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (15 mL) 중 8-[트랜스-3-히드록시-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (200 mg, 미정제) 의 용액에 TEA (215 mg, 2.12 mmol), MsCl (98 mg, 0.85 mmol) 를 순서대로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 15 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응물을 이후 물 (10 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0 % → 66 % 구배) 로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 메탄술포네이트를 황색 고체 (170 mg, 2 단계에 대하여 63 %) 로서 수득하였다. MS: 347.0 [M+H]+.
8-[시스-3-아지도-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중 트랜스-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일 메탄술포네이트 (156 mg, 0.45 mmol) 의 용액에 실온에서 NaN3 (61 mg, 0.94 mmol) 를 첨가하였다. 수득한 혼합물을 70 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 탄산수소나트륨 포화 용액 (30 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 EtOAc (0 % → 50 % 구배) 로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 8-[시스-3-아지도-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체 (68 mg, 51 %) 로서 수득하였다. MS: 294.3 [M+H]+.
8-[시스-3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: N,N-디메틸포름아미드 (2 mL) 중 8-[시스-3-아지도-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (68 mg, 0.23 mmol) 의 용액에, 에티닐트리메틸실란 (48 mg, 0.48 mmol), 나트륨 (2R)-2-[(1R)-1,2-디히드록시에틸]-4-히드록시-5-옥소-2,5-디히드로푸란-3-올레이트 (19 mg, 0.10 mmol) 및 물 (0.6 mL) 중 CuSO4.5H2O (6 mg, 0.02 mmol) 의 용액을 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80 ℃ 에서 2 h 동안 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 물 (20 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 7 min 동안 25 % → 49 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[시스-3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (35 mg, 47 %).
Figure pct00395
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 154: 5-[시스-3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00396
표제 화합물을 트랜스-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-일 4-니트로벤조에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00397
실시예 155: 5-[시스-3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00398
3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘: 150 mL 밀봉된 튜브에서, 디옥산 (60 mL) 및 DMSO (15 mL) 중 3-브로모-5-메틸피리딘 (4.75 g, 27.61 mmol) 의 용액에 1H-피라졸 (5.65 g, 83.03 mmol), K3PO4 (11.73 g, 55.27 mmol), CuI (523 mg, 2.74 mmol), 에탄-1,2-디아민 (166 mg, 2.77 mmol) 을 질소 분위기 하에 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 120 ℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 10 % 구배) 에 의해 정제하여, 3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 (4.0 g, 90 %). MS: 159.9 [M+H]+.
시스-3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피페리딘: 실온에서, EtOH (300 mL) 중 3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘 (3.0 g, 18.73 mmol) 의 용액에, 팔라듐 카본 (950 mg, 8.93 mmol) 및 히드로겐 클로라이드 용액 (12 N, 20 mL, 240 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소를 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (50 atm) 하에서 60 ℃ 에서 12 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액의 pH 값을 MeOH 용액 중 NH3 (7 M) 를 사용하여 9 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 DCM 중 MeOH에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 20 % 구배) 에 의해 정제하여, 시스-3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피페리딘을 갈색 오일로서 수득하였다 (1.52 g, 49 %). MS: 166.2 [M+H]+.
8-[시스-3-메틸-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: DMF (5 mL) 중 5-브로모-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린 (143 mg, 0.51 mmol) 의 용액에, 시스-3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피페리딘 (170 mg, 1.03 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (53 mg, 0.05 mmol), K3PO4 (327 mg, 1.54 mmol), DavePhos (40 mg, 0.10 mmol) 를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 130 ℃ 에서 3 h 동안 마이크로웨이브 방사선으로 조사하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 이후 물 (5 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 7 min 동안 30 % → 55 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 5-[시스-3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린을 황색 고체로서 수득하였다 (27 mg, 14 %).
Figure pct00399
실시예 156: 8-[시스-3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00400
3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘: 50 mL 밀봉된 튜브에서, 디옥산 (16 mL) 및 DMSO (4 mL) 중 3-브로모-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (2.85 g, 12.61 mmol) 의 용액에 1H-피라졸 (2.47 g, 36.28 mmol), 에탄-1,2-디아민 (73 mg, 1.22 mmol), K3PO4 (5.21 g, 24.57 mmol), CuI (234 mg, 1.23 mmol) 를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 120 ℃ 에서 12 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 헥산 중 EtOAc 로 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 20 % 구배) 에 의해 정제하여, 3-메틸-5-(1H-피라졸-1-일)피리딘을 백색 고체로서 수득하였다 (1.17 g, 44 %). MS: 213.9 [M+H]+.
3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘: 실온에서, 에탄올 (mL) 중 3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 (900 mg, 4.22 mmol) 의 용액에, 히드로겐 클로라이드 용액 (6 N, 2 mL, 12.0 mmol) 및 팔라듐 카본 (30 mg, 0.27 mmol) 을 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 탱크를 감압하고, 수소로 플러싱하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (30 atm) 하에서 60 ℃ 에서 16 h 동안 수소첨가하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과액의 pH 값을 MeOH 용액 중 NH3 (7 M) 를 사용하여 9 로 조정하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축하였고, 잔여물을 DCM 중 MeOH에 의해 용리되는 플래시 크로마토그래피 (0 % → 15 % 구배) 에 의해 정제하여, 3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘을 밝은 황색 오일로서 수득하였다 (480 mg, 시스/트랜스 = 4:1, 52 %). MS: 220.2 [M+H]+.
8-[시스-3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: N,N-디메틸포름아미드 (5 mL,) 중 58-브로모퀴녹살린-5-카르보니트릴 (95 mg, 0.41 mmol) 의 용액에, 3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘 (75 mg, 0.34 mmol), DIEA (253 mg, 1.96 mmol) 를 실온에서 질소 분위기 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 13 h 동안 130 ℃ 에서 질소 분위기 하에 마이크로웨이브로 조사하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응 혼합물을 이후 물 (5 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 7 min 동안 35 % → 59 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 8-[시스-3-(1H-피라졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴을 황색 고체로서 수득하였다 (24 mg, 16 %).
Figure pct00401
실시예 157: 5-[(3R,5S)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린
Figure pct00402
5-[(3R,5S)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일]-8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린: MeOH (4 mL) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴녹살린-5-일]피페리딘-3-아민 (94 mg, 0.30 mmol) 의 용액에, 옥스알데히드 (74 mg, 1.28 mmol), 포르말린 (37 %, 97 mg, 1.20 mmol), CH3COONH4 (95 mg, 1.22 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 5 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 반응 혼합물을 이후 KOH 용액 (1N, 3 mL) 을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 7 min 동안 39 % → 45 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 표제 화합물을 황색 고체 (35 mg; 32 %) 로서 수득하였다.
Figure pct00403
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 158: 5-[(3R,5S)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00404
표제 화합물을 5-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴놀린-8-카르보니트릴, 옥스알데히드, 포르말린 및 암모늄 아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00405
실시예 159: 5-[(3R,5S)-3-(1H-이미다졸-1-일)-5-메틸피페리딘-1-일]-8-메틸퀴놀린
Figure pct00406
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸퀴놀린-5-일)피페리딘-3-아민, 옥스알데히드, 포르말린 및 암모늄 아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00407
실시예 160: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2,3-디히드록시-프로피온아미드
Figure pct00408
DMF (2.0 ml; 25.94 mmol; 44.44 V) 중 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) (45.0 mg; 0.13 mmol; 1.0 eq.), d-글리세르산 칼슘 염 디히드레이트 (22.71 mg; 0.08 mmol; 0.60 eq.) 및 DIEA (65.74 ㎕; 0.40 mmol; 3.0 eq.) 의 혼합물에, bop (70.19 mg; 0.16 mmol; 1.20 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH 를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (35.0 mg; 75%).
Figure pct00409
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 161: (S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2,3-디히드록시-3-메틸-부티르아미드:
Figure pct00410
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 2,3-디히드록시이소발레르산으로부터 제조하였다. prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의한 제 1 용리액.
Figure pct00411
실시예 162: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2,3-디히드록시-3-메틸-부티르아미드:
Figure pct00412
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) 및 2,3-디히드록시이소발레르산으로부터 제조하였다. prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의한 제 2 용리액.
Figure pct00413
실시예 163: (S)-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아미드 및 실시예 164: (R)-3-플루오로-피롤리딘-3-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00414
DMF (1.0 ml; 12.97 mmol; 36.43 eq.) 중 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 디히드로클로라이드 (140.0 mg; 0.36 mmol; 1.0 eq.), 3-플루오로-피롤리딘-1,3-di카르복실산 1-tert-부틸 에스테르 (91.34 mg; 0.39 mmol; 1.10 eq.) 및 DIEA (176.98 ㎕; 1.07 mmol; 3.0 eq.) 의 혼합물에, bop (188.96 mg; 0.43 mmol; 1.20 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 물 (x2) 및 염수로 세정하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜, 미정제 3-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일카르바모일]-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (190.0 mg; 0.35 mmol) 를 수득하고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
메탄올 (1.90 ml; 10.0 V) 중 미정제 3-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일카르바모일]-3-플루오로-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (190.0 mg; 0.35 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 디옥산 중 4.0M HCl (0.89 ml; 3.55 mmol; 10.0 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 미정제물을 DMSO 에 용해시키고, pH~8 로 중성화시키고, prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하였다.
제 1 용리액을 실시예 163 (65.0 mg; 84%) 로서 지정하였다 (65.0 mg; 84%) (비공지된 피롤리딘 고리의 절대 입체화학).
Figure pct00415
제 2 용리액을 실시예 164 (63 mg, 82%) 로서 지정하였다 (비공지된 피롤리딘 고리의 절대 입체화학).
Figure pct00416
실시예 165: 2-(3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00417
DMF (1.0 ml; 12.97 mmol; 85.41 eq.) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-피페리딘-3-일아민 디히드로클로라이드 (50.0 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.), (3-메틸-3-아자-비시클로[3.1.1]헵트-6-일)-아세트산 (30.59 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.) 및 DIEA (100.65 ㎕; 0.61 mmol; 4.0 eq.) 의 혼합물에, bop (80.59 mg; 0.18 mmol; 1.20 eq.) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (50.0 mg; 81%). MS: 408 [M+H]+.
실시예 166: 3-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00418
{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 건조 rbf 에서, 3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로판산 (103.51 mg; 0.55 mmol; 1.10 eq.), 1-프로판포스폰산 무수물 (0.36 ml; 0.60 mmol; 1.20 eq.), 및 트리에틸아민 (0.24 ml; 1.74 mmol; 3.50 eq.) 을 디클로로메탄 (2.0 ml) 에 현탁시켰다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) (190.10 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 를 첨가하고, 반응물이 1 시간 동안 실온에서 교반되게 한다. 미정제물을 디클로로메탄 중 0-20% 메탄올의 구배를 사용하여 15 마이크론 컬럼을 사용하여 Biotage 상에서 미정제물을 정제하여, 표제 화합물을 제공하였고, 이를 Boc-탈보호 반응에 바로 진행시켰다. MS: 481 [M+H]+.
3-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드: 교반 바를 갖는 RBF 에, 최소의 디클로로메탄 중에 {2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (240.30 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 를 용해시켰다. 바이알을 고무 셉텀으로 밀봉하고, 아르곤 주입구를 부착한 후, 히드로겐 클로라이드 (에테르 중 2M) (1.25 ml; 2.50 mmol; 5.0 eq.) 를 첨가하였다. 반응물을 LCMS 분석에 의해 측정되는 바로서 완료까지 교반하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (129 mg, 68%) 을 수득하였다.
Figure pct00419
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 167: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2,3-디히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00420
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-프로피온산으로부터 제조하였다.
Figure pct00421
실시예 168: (S)-3-히드록시-2-메틸아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00422
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 메틸 (2S)-2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-히드록시프로파노에이트로부터 제조하였다.
Figure pct00423
실시예 169: (2S,3R)-2-아미노-3-히드록시-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-부티르아미드
Figure pct00424
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티르산으로부터 제조하였다.
Figure pct00425
실시예 170: (S)-2-아미노-3-히드록시-3-메틸-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-부티르아미드
Figure pct00426
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-3-메틸-부티르산으로부터 제조하였다.
Figure pct00427
실시예 171: (S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-5-트리플루오로메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00428
표제 화합물을 (3R,5S)-5-트리플루오로메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (S)-2-(N-tert-부톡시카르보닐)아미노프로피온산으로부터 제조하였고, 이후 CO2 및 70g/min 의 흐름 속도를 통해 메탄올 용액 중 21% 0.5% DMEA 의 등용매 구배를 사용하는 Cel-4 컬럼을 사용하는 SFC 에 의한 키랄 분리가 뒤따랐다.
Figure pct00429
실시예 172: (R)-2-아미노-3-히드록시-N-[(3R,5S)-5-트리플루오로메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00430
표제 화합물을 (3R,5S)-5-트리플루오로메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시프로판산로부터 제조하였고, 이후 CO2 및 70g/min 의 흐름 속도를 통해 메탄올 용액 중 10% 0.5% DMEA 의 등용매 구배를 사용하는 IC 컬럼을 사용하는 SFC 에 의한 키랄 분리가 뒤따랐다.
Figure pct00431
실시예 173: (S)-2-아미노-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00432
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-3-메틸부탄산으로부터 제조하였다.
Figure pct00433
실시예 174: (R)-피롤리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00434
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00435
실시예 175: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00436
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) 및 (2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00437
실시예 176: (S)-피롤리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00438
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (2S)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00439
실시예 177: (R)-피롤리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00440
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (2R)-1-tert-부톡시카르보닐피롤리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00441
실시예 178: (S)-2-아미노-3-히드록시-2-메틸-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00442
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-히드록시-2-메틸프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00443
실시예 179: 피페리딘-4-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드:
Figure pct00444
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00445
실시예 180: 3-아미노-피페리딘-3-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00446
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 3-아미노-1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00447
실시예 181: 피페리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00448
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일아민 히드로클로라이드 (2) 및 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00449
실시예 182: 1-((2S,3R)-2-아미노-3-히드록시-부티릴)-피페리딘-4-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00450
표제 화합물을 피페리딘-4-카르복실산 [(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-아미드 및 (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티르산으로부터 제조하였다.
Figure pct00451
실시예 183: 피페리딘-2-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00452
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) 및 1-tert-부톡시카르보닐-피페리딘-2-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00453
실시예 184: 2-[1-((2S,3R)-2-아미노-3-히드록시-부티릴)-피페리딘-4-일]-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아세트아미드
Figure pct00454
표제 화합물을 N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-2-피페리딘-4-일-아세트아미드 히드로클로라이드 (3) 및 (2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부티르산으로부터 제조하였다.
Figure pct00455
실시예 185: 피페리딘-3-카르복실산 [(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-아미드
Figure pct00456
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 (3) 및 3-카르바모일-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
Figure pct00457
실시예 186: 3-디메틸아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드
Figure pct00458
{2-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 메탄올 (1 ml) 및 아세트산 (0.05 ml) 중 3-아미노-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-피페리딘-3-일]-프로피온아미드 히드로클로라이드 (3) (44.3 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.), 파라포름알데히드 (8.1 mg; 0.09 mmol; 1.0 eq.) 및 나트륨 시아노보로히드라이드 (THF 중 1.0M) (0.11 ml; 0.11 mmol; 1.2 eq.) 의 용액을 Ar 하에 주변 온도에서 8-10 h 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 염기성 조건 하에 Prep HPLC 에 의해 솜털같은 백색 고체로서 단리하였다.
Figure pct00459
실시예 187: 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00460
[(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 10 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 (80.0 mg; 0.298 mmol), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (95.8 mg; 0.447 mmol) 및 DIPEA (155.2 ㎕; 0.894 mmol) 을 무수 DMSO (2.0 ml) 에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 10 min 동안 질소로 플러싱하고, 갈색 현탁액을 130 ℃ 에서 3h 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 갈색 용액에 물 (50 mL) 을 붓고, 에틸 아세테이트 (3 x 25 mL) 로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수 (50 ㎖) 로 세정하고, 무수 나트륨 설페이트로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축했다. 잔여물을 DCM 및 MeOH 에 용해시키고, PuriFlash 4g 30u 컬럼 상에 흡착시키고, PuriFlash 12g 30u 컬럼 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 10%, 15 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 10-60%) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 주요 생성물을 AcOEt 43-49% (람다 max 278 nm) 로 용리시켰다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 수득하였다 (108.0 mg; 98.3 %). MS: 369 [M+H]+.
8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드: 100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, [(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (85.0 mg; 0.231 mmol) 를 무수 메탄올 (3.0 ml) 에 용해시켰다. 염산의 용액 (1.7 ml; 6.921 mmol, 디옥산 중 4M) 을 첨가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 밝은 오렌지색 용액에 에테르 (10 mL) 를 첨가하고, 복숭아색 현탁액을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 복숭아색 고체를 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (77.0 mg; 109.5 %).
Figure pct00461
실시예 188: N-[(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-아세트아미드
Figure pct00462
Figure pct00463
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (60.0 mg; 0.197 mmol), (4-메틸-피페라진-1-일)-아세트산 (62.3 mg; 0.394 mmol) 및 DIPEA (171.5 ㎕; 0.984 mmol) 를 무수 DCM (3.0 ml) 에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 중 50% 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트릴포스포리난-2,4,6-트리옥사이드 (347.4 ㎕; 0.591 mmol) 의 용액을 첨가하고, 오렌지색 용액을 밤새 실온에서 교반하였다. 황색 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, PuriFlash 6g 50u NH2 컬럼 상에 흡수시키고, PuriFlash 35g 30u NH2 컬럼 (5 컬럼 부피에 대해 AcOEt-DCM 40%, 10 컬럼 부피에 대해 AcOEt-DCM 40-100%) 에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였고, 주요 생성물을 DCM 50-87% (람다 max 280) 로 용리시켰다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시키고, 고체를 아세토니트릴 및 물에 용해시키고, 동결 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 생성하였다 (40.0 mg; 49.7 %).
Figure pct00464
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 189: N-[(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
Figure pct00465
표제 화합물을 -((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로판산 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00466
실시예 190: N-[(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로피온아미드
Figure pct00467
표제 화합물을 -((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 2-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00468
실시예 191: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로피온아미드
Figure pct00469
표제 화합물을 5-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-(1-메틸-4-피페리디닐)프로판산 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00470
실시예 192: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-(4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure pct00471
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 (4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00472
실시예 193: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-이미다졸-1-일-프로피온아미드
Figure pct00473
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00474
실시예 194: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-모르폴린-4-일-프로피온아미드
Figure pct00475
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-모르폴린-4-일프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00476
실시예 195: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-3-디메틸술파모일-프로피온아미드
Figure pct00477
표제 화합물을 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 및 3-(디메틸술파모일)프로판산으로부터 제조하였다.
Figure pct00478
실시예 196: (S)-N-[(3R,5S)-1-(5-시아노-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-2-히드록시-3-메틸-부티르아미드
Figure pct00479
20 mL 신틸레이션 바이알에서, 질소 하에, 8-((3R,5S)-3-아미노-5-메틸-피페리딘-1-일)-피리도[3,4-b]피라진-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (80.0 mg; 0.262 mmol) (s)-(+)-2-히드록시-3-메틸부티르산 (34.1 mg; 0.289 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (60.4 mg; 0.315 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 히드레이트 (48.2 mg; 0.315 mmol) 및 DIPEA (228.6 ㎕; 1.312 mmol) 를 무수 DMF (5.0 ml) 에 용해시켰다. 오렌지색 용액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 오렌지색 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, PuriFlash 4g 30u 컬럼 상에 흡수시키고, PuriFlash 12g 30u 컬럼 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 30%, 10 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 30-100%, 5 컬럼 부피에 대해 AcOEt) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 잔여물을 아세토니트릴에 용해시키고, 동결 건조하여, 표제 화합물을 오렌지색 고체로서 생성하였다 (69.0 mg; 66.9 %).
Figure pct00480
실시예 197 (이성질체 1): 5-((R)-5-아미노-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴 & 실시예 198 (이성질체 2): 5-((R)-5-아미노-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일)-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00481
100 mL 둥근 바닥 플라스크에서, [1-(8-시아노-퀴놀린-5-일)-5,5-디플루오로-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (720.0 mg; 1.854 mmol) 를 무수 DCM (10.0 ml) 에 용해시켰다. TFA (4.3 ml; 55.611 mmol) 를 황색 용액에 첨가하고, 오렌지색 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 메탄올에 용해시키고, 2 5g SiliCycle 실리카Prep 카르보네이트 컬럼을 통해 여과하고, 생성된 용액을 감압 하에 농축하고, 진공 하에 건조시켜, 922 mg 의 황색 고체를 생성하였다. 하기 조건 하에 키랄 prep-HPLC 상에서의 분리에 의해 2 개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼, ADH, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 Mm NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100 g/min; 검출기, PDA.
이성질체 1: 백색 고체 (137.0 mg; 25.6 %).
Figure pct00482
MS: 289 [M+H]+, Rt 2.7 min. ee 96.0 %
이성질체 2: 백색 고체 (136.0 mg; 25.4 %).
Figure pct00483
실시예 199: (3R,5S)-1-(5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민
Figure pct00484
[(3R,5S)-1-(5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 30 mL 마이크로웨이브 바이알에서, 8-브로모-5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진 (320.0 mg; 1.333 mmol), ((3R,5S)-5-메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (428.5 mg; 2.00 mmol), 클로로(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)[2-(2-아미노에틸페닐)]팔라듐(ii), 메틸-t-부틸에테르 부가물 (54.4 mg; 0.067 mmol), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디이소프로폭시-1,1'-바이페닐 (31.1 mg; 0.067 mmol) 및 세슘 카르보네이트 (1.3 g; 3.999 mmol) 를 무수 디옥산 (12.0 ml) 에 현탁시켰다. 튜브를 밀봉하고, 질소로 15 min 동안 플러싱하고, 및 무색의 흐린 용액을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔여물을 DCM 에 현탁시키고, 셀라이트 상에서 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, PuriFlash 4g 30u 컬럼 상에 흡착시키고, PuriFlash 40g 30u 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 20%, 15 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 20-100%) 에 의해 정제하였고, 주요 생성물을 AcOEt 59-68% (람다 = 240) 에 의해 용리시켰다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 황색 고체를 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 생성하였다 (200.0 mg; 40.2 %). MS:374 [M+H]+.
(3R,5S)-1-(5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일아민: 20 mL 신틸레이션 바이알에서, [(3R,5S)-1-(5-메톡시-피리도[3,4-b]피라진-8-일)-5-메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (190.0 mg; 0.509 mmol) 를 무수 DCM (2.0 ml) 에 용해시켰다. TFA (1.9 ml; 25.438 mmol) 를 오렌지색 용액에 첨가하고, 황갈색 용액을 실온에서 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 메탄올 (10 mL) 로 희석시키고, SilicCycle Si-카르보네이트 5g 을 통해 여과시켰다. 황갈색 용액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 용해시키고, PuriFlash 6g 50u NH2 컬럼 상에 흡수시키고, PuriFlash 20g 30u NH2 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (10 컬럼 부피에 대해 DCM) 에 의해 정제하였고, 주요 생성물은 1.1 → 2.6 컬럼 부피 (람다 max = 232) 이후에 용리되었다. 순수한 분획을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 생성하였다 (121.0 mg; 85.9 %).
Figure pct00485
실시예 200: N-(1-메틸피페리딘-4-일){[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노}술폰아미드
Figure pct00486
Figure pct00487
(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트: 디클로로메탄 (4.0 ml; 3.60 V) 중 N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바메이트 (1.11 g, 2.71, 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 TFA (1.0 ml; 13.07 mmol; 4.82 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3.5 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔여물을 톨루엔 (10 mL) 과 함께 2 회 증발시켜, 담황색 점성 오일을 생성하였고, 이를 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 310 [M+H]+.
N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-술폰아미드: DCM (5 mL) 중 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.29 ml; 3.31 mmol; 2.0 eq.) 의 교반되는 용액에, ℃ 에서 2-브로모에탄올 (0.23 ml; 3.31 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 실온으로 가온시키고, DCM (5 mL) 및 TEA (368.09 mg; 3.64 mmol; 2.20 eq.) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 (700.0 mg; 1.65 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에 0 ℃ 에서 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온하고, 1.5 h 동안 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL) 첨가에 의해 켄칭하고, EtOAc (20 mL x 2) 로 추출하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 459 [M+H]+.
N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일][(1-메틸피페리딘-4-일)아미노]술폰아미드: 아세토니트릴 (2 mL, 20 V) 중 N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-술폰아미드 (97.65 mg; 0.21 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, TEA (107.77 mg; 1.07 mmol; 5.0 eq.), 이후 4-아미노-1-메틸피페리딘 (48.64 mg; 0.43 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL) 로 희석하였고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (78.8 mg; 75%).
Figure pct00488
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 201: N-[2-(1-메틸피페리딘-4-일)에틸]{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸) 퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노}술폰아미드
Figure pct00489
표제 화합물을 N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]-2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-술폰아미드 및 2-(1-메틸피페리딘-4-일)에탄-1-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00490
실시예 202: N-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]술파모일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00491
tert-부틸 N-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]술파모일}카르바메이트: DCM (2 mL) 중 tBuOH (20.24 mg; 0.27 mmol; 1.40 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.02 ml; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15 min 동안 교반하고, DCM (2 mL) 중 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 (82.55 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에 0 ℃ 에서 첨가하고, 이후 TEA (21.71 mg; 0.21 mmol; 1.10 eq.) 의 첨가가 뒤따랐다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 첨가 이후 실온에서 교반하였다. 반응물을 물 (10 mL) 의 첨가에 의채 켄칭하고, EtOAc (10 mL x 2) 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여 담황색 점성 오일을 생성하였다. 잔여물을 다음 단계에 바로 사용하였다. MS:489 [M+H]+.
N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노술폰아미드: DCM (2 mL) 중 tert-부틸 N-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]술파모일}카르바메이트 (410.36 mg; 0.84 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 현탁액에 실온에서 TFA (3 mL, 39.21 mmol, 46.7 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하여, 점성 오일을 생성하였다. 잔류물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS:389 [M+H]+.
N-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]술파모일}-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드: N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노술폰아미드 (77.68 mg; 0.20 mmol; 1.0 eq.) 를 함유하는 플라스크에, 실온에서 MeCN (2 mL), 2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트산 (47.16 mg; 0.30 mmol; 1.50 eq.) 및 TEA (121.43 mg; 1.20 mmol; 6.0 eq.), 이후 HATU (114.07 mg; 0.30 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (31.4 mg; 30%).
Figure pct00492
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 203: N-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]술파모일}-2-(모르폴린-4-일)아세트아미드
Figure pct00493
표제 화합물을 N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]아미노술폰아미드 및 2-모르폴리노아세트산 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00494
실시예 204: (3R)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00495
tert-부틸 (3R)-3-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트: (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 (75.76 mg; 0.17 mmol; 1.0 eq.) 를 함유하는 플라스크에, 실온에서 MeCN (2.0 ml), (R)-1-boc-피롤리딘-3-카르복실산 (54.89 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.) 및 TEA (103.21 mg; 1.02 mmol; 6.0 eq.), 이후 HATU (96.96 mg; 0.26 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (20 mL) 로 희석하고, 물 (10 mL) 및 염수 (10 mL) 로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 담황색 점성 오일을 생성하였고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. MS:507 [M+H]+.
(3R)-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]피롤리딘-3-카르복사미드: 디클로로메탄 (4.0 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-{[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]카르바모일}피롤리딘-1-카르복실레이트 (81.05 mg; 0.16 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 TFA (1.0 ml; 13.07 mmol) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 제거하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (54.1 mg; 84%).
Figure pct00496
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 205: 3-플루오로-N-[(3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-일]피롤리딘-3-카르복사미드:
Figure pct00497
표제 화합물을 (3R,5S)-5-메틸-1-[8-(트리플루오로메틸)퀴놀린-5-일]피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00498
실시예 206: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00499
표제 화합물을 (3R,5S)-1-(8-시아노퀴놀린-5-일)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-아미늄 트리플루오로아세테이트 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00500
실시예 207: N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-2-(1,1-디옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)아세트아미드
Figure pct00501
8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴; 트리플루오로아세트산을 함유하는 플라스크에 실온에서 DMF, 2-(1,1-디옥시도티에탄-3-일)아세트산 (30.67 mg; 0.19 mmol; 1.50 eq.) 및 TEA (50.42 mg; 0.50 mmol; 4.0 eq.), 이후 HATU (94.72 mg; 0.25 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 로 희석하고, 여과하였다. 여과액을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을 prep-HPLC (개질제로서 0.1% NH4OH를 갖는 ACN/물) 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다 (46.1 mg, 89%).
Figure pct00502
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 208: (3S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct00503
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 및 (3S)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]모르폴린-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00504
실시예 209: (3R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]모르폴린-3-카르복사미드
Figure pct00505
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 및 (3R)-4-[(tert-부톡시)카르보닐]모르폴린-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00506
실시예 210: (3S)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미드 & 실시예 211: (3R)-N-[(3R,5S)-1-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-5-메틸피페리딘-3-일]-4-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄아미드
Figure pct00507
표제 화합물을 8-[(3R,5S)-3-아미노-5-메틸피페리딘-1-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 트리플루오로아세트산 및 4-(디메틸아미노)-3-히드록시부탄산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하에 키랄 SFC 분리가 뒤따랐다: 컬럼, IA-H (4.6x100mm), Prep SFC-P100; 이동상, CO2/메탄올+20mM NH4OH.
실시예 210:
Figure pct00508
실시예 211:
Figure pct00509
실시예 212: 8-[(2R,6R)-2-메틸-6-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00510
25mL 마이크로웨이브 바이알에, 8-브로모-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (90mg; 0.38 mmol; 1.0 eq.), rac-(2r,6r)-2-메틸-6-(5-메틸-1,3,4-옥사디아졸-2-일)모르폴린 (84.54 mg; 0.46 mmol; 1.20 eq.), 트리에틸아민 (0.12 ml; 0.85 mmol; 2.20 eq.) 및 무수 DMF (1.0 ml) 를 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 황색 용액을 125 ℃ 에서 3h 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 고체를 반응 혼합물의 여과에 의해 수집한 후, 메탄올 및 물로 세척하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (65 mg, 수율: 50%).
Figure pct00511
실시예 213: 8-[(2R,6R)-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00512
25 mL 마이크로웨이브 바이알에서, rac-(2r,6r)-2-메틸-6-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)모르폴린 히드로클로라이드 (50.0 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq.), 8-브로모-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (53.27 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq.) 및 DIEA (0.11 ml; 0.68 mmol; 3.0 eq.) 를 무수 N,N-디메틸-포름아미드 (2 ml) 에 용해시켰다. 튜브를 밀봉하고, 황색 용액을 120 ℃ 에서 2h 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔여물을 DCM (2 mL) 에 용해시켰다. 용액을 PuriFlash 12 g 컬럼 상에 흡수시키고, 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 구배 5 분 동안 80-20% 이후 25 분 동안 35-65%) 에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 합치고, 증발시켜, 8-[(2R,6R)-2-메틸-6-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (47.0 mg; 0.14 mmol) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00513
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 214: 8-[(2R,6R)-2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00514
표제 화합물을 8-브로모-퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 rac-(2r,6r)-2-(3-시클로프로필-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-6-메틸모르폴린 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00515
실시예 215: 8-[(2S,6R)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00516
[(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트: 20 mL 슈렝크 반응기에, 8-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (460.0 mg; 1.62 mmol; 1.0 eq.), DCM (10.0 ml), 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (616.91 mg; 3.24 mmol; 2.0 eq.) 를 넣었다. 이어서, TEA (451.02 ㎕; 3.24 mmol; 2.0 eq.) 를 20 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 20 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 2x50 mL 의 DCM 으로 추출하고, 유기 층을 합하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (PuriFlash 컬럼, 15μ Si HP, 25g) (헥산/에틸 아세테이트, 15 분 동안 80-20% → 20-80% 의 구배) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하여, [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (630.0 mg; 89%) 를 황색 고체로서 생성하였다. MS: 439 [M+H]+.
8-[(2S,6R)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴: 25 mL 바이알에, [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (45.0 mg; 0.10 mmol; 1.0 eq.), 3,3-디플루오로피롤리딘 히드로클로라이드 (29.47 mg; 0.21 mmol; 2.0 eq.), MeCN (1.50 ml), TEA (44.63 ㎕; 0.32 mmol; 3.13 eq.) 를 넣었다. 수득한 용액을 80 ℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 20 분 동안 에틸 아세테이트/석유 에테르 (00:100 → 50:50) 를 사용하는 Biotage (PuriFlash 컬럼, 15μ Si HP, 25g) 상에서의 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 이는 8-[(2S,6R)-2-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (5.70 mg; 15%) 을 황색 고체로서 야기하였다.
Figure pct00517
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 216: 8-[(2S,6R)-2-(3-히드록시-아제티딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00518
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 아제티딘-3-올로부터 제조하였다.
Figure pct00519
실시예 217: 8-[(2S,6R)-2-(4-디에틸아미노-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00520
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 4-디에틸아미노-피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00521
실시예 218: 8-[(2S,6R)-2-(3-히드록시-3-메틸-아제티딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00522
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 3-메틸아제티딘-3-올 트리플루오로아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00523
실시예 219: 8-[(2S,6R)-2-(4-히드록시-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00524
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 피페리딘-4-올로부터 제조하였다.
Figure pct00525
실시예 220: 8-[(2S,6R)-2-((S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00526
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 (s)-3-히드록시피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00527
실시예 221: 8-[(2S,6R)-2-((R)-3-히드록시-피롤리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00528
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 (r)-3-히드록시피롤리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00529
실시예 222: 8-{(2S,6R)-2-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-피롤리딘-1-일메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00530
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00531
실시예 223: 7-플루오로-8-메틸-5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-퀴놀린
Figure pct00532
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일]-메탄올 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00533
실시예 224: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-퀴나졸린-8-카르보니트릴
Figure pct00534
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 1-메틸-피페라진으로부터 제조하였다.
Figure pct00535
실시예 225: 8-[(2R,6R)-2-(아제티딘-3-일술파닐메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드
Figure pct00536
Figure pct00537
3-[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸술파닐]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 20 ml 마이크로웨이브 튜브에서 8-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (400 mg; 1.01 mmol; 1.0 eq.), 세슘 카르보네이트 (727 mg; 2.23 mmol; 2.20 eq.) 및 DMSO (4 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (20 ml) 로 희석하고, EA (3 x 30 ml) 로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축한다. 잔여물을 10-70% 헥산/EA 로 용리되는 실리카 컬럼 (50 g) 으로 정제하여, 표제 화합물 (400 mg, 수율 86.5%) 을 수득하였다. MS:456 [M+H]+.
8-[(2R,6R)-2-(아제티딘-3-일술파닐메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2): 메탄올 (5 ml) 중 3-[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸술파닐]-아제티딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (400 mg; 0.88 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 히드로겐 클로라이드 (디옥산 중 4.0M) (2.20 ml; 8.78 mmol; 10.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 3 hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 침전물을 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 생성하였다 (370 mg, 98.4%).
Figure pct00538
실시예 226: 8-{(2R,6R)-2-[1-(2-히드록시-2-메틸-프로필)-아제티딘-3-일술파닐메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일}-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00539
8-[(2R,6R)-2-(아제티딘-3-일술파닐메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2) (50.0 mg; 0.12 mmol; 1.0 eq.), 1-브로모-2-메틸-프로판-2-올 (26.79 mg; 0.18 mmol; 1.50 eq.) 및 에틸-디이소프로필-아민 (0.06 ml; 0.35 mmol; 3.0 eq.) 을 아세토니트릴 (1 mL) 에 넣었다. 반응 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 이후, 미정제물을 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (5.30 mg; 0.01 mmol; 10.6%).
Figure pct00540
실시예 227: 8-[(2R,6R)-2-(2,3-디히드록시-프로필술파닐메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00541
10ml 마이크로웨이브 튜브에서 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (55 mg; 0.13 mmol; 1.0 eq.), 세슘 카르보네이트 (81 mg; 0.25 mmol; 2.0 eq.), 3-메르캅토-프로판-1,2-디올 (27mg; 0.25 mmol; 2.0 eq.) 및 DMSO (1 ml) 의 혼합물을 70℃ 에서 밤새 교반하였다. 반응이 완료된 이후, 미정제물을 20-70% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 로 용리되는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (15 mg, 수율 31%) 을 수득하였다.
Figure pct00542
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 228: 1-[(2S,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00543
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일] 메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 4-플루오로-피페리딘-4-카르복실산 히드로클로라이드 (2) 로부터 제조하였다.
Figure pct00544
실시예 229 (이성질체 1): 8-[(2R,6R)-2-({[(2R)-2,3-디히드록시프로필]술파닐}메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 & 실시예 230 (이성질체 2): 8-[(2R,6R)-2-({[(2S)-2,3-디히드록시프로필]술파닐}메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00545
하기 조건 하에 키랄 prep-HPLC 상에서 8-[(2R,6R)-2-(2,3-디히드록시-프로필술파닐메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴의 분리에 의해 2 개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼, AS-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 Mm NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100 g/min; 검출기, PDA.
이성질체 1:
Figure pct00546
이성질체 2:
Figure pct00547
실시예 231: 8-[(2S,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00548
톨루엔-4-술폰산 (2R,6S)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸 에스테르: 20 mL 슈렝크 반응기에, 8-((2R,6S)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (50.0 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.), DCM (5.0 ml), 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (67.06 mg; 0.35 mmol; 2.0 eq.) 를 넣었다. 이어서, TEA (49.02 ㎕; 0.35 mmol; 2.0 eq.) 를 20 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 20 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 미정제물을 PuriFlash 컬럼 상에 로딩하고, Biotage (PuriFlash 컬럼, 15μ Si HP, 25g) 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 15 분 동안 80-20% → 20-80% 구배) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (62.0 mg; 80%) 을 황색 고체로서 생성하였다. MS:439 [M+H]+.
8-[(2S,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴: 25 mL 바이알에, 톨루엔-4-술폰산 (2R,6S)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸 에스테르 (30.0 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.), 1-메틸피페라진 (7.54 mg; 0.08 mmol; 1.10 eq.), 나트륨 요오다이드 (15.38 mg; 0.10 mmol; 1.50 eq.), MeCN (1.50 ml) 및 TEA (29.76 ㎕; 0.21 mmol; 3.13 eq.) 를 넣었다. 반응 용액을 100 ℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (10:90-100:00) 이후 10 분 동안 MeOH/디클로로메탄 5:90 을 사용하는 실리카 겔 컬럼 상에 적용하여, 표제 화합물 (6.60 mg; 26%) 을 오렌지색 검으로서 생성하였다.
Figure pct00549
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 232: 8-[(2S,6S)-2-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00550
표제 화합물을 톨루엔-4-술폰산 (2R,6S)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸 에스테르 및 4-(1-피롤리디닐)피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00551
실시예 233: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00552
(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산: 50-mL 둥근-바닥 플라스크에, 8-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴녹살린-5-카르보니트릴 (1800.0 mg; 6.33 mmol; 1.0 eq.) 및 DCM (15.0 ml) 을 넣고, 생성된 용액을 5 분 동안 0 ℃ 에서 물/얼음 배쓰 중에서 교반한 후, (디아세톡시요오도)벤젠 (4.08 g; 12.66 mmol; 2.0 eq.) 을 첨가하였다. 10℃ 로 온도를 상승시킨 후, tempo (197.84 mg; 1.27 mmol; 0.20 eq.) 및 물 (0.80 ml) 을 각각 첨가하였다. 생성된 용액을 추가 20 분 동안 교반하면서, 온도를 물/얼음 배쓰에서 10 ℃ 에서 유지하였다. 반응 용액을 추가 2 h 동안 25 ℃ 에서 교반하고, 이후 황색 고체 현탁액은 갈색 용액이 되었다. LC/MS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응을 이후 0.5 mL 의 10% 나트륨 티오술페이트(aq) 의 첨가에 의해 켄칭하고, 또다른 45 분 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 1:1 DCM/메탄올의 혼합물에 분산시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과액을 증발시켜, (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (2100.0 mg; 미정제) 을 황색 고체로서 생성하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 보냈다. MS: 299 [M+H]+.
(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, DMF (2.0 ml) 중 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (150.0 mg; 0.45 mmol; 1.0 eq.) 를 넣고, hatu (258.24 mg; 0.68 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 rt 에서 교반하고, 이후 (r)-3-아미노-1,2-프로판디올 (61 mg; 0.68 mmol; 1.50 eq.) 및 DIPEA (0.25 ml; 1.3 mmol; 3.0 eq.) 를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 3 mL 의 DMSO 를 첨가하고, 생성물을 각각 1.25 mL 의 4 회 주입에서 05-95% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 waters 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (82.0 mg; 49%) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00553
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 234: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-2,3-디히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00554
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (s)-3-아미노-1,2-프로판디올로부터 제조하였다.
Figure pct00555
실시예 235: 8-[(2R,6R)-2-(3-히드록시-3-메틸-[1,3']bi아제티디닐-1'-카르보닐)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00556
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(아제티딘-3-일)-3-메틸아제티딘-3-올 디히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00557
실시예 236: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (2,6-디옥소-피페리딘-3-일)-아미드
Figure pct00558
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 3-아미노피페리딘-2,6-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00559
실시예 237: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00560
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00561
실시예 238: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00562
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (r)-(-)-1-아미노-2-프로판올로부터 제조하였다.
Figure pct00563
실시예 239: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [2-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00564
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 4-(2-아미노에틸)티오모르폴린 1,1-디옥사이드로부터 제조하였다.
Figure pct00565
실시예 240: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00566
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00567
실시예 241: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-시클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00568
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00569
실시예 242: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-아세틸-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pct00570
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-아세틸피페리딘-4-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00571
실시예 243: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (2-아세틸아미노-에틸)-아미드
Figure pct00572
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00573
실시예 244: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아미드
Figure pct00574
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (2-아미노에틸)(에틸)메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00575
실시예 245: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드
Figure pct00576
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 C-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00577
실시예 246: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (2-히드록시-2-메틸-프로필)-아미드
Figure pct00578
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00579
실시예 247: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-4-일]-아미드
Figure pct00580
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00581
실시예 248: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-1-카르바모일-프로필)-아미드
Figure pct00582
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (r)-(-)-2-아미노부탄아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00583
실시예 249: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00584
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (2S)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00585
실시예 250: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00586
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (2R)-3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00587
실시예 251: 8-[(2R,6R)-2-(2,2-디옥소-2람다6-티아-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-카르보닐)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00588
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 2-티아-6-아자스피로[3.3]헵탄 2,2-디옥사이드 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00589
실시예 252: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (2-히드록시-3-메톡시-프로필)-아미드
Figure pct00590
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-아미노-3-메톡시프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00591
실시예 253: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00592
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00593
실시예 254: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아제티딘-3-일]-아미드
Figure pct00594
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)아제티딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00595
실시예 255: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-[2-(메틸술파모일)에틸] 모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00596
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 2-아미노-n-메틸에탄술폰아미드 히드로클로라이드로부터 제조하였다.
Figure pct00597
실시예 256: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(2-메탄술포닐에틸)-6-메틸 모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00598
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 2-메탄술포닐에탄-1-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00599
실시예 257: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(1,1-디옥소-1λ 6 -티올란-3-일)메틸]-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00600
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-(아미노메틸)-1λ6-티올란-1,1-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00601
실시예 258: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(1,1-디옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)메틸]-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00602
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-(아미노메틸)-1λ6-티에탄-1,1-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00603
실시예 259: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[2-(1,1-디옥소-1λ 6 -티에탄-3-일)에틸]-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00604
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-(2-아미노에틸)-1λ6-티에탄-1,1-디온으로부터 제조하였다.
Figure pct00605
실시예 260: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(3-메탄술포닐프로필)-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00606
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-메탄술포닐프로판-1-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00607
실시예 261: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2S)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 262: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2R)-3-(디메틸아미노)-2-히드록시프로필]-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-아미노-3-(디메틸아미노)프로판-2-올로부터 제조하고, SFC 에 의해 분리하였다. 조건은 하기와 같다: 컬럼, IG-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00608
이성질체 1:
Figure pct00609
이성질체 2:
Figure pct00610
실시예 263: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-{[(3S)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 264: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-{[(3R)-4-메틸모르폴린-3-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 1-(4-메틸모르폴린-3-일)메탄아민으로부터 제조하고, SFC 에 의해 분리하였다. 조건은 하기와 같았다: 컬럼, ADH, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00611
이성질체 1:
Figure pct00612
이성질체 2:
Figure pct00613
실시예 265: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00614
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 2-(모르폴린-4-일)에탄-1-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00615
실시예 266: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아미드
Figure pct00616
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 (2-아미노에틸)(에틸)메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00617
실시예 267: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00618
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 (s)-4-메틸-2-(아미노메틸)모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00619
실시예 268: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-아미드
Figure pct00620
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-퀴나졸린-8-카르보니트릴 및 4-모르폴린-4-일-시클로헥실아민 트리플루오로아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00621
실시예 269: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-프로필)-아미드
Figure pct00622
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 3-아미노-1,1,1-트리플루오로프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00623
실시예 270: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 [2-(에틸-메틸-아미노)-에틸]-아미드
Figure pct00624
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 (2-아미노에틸)(에틸)메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00625
실시예 271: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00626
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 (4-메틸모르폴린-2-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00627
실시예 272: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-시클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00628
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 1-(시클로프로필메틸)피롤리딘-3-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00629
실시예 273: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드
Figure pct00630
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 C-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00631
실시예 274: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00632
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 C-((S)-4-메틸-모르폴린-2-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00633
실시예 275: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00634
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 C-((R)-4-메틸-모르폴린-2-일)-메틸아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00635
실시예 276: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-1-메틸-피롤리딘-2-일메틸)-아미드
Figure pct00636
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 [(2R)-1-메틸피롤리딘-2-일]메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00637
실시예 277: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-모르폴린-4-일-시클로헥실)-아미드
Figure pct00638
표제 화합물을 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 4-모르폴린-4-일-시클로헥실아민 트리플루오로아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00639
실시예 278: (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 279: (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2R)-2-히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00640
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산으로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IC-3, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % FA 를 가짐), 20 min 에 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00641
이성질체 2:
Figure pct00642
실시예 280: (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 281: (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2S)-2,3-디히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00643
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 (2S)-3-아미노프로판-1,2-디올로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, IPA 중 헥산 (0.1 % DEA 를 가짐), 20 min 에 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00644
이성질체 2:
Figure pct00645
실시예 282: (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 283: (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(2R)-2,3-디히드록시프로필]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00646
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 (2R)-3-아미노프로판-1,2-디올로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, IPA 중 헥산 (20 mM NH3.H2O 를 가짐), 20 min 에 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00647
이성질체 2:
Figure pct00648
실시예 284: (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 285: (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(2-히드록시-2-메틸프로필)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00649
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, IPA 중 헥산 (20 mM NH3.H2O 을 가짐), 20 min 에 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00650
이성질체 2:
Figure pct00651
실시예 286: (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 287: (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-((S)-2-히드록시프로필)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00652
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 (2S)-1-아미노프로판-2-올로부터 제조하였고, 이후 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리가 뒤따랐다: 컬럼, CHIRALPAK IA, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1% DEA 를 가짐), 20 min 에 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00653
이성질체 2:
Figure pct00654
실시예 288: 8-[(2R,6R)-2-((S)-7-아미노-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00655
{(S)-5-[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-5-아자-스피로[2.4]헵트-7-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, DMF (2.0 ml) 중 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (80.0 mg; 0.27 mmol; 1.0 eq.) 를 넣고, hatu (203.95 mg; 0.54 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 rt 에서 교반하였고, 이후 (S)-(5-아자-스피로[2.4]헵트-7-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (68.32 mg; 0.32 mmol; 1.20 eq.) 및 DIPEA (0.14 ml; 0.80 mmol; 3.0 eq.) 를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔여물을 DCM (2 mL) 에 용해시켰다. 용액을 PuriFlash 12 g 컬럼 상에 흡수시키고, 크로마토그래피 (헥산-에틸 아세테이트, 5 분 동안 80-20% 이후 25 분 동안 30-70% 의 구배) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (75.0 mg; 56%) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS:493 [M+H]+.
8-[(2R,6R)-2-((S)-7-아미노-5-아자-스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴: {(S)-5-[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-5-아자-스피로[2.4]헵트-7-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (49.31 mg; 0.10 mmol; 1.0 eq.) 를 디옥산 (0.2 mL) 에 현탁시켰다. 디옥산 중 염산 (0.25 ml; 1.0 mmol; 10.0 eq.) 을 현탁액에 적가하였고, 이는 첨가시에 균질한 용액이 되었다. 수득한 용액을 4 시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔여물을 4 mL 의 DMSO 에 용해시켰다. 생성물을 각각 1 mL 의 4 회 주입에서 05-95% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하여 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (12.50 mg; 30%) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00656
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 289: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pct00657
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00658
실시예 290: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-피페리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00659
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00660
실시예 291: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (5-아자-스피로[3.5]논-8-일)-아미드
Figure pct00661
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 8-아미노-5-아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00662
실시예 292: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3-플루오로-피롤리딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00663
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00664
실시예 293: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3-플루오로-아제티딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00665
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-(아미노메틸)-3-플루오로-1-boc-아제티딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00666
실시예 294: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((3S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-3-일)-아미드 히드로클로라이드 (2)
Figure pct00667
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (3s,4r)-tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였고, HCl 염으로서 단리하였다.
Figure pct00668
실시예 295: 8-[(2R,6R)-2-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-카르보닐)-6-메틸-모르폴린-4-일]-퀴녹살린-5-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2)
Figure pct00669
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 N-[(3R,5S)-5-(트리플루오로메틸)피페리딘-3-일]카르바메이트로부터 제조하였고, HCl 염으로서 단리하였다.
Figure pct00670
실시예 296: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-{[(3S)-모르폴린-3-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 297: (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸-N-{[(3R)-모르폴린-3-일]메틸}모르폴린-2-카르복사미드
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 3-(아미노메틸)모르폴린-4-카르복실레이트로부터 제조하였고, SFC 에 의해 분리하였다. 조건은 하기와 같다: 컬럼, ADH, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00671
이성질체 1:
Figure pct00672
이성질체 2:
Figure pct00673
실시예 298: (2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((3S,4R)-4-플루오로-피롤리딘-3-일)-아미드
Figure pct00674
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(7-플루오로-8-메틸-퀴놀린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 (3s,4r)-tert-부틸 3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00675
실시예 299: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pct00676
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 이후 DCM 중 TFA 와 함께 de-Boc 으로부터 제조하였고, 5-95% ACN/물 (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템에 의해 정제하였다.
Figure pct00677
실시예 300: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-피페리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00678
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 이후 DCM 중 TFA 와 함께 de-Boc 로부터 제조하였고, 5-95% ACN/물 (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템에 의해 정제하였다.
Figure pct00679
실시예 301: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3-플루오로-아제티딘-3-일메틸)-아미드
Figure pct00680
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 3-(아미노메틸)-3-플루오로-1-boc-아제티딘, 이후 DCM 중 TFA 와 함께 de-Boc 로부터 제조하였고, 5-95% ACN/물 (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템에 의해 정제하였다.
Figure pct00681
실시예 302: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (3,3-디플루오로-피페리딘-4-일)-아미드
Figure pct00682
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-아미노-3,3-디플루오로피페리딘-1-카르복실레이트, 이후 DCM 중 TFA 와 함께 de-Boc 로부터 제조하였고, 5-95% ACN/물 (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템에 의해 정제하였다.
Figure pct00683
실시예 303 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 304 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(3S,4R)-4-플루오로피롤리딘-3-일]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00684
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 (3S,4R)-3-아미노-4-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼 CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, IPA 중 헥산 (20 mM NH3H2O 포함), 20 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00685
이성질체 2:
Figure pct00686
실시예 305 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 306 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00687
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK Cellulose-SB, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00688
이성질체 2:
Figure pct00689
실시예 307 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 308 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00690
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 (3R)-3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK Cellulose-SB, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00691
이성질체 2:
Figure pct00692
실시예 309 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 310 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00693
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 (3S)-3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IA, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00694
이성질체 2:
Figure pct00695
실시예 311 (이성질체 1): 8-[(2R,6S)-2-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 & 실시예 312 (이성질체 2): 8-[(2S,6R)-2-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-카르보닐]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00696
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 N-[(7S)-5-아자스피로[2.4]헵탄-7-일]카르바메이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, MeOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 80 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00697
이성질체 2:
Figure pct00698
실시예 313 (이성질체 1): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-(((S)-3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 314 (이성질체 2): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-(((S)-3-플루오로피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00699
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 (3R)-3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 10cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
이성질체 1:
Figure pct00700
이성질체 2:
Figure pct00701
실시예 315 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 316 (이성질체 2): (2S,6S)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00702
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IH, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, MeOH (0.1% DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
이성질체 1:
Figure pct00703
이성질체 2:
Figure pct00704
실시예 317 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 318 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00705
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK ID-3, 0.46 x 15 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00706
이성질체 2:
Figure pct00707
실시예 319 (이성질체 1): (2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 320 (이성질체 2): (2R,6S)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00708
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 (3S)-3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IC, 0.46 x 10cm, 3 um; 이동상, MeOH 중 DCM (0.1% DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
이성질체 1:
Figure pct00709
이성질체 2:
Figure pct00710
실시예 321: (S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산
Figure pct00711
(S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, DMF (2.0 ml) 중 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (70.0 mg; 0.23 mmol; 1.0 eq.) 을 넣었다. Hatu (107.07 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.) 를 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 rt 에서 교반하고, 이후 l-세린 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (43.81 mg; 0.28 mmol; 1.20 eq.) 및 DIPEA (0.12 ml; 0.70 mmol; 3.0 eq.) 를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 휘발물을 증발시키고, 잔여물을 4 mL 의 DMSO 에 용해시켰다. 생성물을 각각 1 mL 의 4 회 주입에서 05-95% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (49.0 mg; 52%) 을 황색 검으로서 생성하였다. MS:400 [M+H]+.
(S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, MeOH (18.0 ml) 중 (S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-3-히드록시-프로피온산 메틸 에스테르 (200.0 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.) 를 넣었다. 이후 NaOH (500.75 ㎕; 5.01 mmol; 10.0 eq.) 를 첨가하고, 생성된 용액을 30 분 동안 60 ℃ 에서 교반하였다. LC/MS 는 반응이 완료됨을 나타냈다. 혼합물을 각각 3 mL 의 6 회 주입에서 05-95% CH3CN/H2O (0.1% 포름산) 의 구배를 사용하는 waters 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (144.0 mg; 75%) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00712
실시예 322 (이성질체 1): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-1-시클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-아미드 & 실시예 323 (이성질체 2): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-시클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-아미드:
Figure pct00713
하기 조건 하에 키랄 prep-HPLC 상에서 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (1-시클로프로필메틸-피롤리딘-3-일)-아미드의 분리에 의해 2 개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼, AS-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 Mm NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100 g/min; 검출기, PDA.
이성질체 1:
Figure pct00714
이성질체 2:
Figure pct00715
실시예 324 (이성질체 1): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드 & 실시예 325 (이성질체 2): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드
Figure pct00716
하기 조건 하에 키랄 prep-HPLC 상에서 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-아미드의 분리에 의해 2 개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼, WHELKO-01, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 Mm NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA.
이성질체 1:
Figure pct00717
이성질체 2:
Figure pct00718
실시예 326 (이성질체 1): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((R)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-아미드 & 실시예 327 (이성질체 2): (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴녹살린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 ((S)-2-히드록시-3-메톡시-프로필)-아미드
Figure pct00719
하기 조건 하에 키랄 prep-HPLC 상에서 (2R,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(2-히드록시-3-메톡시프로필)-6-메틸모르폴린-2-카르복사미드의 분리에 의해 2 개의 이성질체를 수득하였다: 컬럼, IC-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 Mm NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA.
이성질체 1:
Figure pct00720
이성질체 2:
Figure pct00721
실시예 328: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린
Figure pct00722
톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일메틸 에스테르: 20 mL 슈렝크 반응기에, [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일]-메탄올 (240.0 mg; 0.74 mmol; 1.0 eq.), DCM (10.0 ml), 4-메틸벤젠-1-술포닐 클로라이드 (280.44 mg; 1.47 mmol; 2.0 eq.) 를 넣었다. 이어서, TEA (205.02 ㎕; 1.47 mmol; 2.0 eq.) 를 20 ℃ 에서 교반하면서 적하하였다. 생성된 용액을 20 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 이어서, 20 mL 의 물을 첨가하여 반응물을 켄칭시켰다. 생성된 용액을 2x20 mL 의 DCM 으로 추출하고, 유기 층을 합치고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 Biotage (PuriFlash 컬럼, 15μ Si HP, 12g) 상에서의 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트, 15 분 동안 08-20% → 20-80% 의 구배) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (247.0 mg; 70%) 을 무색 고체로서 생성하였다. MS: 481 [M+H]+.
5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린: 25 mL 바이알에, 톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일메틸 에스테르 (240.0 mg; 0.50 mmol; 1.0 eq.), 나트륨 요오다이드 (374.34 mg; 2.50 mmol; 5.0 eq.) 및 아세톤 (5.0 ml) 을 넣었다. 수득한 용액을 70 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 50 mL 수성 NaHSO3 (5%) 용액으로 추출하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키기고, 농축시켜, 표제 화합물 (211.0 mg; 97%) 을 황색 고체로서 생성하였다. MS: 437 [M+H]+.
5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-피롤리딘-1-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린: 25-mL 바이알에, 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 (30.0 mg; 0.07 mmol; 1.0 eq.), 4-(1-피롤리디닐)피페리딘 (21.22 mg; 0.14 mmol; 2.0 eq.), DMF (1.50 ml), TEA (29.91 ㎕; 0.22 mmol; 3.13 eq.) 를 넣었다. 생성된 용액을 80 ℃ 에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압 하에 농축, DCM (2 mL) 에 용해시켰다. 용액을 PuriFlash 4g 컬럼 상에 흡수시키고, 크로마토그래피 (DCM-MeOH, 18 분 동안 98-2% → 90-10% 구배) 에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (20.80 mg; 65%) 을 황백색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00723
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 329: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린
Figure pct00724
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 4-(피페리딘-4-일)모르폴린으로부터 제조하였다.
Figure pct00725
실시예 330: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-8-트리플루오로메틸-퀴놀린
Figure pct00726
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 1-메틸-피페라진으로부터 제조하였다.
Figure pct00727
실시예 331: 2-{1-[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-퀴놀린-5-일)-모르폴린-2-일메틸]-피롤리딘-3-일}-프로판-2-올
Figure pct00728
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-퀴놀린 및 2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00729
실시예 332: N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00730
[(2R,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트: DCM (2.0 ml) 중 5-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 (0.76 g; 2.66 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (0.61 g; 3.19 mmol; 1.20 eq.), 이후 TEA (0.74 ml; 5.31 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 물을 첨가하여 켄칭하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 생성하였다 (1200 mg; 미정제). MS:439 [M+H]+.
5-[(2R,6R)-2-(아지도메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴: DMF (2.0 ml) 중 [(2R,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (2143.78 mg; 4.40 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 나트륨 아자이드 (429.07 mg; 6.60 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 는 출발 물질이 남지 않았음을 나타냈다. 이를 증발시켜, 표제 화합물 (1360 mg; 미정제) 을 생성하였다. MS:310 [M+H]+.
5-[(2S,6R)-2-(아미노메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴: THF (20.0 ml) 중 5-[(2R,6R)-2-(아지도메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 (1333.20 mg; 4.31 mmol; 1.0 eq.) 및 트리페닐포스핀 (1690.0, 6.4 mmol, 1.5 eq) 의 교반되는 용액에, H2O 를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 4 시간 동안 환류 하에 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하여 희석하고, EtOAc 로 추출하였다. 유기 층을 농축시켜, 표제 화합물 (2300 mg; 미정제) 을 생성하였다. MS:284 [M+H]+.
tert-부틸 (3R)-3-({[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}카르바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, ACN (2.0 ml) 중 5-[(2S,6R)-2-(아미노메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 (100.0 mg; 0.302 mmol; 1.0 eq.) 을 넣었다. 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실산 (105.1 mg; 0.453 mmol; 1.50 eq.), Hatu (172.1 mg; 0.453 mmol; 1.50 eq.) 및 DIPEA (157.7 ㎕; 0.905 mmol; 3.0 eq.) 을 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 18 분 동안 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (10:100 → 50:50) 를 사용하여 Biotage (PuriFlash 컬럼, 15 μ Si HP, 10 g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다. MS:499 [M+H]+.
N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드: DCM (2 ml) 중 tert-부틸 (3R)-3-({[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}카르바모일)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (141.66 mg; 0.40 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, 실온에서 트리플루오로 아세트산 (0.5 ml) 을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 컬럼으로 정제하여 표제 화합물 (24 mg, 20%) 을 수득하였다.
Figure pct00731
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 333: N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피페리딘-3-카르복사미드
Figure pct00732
표제 화합물을 5-[(2S,6R)-2-(아미노메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피페리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00733
실시예 334 (이성질체 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-카르복사미드 & 실시예 335 (이성질체 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-카르복사미드
표제 화합물을 5-[(2S,6R)-2-(아미노메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]-1,7-나프티리딘-8-카르보니트릴 및 3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다. 2 개의 이성질체를 SFC 키랄 분리로부터 수득하였따. SFC 조건은 컬럼, IG-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA 이다. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00734
이성질체 1:
Figure pct00735
Figure pct00736
이성질체 2:
Figure pct00737
실시예 336 (이성질체 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드 & 실시예 337 (이성질체 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드
2 개의 이성질체를 N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드의 SFC 키랄 분리에 의해 수득하였다. SFC 조건은 하기이다: 컬럼, ADH, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00738
이성질체 1:
Figure pct00739
Figure pct00740
이성질체 2:
Figure pct00741
실시예 338 (이성질체 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피페리딘-3-카르복사미드 & 실시예 339 (이성질체 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피페리딘-3-카르복사미드
2 개의 이성질체를 N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피페리딘-3-카르복사미드의 SFC 키랄 분리에 의해 수득하였다. SFC 조건은 하기이다: 컬럼, ADH, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00742
이성질체 1:
Figure pct00743
Figure pct00744
이성질체 2:
Figure pct00745
실시예 340 (이성질체 1): (2R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-히드록시프로판아미드 & 실시예 341 (이성질체 2): (2S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-2-히드록시프로판아미드
Figure pct00746
표제 화합물 8-[(2R,6R)-2-(히드록시메틸)-6-메틸모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 및 락트산으로부터 제조하였다. 2 개의 이성질체를 SFC 키랄 분리로부터 수득하였다. SFC 조건은, 컬럼, 컬럼, AS-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 40℃ / 80 bar, 100 g/min; 검출기, PDA 이다. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
이성질체 1:
Figure pct00747
이성질체 2:
Figure pct00748
실시예 342: N-{[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-메틸퀴놀린-5-일)모르폴린-2-일]메틸}-2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트아미드
Figure pct00749
표제 화합물을 [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-메틸퀴놀린-5-일)모르폴린-2-일]메탄올 및 2-(1-메틸피페리딘-4-일)아세트산으로부터 제조하였다.
Figure pct00750
실시예 343: N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드
Figure pct00751
표제 화합물을 [(2R,6R)-4-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸 4-메틸벤젠-1-술포네이트 및 1-[(tert-부톡시)카르보닐]-3-플루오로피롤리딘-3-카르복실산으로부터 제조하였다.
Figure pct00752
실시예 344 (이성질체 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드 & 실시예 345 (이성질체 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드
2 개의 이성질체를 N-{[(2S,6R)-4-(8-시아노퀴나졸린-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}-3-플루오로피롤리딘-3-카르복사미드의 SFC 키랄 분리에 의해 수득하였다. SFC 조건은 하기이다: 컬럼, IG-H, Prep SFC-P100; 이동상, 메탄올 + 20 mM NH4OH, 45℃ / 80 bar, 100g/min; 검출기, PDA. 구조의 배열은 시험적으로 지정되었다.
Figure pct00753
이성질체 1:
Figure pct00754
Figure pct00755
이성질체 2:
Figure pct00756
실시예 346: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00757
4-({[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 50 mL 둥근-바닥 플라스크에, DMF (2.0 ml) 중 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (40.0 mg; 0.121 mmol; 1.0 eq.) 를 넣었다. Hatu (68.8 mg; 0.181 mmol; 1.50 eq.) 를 첨가하고, 생성된 용액을 10 분 동안 rt 에서 교반하고, 이후 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트 (42.1 mg; 0.181 mmol; 1.50 eq.) 및 DIPEA (63.1 ㎕; 0.362 mmol; 3.0 eq.) 를 각각 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 이를 셀라이트를 통해 여과하였고, 진공 하에 농축하였다. 잔여물을 18 분 동안 에틸 아세테이트 / 석유 에테르 (10:900 → 70:30) 를 사용하여 Biotage (PuriFlash 컬럼, 15μ Si HP, 10g) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (46.0 mg; 74.4 %) 을 황색 오일로서 수득하였다. MS: 513 [M+H]+.
(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드: 2,2,2-트리플루오로에탄올 (2.0 ml) 중 4-({[(2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르보닐]-아미노}-메틸)-4-플루오로-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (46.0 mg; 0.090 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 파라포름알데히드 (32.3 mg; 0.359 mmol; 4.0 eq.), 및 포름산 (67.7 ㎕; 1.795 mmol; 20.0 eq.) 을 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃ 에서 마이크로웨이브 하에 30 분 동안 교반하였다. LCMS 는 주요 원하는 생성물과 함꼐 반응이 완료되었음을 나타냈다. 휘발물을 증발시키고, 3 mL 의 DMSO 를 첨가하였다. 생성물을 각각 2 mL 의 2 회 주입에서 05-45% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (13.1 mg; 34.2 %) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00758
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 347: (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (5-메틸-5-아자-스피로[3.5]논-8-일)-아미드
Figure pct00759
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-퀴나졸린-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 8-아미노-5-아자스피로[3.5]노난-5-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00760
실시예 348: (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 (4-플루오로-1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미드
Figure pct00761
표제 화합물을 (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-카르복실산 및 tert-부틸 4-(아미노메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다.
Figure pct00762
실시예 349 (이성질체 1): (2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 350 (이성질체 2): (2R,6S)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00763
Figure pct00764
tert-부틸 (3R)-3-([[시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]포름아미도]메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트: DMF (4 mL) 중 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복실산 (72 mg, 0.20 mmol) 의 용액에, tert-부틸 (3R)-3-(아미노메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (88 mg, 0.41 mmol), HATU (153 mg, 0.41 mmol) 및 DIEA (131 mg, 1.01 mmol) 를 실온에서 순서대로 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어졌을 때, 반응물을 이후 물 (30 mL) 로 희석하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (100 mg, 미정제), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. MS: 553 [M+H]+.
시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드: 디옥산 (5 mL) 중 tert-부틸 (3R)-3-([[시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]포름아미도]메틸)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트 (100 mg, 미정제) 의 용액에, HCl 용액 (물 중 6 N,1 mL, 6.0 mmol) 을 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 이후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (100 mg, 미정제), 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 바로 사용하였다. MS: 453 [M+H]+.
(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & (2R,6S)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드: MeOH (6 mL) 중 시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 (100 mg, 미정제) 의 용액에, 포르말린 용액 (37 %, 4.2 mL) 및 NaBH4 (60 mg, 1.59 mmol) 를 순서대로 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 4 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 먼저 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 28 % → 52 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRAL Cellulose-SB, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1% DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00765
이성질체 2:
Figure pct00766
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 351 (이성질체 1): (2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 352 (이성질체 2): (2R,6S)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00767
표제 화합물을 tert-부틸 4-([[시스-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일]포름아미도]메틸)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트로부터 제조하였다. 2 가지 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK Cellulose-SB, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1% DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00768
이성질체 2:
Figure pct00769
실시예 353 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 354 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-[(4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00770
HCOOH (5 mL) 중 시스-4-(8-시아노퀴놀린-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 (60 mg, 0.13 mmol) 의 용액에, (HCHO)n (285 mg, 3.16 mmol) 를 실온에서 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 이루어진 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 먼저 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge C18 OBD Prep 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 32 % → 62 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 이후 2 가지 거울상 이성질체 생성물을, 키랄-HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산/DCM (5:1, 0.1 % DEA 포함), 25 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00771
이성질체 2:
Figure pct00772
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 355 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(((R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 356 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(((R)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00773
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-{[(3S)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 및 파라포름알데히드로부터 제조하였다. 2 가지 부분입체 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00774
이성질체 2:
Figure pct00775
실시예 357 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(((S)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 358 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-(((S)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00776
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-{[(3R)-3-플루오로피롤리딘-3-일]메틸}-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 및 파라포름알데히드로부터 제조하였다. 2 가지 부분입체 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IA, 0.46 x 10 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00777
이성질체 2:
Figure pct00778
실시예 359 (이성질체 1): (2R,6S)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 & 실시예 360 (이성질체 2): (2S,6R)-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드
Figure pct00779
표제 화합물을 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-N-[(4-플루오로피페리딘-4-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-카르복사미드 및 파라포름알데히드로부터 제조하였다. 2 가지 거울상 이성질체를, 키랄 HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IC-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 MtBE (0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 70 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00780
이성질체 2:
Figure pct00781
실시예 361 (이성질체 1): 8-[(2S,6S)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 & 실시예 362 (이성질체 2): 8-[(2R,6R)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00782
(시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트: 0 ℃ 에서, 디클로로메탄 (20 mL) 중 8-[시스-2-(히드록시메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 (94 mg, 0.28 mmol) 의 용액에, 나트륨 히드라이드 (63 mg, 2.66 mmol) 를 여러 배치로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 30 min 동안 0 ℃ 에서 교반한 후, TsCl (120 mg, 0.63 mmol) 를 천천히 첨가하였다. 수득한 혼합물을 실온에서 3 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (20 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (30 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 헥산 중의 에틸 아세테이트 (0% → 15 % 구배) 로 용리되는 플래시 크로마토그래피로 정제하여, 표제물을 황색 고체 (99 mg, 72 %) 로서 수득하였다. MS: 493 [M+H]+.
8-[(2S,6S)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 & 8-[(2R,6R)-2-[(3-히드록시아제티딘-1-일)메틸]-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴: DMF (5 mL) 중 시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일 4-메틸벤젠-1-술포네이트 (80 mg, 0.16 mmol) 의 용액에 아제티딘-3-올 (34 mg, 0.46 mmol), DIEA (60 mg, 0.46 mmol) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 100 ℃ 에서 16 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되면, 물 (20 mL) 을 첨가하여 반응을 켄칭하였다. 수득한 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL x 3) 로 추출하였다. 유기 상을 합치고, 염수로 세정하고, Na2SO4 로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔류물을 하기 조건 하에서 prep-HPLC 로 정제하였다: 컬럼, XBridge BEH130 Prep C18 OBD 컬럼, 150 x 19 mm, 5 um; 이동상, 물 중의 아세토니트릴 (10 mmol/L NH4HCO3 및 0.1% NH3·H2O 포함), 8 min 동안 38 % → 70 % 구배; 검출기, UV 254 nm. 이후 2 개의 거울상 이성질체 생성물을 하기 조건 하의 키랄-HPLC 상에서의 분리에 의해 수득하였다: 컬럼 CHIRALPAK IE-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산 (20 mM NH3H2O 응ㄹ 가짐), 20 min 에 75 % 등용매; 검출기, UV 220 nm.
이성질체 1:
Figure pct00783
이성질체 2:
Figure pct00784
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 363 (이성질체 1): 8-[(2S,6S)-2-([2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴 & 실시예 364 (이성질체 2): 8-[(2R,6R)-2-([2-옥소-1,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일]메틸)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-4-일]퀴녹살린-5-카르보니트릴
Figure pct00785
표제 화합물을 (시스-4-(8-시아노퀴녹살린-5-일)-6-(트리플루오로메틸)모르폴린-2-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트 및 1,7-디아자스피로[3.5]노난-2-온으로부터 제조하였다. 2 가지 거울상 이성질체 생성물을, 키랄-HPLC 에서 하기 조건 하에서 분리함으로써 수득하였다: 컬럼, CHIRALPAK IG-3, 0.46 x 5 cm, 3 um; 이동상, EtOH 중 헥산/DCM (3:1, 0.1 % DEA 포함), 20 min 동안 50 % 등용매; 검출기, UV 254 nm.
이성질체 1:
Figure pct00786
이성질체 2:
Figure pct00787
실시예 365: 1-[(2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산
Figure pct00788
톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸 에스테르: DCM (2.0 ml) 중 5-((2R,6R)-2-히드록시메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (933mg; 3.28 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에, p-톨루엔술포닐 클로라이드 (750 mg; 3.94 mmol; 1.20 eq.), 이후 TEA (0.91 ml; 6.56 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 RT 에서 4hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (100 ml) 로 희석시키고, 염수로 세정하였다. 유기 층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (1486 mg, 정량적 수율), 이를 추가 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 사용하였다. MS: 439 [M+H]+.
5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴: 25-mL 마이크로웨이브 바이알에 톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸 에스테르 (1442 mg; 3.29 mmol; 1.0 eq.), 나트륨 요오다이드 (2464 mg; 16.44 mmol; 5.0 eq.) 및 아세토니트릴 (15 ml) 을 넣었다. 밀봉된 바이알을 80 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료된 반응물을 EA (100 ml) 로 희석하고, 15 mL 수성 NaHSO3 (10%) 용액으로 세척한 후, NaHCO3 (5%) 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (1300 mg), 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 이행하였다. MS: 395 [M+H]+.
1-[(2R,6R)-4-(8-시아노- [1,7] 나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르: 10ml 마이크로웨이브 튜브에, 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (70 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.), 세슘 카르보네이트 (115 mg; 0.36 mmol; 2.0 eq.), 1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (34 mg; 0.27 mmol; 1.50 eq.) 및 DMSO (1 ml) 를 넣었다. 밀봉된 튜브를 80 ℃ 에서 3hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 이동상: 20-60% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 을 사용하여 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (70 mg, 43%) 을 수득하였다. MS: 393 [M+H]+.
1-[(2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7] 나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산: 물 (1 ml) 및 THF (1 ml) 중 1-[(2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-1H-피라졸-4-카르복실산 메틸 에스테르 (15 mg; 0.04 mmol; 1.0 eq.), 리튬 히드록시드 히드레이트 (4 mg; 0.08 mmol; 2.0 eq.) 의 혼합물을 RT 에서 3hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 용매를 제거하였다. 잔여물에 DCM (1 ml) 및 TFA (1 ml) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 30min 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 prep HPLC, 이동상 10-60 % ACN/물 (0.1% 포름산을 함유함) 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 수율: 81%) 을 수득하였다.
Figure pct00789
실시예 366: 5-((2R,6S)-2-메틸-6-피페라진-1-일메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00790
4-[(2S,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르: 25 ml 바이알에서, 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (382 mg; 0.97 mmol; 1.0 eq.), 피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (902 mg; 4.85 mmol; 5.0 eq.) 및 DMSO (3 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 6 hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (80 ml) 및 물 (30 ml) 로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 화합물을 수득하였고, 이를 다음 단계 반응에 바로 사용하였다.
5-((2R,6S)-2-메틸-6-피페라진-1-일메틸-모르폴린-4-일)- [1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴: DCM (2 ml) 중 4-[(2S,6R)-4-(8-시아노-[1,7] 나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (440 mg; 0.97 mmol; 1.0 eq) 의 용액에 2 ml 의 TFA 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 1 hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 으로 희석시키고, 10% Na2CO3 (aq), 이후 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 이동상: 10-60% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함) 을 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (300 mg) 을 수득하였다.
Figure pct00791
실시예 367: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-모르폴린-4-일-피페리딘-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00792
25 mL 바이알에 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (50.0 mg; 0.127 mmol; 1.0 eq.), 4-(피페리딘-4-일)모르폴린 (43.2 mg; 0.254 mmol; 2.0 eq.), MeCN (2.0 ml) 및 TEA (55.2 ㎕; 0.397 mmol; 3.13 eq.) 를 넣었다. 반응 용액을 80 ℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 3 mL 의 DMSO 를 첨가하고, 생성된 용액을 Pall acrodisc 0.45 uM 로 여과하였다. 생성물을 각각 1 mL 의 2 회 주입에서 05-60% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (8.0 mg; 15 %) 을 황색 고체로서 생성하였다.
Figure pct00793
하기 화합물을 유사한 방식으로 합성하였다:
실시예 368: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00794
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 1-메틸피페라진으로부터 제조하였다.
Figure pct00795
실시예 369: 5-[(2S,6R)-2-(4-아미노-3,3-디플루오로-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00796
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 3,3-디플루오로피페리딘-4-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00797
실시예 370: 5-[(2S,6R)-2-(4-아미노메틸-4-플루오로-피페리딘-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00798
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 C-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-메틸아민 트리플루오로아세테이트로부터 제조하였다.
Figure pct00799
실시예 371: 5-[(2S,6R)-2-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00800
DMSO (1 mL) 중 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (70.0 mg; 0.18 mmol; 1.0 eq.) 및 1-에틸-피페라진 (101.38 mg; 0.89 mmol; 5.0 eq.) 을 100 ℃ 에서 밤새 교반하였다. 완료되면, 반응물을 아세토니트릴/물 (0.1% NH4OH 개질됨) 구배를 사용하는 prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (16.30 mg; 0.04 mmol; 24.1%) 을 수득하였다.
Figure pct00801
하기 실시예를 유사한 방식으로 제조하였다:
실시예 372: 5-{(2S,6R)-2-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일}-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00802
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 2-피페라진-1-일-에탄올로부터 제조하였다.
Figure pct00803
실시예 373: 5-{(2S,6R)-2-[(3-플루오로-2-히드록시-프로필아미노)-메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일}-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00804
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 1-아미노-3-플루오로-프로판-2-올로부터 제조하였다.
Figure pct00805
실시예 374: N-{2-[(2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7]나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸술파닐]-에틸}-아세트아미드
Figure pct00806
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 N-(2-메르캅토-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00807
실시예 375: N-{2-[(2R,6R)-4-(8-시아노-[1,7] 나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸술파닐]-에틸}-아세트아미드
Figure pct00808
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 4-메탄술포닐-피페리딘으로부터 제조하였다.
Figure pct00809
실시예 376: 5-[(2S,6R)-2-(1,1-디옥소-1람다6-티오모르폴린-4-일메틸)-6-메틸-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00810
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드로부터 제조하였다.
Figure pct00811
실시예 377: 5-((2S,6R)-2-{[(4-플루오로-테트라히드로-피란-4-일메틸)-아미노]-메틸}-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00812
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 (4-플루오로테트라히드로-2h-피란-4-일)메탄아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00813
실시예 378: 5-((2S,6R)-2-{[(3-히드록시-옥세탄-3-일메틸)-아미노]-메틸}-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00814
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 3-아미노메틸-옥세탄-3-올로부터 제조하였다.
Figure pct00815
실시예 379: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(3-옥소-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00816
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 피페라진-2-온으로부터 제조하였다.
Figure pct00817
실시예 380: N-(2-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-[1,7] 나프티리딘-5-일)-6-메틸-모르폴린-2-일메틸]-아미노}-에틸)-아세트아미드
Figure pct00818
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드로부터 제조하였다.
Figure pct00819
실시예 381: 5-{(2S,6R)-2-[(1-아세틸-피페리딘-4-일아미노)-메틸]-6-메틸-모르폴린-4-일}-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴
Figure pct00820
표제 화합물을 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 및 1-아세틸피페리딘-4-아민으로부터 제조하였다.
Figure pct00821
실시예 382: 4-{[(2S,6R)-4-(8-시아노-1,7-나프티리딘-5-일)-6-메틸모르폴린-2-일]메틸}피페라진-1-술폰아미드
Figure pct00822
Figure pct00823
1 mL DCM 중 2-메틸-프로판-2-올 (23 mg; 0.31 mmol; 2.20 eq.) 의 용액에, 클로로술포닐 이소시아네이트 (0.02 ml; 0.28 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 2hr 동안 RT 에서 교반한 후, 5-((2R,6S)-2-메틸-6-피페라진-1-일메틸-모르폴린-4-일)-[1,7]나프티리딘-8-카르보니트릴 (50 mg; 0.14 mmol; 1.0 eq.) 및 트리에틸아민 (0.06 ml; 0.43 mmol; 3.0 eq.) 를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 RT 에서 2hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 0.1 ml 메탄올로 켄칭한 후, 1ml 의 TFA 를 첨가하였다. 용액을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 용매를 제거하였다. 잔여물을 TEA 를 사용하여 PH >7 로 중성화시키고, prep HPLC 에 의해 정제하여, 표제 화합물 (8 mg; 13%) 을 생성하였다.
Figure pct00824
실시예 383: [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7] 나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일]-메탄올
Figure pct00825
Figure pct00826
20 ml 마이크로웨이브 바이알에, 5-브로모-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘 (1200 mg; 4.21 mmol; 1.0 eq.), (2R,6R)-6-메틸-모르폴린-2-일)-메탄올 히드로클로라이드 (741 mg; 4.42 mmol; 1.05 eq.), TEA (1.89 ml; 10.53 mmol; 2.50 eq.) 및 DMA (5.7 ml) 를 첨가하였다. 튜브를 캡핑하고, 4.5 hr 동안 150 ℃ 에서 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 EA (100 ml) 로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세정하고, 농축시켰다. 잔여물을 5% DCM 중 MeOH (0.1% TEA 를 함유함) 로 용리되는 100 g 실리카 컬럼에 의해 정제하여, 표제 화합물 (923 mg, 수율: 67%) 을 생성하였다.
Figure pct00827
실시예 384: (1,1-디옥소-헥사히드로-1람다6-티오피란-4-일)-[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7] 나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸]-아민
Figure pct00828
Figure pct00829
톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸 에스테르: DCM (2.70 ml) 중 [(2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일]-메탄올 (923 mg; 2.82 mmol; 1.0 eq.) 의 교반된 용액에, 실온에서 p-톨루엔술포닐 클로라이드 (645.16 mg; 3.38 mmol; 1.20 eq.) 이후 TEA (0.79 ml; 5.64 mmol; 2.0 eq.) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응물을 EA (100 ml) 로 희석시켰다. 유기 층응ㄹ 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고 (1200 mg, 수율: 88%), 이를 다음 단계 반응에 바로 사용하였다. MS: 432 [M+H]+.
5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘: 25-mL 바이알에, 톨루엔-4-술폰산 (2R,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸 에스테르 (1358 mg; 2.82 mmol; 1.0 eq.), 나트륨 요오다이드 (2113 mg; 14.10 mmol; 5.0 eq.) 및 아세토니트릴 (15 ml) 을 넣었다. 혼합물을 이후 80 ℃ 에서 밤새 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (100 ml) 및 수성 NaHSO3 (10%) 용액 (15 mL) 으로 희석하였다. 유기 층을 NaHCO3 aq (5%) 이후 염수로 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 농축하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였고, 이를 정제 없이 다음 단계 반응에 바로 이행하였다. MS: 438 [M+H]+.
(1,1-디옥소-헥사히드로-1람다6-티오피란-4-일)-[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7] 나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸]-아민: 10 mL 마이크로웨이브 튜브에서, 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘 (43 mg; 0.10 mmol; 1.0 eq.), 1,1-디옥소-헥사히드로-1람다6-티오피란-4-일아민 (102 mg; 0.69 mmol; 7.0 eq.) 및 DMSO (1 mL) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 hr 동안 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 미정제물을 prep-HPLC (염기성, 물 중 10-60% ACN) 로 정제하여, 표제 화합물 (7 mg; 16%) 을 수득하였다.
Figure pct00830
실시예 385 (이성질체 1): ((S)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸]-아민 & 실시예 386 (이성질체 2): ((R)-4-메틸-모르폴린-2-일메틸)-[(2S,6R)-6-메틸-4-(8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘-5-일)-모르폴린-2-일메틸]-아민
Figure pct00831
5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘 (67 mg; 0.15 mmol; 1.0 eq.), (4-메틸모르폴린-2-일) 메텐아민 (139 mg; 1.07 mmol; 7.0 eq.) 및 DMSO (1 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 미정제물을 prep HPLC ((이동상: 10-60% ACN/물 (0.1% 암모니아를 함유함)) 에 의해 정제하여, 하기 2 개의 화합물을 수득하였다.
이성질체 1:
Figure pct00832
이성질체 2:
Figure pct00833
실시예 387: 5-[(2R,6S)-2-메틸-6-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-모르폴린-4-일]-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘
Figure pct00834
Figure pct00835
25 mL 바이알에, 5-((2R,6R)-2-요오도메틸-6-메틸-모르폴린-4-일)-8-트리플루오로메틸-[1,7]나프티리딘 (50.0 mg; 0.11 mmol; 1.0 eq.), 1-메틸-피페라진 (13.75 mg; 0.14 mmol; 1.20 eq.), MeCN (2.0 ml) 및 TEA (49.74 ㎕; 0.36 mmol; 3.13 eq.) 를 넣었다. 반응 용액을 80 ℃ 에서 10 h 동안 교반하였다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 3 mL 의 DMSO 를 첨가하고, 생성된 용액을 Pall acrodisc 0.45 uM 로 여과하였다. 생성물을 각각 2mL 의 2 회 주입에서 05-60% CH3CN/H2O (0.1% 암모늄 히드록시드) 의 구배를 사용하는 역상 시스템 상에서 정제하였다. 원하는 분획을 증발시켜, 표제 화합물 (28.0 mg; 60%) 을황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00836
실시예 388: 5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르보니트릴
Figure pct00837
Figure pct00838
5-브로모-8-메틸-퀴놀린 1-옥사이드: 50mL 플라스크에서, 무수 트리클로로메탄 (20.0 ml) 중 5-브로모-8-메틸퀴놀린 (2000.0 mg; 9.01 mmol; 1.0 eq.) 의 용액에, 3-클로로-벤젠카르보퍼옥소산 (2486.53 mg; 10.81 mmol; 1.20 eq.) 을 0 ℃ 에서 분획으로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반했다. DCM (50 mL) 를 첨가한 후, 5% 수성 NaHSO3, 포화 수성 NaHCO3 로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물 (2200.0 mg; 미정제) 을 생성하였다. MS: 238 [M+H]+.
5-브로모-8-메틸-1H-퀴놀린-2-온: P-톨루엔술포닐 클로라이드 (1513.45 mg; 7.94 mmol; 1.50 eq.) 및 10% 수성 칼륨 카르보네이트 (40.0 ml) 를, 클로로포름 (30.0 ml) 중 5-브로모-8-메틸-퀴놀린 1-옥사이드 (1800.0 mg; 5.29 mmol; 1.0 eq.) 의 교반되는 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물 50 mL 을 첨가하고, 클로로포름 (3 x 20 ml) 으로 추출하였다. 조합된 유기 상들을 Na2SO4 위에서 건조시킨 후 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 DCM (20 mL) 에 용해시키고, PuriFlash 50 g 컬럼 상에 흡수시키고, 크로마토그래피 (헥산-AcOEt, 18 분 동안 구배 90-10% → 20-80%) 에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 생성하였다 (360.0 mg; 29%) . MS: 238, 240 [M+H]+.
5-브로모-8-디브로모메틸-1H-퀴놀린-2-온: CCl4 (10.0 ml) 중 5-브로모-8-메틸-1H-퀴놀린-2-온 (360.0 mg; 1.51 mmol; 1.0 eq.) 및 N-브로모숙신이미드 (570.88 mg; 3.18 mmol; 2.10 eq.) 의 혼합물에, 2,2'-아조비스(2-메틸프로피오니트릴) (37.24 mg; 0.23 mmol; 0.15 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 용액을 80℃ 에서 밤새 교반했다. rt 로 냉각시킨 후, 침전물을 여과하고, 여과액을 증발하여, 표제 화합물 (598.0 mg; 미정제) 을 황색 고체로서 생성하였다. MS:395, 397 [M+H]+.
5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심: 100 ml 밀봉 튜브에서, 5-브로모-8-디브로모메틸-1H-퀴놀린-2-온 (598.0 mg; 1.36 mmol; 1.0 eq.), 나트륨 포르메이트 (253.04 mg; 3.53 mmol; 2.60 eq.), H2O (1.10 ml; 61.18 mmol; 45.0 eq.), HCOOH (10.0 ml; 265.07 mmol; 194.97 eq.) 및 NH2OH.HCl (119.34 mg; 1.63 mmol; 1.20 eq.) 의 혼합물을 85℃ 에서 2 시간 동안 교반하였다. LCMS 는 원하는 옥심 및 알데히드의 혼합물 (각각 2:1 비율) 을 나타냈다. 반응물을 농축하고, 뜨거운 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 침전물을 여과하였다. 모액을 농축하고, 건조시켜, 미정제 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심 (320.0 mg; 미정제) 및 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르브알데히드의 혼합물 2:1 을 생성하였다. MS: 267 [M+H]+.
5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르보니트릴: 위험 분석: 컨덴서가 장착된 200 mL 배형 플라스크 (pear flask) 에서, 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르브알데히드 옥심 (480.0 mg; 1.44 mmol; 1.0 eq.) 및 구리(ii) 아세테이트 모노히드레이트 (28.71 mg; 0.14 mmol; 0.10 eq.) 를 무수 MeCN (2.0 ml) 에 현탁시켰다. 아세트산 (411.54 ㎕; 7.19 mmol; 5.0 eq.) 을 베이지색 현탁액에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 환류까지 가열하였다. LCMS 는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액을 증발하여, 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (436.0 mg; 미정제) 을 황색 고체로서 생성하였다. MS:250 [M+H]+.
[(3R,5S)-1-(8-시아노-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르: 10 mL 마이크로웨이브 바이알에, 5-브로모-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르보니트릴 (168.0 mg; 0.54 mmol; 1.0 eq.), ((3R,5S)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (173.72 mg; 0.65 mmol; 1.20 eq.), 메탄술포네이토(2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐)(2'-아미노-1,1'-바이페닐-2-일)팔라듐(ii) (45.13 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.), 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디-i-프로폭시-1,1'-바이페닐 (25.18 mg; 0.05 mmol; 0.10 eq.) 및 세슘 카르보네이트 (351.64 mg; 1.08 mmol; 2.0 eq.) 및 무수 tert-부탄올 (12.0 ml) 을 첨가하였다. 튜브를 밀봉하고, 질소로 15 min 동안 플러싱하고, 크림색 현탁액을 100 ℃ 에서 5 시간 동안 마이크로웨이브 처리하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 감압하에서 농축시켰다. 잔여물을 DCM 에 현탁시키고, PuriFlash 셀라이트 5g 컬럼 상에 흡수시킨 후, PuriFlash 25 g 상에서의 크로마토그래피 (5 컬럼 부피에 대해 헥산-AcOEt 10%, 18 분 동안 헥산-AcOEt 30-70%) 에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 감압 하에 농축하고, 밝은-황색 오일을 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 생성하였다 (57.0 mg; 24%). MS: 437 [M+H]+.
5-((3R,5S)-3-아미노-5-트리플루오로메틸-피페리딘-1-일)-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-8-카르보니트릴: [(3R,5S)-1-(8-시아노-2-옥소-1,2-디히드로-퀴놀린-5-일)-5-트리플루오로메틸-피페리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (55.0 mg; 0.13 mmol; 1.0 eq.) 를 디클로로메탄 (1.0 ml) 에 용해시켰다. TFA (0.50 ml) 를 반응 혼합물에 첨가하였다. 생성된 용액을 2 시간 동안 교반시켰다. 휘발물을 증발시키고, 잔여물을 메탄올에 용해시키고, SiliaPrep™ SPE Cartridges 카르보네이트 (1 g; 6 mL) 를 통해 여과하였다. 여과액을 증발시켜, 표제 화합물 (34.80 mg; 82%) 을 황색 검으로서 생성하였다.
Figure pct00839
실시예 389: HEK/293 TLR7 세포 검정
384 CulturePlates (Corning 3765) 에, 페놀 레드 (gibco#31053-028) 없이 30 uL DMEM 중 5000 c/w 의 TLR7/NFKb HEK 세포 및 10% 가열 불활성화된 소태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 2mM L-글루타민을 넣었다. 세포를 37 ℃, 10% 이산화탄소 및 90% 상대 습도에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 3 uL 의 대조군, 표준, 및 화합물을 웰에 분배하고, 30 min 동안 인큐베이션한 후, 3 uL 의 R848 아고니스트 (10uM 최종 농도) 를 20 mM Hepes 에 첨가하였다. 5 시간 동안 인큐베이션한 후, 이를 15 min 동안 실온에서 정치시켰다. 여기에, 10 uL 의 Steady-Glo 기질 시약을 첨가하고, 검정 플레이트를 5 min 동안 1500 rpm 으로 진탕시켰다. 검정 플레이트를 실온에서 30 분 동안 정치시킨 후, EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다.
실시예 390: HEK/293 TLR8 세포 검정
384 CulturePlates (Corning 3765) 에, 페놀 레드 (gibco#31053-028) 없이 30 uL DMEM 중 5000 c/w 의 TLR7/NFKb HEK 세포 및 10% 가열 불활성화 소태아 혈청, 1% 페니실린-스트렙토마이신, 및 2mM L-글루타민을 넣었다. 세포를 37 ℃, 10% 이산화탄소 및 90% 상대 습도에서 24 h 동안 인큐베이션하였다. 3 uL 의 대조군, 표준, 및 화합물을 웰에 분배하고, 30 min 동안 인큐베이션한 후, 3 uL 의 R848 아고니스트 (30uM 최종 농도) 를 20 mM Hepes 에 첨가하였다. 5 시간 동안 인큐베이션한 후, 이를 15 min 동안 실온에서 정치시켰다. 여기에, 10 uL 의 Steady-Glo 기질 시약을 첨가하고, 검정 플레이트를 5 min 동안 1500 rpm 으로 진탕시켰다. 검정 플레이트를 실온에서 30 분 동안 정치시킨 후, EnVision 상에서 플레이트를 판독하였다.
결과는 하기 표에 제시되어 있다.
A: IC50 < 75 nM
B: IC50: 75 nM -150 nM
C: IC50 >150 nM
Figure pct00840
Figure pct00841
Figure pct00842
Figure pct00843
Figure pct00844
Figure pct00845
Figure pct00846
Figure pct00847
Figure pct00848
Figure pct00849
Figure pct00850
Figure pct00851
Figure pct00852
Figure pct00853
Figure pct00854
Figure pct00855
Figure pct00856
Figure pct00857
Figure pct00858
Figure pct00859
Figure pct00860
Figure pct00861
실시예 391. 약학 제제
(A) 주사 바이알: 3 ℓ 의 2 차 증류수 중의 100 g 의 본 발명에 따른 활성 성분 및 5 g 의 2나트륨 히드로겐 포스페이트의 용액을, 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알로 옮기고, 멸균 조건 하에서 동결건조시키고, 멸균 조건 하에서 밀봉한다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(B) 좌제: 20 g 의 본 발명에 따른 활성 성분의 혼합물을 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터와 함께 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시킨다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(C) 용액: 940 ml 의 2 차 증류수 중 1 g 의 본 발명에 따른 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조한다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 제조하고, 방사선조사에 의해 멸균하였다. 이러한 용액은 점안액의 형태로 사용될 수 있다.
(D) 연고: 500 mg 의 본 발명에 따른 활성 성분을 무균 조건 하에서 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합한다.
(E) 정제: 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탈크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 가압하여, 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로 정제를 수득한다.
(F) 코팅정: 정제를 실시예 E 와 유사하게 가압한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탈크, 트래거캔스 및 염료의 코팅을 이용하여 통상적인 방식으로 코팅한다.
(G) 캡슐: 2 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분을, 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하도록 하는 통상적인 방식으로, 경질 젤라틴 캡슐에 도입한다.
(H) 앰플: 60 ℓ 의 2 차 증류수 중의 1 kg 의 본 발명에 따른 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉한다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
(I) 흡입 스프레이: 14 g 의 본 발명에 따른 활성 성분을 10 ℓ 의 등장성 NaCl 용액에 용해하고, 용액을 상업적으로 입수가능한 펌프 메카니즘을 갖는 스프레이 용기에 옮긴다. 용액은 입 또는 코에 분무될 수 있다. 1 회 분무량 (spray shot) (약 0.1 mL) 은 약 0.14 mg 의 용량에 상응한다.
본 발명의 다수의 구현예가 본원에 기재되었지만, 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하는 다른 구현예를 제공하기 위해 기본 실시예가 변경될 수 있음이 자명하다. 따라서, 본 발명의 범주는 예시로서 제시된 특정 구현예에 의해서라기보다는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다고 이해될 것이다.

Claims (30)

  1. 하기 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물:
    Figure pct00862

    [식 중,
    고리 A 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
    고리 B 는 아릴, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 헤테로아릴 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이고;
    R1 은 -Me, -CF3, -OMe, -OEt, 또는 -CN 이고;
    각각의 R2 는 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R3 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    X 는 C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) 또는 S(R4)2 이고;
    각각의 R4 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R5 은 독립적으로 -H, -R, 할로겐, -할로알킬, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R 또는 -N(R)2 이고;
    각각의 R 은 독립적으로 수소, C1-6 지방족, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 이거나; 또는
    동일한 원자 상의 2 개의 R 기는, 이들에 부착된 원자와 함께 취해져, C3-10 아릴, 3-8 원 포화 또는 부분 불포화 카르보시클릭 고리, 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 3-7 원 헤테로시클릭 고리, 또는 질소, 산소 또는 황으로부터 독립적으로 선택되는 1-4 개의 헤테로원자를 갖는 5-6 원 모노시클릭 헤테로아릴 고리 (이들은 각각 임의로 치환됨) 를 형성하고;
    k 는 0 또는 1 이고;
    n 은 0, 1 또는 2 이고;
    p 는 0, 1 또는 2 이고;
    r 은 0, 1 또는 2 이고;
    t 는 0, 1 또는 2 임].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 또는 트리아지닐이고; 이들 각각이 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 고리 B 가 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 피롤, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 또는 티아졸이고; 이들 각각이 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 고리 A 및 고리 B 가
    Figure pct00863

    인 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 C(R4)2 또는 O 인 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로
    Figure pct00864

    Figure pct00865

    Figure pct00866

    Figure pct00867

    Figure pct00868

    Figure pct00869

    인 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, 시클로프로필, -F, 또는 -CF3 인 화합물, 또는 이의 유도체, 용매화물, 히드레이트, 토토머 또는 입체 이성질체, 및/또는 상기 각각의 약학적으로 허용가능한 염, 및 모든 비율로의 이의 혼합물.
  8. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-a 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00870
    .
  9. 제 8 항에 있어서, R1 이 -CF3 또는 -OMe 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  10. 제 8 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각이 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 제 8 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  12. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-b 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00871
    .
  13. 제 12 항에 있어서, R1 이 -OMe 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  14. 제 12 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각이 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  15. 제 12 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-c 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00872
    .
  17. 제 16 항에 있어서, R1 이 -CN 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 16 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로 -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각이 임의로 치환되는, 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 16 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 I-d 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00873
    .
  21. 제 20 항에 있어서, R1 이 -CN 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 20 항에 있어서, 각각의 R4 가 독립적으로 -H, C1-6 지방족, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, 또는 -N(R)2 이고; 이들 각각이 임의로 치환되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제 20 항에 있어서, 각각의 R5 가 독립적으로 메틸, -F, 또는 -CF3 인 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제 1 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 실시예 1-388 로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 약학적으로 허용가능한 아쥬반트, 담체 또는 비히클을 포함하는 약학 조성물.
  26. 환자 또는 생물학적 샘플에서 활성인, TLR7/8 또는 이의 돌연변이의 억제 방법으로서, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하거나, 이를 상기 생물학적 샘플과 접촉시키는 단계를 포함하는 TLR7/8 또는 이의 돌연변이의 억제 방법.
  27. TLR7/8-매개된 장애의 치료를 필요로 하는 환자에서의 TLR7/8-매개된 장애의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, TLR7/8-매개된 장애의 치료 방법.
  28. 제 27 항에 있어서, 장애가 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병 (Cronh's Disease), 궤양성 대장염, 고면역글로불린혈증 D, 주기성 발열 증후군, 크리오피린-관련 주기성 증후군, 슈니츨러 증후군 (Schnitzler's syndrome), 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병 (Adult's onset Still's disease), 통풍, 가통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병 (Castleman's disease), 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성 동맥 경화증, 셀리악병 (Celiac disease), DIRA, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암에서 선택되는, TLR7/8-매개된 장애의 치료 방법.
  29. 대상체에서의 암의 치료 방법으로서, 제 1 항에 따른 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방법.
  30. TLR7/8-매개된 장애의 치료에서 사용하기 위한 화합물로서, 화합물이 제 1 항 내지 제 24 항 중 어느 한 항에 따른 임의의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염으로부터 선택되고, 장애가 류마티스성 관절염, 건선성 관절염, 골관절염, 전신 홍반 루푸스, 루푸스 신염, 강직성 척추염, 골다공증, 전신 경화증, 다발성 경화증, 건선, 제 I 형 당뇨병, 제 II 형 당뇨병, 염증성 장 질환, 크론병, 궤양성 대장염, 고면역글로불린혈증 D, 주기성 발열 증후군, 크리오피린-관련 주기성 증후군, 슈니츨러 증후군, 전신성 소아 특발성 관절염, 성인 발병 스틸병, 통풍, 가통풍, SAPHO 증후군, 캐슬만병, 패혈증, 뇌졸중, 아테롬성 동맥 경화증, 셀리악병, DIRA, 알츠하이머병, 파킨슨병, 및 암으로부터 선택되는 화합물.
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