BR122023023308A2 - Antagonistas tlr7/8, seus usos, composição farmacêutica, e kit - Google Patents

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Abstract

antagonistas tlr7/8, seus usos, composição farmacêutica, e kit. a presente invenção se refere a compostos de fórmula (i) e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como antagonistas de tlr7/8.

Description

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) como antagonistas de receptor tipo Toll 7/8 (TLR7/8) e seu uso no tratamento de distúrbios imunes, e outras doenças relacionadas à superexpressão de TLR7/8.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO
[0002] Receptores tipo Toll (TLR) atualmente compreendendo uma família de genes de 10 receptores com diferentes especificidades são parte do sistema de reconhecimeno padrão do patógeno celular, que evoluiu para defesa contra umavariedade deinfecções (bactérias, vírus, fungos). Ativação de TLRs leva a respostas de citocina, por exemplo, com liberação de interferons e ativação de células imunes específicas. A expressão funcional de TLRs selecionados em tecidos é altamente diferente. Parte dos receptores estão localizados na superfície celular, como TLR4 (estimulado por lipopolissacarídeo LPS de E. coli), por exemplo, em células epiteliais ou TLR3, 7, 8 e 9 localizados em membranas endossômicas em células imunes específicas. Os últimos são todos ativados por ácidos nucléicos, mas reconhecem vários tipos deles. Por exemplo, TLR9 é ativado por DNA de fita simples contendo subsequências CpG, TLR7 e 8 são ativados por RNA de fita simples, e TLR3 é ativado por RNA de fita dupla.
[0003] TLRs foram implicados em várias doenças autoimunes e inflamatórias, com o exemplo mais claro sendo o papel desempenhado por TLR7 na patogênese do lúpus eritematoso sistêmico (Barrat e Coffman, Immunol Rev, 223: 271-283, 2008). Além disso, um polimorfismo TLR8 foi associado à artrite reumatoide (Enevold et al., J Rheumatol, 37: 905-10, 2010). Embora vários inibidores de TLR7, TLR8 e TLR9 tenham sido descritos, inibidores de TLR adicionais são desejáveis. Em particular, os polinucleotídeos com motivos inibidores para um ou mais de TLR7, TLR8 e TLR9 são necessários para inibir precisamente uma resposta imune em um sujeito (por exemplo, paciente com uma doença autoimune ou um distúrbio inflamatório).
[0004] Por vários anos, fortes esforços estão em andamento em todo o mundo tentando explorar a forte ativação imunológica induzida por agonistas TLR7, 8 ou 9 para o tratamento do câncer. A imunoterapia contra o câncer, entretanto, teve uma longa história de fracassos. Nos últimos anos, porém, o conhecimento sobre a vigilância imunológica do câncer e a função de subconjuntos de células do sistema imunológico melhorou drasticamente. Agonistas de TLR7 ou TLR9 estão em desenvolvimento clínico para monoterapia ou terapias combinadas de câncer ou como adjuvante de vacina. A abordagem agonista de TLR para imunoterapia contra o câncer é diferente de esforços anteriores usando, por exemplo, citocinas, interferons ou vacinações monovalen tes. A ativação imune mediada por agonistas de TLR é pleiotrópica via células imunes específicas (principalmente células dendríticas e células B, posteriormente outras células), que gera uma resposta imune inata e adaptativa. Além disso, não apenas um interferon é induzido, mas sim as muitas isoformas diferentes ao mesmo tempo, e não apenas do tipo I (alfa, beta), mas também (indiretamente) do tipo II (gama, células NK).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0005] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula e derivados, solvatos, sais, hidratos e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0006] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são antagonistas duplos de TLR7 e TLR8. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados a TLR7/8. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de TLR7/8 em estados de doença em mamíferos, especialmente em humanos. Em certas modalidades, os compostos são compostos não penetrantes do cérebro. Em certas modalidades, os compostos são compostos não penetrantes no cérebro, devido à estrutura dos compostos da invenção.
[0007] De acordo com outro aspecto da invenção, são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios autoimunes.
[0008] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para TLR7 ou TLR8.
[0009] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para TLR7 e TLR8.
DESCRIÇÃO DETALHADA DE CERTAS MODALIDADES 1. Descrição geral dos compostos da invenção
[0010] Em certos aspectos, a presente invenção fornece antagonistas de TLR7/8. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas aqui descritas ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada variável é conforme definido e descrito aqui. 2. Compostos e Definições
[0011] Os compostos desta invenção incluem aqueles descritos geralmente acima e são ainda ilustrados pelas classes, subclasses e espécies aqui divulgadas. Conforme usado neste documento, as seguintes definições devem ser aplicadas, a menos que indicado de outra forma. Para os fins desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry e Physics, 75th Ed. Além disso, os princípios gerais da química orgânica são descritos em "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e "March’s Advanced Organic Chemistry", 5aEd., Ed .: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, cujos conteúdos inteiros são aqui incorporados por referência.
[0012] O termo "alifático"ou "grupo alifático", tal como aqui utilizado, significa uma cadeia de hidrocarboneto de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada, substituída ou não substituída que está completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático (também referido aqui como "carbociclo", "cicloalifático"ou "cicloalquila”), que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A menos que especificado de outra forma, os grupos alifáticos contêm 1-6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifáticos. Em ainda outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifático, e ainda em outras modalidades, os grupos alifáticos contêm 1 a 2 átomos de carbono alifático. Em algumas modalidades, "cicloalifático"(ou "carbociclo" ou "cicloalquila”) se refere a um hidrocarboneto C3-C6 monocíclico que está completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplares são grupos alquil C1-C8, alquenil C2-C8, alquenil C2-C8 e seus híbridos lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos, ta é como (cicloalquil) alquila, (cicloalquenil) alquil ou (cicloalquil) alquenil.
[0013] O termo "alquila inferior" se refere a um grupo alquil C1-4 linear ou ramificado. Grupos alquila inferior exemplificativos são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila e terc-butila.
[0014] O termo "haloalquila inferior" se refere a um grupo alquil C1 4 linear ou ramificado que é substituído por um ou mais átomos de halogênio.
[0015] O termo "heteroátomo"significa um ou mais de oxigênio, enxofre, nitrogênio ou fósforo (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, para exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou NR + (como em pirrolidinil N-substituído)).
[0016] O termo "insaturado", tal como aqui utilizado, significa que uma fração tem uma ou mais unidades de insaturação.
[0017] Conforme usado neste documento, o termo "cadeia de hidrocarboneto bivalente C1-8 (ou C1-6) saturada ou insaturada, linear ou ramificada" se refere a cadeias bivalentes de alquileno, alquenileno e alquinileno que são lineares ou ramificadas conforme definido neste documento.
[0018] O termo "alquileno" se refere a um grupo alquil bivalente. Uma "cadeia de alquileno"é um grupo polimetileno ou seja, - (CH2) n-, em que n é um número inteiro positivo, de preferência de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2 ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio de metileno são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0019] O termo "alquenileno" se refere a um grupo alquenila bivalente. Uma cadeia de alquenileno substituída é um grupo de polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.
[0020] O termo "halogênio"significa F, Cl, Br ou I.
[0021] O termo "arila” usado sozinho ou como parte de uma porção maior como em "aralquila”, "aralcóxi” ou "ariloxialquila”, se refere a sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos com um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um o anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros do anel. O termo "arila"é usado alternadamente com o termo "anel arial". Em certas modalidades da presente invenção, "arila" se refere a um sistema de anel aromático. Grupos aril exemplificativos são fenila, bifenila, naftila, antracila e similares, que incluem opcionalmente um ou mais substituintes. Também incluído no escopo do termo "arila", tal como é usado neste documento, está um grupo em que um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, como indanila, ftalimidila, naftimidila, fenantridinil ou tetra-hidronaftila, e similar.
[0022] Os termos "heteroarila" e "heteroar-", usados sozinhos ou como parte de uma fração maior, por exemplo, "heteroaralquila” ou "heteroaralcóxi", se referem a grupos com 5 a 10 átomos no anel, de preferência 5, 6 ou 9 no anel átomos; tendo 6, 10 ou 14 π elétrons compartilhados em uma matriz cíclica; e tendo, além de átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo "heteroátomo" se refere a nitrogênio, oxigênio ou enxofre e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Os grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimidiltiniltinila, piridazinila, pirimidiltiniltinila, piridazinila, pirimidiniltiniltinila e piridazinila, pirimidiliniltinila, piridazinila, pirimidiniltiniltiniltinila, piridazinila, piridiniltiniltiniltinila, piridazinila, piridazinila, piridaziniltiniltiniltiniltinila, piridazinila. Os termos "heteroarila" e "heteroar-", conforme usados neste documento, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heteroaromático. Os exemplos n limitativos incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, benzimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4H-quinolizinila, carbazolila, acridinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, e pirido [2,3 - b] -1,4-oxazin- 3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono ou bicíclico. O termo "heteroarila” é usado alternadamente com os termos "anel heteroarila", "grupo heteroarila" ou "heteroaromático", qualquer um dos termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. O termo "heteroaralquila" se refere a um grupo alquil substituído por um heteroarila, em que as porções alquila e heteroarila são independen temente opcionalmente substituídas.
[0023] Tal como aqui utilizado, os termos "heterociclo", "heterociclila", "radical heterocíclico"e "anel heterocíclico" são usados indistintamente e se referem a uma fração heterocíclica monocíclica estável de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros que é saturado ou parcialmente insaturado, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, de preferência um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio"inclui um nitrogênio substituído. Por exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroátomos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2H-pirrolil), NH (como em pirrolidinil) ou + NR (como em pirrolidinil N-substituído).
[0024] Um anel heterocíclico pode ser ligado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável e qualquer um dos átomos do anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos de radicais tais saturado ou parcialmente insaturados heterocíclicos incluem, sem limitação, tetra- hidrofuranila, tetra-hidrotiofenilo pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra- hidroquinolinila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, piperazinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, morfolinila, e quinuclidinilo. Os termos "heterociclo", "heterociclila", "anel heterociclila", "grupo heterocíclico", "fração heterocíclica"e "radical heterocíclico" são usados indistintamente neste documento e também incluem grupos nos quais um anel heterocíclico é fundido a um ou mais anéis arila, heteroarila ou cicloalifáticos, como indolinila, 3H-indolila, cromanila, fenantridinil ou tetrahidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação está no anel heterociclil. Um grupo heterociclil é opcionalmente mono ou bicíclico. O termo "heterociclilalquila" se refere a um grupo alquila substituído por um heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila são independen-temente opcionalmente substituídas.
[0025] Conforme usado neste documento, o termo "parcialmente insaturado" se refere a uma fração do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" se destina a abranger anéis com vários locais de insaturação, mas não se destina a incluir frações arila ou heteroarila, como aqui definido.
[0026] Conforme descrito neste documento, certos compostos da invenção contêm porções "opcionalmente substituídas". Em geral, o termo "substituído", seja precedido pelo termo "opcionalmente" ou não, significa que um ou mais hidrogênios da fração designada sãosubstituídos por um substituinte adequado. "Substituído" aplica-se a um ou mais hidrogênios que são explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplose refere a pelo menosse refere a pelo menos refere a pelo menos R1 ou R1. A menos que indicado de outra forma, um grupo "opcionalmente substituído"tem um substituinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer estrutura é substituída por mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é ou igual ou diferente em todas as posições. As combinações de substituintes previstas por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo "estável", conforme usado neste documento, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições que permitem sua produção, detecção e, em certas modalidades, sua recuperação, purificação e uso para um ou mais dos propósitos aqui descritos.
[0027] Substituintes monovalentes adequados em um átomo de carbono substituível de um grupo "opcionalmente substituído" são independentemente deutério; halogênio; -(CH2)o—4R°; -(CH2)o—4θR°; - O(CH2)o-4Ro, -0-(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; - (CH2)0-4Ph, que são opcionalmente substituídos com R°; -(CH2)0- 4O(CH2)0-1Ph que é opcionalmente substituído com R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com R°; -(CH2)0-4O(CH2)0-1-piridyl que é opcionalmente substituído com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)0-4N(R°)2; - (CH2)0-4N(R°)C(O)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)0-4N(R°)C(O)NR°2; - N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; - N(R°)N(R°)C(0)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)o—4C(O)R°; -C(S)RO; -(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4C(0)SR°; -(CH2)o—4C(O)OSiR°3; -(CH2)O- 4OC(O)R°; -OC(O)(CH2)0-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)0-4SC(O)R°; -(CH2)0- 4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)0-4OC(O)NR°2; - C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; -C(NOR°)R°;-(CH2)0- 4SSR°; -(CH2)0-4S(O)2R°; -(CH2)0-4S(O)2OR°; -(CH2)0-4OS(O)2R°; - S(O)2NR°2; -(CH2)0-4S(O)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; -N(R°)S(O)2R°; - N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; -OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)O-N(R°)2; ou -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° é opcionalmente substituído conforme definido abaixo e é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, -CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros) ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou arila de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomados em conjunto com seu (s) átomo (s) intermediário (s), formam um anel saturado, parcialmente insaturado ou arila mono ou bicíclico com 3 a 12 membros tendo 0 a 4 heteroátomos selecionados independentemente a partir de nitrogênio, oxigênio ou enxofre, que é opcionalmente substituído conforme definido abaixo.
[0028] Substituinttes monovalentes adequados em R° (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° junto com seus átomos intermediários), são independentemente deutério, halogênio, -(CH2)O-2R*, -(haloR*), -(CH2)o-2θH, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), —CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O-2C(0)OH, - (CH2)o-2C(O)OR*, -(CH2)o-2SR*, -(CH2)o-2SH, -(CH2)o-2NH2, -(CH2)o- 2NHR*, -(CH2)o-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*ou -SSR*em que cada R*é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é, independentemente, selecionado de C1 4 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou arila de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.
[0029] Substituintes divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O- ou -S(C(R*2))2-3S-, em que cada ocorrência independente de R*é selecionado de hidrogênio, C1 6 alifático que é substituído como definido abaixo ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parciamente insaturado ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo “opcionalmente substituído” incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R*é selecionado de hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituídocomo definido abaixo ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parciamente insaturado ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0030] Substituintes adequados no grupo alifático de R* incluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, - C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é, independentemente, C1-4 alifático, -CH2Ph, - O(CH2)0-1Ph ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou arila de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0031] Substituintes adequados em um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, - C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRt2, - C(S)NR*2, -C(NH)NRt2 ou -N(Rt)S(O)2Rt; em que cada Rt é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, -OPh não substituído ou um anel não substituído de 5 a 6 membros saturado, parciamente insaturado ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas juntamente com seus átomos intermediários formam um anel mono- ou bicíclico não substituído de 3 a 12 membros saturado, parcialmente insaturado ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0032] Substituintes adequados no grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), - CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2 ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é, independentemente, C1-4 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph ou um anel saturado, parcialmente insaturado ou arila de 5 a 6 membros tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre.
[0033] Em certas modalidades, os termos “opcionalmente substituído”, “alquila opcionalmente substituída,” “alquenila opcional-mente substituída,” “alquinila opcionalmente substituída”, “carbocíclico opcionalmente substituído” “arila opcionalmente substituída”, "heteroarila opcionalmente substituída," “heterocíclico opcionalmente substituído,” e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como usado aqui, se refere a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois ou três ou mais dos átomos de hidrogênio nele com substituintes típicos, incluindo, mas não se limitando a: - F, -Cl, -Br, -I, deutério, - OH, hidróxi protegido, alcóxi, oxo, tio-oxo, - NO2, -CN, CF3, N3, - NH2, amino protegido, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -NH-heterocíclico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino, - O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico, - C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- carbociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila, - CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- alquinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH- heterociclila, - OCO2- alquila, -OCO2- alquenila, -OCO2- alquinila, -OCO2- carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH- alquila, -OCONH- alquenila, -OCONH- alquinila, - OCONH- carbociclila, -OCONH- arila, -OCONH- heteroarila, -OCONH- heterociclila, - NHC(O)- alquila, -NHC(O)- alquenila, -NHC(O)- alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)- heterociclila, -NHCO2- alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2- alquinila, - NHCO2 - carbociclila, -NHCO2- arila, -NHCO2- heteroarila, -NHCO2- heterociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, - NHC(S)NH- alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, - NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, - NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, - NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, -NHC(NH)NH- carbociclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, - NHC(NH)NH-heterociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)- alquenila, - NHC(NH)- alquenila, -NHC(NH)- carbociclila, -NHC(NH)-arila, - NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterociclila, - C(NH)NH- alquila, -C(NH)NH- alquenila, -C(NH)NH- alquinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH- heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila, - S(O)- alquila, - S(O)- alquenila, - S(O)- alquinila, - S(O)- carbociclila, -S(O)-arila, -S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclil-SO2NH2, - SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, -SO2NH- carbociclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila, -NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, - NHSO2- alquinila, -NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2-heterociclila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -mono-, di- ou trialquilsilila, -alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, - heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, - heterocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, - SH, -S-alquila, -S- alquenila, -S- alquinila, -S- carbociclila, -S-arila, -S- heteroarila, -S-heterociclila ou metiltiometila.
[0034] Como aqui usado, o termo “sal farmaceuticamente aceitável” se refere àqueles sais que são, dentro do escopo de diagnóstico médico seguro, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e animais inferiores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma relação benefício/risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporado aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos e orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxico farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou pela utilização de outros métodos utilizados na técnica, como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, glicofosfato, fumarato, glucoeptano- sulfonato, heptofosfato, fumarato, glucoeptonato, heptano-sulfato, heptanoato , hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, sais de valerato e similares.
[0035] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos, amônio e N + (C1-4alquil) 4. Sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contraíons, ta é como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de baixoalquila e sulfonato de arila.
[0036] A menos que indicado de outra forma, as estruturas aqui representadas também pretendem incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantiomérica, diastereomérica, e geométrica (ou conformacional)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e isômeros conformacionais Z e E. Portanto, isômeros éstereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. A menos que indicado de outra forma, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção estão dentro do escopo da invenção.
[0037] Além disso, a menos que indicado de outra forma, as estruturas representadas neste documento também pretendem incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as estruturas presentes incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio ou a substituição de um carbono por um carbono enriquecido com 13C- ou 14C incluem-se no escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.
[0038] Além disso, pretende-se que um composto da Fórmula I inclua formas marcadas com isótopos do mesmo. Uma forma marcada com isótopo de um composto da Fórmula I é idêntica a este composto, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão prontamente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados a um composto da Fórmula I por métodos bem conhecidos incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, para o Exemplo 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto de Fórmula I, um profármaco, do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, pretende fazer parte da presente invenção. Um composto de Fórmula I marcado com isótopo pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto de Fórmula I marcado com isótopo no qual, Por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição de tecido de medicamento e/ou substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono-14 (14C), são particularmente preferidos devido à sua preparação simples e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pesados, para Exemplo deutério (2H), em um composto de Fórmula I tem vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopo. Uma estabilidade metabólica mais elevada se traduz diretamente em uma meia-vida in vivo aumentada ou em dosagens mais baixas, o que na maioria das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto de Fórmula I marcado com isótopo pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e na descrição relacionada, na parte Exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado com isótopo por um reagente marcado com isótopo prontamente disponível.
[0039] Deutério (2H) também pode ser incorporado a um composto da Fórmula I para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito do isótopo cinético primário. O efeito do isótopo cinético primário é uma mudança na taxa de uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela mudança nas energias do estado fundamental necessárias para a formação da ligação covalente após essa troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa de quebra da ligação limitadora da taxa. Se a quebra da ligação ocorrer em ou na vizinhança de uma região do ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as razões de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se deutério está ligado a um átomo de carbono em uma posição não trocável, diferenças de taxa de kM/kD = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resultar em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[0040] Ao observar e desenvolver agentes terapêuticos, o especialista na técnica é capaz de otimizar os parâmetros farmacocinéticos enquanto retém as propriedades in vitrodesejáveis. É razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos fracos são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssômicos hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo desse tipo, o que, por sua vez, permite o projeto racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade aprimorada por meio da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da Fórmula I são assim obtidas, e pode ser expresso quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração no efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva de resposta à dose (AUC), e F; e em termos de custos reduzidos de depuração, dose e materiais.
[0041] Os seguintes têm como objetivo ilustrar o acima: um composto da Fórmula I que tem vários múltiplos sítios potenciais de ataque para o metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de forma que alguns, a maioria ou todos esses átomos de hidrogênio foram substituídos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem uma determinação favorável e precisa da extensão em que a melhoria na resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Desse modo, determina-se que a meia-vida do composto original pode ser estendida em até 100% como resultado de trocas deutério-hidrogênio desse tipo.
[0042] A troca deutério-hidrogênio em um composto de Fórmula I também pode ser utilizada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólitos do composto de partida, a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejáveis. Por exemplo, se um metabólito tóxico surge através da clivagem da ligação carbono- hidrogênio (CH) oxidativa, pode-se razoavelmente presumir que o análogo deuterado diminuirá muito ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação específica não for uma etapa determinante da taxa. Mais informações sobre o estado da técnica com relação à troca deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1 40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33 (10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16 (4), 683-688, 1993.
[0043] Como aqui usado, o termo “modulator” é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em certas modalidades, um modulador tem uma IC50 e/ou constant de ligação menor que cerca de 50 μM, menor que cerca de 1μM, menor que cerca de 500 nM, menor que cerca de 100 nM ou menor que cerca de 10 nM.
[0044] Os termos “afinidade mensurável” e “mensuravelmente inibe,” como usado aqui, significa uma mudança mensurável em atividade de TLR7/8 entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção ou composição do mesmo, e TLR7/8, e uma amostra equivalente compreendendo TLR7/8, na ausência do referido composto ou composição do mesmo.
[0045] As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como usado aqui, se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantém a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos aqui detalhados (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0046] A menção de uma lista de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições dessa variável como qualquer grupo único ou combinação de grupos listados. A menção de uma modalidade para uma variável aqui inclui essa modalidade como qualquer modalidade única ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou partes das mesmas.
3. Descrição de Compostos Exemplares
[0047] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, na qual: O Anel A é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; O Anel B é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; R1é -Me, -CF3, -OMe, -OEt ou -CN; cada R2é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R3é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; X é C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) ou S(R4)2; cada R4é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R5é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático, C3 10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos R sobre o mesmo átomo são tomados junnto com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1 ou 2; e t é 0, 1 ou 2.
[0048] Em certas modalidades, R1 é -Me.
[0049] Em certas modalidades, R1 é -CF3.
[0050] Em certas modalidades, R1 é -OMe.
[0051] Em certas modalidades, R1 é -OEt.
[0052] Em certas modalidades, R1 é -CN.
[0053] Em certas modalidades, o Anel A é C6 arila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0054] Em certas modalidades, o Anel A é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0055] Em certas modalidades, o Anel A é fenila, piridila ou pirimidinila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0056] Em certas modalidades, o Anel B é C6 arila ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0057] Em certas modalidades, o Anel B é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, pirrol, imidazol, isoxazol, oxazol ou tiazol; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0058] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0059] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0060] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0061] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0062] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0063] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0064] Em certas modalidades, o Anel A e Anel B são
[0065] Em certas modalidades, cada R2é, independentemente, -H.
[0066] Em certas modalidades, cada R2é, independentemente, C1 6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0067] Em certas modalidades, cada R2é, independentemente, metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada ou hexila linear ou ramificada; cada uma dos quais é opcionalmente substituída.
[0068] Em certas modalidades, cada R2é, independentemente, fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, diciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclo-octila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]biciclononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditia-azinila, di-hidrofuro[2,3-b]tetra- hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila; -1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotia-azinila, fenoxatiainila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotia-azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tia-adiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tia- anthrenila, tiazolila, tiaenila, tiaenotiazolila, tiaeno-oxazolila, tiaenoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0069] Em certas modalidades, cada R2é, independentemente, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2.
[0070] Em certas modalidades, cada R2 é, independentemente, -F.
[0071] Em certas modalidades, cada R3 é, independentemente, -H.
[0072] Em certas modalidades, cada R3 é, independentemente, C1 6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0073] Em certas modalidades, cada R3é, independentemente, metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada ou hexila linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.
[0074] Em certas modalidades, cada R3 é, independentemente, metila.
[0075] Em certas modalidades, cada R3 é, independentemente, fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, diciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclo-octila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]biciclononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditia-azinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra- hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila; -1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotia-azinila, fenoxatiainila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotia-azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tia-adiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tia- anthrenila, tiazolila, tiaenila, tiaenotiazolila, tiaeno-oxazolila, tiaenoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0076] Em certas modalidades, cada R3é, independentemente, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2.
[0077] Em certas modalidades, cada R3é, independentemente, -F.
[0078] Em certas modalidades, X é C(R4)2 ou O.
[0079] Em certas modalidades, X é C(R4)2. Em certas modalidades, X é CH2.
[0080] Em certas modalidades, X é O.
[0081] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H.
[0082] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, C1 6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0083] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada ou hexila linear ou ramificada; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0084] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, diciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclo-octila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]biciclononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditia-azinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra- hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila; -1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotia-azinila, fenoxatiainila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotia-azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tia-adiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4-tiadiazolila, tia- antrenila, tiazolila, tiaenila, tiaenotiazolila, tiaeno-oxazolila, tiaenoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0085] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2.
[0086] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, - NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0087] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático,-C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0088] Em certas modalidades, cada R4é independentemente
[0089] Em certas modalidades, cada R4é independentemente
[0090] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, -H.
[0091] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, C1 6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0092] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada ou hexila linear ou ramificada; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0093] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, diciclo-hexila, ciclo- heptila, adamantila, ciclo-octila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]biciclononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofuranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimidazolinila, carbazolila, NH- carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinnolinila, deca- hidroquinolinila, 2H,6H-1,5,2-ditia-azinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra- hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H- indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila; -1,2,5-oxadiazolila, 1,3,4- oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotia-azinila, fenoxatiainila, fenoxazinila, ftalazinila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridotia-azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H- quinolizinila, quinoxalinila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra- hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinolinila, 6H-1,2,5-tia-adiazinila, 1,2,3- tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tia- anthrenila, tiazolila, tiaenila, tiaenotiazolila, tiaeno-oxazolila, tiaenoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila ou xantenila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[0094] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, - CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2.
[0095] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, metila, ciclopropila, -F ou -CF3.
[0096] Em certas modalidades, cada R5é independentemente
[0097] Em certas modalidades, k = 1. Em certas modalidades, r = 1. Em certas modalidades, t = 1. Em certas modalidades, n = 0. Em certas modalidades, p = 0. Em certas modalidades, ambos n = 0 e p =0. Em certas modalidades, r = 1 e t = 1. Em certas modalidades, r =1 e t = 1 e k = 1. Em certas modalidades, r =1 e t = 1 e k = 1 e n = 0 e p =0.
[0098] Em certas modalidades, cada de X, o Anel A, o Anel B, R1, R2, R3, R4, R5, k, m, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[0099] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-a, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, R5, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00100] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CF3 ou -OMe. Em certas modalidades, R1é - CF3. Em certas modalidades, R1é -OMe.
[00101] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada R4é -N(R)2. Em certas modalidades, cada R4 é independentemente Em certas modalidades, cada R4 é, independentemente, .
[00102] Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila.
[00103] Em certas modalidades, r = 1 e t = 1, isto é, modalidades com um substituinte R4 e um substituinte R5. Em certas modalidades, estes substituintes únicos R4 e R5têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ouem algumas modalidades, sua orientação é
[00104] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I-a é um composto de Fórmula I-aa: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, e R5, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00105] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CF3 ou -OMe. Em certas modalidades, R1é - CF3. Em certas modalidades, R1é -OMe.
[00106] Em certas modalidades, R4é C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4é -N(R)2. Em certas modalidades, R4éEm certas modalidades, R4é .
[00107] Em certas modalidades, R5é metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, R5 é metila.
[00108] Em certas modalidades, substituents R4 e R5 têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ou . Em algumas modalidades, sua orientação é
[00109] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-b, I-b; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, R5, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00110] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -OMe.
[00111] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada R4é -N(R)2. Em certas modalidades, cada R4é independentemente certas modalidades, cada R4 é, independentemente, .
[00112] Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila.
[00113] Em certas modalidades, r = 1 e t = 1, isto é, modalidades com um substituinte R4 e um substituinte R5. Em certas modalidades, estes substituintes únicos R4 e R5têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é oualgumas modalidades, sua orientação
[00114] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I-b é um composto de Fórmula I-ba: I-ba; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, e R5é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00115] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -OMe.
[00116] Em certas modalidades, R4é C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4é -N(R)2. Em certas modalidades, R4é y,NH2Em certas modalidades,
[00117] Em certas modalidades, R5 é metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, R5 é metila.
[00118] Em certas modalidades, R4 e R5 têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ou Em algumas modalidades, sua orientação é
[00119] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-c, I-c; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, R5, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00120] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CN.
[00121] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada R4é NRC(O)R ou -N(R)2. Em certas modalidades, cada R4é NRC(O)R.
[00122] Em certas modalidades, cada R4é independentemente
[00123] Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, cada R5é, independentemente, metila.
[00124] Em certas modalidades, r = 1 e t = 1, isto é, modalidades com um substituinte R4 e um substituinte R5. Em certas modalidades, estes substituintes únicos R4 e R5têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é oualgumas modalidades, sua orientação é
[00125] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I-c é um composto de Fórmula I-ca: I-ca; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, e R5é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00126] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CN.
[00127] Em certas modalidades, R4é C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4é NRC(O)R, or-N(R)2. Em certas modalidades, R4é NRC(O)R.
[00128] Em certas modalidades, R4é independentemente
[00129] Em certas modalidades, R5é metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, R5é metila.
[00130] Em certas modalidades, substituents R4 e R5têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ou e . Em algumas modalidades, sua orientação é
[00131] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-d, I-d; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, R5, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00132] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CN.
[00133] Em certas modalidades, cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, cada R4 is- C(O)N(R)2.
[00134] Em certas modalidades, cada R4é independentemente
[00135] Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, cada R5 é, independentemente, metila.
[00136] Em certas modalidades, r = 1 e t = 1, isto é, modalidades com um substituinte R4 e um substituinte R5. Em certas modalidades, estes substituintes únicos R4 e R5 têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ou . Em algumas modalidades, sua orientação é
[00137] Em certas modalidades, o composto de Fórmula I-d é um composto de Fórmula I-da: I-da; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de R1, R4, e R5é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, sozinho ou em combinação.
[00138] Em certas modalidades, R1é -Me, -CF3, -OMe ou -CN. Em certas modalidades, R1é -CN.
[00139] Em certas modalidades, R4é C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, - NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4é -C(O)N(R)2.
[00140] Em certas modalidades, R4 é
[00141] Em certas modalidades, R5 é metila, -F ou -CF3. Em certas modalidades, R5 é metila.
[00142] Em certas modalidades, R4 e R5 têm uma configuração cis relativa entre si, isto é, sua orientação é ou Em algumas modalidades, sua orientação é
[00143] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles representados acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[00144] Várias representações estruturais podem mostrar um heteroátomo sem um grupo ligado, radical, carga ou contraíon. Aqueles versados na técnica estão cientes de que tais representações se destinam a indicar que o heteroátomo é ligado a hidrogênio (por S/O exemplo,é entendido ser
[00145] Em certas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos Exemplos abaixo.
4. Usos, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis
[00146] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que seja eficaz para inibir de forma mensurável TLR7/8 ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, a quantidade de composto nas composições desta invenção é tal que seja eficaz para inibir de forma mensurável TLR7/8 ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em certas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente que necessite dessa composição.
[00147] O termo “paciente” ou “indivíduo”, como usado aqui, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.
[00148] O termo “carreador, adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável” se refere a um carreador, adjuvante ou veículo não tóxico que não destroi a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Carreadores, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições desta invenção incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tais como albumina sérica humana, substâncias tampão tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parciais de ácidos graxos veetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, Substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipropileno, polietileno glicol e lanolina.
[00149] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um composto desta invenção que, após administração a um indivíduo, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.
[00150] Composições da presente invenção são administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" como usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial, intraesernal, intratecal, intraepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas na técnica usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, para Exemplo como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que são empregados são água, solução de Ringer e isotônico cloreto de sódio solução. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão.
[00151] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Os ácidos graxos, como o ácido oleico e seus derivados de glicerídeo, são úteis na preparação de injetáveis, assim como são os óleos naturais farmaceuticamente aceitáveis, tal como o óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxietiladas. Essas soluções ou suspensões oleosas também contêm um diluente de álcool ou dispersante de cadeia longa, tal como uma carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou potencializadores de biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de sólidos, líquidos ou outras formas farmacêuticas farmaceuticamente aceitáveis também são usados para os propósitos de formulação.
[00152] As composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são oralmente administradas em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. As formas de dosagem oral exemplares são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, os carreadores comumente usados incluem lactose e amido de milho. Os agentes lubrificantes, tal como o estearato de magnésio, também são tipicamente adicionados. Para administração oral em forma de cápsula, os diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando são necessárias suspensões aquosas para uso oral, o princípio ativo é combinado com agentes emulsificantes e de suspensão. Se desejado, certos agentes adoçantes, aromatizantes ou corantes são opcionalmente também adicionados.
[00153] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Estes podem ser preparados pela mistura do agente com um excipiente não irritante adequado que é sólido em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura retal e, portanto, derreterá no reto para liberar o fármaco. Esses materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.
[00154] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção também são administradas topicamente, especialmente quando o alvo do tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma dessas áreas ou órgãos.
[00155] A aplicação tópica para o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (ver acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastros topicamente transdérmicos também são usados.
[00156] Para aplicações tópicas, desde que as composições farmaceuticamente aceitáveis sejam formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais carreadores. Carreadores exemplares para administração tópica de compostos são oleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propilenoglicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção ou creme adequado contendo os componentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Os carreadores adequados incluem, mas não estão incluídos a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera cetil ésteres, álcool cetearila, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.
[00157] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são opcionalmente administradas por aerossol nasal ou inalação. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros conservantes adequados, promotores de absorção para realçar a biodisponibilidade, fluorocarbonos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.
[00158] Mais preferivelmente, as composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Essas formulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimentos. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimentos.
[00159] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais carreadores para produzir uma composição em uma forma de dosagem única variará dependendo do hospedeiro tratado, do modo particular de administração. Preferivelmente, as composições fornecidas devem ser formuladas de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg peso corporal/dia do composto possa ser administrada a um paciente recebendo essas composições.
[00160] Deve ser também entendido que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármacos e o diagnóstico do médico assistente e a severidade da doença particular a ser tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular na composição.
Usos de compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis
[00161] A presente invenção se refere, além disso, a um método para o tratamento de um indivíduo que sofre de transtorno relacionado com TLR7/8, compreendendo a administração ao referido indivíduo de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I e Fórmulas relacionadas.
[00162] Os compostos da presente invenção são úteis como agentes anticâncer para cânceres que são responsivos à ativação de TLR7. Em certas modalidades, os cânceres incluem, mas não estão limitados a câncer de mama, bexiga, osso, cérebro, sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rim, fígado, pulmão, laringe e hipofaringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecido mole, testículo, estômago, pele, ureter, vagina e vulva; cânceres hereditários, retinomblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não-Hodgkins, leucemia mieloide crônica e aguda, leucemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkins, mieloma múltiplo e linfoma de células T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de células plasmáticas, síndromes paraneoplásicas, cânceres de sítio primário desconhecido e malignidades relacionadas com a AIDS.
[00163] Em certas modalidades, os compostos da invenção são usados para tratar o câncer de pele ou rim. A sensibilidade de um determinado câncer à ativação de TLR7 pode ser avaliada, mas não limitada à medição de uma diminuição na carga tumoral primária ou metastática (regressão menor, parcial ou completa), alterações no hemograma, concentrações de hormônios ou citocinas alteradas no sangue, inibição de outro aumento da carga tumoral, estabilização da doença no paciente, avaliação de biomarcadores ou marcadores substitutos relevantes para a doença, sobrevivência global prolongada de um paciente, tempo prolongado para progressão da doença de um paciente, sobrevivência livre de progressão prolongada da doença de um paciente, sobrevivência livre de doença prolongada de um paciente, melhora da qualidade de vida de um paciente ou modulação da comorbidade da doença (Por exemplo, mas não se limitando à dor, caquexia, mobilização, hospitalização, hemograma alterado, perda de peso, cicatrização de ferimento, febre).
[00164] Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis como modificadores da resposta imune que podem modular a resposta imune de várias maneiras diferentes, tornando-os úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios.
[00165] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8 (por exemplo, inibidor de TLR), usando os compostos como aqui descritos. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7 e uma dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7, uma dependente de TLR8 e outra dependente de TLR. A menos que indicado de outra forma, o inibidor de TLR termo se refere a qualquer um dos inibidores de TLR aqui descritos. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é um paciente humano.
[00166] Métodos de imunorregulação são fornecidos pela presente invenção e incluem aqueles que suprimem e/ou inibem uma resposta imune, incluindo, mas não se limitando a, uma resposta imune. A presente invenção também fornece métodos para melhorar os sintomas associados à ativação imune indesejada, incluindo, mas não se limitando a, sintomas associados à autoimunidade. A supressão e/ou inibição imunológica de acordo com os métodos aqui descritos pode ser praticada em indivíduos, incluindo aqueles que sofrem de um distúrbio associado a uma ativação de uma resposta imunológica indesejada. A presente invenção também fornece métodos para inibir uma resposta induzida por TLR7 e/ou TLR8 (por exemplo, in vitroou in vivo). Em algumas variações, a célula é contatada com o inibidor de TLR em uma quantidade eficaz para inibir uma resposta da célula que contribui para uma resposta imune.
[00167] A inibição de TLR7 e/ou TLR8 são úteis para o tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças ou distúrbios que respondem a citocinas. As condições para as quais os inibidores de TLR7 e/ou TLR8 podem ser usados como tratamentos incluem, mas não estão limitadas a doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios. São fornecidos aqui métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8. Além disso, são fornecidos métodos para melhorar os sintomas associados com uma doença ou distúrbio compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8 a um indivíduo com a doença ou distúrbio. Métodos também são fornecidos neste documento para prevenir ou retardar o desenvolvimento de uma doença ou distúrbio, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um inibidor de um ou mais de TLR7 e/ou TLR8 a um indivíduo com a doença ou o distúrbio. Em certas modalidades, o inibidor é um composto conforme descrito neste documento.
[00168] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos um inibidor de TLR, conforme descrito neste documento, em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada com uma doença autoimune. Em outros aspectos, a inibição da resposta imune melhora um ou mais sintomas da doença autoimune. Em ainda outros aspectos, a inibição da resposta imune trata a doença autoimune. Ainda em outros aspectos, a inibição da resposta imune previne ou atrasa o desenvolvimento da doença autoimune. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7 e uma dependente de TLR8. Em alguns aspectos, pelo menos um inibidor de TLR é administrado em uma quantidade eficaz para inibir uma resposta imune no indivíduo.
[00169] São fornecidos aqui também métodos de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune em um indivíduo, compreendendo a administração ao indivíduo de uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8. Em alguns aspectos, a doença autoimune é caracterizada por dor nas articulações, positividade de anticorpos antinucleares, erupção cutânea malar ou discoide. Em alguns aspectos, a doença autoimune está associada à pele, tecido muscular, e/ou tecido conjuntivo. Em algumas modalidades, a doença autoimune não é evidenciada no indivíduo por sintomas de pele, tecido muscular e/ou tecido conjuntivo. Em algumas modalidades, a doença autoimune é sistêmica. As doenças autoimunes incluem, sem limitação, artrite reumatoide (AR), pancreatite autoimune (AIP), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes melito tipo I, esclerose múltipla (MS), síndrome antifosfolipídeo (APS), colangite esclerosante, artrite de início sistêmico, doença do intestino irritável (DII), esclerodermia, doença de Sjogren, vitiligo, polimiosite, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, doença inflamatória intestinal incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, hepatite autoimune, hipopituitarismo, doenças do enxerto versus hospedeiro (GvHD),doença de pele autoimunes, uveíte, anemia perniciosa e hipoparatireoidismo. As doenças autoimunes também podem incluir, sem limitação, síndrome de sobreposição de poliangiite, doença de Kawasaki, sarcoidose, glomerulonefrite e criopatias.
[00170] Em alguns aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em artrite, pancreatite, doença mista do tecido conjuntivo (MCTD), lúpus, síndrome antifosfolipídeo (APS), artrite de início sistêmico, e síndrome do intestino irritável.
[00171] Em outros aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em lúpus eritematoso sistêmico (LES), artrite reumatoide, doença cutânea autoimune e esclerose múltipla.
[00172] Em outros aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em pancreatite, glomerulonefrite, pielite, colangite esclerosante, e diabetes tipo I. Em alguns aspectos, a doença autoimune é a artrite reumatoide. Em alguns aspectos, a doença autoimune é pancreatite autoimune (AIP). Em alguns aspectos, a doença autoimune é glomerulonefrite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é pielite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é a colangite esclerosante. Em alguns aspectos, o distúrbio autoimune é psoríase. Em alguns aspectos, a doença autoimune é uma doença ou distúrbio reumatoide. Em alguns aspectos, a doença ou distúrbio reumatoide é a artrite reumatoide. Em alguns aspectos, a doença é diabetes e/ou doença ou distúrbio relacionado ao diabetes. Em alguns aspectos, em que a doença autoimune está associada com complexos imunes contendo RNA. Em alguns aspectos, a doença autoimune é a doença de Sjogren.
[00173] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos um inibidor de TLR, conforme descrito neste documento, em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada com um distúrbio inflamatório. Como usado aqui, o termo "distúrbio inflamatório" abrange doenças autoimunes, bem como condições inflamatórias sem um componente autoimune conhecido (por exemplo, aterosclerose, asma, etc.). Em outros aspectos, a inibição da resposta imune melhora um ou mais sintomas do distúrbio inflamatório. Em ainda outros aspectos, a inibição da resposta imune trata o distúrbio inflamatório. Em ainda outros aspectos, a inibição da resposta imune evita ou atrasa o desenvolvimento do distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é selecionado do grupo que consiste em artrite não reumatoide, fibrose renal e fibrose hepática. Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é uma dermatite de interface. Em alguns aspectos adicionais, a dermatite de interface é selecionada do grupo que consiste em líquen plano, erupção liquenoide, ceratose semelhante a líquen plano, líquen estriado, ceratose liquenoide crônica, eritema multiforme, erupção por fármaco fixo, pitiríase liquenoide, dermatite fototóxica, dermatite por radiação, exantemas virais, dermatomiosite, sífilis secundária, líquen escleroso e atrófico, micose fungoide, penfigoide bolhoso, líquen aureus, poroceratose, acrodermatite crônica atrófica e melanoma em regressão. Em alguns aspectos, a condição inflamatória é uma doença de pele, tal como dermatite atópica (eczema). Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é uma condição inflamatória estéril, tal como inflamação do fígado e/ou pâncreas induzida por fármacos. Em alguns aspectos adicionais, a doença inflamatória é um distúrbio inflamatório do fígado. Em alguns outros aspectos adicionais, a doença inflamatória é um distúrbio pancreático inflamatório.
[00174] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de pelo menos um inibidor de TLR, conforme descrito neste documento, em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada à estimulação do patógeno crônico. Em algumas variações, a resposta imune está associada à infecção pelo HIV. Em outros aspectos, a inibição da resposta imune melhora um ou mais sintomas da doença viral ou distúrbio resultante da infecção pelo HIV. Ainda em outros aspectos, a inibição da resposta imune trata a doença ou distúrbio viral resultante da infecção pelo HIV. Ainda em outros aspectos, a inibição da resposta imune previne ou retarda o desenvolvimento da doença viral ou distúrbio resultante da infecção pelo HIV. Outras variações fornecidas neste documento se referem à terapia imunoinibitória de indivíduos expostos ou infectados pelo HIV. A administração de um inibidor de TLR a um indivíduo que foi exposto ou infectado pelo HIV resulta na supressão da produção de citocinas induzida pelo HIV. Em alguns aspectos, pelo menos um inibidor de TLR é administrado em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de citocinas induzida por HIV em um indivíduo exposto a ou infectado com um HIV.
[00175] São fornecidos aqui métodos para inibir uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8 em um indivíduo, o método compreendendo a administração ao indivíduo de um inibidor de TLR em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada com uma doença autoimune. Em alguns aspectos, a doença autoimune é a artrite reumatoide. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas da artrite reumatoide. Em alguns aspectos, a doença autoimune é a esclerose múltipla. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de esclerose múltipla. Em alguns aspectos, a doença autoimune é o lúpus. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas do lúpus. Em alguns aspectos, a doença autoimune é pancreatite. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de pancreatite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é diabetes. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de diabetes. Em alguns aspectos, a doença é a doença de Sjogren. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas da doença de Sjogren. Em algumas variações, a resposta imune está associada a um distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de um distúrbio inflamatório. Em algumas variações, a resposta imune está associada à estimulação do patógeno crônico. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz em suprimir um ou mais sintomas de estimulação de patógenos crônicos. Em algumas variações, a resposta imune está associada à doença viral resultante da infecção pelo HIV. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de doença viral resultante da infecção pelo HIV. Em qualquer variação, o inibidor de TLR é um polinucleotídeo compreendendo um motifinibitório para um ou mais de TLR7, TLR8, e TLR9.
[00176] Em algumas modalidades de qualquer um dos métodos que envolvem a administração de um inibidor de TLR a um indivíduo (por exemplo, métodos de inibição de uma resposta imune, tratamento ou prevenção de uma doença autoimune ou distúrbio inflamatório, etc.), o inibidor de TLR tem um perfil de segurança terapeuticamente aceitável. O inibidor de TLR pode, por exemplo, ter um perfil histológico terapeuticamente aceitável, incluindo uma toxicidade aceitavelmente baixa, se houver, do fígado, rim, pâncreas ou outros órgãos. Ocasionalmente, os polinucleotídeos têm sido associados à toxicidade para determinados órgãos, como fígado, rim e pâncreas. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil de segurança inesperado e vantajoso. Em algumas modalidades, um perfil de segurança inclui a avaliação de toxicidade, perfil histológico, e/ou necrose (por exemplo, fígado, rins e/ou coração). Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um nível de toxicidade terapeuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um nível reduzido de toxicidade em comparação com outro inibidor de TLR. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR induz uma redução terapeuticamente aceitável do peso corporal em comparação com o peso corporal inicial de um indivíduo tratado. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR induz uma redução de menos de 5%, 7,5%, 10%, 12,5 ou 15% no peso corporal total. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil histológico aceitável do ponto de vista terapêutico. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil histológico melhor (por exemplo, pontuação de severidade inferior), por exemplo, em comparação com um inibidor de TLR de referência. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil histológico melhor (por exemplo, menor pontuação de severidade) na avaliação do fígado, rins e/ou coração, por exemplo. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem uma pontuação de necrose terapeuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR reduziu a necrose e/ou melhor (por exemplo, reduziu) pontuação de necrose, por exemplo, em comparação com um inibidor de TLR de referência. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR reduziu a necrose renal e/ou hepatocelular e/ou uma melhor pontuação de necrose renal e/ou hepatocelular, por exemplo, em comparação com um inibidor de TLR de referência.
[00177] Em algumas modalidades, certos inibidores de TLR da presente invenção são compostos penetrantes não cerebrais. Esses inibidores de TLR podem ser úteis para a prevenção e/ou tratamento de doenças ou condições do paciente que não requerem necessariamente o benefício da penetração da barreira hematoencefálica (BBB) pelo inibidor de TLR ou para os quais a penetração da BBB pode não ser desejável.
[00178] Consequentemente, a invenção fornece um método de ativação de TLR7 em um animal, especialmente um mamífero, preferivelmente um humano compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ao animal. Tal como acontece com todas as Composições para inibição de uma resposta imune, as quantidades eficazes e o método de administração da formulação de inibidor de TLR particular podem variar com base no indivíduo, na condição a ser tratada e em outros fatores evidentes para alguém versado na técnica. Uma quantidade eficaz de um composto irá variar de acordo com fatores conhecidos na técnica, mas espera-se que seja uma dose de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg ou 1 a 20 mg/kg.
[00179] A invenção também fornece um método de tratamento de uma infecção viral em um animal, compreendendo a administração de uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ao animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção viral é aquela que causará a redução em uma ou mais das manifestações da infecção viral, tais como lesões virais, carga viral, taxa de produção de vírus, e mortalidade em relação a animais controle não tratados. A quantidade precisa variará de acordo com fatores conhecidos na técnica, mas espera-se que seja uma dose conforme indicado acima com relação à ativação de TLR7 ou uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente cerca de 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg.
[00180] Em várias modalidades, os compostos de Fórmula (I), e Fórmulas relacionadas exibem um IC50 para a ligação a TLR7/8 menor que cerca de 5 μM, preferivelmente menor que cerca de 1 μM e ainda mais preferivelmente menor que cerca de 0,100 μM.
[00181] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A susceptibilidade de uma determinada célula ao tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser determinada em particular por testes in vitro, quer no decurso da investigação ou aplicação clínica. Normalmente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações por um período de tempo que é suficiente para permitir que os agentes ativos inibam a atividade de TLR7/8, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. O tratamento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.
[00182] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie de mamífero, por exemplo, uma espécie de primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Os modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de doenças humanas.
[00183] Para a identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos ou sistemas de modelos adequados, por exemplo, modelos de cultura celular e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de certos estágios na cascata de transdução de sinal, compostos de interação podem ser utilizados a fim de modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção também podem ser usados como reagentes para testar vias de transdução de sinal dependentes de TLR7/8 em animais e/ou modelos de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste Pedido.
[00184] Além disso, o ensino subsequente do presente relatório descritivo relativo ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento é considerado válido e aplicável sem restrições ao uso de o composto para a inibição da atividade de TLR7/8 se necessário.
[00185] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TLR7/8. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a Fórmula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis do mesmo para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoramento de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TLR7/8. Em certas modalidades, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a Fórmula I ou sais do mesmo fisiologicamente aceitáveis, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por TLR7/8.
[00186] Os compostos de Fórmula (I) e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo podem ainda ser empregados como intermediários para a preparação de outros princípios ativos de medicamentos. O medicamento é preferivelmente preparado de forma não química, por exemplo, pela combinação do ingrediente ativo com pelo menos um carreador ou excipiente sólido, fluido e/ou semifluido, e opcionalmente em conjunto com uma ou mais outras substâncias ativas em uma forma de dosagem apropriada.
[00187] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção podem ser administrados antes ou após o início da doença uma ou várias vezes, agindo como terapia. Os compostos acima mencionados e produtos médicos de uso inventivo são particularmente utilizados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia, até certo ponto, um ou mais sintomas de um distúrbio ou retorna à normalidade, parcial ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados ou causadores de uma doença ou condição patológica. O monitoramento é considerado uma forma de tratamento desde que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de potencializar a resposta e erradicar completamente os patógenos e/ou sintomas da doença. Podem ser aplicados compostos idênticos ou diferentes. Os métodos da invenção também podem ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados à atividade de TLR7/8 com antecedência ou para tratar os sintomas decorrentes e contínuos.
[00188] No significado da invenção, o tratamento profilático é aconselhável se o sujeito possuir quaisquer pré-condições para as condições fisiológicas ou patológicas acima mencionadas, tal como uma disposição familiar, um defeito genético ou uma doença contraída anteriormente.
[00189] A invenção se refere, além disso, a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com uma invenção e/ou derivados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Em certas modalidades, a invenção se refere a um medicamento que compreende pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.
[00190] Um “medicamento” no significado da invenção é qualquer agente da área da medicina, que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado na profilaxia, terapia, acompanhamento ou pós-tratamento de pacientes que sofrem de doenças, que estão associadas à atividade de TLR7/8, de tal forma que uma modificação patogênica do sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo poderia se estabelecer pelo menos temporariamente.
[00191] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser alcançado usando mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de Fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é outro composto de Fórmula (I) ou um composto de diferentes andaimes estruturais. Os ingredientes ativos podem ser usados simultaneamente ou sequencialmente.
[00192] Os inibidores de TLR da presente invenção podem ser administrados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Conforme descrito neste documento, os inibidores de TLR podem ser combinados com um carreador fisiologicamente aceitável. Os métodos aqui descritos podem ser praticados em combinação com outras terapias que constituem o padrão cuidados para o distúrbio, tal como a administração de agentes anti-inflamatórios.
[00193] Em algumas modalidades, um inibidor de TLR como aqui descrito é administrado em combinação com um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um glicocorticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um mineralocorticoide. Corticosteroides incluem, mas não estão limitados a, corticosterona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo, cortisona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, cortona), aldosterona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo, dexametasona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do (ou seja, Decadron), prednisona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Prelone), fludrocortisonas e a, profármacos, isômeros e análogos do mesmo, hidrocortisona e produtos, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, cortisol ou Cortef), hidroxicortisona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo, betametasona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Celestone), budesonida e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Entocort EC), metilprednisolona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Medrol), prednisolona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Deltasone, Crtan, Meticorten, Oras um ou Sterapred), triancinolona e derivados, profármacos, isômeros e análogos do mesmo (ou seja, Kenacort ou Kenalog), e similares. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona ou um derivado, profármaco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é a fludrocortisona. Em algumas modalidades, o corticosteroide é hidroxicortisona ou um derivado, profármaco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é hidroxicortisona.
[00194] Em algumas modalidades, o corticosteroide é administrado entre cerca de 0,001 mg a 1 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 20 mg, 20 mg a 40 mg, 40 a 80 mg, 80 a 120 mg, 120 mg a 200 mg, 200 mg a 500 mg ou 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades, o corticosteroide é administrado entre cerca de 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg, 2 mg/kg a 5 mg/kg, 5 mg/kg a 10 mg/kg, 10 mg/kg a 15 mg/kg, 15 mg/kg a 20 mg/kg, 20 mg/kg a 25 mg/kg, 25 mg/kg a 35 mg/kg ou 35 mg/kg a 50 mg/kg por dia.
[00195] Em algumas modalidades, o inibidor de TLR usado na terapia de combinação, dado em quantidades do inibidor de TLR administrado, pode ser, por exemplo, de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg ou 1 a 20 mg/kg.
[00196] Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, incluindo, mas não se limitando a, um corticosteroide (administração simultânea). Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado sequencialmente com um agente terapêutico adicional, incluindo, mas não se limitando a, um corticosteroide (administração sequencial). Em algumas modalidades, a administração sequencial inclui a administração do inibidor de TLR ou agente terapêutico adicional seguido por cerca de um minuto, cinco minutos, 30 minutos, uma hora, cinco horas, 24 horas, 48 horas ou uma semana. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado pela mesma via de administração que o agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado por uma via de administração diferente do agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado por via parenteral (por exemplo, linha venosa central, intra-arterial, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intradérmica ou injeção subcutânea), oralmente, gastrointestinalmente, topicamente, nasofaríngea e pulmonar (por exemplo inalação ou intranasalmente). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide.
[00197] Os compostos descritos da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Conforme usado aqui, o termo "agente anticâncer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para fins de tratamento do câncer.
[00198] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de Fórmula I aqui descritos, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicamentosa. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, mas preferivelmente um, dos seguintes agentes antitumorais: Agentes alquilantes: tais como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetiana, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improssulfan, tosilato, lomustina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, nimloretonamida, tifosfamida, carbo-sulfan, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mitolactol, nimloretona, tetra- potamina, tetra-lorometida, tetra-laquilamida, tetra-laquotolamida, tetra- azotolamida apaziquona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobroman, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834; Compostos de platina: tais como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, miriplatina hidrato, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes de alteração de DNA: tais como anrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; amsacrina, brostallicina, pixantrona, laromustina1,3; Inibidores da topoisomerase: tais como etoposido, irinotecano, razoxano, sobuzoxano, teniposido, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina; Modificadores de microtúbulos: tais como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel; Antimetabólitos: tais como asparaginase3, azacitidina, levofolinato de cálcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexedo, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato; Antibióticos anticancerígenos: tais como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, levamisole, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarrubicina; Hormônios/Antagonistas: tais como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestrelina; acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3; Inibidores da aromatase: tais como aminoglutetiamida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano; Inibidores da quinase de pequenas moléculas: tais como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinibe; afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cediranibe, apatinibe4, cabozantinibe S- malato1,3, ibrutinibe1,3, icotinibe4, buparlisibe2, cipatinibe4, cobimetinibe1,3, idelalisibe1,3, fedratinibe1, XL-6474; Fotossensibilizantes: tais como metoxsalen3; porfímero de sódio, talaporfina, temoporfina; Anticorpos: tais como alentuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedotina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzumab2,3; catumaxomabe, elotuzumabe, epratuzumabe, farletuzumabe, mogamulizumabe, necitumumabe, nimotuzumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumumabe, zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe1,2,3, onartuzumabe1,3, racotumomabe1, tabalumabe1,3, EMD-5257974, nivolumabe1,3; Citocinas: como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvekin1,3, interferão beta-1a4 recombinante; Conjugados de fármacos: tais como diftitox de denileucina, tiuxetano ibritumomabe, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumabe entansina, estramustina, gentuzumabe, ozogamicina, aflibercept; besudotox cintredecina, edotreotida, ozogamicina de inotuzumabe, estafenatox naptumomabe, monatox oportuzumabe, tecnécio (99mTc) arcitumomabe1,3, vintafolida1,3; Vacinas: como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimute3, troVAX4, MGN-16014, MGN-17034; e Diversos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, tensirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostate; celecoxibe, cilengitide, entinostate, etanidazol, ganetespibe, idronoxila, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimorazol, panobinostate, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimus, tasquinimode, telotristate, timalfasina, tirapazamina, tosedostate, trabederseno, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebaanibe2,3, virulizina4, carfilzomibe1,3, endostatina4, imucotel4, belinostate3, MGN-17034. (1 Prop. INN (nome não proprietário internacional proposto); 2 Rec. INN (nomes não proprietários internacionais recomendados); 3 USAN (nome adotado nos Estados Unidos); 4 sem DCI).
[00199] Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com um ou mais agentes terapêuticos adicionais reduz a quantidade eficaz (incluindo, mas não se limitando a, volume de dosagem, concentração de dosagem, e/ou dose total de fármaco administrada) do inibidor de TLR e/ou um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados para alcançar o mesmo resultado em comparação com a quantidade eficaz administrada quando o inibidor de TLR ou o agente terapêutico adicional é administrado sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com um corticosteroide reduz a quantidade eficaz de corticosteroide administrado em comparação com o corticosteroide administrado sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com os agentes terapêuticos adicionais reduz a frequência das administrações do agente terapêutico em comparação com a administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional reduz a duração total do tratamento em comparação com a administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional reduz os efeitos colaterais associados à administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona ou um derivado, profármaco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é a fludrocortisona. Em algumas modalidades, a combinação de uma quantidade eficaz do inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional é mais eficaz em comparação com uma quantidade eficaz do inibidor de TLR ou o agente terapêutico adicional sozinho.
[00200] Os inibidores de TLR também podem ser úteis como um adjuvante de vacina para uso em conjunto com qualquer material que module a resposta imune humoral e/ou mediada por células, tal como, por exemplo, vírus vivo, bactérias ou imunógenos parasitas; vírus inativados, derivados de tumores, protozoários, derivados de organismos, fúngicos ou imunógenos bacterianos, toxoides, toxinas; auto-antígenos; polissacarídeos; proteínas; glicoproteínas; peptídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; proteínas recombinantes; glicoproteínas; peptídeos; e similares. Em alguns aspectos, a terapia de combinação incluindo, mas não se limitando à combinação de um inibidor de TLR e uma vacina, é usada no tratamento de uma doença autoimune ou um distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, a terapia de combinação incluindo, mas não se limitando a, combinação de um inibidor de TLR e uma vacina é usada no tratamento de uma doença infecciosa.
[00201] Em algumas modalidades, a terapia de combinação incluindo, mas não se limitando à combinação de um inibidor de TLR e um corticosteroide, é usada no tratamento de uma doença autoimune ou um distúrbio inflamatório. Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada de mas não limitada à artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, doença de pele autoimune, esclerose múltipla, pancreatite, glomerulonefrite, pielite, colangite esclerosante, e diabetes tipo I. Em algumas modalidades, a doença autoimune é a doença de Sjogren.
[00202] Também são fornecidos neste documento kits que compreendem um inibidor de TLR, conforme fornecido neste documento, e instruções para uso nos métodos de inibição de uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8.
[00203] Os kits podem compreender um ou mais recipientes compreendendo um inibidor de TLR (ou uma formulação compreen dendo um inibidor de TLR), como descrito neste documento, um conjunto de instruções, geralmente instruções escritas, embora mídia de armazenamento eletrônico (por exemplo, disquete magnético ou disco óptico) contendo instruções são também aceitáveis, com relação ao uso e dosagem do inibidor de TLR ou formulação para o tratamento pretendido (por exemplo, supressão de uma resposta a agonistas de TLR7 e/ou TLR8, supressão de uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8, melhorando um ou mais sintomas de uma doença autoimune, melhorando um sintoma de doença inflamatória crônica, reduzindo a produção de citocinas em resposta a um vírus, e/ou tratando e/ou prevenindo um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio mediado por TLR7 e/ou TLR8). As instruções incluídas com o kit geralmente incluem informações tais como dosagem, esquema de dosagem e via de administração para o tratamento pretendido. Os recipientes para o inibidor de TLR (ou formulações compreendendo um inibidor de TLR) podem ser doses unitárias, embalagens a granel (por exemplo, embalagens de múltiplas doses) ou doses subunitárias. Os kits podem também compreender um recipiente que compreende um adjuvante.
[00204] Em outro aspecto, uma invenção fornece um kit que consiste em embalagens separadas de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma invenção e/ou sal farmaceuticamente aceitável, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas do mesmo em todas as relações e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo. O kit é composto por recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, sacos ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com uma invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros dos mesmos, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo na forma dissolvida ou liofilizada.
[00205] Como aqui usado, os termos “tratamento”, “tratar” e “tratando” se referem a reverter, aliviar, retardar o início de ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio ou um ou mais sintomas dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após o desenvolvimento de um ou mais sintomas. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início dos sintomas (por exemplo, à luz de um histórico de sintomas e/ou à luz de fatores de suscetibilidade genética ou outros). O tratamento também é continuado após a resolução dos sintomas, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.
[00206] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer via de administração eficaz para tratar ou diminuir a severidade de um distúrbio fornecido acima. A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, condição geral do indivíduo, severidade da infecção, o agente particular, seu modo de administração, e outros. Os compostos da invenção são preferivelmente formulados na forma de dosagem unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" como usado aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Entender-se-á, no entanto, que a utilização diária total dos compostos e composições da presente invenção será decidida pelo médico assistente com base em um bom diagnóstico médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio em tratamento e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico utilizado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de adminis tração, via de administração e taxa de excreção do composto específico utilizado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e como fatores bem conhecidos nas técnicas médicas.
[00207] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como em pós, unguentos ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal ou similares, dependendo da severidade da infecção a ser tratada. Em certas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parenteral- mente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
[00208] Em certas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula (I), e Fórmulas relacionadas e do outro ingrediente ativo depende de uma série de fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, a condição exata da doença que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o modo de administração, são determinados em última instância pelo médico ou veterinário responsável pelo tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, para que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado do mesmo funcional fisiologicamente pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz de o composto por si.
[00209] Em certas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivel mente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo do estado de doença tratado, o método de administração e a idade, peso e estado do paciente ou as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As formulações de unidade de dosagem preferi dassão aquelas que compreendem uma dose diária ou uma dose parcial, como indicado acima ou uma fração correspondente do mesmo modo de um ingrediente ativo. Além disso, as formulações farmacêu ticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00210] As formas farmacêuticas líquidas para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, microemulsões, solu ções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas opcional mentecontêm diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em particular, caroço de algodão, amendoim, milho, gérmen, óleo de oliva, rícino, e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésters de ácidos graxos de sorbitano, e misturas do mesmo. Além dos diluentes inertes, as Composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, agentes emulsifi- cantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e perfumantes.
[00211] As preparações injetáveis, por exemplo, suspensão aquosa ou oleaginosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou molhantes e agentes de suspensão adequados. As preparações injetáveis estéreis são também uma solução injetável estéril, suspensão ou emulsão em um diluente ou solvente não tóxico parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, os ácidos graxos, como o ácido oleico, são usados na preparação de injetáveis.
[00212] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro retentor de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[00213] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável retardar a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é conseguido pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma composta administrada por via parenteral é realizada pela dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do composto em polímeros biodegra dáveis como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão do com posto para o polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (orthoésters) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas por aprisionamento do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos do corpo.
[00214] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou carreadores não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório que são sólidos em temperatura ambiente, mas líquidos em temperatura corporal e, portanto, derrete no reto ou cavidade vaginal e libera o composto ativo.
[00215] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchimentos ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) ligantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes tais como ágar - ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, certos silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como como caulim e argila bentonita, ei) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também compreende opcionalmente agentes tamponantes.
[00216] Composições sólidas de um tipo semelhante são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipiente tal como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Opcionalmente, contêm opacifi- cantes e também podem ter uma composição que libere o(s) ingre- diente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser utilizadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de tipos simila restambém são empregadas tais como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura usando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como poletilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[00217] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drageas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Nessas formas de dosagem sólidas, o composto activo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte tal como sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes dos diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, compri midos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes tampão. Opcionalmente, contêm opacificantes e também podem ter uma composição que liberte o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser utilizadas incluem substân ciaspoliméricas e ceras.
[00218] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários conforme necessário. Formulação oftálmica, gotas para os ouvidos e colírios também estão contempladas como incluídos no escopo da presente invenção. Além disso, a presente invenção contempla o uso de adesivos transdérmicos, que têm a vantagem de fornecer liberação controlada de um composto para o corpo. Estas formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio adequado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto pela pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana de controle de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polímera ou gel.
[00219] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método para inibir a atividade de TLR7/8 em uma amostra biológica compreendendo a etapa de contato da referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00220] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método inibição da atividade de TLR7/8 ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica de forma positiva, compreendendo a etapa de contato da referida amostra biológica com um composto desta invenção ou uma composição compreendendo o referido composto.
[00221] Os compostos da invenção são úteis in vitro como ferramentas únicas para a compreensão do papel biológico de TLR7/8, incluindo a avaliação dos muitos fatores que se acredita influenciar, e serem influenciados pela produção de TLR7/8 e a interação de TLR7/8. Os presentes compostos também são úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com TLR7/8, uma vez que os presentes compostos fornecem importante informação sobre a ligação estrutura-atividade (SAR) que facilita esse desenvolvimento. Os compostos da presente invenção que se ligam a TLR7/8 podem ser usados como reagentes para a detecção de TLR7/8 em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogenatos de tecidos, em materiais biológicos naturais purificados, etc. Por exemplo, por marcação de tais compostos, pode-se identificar células que expressam TLR7/8. Além disso, com base na sua capacidade de se ligar a TLR7/8, os compostos da presente invenção podem ser usados em manchamento in situ, FACS (classificação cellular ativada por fluorescência), eletroforese em gel de poliacrilamida de dodecil sulfato de sódio (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoadsortivo ligado à enzima), etc., purificação de enzima ou na purificação de células que expressam TLR7/8 dentro de células permeabilizadas. Os compostos da invenção também podem ser utilizados como reagentes de pesquisa comercial para vários usos de pesquisa médica e diagnóstico. Esses usos podem incluir, mas não estão limitados a: uso como um padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores de TLR7/8 candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes de bloqueio na pesquisa de compostos aleatórios, isto é, na procura de novas famílias de ligantes TLR7/8, os compostos podem ser usados para bloquear a recuperação dos compostos TLR7/8 presentemente reivindicados; utilização na cocristalização com TLR7/8, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado a TLR7/8, possibilitando a determinação da estrutura enzima/composto por cristalografia de raios-x; outras aplicações de pesquisa e diagnóstico, em que TLR7/8 é preferivelmente ativado ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de TLR7/8, etc .; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de TLR7/8 em células; e desenvolver ensaios para detectar compostos que se ligam ao mesmo sítio que os ligantes de ligação TLR7/8.
[00222] Os compostos da invenção podem ser aplicados por si próprios e/ou em combinação com medições físicas para o diagnóstico da eficácia do tratamento. Composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos no tratamento de condições mediadas por TLR7/8 é um novo método promissor para um amplo espectro de terapias, causando melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em humanos ou animais. A biodisponibilidade oral e novas entidades químicas ativas da invenção melhoram a conveniência para os pacientes e a conformidade para os médicos.
[00223] Os compostos de Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautômeros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, profármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixo custo de fabricação e manuseio conveniente. Essas características formam a base para uma ação reprodutível, em que a ausência de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.
[00224] O termo “amostra biológica”, como usado aqui, inclui, sem limitação, culturas de células ou extratos do mesmo; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.
[00225] A modulação de TLR7/8 ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, mas não estão incluídos a, transfusão de sangue, transplante de órgãos, armazenamento de espécimes biológicos e ensaios biológicos.
EXEMPLIFICAÇÃO
[00226] Como representado nos Exemplos abaixo, em certas modalidades exemplares, os compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de certos compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, podem ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um desses compostos, conforme descrito aqui.
[00227] Os símbolos e convenções usados nas seguintes descrições de processos, esquemas, e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou the Journal of Biological Chemistry.
[00228] A menos que indicado de outra forma, todas as temperaturas são expressas em °C (graus centígrados).
[00229] Todos os solventes usados estavam comercialmente disponíveis e foram usados sem purificação adicional. As reações foram normalmente executadas usando solventes anidrosos sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Cromatografia de coluna rápida foi geralmente realizada usando Sílica gel 60 (tamanho de partícula 0,035 0,070 mm).
[00230] Todos os experimentos de RMN foram registrados no Espectrômetro Bruker Mercury Plus 400 RMN equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO a 400 MHz para RMN de prótons ou no Espectrômetro Bruker Mercury Plus 300 RMN equipado com uma sonda Bruker 300 BBFO a 300 MHz para RMN de prótons. Todos os solventes deuterados continham tipicamente 0,03% a 0,05% v/v dectetrametilsilano, que foi usado como o sinal de referência (definido em δ 0,00 para ambos 1H e 13C).
[00231] As análises de LC-MS foram realizadas em uma máquina SHIMADZU LC-MS que consiste em um sistema UFLC 20-AD e detector LCMS 2020 MS. A coluna usada foi um Shim-pack XR-ODS, 2,2 μm, 3,0 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, começando em 95% de A (A: 0,05% de TFA em água) e terminando em 100% de B (B: 0,05% de TFA em acetonitrila) ao longo de 2,2 min com um tempo total de execução de 3,6 minutos. A temperatura da coluna era de 40°C com taxa de fluxo a 1,0 mL/min. O detector Disposição de Diodo foi escaneado de 200 a 400 nm. O espectrômetro de massas foi equipado com uma fonte de íons de eletro spray (ES) operada de um modo positivo ou negativo. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 90 a 900 com um tempo de varredura de 0,6 s.
[00232] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados de materiais de partida prontamente disponíveis. Se tais materiais de partida não estiverem disponíveis comercialmente, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrão. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) e Fórmulas relacio nadasdependerão dos substituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos a seguir nos exemplos podem ser empregados para preparar os compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas. As condições de reação repre sentadas nos seguintes esquemas, tais como temperaturas, solventes ou correagentes, são fornecidas como exemplos, apenas e não são restritivas. Será apreciado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes, etc.) são dadas outras condições experimentais também podem ser usadas a menos que indicado de outra forma. As condições de reação ideais podem variar com os particulars reagentes ou solventes usados, mas tais condições podem ser determinadas pela pessoa versada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, ver Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Tiaeme Verlag Stuttgart, Nova York, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter GM Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience , 3a edição de 1999. PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS Intermediário 1: 8-[cis-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila
[00233] 5-metilpiperidin-3-ol: Em temperatura ambiente, 5- metilpiridin-3-ol (9,50 g, 87,06 mmol), PtO2 (2767 mg, 12,19 mmol) e Rh/C (2866 mg, 27,86 mmol) foram adicionados a um tanque de pressão de 500 mL, seguido pela adição de AcOH (200 mL). O tanque foi submetido a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura reacional foi hidrogenada durante 16 horas a 60oC sob atmosfera de hidrogênio 30 atm. Quando a reação foi realizada, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título como óleo marrom (6,80 g, 68 %). MS: 116 [M+H]+.
[00234] 8-[cis-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila: A uma solução de 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila (450 mg, 1,92 mmol) em DMF (15 mL) foi adicionado 5-metilpiperidin-3-ol (246 mg, 2,13 mmol) e DIEA (593 mg, 4,60 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 130oC. Após resfriar à temperatura ambiente, a mistura reacional foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0 % a 60% de gradiente) para separar os isômeros cis/trans e produzir 8- [cis-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila como um sólido amarelo (270 mg, 52 %). MS: 269 [M+H]+. Intermediário 2: cis-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-ol
[00235] A uma solução de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolina (950 mg, 3,44 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado 5-metilpiperidin-3-ol (600 mg, 5,21 mmol), K3PO4 (4161 mg, 19,60 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (676 mg, 0,65 mmol), DavePhos (518 mg, 1,32 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 130 oC sob atmosfera de nitrogênio.Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida de fase reversa eluindo com acetonitrila em água (5 % a90 % de gradiente em40 minutos) para produzir cis-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-ol como um sólido amarelo (638 mg, 60 %). MS: 311 [M+H]+. Intermediário 3:5-Bromo-7-fluoro-8-metil-quinolina
[00236] Um 5-Bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina (10,0 g; 49,01 mmol) em um frasco de 200mL foi adicionado glicerol (14,44 ml; 196,04 mmol), hepta-hidrato de sulfato de ferro(ii) (2,73 g; 9,80 mmol), e ácido sulfúrico (16 ml; 294,06 mmol). A mistura foi agitada a 125°C durante 4 horas. A reação concluída foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com 200 mL de DCM. Hidróxido de sódio a 2N (269 ml; 539,11 mmol) foi adicionado vagarosamente à mistura resfriada com banho de gelo, seguido por outros 100 mL de DCM. A mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente. A camada orgânica separada foi lavada com salmoura, secada e concentrada. O óleo marrom bruto foi purificado por coluna de sílica gel Biotage (340g, eluído com EA/Hexano 10-35%) para produzir o composto do título como um sólido branco (6,0g, rendimento de 51%). MS: 241 [M+H]+. Intermediário 4: 5-Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbonitrila
[00237] 5-Bromo-8-dibromometil-7-fluoro-quinolina: A5-Bromo- 7-fluoro-8-metil-quinolina (2000 mg; 8,33 mmol) e N-bromossucinimida (3744mg; 20,83 mmol) foi adicionado 60 mL de CCl4, seguido por 2,2'- azobis(2-metilpropionitrila) (205 mg; 1,25 mmol). A mistura foi agitada a 80°C durante a noite. A mistura reacional foi resfriada à temperature ambiente e filtrada para remover o sólido. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título como um sólido branco (2800 mg, rendimento de 84,5%). MS: 397/399[M+H]+.
[00238] 5-Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbaldeído: A uma solução agitada de 5-Bromo-8-dibromometil-7-fluoro-quinolina (11,0 g; 27,65 mmol) em acetona (200 ml) e água (40 ml) foi adicionado AgNO3 (11,74 g; 69,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos.O precipitado foi removido por filtração e lavado com DCM (100 ml). O filtrado foi concentrado a 1/3 do volume e em seguida extraído com DCM (100 mL x 2). As fases orgânicas combinadas foram concentradas para produzir o composto do título como um sólido amarelo (7,0 g, 99%), o qual foi diretamente empregado durante a próxima etapa de reação. MS: 255[M+H]+.
[00239] 5-Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbaldeído oxima: A 5- Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbaldeído (7,0 g; 27,55 mmol) em etanol (300 ml) foi adicionado NaOAc (4,52 g; 55,11 mmol) seguido por NH2OH.HCl (2,30 g; 33,06 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 2 horas. A reação concluída foi resfriada, filtrada e lavada com etanol para remover o sólido. O filtrado foi concentrado para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (7,2g, rendimento de 97%), o qual foi diretamente empregado durante a próxima etapa de reação. MS: 270 [M+H]+.
[00240] 5-Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbonitrila: A 5-Bromo-7- fluoro-quinolina-8-carbaldeído oxima (6,0 g; 22,30 mmol) em ACN (20 ml) foi adicionado Cu(OAc)2 (1,01 g; 5,57 mmol) e CH3COOH (1,28 ml; 22,30 mmol). A mistura foi refluxada durante 2 horas. LCMS exibiu a formação do produto desejado (60%) e do subproduto. A mistura reacional foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 100 mL de EA e 30 mL de 5% de NaHCO3aquoso. A camada aquosa separada foi extraída com 50 mL de EA. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas e concentradas. O produto bruto foi purificado com coluna de sílica gel Biotage (200 g, eluindo com EA/hexano 0 a 60%) para produzir o composto do título (1230mg, rendimento de 22%). MS: 252 [M+H]+. Intermediário 5:5-bromo-1,7-naftiridina-8-carbonitrila
[00241] 5-Bromo-8-iodo-[1,7] naftiridina: A uma solução de 5- bromo-8-cloro-1,7-naftiridina (4581mg; 18,81 mmol; 1,0 eq.), iodeto de sódio (8,46 g; 56,44 mmol; 3,0 eq.) em 10 mL de ACN foi adicionado TMSCl (2,39 ml; 18,81 mmol; 1,0 eq.). A suspensão foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. A suspensão bronzeada foi resfriada à temperatura ambiente, derramada em água (70 mL), e a suspensão marrom foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora. O sólido bege foi filtrado, lavado com água, em seguida secado sob vácuo para produzir o composto do título em rendimento quantitativo. MS: 335 [M+H]+.
[00242] 5-bromo-1,7-naftiridina-8-carbonitrila: A um frasconete de micro-ondas com 5-bromo-8-iodo-[1,7]naftiridina (3,07 g; 9,17 mmol; 1,0 eq.) foi adicionado cianeto de cobre(i) (0,99 g; 11,0 mmol; 1,20 eq.), e MeCN (8,0 ml). A mistura foi agitada a 90°C em micro-ondas durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (50 mL), e filtrada, concentrada, e o o resíduo foi usado diretamente para a etapa seguinte. MS:234 [M+H]+ Intermediário 6: 5-Bromo-8-trifluorometil- [1,7] naftiridina
[00243] Uma solução de 5-Bromo-8-iodo-[1,7]naftiridina (1200 mg; 3,58 mmol; 1,0 eq.), fluoreto de césio (1088 mg; 7,17 mmol; 2,0 eq.) e iodeto de cobre (1365mg, 7,17mmol, 2eq) em DMF (10ml) foi adicionada trimetil-trifluorometil-silano (2,0M em THF) (3,58 ml; 7,17 mmol; 2,0 eq.), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2horas até a reação ser concluída. A reação foi diluída com EA, filtrada por meio de celite, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido à coluna de sílica para purificação (eluído com 0 a 50% de EA/hexano) para produzir o composto do título como um sólido branco (900mg, rendimento de 90,7%). LC-MS (M+1) = 278/280. Intermediário 7:8-Bromo-pirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrila
[00244] 5,8-Dibromo-pirido[3,4-b]pirazina: Em um frasco de base circular de 100 mL, 2,5-dibromopiridina-3,4-diamina (2,0 g; 7,493 mmol) foi suspenso em 1-butanol (50,0 ml) e adicionado uma solução a 40% de glioxal (2,1 ml; 18,7 mmol) em água. A suspensão bronzeada foi aquecida a 80 oC e a solução amarela foi agitada a 80oC durante 1 hora 30 minutos. A solução alaranjada foi resfriada à temperatura ambiente. A suspensão bege foi filtrada, o sólido bege foi lavado com água e hexanos e secado sob vácuo para obter 1,32 g de 5,8-Dibromo- pirido[3,4-b]pirazina (1,32 g; 59,1 %). MS:290 [M+H]+.
[00245] 8-Bromo-5-iodo-pirido[3,4-b]pirazina: Em um frasco de base circular de 50 mL, equipado com um condensador e sob nitrogênio, 5,8-Dibromo-pirido[3,4-b]pirazina (750,0 mg; 2,518 mmol), iodeto de sódio (1,1 g; 7,554 mmol) eclorotrimetilsilano (319,6 μl; 2,518 mmol) foram adicionados ao MeCN anidroso (5,0 ml). A suspensão marrom foi aquecida ao refluxo e a suspensão bronzeada foi agitada ao refluxo durante 2horas. A suspensão bronzeada foi deixada resfriar à tempe ratura ambiente, derramada em água (70 mL) e a suspensão marrom foi agitada àtemperatura ambientedurante 30 minutos. O sólido bege foi filtrado e o sólido foi dissolvido em DCM e MeOH, adsorvido em uma coluna de celite PuriFlash 10g e purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash 40g 30u (DCM por 20 volumes de coluna). O produto principal eluído entre 0,9 a 3,9 volumes de coluna. As frações puras foram concentradassob pressão reduzida e o sólido marrom foi secado sob vácuo para fornecer 492 mg de um sólido marrom como o composto do título (492,0 mg; 56,1 %). MS:336 [M+H]+.
[00246] 8-Bromo-pirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrila: Em um frasconete de micro-ondas de 10 mL, sob nitrogênio, 8-Bromo-5-iodo- pirido[3,4-b]pirazina (200,0 mg; 0,575 mmol) e cianeto de cobre(i) (61,7 mg; 0,689 mmol) foram suspensos em MeCN anidroso (5,0 ml). O tubo foi selado e purgado com nitrogênio durante 10 minutos e a suspensão bronzeada foicolocada em micro-ondas a 80 oC durante 8 horas. A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em DCM, filtrado sobre celite e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM, absorvido em uma coluna de celite 2 g PuriFlash e purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash 12g 30u (Hexanos-AcOEt 20% por 5 volumes de coluna, Hexanos-AcOEt 20 a 80% por 15 volumes de coluna). O produto principal foi eluído com AcOEt 20 a 39% (lambda máxima de 245 nm). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o sólido esbranquiçado foi secado sob vácuo para fornecer 84 mg de um sólido cremoso como o composto do título (84,0 mg; 54,5 %). MS: 235 [M+H]+. Intermediário 8:8-Bromo-5-metóxi-pirido[3,4-b]pirazina
[00247] Em um frasco de base circular de 100 mL, sob nitrogênio, 5,8-Dibromo-pirido[3,4-b]pirazina (500,0 mg; 1,731 mmol) foi dissolvido em metanol anidroso (50,0 ml). Uma solução a 0,5M de metóxido de sódio (5,2 ml; 2,596 mmol) em metanol foi adicionado à solução bege. A suspensão bege foi aquecida a 60 oC e a solução bronzeada foi agitada a 60oC durante 30 minutos. A solução bronzeada foi resfriada à temperatura ambiente, interrompida bruscamente com água (10 mL) e concentradasob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (50 mL). A suspensão bege foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. O sólido bege foi filtrado, lavado com água e secado sob vácuo para obter 331 mg de um sólido bege como o composto do título (331,0 mg; 79,7 %). MS: 240 [M+H]+. Intermediário 9: [cis-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]methanol Legendas da figura acima: rt = t aracêmico, em THF.
[00248] Ácido 3-(benzilóxi)-2-cloropropanoico: A 0oC, uma solução de ácido (2R)-3-(benzilóxi)-2-[[(terc-butóxi)carbonil] amino]propanoico (17,0 g, 57,90 mmol) em solução aquosa de cloreto de hidrogênio (12 N, 160 mL, 1,92 mol), foi adicionada uma solução de NaNO2 (15 g, 206,52 mmol) em água (20 mL) gota a gota durante um período de 0,5 hora. A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Após a reação ser realizada, a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As fases orgânicas combinadas foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com água (300 mL). O valor do pH da mistura resultante foi ajustado para 8 com solução de idróxido de sódio (2 M). A mistura foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3) e a camada aquosa foi ajustada ao pH=3 com solução de HCl (3 N). A mistura resultante foi novamente extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo para produzir o ácido3-(benzilóxi)- 2-cloropropanoico como óleo marrom claro (8,0 g, 64%). MS: 213 [M+H]+.
[00249] 3-(benzilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol: A -10oC, a uma solução de trifluorometanossulfonato de lítio (855 mg, 5,48 mmol) em acetonitrila (25 mL) foi adicionado 2-(trifluorometil)oxirano (6,17 g, 55,11 mmol) vagarosamente. Em seguida, fenilmetanamina (5,57g, 52,13 mmol) foi adicionado gota a gota a -10oC. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser realizada, a mistura reacional foiconcentradasob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 10 % de gradiente) para produzir 3-(benzilamino)- 1,1,1-trifluoropropan-2-ol como um sólido branco (7,89 g, 41 %). MS: 220 [M+H]+.
[00250] Anti-2-N-benzil-3-(benzilóxi)-2-cloro-N-[(2)-3,3,3- trifluoro-2-hidroxipropil]propanamida: A uma solução de ácido 3- (benzilóxi)-2-cloropropanoico (6,20 g, 28,89 mmol) em diclorometano (500 mL) foi adicionado DIEA (13,96 g, 108,05 mmol), HATU (12,35 g, 32,48 mmol), 3-(benzilamino)-1,1,1-trifluoropropan-2-ol (4,93 g, 22,49 mmol) em sequência em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (300 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 10 % de gradiente) para produzir o anti-2-N- benzil-3-(benzilóxi)-2-cloro-N-[(2)-3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil]propanamida como um sólido amarelo (1,59 g, 17 %). MS: 416 [M+H]+.
[00251] cis-4-benzil-2-(benzilóximetil)-6-(trifluorometil) morfolin- 3-ona: A -30oC, a uma solução de anti-2-N-benzil-3-(benzilóxi)-2-cloro- N-[(2)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]propanamida (883 mg, 2,12 mmol) em THF (150 mL) foi adicionado hidreto de sódio (600 mg, 25,0 mmol) em lotes. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a-30oC. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água gelada (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir cis-4-benzil-2-[(benzilóxi)metil]-6- (trifluorometil)morfolin-3-ona como um óleo vermelho claro (639 mg, 79%). MS: 380 [M+H]+.
[00252] cis-4-benzil-2-[(benzilóxi)metil]-6- (trifluorometil)morfolina: A uma solução de cis-4-benzil-2- [(benzilóxi)metil]-6-(trifluorometil)morfolin-3-ona (639 mg, 1,68 mmol) em THF (20 mL) foi adicionado BH3 em solução de THF (1 N, 12 mL, 12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de EtOH (40 mL). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 15% de gradiente) para produzir cis-4-benzil-2- [(benzilóxi)metil]-6-(trifluorometil)morfolina como um óleo amarelo claro (354 mg, 58 %).
[00253] [cis-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]metanol: Em temperatura ambiente, a uma solução de cis-4-benzil-2- [(benzilóxi)metil]-6-(trifluorometil)morfolina (177 mg, 0,48 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado carbono paládio (87 mg, 0,82 mmol) e solução de cloreto de hidrogênio (0,5 mL, 6 mmol, 12 N) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi submetido a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura reacional foi hidrogenada durante 12 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio empregando-se um balão de hidrogênio. Após a reação ser realizada, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir [cis-6-(trifluorometil)morfolin-2- il]metanol como um sólido amarelo claro (88 mg, 98 %). MS: 186 [M+H]+. Intermediário 10: 8-[cis-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)morfolin- 4-il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00254] A uma solução de 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila (221 mg, 0,96 mmol) em DMF (25 mL) foi adicionado [cis-6- (trifluorometil)morfolin-2-il]metanol (260 mg, 1,36 mmol), DIEA (629 mg, 4,8 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 130oC. Quando a reação foi realizada, a mistura reacional foi diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 30% de gradiente) para produzir 8-[cis-2-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila como um óleo amarelo claro (100 mg, 31 %). MS: 339 [M+H]+. Intermediário 11: 5-[cis-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)morfolin- 4-il]quinolina-8-carbonitrila
[00255] A uma solução de 5-bromoquinolina-8-carbonitrila (600 mg, 2,57 mmol) em dioxano (30 mL) foi adicionado [cis-6- (trifluorometil)morfolin-2-il]metanol (540 mg, 2,92 mmol), SPhos (210 mg, 0,51 mmol), SPhos Paladaciclo Gen.3 (399 mg, 0,51 mmol), Cs2CO3 (2510 mg, 7,71 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 13 horas a 90oC sob atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser realizada, a mistura reacional foidiluída com água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). As fases orgânicas foram combi nadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 40% de gradiente) para produzir 5-[cis-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)morfolin- 4-il]quinolina-8-carbonitrila como um sólido amarelo (300 mg, 34 %). MS: 338 [M+H]+. Intermediário 12: 5-[cis-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)morfolin- 4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila
[00256] O composto do título foi preparado de 5-bromo-1,7- naftiridina-8-carbonitrila e [cis-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]metanol empregando-se o mesmo método para o Intermediário 11 como um sólido amarelo (60 % de rendimento). MS: 339 [M+H]+. Intermediário 13: [(2R,6R)-4-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6-metil- morfolin-2-il]-metanol
[00257] Em um frasconete de micro-ondas de 5 mL, 5-Bromo-7- fluoro-8-metil-quinolina (200,0 mg; 0,83 mmol; 1,0 eq.), ((2R,6R)-6- Metil-morfolin-2-il)-metanol (109,28 mg; 0,83 mmol; 1,0 eq.), RuPhos Pd (34,84 mg; 0,04 mmol; 0,05 eq.), RuPhos (38,87 mg; 0,08 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de potássio (345,41 mg; 2,50 mmol; 3,0 eq.) foram dissolvidos em dioxano anidroso (20 mL). O tubo foi seladoe purgado com nitrogênio durante 5 minutos e a suspensão foi colocada em micro ondas a 100oC durante 8 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzidae redissolvido em DCM. A solução foi absorvida em uma coluna de 5 g de celite PuriFlash e purificada por cromatografia em uma coluna PuriFlash 12 g 30 u (Hexanos-AcOEt 10% por 5 volumes de coluna, Hexanos-AcOEt 40 a 60% durante 18 minutos. As frações puras foramconcentradassob pressão reduzida e a goma amarela foi secada sob vácuo para fornecer o título (45,0 mg; 017%). MS:291 [M+H]+. Intermediário 14: [(2R,6R)-6-metil-4-(8-metilquinolin-5-il)morfolin-2- il]metanol:
[00258] A um frasconete de micro-ondas foi adicionado 5-bromo-8- metilquinolina (532,0 mg; 2,40 mmol; 1,0 eq.), cloridrato de ((2R,6R)-6- Metil-morfolin-2-il)-metanol (401,57 mg; 2,40 mmol; 1,0 eq.), aduzido de éter de cloro-(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropóxi-1,1'-bifenil)[2-(2- aminoetil)fenil]paládio(ii)-metil-t-butila (58,7 mg; 0,07 mmol; 0,03 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropóxi-1,1'-bifenila (33,54 mg; 0,07 mmol; 0,03 eq.), carbonato de césio (1951,27 mg; 5,99 mmol; 2,50 eq.) e tBuOH (12,0 ml).A mistura foi aquecida a 100°C em micro-ondas durante 4,5 horas, a mistura foi diluída com EtOAc e filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado, e concentrado. O resíduo foi purificado por Biotage para fornecer o composto do título como um sólido branco (103 mg, 15%). MS:273 [M+H]+. Intermediário 15: 5-[(2R,6R)-2-(hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]- 1,7-naftiridina-8-carbonitrila
[00259] A um frasconete de micro-ondas com 5-bromo- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila (1,07 g; 4,44 mmol; 1,0 eq.) foi adicionado cloridrato de ((2R,6R)-6-Metil-morfolin-2-il)-metanol (0,74 g; 4,44 mmol; 1,0 eq.), Trietil-amina (1,25 ml; 8,89 mmol; 2,0 eq.) e DMF(10 ml). A mistura foi agitada em micro-ondas a 100 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (hexanos em EtOAc) para produzir o composto do título como um sólido amarelo pálido (29,5 mg, 41% ). MS:285 [M+H]+. Intermediário 16: 5-((2R,6R)-2-Hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)- quinazolina-8-carbonitrila
[00260] Em um frasconete de micro-ondas de 25 mL, ((2R,6R)-6- Metil-morfolin-2-il)-metanol (1,0 g; 5,97 mmol; 1,0 eq.), 5-Bromo- quinazolina-8-carbonitrila (1,40 g; 5,97 mmol; 1,0 eq.) e DIEA (2,96 mL; 17,90 mmol; 3,0 eq.) foram dissolvidos em DMF anidroso (10,0 mL). O tubo foi selado e a solução amarela foi colocada em micro-ondas a 120oC durante 5 horas. A solução amarela foiconcentradasob pressão reduzida. Água (50 mL) foi adicionado ao resíduo, em seguida a suspensão sólida filtrada e secada para fornecer 5-((2R,6R)-2- hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila (1280,0 mg; 75%) como um sólido marrom. MS:285 [M+H]+. Intermediário 17: [(2R,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- morfolin-2-il]-metanol
[00261] Em um frasconete de micro-ondas de 25 mL, 5-Bromo-8- trifluorometil-quinolina (500,0 mg; 1,81 mmol; 1,0 eq.), ((2R,6R)-6-Metil- morfolin-2-il)-metanol (285,10 mg; 2,17 mmol; 1,20 eq.), metanossulfonato(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'- amino-1,1'-bifenil-2-il)paládio(ii) (75,74 mg; 0,09 mmol; 0,05 eq.), 2- diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenila (84,52 mg; 0,18 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de potássio (750,98 mg; 5,43 mmol; 3,0 eq.) foram dissolvidos em dioxano anidroso (10,0 ml). O tubo foi seladoe purgado com nitrogênio durante 5 minutos e a suspensão foi colocada em micro-ondas a 100oC durante 8 horas. A mistura reacional foi filtrada por meio de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e redissolvido em DCM. A solução foi absorvida em uma coluna de 5 g de celite PuriFlash e purificada por cromatografia em uma coluna PuriFlash 10 g 30 u (Hexanos-AcOEt 10% para 5 volumes de coluna, Hexanos-AcOEt 40 a 60% durante 18 minutos. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o óleo amarelo claro foi secado sob vácuo para fornecer [(2R,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-morfolin-2-il]- metanol (245,0 mg; 41%). MS: 327 [M+H]+. Intermediário 18: ácido (2R,6R)-4-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6- metil-morfolina-2-carboxílico
[00262] Em um frasco de base circular de 50 mL, foi colocado [(2R,6R)-4-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6-metil-morfolin-2-il]-metanol (140,0 mg; 0,48 mmol; 1,0 eq.) e DCM (15,0 mL). A solução resultante foi agitada durante 5 minutos a 0 oC em um banho de água/gelo, em seguida, (diacetóxi-iodo)benzeno (0,31 g; 0,96 mmol; 2,0 eq.) foi adicionado. Após elevar a temperatura a 10oC, Tempo (15,07 mg; 0,10 mmol; 0,20 eq.) e água (0,60 ml) foram adicionados. A solução resultante foi agitada durante um adicional de 20 minutos, ao mesmo tempo que a temperatura foi mantida a 10oC em um banho de água/gelo. A solução reacional foi agitada durante um adicional de 2 horas a 25oC, após o que a suspensão sólida amarela tornou-se uma solução marrom.LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de 0,5 mL de 10% de tiossulfato de sódio(aq), e foi agitada durante outros 45 minutos. A mistura resultante foiconcentrada sob vácuo. O resíduo foi disperso em uma mistura de 1:1 DCM/metanol, filtrado e o filtrado evaporado para fornecer o ácido (2R,6R)-4-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico (106,0 mg; bruto) como um sólido amarelo. MS:305 [M+H]+. Intermediário 19: ácido cis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxílico
[00263] A 0oC, a uma mistura de 5-[cis-2-(hidroximetil)-6- (trifluorometil)morfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila (313 mg, 0,93 mmol) em diclorometano (38 mL) e água (19 mL) foi adicionado(diacetóxi-iodo)benzeno(686 mg, 2,13 mmol) e TEMPO (36 mg, 0,23 mmol) a 0 oC. A mistura resultante foi agitada durante 8 horas a 0 oC. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de MeOH (10 mL). A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida azeotropada com tolueno para remover a maior parte do solvente. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em DCM (0% a 15% de gradiente) para produzir o ácidocis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxílico como óleo marrom (134 mg, 78%). MS: 353 [M+H]+. Intermediário 20: ácido cis-4-(8-cianoquinolin-5-il)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxílico
[00264] O composto do título foi preparado de 5-[cis-2-(hidroximetil)- 6-(trifluorometil)morfolin-4-il]quinolina-8-carbonitrila empregando-se o mesmo método para Intermediário 19 como um óleo amarelo (48% de rendimento). MS: 352 [M+H]+. Intermediário 21: 4-nitrobenzoato de trans-5-metilpiperidin-3-ila:
[00265] 5-Metilpiperidin-3-ol: Em temperatura ambiente, a uma solução de 5-metilpiridin-3-ol (4,90 g, 44,90 mmol) em ácido acético (200 mL) foi adicionado Rh/C (1,42 g, 13,85 mmol), PtO2 (1,42 g, 6,28 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi submetido a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura reacional foi hidrogenada durante 12 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio (15 atm). Após a reação ser realizada, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 5-metilpiperidin-3-ol como óleo marrom (4,50 g, cis/trans = 4:1, 87%). MS: 116,2 [M+H]+.
[00266] 3-hidróxi-5-metilpiperidina-1-carboxilato de cis-terc- Butila: A 0oC, a uma solução de 5-metilpiperidin-3-ol (4,0 g, 34,73 mmol) emtetra-hidrofurano (100 mL) foi adicionado solução aquoas de hidróxido de sódio (2 N, 30 mL, 60,0 mmol). À solução agitada acima, foi adicionadauma solução de (Boc)2O (10,29 g, 47,15 mmol) emtetra- hidrofurano (50 mL) gota a gota durante um período de 15 minutos em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, a mistura reacional foi diluída com água (300 mL) e extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a40 % de gradiente) para produzir 3-hidróxi-5- metilpiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila como um sólido amarelo (4,50 g, 60 %). MS: 160,3 [M+H]+.
[00267] 3-metil-5-[(4-nitrofenil)carbonilóxi]piperidina-1- carboxilato de trans-terc-Butila:A uma solução de 3-hidróxi-5- metilpiperidina-1-carboxilato de cis-terc-butila (2,70 g, 12,54 mmol) emtetra-hidrofurano (60 mL) foi adicionado ácido 4-nitrobenzoico (3,52 g, 21,06 mmol), PPh3 (5,85 g, 22,31 mmol), DIAD (4,48 g, 22,18 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução saturada deNH4Cl (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% de gradiente) para produzir 3-metil-5-[(4-nitrofenil) carbonilóxi]piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila como um sólido amarelo (4,0 g, 92 %). MS: 308,9 [M+H]+.
[00268] 4-nitrobenzoato de trans-5-metilpiperidin-3-ila: A uma solução de 3-metil-5-[(4-nitrofenil)carbonilóxi]piperidina-1-carboxilato de trans-terc-butila (4,0 g, 10,97 mmol) em dioxano (150 mL) foi adicionado solução aquosa de cloreto de hidrogênio (6 N, 15 mL, 90,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, o valor do pH da mistura foi ajustado a 10 com solução de carbonato de sódio saturada, e a mistura resultante foi concentrada sob vácuo para remover o solvente orgânico. A mistura remanescente foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida para produzir o 4-nitrobenzoato de trans-5- metilpiperidin-3-ila como um sólido amarelo (3,70 g, crude). MS: 265,0 [M+H]+. Intermediário 22: 4-nitrobenzoato de trans-1-(8-cianoquinoxalin-5- il)-5-metilpiperidin-3-ila
[00269] A uma solução de 4-nitrobenzoato de trans-5-metilpiperidin- 3-ila (3,70 g, bruto) em N,N-dimetilformamida (100 mL) foi adicionado 8- bromoquinoxalina-5-carbonitrila (3,08 g, 13,15 mmol) e DIEA (5,14 g, 39,77 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 120 oC. Quando a reação foi realizada, a mistura reacional foiconcentradasob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir 4-nitrobenzoato de trans-1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-ila como um sólido amarelo (2,62 g, 57 % durante 2 etapas). MS: 418,0 [M+H]+. Intermediário 23: 4-nitrobenzoato de trans-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-ila
[00270] Em um tubo selado de 50 mL, a uma solução de 5-bromo-8- (trifluorometil)quinoxalina (450 mg, 1,62 mmol) em dioxano (15 mL) foi adicionado 4-nitrobenzoato de trans-5-metilpiperidin-3-ila (867 mg, 3,25 mmol), 3a geração de precatalisador SPhos (253 mg, 0,32 mmol), SPhos (373 mg, 0,91 mmol), Cs2CO3 (1085 mg, 3,33 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 90oC sob atmosfera de nitrogênio. Quando a reação foi realizada, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em DCM (0% a 10% de gradiente) para produzir 4- nitrobenzoato de trans-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5- il]piperidin-3-ila como um sólido amarelo (144 mg, 19 %). MS: 461,0 [M+H]+.
Preparação dos Exemplos
[00271] Os Exemplos foram preparados de acordo com os métodos descritos abaixo empregando-se os intermediários acima ou os intermediários no documento WO2017/106607A1 e os reagentes comercialmente disponíveis. Exemplo 1: 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1- il)etóxi]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00272] 4-(2-[[cis-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]óxi]etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila: A uma solução de 8-[cis-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (300 mg, 1,01 mmol, 1,0 equiv) em DMF (20,0 mL) foi adicionado hidreto de sódio (804 mg, 33,50 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos em temperatura ambiente, e em seguida foi adicionado 4-(2-cloroetil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (788 mg, 3,17 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas a temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOHemDCM (0 % a40 % de gradiente) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (170 mg, 35 %). MS: 481 [M+H]+.
[00273] Cloridrato de 8-[cis-3-metil-5-[2-(piperazin-1- il)etóxi]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de terc-butil 4-(2-[[cis-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]óxi]etil)piperazina-1-carboxilato (145 mg, 0,30 mmol) em dioxano (50,0 mL) foi adicionado solução de cloreto de hidrogênio (12 N, 1 mL, 12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente e em seguida foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo (85 mg, 74%). MS: 381 [M+H]+.
[00274] 8-[cis-3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piperidin- 1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: Em temperatura ambiente, a uma solução de cloridrato de 8-[cis-3-metil-5-[2-(piperazin-1- il)etóxi]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (53 mg, 0,13 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado NaOAc (308 mg, 3,75 mmol), (HCHO)n (108 mg, 1,20 mmol), NaBH4 (33 mg, 0,87 mmol) em sequência. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL).A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removidosob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19 x 150 mm 5 um; acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3e 0,1 % de NH3.H2O), 35 % a65 % de gradiente em 10 minutos; Detector, UV 254 nm. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro (11 mg, 21 %). MS: 395 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,64 - 4,56 (m, 1 H), 4,12 - 4,04 (m, 1 H), 3,85 - 3,70 (m, 3 H), 2,81 - 2,46 (m, 12 H), 2,35 - 2,31 (m, 1 H), 2,29 (s, 3 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 1,16 - 1,04 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
[00275] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 2: 5-[cis-3-metil-5-[2-(4-metilpiperazin-1-il)etóxi]piperidin- 1-il]-8-(trifluorometil)quinolina
[00276] O composto do título foi preparado de terc-butil cis-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-ol e 4-(2-cloroetil)piperazina-1- carboxilato. MS: 437 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,87 - 3,62 (m, 4 H), 3,39 - 3,33 (m, 1 H), 2,84 - 2,22 (m, 16 H), 2,17 - 2,06 (m, 1 H), 1,16 - 1,06 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 3: 5-[cis-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etóxi]piperidin-1-il]-8- (trifluorometil)quinolona
[00277] A uma solução de cis-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-ol (85 mg, 0,27 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (232 mg, 9,68 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente e em seguida foi adicionado cloridrato de 1-(2- cloroetil)piperidina (113 mg, 0,61 mmol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4.O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 x 190 mm, 5 um; acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3e 0,1 % de NH3.H2O), 45 % a75 % de gradiente em 8 minutos; Detector, UV 254 nm. 5-[cis-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etóxi]piperidin-1-il]-8- (trifluorometil)quinolona foi obtido como um sólido amarelo (28 mg, 24 %). MS: 422 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,89 - 3,59 (m, 4 H), 3,39 - 3,33 (m, 1 H), 2,64 - 2,39 (m, 8 H), 2,38 - 2,28 (m, 1 H), 2,16 - 2,06 (m, 1 H), 1,67 - 1,57 (m, 4 H), 1,53 - 1,46 (m, 2 H), 1,16 - 1,06 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).
[00278] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 4: dietil(2-[[cis-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]óxi]etil)amina
[00279] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-ol e cloridrato de (2- cloroetil)dietilamina. MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,90 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,85 - 3,56 (m, 4 H), 3,36 - 3,28 (m, 1 H), 2,72 - 2,48 (m, 7 H), 2,45 - 2,24 (m, 2 H), 2,11 - 2,05 (m, 1 H), 1,08 - 0,95 (m, 10 H). Exemplo 5: 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etóxi]piperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00280] 8-[(3R,5S)-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila: A 0oC, a uma solução de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (178 mg, 0,67 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (229 mg, 3,33 mmol) em água (1 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser realizada, a mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD coluna, 19 x 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 minutos; detector, UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3- hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (30 mg, 17 %). MS: 269 [M+H]+.
[00281] 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[2-(piperidin-1-il)etóxi]piperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila:A 0oC, a uma solução de 8-[(3R,5S)-3- hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (27 mg, 0,10 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado hidreto de sódio (5 mg, 0,20 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 15 minutos a 0oC, e em seguida foi adicionado 1-(2-cloroetil)piperidina (38 mg, 0,21 mmol). A mistura reacional foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi realizada, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge Shield RP18 OBD Coluna, 19 x 150 mm 5 um; acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3e 0,1 % de NH3.H2O), 40% a 70% de gradiente em 10 minutos; Detector, UV 254 nm. 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[2-(piperidin-1- il)etóxi]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo claro (14 mg, 36%). MS: 380 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,65 - 4,55 (m, 1 H), 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,85 - 3,71 (m, 3 H), 2,79 - 2,45 (m, 8 H), 2,35 - 2,27 (m, 1 H), 2,05 - 2,01 (m, 1 H), 1,68 - 1,55 (m, 4 H), 1,54 - 1,45 (m, 2 H), 1,21 - 1,09 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).
[00282] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 6: 8-[(3R,5S)-3-[2-(dietilamino)etóxi]-5-metilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00283] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-hidróxi- 5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e cloridrato de (2- cloroetil)dietilamina. MS: 368 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,66 - 4,56 (m, 1 H), 4,12 - 4,03 (m, 1 H), 3,82 - 3,68 (m, 3 H), 2,77 - 2,57 (m, 8 H), 2,35 - 2,27 (m, 1 H), 2,06 - 2,0 (m, 1 H), 1,21 - 1,02 (m, 10 H). Exemplo 7: Cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-[1,7] naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina
[00284] Terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil- [1,7] naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâmico: Uma solução de 5-Bromo-8-trifluorometil-[1,7]naftiridina (800 mg; 2,89 mmol; 1,0 eq.), terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-Metil-piperidin-3-il)- carbâmico (680mg; 3,18 mmol; 1,10 eq.) e RuPhos (67,37 mg; 0,14 mmol; 0,05 eq.) em dioxano (10 ml) foi desgaseificada, e em seguida adicionado sódio de 2-Metil-propan-2-ol (305mg; 3,18 mmol; 1,10 eq.) e bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0) (74 mg; 0,14 mmol; 0,05 eq.) A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 horas. Após a reação ser concluída, O produto bruto foi purificado por coluna de sílica, eluindo com 0-55% de EA/Hexano, para produzir o composto do título (700mg, rendimento de 59%). LC-MS (M+1) = 411.
[00285] Cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil- [1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina: A uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)- piperidin-3-il]-carbâmico (20 mg; 0,05 mmol; 1,0 eq.) em 1mL de metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0M em dioxano)(0,60 ml; 2,40 mmol; 49,25 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora até a reação ser concluída. A mistura reacional foi concentrada. O resíduo foi suspenso em éter e em seguida filtrado para produzir o composto do título como um sólido amarelo (16mg, 94%). LC-MS (M+1) = 311. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,12 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 3,73 (dd, J = 39,3, 11,4 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,40 - 2,11 (m, 2H), 1,30 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 8: Cloridrato de 5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00286] Terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-Ciano- [1,7] naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: Dentro de um frasconete de micro-ondas de 30 mL foi adicionado 5-Bromo- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila (470 mg; 2,01 mmol; 1,0 eq.),terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-Metil-piperidin-3-il)-carbâmico (451 mg; 2,11 mmol; 1,05 eq.), Trietil-amina (0,56 ml; 4,02 mmol; 2,0 eq.) e DMF (4,7ml). O tubo foi selado e submetido a micro-ondas a 130°C durante 3horas, até a reação ser concluída. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por coluna de sílica eluindo com 0-55% de EA/Hexano, fornecendo o composto do título (610mg, 82,7%) LC-MS (M+1) = 368.
[00287] Cloridrato de 5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila (2): A uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]- carbâmico (20 mg; 0,05 mmol; 1,0 eq.) em 1mL de metanol foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0M em dioxano) (0,27 ml; 1,09 mmol; 20,0 eq.), e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas até a reação ser concluída. O solvente foi removido para fornecer um produto amarelo como o composto do título, rendimento quantitativo.LC-MS (M+1) = 268,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (dd, J = 4,1, 1,2 Hz, 1H), 8,66 - 8,56 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 11,1, 3,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,72 (m, 1H), 3,67 (s, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 2H), 3,37 (s, 1H), 2,99 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,40 - 2,14 (m, 2H), 1,36 - 1,23 (m, 2H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 9: 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00288] Terc-butil éster de ácido[(3R,5S)-1-(8-Cloro- [1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico: Dentro de um frasconete de micro-ondas de 20 mL foi colocado 5-Bromo-8- cloro-[1,7]naftiridina (560 mg; 2,30 mmol; 1,0 eq.),terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-Trifluorometil-piperidin-3-il)-carbâmico (617 mg; 2,30 mmol; 1,0 eq.),RuPhos (53 mg; 0,11 mmol; 0,05 eq.) e dioxano (10ml). A mistura foi desgaseificada, em seguida adicionado sódio de 2-Metil- propan-2-ol (243 mg; 2,53 mmol; 1,10 eq.) e bis(tri-terc- butilfosfina)paládio(0)(58,8 mg; 0,11 mmol; 0,05 eq.), a mistura resultante foi agitada a 90°C durante 4 horas, até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por coluna de sílica para produzir o composto do título (300mg, rendimento de 30%). LC-MS (M+1) = 431/433.
[00289] 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila: Dentro de um tubo de micro-ondas de 10 ml, a uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-Cloro- [1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico (170 mg; 0,39 mmol; 1,0 eq.) em DMF (1ml) foi adicionado cianeto de zinco (92 mg; 0,79 mmol; 2,0 eq.), e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (22 mg; 0,04 mmol; 0,10 eq.). A mistura foi desgaseificada, e em seguida adicionado bis(tri-terc-butilfosfina)paládio(0)(10 mg; 0,02 mmol; 0,05 eq.). O tubo foi tampado e submetido a micro-ondas a 150°C durante 2 horas até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20 a 70% de ACN/água (contido 0,1% de amônia) para fornecer o composto do título. LC-MS (M+1) = 322. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 3,81 - 3,64 (m, 2H), 3,25 (td, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,07 - 2,90 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 11,7, 10,7 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,43 (dd, J = 12,3, 4,9 Hz, 2H), 1,36 - 1,21 (m, 1H). Exemplo 10: (3R,5S)-1-(8-Etóxi-[1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-ilamina
[00290] A uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8- Cloro-[1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico (300 mg; 0,01 mmol; 1,0 eq.) emEtanol (0,4 ml) foi adicionado hidróxido de sódio (2,0M aquoso) (1,0 ml; 2,0 mmol; 287,23 eq). A mistura resultante foi agitada a 130°C durante 24 horas até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20-70% de ACN/água (contido 0,1% de amônia), para fornecer o composto do título. LC-MS (M+1) = 341. 1H RMN (400 MHz, ) δ 8,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 1H), 3,81 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,66 - 2,54 (m, 2H), 2,52 (p, J = 1,6 Hz, 2H), 2,38 (ddd, J = 15,2, 10,6, 4,2 Hz, 1H), 2,16 - 2,01 (m, 2H), 1,74 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 1,52 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 0,73 (td, J = 7,1, 1,8 Hz, 3H), 0,63 - 0,48 (m, 1H). Exemplo 11: 4-{[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5- il)-piperidin-3-ilamino]-metil}-tetra-hidro-piran-4-ol
[00291] Uma mistura de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil- [1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina (50 mg; 0,16 mmol; 1,0 eq.), 4- Bromometil-tetra-hidro-piran-4-ol (47 mg; 0,24 mmol; 1,50 eq.), carbonato de potássio (33 mg; 0,24 mmol; 1,50 eq.) em DMSO (1ml) foi agitada a 80°C durante 24 horas. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20 a 70% de ACN em água (contido 0,1% de amônia) para produzir o composto do título. LC-MS (M+1) = 425. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,66 - 3,49 (m, 4H), 2,81 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,91 (s, 1H), 1,64 - 1,51 (m, 3H), 1,39 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 0,93 (m, J = 7,3 Hz, 4H).
[00292] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 12: 8-[(3R,5S)-3-(1,1-Dioxo-1lambda6-tietan-3-ilamino)-5- metil-piperidin-1-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00293] O composto do título foi preparado de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (2) e 1,1-dióxido de 3-bromo-tietano. LC-MS (M+1) = 372. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (dd, J = 27,4, 1,7 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,52 - 4,24 (m, 3H), 4,13 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,92 (dt, J = 13,0, 6,1 Hz, 2H), 3,76 (h, J = 7,1 Hz, 1H), 2,89 - 2,69 (m, 1H), 2,59 (dp, J = 11,7, 5,5 Hz, 3H), 2,10 - 1,98 (m, 1H), 1,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 1,04 - 0,73 (m, 4H). Exemplo 13: (1,1-Dioxo-1lambda6-tietan-3-il)-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amina
[00294] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e1,1-dióxido de 3-Bromo- tietano. LC-MS (M+1) = 414. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 (dt, J = 21,0, 10,3 Hz, 2H), 3,99 - 3,87 (m, 2H), 3,75 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 3,51 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,95 (d, J = 32,9 Hz, 1H), 2,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,38 (q, J = 12,3, 11,8 Hz, 2H), 2,13 - 1,84 (m, 2H), 0,90 (dd, J = 26,8, 9,1 Hz, 3H). 0,85 0,9 (m, 1H). Exemplo 14: 8-{(3R,5S)-3-[(4-Hidróxi-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- amino]-5-metil-piperidin-1-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00295] O composto do título foi preparado de 8-((3R,5S)-3-Amino- 5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e 4-bromometil-tetra- hidro-piran-4-ol.LC-MS (M+1) = 382. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 34,5, 1,7 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 3,60 (d, J = 12,6 Hz, 3H), 2,77 (s, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,07 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,88 (s, 2H), 1,57 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 1,39 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,01 - 0,83 (m, 3H). Exemplo 15: Ácido 3-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-ilamino]-2-fluoro-2-metil-propiônico
[00296] O composto do título foi preparado de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e metil éster de ácido 3-bromo-2-fluoro-2-metil-propiônico. LC-MS (M+1) = 372. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (dd, J = 12,8, 1,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,14 (m, 3H), 4,07 - 3,62 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 11,7, 9,9 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 12,4, 10,3 Hz, 1H), 2,19 - 2,0 (m, 2H), 1,63 - 1,37 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 16: Ácido fórmico de 8-[(3R,5S)-3-(2-Hidróxi-2-metil- propilamino)-5-metil-piperidin-1-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00297] O composto do título foi preparado de cloridrato de8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e 1- bromo-2-metilpropan-2-ol.LC-MS (M+1) = 340. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 1H), 4,18 (dd, J = 13,1, 3,5 Hz, 1H), 2,79 (dq, J = 10,8, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 2,62 (td, J = 11,7, 4,9 Hz, 2H), 2,55 - 2,52 (m, 2H), 2,07 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,88 (dq, J = 10,8, 7,0 Hz, 1H), 1,09 (s, 6H), 1,0 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 17: 2-Metil-1-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamino]-propan-2-ol
[00298] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 1-bromo-2- metilpropan-2-ol.LC-MS (M+1) = 382. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,54 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,64 - 2,22 (m, 5H), 2,18 - 1,93 (m, 2H), 1,52 (s, 1H), 1,07 (s, 6H), 1,03 - 0,55 (m, 4H). Exemplos 18: 2-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]amino}-1-(morfolin-4-il)etan-1-ona
[00299] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio e 4- (bromoacetil)morfolina. MS:437 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,73 - 3,60 (m, 6H), 3,55 - 3,52 (m, 3H), 3,40 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,36 - 3,30 (m, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,66 (dd, J = 10,6, 7,6 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,25 - 2,17 (m, 1H), 1,09 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,0 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplos 19: N-(2-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]amino}etil)aminossulfonamida
[00300] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio e [(2-bromoetil)sulfamoil]amina. MS:432 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,81 - 3,74 (m, 2H), 3,31 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,13 - 3,07 (m, 2H), 2,93 - 2,84 (m, 2H), 2,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 1H), 1,12 - 0,94 (m, 4H). Exemplos 20: N-(2-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]amino}etil)metanossulfonamida
[00301] O composto do título foi preparado detrifluoroacetato de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio e N- (2-bromoetil)metanossulfonamida. MS:431 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 - 9,01 (m, 1H), 8,43 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,21 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,10 - 2,83 (m, 6H), 2,44 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,98 - 0,87 (m, 1H). Exemplos 21: Metanossulfonamida de 8-[(3R,5S)-3-[(3- metanossulfonilpropil)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila
[00302] O composto do título foi preparado detrifluoroacetato de(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio e 1-bromo-3-metanossulfonilpropano. MS:388 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 6,4, 4,0 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,86 - 2,67 (m, 2H), 2,65 - 2,52 (m, 2H), 2,50 (p, J = 1,8 Hz, 4H), 2,05 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,95 - 1,66 (m, 3H), 0,93 (t, J = 6,6 Hz, 4H). Exemplo 22: 3-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-propionamida
[00303] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 3-Bromo- propionamida. LC-MS (M+1) = 382. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 21,1, 1,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (s, 1H), 4,28 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,48 - 2,43 (m, 1H), 2,21 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 1,01 - 0,76 (m, 4H). Exemplo 23: N-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5- il)-piperidin-3-ilamino]-etil}-metanossulfonamida
[00304] O composto do título foi preparado de cloridrato de(3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e N-(2- Bromo-etil)-metanossulfonamida. LC-MS (M+1) = 432. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 21,3, 1,8 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,30 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,92 (m, 1H), 3,03 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,83 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,74 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,48 - 2,43 (m, 2H), 2,06 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,99 - 1,83 (m, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,0 - 0,80 (m, 4H). Exemplo 24: N-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5- il)-piperidin-3-ilamino]-etil}-metanossulfonamida
[00305] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e N-(2- bromoetil)etano-1-sulfonamida. LC-MS (M+1) = 446. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,99 (d, J = 22,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,31 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,08 - 2,93 (m, 4H), 2,83 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,45 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,19 (td, J = 7,3, 2,0 Hz, 3H), 1,01 - 0,78 (m, 4H). Exemplo 25: Ácido fórmico de N-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etil}-acetamida
[00306] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e N-(2- Cloro-etil)-acetamida. LC-MS (M+1) = 442. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,0 - 8,87 (m, 2H), 8,54 (s, 1H), 8,08 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 7,30 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,17 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 3,97 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,77 (dt, J = 10,7, 5,2 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,74 - 2,59 (m, 1H), 2,37 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 2,23 (q, J = 31,3, 22,4 Hz, 2H), 1,46 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,30 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,16 - 0,99 (m, 3H). Exemplo 26: 4-{[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-metil}-tetra-hidro-piran-4-ol
[00307] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e N-(2- Cloro-etil)-acetamida. LC-MS (M+1) = 425. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,98 (d, J = 22,3 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 4,04 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,69 - 3,48 (m, 4H), 2,81 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 2,08 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,61 - 1,45 (m, 2H), 1,39 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 4H). Exemplo 27: 1-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-etil}-imidazolidin-2-ona
[00308] O composto do título foi preparado decloridrato de(3R,5S)-5- Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 1-(2-Bromo- etil)-imidazolidin-2-ona. LC-MS (M+1) = 422. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,0 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,60 - 3,47 (m, 1H), 3,34 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 2H), 3,20 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 3,09 (hept, J = 6,6 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,69 (s, 2H), 2,37 (td, J = 11,1, 7,1 Hz, 2H), 2,14 - 1,85 (m, 2H), 1,62 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 11,7 Hz, 1H). Exemplo 28: 5-{[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-metil}-pirrolidin-2-ona
[00309] O composto do título foi preparado decloridrato de(3R,5S)-5- Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 5- Bromometil-pirrolidin-2-ona. LC-MS (M+1) = 408. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,05 - 8,89 (m, 2H), 8,42 (s, 1H), 8,08 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,37 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 13,0, 7,6 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 2,37 (td, J = 23,1, 19,0, 10,1 Hz, 3H), 2,13 (s, 1H), 1,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 1,25 (dt, J = 46,9, 12,0 Hz, 1H), 1,09 (dd, J = 9,7, 7,2 Hz, 3H). Exemplo 29: 3-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-etil}-oxazolidin-2-ona
[00310] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 3-(2-Bromo- etil)-oxazolidin-2-ona.LC-MS (M+1) = 423. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,01 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,55 (q, J = 7,0, 5,7 Hz, 2H), 3,29 (s, 1H), 3,22 (td, J = 6,5, 2,9 Hz, 2H), 2,95 (s, 1H), 2,82 - 2,65 (m, 2H), 2,38 (td, J = 11,1, 5,2 Hz, 2H), 2,06 (dd, J = 32,7, 11,4 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 0,99 - 0,87 (m, 3H), 0,83 (d, J = 11,7 Hz, 1H). Exemplo 30: 3-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-etil}-pirrolidin-2-ona
[00311] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 3-(2-Bromo- etil)-pirrolidin-2-ona.LC-MS (M+1) = 421. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,21 - 3,04 (m, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,64 (s, 2H), 2,44 - 2,30 (m, 2H), 2,25 (dd, J = 9,1, 4,6 Hz, 1H), 2,21 - 1,91 (m, 3H), 1,89 - 1,73 (m, 1H), 1,61 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 1,32 (dt, J = 14,2, 7,9 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,89 - 0,76 (m, 1H). Exemplo 31: Ácido fórmico de 3-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etil}-oxazolidin- 2-ona
[00312] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 3-(2- Bromo-etil)-oxazolidin-2-ona .LC-MS (M+1) = 424. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,94 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 8,47 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,71 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,46 (s, 1H), 3,19 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,74 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,61 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,31 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,12 (s, 1H), 1,18 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 32: Metilamida de ácido 3-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propano-1- sulfônico
[00313] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e metilamida de ácido 3- Cloro-propano-1-sulfônico. LC-MS (M+1) = 445. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (s, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 3,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 2,90 (s, 1H), 2,68 (s, 2H), 2,56 (t, J = 2,7 Hz, 2H), 2,38 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,17 - 1,90 (m, 3H), 1,87 (s, 1H), 1,83 - 1,64 (m, 2H), 1,03 - 0,91 (m, 3H), 0,91 - 0,79 (m, 1H). Exemplo 33: 2-Metil-4-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamino]-butan-2-ol
[00314] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 4-Bromo-2- metil-butan-2-ol.LC-MS (M+1) = 396. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,0 - 8,83 (m, 1H), 8,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,40 (s, 1H), 3,08 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,87 (p, J = 9,8, 8,3 Hz, 2H), 2,48 (dt, J = 23,2, 11,1 Hz, 2H), 2,24 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 2,13 (s, 2H), 1,70 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 1,23 (s, 6H), 1,08 - 0,77 (m, 4H). Exemplo 34: Amida de ácido 3-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)- 5-metil-piperidin-3-ilamino]-propano-1-sulfônico
[00315] A um tubo de micro-ondas de 10 mL, foi colocado 8-((3R,5S)- 3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (50 mg; 0,19 mmol; 1,0 eq.), amida de ácido 3-Bromo-propano-1-sulfônico (56 mg; 0,28 mmol; 1,50 eq.), Etil-diisopropil-amina (0,08 ml; 0,47 mmol; 2,50 eq.) e NMP (1ml). A mistura foi agitada a 80°C durante 4 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 10 a 60% de ACN/água (contido 0,1% de amônia) para fornecer o composto do título (33 mg, rendimento de 45%). LC-MS (M+1) = 389,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 31,1, 1,9 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 4,50 - 4,36 (m, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 3,03 (dd, J = 9,1, 6,5 Hz, 2H), 2,85 - 2,63 (m, 3H), 2,58 (dt, J = 15,5, 11,4 Hz, 2H), 2,05 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,83 (p, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 - 0,85 (m, 3H).
[00316] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 35: 5-[(3R,5S)-3-(2,3-Di-hidróxi-propilamino)-5-metil- piperidin-1-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00317] O composto do título foi preparado de 5-((3R,5S)-3-amino-5- metil-piperidin-1-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 3-Bromo-propano- 1,2-diol. MS: 342,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 5,75 (s, 3H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,57 - 3,48 (m, 3H), 2,92 (s, 1H), 2,73 (dd, J = 11,9, 4,5 Hz, 1H), 2,60 (q, J = 10,6 Hz, 2H), 2,54 (s, 1H), 2,09 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,99 (s, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 36: N-Hidróxi-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propionamida
[00318] Uma mistura de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamina (55,0 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.), 3-Cloro-N-hidróxi- propionamida (32,95 mg; 0,27 mmol; 1,50 eq.) e trietil-amina (44,98 mg; 0,44 mmol; 2,50 eq.) em DMSO (1 mL) agitada a 80oC durante a noite. Uma vez concluída, a reação foi purificada por HPLC preparativacom um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para fornecer o composto do título (4,50 mg; 0,01 mmol; 6,4%). MS: 397,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dt, J = 10,1, 3,1 Hz, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,57 - 3,48 (m, 1H), 3,32 (s, 2H), 2,99 - 2,89 (m, 1H), 2,85 - 2,72 (m, 1H), 2,37 (td, J = 10,9, 4,7 Hz, 2H), 2,20 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 2H), 0,93 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 3H), 0,86 (q, J = 11,5 Hz, 1H). Exemplo 37: Ácido fórmico de N-{2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etil}-acetamida
[00319] Dentro de um tubo de micro-ondas de 10 ml, uma mistura de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ilamina (300 mg; 0,87 mmol; 1,0 eq.), N-(2-Cloro-etil)-acetamida (166mg; 1,30 mmol; 1,50 eq.), iodeto de sódio (39,01 mg; 0,26 mmol; 0,30 eq.) e trietil-amina (0,30 ml; 2,17 mmol; 2,50 eq.) em ACN (3ml) foi agitada a 80°C durante 72 horas, até a reação ser concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20 a 60% de CAN/água (contido 0,1% de amônia), para produzir o composto do título (150 mg, rendimento de 39%). LC-MS (M+1) = 372. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,03 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 24,6, 8,7 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 25,1 Hz, 1H), 4,0 (s, 1H), 3,69 - 3,46 (m, 4H), 2,79 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,64 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 1H), 2,24 (s, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 2H), 1,33 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,16 (q, J = 13,2, 12,3 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00320] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 38: Amida de ácido 3-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5- trifluorometil-piperidin-3-ilamino]-propano-1-sulfônico
[00321] O composto do título foi preparado de 5-((3R,5S)-3-Amino- 5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e amida de ácido 3- bromo-propano-1-sulfônico. LC-MS (M+1) = 442,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,9, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,57 (t, J = 13,5 Hz, 3H), 3,02 (dd, J = 9,1, 6,7 Hz, 4H), 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 47,9 Hz, 1H), 1,81 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 1H). Exemplo 39: Amida de ácido 3-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propano-1-sulfônico
[00322] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e amida de ácido 3-bromo- propano-1-sulfônico.LC-MS (M+1) = 431. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,56 - 8,45 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,74 (s, 2H), 3,53 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 9,2, 6,4 Hz, 2H), 2,91 (s, 1H), 2,69 (h, J = 5,2 Hz, 2H), 2,37 (td, J = 11,3, 4,0 Hz, 2H), 2,15 - 1,90 (m, 2H), 1,82 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,86 (q, J = 11,9 Hz, 1H). Exemplo 40: {2-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-ilamino]-etil}-ureia
[00323] O composto do título foi preparado de 5-((3R,5S)-3-Amino- 5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e (2-cloro-etil)- ureia. LC-MS (M+1) = 407. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 - 8,99 (m, 1H), 8,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,42 (s, 2H), 3,57 (t, J = 12,6 Hz, 2H), 3,03 (q, J = 6,4 Hz, 3H), 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,63 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 41: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-ilamino]-etil}-metanossulfonamida
[00324] O composto do título foi preparado de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (2) e N-(2-Bromo-etil)-metanossulfonamida. LC-MS (M+1) = 389. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (dd, J = 32,5, 1,7 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 4,46 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,02 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,83 - 2,67 (m, 2H), 2,59 (dt, J = 17,0, 11,3 Hz, 3H), 2,05 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 44,5 Hz, 2H), 1,04 - 0,84 (m, 3H). Exemplo 42: 8-{(3R,5S)-3-[(1,1-Dioxo-tetra-hidro-1lambda6-tiofen- 3-ilmetil)-amino]-5-metil-piperidin-1-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00325] O composto do título foi preparado decloridrato de8- ((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (2) e 1,1-dióxido de 3-bromometil-tetra-hidro-tiofeno. LC-MS (M+1) = 400. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 - 8,86 (m, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,26 - 3,10 (m, 2H), 3,04 (q, J = 12,2, 10,6 Hz, 1H), 2,86 - 2,65 (m, 3H), 2,65 - 2,54 (m, 2H), 2,22 (s, 1H), 2,05 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,94 - 1,70 (m, 3H), 0,93 (d, J = 6,8 Hz, 4H). Exemplo 43: 8-{(3R,5S)-3-[2-(1,1-dioxo-1lambda6-tietan-3-il)- etilamino]-5-metil-piperidin-1-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00326] O composto do título foi preparado decloridrato de8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (2) e 1,1-dióxido de 3-(2-Bromo-etil)-tietano. LC-MS (M+1) = 400. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (d, J = 17,1 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 14,1, 9,6 Hz, 2H), 4,21 - 4,07 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 14,2, 6,6 Hz, 2H), 3,02 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,73 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,63 (dt, J = 13,5, 6,6 Hz, 2H), 2,20 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,93 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 44: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-ilamino]-etil}-acetamida
[00327] O composto do título foi preparado de 5-((3R,5S)-3-Amino- 5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e N-(2-cloro-etil)- acetamida. LC-MS (M+1) = 406. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,70 - 8,52 (m, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,69 (s, 1H), 3,56 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,93 (s, 1H), 2,68 (s, 1H), 2,01 (d, J = 19,4 Hz, 1H), 1,96 - 1,66 (m, 3H), 1,60 - 1,30 (m, 1H). Exemplo 45: {2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-etil}-ureia
[00328] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e (2-cloro-etil)-ureia. LC- MS (M+1) = 396. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,54 - 8,42 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,94 (d, J = 34,6 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 22,7 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,03 (q, J = 6,1 Hz, 2H), 2,92 (s, 1H), 2,67 - 2,54 (m, 2H), 2,37 (q, J = 10,2, 9,5 Hz, 2H), 2,18 - 1,89 (m, 2H), 1,65 (s, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,86 (q, J = 11,8 Hz, 1H). Exemplo 46: {2-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-ilamino]-etil}-amida de ácido etanossulfônico
[00329] O composto do título foi preparado de 8-((3R,5S)-3-Amino- 5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e (2-bromo-etil)-amida de ácido etanossulfônico. LC-MS (M+1) = 403, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 33,6 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,46 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 7,4 Hz, 3H), 2,76 (d, J = 36,2 Hz, 3H), 2,59 (dd, J = 20,2, 10,9 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 41,6 Hz, 2H), 1,25 - 1,11 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,5 Hz, 3H). Exemplo 47: 8-{(3S,5R)-3-Metil-5-[(oxetan-3-ilmetil)-amino]- piperidin-1-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00330] O composto do título foi preparado de 8-((3R,5S)-3-Amino- 5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e 3-bromometil-oxetano. LC-MS (M+1) = 338. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 (d, J = 31,1 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 4,44 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,16 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,0 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 2,77 (s, 1H), 2,58 (q, J = 11,2, 10,8 Hz, 2H), 2,06 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,69 (s, 1H), 0,99 - 0,84 (m, 3H). Exemplo 48: 5-{[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-metil}-pirrolidin-2-ona
[00331] O composto do título foi preparado de cloridrato de (3R,5S)- 5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 5- bromometil-pirrolidin-2-ona. LC-MS (M+1) = 407,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,63 - 3,46 (m, 3H), 2,93 (s, 1H), 2,58 (tt, J = 11,8, 6,9 Hz, 2H), 2,38 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,19 - 1,89 (m, 4H), 1,81 - 1,56 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,84 (t, J = 11,8 Hz, 1H). Exemplo 49: N-{2-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-ilamino]-etil}-acetamida
[00332] O composto do título foi preparado decloridrato de8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e N- (2-Cloro-etil)-acetamida. LC-MS (M+1) = 353. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (dd, J = 15,3, 1,8 Hz, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,66 - 4,52 (m, 1H), 4,21 - 4,04 (m, 1H), 3,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 - 2,98 (m, 1H), 2,85 (td, J = 6,5, 2,4 Hz, 2H), 2,70 - 2,54 (m, 2H), 2,19 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 2,12 - 2,01 (m, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 1,11 - 0,99 (m, 3H). Exemplo 50: 4-{[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-metil}-tetra-hidro-piran-4-ol
[00333] O composto do título foi preparado decloridrato de(3R,5S)-5- Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e 4-bromometil- tetra-hidro-piran-4-ol. LC-MS (M+1) = 424. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,53 - 8,44 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 1H), 3,59 (q, J = 13,3, 11,9 Hz, 4H), 2,90 (s, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,39 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,17 - 1,96 (m, 2H), 1,53 (dd, J = 17,0, 7,6 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,04 - 0,82 (m, 4H). Exemplo 51: 1-(3-Hidróxi-azetidin-1-il)-2-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona
[00334] Metil éster de ácido {terc-Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}- acético: Uma mistura decloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (220 mg; 0,64 mmol; 1,0 eq.), metil éster de ácido Bromo-acético (146 mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.), trietil- amina (0,27 ml; 1,91 mmol; 3,0 eq.) e ACN (3ml) em um tubo de micro ondas de 10mL foi agitada a 80°C durante 7 horas, até a reação ser concluída. A mistura reacional foi resfriada à temperatura ambiente e em seguida adicionado carbonato de terc-butil terc-butoxicarbonila (208mg; 0,95 mmol; 1,50 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, até a reação ser acabada. O solvente foi removido e o resíduo foi carregado em coluna de sílica de 25g, eluindo com Hexano/EA 0 a 50%, para produzir o composto do título (128mg, rendimento de 42%). LC-MS (M+1) = 482.
[00335] Lítio de ácido {terc-Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético: Uma mistura de metil éster de ácido{terc-Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético (128 mg; 0,27 mmol; 1,0 eq.), hidrato de hidróxido de lítio (22 mg; 0,53 mmol; 2,0 eq.) em THF (2ml) e água (2ml) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos para produzir um sólido amarelo como o composto do título. LC-MS (M+1) = 467.
[00336] 1-(3-Hidróxi-azetidin-1-il)-2-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona: A uma solução de lítio de ácido {terc-Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético (50mg; 0,11 mmol; 1,0 eq.) em DMF (1ml) foi adicionado HATU (60 mg; 0,16 mmol; 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 20minutos, e em seguida adicionado Etil-diisopropil-amina (0,03 ml; 0,16 mmol; 1,50 eq.) e azetidin-3-ol (0,02 ml; 0,21 mmol; 2,0 eq.). A mistura foi agitada durante um adicional de 1 hora em temperatura ambiente até a reação ser concluída. A reação foi diluída com água (30ml), extraída com EA (30mL X2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com 10% de ácido cítrico, salmoura, 5% de NaHCO3, em seguida salmoura, secadas sobre Na2SO4e concentradas. O resíduo foi dissolvido em 1mL metanole adicionado cloreto de hidrogênio (4,0M em dioxano) (0,18 ml; 0,74 mmol; 7,0 eq.), a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas até a reação ser concluída. Os solventes foram removidose o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 0 a 60% de CAN/água (contido 0,1% amônia) para fornecer o composto do título (18mg, rendimento: 40%). LC-MS (M+1) = 423,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,03 - 8,83 (m, 1H), 8,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,24 (s, 1H), 4,02 - 3,88 (m, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,61 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,33 (s, 1H), 3,07 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,48 (dt, J = 31,4, 11,2 Hz, 2H), 2,29 - 1,96 (m, 2H), 1,12 - 0,85 (m, 4H).
[00337] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 52: N-Metóxi-4-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinoxalin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-butiramida
[00338] O composto do títulofoi preparado de lítio de ácido 4-{terc- butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinoxalin-5-il)- piperidin-3-il]-amino}-butírico e cloridrato de O-metil-hidroxilamina. LC- MS (M+1) = 426. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,50-5,31 (m, 1H), 4,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,06 - 3,91 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,09 (s, 2H), 2,86 - 2,67 (m, 2H), 2,54 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 2,17 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 2,07 (s, 1H), 1,87 (s, 2H), 1,17 (s, 1H), 1,04 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 53: 1-(3-Hidróxi-azetidin-1-il)-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propan-1-ona
[00339] O composto do títulofoi preparado de lítio de ácido 3-{terc- butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amino}-propiônico e azetidin-3-ol.LC-MS (M+1) = 437. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,9 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,7, 2,1 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,7, 3,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,68 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,0 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,18 (s, 1H), 2,96 (s, 1H), 2,80 (s, 2H), 2,38 (d, J = 9,3 Hz, 2H), 2,18 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 2,13 - 1,83 (m, 2H), 0,94 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,86 (d, J = 12,0 Hz, 1H). Exemplo 54: N-(1,1-Dioxo-1lambda6-tietan-3-il)-3-[(3R,5S)-5-metil- 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propionamida
[00340] O composto do título foi preparado de lítio de ácido3-{terc- Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amino}-propiônico e 1,1-Dioxo-1lambda6-tietan-3- ilamina.LC-MS (M+1) = 485. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 - 8,96 (m, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,50 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,22 - 8,0 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,52 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 4,34 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 11,8 Hz, 3H), 3,59 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,13 (s, 1H), 2,95 (s, 2H), 2,35 (s, 2H), 2,10 (dd, J = 37,0, 14,6 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 55: N-Metóxi-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-propionamida
[00341] O composto do título foi preparado de lítio de ácido 3-{terc- Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amino}-propiônico e cloridrato de O-metil-hidroxilamina. LC-MS (M+1) = 411. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,53 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 - 8,03 (m, 1H), 7,69 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,60 (s, 4H), 3,13 (s, 1H), 2,82 - 2,57 (m, 2H), 2,40 - 2,15 (m, 2H), 2,06 (s, 1H), 1,22 - 1,02 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 2H). Exemplo 56: N-Metil-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamino]-propionamida
[00342] O composto do título foi preparado de lítio de ácido3-{terc- Butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amino}-propiônico e cloridrato de metanamina. LC-MS (M+1) = 395. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,30 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,72 (s, 1H), 3,56 - 3,37 (m, 2H), 3,23 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,63 - 2,42 (m, 2H), 2,35 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,20 (s, 1H), 1,17 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,14 - 0,93 (m, 3H). Exemplo 57: 5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-7-fluoro- quinolina-8-carbonitrila
[00343] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-Ciano-7-fluoro- quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: Uma mistura de5- Bromo-7-fluoro-quinolina-8-carbonitrila (100 mg; 0,40 mmol; 1,0 eq.), terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-Metil-piperidin-3-il)-carbâmico (85 mg; 0,40 mmol; 1,0 eq.), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi- 1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(ii), aduzido de metil-t-butil éter (16 mg; 0,02 mmol; 0,05 eq.), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'- bifenila (9 mg, 0,02 mmol, 0,05 eq.), terc-butóxido de sódio (42 mg, 0,44 mmol, 1,1 eq) e dioxano (2 ml) em um tubo de micro-ondas de 5 mL foi desgaseificada, e em seguida colocada em micro-ondas a 100°C durante 60 minutos. LCMS indicou que a reaçãofoi concluída. A mistura reacional foiconcentradasob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma coluna de sílica 50 g, eluindo com EA/Hexano 20 a 80%, para produzir o composto do título, o qual foi diretamente empregado durante a próxima etapa de reação. LC-MS (M+1) = 385.
[00344] 5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-7-fluoro- quinolina-8-carbonitrila: A terc-butil éster de ácido[(3R,5S)-1-(8- Ciano-7-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (110 mg; 0,29 mmol; 1,0 eq) em DCM (0,6ml) foi adicionado ácido Trifluoro- acético (652 mg; 5,72 mmol; 20,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, até a reação ser concluída. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por Waters preparativo, eluindo com 10 a 50% de ACN/água (contido 0,1% amônia) para fornecer o composto do título. LC-MS (M+1) = 285. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (ddd, J = 15,7, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,0 (td, J = 10,7, 5,4 Hz, 2H), 2,50-2,54 (m, 1H), 2,05 - 1,86 (m, 2H), 1,60 (s, 2H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (d, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 58: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-7-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-acetamida
[00345] A uma solução de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)- 7-fluoro-quinolina-8-carbonitrila (40. mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.), ácido (1- Metil-1H-pirazol-4-il)-acético (29 mg; 0,21 mmol; 1,50 eq.) e DIEPA (0,05 ml; 0,28 mmol; 2,0 eq.) em DMSO (2ml) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris(dimetilamino)fosfônio (93 mg; 0,21 mmol; 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1hora até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20 a 60% de ACN/água (contido 0,1% amônia), para produzir o composto do título. LC-MS (M+1) = 407,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,04 - 8,91 (m, 1H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,10 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,19 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,79 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,38 (s, 2H), 2,58 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,13 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,22 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 59: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-7-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(1-metil-azetidin-3-il)-acetamida
[00346] A uma solução de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)- 7-fluoro-quinolina-8-carbonitrila (20 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.) em DMF (1ml) foi adicionado HATU (45 mg; 0,12 mmol; 1,70 eq.). Após agitar durante 10 minutos em temperatura ambiente, etil-isopropil-amina (0,04 ml; 0,21 mmol; 3,0 eq.) e 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-7- fluoro-quinolina-8-carbonitrila (20 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.) foram adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora até a reação ser finalizada. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa, eluindo com 20 a 60% de ACN/água (contido 0,1% amônia) para produzir o composto do título. LC-MS (M+1) = 396. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,24 - 4,11 (m, 1H), 3,78 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,51 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,05 - 2,92 (m, 3H), 2,80 (p, J = 7,5 Hz, 1H), 2,61 - 2,50 (m, 2H), 2,47 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 2,18 - 2,02 (m, 2H), 1,22 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00347] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 60: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-2,3-di-hidróxi-propionamida
[00348] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de 5- ((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido 2,3-di-hidróxi-propiônico. MS:409 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) d 8,99 (s, 1H), 8,65 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 4,44 - 4,29 (m, 1H), 4,09 (p, J = 4,3 Hz, 1H), 3,82 - 3,61 (m, 4H), 3,0 (q, J = 13,7, 11,3 Hz, 2H), 2,72 (q, J = 10,9 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,62 (m, 1H). Exemplo 61: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-amida de ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico
[00349] O composto do título foi preparado detrifluoroacetato de 5- ((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido 1-metil-piperidina-4-carboxílico. MS:446 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,0 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,23 (m, 1H), 3,75 - 3,60 (m, 2H), 3,14 - 2,89 (m, 4H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,06 (ddd, J = 14,9, 11,6, 7,0 Hz, 2H), 1,93 - 1,68 (m, 4H), 1,60 (q, J = 12,1 Hz, 1H). Exemplo 62: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-2-hidróxi-acetamida
[00350] O composto do título foi preparado detrifluoroacetato de5- ((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido glicólico. MS:379 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,99 (dd, J = 4,2, 1,4 Hz, 1H), 8,73 - 8,57 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,46 - 4,32 (m, 1H), 4,02 (s, 2H), 3,66 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,14 - 2,92 (m, 2H), 2,74 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,35 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,73 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 1,41 - 1,27 (m, 1H). Exemplo 63: 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]acetamida H OH
[00351] O composto do título foi preparado de cloreto de hidrogênio decis-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- amina e ácido 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 520 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,98 - 8,91 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,50 - 4,44 (m, 1 H), 4,33 - 4,21 (m, 1 H), 4,20 - 4,11 (m, 1 H), 3,0- 2,90 (m, 2 H), 2,80 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,68 - 2,60 (m, 2 H), 2,54 - 2,42 (m, 2 H), 2,39 (s, Exemplo 64: 3-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida H I
[00352] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 3-(dimetilamino)propanoico. MS: 463 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,97 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,39 - 4,26 (m, 1 H), 3,71 - 3,58 (m, 2 H), 3,12 - 2,90 (m, 2 H), 2,71 - 2,62 (m, 2 H), 2,58 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,49 - 2,33 (m, 3 H), 2,28 (s, 6 H), 1,63 - 1,50 (m, 1 H). Exemplo 65: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3-(dimetilamino)propanamida
[00353] O composto do título foi preparado de 5-((3R,5S)-3-Amino- 5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido3- (dimetilamino)propanoico. MS:420 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,38 - 4,26 (m, 1 H), 3,80 - 3,64 (m, 2 H), 3,14 - 2,96 (m, 2 H), 2,74 - 2,66 (m, 2 H), 2,61 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,48 - 2,35 (m, 3 H), 2,31 (s, 6 H), 1,65 - 1,52 (m, 1 H). Exemplo 66: 2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida
[00354] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético. MS:504 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,0- 8,94 (m, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,35 (m, 1 H), 3,65 - 3,57 (m, 2 H), 3,09 - 3,06 (m, 3 H), 3,02 - 2,91 (m, 1 H), 2,75 - 2,39 (m, 9 H), 2,39 - 2,32 (m, 1 H), 2,32 (s, 3 H), 1,75 - 1,61 (m, 1 H). Exemplo 67: 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]acetamida
[00355] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 519 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,97 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 - 4,28 (m, 1 H), 3,73 - 3,55 (m, 2 H), 3,14 - 2,88 (m, 2 H), 2,64 - 2,54 (m, 3 H), 2,52 - 2,38 (m, 3 H), 2,36 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 1,78 - 1,64 (m, 4 H), 1,63-1,56 (m, 1 H). Exemplo 68: Cloridrato de (3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metilquinolin-5-il)- 5-(trifluorometil)piperidin-3-amina
[00356] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-1-(7-fluoro-8- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 483 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,43 - 9,37 (m, 1 H), 9,20 - 9,15 (m, 1 H), 8,14 - 8,07 (m, 1 H), 7,51 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 4,40 - 4,28 (m, 1 H), 3,68 - 3,55 (m, 2 H), 3,36 - 3,32 (m, 2 H), 3,32 - 3,27 (m, 2 H), 3,15 - 2,96 (m, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 2,76 - 2,66 (m, 4 H), 2,46 (s, 2 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 2,07 - 1,88 (m, 4 H), 1,71 - 1,57 (m, 1 H). Exemplo 69: N-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metilquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00357] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-1-(7-fluoro-8- metilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 429 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,36 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 9,13 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,27 - 4,23 (m, 1 H), 3,69 - 3,62 (m, 1 H), 3,43 - 3,35 (m, 3 H), 3,32 - 3,24 (m, 2 H), 2,87 (s, 3 H), 2,65 (s, 3 H), 2,63 - 2,53 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 2,19 - 2,11 (m, 2 H), 2,04 - 1,87 (m, 4 H), 1,33 - 1,15 (m, 1 H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 70: N-[(3R,5S)-1-(8-metil-1,7-naftiridin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00358] O composto do títulofoi preparado de (3R,5S)-1-(8-metil-1,7- naftiridin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-amina e ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il)acético. MS: 451 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,42 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 4,42 - 4,31 (m, 1 H), 3,62 - 3,46 (m, 2 H), 3,19 - 2,69 (m, 7 H), 2,65 - 2,33 (m, 9 H), 2,37 - 2,34 (m , 1 H), 2,29 (s, 3 H), 1,75 - 1,65 (m, 1 H). Exemplo 71: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinazolin-5-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]-2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00359] O composto do título foi preparado de 5-[(3R,5S)-3-amino-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]quinazolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4-fluoro- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 479 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,73 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,38 - 4,26 (m, 1 H), 3,90 - 3,77 (m, 2 H), 3,17 - 3,06 (m, 2 H), 2,83 - 2,65 (m, 3 H), 2,59 - 2,50 (m, 2 H), 2,41 - 2,30 (m, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,99 - 1,76 (m, 4 H), 1,72 - 1,57 (m, 1 H). Exemplo 72: Cloridrato de N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00360] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-hidróxi-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 423 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43 - 4,26 (m, 2 H), 4,23 - 4,06 (m, 1 H), 3,39 - 3,31 (m, 2 H), 2,88 (s, 3 H), 2,84 - 2,62 (m, 2 H), 2,45 (s, 2 H), 2,17 - 1,78 (m, 7 H), 1,40 - 1,14 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 73: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]-2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00361] O composto do títulofoi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- trifluorometilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-hidróxi- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,05 - 8,98 (m, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 3,80 - 3,70 (m, 1 H), 3,70 - 3,63 (m, 1 H), 3,13 - 2,92 (m, 2 H), 2,68 - 2,53 (m, 3 H), 2,48 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,78 - 1,53 (m, 5 H). Exemplo 74: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)acetamida
[00362] O composto do títulofoi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(3-metil-1,2- oxazol-5-il)acético. MS: 391 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,33 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,21 (s, 1 H), 4,44 - 4,21 (m, 2 H), 3,95 - 3,89 (m, 1 H), 3,67 (s, 2 H), 2,85 - 2,64 (m, 2 H), 2,21 (s, 3 H), 2,06 - 1,82 (m, 2 H), 1,27 - 1,09 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 75: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]-3-(dimetilamino)propenamida
[00363] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3- (dimetilamino)propanoico. MS: 421 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,96 - 8,91 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,72 - 4,55 (m, 1 H), 4,36 - 4,16 (m, 2 H), 3,12 - 2,80 (m, 3 H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2 H), 2,43 (t, J = 7,6, 6,5 Hz, 2 H), 2,39 - 2,32 (m, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 1,69 - 1,55 (m, 1 H). Exemplo 76: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il]-2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00364] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- trifluorometilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-hidróxi- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 477 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,71 - 4,63 (m, 1 H), 4,31- 4,16 (m, 2 H), 3,16 - 2,82 (m, 3 H), 2,69 - 2,62 (m, 2 H), 2,57 - 2,46 (m, 2 H), 2,39 (s, 2 H), 2,37 - 2,35 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,83- 1,68 (m, 4 H), 1,71 - 1,57 (m, 1 H). Exemplo 77: 2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida
[00365] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 479 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,69 - 4,61 (m, 1 H), 4,34 - 4,16 (m, 2 H), 3,06 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,99 - 2,82 (m, 3 H), 2,70 - 2,55 (m, 4 H), 2,49 (s, 3 H), 2,40 - 2,31 (m, 1 H), 2,13 - 1,89 (m, 4 H), 1,71 - 1,57 (m, 1 H), 1,49 - 1,40 (m, 1 H). Exemplo 78: 3-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propenamida
[00366] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 3- (dimetilamino)propanoico. MS: 410 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94 - 8,87 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,59 (br s, 1 H), 4,28 - 4,07 (m, 3 H), 2,71 - 2,62 (m, 3 H), 2,62 - 2,52 (m, 1 H), 2,45 - 2,37 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,17 - 2,02 (m, 2 H), 1,23 - 1,10 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 79: N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il)-3-(dimetilamino)propenamida
[00367] O composto do título foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3-(dimetilamino) propanoico. MS: 367 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,93 - 8,88 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 23,1, 10,0 Hz, 2 H), 4,17 - 4,11 (m, 1 H), 2,81 - 2,60 (m, 4 H), 2,46 - 2,35 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,16 - 2,0 (m, 2 H), 1,33 - 1,11 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 80: Cloridrato de2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]acetamida
[00368] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 466 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,10 - 9,0 (m, 2 H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,47 - 4,32 (m, 1 H), 4,19 - 4,09 (m, 1 H), 4,04 - 3,95 (m, 1 H), 3,57-3,42 (m, 2 H), 3,36 - 3,30 (m, 1 H), 3,21 - 2,98 (m, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 2,45 (s, 2 H), 2,32 - 2,23 (m, 1 H), 2,21 - 2,11 (m, 1 H), 2,05 - 1,84 (m, 4 H), 1,43 - 1,30 (m, 1 H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 81: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4- il)acetamida
[00369] O composto do título foi preparado de 5-[(3R,5S)-3-amino-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]quinolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4-hidróxi- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,05 - 8,98 (m, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 3,80 - 3,70 (m, 1 H), 3,70 - 3,63 (m, 1 H), 3,13 - 2,92 (m, 2 H), 2,68 - 2,53 (m, 3 H), 2,48 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 1,78 - 1,53 (m, 5 H). Exemplo 82: N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil) piperidin-3-il)-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00370] O composto do título foi preparado de 5-[(3R,5S)-3-amino-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]quinolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il)acético. MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 - 4,31 (m, 1 H), 3,70 - 3,65 (m, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 3,05 - 2,95 (m, 2 H), 2,78 - 2,43 (m, 9 H), 2,39 - 2,32 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,77 - 1,63 (m, 1 H). Exemplo 83: 2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida
[00371] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 468 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,97 - 8,91 (m, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 1 H), 3,68 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 2,73 - 2,65 (m, 2 H), 2,58 - 2,44 (m, 4 H), 2,35 - 2,31 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,22 - 2,08 (m, 2 H), 2,0- 1,77 (m, 4 H), 1,24 - 1,10 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 84: 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida
[00372] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi-1- metilpiperidin-4-il)acético. MS: 465 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,30 - 4,19 (m, 1 H), 3,70 - 3,62 (m, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 2,64 - 2,56 (m, 2 H), 2,56 - 2,40 (m, 4 H), 2,35 (s, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,25 - 2,11 (m, 2 H), 1,78 - 1,62 (m, 4 H), 1,24 - 1,10 (m, 1 H), 1,08 - 1,02 (m, 3 H). Exemplo 85: Cloridrato de 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)piperidin-3-il]acetamida
[00373] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8- metilquinolin-5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin- 4-il)acético. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 10,15 (br s, 1 H), 9,19 - 9,13 (m, 1 H), 9,09 - 9,02 (m, 1 H), 8,18 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,03 - 7,95 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 3,45 - 3,37 (m, 1 H), 3,26 - 3,17 (m, 3 H), 3,15 - 3,01 (m, 2 H), 2,76 - 2,68 (m, 6 H), 2,51 - 2,36 (m, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 2,17 - 1,82 (m, 4 H), 1,73 - 1,65 (m, 2 H), 1,18 - 1,03 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 86: N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)piperidin-3- il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00374] O composto do título foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8- metilquinolin-5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(4-metilpiperazin-1- il)acético. MS: 396 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,90 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,62 - 7,46 (m, 3 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 3,33 - 3,23 (m, 1 H), 3,20 - 3,10 (m, 1 H), 2,89 (s, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,47 - 2,24 (m, 10 H), 2,14 (s, 3 H), 2,09 - 1,86 (m, 2 H), 1,22 - 1,04 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 87: 2-(4-hidróxi-1-metilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-1-(8- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]acetamida
[00375] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-1-(8- metilquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-amina e ácido 2-(4-hidróxi- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 465 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,61 - 7,49 (m, 2 H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,35 - 4,22 (m, 1 H), 3,52 - 3,37 (m, 2 H), 3,04 - 2,93 (m, 2 H), 2,89 - 2,75 (m, 1 H), 2,69 (s, 3 H), 2,62 - 2,29 (m, 7 H), 2,25 (s, 3 H), 1,78 - 1,63 (m, 4 H), 1,59 - 1,41 (m, 1 H). Exemplo 88: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinazolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-2-(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00376] O composto do título foi preparado a partir de 5-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinazolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4-fluoro- 1-metilpiperidin-4-il)acético. MS: 425 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,68 (s, 1 H), 9,30 (s, 1 H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,26 - 4,14 (m, 1 H), 3,95 - 3,87 (m, 1 H), 3,70 - 3,63 (m, 1 H), 3,10 - 3,06 (m, 2 H), 2,93 - 2,67 (m, 4 H), 2,65 - 2,56 (m, 5 H), 2,24 - 1,84 (m, 6 H), 1,31 - 1,17 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 89: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinazolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida
[00377] O composto do título foi preparado a partir de 5-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinazolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il)acético. MS: 408 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9,60 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,07 - 4,03 (m, 1 H), 3,79 - 3,72 (m, 1 H), 3,66 - 3,59 (m, 1 H), 2,97 (s, 2 H), 2,82 - 2,52 (m, 9 H), 2,38 - 2,34 (m, 3 H), 2,13 - 1,91 (m, 2 H), 1,33 - 1,20 (m, 2 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 90: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida & Exemplo 91: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]- 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
[00378] Os compostos do título foram preparados a partir de 8- [(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna Reparada CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 min; detector, UV 220 nm. (quiralidade de 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanamida foi atribuída arbitrariamente). Exemplo 90: MS:422 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,69 - 4,52 (m, 1 H), 4,34 - 4,23 (m, 2 H), 4,21 - 4,05 (m, 1 H), 3,08 - 2,96 (m, 1 H), 2,88 - 2,75 (m, 1 H), 2,76 - 2,39 (m, 8 H), 2,28 (s, 3 H), 2,15 - 1,94 (m, 2 H), 1,35 - 1,16 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 91: MS:422 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1 H),, 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 - 4,58 (m, 1 H), 4,40 - 4,25 (m, 2 H), 4,21 - 4,09 (m, 1 H), 3,09 - 2,99 (m, 1 H), 2,88 - 2,78 (m, 1 H), 2,76 - 2,44 (m, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 2,14 - 1,92 (m, 2 H), 1,34 - 1,21 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 92: (2R)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida & Exemplo 93: (2S)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida
[00379] Os compostos do título foram preparados a partir de (3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ADH, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1% de DEA) em EtOH, 90% isocrático em 20 min; detector, UV 220 nm. (quiralidade de 2-(4-metilpiperazin-1- il)propanamida foi atribuída arbitrariamente). Exemplo 92: MS:464 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 1 H), 3,67 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,09 - 3,0 (m, 1 H), 2,76 - 2,38 (m, 10 H), 2,29 (s, 3 H), 2,23 - 2,04 (m, 2 H), 1,28 - 1,14 (m, 4 H), 1,06 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 93: MS:464 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,26 - 4,22 (m, 1 H), 3,67 - 3,60 (m, 1 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 3,09 - 3,0 (m, 1 H), 2,76 - 2,38 (m, 10 H), 2,29 (s, 3 H), 2,23 - 2,04 (m, 2 H), 1,28 - 1,14 (m, 4 H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 94: (2R)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]propanamida & Exemplo 95: (2S)-2-(4-metilpiperazin-1-il)-N- [(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]propanamida
[00380] Os compostos do título foram preparados a partir de ácido (3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- amina e 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna,CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 93 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. (quiralidade de 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanamida foi atribuída arbitrariamente).
[00381] Exemplo 94: MS:518 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,97 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,34 (m, J = 15,5, 10,8, 4,2 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,06 (m, J = 6,9 Hz, 2H), 2,96 (m, J = 11,2 Hz, 1H), 2,84-2,17 (m, 13H), 1,65 (m, J = 12,3 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3H).
[00382] Exemplo 95: MS:518 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,0 - 8,94 (m, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,41 - 4,28 (m, 1 H), 3,64 - 3,57 (m, 2 H), 3,14 - 3,0 (m, 2 H), 2,96 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,76 - 2,45 (m, 9 H), 2,40 -2,35 (m, 1 H), 2,34 (s, 3 H), 1,72 - 1,59 (m, 1 H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). Exemplo 96: (2R)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-(8-cianoquinazolin-5- il)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida &Exemplo 97: (2S)-N-[(3R,5S)-5-amino-1-(8-cianoquinazolin-5-il)piperidin-3-il]-2- (4-metilpiperazin-1-il)propanamida
[00383] Os compostos do título foram preparados a partir de 5- [(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinazolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, Repaired Chiral Cellulose -SB, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (20 mmol NH3) em EtOH, 70 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. (quiralidade de 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanamida foi atribuída arbitrariamente).
[00384] Exemplo 96: MS: 422 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9,61 (s, 1 H), 9,37 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,07 - 3,99 (m, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 3,66 - 3,58 (m, 1 H), 3,06 - 2,96 (m, 1 H), 2,80 - 2,66 (m, 2 H), 2,49 - 2,19 (m, 8 H), 2,13 (s, 3 H), 2,09 - 1,89 (m, 2 H), 1,32 - 1,18 (m, 1 H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00385] Exemplo 97: MS: 422 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9,61 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,75 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,01 (q, J = 6,9 Hz, 1H), 2,72 (dt, J = 23,2, 11,5 Hz, 2H), 2,44 (d, J = 14,7 Hz, 4H), 2,33 (s, 4H), 2,15 (s, 3H), 2,05 (s, 1H), 1,97 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 98: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida & Exemplo 99: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propenamida
[00386] Os compostos do título foram preparados a partir de 8- [(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, Repaired Chiral-ADH, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (0,2 % de IPA) em EtOH, 85 % isocrático em 20 min; detector, UV 220 nm. (quiralidade de 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanamida foi atribuída arbitrariamente).
[00387] Exemplo 98: MS:476 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,0 - 8,91 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3, 1,1 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,68 - 4,60 (m, 1 H), 4,30 - 4,18 (m, 2 H), 3,16 - 3,03 (m, 2 H), 2,98 - 2,87 (m, 2 H), 2,69 - 2,64 (m, 8 H), 2,40 (s, 3 H), 2,37 - 2,29 (m, 1 H), 1,78 - 1,65 (m, 1 H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
[00388] Exemplo 99: MS:476 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,97-8,91 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,69 - 4,61 (m, 1 H), 4,26 - 4,19 (m, 2 H), 3,15 - 3,03 (m, 2 H), 2,98 - 2,87 (m, 2 H), 2,80 - 2,52 (m, 8 H), 2,42 (s, 3 H), 2,36 - 2,29 (m, 1 H), 1,79 - 1,66 (m, 1 H), 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). Exemplo 100: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propanamida & Exemplo 101: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)propenamida
[00389] Os compostos do título foram preparados a partir de 5- [(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinolina-8-carbonitrila e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna ADH Reparado, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1% de DEA) em EtOH, 90% isocrático em 20 min; detector, UV 220 nm. (quiralidade de 2-(4- metilpiperazin-1-il)propanamida foi atribuída arbitrariamente).
[00390] Exemplo 100: MS:475 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,04 - 8,98 (m, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 3,74 - 3,63 (m, 2 H), 3,11 - 2,95 (m, 3 H), 2,73 - 2,41 (m, 9 H), 2,38 - 2,31 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,74 - 1,61 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).
[00391] Exemplo 101: MS:475 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 9,04 - 8,98 (m, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,39 - 4,27 (m, 1 H), 3,74 - 3,63 (m, 2 H), 3,11 - 2,95 (m, 3 H), 2,73 - 2,41 (m, 9 H), 2,38 - 2,31 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H), 1,74 - 1,61 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). Exemplo 102: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida & Exemplo 103: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida
[00392] Os compostos do título foram preparados a partir de 8- [(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IE-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 90 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. (quiralidade de 2-(4-hidroxipiperidin-1- il)propenamida foi atribuída arbitrariamente).
[00393] Exemplo 102: MS:423 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,93 - 8,88 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,86 (br s, 1 H), 4,41 - 4,23 (m, 2 H), 4,18 - 4,13 (m, 1 H), 3,66 - 3,57 (m, 1 H), 3,14 - 3,05 (m, 1 H), 2,89 - 2,79 (m, 2 H), 2,71 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,45 - 2,35 (m, 1 H), 2,33 - 2,23 (m, 1 H), 2,14 - 2,03 (m, 3 H), 1,91 - 1,85 (m, 2 H), 1,65 - 1,51 (m, 2 H), 1,37 - 1,21 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).
[00394] Exemplo 103: MS:423 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94- 8,87 (m, 2H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,60 (s, 1H), 4,32 (dd, J = 22,5, 12,3 Hz, 2H), 4,14 (m, J = 8,4, 5,7, 4,1 Hz, 1H), 3,62 (m, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 3,05 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,87 -2,78 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 1H), 2,37 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,27 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,15 -2,05 (m, 2H), 1,96 - 1,77 (m, 2H), 1,59 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 1,33- 1,28 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 104: (2S)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida & Exemplo 105: (2R)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida
[00395] Os compostos do título foram preparados a partir de (3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4- hidroxipiperidin-1-il)propanoico, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IE-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (20 mmol NH3) em EtOH, 85 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. (quiralidade de 2-(4-hidroxipiperidin-1- il)propenamida foi atribuída arbitrariamente).
[00396] Exemplo 104: MS:465 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,31 - 4,18 (m, 1 H), 3,68 - 3,56 (m, 2 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,13 - 3,04 (m, 1 H), 2,88 - 2,76 (m, 2 H), 2,60 - 2,45 (m, 2 H), 2,46 - 2,24 (m, 2 H), 2,22 - 2,09 (m, 2 H), 1,91 - 1,87 (m, 2 H), 1,65 - 1,52 (m, 2 H), 1,26 - 1,14 (m, 4 H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00397] Exemplo 105: MS:465 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,31-4,18 (m, 1H), 3,62 (m, J = 12,8, 11,2, 4,4 Hz, 2H), 3,43 3,35 (m, 1H), 3,09 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,82 (m, J = 12,2, 5,7 Hz, 2H), 2,53 (m, J = 22,2, 11,1 Hz, 2H), 2,35 (m, J = 46,2, 10,7 Hz, 2H), 2,21 2,09 (m, 2H), 1,87 (d, J = 13,3 Hz, 2H), 1,59 (m, J = 12,6, 8,0, 3,3 Hz, 2H), 1,27-1,14 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 106: N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-2-[(1R,5S,6s)-3-metil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6- il]acetamida & Exemplo 107: N-((3S,5R)-5-metil-1-(8- (trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)-2-((1R,5S,6r)-3-metil-3- azabiciclo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida
[00398] Os compostos do título foram preparados a partir de (3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4- hidroxipiperidin-1-il)propanoico, seguida pela separação em HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3 e 0,1% NH3.H2O), 32 % a 68 % de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Exemplo 106: MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,06 - 4,0 (m, 1 H), 3,54 - 3,45 (m, 1 H), 3,37 - 3,32 (m, 1 H), 2,99 - 2,83 (m, 2 H), 2,71 - 2,58 (m, 2 H), 2,48 - 2,22 (m, 6 H), 2,18 - 2,12 (m, 1 H), 2,05 - 1,93 (m, 5 H), 1,54 - 1,48 (m, 1 H), 1,27 - 1,21 (m, 1 H), 1,12 - 1,05 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 107: MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (s, 1H), 3,64 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 3,45 (m, 1H), 3,16 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 25,2 Hz, 4H), 2,58-2,31 (m, 6H), 2,16 (s, 3H), 1,81 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 1,39-1,02 (m, 5H). Exemplo 108: 2-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida
[00399] O composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (1-Isopropil-piperidin-4-il)-acético. MS: 423,6 [M+H]+. H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,16 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,75 - 2,65 (m, 3H), 2,65 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,32 (dt, J = 18,3, 10,9 Hz, 2H), 2,08 - 1,99 (m, 3H), 1,97 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,56 (t, J = 12,8Hz, 3H), 1,06 (dq, J = 24,1, 11,9 Hz, 4H), 0,93 (dd, J = 6,5, 3,5 Hz, 9H). Exemplo 109: 2-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-metil- quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-acetamida
[00400] O composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-Metil-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (1-Isopropil-piperidin-4-il)-acético. MS: 477,6. [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 1H), 3,14 (s, 1H), 2,76 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,61 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 2H), 1,97 (s, 2H), 1,57 (t, J = 12,5 Hz, 3H), 1,44 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 1,08 (s, 2H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 110: N-[(R)-5,5-Difluoro-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin- 3-il]-2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-acetamida & Exemplo 111: N-[(S)- 5,5-Difluoro-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-2-(1-isopropil- piperidin-4-il)-acetamida & Exemplo
[00401] O composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de 5,5-difluoro-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido (1- Isopropil-piperidin-4-il)-acético, seguido por separação SFC quiral nas seguintes condições: coluna, IA, Prep SFC-P100; fase móvel, 0,5% de dimetiletilamina (DMEA) em etanol, 40 oC/80 bar, 70 g/min; comprimento de onda: 240nm. Exemplo 110: MS: 44,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 5,7 Hz, 0H), 2,70 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,61 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 5H), 1,57 (s, 3H), 1,16 - 1,02 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 111: MS: 445,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,59 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 5,7 Hz, 0H), 2,70 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 2,61 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 2,44 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,06 - 1,95 (m, 5H), 1,56 (s, 3H), 1,16 - 1,02 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,6 Hz, 6H). Exemplo 112: N-[(3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(3-metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-acetamida
[00402] O composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina e ácido (3-Metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-acético. MS: 425,6 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dt, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 23,9, 7,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,08 - 3,93 (m, 1H), 3,20 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,90 - 2,71 (m, 4H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,53 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,41 - 2,31 (m, 3H), 2,29 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,25 - 2,12 (m, 3H), 2,04 - 1,92 (m, 3H), 1,57 - 1,48 (m, 1H), 1,05 (q, J =12,0 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 113: N-[(3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5- trifluorometil-piperidin-3-il]-2-(3-metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)- acetamida
[00403] O composto do título foi sintetizado a partir de (3R,5S)-1-(7- Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamina e ácido (3-Metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-acético. MS: 479,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 10,8, 5,0 Hz, 2H), 3,14 (s, 1H), 2,90 - 2,70 (m, 5H), 2,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 2,48 - 2,34 (m, 2H), 2,29 (s, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 4H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,53 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 1,45 (q, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 114: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida
[00404] 4-([[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metil-1,2,3,6-tetra- hidropiridin-3-il]carbomoil]metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc- Butila: A uma solução de 8-[(3R)-3-amino-5-metil-1,2,3,6- tetrahidropiridin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila (61 mg, 0,23 mmol) em DMF (3 mL) foi adicionado ácido 2-[1-[(terc-butóxi)carbonil]-4- fluoropiperidin-4-il]acético (211 mg, 0,81 mmol), DIEA (184 mg, 1,43 mmol), HATU (361 mg, 0,95 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, esta foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida como sólido amarelo (60 mg, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00405] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida: A uma solução de 4-([[(3R,5S)- 1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbomoil]metil)-4- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (60 mg, bruto) em metanol (3 mL) foi adicionada solução aquosa de cloridrato (6 N, 1 mL, 6,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, esta foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3 e 0,1% NH3.H2O), 15 % a 45 % de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4- il)acetamida foi obtido como um sólido amarelo (26 mg, 30 % por 2 etapas). MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,44 - 4,27 (m, 2 H), 4,17 - 4,12 (m, 1 H), 2,93 - 2,86 (m, 4 H), 2,78 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,68 (t,J = 11,6 Hz, 1 H), 2,53 (d, J = 16,0 Hz, 2 H), 2,17 - 1,67 (m, 6 H), 1,33 - 1,16 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00406] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga. Exemplo 115: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metilquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00407] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-1-(7- fluoro-8-metilquinolin-5-il)-(trifluorometil)piperidin-3-amina e ácido (2S)- 1-[(terc-butóxi)carbonil]pirrolidina-2-carboxílico. MS: 425 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,98 - 8,93 (m, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,17 - 4,12 (m, 1 H), 3,54 -3,46 (m, 1 H), 3,27 - 3,06 (m, 3 H), 2,87 - 2,75 (m, 3 H), 2,66 - 2,57 (m, 1 H), 2,55 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 2,17 - 2,09 (m, 1 H), 2,02 - 1,87 (m, 1 H), 1,72 -1,51 (m, 4 H). Exemplo 116: (2S,4S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-4-hidroxipirrolidina-2-carboxamida
[00408] O composto do título foi preparado a partir de 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila e ácido (2S,4S)-1- [(terc-butóxi)carbonil]-4-hidroxipirrolidina-2-carboxílico. MS: 381 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,91 - 8,87 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,45 - 4,23 (m, 3 H), 4,15 - 4,09 (m, 1 H), 3,71 - 3,61 (m, 1 H), 3,05 - 2,90 (m, 2 H), 2,86 - 2,57 (m, 2 H), 2,40 - 2,25 (m, 1 H), 2,16 - 2,01 (m, 2 H), 1,91 - 1,81 (m, 1 H), 1,37 -1,23 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 117: 2-(4-fluoropiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida
[00409] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 4- fluoro-4-({[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]carbomoil}metil)piperidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 507 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07 - 9,01 (m, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 2 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,22-4,05 (m, 1 H), 3,54 - 3,47 (m, 2 H), 3,24 - 3,20 (m, 2 H), 2,89 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,79 - 2,55 (m, 5 H), 2,43 (d, J = 18,7 Hz, 2 H), 2,22 - 2,14 (m, 1 H), 1,78 - 1,45 (m, 5 H). Exemplo 118: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-2-(4-fluoropiperidin-4-il)acetamida
[00410] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil 4- ({[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]carbomoil}metil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 465 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,71 - 4,61 (m, 1 H), 4,17 - 3,90 (m, 2 H), 3,10 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,99 - 2,93 (m, 1 H), 2,84 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,76 - 2,59 (m, 4 H), 2,51-2,40 (m, 2 H), 2,17 - 2,08 (m, 2 H), 1,80 - 1,45 (m, 5 H). Exemplo 119: 2-(1-aminociclopropil)-N-[(3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]acetamida
[00411] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N-[1- ({[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]carbomoil}metil)ciclopropil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 419 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,0 - 8,91 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 4,67 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,31 - 4,17 (m, 2 H), 3,15 - 2,78 (m, 3 H), 2,37 - 2,33 (m, 3 H), 1,66 - 1,57 (m, 1 H), 0,70 - 0,63 (m, 2 H), 0,63 - 0,53 (m, 2 H). Exemplo 120: 2-(1-aminociclopropil)-N-[(3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida
[00412] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N-[1- ({[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]carbomoil}metil)ciclopropil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 365 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 - 8,86 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43 - 4,29 (m, 2 H), 4,23 - 4,11 (m, 1 H), 2,85 - 2,61 (m, 2 H), 2,57 (s, 2 H), 2,16 - 2,03 (m, 2 H), 1,26 - 1,16 (m, 1H),1,08 - 0,96 (m, 5 H), 0,95 -0,82 (m, 2 H). Exemplo 121: 2-(1-aminociclopropil)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil- 1,7-naftiridin-5-il)piperidin-3-il]acetamida
[00413] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N-[1- ({[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-1,7-naftiridin-5-il)piperidin-3- il]carbomoil}metil)ciclopropil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 354 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 4,30 -4,17 (m, 1 H), 3,62 - 3,54 (m, 1 H), 3,33 - 3,29 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,58 - 2,42 (m, 2 H), 2,33 (s, 2 H), 2,22 - 2,07 (m, 2 H), 1,25 - 1,11 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,66 - 0,61 (m, 2 H), 0,59 - 0,49 (m, 2 H). Exemplo 122: (2S)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5- il)piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00414] O composto do título foi preparado a partir de (2S)-2- {[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)piperidin-3- il]carbomoil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila e cloridrato em dioxano. MS: 353 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,59 - 7,48 (m, 2 H), 7,09 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,03 - 3,98 (m, 1 H), 3,51 - 3,43 (m, 1 H), 3,30 - 3,23 (m, 1 H), 3,19 - 3,12 (m, 1 H), 2,85 - 2,72 (m, 3 H), 2,64 (s, 3 H), 2,44 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,30 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,12 - 1,86 (m, 2 H), 1,68 - 1,50 (m, 3 H), 1,18 - 1,05 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). (2S)-N-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00415] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil (2S)- 2-{[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]carbomoil}pirrolidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,0 - 8,94 (m, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,37 - 4,26 (m, 1 H), 3,67 - 3,57 (m, 3 H), 3,19 - 2,80 (m, 4 H), 2,65 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,40 - 2,32 (m, 1 H), 2,21 - 2,09 (m, 1 H), 1,85 - 1,70 (m, 3 H), 1,70 - 1,56 (m, 1 H). Exemplo 124: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00416] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil (2S)- 2-{[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]carbomoil}pirrolidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 419 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 16,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,67 -4,59 (m, 1 H), 4,27 - 4,15 (m, 2 H), 3,71 - 3,63 (m, 1 H), 3,11 - 2,82 (m, 5 H), 2,37 - 2,30 (m, 1 H), 2,25 - 2,09 (m, 1 H), 1,88 - 1,57 (m, 4 H). Exemplo 125: (2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00417] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil (2S)- 2-{[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]carbomoil}pirrolidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 418 [M+H]+,1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,99 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,43 - 4,21 (m, 1 H), 3,69 - 3,56 (m, 3 H), 3,15 - 2,82 (m, 4 H), 2,65 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,39 - 2,29 (m, 1 H), 2,21 - 2,06 (m, 1 H), 1,87 - 1,50 (m, 4 H). Exemplo 126: (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida
[00418] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil (2R)- 2-{[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]carbomoil}pirrolidina-1-carboxilato e cloridrato em dioxano. MS: 418 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,37 - 4,25 (m, 1 H), 3,74 - 3,59 (m, 3 H), 3,17 - 2,86 (m, 4 H), 2,67 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,39 - 2,32 (m, 1 H), 2,19 - 2,07 (m, 1 H), 1,87 - 1,50 (m, 4 H). Exemplo 127: (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]butanodiamida
[00419] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N- [(1S)-2-carbomoil-1-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5- il]piperidin-3-il]carbomoil}etil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 425 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,94 - 8,83 (m, 2 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,27 - 3,97 (m, 3 H), 3,70 - 3,59 (m, 1 H), 2,77 - 2,41 (m, 4 H), 2,17 - 2,04 (m, 2 H), 1,31 - 1,15 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 128: (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]butanodiamida
[00420] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N- [(1S)-2-carbomoil-1-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinoxalin-5- il]piperidin-3-il]carbomoil}etil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 424 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,97 - 8,91 (m, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,25 - 4,21 (m, 1 H), 3,68 - 3,59 (m, 2 H), 3,43 - 3,36 (m, 1 H), 2,67 - 2,44 (m, 4 H), 2,20 - 2,11 (m, 2 H), 1,26 - 1,13 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 129: (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metilquinolin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]butanodiamida
[00421] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N- [(1S)-2-carbomoil-1-{[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metilquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]carbomoil}etil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 388 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,95 - 8,87 (m, 1 H), 8,46 - 8,37 (m, 1 H), 7,82 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,35 (br s, 1 H), 7,01 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 6,81 (br s, 1 H), 4,03 - 3,94 (m, 1 H), 3,47 - 3,37 (m, 2 H), 3,23 - 3,13 (m, 1 H), 2,54 - 2,47 (m, 3 H), 2,46 - 2,24 (m, 3 H), 2,21 -1,89 (m, 3 H), 1,83 (br s, 2 H), 1,17 - 0,99 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 130: (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5- il)piperidin-3-il]butanodiamida
[00422] O composto do título foi preparado a partir de terc-butil N- [(1S)-2-carbomoil-1-{[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metilquinolin-5-il)piperidin-3- il]carbomoil}etil]carbamato e cloridrato em dioxano. MS: 370 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,93 - 8,87 (m, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,58 - 7,47 (m, 2 H), 7,36 (br s, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,83 (br s, 1 H), 4,06 - 3,94 (m, 1 H), 3,48 - 3,41 (m, 3 H), 3,20 - 3,11 (m, 1 H), 2,64 (s, 3 H), 2,45 - 2,25 (m, 4 H), 2,21 - 1,88 (m, 3 H), 1,15 - 1,02 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 131: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinazolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-[(3R,4S)-3-fluoropiperidin-4-il]acetamida & N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinazolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-[(3S,4R)-3-fluoropiperidin-4-il]acetamida
[00423] Os compostos do título foram preparados a partir de 5- [(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinazolina-8-carbonitrila e ácido 2-{1-[(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropiperidin-4-il}acético, seguido por separação em HPLC quiral nas seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3 Reparado, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 80 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. Exemplo 131: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,61 (s, 1H), 9,36 (s, 1H), 8,41 - 8,33 (m, 1H), 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,30 - 7,21 (m, 1H), 4,52 (s, 0H), 4,40 (s, 0H), 4,10 - 3,91 (m, 0H), 3,85 - 3,76 (m, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,10 - 2,99 (m, 1H), 2,90 - 2,79 (m, 1H), 2,76 - 2,59 (m, 3H), 2,50 - 2,37 (m, 2H), 2,28 - 1,91 (m, 5H), 1,37 - 1,04 (m, 3H), 0,94 (d, J = 6,4 H, 3H). Exemplo 132: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,61 (s, 1 H), 9,36 (s, 1 H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,0 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,46 (d, J = 49,4 Hz, 1 H), 4,04 - 4,0 (m, 1 H), 3,85 - 3,78 (m, 1 H), 3,67 - 3,59 (m, 1 H), 3,09 - 2,98 (m, 1 H), 2,92 - 2,84 (m, 1 H), 2,76 - 2,55 (m, 5 H), 2,25 - 2,15 (m, 1 H), 2,13 - 1,89 (m, 4 H), 1,37 - 1,32 (m, 2 H), 1,22 -1,09 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 133: 2-Amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil- quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida
[00424] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido terc- Butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético. MS: 353,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (ddd, J = 8,4, 1,8, 0,8 Hz, 1H),7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,52 (dt, J = 7,6, 1,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,05 (s, 1H), 3,17 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,69 - 2,64 (m, 3H), 2,36 (dtd, J = 30,4, 10,9, 5,1 Hz, 3H), 1,98 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,09 (qd, J = 12,0, 4,6 Hz, 1H), 0,95 (dd, J = 6,5, 1,2 Hz, 3H), 0,88 (dddd, J = 9,9, 7,8, 4,8, 2,4 Hz, 1H), 0,41 - 0,27 (m, 3H), 0,25 - 0,13 (m, 1H). Exemplo 134: (2S,3R)-2-Amino-N-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil- quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-3-hidróxi-butiramida
[00425] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina e ácido (2S,3R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-hidróxi-butírico. MS: 375,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 3H), 7,56 (s, 1H), 7,07 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,10 (s, 1H), 3,88 (q, J = 6,6 Hz, 1H), 3,45 (s, 3H), 3,39 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,24 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,03 (d, J = 14,4 Hz, 2H), 1,20 - 1,03 (m, 5H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 135: (R)-2-Amino-N-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-quinolin- 5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-3-hidróxi-propionamida
[00426] O composto do título foi sintetizado a partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(7-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina e boc-D-Ser-OH. MS: 361,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério) δ 9,23 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 8,98 (dd, J = 5,6, 1,5 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,22 (s, 1H), 4,06 (dd, J = 5,5, 4,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,82 (m, 2H), 3,71 (s, 1H), 3,51 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,64 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,47 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,14 (d, J = 11,5 Hz, 2H), 1,15 (q, J = 12,6 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 136: 2-(3-Fluoro-piperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-metil- [1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-acetamida
[00427] O composto do título foi sintetizado a partir de (3R,5S)-1-(8- Metil-[1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamina e terc-butil éster de ácido 4-carboximetil-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico. MS: 454,3 [M+H]+. Exemplo 137: 2-Fluoro-N-[(3R,5S)-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-5- trifluorometil-piperidin-3-il]-2-pirrolidin-3-il-acetamida
[00428] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-1-(8- Metil-[1,7]naftiridin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamina e terc-butil éster de ácido 3-(carbóxi-fluoro-metil)-pirrolidina-1-carboxílico. MS: 439,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,98 - 8,94 (m, 1H), 8,49 — 8,44 (m, 1H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J = 8,5, 4,2, 1,5 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 1H), 4,20 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 2,90 - 2,64 (m, 6H), 2,11 (s, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,84 (s, 3H). Exemplo 138: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-2-(3-fluoro-piperidin-4-il)-acetamida
[00429] Preparado de maneira análoga a partir de 5-((3R,5S)-3- Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e terc-butil éster de ácido 4-Carboximetil-3-fluoro-piperidina-1-carboxílico. MS: 464,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,15 (s, 2H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,20 (s, 2H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,13 (dt, J = 49,4, 7,2 Hz, 5H), 1,50 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 1,30 (s, 3H). 1-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3-[2-(dimetilamino)etil]ureia
[00430] 8-[(3R,5S)-3-isocianato-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila: A 0 oC, a uma solução de 8-[(3R,5S)-3- amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila (94 mg, 0,29 mmol) e DIEA (115 mg, 0,89 mmol) em diclorometano (8 mL) foi adicionado trifosgene (70 mg, 0,24 mmol) gota a gota a 0oC. A mistura resultante foi agitada por 3 horas a 0oC, e então foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 8-[(3R,5S)-3-isocianato-5- (trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila como um sólido amarelo claro (54 mg, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: 348,2 [M+H]+.
[00431] 1-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3-[2-(dimetilamino)etil]ureia: A uma solução de 8-[(3R,5S)-3-isocianato-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila (54 mg, bruto) em diclorometano (8 mL) foi adicionado DIEA (115 mg, 0,89 mmol) e (2-aminoetil)dimetilamina (6 mg, 0,07 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, esta foi interrompida bruscamente pela adição de água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 15 % a 40 % de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 1- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]-3-[2- (dimetilamino)etil]ureia foi obtido como um sólido amarelo claro (23 mg, 18 % por 2 etapas). MS: 436 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 6,32 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,89 - 5,79 (m, 1 H), 4,78 - 4,68 (m, 1 H), 4,20 - 4,10 (m, 1 H), 3,91 - 3,76 (m, 1 H), 3,27 - 2,75 (m, 5 H), 2,33 - 2,23 (m, 2 H), 2,19 - 2,13 (m, 7 H), 1,57 - 1,43 (m, 1 H).
[00432] O seguinte composto foi sintetizado de maneira análoga. Exemplo 140: 1-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-3-[2-(dimetilamino)etil]ureia
[00433] O composto do título foi preparado a partir de 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 382 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,14 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,79 - 5,72 (m, 1 H), 4,43 - 4,36 (m, 1 H), 4,30 - 4,22 (m, 1 H), 3,72 - 3,68 (m, 1 H), 3,16 - 3,0 (m, 2 H), 2,75 - 2,63 (m, 2 H), 2,29 - 2,22 (m, 2 H), 2,14 (s, 6 H), 2,0 -1,76 (m, 2 H), 1,12 - 0,98 (m, 1 H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 141: 3-[2-(dimetilamino)etil]-1-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]ureia
[00434] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 425 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 - 8,95 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,12 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,81 - 5,71 (m, 1 H), 4,26 - 4,10 (m, 2 H), 3,77 - 3,71 (m, 1 H), 3,19 - 3,01 (m, 2 H), 2,66 - 2,52 (m, 2 H), 2,32 - 2,22 (m, 2 H), 2,15 (s, 6 H), 1,98 - 1,92 (m, 2 H), 1,10 - 0,96 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 142: 3-[2-(dimetilamino)etil]-1-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1- [8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]ureia
[00435] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 479 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,04 - 8,98 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,30 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,83 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,59 - 4,50 (m, 1 H), 4,12 - 4,01 (m, 1 H), 3,90 - 3,84 (m, 1 H), 3,22 - 2,85 (m, 4 H), 2,75 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,32 - 2,22 (m, 2 H), 2,22 - 2,19 (m, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 1,53 - 1,36 (m, 1 H). Exemplo 143: 1-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3-[2-(dimetilamino)etil]ureia
[00436] O composto do título foi preparado a partir de 5-[(3R,5S)-3- amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinolina-8-carbonitrila e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 435 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,09 - 9,03 (m, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,28 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 5,79 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,99 - 3,94 (m, 1 H), 3,59 - 3,56 (m, 2 H), 3,25 - 3,01 (m, 3 H), 2,93 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,57 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,31 - 2,17 (m, 3 H), 2,12 (s, 6 H), 1,46 - 1,33 (m, 1 H). Exemplo 144: 3-[2-(dimetilamino)etil]-1-[(3R,5S)-5-(trifluorometil)-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]ureia
[00437] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-5- (trifluorometil)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 478 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,08 - 9,0 (m, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,31 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,83 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,02 - 3,96 (m, 1 H), 3,55 - 3,46 (m, 2 H), 3,27 - 3,03 (m, 3 H), 2,87 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,61 - 2,51 (m, 1 H), 2,36 - 2,25 (m, 2 H), 2,25 - 2,20 (m, 1 H), 2,17 (s, 6 H), 1,49 - 1,30 (m, 1 H). Exemplo 145: 3-[2-(dimetilamino)etil]-1-[(3R,5S)-1-(7-fluoro-8- metilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]ureia
[00438] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-1-(7- fluoro-8-metilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina e (2- aminoetil)dimetilamina. MS: 388 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,98 - 8,90 (m, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,73 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,88 - 3,79 (m, 1 H), 3,48 - 3,39 (m, 1 H), 3,25 - 3,16 (m, 1 H), 3,16 - 2,98 (m, 2 H), 2,57 - 2,51 (m, 3 H), 2,41 - 2,21 (m, 4 H), 2,13 (s, 6 H), 2,03 - 1,93 (m, 2 H), 1,02 - 0,84 (m, 4 H). Exemplo 146: 3-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-1-[(3R)-piperidin-3-il]ureia
[00439] (3R)-3-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]carbomoil]amino)piperidina-1-carboxilato de terc-butila: A 0oC, a uma solução de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-amina (92 mg, 0,28 mmol) e DIEA (77 mg, 0,60 mmol) em diclorometano (10 mL), foi adicionada uma solução de trifosgênio (29 mg, 0,10 mmol) em diclorometano (5 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 3 h, e em seguida foi adicionado para terc-butil (3R)-3-aminopiperidina-1-carboxilato (60 mg, 0,30 mmol). A solução resultante foi agitada durante mais 16 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir terc-butil (3R)-3-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbomoil]amino)piperidina-1- carboxilato como um sólido amarelo claro (110 mg, bruto), que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.
[00440] 3-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-1-[(3R)-piperidin-3-il]ureia: A uma solução de terc- butil (3R)-3-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin- 3-il]carbomoil]amino)piperidina-1-carboxilato (110 mg, bruto) em metanol (10 mL) foi adicionado solução aquosa de HCl (6 N, 3,3 mL, 19,99 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 horas em temperatura ambiente. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 25 % a 45 % de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 3-[(3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-1-[(3R)-piperidin-3- il]ureia foi obtido como um sólido branco (59 mg, 45 % por 2 etapas). MS: 436 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 - 8,98 (m, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,99 - 5,69 (m, 2 H), 3,88 - 3,80 (m, 1 H), 3,63 - 3,54 (m, 1 H), 3,52 - 3,37 (m, 2 H), 2,92 - 2,82 (m, 1 H), 2,74 - 2,64 (m, 1 H), 2,49 - 2,33 (m, 3 H), 2,30 - 2,17 (m, 1 H), 2,10 - 1,95 (m, 2 H), 1,72 - 1,66 (m, 1 H), 1,56 - 1,50 (m, 1 H), 1,39 - 1,13 (m, 2 H), 1,07 - 0,91 (m, 4 H). Exemplo 147: 1-(1-Metil-piperidin-4-il)-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia
[00441] 1-(1-Metil-piperidin-4-il)-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia: Em um frasconete de cintilação, sob nitrogênio, cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) (53,10 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) foi suspenso em uma solução de di-isopropiletilamina (0,12 ml; 0,69 mmol; 5,0 eq.) em THF anidroso (3,0 ml). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente por 5 min, em seguida cloroformiato de 4- nitrofenila (42,0 mg; 0,21 mmol; 1,50 eq.) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada por 2 horas, e em seguida 4-amino-1-metilpiperidina (0,03 mL; 0,28 mmol, 2,0 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite.
[00442] A reação foi concentrada a 1 mL e purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: Coluna, coluna XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 x 150mm 5um 13nm; Fase móvel, CAN/água com 0,1% de NH4OH como modificador; Detector, UV 254 nm. A fração pura foi congelada e liofilizada para dar 1-(1-Metil-piperidin-4-il)-3-[(3R,5S)- 5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia (31,40 mg; 0,07 mmol; 50,3 %) como um sólido branco. MS: 450 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,76 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 (s, 1H), 3,34 (s, 5H), 2,60 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 2,40 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,95 (q, J = 14,2, 11,2 Hz, 4H), 1,78 - 1,61 (m, 2H), 1,39 - 1,20 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 3H). Exemplo 148: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-[3-fluoro-1-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il]-acetamida
[00443] N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(3-fluoro-piperidin-4-il)-acetamida: o composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5- metil-piperidin-3-ilamina e terc-butil éster de ácido 4-carboximetil-3- fluoro-piperidina-1-carboxílico de maneira análoga para o Exemplo 136.
[00444] N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-[3-fluoro-1-(2-hidróxi-etil)-piperidin-4-il]- acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin- 3-il]-2-(3-fluoro-piperidin-4-il)-acetamida (50mg; 0,11 mmol; 1,0 eq.), 2- Bromo-etanol (21 mg; 0,17 mmol; 1,50 eq.) e carbonato de potássio (38mg; 0,28 mmol; 2,50 eq.) foram combinados em um frasconete em DMSO (1 mL). A reação foi agitada a 100 oC durante a noite. A reação foi purificada por HPLC preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para obter o composto do título (28mg; 0,06 mmol; 55,9%). MS: 455,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,39 (s, 1H), 9,17 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,75 (d, J = 11,6 Hz, 4H), 3,62 - 3,53 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 2,65 (ddt, J = 11,0, 7,2, 3,8 Hz, 2H), 2,31 (dt, J = 12,7, 5,4 Hz, 2H), 2,16 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 2,07 - 1,95 (m, 2H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,15 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 149: ácido 4-{[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5- metil-piperidin-3-ilcarbomoil]-metil}-3-fluoro-piperidina-1- carboxílico (2-hidróxi-1,1-dimetil-etil)-amida
[00445] N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin-3- il]-2-(3-fluoro-piperidin-4-il)-acetamida (200 mg; 0,49 mmol; 1,0 eq.), 2- amino-2-metil-propan-1-ol (65 mg; 0,73 mmol; 1,50 eq.), e Di-imidazol- 1-il-metanona (158mg; 0,97 mmol; 2,0 eq.) foram adicionados a um frasconete. Em seguida, DMF (1mL) e Trietilamina (147mg; 1,46 mmol; 3,0 eq.) foram adicionados. A reação foi agitada durante uma hora. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para obter o composto do título (18,5 mg; 0,04 mmol; 7,2%). MS: 526,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,93 (s, 2H), 7,87 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,01 (d, J = 16,0 Hz, 3H), 3,75 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 2,83 (s, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 1,99 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,49 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,38 (s, 1H), 1,25 (d, J =3,6 Hz, 6H), 1,15 (q, J = 12,2 Hz, 2H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 150: 2-[(2-Amino-etil)-(2-hidróxi-etil)-amino]-N-[(3R,5S)-1- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-acetamida
[00446] 2-Bromo-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-acetamida: O composto do título foi preparado a partir de 8-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila e ácido bromo-acético de uma maneira análoga para o Exemplo 59.
[00447] 2-[(2-Amino-etil)-(2-hidróxi-etil)-amino]-N-[(3R,5S)-1-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-acetamida: 2-Bromo-N- [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-acetamida (27mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.), 2-(2-Amino-etilamino)-etanol (9 mg; 0,08 mmol; 1,20 eq.) e Etil-di-isopropil-amina (19 mg; 0,21 mmol; 3,0 eq.) foram combinados em um frasconete em DMSO (1 mL). A reação foi aquecida a 100°C durante a noite. Uma vez que a reação foi concluída, ela foi purificada por HPLC preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para obter o composto do título (5,1 mg; 0,01 mmol; 17,8%). MS: 412,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,43 (s, 1H), 4,27 (dd, J = 24,8, 13,0 Hz, 3H), 3,95 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,83 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 11,4 Hz, 2H), 2,56 (d, J = 5,3 Hz, 5H), 1,96 (d, J = 13,9 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 151: (3R,5S)-1-(8-Metóxi-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil- piperidin-3-ilamina
[00448] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-metóxi- [1,7]naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: Em um frasconete de micro-ondas, 5-bromo-8-metóxi-[1,7]naftiridina (0,58 g; 2,43 mmol; 1,0 eq.), terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-metil-piperidin- 3-il)-carbâmico (0,62 g; 2,91 mmol; 1,20 eq.), cloro(2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(ii), aduto metil-t-butiléter (99 mg; 0,12 mmol; 0,05 eq.), 2-diciclo- hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenila (56 mg; 0,12 mmol; 0,05 eq.) e carbonato de césio (1,58 g; 4,85 mmol; 2,0 eq.) foram dissolvidos em dioxano anidroso (11 ml). A reação foi colocada sob nitrogênio e aquecida a 85°C no micro-ondas por oito horas. A reação foi purificada em sílica com um gradiente de acetato de etila/hexanos para fornecer o composto do título (578 mg; 1,55 mmol; 64,0%). MS: 373,5 [M+H]+.
[00449] (3R,5S)-1-(8-Metóxi-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil-piperidin- 3-ilamina: ácido [(3R,5S)-1-(8-Metóxi-[1,7]naftiridin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-carbâmico terc-butil éster (185,0 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) foi dissolvido em dioxano (2 mL) em um frasconete de reação. Ácido trifluoroacético (4 mL; 2,48 mmol; 5,0 eq.) foi adicionado, e a reação foi agitada durante quatro horas. A mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para obter o composto do título (114,0 mg; 0,42 mmol; 84,3%). MS: 273,4 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 2,1 Hz, 1H), 8,38 - 8,33 (m, 1H), 7,78 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 7,73 (s, 1H), 4,02 (d, J = 1,8 Hz, 3H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 3,10 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,98 (s, 2H), 2,28 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,94 (s, 2H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,80 (q, J = 12,1 Hz, 1H). Exemplo 152: 5-{(3R,5S)-3-[(Piperidin-3-ilmetil)-amino]-5- trifluorometil-piperidin-1-il}-quinolina-8-carbonitrila
[00450] terc-butil éster de ácido 3-{[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)- 5-trifluorometil-piperidin-3-ilamino]-metil}-piperidina-1-carboxílico: Uma solução de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1- il)-quinolina-8-carbonitrila (3) (199,0 mg; 0,46 mmol; 1,0 eq.), terc-butil 3-formilpiperidina-1-carboxilato (118,53 mg; 0,56 mmol; 1,20 eq.) e Ácido Acético (Glacial) (0,003 ml; 0,05 mmol; 0,10 eq.) em DCE (5 mL) foi agitado durante 1 hora, seguido pela adição de triacetoxiboro-hidreto de sódio (147,23 mg; 0,69 mmol; 1,50 eq.). A solução resultante foi agitada sob argônio à temperatura ambiente até a conclusão. O produto bruto foi purificado em um sistema flash usando um gradiente de 20 a 100% de EtOAc em hexanos para dar terc-butil éster de ácido 3- {[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamino]- metil}-piperidina-1-carboxílico (72,30 mg; 0,14 mmol; 30,2 %) como um resíduo oleoso após concentração. MS:518 [M+H]+.
[00451] 5-{(3R,5S)-3-[(Piperidin-3-ilmetil)-amino]-5-trifluorometil- piperidin-1-il}-quinolina-8-carbonitrila: Em um frasco de fundo redondo com barra de agitação foi dissolvido terc-butil éster de ácido 3- {[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamino]- metil}-piperidina-1-carboxílico (72,30 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) em diclorometano mínimo. O frasconete foi selado com um septo de borracha, fixado com uma entrada de Ar, em seguida, cloridrato (2 M em éter) (0,35 ml; 0,70 mmol; 5,0 eq.) foi adicionado. A reação foi deixada a agitar até completa, conforme determinado por análise de LCMS. O produto bruto foi purificado em HPLC preparativa sob condições básicas para dar o composto do título (25 mg, 0,06 mmol, 42,8%) como um sólido fofo branco após a liofilização. MS:418 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,55 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 3,05 (s, 1H), 2,99 - 2,76 (m, 3H), 2,38 (dd, J = 19,1,8,4 Hz, 2H), 2,27 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,11 (s, 1H), 1,74 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,18 (m, 2H), 1,04 - 0,90 (m, 1H). Exemplo 153: 8-[cis-3-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila
[00452] 8-[trans-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5- carbonitrila: A uma solução de trans-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il 4-nitrobenzoato (324 mg, 0,78 mmol) em metanol (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (324 mg, 2,36 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 5 horas a 40oC. Quando a reação foi concluída, os sólidos foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 8-[trans-3- hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila como um sólido amarelo (200 mg, bruto). MS: 269,0 [M+H]+.
[00453] Metanossulfonato de trans-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-ila: A 0oC, a uma solução de 8-[trans-3-hidróxi-5- metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila (200 mg, bruto) em diclorometano (15 mL) foi adicionado TEA (215 mg, 2,12 mmol) e MsCl (98 mg, 0,85 mmol) em sequência. A mistura resultante foi agitada por 15 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi concluída, a reação foi então interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (gradiente de 0% a 66%) para produzir metanossulfonato de trans-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-ila como um sólido amarelo (170 mg, 63% por 2 etapas). MS: 347,0 [M+H]+.
[00454] 8-[cis-3-azido-5-metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5- carbonitrila: A uma solução de metanossulfonato de trans-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il (156 mg, 0,45 mmol) em N,N- dimetilformamida (10 mL) foi adicionado NaN3 (61 mg, 0,94 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada por 16 horas a 70 oC. Quando a reação foi concluída, foi interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (gradiente de 0% a 50%) para produzir 8-[cis-3-azido-5-metilpiperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila como um sólido amarelo (68 mg, 51 %). MS: 294,3 [M+H]+.
[00455] 8-[cis-3-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila: A uma solução de 8-[cis-3-azido-5- metilpiperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila (68 mg, 0,23 mmol) em N,N- dimetilformamida (2 mL) foi adicionado etiniltrimetilsilano (48 mg, 0,48 mmol), (2R)-2-[(1R)-1,2-di-hidroxietil]-4-hidróxi-5-oxo-2,5-di-hidrofuran- 3-olato de sódio(19 mg, 0,10 mmol) e uma solução de CuSO4,5H2O (6 mg, 0,02 mmol) em água (0,6 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi irradiada com micro-ondas por 2 horas a 80oC sob atmosfera de nitrogênio. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 25 % a 49 % de gadiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 8-[cis-3-metil- 5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]quinoxilina-5-carbonitrila foi obtida como um sólido laranja (35 mg, 47 %). MS: 320,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,32-8,17 (m, 2 H), 7,77 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,01-4,89 (m, 1 H), 4,73-4,63 (m, 1 H), 4,21-4,12 (m, 1 H), 3,37 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,83 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,38-2,29 (m, 1 H), 2,21-2,07 (m, 1 H), 1,93-1,78 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00456] O seguinte composto foi sintetizado de maneira análoga. Exemplo 154: 5-[cis-3-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1-il]-8- (trifluorometil)quinoxilina
[00457] O composto do título foi preparado a partir de 4- nitrobenzoato de trans-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5- il]piperidin-3-ila. MS: 363,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1 H), 8,99 (s, 1 H), 8,27 (s, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,01-4,95 (m, 1 H), 4,58-4,47 (m, 1 H), 4,07-4,03 (m, 1 H), 3,28-3,21 (m, 1 H),2,78-2,71 (m, 1 H), 2,39-2,29 (m, 1 H), 2,20-2,14 (m, 1 H), 1,92-1,73 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 155: 5-[cis-3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-8- (trifluorometil)quinoxilina
[00458] 3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piridina: Em um tubo selado de 150 mL, a uma solução de 3-bromo-5-metilpiridina (4,75 g, 27,61 mmol) em dioxano (60 mL) e DMSO (15 mL) foi adicionado 1H-pirazol (5,65 g, 83,03 mmol), K3PO4 (11,73 g, 55,27 mmol), CuI (523 mg, 2,74 mmol), etano-1,2-diamina (166 mg, 2,77 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 120oC sob atmosfera de nitrogênio. Após a reação ser concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (gradiente de 0% a 10%) para produzir 3-metil-5-(1H-pirazol-1- il)piridina como um sólido amarelo claro (4,0 g, 90%). MS: 159,9 [M+H]+.
[00459] Cis-3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piperidina: Em temperatura ambiente, a uma solução de 3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piridina (3,0 g, 18,73 mmol) em EtOH (300 mL) foi adicionado carbono de paládio (950 mg, 8,93 mmol) e solução de cloridrato (12 N, 20 mL, 240 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi submetido a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada por 12 horas a 60oC sob atmosfera de hidrogênio (50 atm). Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de Celite e o valor de pH do filtrado foi ajustado para 9 com NH3 em solução de MeOH (7 M). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (gradiente de 0% a 20%) para produzir cis- 3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piperidina como um óleo marrom (1,52 g, 49 %). MS: 166,2 [M+H]+.
[00460] 8-[cis-3-metil-5-(1H-1,2,3-triazol-1-il)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila: A uma solução de 5-bromo-8- (trifluorometil)quinoxilina (143 mg, 0,51 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado cis-3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piperidina (170 mg, 1,03 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (53 mg, 0,05 mmol), K3PO4 (327 mg, 1,54 mmol), DavePhos (40 mg, 0,10 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi irradiada com radiação de micro-ondas por 3 horas a 130°C sob atmosfera de nitrogênio. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi então diluída com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 30 % a 55 % de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 5-[cis-3-metil-5-(1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il]-8-(trifluorometil)quinoxilina foi obtido como um sólido amarelo (27 mg, 14 %). MS: 362,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,29-6,23 (m, 1 H), 4,68-4,58 (m, 1 H), 4,47-4,40 (m, 1 H), 4,10-4,02 (m, 1 H), 3,18 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,71 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,28-2,20 (m, 1 H), 2,14-2,09 (m, 1 H), 1,84-1,70 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 156: 8-[cis-3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila
[00461] 3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina: Em um tubo selado de 50 mL, a uma solução de 3-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2,85 g, 12,61 mmol) em dioxano (16 mL) e DMSO (4 mL) foi adicionado 1H-pirazol (2,47 g, 36,28 mmol), etano-1,2-diamina (73 mg, 1,22 mmol), K3PO4 (5,21 g, 24,57 mmol), CuI (234 mg, 1,23 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi agitada por 12 horas a 120oC sob atmosfera de nitrogênio. Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com EtOAc em hexano (gradiente de 0% a 20%) para produzir 3-metil-5-(1H-pirazol- 1-il)piridina como um sólido branco (1,17 g, 44%). MS: 213,9 [M+H]+.
[00462] 3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piperidina: Em temperatura ambiente, a uma solução de 3-(1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)piridina (900 mg, 4,22 mmol) em etanol (mL) foi adicionada solução de cloridrato (6 N, 2 mL, 12,0 mmol) e carbono de paládio (30 mg, 0,27 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O tanque de reação foi submetido a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada por 16 horas a 60 °C sob atmosfera de hidrogênio (30 atm). Depois que a reação foi concluída, a mistura de reação foi filtrada por meio de uma almofada de Celite e o valor de pH do filtrado foi ajustado para 9 com NH3 em solução de MeOH (7 M). A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com MeOH em DCM (gradiente de 0% a 15%) para produzir 3-(1H-pirazol-1-il)-5- (trifluorometil)piperidina como um óleo amarelo claro (480 mg, cis/trans = 4:1, 52 %). MS: 220,2 [M+H]+.
[00463] 8-[cis-3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]quinoxilina-5-carbonitrila: A uma solução de 58-bromoquinoxilina- 5-carbonitrila (95 mg, 0,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL,) foi adicionado 3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piperidina (75 mg, 0,34 mmol), DIEA (253 mg, 1,96 mmol) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi irradiada com micro-ondas por 13 horas a 130oC sob atmosfera de nitrogênio. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi então diluída com água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna,XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 35 % a 59 % de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 8-[cis-3-(1H-pirazol-1-il)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxilina-5- carbonitrila foi obtido como um sólido amarelo (24 mg, 16 %). MS: 373,0 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,34-6,28 (m, 1 H), 4,83-4,71 (m, 1 H), 4,56-4,49 (m, 1 H), 4,47-4,39 (m, 1 H), 3,41 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,27-3,07 (m, 2 H), 2,50-2,42 (m, 1 H), 2,30-2,08 (m, 1 H). Exemplo 157: 5-[(3R,5S)-3-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpiperidin-1-il]- 8-(trifluorometil)quinoxilina
[00464] 5-[(3R,5S) -3-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpiperidin-1-il]-8- (trifluorometil)quinoxilina: A uma solução de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina (94 mg, 0,30 mmol) em MeOH (4 mL) foi adicionado oxaldeído (74 mg, 1,28 mmol), formalina (37%, 97 mg, 1,20 mmol), CH3COONH4 (95 mg, 1,22 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada por 5 horas a 80 oC. Quando a reação foi concluída, a mistura de reação foi então extinta pela adição de solução de KOH (1 N, 3 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa nas seguintes condições: coluna,XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 39 % a 45 % de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. O composto do título foi obtido como um sólido amarelo (35 mg, 32 %). MS: 362,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,37-7,25 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 4,57-4,51 (m, 1 H), 4,41-4,31 (m, 1 H), 4,10-4,0 (m, 1 H), 3,17 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,68 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,30 - 1,94 (m, 2 H), 1,79-1,61 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).
[00465] Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga. Exemplo 158: 5-[(3R,5S)-3-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpiperidin-1- il]quinolina-8-carbonitrila
[00466] O composto do título foi preparado a partir de 5-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carbonitrila, oxaldeído, formalina e acetato de amônio. MS: 318,2 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 - 9,0 (m, 1 H), 8,61 - 8,51 (m, 1 H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,41-7,22 (m, 2 H), 6,91 (s, 1 H), 4,73-4,58 (m, 1 H), 3,67-3,56 (m, 1 H), 3,50-3,39 (m, 1 H), 3,12 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,57 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,29-2,04 (m, 2 H), 1,75-1,57 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 159: 5-[(3R,5S)-3-(1H-imidazol-1-il)-5-metilpiperidin-1-il]- 8-metilquinolina
[00467] O composto do título foi preparado a partir de (3R,5S)-5- metil-1-(8-metilquinolin-5-il)piperidin-3-amina, oxaldeído, formalina e acetato de amônio. MS: 307,0 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,94-8,86 (m, 1 H), 8,56-8,46 (m, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,59-7,44 (m, 2 H), 7,32 (s, 1 H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 4,68-4,53 (m, 1 H), 3,43-3,34 (m, 1 H), 3,25-3,14 (m, 1 H), 3,04-2,90 (m, 1 H), 2,63 (s, 3 H), 2,44-2,30 (m, 1 H), 2,24-2,04 (m, 2 H), 1,66-1,48 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 160: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2,3-di-hidróxi-propionamida
[00468] A uma mistura de cloridrato 8-((3R,5S)-3-Amino-5-metil- piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (2) (45,0 mg; 0,13 mmol; 1,0 eq.), di-hidrato de sal de cálcio de ácido d-glicérico (22,71 mg; 0,08 mmol; 0,60 eq.) e DIEA (65,74 μl; 0,40 mmol; 3,0 eq.) em DMF (2,0 ml; 25,94 mmol; 44,44 V), foi adicionado bop (70,19 mg; 0,16 mmol; 1,20 eq.). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (35,0 mg; 75%). MS:356 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,49 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,0 - 3,84 (m, 2H), 3,59 (ddd, J = 11,0, 5,5, 3,6 Hz, 1H), 3,47 (dt, J = 11,0, 6,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,2, 10,8 Hz, 1H), 2,73 - 2,63 (m, 1H), 1,96-1,83 (m, 2H), 1,31 (q, J = 12,4 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00469] Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga. Exemplo 161: (S)-N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2,3-di-hidróxi-3-metil-butiramida:
[00470] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (2) e ácido 2,3-di-hidróxi-isovalérico. O primeiro eluato por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador). MS:384 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,24 (dd, J = 34,0, 12,6 Hz, 2H), 4,06 - 3,93 (m, 1H), 3,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 1,97 - 1,87 (m, 2H), 1,34 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 162: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2,3-di-hidróxi-3-metil-butiramida:
[00471] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (2) e ácido 2,3-di-hidroxi-isovalérico. O segundo eluato por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador). MS:384 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,59 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,28 - 4,18 (m, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 1H), 3,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,96 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 2H), 1,31 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 1,08 (s, 3H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 163: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-amida de ácido (S)-3-Fluoro-pirrolidina-3-carboxílico e Exemplo 164: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-amida de ácido (R)-3-Fluoro-pirrolidina-3-carboxílico
[00472] A uma mistura de dicloridrato de 5-((3R,5S)-3-Amino-5- trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila (140,0 mg; 0,36 mmol; 1,0 eq.), 1-terc-butil éster de ácido 3-fluoro-pirrolidina-1,3- dicarboxílico (91,34 mg; 0,39 mmol; 1,10 eq.) e DIEA (176,98 μl; 1,07 mmol; 3,0 eq.) em DMF (1,0 ml; 12,97 mmol; 36,43 eq.), foi adicionado bop (188,96 mg; 0,43 mmol; 1,20 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (x2) e salmoura. A camada orgânica foi secada e concentrada para produzir o produto bruto ácido terc-butil éster 3-[(3R, 5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3- ilcarbomoil]-3-fluoro-pirrolidina-1-carboxílico (190,0 mg; 0,35 mmol), que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação.
[00473] A uma solução agitada do produto bruto ácido terc-butil éster 3-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3- ilcarbomoil]-3-fluoro-pirrolidina-1-carboxílico (190,0 mg; 0,35 mmol; 1,0 eq.) em metanol (1,90 ml; 10,0 V), foi adicionado HCl a 4,0M em dioxano (0,89 ml; 3,55 mmol; 10,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada. O produto bruto foi dissolvido em DMSO, neutralizado para pH ~ 8 e purificado por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador).
[00474] O primeiro eluato foi designado como Exemplo 163 (65,0 mg; 84%) (estereoquímica absoluta do anel de pirrolidina desconhecido). MS:436 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,20 (m, 1H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,29 - 3,14 (m, 3H), 3,13 - 2,82 (m, 5H), 2,77 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,25 - 2,07 (m, 2H), 2,04 - 1,87 (m, 1H), 1,78 (q, J = 12,9, 12,3 Hz, 1H).
[00475] O segundo eluato foi designado como Exemplo 164 (63 mg, 82%) (estereoquímica absoluta de anel de pirrolidina desconhecido). MS:436 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 7,9, 2,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,32 - 4,21 (m, 1H), 3,60 - 3,48 (m, 2H), 3,28 - 3,16 (m, 3H), 3,10 - 2,96 (m, 3H), 2,92 - 2,82 (m, 2H), 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,29 - 2,11 (m, 2H), 2,06 - 1,93 (m, 1H), 1,78 (q, J = 12,3 Hz, 1H). Exemplo 165: 2-(3-Metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida
[00476] A uma mistura de dicloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-metil- [1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina (50,0 mg; 0,15 mmol; 1,0 eq.), ácido (3-Metil-3-aza-biciclo[3,1,1]hept-6-il)-acético (30,59 mg; 0,15 mmol; 1,0 eq.) e DIEA (100,65 μl; 0,61 mmol; 4,0 eq.) em DMF (1,0 ml; 12,97 mmol; 85,41 eq.), foi adicionado bop (80,59 mg; 0,18 mmol; 1,20 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como um sólido amarelo (50,0 mg; 81%). MS:408 [M+H]+. Exemplo 166: 3-Amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00477] terc-Butil éster de ácido {2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilcarbomoil]-etil}- carbâmico: Em um rbf seco foi suspenso ácido 3-(terc- butoxicarbonilamino)propanoico (103,51 mg; 0,55 mmol; 1,10 eq.), anidrido 1-propanofosfônico (0,36 ml; 0,60 mmol; 1, 20 eq.), e trietilamina (0,24 ml; 1,74 mmol; 3,50 eq.) em diclorometano (2,0 ml). A mistura de reação foi agitada por 15 minutos, em seguida cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) (190,10 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) foi adicionado e a reação foi deixada agitar em temperatura ambiente durante 1 hora. O produto bruto foi purificado em Biotage usando uma coluna de 15 mícrons, com um gradiente de 0 a 20% de metanol em diclorometano para fornecer o composto do título, que foi enviado para a reação de desproteção de Boc diretamente. MS: 481 [M+H]+.
[00478] 3-Amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-il]-propionamida: Em um RBF com barra de agitação foi dissolvido terc-butil éster de ácido {2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilcarbomoil]-etil}-carbâmico (240,30 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) em diclorometano mínimo. O frasconete foi selado com um septo de borracha, fixado com uma entrada de argônio, em seguida, cloridrato (2 M em éter) (1,25 ml; 2,50 mmol; 5,0 eq.) foi adicionado. A reação foi agitada até completa, conforme determinado por análise de LCMS. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título (129 mg, 68%). MS:381 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,52 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,35 (s, 1H), 2,72 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,43 (q, J = 11,4 Hz, 2H), 2,20 - 2,12 (m, 2H), 1,99 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 1,09 (q, J = 12,2 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00479] Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga. Exemplo 167: (R)-N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2,3-di-hidróxi-3-metil-butiramida
[00480] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-hidróxi-propiônico. MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 1H), 3,48 (p, J = 5,3 Hz, 2H), 3,43 - 3,33 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 6,3, 4,9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 48,9, 36,6 Hz, 4H), 1,16 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 168: (S)-3-Hidróxi-2-metilamino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00481] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e metil (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3-hidroxipropanoato. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,08 (s, 1H), 3,43 (ddt, J = 43,3, 10,8, 5,6 Hz, 4H), 2,90 (s, 1H), 2,42 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,15 - 1,85 (m, 3H), 1,18 (q, J = 12,9, 12,1 Hz, 2H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 169: (2S,3R)-2-Amino-3-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida
[00482] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (2S,3R)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-butírico. MS:411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,74 (p, J = 6,2, 5,8 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,17 - 1,92 (m, 2H), 1,74 (s, 2H), 1,15 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 170: (S)-2-Amino-3-hidróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida
[00483] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-3-metil-butírico. MS:425 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,08 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,0 (s, 1H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,15 - 1,93 (m, 2H), 1,77 (s, 2H), 1,07 (d, J = 14,0 Hz, 7H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 171: (S)-2-Amino-N-[(3R,5S)-5-trifluorometil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00484] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-trifluorometil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ilamina (2) e ácido (S)-2-(N-terc-butoxicarbonil)aminopropiônico, seguido pela separação quiral por SFC usando uma coluna Cel-4, com um gradiente isocrático de 21% 0,5% de DMEA em solução de metanol sobre CO2 e uma taxa de fluxo de 70 g/min. MS:435 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,70 (ddd, J = 8,6, 4,2, 1,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 18,0, 11,8 Hz, 2H), 3,28 - 3,12 (m, 4H), 2,87 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,08 (s, 1H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 172: (R)-2-Amino-3-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-trifluorometil-1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00485] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Trifluorometil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ilamina (2) e ácido (R)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3- hidroxipropanoico, seguido de separação quiral por SFC usando uma coluna IC, com um gradiente isocrático de 10% 0,5% DMEA em solução de metanol sobre CO2 e uma taxa de fluxo de 70 g/min. MS:451[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,57 - 3,34 (m, 4H), 3,18 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,66 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,16 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,77 (s, 2H), 1,61 (q, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplo 173: (S)-2-Amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5- metil-piperidin-3-il]-3-hidróxi-3-metil-butiramida
[00486] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (3) e ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-3-metilbutanoico. MS:383 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,56 (s, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,02 - 3,84 (m, 1H), 3,01 (s, 1H), 2,82 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,76 - 2,62 (m, 1H), 2,03 - 1,68 (m, 4H), 1,20 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,08 (d, J = 13,2 Hz, 6H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 174: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidin- 3-il]-amida de ácido (R)-Pirrolidina-2-carboxílico
[00487] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (3) e ácido (2R)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico. MS:365 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,23 (dd, J = 33,3, 12,4 Hz, 2H), 3,87 (s, 0H), 3,51 (dd, J = 8,8, 5,4 Hz, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 4H), 2,73 - 2,62 (m, 1H), 2,01 - 1,82 (m, 4H), 1,73 - 1,51 (m, 4H), 1,25 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 175: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidin- 3-il]-amida de ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico
[00488] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila (3) e ácido (2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico. MS:365 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,80 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 1H), 2,90 - 2,75 (m, 4H), 2,68 (dd, J = 12,7, 11,0 Hz, 1H), 2,0 - 1,83 (m, 3H), 1,71 - 1,53 (m, 3H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 176: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido (S)-Pirrolidina-2-carboxílico
[00489] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (2S)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico. MS:407 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,02 (ddt, J = 15,9, 11,7, 6,0 Hz, 1H), 3,47 (td, J = 11,4, 10,0, 6,5 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 2,79 (td, J = 6,4, 1,8 Hz, 2H), 2,55 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,17 - 1,86 (m, 2H), 1,68 - 1,50 (m, 3H), 1,29 - 1,10 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 177: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido (R)-Pirrolidina-2-carboxílico
[00490] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (2R)-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico. MS:407 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,10 - 3,95 (m, 1H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 2,87 - 2,71 (m, 2H), 2,56 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,15 - 1,85 (m, 3H), 1,72 - 1,52 (m, 3H), 1,17 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 178: (S)-2-Amino-3-hidróxi-2-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00491] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido (S)-2-(terc-Butoxicarbonilamino)-3-hidróxi-2-metilpropanoico. MS:411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,1, 5,8 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 2,55 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,16 - 1,76 (m, 4H), 1,19 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,06 (s, 3H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 179: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido Piperidina-4-carboxílico:
[00492] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico. MS:421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 10,0, 7,8 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 3,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,41 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,17 - 1,89 (m, 3H), 1,70 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 1,49 - 1,08 (m, 5H), 0,94 (dd, J = 6,6, 1,3 Hz, 3H). Exemplo 180: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido 3-Amino-piperidina-3-carboxílico
[00493] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido 3-Amino-1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-3-carboxílico. MS:436[M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 31,8 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,98 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,75 - 2,53 (m, 3H), 2,44 (td, J = 11,2, 3,1 Hz, 1H), 2,16 - 1,93 (m, 2H), 1,86 (q, J = 9,3 Hz, 1H), 1,69 (s, 1H), 1,44 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 181: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido piperidina-2-carboxílico
[00494] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (2) e ácido 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-2-carboxílico. MS:421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,0 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,80 - 7,60 (m, 2H), 7,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 1H), 3,48 (dd, J = 11,3, 4,0 Hz, 1H), 3,0 - 2,82 (m, 2H), 2,41 (tdd, J = 15,5, 9,9, 5,5 Hz, 4H), 2,23 - 1,89 (m, 3H), 1,62 - 1,32 (m, 4H), 1,09 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 182: [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-amida de ácido 1-((2S,3R)-2-amino-3-hidróxi-butiril)- piperidina-4-carboxílico
[00495] O composto do título foi preparado a partir de [(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amida de ácido piperidina-4-carboxílico e ácido (2S,3R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3- hidróxi-butírico. MS:522 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,71 - 7,59 (m, 2H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 13,1, 4,7 Hz, 1H), 4,17 - 3,82 (m, 3H), 3,81 - 3,40 (m, 3H), 3,04 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,41 (q, J = 11,4, 10,8 Hz, 1H), 2,29 - 1,84 (m, 4H), 1,84 - 1,07 (m, 9H), 1,07 - 0,85 (m, 6H). Exemplo 183: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-amida de ácido piperidina-2-carboxílico
[00496] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 5- ((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila (3) e ácido 1-terc-butoxicarbonil-piperidina-2-carboxílico. MS:431 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dt, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,9, 5,4 Hz, 1H), 7,71 (ddd, J = 8,6, 4,2, 0,8 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,1, 3,8 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,52 (dd, J = 27,6, 9,9 Hz, 2H), 3,19 (s, 1H), 3,02 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 2,91 (t, J = 11,8 Hz, 2H), 2,77 - 2,62 (m, 1H), 2,26 - 2,04 (m, 2H), 1,66 (dt, J = 24,5, 11,7 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 1,39 - 1,15 (m, 3H). Exemplo 184: 2-[1-((2S,3R)-2-Amino-3-hidróxi-butiril)-piperidin-4- il]-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3- il]-acetamida
[00497] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de N-[(3R,5S)-1-(8-Cianoquinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2- piperidin-4-il-acetamida (3) e ácido (2S,3R)-2-terc-Butoxicarbonilamino- 3-hidróxi-butírico. MS:547 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,98 (s, 1H), 3,62 - 3,50 (m, 3H), 3,44 (s, 1H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,11 - 1,81 (m, 4H), 1,64 (d, J = 13,4 Hz, 2H), 1,50 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,2 Hz, 5H). Exemplo 185: [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-amida de ácido piperidina-3-carboxílico
[00498] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 5- ((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila (3) e terc-butil éster de ácido 3-carbomoil-piperidina-1-carboxílico. MS:432 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,57 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,12 (s, 1H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 2,98 - 2,72 (m, 3H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 2,39 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 11,8, 9,1 Hz, 2H), 1,71 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 1,59 - 1,40 (m, 3H), 1,37 - 1,19 (m, 1H). Exemplo 186: 3-Dimetilamino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinoli-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida
[00499] Terc-butil éster de ácido {2-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilcarbomoil]-etil}- carbâmico: Uma solução do cloridrato de 3-amino-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida (3) (44,3 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq.), paraformaldeído (8,1 mg; 0,09 mmol; 1,0 eq.) e cianoboro-hidreto de sódio (1,0M em THF) (0,11 ml; 0,11 mmol; 1,2 eq.) em metanol (1 ml) e ácido acético (0,05 ml) foi agitada sob Ar em temperatura ambiente durante 8 a 10 horas. O produto desejado foi isolado por HPLC preparativa sob condições básicas como um sólido branco fofo. MS: 409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 1H), 3,52 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 2,43 (tdd, J = 11,5, 7,1, 4,4 Hz, 4H), 2,21 (td, J = 6,9, 3,3 Hz, 2H), 2,11 (s, 7H), 1,99 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,08 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 187: cloridrato de 8-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1- il)-pirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrila
[00500] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(5-ciano-pirido[3,4- b]pirazin-8-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: Em um frasconete de micro-ondas de 10 mL, 8-Bromo-pirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrila (80,0 mg; 0,298 mmol), terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-Metil- piperidin-3-il)-carbâmico (95,8 mg; 0,447 mmol) e DIPEA (155,2 μl; 0,894 mmol) foram dissolvidos em DMSO anidroso (2,0 ml). O tubo foi selado e lavado com nitrogênio por 10 min e a suspensão marrom foi submetida a micro-ondas a 130°C por 3 horas. A solução marrom foi vertida sobre água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 25 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura (50 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e MeOH, adsorvido em uma coluna PuriFlash 4g 30u e purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash 12g 30u (Hexano-AcOEt 10% para 5 volumes de coluna, Hexano-AcOEt 10 a 60% para 15 volumes de coluna), produto principal eluído com AcOEt 43 a 49% (lambda max 278 nm). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o sólido foi secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido laranja (108,0 mg; 98,3%). MS:369 [M+H]+.
[00501] Cloridrato de 8-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)- pirido[3,4-b]pirazina-5-carbonitrila: Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(5-Ciano-pirido[3,4- b]pirazin-8-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (85,0 mg; 0,231 mmol) foi dissolvido em metanol anidroso (3,0 ml). Uma solução de ácido clorídrico (1,7 ml; 6,921 mmol, 4 M em dioxano) foi adicionada e a solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Éter (10 mL) foi adicionado à solução laranja claro e a suspensão pêssego foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sólido pêssego foi filtrado, lavado com éter e secado sob vácuo para produzir o composto do título como um sólido amarelo (77,0 mg; 109,5 %). MS:269 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério) d 9,15 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 4,70 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,76 (qd, J = 9,9, 8,3, 4,0 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,89 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,37 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,44 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 188: N-[(3R,5S)-1-(5-Ciano-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5- metil-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida
[00502] Em um frasconete de cintilação de 20 mL, cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[3,4-b]pirazina-5- carbonitrila (60,0 mg; 0,197 mmol), ácido (4-metil-piperazin-1-il)-acético (62,3 mg; 0,394 mmol) eDIPEA (171,5 μl; 0,984 mmol) foram dissolvidos em DCM anidroso (3,0 ml). Uma solução de 50% de 2,4,6-tripropil- 1,3,5,2,4,6-trioxatrifosforinano-2,4,6-trióxido (347,4 μl; 0,591 mmol) em acetato de etila foi adicionado e a solução laranja foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução amarela foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, absorvido em uma coluna PuriFlash 6g 50u NH2 e purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash 35g 30u NH2 (AcOEt-DCM 40% para 5 volumes de coluna, AcOEt-DCM 40 a 100% para 10 volumes de coluna), produto principal eluído com DCM 50 a 87% (lambda max 280). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida, o sólido foi dissolvido em acetonitrila e água e liofilizado para fornecer o composto do título como um sólido laranja (40,0 mg; 49,7 %). MS:409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,02 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,66 - 4,57 (m, 1H), 4,37 - 4,27 (m, 1H), 4,22 (ddq, J = 16,2, 8,5, 4,3 Hz, 1H), 3,09 - 2,96 (m, 2H), 2,83 (dd, J = 12,0, 10,6 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 12,6, 11,0 Hz, 1H), 2,58 (s, 4H), 2,47 (s, 4H), 2,31 (s, 3H), 2,24 - 2,15 (m, 1H), 2,10 (ddt, J = 10,8, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 1,19 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00503] Os seguintes compostos foram sintetizados de maneira análoga. Exemplo 189: N-[(3R,5S)-1-(5-Ciano-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5- metil-piperidin-3-il]-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propionamida
[00504] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de - ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[3,4-b]pirazina-5- carbonitrila e cloridrato de ácido 3-(1-metil-4-piperidinil)propanoico. MS:422 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 5,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,59 (ddt, J = 12,2, 4,1, 1,8 Hz, 1H), 4,31 (ddt, J = 12,7, 3,8, 1,5 Hz, 1H), 4,21 (tdd, J = 10,5, 7,9, 4,5 Hz, 1H), 2,87 - 2,72 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 2,24 - 2,14 (m, 3H), 2,08 (ddd, J = 10,9, 7,0, 4,0 Hz, 1H), 1,89 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 1,67 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 1,63 - 1,57 (m, 2H), 1,35 - 1,24 (m, 3H), 1,15 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 190: N-[(3R,5S)-1-(5-Ciano-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5- metil-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-propionamida
[00505] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de - ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[3,4-b]pirazina-5- carbonitrila e dicloridrato de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)propanoico. MS:423 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,58 - 4,52 (m, 1H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 4,22 - 4,13 (m, 1H), 3,13 - 3,03 (m, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 2H), 2,64 - 2,42 (m, 6H), 2,32 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,25 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,21 - 1,11 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 191: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinazolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-3-(1-metil-piperidin-4-il)-propionamida
[00506] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 5- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinazolina-8-carbonitrila e cloridrato de ácido 3-(1-metil-4-piperidinil)propanoico. MS:421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,61 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,24 (dtd, J = 15,6, 7,6, 3,9 Hz, 1H), 3,98 (ddt, J = 11,7, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 3,62 (ddt, J = 12,4, 3,9, 1,8 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,73 - 2,58 (m, 2H), 2,26 (s, 3H), 2,23 - 2,03 (m, 4H), 1,89 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 1,72 - 1,64 (m, 2H), 1,64 - 1,55 (m, 2H), 1,36 - 1,21 (m, 3H), 1,11 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,0 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 192: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(4-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-acetamida
[00507] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila e ácido (4-Fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-acético. MS:425 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,40 - 4,21 (m, 3H), 2,82 (dd, J = 12,1, 10,2 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 12,6, 10,8 Hz, 1H), 2,70 - 2,59 (m, 2H), 2,54 (d, J = 23,8 Hz, 2H), 2,36 - 2,28 (m, 5H), 2,15 (dt, J = 13,3, 2,4 Hz, 1H), 2,08 - 1,98 (m, 1H), 1,96 - 1,89 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,27 - 1,11 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 193: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-3-imidazol-1-il-propionamida
[00508] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 3-(1H-imidazol-1-il)propanoico. MS:390 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 1,1 Hz, 1H), 6,94 (t, J = 1,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,30 - 4,14 (m, 3H), 2,78 - 2,64 (m, 2H), 2,60 (dd, J = 6,8, 5,8 Hz, 2H), 2,12 - 1,98 (m, 2H), 1,10 (q, J = 11,4 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 194: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-3-morfolin-4-il-propionamida
[00509] O composto do título foi preparado a partir de cloridratode 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 3-morfolin-4-ilpropanoico. MS:409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (ddd, J = 12,1, 4,2, 2,1 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 1H), 4,20 (dtd, J = 14,9, 7,2, 4,4 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,82 - 2,69 (m, 2H), 2,69 - 2,63 (m, 2H), 2,54 (s, 4H), 2,42 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,21 - 2,11 (m, 1H), 2,02 (tdd, J = 13,7, 8,6, 5,3 Hz, 1H), 1,10 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 195: N-[(3R,5S)-1-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-3-dimetilsulfamoil-propionamida
[00510] O composto do título foi preparado a partir de cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-quinoxilina-5-carbonitrila e ácido 3-(dimetilsulfamoil)propanoico. MS:431 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,0 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,87 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,16 (m, 3H), 3,28 (td, J = 7,1, 3,2 Hz, 2H), 2,89 (s, 6H), 2,80 - 2,67 (m, 3H), 2,19 - 2,11 (m, 1H), 2,05 (dtd, J = 10,5, 6,7, 3,6 Hz, 1H), 1,32 - 1,16 (m, 2H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 196: (S)-N-[(3R,5S)-1-(5-Ciano-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5- metil-piperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metil-butiramida
[00511] Em um frasconete de cintilação de 20 mL, sob nitrogênio, cloridrato de 8-((3R,5S)-3-Amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[3,4- b]pirazina-5-carbonitrila (80,0 mg; 0,262 mmol) ácido (s)-(+)-2-hidróxi-3- metilbutírico (34,1 mg; 0,289 mmol), cloridrato de 1-(3- dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida (60,4 mg; 0,315 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (48,2 mg; 0,315 mmol) e DIPEA (228,6 μl; 1,312 mmol) foram dissolvidos em DMF anidroso (5,0 ml). A solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A solução laranja foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, absorvido em uma coluna PuriFlash 4g 30u e purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash 12g 30u (Hexanos-AcOEt 30% para 5 volumes de coluna, Hexanos-AcOEt 30 a 100% para 10 volumes de coluna, AcOEt para 5 volumes da coluna). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetonitrila e liofilizado para dar o composto do título como um sólido laranja (69,0 mg; 66,9 %). MS:369 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 6,50 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (ddt, J = 12,1, 4,1, 1,8 Hz, 1H), 4,31 (ddt, J = 12,6, 3,7, 1,6 Hz, 1H), 4,24 (dddd, J = 14,7, 10,5, 8,0, 4,2 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 12,1, 10,4 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 12,7, 10,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,05 (m, 4H), 1,24 (q, J = 11,7 Hz, 1H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 0,87 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 197 (Isômero 1): 5-((R)-5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1- il)-quinolina-8-carbonitrila & Exemplo 198 (Isômero 2): 5-((R)-5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1- il)-quinolina-8-carbonitrila
[00512] Em um frasco de fundo redondo de 100 mL, terc- butil éster de ácido [1- (8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-carbâmico (720,0 mg ; 1.854 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (10,0 mL). TFA (4,3 ml; 55.611 mmol) foi adicionado à solução amarela e a solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em metanol e filtrado por meio de coluna de Carbonato SiliCycle SilicaPrep de 25 g e a solução resultante foi concentrada sob pressão reduzida e secada sob vácuo para dar 922 mg de um sólido amarelo. Os 2 isômeros foram obtidos por separação em HPLC preparativa quiral nas seguintes condições: coluna, ADH, Prep SFC- P100; fase móvel, metanol + 20 Mm NH4OH, 40 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA.
[00513] Isômero 1: um sólido branco (137,0 mg; 25,6 %),1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) d 9,09 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,67 (dd, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H), 3,64 - 3,45 (m, 2H), 3,14 (dd, J = 12,5, 8,9 Hz, 1H), 2,65 (dq, J = 18,4, 7,5, 5,7 Hz, 1H), 2,29 (ddt, J = 23,1, 13,7, 8,8 Hz, 1H). MS:289 [M+H]+. Tr 2,70 min. ee 96,0%.
[00514] Isômero 2: um sólido branco (136,0 mg; 25,4 %). MS:289 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 12,7, 8,4, 4,1 Hz, 2H), 3,43 (dd, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 3,29 - 3,12 (m, 1H), 2,93 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 2,58 - 2,42 (m, 1H), 1,99 - 1,81 (m, 1H), 1,45 (s, 2H). Tr 3,11 min. ee 96%. Exemplo 199: (3R,5S)-1-(5-Metóxi-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5-metil- piperidin-3-ilamina
[00515] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(5-metóxi-pirido[3,4- b]pirazin-8-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: Em um frasconete de micro-ondas de 30 mL, 8-bromo-5-metóxi-pirido[3,4-b]pirazina (320,0 mg; 1,333 mmol), terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-metil-piperidin-3- il)-carbâmico (428,5 mg; 2,00 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di- i-propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(ii), aduto de metil-t- butiléter (54,4 mg; 0,067 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-diisopropóxi- 1,1'-bifenil (31,1 mg; 0,067 mmol) e carbonato de césio (1,3 g; 3,999 mmol) foram suspensos em dioxano anidroso (12,0 ml). O tubo foi selado e lavado com nitrogênio durante 15 minutos e a solução turva incolor foi colocada em micro-ondas a 120°C durante 4 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi suspenso em DCM, filtrado sobre celita e concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, absorvido em uma coluna PuriFlash 4g 30u e purificado por cromatografia sobre uma coluna PuriFlash 40g 30u (Hexano-AcOEt 20% para 5 volumes de coluna, Hexano-AcOEt 20 100% para 15 volumes de coluna), produto principal eluído com AcOEt 59-68% (lambda = 240). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o sólido amarelo foi secado sob vácuo para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (200,0 mg; 40,2 %). MS: 374 [M+H]+.
[00516] (3R,5S)-1-(5-Metóxi-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5-metil- piperidin-3-ilamina: Em um frasconete de cintilação de 20 mL, terc- butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(5-metóxi-pirido[3,4-b]pirazin-8-il)-5- metil-piperidin-3-il]-carbâmico (190,0 mg; 0,509 mmol) foi dissolvido em DCM anidroso (2,0 ml). TFA (1,9 mL; 25,438 mmol) foi adicionado à solução laranja e a solução castanha foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, diluída com metanol (10 mL) e filtrada over a SilicCycle Si-Carbonate 5g. A solução castanha foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM, absorvido em uma coluna PuriFlash 6g 50u NH2 e purificado por cromatografia sonbre uma coluna PuriFlash 20g 30u NH2 (DCM para 10 volumes de coluna), produto principal eluído após 1,1 a 2,6 volumes de coluna (lambda max = 232). As frações puras foram concentradas sob pressão reduzidas para fornecer o composto do título como um óleo laranja (121,0 mg; 85,9 %). MS: 274 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) d 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,19 (s, 3H), 3,82 (ddt, J = 10,7, 3,9, 1,7 Hz, 1H), 3,63 (ddt, J = 11,1, 3,7, 1,8 Hz, 1H), 3,25 (ddt, J = 11,3, 10,2, 4,1 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 2H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,90 (td, J = 12,7, 11,1 Hz, 1H). Exemplo 200: N-(1-metilpiperidin-4-il){[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]amino}sulfonamide
[00517] Trifluoroacetato de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio: A uma suspensão agitada de N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin- 3-il]carbamato (1,11 g, 2,71, 1,0 eq.) em diclorometano (4,0 ml; 3,60 V) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (1,0 ml; 13,07 mmol; 4,82 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3,5 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi evaporado com tolueno (10 mL) duas vezes para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido, que foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação. MS: 310 [M+H]+.
[00518] N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-sulfonamida: A uma solução agitada de isocianato de clorossulfonila (0,29 ml; 3,31 mmol; 2,0 eq.) em DCM (5 mL) a °C foi adicionado 2-bromoetanol (0,23 ml; 3,31 mmol; 2,0 eq.). A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente durante 30 min, e adicionada a uma solução agitada (3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio trifluoroacetato (700,0 mg; 1,65 mmol; 1,0 eq.) em DCM (5 mL) e TEA (368,09 mg; 3,64 mmol; 2,20 eq.) a 0°C. A mistura resultante foi aquecida para temperatura ambiente e agitada durante 1,5 h. A reação foi interrompida bruscamente adicionando água (10 mL), extraída com EtOAc (20 mL x 2). A camada orgânica foi conduzida sobre Na2SO4, e concentrada. O resíduo foi usado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: 459 [M+H]+.
[00519] N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il][(1-metilpiperidin-4-il)amino]sulfonamida: A uma solução agitada de N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3-sulfonamida (97,65 mg; 0,21 mmol; 1,0 eq.) em acetonitrila (2 mL, 20 V) foi adicionado TEA (107,77 mg; 1,07 mmol; 5,0 eq.), seguido por 4-amino-1-metilpiperidina (48,64 mg; 0,43 mmol; 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 1,5 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) secada sobre Na2SO4, e concentrada. o produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como sólido branco (78,8 mg; 75%). MS: 486 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,43 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,72 (br s, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,79 - 3,64 (m, 2H), 3,32 - 3,24 (m, 2H), 2,96 - 2,90 (m, 2H), 2,52 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 2,35 (t, J = 11,1 Hz, 1H) 2,29 - 2,18 (m, 3H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,80 - 1,65 (m, 3H), 1,06 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00520] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplos 201: N-[2-(1-metilpiperidin-4-il)etil]{[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]amino}sulfonamida
[00521] O composto do título foi preparado de N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-oxo-1,3-oxazolidina-3- sulfonamida e 2-(1-metilpiperidin-4-il)etan-1-amina. MS: 514 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,07 - 9,01 (m, 1H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 31,9 Hz, 2H), 3,77 - 3,69 (m, 2H), 3,32 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,18 - 2,97 (m, 3H), 2,65 - 2,53 (m, 1H), 2,46 - 2,25 (m, 3H), 2,27 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 3H), 1,74 - 1,68 (m, 2H), 1,58 -1,50 (m, 6H), 1,05 (q, J = 11,6 Hz, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplos 202: N-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]sulfamoil}-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00522] N-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]sulfamoil}carbamato de terc-Butila: A uma solução agitada de tBuOH (20,24 mg; 0,27 mmol; 1,40 eq.) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado clorosulfonil isocianato (0,02 ml; 0,20 mmol; 1,0 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, e foi adicionada a uma solução de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio trifluoroacetato (82,55 mg; 0,20 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2 mL) a 0°C, seguido por adição de TEA (21,71 mg; 0,21 mmol; 1,10 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente após adição durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente por adição de água (10 mL), extraída com EtOAc (10 mL x 2). A camada orgânica foi conduzida sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido. O resíduo foi usado diretamente na próxima etapa. MS: 489 [M+H]+.
[00523] N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]aminossulfonamida: A uma suspensão agitada de N- {[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]sulfamoil}carbamato de terc-butila (410,36 mg; 0,84 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (3 mL, 39,21 mmol, 46,7 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido para fornecer um óleo viscoso. O resíduo foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. MS: 389 [M+H]+.
[00524] N-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]sulfamoil}-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida: A um frasco contendo N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]aminossulfonamida (77,68 mg; 0,20 mmol; 1,0 eq.) em temperatura ambiente foi adicionado MeCN (2 mL), ácido 2-(1- metilpiperidin-4-il)acético (47,16 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.) e TEA (121,43 mg; 1,20 mmol; 6,0 eq.), seguido por HATU (114,07 mg; 0,30 mmol; 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL) secada sobre Na2SO4, e concentrada. o produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como sólido branco (31,4 mg; 30%). MS: 528 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,79-3,71 (m, 2H), 3,37 - 3,26 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,56 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,44 (q, J = 10,4, 9,7 Hz, 2H), 2,34 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,23 - 2,15 (m, 4H), 2,11- 2,04 (m, 1H), 1,99 - 1,90 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,86 - 1,79 (m, 2H), 1,69 - 1,55 (m, 2H), 1,04 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
[00525] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplos 203: N-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]sulfamoil}-2-(morfolin-4-il)acetamida
[00526] O composto do título foi preparado de N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]aminossulfonamida e cloridrato de ácido 2-morfolinoacético. MS: 516 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,42 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,22 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 - 3,71 (m, 1H), 3,71 - 3,66 (m, 5H), 3,34-3,29 (m, 1H), 3,15 - 2,99 (m, 2H), 2,63 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 2,54 - 2,51 (m, 4H), 2,37 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,25 - 2,15 (m, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 1,11 (q, J = 11,9 Hz, 1H), 1,0 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplos 204:(3R)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin- 5-il]piperidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida
[00527] (3R)-3-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-Butila: A um frasco contendo trifluoroacetato de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio (75,76 mg; 0,17 mmol; 1,0 eq.) em temperatura ambiente foi adicionado MeCN (2,0 ml), ácido (R)- 1-boc-pirrolidina-3-carboxílico (54,89 mg; 0,26 mmol; 1,50 eq.) e TEA (103,21 mg; 1,02 mmol; 6,0 eq.), seguido por HATU (96,96 mg; 0,26 mmol; 1,50 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc (20 mL), lavada com água (10 mL) e salmoura (10 mL). A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4, e concentrada para fornecer um óleo viscoso amarelo pálido, que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: 507 [M+H]+.
[00528] (3R)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida: A uma solução agitada de (3R)-3-{[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]carbamoil}pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (81,05 mg; 0,16 mmol; 1,0 eq.) em diclorometano (4,0 mL) em temperatura ambiente foi adicionado TFA (1,0 ml; 13,07 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido. o produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como sólido branco (54,1 mg; 84%). MS: 407 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,03 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31 - 4,21 (m, 1H), 3,64 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,48 - 3,30 (m, 4H), 3,08 - 3,02 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 2H), 2,35 - 2,27 (m, 1H), 2,22 - 2,11 (m, 3H), 1,73 - 1,47 (m, 3H), 1,09 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00529] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplos 205: 3-fluoro-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]pirrolidina-3- carboxamida:
[00530] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amínio e ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropirrolidina-3-carboxílico. MS: 425 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,53 (dt, J = 8,6, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (ddd, J = 8,6, 4,2, 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,36 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,30 (m, 1H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 3,26 (td, J = 12,3, 11,3, 3,8 Hz, 1H), 3,21 - 3,07 (m, 3H), 2,50 - 2,41 (m, 2H), 2,29 - 2,26 (m, 1H), 2,26 - 2,0 (m, 3H), 1,10 (q, J = 11,9Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplos 206: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida
[00531] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de (3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-amínio e ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropirrolidina-3-carboxílico. MS: 436 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,10 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,47 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,60 (ddd, J = 8,6, 4,2, 1,1 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 3,82 - 3,76 (m, 1H), 3,66 - 3,62 (m, 1H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 3,21 - 3,06 (m, 3H), 2,95 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,89 - 2,81 (m, 1H), 2,61 - 2,55 (td, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 2,51 - 2,46 (m, 1H), 2,45 - 2,24 (m, 1H), 2,21 - 2,02 (m, 1H), 1,57 (q, J = 12,2 Hz, 1H). Exemplos 207: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1,1-dioxo-1À6-tietan-3-il)acetamida
[00532] A um frasco contendo 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila; ácido trifluoroacético em temperatura ambiente foi adicionado DMF, ácido 2-(1,1-dioxidotietan-3-il)acético (30,67 mg; 0,19 mmol; 1,50 eq.) e TEA (50,42 mg; 0,50 mmol; 4,0 eq.), seguido por HATU (94,72 mg; 0,25 mmol; 2,0 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi diluída com EtOAc, e filtrada. O filtrado foi lavado com água e salmoura, secado, e concentrado. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (ACN/água com 0,1% de NH4OH como modificador) para produzir o composto do título como sólido branco (46,1 mg, 89%). MS: 414 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,18 (m, 4H), 3,86 (dddd, J = 10,4, 8,9, 6,2, 2,9 Hz, 3H), 2,86 - 2,60 (m, 3H), 2,57 - 2,45 (m, 6H), 1,15 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,91 (d, J = 6,5 Hz, 3H).
[00533] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplos 208: (3S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]morfolina-3-carboxamida
[00534] O composto do título foi preparado de ácido 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila trifluoroacético e ácido (3S)-4-[(terc-butóxi)carbonil]morfolina-3-carboxílico. MS: 381 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 1H), 3,59 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 3,39 (q, J = 10,8, 10,2 Hz, 2H), 2,88 - 2,75 (m, 2H), 2,74 - 2,63 (m, 2H), 1,91 (t, J = 15,5 Hz, 2H), 1,24 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplos 209: (3R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]morfolina-3-carboxamida
[00535] O composto do título foi preparado de ácido 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrilatrifluoroacético e ácido (3R)-4-[(terc-butóxi)carbonil] morfolina-3-carboxílico. MS: 381 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,20 (dd, J = 8,6, 2,1 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,73 (dt, J = 11,1, 2,9 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,40 (dt, J = 19,5, 9,8 Hz, 2H), 3,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 2,93 - 2,62 (m, 5H), 1,94 (d, J = 15,5 Hz, 2H), 1,26 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplos 210: (3S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-4-(dimetilamino)-3-hidroxibutanamida & Exemplos 211: (3R)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-4-(dimetilamino)-3-hidroxibutanamida
[00536] Os compostos do título foram preparados de ácido 8- [(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrilatrifluoroacético e ácido 4-(dimetilamino)-3-hidroxibutanoico, seguido por separação por SFC quiral sob as seguintes condições: coluna, IA-H (4,6 x 100mm), Prep SFC-P100; fase móvel, CO2/Metanol + 20mM de NH4OH.
[00537] Exemplos 210: MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,35 (d,J = 13,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 1H), 2,72 (dd, J = 26,2, 10,7 Hz, 2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 0,92 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
[00538] Exemplos 211: MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,03 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 2H), 2,81 - 2,64 (m, 2H), 2,38 - 2,20 (m, 3H), 2,16 (d, J = 2,1 Hz, 7H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 212: 8-[(2R,6R)-2-metil-6-(5-metil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00539] A um frasconete de micro-ondas de 25 mL, foi adicionado 8- bromo-quinoxalina-5-carbonitrila (90 mg; 0,38 mmol; 1,0 eq.), rac- (2r,6r)-2-metil-6-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)morfolina (84,54 mg; 0,46 mmol; 1,20 eq.), trietilamina (0,12 ml; 0,85 mmol; 2,20 eq.) e DMF anidroso (1,0 ml). O tubo foi selado e a solução amarela foi colocada em micro-ondas a 125 oC durante 3 horas. O sólido foi coletado por filtração da mistura de reação e em seguida lavado com metanol e água para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (65 mg, produção: 50%). MS: 337 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (dd, J = 33,1, 1,8 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,18 (dd, J = 10,8, 2,5 Hz, 1H), 4,63 (dt, J = 12,5, 2,3 Hz, 1H), 4,23 - 4,02 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 12,5, 10,8 Hz, 1H), 3,0 - 2,82 (m, 1H), 2,54 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 213: 8-[(2R,6R)-2-metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00540] Em um frasconete de micro-ondas de 25 mL, cloridrato de rac-(2r,6r)-2-metil-6-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolina (50,0 mg; 0,23 mmol; 1,0 eq.), 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila (53,27 mg; 0,23 mmol; 1,0 eq.) e DIEA (0,11 ml; 0,68 mmol; 3,0 eq.) foram dissolvidos em N,N-dimetil-formamida anidroso (2 ml). O tubo foi selado e a solução amarela foi colocado em micro-ondas a 120 oC durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em DCM (2 mL). A solução foi absorvida sobre uma coluna PuriFlash 12 g e purificada por cromatografia (Hexano-acetato de etila, gradiente 80 a 20% durante 5 minutos, em seguida 35 a 65% durante 25 minutos. As frações desejadas foram combinadas e evaporadas para fornecer 8-[(2R,6R)-2- metil-6-(3-metil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-morfolin-4-il]-quinoxalina-5- carbonitrila (47,0 mg; 0,14 mmol) como um sólido amarelo. MS: 337 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 10,8, 2,6 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,4, 10,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,1 Hz, 3H).
[00541] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 214: 8-[(2R,6R)-2-(3-Ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-5-il)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00542] O composto do título foi preparado de 8-bromo-quinoxalina- 5-carbonitrila e cloridrato de rac-(2r,6r)-2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol- 5-il)-6-metilmorfolina. MS: 363 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,08 (m, 2H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,94 (dd, J = 12,2, 10,2 Hz, 1H), 2,14 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,15 - 1,06 (m, 2H), 1,06 - 0,92 (m, 2H). Exemplo 215: 8-[(2S,6R)-2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00543] 4-metilbenzeno-1-sulfonato de [(2R,6R)-4-(8- Cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metila: Em um reator Schlenck de 20 mL, foi colocado 8-[(2R,6R)-2-(hidroximetil)-6- metilmorfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila (460,0 mg; 1,62 mmol; 1,0 eq.), DCM (10,0 ml), 4-metilbenzeno-1-sulfonil cloreto (616,91 mg; 3,24 mmol; 2,0 eq.). Isso foi seguido pela adição de TEA (451,02 μl; 3,24 mmol; 2,0 eq.) com agitação a 20oC. A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 20oC. A reação foi então interrompida bruscamente pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2 x 50 mL de DCM e as camadas orgânicas combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre um Biotage (Coluna PuriFlash, 15μ Si HP, 25 g); hexano/acetato de etila, gradiente de 80-20% a 20 a 80% durante 15 minutos para fornecer 4-metilbenzeno-1-sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metila (630,0 mg; 89%) como um sólido amarelo. MS: 439 [M+H]+.
[00544] 8-[(2S,6R)-2-(3,3-Difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila: Em um frasconete de 25 mL foi colocado 4-metilbenzeno-1-sulfonato de [(2R,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metila (45,0 mg; 0,10 mmol; 1,0 eq.), cloridrato de 3,3-difluoropirrolidina (29,47 mg; 0,21 mmol; 2,0 eq.), MeCN (1,50 ml), TEA (44,63 μl; 0,32 mmol; 3,13 eq.). A solução resultante foi agitada durante 10 horas a 80oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em um Biotage (PuriFlash Column, 15μ Si HP, 25 g) com acetato de etila/éter de petróleo (00:100 a 50:50) durante 20 minutos. Isso resultou em 8-[(2S,6R)-2-(3,3-difluoro-pirrolidin-1-ilmetil)-6-metil-morfolin-4-il]- quinoxalina-5-carbonitrila (5,70 mg; 15%) como um sólido amarelo. MS: 439 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,22 (dd,J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 4,32 (dt, J = 12,3, 2,2 Hz, 1H), 4,17 - 3,93 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 13,8, 11,8 Hz, 1H), 2,98 (q, J = 12,6 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,82 - 2,63 (m, 4H), 2,28 (dt, J = 15,0, 7,6 Hz, 2H), 1,27 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 3H).
[00545] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 216: 8-[(2S,6R)-2-(3-Hidróxi-azetidin-1-ilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00546] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e azetidin-3-ol. MS: 340 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,0 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,54 - 4,43 (m, 1H), 4,12 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 4,06 - 3,89 (m, 2H), 3,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,09 (s, 2H), 2,86 - 2,68 (m, 4H), 2,09 (bs, 1H), 1,29 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 217: 8-[(2S,6R)-2-(4-Dietilamino-piperidin-1-ilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00547] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e 4-dietilamino-piperidina. MS: 423 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,99 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,15-4,08 (m, 3H), 3,14 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 2,97 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,75 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 2,69-2,58 (m, 6H), 2,50 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 2,15 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,04 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,80 (bs, 2H), 1,67 - 1,57 (m, 2H), 1,29 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 1,10 (bs, 6H). Exemplo 218: 8-[(2S,6R)-2-(3-Hidróxi-3-metil-azetidin-1-ilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00548] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e ácido 3-metilazetidin-3-oltrifluoroacético. MS: 354 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,18 (ddt, J = 24,1, 12,0, 2,2 Hz, 2H), 4,07 - 3,90 (m, 2H), 3,51 - 3,40 (m, 2H), 3,18 (dd, J = 11,4, 7,9 Hz, 2H), 2,86 - 2,62 (m, 4H), 1,49 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 219: 8-[(2S,6R)-2-(4-hidróxi-piperidin-1-ilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00549] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e piperidin-4-ol. MS: 268 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 2H), 4,17 - 4,01 (m, 2H), 3,84 - 3,72 (m, 1H), 3,28 - 3,10 (m, 2H), 2,93 - 2,60 (m, 6H), 2,02 - 1,92 (m, 2H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,29 (d, J = 4,7 Hz, 3H). Exemplo 220: 8-[(2S,6R)-2-((S)-3-hidróxi-pirrolidin-1-ilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00550] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e (s)-3-hidroxipirrolidina. MS: 354 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 (tt, J = 5,0, 2,2 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 2H), 4,17 (dt, J = 12,1, 2,0 Hz, 1H), 4,14 - 4,05 (m, 1H), 3,70 - 3,38 (m, 3H), 3,30 - 3,17 (m, 3H), 2,82 (ddd, J = 12,1, 10,5, 7,1 Hz, 2H), 2,27 (dtd, J = 14,2, 8,6, 5,8 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 221: 8-[(2S,6R)-2-((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-ilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00551] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e (r)-3-hidroxipirrolidina. MS: 354 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,51 (tt, J = 5,3, 2,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,28 - 4,20 (m, 1H), 4,19 - 4,12 (m, 1H), 4,07 (ddq, J = 12,5, 6,2, 3,1, 2,4 Hz, 1H), 3,32 - 3,12 (m, 5H), 3,08 (dd, J = 12,9, 8,5 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 12,1, 10,4, 7,2 Hz, 2H), 2,32 - 2,20 (m, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 222: 8-{(2S,6R)-2-[3-(1-Hidróxi-1-metil-etil)-pirrolidin-1- ilmetil]-6-metil-morfolin-4-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00552] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e 2-(pirrolidin-3-il)propan-2-ol. MS: 396 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,40 - 4,28 (m, 2H), 4,21 - 4,08 (m, 2H), 3,65 - 3,36 (m, 5H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 2,90 - 2,81 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,14 (qd, J = 8,7, 5,8, 4,0 Hz, 2H), 1,37 - 1,33 (m, 3H), 1,30 - 1,25 (m, 6H). Exemplo 223: 7-Fluoro-8-metil-5-[(2R,6S)-2-metil-6-(4-pirrolidin-1-il- piperidin-1-ilmetil)-morfolin-4-il]-quinolina
[00553] O composto do título foi preparado de [(2R,6R)-4-(7-fluoro- 8-metil-quinolin-5-il)-6-metil-morfolin-2-il]-metanol e 4-(1- pirrolidinil)piperidina. MS: 427 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,88 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,99 (m, 2H), 3,29 - 3,11 (m, 3H), 3,03 - 2,95 (m, 1H), 2,81 - 2,32 (m, 11H), 2,22 - 2,04 (m, 3H), 1,95 (tt, J = 9,9, 3,4 Hz, 2H), 1,88 - 1,74 (m, 4H), 1,59 (qd, J = 12,3, 4,0 Hz, 2H), 1,24 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 224: 5-[(2R,6S)-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-quinazolina-8-carbonitrila
[00554] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila e 1-metil- piperazina. MS: 367 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,69 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,29 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23 - 4,12 (m, 1H), 4,08 (dt, J = 11,8, 6,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 25,1, 12,1 Hz, 2H), 2,84 (dd, J = 16,8, 11,4 Hz, 2H), 2,75 - 2,36 (m, 10H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 225: Cloridrato de 8-[(2R,6R)-2-(azetidin-3-ilsulfanilmetil)- 6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00555] terc-Butil éster de ácido 3-[(2R,6R)-4-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetilsulfanil]-azetidina-1- carboxílico: Uma mistura de 8-((2R,6R)-2-iodometil-6-metil-morfolin-4- il)-quinoxalina-5-carbonitrila (400 mg; 1,01 mmol; 1,0 eq.), carbonato de césio (727 mg; 2,23 mmol; 2,20 eq.) e DMSO (4 ml) em um tubo de micro-ondas de 20 mL foi agitada a 80°C durante 3 horas, até que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com água (20 ml) e extraída com EA (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por coluna de sílica (50 g), eluindo com 10-70% de hexano/EA, para produzir o composto do título (400 mg, produção: 86,5%). MS: 456 [M+H]+.
[00556] Cloridrato de 8-[(2R,6R)-2-(azetidin-3-ilsulfanilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila (2): A uma solução de terc-butil éster de ácido 3-[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetilsulfanil]-azetidina-1-carboxílico (400 mg; 0,88 mmol; 1,0 eq.) em metanol (5 ml) foi adicionado cloreto de hidrogênio (4,0M em dioxano) (2,20 ml; 8,78 mmol; 10,0 eq.). A mistura foi agitada a RT durante 3 horas, até que a reação foi concluída. O precipitado foi filtrado e secado para fornecer o composto do título (370 mg, 98,4%). MS: 356 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,94 (dd, J = 26,3, 1,8 Hz, 2H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45 (dtd, J = 9,4, 6,4, 4,3 Hz, 2H), 4,30 - 4,12 (m, 3H), 4,09 - 3,93 (m, 4H), 3,68 (s, 5H), 2,98 - 2,64 (m, 4H), 1,29 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 226: 8-{(2R,6R)-2-[1-(2-Hidróxi-2-metil-propil)-azetidin-3- ilsulfanilmetil]-6-metil-morfolin-4-il}-quinoxalina-5-carbonitrila
[00557] Cloridrato de 8-[(2R,6R)-2-(azetidin-3-ilsulfanilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila (2) (50,0 mg; 0,12 mmol; 1,0 eq.), 1-bromo-2-metil-propan-2-ol (26,79 mg; 0,18 mmol; 1,50 eq.) e etil- diisopropil-amina (0,06 ml; 0,35 mmol; 3,0 eq.) foram colocados em acetonitrila (1 mL). A mistura de reação foi agitada a 60oC durante a noite. Após a reação ser concluída, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para obter o composto do título (5,30 mg; 0,01 mmol; 10,6%). MS: 428,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 4,0 (s, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,66 (q, J = 6,5, 6,0 Hz, 2H), 3,60 (dd, J = 13,8, 7,1 Hz, 2H), 3,03 - 2,94 (m, 2H), 2,84 - 2,65 (m, 6H), 2,30 (s, 2H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,01 (s, 6H). Exemplo 227: 8-[(2R,6R)-2-(2,3-Di-hidróxi-propilsulfanilmetil)-6- metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00558] Uma mistura de 4-metilbenzeno-1-sulfonato de [(2R,6R)-4- (8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metila (55 mg; 0,13 mmol; 1,0 eq.), carbonato de césio (81 mg; 0,25 mmol; 2,0 eq.), 3-mercapto- propano-1,2-diol (27 mg; 0,25 mmol; 2,0 eq.) e DMSO (1 ml)em um tubo de micro-ondas de 10 mL foi agitada a 70°C durante a noite. Após a reação ser concluída, o produto bruto foi purificado por HPLC prep, eluindo com 20 a 70% de ACN/água (continha 0,1% de amônia), para produzir o composto do título (15 mg, produção de 31%). MS: 375 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,04 - 8,92 (m, 1H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,90 (ddp, J = 8,6, 6,4, 2,2 Hz, 2H), 3,60 (p, J = 5,4 Hz, 1H), 3,37 (d, J = 10,5 Hz, 2H), 2,84 - 2,63 (m, 4H), 2,63 - 2,51 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[00559] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 228: Ácido 1-[(2S,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetil]-4-fluoro-piperidina-4-carboxílico
[00560] O composto do título foi preparado de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il] metila e cloridrato de ácido 4-fluoro-piperidina-4-carboxílico (2). MS: 414 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,95 (dd, J = 30,3, 1,8 Hz, 2H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 10,0 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,23 - 4,02 (m, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,85 (ddd, J = 12,3, 10,3, 5,0 Hz, 2H), 2,44 (tt, J = 23,6, 11,6 Hz, 2H), 2,26 - 2,02 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 229 (Isômero 1): 8-[(2R,6R)-2-({[(2R)-2,3-di-hidroxipropil] sulfanil}metil)-6-metilmorfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila & Exemplo 230 (Isômero 2): 8-[(2R,6R)-2-({[(2S)-2,3-di-hidroxipropil] sulfanil}metil)-6-metilmorfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00561] Os 2 isômeros foram obtidos por separação de 8-[(2R,6R)-2- (2,3-Di-hidróxi-propilsulfanilmetil)-6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5- carbonitrila sobre HPLC Preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, AS-H, Prep SFC-P100; fase móvel, metanol + 20 Mm de NH4OH, 40 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. Isômero 1: MS: 375,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 33,0, 1,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 5,2 Hz, 5H), 3,90 (dddd, J = 10,5, 8,5, 6,0, 2,4 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 12H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 375,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 33,0, 1,8 Hz, 2H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 (q, J = 5,2 Hz, 5H), 3,90 (dddd, J = 10,5, 8,5, 6,0, 2,4 Hz, 2H), 3,60 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 3,36 (t, J = 5,4 Hz, 3H), 3,17 (d, J = 5,0 Hz, 12H), 2,84 - 2,80 (m, 1H), 2,80 - 2,71 (m, 3H), 2,68 (s, 1H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 231: 8-[(2S,6S)-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00562] (2R,6S)-4-(8-Ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolin-2- ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico: Em um reator Schlenck de 20 mL, foi colocado 8-((2R,6S)-2-hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)- quinoxalina-5-carbonitrila (50,0 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.), DCM (5,0 ml), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (67,06 mg; 0,35 mmol; 2,0 eq.). Isso foi seguido pela adição de TEA (49,02 μl; 0,35 mmol; 2,0 eq.) com agitação a 20oC. A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 20oC. o produto bruto foi carregado sobre uma Coluna PuriFlash e purificado por cromatografia em um Biotage (Coluna PuriFlash, 15μ Si HP, 25 g); hexano/acetato de etila, gradiente de 80-20% a 20 a 80% durante 15 minutos para fornecer o composto do título (62,0 mg; 80%) como um sólido amarelo. MS: 439 [M+H]+.
[00563] 8-[(2S,6S)-2-metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila: Em um frasconete de 25 mL foi colocado (2R,6S)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (30,0 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.), 1- metilpiperazina (7,54 mg; 0,08 mmol; 1,10 eq.), iodeto de sódio (15,38 mg; 0,10 mmol; 1,50 eq.), MeCN (1,50 ml) e TEA (29,76 μl; 0,21 mmol; 3,13 eq.). A solução de reação foi agitada durante 10 horas a 100 oC. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi aplicado sobre uma coluna de sílica gel com acetato de etila/éter de petróleo (10:90-100:00) em seguida MeOH/diclorometano 5:90 durante 10 minutos para produzir o composto do título (6,60 mg; 26%) como uma goma laranja. MS: 367 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,95 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31 - 4,23 (m, 2H), 4,16 - 3,98 (m, 1H), 3,82 - 3,70 (m, 2H), 3,61 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 3,40 - 3,36 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 3H), 2,62 - 2,51 (m, 4H), 1,36 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00564] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 232: 8-[(2S,6S)-2-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1- ilmetil)-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00565] O composto do título foi preparado de (2R,6S)-4-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4- sulfônico e 4-(1-pirrolidinil)piperidina. MS: 421 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,25 (tq, J = 6,5, 3,9, 3,5 Hz, 2H), 3,83 - 3,68 (m, 2H), 3,62 (dd, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 3,40 - 3,35 (m, 1H), 3,13 (s, 1H), 3,05 - 2,92 (m, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 2H), 2,67 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,15 (ddd, J = 26,6, 12,0, 2,6 Hz, 3H), 1,96 (d, J = 12,6 Hz, 2H), 1,84 (p, J = 3,2 Hz, 4H), 1,60 (ddt, J = 19,3, 12,7, 6,9 Hz, 2H), 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 233: ((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00566] Ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico: Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocado 8-((2R,6R)-2-hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinoxalina-5- carbonitrila (1800,0 mg; 6,33 mmol; 1,0 eq.) e DCM (15,0 ml), a solução resultante foi agitada durante 5 minutos a 0°C em um banho de água/gelo, em seguida (diacetóxi-iodo)benzeno (4,08 g; 12,66 mmol; 2,0 eq.) foi adicionado. Após aumentar a temperatura para 10oC, tempo (197,84 mg; 1,27 mmol; 0,20 eq.) e água (0,80 ml) foram adicionados respectivamente. A solução resultante foi agitada durante 20 minutos adicionais enquanto a temperatura foi mantida a 10 oC em um banho de água/gelo. A solução de reação foi agitada, durante um adicional de 2 horas a 25 oC após o que a suspensão de sólidos amarelos se tornou uma solução marrom. LC/MS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi então interrompida bruscamente pela adição de 0,5 mL de tiossulfato de sódio (aq) a 10%, e foi agitada durante outros 45 minutos. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo. O resíduo foi disperso em uma mistura de 1:1 de DCM/metanol, filtrado através de celita e o filtrato evaporado para fornecer ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5- il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico (2100,0 mg; bruto) como um sólido amarelo. Ele foi levado para a próxima etapa sem purificação adicional. MS: 299 [M+H]+.
[00567] Ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico ((R)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida: Em um frasco de base redondo de 50 mL, foi colocado ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico (150,0 mg; 0,45 mmol; 1,0 eq.) em DMF (2,0 ml), hatu (258,24 mg; 0,68 mmol; 1,50 eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 10 minutos a rt após o que (r)-3-amino-1,2-propanodiol (61 mg; 0,68 mmol; 1,50 eq.) e DIPEA (0,25 ml; 1,3 mmol; 3,0 eq.) foram respectivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. 3 mL de DMSO foi adicionado e o produto foi purificado em sistema de fase reversa Waters usando um gradiente de 05 a 95% de CH3CN/H2O (0,1% de hidróxido de amônio) em 4 injeções de 1,25 mL cada. As frações desejadas foram evaporadas para fornecer o composto do título (82,0 mg; 49%) como um sólido amarelo. MS: 372 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,01 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 4,56 - 4,44 (m, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,86 (p, J = 5,0 Hz, 1H), 3,68 - 3,44 (m, 4H), 2,93 (t, J = 12,0 Hz, 1H), 2,77 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,59 (s, 2H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[00568] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 234: ((S)-2,3-di-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00569] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (s)-3-amino-1,2- propanediol. MS: 372 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57 (dq, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,06 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 6,6, 4,7 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 29,4, 5,0 Hz, 2H), 3,39 - 3,25 (m, 2H), 2,93 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,2, 10,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 235: 8-[(2R,6R)-2-(3-Hidróxi-3-metil-[1,3']biazetidinil-1'- carbonil)-6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila
[00570] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e dicloridrato de 1- (azetidin-3-il)-3-metilazetidin-3-ol. MS: 423 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,61 - 4,43 (m, 3H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,06 (ddd, J = 20,6, 11,1, 7,6 Hz, 3H), 3,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,59 (dq, J = 7,2, 3,7, 3,0 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 6,5 Hz, 2H), 3,14 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 3,08 - 2,99 (m, 1H), 2,87 - 2,79 (m, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,32 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 236: (2,6-dioxo-piperidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico y-
[00571] O composto do título foi preparado de 3-aminopiperidina-2,6- diona de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico. MS: 409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d/MeOD) δ 8,92 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 1H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,55 (dt, J = 12,5, 6,1 Hz, 1H), 4,48 - 4,31 (m, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 2,98 - 2,81 (m, 1H), 2,81 - 2,58 (m, 3H), 2,47 - 2,34 (m, 1H), 1,99 - 1,81 (m, 1H), 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Exemplo 237: (3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00572] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-amino-1,1,1- trifluoropropan-2-ol. MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (dq, J = 12,1, 2,3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 4,25 - 4,01 (m, 3H), 3,67 (ddd, J = 13,8, 4,1, 1,9 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,98 - 2,77 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 238: ((R)-2-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00573] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (r)-(-)-1-amino-2- propanol. MS: 356 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (dt, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,94 - 3,80 (m, 1H), 3,44 - 3,34 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,5, 7,2 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,2, 10,8 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,2, 10,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 239: [2-(1,1-dioxo-1lambda6-tiomorfolin-4-il)-etil]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00574] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1,1-dióxido de 4- (2-aminoetil)tiomorfolina. MS: 459 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,41 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 8H), 2,92 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 240: (4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00575] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (4-metilmorfolin- 2-il)metanamina. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 4,16 - 4,04 (m, 2H), 3,93 - 3,87 (m, 1H), 3,64 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,40 (dt, J = 12,4, 5,8 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,86 (dq, J = 34,0, 11,6 Hz, 3H), 2,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,6, 3,3 Hz, 1H), 1,88 (td, J = 10,9, 3,8 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 241: (1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico o
[00576] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1- (ciclopropilmetil)pirrolidin-3-amina. MS: 421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 2H), 3,08 - 2,66 (m, 5H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 3H), 1,73 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 2H), 0,28 - 0,11 (m, 2H). Exemplo 242: (1-acetil-piperidin-4-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00577] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-acetilpiperidin- 4-amina. MS: 423 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 4,46 - 4,39 (m, 1H), 4,23 - 3,88 (m, 4H), 3,23 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,98 - 2,71 (m, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 - 1,83 (m, 2H), 1,65 - 1,43 (m, 2H), 1,35 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 243: (2-acetilamino-etil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00578] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e N-(2- aminoetil)acetamida. MS: 383 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,03 (m, 2H), 3,44 - 3,35 (m, 3H), 3,01 (bs, 1H), 2,92 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 244: [2-(etil-metil-amino)-etil]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00579] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (2- aminoetil)(etil)metilamina. MS: 383 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,12 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dt, J = 10,7, 2,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 12,3, 2,1 Hz, 1H), 4,12 - 4,04 (m, 1H), 3,41 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,62 - 2,47 (m, 4H), 2,31 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,11 (td, J = 7,2, 1,4 Hz, 3H). Exemplo 245: (1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)- 4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00580] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e C-(1-metil- pirrolidin-2-il)-metilamina. MS: 395 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 1H), 3,24 (q, J = 6,8, 6,4 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 9,6, 4,9 Hz, 1H), 2,98 - 2,77 (m, 2H), 2,48 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,35 - 2,25 (m, 1H), 2,02 - 1,91 (m, 1H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1,62 (dt, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 246: (2-hidróxi-2-metil-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00581] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-amino-2- metilpropan-2-ol. MS: 370 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,22 - 4,02 (m, 2H), 3,29 (s, 2H), 2,93 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,21 (s, 6H). Exemplo 247: [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-piperidin-4-il]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00582] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-(2,2,2- trifluoroetil)piperidin-4-amina. MS: 463 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 - 4,49 (m, 1H), 4,41 (dt, J = 10,7, 1,9 Hz, 1H), 4,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,12 - 4,05 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 1H), 3,15 - 2,96 (m, 4H), 2,92 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,50 (t, J = 11,7 Hz, 2H), 1,83 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 1,67 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 248: ((R)-1-carbamoil-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00583] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e cloridrato de (r)- (-)-2-aminobutanamida. MS: 383 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 4,59 (dd, J = 12,1, 2,4 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 10,7, 2,2 Hz, 1H), 4,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 4,15 (td, J = 11,9, 9,7, 4,1 Hz, 2H), 2,89 (dt, J = 34,8, 11,5 Hz, 2H), 1,90 (dq, J = 13,6, 7,7, 6,6 Hz, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 1H), 1,37 (dd, J = 6,1, 1,6 Hz, 3H), 0,97 (td, J = 7,5, 1,6 Hz, 3H). Exemplo 249: ((S)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00584] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e cloridrato de (2S)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (s, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,33 - 8,05 (m, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 4,14 (dd, J = 13,6, 9,7 Hz, 3H), 3,67 (dd, J = 13,9, 4,1 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 2,92 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 250: ((R)-3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00585] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e cloridrato de (2R)-3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 4,46 (dt, J = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 4,23 - 4,05 (m, 3H), 3,66 (dd, J = 13,9, 4,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,35 (m, 2H), 2,91 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,82 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 251: 8-[(2R,6R)-2-(2,2-Dioxo-2lambda6-tia-6-aza- espiro[3,3]heptano-6-carbonil)-6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5- carbonitrila
[00586] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e cloridrato de 2,2- dióxido de 2-tia-6-azaspiro[3,3]heptano. MS: 428 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 8,6, 2,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,9 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,59 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,42 (s, 4H), 4,29 (s, 2H), 4,11 - 3,98 (m, 2H), 3,07 - 2,97 (m, 1H), 2,82 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 1,33 (dd, J = 6,7, 2,9 Hz, 3H). Exemplo 252: (2-hidróxi-3-metóxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00587] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-amino-3- metoxipropan-2-ol. MS: 386 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 20,4, 8,5 Hz, 2H), 3,86 (q, J = 5,0, 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 6H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,92 (td, J = 12,2, 11,6, 2,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 253: (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00588] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-(4-fluoro-1- metilpiperidin-4-il)metanamina. MS: 427 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,98 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,23 - 4,03 (m, 2H), 3,58 - 3,41 (m, 2H), 2,94 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,32 (d, J = 10,8 Hz, 5H), 1,93 - 1,64 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 254: [1-(2,2,2-trifluoro-etil)-azetidin-3-il]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00589] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-(2,2,2- trifluoroetil)azetidin-3-amina. MS: 435 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,95 - 8,88 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 2H), 4,43 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,22 - 4,05 (m, 2H), 3,81 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,31 (m, 2H), 3,19 (q, J = 9,6 Hz, 2H), 2,91 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 12,1, 10,2 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 255: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-[2- (metilsulfamoil)etil] morfolina-2-carboxamida
[00590] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e cloridrato de 2- amino-n-metiletanossulfonamida. MS: 419 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 4,59 - 4,44 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,48 (td, J = 8,4, 7,7, 4,0 Hz, 2H), 3,18 (dd, J = 7,6, 6,6 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 2,59 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 256: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(2- metanossulfoniletil)-6-metil morfolina-2-carboxamida
[00591] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 2- metanossulfoniletan-1-amina. MS: 404 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,55 - 4,44 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,56 (q, J = 6,6 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 3,32 - 3,27 (m, 2H), 2,90 (dd, J = 12,5, 10,8 Hz, 1H), 2,79 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 257: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(1,1-dioxo-1À6- tiolan-3-il)metil]-6-metilmorfolina-2-carboxamida
[00592] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-(aminometil)- 1À6-tiolano-1,1-diona. MS: 430 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,05 (m, 1H), 3,97 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,4 Hz, 1H), 3,27 - 3,22 (m, 2H), 3,18 (ddd, J = 12,6, 8,1, 3,8 Hz, 2H), 3,04 (dt, J = 13,2, 8,7 Hz, 1H), 2,93 (ddd, J = 12,5, 10,8, 1,9 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 12,9, 9,8 Hz, 2H), 2,58 (dq, J = 14,0, 7,1, 6,4 Hz, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,78 (dq,J = 13,3, 9,2 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 258: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(1,1-dioxo-1À6- tietan-3-il)metil]-6-metilmorfolina-2-carboxamida
[00593] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-(aminometil)- 1À6-tietano-1,1-diona. MS: 416 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,0 - 3,88 (m, 1H), 3,41 - 3,35 (m, 1H), 2,90 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 1H), 2,73 - 2,65 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 259: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[2-(1,1-dioxo- 1À6-tietan-3-il)etil]-6-metilmorfolina-2-carboxamida
[00594] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-(2-aminoetil)- 1À6-tietano-1,1-diona. MS: 430 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,49 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,25 - 4,17 (m, 2H), 4,09 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 1H), 3,86 - 3,79 (m, 2H), 3,12 (q, J = 6,5 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 12,4, 10,3 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 1,78 (q, J = 6,9 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 260: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(3- metanossulfonilpropil)-6-metilmorfolina-2-carboxamida
[00595] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3- metanossulfonilpropan-1-amina. MS: 418 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,98 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,97 (ddd, J = 10,3, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,27 - 3,19 (m, 2H), 3,13 - 3,05 (m, 2H), 2,92 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 12,4, 10,4 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 14,8, 7,0 Hz, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 261: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2S)-3- (dimetilamino)-2-hidroxipropil]-6-metilmorfolina-2-carboxamida & Exemplo 262: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2R)-3- (dimetilamino)-2-hidroxipropil]-6-metilmorfolina-2-carboxamida
[00596] Os compostos do título foram feitos de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-amino-3- (dimetilamino)propan-2-ol, e foram separados por SFC. As condições foram: coluna, IG-H, Prep SFC-P100; fase móvel, metanol + 20 mM de NH4OH, 45 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,74 - 3,61 (m, 1H), 3,30 - 3,23 (m, 3H), 3,10 (dt, J = 13,6, 6,7 Hz, 1H), 3,01 - 2,76 (m, 2H), 2,23 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 2,3 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (s, 1H), 9,0 (s, 1H), 8,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,52 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,65 (s, 1H), 3,28 - 3,19 (m, 0H), 3,19 - 3,07 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 41,7, 23,5, 12,0 Hz, 2H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,17 (d, J = 2,2 Hz, 6H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 263: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-{[(3S)-4- metilmorfolin-3-il]metil}morfolina-2-carboxamida & Exemplo 264: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-{[(3R)-4-metilmorfolin- 3-il]metil}morfolina-2-carboxamida
[00597] Os compostos do título foram feitos de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 1-(4- metilmorfolin-3-il)metanamina, e foram separados por SFC. As condições foram: coluna, ADH, Prep SFC-P100; fase móvel, metanol + 20 mM de NH4OH, 45 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 12,4, 2,3 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 4,13 - 4,07 (m, 1H), 3,98 (ddd, J = 10,4, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,65 (ddd, J = 11,3, 8,4, 3,3 Hz, 3H), 3,49 - 3,32 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 11,3, 9,5 Hz, 1H), 3,12 - 3,01 (m, 1H), 2,99 - 2,87 (m, 1H), 2,86 - 2,77 (m, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,20 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 - 4,46 (m, 1H), 4,30 (dd, J = 10,7, 2,7 Hz, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 3,98 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,61 (m, 2H), 3,44 (td, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 3,36 (ddd, J = 13,7, 6,2, 3,2 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,4, 9,5 Hz, 1H), 3,06 (dt, J = 13,3, 6,4 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 2H), 2,25 (s, 3H), 2,19 - 2,09 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 265: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-[2- (morfolin-4-il)etil]morfolina-2-carboxamida
[00598] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 2-(morfolin-4- il)etan-1-amina. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,11 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd,J = 10,4, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 3,57 (t, J = 4,7 Hz, 5H), 3,27 - 3,18 (m, 1H), 2,91 (dd, J = 12,5, 10,8 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 2,42 - 2,35 (m, 7H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 266: [2-(etil-metil-amino)-etil]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00599] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila e (2- aminoetil)(etil)metilamina. MS: 383 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,74 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 4,19 (ddt, J = 9,5, 6,4, 3,6 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 12,3, 2,4 Hz, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 1H), 3,42 (hept, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,90 - 2,82 (m, 1H), 2,54 (dt, J = 20,7, 6,9 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 267: ((S)-4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00600] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila e (s)-4-metil- 2-(aminometil)morfolina. MS: 411 [M+H]+,1HRMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,73 (s, 1H), 9,33 (s, 1H), 8,32 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 11,0, 2,5 Hz, 1H), 4,19 (dd, J = 9,9, 6,2 Hz, 1H), 3,89 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 3,69 - 3,55 (m, 3H), 3,35 (qd, J = 13,9, 5,7 Hz, 2H), 2,98 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 1,88 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 268: (4-morfolin-4-il-ciclo-hexil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00601] O composto do título foi preparado de trifluoroacetato de 5- ((2R,6R)-2-hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila e 4-morfolin-4-il-ciclo-hexilamina. MS: 465 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,74 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,5, 2,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,85 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,71 (q, J = 4,3 Hz, 5H), 3,58 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,04 - 2,92 (m, 1H), 2,86 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,61 (q, J = 4,1 Hz, 4H), 2,28 (s, 1H), 2,10 - 1,77 (m, 4H), 1,53 - 1,12 (m, 7H). Exemplo 269: ácido (3,3,3-trifluoro-2-hidróxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00602] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e 3- amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol. MS: 410 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,14 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,85 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (h, J = 6,4, 6,0 Hz, 2H), 3,84 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 13,9, 4,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 13,9, 8,2 Hz, 1H), 3,0 - 2,81 (m, 2H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 270: [2-(etil-metil-amino)-etil]-amida de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00603] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e (2- aminoetil)(etil)metilamina. MS: 383 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,14 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,56 - 4,46 (m, 1H), 4,24 - 4,09 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,42 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 2,91 (dt, J = 22,8, 11,3 Hz, 2H), 2,54 (dt, J = 20,8, 7,0 Hz, 4H), 2,30 (s, 3H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,11 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 271: (4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00604] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e (4- metilmorfolin-2-il)metanamina. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 13,9, 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,92 (dt, J = 17,6, 11,8 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 272: (1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00605] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e 1- (ciclopropilmetil)pirrolidin-3-amina. MS: 421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,49 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 2H), 4,21 - 4,10 (m, 1H), 3,83 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,10 - 2,85 (m, 3H), 2,80 - 2,65 (m, 2H), 2,46 (td, J = 9,8, 5,0 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 8,9 Hz, 3H), 1,74 (ddd, J = 13,3, 10,6, 6,3 Hz, 1H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 0,68 - 0,48 (m, 2H), 0,26 - 0,11 (m, 2H). Exemplo 273: (1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)- 4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00606] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e C-(1- metil-pirrolidin-2-il)-metilamina. MS: 395 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,75 - 8,63 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 4,22 - 4,03 (m, 1H), 3,85 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,52 (td, J = 10,0, 4,4 Hz, 2H), 3,23 (ddd, J = 13,6, 9,9, 6,4 Hz, 1H), 3,08 (dt, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 2,93 (ddt, J = 21,2, 14,8, 7,9 Hz, 2H), 2,47 (s, 1H), 2,41 (s, 3H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,77 (qd, J = 8,7, 8,3, 5,3 Hz, 2H), 1,61 (dq, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 274: ((S)-4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00607] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e C-((S)- 4-metil-morfolin-2-il)-metilamina. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 13,9, 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,92 (dt, J = 17,6, 11,8 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 275: ((R)-4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00608] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e C-((R)- 4-metil-morfolin-2-il)-metilamina. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,59 - 4,45 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,96 - 3,88 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,40 (ddd, J = 13,9, 9,1, 4,8 Hz, 1H), 3,31 - 3,24 (m, 1H), 2,92 (dt, J = 17,6, 11,8 Hz, 2H), 2,78 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,70 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30 (s, 3H), 2,15 (td, J = 11,7, 3,5 Hz, 1H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 276: ((R)-1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00609] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e [(2R)-1- metilpirrolidin-2-il]metanamina. MS: 395 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,92 - 7,79 (m, 1H), 4,59 - 4,47 (m, 1H), 4,17 (p, J = 7,0 Hz, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 13,4, 4,0 Hz, 2H), 3,22 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 9,4, 4,9 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 22,0, 11,3 Hz, 2H), 2,54 - 2,45 (m, 1H), 2,41 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,30 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 1,96 (dt, J = 16,1, 8,0 Hz, 1H), 1,77 (p, J = 7,3 Hz, 2H), 1,62 (dq, J = 14,3, 7,4 Hz, 1H), 1,37 (d, J = 5,9 Hz, 3H). Exemplo 277: (4-morfolin-4-il-ciclo-hexil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00610] O composto do título foi preparado de 5-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e trifluoroacetato de 4-morfolin-4-il-ciclo-hexilamina. MS: 465 [M+H]+. 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (s, 1H), 8,67 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dt, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,82 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 4,7 Hz, 5H), 3,52 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,92 (dt, J = 21,7, 11,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 2,28 (s, 1H), 2,10 - 1,89 (m, 4H), 1,54 - 1,24 (m, 7H). Exemplo 278: (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2R)-2- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & Exemplo 279: (2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2R)-2- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00611] O composto do título foi preparado de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e, seguido por separação sobre HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, ChiralPAK IC-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1 % de FA) em EtOH, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,99 (dd, J = 17,4, 1,8 Hz, 2H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,90 (m, J = 6,8, 4,3 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 13,5, 4,3 Hz, 1H), 3,25-3,16 (m, 2H), 3,15-3,05 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3H) Isômero 2: MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 - 8,96 (m, 2 H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,75 - 4,54 (m, 2 H), 4,48 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,93 - 3,84 (m, 1 H), 3,42 - 3,33 (m, 1 H), 3,27 - 3,04 (m, 3 H), 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 280: (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2S)-2,3-di- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & Exemplo 281: (2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2S)-2,3-di- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00612] O composto do título foi preparado de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (2S)-3- aminopropano-1,2-diol, seguido por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1 % de DEA) em IPA, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 426 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,85 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,74 - 4,70 (m, 1 H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,57 - 4,49 (m, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 2 H), 3,59 - 3,49 (m, 1 H), 3,39 - 3,15 (m, 4 H), 3,15 - 3,03 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 426 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 10,1, 3,4 Hz, 1H), 3,55 (q, J = 5,6 Hz, 1H), 3,39 - 3,15 (m, 3H), 3,15 - 3,01 (m, 2H). Exemplo 282: (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2R)-2,3-di- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & Exemplo 283: (2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(2R)-2,3-di- hidroxipropil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00613] O composto do título foi preparado de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (2R)-3- aminopropano-1,2-diol, seguido por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 20 mM de NH3.H2O) em IPA, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 426 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,71 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,87 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,78 - 4,67 (m, 1 H), 4,62 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,58 - 4,48 (m, 1 H), 4,44 - 4,33 (m, 2 H), 3,60 - 3,49 (m, 1 H), 3,30 - 3,01 (m, 6 H) Isômero 2: MS: 426 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,80 - 4,67 (m, 1H), 4,60 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,42- 4,22 (m, 2H), 3,57 -3,45 (m, 1H), 3,31 (s, 1H), 3,25- 2,85 (m, 5H). Exemplo 284: (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(2-hidróxi-2- metilpropil)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & Exemplo 285: (2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(2-hidróxi-2-metilpropil)- 6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00614] O composto do título foi preparado de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e 1-amino- 2-metilpropan-2-ol, seguido por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IE-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 20 mM de NH3.H2O) em IPA, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 424 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,75 - 4,61 (m, 2 H), 4,54 - 4,43 (m, 2 H), 3,33 - 3,28 (m, 2 H), 3,28 - 3,05 (m, 2 H), 1,22 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H). Isômero 2: MS: 424 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,98 (dd, J = 16,6, 1,8 Hz, 2H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,75-4,61 (m, 2H), 4,54-4,43 (m, 2H), 3,31 (s, 2H), 3,22 (dd, J = 12,2, 10,8 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 12,6, 10,8 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 2,8 Hz, 6H). Exemplo 286: (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-((S)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & Exemplo 287: (2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-((S)-2- hidroxipropil)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00615] O composto do título foi preparado de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (2S)-1- aminopropan-2-ol, seguido por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IA, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1% de DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,67 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,79 - 4,67 (m, 2 H), 4,57 - 4,49 (m, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 2 H), 3,76 - 3,65 (m, 1 H), 3,24 - 2,95 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). Isômero 2: MS: 410 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,28(d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,66 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,79 - 4,67 (m, 2 H), 4,57 - 4,49 (m, 1 H), 4,44 - 4,34 (m, 2 H), 3,76 - 3,65 (m, 1 H), 3,26 - 2,97 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 288: 8-[(2R,6R)-2-((S)-7-Amino-5-aza-espiro[2.4]heptano- 5-carbonil)-6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila quinoxalin-5-il)-6-metil-morfoina-2-carbonil]-5-aza-
[00616] terc-butil éster de ácido {(S)-5-[(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carbonil]-5-aza espiro[2.4]hept-7-il}-carbâmico: Em um frasco de base redondo de 50 mL, foi colocado ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico (80,0 mg; 0,27 mmol; 1,0 eq.) em DMF (2,0 ml), hatu (203,95 mg; 0,54 mmol; 2,0 eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 10 minutos a rt após o que terc-butil éster de ácido (S)-(5-aza-espiro[2.4]hept-7-il)-carbâmico (68,32 mg; 0,32 mmol; 1,20 eq.) e DIPEA (0,14 ml; 0,80 mmol; 3,0 eq.) foram respectivamente adicionado. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em DCM (2 mL). A solução foi absorvida sobre uma coluna PuriFlash 12 g e purificada por cromatografia (Hexano-Acetato de etila, gradiente 80-20% durante 5 minutos em seguida 30-70% durante 25 minutos para produzir o composto do título (75,0 mg; 56%) como um óleo amarelo. MS: 493 [M+H]+.
[00617] 8-[(2R,6R)-2-((S)-7-Amino-5-aza-espiro[2.4]heptano-5- carbonil)-6-metil-morfolin-4-il]-quinoxalina-5-carbonitrila: terc-butil éster de ácido {(S)-5-[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carbonil]-5-aza-espiro[2.4]hept-7-il}-carbâmico (49,31 mg; 0,10 mmol; 1,0 eq.) foi suspenso em dioxano (0,2 mL). Ácido hidroclórico em dioxano (0,25 ml; 1,0 mmol; 10,0 eq.) foi adicionado à suspensão gota a gota, que se tornou solução homogênea após adição. A solução resultante foi agitada durante 4 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em 4 mL de DMSO. O produto foi purificado em sistema de fase reversa usando um gradiente de 05 a 95% CH3CN/H2O (0,1% de hidróxido de amônio) em 4 injeções de 1 mL cada. As frações desejadas foram evaporadas para fornecer o composto do título (12,50 mg; 30%) como um sólido amarelo. MS: 393 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,90 (dd, J = 19,5, 1,7 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,4, 3,5 Hz, 1H), 4,70 (ddd, J = 21,3, 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 12,4, 6,5 Hz, 1H), 4,14 - 3,95 (m, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 1H), 3,65 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,44 (m, 1H), 3,21 - 3,05 (m, 2H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 1,32 (dd, J = 11,5, 6,2 Hz, 3H), 0,91 (dd, J = 9,9, 4,2 Hz, 1H), 0,76 - 0,59 (m, 3H).
[00618] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga: Exemplo 289: (3,3-difluoro-piperidin-4-il)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00619] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 4-amino-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS: 417 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 2H), 4,46 - 4,33 (m, 1H), 4,14 (ddt, J = 12,0, 10,0, 3,1 Hz, 2H), 3,22 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 3,10 - 3,02 (m, 1H), 2,99 - 2,81 (m, 3H), 2,72 (tdd, J = 12,1, 3,2, 1,7 Hz, 1H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,70 (m, 1H), 1,37 (dd, J = 6,2, 1,8 Hz, 3H). Exemplo 290: (4-fluoro-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)- 4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00620] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e terc-butil 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato. MS: 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 12,1, 2,5 Hz, 1H), 4,49 (dt, J = 10,7, 2,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 10,2 Hz, 2H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 3,0 - 2,79 (m, 6H), 1,89 - 1,55 (m, 4H), 1,37 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 291: (5-aza-espiro[3.5]non-8-il)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00621] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- Ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 8-amino-5- azaspiro[3.5]nonano-5-carboxilato de terc-butila. MS: 421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,19 - 4,04 (m, 2H), 4,0 - 3,87 (m, 1H), 2,93 (q, J = 12,0 Hz, 2H), 2,81 (q, J = 12,2, 11,5 Hz, 2H), 2,30 - 1,76 (m, 8H), 1,57 - 1,41 (m, 2H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 292: (3-fluoro-pirrolidin-3-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)- 4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00622] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e terc-butil 3- (aminometil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato. MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,13 (t, J = 10,4 Hz, 2H), 3,68 (d, J = 19,6 Hz, 2H), 3,19 - 2,89 (m, 5H), 2,84 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,0 (dtd, J = 45,3, 16,6, 14,5, 8,9 Hz, 2H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 293: (3-fluoro-azetidin-3-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00623] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-(aminometil)-3- fluoro-1-boc-azetidina. MS: 385 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,52 - 4,45 (m, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 2H), 3,84 - 3,62 (m, 6H), 2,94 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,84 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 294: cloridrato de ((3S,4R)-4-fluoro-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico (2)
[00624] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (3s,4r)-terc-butil 3-amino-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato, e isolado como sal de HCl. MS: 385 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,84 (s, 1H), 9,60 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,29 - 5,10 (m, 1H), 4,59 - 4,44 (m, 2H), 4,39 - 4,34 (m, 1H), 4,13 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,4 Hz, 1H), 3,63 - 3,45 (m, 4H), 3,02 - 2,95 (m, 1H), 2,84 (dd, J = 12,5, 10,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 295: Cloridrato de 8-[(2R,6R)-2-((3R,5S)-3-Amino-5- trifluorometil-piperidina-1-carbonil)-6-metil-morfolin-4-il]- quinoxalina-5-carbonitrila (2)
[00625] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e N-[(3R,5S)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]carbamato de terc-butila, e isolado como sal de HCl. MS: 449 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,92 - 4,76 (m, 1H), 4,62 - 4,46 (m, 1H), 4,38 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,27 - 4,09 (m, 3H), 3,19 (dt, J = 24,3, 13,1 Hz, 4H), 2,83 (d, J = 22,4 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 40,4, 12,0 Hz, 3H), 2,45 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 1,81 - 1,64 (m, 2H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H) . Exemplo 296: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-{[(3S)- morfolin-3-il]metil}morfolina-2-carboxamida & Exemplo 297: (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metil-N-{[(3R)-morfolin-3- il]metil}morfolina-2-carboxamida
[00626] Os compostos do título foram feitos de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e terc-butil 3- (aminometil)morfolina-4-carboxilato, e foram separados por SFC. As condições são: coluna, ADH, Prep SFC-P100; fase móvel, metanol + 20 mM de NH4OH, 45 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 12,5, 2,3 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,97 (ddd, J = 10,5, 6,2, 2,4 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 12,8, 3,3 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 10,6, 2,9 Hz, 1H), 3,08 - 3,02 (m, 2H), 2,93 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,84 - 2,73 (m, 3H), 2,73 - 2,64 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,78 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 4,15 - 4,08 (m, 1H), 3,97 (ddd, J = 10,4, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 2H), 3,39 - 3,25 (m, 1H), 3,07 (td, J = 8,3, 1,8 Hz, 2H), 2,93 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1H), 2,89 - 2,71 (m, 3H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 298: ((3S,4R)-4-fluoro-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(7-fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6-metil-morfolina-2- Carboxílico
[00627] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(7- fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e (3s,4r)-terc- butil 3-amino-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato. MS: 391 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,90 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,18 - 4,99 (m, 1H), 4,57 - 4,49 (m, 1H), 4,35 (dtd, J = 25,0, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 4,20 - 4,11 (m, 1H), 3,89 - 3,63 (m, 1H), 3,56 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,08 (m, 3H), 2,73 (ddt, J = 29,3, 22,9, 10,8 Hz, 3H), 2,60 (s, 3H), 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 299: (3,3-difluoro-piperidin-4-il)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00628] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 4-amino-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguido por de-Boc com TFA em DCM e purificado por sistema de fase reversa usando um gradiente de 5-95% de ACN/água (0,1% de hidróxido de amônio). MS: 417 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,35 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,41 - 8,26 (m, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 9,6 Hz, 1H), 4,49 - 4,32 (m, 1H), 4,26 - 4,15 (m, 1H), 3,90 - 3,81 (m, 1H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,96 (dq, J = 60,6, 16,2, 14,3 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 16,0, 8,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 1H), 1,37 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 300: (4-fluoro-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)- 4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00629] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguido por de-Boc com TFA em DCM e purificado por sistema de fase reversa usando um gradiente de 5-95% de ACN/água (0,1% de hidróxido de amônio). MS: 413 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 10,9, 2,5 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 3,91 - 3,72 (m, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 3,07 - 2,77 (m, 6H), 1,90 - 1,49 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 301: (3-fluoro-azetidin-3-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00630] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 3-(aminometil)-3- fluoro-1-boc-azetidina, seguido por de-Boc com TFA em DCM e purificado por sistema de fase reversa usando um gradiente de 5-95% de ACN/água (0,1% de hidróxido de amônio). MS: 385 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,67 - 4,45 (m, 2H), 4,18 (dt, J = 12,0, 7,1 Hz, 1H), 3,89 - 3,60 (m, 6H), 3,53 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,94 (dt, J = 26,7, 11,5 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 302: (3,3-difluoro-piperidin-4-il)-amida de ácido (2R,6R)-4- (8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00631] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 4-amino-3,3- difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila, seguido por de-Boc com TFA em DCM e purificado por sistema de fase reversa usando um gradiente de 5-95% de ACN/água (0,1% de hidróxido de amônio). MS: 417 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,14 (dd, J = 4,2, 1,5 Hz, 1H), 8,67 (dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,94 - 7,82 (m, 1H), 4,58 (ddd, J = 11,0, 8,4, 2,7 Hz, 1H), 4,40 (ddt, J = 22,3, 12,2, 4,6 Hz, 1H), 4,27 - 4,11 (m, 1H), 3,83 (ddt, J = 11,7, 9,0, 2,3 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 12,2, 2,2 Hz, 1H), 3,25 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 3,12 - 2,82 (m, 4H), 2,74 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,39 (d, J = 6,3, 1,3 Hz, 3H). Exemplo 303 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N- [(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 304 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-[(3S,4R)-4-fluoropirrolidin-3-il]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida 1
[00632] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (3S,4R)- 3-amino-4-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 20 mM de NH3H2O) em IPA, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 439 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,99 (dd, J = 17,9, 1,8 Hz, 2 H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,11 (dt, J = 59,6, 4,0 Hz, 1 H), 4,71 - 4,62 (m, 2 H), 4,51 - 4,32 (m, 3 H), 3,29 - 3,09 (m, 5 H), 2,87 - 2,77 (m, 1 H). Isômero 2: MS: 439 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,03 - 8,94 (m, 2 H), 8,19 (d, J = 8,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H), 5,14 (dt, J = 55,2, 4,0 Hz, 1 H), 4,72 - 4,62 (m, 2 H), 4,53 - 4,30 (m, 3 H), 3,33 - 3,08 (m, 5 H), 2,87 - 2,77 (m, 1 H). Exemplo 305 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-[(4- fluoropiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 306 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00633] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK Cellulose-SB, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,99 - 7,91 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,77- 4,65(m, 1 H), 4,61 - 4,53 (m, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 2 H), 3,43 - 3,36 (m, 2 H), 3,29 - 3,05 (m, 3 H), 2,85 - 2,59 (m, 4 H), 1,74 - 1,37 (m, 4 H). Isômero 2: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,04 (m, J = 29,2, 1,9 Hz, 2H), 8,27 (dd, J = 8,3, 3,8 Hz, 1H), 7,96 (m, J = 6,4 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 4,80-4,64 (m, 1H), 4,56 (dd, J = 10,8, 2,6 Hz, 1H), 4,36 (m, J = 14,1 Hz, 2H), 3,36 (m, J = 20,9, 6,4, 3,2 Hz, 3H), 3,17 (m, J = 33,3, 11,7 Hz, 2H), 2,84-2,58 (m, 4H), 1,70-1,39 (m, 4H). Exemplo 307 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N- [[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 308 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-[[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00634] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (3R)-3- (aminometil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK Cellulose-SB, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,14 - 8,09 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 - 4,69 (m, 1 H), 4,60 - 4,50 (m, 1 H), 4,46 - 4,30 (m, 2 H), 3,69 - 3,51 (m, 3 H), 3,27 - 3,09 (m, 3 H), 3,0 - 2,84 (m, 3 H), 2,01 - 1,78 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,14 - 8,09 (m, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,74 - 4,69 (m, 1 H), 4,60 - 4,52 (m, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 2 H), 3,68 - 3,49 (m, 3 H), 3,27 - 3,09 (m, 3 H), 3,01 - 2,83 (m, 3 H), 2,0 - 1,80 (m, 2 H). Exemplo 309 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N- [[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 310 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-[[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00635] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e terc -butil (3S)-3-(aminometil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IA, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em EtOH, 50 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,98 (br s, 1 H), 9,73 (br s, 1 H), 9,11 - 9,03 (m, 1,8 Hz, 2 H), 8,40 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,80 - 4,51 (m, 2 H), 4,49 - 4,20 (m, 2 H), 3,72 - 3,56 (m, 2 H), 3,41 - 3,07 (m, 6 H), 2,24 - 2,02 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05 (m, J = 21,1, 1,6 Hz, 2H), 8,28 (m, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,42-7,33 (m, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,55 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,36 (m, J = 13,4 Hz, 2H), 3,65-3,41 (m, 3H), 3,16 (m, J = 24,0, 11,7 Hz, 3H), 2,96- 2,73 (m, 3H), 2,02-1,70 (m, 2H). Exemplo 311 (Isômero 1): 8-[(2R,6S)-2-[(7S)-7-amino-5- azaspiro[2.4]heptano-5-carbonil]-6-(trifluorometil)morfolin-4- il]quinoxalina-5-carbonitrila & Exemplo 312 (Isômero 2): 8-[(2S,6R)- 2-[(7S)-7-amino-5-azaspiro[2.4]heptano-5-carbonil]-6- (trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00636] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e N-[(7S)- 5-azaspiro[2.4]heptan-7-il]carbamato de terc -butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1 % de DEA) em MeOH, 80 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 447 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,12 - 9,07 (m, 1 H), 9,05 - 8,97 (m, 1 H), 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 4,80 - 4,66 (m, 1 H), 4,47 - 4,26 (m, 2 H), 3,95 - 3,93 (m, 0,5 H), 3,78 - 3,75 (m, 0,5 H), 3,56 - 3,52 (m, 1 H), 3,39 - 3,33 (m, 1,5 H), 3,27 - 3,12 (m, 3 H), 3,09 - 3,01 (m, 0,5 H), 1,66 - 1,61 (m, 1 H), 0,82 - 0,74 (m, 1 H), 0,67 - 0,33 (m, 3 H). Isômero 2: MS: 447 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,20 - 9,15(m, 1 H), 9,05 - 8,97 (m, 1 H), 8,32 - 8,26 (m, 1 H), 7,43 - 7,36 (m, 1 H), 4,80 - 4,66 (m, 1 H), 4,47 - 4,26 (m, 2 H), 3,95 - 3,93 (m, 0,5 H), 3,82 - 3,35 (m, 3 H), 3,29 - 3,15 (m, 3 H), 3,11 - 3,01 (m, 0,5 H), 1,65 - 1,58 (m, 1 H), 0,80 - 0,72 (m, 1 H), 0,66- 0,30 (m, 3 H). Exemplo 313 (Isômero 1): (2S,6R)-4-(8-cianoquinolin-5-il)-N-(((S)-3- fluoropirrolidin-3-il)metil)-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 314 (Isômero 2): (2R,6S)-4-(8- cianoquinolin-5-il)-N-(((S)-3-fluoropirrolidin-3-il)metil)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00637] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinolin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e terc-butil (3R)-3-(aminometil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 10cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1 % DEA) em EtOH, 50% isocrático em 25 minutos; detector, UV 220 nm. Isômero 1: MS: 452 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,06 - 8,98 (m, 1 H), 8,72 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,80 - 4,68 (m, 2 H), 3,80 - 3,51 (m, 4 H), 3,24 - 2,87 (m, 6 H), 2,18 - 1,83 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 452 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (m, J = 4,3, 1,7 Hz, 1H), 8,72 (m, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (m, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,80 - 4,63 (m, 2H), 3,84-3,63 (m, 3H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 3,23 - 2,78 (m, 6H), 2,0 (m, 2H). Exemplo 315 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinolin-5-il)-N-[(4- fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 316 (Isômero 2): (2S,6S)-4-(8- cianoquinolin-5-il)-N-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00638] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- cianoquinolin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IH, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, MeOH (com 0,1% de DEA) em 25 minutos; detector, UV 220 nm. Isômero 1: MS: 466 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 - 9,03 (m, 1 H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 8,02 - 7,92 (m, 1 H), 7,78 - 7,67 (m, 1 H), 7,45 - 7,36 (m, 1 H), 4,86 - 4,76 (m, 1 H), 4,71 - 4,62 (m, 1 H), 3,70 - 2,88 (m, 7 H), 2,76 - 2,56 (m, 4 H), 1,72 - 1,32 (m, 4 H). Isômero 2: MS: 466 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,97 (m, J = 6,2 Hz, 1H), 7,73 (m, J = 8,6, 4,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 3,52 (m, J = 10,8 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,29 (m, J = 5,5 Hz, 1H), 3,17 3,01 (m, 1H), 2,96 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,65 (d, J = 14,8 Hz, 4H), 1,49 (m, 4H). Exemplo 317 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- [(4-fluoropiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 318 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8-ciano-1,7- naftiridin-5-il)-N-[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00639] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK ID-3, 0,46 x 15 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1% de DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,25 - 9,19 (m, 1 H), 8,76 - 8,69 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,10 -7,81 (m, 2 H), 4,89 - 4,77 (m, 1 H), 4,72 - 4,65 (m, 1 H), 3,71- 3,62 (m, 2 H), 3,46 - 3,28 (m, 2 H), 3,19 - 3,09 (m, 3 H), 2,83 - 2,57 (m, 4 H), 1,71 - 1,38 (m, 4 H). Isômero 2: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,20 - 9,13 (m, 1 H), 8,73 - 8,66 (m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,08 -7,79 (m, 2 H), 4,85 - 4,74 (m, 1 H), 4,70 - 4,62 (m, 1 H), 3,68- 3,59(m, 2 H), 3,46 - 3,26 (m, 2 H), 3,22 - 3,07 (m, 3 H), 2,80 - 2,55 (m, 4 H), 1,70 - 1,35 (m, 4 H). Exemplo 319 (Isômero 1): (2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- [[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 320 (Isômero 2): (2R,6S)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- [[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida
[00640] Os compostos do título foram preparados de ácido cis-4-(8- ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico e (3S)- 3-(aminometil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IC, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, DCM (com 0,1% de DEA) em MeOH, 50 % isocrático em 25 minutos; detector, UV 220 nm. Isômero 1: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,25 - 9,19 (m, 1 H), 8,73 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,13 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 4,88 - 4,79 (m, 1 H), 4,71 - 4,64 (m, 1 H), 3,71 - 3,63 (m, 2 H), 3,60 - 3,47 (m, 2 H), 3,30 - 3,22 (m, 2 H), 3,20 - 3,09 (m, 1 H), 2,95 - 2,72 (m, 4 H), 1,92 - 1,70 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 453 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,20 - 9,16 (m, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (s, 1 H), 8,11 (t, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1 H), 4,90 - 4,79 (m, 1 H), 4,68 - 4,59 (m, 1 H), 3,75 - 3,67 (m, 2 H), 3,58 - 3,45 (m, 2 H), 3,29 - 3,09 (m, 3 H), 2,99 - 2,70 (m, 4 H), 1,88 - 1,65 (m, 2 H). Exemplo 321: ácido (S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6- metil-morfolina-2-carbonil]-amino}-3-hidróxi-propiônico
[00641] metil éster de ácido (S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-ciano quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carbonil]-amino}-3-hidróxi- propiônico: Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocado ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico (70,0 mg; 0,23 mmol; 1,0 eq.) em DMF (2,0 ml). Hatu (107,07 mg; 0,28 mmol; 1,20 eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, após o que cloridrato de metil éster de 1-serina (43,81 mg; 0,28 mmol; 1,20 eq.) e DIPEA (0,12 ml; 0,70 mmol; 3,0 eq.) foram respectivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados e o resíduo dissolvido em 4 mL de DMSO. O produto foi purificado em sistema de fase reversa usando um gradiente de 05 a 95% de CH3CN/H2O (0,1% de Hidróxido de Amônio) em 4 injeções de 1 mL cada. As frações foram evaporadas para fornecer o composto do título (49,0 mg; 52%) como uma goma amarela. MS: 400 [M+H]+.
[00642] Ácido (S)-2-{[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carbonil]-amino}-3-hidróxi-propiônico: Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocado metil éster de ácido (S)-2- {[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carbonil]- amino}-3-hidróxi-propiônico (200,0 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.) em MeOH (18,0 ml). Em seguida NaOH (500,75 μl; 5,01 mmol; 10,0 eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 30 minutos a 60°C. LC/MS mostrou que a reação estava concluída. A mistura foi purificada sob sistema de fase reversa Waters usando um gradiente de 05 a 95% de CH3CN/H2O (0,1% de ácido fórmico) em 6 injeções de 3 mL cada. As frações desejadas foram evaporadas para fornecer o composto do título (144,0 mg; 75%) como um sólido amarelo. MS: 386 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,0 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,36 (dt, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,95 (m, 1H), 3,80 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 10,2, 9,7, 3,9 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,01 - 2,78 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 322 (Isômero 1): ((S)-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)- amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico & Exemplo 323 (Isômero 2): ((R)- ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico:
[00643] Os 2 isômeros foram obtidos por separação de (1- ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico sob HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, AS-H, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 Mm NH4OH, 40 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. Isômero 1: MS: 421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 2H), 3,08 - 2,66 (m, 5H), 2,53 - 2,42 (m, 1H), 2,39 - 2,25 (m, 3H), 1,73 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 2H), 0,28 - 0,11 (m, 2H). Isômero 2: MS: 421 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,33 - 7,13 (m, 1H), 4,61 - 4,47 (m, 2H), 4,42 (dt, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 2H), 3,08 - 2,60 (m, 5H), 2,50 - 2,41 (m, 1H), 2,40 - 2,25 (m, 3H), 1,73 (dt, J = 13,7, 6,8 Hz, 1H), 1,37 (dd, J = 6,2, 1,7 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 0,64 - 0,47 (m, 2H), 0,28 - 0,11 (m, 2H). Exemplo 324 (Isômero 1): ((S)-4-metil-morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico & Exemplo 325 (Isômero 2): ((R)-4-metil-morfolin-2- ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico
[00644] Os 2 isômeros foram obidos por separação de (4-metil- morfolin-2-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6- metil-morfolina-2-carboxílico sob HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, WHELKO-01, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 Mm NH4OH, 40 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. Isômero 1: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,01 - 8,95 (m, 1H), 8,92 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,04 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 11,7, 3,2 Hz, 1H), 3,65 (ddt, J = 11,5, 7,8, 2,7 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 13,8, 4,8 Hz, 1H), 3,35 - 3,26 (m, 1H), 2,96 - 2,77 (m, 3H), 2,70 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,18 (td, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 1,91 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,95 - 8,89 (m, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 12,2, 2,4 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 10,8, 2,8 Hz, 1H), 4,21 - 4,04 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,70 - 3,60 (m, 2H), 3,40 (dd, J = 13,7, 4,7 Hz, 1H), 3,32 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,97 - 2,78 (m, 3H), 2,72 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (td, J = 11,6, 3,4 Hz, 1H), 1,92 (t, J = 10,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 326 (Isômero 1): ((R)-2-hidróxi-3-metóxi-propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico & Exemplo 327 (Isômero 2): ((S)-2-hidróxi-3-metóxi- propil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico.
[00645] Os 2 isômeros foram obidos por separação de (2R,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-(2-hidróxi-3-metoxipropil)-6-metilmorfolina-2- carboxamida sob HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, IC-H, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 Mm NH4OH, 40 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. Isômero 1: MS: 386 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 20,4, 8,5 Hz, 2H), 3,86 (q, J = 5,0, 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 6H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,92 (td, J = 12,2, 11,6, 2,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 386 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,13 (dd, J = 20,4, 8,5 Hz, 2H), 3,86 (q, J = 5,0, 4,5 Hz, 1H), 3,53 - 3,36 (m, 6H), 3,31 - 3,22 (m, 1H), 2,92 (td, J = 12,2, 11,6, 2,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 328: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1- ilmetil)-morfolin-4-il]-8-trifluorometil-quinolina
[00646] (2R,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-morfolin- 2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico: Dentro de um reator Schlenck, foi colocado [(2R,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- morfolin-2-il]-metanol (240,0 mg; 0,74 mmol; 1,0 eq.), DCM (10,0 ml), cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (280,44 mg; 1,47 mmol; 2,0 eq.). Isto foi seguido pela adição de TEA (205,02 μl; 1,47 mmol; 2,0 eq.) com agitação a 20oC. A solução resultante foi agitada durante 3 horas a 20oC. A reação foi em seguida interrompida bruscamente pela adição de 20 mL de água. A solução resultante foi extraída com 2x20 mL de DCM e as camadas orgânicas foram combinadas e secadas sobre sulfato de sódio anidroso e concentradas sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma Biotage (Coluna PuriFlash, 15μ Si HP, 12g); acetato de etila/hexano, gradiente de 08-20% a 20 a 80% durante 15 minutos para fornecer o composto do título (247,0 mg; 70%) como um sólido incolor. MS: 481 [M+H]+.
[00647] 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8- trifluorometil-quinolina: Em um frasconete de 25 mL foi colocado (2R,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (240,0 mg; 0,50 mmol; 1,0 eq.), iodeto de sódio (374,34 mg; 2,50 mmol; 5,0 eq.) e acetona (5,0 ml). A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 70 oC. O solvente foi evaporado e o resíduo extraído com acetato de etila (50 mL) e 50 mL de solução de NaHSO3 (5%) aquosa. A fase orgânica foi secada com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título (211,0 mg; 97%) como um sólido amarelo. MS: 437 [M+H]+.
[00648] 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-8-trifluorometil-quinolina: Em um frasconete de 25 mL foi colocado 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8- trifluorometil-quinolina (30,0 mg; 0,07 mmol; 1,0 eq.), 4-(1- pirrolidinil)piperidina (21,22 mg; 0,14 mmol; 2,0 eq.), DMF (1,50 ml), TEA (29,91 μl; 0,22 mmol; 3,13 eq.). A solução resultante foi aquecida a 80oC durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite, concentrada sob pressão reduzida, e dissolvida em DCM (2 mL). A solução foi absorvida em uma colula PuriFlash de 4 g e purificada por cromatografia (DCM-MeOH, gradiente 98-2% a 90-10% durante 18 minutos. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (20,80 mg; 65%) como um sóldio esbranquiçado. MS: 463 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (dddd, J = 9,7, 7,0, 4,8, 2,2 Hz, 1H), 4,10 (dtt, J = 12,4, 6,2, 3,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,26 (m, 8H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,72 - 2,56 (m, 4H), 2,35 (q, J = 13,3 Hz, 2H), 2,23 - 2,14 (m, 2H), 2,13 - 2,01 (m, 4H), 1,79 (qdd, J = 12,0, 6,2, 4,2 Hz, 2H), 1,37 - 1,29 (m, 1H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
[00649] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga: Exemplo 329: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- ilmetil)-morfolin-4-il]-8-trifluorometil-quinolina
[00650] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8-trifluorometil-quinolina e 4-(piperidin-4- il)morfolina. MS: 479 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,0 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,31 (m, 1H), 4,17 (ddt, J = 11,1, 6,8, 3,5 Hz, 1H), 3,77 (q, J = 5,8, 5,2 Hz, 4H), 3,55 - 3,40 (m, 3H), 2,96 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,76 - 2,65 (m, 8H), 2,51 (tt, J = 11,0, 3,7 Hz, 1H), 2,11 (dqd, J = 13,0, 6,3, 3,7, 3,1 Hz, 2H), 1,80 (q, J = 12,5 Hz, 2H), 1,35 (dd, J = 20,1, 6,7 Hz, 4H). Exemplo 330: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-8-trifluorometil-quinolina
[00651] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8-trifluorometil-quinolina e 1-Metil- piperazina. MS: 409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,96 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 4,11 (ddd, J = 10,1, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 3,51 - 2,93 (m, 10H), 2,83 (s, 3H), 2,79 - 2,58 (m, 4H), 2,61 (s, 0H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 3H), . Exemplo 331: 2-{1-[(2S,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- morfolin-2-ilmetil]-pirrolidin-3-il}-propan-2-ol
[00652] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8-trifluorometil-quinolina e 2-(pirrolidin-3- il)propan-2-ol. MS: 438 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,97 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 4,29 - 4,12 (m, 1H), 3,61 - 3,36 (m, 8H), 2,73 (td, J = 11,2, 4,5 Hz, 2H), 2,56 (q, J = 8,6 Hz, 1H), 2,15 (q, J = 8,2, 7,6 Hz, 2H), 1,35 - 1,31 (m, 3H), 1,29 - 1,25 (m, 6H). Exemplo 332: N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida
[00653] 4-metilbenzeno-1-sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-ciano-1,7- naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metila: A uma solução agitada de 5-[(2R,6R)-2-(hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8- carbonitrila (0,76 g; 2,66 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (0,61 g; 3,19 mmol; 1,20 eq.), seguido por TEA (0,74 ml; 5,31 mmol; 2,0 eq.).A mistura foi agitada em emperatura ambiente durante 2 horas.A mistura foi interrompida por adição de água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título as a pale yellow solid (1200 mg; bruto). MS: 439 [M+H]+.
[00654] 5-[(2R,6R)-2-(azidometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7- naftiridina-8-carbonitrila: A uma solução agitada de 4-metilbenzeno- 1-sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il) -6-metilmorfolin-2- il]metil (2143,78 mg; 4,40 mmol; 1,0 eq.) em DMF (2,0 ml) em temperatura ambiente foi adicionado azida de sódio (429,07 mg; 6,60 mmol; 1,50 eq.). A mistura foi agitada a 55°C durante 2 horas. LCMS mostrou que nenhum material de partida foi deixado. Ele foi evaporado para fornecer o composto do título (1360 mg; bruto). MS: 310 [M+H]+.
[00655] 5-[(2S,6R)-2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7- naftiridina-8-carbonitrila: A uma solução agitada de 5-[(2R,6R)-2- (azidometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila (1333,20 mg; 4,31 mmol; 1,0 eq.) e trifenilfosfina (1690,0, 6,4 mmol, 1,5 eq) em THF (20,0 ml) foi adicionado H2O em temperatura ambiente. A mistura foi agitada ao refluxo durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada para a temperatura ambiente, diluída por adição de água, extraída com EtOAc. A camada orgânica foi concentrada para fornecer o composto do título (2300 mg; bruto). MS: 284 [M+H]+.
[00656] (3R)-3-({[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- metilmorfolin-2-il]metil}carbamoil)-3-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila: Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocado 5-[(2S,6R)-2-(aminometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7- naftiridina-8-carbonitrila (100,0 mg; 0,302 mmol; 1,0 eq.) em ACN (2,0 ml). Ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropirrolidina-3-carboxílico (105,1 mg; 0,453 mmol; 1,50 eq.), Hatu (172,1 mg; 0,453 mmol; 1,50 eq.) e DIPEA (157,7 μl; 0,905 mmol; 3,0 eq.) foram respectivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma Biotage (Coluna PuriFlash, 15 μ Si HP, 10 g) com acetato de etila/éter de petróleo (10:100 a 50:50) durante 18minutos para produzir o composto do título. MS: 499 [M+H]+.
[00657] N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin- 2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida: A uma solução agitada de (3R)-3-({[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metil}carbamoil)-3-fluoropirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (141,66 mg; 0,40 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2 ml) em temperatura ambiente foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente foi removido. O resíduo foi purificado por coluna de fase reversa para fornecer o composto do título (24 mg, 20%). MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,39 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,06 - 4,0 (m, 2H), 3,74 - 3,66 (m, 1H), 3,43 - 3,28 (m, 4H), 3,28 - 3,08 (m, 3H), 2,86 - 2,74 (m, 2H), 2,46 - 2,29 (m, 1H), 2,22 - 2,03 (m, 1H), 1,31 (d, J = 6,3 Hz, 3H).
[00658] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 333: N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropiperidina-3-carboxamida o
[00659] O composto do título foi preparado de 5-[(2S,6R)-2- (aminometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e ácido 1- [(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropiperidina-3-carboxílico. MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,17 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,43 - 8,35 (m, 1H), 8,29 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 81,3 Hz, 1H), 4,06 - 3,97 (m, 2H), 3,68 - 3,55 (m, 1H), 3,41 - 2,95 (m, 7H), 2,86 - 2,68 (m, 3H), 2,04 - 1,63 (m, 3H), 1,30 (t, J = 5,3 Hz, 3H). Exemplo 334 (Isômero 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoro-1-metilpirrolidina-3- carboxamida & Exemplo 335 (Isômero 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8- ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoro-1- metilpirrolidina-3-carboxamida
[00660] Os compostos do título foram feitos de 5-[(2S,6R)-2- (aminometil)-6-metilmorfolin-4-il]-1,7-naftiridina-8-carbonitrila e ácido 3- fluoro-1-metilpirrolidina-3-carboxílico acid. Os dois isômeros foram obtidos de the separação quiral SFC. As condições de SFC são coluna, IG-H, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + NH4OH a 20 mM, 45 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 9,0, 4,1 Hz, 1H), 3,96 (q, J = 7,9 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,29 - 3,16 (m, 2H), 2,83 (dq, J = 33,8, 11,2 Hz, 4H), 2,70 - 2,55 (m, 2H), 2,32 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,18 (d,J = 6,1 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,0 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 10,1 Hz, 2H), 3,29 - 3,15 (m, 2H), 2,77 (dddd, J = 48,2, 40,4, 18,9, 11,1 Hz, 6H), 2,29 (d, J = 27,6 Hz, 5H), 2,12 - 1,89 (m, 1H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 336 (Isômero 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida & Exemplo 337 (Isômero 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida
[00661] Os dois isômeros foram obtidos pela separação quiral de SFC de N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida. As condições de SFC são: coluna, ADH, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 mM NH4OH, 45 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (dd, J = 4,0, 1,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,75 - 7,66 (m, 1H), 6,95 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 2H), 3,75 - 3,64 (m, 1H), 3,46 - 3,12 (m, 6H), 2,81 (td, J = 10,9, 2,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 1,31 - 1,26 (m, 4H). Isômero 2: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,18 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,07 - 3,99 (m, 2H), 3,73 - 3,67 (m, 1H), 3,41 - 3,16 (m, 6H), 2,82 (td, J = 11,1, 5,4 Hz, 2H), 2,50 - 2,35 (m, 1H), 2,27 - 2,08 (m, 1H), 1,31 - 1,26 (m, 4H). Exemplo 338 (Isômero 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropiperidina-3-carboxamida & Exemplo 339 (Isômero 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropiperidina-3-carboxamida
[00662] Os dois isômeros foram obtidos por separação quiral de SFC de N-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3- fluoropiperidina-3-carboxamida. As condições de SFC são: coluna, ADH, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + NH4OH a 20 mM, 45oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,17 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,98 (m, 2H), 3,71 - 3,59 (m, 1H), 3,39 - 3,24 (m, 2H), 3,16 (dd, J = 33,4, 14,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,99 (m, 1H), 2,84 - 2,67 (m, 3H), 2,70 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,28 - 2,08 (m, 1H), 2,0 - 1,93 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,38 - 1,18 (m, 4H). Isômero 2: MS: 413 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,08 - 4,0 (m, 2H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 3,41 - 3,27 (m, 3H), 3,26 - 3,03 (m, 3H), 2,87 - 2,67 (m, 3H), 2,29 - 2,09 (m, 1H), 2,0 - 1,93 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 1H), 1,37 - 1,26 (m, 4H). Exemplo 340 (Isômero 1): (2R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5- il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-2-hidroxipropanamida & Exemplo 341 (Isômero 2): (2S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6- metilmorfolin-2-il]metil}-2-hidroxipropanamida
[00663] Os compostos do título foram feitos de 8-[(2R,6R)-2- (hidroximetil)-6-metilmorfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido lático. Os dois isômeros foram obtidos de separação quiral SFC. As condições de SFC são coluna, coluna, AS-H, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 mM NH4OH, 40 oC/80 bar, 100 g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 356 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,52 (br s, 1 H), 4,20 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,10 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 6,8 Hz, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 1H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,73 (ddd, J = 12,5, 10,4, 2,5 Hz, 2H), 1,21 - 1,17 (m, 6H). Isômero 2: MS: 356 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,76 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,53 (br s, 1H), 4,20 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,85 (dt, J = 12,9, 6,2 Hz, 1H), 3,24 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,72 (dd, J = 12,3, 10,4 Hz, 2H), 1,23 - 1,17 (m, 6H). Exemplo 342: N-{[(2S,6R)-6-metil-4-(8-metilquinolin-5-il)morfolin-2- il]metil}-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida
[00664] Os compostos do título foram feitos de [(2R,6R)-6-metil-4-(8- metilquinolin-5-il)morfolin-2-il]metanol e ácido 2-(1-metilpiperidin-4- il)acético. MS: 411 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8,94 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,50 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,88 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,04 - 3,95 (m, 2H), 3,65 (ddd, J = 13,9, 7,0, 3,6 Hz, 1H), 3,22 - 3,16 (m, 1H), 3,12 (t, J = 11,5 Hz, 2H), 2,84 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,58 (td, J = 10,9, 4,4 Hz, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,13 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,96 (td, J = 11,8, 2,4 Hz, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,74 (d, J = 13,1 Hz, 2H), 1,33 (q, J = 12,1 Hz, 2H), 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 343:N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinazolin-5-il)-6-metilmorfolin -2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida
[00665] Os compostos do título foram feitos de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinazolin-5-il)-6-metilmorfolin-2- il]metila e ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil]-3-fluoropirrolidina-3-carboxílico. MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 9,44 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,11 - 4,01 (m, 2H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,45 - 3,32 (m, 3H), 3,30 - 3,08 (m, 4H), 2,84 (ddd, J = 12,1, 10,4, 1,6 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 12,3, 10,2 Hz, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,23 - 2,05 (m, 1H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 344 (Isômero 1): (3R)-N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinazolin-5- il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida & Exemplo 345 (Isômero 2): (3S)-N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinazolin-5- il)-6-metilmorfolin-2-il]metil}-3-fluoropirrolidina-3-carboxamida
[00666] Os dois isômeros foram obtidos por separação quiral de SFC de N-{[(2S,6R)-4-(8-cianoquinazolin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il] metil}-3- fluoropirrolidina-3-carboxamida. As condições de SFC são: coluna, IG- H, SFC-P100 Prep.; fase móvel, metanol + 20 mM NH4OH, 45 oC/80 bar, 100g/min; detector, PDA. As configurações das estruturas foram provisoriamente atribuídas. Isômero 1: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 9,45 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,11 - 4,0 (m, 2H), 3,74 - 3,62 (m, 1H), 3,46 - 3,39 (m, 2H), 3,38 - 3,33 (m, 1H), 3,29 - 3,24 (m, 1H), 3,32 - 3,09 (m, 2H), 2,84 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,46 - 2,31 (m, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,33 - 1,24 (m, 4H). Isômero 2: MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,60 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,45 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2, 1,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 4,14 - 3,96 (m, 2H), 3,74 - 3,63 (m, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 3,28 - 3,10 (m, 3H), 2,84 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,76 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,39 (ddt, J = 30,5, 15,2, 7,9 Hz, 1H), 2,16 (ddt, J = 26,9, 13,4, 6,2 Hz, 1H), 1,34 - 1,24 (m, 4H). Exemplo 346: (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00667] terc-butil éster de ácido 4-({[(2R,6R)-4-(8-ciano- quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carbonil]-amino}-metil)-4- fluoro-piperidina-1-carboxílico: Em um frasco de base redonda de 50 mL, foi colocado ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil- morfolina-2-carboxílico (40,0 mg; 0,121 mmol; 1,0 eq.) em DMF (2,0 ml). Hatu (68,8 mg; 0,181 mmol; 1,50 eq.) foi adicionado e a solução resultante agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, após o que terc-butil 4-(aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato (42,1 mg; 0,181 mmol; 1,50 eq.) e DIPEA (63,1 μl; 0,362 mmol; 3,0 eq.) foram respectivamente adicionados. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS mostrou que a reação estava concluída. Ela foi filtrada por meio de celite e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em uma Biotage (Coluna PuriFlash, 15 μ Si HP, 10 g) com acetato de etila/ éter de petróleo (10:900 a 70:30) durante 18 minutos para produzir o composto do título (46,0 mg; 74,4 %) como um óleo amarelo. MS: 513 [M+H]+.
[00668] (2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico acid (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida: A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-({[(2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin- 5-il)-6-metil-morfolina-2-carbonil]-amino}-metil)-4-fluoro-piperidina-1- carboxílico (46,0 mg; 0,090 mmol; 1,0 eq.) em 2,2,2-trifluoroetanol (2,0 ml) foi adicionado paraformaldeído (32,3 mg; 0,359 mmol; 4,0 eq.), e ácido fórmico (67,7 μl; 1,795 mmol; 20,0 eq.). A mistura foi agitada a 100°C sob micro-ondas durante 30 minutos. LCMS mostrou que a reação estava concluída com principal produto desejado. O volátil foi evaporado e 3 mL de DMSO adicionado. O produto foi purificado em sistema de fase reversa usando um gradiente de 05 a 45% de CH3CN/H2O (0,1% de Hidróxido de Amônio) em 2 injeções de 2 mL cada. As frações desejadas foram evaporadas para fornecer o composto do título (13,1 mg; 34,2 %) como um sólido amarelo. MS: 427 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,75 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,6, 3,0 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 3,0 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 2,46 - 2,25 (m, 5H), 1,79 (dd, J = 44,8, 12,3 Hz, 4H), 1,37 (d, J = 5,8 Hz, 3H).
[00669] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 347: (5-metil-5-aza-espiro[3.5]non-8-il)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico
[00670] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-quinazolin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 8-amino-5- azaspiro[3.5]nonane-5-carboxilato de terc-butila. MS: 435 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,74 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,18 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,03 - 3,82 (m, 2H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 2,99 (td, J = 11,6, 4,2 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,73 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 2,56 (p, J = 7,7, 6,0 Hz, 1H), 2,44 - 2,30 (m, 4H), 2,23 (q, J = 9,7 Hz, 1H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,97 - 1,57 (m, 7H), 1,37 (d, J = 6,0 Hz, 3H). Exemplo 348: (4-fluoro-1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2- carboxílico
[00671] O composto do título foi preparado de ácido (2R,6R)-4-(8- ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolina-2-carboxílico e 4- (aminometil)-4-fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. MS: 427 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,15 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 1H), 3,84 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,59 - 3,45 (m, 3H), 2,94 (dt, J = 26,0, 11,4 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 5H), 1,91 - 1,66 (m, 4H), 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 349 (Isômero 1): (2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- [[(3R)-3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil) morfolina-2-carboxamida & Exemplo 350 (Isômero 2): (2R,6S)-4-(8- ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N-[[(3R)-3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il] metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00672] (3R)-3-([[cis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- (trifluorometil)morfolin-2-il]formamido]metil)-3-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila: A uma solução de ácido cis-4-(8-ciano-1,7- naftiridin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxílico (72 mg, 0,20 mmol) em DMF (4 mL) foi adicionado terc-butil (3R)-3-(aminometil)-3- fluoropirrolidina-1-carboxilato (88 mg, 0,41 mmol), HATU (153 mg, 0,41 mmol) e DIEA (131 mg, 1,01 mmol) em sequência, em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a reação foi em seguida diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo (100 mg, bruto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação. MS: 553 [M+H]+.
[00673] cis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N-[[(3S)-3- fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida: A uma solução de (3R)-3-([[cis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin- 5-il)-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]formamido]metil)-3-fluoropirrolidina-1- carboxilato de terc-butila (100 mg, bruto) em dioxano (5 mL) foi adicionada solução de HCl (6 N em água, 1 mL, 6,0 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido realizada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo (100 mg, bruto), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem nova purificação. MS: 453 [M+H]+.
[00674] (2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N-[[(3R)-3-fluoro-1- metilpirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida & (2R,6S)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N-[[(3R)-3-fluoro-1- metilpirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida: A uma solução de cis-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- [[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida (100 mg, bruto) em MeOH (6 mL) foi adicionada solução de formalina (37 %, 4,2 mL) e NaBH4 (60 mg, 1,59 mmol) em sequência, em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Após a reação ter sido realizada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi primeiro purificado por HPLC Preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 28% a 52% de gradiente em 8 minutos; detector, UV 254 nm. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRAL Celulose-SB, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1% de DEA) em EtOH, 50% de isocrático em 25 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,25 - 9,19 (m, 1 H), 8,76 - 8,69 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,16 - 8,12 (m, 1 H), 7,99 - 7,91 (m, 1 H), 4,86 - 4,81 (m, 1 H), 4,71 - 4,64 (m, 1 H), 3,70 - 3,63 (m, 2 H), 3,58 - 3,40 (m, 2 H), 3,30 - 3,22 (m, 2 H), 3,19 - 3,08 (m, 1 H), 2,69 - 2,52 (m, 2 H), 2,41 - 2,31 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,10 - 1,79 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,17 - 9,06 (m, 1 H), 8,73 - 8,66 (m, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,13 - 8,07 (m, 1 H), 8,01 - 7,92 (m, 1 H), 4,85 - 4,78 (m, 1 H), 4,69 - 4,63 (m, 1 H), 3,73 - 3,65 (m, 2 H), 3,55 - 3,39 (m, 2 H), 3,31 - 3,23 (m, 2 H), 3,20 - 3,08 (m, 1 H), 2,67 - 2,51 (m, 2 H), 2,43 - 2,34 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 2,08 - 1,76 (m, 2 H).
[00675] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 351 (Isômero 1): (2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-N- ((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 352 (Isômero 2): (2R,6S)-4-(8-ciano-1,7- naftiridin-5-il)-N-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00676] Os compostos do título foram feitos de terc-butil 4-([[cis-4-(8- ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolin-2-il]formamido]metil)- 4-fluoropiperidina-1-carboxilato. Os dois isômeros foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK Celulose-SB, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1% de DEA) em EtOH, 50% isocrático em 25 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 481 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,25 - 9,19 (m, 1 H), 8,76 - 8,69 (m, 1 H), 8,56 (s, 1 H), 8,08 - 8,01 (m, 1 H), 7,99 - 7,91 (m, 1 H), 4,87 - 4,78 (m, 1 H), 4,72 - 4,65 (m, 1 H), 3,71 - 3,62 (m, 2 H), 3,53 - 3,22 (m, 3 H), 3,22 - 3,03 (m, 1 H), 2,57 - 2,53 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,14 - 2,05 (m, 2 H),1,79 - 1,49 (m, 4 H). Isômero 2: MS: 481 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,20 - 9,15 (m, 1 H), 8,72 - 8,64(m, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,05 - 7,90 (m, 2 H), 4,90 - 4,79 (m, 1 H), 4,71 - 4,66 (m, 1 H), 3,70 - 3,61 (m, 2 H), 3,53 - 3,03 (m, 4 H), 2,60 - 2,55 (m, 2 H), 2,18 (s, 3 H), 2,15 - 2,03 (m, 2 H),1,80 - 1,45 (m, 4 H). Exemplo 353 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinolin-5-il)-N-[(4- fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 354 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinolin-5-il)-N-[(4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil]-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00677] A uma solução de cis-4-(8-cianoquinolin-5-il)-N-[(4- fluoropiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolina-2-carboxamida (60 mg, 0,13 mmol) em HCOOH (5 mL) foi adicionado (HCHO)n (285 mg, 3,16 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 100 oC. Após a reação ter sido realizada, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi primeiro purificado por HPLC Preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 32% a 62% de gradiente em 8 minutos; detector, UV 254 nm. Em seguida os dois produtos enantioméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano/DCM (5:1, com 0,1 % de DEA) em EtOH, 50% isocrático em 25 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 480 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,41 - 9,32 (m, 1 H), 9,28 - 9,20 (m, 1 H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 8,19 - 8,08 (m, 1 H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,87 - 4,77 (m, 2 H), 3,85 - 3,71 (m, 1 H), 3,71 - 3,43 (m, 5 H), 3,35 - 3,09 (m, 4 H), 2,89 (s, 3 H), 2,16 - 1,99 (m, 4 H). Isômero 2: MS: 480 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,37 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 9,24 (m, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 7,65 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 10,2 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,75- 3,40 (m, 5H), 3,32 (s, 1H), 3,26- 2,98 (m, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,19-1,91 (m, 4H).
[00678] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 355 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(((R)- 3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)metil)-6-(trifluorometil) morfolina-2- carboxamida & Exemplo 356 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-(((R)-3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)metil)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00679] Os compostos do título foram preparados de cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-{[(3S)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida e paraformaldeído. Os dois produtos diastereoméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 0,1% de DEA) em EtOH, 50% isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,07 (s, 1H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,06 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,56 (dd, J = 10,9, 2,7 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 18,8, 12,3 Hz, 3H), 3,55 - 3,43 (m, 2H), 3,18 (dt, J = 33,6, 11,6 Hz, 2H), 2,60 (dt, J = 35,1, 10,5 Hz, 4H), 2,38 (q, J = 7,6 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 2,21 (s, 1H), 1,95 (dddd, J = 49,2, 27,5, 13,7, 6,7 Hz, 2H). Isômero 2: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,13 - 8,99 (m, 2 H), 8,33 - 8,26 (m, 1 H), 8,10 - 8,02 (m, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,73 - 4,69 (m, 1 H), 4,60 - 4,52 (m, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 2 H), 3,55 - 3,43 (m, 2 H), 3,28 - 3,09 (m, 2 H), 2,71 - 2,51 (m, 3 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 2,22 (s, 3 H), 2,10 - 1,80 (m, 2 H). Exemplo 357 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-(((S)- 3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)metil)-6-(trifluorometil) morfolina-2- carboxamida & Exemplo 358 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-(((S)-3-fluoro-1-metilpirrolidin-3-il)metil)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida N
[00680] Os compostos do título foram preparados de cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-{[(3R)-3-fluoropirrolidin-3-il]metil}-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida e paraformaldeído. Os dois produtos diastereoméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna CHIRALPAK IA, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1% de DEA) em EtOH, 50% isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,40 - 8,28 (m, 2 H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,80 - 4,72 (m, 1 H), 4,61 - 4,36 (m, 3 H), 3,70 - 3,49 (m, 2 H), 3,43 - 3,14 (m, 6 H), 2,69 (s, 3 H), 2,45 - 2,01 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 467 [M+H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,05 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,37 - 8,25 (m, 2 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,76 - 4,70 (m, 1 H), 4,64 - 4,54 (m, 1 H), 4,47 - 4,33 (m, 2 H), 3,69 - 3,51 (m, 2 H), 3,30 - 3,09 (m, 6 H), 2,71 (s, 3 H), 2,44 - 2,02 (m, 2 H). Exemplo 359 (Isômero 1): (2R,6S)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-N-((4- fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-6-(trifluorometil)morfolina-2- carboxamida & Exemplo 360 (Isômero 2): (2S,6R)-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-((4-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)metil)-6- (trifluorometil)morfolina-2-carboxamida
[00681] Os compostos do título foram preparados de cis-4-(8- cianoquinoxalin-5-il)-N-[(4-fluoropiperidin-4-il)metil]-6-(trifluorometil) morfolina-2-carboxamida e paraformaldeído. Os dois produtos enantioméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna CHIRALPAK IC-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, MtBE (com 0,1% de DEA) em EtOH, 70 % isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 481 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,96 (m, J = 6,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,46-3,33 (m, 2H), 3,27-3,09 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (m, 2H), 1,68 (m, J = 12,5, 3,2 Hz, 3H), 1,61-1,56 (m, 1H). Isômero 2: MS: 481 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,96 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,75 - 4,66 (m, 1 H), 4,61 - 4,53 (m, 1 H), 4,44 - 4,32 (m, 2 H), 3,42 - 3,32 (m, 2 H), 3,29 - 3,11 (m, 2 H), 2,58 - 2,50 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 2,15 - 2,06 (m, 2 H), 1,78 - 1,50 (m, 4 H). Exemplo 361 (Isômero 1): 8-[(2S,6S)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il) metil]-6-(trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila & Exemplo 362 (Isômero 2): 8-[(2R,6R)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil] -6-(trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00682] 4-metilbenzenossulfonato de (cis-4-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-6-(trifluorometil) morfolin-2-il)metila: A 0°C, a uma solução de 8- [cis-2-(hidroximetil)-6-(trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5- carbonitrila (94 mg, 0,28 mmol) em diclorometano (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (63 mg, 2,66 mmol) em diversos lotes. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a 0°C, e em seguida foi adicionado por TsCl (120 mg, 0,63 mmol) lentamente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia rápida eluindo com acetato de etila em hexano (0% a 15% gradiente) para produzir o título como um sólido amarelo (99 mg, 72 %). MS: 493 [M+H]+.
[00683] 8-[(2S,6S)-2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6- (trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila & 8-[(2R,6R)- 2-[(3-hidroxiazetidin-1-il)metil]-6-(trifluorometil)morfolin-4- il]quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de 4-metilbenzeno-1- sulfonato de cis-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-(trifluorometil)morfolin-2-ila (80 mg, 0,16 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado azetidin-3-ol (34 mg, 0,46 mmol), DIEA (60 mg, 0,46 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 100oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC Preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD Coluna, 150 x 19 mm, 5 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 38% a 70% de gradiente em 8 minutos; detector, UV 254 nm. em seguida os dois produtos enantioméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna ChiralPAK IE-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano (com 20 mM NH3H2O) em EtOH, 75% isocrático em 20 minutos; detector, UV 220 nm. Isômero 1: MS: 394 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,54 - 4,42 (m, 2 H), 4,42 - 4,32 (m, 1 H), 4,13 - 4,02 (m, 2 H), 3,83 - 3,69 (m, 2 H), 3,13 - 3,01 (m, 3 H), 2,98 - 2,88 (m, 1 H), 2,84 - 2,65 (m, 2 H). Isômero 2: MS: 394 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H),8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,55-4,42 (m, 2H), 4,37 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,83-3,68 (m, 2H), 3,14-3,0 (m, 3H), 2,93 (dd, J = 12,6, 11,0 Hz, 1H), 2,85-2,62 (m, 2H).
[00684] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 363 (Isômero 1): 8-[(2S,6S)-2-([2-oxo-1,7-diazaespiro[3.5] nonan-7-il]metil)-6-(trifluorometil)morfolin-4-il]quinoxalina-5- carbonitrila & Exemplo 364 (Isômero 2): 8-[(2R,6R)-2-([2-oxo-1,7- diazaespiro[3.5]nonan-7-il]metil)-6-(trifluorometil)morfolin-4- il]quinoxalina-5-carbonitrila
[00685] O composto do título foi preparado de 4- metilbenzenossulfonato de (cis-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6- (trifluorometil)morfolin-2-il)metila e 1,7-diazaespiro[3.5]nonan-2-ona. Os dois produtos enantioméricos foram obtidos por separação em HPLC quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IG-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, hexano/DCM (3:1, com 0,1% de DEA) em EtOH, 50% isocrático em 20 minutos; detector, UV 254 nm. Isômero 1: MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,0 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,48-4,40 (m, 1H), 4,28 (s, 1H), 4,20 (m, J = 12,3, 2,2 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 11,9, 10,7 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,3, 10,5 Hz, 2H), 2,73 (d, J = 12,0 Hz, 7H), 1,90 (m, 4H). Isômero 2: MS: 461 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,03 - 8,98 (m, 1 H), 8,96 - 8,91 (m, 1 H), 8,23- 8,15 (m, 1 H), 7,36 - 7,29 (m, 1 H), 4,62 - 4,55 (m, 1 H), 4,48 - 4,40 (m, 1 H), 4,37 - 4,33 (m, 1 H), 4,24 - 4,16 (m, 1 H), 3,19 - 3,09 (m, 2 H), 3,08 - 2,67 (m, 8 H), 1,99 - 1,94 (m, 4 H). Exemplo 365: Ácido 1-[(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6- metil-morfolin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico
[00686] (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolin-2- ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico: A uma solução agitada de 5-((2R,6R)-2-Hidroximetil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8- carbonitrila (933 mg; 3,28 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2,0 ml) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (750 mg; 3,94 mmol; 1,20 eq.), seguido por TEA (0,91 ml; 6,56 mmol; 2,0 eq.), A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, até a reação ser concluída. A mistura de reação foi diluída com EA (100 ml), lavada com salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1486 mg, quantidades de rendimento), que foi diretamente usado para a reação da etapa seguinte sem purificação. MS: 439 [M+H]+.
[00687] 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila: Em um frasconete de micro-ondas de 24 mL foi colocado (2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (1442 mg; 3,29 mmol; 1,0 eq.), iodeto de sódio (2464 mg; 16,44 mmol; 5,0 eq.) e acetonitrila (15 ml). O frasconete selado foi agitado a 80°C durante a noite. A reação concluída foi diluída com EA (100ml), lavada com 15 mL de solução de NaHSO3 (10%) aquosa, e em seguida com NaHCO3 (5%) e salmoura. A fase orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (1300 mg), que foi diretamente levado para a reação da etapa seguinte sem purificação. MS: 395 [M+H]+.
[00688] metil éster de ácido 1-[(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7] naftiridin- 5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico: Em um tubo de micro-ondas de 10 mL foi colocado 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil- morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila (70 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.), carbonato de césio (115 mg; 0,36 mmol; 2,0 eq.), metil éster de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (34 mg; 0,27 mmol; 1,50 eq.) e DMSO (1 ml). O tubo selado foi agitado a 80°C durante 3 horas, até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa com fase móvel: 20 a 60% de ACN/água (continha 0,1% de amônia) para produzir o composto do título (70 mg, 43%). MS: 393 [M+H]+.
[00689] Ácido 1-[(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetil]-1H-pirazol-4-carboxílico: Uma mistura de 1- [(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetil]-metil éster de ácido 1H-pirazol-4-carboxílico (15 mg; 0,04 mmol; 1,0 eq.), hidrato de hidróxido de lítio (4 mg; 0,08 mmol; 2,0 eq.) in água (1 ml) e THF (1 ml) was agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, até a reação ser concluída. O solvente foi removido. Ao resíduo foi adicionado DCM (1 ml) e TFA (1 ml). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa, fase móvel 10 a 60% de ACN/água (continha 0,1% de ácido fórmico) para produzir o composto do título (12 mg, produção: 81%). MS: 379 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,94 (s, 1H), 8,76 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 - 4,54 (m, 2H), 4,37 - 4,21 (m, 2H), 4,15 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,80 (dt, J = 37,9, 11,4 Hz, 2H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 366: 5-((2R,6S)-2-Metil-6-piperazin-1-ilmetil-morfolin-4-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00690] terc-Butil éster de ácido 4-[(2S,6R)-4-(8-ciano- [1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolin-2-ilmetil]-piperazina-1- carboxílico: Uma mistura de 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4- il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila (382 mg; 0,97 mmol; 1,0 eq.), terc-butil éster de ácido piperazina-1-carboxílico (902 mg; 4,85 mmol; 5,0 eq.) e DMSO (3 ml) em frasconete de 25 mL foi agitada a 60°C durante 6 horas, até a reação ser concluída. A mistura de reação foi diluída com EA (80 ml) e água (30 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir o composto, que foi diretamente usado para a reação da etapa seguinte. MS: 453 [M+H]+.
[00691] 5-((2R,6S)-2-Metil-6-piperazin-1-ilmetil-morfolin-4-il)- [1,7]naftiridina-8-carbonitrila: A uma solução de terc-butil éster de ácido 4-[(2S,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil-morfolin-2- ilmetil]-piperazina-1-carboxílico (440 mg; 0,97 mmol; 1,0 eq) em DCM (2 ml) foi adicionado 2 mL de TFA. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, até a reação ser concluída. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com 10% de Na2CO3 (aq), em seguida salmoura. A camada orgânica foi secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC Preparativa com Fase móvel: 10 a 60% de ACN/água (continha 0,1% de amônia), para produzir o composto do título (300 mg). MS: 351 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 9,19 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,88 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,11 - 3,91 (m, 2H), 3,54 (dd, J = 22,6, 12,1 Hz, 2H), 2,77 (q, J = 10,9 Hz, 2H), 2,65 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,46 - 2,19 (m, 6H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 367: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-morfolin-4-il-piperidin-1- ilmetil)-morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00692] Em um frasconete de 25 mL foi colocado 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila (50,0 mg; 0,127 mmol; 1,0 eq.), 4-(piperidin-4-il)morfolina (43,2 mg; 0,254 mmol; 2,0 eq.), MeCN (2,0 ml) e TEA (55,2 μl; 0,397 mmol; 3,13 eq.). A solução de reação foi agitada durante 10 horas a 80°C. LCMS mostrou que a reação estava concluída. 3 mL de DMSO foram adicionados e a solução resultante filtrada com um acrodisco Pall de 0,45 uM. O produto foi purificado em sistema de fase reversa usando um gradiente de 05 a 60% de CH3CN/H2O (0,1% de Hidróxido de Amônio) em 2 injeções de 1 mL cada. As frações foram evaporadas para fornecer o composto do título (8,0 mg; 15 %) como um sólido amarelo. MS: 437 [M+H]+, 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,19 - 9,07 (m, 1H), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 6,7, 3,0 Hz, 1H), 4,21 - 3,97 (m, 2H), 3,72 (t, J = 4,1 Hz, 4H), 3,53 (dd, J = 16,5, 12,5 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 2,88 - 2,72 (m, 2H), 2,67 - 2,37 (m, 6H), 2,30 - 2,07 (m, 3H), 1,93 (ddd, J = 13,6, 6,6, 3,2 Hz, 2H), 1,69 - 1,50 (m, 2H), 1,27 (dd, J = 6,4, 2,1 Hz, 3H).
[00693] Os compostos a seguir foram sintetizados de uma maneira análoga. Exemplo 368: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00694] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 1- metilpiperazina. MS: 367 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,12 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,92 - 7,73 (m, 1H), 4,20 - 3,99 (m, 2H), 3,53 (dd, J = 16,6, 12,5 Hz, 2H), 3,03 - 2,35 (m, 12H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 5,8 Hz, 3H). Exemplo 369: 5-[(2S,6R)-2-(4-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1- ilmetil)-6-metil-morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00695] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 3,3- difluoropiperidin-4-amina. MS: 403 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4) δ 9,13 (s, 1H), 8,64 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,83 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,27 - 3,98 (m, 2H), 3,75 - 3,41 (m, 3H), 3,09 - 2,73 (m, 4H), 2,65 (dt, J = 22,2, 14,4 Hz, 2H), 2,43 (tt, J = 29,0, 16,2 Hz, 2H), 1,95 - 1,82 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 1H), 1,28 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 370: 5-[(2S,6R)-2-(4-Aminometil-4-fluoro-piperidin-1- ilmetil)-6-metil-morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00696] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e C-(4- Fluoro-piperidin-4-il)-metilamina trifluoroacetato. MS: 399 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,12 (s, 1H), 8,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,82 (dt, J = 7,3, 3,0 Hz, 1H), 4,29 - 3,97 (m, 2H), 3,54 (t, J = 14,0 Hz, 2H), 3,03 - 2,84 (m, 3H), 2,78 (dd, J = 21,1, 9,1 Hz, 4H), 2,64 - 2,38 (m, 3H), 1,89 (t, J = 12,4 Hz, 2H), 1,82 - 1,58 (m, 2H), 1,28 (dd, J = 6,3, 2,3 Hz, 3H). Exemplo 371: 5-[(2S,6R)-2-(4-Etil-piperazin-1-ilmetil)-6-metil- morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00697] 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina- 8-carbonitrila (70,0 mg; 0,18 mmol; 1,0 eq.) e 1-Etil-piperazina (101,38 mg; 0,89 mmol; 5,0 eq.) em DMSO (1 mL) foi agitada a 100oC durante a noite. Assim que concluída, a reação foi purificada por HPLC Preparativa com um gradiente de acetonitrila/água (0,1% de NH4OH modificado) para produzir o composto do título (16,30 mg; 0,04 mmol; 24,1%). MS: 381,5 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,08 - 3,91 (m, 2H), 3,58 - 3,47 (m, 2H), 2,77 (q, J = 11,0 Hz, 2H), 2,41 (dd, J = 6,0, 2,1 Hz, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,27 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
[00698] Os exemplos a seguir foram preparados de uma maneira análoga. Exemplo 372: 5-{(2S,6R)-2-[4-(2-hidróxi-etil)-piperazin-1-ilmetil]-6- metil-morfolin-4-il}-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00699] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 2- piperazin-1-il-etanol. MS: 397 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,19 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 14,3 Hz, 3H), 3,47 (q, J = 6,2 Hz, 4H), 2,40 (s, 5H), 2,34 (t, J = 6,2 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplo 373: 5-{(2S,6R)-2-[(3-Fluoro-2-hidróxi-propilamino)-metil]- 6-metil-morfolin-4-il}-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00700] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 1-amino- 3-fluoro-propan-2-ol. MS: 360 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,12 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,83 (dt, J = 8,1, 3,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,20 - 4,04 (m, 2H), 3,95 (d, J = 18,8 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 2,99 - 2,58 (m, 6H), 1,28 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 374: N-{2-[(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7]naftiridin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetilsulfanil]-etil}-acetamida
[00701] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e N-(2- Mercapto-etil)-acetamida. MS: 386 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,19 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,04 - 7,82 (m, 2H), 3,99 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 3,62 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 12,0, 2,0 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 6,7 Hz, 2H), 2,81 (dt, J = 31,9, 11,3 Hz, 2H), 2,66 (dt, J = 21,0, 6,6 Hz, 3H), 1,80 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 375: N-{2-[(2R,6R)-4-(8-ciano-[1,7] naftiridin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetilsulfanil]-etil}-acetamida
[00702] O composto do título preparado de 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6- metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 4-metanossulfonil- piperidina. MS: 360 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (dd, J = 3,9, 1,9 Hz, 1H), 8,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,95 - 7,79 (m, 1H), 4,14 - 3,85 (m, 2H), 3,53 (t, J = 13,7 Hz, 2H), 3,13 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 2,91 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 2,77 (dt, J = 16,8, 11,1 Hz, 2H), 2,46 (s, 2H), 2,15 - 1,85 (m, 4H), 1,68 - 1,43 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 376: 5-[(2S,6R)-2-(1,1-Dioxo-1-lambda-6-tiomorfolin-4- ilmetil)-6-metil-morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila CN
[00703] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 1,1- dióxido de tiomorfolina. MS: 402 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,66 - 8,52 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,87 (dd, J = 8,8, 4,2 Hz, 1H), 4,0 (d, J = 18,8 Hz, 2H), 3,64 - 3,44 (m, 2H), 3,03 (d, J = 32,9 Hz, 6H), 2,91 - 2,60 (m, 4H), 1,16 (d, J = 5,8 Hz, 3H). Exemplo 377: 5-((2S,6R)-2-{[(4-Fluoro-tetra-hidro-piran-4-ilmetil)- amino]-metil}-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00704] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e (4- fluorotetra-hidro-2H-piran-4-il)methanamina. MS: 400 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 - 9,13 (m, 1H), 8,60 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,78 - 3,42 (m, 6H), 2,90 - 2,56 (m, 6H), 1,79 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 1,78 - 1,59 (m, 4H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 378: 5-((2S,6R)-2-{[(3-Hidróxi-oxetan-3-ilmetil)-amino]- metil}-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00705] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 3- aminometil-oxetan-3-ol. MS: 370 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,36 (p, J = 6,2 Hz, 4H), 3,96 (dt, J = 12,5, 5,9 Hz, 2H), 3,55 (dd, J = 27,5, 12,1 Hz, 2H), 2,94 - 2,62 (m, 6H), 1,80 (s, 1H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 379: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(3-oxo-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00706] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e piperazin- 2-ona. MS: 367 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (dt, J = 4,0, 1,6 Hz, 1H), 8,66 - 8,55 (m, 1H), 8,38 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,7, 4,0 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 4,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,20 - 3,08 (m, 2H), 3,04 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 2,87 - 2,66 (m, 3H), 2,66 - 2,53 (m, 1H), 1,18 (dd, J = 6,3, 2,0 Hz, 3H). Exemplo 380: N-(2-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-[1,7] naftiridin-5-il)-6-metil- morfolin-2-ilmetil]-amino}-etil)-acetamida
[00707] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e N-(2- amino-etil)-acetamida. MS: 369 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,18 - 9,03 (m, 1H), 8,63 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 4,08 (tdd, J = 9,0, 5,4, 3,0 Hz, 2H), 3,54 (dd, J = 4,8, 2,3 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,95 - 2,70 (m, 6H), 1,97 (s, 3H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 381: 5-{(2S,6R)-2-[(1-Acetil-piperidin-4-ilamino)-metil]-6- metil-morfolin-4-il}-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila
[00708] O composto do título foi preparado de 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila e 1- acetilpiperidin-4-amina. MS: 409 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,25 - 9,14 (m, 1H), 8,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,87 (ddd, J = 8,6, 4,1, 1,2 Hz, 1H), 4,19 - 4,07 (m, 1H), 4,04 - 3,81 (m, 2H), 3,71 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 34,1, 12,1 Hz, 2H), 3,05 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,89 - 2,56 (m, 6H), 1,97 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,86 - 1,66 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 4H), 1,06 (q, J = 11,0, 10,5 Hz, 1H). Exemplo 382: 4-{[(2S,6R)-4-(8-ciano-1,7-naftiridin-5-il)-6- metilmorfolin-2-il]metil}piperazina-1-sulfonamida
[00709] A uma solução de 2-Metil-propan-2-ol (23 mg; 0,31 mmol; 2,20 eq.) in 1 mL DCM foi adicionado isocianato de clorossulfonila (0,02 ml; 0,28 mmol; 2,0 eq.). A mistura foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, em seguida adicionadas 5-((2R,6S)-2-Metil-6- piperazin-1-ilmetil-morfolin-4-il)-[1,7]naftiridina-8-carbonitrila (50 mg; 0,14 mmol; 1,0 eq.) e trietilamina (0,06 ml; 0,43 mmol; 3,0 eq.). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, até a reação ser concluída. A reação foi interrompida bruscamente com 0,1 mL de metanol, e em seguida adicionado 1 mL de TFA. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS indicou que a reação estava concluída. O solvente foi removido. O resíduo foi neutralizado com TEA para pH >7 e purificado por HPLC Preparativa para fornecer o composto do título (8 mg; 13%). MS: 360 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,18 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1H), 6,72 (s, 2H), 4,0 (dd, J = 36,5, 7,6 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 14,1 Hz, 2H), 2,94 (t, J = 5,0 Hz, 3H), 2,78 (dt, J = 17,3, 11,2 Hz, 2H), 2,61 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,46 - 2,34 (m, 1H), 1,17 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 0,93 (td, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H). Exemplo 383: [(2R,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5- il)-morfolin-2-il]-metanol
[00710] A um frasconete de micro-ondas de 20 ml, foram adicionados 5-Bromo-8-trifluorometil-[1,7]naftiridina (1200 mg; 4,21 mmol; 1,0 eq.), cloridrato de (2R,6R)-6-Metil-morfolin-2-il)-metanol (741 mg; 4,42 mmol; 1,05 eq.), TEA (1,89 ml; 10,53 mmol; 2,50 eq.) e DMA (5,7 ml). O tubo foi tampado e submetido à micro-ondas durante 4,5 horas a 150 °C. A mistura de reação foi diluída com EA (100 ml). A camada orgânica foi lavada com salmoura e concentrada. O resíduo foi purificado por 100 g silica coluna, eluindo com 5% MeOH em DCM (contendo 0,1% TEA) para fornecer o composto do título (923 mg, produção: 67%). MS: 328 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,17 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,8, 1,8 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,8, 4,1 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 3,99 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 10,6, 5,6 Hz, 1H), 3,53 (ddd, J = 13,7, 9,7, 3,6 Hz, 1H), 3,49 - 3,35 (m, 3H), 2,74 (dt, J = 25,2, 11,1 Hz, 2H), 2,51 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 1,18 (dd, J = 6,1, 1,5 Hz, 3H). Exemplo 384: (1,1-Dioxo-hexa-hidro-1lambda6-tiopiran-4-il)- [(2S,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)-morfolin-2- ilmetil]-amina
[00711] (2R,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)- morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico: A uma solução agitada de [(2R,6R)-6-Metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)- morfolin-2-il]-metanol (923 mg; 2,82 mmol; 1,0 eq.) em DCM (2,70 ml) foi adicionado cloreto de p-toluenossulfonila (645,16 mg; 3,38 mmol; 1,20 eq.) em temperatura ambiente, seguido por TEA (0,79 ml; 5,64 mmol; 2,0 eq.). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, até a reação ser concluída. A reação foi diluída com EA (100 ml), a camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre Na2SO4, e concentrada para produzir o composto do título como óleo amarelo (1200 mg, produção: 88%), que foi diretamente usado para a reação da etapa seguinte. MS: 432 [M+H]+.
[00712] 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8- trifluorometil-[1,7]naftiridina: A um frasconete de 25 mL, foi colocado (2R,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)-morfolin-2-ilmetil éster de ácido tolueno-4-sulfônico (1358 mg; 2,82 mmol; 1,0 eq.), iodeto de sódio (2113 mg; 14,10 mmol; 5,0 eq.) e acetonitrila (15ml). A mistura foi em seguida agitada a 80°C durante a noite, até a reação ser concluída. A mistura de reação foi diluída com EA (100 ml) e solução de NaHSO3 aquosa (10%) (15 mL). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 aq (5%), em seguida salmoura, secada com Na2SO4 e concentrada para fornecer o composto do título como um sólido amarelo, que foi diretamente levado para a reação da etapa seguinte sem purificação. MS: 438 [M+H]+.
[00713] (1,1-Dioxo-hexa-hidro-1lambda6-tiopiran-4-il)-[(2S,6R)-6- metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)-morfolin-2-ilmetil]- amina: Uma mistura de 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8- trifluorometil-[1,7]naftiridina (43 mg; 0,10 mmol; 1,0 eq.), 1,1-Dioxo- hexa-hidro-1lambda6-tiopiran-4-ilamina (102 mg; 0,69 mmol; 7,0 eq.) e DMSO (1 mL) em um tubo de micro-ondas de 10 mL foi agitada a 80°C durante 3 horas, até a reação ser concluída. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa (básico, 10 a 60% de ACN em água), para produzir o composto do título (7 mg; 16%). MS:459 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,10 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,83 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 3,47 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,08 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,84 - 2,67 (m, 3H), 2,25 (s, 2H), 2,06 (dd, J = 12,7, 8,1 Hz, 2H), 1,29 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 385 (Isômero 1): ((S)-4-Metil-morfolin-2-ilmetil)-[(2S,6R)-6- metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)-morfolin-2-ilmetil]- amina & Exemplo 386 (Isômero 2): ((R)-4-Metil-morfolin-2-ilmetil)- [(2S,6R)-6-metil-4-(8-trifluorometil-[1,7]naftiridin-5-il)-morfolin-2- ilmetil]-amina
[00714] Uma mistura de 5-((2R,6R)-2-Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)- 8-trifluorometil-[1,7]naftiridina (67 mg; 0,15 mmol; 1,0 eq.), (4- metilmorfolin-2-il) metenamina (139 mg; 1,07 mmol; 7,0 eq.) e DMSO (1 ml) foi agitada a 80°C durante 3 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC Preparativa ((fase móvel: 10 a 60% de ACN/água (continha 0,1% de amônia)) para fornecer os seguintes dois grupos. Isômero 1: MS: 440 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 1H), 3,95 (ddd, J = 16,0, 11,4, 7,7 Hz, 2H), 3,75 (ddd, J = 11,2, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 4H), 2,85 - 2,54 (m, 7H), 2,14 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,93 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 1,70 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Isômero 2: MS: 440 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,16 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1H), 8,62 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,95 - 7,80 (m, 1H), 3,95 (ddd, J = 16,0, 11,4, 7,7 Hz, 2H), 3,75 (ddd, J = 11,2, 3,3, 1,7 Hz, 1H), 3,55 - 3,36 (m, 4H), 2,85 - 2,54 (m, 7H), 2,14 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 1,93 (td, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 1,70 (t, J = 10,6 Hz, 2H), 1,18 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 387: 5-[(2R,6S)-2-Metil-6-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- morfolin-4-il]-8-trifluorometil-[1,7]naftiridina
[00715] Em um frasconete de 25 mL foi colocado 5-((2R,6R)-2- Iodometil-6-metil-morfolin-4-il)-8-trifluorometil-[1,7]naftiridina (50,0 mg; 0,11 mmol; 1,0 eq.), 1-Metil-piperazina (13,75 mg; 0,14 mmol; 1,20 eq.), MeCN (2,0 ml) e TEA (49,74 μl; 0,36 mmol; 3,13 eq.). A solução de reação foi agitada durante 10 horas a 80°C. LCMS mostrou que a reação estava concluída. 3 mL de DMSO foram adicionados e a solução resultante filtrada com um acrodisco Pall 0,45 uM. O produto foi purificado em sistema de fase reversa usando um gradiente de 05 a 60% de CH3CN/H2O (0,1% de Hidróxido de Amônio) em 2 injeções de 2 mL cada. As frações foram evaporadas para fornecer o composto do título (28,0 mg; 60%) como um sólido amarelo. MS: 410 [M+H]+,1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,10 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,87 - 7,75 (m, 1H), 4,16 (p, J = 5,3 Hz, 1H), 4,07 (dq, J = 10,0, 6,4 Hz, 1H), 3,45 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,90 - 2,37 (m, 12H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 388: 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-2- oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8-carbonitrila
[00716] 1-óxido de 5-Bromo-8-metil-quinolina: Em um frasco de 50 mL, A uma solução de 5-bromo-8-metilquinolina (2000,0 mg; 9,01 mmol; 1,0 eq.) em triclorometano anidroso (20,0 ml) foi adicionado ácido 3-cloro-benzenocarboperoxoico (2486,53 mg; 10,81 mmol; 1,20 eq.) a 0°C porção a porção. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. DCM (50 mL) foi adicionado e em seguida foi lavada com 5% de NaHSO3 aquoso, NaHCO3 aquoso saturado, secada (Na2SO4), filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (2200,0 mg; bruto). MS: 238 [M+H]+.
[00717] 5-Bromo-8-metil-1H-quinolin-2-ona: cloreto de p- toluenossulfonila (1513,45 mg; 7,94 mmol; 1,50 eq.) e 10% de carbonato de potássio aquoso (40,0 ml) foram adicionados a uma solução agitada de 1-óxido de 5-bromo-8-metil-quinolina (1800,0 mg; 5,29 mmol; 1,0 eq.) em clorofórmio (30,0 ml). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. 50 mL de água foram adicionados e extraídos com clorofórmio (3 x 20 ml). As fases orgânicas combinadas foram secadas sobre Na2SO4 e em seguida evaporadas em vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (20 mL), absorvido em uma coluna PuriFlash de 50 g e purificado por cromatografia (Hexanos-AcOEt, gradiente 90-10% a 20 a 80% durante 18 minutos. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (360,0 mg; 29%). MS: 238, 240 [M+H]+.
[00718] 5-Bromo-8-dibromometil-1H-quinolin-2-ona: A uma mistura de 5-Bromo-8-metil-1H-quinolin-2-ona (360,0 mg; 1,51 mmol; 1,0 eq.) e N-bromossucinimida (570,88 mg; 3,18 mmol; 2,10 eq.) em CCl4 (10,0 ml), foi adicionado 2,2'-azobis(2-metilpropionitrila) (37,24 mg; 0,23 mmol; 0,15 eq.). A solução resultante foi agitada a 80°C durante a noite. Após resfriamento para a temperatura ambiente, o precipitado foi filtrado e o filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (598,0 mg; bruto) como um sólido amarelo. MS: 395, 397 [M+H]+.
[00719] 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8-carbaldeído oxima: Uma mistura de 5-Bromo-8-dibromometil-1H-quinolin-2-ona (598,0 mg; 1,36 mmol; 1,0 eq.), formiato de sódio (253,04 mg; 3,53 mmol; 2,60 eq.), H2O (1,10 ml; 61,18 mmol; 45,0 eq.), HCOOH (10,0 ml; 265,07 mmol; 194,97 eq.) e NH2OH.HCl (119,34 mg; 1,63 mmol; 1,20 eq.) em um tubo selado de 100 mL foi agitada a 85 oC durante 2 horas. LCMS indicou uma mistura de oxima e aldeído desejada (relação de 2:1 respectivamente). A reação foi concentrada e dissolvida em acetato de etila quente. O precipitado foi filtrado. O líquido mãe foi concentrado e secado para fornecer uma mistura de 2:1 de oxima de 5-bromo-2-oxo- 1,2-di-hidro-quinolina-8-carbaldeído bruta (320,0 mg; bruto) e 5-Bromo- 2-oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8-carbaldeído. MS: 267 [M+H]+.
[00720] 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8-carbonitrila: Análise de Hazard: Em um frasco pera de 200 mL equipado com um condensador, oxima de 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8- carbaldeído (480,0 mg; 1,44 mmol; 1,0 eq.) e mono-hidrato de acetato de cobre(ii) (28,71 mg; 0,14 mmol; 0,10 eq.) foram suspensos em MeCN anidroso (2,0 ml). Ácido acético (411,54 μl; 7,19 mmol; 5,0 eq.) foi adicionado à suspensão bege e a mistura de reação foi aquecida até o refluxo durante 3 horas. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A reação foi filtrada por meio de celite. O filtrado foi evaporado para fornecer 5-Bromo-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolina-8-carbonitrila (436,0 mg; bruto) como um sólido amarelo. MS: 250 [M+H]+.
[00721] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-2-oxo-1,2-di- hidro-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico: Em um frasconete de micro-ondas de 10 ml, foi adicionado 5-Bromo-2-oxo- 1,2-di-hidro-quinolina-8-carbonitrila (168,0 mg; 0,54 mmol; 1,0 eq.), terc- butil éster de ácido ((3R,5S)-5-trifluorometil-piperidin-3-il)-carbâmico (173,72 mg; 0,65 mmol; 1,20 eq.), metanossulfonato de (2-didiciclo- hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2- il)paládio(ii) (45,13 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.), 2-didiciclo-hexilfosfino- 2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenila (25,18 mg; 0,05 mmol; 0,10 eq.) e carbonato de césio (351,64 mg; 1,08 mmol; 2,0 eq.) e terc-butanol anidroso (12,0 ml). O tubo foi selado e purgado com nitrogênio durante 15 min e a suspensão em creme foi submetida a micro-ondas a 100 oC durante 5 horas. A mistura de reação foi filtrada por meio de celite e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em DCM e absorvido em uma coluna de 5 g de celite PuriFlash em seguida purificado por cromatografia em uma coluna PuriFlash de 25 g (Hexanos-AcOEt 10% para 5 volumes de coluna), Hexanos-AcOEt 30 70% durante 18 minutos. As frações puras foram concentradas sob pressão reduzida e o óleo amarelo claro foi secado sob vácuo para fornecer o composto do título (57,0 mg; 24%). MS: 437 [M+H]+.
[00722] 5-((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-2-oxo- 1,2-di-hidro-quinolina-8-carbonitrila: terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-2-oxo-1,2-di-hidro-quinolin-5-il)-5-trifluorometil- piperidin-3-il]-carbâmico (55,0 mg; 0,13 mmol; 1,0 eq.) foi dissolvido em diclorometano (1,0 ml). TFA (0,50 ml) foi adicionado à mistura de reação. A solução resultante foi agitada durante duas horas. Os voláteis foram evaporados, o resíduo dissolvido em metanol e filtrados por meio de carbonato de cartuchos SiliaPrep™ SPE (1 g; 6 mL). O filtrado foi evaporado para fornecer o composto do título (34,80 mg; 82%) como uma goma amarela. MS: 337 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,20 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,89 (d, J = 9,8 Hz, 2H), 2,57 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,34 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 1,37 (q, J = 12,3, 11,9 Hz, 1H). Exemplo 389: Ensaio Celular de TLR7 de HEK/293
[00723] Em Placas de Cultura 384 (Corning 3765) foi colocado 5000 c/w de células KEK de TLR7/NFKb em 30 uL de DMEM sem vermelho fenol (gibco#31053-028) e 10% de soro bovino fetal inativado por calor, 1% de penicilina-estreptomicina, e L-Glutamina a 2 mM. As células foram incubadas durante 24 horas a 37°C, 10% dióxido de carbono e 90% de umidade relativa. 3 uL de controles, padrões, e compostos foram dispensados em cavidades, incubados durante 30 minutos, em seguida 3 uL de agonista R848 (10 uM de concentração final) foram adicionados em HEPES a 20 mM. Após incubação durante 5 horas, eles foram deixados descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos. A isto foram adicionados 10 uL de reagente de substrato Steady-Glo e a placa de ensaio agitada durante 5 minutos a 1500 rpm. A placa de ensaio foi deixada assentar durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida a placa foi lida em EnVision. Exemplo 390: Ensaio de Célula TLR8 HEK/293
[00724] Em placas de cultura 384 (Corning 3765) foram colocados 5000 c/w de células HEK TLR7/NFKb em 30 uL de DMEM sem vermelho fenol (gibco#31053-028) e 10% soro bovino fetal inativado por calor, 1% de penicilina-estreptomicina, e L-Glutamina a 2 mM. As células foram incubadas durante 24 horas a 37°C, 10% de dióxido de carbono e 90% de umidade relativa. 3 uL de controles, padrões, e compostos foram dispensados em cavidades, incubados durante 30 minutos, em seguida 3 uL de agonista R848 (30uM de concentração final) foram adicionados em HEPES a 20 mM. Após incubação durante 5 horas, eles foram deixados descansar em temperatura ambiente durante 15 minutos. A isto foram adicionados 10 uL de reagente de substrato Steady-Glo e a placa de ensaio agitada durante 5 minutos a 1500 rpm. A placa de ensaio foi deixada assentar durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida a placa foi lida em EnVision.
[00725] Os resultados são dados na tabela a seguir. A: IC50 < 75 nM B: IC50: 75 nM -150 nM C: IC50 >150 nM
Exemplo 391. Preparações Farmacêuticas
[00726] (A) Frasconetes de injeção: Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, ésterilizado por filtração, transferido para frasconetes de injeção, é liofilizado sob condições estéreis e é selado sob condições estéreis. Cada frasco para injetáveis contém 5 mg de ingrediente ativo.
[00727] (B) Supositórios: Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com uma invenção é fundida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, derramada em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de seu ingrediente ativo.
[00728] (C) Solução: A solução é preparada de 1 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g of NaH2PO4 • 2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água destilada. O pH é ajusado para 6,8, e a solução é preparada para 1 litro e ésterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.
[00729] (D) Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assepticas.
[00730] (E) Comprimidos: Uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensado para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de maneira talque cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.
[00731] (F) Comprimidos revestidos: Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e tinta.
[00732] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são introduzidos em cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional tal que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.
[00733] (H) Ampolas: Uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 litros de água bidestilada é filtrada de modo estérila, transferida para dentro de ampolas, é lioffilizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.
[00734] (I) Spray de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 litros de solução de NaCl isotônica, e a solução é transferida para dentro de recipientes spray comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser vaporizada dentro da boca ou nariz. Um jato spray (cerca de 0,1 ml) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.
[00735] Enquanto várias modalidades desta invenção são descritas neste documento, é evidente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidadesque utilize os compostos e métodos desta invenção. Portanto, sera apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas em vez de pelas modalidades específicas que foram representadas a título de exemplo.

Claims (31)

1. Composto, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula I, o Anel A é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; o anel B é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; R1é -Me, -CF3, -OMe, -OEt ou -CN; cada R2é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R3é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; X é C(R4)2, O, NR4, S, S(R4) ou S(R4)2; cada R4é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R5é, independentemente, -H, -R halogênio, - haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, - C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R ou -N(R)2; cada R é, independentemente, hidrogênio, C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos R sobre o mesmo átomo são tomados junto com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; n é 0, 1 ou 2; p é 0, 1 ou 2; r é 0, 1 ou 2; e t é 0, 1 ou 2; ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel A é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila ou triazinila; cada uma das quais é opcionalmente substituída ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisô- mero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o Anel B é fenila, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, pirrol, imidazol, isoxazol, oxazol ou tiazol; cada um dos quais é opcionalmente substituído ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farma- ceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que o Anel A e Anel B são ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações..
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que X é C(R4)2 ou O ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações..
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que cada R4é independentemente N\ ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencionados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que cada R5 é, indepen-dentemente, metila, ciclopropila, -F ou -CF3 ou um derivado, solvato, hidrato, tautômero ou estereoisômero do mesmo e/ou um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriormente mencio-nados, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações..
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter a Fórmula I-a ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que R1 é -CF3 ou -OMe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, carac-terizado pelo fato de que cada R4 é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que cada R5é, independentemente, metila, - F ou -CF3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, carac-terizado pelo fato de ter a Fórmula I-b, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 12, carac terizado pelo fato de que R1 é -OMe ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 12, carac-terizado pelo fato de que cada R4 é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 12, caracte-rizado pelo fato de que cada R5é, independentemente, metila, -F ou - CF3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado pelo fato de ter a Fórmula I-c, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 16, caracte- rizado pelo fato de que R1é -CN ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 16, carac- terizado pelo fato de que cada R4é, independentemente, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 16, carac- terizado pelo fato de que cada R5é, independentemente, metila, -F ou - CF3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte-rizado pelo fato de ter a Fórmula I-d, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracte-rizado pelo fato de que R1é -CN ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracteri- zado pelo fato de que cada R4é, independentemente, -H, C1-6 alifático, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 20, caracte- rizado pelo fato de que cada R5é, independentemente, metila, -F ou - CF3 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
24. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindica-ções 1 a 23, caracterizado pelo fato de ser selecionado dos Exemplos 1 a 388 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um adjuvante, carreador ou veículo farmaceuticamente aceitável.
26. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para inibição de TLR7/8 ou um mutante do mesmo, atividade em um paciente ou em uma amostra biológica.
27. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24 ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento de um distúrbio mediado por TLR7/8 em um paciente em necessidade do mesmo.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado dentre artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, espondilite anquilosante, osteoporose, esclerose sistêmica, esclerose múltipla, psoríase, diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas à criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início na idade adulta, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, doença de Castleman, sepse, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença celíaca, DIRA, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
29. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para produção de um medicamento para tratamento de câncer em um indivíduo.
30. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1 a 24 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que ele é para o tratamento de um distúrbio mediado por TLR7/8, o distúrbio sendo selecionado dentre artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, espondilite anquilosante, osteoporose, esclerose sistêmica, esclerose múltipla, psoríase, diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença intestinal inflamatória, doença de Crohn, colite ulcerativa, hiperimunoglobulinemia D, síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas à criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início na idade adulta, gota, pseudogota, síndrome SAPHO, doença de Castleman, sepse, acidente vascular cerebral, aterosclerose, doença celíaca, DIRA, doença de Alzheimer, doença de Parkinson e câncer.
31. Kit, caracterizado pelo fato de que compreende: um recipiente compreendendo um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 24, ou um sal fisiologi- camente aceitável do mesmo, ou um recipiente compreendendo uma composição farma-cêutica, como definida na reivindicação 25, e um conjunto de instruções para administração.
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