BR112018011556B1 - Antagonistas de tlr7/8 policíclicos, seu uso, e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

ANTAGONISTAS DE TLR7/8 POLICÍCLICOS E USO DOS MESMOS NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS IMUNES A presente invenção refere-se aos compostos de fórmula I e composições farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis como antagonistas de TLR7/8. Na Fórmula (I), o Anel A é arila ou heteroarila; o Anel B é arila ou heteroarila; e X é C(R4)2, O, NR4, S, S (R4), ou S(R4)2.

Description

PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício de Pedido Provisório US 62/268,765, depositado em 17 de dezembro de 2015, e Pedido Provisório US 62/353,603, depositado em 23 junho de 2016. O teor dos pedidos supracitados é pelo presente incorporado por referência em sua íntegra.

CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) como antagonistas de receptor 7/8 tipo Toll (TLR7/8) e seu uso no tratamento de distúrbios imunes, e outras doenças relacionadas com a superex- pressão de TLR7/8.

ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

[0003] Receptores tipo Toll (TLR) atualmente compreendendo uma família de gene de 10 receptores com diferentes especificidades são parte do sistema de reconhecimento de padrão de patógeno celular, que evoluiu para defesa contra uma variedade de infecções (bactérias, vírus, fungos). Ativação de TLRs leva a respostas de citocina, por exemplo, com liberação de interferons e ativação de células imunes especificadas. A expressão functional de TLRs selecionados em tecidos é altamente diferente. Parte dos receptors está localizada na superfície celular, tal como TLR4 (estimulado por LPS de lipopolissacarídeo de E. coli), por exemplo, sobre células epiteliais, ou TLR3, 7, 8 e 9 localizada em membranas endossômicas em células imunes especificadas. As últimas são todas ativadas por ácidos nucleicos, porém reconhecem vários tipos deles. Por exemplo, TLR9 é ativado por DNA de filamento único contend subsequências CpG, TLR7 e 8 são ativados por RNA de filamento único, e TLR3 é ativado por RNA de filamento duplo.

[0004] TLRs têm sido implicados em várias doenças autoimunes e inflamatórias, com o exemplo mais claro sendo o papel desempenhado por TLR7 na patogênese de lúpus eritematoso sistêmico (Barrat e Coffman, Immunol Rev, 223:271-283, 2008). Adicionalmente, um polimorfismo de TLR8 foi associado com artrite reumatóide (Enevold et al., J Rheumatol, 37:905-10, 2010). Embora vários inibidores de TLR7, TLR8 e TLR9 tenham sido descritos, inibidores adicionais de TLR são desejáveis. Em particular, polinucleotídeos tendo motifs inibitórios para um ou mais de TLR7, TLR8 e TLR9 são necessários para precisamente inibir uma resposa imune em um indivíduo (por exemplo, paciente tendo uma doença autoimune ou uma doença inflamatória).

[0005] Há diversos anos fortes esforços estão em curso em todo o mundo, na tentativa de explorar a forte ativação imune induzida por as- gonistas de TLR7, 8 ou 9 para o tratamento de câncer. Imunoterapia de câncer, entretanto, experimentou uma longa história de falhas. Nos últimos anos, no entanto, o conhecimento sobre a vigilância imunológica do câncer e a função de subconjuntos de células imunes foi, desse modo, melhorado drasticamente. Agonistas de TLR7 ou TLR9 estão em desenvolvimento clínico para monoterapias ou terapias de combinação de câncer, ou como ajuvante de vacina. O método agonista de TLR para imunoterapia de câncer é diferente de esforços anteriores usando, por exemplo, vacinações monovalentes, citocinas, ou interferons. Ativação imunológica mediada por agonista de TLR é pleiotrópica por meio de células imunes especificadas (primariamente células dendríticas e células B, subsequentemente outras células), que geral uma resposta imunológica inata e adaptiva. Além disso, não apenas um interferon é induzido, mas sim as muitas diferentes isoformas juntas, e não apenas tipo I (alfa, beta), mas também (indiretamente) tipo II (gama, células NK).

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] Em um aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I): e derivados farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, sais, hidratos e es- tereoisômeros dos mesmos.

[0007] Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fór mula (I) que são antagonistas duais de TLR7 e TLR8. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são adequados para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios relacionados com TLR7/8. Em outro aspecto, a invenção fornece compostos que são capazes de modular, especialmente inibir a atividade ou função de TLR7/8 em estados de doença em mamíferos, especialmente em humanos.

[0008] De acordo com outro aspecto da invenção são fornecidos métodos para o tratamento e/ou prevenção de distúrbios autoimunes.

[0009] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para TLR7 ou TLR8.

[0010] De acordo com outro aspecto, a presente invenção fornece compostos de Fórmula (I) que são seletivos para TLR7 e TLR8.

DESCRIÇÃO DETALHADA DE DETERMINADAS MODALIDADES 1. Descrição Geral de Compostos da Invenção

[0011] Em determinados aspectos, a presente invenção fornece an tagonistas de TLR7/8. Em algumas modalidades, tais compostos incluem aqueles das Fórmulas descritas aqui, ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, em que cada variável é como definida e descrita aqui.

2. Compostos e Definições

[0012] Compostos desta invenção incluem aqueles descritos de modo geral acima, e são também ilustrados pelas classes, subclasses, e espécies descritas aqui. Como aqui usadas, as seguintes definições devem aplicar-se, a menos que de outro modo indicado. Para os propósitos desta invenção, os elementos químicos são identificados de acordo com a Tabela Periódica dos Elementos, versão CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Edição. Adicionalmente, princípios gerais de química orgânica são descritos em “Organic Chemistry”, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, e “March’s Advanced Organic Chemistry”, 5a Ed., Ed.: Smith, M.B. e March, J., John Wiley & Sons, Nova Iorque: 2001, a íntegra dos quais é pelo presente incorporada por referência.

[0013] O termo “alifático” ou “grupo alifático”, como aqui usado, sig nifica uma cadeia hidrocarboneto substituída ou não substituída de cadeia linear (isto é, não ramificada) ou ramificada que é completamente saturada ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, ou um hidrocarboneto monocíclico ou hidrocarboneto bicíclico que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromática (também referida como “carbociclo” “cicloa- lifático” ou “cicloalquila”), que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. A menos que de outro modo especificado, grupos alifáticos contêm 1 a 6 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, os grupos alifático contêm 1 a 5 átomos de carbono alifáticos. Em outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 4 átomos de carbono alifáti- cos. Em ainda outras modalidades, grupos alifáticos contêm 1 a 3 átomos de carbono alifáticos, e em todavia outras modalidades, grupos ali- fáticos contêm 1 a 2 átomos de carbono alifáticos. Em algumas modalidades, “cicloalifático” (ou “carbociclo” ou “cicloalquila”) se refere a um C3-C6 hidrocarboneto monocíclico que é completamente saturado, ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, porém que não é aromático, que tem um único ponto de ligação ao resto da molécula. Grupos alifáticos exemplares são grupos lineares ou ramificados, substituídos ou não substituídos C1-C8 alquila, C2-C8 alquenila, C2-C8 al- quinila e híbridos dos mesmos, tal como (cicloalquil)alquila, (cicloalque- nil)alquila ou (cicloalquil)alquenila.

[0014] O termo “alquila inferior” se refere a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado. Exemplos de grupos alquila inferior são metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, e terc-butila.

[0015] O termo “haloalquila inferior” se refere a um grupo C1-4 alquila linear ou ramificado que é substituído com um ou mais átomos de halo- gênio.

[0016] O termo “heteroátomo” significa um ou mais oxigênio, enxo fre, nitrogênio, ou fósforo (incluindo, qualquer forma oxidada de nitrogênio, enxofre, ou fósforo; a forma quaternizada de qualquer nitrogênio básico ou; um nitrogênio substituível de um anel heterocíclico, para o exemplo N (como em 3,4-di-hidro-2 H-pirrolila), NH (como em pirroli- dinila) ou NR+ (como em pirrolidinila N-substituída)).

[0017] O termo “não substituída”, como aqui usado, significa que uma porção tem uma ou mais unidades de insaturação.

[0018] Quando usado aqui, o termo “cadeia hidrocarboneto, linear ou ramificada, saturada ou insaturada, C1-8 (ou C1-6) bivalente”, se refere a cadeias alquileno, alquenileno, e alquinileno bivalentes que são lineares ou ramifiadas como aqui definido.

[0019] O termo “alquileno” se refere a um grupo alquila bivalente. Uma “cadeia alquilenon” é um grupo polimetileno, isto é, -(CH2)n-, na qual n é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio de meti- leno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído.

[0020] O termo “alquenileno” se refere a um grupo alquenila biva lente. Uma cadeia alquenileno substituída é um grupo polimetileno contendo pelo menos uma ligação dupla na qual um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifáticosubstitu- ído.

[0021] O termo “halogênio” significa F, Cl, Br, ou I.

[0022] O termo “arila” usado soiznho ou como prte de uma porção maior como em “aralquila”, “aralcóxi”, ou “ariloxialquila”, se refere a sistemas de anel monocíclicos e bicíclicos tendo um total de cinco a quatorze membros de anel, em que pelo menos um anel no sistema é aromático e em que cada anel no sistema contém três a sete membros de anel. O termo “arila” é usado alternadamente com o termo “anel arila”. Em determinadas modalidades da presente invenção, “arila” se refere a um sistema de anel aromático. Grupos arila exemplares são fenila, bife- nila, naftila, antracila e similares, que opcionalmente incluem um ou mais substituintes. É também incluído no escopo do termo “arila”, como é usado aqui, um grupo no squal um anel aromático é fundido a um ou mais anéis não aromáticos, tal como indanila, ftalimidila, naftimidila, fe- nantridinila, ou tetra-hidronaftila, e similares.

[0023] Os termos “heteroarila” e “heteroar-”, usados sozinhos ou como parte de uma porção maior, por exemplo, “heteroaralquila”, ou “heteroaralcóxi”, referem-se a grupos tendo 5 a 10 átomos de anel, preferivelmente 5, 6, ou 9 átomos de anel; tendo 6, 10, ou 14 π eletros compartilhados em uma disposição cíclica; e tendo, além dos átomos de carbono, de um a cinco heteroátomos. O termo “heteroátomo” se refere a nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Grupos heteroarila incluem, sem limitação, tienila, furanila, pirrolila, imidazolila, pirazolila, triazolila, tetrazolila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazolila, isotiazolila, tiadiazolila, piridila, piridazinila, pirimi- dinila, pirazinila, indolizinila, purinila, naftiridinila, e pteridinila. Os termos “heteroarila” e “heteroar-”, como aqui usados, também incluem grupos nos quis um anel heteroaromático é fundido a um ou mais anéis arila, cicloalifático, ou heterociclila, onde o radical ou ponto de ligação está sobre o anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolila, isoindolila, benzotienila, benzofuranila, dibenzofuranila, indazolila, ben- zimidazolila, benztiazolila, quinolila, isoquinolila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, quinoxalinila, 4 H- quinolizinila, carbazolila, acridinila, fena- zinila, fenotiazinila, fenoxazinila, tetra-hidroquinolinila, tetra-hidroisoqui- nolinila, e pirido[2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)-ona. Um grupo heteroarila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo “heteroarila” é usado alternadamente com os termos “anel heteroarila”, “grupo heteroarila”, ou “he- teroaromático”, quaisquer de tais termos incluem anéis que são opcionalmente substituídos. O termo “heteroaralquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma heteroarila, em que as porções alquila e he- teroarila independentemente são opcionalmente substituída.

[0024] Quando usado aqui, os termos “heterociclo”, “heterociclila”, “radical heterocíclico”, e “anel heterocíclico” são usados alternadamente e referem-se a uma porção heterocíclica monocíclica de 5 a 7 membros ou bicíclica de 7 a 10 membros estável que é ou saturada ou parcialmente insaturada, e tendo, além de átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente um a quatro, heteroátomos, como definido acima. Quando usado com referência a um átomo de anel de um heterociclo, o termo “nitrogênio” inclui um nitrogênio substituído. Como um exemplo, em um anel saturado ou parcialmente insaturado tendo 0 a 3 heteroáto- mos selecionados de oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio é N (como em 3,4-di-hidro-2 H - pirrolila), NH (como em pirrolidinila), ou +NR (como em pirrolidinila substituída por N).

[0025] Um anel heterocíclico pode ser ligado a seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulta em uma estrutura estável e qualquer dos átomos de anel podem ser opcionalmente substituído. Exemplos de tais radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetra-hidrofuranila, tetra-hidrotiofenil pirrolidinila, piperidinila, pirrolinila, tetra-hidroquinoli- nila, tetra-hidroisoquinolinila, deca-hidroquinolinila, oxazolidinila, pipera- zinila, dioxanila, dioxolanila, diazepinila, oxazepinila, tiazepinila, mor- pholinila, e quinuclidinila. Os termos “heterociclo”, “heterociclila”, “anel heterociclila”, “grupo heterocíclico”, “porção heterocíclica”, e “radical he- terocíclico”, são usados alternadamente aqui, e também incluem grupos nos quais um anel heterociclila é fundido a um ou mais anéis arila, he- teroarila, ou cicloalifático, tal como indolinila, 3 H- indolila, cromanila, fe- nantridinila, ou tetra-hidroquinolinila, onde o radical ou ponto de ligação está sobre o anel heterociclila. Um grupo heterociclila é opcionalmente mono- ou bicíclico. O termo “heterociclilalquila” se refere a um grupo alquila substituído por uma heterociclila, em que as porções alquila e heterociclila independentemente são opcionalmente substituída.

[0026] Quando usado aqui, o termo “parcialmente insaturado” se re fere a uma porção de anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo “parcialmente insaturado” destina-se a abranger anéis tendo múltiplos sítios de insaturação, porém não se destina a incluir porções arila ou heteroarila, como aqui definido.

[0027] Como descrito aqui, determinados compostos da invenção contêm porções “opcionalmente substituída”. Em geral, o termo “substituído”, se precedido pelo termo “opcionalmente” ou não, significa que um ou mais hidrogênios da porção designada são substituídos com um substituinte adequado. “Substituído” aplica-se a um ou mais hidrogênios que são ou explícitos ou implícitos da estrutura (por exemplo, se refere a pelo menos se refere a pelo menosA menos que de outro modo indicado, um grupo “opcionalmente substituído” tem um substi- tuinte adequado em cada posição substituível do grupo, e quando mais de uma posição em qualquer dada estrutura é substituído com mais de um substituinte selecionado de um grupo especificado, o substituinte é ou igual ou diferente em cada posição. Combinações de substituintes considerados por esta invenção são preferivelmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis ou quimicamente viáveis. O termo “estável”, como aqui usado, se refere a compostos que não são substancialmente alterados quando submetidos a condições para prover sua produção, detecção, e, em determinadas modalidades, sua recuperação, purificação, e uso para um ou mais dos propósitos descritos aqui.

[0028] Substituintes monovalentes adequados sobre um átomo de carbono substituível de um grupo “opcionalmente substituído” são inde-pendentemente deutério; halogênio; -(CH2)o-4R°; -(CH2)o—4OR°; - O(CH2)o-4Ro, -0-(CH2)O-4C(0)OR°; -(CH2)O-4CH(OR°)2; -(CH2)O-4SR°; -(CH2)0—4Ph, que são opcionalmente substituídos com R°; -(CH2)O- 4O(CH2)0—1Ph que é opcionalmente substituído com R°; -CH=CHPh, que é opcionalmente substituído com R°; -(CH2)0—4O(CH2)0—1-piridil que é opcionalmente substituído com R°; -NO2; -CN; -N3; -(CH2)O-4N(R°)2; -(CH2)O-4N(R°)C(0)R°; -N(R°)C(S)R°; -(CH2)O-4N(R°)C(0)NR°2; - N(R°)C(S)NR°2; -(CH2)0-4N(R°)C(O)OR°; -N(R°)N(R°)C(O)R°; - N(R°)N(R°)C(O)NR°2; -N(R°)N(R°)C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)R°; - C(S)R°; -(CH2)0-4C(O)OR°; -(CH2)0-4C(O)SR°; -(CH2)0-4C(O)OSiR°3; - (CH2)O-40C(0)R°; -OC(0)(CH2)O-4SR°, SC(S)SR°; -(CH2)o—4SC(O)R°; - (CH2)o—4C(O)NR°2; -C(S)NR°2; -C(S)SR°; -SC(S)SR°, -(CH2)O- 4OC(O)NR°2; -C(O)N(OR°)R°; -C(O)C(O)R°; -C(O)CH2C(O)R°; - C(NOR°)R°;-(CH2)O-4SSR°; -(CH2)o 4S(O)2R ; -(CH2)O-4S(0)20R°; - (CH2)O-40S(0)2R°; -S(O)2NR°2; -(CH2)O-4S(0)R°; -N(R°)S(O)2NR°2; - N(R°)S(O)2R°; -N(OR°)R°; -C(NH)NR°2; -P(O)2R°; -P(O)R°2; - OP(O)R°2; -OP(O)(OR°)2; SiR°3; -(C1-4 alquileno linear ou ramifi- cado)O-N(R°)2; or -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)O-N(R°)2, em que cada R° é opcionalmente substituído como definido abaixo e é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, -CH2Ph, -O(CH2)o-iPh, - CH2-(anel heteroarila de 5 a 6 membros), ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo o a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de R°, tomadas juntamente com seu(s) atomo(s) intermediário(s), formam um um anel mono- ou bicíclico, de 3 a 12 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo o a 4 heteroátomos independente-mente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, que é opcionalmente substituído como definido abaixo.

[0029] Substituintes monovalentes adequados sobre R° (ou o anel formado tomando duas ocorrências independentes de R° junto com seus átomos intermediários), são independentemente deutério, halogê- nio, -(CH2)O-2RΦ, -(haloR*), -(CH2)O-20H, -(CH2)O-20R*, -(CH2)O- 2CH(OR*)2; -O(haloR*), -CN, -N3, -(CH2)O-2C(0)R*, -(CH2)O-2C(0)OH, -(CH2)O-2C(0)OR*, -(CH2)O-2SR*, -(CH2)O-2SH, -(CH2)O-2NH2, -(CH2)O- 2NHR*, -(CH2)O-2NR*2, -NO2, -SiR*3, -OSiR*3, -C(O)SR*, -(C1-4 alquileno linear ou ramificado)C(O)OR*, ou -SSR* em que cada R* é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente selecionado de C1-4 alifá- tico, -CH2Ph, -O(CH2)o-1Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituinves divalentes adequados em um átomo de carbono saturado de R° incluem =O e =S.

[0030] Substituintes divalentes adequados sobre um átomo de Car bono saturado de um grupo “opcionalmente substituído” incluem os seguintes: =O, =S, =NNR*2, =NNHC(O)R*, =NNHC(O)OR*, =NNHS(O)2R*, =NR*, =NOR*, -O(C(R*2))2-3O-, ou -S(C(R*2))2—3S-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que é substituído como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre. Substituintes divalentes adequados que são ligados a carbonos substituíveis vicinais de um grupo “opcionalmente substituído” incluem: -O(CR*2)2-3O-, em que cada ocorrência independente de R* é selecionada de hidrogênio, C1-6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0031] Substituintes adequados sobre o grupo alifático de R* in cluem halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, - C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifático, - CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0032] Substituintes adequados sobre um nitrogênio substituível de um grupo “opcionalmente substituído” incluem -Rt, -NRt2, -C(O)Rt, - C(O)ORt, -C(O)C(O)Rt, -C(O)CH2C(O)Rt, -S(O)2Rt, -S(O)2NRf2, - C(S)NR^, -C(NH)NRt2, ou -N(Rt)S(O)2R+; em que cada R+ é independentemente hidrogênio, Ci—6 alifático que é opcionalmente substituído como definido abaixo, unsubstituído -OPh, ou um anel não substituído de 5 a 6 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou, não obstante a definição acima, duas ocorrências independentes de Rt, tomadas juntamente com seu(s) atomo(s) inter- mediário(s) formam um anel não substituído mono- ou bicíclico, de 3 a 12 membros, saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0033] Substituintes adequados sobre o grupo alifático de Rt são independentemente halogênio, -R*, -(haloR*), -OH, -OR*, -O(haloR*), -CN, -C(O)OH, -C(O)OR*, -NH2, -NHR*, -NR*2, ou -NO2, em que cada R* é não substituído ou onde precedido por “halo” é substituído apenas com um ou mais halogênios, e é independentemente C1-4 alifá- tico, -CH2Ph, -O(CH2)0-1Ph, ou um anel de 5 a 6 membros saturado, parcialmente insaturado, ou arila tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre.

[0034] Em determinadas modalidades, os termos “opcionalmente substituída”, “opcionalmente substituída alquila,” “opcionalmente substituída “opcionalmente substituída alquenila,” “opcionalmente substituída alquinila”, “opcionalmente substituído carbocíclico,” “opcionalmente substituída arila”, " opcionalmente substituída heteroarila," “opcionalmente substituído heterocíclico,” e qualquer outro grupo opcionalmente substituído como aqui usado, se refere a grupos que são substituídos ou não substituídos por substituição independente de um, dois, ou três, ou mais dos átomos de hidrogênio sobre eles com substituintes típicos, incluindo, porém não limitados a: - F, -Cl, -Br, -I, deutério, - OH, protegido hidróxi, alcóxi, oxo, tio-oxo, - NO2, -CN, CF3, N3, - NH2, protegido amino, -NH alquila, -NH alquenila, -NH alquinila, -NH cicloalquila, -NH -arila, -NH -heteroarila, -NH -heterocí- clico, -dialquilamino, -diarilamino, -di-heteroarilamino, - O- alquila, -O- alquenila, -O- alquinila, -O- cicloalquila, -O- arila, -O-heteroarila, -O-heterocíclico, - C(O)- alquila, -C(O)- alquenila, -C(O)- alquinila, -C(O)- car- bociclila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, -C(O)-heterociclila, - CONH2, -CONH- alquila, -CONH- alquenila, -CONH- al- quinila, -CONH-carbociclila, -CONH-arila, -CONH-heteroarila, -CONH- heterociclila, - OCO2-alquila, -OCO2-alquenila, -OCO2-alquinila, -OCO2- carbociclila, -OCO2-arila, -OCO2-heteroarila, -OCO2-heterociclila, - OCONH2, -OCONH-alquila, -OCONH-alquenila, -OCONH-alquinila, - OCONH-carbociclila, -OCONH-arila, -OCONH-heteroarila, -OCONH- heterociclila, -NHC(O)-alquila, -NHC(O)-alquenila, -NHC(O)- alquinila, - NHC(O)- carbociclila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)-he- terociclila, -NHCO2-alquila, -NHCO2- alquenila, -NHCO2-alquinila, - NHCO2-carbociclila, -NHCO2-arila, -NHCO2- heteroarila, -NHCO2- hete- rociclila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH- alquila, -NHC(O)NH- alquenila, - NHC(O)NH-alquenila, -NHC(O)NH- carbociclila, -NHC(O)NH-arila, - NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterociclila, NHC(S)NH2, - NHC(S)NH-alquila, -NHC(S)NH- alquenila, -NHC(S)NH- alquinila, - NHC(S)NH- carbociclila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH-heteroarila, - NHC(S)NH-heterociclila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH- alquila, - NHC(NH)NH- -alquenila, -NHC(NH)NH- alquenila, -NHC(NH)NH- carbo- ciclila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, -NHC(NH)NH-he- terociclila, -NHC(NH)- alquila, -NHC(NH)-alquenila, -NHC(NH)-alque- nila, -NHC(NH)-carbociclila, -NHC(NH)-arila, -NHC(NH)-heteroarila, - NHC(NH)-heterociclila, -C(NH)NH-alquila, -C(NH)NH-alquenila, -C(NH)NH- al- quinila, -C(NH)NH- carbociclila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, -C(NH)NH-heterociclila, - S(O)- alquila, -S(O)- alquenila, - S(O)-alquinila, - S(O)-car- bociclila, - S(O)-arila, - S(O)-heteroarila, - S(O)-heterociclil-SO2NH2, - SO2NH- alquila, -SO2NH- alquenila, -SO2NH- alquinila, -SO2NH- carbo- ciclila, -SO2NH- arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterociclila, - NHSO2- alquila, -NHSO2- alquenila, - NHSO2- alquinila, - NHSO2- carbociclila, -NHSO2-arila, -NHSO2-heteroarila, -NHSO2-hete- rociclila, - CH2NH2, -CH2SO2CH3, - mono-, di-, ou tri-alquila silila, -alquila, -alquenila, -alquinila, -arila, -arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -cicloalquila, -carbocíclico, -hete- rocíclico, polialcoxialquila, polialcóxi, -metoximetóxi, -metoxietóxi, -SH, - S-alquila, -S-alquenila, -S-alquinila, -S-carbociclila, -S-arila, -S-hetero- arila, -S-heterociclila, ou metiltiometila.

[0035] Quando usado aqui, o termo “sal farmaceuticamente aceitá vel” se refere àqueles sais que se incluem no escopo de diagnóstico médico seguro, adequado para uso em contato com os tecidos de humanos e animais menores sem indevida toxicidade, irritação, resposta alérgica e similares, e são comensurados com uma razoável relação risco/benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge et al., descrevem sais farmaceu- ticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, incorporados aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos desta invenção incluem aqueles derivados de bases e ácidos inorgânicos ou orgânicos adequados. Exemplos de sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, não tóxicos são sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido hidroclórico, ácido hidrobrômico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxá- lico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido sucínico ou ácido malônico ou usando outros métodos usados na técnica, tal como permuta de íon. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenesulfonato, benzoato, bi- sulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopenta- nopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formiato, fu- marato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, hepta- noato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfo- nato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmi- tato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-tolue- nossulfonato, undecanoato, valerato, e similares.

[0036] Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alkalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(Ci—4alquil)4. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio, e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário, e amina formados usando contraíons tais como haleto, hidróxido, car- boxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquila inferior e aril sulfonato.

[0037] A menos que de outro modo estabelecido, estruturas repre sentadas aui são também entendidas incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais)) da estrutura; por exemplo, as configurações R e S para cada centro assimétrico, isômeros de ligação dupla Z e E, e con- formacionais Z e E. Portanto, isômeros estereoquímicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoméricas, e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos incluem-se no escopo da invenção. A menos que de outro modo estabelecido, todas as formas tautoméricas dos compostos da invenção incluem-se no escopo da invenção.

[0038] Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, estruturas representadas aqui são também entendidas incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopica- mente enriquecidos. Por exemplo, compostos tendo as presentes estruturas, incluindo a substituição de hidrogênio por deutério ou trítio, ou a substituição de um carbono por carbono enriquecido por 13C ou 14C, incluem-se no escopo desta invenção. Em algumas modalidades, o grupo compreende um ou mais átomos de deutério.

[0039] Pretende-se também que um composto da Fórmula I inclua formas rotuladas por isótopo do mesmo. Uma forma rotulada por isótopo de um composto da Fórmula I é idêntica a este composto, além do fato de que um ou mais átomos do compost foram substituídos por um átomo ou átomos tendo uma massa atômica ou número de massa do átomo que geralmente é de ocorrência natural. Exemplos de isótopos que são facilmente comercialmente disponíveis e que podem ser incorporados em um composto da Fórmula I por métodos bem conhecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fórforo, flúor e cloro, por exemplo, 2 H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36CI, respectivamente. Um composto da Fórmula I, um pró-fármaco, do mesmo ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos destina-se a ser parte da presente invenção. Um com- posto rotulado por isótopo da Fórmula I pode ser usado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto rotulado por isótopo da Fórmula I na qual, por exemplo, um radioisótopo, tal como 3H ou 14C, foi incorporado, é adequado para ensaios de distribuição de medicamento e/ou tecido substrato. Estes radioisótopos, isto é, trítio (3H) e carbono- 14 (14C), são particularmente preferidos devido à preparação simples e excelente detectabilidade. Incorporação de isótopes mais pesados, por exemplo, deutério (2 H), em um composto da Fórmula I tem vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto rotulado por isótopo. Maior estabilidade metabólica translada diretamente para uma meia-vida in vivo aumentada ou dosagens menores, que sob a maioria das circunstâncias representaria uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto rotulado por isótopo da Fórmula I pode geralmente ser preparado realizando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a descrição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não rotulado por isótopo por um reagente rotulado por isótopo facilmente disponível.

[0040] Deutério (2H) pode também ser incorporado em um compos to da Fórmula I para o propósito de manipular o metabolismo oxidativo do composto por meio do efeito de isótopo cinético primário. O efeito de isótopo cinético primário é uma mudança da taxa para uma reação química que resulta de permuta de núcleos isotópicos, que por sua vez, é causada pela mudança em energias de estado fundamental para formação de ligação covalente após esta permuta isotópica. Permuta de isótopo mais pesado geralmente resulta em uma redução da energia de estado fundamental para a ligação química e, desse modo, causa uma redução na taxa em rompimento de ligação limitante da taxa. Se o rompimento da ligação ocorrer em, ou nas vizinhanças de uma região de ponto de sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as relações de distribuição de produto podem ser alteradas subs-tancialmente. Para explanação: se deutério for ligado a um átomo de carbon em uma posição não trocável, diferenças de taxa de kM/kD= 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa é bem sucedidamente aplicada a um composto da Fórmula I que é suscetível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamente modificado e resulta em propriedades farmacocinéticas melhoradas.

[0041] Quando constatando e desenvolvendo agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica é capaz de otimizar parâmetros farmaco- cinéticos, ao mesmo tempo em que retendo propriedades in vitro desejáveis. É razoável assumir que muitos compostos com perfis farmacoci- néticos fracos são suscetíveis ao metabolismo oxidativo. Ensaios mi- crossômicos do fígado in vitro atualmente disponíveis fornecem informação valiosa sobre o curso de metabolismo oxidativo deste tipo, que por sua vez, permite o planejamento racional de compostos deuterados da Fórmula I com estabilidade melhorada, através da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhoras significantes nos perfis farmacocinéti- cos de compostos da Fórmula I são desse modo obtidos, e podem ser expressas quantitativamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t/2), concentração em efeito terapêutico máximo (Cmax), área sob a curva dose resposta (AUC), e F; e em termos de depuração reduzida, dose e custos materiais.

[0042] Os seguintes destinam-se a ilustrar o acima: um composto da Fórmula I que tem múltiplos sítios potenciais de ataque para metabolismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílicos e áto-mos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos nos quais várias combinações de átomos de hidrogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que alguns, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio, foram substituídos por átomos de deutério. Determinações de meia-vida possibilitam favorável e precisa determinação da extensão na qual a melhora da resistência ao metabolismo oxidativo melhorou. Deste modo, determinou-se que a meia-vida do compost origem pode ser estendida em até 100%, como o resultado de permuta deutério-hidrogênio deste tipo.

[0043] Permuta de deutério-hidrogênio em um composto da Fór mula I pode também ser usada para obter uma modificação favorável do espectro de metabólito do composto de partida, a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um metabóli- to tóxico surge por meio da clivagem de ligação de carbono-hidrogênio oxidativa (C-H), pode ser razoavelmente assumido que o análogo deu- terado diminuirá enormemente ou eliminará a produção do metabólito indesejado, mesmo se a oxidação particular não for uma etapa de de-terminação da taxa. Outra informação sobre o estado da técnica, com respeito à permuta de deutério-hidrogênio, pode ser encontrada, por exemplo, em Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.

[0044] Quando usado aqui, o termo “modulador” é definido como um composto que se liga a e/ou inibe o alvo com afinidade mensurável. Em determinadas modalidades, um modulador tem uma IC50 e/ou constant de ligação menor do que cerca de 50 μM, menor do que cerca de 1 μM, menor do que cerca de 500 nM, menor do que cerca de 100 nM, ou menor do que cerca de 10 nM.

[0045] Os termos “afinidade mensurável” e “mensuravelmente inibe,” como aqui usados, significa uma mudança mensurável em atividade de TLR7/8 entre uma amostra compreendendo um composto da presente invenção, ou composição do mesmo, e TLR7/8, e uma amostra equivalente compreendendo TLR7/8, na ausência do referido composto, ou composição do mesmo.

[0046] Combinações de substituintes e variáveis consideradas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo “estável”, como aqui usado, se refere a com-postos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantenha a integridade do composto durante um período de tempo suficiente para ser útil para os propósitos detalhados aqui (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

[0047] A citação de uma listagem de grupos químicos em qualquer definição de uma variável aqui inclui definições daquela variável, como qualquer grupo simples ou combinação de grupos listados. A citação de uma modalidade para uma variável aqui inclui aquela modalidade como qualquer modalidade simples ou em combinação com quaisquer outras modalidades ou porções das mesmas.

3. Descrição de Compostos Exemplares

[0048] De acordo com um aspecto, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: anel A é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; anel B é arila ou heteroarila tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; R1 está ausente, -H,-CHF2, -CF3, -OMe, ou -CN; cada R2 é independentemente -H, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, - SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; cada R3 é independentemente -H, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, - SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; X é C(R4)2, O, NR4, S, S(R4), ou S(R4)2; cada R4 é independentemente -H, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, - SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; cada R5 é independentemente -H, -R, halogênio, -haloalquila, -OR, - SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; cada R é independentemente hidrogênio, C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 hete- roátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; ou dois grupos R sobre o mesmo átomo são tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar uma C3-10 arila, um anel carbocí- clico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independen-temente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído; k é 0 ou 1; n é 0, 1, ou 2; p é 0, 1, ou 2; r é 0, 1, ou 2; e t é 0, 1, ou 2.

[0049] Em determinadas modalidades, quando , e X for CH2; em seguida R4 não

[0050] Em determinadas modalidades, quando

[0051] Em determinadas modalidades, R1 está ausente.

[0052] Em determinadas modalidades, R1 é -H.

[0053] Em determinadas modalidades, R1 é -CHF2.

[0054] Em determinadas modalidades, R1 é -CF3.

[0055] Em determinadas modalidades, R1 é -OMe.

[0056] Em determinadas modalidades, R1 é -CN.

[0057] Em determinadas modalidades, o anel A é C6 arila ou uma heteroarila monocíclica de 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0058] Em determinadas modalidades, o anel A é fenila, piridila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, ou triazinila; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0059] Em determinadas modalidades, o anel A é fenila, piridila, ou pirimidinila; cada um das quais é opcionalmente substituído.

[0060] Em determinadas modalidades, o anel A é

[0061] Em determinadas modalidades, o anel A é

[0062] Em determinadas modalidades, o anel B é C6 arila ou uma heteroarila monocíclica de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0063] Em determinadas modalidades, o anel B é fenila, piridila, pi- rimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, pirrol, imidazol, isoxazol, oxa- zol, ou tiazol; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0064] Em determinadas modalidades, o anel B é

[0065] Em determinadas modalidades, o anel B é

[0066] Em determinadas modalidades, cada R2 é independente mente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocícclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente sele-cionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0067] Em determinadas modalidades, cada R2 é independente mente metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada, ou hexila linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0068] Em determinadas modalidades, cada R2 é independente mente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]bici- clononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofu- ranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimi- dazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2 H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3- b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi- dazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-in- dolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoin- dazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxa- diazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxa- zolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantroli- nila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipe- razinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridoti- azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2 H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinu- clidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinoli- nila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadi- azolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno- oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xante- nila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0069] Em determinadas modalidades, cada R2 é independente mente halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou - N(R)2.

[0070] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente -H.

[0071] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0072] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada, ou hexila linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0073] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente metila.

[0074] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]bici- clononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofu- ranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimi- dazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2 H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3- b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi- dazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-in- dolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoin- dazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxa- diazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxa- zolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenanthridinila, fenantroli- nila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, fthalazinila, pipe- razinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridoti- azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2 H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinu- clidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinoli- nila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadi- azolila, 1,3,4-tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno- oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xante- nila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0075] Em determinadas modalidades, cada R3 é independente mente halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou - N(R)2.

[0076] Em determinadas modalidades, X é C(R4)2 ou O.

[0077] Em determinadas modalidades, X é C(R4)2. Em determina das modalidades, X é CH2.

[0078] Em determinadas modalidades, X é O.

[0079] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente -H.

[0080] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0081] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada, ou hexila linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0082] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]bici- clononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofu- ranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimi- dazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2 H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro [2,3-b] tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazoli- nila, imidazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-indolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isocromanila, isoindazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxa- zolila, morfolinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3-oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadi- azolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantrolinila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazi- nila, piperazinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pi- razolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimi- dazol, piridotiazol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2 H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxali- nila, quinuclidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hi- droquinolinila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadiazolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienoti- azolila, tieno-oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3- triazolila, 1,2,4-triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azeti- dinila, ou xantenila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0083] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou - N(R)2.

[0084] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente -H, C1-6 alifático, -OR, -C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0085] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente -H, C1-6 alifático,-C(O)N(R)2, -NRC(O)R, ou -N(R)2; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0086] Em determinadas modalidades, cada R4 é independente mente

[0087] Em determinadas modalidades, cada R4 é independentemente

[0088] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente -H.

[0089] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente C1-6 alifático, C3-10 arila, um anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado de 3 a 8 membros, um anel heterocíclico de 3 a 7 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre, ou um anel heteroarila monocíclico de 5 a 6 membros tendo 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitrogênio, oxigênio, ou enxofre; cada um dos quais é opcionalmente substituído.

[0090] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente metila, etila, etila, propila, i-propila, butila, s-butila, t-butila, pentila linear ou ramificada, ou hexila linear ou ramificada; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0091] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente fenila, naftila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ci- clo-heptila, adamantila, ciclooctila, [3,3,0]biciclo-octanila, [4,3,0]bici- clononanila, [4,4,0]biciclodecanila, [2,2,2]biciclo-octanila, fluorenila, indanila, tetra-hidronaftila, acridinila, azocinila, benzimidazolila, benzofu- ranila, benzotiofuranila, benzotiofenila, benzoxazolila, benztiazolila, benztriazolila, benztetrazolila, benzisoxazolila, benzisotiazolila, benzimi- dazolinila, carbazolila, NH-carbazolila, carbolinila, cromanila, cromenila, cinolinila, deca-hidroquinolinila, 2 H,6H-1,5,2-ditiazinila, di-hidrofuro[2,3- b]tetra-hidrofurano, furanila, furazanila, imidazolidinila, imidazolinila, imi- dazolila, 1H-indazolila, indolenila, indolinila, indolizinila, indolila, 3H-in- dolila, isoindolinila, isoindolenila, isobenzofuranila, isochromanila, isoin- dazolila, isoindolinila, isoindolila, isoquinolinila, isotiazolila, isoxazolila, morpholinila, naftiridinila, octa-hidroisoquinolinila, oxadiazolila, 1,2,3- oxadiazolila, 1,2,4-oxadiazolila;- 1,2,5oxadiazolila, 1,3,4-oxadiazolila, oxazolidinila, oxazolila, oxazolidinila, pirimidinila, fenantridinila, fenantro- linila, fenazinila, fenotiazinila, fenoxatiinila, fenoxazinila, ftalazinila, pipe- razinila, piperidinila, pteridinila, purinila, piranila, pirazinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirazolila, piridazinila, pirido-oxazol, piridoimidazol, piridoti- azol, piridinila, piridila, pirimidinila, pirrolidinila, pirrolinila, 2 H-pirrolila, pirrolila, quinazolinila, quinolinila, 4H-quinolizinila, quinoxalinila, quinu- clidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidroisoquinolinila, tetra-hidroquinoli- nila, 6H-1,2,5-tiadiazinila, 1,2,3-tiadiazolila, 1,2,4-tiadiazolila, 1,2,5-tiadi- azolila, 1,3,4tiadiazolila, tiantrenila, tiazolila, tienila, tienotiazolila, tieno- oxazolila, tienoimidazolila, tiofenila, triazinila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, 1,2,5-triazolila, 1,3,4-triazolila, oxetanila, azetidinila, ou xante- nila; cada uma das quais é opcionalmente substituída.

[0092] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente halogênio, -haloalquila, -OR, -SR, -CN, -NO2, -SO2R, -SOR, - C(O)R, -CO2R, -C(O)N(R)2, -NRC(O)R, -NRC(O)N(R)2, -NRSO2R, ou - N(R)2.

[0093] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente metila, ciclopropila, -F, ou -CF3.

[0094] Em determinadas modalidades, cada R5 é independente mente

[0095] Em determinadas modalidades, cada de X, anel A, anel B, R1, R2, R3, R4, R5, k, m, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[0096] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-a,

[0097] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[0098] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-b,

[0099] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00100] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-c,

[00101] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00102] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-d,

[00103] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00104] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-e,

[00105] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel A, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00106] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-f,

[00107] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel B, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00108] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-g,

[00109] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, anel B, R2, R3, R4, R5, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00110] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-h,

[00111] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00112] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-j,

[00113] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, R2, R3, R4, R5, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00114] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-m,

[00115] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, R2, R3, R4, R5, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00116] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-n,

[00117] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, R1, R2, R3, R4, R5, k, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00118] Em determinadas modalidades, a presente invenção fornece um composto de Fórmula I-p,

[00119] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que cada de X, R2, R3, R4, R5, n, p, r, e t, é como definido acima e descrito em modalidades, classes e subclasses acima e aqui, isoladamente ou em combinação.

[00120] Em determinadas modalidades, a invenção fornece um composto selecionado da Tabela 1:

[00121] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece um composto selecionado daqueles retratados acima, ou um sal farmaceu- ticamente aceitável do mesmo.

[00122] Várias representações estruturais podem mostar um hetero- átomo sem um grupo ligado, radical, carga, ou contraíon. Aqueles versados na técnica estão cientes de que tais representações são destinadas a indicar que o heteroátomo é ligado ao hidrogênio (por exemplo,é entendido ser

[00123] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção foram sintetizados de acordo com os esquemas fornecidos nos exem-plos abaixo.

4. Usos, Formulação e Administração Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[00124] De acordo com outra modalidade, a invenção fornece uma composição compreendendo um composto desta invenção ou um derivado farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo (carrier), adjuvante, ou veículo (vehicle) farmaceuticamente aceitável. A quantidade de composto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir TLR7/8, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, a quantidade de composto em composições desta invenção é tal que seja eficaz para mensuravelmente inibir TLR7/8, ou um mutante do mesmo, em uma amostra biológica ou em um paciente. Em determinadas modalidades, uma composição desta invenção é formulada para administração a um paciente em necessidade de tal composição.

[00125] O termo “paciente” ou “indivíduo”, como aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, e mais preferivelmente um humano.

[00126] O termo “veículo (carrier), adjuvante, ou veículo (vehicle) far- maceuticamente aceitável” se refere a um veículo (carrier), adjuvante, ou veículo (vehicle) não tóxico, que não destroi a atividade farmacológica do composto com o qual ele é formulado. Veículos (carriers), adjuvantes, ou veículos (vehicles) farmaceuticamente aceitáveis que são usados nas composições desta invenção incluem, porém não são limitados a, permutadores de íon, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas de soro, tal como albumina de soro humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio de dissódio, fosfato de hidrogênio de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias com base em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose sódica, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno-polioxipro- pileno, polietilene glicol e lanolina.

[00127] Um “derivado farmaceuticamente aceitável” significa qualquer sal não tóxico, éster, sal de um éster ou outro derivado de um com-posto desta invenção que, na administração a um receptor, é capaz de fornecer, direta ou indiretamente, um composto desta invenção desta invenção ou um metabólito inibitoriamente ativo ou resíduo do mesmo.

[00128] Composições da presente invenção são administradas oral- mente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente ou por meio de um reservatório implantado. O termo "parenteral" quando usado aqui inclui injeção subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-si- novial, intraesternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana ou técnicas de infusão. Preferivelmente, as composições são administradas oralmente, intraperitonealmente ou intravenosamente. Formas injetáveis estéreis das composições desta invenção incluem suspensão aquosa ou oleaginosa. Estas suspensões são formuladas de acordo com técnicas conhecidas técnica, usando agentes de dispersão ou umectação adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril pode também ser uma solução ou suspensão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solvents aceitáveis que são empregados estão a água, solução de Ringer e solução de cloreto de sódio isotônico. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão.

[00129] Para este propósito, qualquer óleo fixo suave empregado inclui mono- ou diglicerídeos sintéticos. Ácidos graxos, tal como ácido oleico e seus derivados de glicerídeo são úteis na preparação de injetáveis, como são óleos farmaceuticamente aceitáveis naturais, tal como óleo de oliva ou óleo de rícino, especialmente em suas versões polioxi- etiladas. Estas soluções ou suspensões oleosas também contêm um dispersante ou diluente de álcool de cadeia longa, tal como carboximetil celulose ou agentes dispersantes similares que são comumente usados na formulação de formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis incluindo emulsões e suspensões. Outros tensoativos comumente usados, tais como Tweens, Spans e outros agentes emulsificantes ou real- çadores da biodisponibilidade que são comumente usados na fabricação de formas de dosagem sólida, líquida, ou outras, farmaceutica- mente aceitáveis, devem também ser usados para os propósitos de formulação.

[00130] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são oralmente administrados em qualquer forma de dosagem oralmente aceitável. Exemplos de formas de dosagem são cápsulas, comprimidos, suspensões ou soluções aquosas. No caso de comprimidos para uso oral, veículos comumente usados incluem lactose e amido de milho. Agentes lubrificantes, tal como estearato de magnésio, são também tipicamente adicionados. Para administração oral em uma forma de cápsula, diluentes úteis incluem lactose e amido de milho seco. Quando suspensões aquosas são requeridas para uso oral, o ingrediente ativo é combinado com agentes de emulsificação e de suspensão. Se desejado, determinados agentes adoçantes, aromatizantes ou colorantes são também opcionalmente adicionados.

[00131] Alternativamente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas na forma de supositórios para administração retal. Estas podem ser preparadas misturando-se o agente com um excipiente não irritante adequado que que é sólido em temperatura ambiente, porém líquido na temperatura retal e, portanto, derreterão no reto para liberar o fármaco. Tais materiais incluem manteiga de cacau, cera de abelha e polietileno glicóis.

[00132] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são também administradas topicamente, especialmente quando o alvo de tratamento inclui áreas ou órgãos facilmente acessíveis por aplicação tópica, incluindo doenças do olho, da pele, ou do trato intestinal inferior. Formulações tópicas adequadas são facilmente preparadas para cada uma destas áreas ou órgãos.

[00133] Aplicação tópicaparao o trato intestinal inferior pode ser realizada em uma formulação de supositório retal (veja acima) ou em uma formulação de enema adequada. Emplastro topicamente transdérmicos são também usados.

[00134] Para aplicações tópicas, composições farmaceuticamente aceitáveis fornecidas são formuladas em um unguento adequado contendo o componente ativo suspenso ou dissolvido em um ou mais veículos (carriers). Veículos (carriers) exemplares para administração tópica de compostos deste são de óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, propileno glicol, polioxietileno, composto de polioxipropileno, cera emulsificante e água. Alternativamente, composições farmaceuti- camente aceitáveis fornecidas podem ser formuladas em uma loção adequada ou creme, contendo os omponmentes ativos suspensos ou dissolvidos em um ou mais veículos (carriers) farmaceuticamente aceitáveis. Veículos (carriers) adequados incluem, porém não são limitados a, óleo mineral, monoestearato de sorbitano, polissorbato 60, cera de cetil ésteres, álcool cetearílico, 2-octildodecanol, álcool benzílico e água.

[00135] Farmaceuticamente, composições aceitáveis desta invenção são opcionalmente administradas por aerrosol ou inalação nasal. Tais composições são preparadas de acordo com técnicas bem conhecidas na técnica de formulação farmacêutica e são preparadas como soluções em salina, empregando álcool benzílico ou outros adequados conservantes, promotores de adsorção para realçar a biodisponibilidade, fluo-rocarbonetos, e/ou outros agentes solubilizantes ou dispersantes convencionais.

[00136] Mais preferivelmente, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são formuladas para administração oral. Tais for-mulações podem ser administradas com ou sem alimento. Em algumas modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas sem alimento. Em outras modalidades, composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são administradas com alimento.

[00137] A quantidade de compostos da presente invenção que são opcionalmente combinados com os materiais veículo para produzir uma composição em uma forma de dosagem unitária variará, dependendo do hospedeiro tratado, o modo de administração particular. Preferivel-mente, as composições fornecidas devem ser formuladas, de modo que uma dosagem entre 0,01 - 100 mg/kg de peso corpora/dia do composto possa ser administrada a um paciente que está recebendo estas composições.

[00138] Deve-se também entender que uma dosagem específica e regime de tratamento para qualquer paciente particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, tempo de administração, taxa de excreção, combinação de fármaco, e o diagnóstico do médico que está realizando o tratamento, e a severidade da doença particular que está sendo tratada. A quantidade de um composto da presente invenção na composição também dependerá do composto particular composto na composição. Usos de Compostos e Composições Farmaceuticamente Aceitáveis

[00139] A presente invenção também se refere a um método para o tratamento de um indivíduo que está sofrendo de um distúrbio relacionado com TLR7/8, compreendendo administrar ao referido indivíduo uma quantidade eficz de um composto de Fórmula I e Fórmulas relacionadas.

[00140] Os compostos da presente invenção são úteis como agentes anticâncer para cânceres que são responsíveis à ativação de TLR7. Em determinadas modalidades, os cânceres incluem, porém não são limitados a câncer de mama, bexiga, cérebro, e sistema nervoso central e periférico, cólon, glândulas endócrinas, esôfago, endométrio, células germinativas, cabeça e pescoço, rins, fígado, pulmão, laringe e hipofa- ringe, mesotelioma, sarcoma, ovário, pâncreas, próstata, reto, renal, intestino delgado, tecido mole, testíulos, estômago, pele, ureter, vagina e vulva; cânceres herdados, retinoblastoma e tumor de Wilms; leucemia, linfoma, doença não Hodgkin, leucemia mieloide crônica e aguda, leu-cemia linfoblástica aguda, doença de Hodgkin, mieloma múltiplo e linfoma de célula T; síndrome mielodisplásica, neoplasia de célula plas- mática, síndromes paraneoplásicas, cânceres de sítio primário desconhecido e malignidades relacionadas com a AIDS.

[00141] Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são usados para tratar cânceres da pele ou rins. Sensibilidade de um determinado câncer à ativação de TLR7 pode ser avaliada, porém não limitada à mensuração de um decréscimo em carga tumoral primátia ou metastática (menor, parcial ou completa regressão), alterações no he- mograma, concentrações alteradas de hormônio ou citocina no sangue, inibição de novo aumento de carga tumoral, estabilização da doença no paciente, avaliação de biomarcadores ou marcadores substitutos relevantes para a doença, sobrevivência geral prolongada de um paciente, tempo prolongado para a progressão da doença de um paciente, sobrevivência sem progressão prolongada de um paciente, sobrevivência livre de doença prolongada de um paciente, qualidade de vida melhorada de um paciente, ou modulação da co-morbidez da doença (por exemplo, proém não limitada à dor, caquexia, mobilização, hospitalização, hemo- grama alterado, perda de peso, cicatrização de ferimento, febre).

[00142] Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis como modificadores de resposta imune, que podem modular a resposta imune de várias maneiras, tornando-os úteis no tratamento de uma variedade de distúrbios.

[00143] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8 (por exemplo, inibidor de TLR), usando os compostos como descrito aqui. Em algumas variações, o ini-bidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de resposta imune dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7 e uma dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7, uma dependente de TLR8, e outra dependente de TLR. A menos que de outro modo mencionado, o termo inibidor de TLR se refere a qualquer um dos inibidores de TLR descritos aqui. Em algumas modalidades preferidas, o indivíduo é um paciente humano.

[00144] Métodos de imunorregulação são fornecidos pela presente invenção, e incluem aqueles que suprimem e/ou inibem uma resposta imune, incluindo, porém não limitados a, uma resposta imune. A presente invenção também fornece métodos para melhorar os sintomas as-sociados com ativação imune indesejada, incluindo, porém não limitada a, sintomas associados com autoimunidade. Supressão imune e/ou inibição de acordo com os métodos descritos aqui podem ser praticadas em indivíduos incluindo aqueles que estão sofrendo de um distúrbio associado com uma ativação indesejada de uma resposta imune. A presente invenção também fornece métodos para a inibição de uma resposta induzida por TLR7 e/ou TLR8 (por exemplo, in vitro ou in vivo). Em algumas variações, a célula é contatada com o inibidor de TLR em uma quantidade eficaz para inibir uma resposta da célula que contribui para uma resposta imune.

[00145] Inibição de TLR7 e/ou TLR8 é útil para o tratamento e/ou prevenção de uma variedade de doenças ou distúrbios que são respon- sivos às citocinas. Condições para que os inibidores de TLR7 e/ou TLR8 possam ser usados como tratamentos incluem, porém não são limitadas a doenças autoimunes e distúrbios inflamatórios. São fornecidos aqui métodos de tratamento ou prevenção de uma doença ou distúrbio em um indivíduo compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8. Além disso, são fornecidos métodos para melhorar sintomas associados com uma doença ou distúrbio compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8 a um indivíduo tendo a doença ou distúrbio. Métodos são também fornecidos aqui para prevenir ou retardar o desenvolvimento de uma doença ou um distúrbio, compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um inibidor de um ou mais de TLR7 e/ou TLR8 a um indivíduo tendo a doença ou o distúrbio. Em determinadas modalidades, o inibidor é um composto como descrito aqui.

[00146] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo pelo menos um inibidor de TLR como descrito aqui em uma quantidade eficasz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada com uma doença autoi- mune. Em outros aspectos, em que a inibição da resposta imune melhora um ou mais sintomas da doença auto-imune. Em ainda outros aspectos, nos quais a resposta imune trata a doença auto-imune. Em ainda outros aspectos, nos quais a inibição da resposta imune previne ou retarda o desenvolvimento da doença auto-imune. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR8. Em algumas variações, o inibidor de TLR inibe uma resposta imune dependente de TLR7 e uma dependente de TLR8. Em alguns aspectos, pelo menos um inibidor de TLR é administrado em uma quantidade eficaz para inibir uma resposta imune no indivíduo.

[00147] São fornecidos aqui também métodos de tratamento ou prevenção de uma doença autoimune em um indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de um inibidor de TLR7 e/ou TLR8. Em alguns aspectos, a doença autoimune é caracterizada por dor na articulação, positividade de anticorpo antinuclear, erupção cutânea malar, ou discoide. Em alguns aspectos, a doença autoimune está associada com a pele, tecido muscular, e/ou tecido conjuntivo. Em algumas modalidades, a doença autoimune não é evidenciada no indi-víduo por sintomas da pele, tecido muscular, e/ou tecido conjuntivo. Em algumas modalidades, a doença autoimune é sistêmica. Doenças autoi- munes incluem, sem limitação, artrite reumatóide (RA), pancreatite autoimune (AIP), lúpus eritematoso sistêmico (SLE), diabetes melito tipo I, esclerose múltipla (EM), síndrome antifosfolipídeo (APS), colangite es- clerosante, artrite de início sistêmico, doença do intestino irritável (IBD), esclerodermia, doença de Sjogren, vitiligo, polimiosite, pênfigo vulgar, pênfigo foliáceo, doença do intestino inflamatória incluindo doença de Crohn e colite ulcerativa, hepatite auto-imune, hipopituitarismo, doença do enxerto-versus-hospedeiro (GvHD), doenças da pele autoimunes, uveíte, anemia perniciosa, e hipoparatireoidismo. Doenças autoimunes podem também incluir, sem limitação, síndrome de sobreposição de po- liangiíte, doença de Kawasaki, sarcoidose, glomerulonefrite, e criopa- tias.

[00148] Em alguns aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em artrite, pancreatite, doença do tecido conjuntivo mista (MCTD), lúpus, síndrome antifosfolídeo (APS), artrite de início sistêmico, e síndrome do intestino irritável.

[00149] Em outros aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em lúpus eritematoso sistêmico (SLE), artrite reu- matóide, doença da pele autoimune, e esclerose múltipla.

[00150] Em outros aspectos, a doença autoimune é selecionada do grupo que consiste em pancreatite, glomerulonefrite, pielite, colangite esclerosante, e diabetes tipo I. Em alguns aspectos, a doença autoimune é artrite reumatóide. Em alguns aspectos, a doença autoimune é autoimmune pancreatite (AIP). Em alguns aspectos, a doença autoimune é glomerulonefrite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é pielite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é colangite esclerosante. Em alguns aspectos o distúrbio autoimune é psoríase. Em alguns aspectos, a doença autoimune é uma doença ou distúrbio reumatoide. Em alguns aspectos, a doença ou distúrbio reumatoide é artrite reumatóide. Em alguns aspectos, a doença é diabetes e/ou doença ou distúrbio diabético-relacionado. Em alguns aspectos, nos quais a doença autoimune está associada com complexos imunes contendo RNA. Em alguns aspectos, a doença autoimune é doença de Sjogren.

[00151] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo pelo menos um inibidor de TLR como descrito aqui em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas va-riações, a resposta imune está associada com um distúrbio inflamatório. Quando aqui usado, o termo "distúrbio inflamatório" abrange doenças autoimunes, bem como condições inflamatórias, sem um componente autoimune conhecido (por exemplo, arterosclerose, asma, etc.). Em outros aspectos, a inibição de resposta imune melhora um ou mais sintomas do distúrbio inflamatório. Em ainda outros aspectos, a inibição da resposta imune trata o distúrbio inflamatório. Ainda em outros aspectos, a inibição da resposta imune previne ou retarda o desenvolvimento do distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é se lecionado do grupo que consiste em artrite não reumatóide, fibrose renal, e fibrose hepática. Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é uma dermatite de interface. Em alguns outros aspectos, a dermatite de interface é selecionada do grupo que consiste em líquen plano, erupção liquenoide, ceratose como líquen plano, líquen estriado, ceratose lique- noide crônica, eritema multiforme, erupção por fármaco fixa, pitiríase li-quenoide, dermatite fototóxica, dermatite por radiação, exantemas virais, dermatomiosite, sífilis secundário, líquen escleroso e atrófico, mi-cose fungoides, penfigoide bolhoso, líquen aureus, poroceratose, acro- dermatite crônica atrófica, e melanoma em regressão. Em alguns as-pectos, a condição inflamatória é um distúrbio da pele, tal como dermatite atópica (eczema). Em alguns aspectos, o distúrbio inflamatório é uma condição inflamatória estéril, tal como inflamação do fígado e/ou pâncreas induzida por fármaco. Em alguns outros aspectos, a doença inflamatória é um distúrbio hepático inflamatório. Em alguns outros aspectos, a doença inflamatória é um distúrbio pancreático inflamatório.

[00152] São fornecidos aqui métodos de inibição de uma resposta imune em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo pelo menos um inibidor de TLR como descrito aqui em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas va-riações, a resposta imune está associada com estimulação de patógeno crônico. Em algumas variações, a resposta imune está associada com infecção por HIV. Em outros aspectos, nos quais a inibição da resposta imune melhora um ou mais sintomas da doença ou distúrbio viral, resultante de infecção por HIV. Em ainda outros aspectos, nos quais a inibição da resposta imune trata a doença ou distúrbio viral resultante de infecção por HIV. Ainda em outros aspectos, nos quais a inibição da resposta imune previne ou retarda o desenvolvimento da doença ou distúrbio viral resultante de infecção por HIV. Outras variações fornecidas aqui se referem à terapia imuno-inibitória de indivíduos que foram expostos a ou infectados com HIV. A administração de um inibidor de TLR a um indivíduo que foi exposto a ou infectado com HIV resulta em supressão de produção de citocina induzida por HIV. Em alguns aspectos, pelo menos um inibidor de TLR é administrado em uma quantidade eficaz para suprimir a produção de citocina induzida por HIV em um indivíduo exposto a, ou infectado com a HIV.

[00153] São fornecidos aqui métodos para a inibição de uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8 em um indivíduo, o método compreendendo administrar ao indivíduo um inibidor de TLR em uma quantidade eficaz para inibir a resposta imune no indivíduo. Em algumas variações, a resposta imune está associada com uma doença auto-imune. Em alguns aspectos, a doença autoimune é artrite reuma- tóide. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de artrite reumatóide. Em alguns aspectos, a doença autoimune é esclerose múltipla. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de esclerose múltipla. Em alguns aspectos, a doença autoimune é lúpus. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de lúpus. Em alguns aspectos, a doença autoimune é pancreatite. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de pancreatite. Em alguns aspectos, a doença autoimune é diabetes. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de diabetes. Em alguns aspectos, a doença é doença de Sjogren. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de doença de Sjogren. Em algumas variações, a resposta imune está associada com um distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de um distúrbio inflamatório. Em algumas variações, a resposta imune está associada com estimulação de patógeno crônica. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de estimulação de patógeno crônica. Em algumas variações, a resposta imune está associada com doença viral resultante de infecção com HIV. Em alguns aspectos, o inibidor de TLR é eficaz na supressão de um ou mais sintomas de doença viral resultante de infecção com HIV. Em qualquer variação, o inibidor de TLR é um polinucleotídeo que compreende um motif inibitório para um ou mais de TLR7, TLR8, e TLR9.

[00154] Em algumas modalidades de qualquer dos métodos envolvendo a administração de um inibidor de TLR a um indivíduo (por exemplo, métodos de inibição de uma resposta imune, tratamento ou prevenção de uma doença autoimune ou distúrbio inflamatório, etc.) o inibidor de TLR tem um perfil de segurança terapeuticamente aceitável. O inibidor de TLR pode, por exemplo, ter um perfil histológico terapeuticamente aceitável incluindo uma toxicidade aceitavelmente baixa, se existir, do fígado, rins, pâncreas, ou outros órgãos. Na ocasião, polinucleo- tídeos foram associados com as toxicidade para determinados órgãos, tal como o fígado, rins e pâncreas. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil seguro que é inesperado e vantajoso. Em algumas modalidades, um perfil de segurança inclui a avaliação de toxicidade, perfil histológico, e/ou necrose (por exemplo, fígado, rins e/ou coração). Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um nível terapeuticamente aceitável de toxicidade. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um nível de toxicidade reduzido quando comparado a outro inibidor de TLR. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR induz uma redução terapeuticamente aceitável em peso corporal quando comparado ao peso corporal inicial de um indivíduo tratado. Em algumas mo-dalidades, o inibidor de TLR induz menos do que 5%, 7,5%, 10%, 12,5, ou 15% de redução em peso corporal total. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um perfil histológico terapeuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um melhor perfil histológico (por exemplo, menor escore de severidade), por exemplo, quando comparado a um inibidor de TLR de referência. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um melhor perfil histológico (por exemplo, menor escore de severidade) após avaliação do fígado, rins e/ou coração, por exemplo. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem um escore de necrose terapeuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem necrose reduzida e/ou melhor escore de necrose (por exemplo, menor), por exemplo, quando comparado a um inibidor de TLR de referência. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR tem necrose renal e/ou hepatocelular reduzida e/ou um melhor escore de necrose renal e/ou hepatocelular, por exemplo, quando comparado a um inibidor de TLR de referência.

[00155] Consequentemente, a invenção fornece a método de ativação de TLR7 em um animal, especialmente um mamífero, preferivelmente um humano compreendendo administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ao animal. Como com todas as composições para a inibição de uma resposta imune, as quantidades eficazes e método de administração da formulação inibidora de TLR particular podem variar com base no indivíduo, no qual a condição deve ser tratada e outros fatores evidentes para alguém versado na técnica. Uma quantidade eficaz de um composto variará de acordo com fatores conhecidos na técnica, porém espera-se que seja uma dose de cerca de 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, ou 1 a 20 mg/kg.

[00156] A invenção também fornece a método de tratamento de uma infecção viral em um animal, que compreende administrar uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula I ao animal. Uma quantidade eficaz para tratar ou inibir uma infecção viral é uma qusantidade que causará uma redução em uma ou mais das manifestações de infecção viral, tais como lesões virais, carga viral, taxa de produção de vírus, e mortalidade, quando comparado a animais de controle não tratados. A quantidade precisa variará de acordo com fatores conhecidos na técnica, porém espera-se que seja umadose como indicada acima, com respeito à ativação de TLR7, ou uma dose de cerca de 100 ng/kg a cerca de 50 mg/kg, preferivelmente about 10 μg/kg a cerca de 5 mg/kg.

[00157] Em várias modalidades, compostos de Fórmula (I), e Fórmulas relacionadas exibem uma IC50 para a ligação a TLR7/8 menor do que cerca de 5 μM, preferivelmente menor do que cerca de 1 μM e ainda mais preferivelmente menor do que cerca de 0,100 μM.

[00158] O método da invenção pode ser realizado in vitro ou in vivo. A suscetibilidade de uma célula particular a tratamento com os compostos de acordo com a invenção pode ser particularmente determinada por testes in vitro, se no curso de pesquisa ou aplicação clínica. Tipicamente, uma cultura da célula é combinada com um composto de acordo com a invenção em várias concentrações durante um período de tempo que é suficiente para permitir os agentes ativos inibir a atividade de TLR7/8, geralmente entre cerca de uma hora e uma semana. Trata-mento in vitro pode ser realizado usando células cultivadas de uma amostra de biópsia ou linhagem celular.

[00159] O hospedeiro ou paciente pode pertencer a qualquer espécie mamífera, por exemplo, uma espécie primata, particularmente humanos; roedores, incluindo camundongos, ratos e hamsters; coelhos; cavalos, vacas, cães, gatos, etc. Modelos animais são de interesse para investigações experimentais, fornecendo um modelo para o tratamento de doença humana.

[00160] Para identificação de uma via de transdução de sinal e para a detecção de interações entre várias vias de transdução de sinal, vários cientistas desenvolveram modelos adequados ou sistemas modelo, por exemplo, modelos de cultura celular e modelos de animais transgênicos. Para a determinação de determinados estágios na cascata de transdu- ção de sinal, a interação de compostos pode ser utilizada de modo a modular o sinal. Os compostos de acordo com a invenção podem também ser usados como reagentes para testar as vias de transdução de sinal dependentes de TLR7/8 em animais e/ou modelos de cultura celular ou nas doenças clínicas mencionadas neste pedido.

[00161] Além disso, o subsequente ensinamento da presente especificação com respeito ao uso dos compostos de acordo com a Fórmula (I) e seus derivados para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração, é considerado como válido e aplicável sem restrições ao uso do composto para a inibição de atividade de TLR7/8 se conveniente.

[00162] A invenção também se refere ao uso de compostos de acordo com a formula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TLR7/8. Além disso, a invenção se refere ao uso de compostos de acordo com a formula (I) e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico e/ou monitoração de doenças que são causadas, mediadas e/ou propagadas pela atividade de TLR7/8. Em determinadas modalidades, a invenção fornece o uso de um composto de acordo com a formula I ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos, para a produção de um medicamento para o tratamento profilático ou terapêutico de um distúrbio mediado por TLR7/8.

[00163] Compostos de Fórmula (I) e/ou um sal fisiologicamente aceitável do mesmo podem também ser empregados como intermediário para a preparação de outros ingredientes ativos de medicamento. O medicamento é preferivelmente preparado de uma maneira não química, por exemplo, combinando o ingrediente ativo com pelo menos um veículo ou excipiente sólido, fluido e/ou semi-fluido, e opcionalmente em conjunto com uma única ou mais outras substâncias ativas de uma forma de dosagem apropriada.

[00164] Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção, podem ser administrados antes ou após um início de doença uma vez ou diversas vezes agindo como terapia. Os compostos anteriormente mencionados e produtos médicos do uso inventivo são particularmente usados para o tratamento terapêutico. Um efeito terapeuticamente relevante alivia em uma mesma extensão um ou mais sintomas de um distúrbio, ou retorna à normalidade, ou parcialmente ou completamente, um ou mais parâmetros fisiológicos ou bioquímicos associados com ou causadores de uma doença ou condição patológica. A monitoração é considerada como um tipo de tratamento contanto que os compostos sejam administrados em intervalos distintos, por exemplo, a fim de fomentar a resposta e erradicar os patógenos e/ou sintomas de uma doença completamente. Composto idêntico ou diferentes compostos podem ser aplicados. Os métodos da invenção podem também ser usados para reduzir a probabilidade de desenvolver um distúrbio ou mesmo prevenir o início de distúrbios associados com a atividade de TLR7/8 antecipadamente ou para tratar o surgimento e continuidade dos sintomas.

[00165] No significado da invenção, tratamento profilático é aconselhável se o indivíduo possua quaisquer pré-condições para as condições fisiológias ou patológicas anteriormente mencionadas, tal como uma disposição familiar, um defeito genético, ou uma doença anteriormente incorrida.

[00166] A invenção também se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou deri-vados, sais, solvatos e estereoisômeros farmaceuticamente utilizáveis do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações. Em determinadas modalidades, a invenção se refere a um medicamento compreendendo pelo menos um composto de acordo com a invenção e/ou sais fisiologicamente aceitáveis dos mesmos.

[00167] Um “medicamento” no significado da invenção é qualquer agente no campo de medicina, que compreende um ou mais compostos de Fórmula (I) ou preparações dos mesmos (por exemplo, uma composição farmacêutica ou formulação farmacêutica) e pode ser usado na profilaxia, terapia, acompanhamento ou cuidados posteriores de paci- sentes que sofrem de doenças, que estão associadas com a atividade de TLR7/8, de uma tal maneira que uma modificação patogênica de sua condição geral ou da condição de regiões particulares do organismo possa estabelecer-se pelo menos temporariamente.

[00168] Em várias modalidades, o ingrediente ativo pode ser administrado sozinho ou em combinação com outros tratamentos. Um efeito sinérgico pode ser obtido usando mais de um composto na composição farmacêutica, isto é, o composto de Fórmula (I) é combinado com pelo menos outro agente como ingrediente ativo, que é ou outro composto de Fórmula (I) ou um composto de diferente andaime estrutural. Os in-gredientes ativos podem ser usados simultaneamente ou sequencialmente.

[00169] O inibidor de TLRs da presente invenção pode ser administrado em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Como descrito aqui, o inibidor de TLRs pode ser combinado com um veículo fisiologicamente aceitável. Os métodos descritos aqui podem ser praticados em combinação com outras terapias que formasm o padrão de cuidados para o distúrbio, tal como administração de agentes anti-inflamatórios.

[00170] Em algumas modalidades, um inibidor de TLR como descrito aqui é administrado em combinação com um corticosteroide. Em algu mas modalidades, o corticosteroide é um glicocorticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é um mineralocorticoide. Corticos- teroides incluem, porém não são limitados a, corticosterona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos, cortisona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Cortone), al- dosterona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos, dexametasona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Decadron), prednisona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Prelona), fludrocortisonas e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos, hidrocorti- sona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, cortisol ou Cortef), hidroxicortisona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos, betamethasone e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Celestona), budesonida e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Ento- cort EC), metilprednisolona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Medrol), prednisolona e derivados, pró-fármacos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Deltasone, Crtan, Me- ticorten, Orasona, ou Sterapred), triancinolona e derivados, pró-fárma-cos, isômeros e análogos dos mesmos (isto é, Cenacort ou Cenalog), e similares. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona ou um derivado, pró-fármaco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona. Em algumas modalidades, o corticosteroide é hidroxicortisona ou um derivado, pró-fár- maco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é hidroxicortisona.

[00171] Em algumas modalidades, o corticosteroide é administrado entre cerca de qualquer dentre 0,001 mg a 1 mg, 0,5 mg a 1 mg, 1 mg a 2 mg, 2 mg a 20 mg, 20 mg a 40 mg, 40 a 80 mg, 80 a 120 mg, 120 mg a 200 mg, 200 mg a 500 mg, ou 500 mg a 1000 mg por dia. Em algumas modalidades, o corticosteroide é administrado entre cerca de qualquer dentre 0,1 mg/kg a 0,5 mg/kg, 0,5 mg/kg a 1 mg/kg, 1 mg/kg a 2 mg/kg, 2 mg/kg a 5 mg/kg, 5 mg/kg a 10 mg/kg, 10 mg/kg a 15 mg/kg, 15 mg/kg a 20 mg/kg, 20 mg/kg a 25 mg/kg, 25 mg/kg a 35 mg/kg, ou 35 mg/kg a 50 mg/kg por dia.

[00172] Em algumas modalidades, o inibidor de TLR usado em terapia de combinação, administrado em quantidades do inibidor de TLR liberado, por exemplo, de cerca de qualquer dentre 0,1 a 10 mg/kg, 0,5 a 10 mg/kg, 1 a 10 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, 0,1 a 20 mg/kg, ou 1 a 20 mg/kg.

[00173] Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado simultaneamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais incluindo, porém não limitados a, um corticosteroide (administração simultânea). Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado sequencialmente com um agente terapêutico adicional incluindo, porém não limitado a, um corticosteroide (administração sequencial). Em algumas modalidades, a administração sequencial inclui administrar o inibidor de TLR ou agente terapêutico adicional seguido dentro de cerca de qualquer dentre um minuto, cinco minutos, 30 minutos, uma hora, cinco horas, 24 horas, 48 horas, ou uma semana. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado pela mesma rotina de administração como o agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o inibidor de TLR é administrado por uma rotina de administração diferente do agente terapêutico adicional. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é administrado parentalmente (por exemplo, injeção linha venosa central, intra-arterial, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intradérmica, ou subcutânea), oralmente, gastrointestinalmente, topicamente, naso-faríngea e pulmonar (por exemplo, inalação ou intra- nasalmente). Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide.

[00174] Os compostos descritos da Fórmula I podem ser administrados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos, incluindo agentes anticâncer. Quando usado aqui, o termo "agente anticân- cer" se refere a qualquer agente que é administrado a um paciente com câncer para os propósitos de tratamento do câncer.

[00175] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de Fórmula I descritos aqui, cirurgia convencional ou radioterapia ou terapia medicinal. Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia alvejada, pode incluir um ou mais, porém preferivelmente um, dos seguintes agentes antitumor: Agentes de alquilação: tais como altretamina, bendamustina, busulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifos- famida, improssulfano, tosilato, lomustina, melfalan, mitobronitol, mito- lactol, nimustina, ranimustina, temozolomide, tiotepa, treossulfano, me- cloretamina, carboquona; apaziquona, fotemustina, glufosfamida, pali- fosfamida, pipobromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834; Compostos de Platina: tal como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miriplatina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes de alteração de DNA: tal como anrubicina, bisantreno, decita- bina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina; ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina1,3; Inibidores de Topoisomerase: tal como etoposídeo, irinotecano, ra- zoxano, sobuzoxane, teniposídeo, topotecano; amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina; Modificadores de microtúbulo: tal como cabazitaxel, docetaxel, eribuli- na, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vinde- sina, vinflunina; fosbretabulina, tesetaxel; Antimetabólitos: tal como asparaginase3, azacitidina, cálcio levofolinato, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pe- metrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur2,3, trimetrexato; Antibióticos anticâncer: tal como bleomicina, dactinomicina, doxorubi- cina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romi- depsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurobi- cina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina; Hormônios / Antagonistas: tal como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, gosere- lina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotídeo, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol; acolbifeno, da- nazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida1,3; Inibidores de aromatase: tal como aminoglutetimida, anastrozol, exe- mestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano; Inibidores de cinase de molécula pequena: tal como crizotinibe, dasati- nibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafe- nibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bo- sutinibe, gefitinibe, axitinib; afatinibe, alisertib, dabrafenibe, dacomiti- nibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, lini- fanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosine, ponatinibe, radotinibe, rigosertib, tipifarnibe, tivan- tinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cedi- ranibe, apatinibe4, S-malate1,3 de cabozantinibe, ibrutinibe1,3, icotinibe4, buparlisibee2, cipatinibe4, cobimetinibe1,3, idelalisibe1,3, fedratinibe1, XL- 6474; Fotossensibilizantes: tal como metoxsaleno3; porfímero sódico, talapor- fina, temoporfina; Anticorpos: tal como alentuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedo- tina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumu- mabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzumabe2,3; catumaxomabe, elotuzu- mabe, epratuzumabe, farletuzumabe, mogamulizumabe, necitumu- mabe, nimotuzumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuximabe, tocilizumabe, zalutumu- mabe, zanolimumabe, matuzumabe, dalotuzumabe1,2,3, onartuzu- mabe1,3, racotumomabe1, tabalumabe1,3, EMD-5257974, nivolumabe1,3; Citocinas: tal como aldesleucina, interferon alfa2, interferon alfa2a3, interferon alfa2b2,3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelve- cina1,3, interferon recombinante beta-1a4; Conjugados de Fármaco: tal como denileucina diftitox, ibritumomabe tiu- xetano, iobenguano I123, prednimustina, trastuzumabe entansina, es- tramustina, gentuzumabe, ozogamicina, aflibercepte; cintredecina besu- dotox, edotreotídeo, inotuzumabe ozogamicina, naptumomabe estafe- natox, oportuzumabe monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomabe1,3, vin- tafolida1,3; Vacinas: tal como sipuleucel3; vitespeno3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034; e Heterogêneos: alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimod, lenalidomida, lentinan, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, tensirolimus, talidomida, tretinoina, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostate; celecoxibe, cilengitida, entinostate, etanidazol, ganetespibe, idronoxila, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimorazol, pa- nobinostate, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, rida- forolimus, tasquinimod, telotristate, timalfasina, tirapazamina, tosedos- tate, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanila4, reoli- sina4, cloridrato de retaspimicina1,3, trebananibe2,3, virulizina4, carfil- zomibe1,3, endostatina4, imucotel4, belinostate3, MGN-17034. (1 Prop. INN (Nome Não Proprietário Internacional Proposto); 2 Rec. INN (Nomes Não Proprietários Internacionais Recomendados); 3 USAN (Nome Adotado dos Estados Unidos); 4 no INN).

[00176] Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com um ou mais agentes terapêuticos adicionais reduz a quantidade eficaz (incluindo, porém não limitado a, volume de dosagem, concentração de dosagem, e/ou dose de fármaco total administrada) do inibidor de TLR e/ou o um ou mais agentes terapêuticos adicionais administrados para obter o mesmo resultado quando comparado à quantidade eficaz administrada quando o inibidor de TLR ou o agente terapêutico adicional é administrado sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com um corticosteroide reduz a quantidade eficaz de corticosteroide administrada quando comparado ao corticosteroide administrado sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com os agentes terapêuticos adicionais reduz a frequência de administrações do agente terapêutico, em comparação à administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional reduz a duração total de tratamento em comparação com a administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, a combinação de um inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional reduz os efeitos colaterais associados com a administração do agente terapêutico adicional sozinho. Em algumas modalidades, o agente terapêutico adicional é um corticosteroide. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona ou um derivado, pró-fármaco, isômero ou análogo do mesmo. Em algumas modalidades, o corticosteroide é fludrocortisona. Em algumas modalidades, a combinação de uma quantidade eficaz do inibidor de TLR com o agente terapêutico adicional é mais eficaz em comparação a uma quantidade eficaz do inibidor de TLR ou o agente terapêutico adicional sozinho.

[00177] Inibidores de TLR também podem ser úteis como um adjuvante de vacina para uso em conjunto com qualquer material que module a resposta imunológica mediada por humoral e/ou por célula, tal como, por exemplo, imunógenos virais vivos, bacterianos, ou parasíti- cos; imunógenos virais inativados, derivados de tumor, protozoários, derivados de organismo, fúngicos, ou imunógenos bacterianos, toxoides, toxinas; auto-antígenos; polissacarídeos; proteínas; glicoproteínas; pep- tídeos; vacinas celulares; vacinas de DNA; proteínas recombinantes; glicoproteínas; peptídeos; e similares. Em alguns aspectos, a terapia de combinação incluindo, porém não limitada à combinação de um inibidor de TLR e uma vacina é usada no tratamento de uma doença autoimune ou um distúrbio inflamatório. Em alguns aspectos, a terapia de combinação incluindo, porém não limitada à combinação de um inibidor de TLR e uma vacina é usada no tratamento de uma doença infecciosa.

[00178] Em algumas modalidades, a terapia de combinação incluindo, porém não limitada à combinação de um inibidor de TLR e um cor-ticosteroide é usada no tratamento de uma doença autoimune ou um distúrbio inflamatório. Em algumas modalidades, a doença autoimune é selecionada, porém não limitada a, artrite reumatóide, lúpus eritematoso sistêmico, doença da pele auto-imune, esclerose múltipla, pancreatite, glomerulonefrite, pielite, colangite esclerosante, e diabetes tipo I. Em algumas modalidades, a doença autoimune é doença de Sjogren.

[00179] São também fornecidos aqui kits compreendendo um inibidor de TLR como fornecido aqui, e instruções para uso nos métodos de inibição de uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8.

[00180] Os kits podem compreender um ou mais recipientes compreendendo um inibidor de TLR (ou uma formulação compreendendo um inibidor de TLR) como descrito aqui, e um conjunto de instruções, geralmente instruções escritas, embora mídias de armazenagem eletrônica (por exemplo, disquete magnético ou disco ótico) contendo instruções sejam também aceitáveis, com relação ao uso e dosagem do inibidor de TLR ou formulação para o tratamento pretendido (por exemplo, supressão de uma resposta a agonistas de TLR7 e/ou TLR8, supressão de uma resposta imune dependente de TLR7 e/ou TLR8, melhora de um ou mais sintomas de uma doença auto-imune, melhora de um sintoma de doença inflamatória crônica, decréscimo da produção de citocina em resposta a um vírus, e/ou tratamento e/ou prevenção de um ou mais sintomas de uma doença ou distúrbio mediado por TLR7 e/ou TLR8). As instruções incluídas com o kit geralmente incluem informação como para a dosagem, escala de dosagem, e rotina de administração para o tratamento pretendido. Os recipientes para o inibidor de TLR (ou formulações compreendendo um inibidor de TLR) podem ser doses unitárias, pacotes a granel (por exemplo, pacotes de múltiplas doses) ou doses de sub-unidade. Os kits podem também compreender um recipiente que compreende um adjuvante.

[00181] Em outro aspecto, a invenção provê um kit que consiste em pacotes separados de uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e, opcionalmente, uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo. O kit compreende recipientes adequados, tais como caixas, frascos individuais, bolsas ou ampolas. O kit pode, por exemplo, compreender ampolas separadas, cada uma contendo uma quantidade eficaz de um composto de acordo com a invenção e/ou sais farmaceuticamente aceitáveis, derivados, solvatos e estereoisômeros do mesmo, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e uma quantidade eficaz de um outro ingrediente ativo em forma dissolvida ou liofilizada.

[00182] Quando usado aqui, os termos “tratamento,” “tratar,” e “tratando” se refere a reverter, aliviar, retardar o início de, ou inibir o progresso de uma doença ou distúrbio, ou um ou mais sintomas do mesmo, como descrito aqui. Em algumas modalidades, o tratamento é administrado após um ou mais sintomas terem se desenvolvido. Em outras modalidades, o tratamento é administrado na ausência de sintomas. Por exemplo, o tratamento é administrado a um indivíduo suscetível antes do início de sintomas (por exemplo, à luz de uma história de sintomas e/ou à luz de fatores genéticos ou outra suscetibilidade genética). O tratamento é também continuado após os sintomas terem resolvido, por exemplo, para prevenir ou retardar sua recorrência.

[00183] Os compostos e composições, de acordo com o método da presente invenção, são administrados usando qualquer quantidade e qualquer rotina de administração eficaz para o tratamento ou redução da severidade de um distúrbio fornecido acima. A quantidade exata re-querida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade, e condição geral do indivíduo, a severidade da invenção, o agente particular, seu modo de administração, e similares. Compostos da invenção são preferivelmente formulados em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem" quando usada aqui se refere a uma unidade fisicamente discreta de agente apropriado para o paciente a ser tratado. Será entendido, entretanto, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico atendente dentro do escopo de diagnóstico médico seguro. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente particular ou organismo dependerá de uma variedade de fatores incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a severidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o tempo de administração, rotina de administração, e taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado, e fatores similares, bem conhecidos nas técnicas médicas.

[00184] Composições farmaceuticamente aceitáveis desta invenção podem ser administradas a humanos e outros animais oralmente, retalmente, parenteralmente, intracisternalmente, intravaginalmente, intra- peritonealmente, topicamente (como por pós, unguentos, ou gotas), bucalmente, como um spray oral ou nasal, ou similares, dependendo da severidade da infecção que está sendo tratada. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção são administrados oralmente ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg e preferivelmente de cerca de 1 mg/kg a cerca de 50 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.

[00185] Em determinadas modalidades, uma quantidade terapeuti- camente eficaz de um composto da Fórmula (I), e Fórmulas relaciona-das e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e peso do animal, as condição de doença precisa que requer tratamento, e sua severidade, a natureza da formulação e o método de administração, e é finalmente determinasda pelo médico ou veterinário que está realizando o tratamento. Entretanto, uma quantidade eficaz de um composto é geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particularmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Desse modo, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesando 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de parte de doses (tais como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, de modo que a dose diária seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologicamente funcional do mesmo, pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto em si.

[00186] Em determinadas modalidades, as formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal unidade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição de doença tratada, o método de administração e a idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Formulações de unidade de dosagem preferidas são aquelas que compreendem uma dose diária ou parte de dose, como indicado acima, ou uma fração correspondente da mesma, de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo, que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.

[00187] Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, porém não são limitadas a, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixíres farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida opcionalmente contêm diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-buti- leno glicol, dimetilformamida, óleos (em particular, semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino, e óleos de sésamo), glicerol, álcool tetra-hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais podem também incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, aromatizantes, e perfumantes.

[00188] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis são formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes umectantes ou de suspensão adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril é também uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um solvente ou diluente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis, que podem ser empregados, estão a água, solução de Ringer, U.S.P. e solução de cloreto de sódio isotônica. Além disso, óleos fixos, estéreis, são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para este propósito, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- e diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oleico, são usados nas preparação de injetáveis.

[00189] Formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração por meio de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.

[00190] A fim de prolongar o efeito de um composto da presente invenção, é frequentemente desejável tornar mais lenta a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isto é realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com fraca solubilidade em água. A taxa de absorção do composto então depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada é realizada dissolvendo ou suspendendo o composto em um veículo oleoso. Formas de depósito injetáveis são preparadas formando matrizes de mi- croencapsulamento do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da relação de composto para polímero e a natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). For-mulações injetáveis de deósito são também preparadas por apreensão do composto em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

[00191] Composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório, que são sólidos em temperatura ambiente, porém líquidos na temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou cavidade vaginal e liberação do composto ativo.

[00192] Formas de dosagem sólida para administração ora incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um exci- piente ou veículo farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio fosfato e/ou: a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose, e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio, e) agentes de retardo da solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como argila de bentonita e caulim, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, sódio lauril sulfato, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pí-lulas, a forma de dosagem também opcionalmente compreende agentes tamponantes.

[00193] Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregadas macias e duras, usando excipientes tais como lactose ou lactose, bem como polie- tileno glicóis de alto peso molecular e similares. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos, podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes, e podem também ser uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferencialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de embutimento de composições, que podem ser utilizados, incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar são também empregadas como cargas em cápsulas de gelatina carregada macias e duras, usasndo excipientes tais como lactose ou leite de açúcar, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[00194] Os compostos ativos podem também ser em forma microen- capsulada com um ou mais excipientes, como mencionado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também compreendem, como é prática normal, additional substâncias que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de fabricação de comprimido e outros auxiliares de fabricação de comprimido, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem opcionalmente também compreendem agentes de tamponamento. Elas opcionalmente contêm agentes opacificantes e podem também ser de uma composição que libere o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas, ou preferenialmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de embutimento que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[00195] Formas de dosagem para administração tópica ou transdér- mica de um composto desta invenção incluem unguentos, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. O componente ativo é misturado sob condições estéreis, com um veículo (carrier) farmaceuticamente aceitável e quaisquer preservativos ou tampões necessários como requerido. Formulação oftálmica, gotas otológi- cas, e colírios são também contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que têm a vantagem adicionada de fornecimento de liberação controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo-se ou dispensando o composto no meio apropriado. Realçadores de absorção podem também ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada ou provendo uma membrana de controle da taxa ou dispersando o composto em uma matriz ou gel polímero.

[00196] De acordo com uma modalidade, a invenção se refere a um método de inibição da atividade de TLR7/8 em uma amostra biológica, compreendendo a etapa contatar a referida amostra biológica com um composto desta invenção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00197] De acordo com outra modalidade, a invenção se refere a um método de inibição de TLR7/8, ou um mutante do mesmo, atividade em uma amostra biológica de uma maneira positiva, compreendendo a etapa contatar a referida amostra biológica com um composto desta in-venção, ou uma composição compreendendo o referido composto.

[00198] Os compostos da invenção são úteis in vitro como únicas ferramentas para o entendimento do papel biológico de TLR7/8, incluindo a avaliação dos muitos fatores acreditados influenciar, e ser influenciados por, a produção de TLR7/8 e a interação de TLR7/8. Os presentes compostos são também úteis no desenvolvimento de outros compostos que interagem com TLR7/8, visto que os presentes compostos fornecem importante informação de ligação estrutura-atividade (SAR) que facilita esse desenvolvimento. Compostos da presente invenção que se ligam a TLR7/8 podem ser usados como reagentes para detectar TLR7/8 em células vivas, células fixas, em fluidos biológicos, em homogeneizados de tecido, em materiais biológicos naturais, purificados, etc. Por exemplo, rotulando tais compostos, alguém pode identificar células expressando TLR7/8. Além disso, com base em sua capacidade de se ligar a TLR7/8, compostos da presente invenção podem ser usados em manchamento in situ, FACS (classificação celular ativado por fluorescência), eletroforese de gel de poliacrilamida de sódio dodecil (SDS-PAGE), ELISA (ensaio imunoadsortivo ligado à enzima), etc., purificação de enzima, ou em purificação de células expressando TLR7/8 dentro de células permeabilizadas. Os compostos da invenção podem também ser utilizados como reagentes de pesquisa comercial para várias pesquisas médicas e usos diagnósticos. Tais usos podem incluir, porém não são limitados a: uso como um padrão de calibração para quantificar as atividades de inibidores de TLR7/8 candidatos em uma variedade de ensaios funcionais; uso como reagentes de bloqueio em avaliação aleatória de composto, isto é, em procura de novas famílias de ligantes de TLR7/8, os compostos podem ser usados para bloquear a recuperação dos compostos de TLR7/8 no presente momento reivindicados; uso na cocristalização com TLR7/8, isto é, os compostos da presente invenção permitirão a formação de cristais do composto ligado a TLR7/8, possibilitando a determinação de estrutura de com- posto/enzima por cristalografia de raio-x; outra pesquisa e aplicações diagnósticas, em que TLR7/8 é preferivelmente ativado ou tal ativação é convenientemente calibrada contra uma quantidade conhecida de um inibidor de TLR7/8, etc.; uso em ensaios como sondas para determinar a expressão de TLR7/8 em células; e desenvolvimento de ensaios para a detecção de compostos que se ligam ao mesmo sítio como os ligantes de ligação a TLR7/8.

[00199] Os compostos da invenção podem ser aplicados ou sozinhos e/ou em combinação com medições físicas para diagnósticos de eficácia de tratamento. Composições farmacêuticas contendo os referidos compostos e o uso dos referidos compostos para tratar condições mediadas por TLR7/8 é um novo método promissor para um amplo espectro de terapias que causam uma melhora direta e imediata no estado de saúde, seja em humano ou em animal. As novas entidades químicas oralmente biodisponíveis e ativas da invenção melhoram a conveniência para pacientes e adequação para médicos.

[00200] Os compostos de Fórmula (I), seus sais, isômeros, tautôme- ros, formas enantioméricas, diastereômeros, racematos, derivados, pró- fármacos e/ou metabólitos são caracterizados por uma alta especificidade e estabilidade, baixos custos de fabricação e manipulação conveniente. Estes aspectos formam a base para uma ação reproduzível, em que a ausência de reatividade cruzada é incluída, e para uma interação confiável e segura com a estrutura alvo.

[00201] O termo “amostra biológica”, como aqui usado, inclui, sem limitação, culturas celulares ou extratos das mesmas; material biopsiado obtido de um mamífero ou extratos do mesmo; e sangue, saliva, urina, fezes, sêmen, lágrimas, ou outros fluidos corporais ou extratos dos mesmos.

[00202] Modulação de TLR7/8, ou um mutante dos mesmos, atividade em uma amostra biológica é útil para uma variedade de propósitos que são conhecidos por alguém versado na técnica. Exemplos de tais propósitos incluem, porém não estão limitados a, transfusão sanguínea, transplante de órgão, armazenagem de espécime biológica, e ensaios biológicos.

EXEMPLIFICAÇÃO

[00203] Como representado nos exemplos abaixo, em determinadas modalidades exemplares, compostos são preparados de acordo com os seguintes procedimentos gerais. Será apreciado que, embora os métodos gerais representem a síntese de determinados compostos da presente invenção, os seguintes métodos gerais, e outros métodos conhecidos por alguém versado na técnica, possam ser aplicados a todos os compostos e subclasses e espécies de cada um destes compostos, como descrito aqui.

[00204] Os símbolos e convenções usados nas seguintes descrições de processos, esquemas, e exemplos são consistentes com aqueles usados na literatura científica contemporânea, por exemplo, o Journal of the American Chemical Society ou o Journal of Biological Chemistry.

[00205] A menos que de outro modo indicado, todas as temperaturas são expressas em °C (graus Centígrados).

[00206] Todos os solventes usados foram comercialmente disponíveis e foram usados sem outra purificação. Reações foram tipicamente conduzidas usando solventes anidrosos sob uma atmosfera inerte de nitrogênio. Cromatografia de coluna flash foi geralmente realizada usando Silica gel 60 (tamanho de partícula 0,035 - 0,070 mm).

[00207] Todos os experimentos de RMN foram registrados ou em Es- pectrômetro de RMN Bruker Mercury Plus 400 equipado com uma sonda Bruker 400 BBFO a 400 MHz para RMN de próton, ou em Espec- trômetro de RMN Bruker Mercury Plus 300 equipado com uma sonda Bruker 300 BBFO a 300 MHz para RMN de próton, ou em Espectrôme- tro de RMN Bruker Avance III 400 equipado com uma sonda Bruker PABBO BB-1H/D Z GRD a 400 MHz para RMN de próton. A maioria dos solventes deuterados continham tipicamente 0,03% a 0,05% v/v tetra- metilsilano, que foi usado como o sinal de referência (fixado a d 0,00 para ambos 1H e 13C). Em casos onde os solventes deuterados não continham tetrametilsilano, os picos de solvente não deuterados residuais foram usados como um sinal de referência, conforme diretrizes publicadas (J. Org. Chem., Vol. 62, No. 21, 1997).

[00208] Análise de LC-EM foram realizadas em um dos dois seguintes instrumentos:

[00209] - Máquina de LC-EM SHIMADZU que consiste em um sis tema UFLC 20-AD e detector de EM LCMS 2020. A coluna usada foi uma Shim-pack XR-ODS, 2,2 μm, 3,0 x 50 mm. Um gradiente linear foi aplicado, iniciando a 95% de A (A: 0,05% de TFA em água) e terminando a 100% de B (B: 0,05% de TFA em acetonitrila) durante 2,2 minutos com um tempo de execução de 3,6 minutos. A temperatura de coluna foi a 40 oC com a taxa de fluxo a 1,0 mL/min. O detector de Disposição de Diodo foi escaneado a partir de 200-400 nm. O espectrômetro de massa foi equipado com uma fonte de íon de eletro spray (ES) operada em um modo positivo ou negativo. O espectrômetro de massa foi escaneado entre m/z 90-900 com um tempo de varredura de 0,6 s.

[00210] - Espectrômetros de massa Agilent Série 1200 de Agilent Technologies, usando ou Ionização Química Atmosférica (APCI) ou Ionização por Eletrospray (ESI). Detector de Disposição de Diodo foi es- caneado a partir de 200-400 nm. O espectrômetro de massa foi esca- neado entre m/z 90-900 com um tempo de varredura de 0,6 s. Coluna: XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm; Solvente A: água + 0,1% de TFA; Solvente B: ACN + 0,1% de TFA; Fluxo: 2 mL/min; Gradiente: 0 min: 5% de B, 8 min: 100% de B, 8,1 min: 100% de B, 8,5 min: 5% de B, 10 min 5% de B ou um LC/EM Waters ZMD (ESI).

[00211] Os dados de HPLC foram obtidos a partir da máquina de LC- EM SHIMAZU ou usando HPLC Agilent Série 1100 de Agilent technologies usando uma coluna (XBridge C8, 3,5 μm, 4,6 x 50 mm) e duas fases móveis (fase móvel A: água + 0,1% de TFA; fase móvel B: ACN + 0,1% de TFA). A taxa de fluxo foi de 2 mL/min. O método gradiente foi: 0 min: 5 % de B; 8 min: 100% de B; 8,1 min: 100% de B; 8,5 min: 5% de B; 10 min 5% de B, a menos que de outro modo indicado.

[00212] Em geral, os compostos de acordo com a Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas desta invenção podem ser preparados de materiais de partida facilmente disponíveis. Se tais materiais de partida não são comercialmente disponíveis, eles podem ser preparados por técnicas sintéticas padrões. Em geral, as vias de síntese para qualquer composto individual de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas dependerão dos subs- tituintes específicos de cada molécula, tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na técnica. Os seguintes métodos e procedimentos gerais descritos a seguir, nos exemplos, podem ser empregados para preparar compostos de Fórmula (I) e Fórmulas relacionadas. Condições de reação representadas nos seguintes esquemas, tal como temperaturas, solventes, ou co-reagentes, são dados como exemplos apenas, e não são restritivos. Será apreciado que onde condições experimentais típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempo, moles de reagentes, solventes etc.) são dados, outras condições experimentais podem também ser usadas, a menos que de outro modo estabelecido. Condições de reação ideais podem varial com os reagentes ou solventes particulares usados, porém tais condições podem ser determinadas pela pessoas versada na técnica, usando procedimentos de otimização de rotina. Para todos os métodos de proteção e desproteção, veja Philip J. Kocienski, em “Protecting Groups”, Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nova Iorque, 1994 e, Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts em “Protective Groups in Organic Synthesis”, Wiley Interscience, 3a Edição 1999. Intermediário 1: 8-cloropirido[2,3-b]pirazina Método A Método A

[00213] 8-Cloropirido[2,3-b]pirazina: A uma solução de 4-cloropiri- dina-2,3-diamina (1,90 g, 13,20 mmol) em THF (100 mL) foi adicionado oxaldeído (1,00 g, 17,20 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 50% de gradiente) para produzir 8-cloropirido[2,3-b]pirazina como sólido amarelo (2,10 g, 91%). EM: m/z = 166,1 [M + H]+. Intermediário 2:4-cloro-1,2-dietil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Método B

[00214] 4-Cloro-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução de 4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,85 g, 18,68 mmol) em DCM (100 mL) foram adicionados cloreto de benzenossulfonila (4,95 g, 28,02 mmol), 4-dimetilaminopiridina (228 mg, 1,87 mmol) e trietilamina (5,67 g, 56,04 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 50% de gradiente) para produzir 1- (benzenossulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como sólido branco (4,98 g, 91%). EM: m/z = 292,9 [M + H]+. Método C

[00215] 4-Cloro-2-etil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]: A -78 oC, a uma solução de 1-(benzenossulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,86 g, 6,40 mmol) em THF (35 mL) foi adicionada solução de n-BuLi (2,5 M em THF, 5 mL, 12,80 mmol) gota a gota durante período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a -78oC, e em seguida foi adicionada por iodoetano (2,20 g, 14,10 mmol) lentamente. Em seguida, a mistura de reação foi lentamente aquecida de -78oC para 0oC durante período de 3 horas ao mesmo tempo que agitando. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturada (20 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 5% de gradiente) para produzir 1-(benzenossulfonil)-4-cloro-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piri- dina como sólido branco (591 mg, 29%). EM: m/z = 320,8 [M + H]+. Método D

[00216] 4-Cloro-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução de 1-(benzenossulfonil)-4-cloro-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (575 mg, 1,80 mmol) em MeOH (20 mL) foi adicionado carbonato de potássio (592 mg, 4,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 3,5 horas a 50oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM (50 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4-cloro-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como sólido amarelo (443 mg, cru). EM: m/z = 180,9 [M + H]+. Método E

[00217] 4-Cloro-1,2-dietil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A uma solução de 4-cloro-2-etil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (443 mg, cru) em acetonitrila (23 mL) foram adicionados Cs2CO3 (1,40 g, 4,30 mmol) e iodoetano (676 mg, 4,30 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 3,5 horas a 40oC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM (30 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 4- cloro-1,2-dietil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como óleo amarelo (333 mg, 89% para 2 etapas). EM: m/z = 209,0 [M + H]+. Intermediário 3: 4-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina Método F

[00218] 4-Cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)-1H-pirrolo[2,3-b]: A - 78oC, a uma solução de 1-(benzenossulfonil)-4-cloro-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (2,00 g, 6,85 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicio-nada solução de LDA (2 M em THF, 3,4 mL, 6,85 mmol) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a -78oC, e em seguida foi adicionada por iodometano (0,97 g, 6,85 mmol) lentamente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 5 horas a -78 oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente por H2O (30 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1-(benzenossulfonil)-4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como óleo marrom (2,50 g, cru).

[00219] 4-Cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: 4-cloro-2-metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina foi preparado de 4-cloro-2-metil-1-(fenilsulfonil)- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina usando Método D. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 10% de gradiente) para produzir 4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como sólido amarelo (900 mg, 79% para 2 etapas). EM: m/z = 166,9 [M + H]+. Método G

[00220] 4-Cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina: A -10oC, a uma solução de 4-cloro-2-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (338 mg, 2,03 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (240 mg, 6,00 mmol). Em seguida, iodometano (284 mg, 2,00 mmol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 4 horas a -10 oC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída por DCM (100 mL) e a mistura resultante foi lavada com água (30 mL x 3). A fase orgânica foi lavada com solução salina e secada sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 10% de gradiente) para produzir 4-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina como sólido amarelo (300 mg, 82%). EM: m/z = 181,0 [M + H]+. Intermediário 4:terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato

[00221] terc-Butil 5-metilpiridin-3-ilcarbamato: em temperatura ambiente, a uma solução de 5-metilpiridin-3-amina (9,50 g, 88,0 mmol) em tetra-hidrofurano (150 mL) foi adicionada solução de NaHMDS (2 M em THF, 110 mL, 220,0 mmol) gota a gota durante período de 10 minutos. A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Em seguida, Boc2O (21,14 g, 92,4 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 35% de gradiente) para produzir terc-butil N-(5-metilpiridin-3-il)carba- mato como sólido amarelo (15,18 g, 83%). EM: m/z = 209,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,49 (s, 1 H), 8,38 (d, J = 2,4 Hz, 1 H), 8,05-7,97 (m, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 2,24 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H).

[00222] terc-Butil 5-metilpiperidin-3-ilcarbamato: Em um reator de tanque de pressão de 500 mL, terc-butil N-(5-metilpiridin-3-il)carbamato (14,22 g, 68,43 mmol), PtO2 (2,50 g, 11,01 mmol) e Rh/C (5%, 2,50 g, 1,21 mmol) foram misturados em AcOH (250 mL) em temperatura ambiente. A mistura foi hidrogenada a 70 oC sob 15 atm de pressão de hidrogênio durante 24 h. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi resfriada para temperatura ambiente. Os sólidos insolúveis na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (100 mL) e o valor de pH da mistura foi ajustado para 12 com solução de hidróxido de sódio (20%). A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-(5-metilpiperidin-3-il)carbamato como sólido marrom claro (14,19, 97%). EM: m/z = 215,2 [M + H]+.

[00223] terc-Butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato: A uma solução de terc-butil N-(5-metilpiperidin-3-il)carbamato (11,70 g, 54,60 mmol) em acetona (200 mL) foi adicionada uma solução de ácido (2R,3R)-2,3-bis[(4-metoxifenil)carbonilóxi]butanodioico (28,95 g, 69,19 mmol) em isopropanol (13 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente e a precipitação aconteceu. Quando a reação foi feita, os precipitados foram coletados por filtração para produzir um sólido branco, que foi adicionado a uma solução de carbonato de potássio (29,06 g, 210,27 mmol) em água (15 mL) em porções a 0oC. A mistura resultante foi em seguida misturada com diclorometano (100 mL) a 0oC e foi agitada durante 2,5 horas em temperatura ambiente. Em seguida, a mistura foi extraída com diclorometano (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-5-me- tilpiperidin-3-il]carbamato como sólido branco (2,93 g, 25%). EM: m/z = 215,2 [M + H]+. Intermediário 5: 8-cloroquinoxalina-5-carbonitrila

[00224] Ácido 4-cloro-2,3-dinitrobenzoico: em temperatura ambiente, HNO3 (14,4 mol/L, 16 mL, 0,23 mol) foi adicionado a uma solução de ácido 4-cloro-2-nitrobenzoico (19,00 g, 94,52 mmol) em H2SO4 (80 mL) gota a gota durante período de 30 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 1 hora a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi vertida em água gelada (300 mL). O valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 7 com solução de hidróxido de sódio (6 M). A mistura foi em seguida concentrada sob pressão reduzida e os sólidos insolúveis da mistura restante foram filtrados. O valor de pH de filtrado foi em seguida ajustado para 3 com solução de ácido hidroclórico (6 M) e a precipitação aconteceu. Os precipitados foram coletados por filtração e secados em forno sob vácuo para produzir ácido 4-cloro-2,3-dinitrobenzoico como sólido amarelo claro (4,8 g, cru). EM: m/z = 247,0 [M + H]+.

[00225] Ácido 2,3-diamino-4-clorobenzoico: A uma solução de ácido 4-cloro-2,3-dinitrobenzoico (4,80 g, cru) em AcOH (80 mL) foi adicionado pó de ferro (1000 mg, 3,58 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Os sólidos insolúveis na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ácido 2,3-diamino-4- clorobenzoico como óleo preto (3,12 g, cru). EM: m/z = 186,9 [M + H]+.

[00226] Ácido 8-cloroquinoxalina-5-carboxílico: A uma solução de ácido 2,3-diamino-4-clorobenzoico (3,12 g, cru) em etanol (40 mL) foi adicionada uma solução de oxaldeído em H2O (40%, 14,4 mol/L, 20 mL, 0,29 mol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 75oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com H2O (50 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 8-cloro- quinoxalina-5-carboxílico como óleo amarelo (1,70 g, cru). EM: m/z = 208,9 [M + H]+.

[00227] Ácido 8-cloroquinoxalina-5-carboxílico: ácido 8-cloro- quinoxalina-5-carboxílico (1,70 g, cru) foi adicionado ao cloreto de tionila (30 mL, 0,39 mol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 60oC. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com DCM (30 mL). A solução resultante foi resfriada para 0oC e foi adicionada por solução de NH4OH (28%, 14,8 mol/L, 20 mL, 0,30 mol) gota a gota durante período de 5 minutos. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com 20 mL de H2O e foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 50% de gradiente) para produzir 8-cloroquinoxalina-5-carboxamida como óleo ama-relo (1,20 g, 6% para 4 etapas). EM: m/z = 208,1 [M + H]+.

[00228] 8-Cloroquinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de 8- cloroquinoxalina-5-carboxamida (0,78 g, 3,77 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (10 mL) foi adicionado POCl3 (4,00 g, 22,88 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 60 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por água (30 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 2% de gradiente) para produzir 8-cloroquinoxalina-5-carbonitrila como sólido esbranquiçado (555 mg, 78%). EM: m/z = 189,9 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,24 (s, 2 H), 8,48 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H). Intermediário 6: 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila 5-Bromo-8-metilquinoxalina: A uma solução de 5-metilquinoxalina (9,50 g, 65,97 mmol) em CH3CN (80 mL) foi adicionado 1-bromopirroli- dina-2,5-diona (27,00 g, 151,74 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 60oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi lavado com solução salina e secado sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 5-bromo-8-metilquinoxalina como sólido marrom (6,00 g, 41%). EM: m/z = 222,9 [M + H]+.

[00229] 5-Bromo-8-(dibromometil)quinoxalina: A uma solução de 5-bromo-8-metilquinoxalina (6,00 g, 27,02 mmol) em CCl4 (200 mL) foram adicionados NBS (19,23 g, 108,08 mmol) e AIBN (0,71 g, 4,32 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas a 80oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi diluído com acetato de etila (500 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados, e em seguida o filtrado foi lavado com solução salina e secado sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 5% de gradiente) para produzir 5- bromo-8-(dibromometil)quinoxalina como sólido amarelo claro (7,15 g, 70%). EM: m/z = 378,7 [M + H]+.

[00230] 8-Bromoquinoxalina-5-carbaldeído: A uma solução de 5- bromo-8-(dibromometil)quinoxalina (13,50 g, 35,71 mmol) em etanol (290 mL) foi adicionada uma solução de AgNO3 (24,27 g, 142,86 mmol) em água (90 mL) gota a gota em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi diluída com CH3CN (300 mL) e a precipitação aconteceu. Os precipitados foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 8- bromoquinoxalina-5-carbaldeído como sólido amarelo (10,00 g, cru). EM: m/z = 236,8 [M + H]+.

[00231] Óxima de (E)-8-bromoquinoxalina-5-carbaldeído: A uma solução de 8-bromoquinoxalina-5-carbaldeído (10 g, cru) em etanol (100 mL) foram adicionados NaOAc (6,34 g, 73,42 mmol) e NH2OH.HCl (3,12 g, 42,65 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 70oC. Quando a reação foi feita, os sólidos insolúveis na mistura de reação foram filtrados a 70oC, e em seguida o filtrado foi resfriado para 0oC e a precipitação aconteceu. Os precipitados foram coletados por filtração e secados em forno para produzir (E)-N- [(8-bromoquinoxalin-5-il)metilideno]hidroxilamina como sólido amarelo (2,96 g, 33% para 2 etapas). EM: m/z = 253,9[M + H]+.

[00232] 8-Bromoquinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de (E)- N-[(8-bromoquinoxalin-5-il)metilideno]hidroxilamina (3,47 g, 13,82 mmol) em acetonitrila (20 mL) foram adicionados Cu(OAc)2 (577 mg, 3,18 mmol) e ácido acético (1,24 g, 20,73 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 88oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com acetonitrila (10 mL). Os sólidos insolúveis na mistura foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 15% de gradiente) para produzir 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila como sólido amarelo (1,22 g, 38%). EM: m/z = 235,8 [M + H]+. Intermediário 7: 5-Bromoquinazolina-8-carbonitrila

[00233] 8-Metil-3H-quinazolin-4-ona: ácido 2-amino-3-metilben- zoico (125 g, 0,820 mol), acetato de formamidina (257 g, 2,46 mol) e formamida (32,5 mL, 0,8200 mol) foram misturados em um R.B de 2 L equipado com agitador mecânico. A mistura de reação foi aquecida a 180oC durante 3 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada para RT e diluída com solução de NaOH a 2 N (300 mL). Após agitar na mesma temperatura durante 15 min, a mistura de reação neutralizada com solução de HCl a 1,5 N. O precipitado sólido foi filtrado, lavado com água gelada e secado sob vácuo para produzir 8-metil-3H-quinazolin-4-ona (125 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 12,2 (bs, 1H), 8,1 (s, 1H), 8,0 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,7 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,4 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 2,5 (s, 3H); LC/EM(ESI) 161 (M+H).

[00234] 4-Cloro-8-metilquinazolina: Oxicloreto de fósforo (800 mL) foi apreendido em um frasco de base redonda de 2 L sob nitrogênio. A isto foi adicionado 8-metilquinazolin-4(3H)-ona (125 g) em porções. A mistura de reação refluxada a 120oC durante 12 horas. Conclusão da reação foi monitorada por TLC e LCMS. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada para RT e evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultado foi dissolvido em DCM (500 mL) e interrompido bruscamente lentamente em uma solução resfriada de K2CO3 saturado com constante agitação. Em seguida, a camada orgânica foi separada e lavada com solução salina, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para fornecer 4-cloro-8-metilquinazolina (120 g, 86%) como sólido amarelo. Isto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. EM: m/z = 179/181 [M + H]+.

[00235] 8-Metilquinazolina: A uma solução agitada de 4-cloro-8-me- tilquinazolina (120 g, 0,674 mol) em DCM (700 mL) sob nitrogênio foi adicionado p-toluenossulfonilhidrazida (175,7 g, 0,943 mol) em porções. A mistura de reação foi aquecida a 45oC durante 12 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LCMS e TLC. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada para RT, o solvente evaporado até a secura, o resíduo resultado dissolvido em EtOH (500 mL), adicionada solução de NaOH a 5 N (500 mL) e refluxada durante 6 horas. A conclusão da reação foi monitorada por LCMS. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada para RT e extraída com MTBE (3 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com a solução salina, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas sob vácuo. O resíduo resultado foi purificado por cromatografia usando sílica gel neutralizada (60 a 120 malhas) e eluído com éter de petróleo / acetato de etila para produzir 8- metilquinazolina (60 g, 61%) como um sólido de baixa fusão. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,54 (s, 1H), 9,31 (s, 1H), 7,96 (dd, J = 8,8, 8,1 Hz, 1H), 7,87-7,84 (m, 1H), 7,64 (d, J =15,2 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H).

[00236] 5-Bromo-8-metilquinazolina: A uma solução agitada de sulfato de prata (151,5 g, 0,486 mol) em ácido sulfúrico concentrado (700 mL) foi adicionado 8-metilquinazolina (50 g, 0,347 mol) em porções a 0°C. Bromo (21,3 mL, 0,382 mol) foi adicionado gota a gota e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi monitorada por LCMS em intervalos regulares. Ao final de 16 horas, LCMS mostrou 40% de material de partida, 7% de isômero, 10% de composto de dibromo e 40% de produto. A mistura de reação foi interrompida bruscamente com gelo, filtrada e basificada com uma solução de hidróxido de amônio. A camada aquosa foi extraída com MTBE (4 x 500 mL), lavada com água e uma solução salina. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo. O cru foi purificado por cromatografia de coluna usando sílica gel neutralizada (60-120 malhas) e eluído com éter de petróleo/acetato de etila para produzir 5-bromo-8-metilquinazolina (16 g, 20%) como sólido branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,59 (s, 1H), 9,39 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,72 Hz, 1H), 2,62 (s, 3H); EM: m/z = 223/225 [M + H]+.

[00237] 5-Bromo-8-dibromometilquinazolina: A uma solução agitada de 5-bromo-8-metilquinazolina (53 g, 0,237 mol) em CCl4 (800 mL) sob nitrogênio, foi adicionado N-bromossuccinimida (94,1 g, 0,522 mol) seguido por AIBN (7,8 g, 0,048 mol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi aquecida a 90oC durante 12 horas. Após conclusão, a mistura de reação foi resfriada para RT, filtrada e lavada com CCl4. O filtrado foi concentrado e recristalizado para produzir 5-bromo-8-dibro- mometilquinazolina (61 g, 67%) como sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,73 (s, 1H), 9,53 (s, 1H), 8,44 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H).

[00238] 5-Bromoquinazolina-8-carbaldeído: A uma solução agi tada de 5-bromo-8-dibromometilquinazolina (110 g, mistura crua) em acetona (1 L) e água (200 mL), foi adicionado nitrato de prata (110 g) em porções a 0oC. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A conclusão da reação foi confirmada por TLC. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com uma solução de NaHCO3 a 10% e extraído com acetato de etila (3 x 500 mL). A ca-mada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina. O solvente foi secado sobre sulfato de sódio e concentrado sob vácuo para fornecer 5-bromoquinazolina-8-carbaldeído. Isto foi levado para a etapa seguinte sem outra purificação. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 11,14 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,29 (d, J = 12,3 Hz, 2 H); EM: m/z = 237/239 [M + H]+.

[00239] 5-Bromoquinazolina-8-carbonitrila: A uma solução agi tada de 5-bromoquinazolina-8-carbaldeído (25 g, 0,105 mol) em DMF (125 mL), foram adicionadas hidroxilamina (7,3g 0,105 mol) e trietila- mina (89 mL, 0,633 mol) e T3P (100 mL, 0,158 mol). A mistura de reação foi aquecida para 100oC durante 3 horas. A reação foi monitorada por 1H RMN. Após conclusão, a mistura de reação resfriada para RT e in-terrompida bruscamente com gelo. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi basificado com bicarbonato de sódio e extraído com acetato de etila (3 x 200 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com água e solução salina, secada sobre sulfato de sódio e concentrada sob vácuo para produzir 5-bromoquinazolina-8-carbonitrila (8 g, 32%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,80 (s, 1H), 9,58 (s, 1H), 8,55 (d, J = 7,9 Hz, 2 H), 8,27(d, J = 7,8 Hz, 2 H); EM: m/z = 232/234 [M + H]+. Intermediário 8: 5-Bromo-quinolina-8-carbonitrila

[00240] Óxima de 5-bromo-quinolina-8-carbaldeído: acetato de sódio (1,9 g; 23,3 mmol), 5-bromoquinolina-8-carbaldeído (5,0 g; 21,2 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (1,6 g; 23,3 mmol) foram adicionados a etanol absoluto (50 mL). A suspensão bege foi aquecida a 70oC durante 3 horas e a mistura de reação foi deixada resfriar para temperatura ambiente. Após água (25 mL) ser adicionada, a suspensão bege foi concentrada sob pressão reduzida para ~30 mL. Água (25 mL), terc- butilmetil éter (12 mL) e heptano (12 mL) foram adicionados à suspensão bege, a mistura foi agitada durante 5 minutos e concentrada sob pressão reduzida para ~30 mL. Água (25 mL) foi adicionada à suspensão bege, a mistura foi resfriada para 0oC e uma solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (2 mL) foi adicionada. A suspensão bege foi agitada a 0oC durante 10 minutos e filtrada. O sólido foi lavado com água e secado sob vácuo para fornecer óxima de 5-bromo-quinolina-8-car- baldeído (5,20 g; 94%) como um sólido bege. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,61 (s, 1H), 9,16 (s, 1H), 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H); EM: m/z = 251 [M + H]+.

[00241] 5-Bromo-quinolina-8-carbonitrila: A uma mistura de óxima de 5-bromo-quinolina-8-carbaldeído (5,1 g; 20,3 mmol) e mono-hidrato de acetato de cobre(ii) (81,1 mg; 0,41 mmol) em acetonitrila anidrosa (40 mL) foi adicionado ácido acético (1,4 mL; 24,4 mmol) e a mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante 1 dia. A solução marrom foi res-friada e água (40 mL) foi adicionada. A suspensão bege foi concentrada sob pressão reduzida e água (30 mL) foi adicionada à suspensão bege. A mistura foi resfriada para 0oC e uma solução aquosa a 1 N de hidróxido de sódio (25 mL) foi adicionada. A suspensão bege foi agitada a 0oC durante 10 minutos e filtrada. O sólido marrom foi purificado por recristalização em clorofórmio e hexanos para fornecer 5-bromo-quino- lina-8-carbonitrila (1,22 g; 26%) como um sólido creme. H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,13 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H); EM: m/z = 234 [M + H]+. Intermediário 9: 5-Bromo-8-trifluorometil-quinazolina

[00242] 5-Bromo-8-trifluorometil-quinazolina: a uma solução de 6- bromo-2-fluoro-3-(trifluorometil)benzaldeído (1,0 g; 3,69 mmol) e clori- drato de formamidina (594 mg; 7,38 mmol) em acetonitrila anidrosa (30 mL) foram adicionados carbonato de potássio (1,8 g; 12,9 mmol) e peneiras moleculares 4 Â (650 mg). A mistura de reação foi aquecida ao refluxo durante a noite. A suspensão resultante foi resfriada, filtrada sobre celita, os sólidos foram lavados com acetonitrila e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia sobre uma coluna PuriFlash (40 g, 15 μm), eluindo com hexano e acetato de etila para fornecer 5-bromo-8-trifluorometil-quinazolina (222 mg, 22%) como um sólido amarelo claro. EM: m/z = 277 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,81 (s, 1H), 9,56 (s, 1H), 8,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H).

[00243] 5-Bromo-8-metil-[1,7]naftiridina: A uma mistura de 5- bromo-2-metil-piridin-3-ilamina (3,00 g; 16,0 mmo), glicerol (4,7 mL; 64,1 mmol), hepta-hidrato de sulfato de ferro (II) (892 mg; 3,2 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico (5,6 mL; 96,2 mmol) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida a 120oC durante a noite. A mistura de reação foi tratada com gelo, uma solução a 2 N de hidróxido de sódio, acetato de etila e diclorometano. Após filtragem para remover os sólidos marrons escuro, a camada orgânica foi separada e lavada com solução salina, secada e concentrada. O cru foi purificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com acetato de etila e hexanos, para fornecer 5-bromo-8- metil-[1,7]naftiridina (470 mg, 13%). EM: m/z = 224 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,14 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H).

[00244] Exemplo 1: Síntese de composto 1 (N-(2-(dietilamino) etil)-1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxamida) Método H

[00245] Etil 1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato: Em um tubo de reação de 25 mL, etil piperidina-4-carboxilato (157 mg, 1,00 mmol) e DIEA (153 mg, 1,18 mmol) foram adicionados a uma solução de 4-bromo-1,8-naftiridina (190 mg, 0,91 mmol) em etanol (10 mL) em temperatura ambiente. O tubo foi selado e a mistura de reação foi aquecida para 100oC e agitada durante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (20 mL) e a mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1- (1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato como sólido amarelo (211 mg, 81%). (Nota: No Método H, o solvente pode também ser acetonitrila, dmso ou NMP em vez de EtOH e a temperatura de reação pode variar de 95oC a 130oC) Método I

[00246] Ácido 1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico: A uma solução de etil 1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxilato (210 mg, 0,74 mmol) em etanol (9 mL) foram adicionados hidróxido de sódio (147 mg, 3,67 mmol) e água (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 50oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL). O valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 5 com soução de HCl (3 M). A mistura foi extraída com DCM (50 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-carboxílico como um sólido amarelo (170 mg, 90%). (Nota: No método I, hidróxido de sódio pode também ser substituído por hidróxido de lítio, o solvente pode também ser metanol ou uma mistura de metanol e THF em vez de etanol e a temperatura de reação pode variar de temperatura ambiente para 50oC) Método J

[00247] N-(2-(dietilamino)etil)-1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4- carboxamida. A uma solução de ácido 1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina- 4-carboxílico (114 mg, 0,44 mmol) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados (2-aminoetil)dietilamina (103 mg, 0,89 mmol), DIEA (286 mg, 2,21 mmol) e HATU (177 mg, 0,46 mmol) em temperatura am-biente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em tempera- tura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um, 13 nm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 10% a 50% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. N-[2-(dietilamino)etil]-1-(1,8-naftiridin-4-il)piperidina-4-car- boxamida como um xarope amarelo (29 mg, 17%). Composto 1: HPLC: 94,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,80 min. EM: m/z = 356,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 2,0 Hz, 1 H), 8,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,38 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 6,64 (s, 1 H), 3,72-3,60 (m, 2 H), 3,54-3,35 (m, 2 H), 3,01-2,86 (m, 2 H), 2,66 (d, J = 8,1 Hz, 6 H), 2,50-2,30 (m, 1 H), 2,21-2,00 (m, 4 H), 1,20-1,00 (m, 6 H).

[00248] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00249] Composto 2 ((4-(dietilamino)piperidin-1-il)(1-(pirido [2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-4-il)metanona): de 8-cloropirido[2,3-b]pira- zina, etil piperidina-4-carboxilato e N,N-dietilpiperidin-4-amina. HPLC: 96,5% de pureza, Tempo de Retenção =1,18 min. EM: m/z = 397,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,42 (d, J = 12,3 Hz, 3 H), 4,05 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,25-3,10 (m, 2 H), 3,06-2,93 (m, 2 H), 2,74-2,65 (m, 1 H), 2,55-2,45 (m, 5 H), 1,85-1,60 (m, 6 H), 1,40-1,10 (m, 2 H), 1,00-0,90 (m, 6 H).

[00250] Composto 414 [2-(2,6-dimetil-piperidin-1-il)-etil]-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: a partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 2- (3,5-dimetil-piperidin-1-il)-etilamina. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,60 min. EM: m/z = 420 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 12,9, 3,0 Hz, 2 H), 3,39 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,90 (td, J = 11,9, 2,8 Hz, 2 H), 2,79 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,35 (tt, J = 11,1, 4,2 Hz, 1H), 2,13 (qd, J = 12,2, 11,2, 3,8 Hz, 2 H), 2,04 (dd, J = 13,2, 3,7 Hz, 2 H), 1,81 - 1,56 (m, 3H), 1,51 (t, J = 10,8 Hz, 2 H), 0,87 (d, J = 6,5 Hz, 6H), 0,56 (q, J = 11,8 Hz, 1H).

[00251] Composto 415 (2-dimetilamino-etil)-amida) de ácido (1- (8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo- quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e (2-aminoetil)dime- tilamina. HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,84 min. EM: m/z = 352 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 12,0, 2,8 Hz, 2 H), 3,37 (q, J = 6,1, 4,9 Hz, 2 H), 2,89 (td, J = 12,0, 2,7 Hz, 2 H), 2,49 - 2,40 (m, 2 H), 2,36 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,14 (qd, J = 12,3, 11,4, 3,8 Hz, 2 H), 2,08 - 1,98 (m, 2 H).

[00252] Composto 416 [2-(etil-metil-amino)-etil]-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5- bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e (2-amino- etil)(etil)metilamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,94 min. EM: m/z = 366 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 12,0, 2,7 Hz, 2 H), 3,37 (q, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,89 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,55 - 2,41 (m, 4H), 2,35 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (qd, J = 12,2, 11,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,08 - 1,99 (m, 2 H), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00253] Composto 419 (2-morfolin-4-il-etil)-amida) de ácido (1-(8- ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-qui- nolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 4-(2-aminoetil)morfo- lina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,92 min. EM: m/z = 394 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 3,73 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,54 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,41 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,91 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,53 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,48 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,36 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 2,14 (qd, J = 12,2, 11,4, 3,8 Hz, 2 H), 2,08 - 1,98 (m, 2 H).

[00254] Composto 420 (2-dimetilamino-1-metil-etil)-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 1-dimeti- lamino-2-propilamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,06 min. EM: m/z = 366 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,46 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 3,96 (dq, J = 9,5, 5,9 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 2,90 (td, J = 11,9, 2,8 Hz, 2 H), 2,44 - 2,29 (m, 2 H), 2,25 (s, 6H), 2,23 - 2,08 (m, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00255] Composto 421 [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 2-(4-me- til-piperazin-1-il)-etilamina. HPLC: 89,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,83 min. EM: m/z = 407 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 3,54 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,40 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,91 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,54 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,47 (s, 4H), 2,36 (ddd, J = 11,3, 7,0, 4,2 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,13 (qd, J = 12,1, 11,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,07 - 2,01 (m, 2 H).

[00256] Composto 422 (2-pirrolidin-1-il-etil)-amida) de ácido (1- (8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo- quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e n-(2-aminoetil)pir- rolidina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,05 minutos. EM: m/z = 378 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J=8,5, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 12,1, 2,8 Hz, 2 H), 3,40 (q, J = 5,4 Hz, 2 H), 2,89 (td, J = 12,0, 2,6 Hz, 2 H), 2,67 - 2,59 (m, 2 H), 2,58 - 2,45 (m, 4H), 2,36 (tt, J = 11,3, 4,1 Hz, 1H), 2,14 (qd, J = 12,3, 11,5, 3,9 Hz, 2 H), 2,03 (dd, J = 12,8, 3,1 Hz, 2 H), 1,87 - 1,74 (m, 4H).

[00257] Composto 427 [2-(4,4-difluoro-piperidin-1-il)-etil]-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 2- (4,4-difluoropiperidin-1-il)etilamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,23 min. EM: m/z = 428 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,07 - 5,96 (m, 1H), 3,54 (ddt, J = 11,9, 4,1, 2,0 Hz, 2 H), 3,41 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,90 (td, J = 12,0, 2,6 Hz, 2 H), 2,67 - 2,48 (m, 6H), 2,35 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 2,14 (qd, J = 12,3, 11,4, 3,8 Hz, 2 H), 2,07 - 1,91 (m, 6H).

[00258] Composto 433 (1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e (1-metil- pirrolidin-2-il)metanamina. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,01 min. EM: m/z = 378 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 1H), 3,65 (ddd, J = 13,8, 7,8, 2,5 Hz, 1H), 3,59 - 3,48 (m, 2 H), 3,13 (ddd, J = 13,7, 4,2, 2,3 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,90 (tt, J = 12,1, 3,6 Hz, 2 H), 2,42 - 2,35 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,25 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 2,21 - 2,08 (m, 2 H), 2,04 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 2 H), 1,97 - 1,83 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 2 H), 1,65 - 1,50 (m, 2 H).

[00259] Composto 434 (1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: de 5- bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 1-(ciclo- propilmetil)pirrolidin-3-amina. HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Re-tenção = 2,18 minutos. EM: m/z = 404 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,51 (tddd, J = 8,4, 6,3, 3,7, 2,3 Hz, 1H), 3,53 (dt, J = 11,9, 2,6 Hz, 2 H), 3,05 (td, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 2,88 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,80 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 2,54 (dd, J = 10,1, 6,4 Hz, 1H), 2,43 - 2,20 (m, 5H), 2,12 (qd, J = 12,0, 11,5, 3,8 Hz, 2 H), 2,06 - 1,97 (m, 2 H), 1,65 (dtt, J = 11,5, 7,4, 3,2 Hz, 1H), 0,94 - 0,85 (m, 1H), 0,53 (ddd, J = 8,0, 5,5, 4,2 Hz, 2 H), 0,19 - 0,07 (m, 2 H).

[00260] Composto 435 [1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidin-4-ilme- til]-amida) de ácido ((S)-1-etil-pirrolidina-2-carboxílico: A partir de 5- bromo-quinolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 1-etil-l-pro- lina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,21 min. EM: m/z = 392 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,38 - 3,23 (m, 2 H), 3,19 (td, J = 6,9, 3,4 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 10,3, 4,4 Hz, 1H), 2,86 (tt, J = 11,9, 2,9 Hz, 2 H), 2,68 (dq, J = 12,1, 7,3 Hz, 1H), 2,52 (dq, J = 12,1, 7,1 Hz, 1H), 2,34 (ddd, J = 10,5, 9,1, 6,2 Hz, 1H), 2,19 (dtd, J = 12,8, 10,2, 7,8 Hz, 1H), 1,98 - 1,67 (m, 6H), 1,62 (qd, J = 12,2, 4,2 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3H).

[00261] Composto 439 (2-azetidin-1-il-etil)-amida) de ácido (1-(8- ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-qui- nolina-8-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 2-(azetidin-1-il)etan- 1-amina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,89 min. EM: m/z = 364 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,09 (s, 1H), 3,53 (dt, J = 12,3, 2,6 Hz, 2 H), 3,31 - 3,15 (m, 6H), 2,88 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,55 (dd, J = 6,3, 5,3 Hz, 2 H), 2,34 (tt, J = 11,2, 4,1 Hz, 1H), 2,22 - 1,98 (m, 6H).

[00262] Composto 440 (2-piperidin-1-il-etil)-amida) de ácido (1- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: de 8-bromo- quinoxalina-5-carbonitrila, etil piperidina-4-carboxilato e 1-(2-amino- etil)piperidina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,96 min. EM: m/z = 393 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,25 (s, 1H), 4,23 (dt, J = 12,4, 2,8 Hz, 1H), 3,35 (td, J = 6,0, 4,8 Hz, 2 H), 3,12 (ddd, J = 12,4, 10,2, 3,9 Hz, 2 H), 2,50 - 2,30 (m, 7H), 2,16 - 1,99 (m, 3H), 1,58 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,46 (q, J = 6,1 Hz, 2 H).

[00263] Composto 454 (4-[4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-piperazin- 1-il]-N,N-dimetil-4-oxo-butiramida): de 8-bromo-quinoxalina-5-carbo- nitrila,1-boc-piperazina e ácido N,N-dimetilsuccinâmico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,13 min. EM: m/z = 367 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,87 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,69 (t, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,58 (t, J = 5,2 Hz, 2 H), 3,08 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,83 - 2,66 (m, 4H).

[00264] Composto 456 (2-dietilamino-etil)-amida) de ácido (1-(8- fluoro-pirido[3,4-b]pirazin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-cloro-8-fluoropirido[3,4-b]pirazina, etil piperidina-4-carboxilato e N,N- dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,38 min. EM: m/z = 376 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,83 - 4,72 (m, 2 H), 3,36 - 3,26 (m, 2 H), 3,20 - 3,07 (m, 2 H), 2,59 - 2,48 (m, 6H), 2,48 - 2,37 (m, 1H), 2,04 - 1,89 (m, 4H), 1,02 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00265] Exemplo 2: Síntese de composto 3 (1-(1-metil-1H-pira- zolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(2-(piperidin-1-il)etil)piperidina-4-carbo- Método K

[00266] 1-(1-Metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il)-N-(2-(piperi- din-1-il)etil)piperidina-4-carboxamida. A 0oC, a uma solução de N-[2- (piperidin-1-il)etil]-1-[1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]piperidina-4-carbo- xamida (67 mg, 0,19 mmol) em acetona (5 mL) foram adicionados MeI (53 mg, 0,37 mmol) e Cs2CO3 (100 mg, 0,31 mmol). A solução resultante foi agitada durante 1,5 horas a 0oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 10% a 23% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254. 1-[1-Metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-il]-N-[2-(pipe- ridin-1-il)etil]piperidina-4-carboxamida como um sólido esbranquiçado (7 mg, 10%). Composto 3: HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,81 min. EM: m/z = 372,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,38 (s, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 6,44 (s, 1 H), 4,76 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 3,42-3,23 (m, 4 H), 2,60-2,30 (m, 7 H), 2,10-1,40 (m, 10H). Exemplo 3: Síntese de composto 4 (N,N-dietil-1-((1-(pirido[2,3-b]pi- razin-8-il)piperidin-4-il)metil)piperidin-4-amina)

[00267] (1-(Pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-4-il)metanol: (1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-4-il)metanol foi preparado de 8-cloropi- rido[2,3-b]pirazina e piperidin-4-ilmetanol usando Método H. (1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-4-il)metanol foi obtido como sólido amarelo (275 mg, 89%). Método L

[00268] (1-(Pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-4-il)metil metanos- sulfonato: A uma solução de (1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-4- il)metanol (250 mg, 1,02 mmol) e trietilamina (155 mg, 1,53 mmol) em diclorometano (15 mL) foi adicionado metil sulfonil cloreto (152 mg, 1,33 mmol) em diversas bateladas em temperatura ambiente. A solução re-sultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com diclorometano (40 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir (1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-4-il)metil metanossul- fonato como sólido marrom (300 mg, 91%). EM: m/z = 323,1 [M + H]+. Método M

[00269] N,N-dietil-1-((1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-4- il)metil)piperidin-4-amina: A uma solução de (1-[pirido[2,3-b]pirazin-8- il]piperidin-4-il)metil metanossulfonato (170 mg, 0,53 mmol) em N,N-di- metilformamida (5 mL) foram adicionados N,N-dietilpiperidin-4-amina (330 mg, 2,11 mmol) e DIEA (136 mg, 1,05 mmol, 2,00 equiv) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 8 horas a 80 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por água (10 mL) e foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um 13 nm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 10% a 23% de gradiente em 18 min; Detector, UV 254 nm. N,N-dietil-1-[(1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-4-il)metil]piperidin-4- amina foi obtido como sólido marrom (47 mg, 23%). (Nota: A temperatura de reação no Método M pode variar de 80oC a 130oC)

[00270] Composto 4: HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 0,73 min. EM: m/z = 383,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,11-3,00 (m, 2 H), 2,85 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 2,49-2,31 (m, 5H), 2,13 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 1,88-1,76 (m, 5H), 1,61 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,45-1,21 (m, 4H), 0,95-0,85 (m, 6H). Exemplo 4: Síntese de composto 5 (N,N-dietil-1-((1-(quinolin-4-il)pi- peridin-4-il)metil)piperidin-4-amina)

[00271] (1 -(Quinolin-4-il)piperidin-4-il)metil metanossulfonato: (1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)metil metanossulfonato foi preparado de 4- cloroquinolina, piperidin-4-ilmetanol, e cloreto de metanossulfonila usando Método H e L. [1-(Quinolin-4-il)piperidin-4-il]metil metanossulfo- nato foi obtido como sólido amarelo (550 mg, cru). EM: m/z = 321,0 [M + H]+. Método N

[00272] N,N-dietil-1-((1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)metil) piperi- din-4-amina. A uma solução de [1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il]metil me- tanossulfonato (450 mg, cru) em acetonitrila (8 mL) foram adicionados N,N-dietilpiperidin-4-amina (209 mg, 1,34 mmol) e Cs2CO3 (651 mg, 2,00 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante a noite a 80oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por água (10 mL) e foi extraída com DCM (40 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 15% a 60% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. N,N-dietil-1-[[1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il]metil]piperidin-4- amina foi obtido como sólido amarelo claro (40 mg, 15% para 3 etapas). (Nota: no Método N, o solvente pode também ser DMF em vez de ace- tonitrila e a temperatura de reação pode variar de 60oC a 130oC) Composto 5: HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 0,53 min. EM: m/z = 381,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,08-7,94 (m, 2 H), 7,70-7,55 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 1H), 6,82 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,97 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,81 (dd, J = 12,8, 10,6 Hz, 2 H), 2,78-2,48 (m, 5H), 2,27 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,00-1,40 (m, 11H), 1,20-1,00 (m, 6H). Exemplo 5: Síntese de composto 6 (4-(4-((2-(piperidin-1-il)etóxi)me- til)piperidin-1-il)quinolona) Método O

[00273] 4-(4-((2-(Piperidin-1-il)etóxi)metil)piperidin-1-il): A uma solução de [1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il]metanol (190 mg, 0,78 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 mL) foi adicionado hidreto de sódio (59 mg, 2,48 mmol) em temperatura ambiente. A suspensão resultante foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente, e em seguida foi adicionada pelo cloridrato de 1-(2-cloroetil)piperidina (304 mg, 1,65 mmol). A mistura de reação foi agitada durante mais 20 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna: XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 41% a 50% de gradiente em 9 min; Detector, UV 254 nm. 4- (4-[[2-(piperidin-1-il)etóxi]metil]piperidin-1-il)quinolina como um sólido esbranquiçado (35 mg, 13%). Composto 6: HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,17 min. EM: m/z = 354,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,70 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,06-7,96 (m, 2 H), 7,70-7,60 (m, 1 H), 7,50-7,40 (m, 1 H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,69-3,56 (m, 4 H), 3,41 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,90-2,75 (m, 2 H), 2,70-2,30 (m, 6 H), 2,00-1,35 (m, 11 H). Exemplo 6: Síntese de composto 7 (2-morfolino-N-((1-(quinolin-4- il)piperidin-4-il)metil)etanamina)

[00274] N-(2-Morfolinoetil)-1-(quinolin-4-il)piperidina-4-carboxa- mida: N-(2-morfolinoetil)-1-(quinolin-4-il)piperidina-4-carboxamida foi preparado de 4-cloroquinolina, etil piperidina-4-carboxilato, e 2-morfoli- noetanamina usando Método H, I, e J. N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1-(quino- lin-4-il)piperidina-4-carboxamida foi obtido como óleo amarelo (374 mg, cru). EM: m/z = 369,1 [M + H]+. Método P

[00275] 2-Morfolino-N-((1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)metil)etana- mina: A uma solução de N-[2-(morfolin-4-il)etil]-1-(quinolin-4-il)piperi- dina-4-carboxamida (374 mg, cru) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado BH3-THF (10 mL, 1M, 1,00 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 6 horas a 65 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente por MeOH (2 mL) e foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 25% de gradiente) para produção de 2-morfolino-N-((1-(qui- nolin-4-il)piperidin-4-il)metil)etanamina como sólido amarelo claro (50 mg, 10% para 4 etapas). Composto 7: HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,82 min. EM: m/z = 355,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,58 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1H), 7,75-7,65 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,803,60 (m, 6H), 3,21-2,80 (m, 6H), 2,70-2,40 (m, 2 H), 2,06-1,91 (m, 3H), 1,77-1,50 (m, 2 H), 1,34-1,19 (m, 2 H). Exemplo 7: Síntese de composto 8 (2-morfolino-N-((1-(quinolin-4- il)piperidin-4-il)metil)etanamina) terc-Butil (1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)metilcarbamato: terc-butil (1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)metilcarbamato foi preparado de 4-cloro- quinolina e terc-butil piperidin-4-ilmetilcarbamato usando Método H. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 15% de gradiente) para produzir terc-butil N-[[1-(quinolin-4- il)piperidin-4-il]metil]carbamato como sólido amarelo claro (600 mg, 94%). EM: m/z = 342,1 [M + H]+. Método Q

[00276] (1-(Quinolin-4-il)piperidin-4-il)metanamina: A uma solução de terc-butil N-[[1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il]metil]carbamato (557 mg, 1,63 mmol) em MeOH (10 mL) foi adicionada solução de HCl concentrado (12 M, 1,5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 24 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir dicloridrato de [1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il]metanamina como sólido amarelo (380 mg, 84%). EM: m/z = 242,1 [M + H]+. (Nota: no Método Q, o solvente pode também ser mistura de 1:1 de dioxano/MeOH ou dioxano em vez de MeOH)

[00277] 2-(Piperidin-1-il)-N-((1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)me- til)acetamida: 2-(piperidin-1-il)-N-((1-(quinolin-4-il)piperidin-4-il)me- til)acetamida foi preparado de cloridrato de (1-(quinolin-4-il)piperidin-4- il)metanamina e ácido 2-(piperidin-1-il)acético usando Método J. O pro-duto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 40% a 55% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. 2-(Piperidin-1-il)-N-[[1- (quinolin-4-il)piperidin-4-il]metil]acetamida foi obtido como sólido amarelo claro (152 mg, 72%). Composto 8: HPLC: 98,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,66 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 8,01-7,90 (m, 2 H), 7,83-7,62 (m, 2 H), 7,58-7,48 (m, 1 H), 6,96 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,54 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,19-3,09 (m, 2 H), 2,91 (s, 2 H), 2,86-2,70 (m, 2 H), 2,50-2,30 (m, 4 H), 1,85-1,62 (m, 3 H), 1,62-1,31 (m, 8 H).

[00278] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00279] Composto 388 (2-Piperidin-1-il- N-(1-pirido[2,3-b] pira- zin-8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3- b]pirazina, 4-(boc-aminometil) piperidina e ácido piperidin-1-il-acético. HPLC: 98,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,16 min. EM: m/z = 369 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,88 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 3,28 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,08 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,46 (s, 4H), 1,98-1,79 (m, 3H), 1,64-1,52 (m, 6H), 1,46 (dd, J = 11,2, 5,5 Hz, 2 H).

[00280] Composto 390 (2-Dietilamino-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8- il-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pirazina, 4- n-boc-aminopiperidina e cloridrato de ácido 2-(dietilamino)acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 0,92 min. EM: m/z = 343 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,34 (dt, J = 13,0, 2,9 Hz, 2 H), 4,13 (dddd, J = 15,0, 10,7, 8,6, 4,3 Hz, 1H), 3,26 (ddd, J = 12,9, 11,4, 2,6 Hz, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,13 (dd, J = 13,1, 3,8 Hz, 2 H), 1,77 (qd, J = 11,5, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00281] Composto 391 (3,4-Dimetóxi-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8- il-piperidin-4-ilmetil)-benzamida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pira- zina, 4-(boc-aminometil) piperidina e ácido 3,4-dimetoxibenzoico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,90 min. EM: m/z = 408 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,92-6,83 (m, 2 H), 6,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,08 (td, J = 12,4, 2,4 Hz, 2 H), 2,08-1,97 (m, 1H), 1,96 (d, J = 13,7 Hz, 2 H), 1,65 (qd, J = 12,1, 3,9 Hz, 2 H).

[00282] Composto 392 ((1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidin-4-il- metil)-amida de ácido piridina-2-carboxílico): A partir de 8-cloro-pi- rido[2,3-b]pirazina, 4-(boc-aminometil) piperidina e ácido 2-picolínico. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,19 minuto. EM: m/z = 349 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,62 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,59 (ddd, J = 4,9, 1,8, 1,0 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (dt, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (ddd, J = 7,6, 4,9, 1,2 Hz, 1H), 6,73 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 3,33 (td, J = 6,5, 2,6 Hz, 2 H), 3,09 (td, J = 13,5, 2,7 Hz, 1H), 2,84 (td, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 2,07 (ddt, J = 11,6, 8,3, 4,3 Hz, 1H), 2,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 1,47 (pd, J = 12,3, 4,2 Hz, 2 H).

[00283] Composto 394 (2-Dimetilamino-N-(1-pirido[2,3-b] pirazin- 8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): de 8-cloro-pirido[2,3-b]pirazina, 4- (boc-aminometil) piperidina e N,N-dimetilglicina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 0,89 min. EM: m/z = 329 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,43 (dt, J = 12,8, 2,4 Hz, 2 H), 3,28 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,06 (td, J = 12,4, 2,4 Hz, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,30 (s, 6H), 1,97-1,82 (m, 3H), 1,58 (dtd, J = 13,3, 11,7, 3,8 Hz, 2 H).

[00284] Composto 396 (3-Dietilamino-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8- il-piperidin-4-il)-propionamida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pira- zina, 4-(n-boc-amino)piperidina e cloridrato de ácido 3-(dietilamino)pro- panoico. HPLC: 90,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,02 min. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (s, 1H), 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 12,7, 3,1 Hz, 2 H), 4,17-4,03 (m, 1H), 3,27 (ddd, J = 13,0, 11,1, 2,7 Hz, 2 H), 2,67 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,38 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,13 (dd, J = 12,8, 3,7 Hz, 2 H), 1,73 (qd, J = 11,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6H).

[00285] Composto 399 (3,3-Dimetil-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il- piperidin-4-ilmetil)-butiramida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pira- zina, 4-(boc-aminometil) piperidina e ácido 3,3-dimetilbutírico. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,00 min. EM: m/z = 342 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,51 (s, 1H), 4,43 (dt, J = 11,0, 3,3 Hz, 2 H), 3,24 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 3,07 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 2 H), 2,07 (s, 2 H), 1,93-1,79 (m, 3H), 1,56 (qd, J = 13,5, 12,9, 3,7 Hz, 3H), 1,05 (s, 9H).

[00286] Composto 400 (4-Piperidin-1-il-1-(4-pirido[2,3-b]pirazin- 8-il-piperazin-1-il)-butan-1-ona): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pira- zina, 1-boc-piperazina e cloridrato de ácido 4-(piperidin-1-il)butanoico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,02 min. EM: m/z = 369 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96-3,79 (m, 5H), 3,83-3,66 (m, 4H), 2,51-2,27 (m, 8H), 1,87 (p, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,57 (p, J = 5,6 Hz, 4H), 1,50-1,37 (m, 2 H).

[00287] Composto 402 (2-Azetidin-1-il-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin- 8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pi- razina, 4-(boc-aminometil) piperidina e cloridrato de ácido 2-(azetidin-1- il)acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 0,94 min. EM: m/z = 341 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 7,1 Hz, 4H), 3,26 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,12 (s, 2 H), 3,06 (td, J = 12,4, 2,3 Hz, 2 H), 2,10 (p, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,96 - 1,78 (m, 3H), 1,58 (qd, J = 13,3, 3,7 Hz, 2 H).

[00288] Composto 405 (2-Dietilamino-N-metil-N-(1-pirido[2,3- b]pirazin-8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): A partir de 8-cloro-pi- rido[2,3-b]pirazina, terc-butil metil(piperidin-4-ilmetil)carbamato e clori- drato de ácido 2-(dietilamino)acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,07 min. EM: m/z = 371 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 3,34 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,28 (s, 2 H), 3,16 (s, 3H), 3,08 (td, J = 12,3, 2,6 Hz, 2 H), 2,61 (q, J = 7,4 Hz, 4H), 2,07 (ddtd, J = 14,7, 11,1, 7,6, 4,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 2 H), 1,59 (qd, J = 13,0, 12,5, 3,9 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 6,9 Hz, 6H).

[00289] Composto 408 (2-(Etil-metil-amino)-N-(1-pirido[2,3-b]pi- razin-8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): A partir de 8-cloro-pi- rido[2,3-b]pirazina, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido [etil(me- til)amino]acético. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,35 min. EM: m/z = 343 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,43 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,44 (dt, J = 12,4, 2,4 Hz, 2 H), 3,27 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,07 (td, J = 12,5, 2,4 Hz, 2 H), 3,01 (s, 2 H), 2,49 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,28 (s, 3H), 1,96 - 1,81 (m, 3H), 1,58 (qd, J = 13,3, 3,7 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00290] Composto 409 (N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidin-4-il- metil]-2-piperidin-1-il-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina-8-car- bonitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido piperidin-1-il-acético. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,25 min. EM: m/z = 392 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,33 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,86 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,49 (s, 4H), 1,90 (d, J = 12,7 Hz, 2 H), 1,79 (dtt, J = 14,0, 6,8, 3,9 Hz, 1H), 1,71 - 1,52 (m, 6H), 1,47 (s, 2 H).

[00291] Composto 410 (N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidin-4-il- metil]-2-(etil-metil-amino)-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina- 8-carbonitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido [etil(me- til)amino]acético. HPLC: 95,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,09 min. EM: m/z = 366 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 2 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,33 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,04 (s, 2 H), 2,86 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,52 (q, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,32 (s, 3H), 1,91 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,79 (ddt, J = 14,2, 6,9, 3,7 Hz, 1H), 1,62 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).

[00292] Composto 411 (1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidin-4-il- metil)-amida) de ácido (1-metil-pirrolidina-2-carboxílico: A partir de 8-cloro-pirido[2,3-b]pirazina, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido 1-me- tilpirrolidina-2-carboxílico. HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,02 min. EM: m/z = 355 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,25 (td, J = 6,5, 2,3 Hz, 2 H), 3,17 - 2,99 (m, 3H), 2,91 (dd, J = 10,1, 5,3 Hz, 1H), 2,42 - 2,31 (m, 4H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 1,99 - 1,65 (m, 6H), 1,65 - 1,48 (m, 2 H).

[00293] Composto 412 (2-terc-Butóxi-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)- piperidin-4-ilmetil]-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbo- nitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido terc-butóxi acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,73 min. EM: m/z = 381 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,92 (s, 2 H), 3,50 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,34 (t, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,85 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 1,92 (d, J = 13,4 Hz, 2 H), 1,80 (dtt, J = 14,3, 6,9, 3,8 Hz, 1H), 1,62 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,25 (s, 9H).

[00294] Composto 417 (2-Azetidin-1-il-N-[1-(8-ciano-quinolin-5- il)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina-8-car- bonitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e cloridrato de ácido 2-(azetidin- 1-il)acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,05 min. EM: m/z = 364 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,43 - 3,20 (m, 6H), 3,14 (s, 2 H), 2,85 (td, J = 12,1, 2,3 Hz, 2 H), 2,11 (p, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,91 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,78 (dtt, J = 14,3, 7,0, 3,8 Hz, 1H), 1,61 (qd, J = 12,0, 3,9 Hz, 2 H).

[00295] Composto 418 ([1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidin-4-il- metil]-amida de ácido 1-metil-pirrolidina-2-carboxílico): A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido 1-metilpirrolidina-2-carboxílico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,11 min. EM: m/z = 378 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,49 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,50 (dt, J = 12,2, 3,2 Hz, 2 H), 3,30 (td, J = 6,6, 2,0 Hz, 2 H), 3,12 (ddd, J = 9,0, 6,6, 1,9 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 10,2, 5,3 Hz, 1H), 2,85 (tdd, J = 12,0, 4,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,45 - 2,33 (m, 4H), 2,26 (ddt, J = 12,7, 9,8, 8,5 Hz, 1H), 1,96 - 1,87 (m, 2 H), 1,86 - 1,69 (m, 4H), 1,67 - 1,53 (m, 2 H). Exemplo 8: Síntese de composto 9 ((3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-amina) Método R

[00296] terc-Butil (3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato: A uma solução de 4-cloro-1,2-di- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (200 mg, 1,11 mmol) em N,N-dimetilfor- mamida (10 mL) foram adicionados terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperi- din-3-il]carbamato (237 mg, 1,11 mmol), Pd2(dba)3.CHCl3 (115 mg, 0,11 mmol), DavePhos (87 mg, 0,22 mmol) e K3PO4 (588 mg, 2,77 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 2% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1-[1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin- 4-il]-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (150 mg, 38%). EM: m/z = 359,1 [M + H]+. (Nota: O catalisador no Método R pode ser Pd2(dppf)Cl2.CHCl3) em vez de Pd2(dba)3.CHCl3

[00297] (3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-me- tilpiperidin-3-amina: (3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4- il)-5-metilpiperidin-3-amina foi preparado de terc-butil (3R,5S)-1-(1,2-di- metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, metanol em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 3% a 65% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. (3R,5S)-1-[1,2- dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido como sólido esbranquiçado (30 mg, 26%). Composto 9: HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,91 min. EM: m/z = 259,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7,91 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 4,224,12 (m, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,11-3,00 (m, 1H), 2,632,41 (m, 5H), 2,17-2,07 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 4H). Exemplo 9: Síntese de composto 10 ((3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00298] (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- amina: (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina foi preparado de terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato e 8-cloro- pirido[2,3-b]pirazina usando Método H e Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 3% a 22% de gradiente em 9 min; Detector, UV 254 nm. (3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin- 3-amina foi obtido como xarope amarelo (20 mg, 10% para 2 etapas). Composto 10: HPLC: 94,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,10 min. EM: m/z = 244,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,78-4,68 (m, 1H), 4,56-4,46 (m, 1H), 3,12-2,98 (m, 1H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,19-2,08 (m, 1H), 2,08-1,88 (m, 1H), 1,180,89 (m, 4H).

[00299] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00300] Composto 11 ((3R,5S)-5-metil-1-(quinolin-4-il)piperidin- 3-amina): de terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato e 4-cloro- quinolina. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,86 min. EM: m/z = 242,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,64 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,11-8,04 (m, 1H), 8,00-7,93 (m, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,63-7,53 (m, 1H), 7,04 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,83-3,74 (m, 1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,35-3,20 (m, 1H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,24-2,07 (m, 2 H), 1,130,99 (m, 4H).

[00301] Composto 12 (8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila): de 8-cloroquinoxalina-5-carbonitrila e terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato. HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,20 min. EM: m/z = 268,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CDCl3, ppm) δ 8,96 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,50-4,38 (m, 1H), 4,22-4,08 (m, 1H), 3,34-3,15 (m, 1H), 2,80-2,55 (m, 2 H), 2,30-1,95 (m, 2 H), 1,20-1,00 (m, 4H). Exemplo 10: Síntese de composto 13(N-((3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida)

[00302] N-((3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5- metilpiperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida: N-((3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-hidroxiacetamida foi preparado de (3R,5S)-1-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-metilpi- peridin-3-amina e ácido 2-hidroxiacético usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 3% a 75% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-[1,2-dimetil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida foi obtido como sólido branco (30 mg, 17%). Composto 13: HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,67 minuto. EM: m/z = 317,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,42 (s, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,88-3,74 (m, 4H), 3,57 (s, 3H), 2,51 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,47-2,28 (m, 3H), 1,90-1,60 (m, 2 H), 1,28-1,10 (m, 1H), 0,86 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00303] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00304] Composto 14 (2-hidróxi-N-((3R,5S)-5-metil-1-(quinolin-4- il)piperidin-3-il)acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(quinolin-4-il)piperi- din-3-amina e ácido 2-hidroxiacético. HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,04 min. EM: m/z = 300,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,62 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1H), 7,78-7,68 (m, 1H), 7,64-7,54 (m, 1H), 7,05 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 1H), 4,01 (s, 2 H), 3,90-3,81 (m, 1H), 3,64 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,70-2,50 (m, 2 H), 2,19-2,10 (m, 2 H), 1,371,25 (m, 1H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00305] Composto 15 (2-hidróxi-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)acetamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 2-hidroxiacético. HPLC: 95,3% de pureza, Tempo de Retenção = 0,73 min. EM: m/z = 302,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,65 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72-4,56 (m, 2 H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,99 (s, 2 H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,14-1,94 (m, 2 H), 1,45-1,25 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00306] Composto 20 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanamida): de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-hi- dróxi-3-metilbutanoico. HPLC: 98,4% de pureza, Tempo de Retenção = 3,24 min. EM: m/z = 368,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,05-3,85 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 5,8, 4,0 Hz, 1H), 2,94-2,84 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 1H), 2,03-1,86 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,95-0,85 (m, 6H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00307] Composto 21 (((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)- 5-metilpiperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanamida): de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (R)-2-hi- dróxi-3-metilbutanoico. HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 368,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,34 (d,J= 5,6 Hz, 1H), 4,30-4,15 (m, 2 H), 4,05-3,90 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 5,6, 3,9 Hz, 1H), 2,98-2,88 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 1H), 2,02-1,85 (m, 3H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,96-0,85 (m, 6H), 0,78 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00308] Composto 22 ((S)-2-hidróxi-3-metil-N-((3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)butanamida): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (S)-2-hidróxi- 3-metilbutanoico. HPLC: 96,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 344,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71-4,60 (m, 2 H), 4,18-4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 1H), 3,05-2,94 (m, 1H), 2,87-2,76 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,50-1,30 (m, 1H), 1,09-0,99 (m, 6H), 0,91 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00309] Composto 23 ((R)-2-hidróxi-3-metil-N-((3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)butanamida): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)-2-hidróxi- 3-metilbutanoico. HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,02 min. EM: m/z = 344,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,58-4,72 (m, 2 H), 4,20-4,10 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,06-2,96 (m, 1H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 3H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,10-1,00 (m, 6H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00310] Composto 32 (N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il)-2-(dimetilamino)acetamida): de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(dimetila- mino)acético. HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,25 min. EM: m/z = 353,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,33-4,13 (m, 2 H), 4,05-3,88 (m, 1H), 2,97-2,79 (m, 3H), 2,72-2,60 (m, 1H), 2,21 (s, 6H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,34-1,20 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00311] Composto 33 (2-(dimetilamino)-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)acetamida): A partir de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(dimetila- mino)acético. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 329,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,74-4,59 (m, 3H), 4,20-4,04 (m, 1H), 3,10-2,89 (m, 3H), 2,83-2,73 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 2,16-1,93 (m, 2 H), 1,40-1,28 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00312] Composto 36 (N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il)-3-metiloxetano-3-carboxamida): A partir de 8-clo- roquinoxalina-5-carbonitrila, terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcar- bamato e ácido 3-metiloxetano-3-carboxílico. HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,15 min. EM: m/z = 366,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,95-4,85 (m, 2 H), 4,41-4,02 (m, 5H), 2,80-2,55 (m, 2 H), 2,12-1,93 (m, 2 H), 1,57 (s, 3H), 1,31-1,12 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00313] Composto 37 (3-metil-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)oxetano-3-carboxamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 3- metiloxetano-3-carboxílico. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,88 min. EM: m/z = 342,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,90-4,80 (m, 2 H), 4,73-4,61 (m, 2 H), 4,39 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 4,15-4,03 (m, 1H), 2,91-2,71 (m, 2 H), 2,121,92 (m, 2 H), 1,60 (s, 3H), 1,34-1,22 (m, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00314] Composto 40 (N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il)-3,3-dimetilbutanamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3,3-dimetilbuta- noico. HPLC: 95,2% de pureza, Tempo de Retenção = 3,11 min. EM: m/z = 366,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,38-4,19 (m, 2 H), 3,99-3,84 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 2 H), 2,00-1,80 (s, 4H), 1,24-1,10 (m, 1H), 1,02-0,87 (m, 12 H).

[00315] Composto 41 (3,3-dimetil-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)butanamida): A partir de (3R,5S)- 5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 3,3-dimetil- butanoico. HPLC: 94,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,96 min. EM: m/z = 342,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,94-3,80 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 2 H), 2,00-1,85 (m, 4H), 1,31-1,18 (m, 1H), 1,00-0,80 (m, 12 H).

[00316] Composto 97 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida): A partir de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-hidroxia- cético. HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,35 min. EM: m/z = 326,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,05-8,83 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,34 (dd, J = 12,0, 4,3 Hz, 1H), 4,29-4,17 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 2,99-2,87 (m, 1H), 2,72 (t, J = 11,6 Hz, 1H), 2,16-2,00 (m, 2 H), 1,42-1,30 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00317] Composto 108 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)-2-(terc-butoxicar- bonilamino)-3-hidroxipropanoico. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,95 min. EM: m/z = 395,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,83 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,37-4,13 (m, 3H), 3,78-3,68 (m, 4H), 3,05 (s, 2 H), 2,922,78 (m, 1H), 2,75-2,65 (m, 1H), 2,58-2,48 (m, 4H), 2,15-1,95 (m, 2 H), 1,38-1,20 (m, 1H), 1,02 (d, J = 12,0 Hz, 3H).

[00318] Composto 109 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida): de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,47 min. EM: m/z = 408,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41-4,12 (m, 3H), 3,14-3,01 (m, 2 H), 2,86 (dd, J = 11,9, 10,6 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 12,6, 10,8 Hz, 1H), 2,60-2,40 (m, 7H), 2,32 (s, 3H), 2,09 (t, J = 14,0 Hz, 2 H), 1,36-1,24 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00319] Composto 110 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin- 8-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 2-morfolinoacético. HPLC: 96,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 371,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,77 (d,J= 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (d,J= 5,7 Hz, 1H), 4,70-4,55 (m, 2 H), 4,08 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,74-3,65 (m, 4H), 3,11-2,84 (m, 3H), 2,75 (dd, J = 12,9, 11,1 Hz, 1H), 2,52-2,49 (m, 4H), 2,08-1,94 (m, 2 H), 1,40-1,20 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00320] Composto 111 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida): de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3,3,3-triflu- oropropanoico. HPLC: 91,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,38 min. EM: m/z = 378,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,938,80 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,444,30 (m, 1H), 4,29-4,03 (m, 2 H), 3,14 (q, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,68 (dt, J = 23,6, 11,6 Hz, 2 H), 2,14-1,93 (m, 2 H), 1,21-1,16 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00321] Composto 120 (3,3,3-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]propanamida): de (3R,5S)-5-me- til-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 3,3,3-trifluoropro- panoico. HPLC: 95,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,07 min. EM: m/z = 354,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75-4,56 (m, 2 H), 4,15-3,98 (m, 1H), 3,15 (q, J = 10,7 Hz, 2 H), 2,85-2,65 (m, 2 H), 2,15-1,85 (m, 2 H), 1,22 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00322] Composto 130 (cloridrato de N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1H-imidazol-4-il)aceta- mida): de ácido 2-(1H-imidazol-4-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-me- tilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,98-8,85 (m, 3H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 4,23-4,12 (m, 1H), 3,78 (br s, 2 H), 2,85-2,65 (m, 2 H), 2,20-1,95 (m, 2 H), 1,27 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1H), 1,15-0,95 (m, 3H).

[00323] Composto 131 (2-(1H-imidazol-4-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(1H- imidazol-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperi- din-3-amina. HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,79 min. EM: m/z = 352,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,72-4,63 (m, 2 H), 4,12-4,00 (m, 1H), 3,52 (br s, 2 H), 2,90-2,70 (m, 2 H), 2,15-1,85 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00324] Composto 132 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetamida): de ácido 2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 96,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,39 min. EM: m/z = 390,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,82 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,01-6,95 (m, 1H), 4,44-4,28 (m, 2 H), 4,20-4,08 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,48 (br s, 2 H), 2,84-2,63 (m, 2 H), 2,16-1,95 (m, 2 H), 1,33-1,11 (m, 1H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00325] Composto 133 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin- 8-il]piperidin-3-il]-2-(1-metil-1H-imidazol-4-il)acetamida): de ácido 2- (1-metil-1H-imidazol-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pira- zin-8-il)piperidin-3-amina. HPLC: 95,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,84 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,77-4,57 (m, 2 H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (s, 2 H), 2,90-2,70 (m, 2 H), 2,15-1,85 (m, 1H), 1,26 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00326] Composto 134 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-metoxiacetamida): de ácido 2-metoxiacético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,20 min. EM: m/z = 340,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,82 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35-4,15 (m, 3H), 3,88 (d, J = 0,6 Hz, 2 H), 3,39 (s, 3H), 2,87 (dd, J = 11,8, 10,4 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 12,4, 10,6 Hz, 1H), 2,04 (d, J = 11,8 Hz, 2 H), 1,30 (td, J = 12,5, 12,5 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00327] Composto 140 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-metanossulfonamidoacetamida): de ácido 2- (metilsulfonamido)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 93,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,22 min. EM: m/z = 403,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,81 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,05 (m, 3H), 3,74 (s, 2 H), 2,97 (s, 3H), 2,87-2,68 (m, 2 H), 2,16-2,00 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 11,8, 11,8 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00328] Composto 141 (2-metanossulfonamido-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2- (metilsulfonamido)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)piperidin-3-amina. HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,82 min. EM: m/z = 379,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,71-4,55 (m, 2 H), 4,13-3,99 (m, 1H), 3,74 (s, 2 H), 2,97 (s, 3H), 2,95-2,66 (m, 2 H), 2,07 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 2,001,90 (m, 1H), 1,27 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00329] Composto 142 (2-(terc-butilamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(terc-bu- tilamino)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina- 5-carbonitrila. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,38 min. EM: m/z = 381,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,80 (m, 2 H), 8,12-8,03 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 6,2 Hz, 1H), 4,44-4,36 (m, 1H), 4,27 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,18-4,14 (m, 1H), 3,25 (m, 2 H), 2,80 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,68 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,16-2,02 (m, 2 H), 1,32-1,21 (m, 1H), 1,13 (s, 9H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00330] Composto 143 (2-(terc-butilamino)-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(terc- butilamino)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperi- din-3-amina. HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,04 min. EM: m/z = 357,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,65-4,45 (m, 2 H), 4,25-4,11 (m, 1H), 3,25 (s, 2 H), 2,86-2,70 (m, 2 H), 2,19-2,09 (m, 1H), 2,07-1,93 (m, 1H), 1,251,05 (m, 10H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00331] Composto 144 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]acetamida): de ácido 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-me- tilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 93,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,09 min. EM: m/z = 383,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,92-4,02 (m, 1H), 3,50-3,54 (m, 2 H), 2,83-3,07 (m, 3H), 2,55-2,72 (m, 3H), 2,025 (s, 3H), 1,89-1,98 (m, 3H), 1,88-2,01 (m, 1H), 1,19-1,31 (m, 2 H), 0,93-1,01 (m, 3H).

[00332] Composto 145 (2-[(2-hidroxietil)(metil)amino]-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-((2-hidroxietil)(metil)amino)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina. HPLC: 90,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,70 min. EM: m/z = 359,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,43-4,56 (m, 2 H), 4,28 (s, 1H), 3,91-3,96 (m, 1H), 3,48 (s, 2 H), 2,97-3,03 (m, 1H), 2,83-2,91 (m, 1H), 2,61-2,72 (m, 2 H), 2,49-2,52 (m, 2 H), 2,24-2,28 (m, 3H), 1,76-2,01 (m, 2 H), 1,21-1,33 (m,1H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00333] Composto 163 (2-(terc-butóxi)-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-terc-bu- toxiacético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-car- bonitrila. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,54 min. EM: m/z = 382,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,97-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,16 (m, 3H), 3,93 (s, 2 H), 2,95 (dd, J = 11,9, 10,5 Hz, 1H), 2,73 (dd, J = 12,5, 10,6 Hz, 1H), 2,18-2,00 (m, 2 H), 1,44-1,33 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00334] Composto 164 (2-(terc-butóxi)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-terc-buto- xiacético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,23 min. EM: m/z = 358,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,73-4,58 (m, 2 H), 4,17 (tt, J = 11,2, 4,2 Hz, 1H), 3,93 (s, 2 H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,81 (dd, J = 12,8, 11,0 Hz, 1H), 2,15-1,95 (m, 2 H), 1,43 (td, J = 11,8, 11,8 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00335] Composto 165 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2,2-difluorociclopropano-1-carboxamida): A partir de ácido 2,2-difluorociclopropanocarboxílico e 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,39 min. EM: m/z = 372,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 4,47-4,27 (m, 2 H), 4,25-4,09 (m, 1H), 2,84-2,64 (m, 2 H), 2,59-2,45 (m, 1H), 2,20-1,95 (m, 3H), 1,81-1,73 (m, 1H), 1,25 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 1,03 (dd, J = 6,6, 2,4 Hz, 3H).

[00336] Composto 166 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(oxolan-2-ilmetóxi)acetamida): de ácido 2- (oxolan-2-ilmetóxi)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,78 min. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,35-4,00 (m, 5H), 3,98-3,79 (m, 2 H), 3,64 (dd, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 2,87 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,71 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,18-1,89 (m, 5H), 1,72-1,56 (m, 1H), 1,32 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1H), 1,05 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00337] Composto 167 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2,3-dimetilbutanamida): de ácido 2,3-dimetilbuta- noico e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,52 min. EM: m/z = 366,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42-7,30 (m, 1H), 5,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,39-4,19 (m, 3H), 2,94-2,79 (m, 2 H), 2,18-1,79 (m, 4H), 1,30-1,16 (m, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,01-0,89 (m, 9H).

[00338] Composto 168 (2,3-dimetil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]butanamida): de ácido 2,3-dime- tilbutanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- amina. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 342,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,80 (dd, J = 5,8, 1,8 Hz, 1H), 8,65 (dd, J = 5,6, 1,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,75-4,60 (m, 2 H), 4,11-3,99 (m, 1H), 2,90-2,70 (m, 2 H), 2,12-1,88 (m, 3H), 1,83-1,69 (m, 1H), 1,34-1,19 (m, 1H), 1,140,82 (m, 12 H).

[00339] Composto 169 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida): de ácido 2-(1H-pi- razol-1-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina- 5-carbonitrila. HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,18 min. EM: m/z = 376,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,19-8,06 (m, 1H), 7,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,39-6,33 (m, 1H), 4,42 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,34-4,26 (m, 1H), 4,22-4,11 (m, 1H), 3,37-3,27 (m, 1H), 3,15-2,95 (m, 1H), 2,85-2,65 (m, 2 H), 2,22-1,98 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00340] Composto 170 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin- 8-il]piperidin-3-il]-2-(1H-pirazol-1-il)acetamida): de ácido 2-(1H-pira- zol-1-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- amina. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,73 min. EM: m/z = 352,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,56-7,51 (m, 1H), 7,13 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 4,95-4,80 (m, 2 H), 4,75-4,61 (m, 2 H), 4,15-3,99 (m, 1H), 2,94-2,82 (m, 1H), 2,81-2,70 (m, 1H), 2,17-2,06 (m, 1H), 2,05-1,95 (m, 1H), 1,28 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00341] Composto 171 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-1-metilpirrolidina-2-carboxamida): de ácido 1- metilpirrolidina-2-carboxílico e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,85 min. EM: m/z = 379,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,05 (m, 3H), 3,16-3,03 (m, 1H), 2,91-2,75 (m, 2 H), 2,73-2,59 (m, 1H), 2,40-2,26 (m, 4H), 2,21-1,97 (m, 3H), 1,85-1,71 (m, 3H), 1,33-1,19 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00342] Composto 172 (Metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3- b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]pirrolidina-2-carboxamida): de ácido 1- metilpirrolidina-2-carboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,22 min. EM: m/z = 355,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,88 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,76 (t, J = 1,4 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 5,7, 1,3 Hz, 1H), 4,66-4,50 (m, 2 H), 4,11-3,97 (m, 1H), 3,16-3,00 (m, 1H), 3,01-2,64 (m, 3H), 2,40-1,66 (m, 10H), 1,29 (td, J = 11,8, 11,8 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00343] Composto 175 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclo- propilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 3,3-dimetilbu- tanoico e cis-8-(3-amino-5-ciclopropilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbo- nitrila. HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,95 min. EM: m/z = 392,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46-4,26 (m, 2 H), 4,11-4,00 (m, 1H), 2,91-2,69 (m, 2 H), 2,21-2,09 (m, 1H), 2,06 (s, 2 H), 1,40-1,02 (m, 2 H), 1,01 (s, 9H), 0,630,38 (m, 3H), 0,18 (d, J = 3,5 Hz, 2 H).

[00344] Composto 179 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclo- propilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida): de cloridrato de ácido 2-(dimetilamino)acético e cis-8-(3-amino-5-ciclopropilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,42 min. EM: m/z = 379,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,20 (m, 2 H), 4,16-3,99 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 4H), 2,29 (s, 6H), 2,23-2,06 (m, 1H), 1,44 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,21-1,07 (m, 1H), 0,69-0,38 (m, 3H), 0,27-0,11 (m, 2 H).

[00345] Composto 230 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-1-hidroxiciclopropano-1-carboxamida): de ácido 1-hidroxiciclopropano-1-carboxílico e 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperi- din-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 3,40 min. EM: m/z = 352,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,94-8,80 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35-4,09 (m, 3H), 2,98-2,86 (m, 1H), 2,78-2,62 (m, 1H), 2,15-1,95 (m, 2 H), 1,40-1,15 (m, 3H), 1,00-0,89 (m, 5H).

[00346] Composto 232 ( N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida: de ácido 2-(1- metilpiperidin-4-il)acético e 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 95,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,03 min. EM: m/z = 407,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofór- mio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,384,14 (m, 3H), 2,95-2,69 (m, 4H), 2,30 (s, 3H), 2,19-1,93 (m, 6H), 1,891,68 (m, 3H), 1,47-1,09 (m, 3H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00347] Composto 233 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acetamida): de ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,95 min. EM: m/z = 421,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38-4,30 (m, 2 H), 4,15 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 2,83-2,55 (m, 4H), 2,46 (s, 2 H), 2,33 (s, 3H), 2,22-1,95 (m, 4H), 1,72-1,67 (m, 2 H), 1,56-1,48 (m, 2 H), 1,21 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1H), 1,08 (s, 3H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00348] Composto 234 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpi- peridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 93,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,45 min. EM: m/z = 457,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,10-5,70 (m, 1H), 5,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,35-4,10 (m, 3H), 2,98-2,85 (m, 2 H), 2,85-2,62 (m, 4H), 2,28-1,63 (m, 8H), 1,42-1,06 (m, 4H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00349] Composto 235 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida): de ácido 3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico e 8-[(3R,5S)-3-amino-5-me- tilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 93,9% de pureza, Tempo de Retenção = 4,03 min. EM: m/z = 386,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,30-4,22 (m, 3H), 2,96-2,63 (m, 7H), 2,17-1,99 (m, 2 H), 1,21 (td, J = 11,3, 11,3 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00350] Composto 236 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-1-metilpirrolidina-3-carboxamida): de ácido 3,3- difluorociclobutano-1-carboxílico e 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin- 1-il]quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,06 min. EM: m/z = 379,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 12,5, 4,6 Hz, 2 H), 4,23-4,08 (m, 1H), 2,93-2,86 (m, 3H), 2,83-2,69 (m, 2 H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,46-2,40 (m, 4H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,12 (aparente d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,08-1,93 (m, 2 H), 1,35-1,10 (m, 1H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00351] Composto 265 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-hidroxipropanamida): de ácido 2-hidroxipropa- noico e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,16 min. EM: m/z = 340,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,81 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,27-4,22 (m, 2 H), 4,12-4,07 (m, 2 H), 2,86 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1H), 2,74-2,60 (m, 1H), 2,07-2,03 (m, 2 H), 1,36-1,30 (m, 4H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00352] Composto 266: (cloridrato de N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)aceta- mida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,19 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 9,01-8,89 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,8, 2,9 Hz, 1H), 4,29-4,08 (m, 3H), 3,45 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,07-2,79 (m, 6H), 2,72 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,31-2,03 (m, 5H), 2,04-1,65 (m, 3H), 1,37-1,14 (m, 2 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00353] Composto 269 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida): de ácido 2- (terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropilacético e 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,41 min. EM: m/z = 393,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,36-4,08 (m, 3H), 2,84-2,64 (m, 3H), 2,64-2,24 (m, 9H), 2,19- 1,88 (m, 3H), 1,58-1,52 (m, 1H), 1,25-0,90 (m, 4H). Exemplo 11: Síntese de composto 16 (cloridrato de 8-((3S,5R)-3-me- til-5-(metilamino)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila) Método S

[00354] terc-Butil (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il(metil)carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1- (8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (152 mg, 0,41 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foi adicionado hidreto de sódio (18 mg, 0,74 mmol, 1,78 equiv) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 minutos em temperatura ambiente, e em seguida foi adicionada por iodometano (70 mg, 0,49 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e seca-das sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-N-metilcarbamato como sólido amarelo (180 mg, cru).

[00355] Cloridrato de 8-((3S,5R)-3-metil-5-(metilamino)piperidin- 1-il)quinoxalina-5-carbonitrila: Cloridrato de 8-((3S,5R)-3-metil-5- (metilamino)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de terc-butil (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il(me- til)carbamato e iodometano usando Método Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep Coluna, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 0,02% v/v de HCl), 30% a 40% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. Cloridrato de 8-[(3S,5R)-3-metil-5- (metilamino)piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como só-lido amarelo (36 mg, 26% para 2 etapas). Composto 16: HPLC: 90,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,97 min. EM: m/z = 282,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63-4,53 (m, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,70-2,55 (m, 2 H), 2,50 (s, 3H), 2,26-2,14 (m, 1H), 2,10-1,90 (m, 1H), 1,10-0,96 (m, 4H).

[00356] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga:

[00357] Composto 17 ((3R,5S)-N,5-dimetil-1-(pirido[2,3-b]pirazin- 8-il)piperidin-3-amina): de terc-butil (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pi- razin-8-il)piperidin-3-ilcarbamato e iodometano. HPLC: 92,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,71 min. EM: m/z = 258,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,05-4,95 (m, 1H), 4,54-4,35 (m, 1H), 2,99-2,63 (m, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,27-2,14 (m, 1H), 2,06 -1,88 (m, 1H), 1,14-1,00 (m, 4H). Exemplo 12: Síntese de composto 18 ((3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina)

[00358] (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)piperidin-3-amina: (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e 1-bromo-2-metoxietano usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 3% a 80% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3- amina como óleo amarelo (60 mg, 31%). Composto 18: HPLC: 96,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,88 min. EM: m/z = 302,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,61 (br s, 2 H), 4,46 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,603,52 (m, 2 H), 3,39 (s, 3H), 3,02-2,90 (m, 3H), 2,80-2,68 (m, 2 H), 2,252,15 (m, 1H), 2,05-1,95 (s, 1H), 1,18-1,02 (m, 3H).

[00359] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00360] Composto 19 (8-((3R,5S)-3-(2-metoxietilamino)-5-metilpi- peridin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-me- tilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 1-bromo-2-metoxietano. HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,22 min. EM: m/z = 326,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,59-4,47 (m, 1H), 4,14-4,03 (m, 1H), 3,55-3,45 (m, 2 H), 3,34 (s, 3H), 3,06-2,78 (m, 3H), 2,66-2,51 (m, 2 H), 2,20-1,85 (m, 2 H), 1,10-0,91 (m, 4H).

[00361] Composto 38 (8-((3R,5S)-3-(cianometilamino)-5-metilpi- peridin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-me- tilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 2-cloroacetonitrila. HPLC: 90,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,24 min. EM: m/z = 307,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93-8,86 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,65-4,52 (m, 1H), 4,05 (dd, J = 13,3, 3,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 2 H), 3,25-3,10 (m, 1H), 2,66-2,50 (m, 2 H), 2,20-1,90 (m, 2 H), 1,11-0,93 (m, 4H).

[00362] Composto 39 (cloridrato de 2-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-ilamino)acetonitrila): de (3R,5S)-5-me- til-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e 2-cloroacetonitrila. HPLC: 87,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,97 min. EM: m/z = 283,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,12-9,02 (m, 2 H), 8,55 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,92-5,72 (m, 1H), 4,60-4,30 (m, 2 H), 3,95-3,60 (m, 2 H), 3,20-3,10 (m, 1H), 2,48-2,38 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 1H), 1,65-1,52 (m, 1H), 1,16-0,96 (m, 4H).

[00363] Composto 121 (2-[[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b] pira- zin-8-il]piperidin-3-il]amino]acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e 2-cloroacetamida. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,75 min. EM: m/z = 301,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,83 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 5,8, 1,5 Hz, 1H), 7,09-7,02 (m, 1H), 5,03-4,90 (m, 1H), 4,41 (dd, J = 12,8, 4,2 Hz, 1H), 3,49-3,34 (m, 2 H), 3,00-2,86 (m, 1H), 2,80-2,64 (m, 2 H), 2,26-2,13 (m, 1H), 2,03-1,90 (m, 1H), 1,19-1,01 (m, 4H).

[00364] Composto 122 (2-[ [ (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]amino]acetamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metil- piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 2-cloroacetamida. HPLC: 99,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,03 min. EM: m/z = 325,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29-7,15 (m, 1H), 4,62-4,48 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,46-3,31 (m, 2 H), 2,99 (tt, J = 11,0, 4,0 Hz, 1H), 2,72-2,56 (m, 2 H), 2,22-1,88 (m, 2 H), 0,96 (m, 4H).

[00365] Composto 126 (1-metil-3-[ [ (3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3- b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e 3-bromo-1-metilpir- rolidin-2-ona. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,13 min. EM: m/z = 341,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 5,08-4,88 (m, 1H), 4,48-4,38 (m, 1H), 3,76-3,62 (m, 1H), 3,48-3,35 (m, 2 H), 3,21-3,04 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,80-2,65 (m, 2 H), 2,56-2,39 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 1H), 2,02-1,76 (m, 2 H), 1,18-0,99 (m, 4H).

[00366] Composto 176 (cis-8-[3-ciclopropil-5-[(2-metoxie- til)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): de ácido 3,3-di- metilbutanoico e cis-8-(3-amino-5-ciclopropilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,42 min. EM: m/z = 352,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,61-4,45 (m, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,61-3,45 (m, 2 H), 3,37 (s, 3H), 3,05-2,75 (m, 4H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,37-2,25 (m, 1H), 1,31-1,03 (m, 2 H), 0,71-0,41 (m, 3H), 0,30-0,12 (m, 2 H). Exemplo 13: Síntese de composto 24 ((R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)propanamida)

[00367] (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-me- tilpiperidin-3-il)propanamida: (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)propanamida foi preparado de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)propanoico usando Método J e Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]propanamida foi obtido como sólido amarelo (25 mg, 26% para 2 etapas). Composto 24: HPLC: 94,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,39 min. EM: m/z = 339,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,91 (d,J= 1,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44- 4,26 (m, 2 H), 4,20-4,03 (m, 1H), 3,50-3,38 (m, 1H), 2,87-2,62 (m, 2 H), 2,20-1,99 (m, 2 H), 1,35-1,17 (m, 4H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00368] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00369] Composto 25 ((S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)propanamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-(terc-butoxi- carbonilamino)propanoico. HPLC: 91,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,40 min. EM: m/z = 339,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,44-4,26 (m, 2 H), 4,20-4,02 (m, 1H), 3,52-3,38 (m, 1H), 2,89-2,64 (m, 2 H), 2,20-2,01 (m, 3H), 1,37-1,22 (m, 4H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00370] Composto 26 ((R)-2-amino-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)-2-(terc-butoxicar- bonilamino)propanoico. HPLC: 94,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,55 min. EM: m/z = 315,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,71 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,39 (m, J = 13,4 Hz, 1H), 3,92-3,76 (m, 1H), 3,45-3,35 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 2 H), 2,031,75 (m, 4H), 1,33-1,08 (m, 4H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00371] Composto 27 ((S)-2-amino-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e (S)-2-(terc-butoxicarbonila- mino)propanoico. HPLC: 94,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,93 min. EM: m/z = 315,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,72-4,58 (m, 2 H), 4,07-3,93 m, 1H), 3,46-3,34 (m, 1H), 2,90-2,65 (m, 2 H), 2,15-1,92 (m, 2 H), 1,36-1,15 (m, 4H), 0,99 (d,J = 6,5 Hz, 3H).

[00372] Composto 28 (cloridrato de N-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(metilamino) acetamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(terc-butoxicarbonil(metil)amino)acético. HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 339,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,84 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,28-4,06 (m, 2 H), 3,75 (s, 2 H), 2,82-2,57 (m, 5H), 2,16-1,97 (m, 2 H), 1,251,13 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00373] Composto 29 (N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b] pirazin- 8-il)piperidin-3-il)-2-(metilamino)acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(terc-butoxicarbo- nil(metil)amino)acético. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 0,83 min. EM: m/z = 315,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,00 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,58-4,38 (m, 2 H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,40-3,30 (m, 2 H), 2,88-2,68 (m, 2 H), 2,38 (s, 3H), 2,01-1,79 (m, 2 H), 1,30-1,16 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00374] Composto 30 (cloridrato de 1-amino-N-( (3R,5S)-5-metil- 1-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il) ciclopropanocarboxa- mida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- amina e ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino) ciclopropanocarboxílico. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,84 min. EM: m/z = 327,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,15-4,00 (m, 1H), 3,36-3,13 (m, 2 H), 3,13-2,99 (m, 1H), 2,13 - 1,86 (m, 2 H), 1,67-1,27 (m, 6H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00375] Composto 31 (cloridrato de 1-amino-N-( (3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il) ciclopropanocarboxamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 1-(terc-butoxicarbonilamino) ciclopropanocarboxílico. HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,22 min. EM: m/z = 351,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,35-4,08 (m, 3H), 2,85-2,60 (m, 2 H), 2,08-1,93 (m, 2 H), 1,59-1,15 (m, 5H), 0,98 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00376] Composto 34 (2-amino-N-( (3R,5S)- 5-metil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino) acético. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 0,83 min. EM: m/z = 300,9 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,98 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,69 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,55-4,46 (m, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 3,94-3,82 (m, 1H), 3,07 (s, 2 H), 2,86-2,76 (m, 1H), 2,74-2,64 (m, 1H), 2,30-2,78 (m, 4H), 1,29-1,15 (m, 1H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00377] Composto 35 (cloridrato de 2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)acetamida): de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(terc-bu- toxicarbonilamino)acético. HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,19 min. EM: m/z = 325,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,27-4,07 (m, 2 H), 3,66 (s, 2 H), 2,85-2,60 (m, 2 H), 2,18-1,95 (m, 2 H), 1,27-1,13 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H).

[00378] Composto 102 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)- 2-(etil(metil)amino)propanoico. HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,54 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,35-4,26 (m, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,08 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,70 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,17-1,85 (m, 3H), 1,33-1,21 (m, 1H), 1,06-0,93 (m, 9H).

[00379] Composto 103 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (S)- 2-(etil(metil)amino)propanoico. HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,07 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94-8,90 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,46-4,37 (m, 1H), 4,36-4,27 (m, 1H), 4,17 (dd, J = 11,2, 7,1 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,81 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,69 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,17-2,00 (m, 2 H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 1H), 1,07-0,95 (m, 9H).

[00380] Composto 104 ((2R)-2-amino-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]butanamida): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)-2-(terc-bu- toxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. HPLC: 94,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 343,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,62 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,99-4,59 (m, 2 H), 4,26-3,92 (m, 1H), 3,07-2,95 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,85-2,62 (m, 2 H), 2,12-1,82 (m, 3H), 1,45-1,20 (m, 1H), 1,13-0,85 (m, 9H).

[00381] Composto 105 ((2S)-2-amino-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]butanamida): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (S)-2-(terc-bu- toxicarbonilamino)-3-metilbutanoico. HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,65 min. EM: m/z = 343,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,7Hz, 1H), 4,87 (s, 2 H), 4,18-4,02 (m, 1H), 3,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 2,95-2,84 (m, 1H), 2,79 (t, J = 12,1 Hz, 1H), 2,17-1,85 (m, 3H), 1,30 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,07-0,9 (m, 9H).

[00382] Composto 106 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-hidroxipropanamida): de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoico. HPLC: 92,4% de pureza, Tempo de Retenção = 0,93 min. EM: m/z = 355,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89-9,11 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 12 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,39-4,01 (m, 3H), 3,63-3,73 (m, 2 H), 3,41- 3,2 (m, 1H), 2,84-2,55 (m, 2 H), 2,18-1,95 (m, 2 H), 1,35-1,20 (m, 1H), 1,02 (d, J = 8 Hz, 3H).

[00383] Composto 107 ((2R)-2-amino-3-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)- 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxipropanoico. HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,96 min. EM: m/z = 331,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,75-4,59 (m, 2 H), 4,15-4,01 (m, 1H), 3,723,62 (m, 2 H), 3,40-3,32 (m, 1H), 2,91-2,80 (m, 1H), 2,79-2,69 (m, 1H), 2,11 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 2,05-1,85 (m, 1H), 1,35-1,23 (m, 1H), 1,01 (d,J= 8,0 Hz, 3H).

[00384] Composto 116 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-(piridin-3-il)propanamida): de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(piridin-3-il)propanoico. HPLC: 98,2% de pureza, Tempo de Retenção = 6,08 min. EM: m/z = 416,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,82 (m, 2 H), 8,38 (dt, J = 3,0, 1,5 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,70 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,8, 4,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,33-4,15 (m, 2 H), 4,07-3,92 (m, 1H), 3,51 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,70-2,49 (m, 2 H), 1,97 (br s, 1H), 1,82-1,77 (m, 1H), 1,06-0,87 (m, 4H).

[00385] Composto 117 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-fenilacetamida): de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,66 min. EM: m/z = 401,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25-8,09 (m, 2 H), 7,45-7,17 (m, 6H), 4,40-4,20 (m, 3H), 3,91- 3,80 (m, 1H), 2,88-2,56 (m, 2 H), 1,96-1,82 (m, 2 H), 1,28-1,04 (m, 1H), 0,90 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00386] Composto 118 ((2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]-3-(piridin-3-il)propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (S)- 2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-(piridin-3-il)propanoico. HPLC: 98,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,79 min. EM: m/z = 392,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,40-8,38 (m, 2 H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,36 (dd, J = 7,9, 4,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,63-4,54 (m, 2 H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,54-3,49 (m, 1H), 2,93 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,80-2,58 (m, 2 H), 2,00-1,74 (m, 2 H), 1,12-0,85 (m, 4H).

[00387] Composto 119 ((2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-fenilacetamida): de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-fenilacético. HPLC: 97,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,87 min. EM: m/z = 401,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,25-8,12 (dd, J = 24,8, 8,0 Hz, 2 H), 7,43-7,19 (m, 6H), 4,38-4,15 (m, 3H), 3,96-3,84 (m, 1H), 2,82-2,68 (m, 2 H), 1,99-1,80 (m, 2 H), 1,271,23 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H).

[00388] Composto 128 (3-amino-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3- b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]oxetano-3-carboxamida): de (3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 3-((terc-buto- xicarbonil)amino)oxetano-3-carboxílico. HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 0,79 min. EM: m/z = 343,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,79 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,73-4,55 (m, 2 H), 4,20-3,50 (m, 3H), 3,00-2,68 (m, 2 H), 2,20-1,85 (m, 3H), 1,70-1,58 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 1H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H).

[00389] Composto 129 (3-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]oxetano-3-carboxamida): de ácido 3- (terc-butoxicarbonilamino)oxetano-3-carboxílico e 8-((3R,5S)-3-amino- 5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,97-8,86 (m, 2 H), 8,10 (dt, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39-4,09 (m, 4H), 3,99-3,74 (m, 2 H), 2,96-2,80 (m, 1H), 2,79-2,63 (m, 1H), 2,18-1,85 (m, 3H), 1,38-1,23 (m, 1H), 1,04 (dd, J = 6,6, 2,0 Hz, 3H).

[00390] Composto 268 (2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-ciclopropilacetamida): de ácido 2- (terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropilacético e 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 47,7 + 47,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,04 + 2,17 min. EM: m/z = 365,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39-4,11 (m, 3H), 3,07-2,65 (m, 3H), 2,20-1,90 (m, 4H), 1,23 (d, J = 14,2 Hz, 2 H), 1,15-1,01 (m, 1H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,72-0,50 (m, 3H), 0,37 (s, 1H).

[00391] Composto 277 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 4- (terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico e 8-((3R,5S)-3-amino- 5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 93,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,08 min. EM: m/z = 381,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94-8,83 (m, 2 H), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42-4,24 (m, 2 H), 4,13 (tt, J = 10,2, 4,2 Hz, 1H), 2,80-2,60 (m, 4H), 2,23 (s, 2 H), 2,13-1,97 (m, 2 H), 1,27 - 1,12 (m, 1H), 1,10-0,92 (m, 10H). Exemplo 14: Síntese de composto 42 ((R)-3-amino-1-((3R,5S)-5-me- til-1-(pirido[3,2-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)pirrolidin-2-ona)

[00392] Ácido (R)-2-(benziloxicarbonilamino)-4-(metiltio) buta- noico: em temperatura ambiente, ácido (2R)-2-amino-4-(metilsulfa- nila)butanoico (4,90 g, 32,84 mmol) e carbonato de sódio (16,91 g, 159,54 mmol) foram dissolvidos em água (100 mL), ao que foi adicio-nada uma solução de cloroformiato de benzila (5,59 g, 32,74 mmol) em dioxano (50 mL) gota a gota durante período de 10 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado em uma coluna de fase reversa C18 eluindo com acetonitrila em água (0% a 50% de gradiente em 30 min) para produzir ácido (2R)-2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-4- (metilsulfanil)butanoico como óleo amarelo (3,48 g, 36%).

[00393] (3-(Benziloxicarbonilamino)-3-carboxipropil)dimetilsul- fônio: em temperatura ambiente, ácido (2R)-2-[[(benzilóxi)carbo- nil]amino]-4-(metilsulfanila)butanoico (3,31 g, 11,67 mmol) foi adicionado a CH3I (15 mL, 0,48 mol) lentamente. A solução resultante foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir [(3R)-3-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-3-carboxipropil]dimetilsul- fânio como óleo marrom (3,50 g, cru). O cru foi usado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação.

[00394] ((R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-((3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[3,2-b]pirazin-8-il)piperidin-3-ilamino)-4-oxobutil)dimetilsulfô- nio: ((R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[3,2- b]pirazin-8-il)piperidin-3-ilamino)-4-oxobutil) dimetilsulfônio foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il) piperidin-3-amina e (3-(benziloxicarbonilamino)-3-carboxipropil) dimetilsulfônio usando Método J para produzir N-[(1R)-3-(dimetilsulfaniomil) -1-[[(3R,5S)-5-metil- 1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]carbamoil]propil] carbamato como sólido marrom (3,10 g, cru). O cru foi usado na etapa seguinte diretamente sem outra purificação.

[00395] Benzil (R)-1-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[3,2-b]pirazin-8- il)piperidin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-ilcarbamato: benzil (R)-1-((3R,5S)- 5-metil-1-(pirido[3,2-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)-2-oxopirrolidin-3-ilcar- bamato foi preparado de ((R)-3-(benziloxicarbonilamino)-4-((3R,5S)-5- metil-1-(pirido[3,2-b]pirazin-8-il)piperidin-3-ilamino)-4-oxobutil)dime- tilsulfônio usando Método N. O produto cru foi purificado em uma coluna de fase reversa C18 eluindo com acetonitrila em água (0% a 80% de gradiente em 45 min) para produzir benzil N-[(3R)-1-[(3R,5S)-5-metil-1- [pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]-2-oxopirrolidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (270 mg, 5% para 3 etapas).

[00396] (R)-3-amino-1-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[3,2-b]pirazin-8- il)piperidin-3-il)pirrolidin-2-ona: A uma solução de benzil N-[(3R)-1- [(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]-2-oxopirrolidin- 3-il]carbamato (125 mg, 0,27 mmol) em ácido acético (2 mL) foi adicionada uma solução de HBr em AcOH (40%, 7 mol/L, 3 mL, 21 mmol) gota a gota em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada du-rante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (3R)-3-amino-1-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]pirrolidin-2-ona foi obtido como sólido marrom (30 mg, 32%). Composto 42: HPLC: 96,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,84 min. EM: m/z = 327,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,70 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,44 (dd, J = 12,8, 3,9 Hz, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 4,05-3,95 (m, 1H), 3,39-3,10 (m, 4H), 2,75-2,63 (m, 1H), 2,281,70 (m, 5H), 1,63-1,38 (m, 2 H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 15: Síntese de composto 43 ((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina)

[00397] (2S,6R)-2,6-dimetil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-ila): (2S,6R)- 2,6-dimetil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina foi preparado de 8-cloro- pirido[2,3-b]pirazina e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina usando Método H. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 25% a 75% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (2R,6S)-2,6-dimetil-4-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolina foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 21%). Composto 43: HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,93 min. EM: m/z = 245,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,52-4,41 (m, 2 H), 3,97-3,83 (m, 2 H), 2,842,68 (m, 2 H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H). Exemplo 16: Síntese de composto 44 (8-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfo- lino) quinoxalina-5-carbonitrila)

[00398] 8-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)quinoxalina-5-carboni- trila: 8-((2R,6S)-2,6-dimetilmorfolino)quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila e (2R,6S)-2,6-dimetilmor- folina usando Método M. O produto cru foi purificado por HPLC prepa-rativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. 8-[(2R,6S)-2,6-dimetilmorfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 39%). Composto 44: HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,30 min. EM: m/z = 269,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO, ppm) δ 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,19-4,10 (m, 2 H), 3,91-3,79 (m, 2 H), 2,752,61 (m, 2 H), 1,14 (d, J = 6,2 Hz, 6H).

[00399] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga: Composto 45 ((2S,6R)-2,6-dimetil-4-(quinolin-4-il)morfolina): de 4- cloroquinolina e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 243,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,60 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,73-7,63 (m, 1H), 7,57-7,47 (m, 1H), 6,97 (dd, J = 5,3, 1,8 Hz, 1H), 4,06-3,94 (m, 2 H), 3,47 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,64-2,50 (m, 2 H), 1,21 (dd, J = 6,3, 1,1 Hz, 6H). Exemplo 17: Síntese de composto 46 ((2S,6R)-4-(1,2-dimetil-1H-pir- rolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,6-dimetilmorfolina) ? V Yr

[00400] (2S,6R)-4-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-2,6- dimetilmorfolina: (2S,6R)-4-(1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- 2,6-dimetilmorfolina foi preparado de 4-cloro-1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina e (2R,6S)-2,6-dimetilmorfolina usando Método R. A coluna, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 25% a 70% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (2R,6S)-4-[1,2-dimetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il]-2,6-dimetilmorfolina foi obtido como sólido branco (32 mg, 12%). Composto 46: HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,88 min. EM: m/z = 260,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,22 (s, 1H), 3,92-3,74 (m, 4H), 3,67 (s, 3H), 2,63-2,48 (m, 2 H), 2,40 (s, 3H), 1,21 (d, J = 6,2 Hz, 6H). Exemplo 18: Síntese de composto 47 ((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpi- perazin-1-il)metil)-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina)

[00401] (R)-1-amino-3-(benzilóxi)propan-2-ol: em temperatura ambiente, a uma solução de (2R)-2-[(benzilóxi)metil]oxirano (5,22 g, 31,82 mmol) em etanol (25 mL) foi adicionada uma solução de NH3 em MeOH (25 mL, 7 M, 175 mmol) e NH3.H2O (28%, 14,8 mol/L, 53 mL, 0,78 mol) em sequência. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir (2R)-1-amino-3- (benzilóxi)propan-2-ol como óleo incolor (6,2 g, cru).

[00402] (R)-1-amino-3-(benzilóxi)propan-2-ol: A uma solução de (2R)-1-amino-3-(benzilóxi)propan-2-ol (6,20 g, cru) em etanol (50 mL) foi adicionado metil (2S)-2-cloropropanoato (3,33 g, 54,42 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 20 horas a 70 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cro- matografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 50% de gradiente) para produzir (2S)-N-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2- cloropropanamida como óleo amarelo claro (5,65 g, 65% para 2 etapas).

[00403] (2R,6R)-6-(benziloximetil)-2-metilmorfolin-3-ona: A uma solução de (2S)-N-[(2R)-3-(benzilóxi)-2-hidroxipropil]-2-cloropropana- mida (4,12 g, 15,18 mmol) em tetra-hidrofurano (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (1,02 g, 42,50 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (30 mL) lentamente. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 100% de gradi-ente) para produzir (2R,6R)-6-[(benzilóxi)metil]-2-metilmorfolin-3-ona como óleo amarelo claro (2,68 g, 75%).

[00404] (2R,6R)-2-(benziloximetil)-6-metilmorfolina: A uma solução de (2R,6R)-6-[(benzilóxi)metil]-2-metilmorfolin-3-ona (5,40 g, 22,93 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) foi adicionado LiAlH4 (2,00 g, 52,56 mmol) em porções em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (40 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir (2R,6R)-2-[(benzilóxi)metil]-6-metilmorfolina como óleo amarelo claro (5,40 g, cru).

[00405] ((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metanol: A -78oC, a uma solução de (2R,6R)-2-[(benzilóxi)metil]-6-metilmorfolina (1,00 g, cru) em diclorometano (20 mL) foi adicionada uma solução de BBr3 em dicloro- metano (5 mL, 3 M, 15,00 mmol) gota a gota durante período de 10 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 3 horas a -78oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NaOH (1 M, 15 mL) lentamente. A mistura resultante foi extraída com diclorometano (60 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir [(2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il]metanol como sólido branco (500 mg, cru).

[00406] ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2- il)metanol: ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)me- tanol foi preparado de ((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metanol e 8-cloropi- rido[2,3-b]pirazina usando Método M. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em éter de petróleo (0% a 50% de gradiente) para produzir [(2R,6R)-6-metil-4-[pirido[2,3-b]pirazin-8- il]morfolin-2-il]metanol como óleo amarelo (2,00 g, 28% para 3 etapas). Método T

[00407] ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2- il)metil 4-metilbenzenossulfonato: A 5 oC, a uma solução de [(2R,6R)- 6-metil-4-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolin-2-il]metanol (638 mg, 2,45 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionado hidreto de sódio (203 mg, 8,45 mmol) em porções. A mistura resultante foi agitada durante 10 min a 5oC, e em seguida foi adicionada por uma solução de cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila (926 mg, 4,86 mmol) em dicloro- metano (3 mL) gota a gota durante período de 5 minutos. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 8 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir [(2R,6R)-6-metil-4-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]mor- folin-2-il]metil 4-metilbenzeno-1-sulfonato como sólido amarelo (600 mg, cru). Método U

[00408] (2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)morfolina: A uma solução de [(2R,6R)-6-metil-4-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolin-2-il]metil 4-metilbenzeno-1-sulfonato (60 mg, cru) em N,N-dimetilformamida (5 mL) foram adicionados 1-metilpi- perazina (21 mg, 0,21 mmol) e TEA (42 mg, 0,41 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 10 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL) e foi extraída com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, SunFire Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 5 um 10 nm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 25% a 75% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (2R,6S)-2-metil-6-[(4-metilpiperazin-1- il)metil]-4-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolina foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 36% para 2 etapas). Composto 47: HPLC: 94,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,41 min. EM: m/z = 343,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65-4,53 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 2 H), 2,85-2,39 (m, 11H), 2,35-2,25 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 19: Síntese de composto 48 ((2R,6S)-2-metil-6-(piperazin - 1-ilmetil)-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina)

[00409] (2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4-(pirido[2,3-b] pi- razin-8-il)morfolina: (2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4-(pirido [2,3-b]pirazin-8-il)morfolina foi preparado de ((2R,6R)-6-metil-4-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e terc-butil piperazina-1-carboxilato usando Método U e Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 0,02% v/v de HCl), 3% a 8% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. (2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolina foi obtido como sólido marrom claro (15 mg, 22% para 2 etapas). Composto 48: HPLC: 99,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,92 min. EM: m/z = 329,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,12-3,83 (m, 2 H), 2,95-2,40 (m, 12 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 20: Síntese de composto 49 ((2R,6S)-2-metil-6-(piperazin- 1-ilmetil)-4-(quinolin-5-il)morfolina)

[00410] (2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4-(quinolin-5-il) morfolina: (2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)-4-(quinolin-5-il)morfo- lina foi preparado de ((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metanol, 5-cloroqui- nolina, cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila, e terc-butil piperazina-1- carboxilato usando Método M, T, U, e Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. 4-[(2R,6S)-2-metil-6-(piperazin-1-ilmetil)morfolin-4-il]quino- lina foi obtido como sólido esbranquiçado (35 mg, 15% para 4 etapas). Composto 49: HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,53 min. EM: m/z = 327,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 1H), 7,98-7,88 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,58-7,48 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,20-3,94 (m, 2 H), 3,72- 3,32 (m, 2 H), 2,92-2,82 (m, 4H), 2,75-2,38 (m, 8H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 21: Síntese de composto 50 (8-((2R,6S)-2-metil-6-((4-me- tilpiperazin-1-il)metil)morfolino)quinoxalina-5-carbonitrila)

[00411] Cloridrato de 8-((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1- il)metil)morfolino)quinoxalina-5-carbonitrila: cloridrato de 8- ((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)morfolino)quinoxalina-5- carbonitrila foi preparado de ((2R,6R)-6-metilmorfolin-2-il)metanol, 8- bromoquinoxalina-5-carbonitrila, cloreto de 4-metilbenzeno-1-sulfonila e 1-metilpiperazina usando Método M, T, e U. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 0,02% v/v de HCl), 15% a 40% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. Cloridrato de 8-((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1-il)me- til)morfolino)quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido preto (50 mg, 20% para 3 etapas). Composto 50: HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,48 min. EM: m/z = 367,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,57-4,39 (m, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 4,18-3,40 (m, 12 H), 3,02 (s, 3H), 2,90-2,74 (m, 2 H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 3H). Exemplo 22: Síntese de composto 51 ((2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpi- perazin-1-il)metil)-4-(quinolin-5-il)morfolina)

[00412] (2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1 -il)metil)-4-(quino- lin-5-il)morfolina: (2R,6S)-2-metil-6-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-4- (quinolin-5-il)morfolina foi preparado de ((2R,6R)-6-metil-4-(quinolin-5- il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e 1-metilpiperazina usando Método U. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 20% a 40% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. 4- [(2R,6S)-2-metil-6-[(4-metilpiperazin-1-il)metil]morfolin-4-il]quinolina foi obtido como sólido marrom claro (45 mg, 55%). Composto 51: HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,10 min. EM: m/z = 341,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,13-8,03 (m, 1H), 8,01-7,88 (m, 1H), 7,77-7,61 (m, 1H), 7,59-7,47 (m, 1H), 6,99 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,19-3,94 (m, 2 H), 3,623,42 (m, 2 H), 2,84 (s, 2 H), 2,70-2,36 (m, 10H), 2,26 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00413] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00414] Composto 52 ((2R,6S)-2-metil-6-((4-propilpiperazin-1- il)metil)-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina): de ((2R,6R)-6-metil-4- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e 1-propilpiperazina. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 0,99 min. EM: m/z = 371,30 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,11- 3,83 (m, 2 H), 2,88 -2,25 (m, 14H), 1,62-1,43 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 3H).

[00415] Composto 53 ((2S,6R)-2-(((S)-3,4-dimetilpiperazin-1- il)metil)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina): de ((2R,6R)-6- metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfo- nato e cloridrato de (S)-1,2-dimetilpiperazina. HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,86 min. EM: m/z = 357,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,68-4,52 (m, 1H), 4,49-4,37 (m, 1H), 4,11-3,85 (m, 2 H), 2,98 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 2,892,70 (m, 4H), 2,59 - 2,20 (m, 8H), 2,06-1,92 (m, 1H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H).

[00416] Composto 54 ((2R,6S)-2-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)-6-((3,3,4-trimetilpiperazin-1-il)metil)morfolina): de ((2R,6R)-6-me- til-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfo- nato e 1,2,2-trimetilpiperazina. HPLC: 98,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,63 min. EM: m/z = 371,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,77 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,81-4,67 (m, 1H), 4,41-4,29 (m, 1H), 4,05-3,82 (m, 2 H), 2,89-2,15(m, 13H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,08 (s, 6H).

[00417] Composto 55 (N,N-dimetil-1-(((2S,6R)-6-metil-4-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil)piperidin-4-amina): de ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metil- benzenossulfonato e N,N-dimetilpiperidin-4-amina. HPLC: 93,3% de pureza, Tempo de Retenção = 0,83 min. EM: m/z = 371,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64-4,52 (m, 1H), 4,48-4,36 (m, 1H), 4,09-3,83 (m, 2 H), 3,24-3,08 (m, 1H), 3,02 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,85-2,73 (m, 2 H), 2,60-2,39 (m, 2 H), 2,35-1,99 (m, 9H), 1,92-1,78 (m, 2 H), 1,63-1,49 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00418] Composto 56 ((2R,6S)-2-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)-6-((4-(pirrolidin-1-il)piperidin-1-il)metil)morfolina): de ((2R,6R)-6- metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfo- nato e 4-(pirrolidin-1-il)piperidina. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 397,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,09-3,83 (m, 2 H), 3,19-3,06 (m, 1H), 3,04-2,91 (m, 1H), 2,87-2,71 (m, 2 H), 2,70-2,39 (m, 6H), 2,22-1,86 (m, 5H), 1,88-1,72 (m, 4H), 1,68-1,47 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00419] Composto 57 (8-((2R,6S)-2-metil-6-((4-(pirrolidin-1-il)pi- peridin-1-il)metil)morfolino)quinoxalina-5-carbonitrila): A partir de ((2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil 4-metilben- zenossulfonato e 4-(pirrolidin-1-il)piperidina. HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 2,24 min. EM: m/z = 421,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,13-3,97 (m, 3H), 3,08 (s, 1H), 2,91 (s, 1H), 2,80-2,40 (m, 6H), 2,20-1,40 (m, 13H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00420] Composto 58 ((2S,6R)-2-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-6-me- til-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina): A partir de ((2R,6R)-6-metil- 4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e 1,4'-bipiperidina. HPLC: 94,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 411,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,64-4,50 (m, 1H), 4,49-4,35 (m, 1H), 4,09-3,85 (m, 2 H), 3,25-2,97 (m, 2 H), 2,86-2,72 (m, 2 H), 2,65-2,29 (m, 6H), 2,151,80 (m, 4H), 1,69-1,41 (m, 9H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00421] Composto 59 (8-((2S,6R)-2-(1,4'-bipiperidin-1'-ilmetil)-6- metilmorfolino)quinoxalina-5-carbonitrila): de ((2R,6R)-4-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e 1,4'-bipiperidina. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,72 min. EM: m/z = 435,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28-3,90 (m, 4H), 3,25-3,15 (m, 1H), 3,10-3,00 (m, 1H), 2,80-2,35 (m, 9H), 2,20-1,80 (m, 4H), 1,70-1,40 (m, 8H), 1,22 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00422] Composto 60 ((2R,6S)-2-metil-6-((4-morfolinopiperidin-1- il)metil)-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina): de ((2R,6R)-6-metil-4- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil 4-metilbenzenossulfonato e 4-(piperidin-4-il)morfolina. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,85 min. EM: m/z = 413,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,65-4,43 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,103,83 (m, 2 H), 3,72-3,63 (m, 4H), 3,24-3,10 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 1H), 2,88-2,70 (m, 2 H), 2,61-2,41 (m, 6H), 2,27-2,01 (m, 3H), 1,96-1,82 (m, 2 H), 1,62-1,44 (m, 2 H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00423] Composto 467 (8-[(2R,6S)-2-metil-6-{[4-(morfolin-4-il)pi- peridin-1-il]metil}morfolin-4-il]quinoxalina-5-carbonitrila: A partir de [(2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolin-2-il]metil 4-metilben- zeno-1-sulfonato e 4-(piperidin-4-il)morfolina. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 437,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 12,2, 2,3 Hz, 1H), 4,19-4,08 (m, 2 H), 4,01 (ddd, J = 10,3, 6,4, 2,5 Hz, 1H), 3,763,69 (m, 4H), 3,22 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,07 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,5, 10,3, 2,7 Hz, 2 H), 2,64-2,45 (m, 6H), 2,28-2,07 (m, 3H), 1,93 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 1,66-1,54 (m, 2 H), 1,27 (d, J = 6,2 Hz, 3H). Exemplo 23: Síntese de composto 61 (N-(1-(((2S,6R)-6-metil-4-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)isobutira- mida)

[00424] N-(1 -(((2S,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il) morfo- lin-2-il)metil)piperidin-4-il)isobutiramida: N-(1-(((2S,6R)-6-metil-4- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil)piperidin-4-il)isobutiramida foi preparado de terc-butil 4-aminopiperidina-1-carboxilato, ácido isobutí- rico, e ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil tri- fluorometanossulfonato usando Método J, Q, e U. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 8 min; Detector, UV 254 nm. (2R,6S)-2-metil-6-[[4-(morfolin-4-il)piperidin- 1-il]metil]-4-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolina foi obtido como sólido amarelo (15 mg, 1,4%). Composto 61: HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 413,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,10-3,85 (m, 2 H), 3,71-3,54 (m, 1H), 3,08 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 2,96 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 2,87-2,61 (m, 2 H), 2,64-2,12 (m, 5H), 1,83 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,65-1,45 (m, 2 H), 1,24 (d,J= 6,2 Hz, 3H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 6H). Exemplo 24: Síntese de composto 62 (N-etil-1-(((2S,6R)-6-metil-4- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil)piperidina-4-carboxa- mida)

[00425] Ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico: A uma solução de 1-terc-butil 4-metil piperidina-1,4-dicarboxilato (1,19 g, 4,87 mmol) em metanol (24 mL) e tetra-hidrofurano (24 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (599 mg, 24,99 mmol) em água (8 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 2 com solução de cloreto de hidrogênio (1 M). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 1-[(terc-butóxi)carbonil] piperidina-4-carbo- xílico como sólido branco (1,10 g, 84%). EM: m/z = 128,0 [M-H]+.

[00426] N-etil-1-(((2S,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il) mor- folin-2-il) metil)piperidina-4-carboxamida: N-etil-1-(((2S,6R)-6-metil- 4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metil)piperidina-4-carboxamida foi preparado de ácido 1-(terc-butoxicarbonil)piperidina-4-carboxílico, etanamina e ((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2- il)metil trifluorometanossulfonato usando Método J, Q, e U. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. N-etil-1-[[(2S,6R)-6-metil-4-[pirido[2,3- b]pirazin-8-il]morfolin-2-il]metil]piperidina-4-carboxamida foi obtido como sólido amarelo (20 mg, 10%). Composto 62: HPLC: 90,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 399,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,66-4,54 (m, 1H), 4,47-4,35 (m, 1H), 4,08-3,83 (m, 2 H), 3,23-3,09 (m, 3H), 3,05-2,93 (m, 1H), 2,86-2,72 (m, 2 H), 2,602,40 (m, 2 H), 2,23-2,01 (m, 3H), 1,87-1,68 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 25: Síntese de composto 63 ((3-aminoazetidin-1-il) ((2R, 6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b] pirazin-8-il)morfolin-2-il)metanona)

[00427] Ácido (2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il) morfo- lina-2-carboxílico: A 10oC, a uma solução de [(2R,6R)-6-metil-4-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolin-2-il]metanol (90 mg, 0,35 mmol) em diclo- rometano (15 mL) foram adicionados acetato de (acetilóxi)(fenil)- lambda3-iodanila (234 mg, 0,73 mmol) e TEMPO (11 mg, 0,07 mmol). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 10oC, e em seguida aquecida para temperatura ambiente e agitada durante mais 17 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente por solução de Na2S2O4 sat. (2,5 mL). O valor de pH da mistura foi ajustado para 9 com solução de hidróxido de sódio (1 M). A mistura resultante foi lavada com água (5 mL x 3) e as fases aquosas combinadas foram diluídas por BuOH (10 mL). O pH da solução aquosa foi ajustado para 5 por H2SO4 (5 M) e a solução resultante foi extraída com BuOH (10 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir ácido (2R,6R)-6-metil-4- [pirido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolina-2-carboxílico que foi obtido como sólido amarelo (76 mg, cru). EM: m/z = 275,0 [M-H]+. O produto cru foi usado na etapa seguinte sem outra purificação.

[00428] (3-aminoazetidin-1-il)((2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b] pi- razin-8-il)morfolin-2-il)metanona: (3-aminoazetidin-1-il)((2R,6R)-6- metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolin-2-il)metanona foi preparado de ácido (2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina-2-carboxílico e cloridrato de terc-butil azetidin-3-ilcarbamato usando Método J e Q. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; Fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 70% de gradiente em 10 min; Detector, UV 254 nm. 1-[[(2R,6R)-6-metil-4-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]morfolin-2-il]carbonil]azetidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo claro (15 mg, 6%). Composto 63: HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,86 min. EM: m/z = 329,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 3,3, 1,8 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,88-4,78 (m, 1H), 4,76-4,64 (m, 1H), 4,594,07 (m, 4H), 4,06-3,62 (m, 3H), 3,17-3,05 (m, 1H), 2,97-2,81 (m, 1H), 1,32 (d, J = 6,0 Hz, 3H).

[00429] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00430] Composto 64 ((2R,6R)-6-metil-N-((R)-piperidin-3-il)-4-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina-2-carboxamida): de ácido (2R,6R)- 6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina-2-carboxílico e (R)-terc-butil 3-aminopiperidina-1-carboxilato. HPLC: 93,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,96 minuto. EM: m/z = 357,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,91-4,83 (m, 1H), 4,49-4,29 (m, 2 H), 4,07-3,95 (m, 2 H), 3,11 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,06-2,79 (m, 3H), 2,70-2,52 (m, 2 H), 1,9-1,72 (m, 2 H), 1,65-1,53 (m, 2 H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00431] Composto 65 ((2R,6R)-6-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)-4- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina-2-carboxamida): de ácido (2R,6R)-6-metil-4-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)morfolina-2-carboxílico e 1- metilpiperidin-4-amina. HPLC: 95,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,00 min. EM: m/z = 371,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,49-4,27 (m, 2 H), 4,06-3,94 (m, 1H), 3,873,68 (m, 2 H), 3,05-2,83 (m, 4H), 2,32-2,10 (m, 5H), 1,91-1,77 (m, 2 H), 1,72-1,56 (s, 2 H), 1,33 (d, J = 6,2 Hz, 3H).

[00432] Composto 468 ((2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-me- til-N-(1-metilpiperidin-4-il)morfolina-2-carboxamida): A partir de ácido (2R,6R)-4-(8-cianoquinoxalin-5-il)-6-metilmorfolina-2-carboxílico e 1-metilpiperidin-4-amina. HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,19 min. EM: m/z = 395,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96 (dd, J = 17,8, 1,7 Hz, 2 H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,96-4,87 (m, 1H), 4,54 (dt, J= 12,4, 2,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 4,21-4,04 (m, 2 H), 3,79 (td, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,98-2,78 (m,4H), 2,32 (s,3H), 2,19 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,95-1,83 (m,2 H), 1,74-1,58 (m, 2 H), 1,40-1,25 (m, 3H). Exemplo 26: Síntese de composto 66 ((3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina)

[00433] terc-Butil N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin- 5-il]piperidin-3-il]carbamato: em temperatura ambiente, a uma solução de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolina (950 mg, 3,44 mmol) em DMF (10 mL) foram adicionados terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]car- bamato (718 mg, 3,35 mol), K3PO4 (2,19 g, 10,29 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (356 mg, 0,34 mmol) e DavePhos (270 mg, 0,69 mmol). A mistura resultante foi aquecida para 130 oC e agitada durante 3 h. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 14% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carba- mato como sólido amarelo (1,10 g, 77%). EM: m/z = 410,2 [M + H]+.

[00434] (3R,5S)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperi- din-3-amina: em temperatura ambiente, a uma solução de terc-butil N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamato (787 mg, 1,92 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio em 1,4-dioxano (5 mL, 4 M). A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH4OH), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo claro (500 mg, 83%). Composto 66: HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 3,18 min. EM: m/z = 310,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,4, 1,6 Hz, 1H), 8,67-8,57 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,59-3,50 (m, 1H), 3,42-3,33 (m, 1H), 3,27-3,17 (m, 1H), 2,52-2,36 (m, 2 H), 2,21-2,07 (m, 2 H), 1,08-0,93 (m, 4H). Exemplo 27: Síntese de composto 67 ((3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1-(8- metoxiquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00435] 3-Metoxibenzeno-1,2-diamina: em temperatura ambiente, a uma solução de 2-metóxi-6-nitroanilina (4,75 g, 28,25 mmol) em metanol (150 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 500 mg) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi aspirado e inundado com hidrogênio. A mistura de reação foi hidrogenada durante 2 horas em temperatura ambiente sob atmosfera de H2 usando um balão de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir 3-metoxibenzeno-1,2-diamina como óleo vermelho escuro (3,66 g, 94%). EM: m/z = 139,1 [M + H]+.

[00436] 5-Metoxiquinoxalina: em temperatura ambiente, uma solução de oxaldeído em H2O (40%, 4 mL) foi adicionada a uma solução de 3-metoxibenzeno-1,2-diamina (3,66 g, 26,53 mmol) em água (100,00 mL). Em seguida, NaHSO3 (7,59 g, 72,94 mmol) foi adicionado lentamente. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, os sólidos insolúveis na mistura de reação foram filtrados. O filtrado foi extraído com DCM (300 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão re-duzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% de gradiente) para produzir 5-metoxi- quinoxalina como óleo vermelho escuro (3,02 g, 71%). EM: m/z = 161,0 [M + H]+.

[00437] 5-Bromo-8-metoxiquinoxalina: A uma solução de 5-meto- xiquinoxalina (3,02 g, 18,86 mmol) em tolueno (100 mL) e acetonitrila (100 mL) foi adicionado NBS (5,04 g, 28,29 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas a 50 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% de gradiente) para produzir 5-bromo-8-metoxiquinoxalina como sólido amarelo (4,23 g, 94%). EM: m/z = 238,8 [M + H]+.

[00438] terc-Butil N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]carbamato: A uma solução de 5-bromo-8-metoxi- quinoxalina (1,92 g, 8,04 mmol) em DMF (30 mL) foram adicionados terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (1,52 g, 7,09 mmol), K3PO4 (5,13 g, 24,17 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (760 mg, 0,73 mmol) e Davephos (570 mg, 1,45 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 3 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8- metoxiquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como óleo vermelho escuro (1,11 g, 37%). EM: m/z = 373,1 [M + H]+.

[00439] (3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5- il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (429 mg, 1,15 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 30 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de H2O (50 mL). Em seguida, o valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 8 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi extraída com DCM (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir (3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)- 5-metilpiperidin-3-amina como óleo vermelho escuro (180 mg, 57%). EM: m/z = 273,1 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,92 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2 H), 3,94 (s, 3H), 3,67 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 11,4, 3,1 Hz, 1H), 2,96 (td, J = 10,1, 9,0, 5,2 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 15,5, 10,8 Hz, 2 H), 1,95 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 0,79 (q, J = 12,0 Hz, 1H).

[00440] (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-amina: A uma solução de (3R,5S)-1-(8-metoxi- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina (90 mg, 0,33 mmol) em aceto- nitrila (5 mL) foram adicionados 1-bromo-2-metoxietano (45 mg, 0,34 mmol) e carbonato de potássio (238 mg, 1,72 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida para 100 oC e agitada du-rante 16 horas. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH4OH), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1-(8-metoxi- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido como xarope amarelo (38 mg, 32%). Composto 67: HPLC: 92,7% de pureza, Tempo de Retenção = 0,99 min. EM: m/z = 331,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,92-3,84 (m, 1H), 3,60-3,48 (m, 3H), 3,36 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 13,9, 8,0 Hz, 1H), 2,97-2,81 (m, 2 H), 2,41-2,29 (m, 2 H), 2,20-2,04 (m, 2 H), 1,04-0,87 (m, 4H).

[00441] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00442] Composto 201 ((2R)-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-1-(8-metoxi- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida): de ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-amina. HPLC: 97,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,12 min. EM: m/z = 373,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 2 H), 5,29 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,04 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,69-3,55 (m, 3H), 2,622,50 (m, 1H), 2,27 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,03-1,85 (m, 3H), 1,23-1,12 (m, 1H), 0,91 e 0,89 (d, J = 8,2 Hz, 6H), 0,76 (d, J = 6,7 Hz, 3H).

[00443] Composto 202 (N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 3,3-dimetilbuta- noico e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 371,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,98-8,82 (m, 2 H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22-7,12 (m, 2 H), 4,08-3,90 (m, 4H), 3,70-3,61 (m, 2 H), 2,48-2,32 (m, 1H), 2,30-2,28 (m, 1H), 2,02-1,86 (m, 4H), 1,05-0,85 (m, 13H).

[00444] Composto 203 (2-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-metoxi- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(dimeti- lamino)acético e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina. HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,92 min. EM: m/z = 371,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,24-4,12 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,66 (dd, J = 10,9, 4,3 Hz, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 2,89 (s, 2 H), 2,45 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,33-2,15 (m, 7H), 2,09-1,91 (m, 2 H), 1,04 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1H), 0,90 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Exemplo 28: Síntese de composto 68 ((3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina) Legendas da figura acima: 3 horas; rt = temperatura ambiente; 16 horas; 3 horas; rt = temperatura ambiente; 14 horas; 3 horas; 2 horas

[00445] terc-Butil (3R,5S)-5-metil-1-(quinolin-5-il)piperidin-3-il- carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3- il]carbamato (4,75 g, 22,16 mmol) em DMF (50 mL) foram adicionados 5-bromoquinolina (5,07 g, 24,38 mmol), K3PO4 (14,16 g, 66,73 mmol), Davephos (1,75 g, 4,44 mmol) e Pd2(dba)3.CHCl3 (2,30 g, 2,22 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 3 horas a 130 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 20% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-5-metil-1-(quinolin-5-il)pi- peridin-3-il]carbamato como sólido amarelo (4,00 g, 53%). EM: m/z = 342,1 [M + H]+.

[00446] terc-Butil N-[(3R,5S)-1-(8-iodoquinolin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-5-metil-1- (quinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato (3,80 g, 11,13 mmol) em DMF (50 mL) foi adicionado NIS (2,76 g, 12,25 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas em tem-peratura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 35% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-iodoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]carbamato como sólido amarelo (4,30 g, 83%). EM: m/z = 468,1 [M + H]+.

[00447] terc-Butil N-[(3R,5S)-1-(8-etenilquinolin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-iodo- quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (4,09 g, 8,74 mmol) em to- lueno (50 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (1,01 g, 0,87 mmol) e tribu- til(etenil)estanano (4,16 g, 13,12 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 3 horas a 120oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 17% de gradiente) para produzir terc-butil N- [(3R,5S)-1-(8-etenilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (2,20 g, 68%). EM: m/z = 368,2 [M + H]+.

[00448] terc-Butil N-[(3R,5S)-1-(8-formilquinolin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-ete- nilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (2,09 g, 5,69 mmol) em THF (73 mL) foram adicionados OsO4 (145 mg, 0,57 mmol), NaIO4 (4,86 g, 22,74 mmol), e água (14 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de Na2S2O3 sat. (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-formilqui- nolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (800 mg, 38%). EM: m/z = 370,1 [M + H]+.

[00449] terc-Butil N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5- metilpiperidin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)- 1-(8-formilquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (760 mg, 2,06 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado BAST (1,37 g, 6,18 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 17% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (400 mg, 50%). EM: m/z = 392,2 [M + H]+.

[00450] (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperi- din-3-amina: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (45 mg, 0,12 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada solução de HCl concentrada (12 M, 0,2 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL x 3), e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH4OH), 45% a 75% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpi- peridin-3-amina foi obtido como óleo amarelo (20 mg, 57%). Composto 68: HPLC: 97,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,34 min. EM: m/z = 292,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,96-7,87 (m, 1H), 7,86-7,44 (m, 2 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,52-3,42 (m, 1H), 3,343,11 (m, 2 H), 2,49-2,29 (m, 2 H), 2,19-1,97 (m, 2 H), 1,07-0,86 (m, 4H). Exemplo 29: Síntese de composto 69 e composto 70 (8-(3-amino-5- ciclopropilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila): B YyNH2 (HO)2B—<^] Δ^^NH2 (Boc)2O ^y^NHBoc Rh;c. IT Pd(PPh3)4, CS2CO3, dioxano % J NaHMDS, IT PtO2, AcOH, 70oC, 24h H2O, 100°C, 15 horas THF’ rt’ 2h

[00451] 5-Ciclopropilpiridin-3-amina: A uma solução de 5-bromopi- ridin-3-amina (4,75 g, 27,45 mmol) em dioxano (45 mL) foram adicionados ácido ciclopropilborônico (4,75 g, 55,30 mmol), Cs2CO3 (28 g, 85,67 mmol), tetracis(trifenilfosfano)paládio (1,66 g, 1,44 mmol) e água (5 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 15 horas a 100 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (200 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 100% de gradiente) para produzir 5-ciclopropilpiridin-3-amina como óleo marrom claro (2,08 g, 56%). EM: m/z = 135,0 [M + H]+.

[00452] terc-Butil N-(5-ciclopropilpiridin-3-il)carbamato: A 0 oC, a uma solução de 5-ciclopropilpiridin-3-amina (2,08 g, 15,49 mmol) em te- tra-hidrofurano (30 mL) foi adicionada uma solução de NaHMDS (6,84 g, 37,30 mmol) em tetra-hidrofurano (20 mL) gota a gota durante período de 10 minutos. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 0 oC, e em seguida foi adicionada por uma solução de di-terc-butil dicarbonato (4,85 g, 22,20 mmol) em tetra-hidrofurano (25 mL) gota a gota. A mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma- tografia flash eluindo com MeOH em EtOAc (0% a 80% de gradiente) para produzir terc-butil N-(5-ciclopropilpiridin-3-il)carbamato como sólido branco (2,52 g, 69%). EM: m/z = 235,0 [M + H]+.

[00453] terc-Butil 5-ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato: Em um tubo selado foram adicionados terc-butil N-(5-ciclopropilpiridin-3-il)car- bamato (2,52 g, 10,74 mmol), PtO2 (520 mg, 2,29 mmol), Rh/C (520 mg, 5%) e ácido acético (220 mL) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O tubo de reação foi aspirado e inundado com hidrogênio. Em seguida, a reação foi hidrogenada durante 24 horas a 70oC sob 15 atm de atmosfera de hidrogênio. Após resfriar para temperatura ambi-ente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL) e o valor de pH da mistura foi ajustado para 9 por solução de NaOH (0,5 mol/L). A mistura resultante foi extraída com DCM (150 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-(5-ciclopropilpiperidin-3-il)carba- mato como sólido branco (2,47 g, 57%). EM: m/z = 241,1 [M + H]+.

[00454] terc-Butil N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpipe- ridin-3-il]carbamato: A uma solução de 8-bromoquinoxalina-5-carboni- trila (2,47 g, 10,55 mmol) em N,N-dimetilformamida (25 mL) foram adicionados terc-butil N-(5-ciclopropilpiperidin-3-il)carbamato (2,10 g, 8,74 mmol) e DIEA (3,14 g, 24,26 mmol) em temperatura ambiente. A solu-ção resultante foi em seguida agitada durante 15 horas a 130 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (80 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (150 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi re- movido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 20% de gradiente) para produzir terc-butil N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpiperidin-3- il]carbamato como sólido amarelo (2,80 g, 67%). EM: m/z = 394,2 [M + H]+.

[00455] 8-(3-amino-5-ciclopropilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-car- bonitrila: A uma solução de terc-butil N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ci- clopropilpiperidin-3-il]carbamato (850 mg, 2,16 mmol) em metanol (15 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio em dioxano (4 M, 4 mL). A solução resultante foi agitada durante 1 hora a 40 oC. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH4OH), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois enantiômeros foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRAL- PAK AD-3, 0,46 x 10 cm, 5 um; fase móvel, hexano (0,1% de DEA) em EtOH, 60% isocrático em 15 min; detector, UV 254 nm. 8-[(3S,5S)-3- amino-5-ciclopropilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (78 mg, 12%). Isômero 1: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,44 min. EM: m/z = 294,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,87 (dd, J = 15,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39-4,17 (m, 2 H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 2 H), 2,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,28-1,06 (m, 2 H), 0,65-0,38 (m, 3H), 0,23-0,11 (m, 2 H). Isômero 2: HPLC: 99% de pureza, EM: m/z = 294,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,87 (dd, J = 15,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,39-4,17 (m, 2 H), 3,09-2,97 (m, 1H), 2,81-2,60 (m, 2 H), 2,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 1,28-1,06 (m, 2 H), 0,65-0,38 (m, 3H), 0,23-0,11 (m, 2 H). Exemplo 30: Síntese de composto 71 (cis-5-(3-amino-5-trifluoro- metil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila) Método V

[00456] terc-Butil éster de ácido cis-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5- trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de 5-bromo-qui- nolina-8-carbonitrila (500 mg; 2,15 mmol), cis-3-(boc-amino)-5-(trifluor- metil)piperidina (691 mg; 2,57mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di- i-propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(II), aduto de metil-t-bu- tiléter (88 mg; 0,11 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bi- fenila (50 mg; 0,11 mmol) e carbonato de césio (1,4 g; 4,3 mmol) em terc-butanol anidroso (15 mL) foi tratada com micro-ondas a 85 oC durante 8 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia, eluindo com hexanos e acetato de etila para fornecer terc-butil éster de ácido [1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-carbâmico (731 mg; 80%) como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,57 (ddd, J = 8,3, 6,2, 4,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 1H), 4,06 (s, 1H), 3,75 (dd, J = 11,8, 4,6 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 1H), 2,89 (t, J = 11,3 Hz, 1H), 2,79 (dtq, J = 15,3, 7,5, 3,8 Hz, 1H), 2,56 - 2,39 (m, 2 H), 1,54 - 1,33 (m, 10H); EM: m/z = 421 [M + H]+. (Nota: No Método V, o complexo de paládio pode também ser RuPhos Paladaciclo de terceira geração (Metanossulfonato(2-diciclo-hexilfos- fino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)(2'-amino-1,1'-bifenil-2-il) paládio(II)) em vez de RuPhos Paladaciclo de primeira geração (cloro(2-diciclo-he- xilfosfino-2',6'-di-i-propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)] paládio(II)), o solvente pode também ser THF ou dioxano em vez de terc-butanol, a base pode também ser terc-butóxido de sódio em vez de carbonato de césio e a temperatura de reação pode variar de 85oC a 100oC)

[00457] Cis-5-(3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina- 8-carbonitrila: A uma solução de terc-butil éster de ácido [1-(8-ciano- quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-carbâmico (720 mg; 1,71 mmol) em metanol anidroso (17 mL) foi adicionada uma solução de ácido hidroclórico (12,8 mL; 51,4 mmol) a 4 M em dioxano e a solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Éter (40 mL) foi adicionado à mistura de reação e a solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante 20 min. A suspensão laranja foi filtrada, o sólido amarelo foi lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer cloridrato de 5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quino- lina-8-carbonitrila (571 mg; 94%) como um sólido amarelo. Composto 71: 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 8,94 (dd, J = 4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 8,8, 4,5 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,02 - 3,87 (m, 1H), 3,82 (dd, J = 11,5, 3,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 3,17 (td, J = 8,0, 3,9 Hz, 1H), 3,05 (td, J = 11,4, 8,8 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,81 (q, J = 12,2 Hz, 1H); EM: m/z = 321 [M + H]+.

[00458] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00459] Composto 423 (cloridrato de 5-(5-amino-3,3-difluoro-pi- peridin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila): A partir de 5-bromo-quinolina- 8-carbonitrila e terc-butil éster de ácido (5,5-difluoro-piperidin-3-il)-car- bâmico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,88 min. EM: m/z = 289 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério, ppm) δ 8,96 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 8,89 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 4,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,81 - 3,68 (m, 2 H), 3,64 - 3,40 (m, 2 H), 2,74 (tdd, J = 19,9, 7,8, 5,4 Hz, 1H), 2,67 - 2,48 (m, 1H).

[00460] Composto 510 (5,5-Difluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamina): A partir de 5-bromo-8-trifluorometil-quinolina e terc-butil éster de ácido (5,5-difluoro-piperidin-3-il)-carbâmico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 9,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,36 (m, 1H), 3,30 - 3,17 (m, 2 H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,95 - 1,65 (m, 3H). EM: m/z = 332 [M + H]+.

[00461] Composto 524 (cloridrato de 8-(3-amino-4-fluoro-piperi- din-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila): A partir de 8-bromo-quinoxalina- 5-carbonitrila e terc-butil éster de ácido 4-fluoro-piperidin-3-il)-carbâ- mico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,60 (s, 3H), 8,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,03 (td, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 4,90 (td, J = 8,9, 4,8 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,54 - 3,37 (m, 1H), 2,32 (ddt, J = 13,0, 8,6, 3,7 Hz, 1H), 2,06 - 1,81 (m, 1H). EM: m/z = 272 [M + H]+.

[00462] Composto 553 ((3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-1,7-naftiridin-5- il)piperidin-3-amina): A partir de 5-bromo-8-metil-[1,7]naftiridina e terc- butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato. EM: m/z = 257 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,27 (dd, J = 4,1, 1,5 Hz, 1H), 8,64 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 3,67 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,34 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,08 (s, 3H), 2,79 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,22 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 31: Separação de composto72 e composto 73 (5-((3S,5R)- 3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e 5- ((3R,5S)-3-Amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbo- nitrila):

[00463] Os compostos títulos foram isolados por meio de cromato- grafia de SFC quiral de composto 71. (Coluna: 2,1 x 25,0 cm Chiralpak AD-H de Chiral Technologies (West Chester, PA); CO2 Co-Solvente (Solvente B): Metanol com 0,2% de hidróxido de amônio; Método Iso- crático: 20% de Co-Solvente a 80 g/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 25oC). Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,60 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,07 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,66 (tt, J = 11,2, 4,3 Hz, 1H), 2,57 (ddd, J = 15,5, 7,4, 3,4 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,04 - 1,97 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,29 (s, 2 H), 0,80 (q, J = 12,1 Hz, 1H). EM: m/z = 321 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,63 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,09 (dt, J = 12,0, 2,3 Hz, 1H), 3,11 - 2,99 (m, 1H), 2,66 (tt, J = 11,2, 4,3 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 15,5, 7,4, 3,4 Hz, 1H), 2,47 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,79 (m, 1H), 1,75 - 1,67 (m, 1H), 1,23 (s, 2 H), 0,84 (q, J = 12,1 Hz, 1H). EM: m/z = 321 [M + H]+. Exemplo 32: Síntese de composto 74 (5-((3R,5S)-3-Amino-5-metil- piperidin-1-il)-quinazolina-8-carbonitrila)

[00464] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinazolin- 5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma solução de 5-bromo-qui- nazolina-8-carbonitrila (200 mg; 0,855 mmol), terc-butil-N-[(3R,5S)-5- metilpiperidin-3-il]carbamato (220 mg; 1,03 mmol) e DIPEA (450 μl; 2,6 mmol) em etanol anidroso (3 mL) foi tratada com micro-ondas a 100oC durante 4 h. A solução marrom foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia, eluindo com hexanos e acetato de etila para fornecer terc-butil éster de ácido [1-(8-ciano-quinazolin-5-il)-5-me- til-piperidin-3-il]-carbâmico (270 mg; 86%) como um sólido amarelo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,93 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2 H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,05 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EM: m/z = 368 [M + H]+.

[00465] Cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)- quinazolina-8-carbonitrila: A uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (220 mg; 0,612 mmol) em metanol anidroso (6 mL) foi adicionada uma solução de ácido hidroclórico (4,6 mL; 18,4 mmol) a 4 M em dioxano e a solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Metanol (5 mL) foi adicionado à solução turva e éter (20 mL) foi adicionado. A solução laranja foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos e a suspensão laranja foi filtrada, o sólido laranja claro foi lavado com éter e secado sob vácuo para fornecer cloridrato de 5-(3- amino-5-metil-1-piperidil)quinazolina-8-carbonitrila (204 mg; 99%) como um sólido laranja. Composto 74: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,63 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,32 (s, 3H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 3,92 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,65 (t, J = 11,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,14 - 1,97 (m, 1H), 1,25 (q, J = 12,0 Hz, 1H), 0,97 (d, J = 6,6 Hz, 3H); EM: m/z = 268 [M + H]+.

[00466] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00467] Composto 457 (cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil- piperidin-1-il)-quinazolina-8-carbonitrila): A partir de 5-bromo-quina- zolina-8-carbonitrila e terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carba- mato. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,02 min. EM: m/z = 368 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,58 (s, 1H), 9,41 (s, 1H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 1H), 3,93 (d, J = 11,0 Hz, 2 H), 3,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 2,73 - 2,56 (m, 2 H), 2,28 - 2,16 (m, 1H), 2,17 - 2,04 (m, 1H), 1,46 (s, 9H), 1,05 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00468] Composto 459 (cloridrato de (3R,5S)-1-(8-fluoro-pirido [3,4-b] pirazin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina): A partir de 5-cloro-8- fluoropirido[3,4-b]pirazina e terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3- il]carbamato. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,62 min. EM: m/z = 362 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,64 (ddt, J = 12,7, 3,8, 1,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 3,82 (s, 1H), 2,72 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 12,7, 11,1 Hz, 1H), 2,18 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,09 - 1,95 (m, 1H), 1,45 (s, 9H), 1,04 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 0,99 (d, J = 6,6 Hz, 3H). Exemplo 33: Síntese de composto 75 e composto 76 (8-((S)-5- amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila e 8- ((R)-5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila)

[00469] terc-Butil éster de ácido [1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5- difluoro-piperidin-3-il]-carbâmico: O composto título foi preparado de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila e terc-butil éster de ácido (5,5-diflu- oro-piperidin-3-il)-carbâmico para fornecer terc-butil éster de ácido [1- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-carbâmico (245 mg, 45%) como um sólido amarelo. EM: m/z = 390 [M + H]+.

[00470] 8-(5-Amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-car- bonitrila: A uma solução de terc-butil éster de ácido [1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-carbâmico (245 mg; 0,63 mmo) em etanol (3 mL) foi adicionada uma solução de cloreto de hidrogênio (4,0 M em dioxano) (3,1 mL; 12,58 mmol) e a solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi lavado com acetonitrila para fornecer uma mistura racêmica de cloridrato de 8- (5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila (200 mg, 97%) como um sólido amarelo. Os dois enantiômeros foram separados por SFC quiral (coluna ASH, metanol, dióxido de carbono, 20 minutos de execução) para fornecer os compostos quirais puros desejados. Isômero 1: EM: m/z = 290 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 29,7, 13,6, 2,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,94 (dd, J = 12,7, 10,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,94 - 1,73 (m, 1H), 1,81 (s, 2 H). Isômero 2: EM: m/z = 290 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,15 - 4,06 (m, 1H), 3,60 (ddd, J = 29,7, 13,6, 2,1 Hz, 1H), 3,23 (s, 1H), 2,94 (dd, J = 12,7, 10,2 Hz, 1H), 2,38 (s, 1H), 1,94 - 1,73 (m, 1H), 1,81 (s, 2 H). Exemplo 34: Síntese de composto 77 ((3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina)

[00471] N-(2-bromo-5-(trifluorometil)fenil)acetamida: A 0oC, trieti- lamina (798 mg, 7,89 mmol) foi adicionada a uma solução de 2-bromo- 5-(trifluorometil)anilina (950 mg, 3,96 mmol) em DCM (30 mL), ao que foi adicionado cloreto de acetila (18 mg, 7,87 mmol) gota a gota. A so-lução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solu-ção salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]acetamida como sólido amarelo claro (1,08 g, 98%). EM: m/z = 281,9 [M + H]+.

[00472] N-(6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)fenil)acetamida: A 0 oC, a uma solução de HNO3 (7,5 mL, 68%) em ácido sulfúrico (12,5 mL, 98%) foi adicionado N-[2-bromo-5-(trifluorometil)fenil]acetamida (1,08 g, 3,84 mmol) em porções durante período de 20 minutos. A solução resultante foi agitada durante 2 horas a 0oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa eluindo com acetoni- trila em água (com 0,02% de HCl), 0% a 80% de gradiente em 45 min, para produzir N-[6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)fenil]acetamida como sólido amarelo (445 mg, 32%). EM: m/z = 326,9 [M + H]+. Método 3

[00473] 6-Bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)benzenamina: A uma solução de N-[6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)fenil]acetamida (240 mg, 0,73 mmol) em metanol (16 mL) foi adicionada solução de cloreto de hidrogênio (6 M em água, 4 mL, 24 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 16 horas. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajus-tado para 8 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3) e as fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 6-bromo-2- nitro-3-(trifluorometil)anilina como óleo marrom (165 mg, 79%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz, 1H). Método 4

[00474] 3-Bromo-6-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina: A uma solução de 6-bromo-2-nitro-3-(trifluorometil)anilina (189 mg, 0,66 mmol) em AcOH (10 mL) foi adicionado pó de Fe (252 mg, 4,51 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 3 horas a 50 oC. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 8 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 3-bromo-6-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina como sólido marrom (143 mg, 84%). EM: m/z = 326,9 [M + H]+. Método 5

[00475] 5-Bromo-8-(trifluorometil)quinoxalina: A uma solução de 3-bromo-6-(trifluorometil)benzeno-1,2-diamina (143 mg, 0,56 mmol) em etanol (5 mL) foi adicionado oxaldeído (409 mg, 8,18 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi aquecida ao refluxo e agitada durante 1 h. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (1% isotrópico) para produzir 5-bromo- 8-(trifluorometil)quinoxalina como sólido amarelo (150 mg, 95%). EM: m/z = 278,9 [M + H]+.

[00476] (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperi- din-3-amina: A uma solução de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinoxalina (157 mg, 0,57 mmol) em DMF (5 mL) foram adicionados terc-butil N- [(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (118 mg, 0,55 mmol), Pd2(dba)3CHCl3 (57 mg, 0,06 mmol), K3PO4 (351 mg, 1,65 mmol), Da- vephos (43 mg, 0,11 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em hexano (0% a 16% de gradiente) para produzir terc- butil N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]carbamato como sólido amarelo (107 mg, 46%). EM: m/z = 411,2 [M + H]+. Método 6

[00477] (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperi- din-3-amina: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]carbamato (107 mg, 0,26 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (5 M, 3,1 mL, 15,63 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 7 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 48% a 68% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- amina foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 37%). Composto 77: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,88 min. EM: m/z = 311,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ9,01- 8,87 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (d,J= 8,3 Hz, 1H), 4,22 (m, 1H), 4,09-3,93 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 2,60-2,44 (m,2 H), 2,26-2,01 (m, 2 H), 1,10-0,84 (m, 4H). Exemplo 35: Síntese de composto 78 ((3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00478] 2-Bromo-5-clorobenzenamina: A uma solução de 4- bromo-1-cloro-2-nitrobenzeno (2,94 g, 12,43 mmol) em AcOH (50 mL) foi adicionado pó de Fe (5,67 g, 100,52 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 80oC. Quando a reação foi feita, os sólidos na mistura de reação foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O valor de pH do resíduo foi ajustado para 7-8 com solução de hidróxido de sódio (2 N). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 5- bromo-2-cloroanilina como sólido amarelo (2,06 g, 80%). EM: m/z = 207,9 [M + H]+. Método 7

[00479] 5-Bromo-8-cloroquinolina: A uma solução de 5-bromo-2- cloroanilina (2,06 g, 9,88 mmol) em propano-1,2,3-triol (4,23 g, 45,90 mmol) foram adicionados FeSO4,7H2O (520 mg, 1,87 mmol) e ácido sul- fúrico (3 g, 29,67 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas a 120 oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi ajustada para pH 13 usando solução de hidróxido de sódio (2 M). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em hexano (0% a 94% de gradiente) para produzir 5- bromo-8-cloroquinolina como sólido amarelo (760 mg, 32%). EM: m/z = 243,8 [M + H]+.

[00480] (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina: (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi preparado de 5-bromo-8-cloroquinolina e terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcar- bamato usando Método R e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 20% a 50% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo claro (25 mg, 35%). Composto 78: HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 0,76 min. EM: m/z = 276,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1H), 8,66 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,52-3,36 (m, 1H), 3,36-3,19 (m, 2 H), 2,48 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,20-2,08 (m, 2 H), 1,06-1,00 (m, 4H). Exemplo 36: Síntese de composto 79 (N-[ (3R,5S)-1-[8-(difluorome- til) quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidroxipropanamida)

[00481] terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-formilquinoxalin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-il]carbamato: terc-butil (3R,5S)-1-(8-formilquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-ilcarbamato foi preparado de 8-bromoquinoxalina-5-car- baldeído e terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método R. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 20% de gradiente) para produzir terc-butil N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (467 mg, 39%). EM: m/z = 371,1 [M + H]+. Método 8

[00482] terc-butil (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-ilcarbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)- 1-(8-formilquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (140 mg, 0,38 mmol) em diclorometano (5 mL) foi adicionado DAST (1,24 g, 7,66 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio (10%, 30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em hexano (0% a 15% de gradiente) para produzir terc- butil N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3- il]carbamato como sólido marrom claro (49 mg, 33%). EM: m/z = 393,2 [M + H]+.

[00483] N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpi- peridin-3-il]-2-hidroxipropanamida: N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidroxipropanamida foi preparado de ácido 2-hidroxipropanoico e terc-butil (3R,5S)-1-(8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método 6 e J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidroxipropanamida foi obtido como sólido amarelo (21 mg, 18%). Composto 79: HPLC: 95,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,58 min. EM: m/z = 365,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,88-8,80 (m, 2 H), 7,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,80-7,40 (m, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,26-3,89 (m, 4H), 2,73 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 2,52 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 2,15-1,95 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,27-1,16 (m, 1H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Exemplo 37: Síntese de composto 80 ((R)-5,5-dimetil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina)

[00484] (R)-terc-butil 5,5-dimetil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il) pipe- ridin-3-ilcarbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R)-5,5-dimetilpi- peridin-3-il]carbamato (27 mg, 0,12 mmol) em DMF (2 mL) foram adicionados 8-cloropirido[2,3-b]pirazina (22 mg, 0,13 mmol) e DIEA (24 mg, 0,19 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il] carbamato como sólido amarelo (40 mg, 98%). EM: m/z = 358,2 [M + H]+.

[00485] (3R)-5,5-dimetil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3- amina: A uma solução de terc-butil N-[(3R)-5,5-dimetil-1-[pirido[2,3-b]pi- razin-8-il]piperidin-3-il]carbamato (39 mg, 0,11 mmol) em metanol (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4 M, 5 mL, 20 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH4OH), 30% a 80% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R)-5,5-dimetil-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperi- din-3-amina foi obtido como óleo amarelo (12 mg, 44%). Composto 80: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,77 min. EM: m/z = 258,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 12,3, 4,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,49-3,36 (m, 1H), 2,93 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,78 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 12,7, 3,9 z, 1H), 1,40-1,27 (m, 1H), 1,08 e 1,06 (s, 6H). Exemplo 38: Síntese de composto 81 (8-[(3R,5S)-3-hidróxi-5-metil- piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00486] 8-[(3R,5S)-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila: A 0oC, a uma solução de 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpipe- ridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (178 mg, 0,67 mmol) em AcOH (5 mL) foi adicionada uma solução de NaNO2 (229 mg, 3,33 mmol) em água (1 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 10 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 19 x 150 mm, 5 um, 13 nm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-hidróxi-5-metilpiperidin-1-il]quino- xalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 17%). Composto 81: HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,13 min. EM: m/z = 269,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,88 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 11,5, 4,2 Hz, 1H), 4,14-3,92 (m, 2 H), 2,73 (dd, J = 11,5, 10,3 Hz, 1H), 2,62 (t, J = 11,7 Hz, 1H), 2,30-2,12 (m, 1H), 2,11-1,99 (m, 1H), 1,241,10 (m, 1H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3H).

[00487] Exemplo 39: Síntese de composto 82 e composto 83 (8- [(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5-car- bonitrila e 8-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00488] Cis-8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il] quinoxa- lina-5-carbonitrila: cis-8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il] quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 8-bromoquinoxalina-5-carbo- nitrila e terc-butil cis-5-(trifluorometil)piperidin-3-ilcarbamato usando Método 9 e 6. Cis-8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5- carbonitrila foi obtido por purificação sobre HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 20% a 50% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 322,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d,J = 10,5 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,24-3,12 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 2 H), 2,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,52-1,38 (m, 1H).

[00489] 8-[(3R,5S)-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il] quinoxalina-5-carbonitrila e 8-[(3S,5R)-3-amino-5-(trifluorometil) pi- peridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: Os dois enantiômeros de cis- 8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, Repaired ADH, 0,46 x 15 cm, 5 um; fase móvel, EtOH em hexano (0,1% de DEA), 30% isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. Dois produtos foram separados e obtidos. Isômero 1: (60 mg, 13%, sólido amarelo) HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 322,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d,J = 10,5 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,243,12 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 2 H), 2,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,52-1,38 (m, 1H). Isômero 2: (56 mg, 12%, sólido amarelo) HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 322,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,54 (d,J = 10,5 Hz, 1H), 4,28-4,19 (m, 1H), 3,243,12 (m, 1H), 3,03-2,84 (m, 2 H), 2,75 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 1,52-1,38 (m, 1H).

[00490] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00491] Composto 84 (cis-8-(3-amino-5-(trifluorometil)piperidin- 1-il)quinoxalina-5-carbonitrila): de 8-cloropirido[2,3-b]pirazina e terc- butil cis-5-(trifluorometil)piperidin-3-ilcarbamato. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,88 min. EM: m/z = 298,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 1,7Hz, 1H), 8,71 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,91-4,98 (m, 1H), 4,46-4,55 (m, 1H), 3,21-3,00 (m, 2 H), 2,94-2,74 (m, 2 H), 2,39-2,29 (m, 1H), 1,59-1,41 (m, 1H). Exemplo 40: Síntese de composto 85 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida)

[00492] Cis-N-[1 -(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperi- din-3-il]-3,3-dimetilbutanamida: cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- (trifluorometil)piperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida foi preparado de cis- 8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3,3-dimetilbutanoico usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 80% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]-3,3-dimetilbutanamida foi obtido como sólido amarelo (50 mg, 45%). Composto 85: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,12 min. EM: m/z = 420,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,27-4,12 (m, 2 H), 3,08-2,73 (m, 3H), 2,28 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,07 (s, 2 H), 1,59 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,01 (s, 9H).

[00493] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00494] Composto 86 (cis-3,3-dimetil-N-[1-[pirido[2,3-b]pirazin-8- il]-5-(trifluorometil)piperidin-3-il]butanamida): A partir de cis-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-amina e ácido 3,3-di- metilbutanoico. HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 396,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,76 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,18-5,10 (m, 1H), 4,60-4,51 (m, 1H), 4,22-4,12 (m, 1H), 3,24-3,13 (m, 1H), 2,99-2,87 (m, 2 H), 2,32 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 2,13 (s, 2 H), 1,78-1,62 (m, 1H), 1,07 (s, 9H).

[00495] Composto 222 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(triflu- orometil)piperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida): de ácido 2-(di- metilamino)acético e 8-(cis-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,57 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,29-4,12 (m, 2 H), 3,10-2,83 (m, 5H), 2,32-2,27 (m, 7H), 1,70 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1H).

[00496] Composto 223 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(triflu- orometil)piperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida): de ácido 2-hidroxiacé- tico e cis-8-(3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbo- nitrila. HPLC: 95,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,16 min. EM: m/z = 380,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,65-4,54 (m, 1H), 4,36-4,14 (m, 2 H), 4,02 (s, 2 H), 3,15-2,88 (m, 3H), 2,32 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,78 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1H).

[00497] Composto 228 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(triflu- orometil)piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de ácido 2-(mor- folin-4-il)acético e 8-(cis-3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxa- lina-5-carbonitrila. HPLC: 90,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,73 min. EM: m/z = 449,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,998,85 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,644,53 (m, 1H), 4,31-4,12 (m, 2 H), 3,75-3,65 (m, 4H), 3,12-2,84 (m, 5H), 2,56-2,46 (m, 4H), 2,35-2,21 (m, 1H), 1,71 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1H).

[00498] Composto 229 (cis-N-[1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(triflu- orometil)piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida): de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético e cis-8-(3-amino-5-(trifluorometil)piperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,26 min. EM: m/z = 462,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62 (aparente d, J = 11,7 Hz, 1 H), 4,34-4,16 (m, 2 H), 3,17-2,87 (m, 5 H), 2,75-2,45 (m, 8 H), 2,39-2,27 (m, 4 H), 1,73 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H).

[00499] Composto 424 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-2-morfolin-4-il-acetamida): A partir de clori- drato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbo- nitrila e cloridrato de ácido 2-morfolinoacético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,66 min. EM: m/z = 448 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 8,1, 4,0 Hz, 2 H), 4,41 (dtt, J = 12,2, 8,4, 4,3 Hz, 1 H), 3,84 - 3,71 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,63 (ddd, J = 11,4, 3,8, 1,9 Hz, 1 H), 3,09 - 2,95 (m, 2 H), 2,94 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,84 (dtq, J = 15,5, 7,6, 4,1 Hz, 1 H), 2,64 - 2,45 (m, 5 H), 2,48 - 2,35 (m, 1 H), 1,54 (q, J = 12,2 Hz, 1 H).

[00500] Composto 426 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida): A partir de clori- drato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbo- nitrila e N,N-dimetilglicina. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,61 min. EM: m/z = 406 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (s, 1 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,41 (dtd, J = 15,5, 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 3,81 - 3,73 (m, 1 H), 3,63 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,97 - 2,90 (m, 2 H), 2,83 (ddp, J = 11,4, 7,6, 3,7 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,44 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 2,28 (s, 6 H), 1,55 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,28 - 1,24 (m, 1 H).

[00501] Composto 428 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-3,3,3-trifluoro-propionamida): A partir de clori- drato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbo- nitrila e ácido 3,3,3-trifluoropropiônico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,03 min. EM: m/z = 431 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,42 (dtd, J = 15,0, 8,6, 8,1, 4,1 Hz, 1 H), 3,79 (ddt, J = 11,6, 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 3,62 (ddt, J = 11,3, 3,7, 1,5 Hz, 1 H), 3,11 (q, J = 10,5 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,83 (dtq, J = 15,4, 7,6, 3,9 Hz, 1 H), 2,56 (dd, J = 11,6, 10,7 Hz, 1 H), 2,47 (dt, J = 12,6, 4,0 Hz, 1 H), 1,55 (q, J = 12,2 Hz, 1 H).

[00502] Composto 431 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-3,3-dimetil-butiramida): cloridrato de cis-5-(3- amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido 3,3- dimetilbutírico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,37 min. EM: m/z = 419 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,08 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,28 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,41 (dddd, J = 16,2, 12,4, 8,2, 4,3 Hz, 1 H), 3,79 (dq, J = 10,0, 2,2 Hz, 1 H), 3,66 - 3,57 (m, 1 H), 2,92 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,82 (ddq, J = 15,5, 7,9, 3,8 Hz, 1 H), 2,53 - 2,36 (m, 2 H), 2,05 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 1,48 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,03 (s, 9H).

[00503] Composto 511 (N-[5,5-Difluoro-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida): A partir de ácido (4-metil-piperazin-1-il)-acético e 5,5-difluoro-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 4,0 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,05 - 7,92 (m, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,3, 3,8 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,41 (s, 2 H), 3,47 (dt, J = 33,3, 11,5 Hz, 4 H), 3,11 (s, 1 H), 2,95 (t, J = 3,6 Hz, 2 H), 2,43 (s, 4 H), 2,29 (s, 4 H), 2,12 (d, J = 2,8 Hz, 3 H). EM: m/z = 472 [M + H]+.

[00504] Composto 512 (N-[5,5-Difluoro-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-2-morfolin-4-il-acetamida): A partir de ácido morfolin-4-il-acético e 5,5-difluoro-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperi- din-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,59 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,5, 3,9 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,39 (s, 1 H), 3,57 (d, J = 5,5 Hz, 4 H), 3,43 (d, J = 13,6 Hz, 3 H), 3,08 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 2,97 (s, 2 H), 2,47 - 2,37 (m, 4 H), 2,28 (d, J = 15,5 Hz, 1 H). EM: m/z = 459 [M + H]+.

[00505] Composto 513 (2-Ciclopropil-N-[5,5-difluoro-1-(8-trifluo- rometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-2-hidróxi-acetamida): A partir de ácido ciclopropil-hidroxil-acético e 5,5-difluoro-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,57 (ddd, J = 8,6, 4,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,12 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,73 (ddd, J = 8,7, 4,2, 3,1 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 8,0, 4,6 Hz, 1 H), 5,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1 H), 3,65 - 3,49 (m, 2 H), 3,49 - 3,36 (m, 2 H), 3,01 (q, J = 9,8, 8,9 Hz, 1 H), 2,48 - 2,16 (m, 2 H), 1,12 - 1,00 (m, 1 H), 1,00 - 0,85 (m, 1 H), 0,54 - 0,19 (m, 4 H). EM: m/z = 430 [M + H]+.

[00506] Composto 576 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-2-piperidin-1-il-isobutiramida): A partir de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quino- lina-8-carbonitrila e ácido 2-metil-2-piperidin-1-il-propiônico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,92 min. EM: m/z = 474,6 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,75 - 7,68 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,23 - 4,11 (m, 1 H), 3,59 - 3,43 (m, 2 H), 3,20 (s, 1 H), 2,94 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,75 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,33 (t, J = 5,4 Hz, 4 H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), 1,76 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,55 (q, J = 5,0 Hz, 4 H), 1,40 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,06 (d, J = 13,1 Hz, 6 H).

[00507] Composto 577 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-2-(3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-acetamida): A partir de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1- il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido (3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,98 min. EM: m/z = 460,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,77 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,62 - 3,47 (m, 2 H), 3,21 (s, 1 H), 2,93 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,75 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,66 - 2,58 (m, 2 H), 2,37 - 2,28 (m, 2 H), 2,15 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,71 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,53 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,05 (d, J = 1,0 Hz, 6 H).

[00508] Composto 578 ([(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-triflu- orometil-piperidin-3-il]-amida de ácido 1-ciclopropil-piperidina-4- carboxílico): A partir de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorome- til-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido 1-ciclopropil-piperidina- 4-carboxílico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,77 min. EM: m/z = 472,30 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,62 - 3,50 (m, 2 H), 3,19 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,93 (td, J = 9,6, 7,8, 4,0 Hz, 3 H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,23 - 2,01 (m, 4 H), 1,71 - 1,37 (m, 6 H), 0,38 (dt, J = 6,5, 3,2 Hz, 2 H), 0,30 - 0,20 (m, 2 H).

[00509] Composto 579 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-N',N'-dietil-succinamida): A partir de clori- drato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8- carbonitrila e ácido N,N-dietil-succinâmico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,82 min. EM: m/z = 476,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,61 - 3,51 (m, 2 H), 3,30 (d, J = 7,0 Hz, 2 H), 3,27 - 3,16 (m, 3 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,42 - 2,27 (m, 3 H), 2,18 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,51 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,11 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 0,96 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

[00510] Composto 584 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-2-(4,4-difluoro-ciclo-hexil)-acetamida): A partir de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)- quinolina-8-carbonitrila e ácido (4,4-difluoro-ciclo-hexil)-acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,39 min. EM: m/z = 481,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,15 (s, 1 H), 3,62 - 3,52 (m, 2 H), 3,21 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,61 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,19 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,07 - 2,02 (m, 2 H), 1,96 (s, 2 H), 1,82 (s, 2 H), 1,71 (t, J = 11,1 Hz, 3 H), 1,51 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,19 (dq, J = 11,9, 6,1 Hz, 2 H).

[00511] Composto 585 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-2-(1-isopropil-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina- 8-carbonitrila e ácido (1-isopropil-piperidin-4-il)-acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,85 min. EM: m/z = 488,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,14 (s, 1 H), 3,57 (d, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,19 (s, 1 H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,69 (s, 2 H), 2,66 - 2,56 (m, 2 H), 2,17 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,08 - 1,97 (m, 4 H), 1,65 - 1,45 (m, 4 H), 1,10 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). Exemplo 41: Síntese de composto 87 e composto88 ((S)-N-((3R,5S)- 1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)-2-hidróxi- 3-metilbutanamida e (S)-N-((3S,5R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(tri-

[00512] (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorome- til)piperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanamida e (S)-N-((3S,5R)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)-2-hidróxi-3- metilbutanamida: (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluoro- metil)piperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanamida e (S)-N-((3S,5R)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbu- tanamida foram preparados de cis-8-(3-amino-5-(trifluorometil)piperidin- 1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico usando Método J. O produto foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 250 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (0,05% de NH3H2O), 30% a 40% de gradiente em 15 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois isômeros diastereoméricos de (S)-N-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutana- mida foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK AD-3, 0,46 x 5 cm, 3 um; fase móvel, EtOH (0,1% de DEA) em hexano, 40% isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. Dois produtos diastereoméricos foram separados e obtidos.

[00513] Isômero 1: (54 mg, 18%, sólido amarelo) HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,58 min. EM: m/z = 294,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,30-4,09 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,11-2,82 (m, 3 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,09-2,03 (m, 1 H), 1,81-1,69 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,85 (d,J = 6,8 Hz, 3 H).

[00514] Isômero 2: (19 mg, 6%, sólido amarelo) HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 3,03 min. EM: m/z = 422,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,58 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 4,30-4,09 (m, 2 H), 3,83 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,11-2,82 (m, 3 H), 2,29-2,25 (m, 1 H), 2,09-2,03 (m, 1 H), 1,81-1,69 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,85 (d,J = 6,8 Hz, 3 H).

[00515] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00516] Composto 89 e composto 90 cloridrato de ((2S)-2-hi- dróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-5-(trifluorome- til)piperidin-3-il]butanamida e (cloridrato de (2S)-2-hidróxi-3-metil- N-[(3S,5R)-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]-5-(trifluorometil)piperidin-3- il]butanamida): de cis-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)pipe- ridin-3-amina e ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico. Isômero 1: HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,42 min. EM: m/z = 398,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,10-8,95 (m, 2 H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,41-7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,12-5,31 (m, 1 H), 5,214,82 (s, 1 H), 4,29-4,19 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,41-3,27 (m, 1 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,38-2,20 (m, 1 H), 2,151,88 (m, 2 H), 1,16-1,01 (m, 3 H), 0,82-0,93 (m, 3 H). Isômero 2: HPLC: 95,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,89 min. EM: m/z = 398,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 910-8,95 (m, 2 H), 8,63 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,41-7,32 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,12-5,31 (m, 1 H), 5,214,82 (s, 1 H), 4,29-4,19 (m, 1 H), 3,75 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,41-3,27 (m, 1 H), 3,06-2,99 (m, 1 H), 2,38-2,20 (m, 1 H), 2,151,88 (m, 2 H), 1,16-1,01 (m, 3 H), 0,82-0,93 (m, 3 H).

[00517] Composto 146 e composto 147 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetilpenta- namida e (S)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il)-3-hidróxi-4,4-dimetilpentanamida): A partir de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3-hidróxi- 4,4-dimetilpentanoico. Isômero 1: HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,39 min. EM: m/z = 396,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,82 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,35 (dd, J = 28,2, 11,8 Hz, 2 H), 4,22-4,08 (m, 1 H), 3,69 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,40 (dd, J = 14,2, 2,6 Hz, 1 H), 2,28-2,06 (m, 3 H), 1,23 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,92 (s, 9H). Isômero 2: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,41 min. EM: m/z = 396,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,95-8,82 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 4,13 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,68 (dd, J = 10,3, 2,6 Hz, 1 H), 2,83-2,63 (m, 2 H), 2,40 (dd, J = 14,1, 2,6 Hz, 1 H), 2,29-2,04 (m, 3 H), 1,22 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,92 (s, 9H).

[00518] Composto 148 e composto 149 ((R)-3-hidróxi-4,4-dimetil- N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)pentana- mida e (S)-3-hidróxi-4,4-dimetil-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)pentanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido 3-hidróxi-4,4-dimetilpen- tanoico. Isômero 1: HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,09 min. EM: m/z = 372,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,10-3,98 (m, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1 H), 2,88-2,65 (m, 2 H), 2,38 (dd, J = 14,2, 2,7 Hz, 1 H), 2,26-2,07 (m, 2 H), 1,99-1,89 (m, 1 H), 1,23 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (s, 9H). Isômero 2: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,12 min. EM: m/z = 372,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 4,10-3,98 (m, 1 H), 3,66 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1 H), 2,88-2,65 (m, 2 H), 2,38 (dd, J = 14,2, 2,7 Hz, 1 H), 2,26-2,07 (m, 2 H), 1,99-1,89 (m, 1 H), 1,23 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,89 (s, 9H).

[00519] Composto 150 e composto 151 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metilpentanamida e (R)- N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3-metil- pentanamida): A partir de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 3-metilpentanoico. Isômero 1: HPLC: 92,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,86 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 4,22-4,10 (m, 1 H), 2,83-2,63 (m, 2 H), 2,23 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,15-1,95 (m, 3 H), 1,94-1,84 (m, 1 H), 1,47-1,36 (m, 1 H), 1,34-1,16 (m, 2 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 6 H). Isômero 2: HPLC: 90,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,54 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 4,32 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 4,22-4,10 (m, 1 H), 2,83-2,63 (m, 2 H), 2,23 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,15-1,95 (m, 3 H), 1,94-1,84 (m, 1 H), 1,47-1,36 (m, 1 H), 1,34-1,16 (m, 2 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,9 Hz, 6 H).

[00520] Composto 152 e composto 153 ((S)-3-metil-N-((3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)pentanamida e (R)-3- metil-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- il)pentanamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)piperidin-3-amina e ácido 3-metilpentanoico. Isômero 1: HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,23 min. EM: m/z = 342,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 1 H), 4,77-4,65 (m, 2 H), 4,16-4,02 (m, 1 H), 2,91-2,72 (m, 2 H), 2,25 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,16-1,94 (m, 3 H), 1,98-1,82 (m, 1 H), 1,50-1,19 (m, 3 H), 1,11-0,91 (m, 9H). Isômero 2: HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,23 min. EM: m/z = 342,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,68 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,17 (dd, J = 5,8, 1,6 Hz, 1 H), 4,77-4,65 (m, 2 H), 4,16-4,02 (m, 1 H), 2,91-2,72 (m, 2 H), 2,25 (dd, J = 13,4, 6,1 Hz, 1 H), 2,16-1,94 (m, 3 H), 1,98-1,82 (m, 1 H), 1,50-1,19 (m, 3 H), 1,11-0,91 (m, 9H).

[00521] Composto 154 e composto 155 ((R)-N-((3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metilbutanamida e (S)-N- ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metilbu- tanamida): A partir de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxa- lina-5-carbonitrila e ácido 2-metilbutanoico. Isômero 1: HPLC: 92,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,41 min. EM: m/z = 352,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,82 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40-4,24 (m, 2 H), 4,20-4,04 (m, 1 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,29 - 2,16 (m, 1 H), 2,13-1,96 (m, 3 H), 1,68-1,32 (m, 2 H), 1,35-1,07 (m, 5 H), 1,03-0,86 (m, 6 H). Isômero 2: HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,42 min. EM: m/z = 342,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (dd, J = 13,6, 1,8 Hz, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40-4,24 (m, 2 H), 4,204,04 (m, 1 H), 2,80-2,60 (m, 2 H), 2,29 - 2,16 (m, 1 H), 2,13-1,96 (m, 3 H), 1,68-1,32 (m, 2 H), 1,35-1,07 (m, 5 H), 1,03-0,86 (m, 6 H).

[00522] Composto 156 e composto 157 ((R)-2-metil-N-((3R,5S)-5- metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)butanamida e (S)-2- metil-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)bu- tanamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperi- din-3-amina e ácido 2-metilbutanoico. Isômero 1: HPLC: 96,0% de pu-reza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 328,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,70-4,50 (m, 2 H), 4,13-3,99 (m, 1 H), 2,97-2,77 (m, 2 H), 2,32-2,15 (m, 1 H), 2,14-1,91 (m, 2 H), 1,70-1,54 (m, 1 H), 1,51-1,36 (m, 1 H), 1,37-1,23 (m, 3 H), 1,191,00 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: 91,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 328,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,704,50 (m, 2 H), 4,13-3,99 (m, 1 H), 2,97-2,77 (m, 2 H), 2,32-2,15 (m, 1 H), 2,14-1,91 (m, 2 H), 1,70-1,54 (m, 1 H), 1,51-1,36 (m, 1 H), 1,37-1,23 (m, 3 H), 1,19-1,00 (m, 6 H), 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3 H).

[00523] Composto 158 e composto 159 ((S)-N-((3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-metoxipropanamida e (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-me- toxipropanamida): A partir de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-metoxipropanoico. Isômero 1: HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,27 min. EM: m/z = 354,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,98-8,84 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,32-4,10 (m, 3 H), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,89 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 12,6, 10,6 Hz, 1 H), 2,15-1,99 (m, 2 H), 1,41-1,27 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: 96,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,60 min. EM: m/z = 354,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96-8,82 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,32-4,10 (m, 3 H), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,89 (dd, J = 12,0, 10,4 Hz, 1 H), 2,70 (dd, J = 12,6, 10,6 Hz, 1 H), 2,15-1,99 (m, 2 H), 1,41-1,27 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00524] Composto 160 e composto 161 ((S)-2-metóxi-N-((3R,5S)- 5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-il)propanamida e (R)- 2-metóxi-N-((3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3- il)propanamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8- il)piperidin-3-amina e ácido 2-metoxipropanoico. Isômero 1: HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,27 min. EM: m/z = 354,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,70-4,54 (m, 2 H), 4,10 (tt, J = 11,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,96 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 12,9, 11,1 Hz, 1 H), 2,13-1,92 (m, 2 H), 1,43-1,26 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: 96,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,60 min. EM: m/z = 354,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,65 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,70-4,54 (m, 2 H), 4,10 (tt, J = 11,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 1 H), 3,37 (s, 3 H), 2,96 (dd, J = 12,4, 10,8 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 12,9, 11,1 Hz, 1 H), 2,13-1,92 (m, 2 H), 1,43-1,26 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00525] Composto 173 e composto 174 ((S)-N-((3R,5R)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpiperidin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbuta- namida e (S)-N-((3S,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpi- peridin-3-il)-2-hidróxi-3-metilbutanamida): de cis-8-(3-amino-5-ciclo- propilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (S)-2-hidróxi-3-me- tilbutanoico. Isômero 1: HPLC: 94,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,52 min. EM: m/z = 394,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34-4,00 (m, 3 H), 3,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,03-2,85 (m, 2 H), 2,20-1,97 (m, 2 H), 1,54 (q, J = 11,6 Hz, 1 H), 1,22-1,04 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,72-0,56 (m, 1 H), 0,52-0,38 (m, 2 H), 0,18 (dd, J = 4,8, 2,9 Hz, 2 H). Isômero 2: HPLC: 93,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,57 min. EM: m/z = 394,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34-4,00 (m, 3 H), 3,82 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,032,85 (m, 2 H), 2,20-1,97 (m, 2 H), 1,54 (q, J = 11,6 Hz, 1 H), 1,22-1,04 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,85 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,72-0,56 (m, 1 H), 0,52-0,38 (m, 2 H), 0,18 (dd, J = 4,8, 2,9 Hz, 2 H).

[00526] Composto 429 e composto 430 ((S)-N-[(3R,5S)-1-(8-ci- ano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metil- butiramida e (S)-N-[(3S,5R)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorome- til-piperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metil-butiramida): A partir de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido (2S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico. Isômero 1: HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 3,80 min. EM: m/z = 341 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,08 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,59 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,41 (dtd, J = 16,1,8,2, 4,2 Hz, 1 H), 4,02 (d, J = 3,1 Hz, 1 H), 3,82 - 3,73 (m, 1 H), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 2,94 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,83 (dtd, J = 12,0, 8,0, 4,1 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,44 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,24 (pd, J = 6,9, 3,0 Hz, 1 H), 1,54 (q, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,88 (d, J = 6,9 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,70 min. EM: m/z = 341 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,55 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,40 (dtt, J = 16,3, 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 3,0 Hz, 1 H), 3,81 - 3,72 (m, 1 H), 3,68 - 3,60 (m, 1 H), 2,93 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,82 (ddt, J = 15,0, 7,5, 3,9 Hz, 1 H), 2,54 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,45 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,19 (pd, J = 6,9, 3,0 Hz, 1 H), 1,56 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,80 (d, J = 6,9 Hz, 3 H).

[00527] Composto 437 e composto 438 [(3S,5R)-1-(8-ciano-qui- nolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-amida de ácido ((S)-1-etil- pirrolidina-2-carboxílico e [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-triflu- orometil-piperidin-3-il]-amida) de ácido (S)-1-etil-pirrolidina-2-car- boxílico: A partir de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperi- din-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e 1-etil-l-prolina. Isômero 1: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,77 min. EM: m/z = 446 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,34 (dddd, J = 16,3, 12,6, 8,4, 4,3 Hz, 1 H), 3,77 - 3,69 (m, 1 H), 3,67 - 3,57 (m, 1 H), 3,14 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1 H), 3,05 (dd, J = 10,5, 4,3 Hz, 1 H), 2,93 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,83 (ddp, J = 11,6, 7,8, 3,8 Hz, 1 H), 2,71 - 2,46 (m, 3 H), 2,41 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,33 (ddd, J = 10,6, 9,2, 6,0 Hz, 1 H), 2,14 (dtd, J = 13,0, 9,8, 7,5 Hz, 1 H), 1,84 - 1,69 (m, 2 H), 1,68 - 1,57 (m, 1 H), 1,54 - 1,46 (m, 1 H), 1,10 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,79 min. EM: m/z = 446 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,09 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 - 4,29 (m, 1 H), 3,82 - 3,73 (m, 1 H), 3,66 - 3,58 (m, 1 H), 3,17 (t, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,03 (dd, J = 10,3, 4,4 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,82 (ddt, J = 15,5, 7,9, 3,8 Hz, 1 H), 2,60 - 2,38 (m, 4 H), 2,38 - 2,29 (m, 1 H), 2,18 (dtd, J = 13,0, 10,3, 7,8 Hz, 1 H), 1,88 (ddd, J = 12,6, 8,2, 4,0 Hz, 1 H), 1,84 - 1,76 (m, 1 H), 1,71 (dd, J = 12,7, 5,9 Hz, 1 H), 1,54 - 1,47 (m, 1 H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Exemplo 42: Síntese de composto 91 e composto 92 (cis,cis-8-(3- ((4-hidroxiciclo-hexil)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila e cis,trans-8-(-3-((4-hidroxiciclo-he- xil)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila)

[00528] Cis,cis-8-(3-((4-hidroxiciclo-hexil)amino)-5-(trifluorome- til)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e cis,trans-8-(3-((4-hi- droxiciclo-hexil)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina- 5-carbonitrila): A uma solução de cis-8-[3-amino-5-(trifluorometil)pipe- ridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (220 mg, 0,68 mmo) em metanol (5 mL) foram adicionados 4-hidroxiciclo-hexan-1-ona (118 mg, 1,03 mmol), NaBH3CN (124 mg, 1,97 mmol), ácido acético (0,5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 15 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de NH4Cl sat. (10 mL). A mistura resultante foi extraída com EtOAc (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida, e os isômeros cis e trans (cada como mistura racêmica) foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 45% de gradiente em 11 min; detector, UV 254 nm.

[00529] Isômero 1: (25 mg, 23%, sólido amarelo) HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,25 min. EM: m/z = 420,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,84 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,46-4,28 (m, 2 H), 3,59-3,44 (m, 1 H), 3,24-3,13 (m, 1 H), 3,01 - 2,93 (m, 1 H), 3,01-2,80 (m, 2 H), 2,70-2,57 (m, 2 H), 2,33 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,13 (dd, J = 9,3, 6,1 Hz, 1 H), 2,041,87 (m, 3 H), 1,49-1,08 (m, 5 H).

[00530] Isômero 2: (19 mg, 18%, sólido amarelo) HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,87 min. EM: m/z = 420,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,84 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43-4,33 (m, 2 H), 3,87 (br s, 1 H), 3,243,16 (m, 1 H), 3,08-2,58 (m, 4 H), 2,35 (aparente d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,89-1,35 (m, 9H).

[00531] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00532] Composto 93 e Composto 94 (cis,cis-4-((1-(pirido[2,3- b]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3-il)amino)ciclo-hexanol e trans,cis-4-((1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)piperidin- 3-il)amino)ciclo-hexanol): de cis-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-5-(trifluo- rometil)piperidin-3-amina e 4-hidroxiciclo-hexanona. Isômero 1: HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 0,98 min. EM: m/z = 396,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,83-4,63 (m, 2 H), 3,59-3,44 (m, 1 H), 3,23-3,00 (m, 2 H), 2,84 (dd, J = 8,1, 3,9 Hz, 1 H), 2,75-2,65 (m, 2 H), 2,40-2,28 (m, 1 H), 2,18-2,05 (m, 1 H), 2,03-1,88 (m, 3 H), 1,50-1,42 (m, 1 H), 1,35-1,15 (m, 4 H). Isômero 2: RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 7,09 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,784,69 (m, 2 H), 3,88 (d, J = 4,6 Hz, 1 H), 3,23-2,99 (m, 2 H), 2,94-2,67 (m, 3 H), 2,36 (dd, J = 12,2, 4,2 Hz, 1 H), 1,83-1,73 (m, 3 H), 1,71-1,53 (m, 5 H), 1,53-1,37 (m, 1 H).

[00533] Composto 95 (cis-8-[3-(trifluorometil)-5-[(3,3,3-trifluoro- propil)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): de cis-8-(3- amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 3,3,3- trifluoropropanal. HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,95 min. EM: m/z = 418,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,998,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,25 (d,J = 8,4 Hz, 1 H), 4,444,34 (m, 2 H), 3,12-2,80 (m, 5 H), 2,73-2,57 (m, 1 H), 2,40-2,20 (m, 3 H), 1,45-1,33 (m, 1 H).

[00534] Composto 96 Cloridrato de (cis-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8- il]-5-(trifluorometil)-N-(3,3,3-trifluoropropil)piperidin-3-amina): A partir de cis-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)-5-(trifluorometil)piperidin-3- amina e 3,3,3-trifluoropropanal. HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 394,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,70 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,11 (d,J = 5,6 Hz, 1 H), 4,82-4,68 (m, 2 H), 3,122,69 (m, 6 H), 2,49-2,31 (m, 3 H), 1,50-1,38 (m, 1 H).

[00535] Composto 135 e composto 136 (cis-8-((3R,5S)-3-((4-hi- droxiciclo-hexil)amino)-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila e trans-8-((3R,5S)-3-((4-hidroxiciclo-hexil)amino)-5-metilpiperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila): A partir de 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 4-hidroxiciclo-hexanona. Isômero 1: (40 mg, 13%, sólido amarelo) HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,07 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,63 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 1 H), 4,04-3,95 (m, 1 H), 3,54 (tt, J = 10,7, 4,0 Hz, 1 H), 3,24-3,11 (m, 1 H), 2,74-2,49 (m, 3 H), 2,22-2,08 (m, 2 H), 2,06-1,89 (m, 4 H), 1,411,11 (m, 4 H), 1,09-0,95 (m, 4 H). Isômero 2: HPLC: 93,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,12 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,69-4,55 (m, 1 H), 4,06-3,97 (m, 1 H), 3,96-3,86 (m, 1 H), 3,30-3,16 (m, 1 H), 2,84-2,70 (m, 1 H), 2,66-2,52 (m, 2 H), 2,19-1,94 (m, 2 H), 1,92-1,74 (m, 3 H), 1,731,51 (m, 5 H), 1,12-0,92 (m, 4 H).

[00536] Composto 137 (8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(oxetan-3-il)amino] piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): de oxetan-3-ona e 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,12 min. EM: m/z = 324,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,88-4,76 (m, 2 H), 4,59-4,40 (m, 3 H), 4,26-4,12 (m, 1 H), 4,07-3,98 (m, 1 H), 3,04-2,90 (m, 1 H), 2,682,48 (m, 2 H), 2,16-1,91 (m, 2 H), 1,14-0,96 (m, 4 H).

[00537] Composto 138 (8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(oxolan-3-il)amino] piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): de di-hidrofuran-3(2 H)-ona e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,20 min. EM: m/z = 338,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,83 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,68-4,54 (m, 1 H), 4,09-3,72 (m, 4 H), 3,68-3,48 (m, 2 H), 3,14-2,98 (m, 1 H), 2,65-2,52 (m, 2 H), 2,31-2,11 (m, 2 H), 2,08-1,93 (m, 1 H), 1,89-1,69 (m, 1 H), 1,110,95 (m, 4 H).

[00538] Composto 139 ((3R,5S)-5-metil-N-(oxolan-3-il)-1-[pirido [2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-amina): de di-hidrofuran-3(2 H)-ona e (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,89 min. EM: m/z = 314,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,80 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 5,09-4,99 (m, 1 H), 4,43-4,28 (m, 1 H), 4,00-3,84 (m, 2 H), 3,87-3,49 (m, 3 H), 3,06-2,94 (m, 1 H), 2,76-2,61 (m, 2 H), 2,31-2,13 (m, 2 H), 2,031,88 (m, 1 H), 1,88-1,70 (m, 1 H), 1,16-1,00 (m, 4 H).

[00539] Exemplo 43: Síntese de composto 98 ((2R)-N-[(3R,5S)-1- (8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-[etil(metil)amino] propanamida)

[00540] (S)-2-((benziloxicarbonil)(etil)amino)propanoico: A 0oC , hidreto de sódio (324 mg, 13,50 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]propanoico (950 mg, 4,26 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL). A mistura foi agitada durante 10 minutos a 0oC, e em seguida foi adicionada por iodoetano (5,32 g, 34,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida para 60oC e agitada durante 20 h. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido (2R)-2-[[(benzilóxi)carbo- nil](etil)amino]propanoico como óleo amarelo claro (900 mg, 32%). EM: m/z = 252,2 [M + H]+. Método 12

[00541] Ácido (S)-2-(etil(metil)amino)propanoico: Sob atmosfera de nitrogênio, Pd/C (0,1 g, 10%) foi adicionado a uma solução de ácido (2R)-2-[[(benzilóxi)carbonil](etil)amino]propanoico (900 mg, 3,58 mmol, 1,00 equiv) e formalina (0,8 mL, 8,74 mmol, 40%) em etanol (20 mL) e água (20 mL) em temperatura ambiente. O frasco de reação foi aspirado e purgado com hidrogênio. A mistura de reação foi agitada e hidroge- nada durante 20 horas em temperatura ambiente sob um balão de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ácido (2R)-2-[etil(metil)amino]propanoico como sólido branco (387 mg, 82%). EM: m/z = 132,2 [M + H]+.

[00542] (R)-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-il)-2-(etil(metil)amino)propanamida: (R)-N-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(etil(metil)amino)propanamida foi preparado de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila e ácido (S)-2-(etil(metil)amino)propanoico usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 0,05% de NH3.H2O), 15% a 45% de gradi- ente em 10 min; detector, UV 254 nm. (2R)-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-[etil(metil)amino]propanamida foi obtido como sólido amarelo (36 mg, 32%). Composto 98: HPLC: 90,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,95 min. EM: m/z = 381,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,33-4,22 (m, 2 H), 4,16-4,05 (m, 1 H), 3,20-3,13 (m, 1 H), 2,82-2,75 (m,1H), 2,70-2,62 (m,1H), 2,55-2,42 (m, 2 H), 2,2 5 (s, 3 H), 2,08-1,95 (m, 2 H), 1,25-1,16 (m, 4 H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00543] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00544] Composto 99 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)- 5-metilpiperidin-3-il]-2-[etil(metil)amino]propanamida): A partir de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido (R)-2-(etil(metil)amino)propanoico. HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,81 min. EM: m/z = 381,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34-4,23 (m, 2 H), 4,134,05 (m, 1 H), 3,18-3,11 (m,1H), 2,83-2,75 (m, 1 H), 2,71-2,61 (m, 1 H), 2,54-2,45 (m, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,10-1,96 (m, 2 H), 1,29-1,15 (m, 4 H), 1,06 (t, J = 7,2 Hz, 3 H), 0,98 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Composto 100 ((2R)-2-[etil(metil)amino]-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]propanamida): de (3R,5S)-5-me- til-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (S)-2-(etil(me- til)amino)propanoico. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 357,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d,J = 1,7 Hz, 1 H), 8,77 (d,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,12 (d,J = 5,7 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,12-3,95 (m, 1 H), 3,18-3,12 (m, 1 H), 2,92-2,84 (m, 1 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 2,55-2,46 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,10-1,92 (m, 2 H), 1,34-1,24 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,09-1,04 (m, 3 H), 0,99 (d,J = 6,5 Hz, 3 H).

[00545] Composto 101 ((2S)-2-[etil(metil)amino]-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-[pirido[2,3-b]pirazin-8-il]piperidin-3-il]propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e ácido (R)- 2-(etil(metil)amino)propanoico. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 357,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (d,J = 1,7 Hz, 1 H), 8,77 (d,J = 1,8 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,12 (d,J = 5,7 Hz, 1 H), 4,63 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 4,12-3,95 (m, 1 H), 3,18-3,12 (m, 1 H), 2,92-2,84 (m, 1 H), 2,79-2,71 (m, 1 H), 2,55-2,46 (m, 2 H), 2,26 (s, 3 H), 2,10-1,92 (m, 2 H), 1,34-1,24 (m, 1 H), 1,20 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 1,09-1,04 (m, 3 H), 0,99 (d,J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 44: Síntese de composto 112 e composto 113 (cloridrato de (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e cloridrato de (R)-2-amino-N- ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3-triflu- oropropanamida)

[00546] Ácido 2-(benziloxicarbonilamino)-3,3,3-trifluoropropa- noico: A 0oC, a uma solução de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico (475 mg, 3,32 mmol) em dioxano (15 mL) e água (15 mL) foram adicionados carbonato de sódio (1,90 g, 17,93 mmol) e Cbz-Cl (624 mg, 3,65 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 2-3 com solução de cloreto de hidrogênio (4 M). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash de fase reversa eluindo com ace- tonitrila em água (15% a 35% de gradiente em 30 min) para produzir ácido 2-[[(benzilóxi)carbonil]amino]-3,3,3-trifluoropropanoico como sólido branco (500 mg, 54%). EM: m/z = 276 [M-H]+.

[00547] Benzil 3-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-ilamino)-1,1,1-trifluoro-3-oxopropan-2-ilcarbamato: 3- ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-ilamino)-1,1,1-tri- fluoro-3-oxopropan-2-ilcarbamato foi preparado de 8-((3R,5S)-3-amino- 5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(benziloxicarbo- nilamino)-3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% de gradiente) para produzir benzil N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamoil]-2,2,2-trifluoroetil)carba- mato como sólido amarelo (220 mg, 50%). EM: m/z = 527 [M-H]+. Método 14

[00548] Cloridrato de (S)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e clori- drato de (R)-2-amino-N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida: A uma solução de benzil N-(1-[[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamoil]- 2,2,2-trifluoroetil)carbamato (110 mg, 0,21 mmol) em ácido acético (5 mL) foi adicionada solução de HBr (40% em dioxano, 2 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão re-duzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, MeOH em água (com 0,02% de HCl), 10% a 27% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Dois produtos diastereoméricos foram separados e obtidos.

[00549] Isômero 1: (30 mg, 20%, sólido marrom) HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,01 min. EM: m/z = 393,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90-8,82 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,78-4,71 (m, 1 H), 4,39-4,15 (m, 3 H), 2,85-2,60 (m, 2 H), 2,21-2,02 (m, 2 H), 1,33-1,21 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00550] Isômero 2: (60 mg, 40%, sólido marrom) HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 393,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,00-8,80 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,76-4,69 (q, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,49-4,03 (m, 3 H), 2,86-2,60 (m, 2 H), 2,20-1,96 (m, 2 H), 1,33-1,15 (m, 1 H), 1,030,95 (m, 3 H).

[00551] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00552] Composto 114 e composto 115 (cloridrato de (S)-2- amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-metil-1-(quinoxalin-5-il)piperidin- 3-il)propanamida e cloridrato de (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N- ((3R,5S)-5-metil-1-(quinoxalin-5-il)piperidin-3-il)propanamida): de (3R,5S)-5-metil-1-(quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(benziloxi- carbonilamino)-3,3,3-trifluoropropanoico. Isômero 1: HPLC: 93,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,97 min. EM: m/z = 369,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,10- 4,90 (m, 3 H), 4,11-3,91 (m, 1 H), 3,37 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,16 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,12-1,92 (m, 2 H), 1,49-1,45 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).Isômero 2: HPLC: 95,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,04 min. EM: m/z = 369,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,02 (d, J = 2,2 Hz, 1 H), 8,68-8,58 (m, 1 H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,00-4,84 (m, 3 H), 4,10-3,90 (m, 1 H), 3,33 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,17 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,10-1,89 (m, 2 H), 1,45-1,40 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 45: Síntese de composto 123 (8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2- oxopirrolidin-3-il)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00553] 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2-oxopirrolidin-3-il)amino]piperi- din-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila (50 mg, 0,19 mmol) em acetonitrila (3 mL) foram adicionados 3-bromopirrolidin-2-ona (36 mg, 0,22 mmol), 4-dimetilaminopiridina (4 mg, 0,03 mmol) e trietila- mina (48 mg, 0,47 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 4 dias a 100oC. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 10% a 40% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2-oxopirrolidin-3-il)amino]pi- peridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (15 mg, 23%). Composto 123: HPLC: 97,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,90 min. EM: m/z = 351,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96-8,87 (m, 2 H), 8,08 (dd, J = 9,5, 3,7 Hz, 1 H), 7,23 (dt, J = 8,2, 4,0 Hz, 1 H), 4,71- 4,52 (m, 1 H), 4,12 (dt, J = 10,7, 5,1 Hz, 1 H), 3,67 (dd, J = 10,1, 8,0 Hz, 1 H), 3,47-3,12 (m, 3 H), 2,73-2,45 (m, 3 H), 2,30-2,15 (m, 1 H), 2,11-1,86 (m, 2 H), 1,16- 0,99 (m, 4 H).

[00554] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00555] Composto 127 (3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[pirido[2,3-b] pira- zin-8-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona): de (3R,5S)-5-metil-1- (pirido[2,3-b]pirazin-8-il)piperidin-3-amina e 3-bromopirrolidin-2-ona. HPLC: 90,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,70 min. EM: m/z = 327,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,83-8,70 (m, 2 H), 6,90 (dd, J = 5,5, 4,0 Hz, 1 H), 4,84-4,65 (m, 1 H), 4,30-4,19 (m, 1 H), 3,62-3,51 (m, 1 H), 3,46-3,28 (m, 2 H), 3,12-2,98 (m, 1 H), 2,74-2,44 (m, 3 H), 2,20 (dd, J = 28,8, 12,5 Hz, 1 H), 2,07-1,91 (m, 2 H), 1,14-0,98 (m, 4 H). Exemplo 46: Síntese de composto 124 e composto 125 (8-[(3S,5R)- 3-metil-5-{[(3R)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il]amino}piperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila e 8-[(3S,5R)-3-metil-5-{[(3S)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il]amino}piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00556] 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2-oxopirrolidin-3-il)amino]piperi- din-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2-oxopirro- lidin-3-il)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e 3- bromo-1-metilpirrolidin-2-ona usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 10% a 40% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (19 mg, 28%, sólido amarelo). HPLC: 94,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,63 min. EM: m/z = 365,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,88 (m, 2 H), 8,13 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 1 H), 4,75-4,55 (m, 1 H), 4,174,04 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,52-3,38 (m, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,832,57 (m, 3 H), 2,36-2,20 (m, 1 H), 2,13-1,86 (m, 2 H), 1,27-1,04 (m, 4 H). Em seguida, os 2 isômeros de 8-[(3S,5R)-3-metil-5-[(2-oxopirrolidin-3- il)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, EnantioPak A1-5, 2,12 x 25 cm, 5 um; fase móvel, EtOH em hexano, 55 % isocrático em 32 min; detector, UV 254/220 nm. Isômero 1: HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,15 min. EM: m/z = 365,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,88 (m, 2 H), 8,13 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 1 H), 4,75-4,55 (m, 1 H), 4,17-4,04 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,52-3,38 (m, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,83-2,57 (m, 3 H), 2,36-2,20 (m, 1 H), 2,13-1,86 (m, 2 H), 1,27-1,04 (m, 4 H). Isômero 2: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,15 min. EM: m/z = 365,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,88 (m, 2 H), 8,13 (dd, J = 8,4, 3,1 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,4, 5,0 Hz, 1 H), 4,75-4,55 (m, 1 H), 4,17-4,04 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,52-3,38 (m, 3 H), 2,91 (s, 3 H), 2,83-2,57 (m, 3 H), 2,36-2,20 (m, 1 H), 2,13-1,86 (m, 2 H), 1,27-1,04 (m, 4 H). Exemplo 47: Síntese de composto 162 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-1-(hidroximetil)ciclopropano- 1-carboxamida)

[00557] Ácido 1 -(hidroximetil)ciclopropanocarboxílico: A uma solução de etil 1-bromociclobutano-1-carboxilato (475 mg, 2,29 mmol) em água (10 mL) foi adicionado KOH (255 mg, 4,55 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada a 30oC durante 15 h. Após a reação ser feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustada para 1 com solução de cloreto de hidrogênio (2 M). A mistura resultante foi con-centrada sob pressão reduzida e diluída com metanol (15 mL). Os sólidos insolúveis foram filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir ácido 1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxílico como sólido amarelo claro (189 mg, 71%). EM: m/z = 117,2 [M + H]+.

[00558] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-1-(hidroximetil)ciclopropano-1-carboxamida: N-[(3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-1-(hidroximetil)ciclopropano-1- carboxamida foi preparado de ácido 1-(hidroximetil) ciclopropanocarbo- xílico e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 25% a 45% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-1-(hidroxime- til)ciclopropano-1-carboxamida foi obtido como sólido amarelo (28 mg, 27%). Composto 162: HPLC: 94,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,17 min. EM: m/z = 366,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92-8,82 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,30 (t, J = 13,8 Hz, 2 H), 4,11 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,69-3,52 (m, 2 H), 2,842,64 (m, 2 H), 2,12-1,96 (m, 2 H), 1,24 (q, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,25-1,11 (m, 2 H), 0,98 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,78-0,62 (m, 2 H). Exemplo 48: Síntese de composto 177 e composto 178 ((R)-2- amino-N-((3R,5R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpiperidin- 3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e (R)-2-amino-N-((3S,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropa- namida)

[00559] (R)-2-amino-N-((3R,5R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ci- clopropilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e (R)-2-amino-N- ((3S,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-ciclopropilpiperidin-3-il)-3,3,3- trifluoropropanamida: cis-(2R)-2-amino-N-[1-(8-cianoquinoxalin -5-il)- 5-ciclopropilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida foi preparado de cis-8-(3-amino-5-ciclopropilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J. Os dois dias- tereoisômeros cis foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Isômero 1: (14 mg, 12%, sólido amarelo) HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,76 minutos. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,41-4,24 (m, 2 H), 4,20-4,00 (m, 1 H), 3,99-3,85 (m, 1 H), 2,95-2,75 (m, 2 H), 2,29-2,13 (m, 1 H), 1,52-1,05 (m, 2 H), 0,70-0,37 (m, 3 H), 0,22-0,12 (m, 2 H). Isômero 2: (14 mg, 12%, sólido amarelo) HPLC: 94,4% de pureza, Tempo de Retenção = 3,14 minutos. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,41-4,24 (m, 2 H), 4,20-4,00 (m, 1 H), 3,99-3,85 (m, 1 H), 2,95-2,75 (m, 2 H), 2,29-2,13 (m, 1 H), 1,52-1,05 (m, 2 H), 0,70-0,37 (m, 3 H), 0,22-0,12 (m, 2 H). Exemplo 49: Síntese de composto 180 (5-[(3R,5S)-3-amino-5-metil- piperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida)

[00560] terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]carbamato: terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]carbamato foi preparado de 5-bromoquinolina-8-car- bonitrila e terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método 9. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM em éter de petróleo (0% a 100% de gradiente) para produzir terc- butil N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (128 mg, 29%). EM: m/z = 367,0 [M + H]+.

[00561] 5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-car- boxamida: A uma solução de terc-butil N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinolin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (128 mg, 0,35 mmol) em ácido triflu- oroacético (4 mL) foi adicionado ácido sulfúrico (1 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas a 40oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água gelada (30 mL) e o valor de pH da solução foi ajustado para 10 a 12, com solução de amônia. A solução resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 20% a 50% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-[(3R,5S)- 3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida foi obtido como sólido amarelo claro (79 mg, 80%).

[00562] Composto 180: HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 0,96 minutos. EM: m/z = 285,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,65-8,57 (m, 2 H), 7,56 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,60-3,44 (m, 1 H), 3,39-3,31 (m, 1 H), 3,24-3,12 (m, 1 H), 2,55-2,35 (m, 2 H), 2,19-2,01 (m, 2 H), 1,03-0,89 (m, 4 H). Exemplo 50: Síntese de composto 181 (5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hidróxi- 3-metilbutanamido]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida)

[00563] 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hidróxi-3-metilbutanamido]-5-metil- piperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida: 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hidróxi- 3-metilbutanamido]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida foi preparado de ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico e 5-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes con-dições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5-[(3R,5S)-3-[(2S)-2-hidróxi- 3-metilbutanamido]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida foi obtido como sólido amarelo (35 mg, 52%). Composto 181: HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 385,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,988,92 (m, 1 H), 8,73-8,65 (m, 1 H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,30-7,23 (m, 1 H), 4,35-4,21 (m, 1 H), 3,83 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,38 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,64-2,44 (m, 2 H), 2,23-1,98 (m, 3 H), 1,34-1,19 (m, 1 H), 1,08-0,92 (m, 6 H), 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[00564] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00565] Composto 182 (5-[(3R,5S)-3-(3,3-dimetilbutanamido)-5- metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida): A partir de ácido 3,3-di- metilbutanoico e 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8- carboxamida. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,45 min. EM: m/z = 383,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,29-4,17 (m, 1 H), 3,67-3,55 (m, 1 H), 3,42-3,32 (m, 1 H), 2,55-2,41 (m, 2 H), 2,202,04 (m, 4 H), 1,15 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,06-0,93 (m, 12 H).

[00566] Composto 186 (5-[(3R,5S)-3-[2-(dimetilamino) aceta- mido]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida): de ácido 2-(di- metilamino)acético e 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina- 8-carboxamida. HPLC: 97,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,18 min. EM: m/z = 370,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,334,20 (m, 1 H), 3,61-3,57 (m, 1 H), 3,39-3,36 (m, 1 H), 2,99 (s, 2 H), 2,622,42 (m, 2 H), 2,29 (s, 6 H), 2,16-2,09 (m, 2 H), 1,20 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 51: Síntese de composto 183 (5-[(3R,5S)-3-[(2-metoxietil) amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida)

[00567] 5-[(3R,5S)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilpiperidin-1- il]quinolina-8-carboxamida: 5-[(3R,5S)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-me- tilpiperidin-1-il]quinolina-8-carboxamida foi preparado de 1-bromo-2- metoxietano e 5-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-car- boxamida usando Método M. O produto cru foi purificado por HPLC pre-parativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 5- [(3R,5S)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinolina-8-carbo- xamida foi obtido como sólido amarelo (18 mg, 23%).

[00568] Composto 183: HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,18 min. EM: m/z = 343,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,61 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,56-3,44 (m, 2 H), 3,42-3,30 (m, 4 H), 3,183,06 (m, 1 H), 2,97-2,80 (m, 2 H), 2,58-2,38 (m, 2 H), 2,28-2,05 (m, 2 H), 1,06-0,92 (m, 4 H). Exemplo 52: Síntese de composto 184 e composto 185 (5-((3R,5S) -3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carboxamida e 5-((3R,5S)-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluo- ropropanamido)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida)

[00569] 5-((3R,5S)-3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5- metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida e 5-((3R,5S)-3-((S)-2- amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina- 8-carboxamida: 5-((3R,5S)-3-(2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5- metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida foi preparado de 5-((3R,5S)- 3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida e ácido 2-amino- 3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J. Os dois diastereoisômeros foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm.

[00570] Isômero 1: (16 mg, 12%, sólido esbranquiçado) HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,18 minuto. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,96 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,72-8,58 (m, 2 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,38-4,22 (m, 1 H), 3,91 (q, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,65-3,56 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 11,9, 2,9 Hz, 1 H), 2,60-2,42 (m, 2 H), 2,23-2,10 (m, 2 H), 1,19 (td, J = 12,6, 12,6 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00571] Isômero 2: (16 mg, 12%, sólido amarelo) HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,35 minutos. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,728,58 (m, 2 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,38-4,22 (m, 1 H), 3,91 (q, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,65-3,56 (m, 1 H), 3,40 (dd, J = 11,9, 2,9 Hz, 1 H), 2,60-2,42 (m, 2 H), 2,23-2,10 (m, 2 H), 1,19 (td, J = 12,6, 12,6 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 53: Síntese de composto 187 ((3R,5S)-1-(8-metoxiquino- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00572] (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina): preparado de 5-bromo-8-metoxiquinolina e terc-butil (3R,5S)-5-metilpi- peridin-3-ilcarbamato usando Método R e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 20% a 50% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo (27 mg, 13% para 2 etapas).

[00573] Composto 187: HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,42 min. EM: m/z = 272,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,83-8,77 (m, 1 H), 8,66-8,59 (m, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,28-3,12 (m, 2 H), 2,45 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,33 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,18-2,03 (m, 2 H), 1,05-0,91 (m, 4 H). Exemplo 54: Síntese de composto 188 ((2S)-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-1- (8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida)

[00574] (2S)-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-me- tilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida: (2S)-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-1-(8- metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida foi prepa- rado de ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbutanoico e (3R,5S)-1-(8-metoxiqui- nolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (2S)-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-il]-3-metilbutanamida foi obtido como sólido amarelo (15 mg, 25%).

[00575] Composto 188: HPLC: 93,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,24 min. EM: m/z = 372,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 8,83 (d, J = 4,1 Hz, 1 H), 8,46 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,62-7,53 (m, 2 H), 7,15-7,05 (m, 2 H), 5,30 (d, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,06 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 3,12-3,03 (m, 1 H), 2,49-2,41 (m, 1 H), 2,27 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,071,98 (m, 1 H), 1,97-1,87 (m, 2 H), 1,18 (td, J = 12,7, 12,7 Hz, 1 H), 0,89 (dd, J = 22,8, 6,7 Hz, 6 H), 0,72 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).

[00576] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00577] Composto 189 (N-[(3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): A partir de ácido 3,3-di- metilbutanoico e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,45 min. EM: m/z = 370,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,35-4,33 (m, 1 H), 4,07 (s, 3 H), 3,55-3,46 (m, 1 H), 3,21-3,13 (m, 1 H), 2,42-2,28 (m, 2 H), 2,22-2,07 (m, 2 H), 2,04 (d, J = 1,7 Hz, 2 H), 1,08-0,92 (m, 13H).

[00578] Composto 193 (2-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-1-(8-metoxi- quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(dimetila- mino)acético e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina. HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,74 min. EM: m/z = 357,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,80 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,28-4,22 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,39-3,32 (m, 1 H), 3,22-3,13 (m, 1 H), 2,99 (s, 2 H), 2,51 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,39 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 2,19-2,04 (m, 2 H), 1,15 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 55: Síntese de composto 190 ((3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1- (8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00579] (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-amina: (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5- metilpiperidin-3-amina foi preparado de ácido (S)-2-hidróxi-3-metilbuta- noico e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-N- (2-metoxietil)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo (24 mg, 35%).

[00580] Composto 190: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,89 min. EM: m/z = 330,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,80 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,52 (t, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,44-3,30 (m, 4 H), 3,202,95 (m, 2 H), 2,94-2,77 (m, 2 H), 2,48-2,28 (m, 2 H), 2,23-2,00 (m, 2 H), 1,04-0,87 (m, 4 H). Exemplo 56: Síntese de composto 191 e composto 192 (5-((3R,5S)- 3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-metilpiperidin-1- il)quinolina-8-carboxamida e 5-((3R,5S)-3-((S)-2-amino-3,3,3-trifluo- ropropanamido)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida)

[00581] 5-((3R,5S)-3-((R)-2-amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5- metilpiperidin-1-il)quinolina-8-carboxamida e 5-((3R,5S)-3-((S)-2- amino-3,3,3-trifluoropropanamido)-5-metilpiperidin-1-il)quinolina- 8-carboxamida: 2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin -5-il)-5-metilpiperidin-3-il)propanamida foi preparado de (3R,5S)-1-(8- metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina e ácido 2-amino-3,3,3-tri- fluoropropanoico usando Método J. Os dois diastereoisômeros foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm.

[00582] Isômero 1: (7 mg, 6%, sólido amarelo claro) HPLC: 97,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,94 min. EM: m/z = 397,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,79 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,25-4,20 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,90 (q, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,17 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,50-2,28 (m, 2 H), 2,15- 2,07 (m, 2 H), 1,38-1,24 (m, 1 H), 1,12 (td, J = 12,7, 12,7 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00583] Isômero 2: (7 mg, 6%, sólido amarelo claro) HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,21 min. EM: m/z = 397,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,79 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 3,90 (q, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,17 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,50-2,28 (m, 2 H), 2,15-2,07 (m, 2 H), 1,38-1,24 (m, 1 H), 1,12 (td, J = 12,7, 12,7 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 57: Síntese de composto 194 ((2S)-2-hidróxi-3-metil-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il] buta- namida) Legendas da figura acima: rt = temperatura ambiente; 10 horas; Método J

[00584] (2S)-2-hidróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]butanamida: (2S)-2-hidróxi-3-metil- N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il] piperidin-3-il]butana- mida foi preparado de ácido 2-(dimetilamino)acético e (3R,5S)-1-(8-me- toxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 40% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (2S)-2-hidróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]butanamida foi obtido como sólido branco (19 mg, 16%).

[00585] Composto 194: HPLC: 93,9% de pureza, Tempo de Retenção = 3,58 minutos. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,0, 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,32-4,27 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,69-3,54 (m, 1 H), 3,44-3,39 (m, 1 H), 2,66-2,46 (m, 2 H), 2,25-2,00 (m, 3 H), 1,36-1,18 (m, 1 H), 1,09-0,81 (m, 9H).

[00586] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00587] Composto 195 (3,3-dimetil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]butanamida): de ácido 2-(dimeti- lamino)acético e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,91 min. EM: m/z = 408,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,5 Hz, 1 H), 8,66 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,30-4,20 (m, 1 H), 3,61 (dd, J = 11,0, 4,2 Hz, 1 H), 3,40-3,33 (m, 1 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,21-2,06 (m, 4 H), 1,16 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,05 (s, 3 H), 1,03 (s, 9H).

[00588] Composto 199 (2-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(di- metilamino)acético e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-amina. HPLC: 96,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,68 minutos. EM: m/z = 395,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,98-8,91 (m, 1 H), 8,71-8,63 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,32-4,26 (m, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,00 (s, 2 H), 2,65-2,45 (m, 2 H), 2,31 (s, 6 H), 2,25-2,07 (m, 2 H), 1,22 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00589] Composto 239 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de ácido 2- (morfolin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5- il]piperidin-3-amina. HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,85 min. EM: m/z = 437,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29-4,19 (m, 1 H), 3,73-3,63 (m, 4 H), 3,62-3,50 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 2,99 (s, 2 H), 2,60-2,38 (m, 6 H), 2,17-2,04 (m, 2 H), 1,19 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00590] Composto 240 (2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-hidroxiacé- tico e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 94,5% de pureza, Tempo de Retenção = 3,23 min. EM: m/z = 368,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,34-4,26 (m, 1 H), 3,98 (s, 2 H), 3,60-3,56 (m, 1 H), 3,42-3,33 (m, 1 H), 2,60 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,22-2,07 (m, 2 H), 1,25 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00591] Composto 241 (1-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]ciclopropano-1-carboxamida): de ácido 2-(morfolin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 95,9% de pureza, Tempo de Retenção = 3,12 min. EM: m/z = 394,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,33-4,21 (m, 1 H), 3,62-3,53 (m, 1 H), 3,38 (aparente d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,63 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,50 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,18-2,11 (m, 2 H), 1,30 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1 H), 1,25-1,14 (m, 2 H), 1,07-0,98 (m, 3 H), 0,98-0,90 (m, 2 H).

[00592] Composto 243 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida): de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til) quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,66 min. EM: m/z = 450,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29-4,19 (m, 1 H), 3,62-3,51 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 3,04-2,97 (m, 2 H), 2,59-2,38 (m, 10H), 2,26 (s, 3 H), 2,20-2,02 (m, 2 H), 1,17 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00593] Composto 244 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,99 min. EM: m/z = 225,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94-8,85 (m, 1 H), 8,61 (dt, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 8,037,93 (m, 1 H), 7,56-7,60 (m, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,0, 2,6 Hz, 1 H), 4,23-4,13 (m, 1 H), 3,58 (aparente d, J = 9,9 Hz, 1 H), 3,34 (aparente d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,92-2,76 (m, 2 H), 2,47-2,38 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,201,90 (m, 6 H), 1,80-1,58 (m, 3 H), 1,36-1,19 (m, 2 H), 1,09 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 0,99 (d, J = 6,5, 3 H).

[00594] Composto 245 (2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 95,9% de pureza, Tempo de Retenção = 4,37 min. EM: m/z = 463,5 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,83 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,17-4,08 (m, 1 H), 3,57-3,46 (m, 1 H), 3,28 (aparente d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,50-2,20 (m, 6 H), 2,19 (s, 3 H), 2,15-1,95 (m, 4 H), 1,65-1,49 (m, 2 H), 1,45-1,32 (m, 2 H), 1,15-0,89 (m, 7H).

[00595] Composto 246 (2-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]ace- tamida): de ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 3,21 min. EM: m/z = 499,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,66-8,56 (m, 1 H), 7,99 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,90 (tt, J = 48,6, 4,5 Hz, 1 H), 4,27-4,10 (m, 1 H), 3,59 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,35 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 2,98-2,86 (m, 2 H), 2,622,74 (m, 2 H), 2,51-2,36 (m, 2 H), 2,24-2,03 (m, 6 H), 1,79-1,55 (m, 3 H), 1,35-1,21 (m, 2 H), 1,11 (td, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 1,03-0,96 (m, 3 H).

[00596] Composto 247 (3,3-difluoro-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]ciclobutano-1-carboxamida): de ácido 2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,55 min. EM: m/z = 428,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,17-4,25 (m, 1 H), 3,66-3,57 (m, 1 H), 3,423,34 (m, 1 H), 2,91-2,84 (m, 1 H), 2,83-2,59 (m, 4 H), 2,50-2,43 (m, 2 H), 2,19-2,09 (m, 2 H), 1,13 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00597] Composto 248 (1-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida): de ácido 1-metilpirrolidina-3-carboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinolin-5-il]piperidin-3-amina usando HPLC: 92,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 421,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,Clorofórmio-d, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,56-8,45 (m, 1 H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,29-4,16 (m, 1 H), 3,64 (aparente d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,35-3,24 (m, 1 H), 2,89-2,82 (m, 3 H), 2,52-2,31 (m, 7H), 2,27-1,88 (m, 4 H), 1,11-0,92 (m, 4 H).

[00598] Composto 278 (2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-hidroxi- propanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin- 3-amina. HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,26 min. EM: m/z = 382,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,Clorofórmio-d, ppm) δ9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,35-4,16 (m, 2 H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,31 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,52-2,32 (m, 2 H), 2,25-2,190(m, 3 H) 1,40 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,14-0,95 (m, 4 H).

[00599] Composto 279 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida): de ácido 2-hidroxipropanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil) quino- lin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 3,49 min. EM: m/z = 449,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,89 (dt, J = 4,4, 1,3 Hz, 1 H), 8,61 (dt, J = 8,7, 2,1 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,64-7,52 (m, 1 H), 7,17 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1 H), 4,274,10 (m, 1 H), 3,58 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,34 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,102,90 (m, 2 H), 2,51-2,36 (m, 5 H), 2,32-2,17 (m, 1 H), 2,08 (d, J = 9,7 Hz, 6 H), 1,85-1,55 (m, 3 H),1,21-0,95 (m, 5 H).

[00600] Composto 283 (cloridrato de N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)ace- tamida): de ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8- (trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,71 min. EM: m/z = 435,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ9,27 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 9,12 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 8,07 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1 H), 7,52-7,42 (m, 1 H), 4,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,78-3,38 (m, 4 H), 3,29-3,04 (m, 1 H), 2,94-2,72 (m, 4 H), 2,68-2,59 (m, 3 H), 2,45-2,08 (m, 5 H), 1,86-1,66 (m, 1 H), 1,21 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00601] Composto 287 (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8- (trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 98,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,81 min. EM: m/z = 457,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,63 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1 H), 4,27-4,18 (m, 1 H), 3,70-3,61 (m, 4 H), 3,56-3,53 (m, 1 H), 3,42-3,20 (m, 2 H), 3,10-2,99 (m, 1 H), 2,61-2,41 (m, 2 H), 2,20-2,04 (m, 2 H), 1,31-1,14 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00602] Composto 289 (2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,75 min. EM: m/z = 465,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ8,90 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,62 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,59 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,24-4,16 (m, 1 H), 3,58-3,55 (m, 2 H), 3,37-3,32 (m, 1 H), 3,07-2,96 (m, 1 H), 2,80-2,71 (m, 2 H), 2,55-2,42 (m, 2 H), 2,342,06 (m, 4 H), 1,89-1,77 (m, 2 H), 1,55-1,50 (m, 2 H), 1,23-1,07 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00603] Composto 472 ([(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-amida de ácido propinoico): A partir de (3R,5S)-1-[8-(trfluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina de ácido propiólico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,97 min. EM: m/z = 362,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,15 (d, J = 0,8 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,48 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,40 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,00 (d, J = 14,0 Hz, 2 H), 1,13 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00604] Composto 473 ([(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-amida de ácido but-3-inoico): A partir de (3R,5S)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina e ácido 3-butinoico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,01 min. EM: m/z = 376,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,74 (t, J = 6,6 Hz, 1 H), 5,29 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,08 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,39 - 3,32 (m, 1 H), 2,48 - 2,36 (m, 2 H), 2,15 - 1,96 (m, 3 H), 1,12 (q, J = 12,0 Hz, 2 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00605] Composto 474 (2-Metanossulfonilamino-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de (3R,5S)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3- amina e N-(metilsulfonil)glicina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,52 min. EM: m/z = 445,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (dd, J = 24,1, 7,8 Hz, 2 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,30 (s, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 6,6 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 4,1 Hz, 2 H), 3,50 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,34 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,46 - 2,37 (m, 1 H), 2,04 (dd, J = 29,3, 9,1 Hz, 2 H), 1,14 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 3 H).

[00606] Composto 475 ([(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-amida de ácido 1-trifluorometil-ciclopropano- carboxílico): A partir de (3R,5S)-1-[8-(trfluorometil)quinolin-5-il]-5-me- tilpiperidin-3-amina e ácido 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxílico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,83 min. EM: m/z = 446,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,0 Hz, 2 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,08 (s, 1 H), 3,46 - 3,33 (m, 2 H), 2,56 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,39 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,15 - 1,89 (m, 2 H), 1,36 - 1,15 (m, 5 H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00607] Composto 515 (2-Ciclopropil-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de ácido ciclopropil-hidroxil-acético e cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dt, J = 4,1, 1,4 Hz, 1 H), 8,54 (dt, J = 8,6, 2,1 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,76 - 7,62 (m, 1 H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J = 8,1, 4,3 Hz, 1 H), 5,31 (dd, J = 12,5, 5,4 Hz, 2 H), 3,57 - 3,38 (m, 2 H), 2,59 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 1,98 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,24 (qd, J = 12,1, 2,8 Hz, 1 H), 1,12 - 1,01 (m, 1 H), 0,96 (dt, J = 6,5, 1,5 Hz, 3 H), 0,43 - 0,21 (m, 4 H). EM: m/z = 408 [M + H]+.

[00608] Composto 516 (2-(4-Metil-piperazin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida: A partir de ácido 2-(4-metil-piperazin-1-il)-propiônico e cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dt, J = 4,1, 1,5 Hz, 1 H), 8,61 - 8,44 (m, 1 H), 8,06 (dt, J = 8,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,68 (dtd, J = 9,2, 5,1, 4,6, 1,9 Hz, 2 H), 7,20 (dd, J = 12,5, 8,0 Hz, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 3,55 - 3,39 (m, 1 H), 3,34 (d, J = 8,1 Hz, 3 H), 3,33 - 3,25 (m, 2 H), 3,08 - 2,90 (m, 1 H), 2,44 (dt, J = 11,1, 5,5 Hz, 7H), 2,14 (d, J = 12,0 Hz, 3 H), 2,12 (m, 2 H), 1,99 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 1,18 (qd, J = 12,0, 2,5 Hz, 1 H), 1,08 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 3 H), 0,95 (dd, J = 9,9, 6,4 Hz, 3 H). EM: m/z = 464 [M + H]+.

[00609] Composto 517 (N-[(3R,5S)-5-Metil-1-(8-trifluorometil-qui- nolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de ácido acético e clori- drato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ila- mina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,90 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 2,43 (q, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,03 (dd, J = 26,1, 12,3 Hz, 2 H), 1,82 (s, 3 H), 1,08 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). EM: m/z = 352 [M + H]+.

[00610] Composto 519 (2-Ciclopropil-2-dimetilamino-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de ácido ciclopropil-dimetilamina-acético e cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1 H), 4,28 (dddd, J = 14,9, 12,0, 5,8, 2,4 Hz, 1 H), 3,60 (m, 1 H), 3,40 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,53 (dtd, J = 25,3, 11,2, 2,9 Hz, 2 H), 2,35 (d, J = 7,9 Hz, 6 H), 2,23 - 2,04 (m, 2 H), 1,86 (dd, J = 9,5, 3,3 Hz, 1 H), 1,20 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,09 - 0,89 (m, 4 H), 0,82 - 0,64 (m, 1 H), 0,58 - 0,43 (m, 1 H), 0,35 (tdd, J = 12,5, 9,3, 4,8 Hz, 2 H). EM: m/z = 435 [M + H]+.

[00611] Composto 526 ((S)-2-dimetilamino-N-[(3R,5S)-5-metil-1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida): A partir de ácido (S)-2-dimetilamino-propiônico e cloridrato de (3R,5S)-5-metil- 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,79 - 7,64 (m, 2 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,20-4,15 (m, 2 H), 3,47 (d, J = 9,3 Hz, 1 H), 2,92 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,15 (s, 6 H), 2,13 - 1,88 (m, 2 H), 1,20 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 6,9 Hz, 3 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 409 [M + H]+.

[00612] Composto 550 (2-(1-Hidróxi-ciclopropil)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pi- peridin-3-ilamina e ácido 2-(1-hidroxiciclopropil)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,06 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 2,50 - 2,38 (m, 2 H), 2,34 (s, 2 H), 2,14 - 1,93 (m, 2 H), 1,12 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (dd, J = 6,5, 3,6 Hz, 3 H), 0,63 - 0,53 (m, 2 H), 0,53 - 0,38 (m, 2 H). EM: m/z = 408 [M + H]+.

[00613] Composto 551 (2-(8-metil-8-aza-biciclo[3,2,1]oct-3-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ace- tamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-qui- nolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e cloridrato de ácido 2-(8-metil-8-azabici- clo[3,2,1]octan-3-il)acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H) 3,51 (d, J = 9,9 Hz, 2 H), 3,34 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 2,43 (dt, J = 11,3, 5,9 Hz, 1 H), 2,23 (d, J = 5,7 Hz, 3 H), 2,15 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 2 H), 2,02 (dd, J = 16,8, 10,7 Hz, 4 H), 1,68 (d, J = 8,2 Hz, 2 H), 1,22 (dd, J = 13,8, 7,4 Hz, 2 H), 1,10 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). EM: m/z = 475 [M + H]+.

[00614] Composto 572 (2-(1-Isopropil-piperidin-4-il)-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pi- peridin-3-ilamina e ácido 2-metil-2-piperidin-1-il-propiônico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,27 min. EM: m/z = 463,6 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,11 - 3,97 (m, 1 H), 3,45 (dd, J = 11,6, 3,9 Hz, 1 H), 2,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,45 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,33 (s, 4 H), 2,09 (s, 1 H), 1,97 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,54 (s, 4 H), 1,41 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,22 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 9,0 Hz, 6 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00615] Composto 573 (2-(3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e ácido (3,3-dimetil-pirrolidin-1-il)-acético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,32 min. EM: m/z = 449,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,13 - 4,06 (m, 1 H), 3,50 - 3,43 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 3,0 Hz, 2 H), 2,63 (m, 2 H), 2,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,43 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,38 - 2,29 (m, 2 H), 2,08 (td, J = 10,4, 9,1, 5,4 Hz, 1 H), 1,99 (dd, J = 12,4, 3,9 Hz, 1 H), 1,53 (t, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,21 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 1,3 Hz, 6 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00616] Composto 574 ([(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-amida de ácido 1-ciclopropil-piperidina-4- carboxílico): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido 1-ciclopropil-piperidina-4-carbo- xílico. HPLC: 98% de pureza, Tempo de Retenção = 3,12 min. EM: m/z = 461,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,02 (s, 0H), 3,48 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 3,36 (d, J = 5,3 Hz, 0H), 2,92 (td, J = 7,9, 3,9 Hz, 1 H), 2,43 (q, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,08 (ddt, J = 11,5, 8,2, 3,7 Hz, 1 H), 1,98 (d, J = 13,0 Hz, 0H), 1,67 - 1,40 (m, 2 H), 1,10 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,38 (dt, J = 5,2, 2,6 Hz, 1 H), 0,27 (q, J = 3,1, 2,5 Hz, 1 H).

[00617] Composto 575 (N,N-dietil-N'-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluo- rometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-succinamida): A partir de clori- drato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e ácido N,N-dietil-succinâmico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,98 min. EM: m/z = 465,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,03 (s, 1 H), 3,51 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,30 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,28 - 3,18 (m, 2 H), 2,49 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,43 (td, J = 11,1, 4,1 Hz, 2 H), 2,34 (q, J = 7,6, 7,1 Hz, 2 H), 2,06 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 13,1 Hz, 1 H), 1,15 - 1,03 (m, 4 H), 0,97 (t, J = 6,8 Hz, 6 H). Exemplo 58: Síntese de composto 196 ((3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina)

[00618] (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)qui- nolin-5-il]piperidin-3-amina: (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina foi preparado de ácido 2-(di- metilamino)acético e (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-amina usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-N-(2-metoxietil)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperi- din-3-amina foi obtido como óleo amarelo (14 mg, 15%).

[00619] Composto 196: HPLC: 94,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,77 min. EM: m/z = 368,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 9,04-8,97 (m, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,57-3,49 (m, 1 H), 3,42-3,28 (m, 2 H), 3,24 (s, 3 H), 2,93 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,82-2,66 (m, 2 H), 2,41-2,33 (m, 2 H), 2,12-1,94 (m, 2 H), 1,59 (br s, 2 H), 0,97-0,78 (m, 4 H). Exemplo 59: Síntese de composto 197 e composto 198 ((R)-2- amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quino- lin-5-il)piperidin-3-il)propanamida e (S)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N- ((3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)pro- panamida)

[00620] (R)-2-amino-3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-metil-1-(8-(triflu- orometil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)propanamida e (S)-2-amino- 3,3,3-trifluoro-N-((3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)pi- peridin-3-il)propanamida: 2-amino-3,3,3-trifluoro-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J. Os dois dias- tereoisômeros foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm.

[00621] Isômero 1: (14 mg, 21%, sólido branco) HPLC: 93,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,62 min. EM: m/z = 434,9 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,09-4,04 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,49 (aparente d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,512,39 (m, 1 H), 2,31 (aparente d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,10-1,90 (m, 2 H), 1,15 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00622] Isômero 2: (9 mg, 13%, sólido branco) HPLC: 90,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,71 min. EM: m/z = 434,9 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,09-4,04 (m, 1 H), 3,93-3,84 (m, 1 H), 3,49 (aparente d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,51-2,39 (m, 1 H), 2,31 (aparente d, J = 8,9 Hz, 2 H), 2,10-1,90 (m, 2 H), 1,15 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 60: Síntese de composto 200 (cloridrato de 5-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinolin-8-ol)

[00623] 5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quinolin-8-ol: A - 78oC, a uma solução de (3R,5S)-1-(8-metoxiquinolin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-amina (95 mg, 0,35 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionada uma solução de BBr3 (553 mg, 2,19 mmol) em DCM (5 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante 1 hora a -78oC, aquecida para - 20 oC e agitada durante 2 horas a -20 oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, Xbridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de HCl), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Cloridrato de 5-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]quino- lin-8-ol foi obtido como sólido marrom (24 mg, 21%).

[00624] Composto 200: HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,05 min. EM: m/z = 258,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 9,38 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1 H), 9,09 (dd, J = 5,2, 1,3 Hz, 1 H), 8,13 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 3,73-3,67 (m, 1 H), 3,53 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J = 11,6, 3,6 Hz, 1 H), 2,85 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,51 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,35-2,17 (m, 2 H), 1,27 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1 H), 1,08 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 61: Síntese de composto 204 ((2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluo- rometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutana- mida)

[00625] (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metil- piperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutanamida: (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutana- mida foi preparado de ácido 2-(dimetilamino)acético e (3R,5S)-1-(8-(di- fluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 25% a 50% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. (2S)-N-[(3R,5S)-1-[8-(diflu- orometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutanamida foi obtido como sólido branco (17 mg, 27%).

[00626] Composto 204: HPLC: 91,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,73 min. EM: m/z = 392,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88-7,54 (m, 2 H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,34-4,24 (m, 1 H), 3,85 (d, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,58-3,45 (m, 1 H), 3,403,28 (m, 1 H), 2,59 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,48 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,24 2,00 (m, 4 H), 1,38-1,18 (m, 1 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,84 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[00627] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00628] Composto 205 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 3,3-dimetil- butanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,59 min. EM: m/z = 390,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1 H), 7,85-7,65 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,29-4,21 (m, 1 H), 3,62-3,53 (m, 1 H), 3,39- 3,36 (m, 1 H), 2,57-2,37 (m, 2 H), 2,23-2,06 (m, 4 H), 1,15 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 1,05 (s, 3 H), 1,03 (s, 9H).

[00629] Composto 209 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida): de ácido 3,3-di- metilbutanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-amina. HPLC: 95,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,58 min. EM: m/z = 377,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,3 Hz, 1 H), 7,86-7,54 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,33-4,24 (m, 1 H), 3,61-3,54 (m, 1 H), 3,40-3,28 (m, 1 H), 3,10 (s, 2 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,37 (s, 6 H), 2,24-2,09 (m, 2 H), 1,20 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00630] Composto 302 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-hidroxipropanamida): de ácido 2-hidroxi- propanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-amina. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,13 min. EM: m/z = 364,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,86-7,50 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28-4,20 (m, 1 H), 4,11 (td, J = 6,8, 6,8 Hz, 1 H), 3,54-3,49 (m, 1 H), 3,38-3,30 (m, 1 H), 2,56 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,45 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,21-2,05 (m, 2 H), 1,32 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,22 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00631] Composto 303 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,52 min. EM: m/z = 431,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,98-7,84 (m, 1 H), 7,73-7,46 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,22 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,57 (aparente d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 2,89-2,72 (m, 2 H), 2,50-2,41 (m, 2 H), 2,25-2,23 (m, 3 H), 2,19-1,82 (m, 6 H), 1,81-1,48 (m, 4 H), 1,22-0,87 (m, 5 H).

[00632] Composto 307 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 96,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,82 min. EM: m/z = 417,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,86 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96-7,41 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,26-4,09 (m, 1 H), 3,59- 3,47 (m, 1 H), 3,39-3,29 (m, 1 H), 2,80-2,73 (m, 1 H), 2,67-2,49 (m, 3 H), 2,46-2,37 (m, 2 H), 2,33-2,30 (m, 3 H), 2,28-2,17 (m, 3 H), 2,12-1,95 (m, 3 H), 1,54-1,40 (m, 1 H), 1,25 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 1,11 (td, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 0,99 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00633] Composto 311 (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluoro- metil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 96,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,53 min. EM: m/z = 439,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H), 7,85-7,53 (m, 2 H), 7,26 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1 H), 4,27-4,18 (m, 1 H), 3,75-3,56 (m, 4 H), 3,53-3,49 (m, 1 H), 3,39-3,20 (m, 1 H), 3,10-3,00 (m, 1 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,212,04 (m, 2 H), 1,31-1,13 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00634] Composto 313 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida): de ácido 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluorome- til)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 93,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,51 min. EM: m/z = 447,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ8,86 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95-7,44 (m, 3 H), 7,23 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,21 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,69-3,50 (m, 2 H), 3,40-3,20 (m, 1 H), 3,01 (tt, J = 3,6, 3,3 Hz, 1 H), 2,82-2,68 (m, 2 H), 2,56-2,02 (m, 6 H), 1,89-1,73 (m, 2 H), 1,581,45 (m, 2 H), 1,23-1,05 (m, 4 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00635] Composto 316 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,02 min. EM: m/z = 431,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,94-7,43 (m, 3 H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,24-4,13 (m, 1 H), 3,603,48 (m, 1 H), 3,40-3,20 (m, 1 H), 2,95-2,91 (m, 2 H), 2,46-2,37 (m, 2 H), 2,29 (s, 3 H), 2,18-2,02 (m, 6 H), 1,83-1,60 (m, 3 H), 1,37-1,20 (m, 2 H), 1,07-1,00 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00636] Composto 317 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-difluorociclobutano-1-carboxamida: de ácido 3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico e (3R,5S)-1-(8-(difluorome- til)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 98,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,25 min. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ8,93 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,54 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,99-7,43 (m, 3 H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,38-5,28 (m, 1 H), 4,39-4,23 (m, 1 H), 3,68-3,64 (m, 1 H), 3,31-3,27 (m, 1 H), 2,94-2,62 (m, 5 H), 2,49-2,29 (m, 2 H), 2,22-2,07 (m, 2 H), 1,03-0,95 (m, 4 H).

[00637] Composto 318 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético e (3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 92,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,22 min. EM: m/z = 432,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,07-8,87 (m, 2 H), 7,94-7,54 (m, 3 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,12-3,85 (m, 3 H), 2,69-2,40 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,02-1,70 (m, 4 H), 1,65-1,35 (m, 3 H), 1,16-0,98 (m, 1 H), 0,95-0,75 (m, 4 H).

[00638] Composto 319 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético e (3R,5S)-1-[8-(difluorometil) qui- noxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 91,0% de pureza, Tempo de Retenção = 6,42 min. EM: m/z = 418,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 7,93 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,8 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,23-3,92 (m, 3 H), 3,04-2,89 (m, 1 H), 2,85-2,40 (m, 9H), 2,29 (d, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,20-2,00 (m, 3 H), 1,63-1,49 (m, 1 H), 1,12-1,09 (m, 1 H), 0,97 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00639] Composto 323 (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]propana- mida): de ácido 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1-[8- (difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 94,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,25 min. EM: m/z = 440,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 7,97 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,274,13 (m, 1 H), 4,09-3,95 (m, 2 H), 3,77-3,58 (m, 4 H), 3,11-3,01 (m, 1 H), 2,75-2,68 (m, 1 H), 2,57-2,05 (m, 1 H), 2,14-2,03 (m, 2 H), 1,31-1,13 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00640] Composto 325 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il) propana- mida): de ácido 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 90,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,50 minutos. EM: m/z = 448,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,97-8,81 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29-3,90 (m, 3 H), 3,65-3,62 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,95-2,20 (m, 6 H), 2,191,79 (m, 4 H),1,70-1,50 (m, 2 H), 1,31-1,11 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00641] Composto 328 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 90,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 432,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,81 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 55,8 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,29-3,95 (m, 3 H), 2,972,94 (m, 2 H), 2,66-2,46 (m, 2 H), 2,35 (s, 3 H), 2,24-2,03 (m, 6 H), 1,901,70 (m, 3 H), 1,40-1,36 (m, 2 H), 1,14 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,01 (dd, J = 6,4, 2,3 Hz, 3 H).

[00642] Composto 329 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-difluorociclobutano-1-carboxa- mida): de ácido 3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico e (3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 91,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,91 min. EM: m/z = 411,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,98-8,85 (m, 2 H), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1 H), 7,65 (t, J = 55,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,284,11 (m, 2 H), 4,06-3,98 (m, 1 H), 2,97-2,46 (m, 7H), 2,15-2,07 (m, 2 H), 1,15 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 62: Síntese de composto 206 ((3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinolin-5-il]-N-(2-metoxietil)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00643] (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-N-(2-metoxietil)- 5-metilpiperidin-3-amina): (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-N- (2-metoxietil)-5-metilpiperidin-3-amina foi preparado de 1-bromo-2-me- toxietano e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-N-(2-metoxietil)-5-metilpiperi- din-3-amina foi obtido como sólido amarelo (11 mg, 24%).

[00644] Composto 206: HPLC: 96,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,41 min. EM: m/z = 350,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,85 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95-7,85 (m, 1 H), 7,82-7,43 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,61- 3,43 (m, 3 H), 3,35-3,25 (m, 4 H), 3,10-2,98 (m, 1 H), 2,93-2,72 (m, 2 H), 2,50-2,30 (m, 2 H), 2,23-1,96 (m, 2 H), 1,02-0,83 (m, 4 H). Exemplo 63: Síntese de composto 207 e composto 208 ((R)-2- amino-N-((3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e (S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropa- namida)

[00645] (R)-2-amino-N-((3R,5S)-l-(8-(difluorometii)quinoiin-5-il)- 5-metilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e (S)-2-amino-N- [(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]- 3,3,3-trifluoropropanamida: 2-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida foi preparado de (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina e ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J. Os dois diastereoisômeros foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 53% a 55% de gradiente em 12 min; detector, UV 254 nm.

[00646] Isômero 1: (11 mg, 16%, sólido branco) HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,88 min. EM: m/z = 417,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87-7,44 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 3,89 (dt, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H), 3,58-3,47 (m, 1 H), 3,39-3,28 (m, 1 H), 2,55-2,35 (m, 2 H), 2,3,9-2,08 (m, 2 H), 1,29-1,05 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00647] Isômero 2: (13 mg, 19%, sólido amarelo) HPLC: 93,8% de pureza, Tempo de Retenção = 3,84 min. EM: m/z = 417,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,87 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,87-7,44 (m, 2 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,30-4,18 (m, 1 H), 3,89 (dt, J = 7,7, 7,7 Hz, 1 H), 3,58-3,47 (m, 1 H), 3,39-3,28 (m, 1 H), 2,55-2,35 (m, 2 H), 2,3,9-2,08 (m, 2 H), 1,29-1,05 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 64: Síntese de composto 210 (cloridrato de 8-[(5R)-5- amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00648] (2R)-2-aminopentanodioato de 1,5-dimetila: A 0oC, a uma solução de ácido (2R)-2-aminopentanodioico (19,00 g, 129,14 mmol) em metanol (400 mL) foi adicionado cloreto de tionila (60,95 g, 512,33 mmol) gota a gota durante período de 20 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM (500 mL), e o valor de pH de mistura foi ajustado para 8 por solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura resultante foi extraída com DCM (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 1,5-dimetil (2R)-2-aminopentanedioate como óleo amarelo (19,80 g, 88%). EM: m/z = 176,0 [M + H]+.

[00649] (2R)-2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]pentanodioato de 1,5-dimetila: A uma solução de (2R)-2-aminopentanedioato de 1,5-di- metila (19,80 g, 119,30 mmol) em dioxano (200 mL) foram adicionados 4-dimetilaminopiridina (291 mg, 2,38 mmol), (Boc)2O (29,93 g, 137,16 mmol) e água (200 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (100 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (200 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM em hexano (0% a 30% de gradiente) para produzir (2R)-2-[[(terc-butóxi)carbo- nil]amino]pentanodioato de 1,5-dimetila como óleo incolor (23,75 g, 72%). EM: m/z = 276,1 [M + H]+.

[00650] (2R)-2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-metilpentanodi- oato de 1,5-dimetila: A -78oC, a uma solução de (2R)-2-[[(terc-bu- tóxi)carbonil]amino]pentanodioato de 1,5-dimetila (3,80 g, 13,80 mmol) em THF (40 mL) foi adicionada solução de LiHMDS (1 M em THF, 29 mL, 28,98 mmol) gota a gota durante período de 5 minutos. A mistura resultante foi agitada a -78 oC durante 1 hora, e em seguida foi adicionada por MeI (3,13 g, 22,13 mmol) lentamente. A solução resultante foi agitada durante mais 4,5 horas a -78oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de cloreto de hidrogênio (1 M, 40 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir (2R)-2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-4-metilpentanodioato de 1,5-dime- tila como sólido branco (3,33 g, 83%). EM: m/z = 290,1 [M + H]+.

[00651] (4R)-4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-2,2-dimetilpentano- dioato de 1,5-dimetila: A -78oC, uma solução de KHMDS em THF (1 M, 152 mL, 152 mmol) foi adicionada a THF (150 mL), ao que foi adici-onada uma solução de 1,5-dimetil (2R)-2-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]- 4-metilpentanodioato (3,52 g, 12,66 mmol) em tetra-hidrofurano (50 mL) gota a gota durante período de 5 minutos. A solução resultante foi agitada durante 0,5 horas a -78oC, e em seguida foi adicionada por MeI (1079 g, 76 mmol) lentamente. A solução resultante foi em seguida agitada durante mais 1 hora a -78oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturada (100 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 5% de gradiente) para produzir (4R)-4-[[(terc-butóxi)car- bonil]amino]-2,2-dimetilpentanodioato de 1,5-dimetila como sólido amarelo claro (2,00 g, 52%). EM: m/z = 304,1 [M + H]+.

[00652] terc-Butil N-[(2R)-1,5-dihidróxi-4,4-dimetilpentan-2-il] carbamato: A 0oC, a uma solução de (4R)-4-[[(terc-butóxi)carbo- nil]amino]-2,2-dimetilpentanodioato de 1,5-dimetila (1,44 g, 4,75 mmol) em EtOH (18 mL) foram adicionados THF (18 mL) e CaCl2 (2,19 g, 19,77 mmol). Em seguida, NaBH4 (1,56 g, 41,18 mmol) foi adicionado em porções durante período de 20 minutos a 0oC. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de Na2CO3 (10%, 50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(2R)-1,5-dihidróxi-4,4-dime- tilpentan-2-il]carbamato como óleo incolor (1,42 g, cru). EM: m/z = 248,1 [M + H]+.

[00653] terc-Butil N-[(2R)-1,5-bis(metanossulfonilóxi)-4,4-dime- tilpentan-2-il]carbamato: A 0 oC, a uma solução de terc-butil N-[(2R)- 1,5-dihidróxi-4,4-dimetilpentan-2-il]carbamato (1,42 g, cru) em DCM (50 mL) foi adicionado TEA (2,32 g, 22,91 mmol), ao que foi adicionado MsCl (5,70 g, 49,76 mmol) gota a gota durante período de 10 minutos. A solução resultante foi em seguida agitada durante 2 horas a 0oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(2R)-1,5-bis(metanossulfoni- lóxi)-4,4-dimetilpentan-2-il]carbamato como óleo incolor (2,60 g, cru). EM: m/z = 426,1 [M + H]+.

[00654] terc-Butil N-[(3R)-1-benzil-5,5-dimetilpiperidin-3-il] car- bamato: em temperatura ambiente, terc-butil N-[(2R)-1,5-bis(metanos- sulfonilóxi)-4,4-dimetilpentan-2-il]carbamato (2,60 g, cru) foi adicionado à fenilmetanamina (20 mL). A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas a 70oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 3% de gradiente) para produzir terc-butil N-[(3R)-1-benzil-5,5-dimetilpi- peridin-3-il]carbamato como óleo incolor (740 mg, 49% para 3 etapas). EM: m/z = 319,2 [M + H]+.

[00655] terc-Butil N-[(3R)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato: Em um reator de tanque de pressão de 30 mL, terc-butil N-[(3R)-1-benzil- 5,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato (666 mg, 2,09 mmol) e Pd(OH)2/C (200 mg, 1,42 mmol) foram misturados em metanol (5 mL, 123,49 mmol, 291,31 equiv) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O reator foi aspirado e inundado com hidrogênio. A mistura de reação foi em seguida hidrogenada durante 25 horas a 75oC sob 15 atm de atmosfera de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir terc-butil N-[(3R)-5,5-dimetilpiperi- din-3-il]carbamato como óleo incolor (560 mg, cru). EM: m/z = 229,0 [M + H]+.

[00656] terc-Butil N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpi- peridin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil N-[(3R)-5,5-dime- tilpiperidin-3-il]carbamato (560 mg, cru) em DMF (5 mL) foram adicionados 8-bromoquinoxalina-5-carbonitrila (766 mg, 3,27 mmol) e DIEA (904 mg, 7,00 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas a 130oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com EtOAc em hexano (0% a 14% de gradiente) para produzir terc- butil N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]carba- mato como sólido amarelo (477 mg, 60% para 2 etapas). EM: m/z = 382,0 [M + H]+.

[00657] Cloridrato de 8-[(5R)-5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il] quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de terc-butil N-[(3R)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]carbamato (439 mg, 1,15 mmol) em MeOH (5 mL) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4 M, 5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida para produzir cloridrato de 8-[(5R)-5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-car- bonitrila como sólido amarelo (450 mg, cru). EM: m/z = 282,2 [M + H]+. Composto 210: EM: m/z = 282,1 [M + H]+. Exemplo 65: Síntese de composto 211 e 212 (((R)-2-amino-N-((R)-1- (8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropro- panamida e (S)-2-amino-N-((R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dime- tilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida)

[00658] (R)-2-amino-N-((R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dime- tilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida e (S)-2-amino-N-((R)-1- (8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il)-3,3,3-trifluoropro- panamida: 2-amino-N-((R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperi- din-3-il)-3,3,3-trifluoropropanamida foi preparado de (R)-8-(5-amino-3,3- dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(terc-butoxicar- bonilamino)-3,3,3-trifluoropropanoico usando Método J e 6. Os dois di- astereoisômeros foram separados por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 40% a 70% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm.

[00659] Isômero 1: (19 mg, 14% para 2 etapas, sólido amarelo) HPLC: 93,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,39 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,01-8,91 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50-4,38 (m, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1 H), 4,01-3,90 (m, 2 H), 3,00-2,84 (m, 2 H), 1,86-1,70 (m, 1 H), 1,58-1,48 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (m, 3 H).

[00660] Isômero 2: (17 mg, 12% para 2 etapas, sólido amarelo) HPLC: 93,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,46 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ9,01-8,91 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50-4,38 (m, 1 H), 4,24 (dd, J = 12,1, 4,1 Hz, 1 H), 4,01-3,90 (m, 2 H), 3,00-2,84 (m, 2 H), 1,86-1,70 (m, 1 H), 1,58-1,48 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,08 (m, 3 H). Exemplo 66: Síntese de composto 213 ((2R)-N-[(3R)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutana- mida)

[00661] (2R)-N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperi- din-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutanamida: (2R)-N-[(3R)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutanamida foi preparado de ácido (2R)-2-hidróxi-3-metilbutanoico e (R)-8-(5-amino- 3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. (2R)-N-[(3R)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-dimetilpiperidin-3-il]-2-hidróxi-3-metilbutanamida foi obtido como sólido amarelo (18 mg, 33%).

[00662] Composto 213: HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,51 min. EM: m/z = 382,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 2 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,01 (dd, J = 12,0, 4,0 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 3,79 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,22-3,15 (m, 1 H), 3,03 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,22-2,10 (m, 1 H), 1,82-1,61 (m, 2 H), 1,16-1,00 (m, 9H), 0,90 (d, J = 6,8 Hz, 3 H).

[00663] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00664] Composto 214 (N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-di- metilpiperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de cloridrato de 8- [(5R)-5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-(morfolin-4-il)acético. HPLC: 97,0% de pureza, temperatura ambiente = 1,87 min. EM: m/z = 409,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 15,0 Hz, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 6,3 Hz, 1 H), 4,49-4,35 (m, 1 H), 4,16-4,07 (m, 1 H), 3,90 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,77-3,63 (m, 4 H), 3,17-2,95 (m, 4 H), 2,60-2,52 (m, 4 H), 1,83-1,74 (m, 1 H), 1,62-1,51 (m, 1 H), 1,15-1,05 (m, 6 H).

[00665] Composto 215 (N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-di- metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 3,3-dimetilbuta- noico e (R)-8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila. HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 4,17 min. EM: m/z = 380,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,48-4,36 (m, 1 H), 4,36-4,26 (m, 1 H), 4,11 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,90 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,80-2,68 (m, 1 H), 2,12 (s, 2 H), 1,85-1,75 (m, 1 H), 1,44 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,13 (s, 3 H), 1,04 (s, 9H), 1,02 (s, 3 H).

[00666] Composto 217 (N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-di- metilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida): de ácido 2-(dimetila- mino)acético e (R)-8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila. HPLC: 97,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,95 min. EM: m/z = 367,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,12-8,04 (m, 1 H), 7,31-7,23 (m, 1 H), 4,46-4,33 (m, 1 H), 4,11 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 1 H), 3,91 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,11-2,92 (m, 4 H), 2,34 (s, 6 H), 1,78 (dd, J = 12,9, 4,3 Hz, 1 H), 1,58 (dd, J = 12,8, 10,5 Hz, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,07 (s, 3 H).

[00667] Composto 218 (N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-di- metilpiperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida): de 2-hidroxiacetamida e (R)- 8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,18 min. EM: m/z = 340,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,11 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,44-4,33 (m, 1 H), 4,10-3,92 (m, 3 H), 3,78 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,24 (dd, J = 12,2, 8,5 Hz, 1 H), 3,03 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,81-1,67 (m, 2 H), 1,12 e 1,09 (s, 6 H).

[00668] Composto 220 (N-[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5,5-di- metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida): de ácido 3,3,3-triflu- oropropanoico e (R)-8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila. HPLC: 96,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,62 min. EM: m/z = 392,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,514,30 (m, 2 H), 4,13-3,99 (m, 1 H), 3,32-3,16 (m, 2 H), 2,94 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,82 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,90-1,81 (m, 1 H), 1,47 (t, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,15 (s, 3 H), 1,08 (s, 3 H). Exemplo 67: Síntese de composto 216 (8-[(5R)-5-[(2-metoxie- til)amino]-3,3-dimetilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00669] 8-[(5R)-5-[(2-metoxietil)amino]-3,3-dimetilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila: 8-[(5R)-5-[(2-metoxietil)amino]-3,3-dime- tilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de ácido 3,3-di- metilbutanoico e (R)-8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il) quinoxalina-5- carbonitrila usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 8-[(5R)-5-[(2-metoxietil)amino]-3,3-dimetilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como óleo amarelo (13 mg, 11%).

[00670] Composto 216: HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Reten-ção = 2,30 min. EM: m/z = 340,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96-8,86 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,61-4,52 (m, 1 H), 3,93-3,85 (m, 1 H), 3,63-3,51 (m, 2 H), 3,40 (s, 3 H), 3,37-3,30 (m, 1 H), 2,98-2,91 (m, 2 H), 2,86 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 1,96-1,87 (m, 1 H), 1,33-1,20 (m, 1 H), 1,12 (s, 3 H), 1,06 (s, 3 H).

[00671] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00672] Composto 219 (8-[(5R)-3,3-dimetil-5-[(1-metil-2-oxopirro- lidin-3-il)amino]piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila): de 2-hi- droxiacetamida e (R)-8-(5-amino-3,3-dimetilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,46 min. EM: m/z = 379,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,05 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H), 4,59 (br s, 1 H), 3,95-3,81 (m, 1 H), 3,70 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,48-3,35 (m, 3 H), 2,89-2,80 (m, 4 H), 2,67-2,48 (m, 2 H), 1,97-1,76 (m, 2 H), 1,311,18 (m, 1 H), 1,11 e 1,06 (s, 6 H). Exemplo 68: Síntese de composto 221 (cis-8-[3-[(2-metoxietil) amino]-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila)

[00673] Cis-8-[3-[(2-metoxietil)amino]-5-(trifluorometil)piperidin- 1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: cis-8-[3-[(2-metoxietil)amino]-5-(trifluo- rometil)piperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 1- bromo-2-metoxietano e cis-8-(3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método N. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 37% a 57% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cis-8-[3-[(2-metoxietil)amino]-5-(trifluorometil)pi- peridin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 27%).

[00674] Composto 221: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,37 min. EM: m/z = 380,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50-4,33 (m, 2 H), 3,59-3,47 (m, 2 H), 3,36 (s, 3 H), 3,13-2,79 (m, 5 H), 2,76-2,66 (m, 1 H), 2,45-2,37 (m, 1 H), 1,43 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H). Exemplo 69: Síntese de composto 224, composto 225, composto 226 e composto 227 (8-((3R,5S)-3-(((R)-1-metil-2-oxopirrolidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila, 8-((3R,5S)-3-(((S)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino)-5-(trifluorome- til)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila, 8-((3S,5R)-3-(((R)-1-me- til-2-oxopirrolidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil) piperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila e 8-((3S,5R)-3-(((S)-1-metil-2-oxopirro- lidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-car- bonitrila) Método 16

[00675] 8-((3R,5S)-3-(((R)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino)-5- (trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila, 8-((3R,5S)- 3-(((S)-1-metil-2-oxopirrolidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil) piperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila, 8-((3S,5R)-3-(((R)-1-metil-2- oxopirrolidin-3-il)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxa- lina-5-carbonitrila e 8-((3S,5R)-3-(((S)-1-metil-2-oxopirrolidin-3- il)amino)-5-(trifluorometil)piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de cis-8-[3-amino-5-(trifluorometil)piperidin-1-il]quinoxa- lina-5-carbonitrila (228 mg, 0,71 mmol) em tetra-hidrofurano (2 mL) foram adicionados TEA (359,03 mg, 3,55 mmol), KI (353,39 mg, 2,13 mmol), 3-bromo-1-metilpirrolidin-2-ona (377,73 mg, 2,12 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 dias a 100 oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (15 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os quatro enantiômeros de cis-8-(3-(1-metil-2-oxopirrolidin-3-ilamino)-5- (trifluorometil) piperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRAL ADH, 0,46 x 15 cm, 5 um; fase móvel, EtOH (0,1% de DEA) em hexano, 50 % isocrático em 20 min; detector, UV 254 nm. Quatro produtos foram separados e obtidos.

[00676] Isômero 1: (25 mg, 8%, sólido amarelo) HPLC: 98,4% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56-4,46 (m, 1 H), 4,43-4,33 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,48-3,34 (m, 2 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 3,09- 2,82 (m, 5 H), 2,77 (dd, J = 11,9, 10,6 Hz, 1 H), 2,55-2,39 (m, 2 H), 1,931,78 (m, 1 H), 1,47 (q, J = 12,1 Hz, 1 H).

[00677] Isômero 2: (25 mg, 8%, sólido amarelo) HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,17 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,99 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,85 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,56-4,42 (m, 1 H), 4,38-4,30 (m, 1 H), 4,22-4,06 (m, 1 H), 3,82-3,68 (m, 1 H), 3,60-3,20 (m, 3 H), 3,10-2,40 (m, 8 H), 2,15-1,82 (m, 1 H), 1,30-1,20 (s, 1 H).

[00678] Isômero 3: (25 mg, 8%, sólido amarelo) HPLC: 97,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,82 (m, 2 H), 8,13 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,49-4,43 (m, 2 H), 3,77-3,63 (m 1 H), 3,49-3,34 (m, 2 H), 3,29-3,01 (m, 1 H), 3,07-2,80 (m, 5 H), 2,79-2,67 (m, 1 H), 2,56-2,36 (m, 2 H), 1,93-1,81 (m, 1 H), 1,55-1,41 (m, 1 H).

[00679] Isômero 4: (25 mg, 8%, sólido amarelo) HPLC: 93,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,56-4,46 (m, 1 H), 4,43-4,33 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 3,48-3,34 (m, 2 H), 3,32-3,25 (m, 1 H), 3,092,82 (m, 5 H), 2,77 (dd, J = 11,9, 10,6 Hz, 1 H), 2,55-2,39 (m, 2 H), 1,931,78 (m, 1 H), 1,47 (q, J = 12,1 Hz, 1 H).

[00680] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00681] Composto 237 e composto 238 ((R)-1-metil-3-(((3R,5S)-5- metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)amino)pirroli- din-2-ona e (S)-1-metil-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quino- lin-5-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona): de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e 3-bromo-1-metilpirrolidin- 2-ona. Isômero 1: 14 mg, 11%, sólido amarelo) HPLC: 97,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,69 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,73-3,59 (m, 2 H), 3,43-3,24 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,54-2,36 (m, 3 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,891,79 (m, 1 H), 1,07-0,92 (m, 4 H). Isômero 2: (11 mg, 9%, sólido amarelo) HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 407,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,73-3,59 (m, 2 H), 3,43-3,24 (m, 4 H), 2,85 (s, 3 H), 2,54-2,36 (m, 3 H), 2,28-2,18 (m, 1 H), 2,15-2,07 (m, 1 H), 1,89-1,79 (m, 1 H), 1,07-0,92 (m, 4 H). Exemplo 70: Síntese de composto 231 (8-[(3R,5S)-3-[(1-hidróxi-2- metilpropan-2-il)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbo- nitrila)

[00682] Metil 2-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-ilamino)-2-metilpropanoato: metil 2-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-ilamino)-2-metilpropanoato foi preparado de ácido de metil 2-bromo-2-metilpropanoato e 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila usando Método N. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOHc em DCM (0% a 5% de gradiente) para produzir metil 2-[[(3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]amino]-2-metilpropanoato como sólido amarelo (190 mg, 61%). EM: m/z = 368,2 [M + H]+. Método 17

[00683] 8-[(3R,5S)-3-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-5-me- tilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: A 0 oC, a uma solução de metil 2-[[(3R)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)piperidin-3-il]amino]-2-metilpro- panoato (143 mg, 0,40 mmol) em tetra-hidrofurano (5 mL) foi adicionado LiAlH4 (14 mg, 0,37 mmol) lentamente. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 horas a 0oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 32% a 35% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-[(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)amino]-5-metilpiperi- din-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (15 mg, 11%).

[00684] Composto 231: HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,56 minuto. EM: m/z = 340,0 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,87 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,60-4,50 (m, 1 H), 3,993,90 (m, 1 H), 3,48 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 3,233,11 (m, 1 H), 2,64-2,52 (m, 2 H), 2,14-1,97 (m, 2 H), 1,21-1,01 (m, 10H).

[00685] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00686] Composto 242 (2-metil-2-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]amino]propan-1-ol): de ácido 2- (morfolin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5- il]piperidin-3-amina. HPLC: 99,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,54 min. EM: m/z = 382,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50-3,21 (m, 4 H), 3,20-3,10 (m, 1 H), 2,47-2,32 (m, 2 H), 2,17-2,01 (m, 2 H), 1,07 (d, J = 9,0 Hz, 6 H), 0,99-0,95 (m, 4 H).

[00687] Composto 252 (2-metil-2-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]amino]propan-1-ol): de ácido 2- (morfolin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil) quinoxalin-5- il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,27 min. EM: m/z = 383,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,16-8,86 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,70-4,47 (m, 1 H), 4,23 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,88 (dd, J = 11,6, 3,8 Hz, 1 H), 3,49-3,10 (m, 5 H), 3,09-2,89 (m, 1 H), 2,50-2,35 (m, 3 H), 2,031,87 (m, 2 H), 1,15-0,80 (m, 7H).

[00688] Exemplo 71: Síntese de composto 249 (N-[(3R,5S)-5-me- til-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4- il)acetamida)

[00689] N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]pi- peridin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida: N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi preparado de ácido 1-metilpirrolidina-3-carboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-(8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 44% a 46% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 46%). Composto 249: HPLC: 99,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,40 min. EM: m/z = 438,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,88 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,294,07 (m, 2 H), 4,13-4,05 (m, 1 H), 3,74 (aparente t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,12-2,99 (m, 2 H), 2,77 (t, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,65-2,50 (m, 5 H), 2,15-2,06 (m, 2 H), 1,27 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00690] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00691] Composto 250 (2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): A partir de ácido 2- hidroxiacético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)pipe- ridin-3-amina. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,60 min. EM: m/z = 369,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,88 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,31-4,23 (m, 1 H), 4,18 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 1 H), 4,10-4,03 (m, 1 H), 3,30-3,20 (m, 2 H), 2,84 (dd, J = 11,5, 10,4 Hz, 1 H), 2,63 (dd, J = 12,1, 10,4 Hz, 1 H), 2,16-2,10 (m, 2 H), 1,33 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00692] Composto 251 (1-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]ciclopropano-1-carboxamida): de ácido 1-hidroxiciclopropanocarboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 395,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,96-8,85 (q, J = 1,7 Hz, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,28-4,00 (m, 3 H), 2,88 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,65 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,18-2,06 (m, 2 H), 1,37 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,31-1,15 (m, 2 H), 1,09-0,96 (m, 5 H).

[00693] Composto 253 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorome- til)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 96,5% de pureza, Tempo de Retenção = 2,27 min. EM: m/z = 450,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,21-4,07 (m, 2 H), 3,99-3,94 (m, 1 H), 2,75-2,50 (m, 4 H), 2,12 (s, 3 H), 2,03-1,87 (m, 4 H), 1,80 (t, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,67-1,50 (m, 3 H), 1,23-1,04 (m, 3 H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00694] Composto 254 (2-(dimetilamino)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2- (1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil) quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,4% de pureza, Tempo de Retenção = 0,98 min. EM: m/z = 396,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,88 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,30-4,16 (m, 2 H), 4,11-4,07 (m, 1 H), 3,01 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 2,82-2,71 (m, 1 H), 2,60 (dd, J = 12,2, 10,6 Hz, 1 H), 2,33 (s, 6 H), 2,18-2,05 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00695] Composto 255 (2-(1,4-dimetilpiperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 93,3% de pureza, Tempo de Retenção = 5,03 min. EM: m/z = 464,5 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,86 (m, 2 H), 8,08-7,99 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,28-4,08 (m, 3 H), 2,70-2,25 (m, 9H), 2,20-2,04 (m, 4 H), 1,801,62 (m, 2 H), 1,58-1,40 (m, 2 H), 1,25-0,90 (m, 7H).

[00696] Composto 256 (2-[1-(2,2-difluoroetil)piperidin-4-il]-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-4-il)acético e (3R,5S)-5-me- til-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,62 min. EM: m/z = 500,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,88 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 6,15-5,85 (m, 1 H), 4,27-4,08 (m, 3 H), 3,02-2,94 (m, 2 H), 2,82-2,51 (m, 4 H), 2,27-2,21 (m, 2 H), 2,19-2,05 (m, 4 H), 1,85-1,67 (m, 3 H), 1,43-1,27 (m, 2 H), 1,18 (td, J = 12,5, 12,5 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00697] Composto 257 (3,3-difluoro-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]ciclobutano-1-carboxa- mida): de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico e (3R,5S)-5-metil-1- (8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,72 min. EM: m/z = 429,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,89 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,25-4,10 (m, 3 H), 2,97-2,86 (m, 1 H), 2,842,54 (m, 6 H), 2,19-2,03 (m, 2 H), 1,17 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00698] Composto 258 (1-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]pirrolidina-3-carboxamida): de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 90,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,28 min. EM: m/z = 422,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93-8,86 (m, 2 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,25-4,06 (m, 3 H), 3,04-2,89 (m, 2 H), 2,82-2,77 (m, 1 H), 2,70-2,42 (m, 4 H), 2,37 (s, 3 H), 2,17-1,96 (m, 4 H), 1,16 (td, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00699] Composto 259 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida): de ácido 3,3-difluorociclobutanocarboxílico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,38 min. EM: m/z = 451,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,10-8,95 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,17-3,93 (m, 3 H), 3,40-3,30 (m, 1 H), 3,00-2,85 (m, 2 H), 2,78 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,62-2,22 (m, 8 H), 2,16 (s, 3 H), 1,95 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 1,26 (td, J = 12,3, 12,3 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00700] Composto 292 (2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-hi- droxipropanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)pi- peridin-3-amina. HPLC: 98,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,41 min. EM: m/z = 385,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,958,86 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,274,05 (m, 4 H), 2,83 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,162,06 (m, 2 H), 1,41-1,24 (m, 4 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00701] Composto 293 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,03 min. EM: m/z = 450,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05-8,95 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,25-4,07 (m, 2 H), 3,99-3,87 (m, 1 H), 2,59-2,40 (m, 4 H), 2,10 (s, 3 H), 2,02-1,72 (m, 6 H), 1,65-1,35 (m, 4 H), 1,10 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 0,95-0,78 (m, 4 H).

[00702] Composto 295 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpirrolidin-3-il)acetamida): de ácido 2-(1-metilpirrolidin-3-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 92,1% de pureza, Tempo de Retenção = 4,92 min. EM: m/z = 436,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,22-4,07 (m, 2 H), 3,99-3,85 (m, 1 H), 2,70-2,30 (m, 9H), 2,18 - 2,02 (m, 3 H), 2,00-1,80 (m, 3 H), 1,42 - 1,29 (m, 1 H), 1,20-1,04 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00703] Composto 299 (2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propana- mida): de ácido 2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-5-me- til-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 94,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,63 min. EM: m/z = 458,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92-8,88 (m, 2 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,20-4,06 (m, 3 H), 3,76-3,59 (m, 4 H), 3,14-3,02 (m, 1 H), 2,81-2,70 (m, 1 H), 2,61-2,55 (m, 1 H), 2,14-1,99 (m, 2 H), 1,32-1,18 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 72: Síntese de composto 260 e composto 261 ((R)-3- (((3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)amino)-1-me- tilpirrolidin-2-ona e (S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-il]amino]-1-metilpirrolidin-2-ona)

[00704] (R)-3-(((3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-ii)-5-metilpiperidin- 3-il)amino)-1-metilpirrolidin-2-ona e (S)-3-[[(3R,5S)-1-(8-cloroquino- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]amino]-1-metilpirrolidin-2-ona: 3- [[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]amino]-1-metilpir- rolidin-2-ona foi preparado de (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-amina e 3-bromo-1-metilpirrolidin-2-ona usando Método 16. O produto cru foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 20% a 55% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois dias- tereoisômeros de 3-[[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]amino]-1-metilpirrolidin-2-ona foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, Chiral PAK ID-3, 0,46 x 10 cm, 3 um; fase móvel, EtOH em hexano, 50% isocrático em 12 min; detector, UV 254/220 nm.

[00705] Isômero 1: (30 mg, 15%, sólido amarelo claro) HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,26 min. EM: m/z = 373,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,96 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,72-8,65 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 9,1 Hz, 1 H), 3,83-3,64 (m, 2 H), 3,543,40 (m, 2 H), 3,40-3,25 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,56 (dt, J = 12,7, 6,9 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,34 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,26-2,14 (m, 1 H), 2,13-1,97 (m, 1 H), 1,21 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00706] Isômero 2: (30 mg, 15%, sólido amarelo claro) HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 0,98 min. EM: m/z = 373,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ8,96 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 8,72-8,65 (m, 1 H), 7,86 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,09 (t, J =9,1 Hz, 1 H), 3,83-3,64 (m, 2 H), 3,543,40 (m, 2 H), 3,40-3,25 (m, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 2,71 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,56 (dt, J = 12,7, 6,9 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,34 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,26-2,14 (m, 1 H), 2,13-1,97 (m, 1 H), 1,21 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 73: Síntese de composto 262 (N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquino- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida)

[00707] N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]- 2-(morfolin-4-il)acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi preparado de ácido 3,3-diflu- orociclobutanocarboxílico e (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 20% a 39% (retenção a 39,0% em 7 min) de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo claro (30 mg, 30%). Composto 262: HPLC: 99,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,43 min. EM: m/z = 403,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,71 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,31-4,24 (m, 1 H), 3,73 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,54-3,44 (m, 1 H), 3,32-3,23 (m, 1 H), 3,04 (s, 2 H), 2,59-2,40 (m, 6 H), 2,23-2,03 (m, 2 H), 1,21 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00708] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00709] Composto 263 (N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-me- tilpiperidin-3-il]-2-hidroxiacetamida): de ácido 2-hidroxiacético e (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,25 min. EM: m/z = 334,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,71 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,35-4,27 (m, 1 H), 3,99 (s, 2 H), 3,523,43 (m, 1 H), 3,31-3,25 (m, 1 H), 2,58 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,45 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,24-2,07 (m, 2 H), 1,24 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00710] Composto 264 (N-[(3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-me- tilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida): de ácido 2-hidroxiacé- tico e (3R,5S)-1-(8-cloroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,50 min. EM: m/z = 361,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,74-8,64 (m, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,23-7,13 (m, 1 H), 4,29-4,20 (m, 1 H), 3,48-3,43 (m, 1 H), 3,27-3,22 (m, 1 H), 2,97 (s, 2 H), 2,51 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,28 (s, 6 H), 2,17-2,06 (m, 2 H), 1,17 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 74: Síntese de composto 267 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]propana- mida)

[00711] Etil 2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]azetidin-1-il) pro- panoato: A uma solução de terc-butil N-(azetidin-3-il)carbamato (475 mg, 2,76 mmol) em DCM (40 m) foram adicionados trietilamina (418 mg, 4,14 mmol) e etil 2-bromopropanoato (749 mg, 4,14 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% de gradiente) para produzir etil 2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]azetidin-1-il)propanoato como óleo amarelo (330 mg, 44%). EM: m/z = 259,3 [M + H]+. Método 19

[00712] Etil 2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]azetidin-1-ila): A uma solução de etil 2-(3-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]azetidin-1-il)pro- panoato (475 mg, 1,74 mmo) em THF (5 mL) foi adicionada uma solução de LiOH (125 mg) em água (15 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 13 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, o valor de pH da mistura de reação foi ajustado para 5 com solução de cloreto de hidrogênio (2 M). A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2-(3- [[(terc-butóxi)carbonil]amino]azetidin-1-il) propanoico como um sólido branco (300 mg, 70%). EM: m/z = 245,1 [M + H]+

[00713] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]propanamida: 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]propanamida foi preparado de ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)azetidin-1-il)propa- noico e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carboni- trila usando Método J e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 24% a 31% de gradiente em 6 min; detector, UV 254 nm. 2- (3-Aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]propanamida foi obtido como sólido amarelo (24 mg, 17% para 2 etapas).

[00714] Composto 267: HPLC: 95,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,27 min. EM: m/z = 394,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,35-4,05 (m, 3 H), 3,66-3,50 (m, 3 H), 2,96-2,65 (m, 5 H), 2,07 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,33-1,22 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,7 Hz, 3 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 75: Síntese de composto 270 ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetato)

[00715] (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il 2- (3-hidroxiazetidin-1-il)acetato: (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetato foi preparado de 3- (terc-butildimetilsililóxi)azetidina, metil 2-bromoacetato e 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método 18, 19, e J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 28% a 32% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-(3-hidroxia- zetidin-1-il)acetato de (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-ila foi obtido como sólido amarelo (22 mg, 10% para 3 etapas).

[00716] Composto 270: HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,43 minutos. EM: m/z = 381,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,42-4,21 (m, 3 H), 4,19-4,07 (m, 1 H), 3,77-3,68 (m, 2 H), 3,18 (d, J = 1,1 Hz, 2 H), 3,08-2,99 (m, 2 H), 2,87-2,76 (m, 1 H), 2,72-2,60 (m, 1 H), 2,12-1,96 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 12,1, 12,1 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00717] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00718] Composto 271 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)propanoato de ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il): de 3-(terc- butildimetilsililóxi)azetidina, etil 2-bromopropanoato e 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,06 min. EM: m/z = 395,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1 H), 4,39-4,23 (m, 3 H), 4,18-4,07 (m, 1 H), 3,66-3,60 (m, 2 H), 3,01-2,76 (m, 4 H), 2,73-2,62 (m, 1 H), 2,08-2,03 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 1 H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00719] Composto 273 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(3,3-difluoroazetidin-1-il)propanamida): de 3,3-difluoroazetidina, etil 2-bromopropanoato e 8-((3R,5S)-3-amino-5- metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 97,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,50 min. EM: m/z = 415,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34-4,21 (m, 2 H), 4,20-4,06 (m, 1 H), 3,77-3,58 (m, 4 H), 3,12-3,02 (m, 1 H), 2,90-2,78 (m, 1 H), 2,74-2,62 (m, 1 H), 2,111,98 (m, 2 H), 1,37-1,18 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00720] Composto 275 (N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanamida): de pipe- ridin-4-ol, etil 2-bromopropanoato, e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperi- din-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila. HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,82 e 1,86 min. EM: m/z = 423,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1 H), 4,39-4,10 (m, 3 H), 3,62 (dd, J = 9,2, 4,9 Hz, 1 H), 3,15-2,98 (m, 1 H), 2,90-2,63 (m, 4 H), 2,42-2,19 (m, 2 H), 2,151,80 (m, 4 H), 1,56 (d, J = 9,7 Hz, 2 H), 1,36-1,19 (m, 4 H), 1,02 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00721] Composto 284 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetato de ((3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-ila): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)acético. HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,32 min. EM: m/z = 423,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ8,91 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,63 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,40-4,16 (m, 2 H), 3,74-3,65 (m, 2 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,41-3,32 (m, 1 H), 3,15 (s, 2 H), 3,01 (dd, J = 8,2, 6,0 Hz, 2 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,20-2,05 (m, 2 H), 1,19 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00722] Composto 285 (2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)- 5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 98,2% de pureza, Tempo de Retenção = 3,41 min. EM: m/z = 437,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,698,62 (m, 1 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,38-4,31 (m, 1 H), 4,25 (dd, J = 11,7, 4,7 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 3,39 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,95 (dt, J = 23,0, 6,3 Hz, 3 H), 2,62-2,42 (m, 2 H), 2,11-2,16 (m, 2 H), 1,28-1,12 (m, 4 H), 1,08-1,01 (m, 3 H).

[00723] Composto 296 (2-(3-hidroxiazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)acético e (3R,5S)-5- metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,26 min. EM: m/z = 424,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92-8,85 (m, 2 H), 8,02 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29-7,22 (m, 1 H), 4,34 (tt, J = 6,1, 6,1 Hz, 1 H), 4,21-416 (m, 2 H), 4,08-4,05 (m, 1 H), 3,71 (dd, J = 8,4, 6,2 Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 3,05-3,01 (m, 2 H), 2,78-2,67 (m, 1 H), 2,57 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,092,05 (m, 2 H), 1,22 (td, J = 12,7, 11,8 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00724] Composto 297 ((3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinoxalin-5-il]piperidin-3-il 2-(3-hidroxiazetidin-1-il)propanoato): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)- 5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 93,0% de pureza, Tempo de Retenção = 3,18 min. EM: m/z = 438,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,88 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,38-4,34 (m, 1 H), 4,20-4,06 (m, 3 H), 3,69-3,60 (m, 2 H), 3,00-2,82 (m, 3 H), 2,76-2,74 (m, 1 H), 2,59 (t, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,18-2,04 (m, 2 H), 1,33-1,14 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00725] Composto 308 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)acético e (3R,5S)-1-(8- (difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 97,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,52 min. EM: m/z = 405,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,83-7,55 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 1 H), 4,27-4,18 (m, 1 H), 3,743,65 (m, 2 H), 3,58-3,49 (m, 1 H), 3,35-3,20 (m, 1 H), 3,15 (s, 2 H), 3,05-2,96 (m, 2 H), 2,58-2,38 (m, 2 H), 2,18-2,02 (m, 2 H), 1,17 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00726] Composto 309 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)propanamida): de ácido 2-(3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1- (8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,47 min. EM: m/z = 419,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,85-7,55 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,36-4,28 (m, 1 H), 4,26-4,17 (m, 1 H), 3,62-3,55 (m, 2 H), 3,55-3,48 (m, 1 H), 3,39-3,20 (m, 1 H), 2,94-2,85 (m, 3 H), 2,562,41 (m, 2 H), 2,20-2,04 (m, 2 H), 1,23-1,13 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00727] Composto 320 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(3-hidroxiazetidin-1-il)acetamida): de ácido 2-[3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]azetidin-1-il]acético e (3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 91,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,97 min. EM: m/z = 406,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90-8,82 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,6 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,40-4,30 (m, 1 H), 4,25-4,15 (m, 1 H), 4,09 (dd, J = 11,4, 4,1 Hz, 1 H), 3,98 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,74-3,70 (m, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 3,05-3,01 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,53 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,18-2,04 (m, 2 H), 1,22-1,18 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00728] Composto 321 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(3-hidroxiazetidin-1-il) propana- mida): de ácido 2-[3-[(terc-butildimetilsilil)óxi]azetidin-1-il]propanoico e (3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 94,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,24 min. EM: m/z = 420,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91-8,80 (m, 2 H), 8,00-7,92 (m, 1 H), 7,63 (t, J = 55,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,36-4,30 (m, 1 H), 4,22-4,16 (m, 1 H), 4,11-3,95 (m, 2 H), 3,66-3,60 (m, 2 H), 3,00-2,85 (m, 3 H), 2,72-2,65 (m, 1 H), 2,52 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,09 (m, 2 H), 1,31-1,13 (m, 4 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 76: Síntese de composto 272 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(2,2-difluorociclopropil)ace- tamida)

[00729] benzoato de 2-(2,2-difluorociclopropil)etila: benzoato de but-3-en-1-ila (2,85 g, 16,17 mmol) e trimetilsilil 2,2-difluoro-2-(fluorosul- fonil)acetato (7,98 g, 31,89 mmol) foram misturados em condição pura, ao que foi adicionado NaF (36 mg, 0,86 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 110oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (80 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 6% de gradiente) para produzir 2-(2,2-difluorociclopro- pil)etil benzoato como óleo amarelo (1,84 g, 50%). EM: m/z = 227,1 [M + H]+.

[00730] 2-(2,2-Difluorociclopropil)etan-1-ol: A uma solução de 2- (2,2-difluorociclopropil)etil benzoato (900 mg, 3,98 mmol) em água (20 mL) foi adicionado hidróxido de sódio (1,60 g, 40,00 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas a 100oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir 2-(2,2-difluo- rociclopropil)etan-1-ol como um líquido incolor (210 mg, 43%). GCMS: m/z = 122 [M]+.

[00731] Ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético: A 0oC, a uma so-lução de CrO3 (5,70 g, 57,00 mmol) em ácido sulfúrico (8,3 mL) foi adicionada água (92 mL). Em seguida, uma solução de 2-(2,2-difluorociclo- propil)etan-1-ol (180 mg, 1,47 mmol) em acetona (30 mL) foi adicionada gota a gota durante período de 20 minutos. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi extraída com éter (50 mL x 4). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com solução de hidróxido de sódio a 2 M (50 mL x 4) e as camadas aquosas foram combinadas. O valor de pH da solução aquosa resultante foi ajustado para 1 usando ácido sulfúrico e extraído com éter (50 mL x 4). As fases orgânicas foram com-binadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir ácido 2-(2,2-di- fluorociclopropil)acético como óleo incolor (117 mg, 58%). GCMS: m/z = 136 [M]+.

[00732] (3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il 2- (3-hidroxiazetidin-1-il)propanoato: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(2,2-difluorociclopropil)acetamida foi preparado de 3-(terc-butildimetilsililóxi)azetidina, etil 2-bromopropanoato, e 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,1% de NH3.H2O), 30% a 60% de gradiente em 7 minutos; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8- cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(2,2-difluorociclopropil)ace- tamida foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 33%). Composto 272: HPLC: 98,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,45 minutos. EM: m/z = 386,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,45-4,36 (m, 1 H), 4,32 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,21-4,09 (m, 1 H), 2,822,62 (m, 2 H), 2,51-2,30 (m, 2 H), 2,16-1,83 (m, 3 H), 1,62-1,48 (m, 1 H), 1,33-1,07 (m, 2 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00733] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00734] Composto 286 (2-(2,2-difluorociclopropil)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,77 min. EM: m/z = 428,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,97-8,91 (m, 1 H), 8,74-8,62 (m, 1 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (dd,J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d,J = 8,0 Hz, 1 H), 4,24 (m, 1 H), 3,69-3,60 (m, 1 H), 3,44-3,35 (m, 1 H), 2,56-2,39 (m, 3 H), 2,33 (dd, J = 15,4, 7,4 Hz, 1 H), 2,24-2,09 (m, 2 H), 2,00-1,80 (m, 1 H), 1,611,45 (m, 1 H), 1,23-0,97 (m, 5 H).

[00735] Composto 298 (2-(2,2-difluorociclopropil)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluo- rometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 97,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,73 min. EM: m/z = 429,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-,88 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,34-4,14 (m, 3 H), 2,78-2,28 (m, 4 H), 2,22-2,11 (m, 2 H), 2,05-1,86 (m, 1 H), 1,66-1,52 (m, 1 H), 1,31-1,13 (m, 2 H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00736] Composto 310 (2-(2,2-difluorociclopropil)-N-[(3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil) qui- nolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 410,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,67-8,60 (m, 1 H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,85-7,54 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,284,20 (m, 1 H), 3,65-3,56 (m, 1 H), 3,40-3,34 (m, 1 H), 2,52-2,41 (m, 3 H), 2,32 (dd, J = 15,6, 7,8 Hz, 1 H), 2,24-2,08 (m, 2 H), 1,96-1,84 (m, 1 H), 1,58-1,49 (m, 1 H), 1,22-1,01 (m, 5 H).

[00737] Composto 322 (2-(2,2-difluorociclopropil)-N-[(3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(2,2-difluorociclopropil)acético e (3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 3,24 min. EM: m/z = 411,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,9 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,27-4,10 (m, 2 H), 4,05- 3,97 (m, 1 H), 2,64-2,58 (m, 1 H), 2,55-2,38 (m, 2 H), 2,37-2,26 (m, 1 H), 2,13-2,06 (m, 2 H), 1,95-1,83 (m, 1 H), 1,59-1,45 (m, 1 H), 1,21-1,04 (m, 2 H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 77: Síntese de composto 274 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(3,3-difluoroazetidin-1- il)propanamida)

[00738] terc-butil 3-([[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metil- piperidin-3-il]carbamoil]metil)azetidina-1-carboxilato: terc-butil 3- ([[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il] carbamoil]me- til)azetidina-1-carboxilato foi preparado de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbo- nil)azetidin-3-il)acético e 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método J. O cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 50% de gradiente) para produzir terc-butil 3-([[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]carbamoil]metil)azetidina-1-carboxilato como sólido amarelo (90 mg, 15%). EM: m/z = 465,3 [M + H]+.

[00739] 2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5- metilpiperidin-3-il]acetamida: A 0oC, terc-butil 3-([[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]carbamoil]metil)azetidina-1-carboxi- lato (85 mg, 0,18 mmol) foi adicionado por solução de HF-piridina (7 mL) gota a gota. A solução resultante foi agitada durante mais 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (15 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 10% de gradiente) para produzir 2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-il]acetamida como sólido amarelo (14 mg, 21%). Composto 274: HPLC: 91,4% de pureza, Tempo de Retenção = 2,80 min. EM: m/z = 365,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,80 (m, 2 H), 8,10-7,98 (m, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 14,1 Hz, 2 H), 4,13-3,85 (m, 3 H), 3,65 (t, J = 8,4 Hz, 2 H), 3,13 (dt, J = 15,7, 7,8 Hz, 1 H), 2,77-2,42 (m, 4 H), 2,12-1,92 (m, 2 H), 1,25-0,92 (m, 4 H). Exemplo 78: Síntese de composto 276 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1- il)acetamida) L a figura acima: rt = temperatura ambiente; 6 horas; Mé todo N; 12 horas; Método 19; 4 horas; Método J.

[00740] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)aceta- mida foi preparado de 1-metil-1,4-diazepano, etil 2-bromoacetato, e 8- ((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila usando Método N, 19, e J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 27% a 28% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-metil-1,4- diazepan-1-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo (12 mg, 5% para 3 etapas). Composto 276: HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,08 min. EM: m/z = 422,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,384,12 (m, 3 H), 3,15 (s, 2 H), 2,90-2,60 (m, 10H), 2,37 (s, 3 H), 2,14-1,94 (m, 2 H), 1,90-1,74 (m, 2 H), 1,29 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00741] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00742] Composto 290 (2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluo- rometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 96,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,47 min. EM: m/z = 464,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,28 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,58 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,38 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,18-3,14 (m, 2 H), 2,81-2,30 (m, 13H), 2,23-2,03 (m, 2 H), 1,83 (q, J = 5,7 Hz, 2 H), 1,25 (td, J = 11,9, 11,9 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00743] Composto 314 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acetamida): de ácido 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorome- til)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 95,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,46 min. EM: m/z = 446,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ8,91 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,00-7,54 (m, 3 H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,36-4,24 (m, 1 H), 3,61-3,52 (m, 1 H), 3,44-3,30 (m, 1 H), 3,18 (s, 2 H), 2,84-2,67 (m, 8 H), 2,64-2,44 (m, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,27-2,08 (m, 2 H), 1,87-1,81 (m, 2 H), 1,26 (td, J = 12,1, 12,0 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00744] Composto 326 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinoxa- lin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il) aceta- mida): de ácido 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acético e (3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 87,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,29 min. EM: m/z = 447,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 56,0 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,32-4,18 (m, 1 H), 4,13-4,09 (m, 1 H), 4,00-3,98 (m, 1 H), 3,20-2,95 (m, 2 H), 2,83-2,64 (m, 9H), 2,55 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,39 (s, 3 H), 2,13-2,07 (m, 2 H), 1,901,76 (m, 2 H), 1,30-1,24 (m, 1 H), 1,12-0,99 (m, 3 H).

[00745] Composto 362 (2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)-N-[(3R,5S)-5- metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)acético. HPLC: 93,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,36 min. EM: m/z = 465,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,86 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,23-4,09 (m, 3 H), 3,21 (s, 2 H), 2,86-2,60 (m, 10H),2,49 (s, 3 H), 2,12-2,08 (m, 2 H), 1,89-1,85 (m, 2 H), 1,36-1,20 (m, 1 H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 79: Síntese de composto 280 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]ace- tamida)

[00746] 2-Bromo-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin- 5-il]piperidin-3-il]acetamida: A uma solução de (3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina (266 mg, 0,86 mmol) em N,N-dimetilformamida (10 mL) foram adicionados ácido 2-bromoacético (475 mg, 3,42 mmol), T3P (817 mg, 2,57 mmol), DIEA (551 mg, 4,26 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 14 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. A solução foi removida sob pressão reduzida para produzir 2-bromo-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida como um sólido amarelo (400 mg, cru). (Nota: No Método 20, o solvente pode também ser diclorometano em vez de N,N-dimetilformamida)

[00747] terc-butil N-[1-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) qui- nolin-5-il]piperidin-3-il]carbamoil]metil)azetidin-3-il]carbamato: terc-butil N-[1-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il] piperi- din-3-il] carbamoil]metil)azetidin-3-il]carbamato foi preparado de terc- butil azetidin-3-ilcarbamato e 2-bromo-N-((3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)acetamida usando Método 18. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 45% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. terc-Butil N-[1-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(triflu- orometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamoil]metil)azetidin-3-il]carba- mato foi obtido como sólido branco (38 mg, 26% para 2 etapas).EM: m/z = 522,3 [M + H]+. Método 21

[00748] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida: A uma solução de terc- butil N-[1-([[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3- il]carbamoil]metil)azetidin-3-il]carbamato (18 mg, 0,03 mmol) em diclo- rometano (5 mL) foi adicionado ácido trifluoroacético (0,5 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 12 horas em temperatura ambiente. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), 30% a 45% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)qui- nolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-3-il)acetamida foi obtido como sólido branco (7 mg, 44%). Composto 280: HPLC: 92,4% de pureza, Tempo de Retenção = 2,48 min. EM: m/z = 422,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,64 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,30-4,16 (m, 1 H), 3,70-3,53 (m, 4 H), 3,38 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,14 (s, 2 H), 2,98-2,90 (m, 2 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,22-2,08 (m, 2 H), 1,20 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 80: Síntese de composto 281 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]pro- panamida)

[00749] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida: 2-(3-aminoazetidin-1- il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]pro- panamida foi preparado de ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)azeti- din-1-il)propanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)pi- peridin-3-amina usando Método J e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 37% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]propanamida foi obtido como sólido branco (17 mg, 17% para 2 etapas). Composto 281: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,51 min. EM: m/z = 436,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,63 (dt, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,29-4,15 (m, 1 H), 3,61-3,47 (m, 4 H), 3,41-3,33 (m, 1 H), 2,91-2,75 (m, 3 H), 2,59-2,41 (m, 2 H), 2,21-2,05 (m, 2 H), 1,31-1,09 (m, 4 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00750] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00751] Composto 282 (2-amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropilacético e (3R,5S)-5-metil-1-(8- (trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,76 min. EM: m/z = 407,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,19-9,04 (m, 2 H), 8,26 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 7,987,95 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,26-4,25 (m, 1 H), 3,69 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,15 (dd, J = 9,7, 4,8 Hz, 1 H), 2,77-2,53 (m, 2 H), 2,25-2,05 (m, 2 H), 1,28-1,23 (m, 2 H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,84-0,58 (m, 3 H), 0,56-0,45 (m, 1 H).

[00752] Composto 288 (2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2- (3,3-difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorome- til) quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 91,7% de pureza, Tempo de Retenção = 4,98 min. EM: m/z = 407,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,13-9,00 (m, 2 H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,92 (dd, J = 8,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,28-4,08 (m, 3 H), 3,93 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,70 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 3,48 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,30-3,16 (m, 1 H), 2,69-2,52 (m, 4 H), 2,25-2,09 (m, 2 H), 1,21 (td, J = 14,0, 11,9 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00753] Composto 291 (4-amino-3,3-dimetil-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]butanamida): de ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3,3-dimetilbutanoico e (3R,5S)-5-metil- 1-(8-(trifluorometil)quinolin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 95,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,09 min. EM: m/z = 423,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,23-4,16 (m, 1 H), 3,63-3,52 (m, 1 H), 3,35 (aparente d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,64 (s, 2 H), 2,52-2,38 (m, 2 H), 2,18 (s, 2 H), 2,13-2,04 (m, 2 H), 1,29-0,96 (m, 10H).

[00754] Composto 476 ((S)-2-amino-3-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil- 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-propionamida): A partir de (3R,5S)-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3- amina e ácido (S)-2-terc-butoxicarbonilamino-3-hidróxi-propiônico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,69 min. EM: m/z = 397,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,81 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,67 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 3,48 (dt, J = 10,2, 5,0 Hz, 2 H), 3,42 - 3,33 (m, 2 H), 3,17 (dd, J = 6,2, 4,9 Hz, 1 H), 2,42 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,14 - 1,93 (m, 2 H), 1,78 (s, 2 H), 1,16 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00755] Composto 514 (3-amino-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ilamina e ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,61 - 3,46 (m, 1 H), 2,47 - 2,34 (m, 2 H), 2,10 (s, 4 H), 1,68 (s, 2 H), 1,06 (s, 6 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). EM: m/z = 409 [M + H]+. Exemplo 81: Síntese de composto 294 (2-amino-2-ciclopropil-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-

[00756] 2-Amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida: 2-amino-2-ciclopropil- N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]aceta- mida foi preparado de ácido 2-(1-metilpiperidin-3-il)acético e (3R,5S)-5- metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina usando Método J e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 55% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-Amino-2- ciclopropil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperi- din-3-il]acetamida foi obtido como sólido amarelo (30 mg, 38% para 2 etapas). Composto 294: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,46 min. EM: m/z = 408,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ8,95- 8,88 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,264,20 (m, 2 H), 4,11 (dd, J = 12,3, 3,3 Hz, 1 H), 2,77-2,53 (m, 3 H), 2,182,05 (m, 2 H), 1,31-1,17 (m, 1 H), 1,11-0,96 (m, 4 H), 0,64-0,44 (m, 3 H), 0,40-0,31 (m, 1 H).

[00757] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00758] Composto 300 (2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de ácido 2- (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético e (3R,5S)-5-metil-1-(8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 91,9% de pureza, Tempo de Retenção = 5,29 min. EM: m/z = 408,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (s, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,214,05 (m, 2 H), 4,00-3,84 (m, 1 H), 3,63-3,40 (m, 4 H), 2,81-2,48 (m, 3 H), 2,39 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 1,99-1,94 (m, 2 H), 1,12 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00759] Composto 301 (4-amino-3,3-dimetil-N-[(3R,5S)-5-metil-1- [8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]butanamida): de ácido 4-(terc-butoxicarbonilamino)-3,3-dimetilbutanoico e (3R,5S)-5- metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-amina. HPLC: 92,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,06 min. EM: m/z = 424,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (d, J = 7,3 Hz, 2 H), 8,05 (d, J =8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,31-4,05 (m, 3 H), 2,78-2,46 (m, 4 H), 2,19 (s, 2 H), 2,13-2,10 (m, 2 H), 1,19 (td, J = 12,2, 12,2 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 5,1 Hz, 9H). Exemplo 82: Síntese de composto 304 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]ace- tamida)

[00760] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida: 2-(3-aminoazetidin-1- il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]aceta- mida foi preparado de ácido 2-bromoacético, terc-butil azetidin-3-ilcar- bamato, e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina usando Método 20, 18, e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 30% a 60% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin- 5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida foi obtido como sólido branco (20 mg, 12% para 3 etapas). Composto 304: HPLC: 92,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,72 min. EM: m/z = 404,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,88 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,66-8,57 (m, 1 H), 8,00-7,86 (m, 1 H), 7,857,51 (m, 2 H), 7,25 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,27-4,19 (m, 1 H), 3,68-3,61 (m, 2 H), 3,62-3,49 (m, 2 H), 3,42-3,32 (m, 1 H), 3,14 (s, 2 H), 2,98-2,90 (m, 2 H), 2,58-2,38 (m, 2 H), 2,21-2,00 (m, 2 H), 1,18 (td, J = 12,0, 12,0 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00761] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00762] Composto 361 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-((3R,5S)-5-me- til-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3-il)acetamida): A partir de (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il)piperidin-3- amina, ácido 2-bromoacético, e terc-butil azetidin-3-ilcarbamato. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,27 min. EM: m/z = 423,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,6 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,12-3,92 (m, 3 H), 3,5-3,53 (m, 2 H), 3,413,39 (m, 1 H), 3,06-2,90 (m, 2 H), 2,84-2,64 (m, 3 H), 2,58-2,55 (m, 1 H), 1,92-1,88 (m, 2 H), 1,26-1,16 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00763] Composto 365 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8- (difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de 2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpipe- ridin-3-il]acetamida e poliformaldeído. HPLC: 87,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,21 min. EM: m/z = 405,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92-8,82 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,80-7,51 (m, 1 H),7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,28-4,05 (m, 2 H), 4,04-3,94 (m, 1 H), 3,82-3,68 (m, 3 H), 3,25-3,12 (m, 4 H), 2,69-2,64 (m, 1 H), 2,53-2,49 (m, 1 H), 2,09-2,05 (m, 2 H), 1,31-1,12 (m, 1 H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 83: Síntese de composto 305 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]pro- panamida)

[00764] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]propanamida: 2-(3-aminoazetidin- 1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il] propanamida foi preparado de ácido 2-(1-(terc-butoxicarbonil) azetidin- 3-il)acético e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina usando Método J e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3), 37% a 39% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 2-(3-Aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil) quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]propanamida foi obtido como sólido branco (29 mg, 23% para 2 etapas). Composto 305: HPLC: 94,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,37 min. EM: m/z = 418,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,95-7,43 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,26-4,12 (m, 1 H), 3,61-3,42 (m, 4 H), 3,40- 3,20 (m, 1 H), 2,91-2,74 (m, 3 H), 2,56-2,35 (m, 2 H), 2,16-1,96 (m, 2 H), 1,25-1,05 (m, 4 H), 1,00 (d,J = 6,4 Hz, 3 H).

[00765] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00766] Composto 306 (2-amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-1-[8-(di- fluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(terc-butoxicarbonilamino)-2-ciclopropilacético e (3R,5S)-1-(8-(difluo- rometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 84,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,57 + 2,60 min. EM: m/z = 389,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,92 (d, J = 3,7Hz, 1 H), 8,54- 8,50(m, 1 H), 7,99-7,56 (m, 2 H), 7,50-7,47 (m, 1 H), 7,19-6,98 (m, 2 H), 4,34-4,26 (m, 1 H), 3,71-3,59 (m, 1 H), 3,32-3,28 (m, 1 H), 2,85-2,70 (m, 1 H), 2,42 (aparente q, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,22-1,75 (m, 4 H), 1,13-0,92 (m, 5 H), 0,68-0,47 (m, 3 H), 0,32-0,23 (m, 1 H).

[00767] Composto 312 (2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoro- metil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(3,3- difluoroazetidin-1-il)propanoico e (3R,5S)-1-(8-(difluorometil)quinolin-5- il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 6,65 min. EM: m/z = 389,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,90 (dd, J = 4,3, 1,8 Hz, 1 H), 8,62 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,85-7,50 (m, 2 H), 7,26 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,22 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,96-3,75 (m, 2 H), 3,65-3,45 (m, 3 H), 3,24-3,05 (m, 2 H), 2,63-2,36 (m, 4 H), 2,20-2,08 (m, 2 H), 1,22-0,94 (m, 4 H).

[00768] Composto 315 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3,3-dimetilbutanoico e (3R,5S)-1- (8-(difluorometil)quinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 5,17 min. EM: m/z = 405,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,94-7,45 (m, 3 H), 7,22 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,28-4,11 (m, 1 H), 3,55-3,50 (m, 1 H), 3,40-3,20 (m, 1 H), 2,56 (s, 2 H), 2,53-2,33 (m, 2 H), 2,19-2,02 (m, 4 H), 1,18-1,07 (m, 1 H), 0,98-0,88 (m, 9H).

[00769] Composto 324 (2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluoro- metil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]acetamida): de ácido 2-(1- (terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)acético e (3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 95,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,15 min. EM: m/z = 390,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 55,9 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,22-4,01 (m, 2 H), 3,94- 3,90 (m, 2 H), 3,66-3,62 (m, 2 H), 3,23-3,09 (m, 1 H), 2,65-2,44 (m, 4 H), 2,10-2,03 (m, 2 H), 1,13 (td, J = 12,4, 12,4 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00770] Composto 327 (4-amino-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorome- til)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida): de ácido 4-[[(terc-butóxi)carbonil]amino]-3,3-dimetilbutanoico e (3R,5S)-1- [8-(difluorometil)quinoxalin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina. HPLC: 90,8% de pureza, Tempo de Retenção = 1,29 min. EM: m/z = 406,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,93-8,82 (m, 2 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (t, J = 56,0 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,23-3,95 (m, 3 H), 2,67-2,56 (m, 3 H), 2,50 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,19 (s, 2 H), 2,11-2,08 (m, 2 H), 1,21-1,07 (m, 1 H), 1,04-0,94 (m, 9H). Exemplo 84: Síntese de composto 330 (cis-5-ciclopropil-1-[8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina)

[00771] cis-5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il] pipe- ridin-3-amina: cis-5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperi- din-3-amina foi preparado de 5-bromo-8-(trifluorometil) quinoxalina e terc-butil cis-5-ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método R e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), retenção a 36% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. cis-5-Ciclopropil-1-[8-(tri- fluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina foi obtido como sólido ama-relo (20 mg, 6,5% para 2 etapas). Composto 330: HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,62 min. EM: m/z = 337,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,28-7,16 (m, 1 H), 4,18-4,07 (m, 2 H), 2,97-2,81 (m, 1 H), 2,77-2,61 (m, 1 H), 2,60-2,57 (m, 2 H), 2,50-2,20 (m, 1 H), 2,10-2,03 (m, 1 H), 1,150,99 (m, 2 H), 0,63-0,51 (m, 1 H), 0,48-0,34 (m, 2 H), 0,24-0,11 (m, 2 H).

[00772] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00773] Composto 331 (cis-5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil) qui- nolin-5-il]piperidin-3-amina): de 5-bromo-8-(trifluorometil) quinolina e terc-butil cis-5-ciclopropilpiperidin-3-ilcarbamato. HPLC: 93,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,71 min. EM: m/z = 336,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,55-3,38 (m, 2 H), 3,20-3,03 (m, 1 H), 2,632,44 (m, 2 H), 2,25 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 1,28-1,03 (m, 2 H), 0,66-0,34 (m, 3 H), 0,28-0,09 (m, 2 H).

[00774] Composto 333 (cis-5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinolin-5- il)piperidin-3-amina): de 5-bromo-8-fluoroquinolina e terc-butil cis-5-ci- clopropilpiperidin-3-ilcarbamato. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,20 min. EM: m/z = 286,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 3,40-3,25 (m, 2 H), 3,22-3,08 (m, 1 H), 2,62-2,42 (m, 2 H), 2,26 (d, J = 10,7 Hz, 1 H), 1,31-1,07 (m, 2 H), 0,67-0,37 (m, 3 H), 0,29-0,10 (m, 2 H).

[00775] Composto 334 (cis-5-ciclopropil-1-(8-metoxiquinolin-5- il)piperidin-3-amina): de 5-bromo-8-fluoroquinolina e terc-butil cis-5-ci- clopropilpiperidin-3-ilcarbamato. HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 298,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ8,80 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,40-3,10 (m, 3 H), 2,60-2,40 (m, 2 H), 2,27 (d, J = 10,8 Hz, 1 H), 1,28-1,07 (m, 2 H), 0,71-0,56 (m, 1 H), 0,44-0,48 (m, 2 H), 0,18-0,23 (m, 2 H). Exemplo 85: Síntese de composto 332 (cis-5-ciclopropil-1-[8-(diflu- orometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina)

[00776] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropilpiperidin-3-il]carbamato: terc-butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(quinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato foi preparado de 5-bromoquinolina e terc-butil cis-5-ciclopropilpiperidin-3- ilcarbamato usando Método R. O produto cru foi purificado por croma- tografia flash eluindo com EtOAc em hexano para produzir terc-butil cis- N-[5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (400 mg, 48%). Método 22

[00777] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-iodoquinolin-5-il) pi- peridin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil cis-N-[5-ciclopropil- 1-(quinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato (400 mg, 1,03 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NIS (367 mg, 1,55 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O sol-vente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano para produzir terc- butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-iodoquinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (350 mg, 69%). EM: m/z = 494,2 [M + H]+. Método 23

[00778] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-etenilquinolin-5-il) pi- peridin-3-il]carbamato: A uma solução de cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-io- doquinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato (350 mg, 0,67 mmol) em tolueno (40 mL) foram adicionados Pd(PPh3)4 (82 mg, 0,07 mmol) e tributil(ete- nil)estanano (337 mg, 1,01 mmol) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 3 horas a 120oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano para produzir cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-etenilquinolin-5-il)piperi- din-3-il]carbamato como um sólido amarelo (200 mg, 75%). EM: m/z = 394,2 [M + H]+. Método 24

[00779] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-formilquinolin-5-il) pi- peridin-3-il]carbamato: A uma solução de cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-ete- nilquinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato (200 mg, 0,48 mmol) em THF (10 mL) foram adicionados OsO4 (13 mg, 0,05 mmol), NaIO4 (435 mg, 1,93 mmol), e água (2,3 mL) em temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de Na2S2O3 saturado (10 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Isto resultou em terc-butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-for- milquinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo (150 mg, 79%). EM: m/z = 396,2 [M + H]+.

[00780] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(difluorometil) quinolin -5-il]piperidin-3-il]carbamato: A uma solução de terc-butil cis-N-[5- ciclopropil-1-(8-formilquinolin-5-il)piperidin-3-il]carbamato (150 mg, 0,36 mmol) em DCM (8 mL) foi adicionado BAST (252 mg, 1,08 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de bicarbonato de sódio saturada (30 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (30 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano para produzir terc-butil cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(difluorome- til)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamato como um sólido amarelo (80 mg, 53%). EM: m/z = 418,2 [M + H]+.

[00781] cis-5-Ciclopropil-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il] piperi- din-3-amina: cis-5-ciclopropil-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]piperidin- 3-amina foi preparado de terc-butil cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(difluorome- til)quinolin-5-il]piperidin-3-il]carbamato usando Método 6. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 10% de gradiente). cis-5-Ciclopropil-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]pi- peridin-3-amina foi obtido como sólido amarelo claro (14 mg, 40%). Composto 332: HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,29 min. EM: m/z = 318,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,88-7,48 (m, 2 H), 7,28 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,67-3,38 (m, 2 H), 3,28-3,07 (m, 1 H), 2,61 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,52 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,37-2,20 (m, 1 H), 1,29-1,10 (m, 2 H), 0,47-0,60 (m, 1 H), 0,55-0,36 (m, 2 H), 0,23-0,18 (m, 2 H). Exemplo 86: Síntese de composto 335 cis-(N--5-ciclopropil-1-[8-(tri- fluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)aceta- mida)

[00782] Cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5- il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida: cis-N-[5-ciclopropil-1-[8- (trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi preparado de ácido 2-(morfolin-4-il)acético e cis-5-ciclopropil-1-[8-(triflu- orometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, ace- tonitrila em água (com 0,0,5% de NH3.H2O), 46% a 52% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorome- til)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo claro (11 mg, 13%). Composto 335: HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,90 min. EM: m/z = 464,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,85 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,194,11 (m,3H), 3,88-3,62 (m, 4 H), 3,22-2,98 (m, 2 H), 2,94-2,74 (m, 2 H), 2,69-2,42 (m, 4 H), 2,22 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,48 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 1,40-1,13 (m, 1 H), 0,67-0,64 (m, 1 H), 0,52-0,49 (m, 2 H), 0,24 (dt, J = 6,7, 2,6 Hz, 2 H).

[00783] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00784] Composto 336 (cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida): de ácido 2- (morfolin-4-il)acético e cis-5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5- il]piperidin-3-amina. HPLC: 99,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,91 min. EM: m/z = 463,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dt, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,26-7,19 (m, 1 H), 4,254,17 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,62-3,53 (m, 1 H), 3,52-3,43 (m, 1 H), 3,02 (d, J = 1,3 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,65-2,47 (m, 5 H), 2,22 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,41 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,26 (q, J = 10,5 Hz, 1 H), 0,67-0,60 (m, 1 H), 0,51-0,48 (m, 2 H), 0,30-0,15 (m, 2 H).

[00785] Composto 338 (cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(4-metilpiperazin-1-il)acetamida): de ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il)acético e cis-5-ciclopropil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina. HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 3,28 min. EM: m/z = 476,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,92 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,27-4,14 (m, 1 H), 3,63-3,54 (m, 1 H), 3,47 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,04 (d, J = 1,6 Hz, 2 H), 2,75-2,40 (m, 10H), 2,32-2,20 (m, 4 H), 1,40 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,27 (t, J = 10,5 Hz, 1 H), 0,71- 0,58 (m, 1 H), 0,55-0,41 (m, 2 H), 0,30-0,16 (m, 2 H). Exemplo 87: Síntese de composto 337 (cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(tri- fluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)ace-

[00786] Cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il] pi- peridin-3-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamida: cis-N-[5-ciclopropil- 1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-N-metil-2-(morfolin-4- il)acetamida foi preparado de MeI e cis-N-(5-ciclopropil-1-(8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il)piperidin-3-il)-2-morfolinoacetamida usando Método S. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 52% a 59% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cis-N-[5-ciclopropil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-N-me- til-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo claro (20 mg, 23%). Composto 337: HPLC: 93,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,58 min. EM: m/z = 477,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,94-8,90 (m, 1 H), 8,61-8,55 (m, 1 H), 8,03 (dd, J = 10,8, 8,0 Hz, 1 H), 7,627,57 (m, 1 H), 7,27 (dd, J = 16,4, 8,1 Hz, 1 H), 4,81 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,69 (t, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,52-3,45 (m, 3 H), 3,40-3,10 (m, 3 H), 3,05 (s, 2 H), 2,90-2,80 (m, 2 H), 2,70-2,40 (m, 5 H), 2,20- 2,00 (m, 1 H), 1,70 (dt, J = 24,3, 12,0 Hz, 1 H), 1,42-1,22 (m, 1 H), 0,73-0,59 (m, 1 H), 0,570,38 (m, 2 H), 0,33-0,09 (m, 2 H). Exemplo 88: Síntese de composto 339 e composto 340 ((3R,5S)-1- (8-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina e (3S,5R)-1-(8-flu- oroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00787] (3R,5S)-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina e (3S,5R)-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina: cis-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi preparado de 2-bromo-5-fluorobenzenamina, oxalaldeído, e terc-butil cis-5- metilpiperidin-3-ilcarbamato usando Método 1, 2, 3, 4, 5, R, e 6. O produto cru foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3+0,1% de NH3.H2O), 5% a 47% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois isômeros enantioméricos foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHI- RALPAK IE, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvel, EtOH em hexano, 30 % iso- crático em 25 min; detector, UV 254/220 nm. Isômero 1: (35 mg, 0,13%, sólido amarelo, para 7 etapas) HPLC: 95,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,57 min. EM: m/z = 261,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05-8,93 (m, 2 H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1 H), 3,83-3,64 (m, 2 H), 3,40-3,20 (m, 2 H), 3,03-2,87 (m, 1 H), 2,31-2,21 (m, 2 H), 1,97-1,87 (m, 2 H), 0,98-0,72 (m, 4 H). Isômero 2: (33 mg, 0,12%, sólido amarelo, para 7 etapas) HPLC: 97,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,58 min. EM: m/z = 261,0 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05-8,93 (m, 2 H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,7 Hz, 1 H), 7,15 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1 H), 3,83-3,64 (m, 2 H), 3,40-3,20 (m, 2 H), 3,03-2,87 (m, 1 H), 2,31-2,21 (m, 2 H), 1,97-1,87 (m, 2 H), 0,98-0,72 (m, 4 H). Exemplo 89: Síntese de composto 341 ((3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-amina)

[00788] (3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3- amina: (3R,5S)-1-(8-fluoroquinolin-5-il)-5-metilpiperidin-3-amina foi obtido em 35% de produção durante 2 etapas de 5-bromo-8-fluoroquino- lina e terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato, usando Método V e 6. Composto 341: HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,45 min. EM: m/z = 260 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,97 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,53 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 8,19 (s, 3 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 10,8, 8,3 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 3,61 - 3,39 (m, 2 H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,62 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,36 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,05 (ddd, J = 16,8, 8,9, 5,2 Hz, 1 H), 1,15 (q, J = 11,7 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00789] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00790] Composto 462 (cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina): A partir de 5-cloro-8-metil-quinolina e terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,37 min. EM: m/z = 256 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, óxido de deutério, ppm) δ 9,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 9,09 (dt, J = 5,4, 1,4 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,6, 5,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,89 - 3,74 (m, 1 H), 3,66 (d, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,39 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,98 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,80 (s, 3 H), 2,54 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,37 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 2,33 - 2,17 (m, 1 H), 1,33 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).

[00791] Composto 586 (cloridrato de (3R,5S)-1-(8-metil-quinolin- 5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-ilamina): A partir de 5-bromo-8-me- tilquinolina e terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-trifluorometil-piperidin- 3-il)-carbâmico. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,60 min. EM: m/z = 310,30 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério, ppm) δ 9,34 - 9,29 (m, 1 H), 9,03 (dd, J = 5,5, 1,6 Hz, 1 H), 8,04 (ddt, J = 8,6, 5,5, 1,4 Hz, 1 H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 3,82 (td, J = 11,3, 5,7 Hz, 1 H), 3,71 (s, 1 H), 3,63 - 3,56 (m, 1 H), 3,56 - 3,48 (m, 1 H), 3,10 (ddp, J = 11,9, 7,7, 3,9 Hz, 1 H), 2,97 (dt, J = 17,3, 11,2 Hz, 2 H), 2,73 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 2,54 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,71 (q, J = 12,2 Hz, 1 H). Exemplo 90: Síntese de composto 342 (8-[(3R,5S)-3-amino-5-metil- piperidin-1-il]-7-fluoroquinoxalina-5-carbonitrila)

[00792] N-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida: 4-fluoro-2-metilanilina (3,80 g, 30,37 mmol) foi adicionado a 100 mL de anidrido de acetila em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (100 mL) e a mistura resultante foi extraída com diclorometano (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir N-(4-fluoro-2- metilfenil)acetamida como sólido branco (2,70 g, 50%). EM: m/z = 168,2 [M + H]+. Método 25

[00793] N-(4-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida: A 0oC , a uma solução de N-(4-fluoro-2-metilfenil)acetamida (2,70 g, 16,15 mmol) em anidrido acético (60 mL), foi adicionado HNO3 (65% em água, 3,2 mL, 46,22 mmol) gota a gota durante período de 20 minutos. A mistura resultante foi em seguida agitada durante 15 horas em temperatura ambi-ente. Após a reação ser feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água gelada (100 mL) e o valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 7-8 com solução de bicarbonato de sódio saturada. A mistura foi extraída com diclorometano (300 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 15% de gradiente) para produzir N-(4-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)aceta- mida como sólido marrom (1,35 g, 39%). EM: m/z = 213,1 [M + H]+.

[00794] 4-Fluoro-2-metil-6-nitroanilina: 4-fluoro-2-metil-6-nitroani- lina foi preparado de N-(4-fluoro-2-metil-6-nitrofenil)acetamida usando Método 3. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 17% de gradiente) para produzir 4-fluoro- 2-metil-6-nitroanilina como sólido amarelo (730 mg, 64%). EM: m/z = 171,1 [M + H]+. Método 26

[00795] 5-Fluoro-3-metilbenzeno-1,2-diamina: A uma solução de 4-fluoro-2-metil-6-nitroanilina (730 mg, 4,29 mmol) em metanol (10 mL) foi adicionado níquel Raney (95 mg, 11,09 mmol) em temperatura am-biente sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi tratado a vácuo e purgado com hidrogênio. A mistura de reação foi em seguida agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente sob atmosfera de hidrogênio com um balão de hidrogênio. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 35% de gradiente) para produzir 5-fluoro-3-metilbenzeno-1,2-diamina como sólido amarelo (631 mg, 97%). EM: m/z = 141,1 [M + H]+.

[00796] 7-Fluoro-5-metilquinoxalina: 7-fluoro-5-metilquinoxalina foi preparado de 5-fluoro-3-metilbenzeno-1,2-diamina e oxalaldeído usando Método 5. O produto cru foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 25% de gradiente) para produzir 7-fluoro-5-metilquinoxalina como sólido amarelo (540 mg, 62%). EM: m/z = 163,1 [M + H]+. Método 27

[00797] 5-Bromo-6-fluoro-8-metilquinoxalina: A uma solução de 7- fluoro-5-metilquinoxalina (540 mg, 3,33 mmol) em acetonitrila (10 mL) foi adicionado NBS (1425 mg, 8,01 mmol) lentamente em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 15 horas a 80oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir 5-bromo- 6-fluoro-8-metilquinoxalina como sólido branco (495 mg, 62%). EM: m/z = 240,8 [M + H]+. Método 28

[00798] 5-Bromo-6-fluoro-8-metilquinoxalina: em temperatura ambiente, a uma solução de 5-bromo-6-fluoro-8-metilquinoxalina (440 mg, 1,83 mmol) em CCl4 foram adicionados NBS (4275 mg, 24,02 mmol) e AIBN (67 mg, 0,40 mmol) lentamente em sequência. A solução resultante foi agitada durante 15 horas a 80oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (60 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 15% de gradiente) para produzir 5-bromo-8-(dibromometil)-6-fluoro- quinoxalina como sólido amarelo (450 mg, 62%). EM: m/z = 400,5 [M + H]+. Método 29

[00799] 8-Bromo-7-fluoroquinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de 5-bromo-8-(dibromometil)-6-fluoroquinoxalina (450 mg, 1,13 mmol) em HCOOH (10 mL) foram adicionados formiato de sódio (404 mg, 5,94 mmol), NH2OH.HCl (165 mg, 2,38 mmol), e água (3 mL) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 15 horas a 85 oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (50 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 17% de gradiente) para produzir 8-bromo-7-fluoroquinoxalina-5-carbonitrila como sólido branco (240 mg, 84%). EM: m/z = 253,8 [M + H]+.

[00800] 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-fluoro- quinoxalina-5-carbonitrila: 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7- fluoroquinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 8-bromo-7-fluoro- quinoxalina-5-carbonitrila e terc-butil (3R,5S)-5-metilpiperidin-3-ilcarba- mato usando Método R e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 5% a 65% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-fluoro- quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como sólido amarelo (55 mg, 48% para 2 etapas). Composto 342: HPLC: 99,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,08 min. EM: m/z = 286,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 4,05 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 3,76 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 3,49-3,32 (m, 1 H), 3,1-3,04 (m, 1 H), 3,02-2,90 (m, 1 H), 2,28-1,92 (m, 2 H), 1,211,16 (m, 1 H), 1,00 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 91: Síntese de composto 343 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-flu- oroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida)

[00801] N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-il]-3,3-dimetilbutanamida: A uma solução de 8-[(3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-fluoroquinoxalina-5-carbonitrila (50 mg, 0,17 mmol) em DMF (3 mL) foram adicionados ácido 3,3-dimetilbuta- noico (48 mg, 0,42 mmol), HOBT (29 mg, 0,22 mmol), EDCI (51 mg, 0,27 mmol) e DIEA (107 mg, 0,83 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (5 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 45% a 67% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin- 3-il]-3,3-dimetilbutanamida foi obtido como sólido amarelo (35 mg, 52%). Composto 343: HPLC: 99,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,85 min. EM: m/z = 384,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,09-8,95 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 7,73 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 3,72-3,93 (m,3H), 3,03-2,96 (m, 1 H), 2,87-2,78 (m 1 H), 1,97-1,94 (m, 4 H),1,13-0,89 (m, 13H). Exemplo 92: Síntese de composto 344 (7-fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2- metoxietil)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila) r""'""0 NH2 1

[00802] 7-Fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2-metoxietil)amino]-5-metilpiperi- din-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila: 7-fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2-metoxie- til)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-fluoroquinoxalina-5-car- bonitrila e 1-bromo-2-metoxietano usando Método M. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 42% a 43% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. 7-Fluoro-8-[(3R,5S)-3-[(2- metoxietil)amino]-5-metilpiperidin-1-il]quinoxalina-5-carbonitrila foi obtido como óleo amarelo (13 mg, 22%). Composto 344: HPLC: 98,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,39 min. EM: m/z = 344,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,85 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,16-4,11 (m, 1 H), 3,86-3,76 (m, 1 H), 3,61-3,49 (m, 2 H), 3,38 (s, 3 H), 3,14-2,83 (m, 5 H), 2,18 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,01-1,88 (m, 1 H), 1,13-0,96 (m, 4 H). Exemplo 93: Síntese de composto 345 e composto 346 ((2R)-2- amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida e (2S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8- ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoro- propanamida)

[00803] (2R)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5- il)-5-metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida e (2S)-2-amino- N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]- 3,3,3-trifluoropropanamida: cis-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluo- roquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-3,3,3-trifluoropropanamida foi preparado de ácido 2-amino-3,3,3-trifluoropropanoico e 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)-7-fluoroquinoxalina-5-carbonitrila usando Método 30. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 40% a 45% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. Dois diastereoisômeros foram separados e obtidos. Isômero 1: (34 mg, 16%, sólido amarelo) HPLC: 97,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,04 min. EM: m/z = 411,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,05-8,95 (m, 2 H), 8,42 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 4,10-3,70 (m, 4 H), 3,11-2,95 (m, 1 H), 2,94-2,78 (m, 1 H), 2,38-2,22 (m, 2 H), 2,07-1,91 (m, 2 H), 1,26-1,10 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Isômero 2: (34 mg, 16%, sólido amarelo) HPLC: 96,4% de pureza, Tempo de Retenção = 2,16 min. EM: m/z = 411,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07-8,97 (m, 2 H), 8,43 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 8,32 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,05-3,80 (m, 3 H), 3,74 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,12-2,96 (m, 1 H), 2,94-2,78 (m, 1 H), 2,38-2,20 (m, 2 H), 2,06-1,92 (m, 2 H), 1,22-1,08 (m, 1 H), 0,92 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 94: Síntese de composto 347 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-flu- oroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino) aceta- mida)

[00804] N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpi- peridin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-6-flu- oroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(dimetilamino)acetamida foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il]-7-fluoroquinoxa- lina-5-carbonitrila e ácido 2-(dimetilamino)acético usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 42% a 43% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. N- [(3R,5S)-1-(8-ciano-6-fluoroquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(di- metilamino)acetamida foi obtido como sólido amarelo (23 mg, 37%). Composto 347: HPLC: 97,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,91 min. EM: m/z = 371,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,11-8,95 (m, 2 H), 8,41 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,06-3,92 (m, 1 H), 3,83-3,67 (m, 2 H), 3,20-3,04 (m, 1 H), 2,95-2,76 (m, 3 H), 2,19 (s, 6 H), 2,00-1,84 (m, 2 H), 1,32-1,16 (m, 1 H), 0,91 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00805] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00806] Composto 587 (2-(1-metil-piperidin-4-il)-N-[(3R,5S)-1-(8- metil-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-metil-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-pipe- ridin-3-ilamina e ácido (1-metil-piperidin-4-il)-acético. HPLC: 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,90 min. EM: m/z = 449,30 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,93 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,13 (s, 1 H), 3,13 (d, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,76 (t, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,69 (dd, J = 7,4, 3,6 Hz, 2 H), 2,46 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,99 (d, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,85 - 1,77 (m, 2 H), 1,63 - 1,49 (m, 3 H), 1,44 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,15 (dq, J = 9,1, 5,9, 4,7 Hz, 2 H).

[00807] Composto 588 (3-Hidróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido 3- hidróxi-3-metil-butírico. HPLC: 98% de pureza, RT= 2,06 min. EM: m/z = 356,30 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,85 (d, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,1 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 3,16 (dd, J = 10,9, 2,9 Hz, 1 H), 2,65 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,38 (t, J = 10,7 Hz, 1 H), 2,30 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,20 (s, 2 H), 2,04 (s, 1 H), 1,99 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,13 (d, J = 1,2 Hz, 6 H), 1,04 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00808] Composto 589 (2-Ciclopropil-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de clo- ridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido ciclopropil-hidróxi-acético. HPLC: > 99% de pureza, RT= 2,09 min. EM: m/z = 354,30 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,91 (ddd, J = 4,2, 1,8, 0,8 Hz, 1 H), 8,48 (ddd, J = 8,5, 2,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,59 - 7,48 (m, 2 H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,1 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,07 (s, 0H), 3,55 - 3,48 (m, 1 H), 3,28 (d, J = 11,0 Hz, 1 H), 3,16 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,65 (t, J = 0,9 Hz, 2 H), 2,47 (dd, J = 10,7, 2,1 Hz, 1 H), 2,31 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,95 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,24 - 1,10 (m, 1 H), 1,11 - 0,91 (m, 3 H), 0,43 - 0,23 (m, 3 H).

[00809] Composto 590 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5- il)-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de clo- ridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido (1-metil-piperidin-4-il)-acético. HPLC: > 99% de pureza, RT= 1,71 min. EM: m/z = 395,40 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,15 (d, J = 10,6 Hz, 1 H), 2,68 (d, J = 3,3 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 1,0 Hz, 3 H), 2,32 (dt, J = 18,2, 10,9 Hz, 2 H), 2,10 (s, 3 H), 1,97 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 1,94 (s, 1 H), 1,82 - 1,72 (m, 2 H), 1,62 - 1,48 (m, 3 H), 1,13 (dd, J = 10,2, 6,1 Hz, 2 H), 1,03 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00810] Composto 591 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5- il)-piperidin-3-il]-2-(1-metil-pirrolidin-3-il)-acetamida): A partir de clo- ridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e ácido (1-metil-pirrolidin-3-il)-acético. HPLC: > 99% de pureza, RT= 1,65 min. EM: m/z = 381,40 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,91 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,47 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,82 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1 H), 7,07 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1 H), 4,02 (s, 1 H), 3,16 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,40 (ddd, J = 9,1, 6,3, 2,7 Hz, 4 H), 2,36 - 2,25 (m, 3 H), 2,20 (d, J = 3,6 Hz, 3 H), 2,12 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 2 H), 2,10 - 2,04 (m, 2 H), 2,03 (s, 1 H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 1,34 (tdd, J = 13,0, 7,3, 5,8 Hz, 1 H), 1,03 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 95: Síntese de composto 348 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)acetamida)

[00811] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il) aceta- mida foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il] quinoxa- lina-5-carbonitrila, 4,4-difluoropiperidina, metil 2-bromoacetato e ácido 2-(dimetilamino)acético usando Método 18, 19, e J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 42% a 55% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]-2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo (13 mg, 2,7% para 3 etapas). Composto 348: HPLC: 99,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,51 min. EM: m/z = 429,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz,Clorofórmio-d, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,86 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,18-6,98 (m, 1 H), 4,46-4,37 (m, 1 H), 4,36-4,21 (m, 2 H), 3,14 (s, 2 H), 2,85-2,68 (m, 6 H), 2,23-2,00 (m, 6 H), 1,30-1,14 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00812] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00813] Composto 350 (2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acético. HPLC: 99,1% de pureza, Tempo de Retenção = 2,83 min. EM: m/z = 471,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,6 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,15-4,05 (m, 1 H), 3,513,30 (m, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 2,57-2,35 (m, 6 H), 2,12-1,93 (m, 6 H), 1,251,21 (m, 1 H), 0,96 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00814] Composto 354 (2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]acetamida): de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e ácido 2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)acético. HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,00 min. EM: m/z = 472,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,19-3,95 (m, 3 H), 3,06-2,97 (m, 2 H), 2,87-2,81 (m, 1 H), 2,58 2,49 (m, 5 H), 2,07-1,58 (m, 6 H), 1,35-1,20 (m, 1 H), 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Exemplo 96: Síntese de composto 349 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-metil-2-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida)

[00815] Etil 2-metil-2-(piridin-4-il)propanoato: A uma solução de etil 2-(piridin-4-il)acetato (1,90 g, 11,50 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 mL) foi adicionada solução de LiHMDS (1 M em THF, 14,4 mL, 14,4 mmol) lentamente a 0oC. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h, e em seguida foi adicionada por CH3I (2,61 g, 18,4 mmol) lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. Em seguida, a mistura de reação foi adicionada por solução de LiHMDS (1 M em THF, 14,4 mL, 14,4 mmol) novamente a 0oC. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 0,5 h, e em seguida foi adicionada por CH3I (2,61 g, 18,4 mmol) lentamente. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante mais 2 h. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água gelada (50 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (150 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatogra- fia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 25% de gradiente) para produzir etil 2-metil-2-(piridin-4-il)propanoato como sólido amarelo (1,20 g, 54%). EM: m/z = 194,1 [M + H]+.

[00816] Etil 2-metil-2-(piperidin-4-il)propanoato: A uma solução de etil 2-metil-2-(piridin-4-il)propanoato (1,14 g, 5,92 mmol) em EtOH (20 mL) foi adicionado Rh/Al2O3 (285 mg, 2,77 mmol) em um tanque de pressão. A mistura resultante foi hidrogenada em temperatura ambiente sob 4 bars de hidrogênio durante 12 horas. Quando a reação foi feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com MeOH em DCM (0% a 50% de gradiente) para produzir etil 2-metil-2-(piperidin-4-il)propanoato como óleo amarelo (300 mg, 25%). EM: m/z = 200,1 [M + H]+. Método 32

[00817] Etil 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoato: A uma solução de etil 2-metil-2-(piperidin-4-il)propanoato (180 mg, 0,90 mmol) em metanol (10 mL) foram adicionados poliformaldeído (836 mg, 9,28 mmol), NaOAc (1,56 g, 18,99 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h, e em seguida foi adicionada por NaBH4 (541 mg, 14,31 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante mais 12 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A solução resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 25% de gradiente) para produzir etil 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoato como óleo incolor (160 mg, 83%). EM: m/z = 214,1 [M + H]+. Método 33

[00818] Etil 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoato: em temperatura ambiente, etil 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoato (160 mg, 0,75 mmol) foi dissolvido em EtOH (4 mL), ao que foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (355 mg, 8,86 mmol) em água (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas a 80oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de TFA), 0% a 15% de gradiente em 9 min; detector, UV 254 nm. Ácido 2-metil- 2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoico foi obtido como óleo incolor (100 mg, 58%). EM: m/z = 186,0 [M + H]+.

[00819] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida: N-[(3R,5S)-1-(8-cia- noquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-metil-2-(1-metilpiperidin-4- il)propanamida foi preparado de 8-[(3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1- il]quinoxalina-5-carbonitrila e ácido 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)pro- panoico usando Método 30. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge BEH130 Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 26% a 45% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2- metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida foi obtido como sólido amarelo (28 mg, 39%). Composto 349: HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 0,67 min. EM: m/z = 379,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,958,82 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,374,10 (m, 3 H), 3,00-2,78 (m, 3 H), 2,72-2,65 (m, 1 H), 2,26 (s, 3 H), 2,041,96 (m, 4 H), 1,69-1,25 (m, 6 H), 1,13 (s, 6 H), 1,00 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00820] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00821] Composto 351 (2-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)propana- mida): A partir de 2-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinolin- 5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanamida e ácido 2-metil-2- (1-metilpiperidin-4-il)propanoico. HPLC: 96,3% de pureza, Tempo de Retenção = 3,56 min. EM: m/z = 477,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,327,16 (m, 2 H), 4,20-4,05 (m, 1 H), 3,50-3,30 (m, 2 H), 2,84-2,70 (m, 2 H), 2,50-2,35 (m, 1 H), 2,15-1,85 (m, 5 H), 1,80-1,65 (m, 2 H), 1,50-1,10 (m, 7H), 1,05-0,90 (m, 9H).

[00822] Composto 355 (2-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilpiperidin-4-il)propana- mida): de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- amina e ácido 2-metil-2-(1-metilpiperidin-4-il)propanoico. HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,35 min. EM: m/z = 478,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,95-8,86 (m, 2 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,30-4,05 (m, 3 H), 3,09 (d, J = 11,2 Hz, 2 H), 2,90-2,72 (m, 1 H), 2,66-2,50 (m, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,30-1,96 (m, 4 H), 1,75-1,60 (m, 3 H), 1,51-1,26 (m, 4 H), 1,15 (s, 6 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 97: Síntese de composto 352 e composto 353 ((3S)-1-me- til-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]amino]pirrolidin-2-ona e (3R)-1-metil-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona)

[00823] (3S)-1-metil-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorome- til)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona e (3R)-1-me- til-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]amino]pirrolidin-2-ona: cis-1-metil-3-[[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluoro- metil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]amino]pirrolidin-2-ona foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-amina e 3-bromo-1-metilpirrolidin-2-ona usando Método 16. O produto cru foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Shield RP18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, ace- tonitrila em água (0,05% de NH3.H2O), 36% a 43% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois isômeros diastereomé- ricos foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, Lux 5 u Celulose-4, AXIA Packed, 2,12 x 25 cm, 5 um; fase móvel, EtOH em hexano, 50% isocrático em 12 min; detector, UV 254/220 nm. Isômero 1: (25 mg, 19%, sólido amarelo) HPLC: 95,4% de pureza, Tempo de Retenção = 2,06 min. EM: m/z = 430,3 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,08-8,95 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,47-3,21 (m, 4 H), 3,05-2,98 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,60-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,22 (m, 1 H), 2,18-2,08 (m, 1 H), 1,99-1,85 (m, 2 H), 1,731,58 (m, 1 H), 0,95-0,92 (m, 4 H). Isômero 2: (24 mg, 18%, sólido amarelo) HPLC: 94,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,22 min. EM: m/z = 430,3 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,08-8,95 (m, 2 H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,29 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 4,03 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 3,47-3,21 (m, 5 H), 3,05-2,98 (m, 1 H), 2,74 (s, 3 H), 2,60-2,45 (m, 1 H), 2,38-2,22 (m, 1 H), 2,10-2,00 (m, 1 H), 1,99-1,85 (m, 1 H), 1,731,58 (m, 1 H), 0,95-0,92 (m, 4 H). Exemplo 98: Síntese de composto 356 (2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida)

[00824] 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida: 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]acetamida foi preparado de 8-((3R,5S)-3-amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5- carbonitrila, ácido 2-bromoacético, e terc-butil azetidin-3-ilcarbamato usando Método 30, 18, e 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 2% a 33% de gradiente em 10 min; detector, UV 254 nm. 2- (3-Aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpipe- ridin-3-il]acetamida foi obtido como sólido amarelo (34 mg, 29%). Composto 356: HPLC: 97,8% de pureza, Tempo de Retenção = 0,96 min. EM: m/z = 380,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 9,10-8,90 (m, 2 H), 8,21 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,39-3,85 (m, 3 H),3,70-3,37 (m, 4 H), 3,07-2,60 (m, 7H), 1,98-1,82 (m, 2 H), 1,33-1,24 (m, 1 H), 0,93-0,76 (m, 3 H). Exemplo 99: Síntese de composto 357 e 358 (N-((3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-((1R,5S,6r)-3-metil-3-aza-bi- ciclo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida e N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-((1S,5R,6s)-3-metil-3-aza-bici- clo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida)

[00825] Benzilbis(metoximetil)amina: A uma solução de fenilmeta- namina (95 g, 886,58 mmol) em MeOH (1 L) foi adicionado poliformal- deído (78,4 g, 870,08 mmol) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante a noite a 70oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água ( mL). O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por destilação sob pressão reduzida (Hg a 10 mm) e a fração foi coletada a 70~72oC para produzir benzilbis (metoximetil)amina como líquido incolor (104,0 g, 75%).

[00826] Benzilbis(metoximetil)amina: A uma solução de benzil- bis(metoximetil)amina (16,0 g, 81,94 mmol) em DCM (200 mL) foram adicionados ciclobutanona (6,8 g, 96,62 mmo), clorotrimetilsilano (22,8 g, 210,74 mmol) e ZnBr2 (21,7 g, 96,17 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (500 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 90% de gradiente) para produzir 3-benzil-6,6-dimetóxi-3-azabici- clo[3,1,1]heptano como óleo amarelo claro (6,4 g, 32%). EM: m/z = 248,3 [M + H]+.

[00827] Benzilbis(metoximetil)amina: 3-benzil-6,6-dimetóxi-3-aza- biciclo[3,1,1]heptano (3,6 g, 14,56 mmol) foi lentamente adicionado a ácido trifluoroacético (100 mL) em temperatura ambiente. A solução resultante foi em seguida agitada durante 13 horas a 50oC. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com H2O (50 mL). O valor de pH da mistura resultante foi ajustado para 9 com solução de carbonato de sódio saturada. A mistura foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ona como óleo marrom (2,5 g, 84%). EM: m/z = 202,0 [M + H]+.

[00828] Etil 2-[3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ilideno]ace- tato: A 0oC, a uma solução de 3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ona (2,0 g, 9,83 mmol) em dimetil éter de etileno glicol (100 mL) foi adicionado hidreto de sódio (294 mg, 12,25 mmol) lentamente. A mistura resultante foi agitada a 0oC durante 10 min, e em seguida foi adicionada por etil 2-(dietoxifosforil)acetato (3,9 g, 17,29 mmol). A mistura de reação foi em seguida agitada durante mais 1,5 horas a 0oC. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturada. A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia flash elu- indo com MeOH em DCM (0% a 10% de gradiente) para produzir etil 2- [3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ilideno]acetato como óleo amarelo claro (1,4 g, 53%). EM: m/z = 272,1 [M + H]+.

[00829] Etil 2-[3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ilideno]ace- tato: A uma solução de etil 2-[3-benzil-3-azabiciclo[3,1,1]heptan-6-ili- deno]acetato (1,4 g, 5,16 mmol) em MeOH (100 mL) foi adicionado Pd/C (10%, 400 mg,) em temperatura ambiente sob atmosfera de nitrogênio. O frasco de reação foi aspirado e purgado com hidrogênio. A mistura de reação foi em seguida hidrogenada a 0oC durante 16 horas sob atmosfera de hidrogênio sob um balão de hidrogênio. Após a reação ser feita, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celita e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir etil 2-[3-aza- biciclo[3,1,1]heptan-6-il]acetato como óleo amarelo claro (800 mg, 85%). EM: m/z = 184,2 [M + H]+.

[00830] N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il)-2-((1R,5S,6r)-3-metil-3-aza-biciclo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida e N-((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2- ((1S,5R,6s)-3-metil-3-aza-biciclo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida: N- ((3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il)-2-(3-metil-3- aza-biciclo[3,1,1]heptan-6-il)acetamida foi preparado de 8-((3R,5S)-3- amino-5-metilpiperidin-1-il)quinoxalina-5-carbonitrila, etil 2-(3-aza-bici- clo[3,1,1]heptan-6-il)acetato, e poliformaldeído usando Método 32, 19, e 30. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 19 x 150 mm 10 um; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 29% a 33% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Dois diastereoisômeros foram separados e obtidos. Isômero 1: (5 mg, 4% para 3 etapas, sólido amarelo claro) HPLC: 96,9% de pureza, Tempo de Retenção = 2,90 min. EM: m/z = 419,1 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,89 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,43-4,28 (m, 2 H), 4,17-4,10 (m, 1 H), 3,16-3,07 (m, 2 H), 2,85-2,63 (m, 4 H), 2,54 (d, J = 8,0 Hz, 2 H), 2,41 (s, 3 H), 2,33-2,31 (m, 1 H), 2,18-1,99 (m, 5 H), 1,69-1,66 (m, 1 H), 1,301,14 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Isômero 2: (6 mg, 4,4% para 3 etapas, sólido amarelo claro) HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,16 min. EM: m/z = 419,5 [M+Na]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,89 (m, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,38-4,31 (m, 2 H), 4,154,09 (m, 1 H), 3,17-3,04(m, 2 H), 2,92-2,80 (m, 2 H), 2,79-2,51 (m, 3 H), 2,41 (s, 3 H), 2,37-2,30 (m, 4 H), 2,11-2,03 (m, 2 H), 1,92-1,75 (m, 2 H), 1,23-1,15 (m, 1 H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 100: Síntese de composto 359 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)aceta- mida)

[00831] N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin- 5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida foi preparado de 2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperi- din-3-il]acetamida e poliformaldeído usando Método 32. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3e 0,1% de NH3.H2O), 25% a 31% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo (5 mg, 12%). Composto 359: HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 0,84 min. EM: m/z = 379,2 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,99-8,88 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H),4,36- 4,31 (m, 2 H), 4,12-4,04 (m, 1 H),3,55-3,50 (m, 2 H), 3,03-2,98 (m, 2 H), 2,90-2,60 (m, 3 H), 2,45 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,33 (s, 3 H), 2,15-1,94 (m, 2 H), 1,26-1,10 (m, 1 H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3 H).

[00832] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00833] Composto 360 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinolin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida): de 2- (azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metilpiperidin-3- il]acetamida e poliformaldeído. HPLC: 94,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,27 min. EM: m/z = 421,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,68 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,01-3,99 (m, 1 H), 3,48-3,21 (m, 3 H), 2,81-2,70 (m, 2 H), 2,51-2,28 (m, 4 H), 2,16 (s, 3 H), 2,09-1,95 (m, 3 H), 1,18-0,91 (m, 4 H).

[00834] Composto 363 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil) quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida): de 2-(azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]pi- peridin-3-il]acetamida e poliformaldeído. HPLC: 93,5% de pureza, Tempo de Retenção = 5,81 min. EM: m/z = 422,3 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz,DMSO-d6, ppm) δ 9,08-8,95 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,23-4,04 (m, 2 H), 3,923,81 (m, 1 H), 3,43-3,26 (m, 2 H), 2,80-2,65 (m, 5 H), 2,34-2,31 (m, 2 H), 2,16 (s, 3 H), 1,95-1,83 (m, 2 H), 1,21-1,02 (m, 1 H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3 H).

[00835] Composto 364 (N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5- il]-5-metilpiperidin-3-il]-2-(1-metilazetidin-3-il)acetamida): de 2- (azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-1-[8-(difluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperi- din-3-il]acetamida e poliformaldeído. HPLC: 88,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,24 min. EM: m/z = 403,1 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,89 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,83-7,55 (m, 2 H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,25-4,12 (m, 1 H), 3,59-3,43 (m, 3 H), 2,98-2,93 (m, 2 H), 2,792,75 (m, 1 H), 2,51-2,36 (m, 4 H), 2,30 (s, 3 H), 2,13-2,07 (m, 2 H), 1,19-0,97 (m, 5 H). Exemplo 101: Síntese de composto 366 (cis-5-ciclopropil-1-(8-fluo- roquinoxalin-5-il)piperidin-3-amina)

[00836] 5-Bromo-8-fluoroquinoxalina: 5-bromo-8-fluoroquinoxa- lina foi preparado de 2-bromo-5-fluorobenzenamina, cloreto de acetila, e oxalaldeído usando Método 1 a 5. O produto cru foi purificado por cro- matografia flash eluindo com EtOAc em hexano (0% a 10% de gradiente) para produzir 5-bromo-8-fluoroquinoxalina como sólido branco (637 mg, 71%, para 5 etapas). EM: m/z = 226,8 [M + H]+. Método 34

[00837] terc-Butil cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxalin-5- il)piperidin-3-il]carbamato: A uma solução de 5-bromo-8-fluoro- quinoxalina (66 mg, 0,29 mmol) em terc-butanol (10 mL) foram adicio-nados terc-butil N-(5-ciclopropilpiperidin-3-il)carbamato (62 mg, 0,26 mmol), RuPhos (29 mg, 0,06 mmol), Cs2CO3 (151,6 mg, 0,44 mmol) e pré-catalisador RuPhos de segunda geração (23 mg, 0,03 mmol) em temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada durante 3 horas a 100oC. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi aplicado sobre coluna de gel C18 e purificado por cromatografia flash de fase reversa eluindo com acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3) (0% a 60% de gradiente em 30 min) para produzir terc-butil N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)piperidin-3-il]carbamato como sólido amarelo (32 mg, 29%). EM: m/z = 387,2 [M + H]+.

[00838] cis-5-Ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)piperidin-3- amina: cis-5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)piperidin-3-amina foi preparado de terc-butil N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxalin-5-il)piperi- din-3-il]carbamato usando método 6. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3e 0,1% de NH3.H2O), 35% a 65% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Cis-5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinoxa- lin-5-il)piperidin-3-amina foi obtido como sólido amarelo (7 mg, 29%). Composto 366: HPLC: 99,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,78 min. EM: m/z = 278,1 [M + H]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02-8,92 (m, 2 H), 7,57 (dd, J = 10,2, 8,6 Hz, 1 H), 7,16 (dd, J = 8,7, 4,9 Hz, 1 H), 3,86-3,72 (m, 2 H), 2,93-2,88 (m, 1 H), 2,50-2,40 (m, 2 H), 2,332,29 (m, 1 H), 2,15-1,90 (m, 2 H), 1,02-1,1 (m, 2 H), 0,65-0,32 (m, 3 H), 0,16-0,14 (m, 2 H). Exemplo 102: Síntese de composto 367 (cis-N-[5-ciclopropil-1-(8- fluoroquinolin-5-il)piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida)

[00839] Cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinolin-5-il)piperidin-3- il]-2-(morfolin-4-il)acetamida: cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinolin- 5-il)piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi preparado de cis-5-ciclo- propil-1-(8-fluoroquinolin-5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(morfolin-4- il)acético usando Método J. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3 e 0,1% de NH3.H2O), 36% a 47% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinolin-5-il)piperi- din-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido amarelo (50 mg, 62%). Composto 367: HPLC: 99,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,09 min. EM: m/z = 413,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,86 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,65 (dt, J = 8,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 10,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 4,19-4,12 (m, 1 H), 3,74-3,67 (m, 4 H), 3,45-3,26 (m, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 2,70-2,47 (m, 6 H), 2,26-2,14 (m, 1 H), 1,43-1,20 (m, 2 H), 0,63-0,45 (m, 3 H), 0,29-0,12 (m, 2 H). Exemplo 103: Síntese de composto 368 (cis-N-[5-ciclopropil-1-(8- fluoroquinolin-5-il)piperidin-3-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamida

[00840] Cis-N-[5-ciclOprOpil-1-(8-fluOrOquinOlin-5-il)piperidin-3- il]-N-metil-2-(mOrfOlin-4-il)acetamida: A uma solução de cis-N-[5-ci- clopropil-1-(8-fluoroquinolin-5-il)piperidin-3-il]-2-(morfolin-4-il)acetamida (100 mg, 0,24 mmol) em tetra-hidrofurano (15 mL) foi adicionado hidreto de sódio (17 mg, 0,73 mmol) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 10 min em temperatura ambiente, e em seguida foi adicionada por MeI (294 mg, 2,07 mmol). A mistura resultante foi agitada durante mais 14 horas em temperatura ambiente. Quando a reação foi feita, ela foi interrompida bruscamente pela adição de água (20 mL). A mistura resultante foi extraída com DCM (50 mL x 3). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com solução salina e secadas sobre Na2SO4. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 32% a 40% de gradiente em 8 min; detector, UV 254 nm. Cis-N-[5-ciclopropil-1-(8-fluoroquinolin-5-il)piperi- din-3-il]-N-metil-2-(morfolin-4-il)acetamida foi obtido como sólido marrom claro (10 mg, 9%). Composto 368: HPLC: 95,5% de pureza, Tempo de Retenção = 0,91 min. EM: m/z = 427,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, CD3OD, ppm) δ 8,87 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,64 (dt, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,3 Hz, 1 H), 7,43 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,23 (dd, J = 8,4, 4,2 Hz, 1 H), 4,27-4,14 (m, 3 H), 4,03-3,98 (m, 4 H), 3,75-3,66 (m, 4 H),3,48- 3,47 (m, 1 H), 3,42 (s, 3 H), 2,71-2,51 (m, 2 H), 2,27-2,21 (m, 1 H), 1,36-1,25 (m, 3 H), 0,63-0,59 (m, 1 H), 0,53-0,43 (m, 2 H), 0,21-0,18 (m, 2 H). Exemplo 104: Síntese de composto 369 e composto 370 ((2R)-2-(3- aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxa- lin-5-il]piperidin-3-il]propanamida e (2S)-2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- il]propanamida)

[00841] (2R)-2-(3-aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(tri- fluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propanamida e (2S)-2-(3- aminoazetidin-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxa- lin-5-il]piperidin-3-il]propanamida: 2-(3-aminoazetidin-1-il)-N- [(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propa- namida foi preparado de (3R,5S)-5-metil-1-(8-(trifluorometil)quinoxalin- 5-il)piperidin-3-amina e ácido 2-(3-(terc-butoxicarbonilamino)azetidin-1- il)propanoico usando Método J e 6. O produto cru foi primeiro purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4HCO3e 0,1% de NH3.H2O), 30% a 50% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Em seguida, os dois isômeros enantioméricos foram obtidos por separação sobre HPLC preparativa quiral sob as seguintes condições: coluna, CHIRALPAK IC, 2 x 25 cm, 5 um; fase móvel, EtOH em hexano (0,1% de DEA), 30% isocrático em 18 min; detector, UV 254/220 nm. Isômero 1: (18 mg, 26%, sólido amarelo) HPLC: 98,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 437,5 [M+Na]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06-8,94 (m, 2 H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,20-3,85 (m, 3 H), 3,54-3,35 (m, 3 H), 2,86-2,51 (m, 6 H), 2,02-1,85 (m, 2 H), 1,35-0,85 (m, 8 H). Isômero 2: (28 mg, 26%, sólido amarelo) HPLC: 91,6% de pureza, Tempo de Retenção = 1,28 min. EM: m/z = 437,4 [M+Na]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06-8,94 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,14-3,97 (m, 3 H), 3,49-3,32 (m, 3 H), 2,87-2,52 (m, 4 H), 2,20-1,85 (m, 4 H), 1,31-0,89 (m, 8 H).

[00842] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00843] Composto 371 e composto 372 ((2R)-2-(4-hidroxipiperi- din-1-il)-N-[(3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]pipe- ridin-3-il]propanamida e (2s)-2-(4-hidroxipiperidin-1-il)-N-[(3R,5S)- 5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3-il]propana- mida): de (3R,5S)-5-metil-1-[8-(trifluorometil)quinoxalin-5-il]piperidin-3- amina e ácido 2-(4-hidroxipiperidin-1-il)propanoico. Isômero 1: HPLC: 91,9% de pureza, Tempo de Retenção = 1,44 min. EM: m/z = 466,5 [M+Na]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06-8,94 (m, 2 H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,72 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62-4,46 (m, 1 H), 4,20-3,90 (m, 3 H), 3,50-3,34 (m, 1 H), 3,14-3,00 (m, 1 H), 2,85-2,50 (m, 4 H), 2,30-2,05 (m, 2 H), 2,03-1,87 (m, 2 H), 1,791,63 (m, 2 H), 1,46-1,17 (m, 3 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,93 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Isômero 2: HPLC: 97,0% de pureza, Tempo de Retenção = 5,48 min. EM: m/z = 466,5 [M+Na]+. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,09-8,95 (m, 2 H), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,77-7,63 (m, 1 H), 7,28 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,62-4,48 (m, 1 H), 4,24-3,90 (m, 3 H), 3,493,30 (m, 1 H), 3,03-3,01 (m, 1 H), 2,83-2,53 (m, 4 H), 2,21-2,12 (m, 2 H), 1,95-1,92 (m, 2 H), 1,79-1,68 (m, 2 H), 1,42-1,38 (m, 2 H), 1,24-1,20 (m, 1 H), 1,09 (d, J = 6,8 Hz, 3 H), 0,94 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). Exemplo 105: Síntese de composto 373 ((2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidina-4-carboxílico)

[00844] (2-Piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-pirido[2,3-b]pira- zin-8-il-piperidina-4-carboxílico: (2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidina-4-carboxílico foi obtido de 8-cloro- pirido[2,3-b]pirazina,1-(2-aminoetil)piperidina e ácido 1-terc-butoxicar- bonilpiperidina-4-carboxílico em 11% de produção durante 3 etapas, usando método 20, Q e V. Composto 373: HPLC: 97,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,13 min. EM: m/z = 369 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,97 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,75 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,91 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,36 (s, 1 H), 4,47 (dt, J = 12,7, 2,9 Hz, 2 H), 3,38 (q, J = 5,7 Hz, 2 H), 3,30-3,12 (m, 2 H), 2,51-2,38 (m, 6 H), 2,102,01 (m, 4 H), 2,00-1,84 (m, 1 H), 1,60 (p, J = 5,6 Hz, 4 H), 1,53 -1,39 (m, 2 H).

[00845] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00846] Composto 379 ((2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-pi- rido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidina-4-carboxílico): A partir de 8-cloro-pi- rido[2,3-b]pirazina, N,N-dietiletilenodiamina e ácido 1-terc-butoxicarbonilpi- peridina-4-carboxílico. HPLC: 93,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,06 min. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 8,74 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 6,26 (s, 1 H), 4,45 (dt, J = 11,4, 2,9 Hz, 2 H), 3,32 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 3,17 (ddd, J = 12,7, 8,3, 6,1 Hz, 2 H), 2,70-2,49 (m, 6 H), 2,51-2,38 (m, 1 H), 2,17-1,95 (m, 4 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00847] Composto 380 (terc-butil éster de ácido 4-[(2-dietilamino- acetilamino)-metil]-piperidina-1-carboxílico): A partir de 8-cloro-pi- rido[2,3-b]pirazina, cloridrato de ácido 2-(dietilamino)acético e 1-boc-4- (aminometil)piperidina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,92 (s, 1 H), 8,77 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,57 (t, J = 6,3 Hz, 1 H), 6,85 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 12,2 Hz, 3 H), 3,23 (d, J = 6,6 Hz, 4 H), 3,14-2,96 (m, 5 H), 2,54 (q, J = 6,5 Hz, 7H), 1,85 (d, J = 11,3 Hz, 5 H), 1,55 (q, J = 12,2 Hz, 4 H), 1,01 (t, J = 6,9 Hz, 10H).

[00848] Composto 432 ((2-dietilamino-etil)-amida de ácido 1-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-piperidina-4-carboxílico): de 8-bromo-quino- xalina-5-carbonitrila, ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: 91,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,95 min. EM: m/z = 381 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,24 (dt, J = 12,3, 2,6 Hz, 2 H), 3,44 - 3,29 (m, 2 H), 3,19 - 3,07 (m, 2 H), 2,58 (s, 5 H), 2,44 (s, 2 H), 2,21 - 1,95 (m, 4 H), 1,20 - 0,83 (m, 6 H). Exemplo 106: Síntese de composto 374 (N,N-dietil-N'-[1-(6-fluoro-2- metil-quinolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina)

[00849] Benzil éster de ácido 4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]- piperidina-1-carboxílico: uma solução de 4-formil-n-cbz-piperidina (2,0 g; 8,09 mmol), N,N-dietiletilenodiamina (1,4 mL; 9,71 mmol) e tria- cetoxiboro-hidreto de sódio (1,9 g; 8,90 mmol) em 1,2-dicloroetano ani- droso (80 mL) foi aquecida a 65oC durante 3 h. A solução turva incolor foi resfriada, diluída com diclorometano (250 mL) e lavada com carbonato de sódio aquoso saturado (2 x 250 mL). A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia sobre uma coluna PuriFlash de 40 g, 30 μm, eluindo com um gradiente de metanol em DCM para fornecer benzil éster de ácido 4-[(2-dietilamino-etilamino)- metil]-piperidina-1-carboxílico (1,5 g, 43%). EM: m/z = 348 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 7,52-7,17 (m, 5 H), 5,06 (s, 2 H), 3,99 (d, J = 13,2 Hz, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,48-2,34 (m, 10H), 1,68 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,62-1,47 (m, 1 H), 1,01 (td, J = 12,2, 4,2 Hz, 2 H), 0,93 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00850] Benzil éster de ácido 4-{[terc-butoxicarbonil-(2-dietila- mino-etil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico: uma solução de benzil éster de ácido 4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-piperidina-1-car- boxílico (1,5 g; 4,32 mmol), trietilamina (1,2 mL; 8,63 mmol) e dicarbonato de di-terc-butila (1,2 mL; 5,18 mmol) em THF anidroso (15 mL) foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução incolor foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia sobre uma coluna PuriFlash de 40 g, 15 μm, eluindo com um gradiente de metanol em DCM para fornecer benzil éster de ácido 4-{[terc-butoxicarbonil-(2-dietilamino-etil)-amino]-metil}- piperidina-1-carboxílico (1,57 g; 68%). EM: m/z = 448 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) d 7,46-7,21 (m, 5 H), 5,06 (s, 2 H), 3,99 (d, J = 13,1 Hz, 2 H), 3,17 (d, J = 4,7 Hz, 2 H), 3,05 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,77 (s, 2 H), 2,45 (q, J = 7,0 Hz, 4 H), 1,86-1,69 (m, 1 H), 1,56 (d, J = 13,3 Hz, 2 H), 1,38 (s, 9H), 1,03 (td, J = 12,3, 4,0 Hz, 2 H), 0,94 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).

[00851] Benzil éster de ácido 4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]- piperidina-1-carboxílico: uma solução de benzil éster de ácido -{[terc- butoxicarbonil-(2-dietilamino-etil)-amino]-metil}-piperidina-1-carboxílico (1,6 g; 3,46 mmol) em metanol (70 mL) foi bombeada através de um hidrogenador de fluxo de Cubo-H equipado com um cartucho de catalisador de Pd(OH)2/C a 20 mol% e aquecida para 50°C (opção de hidrogênio total, taxa de fluxo 1 mL/min). A solução incolor resultante foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo incolor foi secado sob vácuo para obter terc-butil éster de ácido (2-dietilamino-etil)-piperidin-4-ilmetil- carbâmico (1,06 g; 98%). EM: m/z = 314 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 3,34 (s, 1 H), 3,12 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 3,02 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,92 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 2,48-2,35 (m, 8 H), 1,69-1,55 (m, 1 H), 1,48 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 1,38 (s, 9H), 1,01 (td, J = 12,0, 3,7 Hz, 2 H), 0,94 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00852] N,N-dietil-N'-[1-(6-fluoro-2-metil-quinolin-4-il)-piperidin- 4-ilmetil]-etano-1,2-diamina: N,N-dietil-N'-[1-(6-fluoro-2-metil-quinolin- 4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina foi obtido em 43% de produção durante 2 etapas de 4-cloro-6-fluoro-2-metilquinolina e terc-butil éster de ácido (2-dietilamino-etil)-piperidin-4-ilmetil-carbâmico, usando Métodos V e Q. Composto 374: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 373 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 7,96 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 7,38 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 3,57 (d, J = 11,8 Hz, 2 H), 2,80 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,76-2,69 (m, 2 H), 2,70 -2,63 (m, 4 H), 2,64-2,51 (m, 5 H), 1,96 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,80-1,69 (m, 1 H), 1,59 (q, J = 11,9 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 6,8 Hz, 5 H).

[00853] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00854] Composto 375 (N,N-dietil-N'-[1-(6-fluoro-quinolin-4-il)-pi- peridin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-6-fluoroqui- nolina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,23 min. EM: m/z = 359 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,69 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 8,12-7,98 (m, 1 H), 7,61 (dd, J = 10,0, 3,3 Hz, 1 H), 7,42 (td, J = 8,0, 6,8, 3,9 Hz, 1 H), 6,87 (t, J = 3,8 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,83 (t, J = 12,0 Hz, 2 H), 2,72 (q, J = 6,2, 5,7 Hz, 2 H), 2,65 (d, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,64-2,47 (m, 6 H), 1,96 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,79-1,68 (m, 3 H), 1,60 (q, J = 12,2 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,0 Hz, 6 H).

[00855] Composto 376 (N,N-dietil-N'-[1-(7-trifluorometil-quinolin- 4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-7-(tri- fluorometil)quinolona, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodia- mina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,65 min. EM: m/z = 409 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,79 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,35 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 2,88 (td, J = 12,1, 2,3 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,66 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,63-2,40 (m, 6 H), 2,05-1,92 (m, 2 H), 1,77 (ddt, J = 13,9, 6,6, 3,7 Hz, 1 H), 1,61 (qd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00856] Composto 377 (N,N-dietil-N'-[1-(6-trifluorometil-quinolin- 4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-6-(tri- fluorometil)quinolona, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodia- mina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,59 min. EM: m/z = 409 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,82 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,64 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,90 (td, J = 11,9, 2,0 Hz, 2 H), 2,73 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,67 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,56 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,99 (d, J = 10,6 Hz, 2 H), 1,77 (ddd, J = 12,9, 8,9, 5,3 Hz, 1 H), 1,64 (td, J = 12,7, 4,0 Hz, 2 H), 1,28 (s, 2 H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00857] Composto 378 ([1-(6-Fluoro-quinolin-4-il)-piperidin-4-il- metil]-(2-piperidin-1-il-etil)-amina): A partir de 4-cloro-6-fluoroquino- lina, 4-formil-n-cbz-piperidina e 1-(2-aminoetil)piperidina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,59 min. EM: m/z = 409 [M + H]+, 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,69 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 8,05 (dd, J = 9,2, 5,6 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1 H), 7,43 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,9 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,83 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,78 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,66 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,51 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,44 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 2,05 (s, 0H), 1,97 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 2 H), 1,77 (ddtd, J = 14,1, 10,3, 6,8, 3,6 Hz, 1 H), 1,70-1,52 (m, 6 H), 1,47 (p, J = 5,6, 5,1 Hz, 2 H).

[00858] Composto 381 ([1-(6-Fluoro-2-metil-quinolin-4-il)-piperi- din-4-ilmetil]-(2-piperidin-1-il-etil)-amina): A partir de 4-cloro-6-fluoro- 2-metilquinolina, 4-formil-n-cbz-piperidina e 1-(2-aminoetil)piperidina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,34 min. EM: m/z = 385 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 7,94 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 10,2, 2,9 Hz, 1 H), 7,36 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,9 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 3,55 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,80 (dd, J = 12,0, 2,4 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,65 (s, 3 H), 2,63 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,40 (s, 4 H), 1,94 (dd, J = 13,2, 3,5 Hz, 2 H), 1,79-1,67 (m, 1 H), 1,64-1,49 (m, 6 H), 1,49-1,34 (m, 2 H).

[00859] Composto 382 (N,N-dietil-N'-[1-(6-metóxi-quinolin-4-il)- piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-6-metoxi- quinolina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,31 min. EM: m/z = 371 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,60 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 9,1 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 9,1, 2,9 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,94 (s, 3 H), 3,58 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 3,25 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,77 (t, J = 11,8 Hz, 2 H), 2,57 (q, J = 7,1 Hz, 6 H), 1,86 (d, J = 10,9 Hz, 3 H), 1,68-1,53 (m, 2 H), 1,48 (s, 9H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00860] Composto 383 (N,N-dietil-N'-[1-(7-fluoro-quinolin-4-il)-pi- peridin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina: A partir de 4-cloro-7-fluoroquino- lina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 1,20 min. EM: m/z = 359 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,68 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,99 (dd, J = 9,3, 6,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1 H), 7,23 (ddd, J = 9,3, 8,0, 2,6 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,59 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,84 (td, J = 12,1, 2,1 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,63 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,54 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,94 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 2 H), 1,73 (dtt, J = 14,1, 6,8, 3,9 Hz, 1 H), 1,57 (qd, J = 12,2, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00861] Composto 384 (N,N-dietil-N'-[1-(6-metil-quinolin-4-il)-pi- peridin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-6-metilquino- lina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,36 min. EM: m/z = 355 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,64 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,75 (s, 1 H), 7,46 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 H), 6,80 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,61 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,80 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,71 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,57-2,49 (m, 7H), 1,94 (dd, J = 12,6, 3,3 Hz, 2 H), 1,73 (ddp, J = 9,8, 6,4, 3,8, 3,3 Hz, 1 H), 1,60 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00862] Composto 385 (N,N-dietil-N'-[1-(6-fluoro-2,3-dimetil-qui- nolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro- 6-fluoro-2,3-dimetilquinolina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletile- nodiamina. HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 1,33 min. EM: m/z = 387 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 7,93 (dd, J = 9,1, 5,5 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,33 (ddd, J = 9,1, 8,0, 2,9 Hz, 1 H), 3,33 (s, 2 H), 3,17 (d, J = 11,8 Hz, 2 H), 2,72 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,68-2,61 (m, 5 H), 2,60 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,55 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 2,37 (s, 3 H), 1,86 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 1,73 (s, 1 H), 1,51 (q, J = 11,7 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00863] Composto 386 (N,N-dietil-N'-[1-(7-fluoro-2-metil-quino- lin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-7- fluoro-2-metilquinolina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodia- mina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,13 min. EM: m/z = 373 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 7,92 (dd, J = 9,2, 6,2 Hz, 1 H), 7,56 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1 H), 7,17 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,6 Hz, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 3,57 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 2,81 (td, J = 12,1, 2,3 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,64 (s, 3 H), 2,63 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,58 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,53 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,93 (dd, J = 12,6, 2,4 Hz, 2 H), 1,73 (dtd, J = 13,9, 7,5, 6,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,56 (qd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00864] Composto 387 ((2-Piperidin-1-il-etil)-[1-(6-trifluorometil- quinolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-amina): A partir de 4-cloro-6-(trifluo- rometil)quinolona, 4-formil-n-cbz-piperidina e 1-(2-aminoetil)piperidina. HPLC: 89,3% de pureza, Tempo de Retenção = 1,57 min. EM: m/z = 421[M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,78 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,8, 2,1 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 2,88 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2 H), 2,74 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,65 (d, J = 6,7 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,39 (s, 4 H), 1,97 (dd, J = 12,7, 3,2 Hz, 2 H), 1,76 (dt, J = 11,4, 3,0 Hz, 1 H), 1,67-1,50 (m, 6 H), 1,44 (td, J = 6,2, 3,3 Hz, 2 H).

[00865] Composto 389 (N,N-dietil-N'-[1-(7-metil-quinolin-4-il)-pi- peridin-4-ilmetil]-etano-1,2-diamina): A partir de 4-cloro-7-metilquino- lina, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: 96,5% de pureza, Tempo de Retenção = 1,29 min. EM: m/z = 355 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,65 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,80 (s, 1 H), 7,29 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,62 (d, J = 12,4 Hz, 2 H), 2,81 (td, J = 12,1, 2,3 Hz, 2 H), 2,70 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,63 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,62-2,44 (m, 9H), 1,93 (dd, J = 12,6, 2,3 Hz, 2 H), 1,73 (ddq, J = 13,9, 6,7, 3,6 Hz, 1 H), 1,58 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00866] Composto 401 (5-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil]-pi- peridin-1-il}-quinolina-8-carbonitrila): A partir de 5-bromo-quinolina- 8-carbonitrila, 4-formil-n-cbz-piperidina e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,67 min. EM: m/z = 366 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 2,87 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 2,71 (t, J = 6,1 Hz, 2 H), 2,64 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 2,62 - 2,46 (m, 6 H), 1,96 (tt, J = 12,4, 2,1 Hz, 3 H), 1,73 (dtt, J = 14,0, 6,7, 3,7 Hz, 1 H), 1,58 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 5 H). Exemplo 107: Síntese de composto 393 (cis-5-(2,6-dimetil-morfolin- 4-il)-quinazolina-8-carbonitrila)

[00867] Cis-5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carboni- trila: cis-5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-quinazolina-8-carbonitrila foi obtido de 5-bromo-quinazolina-8-carbonitrila e cis-2,6-dimetilmorfolina em 79% de produção, usando método H. Composto 393: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,70 min. EM: m/z = 269 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,61 (s, 1 H), 9,43 (s, 1 H), 8,16 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,03 (dqd, J = 10,2, 6,3, 2,1 Hz, 2 H), 3,41 (dt, J = 11,8, 1,8 Hz, 2 H), 2,77 (dd, J = 12,2, 10,3 Hz, 2 H), 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 6 H).

[00868] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00869] Composto 455 (cis-5-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-8-fluoro- pirido[3,4-b]pirazina): A partir de 5-cloro-8-fluoropirido[3,4-b]pirazina e cis-2,6-dimetilmorfolina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,38 min. EM: m/z = 263 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,96 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 4,72 - 4,56 (m, 2 H), 3,91 (dqd, J = 10,4, 6,2, 2,2 Hz, 2 H), 2,81 (dd, J = 12,9, 10,4 Hz, 2 H), 1,27 (d, J = 6,3 Hz, 6 H). Exemplo 108: Síntese de composto 395 (N-[1-(8-ciano-quinazolin- 5-il)-piperidin-4-ilmetil]-2-dietilamino-acetamida)

[00870] N-[1-(8-ciano-quinazolin-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-2-dieti- lamino-acetamida): N-[1-(8-ciano-quinazolin-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-2- dietilamino-acetamida) foi obtido de 5-bromo-quinazolina-8-carbonitrila, cloridrato de ácido 2-(dietilamino)acético e 1-boc-4-(aminometil)piperi- dina em 40% de produção durante 3 etapas, usando método 20, Q e H. Composto 395: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,88 min. EM: m/z = 381 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,54 (s, 1 H), 9,39 (s, 1 H), 8,12 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,62 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,65 (dt, J = 13,0, 2,8 Hz, 2 H), 3,31 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 3,01 (td, J = 12,2, 2,4 Hz, 2 H), 2,58 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,93 (dd, J = 13,3, 3,1 Hz, 2 H), 1,84 (dtt, J = 14,4, 6,9, 4,0 Hz, 1 H), 1,62 (qd, J = 12,4, 3,9 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00871] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00872] Composto 397 (2-dietilamino-etil)-amida) de ácido (1-(8- ciano-quinazolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-qui- nazolina-8-carbonitrila, ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,75 min. EM: m/z = 381 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,58 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 6,28 (s, 1 H), 3,69 (dt, J = 12,1, 2,4 Hz, 2 H), 3,34 (q, J = 5,1 Hz, 2 H), 3,06 (ddd, J = 12,3, 10,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,63-2,47 (m, 6 H), 2,39 (tt, J = 10,2, 5,1 Hz, 1 H), 2,19-2,03 (m, 4 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00873] Composto 398 (N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-piperidin-4-il- metil]-2-dietilamino-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina-8-car- bonitrila, cloridrato de ácido 2-(dietilamino)acético e cloridrato de ácido 2-(dietilamino)acético. HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,13 min. EM: m/z = 380 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,07 (s, 2 H), 2,86 (td, J = 12,0, 2,2 Hz, 2 H), 2,59 (q, J = 7,1 Hz, 4 H), 1,90 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,78 (dtt, J = 14,4, 6,8, 3,6 Hz, 1 H), 1,62 (qd, J = 12,1, 3,8 Hz, 2 H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 6 H).

[00874] Composto 403 ((2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-(8- ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico): A partir de 5-bromo- quinolina-8-carbonitrila, ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxí- lico e 1-(2-aminoetil)piperidina. HPLC: 96,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,07 min. EM: m/z = 392 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloro- fórmio-d, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,22 (s, 1 H), 3,54 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 3,37 (q, J = 5,6 Hz, 2 H), 2,91 (td, J = 11,9, 2,8 Hz, 2 H), 2,76 - 2,23 (m, 7H), 2,13 (qd, J = 12,2, 11,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,08 - 1,94 (m, 2 H), 1,73 - 1,52 (m, 4 H), 1,53 - 1,36 (m, 2 H).

[00875] Composto 407 (2-dietilamino-etil)-amida de ácido (1-(8- ciano-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de 5-bromo-qui- nolina-8-carbonitrila, ácido 1-terc-butoxicarbonilpiperidina-4-carboxílico e N,N-dietiletilenodiamina. HPLC: 98,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,01 min. EM: m/z = 380 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,53 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 3,34 (q, J = 5,5 Hz, 2 H), 2,90 (td, J = 11,8, 2,8 Hz, 2 H), 2,69 - 2,44 (m, 6 H), 2,35 (tt, J = 11,1, 4,3 Hz, 1 H), 2,22 - 1,92 (m, 4 H), 1,03 (t, J = 7,1 Hz, 6 H). Exemplo 109: Síntese de composto 404 (2-(3-Metóxi-fenilamino)-N- (1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida)

[00876] 2-(3-Metóxi-fenilamino)-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-pi- peridin-4-ilmetil)-acetamida: uma solução de ácido 2-[(3-metoxife- nil)amino]acético (77,7 mg; 0,429 mmol) e 1,1'-carbonildiimidazol (69,6 mg; 0,429 mmol) em THF anidroso (2,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min antes de cloridrato de C-(1-pirido[2,3-b]pirazin- 8-il-piperidin-4-il)-metilamina (80,0 mg; 0,286 mmol) ser adicionado. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, em seguida concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia sobre uma coluna PuriFlash NH2 de 35 g, 30 μm, eluindo com um gradiente de metanol em DCM para fornecer 2-(3-metóxi-fenilamino)-N-(1-pirido[2,3-b]pirazin-8-il-pipe- ridin-4-ilmetil)-acetamida (63 mg; 54,2%). (Nota: No Método 36, o solvente pode também ser DMF em vez de THF) Composto 404: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,93 min. EM: m/z = 407 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,71 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,85 (d, J = 5,5 Hz, 1 H), 6,37 (ddd, J = 8,2, 2,3, 0,8 Hz, 1 H), 6,24 (ddd, J = 8,1, 2,3, 0,9 Hz, 1 H), 6,18 (t, J = 2,3 Hz, 1 H), 4,40 (d, J =12,4 Hz, 2 H), 3,82 (s, 2 H), 3,76 (s, 3 H), 3,27 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,02 (td, J = 12,4, 2,4 Hz, 2 H), 1,95 - 1,73 (m, 3 H), 1,51 (qd, J = 12,0, 3,9 Hz, 2 H).

[00877] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00878] Composto 406 (2-terc-Butilamino-N-(1-pirido[2,3-b]pira- zin-8-il-piperidin-4-ilmetil)-acetamida): A partir de cloridrato de C-(1- pirido[2,3-b]pirazin-8-il-piperidin-4-il)-metilamina e cloridrato de ácido 2- (terc-butilamino)acético. HPLC: 98,1% de pureza, Tempo de Retenção = 1,11 min. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 8,79 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 8,72 (d, J = 1,7 Hz, 1 H), 7,67 (s, 1 H), 6,87 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,44 (d, J = 12,1 Hz, 2 H), 3,33 - 3,19 (m, 4 H), 3,07 (td, J = 12,5, 2,3 Hz, 2 H), 1,90 - 1,84 (m, 2 H), 1,73 - 1,64 (m, 1 H), 1,57 (qd, J = 12,3, 11,8, 3,8 Hz, 2 H), 1,09 (s, 8 H).

[00879] Composto 413 (2-terc-Butilamino-N-[1-(8-ciano-quinolin- 5-il)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida): A partir de 5-bromo-quinolina-8- carbonitrila, 4-(boc-aminometil)piperidina e cloridrato de ácido 2-(terc- butilamino)acético. HPLC: 97,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,19 min. EM: m/z = 380 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,05 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,73 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,50 (d, J = 12,3 Hz, 3 H), 3,32 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,29 (s, 2 H), 2,85 (td, J = 12,0, 2,3 Hz, 2 H), 1,91 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 1,78 (dddd, J = 17,6, 10,3, 6,8, 3,1 Hz, 1 H), 1,62 (qd, J = 12,0, 3,8 Hz, 2 H), 1,12 (s, 9 H). Exemplo 110: Síntese de composto 425 (N-[1-(8-ciano-quinolin-5- il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida)

[00880] N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2- dimetilamino-acetamida: N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-pipe- ridin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida foi obtido de cloridrato de 5-(5- amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e N,N-dimetil- glicina em 39% de produção, usando método 20. Composto 425: HPLC: 96,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,16 min. EM: m/z = 374 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,51 (q, J = 10,7, 10,3 Hz, 1 H), 3,41 (q, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,37 - 3,16 (m, 2 H), 3,06 - 2,84 (m, 2 H), 2,45 - 2,31 (m, 1 H), 2,28 (s, 6 H), 1,56 (s, 1 H). Exemplo 111: Síntese de composto 436 ([2-(etil-metil-amino)-etil]- amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carbo- xílico)

[00881] [2-(Etil-metil-amino)-etil]-amida de ácido 1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: A partir de [2-(etil-metil- amino)-etil]-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4- carboxílico foi obtido de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolona, etil piperi- dina-4-carboxilato e (2-aminoetil)(etil)metilamina em 48% de produção durante 3 etapas, usando método V, I e 20. Composto 436: HPLC: 98,3% de pureza, Tempo de Retenção = 2,55 min. EM: m/z = 409 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,47 (dt, J = 12,6, 3,5 Hz, 2 H), 3,40 (d, J = 6,2 Hz, 2 H), 2,86 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,53 (s, 4 H), 2,42 - 2,20 (m, 4 H), 2,13 (qd, J = 12,1, 11,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,04 (dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 2 H), 1,10 (t, J = 5,9 Hz, 3 H).

[00882] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00883] Composto 441 ((2-piperidin-1-il-etil)-amida de ácido 1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico): A partir de 5- bromo-8-(trifluorometil)quinolona, etil piperidina-4-carboxilato e 1-(2- aminoetil)piperidina. HPLC: 98,0% de pureza, Tempo de Retenção = 2,63 min. EM: m/z = 435 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,24 (s, 1 H), 3,47 (dt, J = 11,9, 2,6 Hz, 2 H), 3,37 (td, J = 6,1, 4,8 Hz, 2 H), 2,86 (td, J = 11,8, 2,7 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,44 - 2,27 (m, 5 H), 2,13 (qd, J = 12,1, 11,3, 3,8 Hz, 2 H), 2,08 - 1,96 (m, 2 H), 1,59 (p, J = 5,6 Hz, 4 H), 1,52 - 1,38 (m, 2 H).

[00884] Composto 442 ((1-metil-pirrolidin-2-ilmetil)-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico): A partir de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolona, etil piperidina-4-carboxilato e (1-metilpirrolidin-2-il)metanamina. HPLC: 98,7% de pureza, Tempo de Retenção = 2,55 min. EM: m/z = 421 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,12 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,66 (ddd, J = 13,7, 7,9, 2,5 Hz, 1 H), 3,47 (dt, J = 12,1, 3,3 Hz, 2 H), 3,13 (ddd, J = 13,7, 4,1, 2,4 Hz, 1 H), 3,07 (ddd, J = 9,3, 6,8, 2,5 Hz, 1 H), 2,86 (tt, J = 11,8, 3,2 Hz, 2 H), 2,46 - 2,38 (m, 1 H), 2,33 (s, 3 H), 2,24 (td, J = 9,4, 7,5 Hz, 1 H), 2,14 (qt, J = 11,3, 3,3 Hz, 2 H), 2,03 (dd, J = 13,5, 3,6 Hz, 2 H), 1,96 - 1,83 (m, 1 H), 1,80 - 1,65 (m, 2 H), 1,60 - 1,47 (m, 2 H).

[00885] Composto 446 ((2-dietilamino-etil)-amida de ácido 1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico): A partir de 5- bromo-8-(trifluorometil)quinolona, etil piperidina-4-carboxilato e n,n-die- tiletilenodiamina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,63 min. EM: m/z = 423 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,25 (s, 1 H), 3,47 (dt, J = 11,8, 2,8 Hz, 2 H), 3,34 (q, J = 5,3 Hz, 2 H), 2,86 (td, J = 11,8, 2,8 Hz, 2 H), 2,63 - 2,49 (m, 6 H), 2,34 (tt, J = 11,2, 4,3 Hz, 1 H), 2,12 (qd, J = 12,2, 11,2, 3,8 Hz, 2 H), 2,07 - 1,97 (m, 2 H), 1,04 (t, J = 7,1 Hz, 6 H). Exemplo 112: Síntese de composto 443 (2-dietilamino-N-[1-(8-triflu- orometil-quinolin-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida)

[00886] 2-Dietilamino-N-[1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperi- din-4-ilmetil]-acetamida: 2-dietilamino-N-[1-(8-trifluorometil-quinolin-5- il)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida foi obtido de 5-bromo-8-trifluorometil- quinolina, 4-(boc-aminometil)piperidina e cloridrato de ácido 2-(dietila- mino)acético em 55% de produção durante 3 etapas, usando método V, Q e 20. Composto 443: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,76 min. EM: m/z = 423 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,43 (dt, J = 12,7, 2,9 Hz, 2 H), 3,32 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 3,06 (s, 2 H), 2,81 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2 H), 2,58 (q, J = 7,2 Hz, 4 H), 1,89 (dd, J = 12,8, 3,0 Hz, 2 H), 1,77 (ddtd, J = 13,6, 10,0, 6,6, 3,6 Hz, 1 H), 1,62 (qd, J = 11,9, 3,8 Hz, 2 H), 1,05 (t, J = 7,2 Hz, 6 H).

[00887] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00888] Composto 448 (2-Piperidin-1-il-N-[1-(8-trifluorometil-qui- nolin-5-il)-piperidin-4-ilmetil]-acetamida): A partir de 5-bromo-8-triflu- orometil-quinolina, 4-(boc-aminometil)piperidina e ácido piperidin-1-il- acético. HPLC: 97,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,79 min. EM: m/z = 435 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,45 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 2 H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,44 (dt, J = 11,7, 2,4 Hz, 2 H), 3,33 (t, J = 6,5 Hz, 2 H), 2,99 (s, 2 H), 2,82 (td, J = 11,9, 2,3 Hz, 2 H), 2,49 (t, J = 5,3 Hz, 4 H), 1,89 (dd, J = 12,3, 2,6 Hz, 2 H), 1,77 (tdd, J = 10,0, 8,6, 5,0 Hz, 1 H), 1,70 - 1,54 (m, 6 H), 1,54 - 1,42 (m, 2 H). Exemplo 113: Síntese de composto 444 e composto 445 ((R)-1-ci- clopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido (1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico e ((S)-1-ciclopropilmetil-pir- rolidin-3-il)-amida) de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperi- dina-4-carboxílico

[00889] ((R)-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico e ((S)-1-ci- clopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-qui- nolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: ((R)-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3- il)-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxí- lico e ((S)-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico foram preparados de ácido 1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico e 1-(ciclopropilme- til)pirrolidin-3-amina em 62% de produção usando método 20. Os enan- tiômeros foram isolados por meio de cromatografia de SFC quiral. (Coluna: 1,0 x 25,0 cm Lux Amilose-1); Co-Solvente de CO2 (Solvente B): etanol com 0,5% de dimetilamina; Método Isocrático: 55% de Co-Sol- vente a 10 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 40oC). Isômero 1: HPLC: 98,6% de pureza, Tempo de Retenção = 2,84 min. EM: m/z = 447 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 5,95 (s, 1 H), 4,50 (dddd, J = 10,6, 8,5, 4,5, 2,8 Hz, 1 H), 3,47 (d, J = 12,5 Hz, 2 H), 3,02 (td, J = 8,7, 3,5 Hz, 1 H), 2,84 (td, J = 11,8, 2,6 Hz, 2 H), 2,77 (dd, J = 10,1, 2,4 Hz, 1 H), 2,53 (dd, J = 10,0, 6,5 Hz, 1 H), 2,41 - 2,19 (m, 5 H), 2,12 (qd, J = 12,0, 11,5, 3,7 Hz, 2 H), 2,06 - 1,96 (m, 2 H), 1,63 (dtd, J = 11,9, 7,9, 3,7 Hz, 1 H), 0,89 (dddd, J = 11,5, 8,1, 4,8, 2,4 Hz, 1 H), 0,58 - 0,45 (m, 2 H), 0,13 (ddd, J = 6,7, 4,9, 3,7 Hz, 2 H). Isômero 2: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,84 min. EM: m/z = 447 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,96 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 3,47 (d, J = 11,9 Hz, 2 H), 3,04 (s, 1 H), 2,84 (td, J = 11,9, 2,7 Hz, 2 H), 2,78 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 2,54 (dd, J = 10,1, 6,5 Hz, 1 H), 2,47 - 2,19 (m, 4 H), 2,12 (qd, J = 11,9, 11,4, 3,7 Hz, 2 H), 2,02 (d, J = 12,8 Hz, 2 H), 1,62 (s, 2 H), 0,98 - 0,82 (m, 1 H), 0,65 - 0,41 (m, 2 H), 0,14 (q, J = 5,0 Hz, 2 H). Exemplo 114: Síntese de composto 447 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-qui- nazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida) T Método 20

[00890] N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinazolin-5-il)-5-metil-piperidin-3- il]-2-dimetilamino-acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinazolin-5-il)- 5-metil-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida foi preparado de clori- drato de 5-[(3R,5S)-3-amino-5-metil-1-piperidil]quinazolina-8-carboni- trila e N,N-dimetilglicina em 77% de produção, usando método 20. Composto 447: HPLC: 97,2% de pureza, Tempo de Retenção = 2,01 min. EM: m/z = 353 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, pppm) δ 9,61 (s, 1 H), 9,41 (s, 1 H), 8,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,34 - 4,20 (m, 1 H), 3,92 (ddt, J = 11,7, 4,0, 1,9 Hz, 1 H), 3,61 (ddd, J = 12,3, 4,0, 2,0 Hz, 1 H), 2,96 (s, 2 H), 2,76 - 2,59 (m, 2 H), 2,30 (s, 6 H), 2,26 - 2,05 (m, 2 H), 1,18 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00891] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00892] Composto 460 (2-dimetilamino-N-[(3R,5S)-1-(8-fluoro-pi- rido[3,4-b]pirazin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-fluoro-pirido[3,4-b]pirazin-5-il)-5-metil-piperi- din-3-ilamina e N,N-dimetilglicina. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,65 min. EM: m/z = 347 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 8,94 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,82 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 1,4 Hz, 1 H), 7,12 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,90 (ddt, J = 12,3, 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 4,66 (ddt, J = 12,7, 3,8, 1,8 Hz, 1 H), 4,25 - 4,13 (m, 1 H), 3,01 - 2,89 (m, 2 H), 2,79 (dd, J = 12,3, 10,7 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 12,7, 11,0 Hz, 1 H), 2,30 (s, 6 H), 2,22 - 2,14 (m, 1 H), 2,08 (dddt, J = 14,9, 10,8, 7,8, 3,6 Hz, 1 H), 1,13 (q, J = 11,8 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3 H).

[00893] Composto 466 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5- il)-piperidin-3-il]-2-morfolin-4-il-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e cloridrato de ácido 2-morfolinoacético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,62 min. EM: m/z = 383 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio- d, ppm) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,48 - 7,38 (m, 2 H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 4,42 - 4,26 (m, 1 H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4 H), 3,52 (ddt, J = 10,8, 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 3,22 (ddt, J = 11,4, 3,7, 1,7 Hz, 1 H), 3,08 - 2,93 (m, 2 H), 2,74 (d, J = 0,9 Hz, 3 H), 2,60 - 2,44 (m, 4 H), 2,39 (td, J = 10,8, 2,1 Hz, 2 H), 2,24 - 2,07 (m, 2 H), 1,11 - 0,93 (m, 4 H).

[00894] Composto 469 (2-dimetilamino-N-[(3R,5S)-1-(8-fluoro- quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-acetamida): de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina e N,N-dime- tilglicina. HPLC: 94,0% de pureza, Tempo de Retenção = 1,70 min. EM: m/z = 345 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 10,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 7,02 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 4,32 (dddd, J = 14,6, 10,5, 8,4, 4,1 Hz, 1 H), 3,52 (ddt, J = 10,9, 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 3,20 (ddt, J = 11,3, 3,7, 1,8 Hz, 1 H), 2,93 (d, J = 2,2 Hz, 2 H), 2,39 (q, J = 10,9 Hz, 2 H), 2,28 (s, 6 H), 2,21 - 2,04 (m, 2 H), 1,11 - 0,92 (m, 4 H).

[00895] Composto 470 (N-[(3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-il)-5- metil-piperidin-3-il]-2-morfolin-4-il-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina e clori- drato de ácido 2-morfolinoacético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,73 min. EM: m/z = 387 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 10,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 4,41 - 4,23 (m, 1 H), 3,71 (s, 4 H), 3,55 - 3,46 (m, 1 H), 3,25 - 3,16 (m, 1 H), 3,00 (s, 2 H), 2,51 (s, 4 H), 2,44 - 2,27 (m, 2 H), 2,22 - 2,05 (m, 2 H), 1,11 - 0,90 (m, 4 H).

[00896] Composto 471 (N-[(3R,5S)-1-(8-Fluoro-quinolin-5-il)-5- metil-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-1-(8-fluoro-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ila- mina e ácido 1-metil-4-piperidinaacético. HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,84 min. EM: m/z = 399 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,55 (dt, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,51 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 10,4, 8,3 Hz, 1 H), 7,01 (dd, J = 8,3, 4,2 Hz, 1 H), 5,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,31 (ddq, J = 16,1, 8,3, 4,1 Hz, 1 H), 3,63 - 3,48 (m, 1 H), 3,26 - 3,08 (m, 1 H), 2,81 (t, J = 10,3 Hz, 2 H), 2,35 (dt, J = 17,8, 10,8 Hz, 2 H), 2,25 (s, 3 H), 2,21 - 2,07 (m, 2 H), 1,93 (tdd, J = 11,7, 5,4, 2,6 Hz, 2 H), 1,80 (dp, J = 11,2, 3,5 Hz, 1 H), 1,74 - 1,64 (m, 2 H), 1,34 - 1,21 (m, 2 H), 1,04 - 0,91 (m, 4 H). Exemplo 115: Síntese de composto 449 e composto 450 (N-[(R)-1- (8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2-dimetilamino- acetamida e N-[(S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-

[00897] N-[(R)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3- il]-2-dimetilamino-acetamida e N-[(S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5- difluoro-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida: N-[(R)-1-(8-ciano- quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2-dimetilamino-acetamida e N- [(S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2-dimetilamino- acetamida foram preparados de cloridrato de 5-(5-amino-3,3-difluoro-pi- peridin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e N,N-dimetilglicina em 25% de produção, usando método 20. Os enantiômeros foram isolados por meio de cromatografia de SFC quiral. (Coluna: 1,0 x 25,0 cm Chiralpak IA; Co- Solvente de CO2 (Solvente B): Metanol com 0,5% de dimetilamina; Método Isocrático: 45% de Co-Solvente a 6 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 30oC). Isômero 1: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,06 min. EM: m/z = 374 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,51 (dd, J = 21,5, 10,2 Hz, 1 H), 3,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,35 - 3,18 (m, 2 H), 3,04 - 2,90 (m, 2 H), 2,46 - 2,30 (m, 2 H), 2,28 (s, 6 H). Isômero 2: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,08 min. EM: m/z = 374 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,11 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,86 (s, 1 H), 7,57 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,63 (s, 1 H), 3,51 (q, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,43 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,37 - 3,17 (m, 2 H), 3,04 - 2,90 (m, 2 H), 2,46 - 2,29 (m, 2 H), 2,28 (s, 6 H). Exemplo 116: Síntese de composto 451 (Cloridrato de metil- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]- amina)

[00898] Cloridrato de metil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amina: cloridrato de metil-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amina foi preparado de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-il]-carbâmico e iodometano em 68% de produção durante 2 etapas, usando método 35 e Q. Composto 451: HPLC: 98,8% de pureza, Tempo de Retenção = 2,74 min. EM: m/z = 324 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério, ppm) δ 9,21 (dt, J = 8,7, 1,3 Hz, 1 H), 9,13 (dt, J = 5,2, 1,4 Hz, 1 H), 8,41 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,08 (ddd, J = 8,5, 5,2, 1,1 Hz, 1 H), 7,55 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 3,86 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 3,72 (tt, J = 7,7, 3,8 Hz, 1 H), 3,51 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,07 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,62 (t, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,47 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,36 - 2,21 (m, 1 H), 1,34 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,07 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 117: Síntese de composto 452 (2-dimetilamino-N-metil-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ace- tamida)

[00899] 2-dimetilamino-N-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida: 2-dimetilamino-N-metil- N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-aceta- mida foi preparado de cloridrato de metil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amina e N,N-dimetilglicina em 56% de produção, usando método 20. Composto 452: HPLC: 95,0% de pureza, Tempo de Retenção = 3,11 min. EM: m/z = 409 [M + H]+. Exemplo 118: Síntese de composto 453 ((2-dietilamino-etil)-amida de ácido 4-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-piperazina-1-carboxílico)

[00900] (2-Dietilamino-etil)-amida de ácido 4-(8-ciano-quinoxa- lin-5-il)-piperazina-1-carboxílico: (2-dietilamino-etil)-amida de ácido 4- (8-ciano-quinoxalin-5-il)-piperazina-1-carboxílico foi preparado de 8- bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, 1-boc-piperazina e N,N-dietiletilenodia- mina em 11% de produção durante 3 etapas, usando método H, Q e 36. Composto 453: HPLC: 96,4% de pureza, Tempo de Retenção = 1,85 min. EM: m/z = 382 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,84 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,36 (s, 1 H), 3,77 - 3,59 (m, 8 H), 3,37 - 3,25 (m, 2 H), 2,56 (s, 6 H), 1,03 (s, 6 H).

[00901] O seguinte composto foi sintetizado de uma maneira análoga:

[00902] Composto 463 ((2-dimetilamino-etil)-amida de ácido 4-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-piperazina-1-carboxílico): HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,62 min. EM: m/z = 354 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,98 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,83 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 3,79 - 3,67 (m, 4 H), 3,67 - 3,57 (m, 4 H), 3,35 (dt, J = 5,9, 4,8 Hz, 2 H), 2,47 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 2,26 (s, 6 H). Exemplo 119: Síntese de composto 458 cloridrato de (5-((3R,5S)-3- amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila)

[00903] 8-Iodo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona: Uma mistura de 5H,6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (500 mg; 3,40 mmol) e iodo (863 mg; 3,40 mmol) em uma solução a 0,4 N de hidróxido de sódio (15 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3 h. A suspensão amarela clara foi resfriada para temperatura ambiente, água (30 mL) foi adicionada e a suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 min. A suspensão foi filtrada, o sólido foi enxaguado com água e secado sob vácuo para fornecer 8-iodo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (727 mg; 76%), como um sólido amarelo claro. EM: m/z = 274 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO- d6, ppm) δ 12,15 (s, 1 H), 9,42 (s, 1 H), 9,33 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H).

[00904] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-iodo-pirido[4,3- d]pirimidin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma solução de 8- iodo-6H-pirido[4,3-d]pirimidin-5-ona (300 mg; 1,10 mmol), terc-butil N- [(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (283 mg; 1,32 mmol), pybop (858 mg; 1,65 mmol) e DIPEA (574 μl; 3,30 mmol) em DMSO anidrodo (9 mL) foi colocada em um tubo selado e aquecida a 40 oC durante a noite. A solução amarela clara foi resfriada para temperatura ambiente, vertida sobre uma solução saturada de cloreto de amônio (100 mL) e extraída com acetato de etila (3 x 50 mL). A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina (100 mL), secada sobre sulfato de sódio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna PuriFlash (25 g, 30 μm), eluindo com hexanos e acetato de etila para fornecer terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-Iodo-pirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-5-metil-piperidin-3- il]-carbâmico (212 mg; 41%) como um sólido amarelo. EM: m/z = 470 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,41 (s, 1 H), 9,38 (s, 1 H), 8,77 (s, 1 H), 4,45 (s, 1 H), 4,33 (ddt, J = 12,4, 4,2, 1,9 Hz, 1 H), 4,02 (ddt, J = 12,9, 4,0, 1,8 Hz, 1 H), 3,87 (s, 1 H), 2,74 (dd, J = 12,3, 10,8 Hz, 1 H), 2,66 (t, J = 12,1 Hz, 1 H), 2,19 (d, J = 12,6 Hz, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,45 (s, 9 H), 1,13 - 0,95 (m, 4 H).

[00905] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-pirido[4,3- d]pirimidin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-iodo-pirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-5- metil-piperidin-3-il]-carbâmico (100 mg; 0,213 mmol), cianeto de zinco (62,6 mg; 0,533 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (19,5 mg; 0,021 mmol) e 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (5,9 mg; 0,011 mmol) em DMF anidroso (3 mL) foi tratada com micro-ondas a 120 oC durante 2 h. A suspensão preta foi filtrada sobre celita, lavada com acetato de etila e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromato- grafia sobre uma coluna PuriFlash (12 g, 30 μm), eluindo com hexanos e acetato de etila para fornecer terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8- ciano-pirido[4,3-d]pirimidin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (50 mg; 64%) como um sólido amarelo. EM: m/z = 369 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,54 (s, 1 H), 9,40 (s, 1 H), 8,66 (s, 1 H), 4,70 (d, J = 12,7 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 12,0 Hz, 2 H), 3,81 (s, 1 H), 2,89 (dd, J = 12,6, 11,0 Hz, 1 H), 2,75 (t, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,21 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,99 (s, 1 H), 1,45 (s, 9H), 1,15 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00906] Cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)- pirido[4,3-d]pirimidina-8-carbonitrila: Uma solução de ácido hidrocló- rico (692 μl; 2,77 mmol) a 4 M em dioxano foi adicionada a uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-pirido[4,3-d]pirimidin-5- il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (34,0 mg; 0,092 mmol) em metanol (2 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente du-rante a noite. A solução amarela foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e acetato de etila foi adicionado (10 mL). A suspensão amarela foi filtrada, o sólido amarelo foi lavado com acetato de etila e secado sob vácuo para fornecer cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-pirido[4,3-d]pirimidina-8- carbonitrila (18 mg; 64%) como um sólido amarelo. Composto 453: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 1,42 min. EM: m/z = 269 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério, ppm) δ 9,58 (s, 1 H), 9,32 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 4,85 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 4,38 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 3,73 - 3,62 (m, 1 H), 3,42 - 3,33 (m, 1 H), 3,22 (t, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,37 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 2,08 (s, 1 H), 1,51 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Exemplo 119: Síntese de composto 461 (cis-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ol)

[00907] Cis-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ol: cis-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ol foi obtido de 5-bromo-8-(trifluorometil)quinolona e cis-5-metil-piperidin-3-ol em 7% de produção, usando método V. Composto 461: HPLC: 95,7% de pureza, Tempo de Retenção = 3,67 min. EM: m/z = 311 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,04 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 8,0, 0,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,18 - 4,03 (m, 1 H), 3,57 (ddt, J = 11,0, 4,4, 1,9 Hz, 1 H), 3,30 (ddt, J = 11,7, 3,7, 1,7 Hz, 1 H), 2,59 (dd, J = 11,0, 10,0 Hz, 1 H), 2,38 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,26 (dtd, J = 11,8, 3,9, 1,8 Hz, 1 H), 2,10 (dddt, J = 11,9, 10,6, 6,6, 4,0 Hz, 1 H), 1,12 (td, J = 12,1, 10,8 Hz, 1 H), 1,02 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). Exemplo 120: Síntese de composto 464 (Cloridrato de ((3R,4S)-4- fluoro-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5- il)-piperidina-4-carboxílico)

[00908] Cloridrato de ((3R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico: clo- ridrato de ((3R,4S)-4-fluoro-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidina-4-carboxílico foi preparado de 5-bromo-8- (trifluorometil)quinolona, etil piperidina-4-carboxilato e terc-butil éster de ácido (3R,4S)-3-amino-4-fluoro-pirrolidina-1-carboxílico em 45% de produção durante 4 etapas, usando método V, I, 20 e Q. Composto 464: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,45 min. EM: m/z = 411 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Óxido de deutério, ppm) δ 8,97 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 4,7 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,42 (dt, J = 52,4, 3,3 Hz, 1 H), 4,92 - 4,81 (m, 1 H), 3,95 - 3,76 (m, 3 H), 3,52 (d, J = 12,2 Hz, 2 H), 3,35 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,02 - 2,87 (m, 2 H), 2,73 - 2,59 (m, 1 H), 2,17 - 1,92 (m, 4 H). Exemplo 121: Síntese de composto 465 (3-amino-3,N-dimetil-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-buti- ramida)

[00909] 3-Amino-3,N-dimetil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorome- til-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida: 3-amino-3,N-dimetil-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-butira- mida foi preparado de cloridrato de metil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amina e ácido 3-(terc-butoxicarbonila- mino)-3-metilbutanoico em 13% de produção durante 2 etapas, usando método 20 e Q. Composto 465: HPLC: 93,2% de pureza, Tempo de Retenção = 3,29 min. EM: m/z = 423 [M + H]+. Exemplo 121: Síntese de composto 477 (1-(2-dimetilamino-etil)-3- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]- ureia)

[00910] 1-(2-dimetilamino-etil)-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia: a uma solução de (3R,5S)-1- [8-(trifluorometil)quinolin-5-il]-5-metilpiperidin-3-amina (1,0 eq.) em THF foi adicionado DIEA (5,0 eq.). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos, em seguida o frasco foi carregado com (2- isocianatoetil)dimetilamina. A reação foi agitada durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada. O produto cru foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: coluna, XBridge Prep C18 OBD, 5 um, 19 mm x 150 mm; fase móvel, acetonitrila em água (com 0,05% de NH3.H2O), 30% a 65% de gradiente em 7 min; detector, UV 254 nm. Composto 477: HPLC: > 99% de pureza, Tempo de Retenção = 2,86 min. EM: m/z = 424,2 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,00 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,65 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,71 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 3,14 - 2,98 (m, 2 H), 2,46 - 2,33 (m, 2 H), 2,23 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 2,12 (s, 6 H), 1,98 (d, J = 20,5 Hz, 2 H), 1,03 - 0,88 (m, 4 H). Exemplo 122: Síntese de composto 478 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin- 5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-aceta- mida)

[00911] cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin- 3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida: uma solução de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila (100 mg; 0,28 mmol), ácido (1-metil-piperidin-4-il)-acético (53 mg; 0,34 mmol) e DIPEA (0,2 mL; 0,84 mmol) em DMSO (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 min, e em seguida adicionado bop (149 mg; 0,34 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), 30% a 70% de gradiente para fornecer cis- N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2-(1-metil-pipe- ridin-4-il)-acetamida como sólido branco (70 mg, 54%). Composto 478: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,32 (tt, J = 11,3, 4,3 Hz, 1 H), 3,76 - 3,62 (m, 2 H), 3,16 - 2,94 (m, 2 H), 2,87 (t, J = 10,8 Hz, 2 H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,35 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,21 - 2,11 (m, 2 H), 2,02 (ddt, J = 14,5, 9,0, 2,9 Hz, 2 H), 1,90 - 1,46 (m, 4 H), 1,32 (dt, J = 11,9, 5,4 Hz, 2 H). EM: m/z = 460 [M + H]+.

[00912] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00913] Composto 481 (cis-N-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluoro- metil-piperidin-3-il]-3-hidróxi-3-metil-butiramida): A partir de clori- drato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbo- nitrila e ácido 3-hidróxi-3-metil-butírico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,70 (s, 1 H), 4,19 (s, 1 H), 3,57 (d, J = 9,3 Hz, 2 H), 3,21 (s, 1 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,65 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,22 (s, 2 H), 1,53 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,16 (s, 6 H). EM: m/z = 421 [M + H]+.

[00914] Composto 484 (2-(1-Hidróxi-ciclo-hexil)-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): de clo- ridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e ácido (1-tbutoxicarbonilamino-ciclo-hexil)-acético. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,63 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,50 (q, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 2,14 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,67 - 1,35 (m, 11H), 1,16 (q, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). EM: m/z = 449 [M + H]+.

[00915] Composto 485 (2-(1-Hidróxi-ciclo-hexil)-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A par- tir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pipe- ridin-3-ilamina e 3-hidróxi-3-metil-butírico, 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,26 (ddt, J = 17,3, 13,6, 6,9 Hz, 1 H), 3,68 - 3,59 (m, 1 H), 3,47 - 3,36 (m, 2 H), 2,55 - 2,37 (m, 2 H), 2,36 (s, 2 H), 2,17 (s, 2 H), 1,27 (d, J = 0,9 Hz, 6 H), 1,17 (q, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM: m/z = 410 [M + H]+.

[00916] Composto 490 (cis-N-[(1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-2-(1-metil-azetidin-3-il)-acetamida): A partir de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8- carbonitrila e cloridrato de ácido (1-metil-azetidin-3-il)-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,57 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,12 (s, 2 H), 3,56 (t, J = 8,9 Hz, 2 H), 3,24 (tdd, J = 7,2, 4,0, 2,1 Hz, 2 H), 2,93 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,82 - 2,68 (m, 2 H), 2,64 - 2,53 (m, 2 H), 2,43 - 2,28 (m, 2 H), 2,15 (s, 3 H), 1,50 (q, J = 12,3 Hz, 1 H). EM: m/z = 432 [M + H]+.

[00917] Composto 491 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-2-(1-metil-azetidin-3-il)-acetamida): A partir de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8- carbonitrila e ácido (1-hidróxi-ciclo-hexil)-acético. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,73 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,25 (m, 1 H), 4,57 (s, 1 H), 3,70 - 3,48 (m, 2 H), 3,21 (d, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,64 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3 H), 1,65 - 1,28 (m, 9H), 1,19 (q, J = 10,7, 10,1 Hz, 1 H). EM: m/z = 461 [M + H]+.

[00918] Composto 496 (cis-N-[-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-4-(4-metil-piperazin-1-il)-4-oxo-butiramida): A partir de metil éster de ácido cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluoro- metil-piperidin-3-il]-succinâmico e 1-metil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,13 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 3,41 (d, J = 5,0 Hz, 3 H), 3,19 (s, 1 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,70 - 2,54 (m, 2 H), 2,41 - 2,24 (m, 3 H), 2,15 (s, 3 H), 1,51 (q, J = 12,3 Hz, 1 H). EM: m/z = 503 [M + H]+.

[00919] Composto 554 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiri- din-5-il)-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin- 3-ilamina e ácido 1-metil-4-piperidinaacético. EM: m/z = 396 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,87 - 7,76 (m, 2 H), 4,06 - 3,97 (m, 1 H),3,45 - 3,36 (m, 1 H), 3,26 - 3,19 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,74 - 2,63 (m, 2 H), 2,42 (q, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,11 (s, 3 H), 2,08 - 1,91 (m, 4 H), 1,85 - 1,72 (m, 2 H), 1,65 - 1,48 (m, 3 H), 1,22 - 1,06 (m, 2 H), 1,05 (q, J = 11,8 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00920] Composto 555 (3-Hidróxi-3-metil-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-butiramida): A partir de diclo- ridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e ácido beta-hidróxi-isovalérico. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,77 (s, 1 H), 4,13 - 3,95 (m, 1 H), 3,47 - 3,37 (m, 1 H), 3,28 - 3,18 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,43 (dd, J = 23,0, 11,1 Hz, 2 H), 2,21 (s, 2 H), 2,12 - 1,91 (m, 2 H), 1,14 (s, 3 H), 1,13 (s, 3 H), 1,12 - 1,00 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00921] Composto 556 (2-(1-metil-azetidin-3-il)-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin- 3-ilamina e cloridrato de ácido (1-metil-azetidin-3-il)-acético. EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,85 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,03 - 3,95 (m, 1 H), 3,44 - 3,35 (m, 1 H), 3,23 (ddt, J = 8,4, 4,6, 2,4 Hz, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 2,73 (td, J = 6,3, 2,2 Hz, 2 H), 2,61 - 2,52 (m, 1 H), 2,41 (dt, J = 15,1, 11,0 Hz, 2 H), 2,32 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 2 H), 2,14 (s, 3 H), 2,05 - 1,93 (m, 2 H), 1,05 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,94 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00922] Composto 557 (terc-butil éster de ácido 3-{[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilcarbamoil]-metil}-aze- tidina-1-carboxílico): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8- metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina e terc-butil éster de ácido 3- carboximetil-azetidina-1-carboxílico. EM: m/z = 454 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 4,25 - 4,13 (m, 1 H), 4,05 (q, J = 8,0 Hz, 2 H), 3,69 - 3,58 (m, 2 H), 3,56 - 3,52 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,96 - 2,82 (m, 1 H), 2,55 - 2,43 (m, 4 H), 2,18 - 2,07 (m, 2 H), 1,42 (s, 9H), 1,41 - 1,35 (m, 1 H), 1,14 (q, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00923] Composto 558 ((R)-2-Ciclopropil-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperi- din-3-ilamina e ácido ciclopropil-hidróxi-acético. EM: m/z = 355 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,46 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,11 (s, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,58 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,28 (s, 1 H), 4,13 - 4,00 (m, 1 H), 3,51 (d, J = 6,2 Hz, 1 H), 3,37 - 3,33 (m, 1 H), 3,26 - 3,22 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,57 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,09 - 2,01 (m, 1 H), 1,99 - 1,90 (m, 1 H), 1,19 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,09 - 0,98 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,42 - 0,23 (m, 4 H).

[00924] Composto 559 ((S)-2-Ciclopropil-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperi- din-3-ilamina e ácido ciclopropil-hidróxi-acético. EM: m/z = 355 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,45 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 5,32 (s, 1 H), 4,11 - 4,03 (m, 1 H), 3,53 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,40 - 3,34 (m, 1 H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,57 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,08 - 2,03 (m, 1 H), 1,99 - 1,94 (m, 1 H), 1,20 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,10 - 0,98 (m, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,42 - 0,25 (m, 4 H).

[00925] Composto 560 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiri- din-5-il)-piperidin-3-il]-2-(1-metil-pirrolidin-3-il)-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin- 3-ilamina e cloridrato de ácido (1-metil-pirrolidin-3-il)-acético. EM: m/z = 382 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,05 (s, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 4,24 - 4,17 (m, 1 H), 3,60 - 3,50 (m, 1 H), 2,96 (s, 3 H), 2,85 (dt, J = 9,8, 7,4 Hz, 1 H), 2,75 - 2,56 (m, 3 H), 2,49 (td, J = 10,9, 6,8 Hz, 2 H), 2,40 (d, J = 4,0 Hz, 3 H), 2,35 - 2,25 (m, 3 H), 2,22 - 1,99 (m, J = 5,1 Hz, 4 H), 1,53 (dp, J = 14,3, 7,0 Hz, 1 H), 1,14 (q, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 123: Síntese de composto 479 (cloridrato de cis-5-(3- amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila)

[00926] Cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1- il)-quinolina-8-carbonitrila: cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorome- til-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila foi preparado de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido (1-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil)-acético, usando método 37 e Q. Composto 479: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,68 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,42 - 4,22 (m, 1 H), 3,78 - 3,57 (m, 2 H), 3,15 - 2,86 (m, 2 H), 2,62 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,42 - 2,24 (m, 3 H), 1,70 - 1,21 (m, 11H). EM: m/z = 460 [M + H]+.

[00927] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00928] Composto 483 (2-(1-amino-ciclo-hexil)-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pipe- ridin-3-ilamina e ácido 2-(1-{[(terc-butóxi)carbonil]amino}ciclo-hexil)acé- tico. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (d, J = 4,2 Hz, 1 H), 8,66 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,7, 4,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,25 (s, 1 H), 3,63 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,40 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,50 (q, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,31 (s, 2 H), 2,14 (d, J = 12,6 Hz, 2 H), 1,67 - 1,35 (m, 11H), 1,16 (q, J = 12,4 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,2 Hz, 3 H). EM: m/z = 449 [M + H]+.

[00929] Composto 486 e composto 487 (rac-(R)-2-amino-N- [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2-ci- clopropil-acetamida e rac-(S)-2-amino-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quino- lin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-2-ciclopropil-acetamida): A partir de cloridrato de cis-5-((3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-qui- nolina-8-carbonitrila e ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acé- tico. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,34 (dq, J = 11,3, 5,2, 4,3 Hz, 1 H), 3,68 (d, J = 10,5 Hz, 2 H), 3,12 - 2,84 (m, 2 H), 2,73 - 2,50 (m, 2 H), 1,65 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 0,99 (dtd, J = 13,2, 8,3, 4,9 Hz, 1 H), 0,68 - 0,23 (m, 3 H). EM: m/z = 418 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,3, 1,6 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,70 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,34 (ddd, J = 15,4, 11,1, 4,2 Hz, 1 H), 3,82 - 3,60 (m, 2 H), 3,18 - 2,87 (m, 2 H), 2,69 - 2,52 (m, 2 H), 2,38 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 1,63 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 1,03 (qt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1 H), 0,72 - 0,51 (m, 2 H), 0,41 (ddq, J = 45,4, 9,3, 5,0 Hz, 2 H). EM: m/z = 418 [M + H]+.

[00930] Composto 493 cloridrato de (2-(4-amino-tetra-hidro-pi- ran-4-il)-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]- acetamida): A partir de cloridrato de cis-5-(3-amino-5-trifluorometil-pi- peridin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e ácido (4-terc-butoxicarbonilamino- tetra-hidro-piran-4-il)-acético, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,78 (d, J = 7,1 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,16 (s, 3 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,91 - 3,66 (m, 3 H), 3,67 - 3,42 (m, 4 H), 3,33 - 3,11 (m, 1 H), 2,98 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,78 - 2,56 (m, 3 H), 2,25 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,88 - 1,41 (m, 5 H). EM: m/z = 462 [M + H]+.

[00931] Composto 561 ((R)-2-amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperi- din-3-ilamina e ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético. EM: m/z = 354 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,51 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,35 - 4,27 (m, 1 H), 3,66 - 3,61 (m, 2 H), 3,35 - 3,23 (m, 1 H), 3,04 (s, 3 H), 2,88 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,50 (td, J = 10,9, 6,6 Hz, 2 H), 2,20 - 2,09 (m, 2 H), 1,16 - 1,06 (m, 1 H), 1,03 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,72 - 0,53 (m, 3 H), 0,37 - 0,33 (m, 1 H).

[00932] Composto 562 ((S)-2-amino-2-ciclopropil-N-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperi- din-3-ilamina e ácido terc-butoxicarbonilamino-ciclopropil-acético. EM: m/z = 354 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d, ppm) δ 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,68 - 7,48 (m, 2 H), 4,96 (bs, 3 H), 4,25 (bs, 1 H), 3,62 - 3,45 (m, 1 H), 3,28 - 3,22 (m, 1 H), 3,01 (s, 3 H), 2,61 - 2,43 (m, 1 H), 2,39 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,19 - 2,04 (m, 2 H), 1,18 - 1,05 (m, 2 H), 0,99 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,57 (bs, 3 H), 0,38 (bs, 1 H).

[00933] Composto 563 (2-(1-amino-ciclo-hexil)-N-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin- 3-ilamina e ácido (1-terc-butoxicarbonilamino-ciclo-hexil)-acético, seguidos por de-Boc usando Método Q. EM: m/z = 396 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,55 (bs, 1 H), 8,06 (s, 1 H), 7,78 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 4,28 - 4,21 (m, 1 H), , 3,61 - 3,53 (m, 1 H), 3,37 - 3,35 (m, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,70 - 2,41 (m, 4 H), 2,20 - 2,08 (m, 2 H), 1,88 - 1,47 (m, 9H), 1,45 - 1,35 (m, 1 H), 1,16 (q, J = 12,6 Hz, 1 H), 1,04 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 124: Síntese de composto 480 (cis-N-[1-(8-ciano-quinolin- 5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-succinamida)

[00934] Metil éster de ácido cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-tri- fluorometil-piperidin-3-il]-succinâmico: metil éster de ácido cis-N- [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-succinâ- mico foi preparado de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil- piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e monometil éster de ácido succí- nico usando método 37.

[00935] cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin- 3-il]-succinamida: uma solução de metil éster de ácido cis-N-[1-(8-ci- ano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-succinâmico (55 mg; 0,13 mmol) em amônia a 7,0 M em metanol (2,00 mL; 14,00 mmol) foi agitada a 60°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), 20% a 70% de gradiente, para fornecer cis-N-[(3R,5S)-1-(8-ci- ano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-succinamida (5 mg, 9%). Composto 480: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 6,70 (s, 1 H), 4,23 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 3,57 (d, J = 11,5 Hz, 2 H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,35 - 2,25 (m, 3 H), 2,18 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,50 (q, J = 12,3 Hz, 1 H). EM: m/z = 420 [M + H]+.

[00936] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00937] Composto 482 (cis-4-Azetidin-1-il-N-[(1-(8-ciano-quino- lin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-4-oxo-butiramida): A partir de metil éster de ácido cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-pipe- ridin-3-il]-succinâmico e azetidina, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,10 (t, J = 7,6 Hz, 3 H), 3,79 (td, J = 7,8, 2,8 Hz, 2 H), 3,56 (d, J = 11,7 Hz, 2 H), 3,20 (d, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,95 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,60 (t, J = 11,2 Hz, 1 H), 2,38 - 1,99 (m, 7H), 1,50 (q, J = 12,3 Hz, 1 H). EM: m/z = 460 [M + H]+.

[00938] Composto 492 cis-(N--1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-N'-metil-succinamida): A partir de metil éster de ácido cis-N-[1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]- succinâmico e metilamina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 2 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 4,15 (m, 1 H), 3,68 - 3,50 (m, 2 H), 3,20 (d, J = 10,0 Hz, 1 H), 2,94 (t, J = 11,6 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 2,30 (qd, J = 6,7, 6,0, 4,2 Hz, 4 H), 2,18 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,50 (q, J = 12,3 Hz, 1 H).EM: m/z = 434 [M + H]+.

[00939] Composto 564 (N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiri- din-5-il)-piperidin-3-il]-succinamida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)- 5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina e mono-metil suc- cinato, seguidos por reação com amônia em metanol a 50oC durante a noite. EM: m/z = 356 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,84 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,24 (s, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 4,05 - 3,95 (m, 1 H),3,48 - 3,36 (m, 1 H), 3,24 (d, J = 10,5 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,41 (q, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,36 - 2,21 (m, 4 H), 2,10 - 1,92 (m, 2 H), 1,05 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H).

[00940] Composto 565 (N-metil-N'-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil- [1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-succinamida): A partir de diclori- drato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e mono-metil succinato, seguidos por reação com metilamina em etanol em temperatura ambiente durante a noite. EM: m/z = 370 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,86 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,79 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 7,71 (d, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,05 - 3,94 (m, 1 H), 3,43 - 3,37 (m, 1 H), 3,24 (d, J = 10,1 Hz, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,54 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 2,41 (q, J = 11,2 Hz, 2 H), 2,35 - 2,24 (m, 4 H), 2,07 - 1,93 (m, 2 H), 1,05 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H).

[00941] Composto 566 (4-Azetidin-1-il-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8- metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-4-oxo-butiramida): A partir de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3- ilamina e mono-metil succinato, seguidos por reação com azetidina em etanol em temperatura ambiente durante a noite. EM: m/z = 396 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,88 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,09 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,04 - 3,96 (m, 1 H), 3,78 (td, J = 7,8, 2,2 Hz, 2 H), 3,42 - 3,38 (m, 1 H), 3,25 - 3,22 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,41 (td, J = 10,9, 7,6 Hz, 2 H), 2,35 - 2,26 (m, 2 H), 2,26 - 2,18 (m, 2 H), 2,18 - 2,08 (m, 2 H), 2,08 - 1,90 (m, 2 H), 1,05 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Exemplo 125: Síntese de composto 488 (Cloridrato de (3R,5S)-1-(7- fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina)

[00942] 5-Bromo-7-fluoro-8-metil-quinolina: uma mistura de 5- bromo-3-fluoro-2-metil-fenilamina (2,91 g; 14,3 mmol), glicerol (4,20 mL; 57,1 mmol), hepta-hidrato de sulfato de ferro (II) (793 mg; 2,85 mmol) e ácido sulfúrico (4,66 mL; 85,6 mmol) foi agitada a 120°C durante 2 horas. Após a mistura de reação ser resfriada para temperatura ambiente, gelo (50 g) e hidróxido de sódio sólido (4,5 g) foram adicionados, a mistura foi agitada durante 30 minutos e extraída com diclorometano (70 mL X 3). A camada orgânica combinada foi lavada com solução salina (10 mL), secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia sobre uma coluna de sílica gel, eluindo acetato de etila e hexanos, para fornecer 5- bromo-7-fluoro-8-metil-quinolina (1,10 g, 32%), 1H RMN (400 MHz, Clo- rofórmio-d, ppm) δ 8,99 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 7,50 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 2,70 (d, J = 2,5 Hz, 3 H). EM: m/z = 239 [M + H]+.

[00943] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-qui- nolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâ- mico foi preparado de 5-bromo-7-fluoro-8-metil-quinolina e terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-metil-piperidin-3-il)-carbâmico em 56% de produção usando método V. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 8,94 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,43 (dd, J = 8,5, 1,7 Hz, 1 H), 7,53 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,36 (s, 1 H), 3,18 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,54 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 2,34 (dt, J = 27,7, 10,9 Hz, 2 H), 2,08 - 1,80 (m, 2 H), 1,39 (s, 8 H), 1,03 (q, J = 12,2 Hz, 1 H), 0,93 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM: m/z = 374 [M + H]+.

[00944] Cloridrato de (3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5- metil-piperidin-3-ilamina: cloridrato de (3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-qui- nolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-ilamina foi preparado de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-fluoro-8-metil-quinolin-5-il)-5-metil-piperidin-3-il]- carbâmico em 88% de produção, usando método Q. Composto 388: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,01 (dd, J = 4,4, 1,7 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 8,29 (s, 3 H), 7,61 (dd, J = 8,5, 4,4 Hz, 1 H), ,16 (d, J = 11,4 Hz, 1 H), 3,27 - 3,11 (m, 1 H), 2,71 - 2,59 (m, 1 H), 2,57 (d, J = 2,3 Hz, 3 H), 2,43 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,18 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,06 (s, 1 H), 1,18 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 0,98 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 274 [M + H]+.

[00945] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00946] Composto 389 ((3R,5S)-1-(6-Fluoro-8-metil-quinolin-5-il)- 5-metil-piperidin-3-ilamina): A partir de 5-bromo-6-fluoro-8-metil-qui- nolina e terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-metil-piperidin-3-il)-carbâ- mico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,89 (dd, J = 4,1, 1,8 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 7,65 - 7,54 (m, 1 H), 7,51 (dd, J = 13,1, 1,2 Hz, 1 H), 3,06 (d, J = 11,1 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,78 - 2,58 (m, 5 H), 2,02 - 1,83 (m, 2 H), 1,60 (s, 2 H), 0,97 - 0,84 (m, 3 H). EM: m/z = 274 [M + H]+. Exemplo 126: Separação de composto 494 e composto 495 (4-aze- tidin-1-il-N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperi- din-3-il]-4-oxo-butiramida e 4-azetidin-1-il-N-[(3S,5R)-1-(8-ciano- quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-4-oxo-butiramida)

[00947] Os compostos títulos foram isolados por meio de cromato- grafia de SFC quiral de composto 482. (Coluna: Fenomenex 250 x 21,20 mm Lux Cellulose-2; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Metanol; Método Isocrático: 40% de Co-Solvente a 70 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 40°C). Isômero 1: EM: m/z = 460 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 460 [M + H]+.

[00948] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga: Composto 497 e composto 498 (2-(1-amino-ciclo-hexil)-N-[(3R,5S)- 1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-acetamida e 2-(1-amino-ciclo-hexil)-N-[(3S,5R)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluo- rometil-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de composto 479 (Coluna: CHIRALPAK 10 x 250 mm IC; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Etanol com 0,5% de dimetiletilamina; Método Isocrático: 55% de Co-Solvente a 9 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 30°C). Isômero 1: EM: m/z = 460 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 460 [M + H]+. Composto 520 e composto 521 ((R)-2-Ciclopropil-2-hidróxi-N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ace- tamida e (S)-2-ciclopropil-2-hidróxi-N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluo- rometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-acetamida): A partir de composto 515 (Coluna: CHIRALPAK 10 x 250 mm ADH; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Metanol com 0,5% de dimetiletilamina; Método Isocrático: 40% de Co-Solvente a 8 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 35°C). Isômero 1: EM: m/z = 408 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 408 [M + H]+. Composto 522 e composto 523 (N-[(S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5, 5-difluoro-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida e N- [(R)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5, 5-difluoro-piperidin-3-il]-2-(1-me- til-piperidin-4-il)-acetamida): A partir de composto 504 (Coluna: CHI- RALPAK 10 x 250 mm IF; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Etanol com 0,5% de dimetiletilamina; Método Isocrático: 55% de Co-Solvente a 8 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 35°C). Isômero 1: EM: m/z = 429 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 429 [M + H]+.

[00949] Composto 527 e composto 528 ((S)-5, 5-difluoro-1-(8-tri- fluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e (R)-5, 5-difluoro-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina): A partir de composto 510 (Coluna: CHIRALPAK 10 x 250 mm IF; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Etanol com 0,5% de dimetiletilamina; Método Isocrático: 55% de Co-Solvente a 4 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 40°C). Isômero 1: EM: m/z = 332 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 332 [M + H]+. Exemplo 127: Síntese de composto 499 (Cloridrato de 8-((3R,5S)-3- amino-5-fluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila)

[00950] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin- 5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de 8-bromo- quinoxalina-5-carbonitrila (84 mg; 0,36 mmol), terc-butil éster de ácido ((S)-5-fluoro-piperidin-3-il)-carbâmico (94 mg; 0,43 mmol), carbonato de dipotássio (64 mg; 0,47 mmol) e DMSO (2mL) foi tratada com microondas a 120°C durante 1 hora. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), para fornecer terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-carbâmico, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,02 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 4,85 (dt, J = 9,2, 4,7 Hz, 1 H), 4,49 (s, 1 H), 3,93 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,73 (s, 1 H), 3,17 (ddd, J = 13,2, 9,1, 4,9 Hz, 1 H), 3,04 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 1,76 (q, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,40 (s, 9H). EM: m/z = 373 [M + H]+.

[00951] Cloridrato de 8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-il)- quinoxalina-5-carbonitrila: cloridrato de 8-((3R,5S)-3-amino-5-fluoro- piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila foi preparado de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-car- bâmico usando método Q. Composto 499: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 - 9,07 (m, 1 H), 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,42 - 8,12 (m, 4 H), 7,38 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,19 - 4,93 (m, 1 H), 3,93 (ddd, J = 33,2, 13,0, 8,3 Hz, 2 H), 3,78 (dd, J = 12,6, 3,0 Hz, 1 H), 2,46 - 2,29 (m, 1 H), 2,22 - 2,07 (m, 1 H). EM: m/z = 273 [M + H]+.

[00952] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00953] Composto 500 (terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(8-ci- ano-quinolin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-carbâmico): A partir de 5- bromo-quinolina-8-carbonitrila e terc-butil éster de ácido ((3R,5S)-5-flu- oro-piperidin-3-il)-carbâmico. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,55 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,7, 4,2 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,99 (s, 1 H), 3,85 (s, 1 H), 3,63 (s, 1 H), 3,44 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 3,00 (s, 1 H), 2,71 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,37 (t, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,70 (t, J = 11,1 Hz, 1 H), 1,39 (s, 5 H). EM: m/z = 372 [M + H]+.

[00954] Composto 501 (Cloridrato de 8-((3S,5R)-3-amino-5-flu- oro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila): A partir de terc-butil éster de ácido [(3S,5R)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3- il]-carbâmico, 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 5,16 (dt, J = 46,0, 2,7 Hz, 1 H), 4,55 - 4,38 (m, 1 H), 4,05 - 3,89 (m, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,59 (ddd, J = 36,7, 13,4, 1,8 Hz, 1 H), 3,38 (dd, J = 13,5, 1,9 Hz, 1 H), 2,58 - 2,43 (m, 1 H), 2,39 (ddd, J = 15,8, 4,4, 3,1 Hz, 1 H), 2,28 (ddd, J = 15,8, 4,5, 3,1 Hz, 1 H). EM: m/z = 273 [M + H]+. Exemplo 128: Síntese de composto 502 (N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)- acetamida):

[00955] N-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin- 3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida: N-[(3R,5S)-1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5-fluoro-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-aceta- mida foi preparado de (4-metil-piperazin-1-il)-acético e cloridrato de 8- ((3R,5S)-3-amino-5-fluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila usando método J. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,07 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 5,00 (s, 1 H), 4,20 - 4,01 (m, 2 H), 3,98 (d, J = 14,5 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 29,6, 12,7 Hz, 1 H), 3,52 (d, J = 11,8 Hz, 1 H), 2,97 - 2,75 (m, 2 H), 2,33 (d, J = 24,5 Hz, 4 H), 2,11 (d, J = 4,5 Hz, 3 H), 2,01 (s, 3 H). EM: m/z = 412 [M + H]+. Exemplo 129: Síntese de composto 503 (N-[1-(8-ciano-quinoxalin- 5-il)-5, 5-difluoro-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida)

[00956] N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]- 2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida: N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)- 5,5-difluoro-piperidin-3-il]-2-(4-metil-piperazin-1-il)-acetamida foi preparado de ácido (4-metil-piperazin-1-il)-acético e cloridrato de 8-(5-amino- 3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila usando método J. Composto 503: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,41 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,32 - 4,11 (m, 2 H), 3,98 (s, 1 H), 3,87 - 3,62 (m, 2 H), 2,39 (d, J = 13,8 Hz, 5 H), 2,14 (s, 3 H), 2,02 (s, 3 H). EM: m/z = 430 [M + H]+.

[00957] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00958] Composto 504 (N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-diflu- oro-piperidin-3-il]-2-(1-metil-piperidin-4-il)-acetamida (racêmico)): A partir de ácido (1-metil-piperidin-4-il)-acético e cloridrato de 8-(5- amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carbonitrila, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 7,45 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,80 (s, 1 H), 4,20 (s, 1 H), 4,07 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,79 (dd, J = 29,1, 13,5 Hz, 2 H), 3,16 (dd, J = 13,0, 10,2 Hz, 2 H), 2,71 (d, J = 11,4 Hz, 2 H), 2,41 (m, 2 H), 2,13 (s, 3 H), 2,06 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 1,82 (t, J = 11,2 Hz, 2 H), 1,60 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,18 (q, J = 11,9, 11,3 Hz, 2 H). EM: m/z = 429 [M + H]+.

[00959] Composto 506 (2-cloro-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5, 5-difluoro-piperidin-3-il]-propionamida): A partir de ácido 2-cloro-pro- piônico e cloridrato de 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxa- lina-5-carbonitrila. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,56 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,4, 3,6 Hz, 1 H), 4,75 - 4,45 (m, 2 H), 4,21 (s, 1 H), 3,97 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 3,82 (dd, J = 25,6, 13,4 Hz, 1 H), 3,41 - 3,32 (m, 1 H), 2,44 (d, J = 13,2 Hz, 1 H), 2,26 (s, 1 H), 1,59 (dd, J = 6,8, 2,4 Hz, 3 H). EM: m/z = 380 [M + H]+. Exemplo 130: Síntese de composto 505 (cloridrato de 3-amino-N- [1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-3-metil-buti- ramida)

[0065] Cloridrato de 3-amino-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5, 5- difluoro-piperidin-3-il]-3-metil-butiramida: cloridrato de 3-amino-N- [1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-3-metil-butiramida foi preparado de ácido 3-terc-butoxicarbonilamino-3-metil-butírico e clo- ridrato de 8-(5-amino-3,3-difluoro-piperidin-1-il)-quinoxalina-5-carboni- trila usando método J e Q. Composto 505: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,10 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,64 (d, J = 7,0 Hz, 1 H), 8,29 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,00 (s, 2 H), 7,42 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,72 (s, 1 H), 4,26 (s, 1 H), 4,11 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,81 (dd, J = 28,3, 13,6 Hz, 2 H), 3,25 (dd, J = 12,9, 10,0 Hz, 2 H), 2,50 (s, 2 H), 2,19 (dtd, J = 30,2, 12,3, 6,4 Hz, 1 H), 1,31 (s, 6 H). EM: m/z = 389 [M + H]+. Exemplo 131: Síntese de composto 507 e composto 508 (2-Azeti- din-1-il-N-[(R)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3- il]-propionamida e 2-azetidin-1-il-N-[(R)-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)- 5,5-difluoro-piperidin-3-il]-propionamida)

[00918] Cis-2-azetidin-1-il-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-diflu- oro-piperidin-3-il]-propionamida e trans-2-azetidin-1-il-N-[1-(8-ci- ano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-propionamida: uma mistura de 2-cloro-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3- il]-propionamida (30 mg; 0,08 mmol) e azetidina (45 mg; 0,79 mmol) em acetonitrila foi agitada a 100°C durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), para fornecer cis-2-azeti- din-1-il-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-propio- namida e trans-2-azetidin-1-il-N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro- piperidin-3-il]-propionamida. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,02 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,96 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,50 - 4,32 (m, 1 H), 4,21 (s, 1 H), 3,89 - 3,68 (m, 2 H), 3,62 (dd, J = 12,9, 7,7 Hz, 1 H), 3,21 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,09 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,79 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,33 (s, 2 H), 1,96 (p, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,02 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). EM: m/z = 401 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,13 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,04 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,31 (dd, J = 7,7, 4,0 Hz, 2 H), 7,42 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,31 (td, J = 15,0, 14,5, 6,6 Hz, 1 H), 4,19 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 3,81 (s, 1 H), 3,65 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,28-3,19 (m, 1 H), 3,18 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 3,09 (q, J = 6,8 Hz, 2 H), 2,77 (q, J = 6,8 Hz, 1 H), 2,39 - 2,16 (m, 2 H), 1,83 (p, J = 6,9 Hz, 2 H), 1,07 (d, J = 6,8 Hz, 3 H). EM: m/z = 401 [M + H]+.

[00919] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00920] Composto 509 (N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-diflu- oro-piperidin-3-il]-2-morfolin-4-il-propionamida): A partir de 2-cloro- N-[1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidin-3-il]-propionamida e morfina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,11 (t, J = 1,9 Hz, 1 H), 9,01 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 8,37 - 8,16 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 8,4, 3,9 Hz, 1 H), 4,44 — 4,14 (m, 2 H), 4,01 - 3,85 (m, 1 H), 3,82 - 3,71 (m, 1 H), 3,65 (dt, J = 13,2, 6,8 Hz, 1 H), 3,46 (q, J = 4,3 Hz, 4 H), 2,97 (q, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,51 - 2,23 (m, 6 H), 1,14 (dd, J = 10,9, 7,0 Hz, 3 H). EM: m/z = 431 [M + H]+. Exemplo 132: Síntese de composto 518 (1-Ciclopropil-3-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia)

[00921] 1-Ciclopropil-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quino- lin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia: uma mistura de cloridrato de (3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina (60 mg; 0,17 mmol), etil-diisopropil-amina (0,04 mL; 0,21 mmol) e isocianatociclopro- pano (28 mg; 0,35 mmol) em DMSO (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi purificada por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), para fornecer 1-ciclopropil-3-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluo- rometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia como sólido branco. Composto 518: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,54 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,09 (d, J = 2,7 Hz, 1 H), 5,80 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,56 (d, J = 8,9 Hz, 1 H), 2,48 - 2,35 (m, 3 H), 2,14 - 1,82 (m, 2 H), 1,06 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,56 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 2 H), 0,32 (dd, J = 3,7, 2,3 Hz, 2 H). EM: m/z = 293 [M + H]+. Exemplo 133: Síntese de composto 525 (8-((3R,5S)-3-amino-5-me- til-piperidin-1-il)-3-metil-quinoxalina-5-carbonitrila)

[00922] 4-Bromo-7-dibromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol: uma mistura de 4-bromo-7-metil-benzo[1,2,5]tiadiazol (5,00 g; 21,8 mmol), N- bromossuccinimida (8,24 g; 45,8 mmol) e 2,2'-azobis(2-metilpropioni- trila) (0,54 g; 3,27 mmol) em tetraclorocarbono (150 mL) foi agitada a 80°C durante a noite. A suspensão foi filtrada, o filtrado diluído com acetato de etila e lavado com solução salina. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer 4-bromo-7-dibromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol (8,36 g de produção quantitativa) como sólido amarelo. EM: m/z = 386 [M + H]+.

[00923] 7-Bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído: uma solução de 4-bromo-7-dibromometil-benzo[1,2,5]tiadiazol (8,36 g; 21,61 mmol) e nitrato de prata (9,18 g; 54,02 mmol) em acetona (100 mL) e água (20 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o sólido resultante foi lavado com água e secado para fornecer 7-bromo-benzo [1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído. EM: m/z = 242 [M + H]+.

[00924] Óxima de 7-bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído: uma mistura de 7-bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído (5,25 g; 21,6 mmol) e acetato de sódio (1,95 g; 23,77 mmol) em etanol (200 mL) e uma solução de cloreto de amônio (1,58 mg; 22,7 mmol) foi agitada a 70°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada, filtrada e o sólido foi lavado com etanol. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer óxima de 7-bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído (4,30 g, 78%) como sólido amarelo. EM: m/z = 257 [M + H]+.

[00925] 7-Bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila: uma mistura de óxima de 7-bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbaldeído (4,30 g; 16,7 mmol), acetato de cobre (II) (302 mg; 1,67 mmol) e ácido acético (2,00 mL; 35,0 mmol) em acetonitrila (20 mL) foi refluxada durante o fim de semana. A mistura de reação foi resfriada, adicionada água (20 mL) e lentamente uma solução de hidróxido de sódio a 2 M (17,5 mL). A mistura foi concentrada em 1/3 sob pressão reduzida, diluída com água (20 mL) e filtrada. O sólido foi lavado com água e secado para fornecer 7-bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila (3,0 g, 75%) como sólido verde claro. EM: m/z = 239 [M + H]+.

[00926] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-ciano-benzo[1,2,5] tiadiazol-4-il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de 7- bromo-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila (1,80 g; 7,50 mmol), terc-butil N-[(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (1,80 g; 8,25 mmol) e etil-diiso- propil-amina (1,61 mL; 9,00 mmol) em DMSO (2 mL) foi tratada com microondas a 120°C durante 60 min. A mistura de reação foi diluída com metanol (10 mL). Um sólido marrom precipitado foi filtrado para fornecer terc- butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-ciano-benzo[12,5]tiadiazol-4-il)-5-metil- piperidin-3-il]-carbâmico (2,16 mg, 77%). EM: m/z = 374 [M + H]+.

[00927] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(2,3-diamino-4-ciano- fenil)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-ciano-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-il)-5-metil-pipe- ridin-3-il]-carbâmico (2,16 g; 5,78 mmol) e boro-hidreto de sódio (0,24 g; 6,36 mmol) em etanol (130mL) foi refluxada durante 2 dias. Mais boro- hidreto de sódio foi adicionado durante o curso da reação até a conclu-são. A mistura de reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, diluído com éter e lavado com solução salina. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(2,3-diamino-4-ciano-fenil)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (1,6 g, 80%) como sólido marrom. EM: m/z = 346 [M + H]+.

[00928] 8-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)-3-metil- quinoxalina-5-carbonitrila: A uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(2,3-diamino-4-ciano-fenil)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico (70,0 mg; 0,20 mmol) em etanol (2 mL) foram adicionados cloreto de hidrogênio (0,10 mL; 0,41 mmol) e 2-oxo-propionaldeído (0,03 mL; 0,20 mmol). A mistura foi agitada a 70°C durante 3 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O) para fornecer 8-((3R,5S)-3-amino-5-metil- piperidin-1-il)-3-metil-quinoxalina-5-carbonitrila como sólido branco. Composto 525: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,83 (s, 1 H), 8,08 (dd, J = 9,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,13 (t, J = 8,7 Hz, 1 H), 4,21 (s, 2 H), 3,01 - 2,79 (m, 1 H), 2,73 (d, J = 2,8 Hz, 3 H), 2,57 (dt, J = 11,3, 5,5 Hz, 1 H), 2,02 - 1,47 (m, 4 H), 0,99 - 0,75 (m, 3 H). EM: m/z = 282 [M + H]+. Exemplo 134: Síntese de composto 529 (1-metil-piperidin-4-il)- amida) de ácido (1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina- 3-carboxílico

[00929] Metil éster de ácido 1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-diflu- oro-piperidina-3-carboxílico: metil éster de ácido 1-(8-ciano-quinoxa- lin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico foi preparado de 8-bromo- quinoxalina-5-carbonitrila e cloridrato de metil éster de ácido 5,5-diflu- oro-piperidina-3-carboxílico usando método H. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,09 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,01 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 12,5 Hz, 1 H), 3,83 - 3,72 (m, 1 H), 3,69 (s, 3 H), 3,49 - 3,33 (m, 1 H), 3,20 (s, 1 H), 2,31 (dtd, J = 31,9, 12,8, 6,4 Hz, 1 H). EM: m/z = 333 [M + H]+.

[00930] Lítio de ácido 1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-pi- peridina-3-carboxílico: uma mistura de metil éster de ácido 1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico (25 mg; 0,08 mmol) e hidróxido de lítio (7 mg; 0,30 mmol) em THF (1,0 mL) e água (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o sólido resultante foi secado para fornecer lítio de ácido 1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro- piperidina-3-carboxílico como sólido amarelo. EM: m/z = 319 [M + H]+.

[00931] (1-Metil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(8-ciano- quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico: (1-metil-piperi- din-4-il)-amida de ácido 1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5,5-difluoro-piperi- dina-3-carboxílico foi preparado de lítio de ácido 1-(8-ciano-quinoxalin- 5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico e 4-amino-1-metilpiperidina como um sólido branco, usando Método J. Composto 529: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 4,16 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 3,77 - 3,40 (m, 4 H), 3,01 (s, 2 H), 2,71 (s, 2 H), 2,33 (s, 1 H), 2,15 (s, 3 H), 1,93 (t, J = 11,1 Hz, 2 H), 1,73 (d, J = 12,3 Hz, 2 H), 1,53 - 1,32 (m, 2 H). EM: m/z = 415 [M + H]+.

[00932] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00933] Composto 530 (1-Metil-piperidin-4-il)-amida) de ácido (1- (8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico: de 5- bromo-quinolina-8-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5,5-di- fluoro-piperidina-3-carboxílico e 4-amino-1-metilpiperidina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,75 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,67 (s, 1 H), 3,55 - 3,34 (m, 3 H), 3,18 - 2,93 (m, 2 H), 2,77 - 2,58 (m, 2 H), 2,37 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,30 (s, 1 H), 2,13 (s, 3 H), 1,92 (tdd, J = 10,9, 5,3, 2,2 Hz, 2 H), 1,78 - 1,60 (m, 2 H), 1,47 - 1,26 (m, 2 H). EM: m/z = 414 [M + H]+.

[00934] Composto 531 (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxí- lico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico e C-(1-metil-piperidin- 4-il)-metilamina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,79 - 3,52 (m, 2 H), 3,26 - 3,07 (m, 4 H), 2,88 (d, J = 11,8 Hz, 2 H), 2,46 (s, 1 H), 2,33 (dd, J = 13,6, 6,1 Hz, 1 H), 2,27 (s, 3 H), 2,07 - 1,91 (m, 2 H), 1,71 (dd, J = 13,3, 3,2 Hz, 2 H), 1,52 (dtd, J = 14,3, 7,6, 6,5, 4,1 Hz, 1 H), 1,29 (qd, J = 12,1, 3,9 Hz, 2 H). EM: m/z = 428 [M + H]+.

[00935] Composto 532 (1-etil-piperidin-4-il)-amida) de ácido (1- (8-ciano-quinolin-5-il)-5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico: A partir de 5-bromo-quinolina-8-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico e 1-etil-piperidin-4-ilamina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,02 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,69 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,69 (dd, J = 8,6, 4,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,77 - 3,64 (m, 2 H), 3,60 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 3,26 - 3,09 (m, 3 H), 2,98 (d, J = 25,7 Hz, 3 H), 2,45 (q, J = 7,2 Hz, 3 H), 2,39 - 2,17 (m, 1 H), 2,10 (dp, J = 7,0, 3,5, 3,0 Hz, 2 H), 1,90 (t, J = 13,7 Hz, 2 H), 1,57 (dd, J = 12,4, 8,9 Hz, 2 H), 1,12 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). EM: m/z = 428 [M + H]+.

[00936] Composto 537 e composto 538 [2-(4-metil-piperazin-1- il)-etil]-amida de ácido (cis-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-pipe- ridina-3-carboxílico e [2-(4-metil-piperazin-1-il)-etil]-amida) de ácido trans-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidina-3-carboxí- lico: A partir de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-piperidina-3-carboxílico e 2-(1-metil-piperidin-4- il)-etilamina. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,92 (dd, J = 19,8, 1,8 Hz, 2 H), 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,41 (ddt, J = 12,3, 3,6, 1,7 Hz, 1 H), 4,17 (ddd, J = 10,4, 4,5, 2,5 Hz, 1 H), 3,37 (d, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,09 (dd, J = 12,3, 11,3 Hz, 1 H), 2,90 - 2,75 (m, 1 H), 2,67 (dd, J = 12,5, 10,9 Hz, 2 H), 2,54 (q, J = 10,2, 6,8 Hz, 8 H), 2,29 (s, 3 H), 2,13 - 1,98 (m, 2 H), 1,45 (q, J = 13,1, 12,7 Hz, 1 H), 1,03 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). EM: m/z = 422 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,03 (dd, J = 24,4, 1,8 Hz, 2 H), 8,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,60 - 4,48 (m, 1 H), 3,67 - 3,46 (m, 2 H), 3,46 - 3,34 (m, 3 H), 3,14 (dd, J = 13,2, 3,3 Hz, 1 H), 2,96 - 2,83 (m, 1 H), 2,75 (s, 1 H), 2,49 (td, J = 6,5, 1,3 Hz, 3 H), 2,43 - 2,27 (m, 4 H), 2,10 (s, 5 H), 1,50 (ddd, J = 13,2, 11,3, 5,1 Hz, 1 H), 1,06 (dd, J = 10,1, 6,7 Hz, 3 H).

[00937] Composto 539 (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida) de ácido (1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidina-3-carboxílico: de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-piperidina-3-carboxílico e C-(1-metil-piperidin-4-il)-metilamina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,06 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,98 (d, J = 1,9 Hz, 1 H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,39 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1 H), 3,62 - 3,38 (m, 2 H), 3,17 - 3,05 (m, 2 H), 2,97 - 2,85 (m, 2 H), 2,85 - 2,71 (m, 2 H), 2,24(s, 3 H). 2,14 - 1,84 (m, 4 H), 1,71 (t, J = 16,2 Hz, 2 H), 1,56 - 1,43 (m, 2 H), 1,37 - 1,18 (m, 2 H), 1,08 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 407 [M + H]+.

[00938] Composto 540 ((1-etil-piperidin-4-il)-amida de ácido 1-(8- ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidina-3-carboxílico): A partir de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5- metil-piperidina-3-carboxílico e 1-etil-piperidin-4-ilamina. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,07 (s, 2 H), 8,20 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,85 (ddd, J = 15,5, 11,4, 4,3 Hz, 1 H), 3,59 - 3,46 (m, 1 H), 3,13 (dd, J = 13,1, 3,2 Hz, 1 H), 3,01 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 11,4, 9,8 Hz, 2 H), 2,75 (t, J = 4,3 Hz, 1 H), 2,44 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 2,18 - 1,91 (m, 4 H), 1,82 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,65 (qd, J = 12,0, 3,9 Hz, 1 H), 1,57 - 1,39 (m, 2 H), 1,18 - 1,00 (m, 5 H). EM: m/z = 407 [M + H]+.

[00939] Composto 541 e composto 542 (metilamida de ácido cis- 1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidina-3-carboxílico e metila- mida de ácido trans-1-(8-ciano-quinoxalin-5-il)-5-metil-piperidina-3- carboxílico): A partir de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-piperidina-3-carboxílico e cloridrato de metilamina. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,03 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,96 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 5,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,34 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 12,2 Hz, 1 H), 3,05 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,76 - 2,63 (m, 2 H), 2,58 (d, J = 4,6 Hz, 3 H), 1,91 (t, J = 15,5 Hz, 2 H), 1,35 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 1,04 - 0,86 (m, 3 H). EM: m/z = 310 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,12 - 9,03 (m, 1 H), 8,99 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,43 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 3,92 (dd, J = 12,9, 6,4 Hz, 1 H), 3,48 (ddd, J = 20,3, 12,5, 3,6 Hz, 2 H), 2,82 - 2,68 (m, 1 H), 2,64 (d, J = 4,4 Hz, 3 H), 2,20 - 1,91 (m, 2 H), 1,48 (ddd, J = 12,5, 7,7, 4,7 Hz, 1 H), 1,00 (d, J = 6,7 Hz, 3 H). EM: m/z = 310 [M + H]+.

[00940] Composto 543 e composto 544 (cis-1-(8-cianoquinoxa- lin-5-il)-5-metil-N-(1-metil-3-piperidil)piperidina-3-carboxamida e trans-1-(8-cianoquinoxalin-5-il)-5-metil-N-(1-metil-3-piperidil)piperi- dina-3-carboxamida): A partir de 8-bromo-quinoxalina-5-carbonitrila, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-piperidina-3-carboxílico e 1-me- til-piperidin-3-ilamina. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (dd, J = 1,8, 0,7 Hz, 1 H), 8,95 (t, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,18 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H), 7,74 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,19 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 3,69 (s, 1 H), 3,07 (t, J = 12,0 Hz, 1 H), 2,75 - 2,59 (m, 3 H), 2,55 (s, 2 H), 2,14 (d, J = 1,5 Hz, 2 H), 1,89 (s, 3 H), 1,64 (s, 3 H), 1,43 (d, J = 31,3 Hz, 1 H), 1,13 (d, J = 11,1 Hz, 2 H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3 H). EM: m/z = 393 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,08 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,97 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 8,22 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,08 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 1 H), 4,11 - 3,99 (m, 1 H), 3,71 (d, J = 9,5 Hz, 2 H), 3,57 - 3,44 (m, 2 H), 2,73 (s, 2 H), 2,60 (s, 1 H), 2,08 (s, 4 H), 1,93 - 1,62 (m, 3 H), 1,45 (d, J = 47,0 Hz, 4 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 393 [M + H]+.

[00941] Composto 547 e composto 548 ((1-metil-piperidin-4-ilme- til)-amida de ácido cis-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pipe- ridina-3-carboxílico e (1-metil-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido trans-5-metil-1(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidina-3-carboxí- lico): A partir de 5-bromo-8-trifluorometil-quinolina, cloridrato de metil éster de ácido 5,5-difluoro-piperidina-3-carboxílico e C-(1-metil-piperi- din-4-il)-metilamina. Isômero 1: : 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,65 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,85 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,5, 4,2 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,21 - 3,05 (m, 2 H), 2,98 (hept, J = 6,4 Hz, 2 H), 2,79 (s, 2 H), 2,66 - 2,56 (m, 2 H), 2,26 (s, 1 H), 2,05 - 1,96 (m, 1 H), 1,64 (dt, J = 22,8, 11,5 Hz, 2 H), 1,51 (t, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,29 (dt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1 H), 1,12 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 1,10 - 0,98 (m, 1 H). Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,52 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,90 (t, J = 5,8 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,45 - 3,32 (m, 2 H), 3,06 - 2,86 (m, 2 H), 2,82 (t, J = 11,7 Hz, 2 H), 2,71 (d, J = 11,3 Hz, 2 H), 2,41 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,12 (s, 3 H), 1,99 (t, J = 14,9 Hz, 2 H), 1,76 (td, J = 11,6, 2,5 Hz, 2 H), 1,57 (d, J = 12,9 Hz, 2 H), 1,30 (dd, J = 16,6, 8,1 Hz, 2 H), 1,12 (tt, J = 13,0, 6,5 Hz, 2 H), 0,95 (dd, J = 6,5, 3,9 Hz, 3 H). EM: m/z = 449 [M + H]+.

[00942] Composto 549 (4-metil-piperazin-1-il)-[5-metil-1-(8-triflu- orometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-metanona): A partir de 5-bromo- 8-trifluorometil-quinolina, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-pipe- ridina-3-carboxílico e 1-metil-piperazina. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,62 (ddd, J = 48,2, 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (ddd, J = 8,6, 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,68 - 3,40 (m, 4 H), 3,12 - 3,01 (m, 1 H), 2,85 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,44 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,32 (d, J = 5,3 Hz, 4 H), 2,18 (d, J = 1,7 Hz, 3 H), 2,10 (s, 1 H), 1,93 (d, J = 13,3 Hz, 1 H), 1,56 (d, J = 13,5 Hz, 1 H), 1,23 (d, J = 7,2 Hz, 2 H), 0,95 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 421 [M + H]+. Exemplo 135: Síntese de composto 533 e composto 534 (cis-5-[3- metil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-8-trifluorometil- quinolina e trans-5-[3-metil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin- 1-il]-8-trifluorometil-quinolina)

[00943] [5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]- metanol: a uma solução de metil éster de ácido 5-metil-1-(8-trifluorome- til-quinolin-5-il)-piperidina-3-carboxílico (200 mg; 0,57 mmol) em THF anidroso (2 mL) foi adicionada uma solução a 2 N de boro-hidreto de sódio (1,14 mL; 2,27 mmol) em THF e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 48 horas. Uma solução a 10% de ácido cítrico (3 mL) foi adicionada, a mistura resultante foi trazida para pH > 8 e extraída com diclorometano. A fase orgânica combinada foi lavada com solução salina, secada sobre sulfato de magnésio anidroso e concentrada sob pressão reduzida para fornecer [5-metil-1-(8-trifluo- rometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-metanol como um sólido amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,50 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 7,99 (ddd, J = 8,0, 4,1, 0,9 Hz, 1 H), 7,49 (ddd, J = 8,5, 4,2, 1,0 Hz, 1 H), 7,11 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 4,07 - 3,80 (m, 1 H), 3,73 - 3,61 (m, 1 H), 3,58 (ddd, J = 8,4, 7,2, 3,2 Hz, 1 H), 3,39 (ddt, J = 11,7, 3,9, 1,8 Hz, 1 H), 3,28 - 3,05 (m, 1 H), 2,27 - 2,16 (m, 1 H), 2,16 - 2,05 (m, 1 H), 2,06 - 1,93 (m, 1 H), 1,38 (s, 1 H), 1,11 (d, J = 6,7 Hz, 1 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 0,88 (q, J = 12,2 Hz, 1 H). EM: m/z = 325 [M + H]+.

[00944] 5-Metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilme- til éster de ácido metano sulfônico: uma mistura de [5-metil-1-(8-tri- fluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-metanol (175 mg; 0,54 mmol), cloreto de metano sulfonila (0,05 mL; 0,70 mmol) e etil-diisopropil-amina (0,15 mL; 0,81 mmol) em THF (2 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi diretamente levada para a etapa seguinte sem qualquer outra purificação. EM: m/z = 403 [M + H]+.

[00945] Cis-5-[3-metil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-piperidin-1- il]-8-trifluorometil-quinolina e trans-5-[3-metil-5-(4-metil-piperazin- 1-ilmetil)-piperidin-1-il]-8-trifluorometil-quinolina: uma mistura de 5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilmetil éster de ácido metanossulfônico (100 mg; 0,25 mmol) e 1-metil-piperazina (0,31 mL; 2,48 mmol) em THF (1 mL) e DMSO (1 mL) foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura de reação foi purificada por meio de cromatografia de fase reversa (coluna XBridge), eluindo com acetonitrila em água (0,1% de NH3.H2O), para fornecer cis-5-[3-metil-5-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)- piperidin-1-il]-8-trifluorometil-quinolina e trans-5-[3-metil-5-(4-metil-pipe- razin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-8-trifluorometil-quinolina como uma mistura de 2 enantiômeros. Isômero 1: Isômero 1 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,48 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,18 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,60 - 3,45 (m, 1 H), 2,49 - 2,33 (m, 3 H), 2,28 (q, J = 16,3, 13,4 Hz, 5 H), 2,21 - 2,15 (m, 2 H), 2,12 (s, 3 H), 2,01 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,88 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 0,94 (dd, J = 6,6, 1,9 Hz, 3 H), 0,74 (q, J = 11,8, 11,3 Hz, 1 H). EM: m/z = 407 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 3,18 (d, J = 9,0 Hz, 1 H), 2,95 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,73 (s, 2 H), 2,42 - 2,17 (m, 6 H), 2,15 (s, 3 H), 1,60 (d, J = 13,0 Hz, 1 H), 1,40 (s, 1 H), 1,04 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 407 [M + H]+.

[00946] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00947] Composto 535 e composto 536 (cis-5-[3-metil-5-(4-mor- folin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-piperidin-1-il]-8-trifluorometil-quino- lina e trans-5-[3-metil-5-(4-morfolin-4-il-piperidin-1-ilmetil)-piperi- din-1-il]-8-trifluorometil-quinolina): de 5-bromo-8-trifluorometil-quino- lina, cloridrato de metil éster de ácido 5-metil-piperidina-3-carboxílico e 4-piperidin-4-il-morfolina. Isômero 1: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,60 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,60 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,70 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 3,62 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,41 (d, J = 11,5 Hz, 1 H), 3,14 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,94 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,57 (t, J = 4,7 Hz, 4 H), 2,40 (dt, J = 16,9, 11,1 Hz, 2 H), 2,33 - 2,15 (m, 4 H), 2,15 - 1,79 (m, 6 H), 1,60 - 1,40 (m, 2 H), 1,01 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 0,82 (q, J = 11,7 Hz, 1 H). EM: m/z = 477 [M + H]+. Isômero 2: 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,93 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,79 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,61 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,79 - 3,63 (m, 3 H), 3,26 (d, J = 12,9 Hz, 1 H), 3,10 (s, 2 H), 2,96 (d, J = 11,7 Hz, 1 H), 2,75 (s, 2 H), 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 3 H), 2,41 - 2,11 (m, 4 H), 2,07 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 1,92 (d, J = 10,7 Hz, 2 H), 1,72 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 1,60 - 1,40 (m, 3 H), 1,11 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). EM: m/z = 477 [M + H]+. Exemplo 136: Separação de composto 545 e composto 546 (1-me- til-piperidin-4-ilmetil)-amida de ácido ((R)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)- 5, 5-difluoro-piperidina-3-carboxílico e (1-metil-piperidin-4-ilmetil)- amida) de ácido (S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5, 5-difluoro-piperi- dina-3-carboxílico

[00948] Os compostos títulos foram isolados por meio de cromato- grafia de SFC quiral de composto 531. (Coluna: CHIRALPAK 10 x 250 mm ADH; Co-Solvente de CO2 (Solvente B): Metanol com 0,5% de di- metiletilamina; Método Isocrático: 45% de Co-Solvente a 5 mL/min; Pressão de sistema: 100 bar; Temperatura de coluna: 35°C). Isômero 1: EM: m/z = 428 [M + H]+. Isômero 2: EM: m/z = 428 [M + H]+. Exemplo 137: Síntese de composto 552 (cloridrato de 7-((3R,5S)-3- amino-5-metil-piperidin-1-il)-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila)

[00949] Cloridrato de 7-((3R,5S)-3-amino-5-metil-piperidin-1-il)- benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila: cloridrato de 7-((3R,5S)-3-amino- 5-metil-piperidin-1-il)-benzo[1,2,5]tiadiazol-4-carbonitrila foi preparado de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-1-(7-ciano-benzo[1,2,5]tiadiazol-4- il)-5-metil-piperidin-3-il]-carbâmico usando método Q. Composto 552: 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 2 H), 8,16 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 8,3 Hz, 1 H), 4,94 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 4,65 (d, J = 11,9 Hz, 1 H), 3,13 (q, J = 12,6, 11,8 Hz, 1 H), 2,75 (t, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,16 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 1,88 (s, 1 H), 1,33 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,99 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). EM: m/z = 354 [M + H]+. Exemplo 138: Síntese de composto 567 (Ácido N-[(3R,5S)-5-metil- 1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-succinâmico)

[00950] Ácido N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-pi- peridin-3-il]-succinâmico: ácido N-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7] naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-succinâmico foi preparado de dicloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-ilamina e mono-metil succinato usando Método 37, seguidos por saponificação de éster para ácido carboxílico usando Método I para fornecer ácido N- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-metil-[1,7]naftiridin-5-il)-piperidin-3-il]-succinâmico em 71% de produção durante 2 etapas. Composto 567: EM: m/z = 357 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,02 (dd, J = 4,1, 1,7 Hz, 1 H), 8,44 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1 H), 8,10 (s, 1 H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 8,5, 4,1 Hz, 1 H), 4,04 - 3,97 (m, 1 H), 3,42 - 3,37 (m, 1 H), 3,27 - 3,20 (m, 1 H), 2,88 (s, 3 H), 2,47 - 2,35 (m, 4 H), 2,35 - 2,25 (m, 2 H), 2,09 - 1,91 (m, 2 H), 1,06 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 139: Síntese de composto 568 (1-Azetidin-1-il-2-[(3R,5S)- 5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-eta- nona)

[00951] terc-Butil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâmico: uma mistura de 5- bromo-8-trifluorometil-quinolina (600 mg; 2,0 mmol), terc-butil N- [(3R,5S)-5-metilpiperidin-3-il]carbamato (486 mg; 2,27 mmol), carbonato de césio (1345 mg; 4,1 mmol), 2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i-pro- póxi-1,1'-bifenila (48 mg; 0,1 mmol), cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2',6'-di-i- propóxi-1,1'-bifenil)[2-(2-aminoetilfenil)]paládio(II), aduto de metil-t-buti- léter (84 mg; 0,1 mmol) e tBuOH (15 mL) em tubo de micro-ondas de 20 mL foi desgaseificada e colocada em micro-ondas a 85oC durante 8 h. A mistura de reação foi filtrada. O filtrado foi concentrado. O cru foi pu-rificado por cromatografia sobre sílica gel, eluindo com acetato de etila e hexanos, para fornecer terc-butil éster de ácido [(3R5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (764 mg; 90%). EM: m/z = 410[M + H]+.

[00952] Metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-me- til-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético: bis(trimetilsilil)amida de lítio (2,3 mL; 2,38 mmol) foi adicionado a uma solução de terc-butil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâmico (750 mg; 1,8 mmol) e iodeto de potássio (30 mg; 0,18 mmol) em THF (2 mL) e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. Metil bromoacetato (0,8 mL; 9,1 mmol) foi adicionado à mistura de reação. A mistura resultante foi agitada a 60oC durante 2 dias. Após resfriar para temperatura ambiente, a mistura de reação foi interrompida bruscamente com uma solução de cloreto de amônio saturada e extraída com acetato de etila. A camada orgânica separada foi lavada com solução salina, secada e concentrada. O cru foi purificado por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18, 10 μM, OBD 30 x 250 mm, 50-95% de ACN em água com 0,1% de NH4OH) para fornecer metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}- acético (160 mg; 19%). EM: m/z = 482 [M + H]+.

[00953] terc-Butil éster de ácido (2-azetidin-1-il-2-oxo-etil)- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-car- bâmico: uma mistura de metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}- acético (25 mg; 0,05 mmol) e azetidina (0,14 mL; 2,0 mmol) em metanol (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação foi concentrada até a secura para dar origem a terc-butil éster de ácido (2-azetidin-1-il-2-oxo-etil)-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâmico bruto (25 mg), que foi usado diretamente para a reação seguinte. EM: m/z = 507 [M + H]+.

[00954] 1-Azetidin-1-il-2-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-qui- nolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona: 1-Azetidin-1-il-2-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona foi preparado de terc-butil éster de ácido (2-azetidin-1-il-2-oxo-etil)- [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-carbâ- mico usando Método Q. O cru foi purificado por HPLC preparativa (co-luna XBridge Prep C18, 10 μM, OBD 30 x 250 mm, 10-60% de ACN em água com 0,1% de NH4OH) para fornecer 1-azetidin-1-il-2-[(3R,5S)-5- metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona (18 mg; 90%). Composto 568: EM: m/z = 407 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol- d4, ppm) δ 8,96 (dd, J = 4,2, 1,8 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,49 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,28 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,24 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 4,08 (t, J = 7,8 Hz, 2 H), 3,74 - 3,65 (m, 1 H), 3,62 (s, 2 H), 3,45 - 3,35 (m, 2 H), 2,69 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,47 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,38 (q, J = 7,8 Hz, 2 H), 2,34 - 2,26 (m, 1 H), 2,23 - 2,06 (m, 1 H), 1,15 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00955] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga:

[00956] Composto 569 (1-Azetidin-1-il-2-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-tri- fluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona): A partir de metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético e metilamina. EM: m/z = 381 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,95 (dd, J = 4,3, 1,7 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,62 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,72 - 3,63 (m, 1 H), 3,59 (bs, 2 H), 3,43 - 3,35 (m, 1 H), 3,32 - 3,27 (m, 1 H),2,80 (s, 3 H), 2,67 (t, J = 10,9 Hz, 1 H), 2,46 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,28 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 2,22 - 2,07 (m, 1 H), 1,13 (q, J = 11,8 Hz, 1 H), 1,05 (d, J = 6,6 Hz, 3 H).

[00957] Composto 570 (1-Azetidin-1-il-2-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-tri- fluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-etanona): A partir de metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluoro- metil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético e amônia. EM: m/z = 367 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, ppm) δ 8,96 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,46 (s, 2 H), 8,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,63 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,78 - 3,56 (m, 3 H), 3,39 (dd, J = 11,9, 4,0 Hz, 2 H), 2,69 (t, J = 10,8 Hz, 1 H), 2,47 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,30 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,22 - 2,10 (m, 1 H),, 1,15 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 1,06 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 140: Síntese de composto 571 (ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-acético)

[00958] Dicloridrato de metil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8- trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamino]-acético: uma solução de metil éster de ácido {terc-butoxicarbonil-[(3R,5S)-5-metil-1-(8-tri- fluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-amino}-acético (18 mg; 0,04 mmol) e HCl a 4,0 M em dioxano (186 μL; 0,75 mmol) em metanol (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura de reação foi concentrada até a secura para dar origem a dicloridrato de metil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pi- peridin-3-ilamino]-acético cru (17 mg; > 99%), que foi usado para a reação seguinte diretamente. EM: m/z = 382 [M + H]+.

[00959] Ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)- piperidin-3-ilamino]-acético: uma solução de dicloridrato de metil éster de ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3- ilamino]-acético (17 mg; 0,04 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (9,4 mg; 0,2 mmol) em THF (1 mL) e água (1 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e em seguida purificada por HPLC preparativa (coluna XBridge Prep C18, 10 μM, OBD 30 x 250 mm, 5-60% de ACN em água com 0,1% de ácido fórmico) para fornecer ácido [(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin- 5-il)-piperidin-3-ilamino]-acético (11 mg; 80%). Composto 571: EM: m/z = 368 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,03 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,49 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,1 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,73 - 3,64 (m, 1 H), 3,48 - 3,41 (m, 1 H), 3,34 - 3,30 (m, 1 H), 3,28 (d, J = 4,6 Hz, 2 H), 2,62 (t, J = 11,0 Hz, 1 H), 2,41 (t, J = 11,4 Hz, 1 H), 2,20 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 2,07 - 1,95 (m, 1 H), 1,09 (q, J = 12,0 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). Exemplo 141: Síntese de composto 580 (1-[(3R,5S)-1-(8-ciano-qui- nolin-5-il)-5-trifluorometil-piperidin-3-il]-3-(3,3-difluoro-ciclobutil- metil)-ureia)

[00960] 1 -[(3R,5S)-1 -(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-pipe- ridin-3-il]-3-(3,3-difluoro-ciclobutilmetil)-ureia: uma solução de clori- drato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil-piperidin-1-il)-quinolina-8- carbonitrila (60 mg; 0,17 mmol) e 1,1’-carbonildiimidazol (30 mg; 0,18 mmol) em DMF (1 mL) foi agitada durante 1 hora e em seguida adicionado cloridrato de C-(3,3-difluoro-ciclobutil)-metilamina (32 mg; 0,20 mmol) e a mistura de reação foi agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: Coluna, XBridge C18 OBD Prep, 5 um, 19 mm x 250 mm; Fase móvel, acetonitrila em água (com 10 mmol/L de NH4OH), 10% a 80% de gradiente durante 25 min; Detector, UV 254 nm, para fornecer 1-[(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluoro- metil-piperidin-3-il]-3-(3,3-difluoro-ciclobutilmetil)-ureia (6,8 mg, 9%) como um sólido branco. Composto 580: HPLC: <99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,03 min. EM: m/z = 468,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,58 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,13 (d, J = 7,7 Hz, 2 H), 3,99 (s, 1 H), 3,58 (t, J = 10,3 Hz, 2 H), 3,12 (qt, J = 13,2, 6,0 Hz, 3 H), 2,93 (t, J = 11,5 Hz, 1 H), 2,64 - 2,54 (m, 2 H), 2,35 - 2,16 (m, 4 H), 1,46 (q, J = 12,2 Hz, 1 H).

[00961] Os seguintes compostos foram sintetizados de uma maneira análoga: Composto 581 ([(3R,5S)-1-(8-ciano-quinolin-5-il)-5-trifluorometil-pi- peridin-3-il]-amida de ácido (3R,4S)-3,4-difluoro-pirrolidina-1-car- boxílico): A partir de cloridrato de 5-((3R,5S)-3-amino-5-trifluorometil- piperidin-1-il)-quinolina-8-carbonitrila e cloridrato de (3R,4S)-3,4-diflu- oro-pirrolidina. HPLC: <99% de pureza, Tempo de Retenção = 3,73 min. EM: m/z = 454,5 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,06 (dd, J = 4,2, 1,6 Hz, 1 H), 8,59 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1 H), 8,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,39 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 5,40 - 5,18 (m, 3 H), 4,06 (s, 2 H), 3,68 (dd, J = 12,6, 5,9 Hz, 2 H), 3,64 - 3,55 (m, 3 H), 3,47 - 3,35 (m, 3 H), 2,92 (t, J = 11,6 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,20 (d, J = 12,0 Hz, 1 H), 1,63 (q, J = 12,4 Hz, 2 H). Composto 582 (1-(3,3-difluoro-ciclobutilmetil)-3-[(3R,5S)-5-metil-1- (8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-il]-ureia): A partir de clori- drato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-piperidin-3-ila- mina e cloridrato de C-(3,3-difluoro-ciclobutil)-metilamina. HPLC: <99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,39 min. EM: m/z = 457,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,66 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,20 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,02 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 5,93 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 3,61 - 3,51 (m, 1 H), 3,35 (s, 1 H), 3,11 (qt, J = 13,3, 6,1 Hz, 2 H), 2,62 - 2,52 (m, 2 H), 2,41 (t, J = 11,0 Hz, 2 H), 2,32 - 2,16 (m, 3 H), 2,02 (s, 2 H), 1,02 (q, J = 11,9 Hz, 1 H), 0,95 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Composto 583 ([(3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil-quinolin-5-il)-pi- peridin-3-il]-amida de ácido (3R,4S)-3,4-difluoro-pirrolidina-1-car- boxílico): A partir de cloridrato de (3R,5S)-5-metil-1-(8-trifluorometil- quinolin-5-il)-piperidin-3-ilamina e cloridrato de (3R,4S)-3,4-difluoro-pir- rolidina. HPLC: <99% de pureza, Tempo de Retenção = 4,08 min. EM: m/z = 44,3,4 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6, ppm) δ 9,01 (dd, J = 4,2, 1,7 Hz, 1 H), 8,53 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,67 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 6,23 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 5,21 (dd, J = 9,6, 5,5 Hz, 2 H), 3,94 (s, 1 H), 3,73 - 3,49 (m, 3 H), 3,49 - 3,32 (m, 4 H), 2,48 (s, 3 H), 2,40 (t, J = 11,3 Hz, 1 H), 2,12 - 1,96 (m, 2 H), 1,20 (q, J = 12,1 Hz, 1 H), 0,96 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). Exemplo 142: Ensaio de Célula HEK

[00962] Em 384 Placas de Cultura (Corning 3707) foram colocadas 5000 c/p de células HEK TLR7/NFKb em 30 uL de DMEM sem vermelho fenila (gibco#31053) e 10% i.a. FCS e 2 mM L-ZGLuta- mina. As células foram incubadas durante 24 horas a 37oC, e dióxido de carbono a 10% e 90% de umidade relativa. 3 uL de controles, padrões, e compostos foram dispensados em cavidades, incubados durante 30 minutos, em seguida 3 uL de agonista de R*48 em Hepes a 20 mM foram adicionados. Após a incubação durante 5 horas, eles foram deixados descansar em temperatura ambiente durante 15 min. A isto foram adicionados 10 uL de reagente de substrato Steady-Glo e agitada placa de ensaio durante 5 minutos a 1500 rpm. A placa de ensaio foi deixada estabelecer durante 30 minutos em temperatura ambiente e em seguida a placa foi lida em EnVision.

[00963] Os resultados são fornecidos na seguinte tabela. A: IC50< 1 uM B: IC50: 1 uM -10 uM C: IC50> 10 uM Exemplo 77. Preparações Farmacêuticas

[00964] (A) Frasconetes de injeção: uma solução de 100 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção e 5 g de fosfato de hidrogênio de dissódio em 3 l de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido hidroclórico a 2 N, filtrada estérila, transferida em frasconetes de injeção, é liofilizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.

[00965] (B) Supositórios: uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção é derretida com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau, é vertida em moldes e é deixada resfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.

[00966] (C) Solução: uma solução é preparada de 1 g de um ingredi ente ativo de acordo com a invenção, 9,38 g de NaH2PO4^2 H2O, 28,48 g de Na2 HPO4 • 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 mL de água bidestilada. O pH é ajustado para 6,8, e a solução é preparada até 1 l e esterilizada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.

[00967] (D) Unguento: 500 mg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são misturados com 99,5 g de vaselina sob condições assépticas.

[00968] (E) Comprimidos: uma mistura de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de estearato de magnésio é prensada para fornecer comprimidos de uma maneira convencional de uma tal forma que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo.

[00969] (F) Comprimidos revestidos: os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente são revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e corante.

[00970] (G) Cápsulas: 2 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção sçao introduzidos em cápsulas de gelatina duras de uma maneira convencional de uma tal forma que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo.

[00971] (H) Ampolas: uma solução de 1 kg de um ingrediente ativo de acordo com a invenção em 60 l de água bidestilada é filtrada estérila, transferida em ampolas, é liofilizada sob condições estéreis e é selada sob condições estéreis. Cada ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

[00972] (I) Spray de inalação: 14 g de um ingrediente ativo de acordo com a invenção são dissolvidos em 10 l de solução de NaCl isotônica, e a solução é transferida em recipientes spray comercialmente disponíveis com um mecanismo de bomba. A solução pode ser pulverizada na boca ou nariz. Um jato de spray (cerca de 0,1 mL) corresponde a uma dose de cerca de 0,14 mg.

[00960] Enquanto algumas modalidades desta invenção são descritas aqui, é aparente que os exemplos básicos podem ser alterados para fornecer outras modalidades que utilizam os compostos e métodos desta invenção. Portanto, será apreciado que o escopo desta invenção deve ser definido pelas reivindicações anexas ao invés de pelas modalidades específicas que foram representadas por meio de exemplo.

Claims (7)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre: ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto N° 71, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto N° 72, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é o composto N° 73, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, e um adjuvante, carreador, ou veículo farmaceutica- mente aceitável.

6. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou de um sal fisiologicamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratar um distúrbio mediado por TLR7/8 em um paciente em neces-sidade do mesmo.

7. Uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o distúrbio é selecionado dentre artrite reumatoide, artrite psoriática, osteoartrite, lúpus eritematoso sistêmico, nefrite lúpica, es- pondilite Ancilosante, osteoporose, esclerose sistêmica, esclerose múl- tipla, psoríase, diabetes tipo I, diabetes tipo II, doença inflamatória intestinal (doença de Cronh e colite ulcerativa), hiperimunoglobulinemia D e síndrome de febre periódica, síndromes periódicas associadas com criopirina, síndrome de Schnitzler, artrite idiopática juvenil sistêmica, doença de Still de início na idade adulta, Gota, Pseudogota, síndrome SA- PHO, doença de Castleman, Sepse, acidente vascular cerebral, atero- esclerose, doença celíaca, DIRA (deficiência de antagonista de receptor de IL-1), doença de Alzheimer, doença de Parkinson, e câncer.