KR101861937B1 - 신경변성 장애의 치료를 위한 신경성 제제로서의 피라진-2-카복스아마이드 - Google Patents

신경변성 장애의 치료를 위한 신경성 제제로서의 피라진-2-카복스아마이드 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 대응 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112016045180694-pct00099

상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 시아노로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 임의적으로 추가의 N, O 또는 S 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이는 임의적으로 하이드록시로 치환되고;
R3은, 할로겐이거나,
하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나,
저급 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나,
3,6-다이하이드로-피란-4-일이거나, 또는
하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 피페리딘-1-일이다.
상기 화학식 I의 화합물은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용의 치료에서 사용될 수 있다.

Description

신경변성 장애의 치료를 위한 신경성 제제로서의 피라진-2-카복스아마이드{PYRIDO[4,3-B]PYRAZINE-2-CARBOXAMIDES AS NEUROGENIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF NEURODEGENERATIVE DISORDERS}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 라세미 혼합물 또는 이의 대응 거울상이성질체 및/또는 광학 이성질체에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112017085064959-pct00100
상기 식에서,
R1은 수소이고;
R2는 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 시아노로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이고;
또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 임의적으로 추가의 N, O 또는 S 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이는 임의적으로 하이드록시로 치환되고;
R3은, 할로겐이거나,
하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 페닐, 시아노, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알콕시, 하이드록시로 치환된 저급 알킬이거나,
저급 알킬 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 헤테로아릴이거나,
3,6-다이하이드로-피란-4-일이거나, 또는
하나 이상의 할로겐으로 임의적으로 치환된 피페리딘-1-일이다.
본 발명의 화합물은 신경 줄기 세포(neural stem cell; NSC)로부터 신경발생을 자극하는 것으로 밝혀졌다.
신경발생(neurogenesis)은 성장중인 뇌 및 성인 뇌에서 발생한다. 개념상으로, 신경발생의 과정은 다음 4단계로 나뉠 수 있다: (i) NSC의 증식; (ii) NSC의 뉴런 운명 결정; (iii) 새로운 뉴런의 생존 및 성숙; 및 (iv) 새로운 뉴런의 뉴런 네트워크로 기능적 통합.
성인 신경발생은 새로운 기능적 뉴런이 성인 신경 줄기 세포로부터 발생되는 성인 뇌에서 전 생애에 걸쳐 발생하는 발달 중인 과정이다. 생리학적 조건하에서의 구조적 성인 신경발생은 주로 하기 2개의 "신경성(neurogenic)" 뇌 영역에서 발생한다: 1) 새로운 치상 과립 세포가 생성되는 해마의 치상회의 과립하 지역(SGZ), 2) 새로운 뉴런이 생성된 후에 부리쪽 이동 줄기(rostral migratory stream, RMS)를 통해 후신경구로 이동하여 개재 뉴런이 되는 측뇌실의 부뇌실 지역(SVZ).
광범위한 증거는, 정확한 기능은 밝혀지지 않았지만 성인 해마의 신경발생이 인지 및 정서 상태에 중요한 역할을 하는 것을 시사한다. 비교적 작은 수의 신생의 미립 뉴런이 치상회 내의 많은 개재 뉴런을 자극하고, 이들 각각은 신경발생-의존적 피드백 억제를 야기하는 수백의 성숙 미립 세포를 억제하기 때문에 전반적인 뇌 기능에 영향을 미칠 수 있다는 것이 주장되었다. 점화를 위한 저역치와 조합되어, 신생 뉴런은 전후사정에서 매우 미세한 변화에 대한 반응을 촉발한다. 이러한 과정에서의 장애는 정신 질환과 관련된 패턴 구분에서의 결함이 있는 행동으로 나타날 수 있다. 예를 들어, 성인 해마 신경발생은 인지 및 정서 능력, 예를 들어 육체적 운동, 풍족한 환경에 대한 노출과 관련되고, 전형적 항우울제는 성인 해마 신경발생 및 인지 및/또는 정서 상태를 부수적으로 촉진시키고, 만성 스트레스, 우울증, 수면 박탈 및 노화는 성인 신경발생을 감소시키며, 부정적 인지 및/또는 정서 상태와 관련된다(문헌[Neuron 70, May 26, 2011, pp 582 -588 and pp 687 - 702]; 및 국제 특허 출원 공개 제 WO 2008/046072 호). 흥미롭게도, 항우울제는 성인 해마 신경발생을 촉진시키고, 특정 행동에 대한 이의 효과는 신경발생의 자극을 요구한다. 다른 성인 CNS 영역에서 신경발생은 일반적으로 정상적 생리학적 조건하에 매우 제한되는 것으로 여겨지나, 손상, 예컨대 뇌졸중 및 뇌의 중심부 및 주변부의 손상 후에 유도될 수 있다.
따라서, 성인 신경발생의 자극은 정상 노화, 및 특히, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유발된 인지 기능장애("케모브레인(chemobrain)"), 다운 증후군, 자폐 범주성 장애, 청력 손실(문헌[Neuroscience, 167 (2010) 1216-1226; Nature Medicine, Vol. 11, number 3, (2005), 271-276]), 이명, 척수소뇌성 실조증, 근위축성 측삭 경화증, 다발성 경화증, 헌팅턴병, 뇌졸중, 및 방사선요법, 만성 스트레스, 또는 신경-활성 약물, 예컨대 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인의 남용으로 인한 장애(미국 특허 출원 공개 제 2012/0022096 호)를 비롯한 다양한 신경퇴화성 및 신경정신병성 질환에 대한 신경-재생 치료적 표적을 제공하는 것으로 여겨진다.
성인 신경발생의 자극은 또한, 시각 신경병증(문헌[S. Isenmann, A. Kretz, A. Cellerino, Progress in Retinal and Eye Research, 22, (2003) 483]) 및 황반 변성(문헌[G. Landa, O. Butovsky, J. Shoshani, M. Schwartz, A. Pollack, Current Eye Research 33, (2008) 1011])에 대한 치료 표적을 제공한다.
그러므로, 성인 신경발생의 화학적 자극은, 새로운 재생 방안 및 신경 질환 및 신경정신 장애의 치료용 신규 약물을 개발할 기회를 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은, 신경발생을 조절하는 화합물을 규명하는 것이다. 화학식 I의 화합물이 이러한 영역에서 활성이고, 따라서 이는, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성, 또는 신경-활성 약물(예컨대, 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인)의 남용으로 인한 장애의 치료에 사용될 수 있다.
화학식 I의 화합물에 가장 바람직한 징후는 알츠하이머병, 우울증, 불안 장애 및 뇌졸중이다.
본 발명은,화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이때, 이는 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물 또는 이들의 거울상이성질적으로 또는 부분입체이성질적으로 순수한 형태에도 적용됨), 약학적 활성 물질로서의 상기 화합물, 이의 제조 방법, 및 신경발생, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 경도 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애("케모브레인"), 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법, 만성 스트레스, 시각 신경병증 또는 황반 변성, 또는 신경-활성 약물(예컨대, 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 또는 코카인)의 남용으로 인한 장애의 치료 또는 예방에서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 목적은, 화학식 I의 화합물을 함유하는 약학 조성물이다.
본 발명의 다른 목적은, 전술된 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 다른 목적은, 정신분열증, 강박성 인격 장애, 주요 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 정상 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 및 방사선 요법, 만성 스트레스 또는 신경-활성 약물(예컨대, 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인)의 남용으로 인한 장애의 치료 방법이며, 상기 방법은, 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 실시양태는, R1이 수소이고, R2가 수소, 저급 알킬, 벤질, 하이드록시로 치환된 저급 알킬, 또는 시아노로 임의적으로 치환된 사이클로알킬이고, R3이 상기에 기재된 바와 같은, 화학식 I의 화합물이며, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-클로로페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-(1-시아노사이클로프로필)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-벤질-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-벤질-8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2,4-다이클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(6-클로로피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(3,4-다이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-벤질-8-(피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-시아노페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-3급-부틸-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(2-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드, 또는
N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(6-메틸피리딘-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드.
본 발명의 하나의 추가 실시양태는, R1 및 R2가 이들이 부착된 N-원자와 함께, 임의적으로 추가의 N, O 또는 S 고리 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬 기를 형성하고, 이는 임의적으로 하이드록시로 치환된, 화학식 I의 화합물이며, 예컨대 하기 화합물들이 있다:
(8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노)메탄온,
(8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노)메탄온,
모폴리노(8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)(8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
(8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
[8-(4-클로로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2-일]-(1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)메탄온,
(1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)-[8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리도[3,4-b]피라진-2-일]메탄온,
(8-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
8-(2,4-다이클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
(8-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
(3-하이드록시피롤리딘-1-일)(8-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
(8-(6-클로로피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
(8-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
(8-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
(8-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온, 또는
(8-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온.
본원에 사용된 일반적 용어의 하기 정의는, 해당 용어가 단독으로 나타나든 또는 조합으로 나타나든 상관없이 적용된다.
본원에서, 용어 "저급 알킬"은, 1 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄소 쇄를 포함하는, 포화된, 즉 지방족 탄화수소 기를 나타낸다. "알킬"의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필이다.
용어 "알콕시"는, -O-R' 기(이때, R'은 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬임)를 나타낸다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 CF3이다.
용어 "할로겐으로 치환된 저급 알콕시"는, 하나 이상의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시 기를 나타낸다. 바람직한 기는 OCF3이다.
용어 "하이드록시로 치환된 저급 알킬"은, 하나 이상의 수소 원자가 하이드록시 기로 대체된, 상기 정의된 저급 알킬 기를 나타낸다. 바람직한 기는 CH(CH3)C(OH)(CH3)2이다.
용어 "사이클로알킬"은, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 탄소 고리를 나타낸다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, N, O 또는 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 비방향족 고리를 포함한다. 이런 기는 피페리딘일, 모폴린일, 피롤리딘일, 피페라진일 또는 1,1-다이-옥소-티오모폴린일이다.
용어 "헤테로아릴"은, 하나 이상의 고리를 형성하는 5 내지 10개의 고리 원자를 함유하는 탄소환 고리계를 나타내며, 여기서 하나 이상의 탄소 원자는 O, N 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체되고, 하나 이상의 고리가 방향족 성질을 갖는 것으로서, 예컨대 옥사졸일, 피리딜, 티오펜일, 퀴놀린일, 피롤일, 퓨릴, 벤조이미다졸일, 이미다졸일, 피라졸일 등이 있다. 가장 바람직한 기는 피리딜 및 피라졸일이다.
용어 "할로겐"은, 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 나타낸다.
본 발명의 신규한 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당분야에 공지된 방법에 의해, 예를 들어 후술되는 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이러한 방법은,
(a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 4]
Figure 112016045180694-pct00002
[화학식 2]
NHR1R2
[화학식 I]
Figure 112016045180694-pct00003
또는
(b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
[화학식 I-1]
Figure 112016045180694-pct00004
[화학식 3]
Figure 112016045180694-pct00005
[화학식 I]
Figure 112016045180694-pct00006
를 포함한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조는 순차적 또는 수렴적 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성을 하기 반응식 1에 도시한다. 반응의 수행 및 생성된 생성물의 정제를 수행하기 위해 요구되는 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 방법의 설명에 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시하지 않는 한 본원에 제시되는 의미를 가진다.
보다 상세히, 화학식 I의 화합물은 하기에 제시되는 방법, 실시예에 제시되는 방법 또는 유사 방법에 의해 제조될 수 있다. 개별적 반응에 대한 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 반응 순서는 하기 반응식 1에 나타낸 것에 제한되지 않으나, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변할 수 있다. 출발 물질은 시판되거나 하기에 제시되는 방법과 유사한 방법, 명세서 또는 실시예에 인용된 참고 문헌에 개시된 방법 또는 당분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112016045180694-pct00007
화학식 4의 전구체 화합물은 당해 업계에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 다이옥산 및 물 중 8-브로모-2-메틸-피리도[3,4-b]피라진(화학식 5) 및 화학식 3의 보론산 및 탄산 세슘의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II) 다이클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로써 화학식 6의 화합물을 수득하였다.
또한, 화학식 6의 8-치환된-2-메틸피리도[4,3-b]피라진을 다이옥산 중에서 이산화 셀레늄과 합치고, 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 알데하이드를 물 중에서 t-부탄올, 2-메틸부트-2-엔, 아염소산 나트륨 및 인산이수소나트륨과 합치고, 실온에서 밤새 교반하여 화학식 4의 화합물을 수득하였다. 또한, 8-브로모-2-메틸-피리도[3,4-b]피라진(화학식 5)을 예컨대 이산화 셀레늄으로 산화시키고, 이어서 아염소산 나트륨으로써 산화시켜 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-2-카복실산(화학식 1)을 수득하고, 이어서 화학식 8의 화합물로 에스터화시킨 후, 이를 화학식 10의 화합물(X=CF2)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 수득하고, 에스터 절단에 의해 화학식 4의 화합물을 형성하였다.
더욱 상세하게는, 다이옥산 중 8-브로모-2-메틸피리도[3,4-b]피라진(화학식 5)와 이산화 셀레늄의 혼합물을 3시간 동안 100℃에서 가열하였다. 생성된 알데하이드를 물 중에서 t-부탄올, 2-메틸부트-2-엔, 아염소산 나트륨 및 인산이수소나트륨과 합치고, 실온에서 2일 동안 교반하여 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-2-카복실산(화학식 1)을 수득하였다.
다이메틸폼아마이드 중 화학식 1의 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-2-카복실산, N,N-다이이소프로필에틸아민 및 O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU)의 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 상응하는 화학식 2의 아민을 첨가하고, 교반을 밤새 지속하여 화학식 I-1의 화합물을 수득하였다.
또한, 다이옥산 및 물 중 화학식 I-1의 8-브로모-피리도[3,4-b]피라진-2-카복실산 아마이드 및 화학식 3의 보론산 및 탄산 세슘의 현탁액에 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드를 첨가하였다. 이 혼합물을 3시간 동안 80℃에서 교반하였다. 증류에 의해 용매를 제거하고, 크로마토그래피로써 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
또는, 다이클로로메탄 중 화학식 4의 8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산 및 1,1'-카보닐다이이미다졸을 상응하는 화학식 2의 아민과 합쳤다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하여 화학식 I의 화합물을 수득하였다.
다이클로로메탄 중 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(화학식 1) 및 옥살릴 클로라이드의 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 후, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 진공에서 농축시키고, 다이클로로메탄 중에 용해시켰다. 메탄올을 첨가하고, 그 혼합물을 진공에서 농축시켜 메틸-8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실레이트(화학식 8)를 수득하였다.
톨루엔(6.0 ml) 중 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실레이트(화학식 8) 및 탄산 세슘의 현탁액을 팔라듐(II) 아세테이트 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP) 및 4,4-다이플루오로피페리딘과 합쳤다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 가열하였다. 크로마토그래피로 정제하여 화학식 9의 화합물을 수득하였다. 다이옥산 및 물 중 메틸 8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복실레이트(화학식 9의 화합물)의 용액을 수성 리튬 하이드록사이드로 처리하였다. 산성화 및 추출에 의해 화학식 4의 화합물을 수득하였다.
화합물의 단리 및 정제
본원에 개시된 화합물 및 중간체의 단리 및 정제는 필요에 따라 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 컬럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층 크로마토그래피, 분취 저압 또는 고압 액체 크로마토그래피, 또는 이들 절차의 조합에 의해 수행될 수 있다. 적합한 분리 및 단리 절차의 구체적 예시는 하기 제조 및 실시예를 참고할 수 있다. 그러나, 다른 균등한 분리 또는 단리 절차도 당연히 사용될 수 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미체 혼합물을 키랄 HPLC를 사용하여 분리할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 염
화학식 I의 화합물은 염기성이고, 대응 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 이러한 전환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산, 예컨대 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 등, 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 석신산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 벤조산, 시남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등으로 처리하여 달성된다. 전형적으로, 자유 염기는 비활성 유기 용매(예컨대, 다이에틸 에터, 에틸 아세테이트, 클로로폼, 에탄올 또는 메탄올 등) 및 유사한 용매에 첨가된 산에 용해된다. 온도는 0 내지 50℃로 유지된다. 생성된 염은 자발적으로 침전되거나, 덜 극성인 용매를 갖는 용액으로부터 석출될 수 있다.
염기성의 화학식 I의 화합물의 산 부가 염은 적어도 화학량론적 당량의 적합한 염기, 예컨대 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨, 탄산 칼륨, 중탄산 나트륨, 암모니아 등으로 처리하여 상응하는 자유 염기로 전환될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 유용한 부가염은 가치있는 약리학적 특성을 보유한다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 신경성 제제로서 활성을 가는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 화합물을 하기 제시되는 시험에 따라 조사하였다.
신경 발생 분석
신경 줄기 세포 증식 분석
소분자의 신경성 특성을, 과거에 개시된 바와 같이 이중 스마드(smad) 억제를 통해 유도된 신경 줄기 세포(NSC)로부터 유도된 인간 배아 줄기 세포의 증식을 기반으로 측정하였다(문헌[Chambers, S.M., et al., Highly efficient neural conversion of human ES and iPS cells by dual inhibition of SMAD signaling, Nature biotechnology, 2009. 27(3): p. 275-80.]). 화합물 반응은, 4일 동안 배양한 후에, ATP 수준에 기반한 세포 증가에 의해 측정하였다(프로메가:셀티터글로(Promega:CellTiterGlo, 등록상표)). NSC를 해동하고, 3회 계대배양을 통해 확장시켰다. 제14일에, NSC를 폴리오르니틴/라미닌 코팅된 384 웰 플레이트에 38 μL의 배지 부피 중의 21,000개의 세포/cm2의 세포 밀도로 시딩하였다. 세포 시딩 후 4시간 후에, 본 발명의 화합물 용액을 2 μl의 부피로 첨가하였다. 본 발명의 화합물의 모액(물, 5% DMSO)을 희석하여 8 μM 내지 8 nM 범위의 투여량 반응을 수득한다. 대조구를 일관되게 처리하여, 세포의 신경성 특성을 측정하였다:
음성(중성) 대조구는 세포 배양 배지(최종 DMSO 농도: 0.25%)였다.
양성 대조구는 하기와 같았다:
1. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml FGF2(최종 DMSO 농도: 0.1%).
2. 세포 배양 배지 + 20 ng/ml EGF(최종 DMSO 농도: 0.1%).
3. 세포 배양 배지 + 100 ng/ml Wnt3a(최종 DMSO 농도: 0.1%).
37℃, 5% CO2에서 항온처리 4일 후에, 웰 당 ATP의 양을 정량화한다. ATP 농도는 세포 수에 비례한다. ATP는 프로메가 셀티터글로(등록상표) 키트를 사용함으로써 정량화한다. 셀티터글로(등록상표) 시약은 세포 용해 완충제, 열안정성 루시페라제(울트라글로(UltraGlo, 상표명) 재조합형 루시페라제), 마그네슘 및 루시페린을 함유한다. 루시페린은, 옥시루시페린, AMP 및 광을 생성하는 ATP와 반응한다. 발광 신호는 ATP 함량에 비례한다. 음성(중성) 대조구의 값은 16개의 대조구 웰을 평균내어 각각의 분석 플레이트에 대해 측정한다. 신경성 화합물 응답은 (화합물/음성 대조구)*100으로 각각의 화합물에 대해 계산한다. 투여량 반응 곡선으로부터의 EC150 값을 각각의 시험 화합물에 대해 측정한다. EC150은 대조구(100%)의 150% 활성에 도달될 때의 화합물 농도이다. 하기 표 1에 도시되는 바와 같이, 바람직한 화합물은 3.0 μM 미만 범위의 EC150(μM)을 나타낸다.
[표 1]
실시예 및 EC150 데이터 목록
Figure 112016045180694-pct00008
Figure 112016045180694-pct00009
Figure 112016045180694-pct00010
Figure 112016045180694-pct00011
Figure 112016045180694-pct00012
Figure 112016045180694-pct00013
Figure 112016045180694-pct00014
Figure 112016045180694-pct00015
Figure 112016045180694-pct00016
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 약제, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 약학 제제는, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는, 예를 들어 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사액의 형태로 비경구적으로 수행될 수도 있다.
화학식 I의 화합물은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 및 이의 염 등은, 예를 들어 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 성질에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다. 좌제에 적합한 담체는, 예를 들어 천연 및 경화 오일, 왁스, 지방, 반액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 조절용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이는 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적 비활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이며, 하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가 염, 및 필요한 경우, 하나 이상의 다른 치료적으로 가치있는 성분을 하나 이상의 치료학적 비활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 제공하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조 방법도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 징후는, 중추 신경계의 장애를 포함하는 것, 예를 들어 우울증, 정신병, 파킨슨병, 불안, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD) 및 당뇨병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특정 경우에서 개별적 요구에 따라 조정될 것이다. 경구 투여의 경우, 성인에 대한 투여량은 약 0.01 mg/일 내지 약 1000 mg/일의 화학식 I의 화합물 또는 대응하는 양의 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 변할 수 있다. 일일 투여량은 단일 투여량 또는 분할된 투여량으로 투여될 수 있으며, 또한, 처방되는 것이 확인되는 경우, 이러한 상한을 초과할 수 있다.
정제 배합(습윤 과립화 )
Figure 112016045180694-pct00017
제조 절차
1. 항목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수로 과립화한다.
2. 50℃에서 과립을 건조한다.
3. 과립을 적합한 밀링 장치에 통과시킨다.
4. 항목 5를 첨가하고, 3분 동안 혼합하고, 적합한 프레스 상에서 압축한다.
캡슐 배합
Figure 112016045180694-pct00018
제조 절차
1. 적합한 혼합기에서 항목 1, 2 및 3을 30분 동안 혼합한다.
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전한다.
실시예 1
8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00019
a) 8- 브로모 -2- 메틸피리도[4,3-b]피라진
Figure 112016045180694-pct00020
50 ml 환저 플라스크에, 5-브로모피리딘-3,4-다이아민(1.00 g, 5.32 mmol) 및 2-옥소프로판알(0.96 g, 5.32 mmol)을 다이옥산(30.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 반응 혼합물을 5일 동안 100℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(1.00 g, 84%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 224.3, 226.3 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-2- 메틸피리도[4,3-b]피라진
Figure 112016045180694-pct00021
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-2-메틸피리도[4,3-b]피라진(500 mg, 2.23 mmol), 4-클로로페닐보론산(349 mg, 2.23 mmol) 및 탄산 세슘(800 mg, 2.45 mmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(81.6 mg, 112μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(618 mg, 92%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 256.4 [M+H]+.
c) 8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복실산
Figure 112016045180694-pct00022
25 ml 환저 플라스크에, 8-(4-클로로페닐)-2-메틸피리도[4,3-b]피라진(610 mg, 2.39 mmol) 및 이산화 셀레늄(1.48 g, 13.4 mmol)을 다이옥산(13 ml)과 조합하여 밝은 황색 혼합물을 제공하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 소결 유리를 통해 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 2:98)로 정제하였다. 순수한 분획을 진공에서 농축하고 t-부탄올(13 ml) 및 2-메틸부트-2-엔(4 ml)과 조합하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 물(13 ml) 중에 아염소산 나트륨(1.6 g, 17.7 mmol) 및 인산이수소나트륨(1.6 g, 13.4 mmol)을 서서히 가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물(13 ml)로 마쇄하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 조 물질을 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(295 mg, 43%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 284.4 [M-H]-.
d) 8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00023
25 ml 환저 플라스크에, 8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(195 mg, 683μmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(133 mg, 819μmol)을 다이클로로메탄(10 ml)과 조합하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 1시간 후, 염화 암모늄(183 mg, 3.41 mmol) 및 트라이에틸아민(345 mg, 476μl, 3.41 mmol)을 가했다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 이어서, 염화 암모늄(183 mg, 3.41 mmol) 및 트라이에틸아민(345 mg, 476μl, 3.41 mmol)을 다시 가하고, 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 10:90 내지 100:0)하고 다이에틸 에터/펜탄(0.5 ml/0.5 ml)으로 희석하여 표제 화합물(126 mg, 65%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 285.3 [M+H]+.
실시예 2
8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00024
a) 8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2- 카복실산
Figure 112016045180694-pct00025
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-2-메틸피리도[4,3-b]피라진(500 mg, 2.23 mmol) 및 이산화 셀레늄(1.39 g, 12.5 mmol)을 다이옥산(10 ml)과 조합하여 밝은 황색 혼합물을 제공하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 0:100 내지 2:98)로 정제하였다. 순수한 분획을 진공에서 농축하고 t-부탄올(10 ml) 및 2-메틸부트-2-엔(3 ml)과 조합하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 물(10 ml) 중에 아염소산 나트륨(1.5 g, 16.6 mmol) 및 인산이수소나트륨(1.5 g, 12.5 mmol)을 서서히 가하고, 혼합물을 주말에 걸쳐 실온에서 교반하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 물로 실온에서 15분 동안 마쇄하였다. 조 물질을 여과하고 진공에서 건조하여 표제 화합물(329 mg, 58%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 252.3, 254.3 [M-H]-.
b) 8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00026
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(324 mg, 1.28 mmol) 및 1,1'-카보닐다이이미다졸(227 mg, 1.4 mmol) 다이클로로메탄(10 ml)과 조합하여 갈색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서 염화 암모늄(341 mg, 6.38 mmol) 및 트라이에틸아민(645 mg, 889μl, 6.38 mmol)을 가하고 교반을 3시간 동안 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(65 mg, 20%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 253.3, 255.3 [M+H]+.
c) 8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00027
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(60 mg, 237μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(45.0 mg, 237μmol) 및 탄산 세슘(77.3 mg, 237μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(173 mg, 237μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 2시간 동안 교반했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제했다. 다이에틸 에터(1 ml)로 마쇄하여 표제 화합물(33 mg, 44%)을 회백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 319.4 [M+H]+.
실시예 3
8- 브로모 -N-(1- 시아노사이클로프로필 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00028
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(300 mg, 1.18 mmol), 1-아미노사이클로프로판카보니트릴(97.0 mg, 1.18 mmol) 및 트라이에틸아민(179 mg, 247μl)을 다이메틸폼아마이드(10.0 ml)와 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 494 mg, 1.3 mmol)를 가하고 실온에서 교반을 계속했다. 반응을 1시간 후에 완료했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고. 추출 및 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)하여 표제 화합물(220 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.4 [M+H]+.
실시예 4
(8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2-일)( 모폴리노 ) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00029
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(300 mg, 1.18 mmol), 모폴린(103 mg, 103μl 1.18 mmol) 및 트라이에틸아민(179 mg, 247μl, 1.77 mmol)을 다이메틸폼아마이드(10 ml)와 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 494 mg, 1.3 mmol)를 가하고 교반을 실온에서 계속했다. 반응을 1시간 후에 완료했다. 에틸 아세테이트에 의한 추출 및 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)는 표제 화합물(240 mg, 63%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.4, 235.4 [M+H]+.
실시예 5
8-(4- 클로로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00030
a) 8- 브로모 -N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00031
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(300 mg, 1.18 mmol), 3-아미노-2-메틸부탄-2-올(122 mg, 1.18 mmol) 및 트라이에틸아민(179 mg, 247μl, 1.77 mmol)을 다이메틸폼아마이드(10 ml)와 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 494 mg, 1.3 mmol)를 가하고 교반을 밤새 실온에서 계속했다. 에틸 아세테이트에 의한 추출 및 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)는 표제 화합물(218 mg, 54%)을 밝은 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 339.0, 341.0 [M+H]+.
b) 8-(4- 클로로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00032
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 4-클로로페닐보론산(23.1 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(96.1 mg, 295μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.8 mg, 14.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(52.3 mg, 96%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.5 [M+H]+.
실시예 6
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00033
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(28.0 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(96.1 mg, 295μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.8 mg, 14.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(58.2 mg, 98%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 405.6 [M+H]+.
실시예 7
8-(4- 클로로페닐 )-N-(1- 시아노사이클로프로필 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00034
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 157μmol), 4-클로로페닐보론산(24.6 mg, 157μmol) 및 탄산 세슘(102 mg, 314μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 무색 용액을 제공했다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(11.5 mg, 15.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(48.5 mg, 88%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 350.5 [M+H]+.
실시예 8
N-(1- 시아노사이클로프로필 )-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-카 복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00035
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 157μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(29.9 mg, 157μmol) 및 탄산 세슘(102 mg, 314μmol, Eq: 2.00)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 무색 용액을 제공했다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(11.5 mg, 15.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(54.7 mg, 76%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 384.5 [M+H]+.
실시예 9
(8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)( 모폴리노 ) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00036
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노) 메탄온(50 mg, 155μmol), 4-클로로페닐보론산(24.2 mg, 155μmol) 및 탄산 세슘(101 mg, 309μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(11.3 mg, 15.5μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(44.7 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.5 [M+H]+.
실시예 10
모폴리노(8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00037
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노) 메탄온(50 mg, 155μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(29.4 mg, 155μmol) 및 탄산 세슘(101 mg, 309μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(11.3 mg, 15.5μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(51.7 mg, 86%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.5 [M+H]+.
실시예 11
N-벤질-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00038
a) N-벤질-8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00039
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(170 mg, 669μmol) 및 3방울의 다이메틸폼아마이드를 다이클로로메탄(10 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 옥살릴 클로라이드(849 mg, 586μl, 6.69 mmol)를 가하고 교반을 1시간 동안 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시키고, 다이클로로메탄(10 ml) 중의 페닐메탄아민(71.7 mg, 669μmol) 및 트라이에틸아민(135 mg, 187μl, 1.34 mmol)의 혼합물에 가했다. 이어서, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 다이클로로메탄에 의한 추출 및 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)는 표제 화합물(159 mg, 69%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 343.5, 345.4 [M+H]+.
b) N-벤질-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00040
25 ml 환저 플라스크에, N-벤질-8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 146μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(27.7 mg, 146μmol) 및 탄산 세슘(94.9 mg, 291μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.7 mg, 14.6μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 15분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(56.3 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 409.6 [M+H]+.
실시예 12
N-벤질-8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00041
25 ml 환저 플라스크에, N-벤질-8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 146μmol), 4-클로로페닐보론산(22.8 mg, 146μmol) 및 탄산 세슘(94.9 mg, 291μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.7 mg, 14.6μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(37.8 mg, 69%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 375.5 [M+H]+.
실시예 13
8-(2,4- 다이클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00042
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 2,4-다이클로로페닐보론산(37.7 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 80℃로 가열하고 30분 동안 교반했다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(51.2 mg, 81%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.4, 321.4 [M+H]+.
실시예 14
8-(4- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00043
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-플루오로페닐보론산(27.6 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(33.4 mg, 63%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 269.1 [M+H]+.
실시예 15
8-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00044
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산(34.8 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(49.6 mg, 83%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 305.1 [M+H]+.
실시예 16
8-(2- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00045
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 2-플루오로페닐보론산(27.6 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 62%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 269.1 [M+H]+.
실시예 17
8-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00046
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(41.1 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(2x, 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(26 mg, 39%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
실시예 18
8-(6- 클로로피리딘 -3-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00047
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 6-클로로피리딘-3-일보론산(31.1 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(48 mg, 85%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286.1 [M+H]+.
실시예 19
8-(4-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00048
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(40.7 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(2x, 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(21 mg, 32%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 286.1 [M+H]+.
실시예 20
8-(2- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00049
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(41.1 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.1 [M+H]+.
실시예 21
8-(3-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00050
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(40.7 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(40 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 335.1 [M+H]+.
실시예 22
8-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00051
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(34.5 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(2x, 실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(33 mg, 55%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.1 [M+H]+.
실시예 23
8-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00052
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-클로로-3-플루오로페닐보론산(34.5 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(43.1 mg, 72%) 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 303.1 [M+H]+.
실시예 24
8-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00053
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(41.1 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(34.1 mg, 51%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 337.1[M+H]+.
실시예 25
8-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00054
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일보론산(25.3 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(30 mg, 59%)을 밝은 황색 오일로서 수득하였다. MS: m/e = 257.2[M+H]+.
실시예 26
8-(3-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00055
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(37.5 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(25 mg, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 319.2[M+H]+.
실시예 27
8-(3,4- 다이플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00056
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 3,4-다이플루오로페닐보론산(31.2 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(37.8 mg, 67%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 287.1 [M+H]+.
실시예 28
(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)(8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00057
a)(8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00058
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(800 mg, 3.15 mmol), 피롤리딘-3-올(274 mg, 3.15 mmol) 및 트라이에틸아민(478 mg, 658μl, 4.72 mmol)을 다이메틸폼아마이드(25.0 ml)와 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 1.32 g, 3.46 mmol)를 가하고 교반을 밤새 실온에서 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하였다. 다이에틸 에터(2 ml)로 마쇄하여 표제 화합물(104 mg, 10%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 323.0, 325.0 [M+H]+.
b)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)(8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00059
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(50 mg, 155μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(29.4 mg, 155μmol) 및 탄산 세슘(55.5 mg, 170μmol)을 다이옥산(5.0 ml) 및 물(0.5 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(5.66 mg, 7.74μmol)를 아르곤 하에 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(44.3 mg, 74%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2 [M+H]+.
실시예 29
8-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00060
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(30.0 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.00 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(18 mg, 33%)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 281.2 [M+H]+.
실시예 30
(8-(4- 클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00061
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(54 mg, 167μmol), 4-클로로페닐보론산(26.1 mg, 167μmol) 및 탄산 세슘(59.9 mg, 184μmol)을 다이옥산(5.0 ml) 및 물(0.5 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(6.11 mg, 8.36μmol)를 아르곤 하에 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 25:75 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(36.5 mg, 61%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 355.2 [M+H]+.
실시예 31
N-벤질-8-(피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00062
25 ml 환저 플라스크에, N-벤질-8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(45 mg, 131μmol), 피리딘-3-일보론산(16.1 mg, 131μmol) 및 탄산 세슘(47.0 mg, 144μmol)을 다이옥산(12.9 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(4.8 mg, 6.56μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(35 mg, 78%)을 회백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 342.2 [M+H]+.
실시예 32
[8-(4- 클로로페닐 )피리도[3,4-b]피라진-2-일]-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아진안 -4-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00063
a)(8- 브로모피리도[3,4-b]피라진 -2-일)-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아진안 -4-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00064
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(300 mg, 1.18 mmol), 티오모폴린-1,1-다이옥사이드(160 mg, 1.18 mmol) 및 트라이에틸아민(179 mg, 247μl, 1.77 mmol)을 다이메틸폼아마이드(10.0 ml)와 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 494 mg, 1.3 mmol)를 가하고 교반을 4시간 동안 실온에서 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트/물로 추출했다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(213 mg, 49%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.1 [M+H]+.
b) [8-(4- 클로로페닐 )피리도[3,4-b]피라진-2-일]-(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아진안 -4-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00065
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[3,4-b]피라진-2-일)-(1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)메탄온(70 mg, 189μmol), 4-클로로페닐보론산(29.5 mg, 189μmol) 및 탄산 세슘(67.6 mg, 207μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(6.9 mg, 9.43μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(72 mg, 95%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 403.1 [M+H]+.
실시예 33
(1,1- 다이옥소 -1,4- 티아진안 -4-일)-[8-[4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 ]피리도[3,4-b]피라진-2-일] 메탄온
Figure 112016045180694-pct00066
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[3,4-b]피라진-2-일)-(1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)메탄온(70 mg, 189μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(35.8 mg, 189μmol) 및 탄산 세슘(67.6 mg, 207μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(6.9 mg, 9.43μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(60 mg, 73%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 437.1 [M+H]+.
실시예 34
8-(4- 시아노페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00067
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 198μmol), 4-시아노페닐보론산(29.0 mg, 198μmol) 및 탄산 세슘(129 mg, 395μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(14.5 mg, 19.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(19.4 mg, 36%) 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 276.1 [M+H]+.
실시예 35
N-3급-부틸-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00068
a) 8- 브로모 -N-3급- 부틸피리도[4,3-b]피라진 -2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00069
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(200 mg, 787μmol), 2-메틸프로판-2-아민(57.6 mg, 82.7μl, 787μmol) 및 트라이에틸아민(119 mg, 165μl, 1.18 mmol)을 다이메틸폼아마이드(10 ml)와 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. (아자벤조트라이아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸암모늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 329 mg, 866μmol)를 가하고 교반을 실온에서 계속했다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 에틸 아세테이트/물로 추출했다. 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(156 mg, 64%)을 백색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 309.1, 311.1 [M+H]+.
b) N-3급-부틸-8-(4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00070
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-3급-부틸피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 162μmol), 4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(30.7 mg, 162μmol) 및 탄산 세슘(52.7 mg, 162μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(118 mg, 162μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 375.2 [M+H]+.
실시예 36
8-(2,4- 다이클로로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00071
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 2,4-다이클로로페닐보론산(28.1 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(52.8 mg, 162μmol)을 다이옥산(10.0 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(5.39 mg, 7.37μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 69%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 405.6, 407.7 [M+H]+.
실시예 37
8-(2- 클로로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00072
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 2-클로로페닐보론산(23.1 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(52.8 mg, 162μmol)을 다이옥산(10.0 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(5.39 mg, 7.37μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 92%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 371.7 [M+H]+.
실시예 38
(8-(4- 클로로 -2- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00073
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(18.9 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(38.8 mg, 119μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(3.96 mg, 5.42μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃ 로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 25:75 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(9.2 mg, 23%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.2 [M+H]+.
실시예 39
(8-(2,4- 다이클로로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00074
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 2,4-다이클로로페닐보론산(20.7 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(38.8 mg, 119μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(3.96 mg, 5.42μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 4시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(29 mg, 69%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.2, 391.2 [M+H]+.
실시예 40
(8-(2- 플루오로 -5-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00075
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(22.5 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(70.6 mg, 217μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.93 mg, 10.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(20.1 mg, 46%)을 무색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 407.3 [M+H]+.
실시예 41
(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)(8-(3-( 트라이플루오로메톡시 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00076
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 3-(트라이플루오로메톡시)페닐보론산(22.3 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(70.6 mg, 217μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.93 mg, 10.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(19.5 mg, 45%)을 무색 오일로서 수득했다. MS: m/e = 405.3[M+H]+.
실시예 42
8-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00077
a) 메틸 8- 브로모피리도[4,3-b]피라진 -2- 카복실레이트
Figure 112016045180694-pct00078
50 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(300 mg, 1.18 mmol)을 다이클로로메탄(10 ml) 및 10방울의 다이메틸폼아마이드와 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드(749 mg, 517μl, 5.9 mmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 이어서 1시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 다이클로로메탄(10 ml)에 용해시켰다. 이어서, 이를 0℃에서 서서히 과잉의 메탄올에 가했다. 1시간 교반 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 표제 화합물(148 mg, 47%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 268.0, 270.0 [M+H]+.
b) 메틸 8-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복실레이트
Figure 112016045180694-pct00079
25 ml 3구 플라스크에, 메틸 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복실레이트(100 mg, 373μmol) 및 탄산 세슘(365 mg, 1.12 mmol)을 톨루엔(6.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 팔라듐(II)아세테이트(8.38 mg, 37.3μmol) 및 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(BINAP, 46.5 mg, 74.6μmol) 및 4,4-다이플루오로피페리딘(45.2 mg, 373μmol)을 가했다. 반응 혼합물을 5시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(82 mg, 71%)을 밝은 적색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 309.2 [M+H]+.
c) 8-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복실산
Figure 112016045180694-pct00080
25 ml 환저 플라스크에, 메틸 8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복실레이트(80 mg, 260μmol)를 다이옥산(5.0 ml)과 조합하여 밝은 적색 용액을 제공하였다. 물(1.0 ml) 중에 수산화 리튬(7.46 mg, 311μmol)을 가하고 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 5 ml 물에 붓고, 수성 염산(2N)으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(5 x 25 ml)로 추출했다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 농축시키고, 진공에서 건조하여 표제 화합물(79 mg, 93%)을 밝은 적색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 293.3 [M-H]-.
d) 8-(4,4- 다이플루오로피페리딘 -1-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00081
25 ml 환저 플라스크에, 8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복실산(70 mg, 238μmol)을 다이클로로메탄(5.0 ml) 및 3방울의 다이메틸폼아마이드와 조합하여 적색 현탁액을 제공했다. 혼합물을 0℃로 냉각하고, 이어서 옥살릴 클로라이드(302 mg, 208μl, 2.38 mmol)를 서서히 가했다. 반응 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반하고, 이어서 30분 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 다이클로로메탄(5.0 ml)에 용해시키고, 트라이에틸아민(72.2 mg, 99.5μl, 714μmol) 및 수산화 암모늄(물 중 25%, 4.5 g, 5 ml, 128 mmol)의 혼합물을 0℃에서 가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 다이클로로메탄/물에 의한 추출 및 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 50:50 내지 100:0)는 표제 화합물(9 mg, 13%)을 주황색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 294.2 [M+H]+.
실시예 43
(8-(6- 클로로피리딘 -3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00082
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 6-클로로피리딘-3-일보론산(17.0 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(70.6 mg, 217μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.93 mg, 10.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(32 mg, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 356.2 [M+H]+.
실시예 44
(8-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00083
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 4-클로로-3-플루오로페닐보론산(18.9 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(38.8 mg, 119μmol)을 다이옥산(10.0 ml) 및 물(0.5 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(3.96 mg, 5.42μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 25:75 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 15%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 373.2 [M+H]+.
실시예 45
(8-(2- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00084
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(35 mg, 108μmol), 2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(22.5 mg, 108μmol) 및 탄산 세슘(70.6 mg, 217μmol)을 다이옥산(2.0 ml) 및 물(200μl)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.93 mg, 10.8μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 물질을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(11.2 mg, 25%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 407.3 [M+H]+.
실시예 46
8-(4- 클로로 -3- 플루오로페닐 )-N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00085
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 4-클로로-3-플루오로페닐보론산(25.7 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(96.1 mg, 295μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.8 mg, 14.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(34 mg, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 389.3 [M+H]+.
실시예 47
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(3,4,5- 트라이플루오로페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00086
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 3,4,5-트라이플루오로페닐보론산(25.9 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(96.1 mg, 295μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.8 mg, 14.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(50 mg, 87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 391.2 [M+H]+.
실시예 48
(8-(4-( 하이드록시메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일)메탄온
Figure 112016045180694-pct00087
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(40 mg, 124μmol), 4-(하이드록시메틸)페닐보론산(18.8 mg, 124μmol) 및 탄산 세슘(44.4 mg, 136μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(4.53 mg, 6.19μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 7:93)로 정제하여 표제 화합물(30.6 mg, 71%)을 갈색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 351.2 [M+H]+.
실시예 49
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카 복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00088
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(40 mg, 118μmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(24.5 mg, 118μmol) 및 탄산 세슘(42.3 mg, 130μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 황색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(4.31 mg, 5.9μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밤새 90℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0; 이어서 실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 5:95)로 정제하여 표제 화합물(12.5 mg, 31%)을 밝은 회색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 341.2 [M+H]+.
실시예 50
8-(1- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00089
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(100 mg, 395μmol), 1-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸(82.2 mg, 395μmol) 및 탄산 세슘(258 mg, 790μmol)을 다이옥산(10.0 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(28.9 mg, 39.5μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(41 mg, 41%)을 밝은 회색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 255.2 [M+H]+.
실시예 51
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(6- 메틸피리딘 -3-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00090
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(50 mg, 147μmol), 6-메틸피리딘-3-일보론산(20.2 mg, 147μmol) 및 탄산 세슘(96.1 mg, 295μmol)을 다이옥산(10.0 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(10.8 mg, 14.7μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(16 mg, 31%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 352.3 [M+H]+.
실시예 52
(8-(3- 플루오로 -4-( 트라이플루오로메틸 ) 페닐 )피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3- 하이드록시피롤리딘 -1-일) 메탄온
Figure 112016045180694-pct00091
25 ml 환저 플라스크에, (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온(40 mg, 124μmol), 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐보론산(25.7 mg, 124μmol) 및 탄산 세슘(44.4 mg, 136μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 갈색 현탁액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(4.53 mg, 6.19μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 90℃로 가열하였다. 조 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 메탄올/다이클로로메탄 = 2:98 내지 7:93)로 정제하여 표제 화합물(20.7 mg, 41%)을 회백색 고체로서 수득하였다. MS: m/e = 407.3 [M+H]+.
실시예 53
N-(3- 하이드록시 -3- 메틸부탄 -2-일)-8-(6- 메틸피리딘 -2-일)피리도[4,3-b]피라진-2- 카복스아마이드
Figure 112016045180694-pct00092
25 ml 환저 플라스크에, 8-브로모-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드(70 mg, 206μmol), 6-메틸피리딘-2-일보론산(28.3 mg, 206μmol) 및 탄산 세슘(74.0 mg, 227μmol)을 다이옥산(10 ml) 및 물(1.0 ml)과 조합하여 밝은 황색 용액을 제공하였다. 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.55 mg, 10.3μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 다시, 6-메틸피리딘-2-일보론산(28.3 mg, 206μmol) 및 탄산 세슘(74.0 mg, 227μmol,) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.55 mg, 10.3μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 밤새 90℃에서 교반했다. 3회째 6-메틸피리딘-2-일보론산(28.3 mg, 206μmol) 및 탄산 세슘(74.0 mg, 227μmol) 및 비스(다이페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)다이클로라이드(7.55 mg, 10.3μmol)를 가했다. 반응 혼합물을 5일 동안 100℃로 가열하였다. 조 물질을 진공에서 농축하고 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헵탄 = 20:80 내지 100:0)로 정제하여 표제 화합물(8.8 mg, 12%)을 밝은 회색 고체로서 수득했다. MS: m/e = 352.3[M+H]+.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 또는 라세미 혼합물:
    [화학식 I]
    Figure 112017085064959-pct00101

    상기 식에서,
    R1은 수소이고;
    R2는 수소, C1-7 알킬, 벤질, 하이드록시로 치환된 C1-7 알킬, 또는 시아노로 치환된 C3-7 사이클로알킬이고;
    또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N-원자와 함께, 하이드록시로 치환된 피롤리딘, 모폴린 또는 다이옥소티오모폴린이고;
    R3은, 할로겐이거나,
    할로겐, 시아노, 할로겐 또는 하이드록시 치환된 C1-7 알킬, 또는 할로겐 치환된 C1-7 알콕시로 치환된 페닐이거나,
    3,6-다이하이드로-피란-4-일, 할로겐 또는 C1-7 알킬로 치환되거나 비치환된 피리딘, 할로겐 또는 C1-7 알킬로 치환된 피라졸, 또는 할로겐 또는 C1-7 알킬로 치환된 피페리딘이다.
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-브로모-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-클로로페닐)-N-(1-시아노사이클로프로필)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-(1-시아노사이클로프로필)-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-벤질-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-벤질-8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2,4-다이클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(6-클로로피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(3,4-다이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-벤질-8-(피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-시아노페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-3급-부틸-8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2,4-다이클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(2-클로로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4,4-다이플루오로피페리딘-1-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(4-클로로-3-플루오로페닐)-N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(3,4,5-트라이플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    8-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드,
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(6-메틸피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드, 또는
    N-(3-하이드록시-3-메틸부탄-2-일)-8-(6-메틸피리딘-2-일)피리도[4,3-b]피라진-2-카복스아마이드
    인, 화학식 I의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 이들이 부착된 N-원자와 함께, 하이드록시로 치환된 피롤리딘을 형성하는 화학식 I의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이
    (8-브로모피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노)메탄온,
    (8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(모폴리노)메탄온,
    모폴리노(8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
    (3-하이드록시피롤리딘-1-일)(8-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
    (8-(4-클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    [8-(4-클로로페닐)피리도[3,4-b]피라진-2-일]-(1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)메탄온,
    (1,1-다이옥소-1,4-티아진안-4-일)-[8-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피리도[3,4-b]피라진-2-일]메탄온,
    (8-(4-클로로-2-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    8-(2,4-다이클로로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    (8-(2-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    (3-하이드록시피롤리딘-1-일)(8-(3-(트라이플루오로메톡시)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)메탄온,
    (8-(6-클로로피리딘-3-일)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    (8-(4-클로로-3-플루오로페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    (8-(2-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온,
    (8-(4-(하이드록시메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온, 또는
    (8-(3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐)피리도[4,3-b]피라진-2-일)(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메탄온
    인, 화학식 I의 화합물.
  6. (a) 하기 화학식 4의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    [화학식 4]
    Figure 112017085064959-pct00094

    [화학식 2]
    NHR1R2
    [화학식 I]
    Figure 112017085064959-pct00102

    또는
    (b) 하기 화학식 I-1의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시키는 단계:
    [화학식 I-1]
    Figure 112017085064959-pct00096

    [화학식 3]
    Figure 112017085064959-pct00097

    [화학식 I]
    Figure 112017085064959-pct00098

    를 포함하는, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  7. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 성분으로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  8. 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 노화, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 또는 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물.
  9. 정신분열증, 강박성 인격 장애, 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 간질, 망막 변성, 외상성 뇌 손상, 척수 손상, 외상후 스트레스 장애, 공황 장애, 파킨슨병, 치매, 알츠하이머병, 인지 장애, 화학요법-유도된 인지 기능장애, 다운 증후군, 자폐 범주 장애, 청력 상실, 이명, 척수 소뇌 실조증, 근위축성 측색 경화증, 다발성 경화증, 헌팅톤병, 뇌졸중, 또는 방사선 요법, 만성 스트레스, 또는 알코올, 아편제, 메탐페타민, 펜사이클리딘 및 코카인으로부터 선택되는 신경-활성 약물의 남용으로 인한 장애의 치료를 위한, 제 1 항 및 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 삭제
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